BR112016006842B1 - Dispositivo de distribuição transdérmica de dexmedetomidina, método que compreende sua aplicação e kit - Google Patents

Abstract

DISPOSITIVOS DE DISTRIBUIÇÃO TRANSDÉRMICA DE DEXMEDETOMIDINA E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS. Os aspectos da invenção incluem dispositivos de distribuição transdérmica para a distribuição de dexmedetomi na a um sujeito, onde os dispositivos de distribuição transdérmica incluem uma matriz de camada única de composição de dexmedetomina. Dispositivos de distribuição transdérmica, de acordo com certas modalidades, incluem dexmedetomidina e um adesivo sensível à pressão fornecido como uma formulação de camada única. São também fornecidos métodos de uso dos dispositivos de distribuição transdérmica no sujeito para distribuir dexmedetomidina a um sujeito, assim como kits contendo os dispositivos de distribuição transdérmica.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Nos termos de 35 U.S.C. §119(e), esse pedido reivindica prioridade da data de deposito do Pedido Provisório de n° de Série U.S. 61/887.859 depositado em 7 de outubro de 2013, cuja divulgação é aqui incorporada por referência.

INTRODUÇÃO

[002] A dexmedetomidina é o S-enantiômero de medetomidina e é um agonista de α2-receptores adrenérgicos que é usado como um medicamento sedativo em unidades de cuidados intensivos e por anestesistas para pacientes entubados e não entubados que necessitam de sedação para cirurgia ou procedimentos de curto prazo. O α2- receptor adrenérgico é um receptor acoplado a proteína G associada ao Gi heterotrimérica proteína G que inclui três subtipos altamente homólogos, incluindo α2a, α2b e α2c-receptores adrenérgicos. Os ago- nistas do [alfa]2-receptor adrenérgico estão implicados na sedação, analgesia e relaxação muscular por meio dos efeitos no sistema nervoso central.

[003] A dexmedetomidina é utilizado em ambientes clínicos como um sedativo através da administração parenteral, intravenosa e oral e, portanto, necessita de uma supervisão estrita de um profissional de cuidados de saúde em um ambiente hospitalar. A dexmedetomidina é atualmente empregada para sedação de sujeitos entubados ou mecanicamente ventilados em um ambiente clínico (por exemplo, hospitalar) assim como para a sedação de sujeitos não entubados como parte da anestesia monitorada durante cirurgia, radiografia ou procedimentos de diagnóstico. A dexmedetomidina também está aprovado para infusão intravenosa contínua de indivíduos não entubados desde que não altere a respiração.

SUMÁRIO

[004] Aspectos da invenção incluem dispositivos de distribuição transdérmica para a distribuir dexmedetomina a um sujeito, em que os dispositivos de distribuição transdérmica incluem uma composição de dexmedetomina de matriz de camada individual. Os dispositivos de administração transdérmica de acordo com certas modalidades incluem a dexmedetomidina e um adesivo sensível a pressão fornecida como uma formulação de camada individual. Também são fornecidos métodos de utilização dos dispositivos de distribuição transdérmica de dexmedetomidina em questão para distribuição a um sujeito, assim como kits que contêm os dispositivos de distribuição transdérmica.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[005] A Figura 1 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função de tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com adesivo de poli- isobutileno/polibuteno e polivinilpirrolidona reticulada de acordo com uma modalidade.

[006] A Figura 2A mostra um exemplo de quantidade distribuída de dexmedetomidina cumulativa com o tempo de acordo com uma modalidade. A Figura 2B mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato não funcionalizado de acordo com uma modalidade. A Figura 2C mostra um exemplo de utilização da dexmedetomidina com o tempo de acordo com uma modalidade.

[007] A Figura 3 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato não funcio- nalizado de acordo com uma modalidade.

[008] A Figura 4 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil fun- cionalizado contendo vinil acetato de acordo com uma modalidade.

[009] A Figura 5 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil fun- cionalizado de acordo com outra modalidade.

[0010] A Figura 6 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com adesivo de acrilato hidroxil funcio- nalizado e um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato de acordo com outra modalidade.

[0011] A Figura 7A-7B mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para composições trans- dérmicas de dexmedetomidina com adesivo de acrilato não funcionali- zado, um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado e um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato de acordo com outra modalidade.

[0012] A Figura 8 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato ácido carbo- xílico funcionalizado de acordo com outra modalidade.

[0013] A Figura 9 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com o adesivo acrílico com grupo carbo- xila e grupo hidroxila como grupo funcional contendo acetato de vinil de acordo com outra modalidade.

[0014] A Figura 10 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina tendo um adesivo de poli- isobutileno/polibuteno com um adesivo de acrilato ácido carboxílico funcionalizado de acordo com outra modalidade.

[0015] A Figura 11 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina tendo um adesivo de poli- isobutileno/polibuteno com ácido levulínico acentuador de solubilidade de acordo com outra modalidade.

[0016] A Figura 12 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina tendo um adesivo de poli- isobutileno/polibuteno com lactato de lauril acentuador de solubilidade de acordo com outra modalidade.

[0017] A Figura 13 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina tendo um adesivo de poli- isobutileno/polibuteno com propileno glicol monolaurato acentuador de solubilidade de acordo com outra modalidade.

[0018] A Figura 14A mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato com ácido levulínico de acordo com uma modalidade.

[0019] A Figura 14B mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato com polivinilpirrolidona de acordo com uma modalidade.

[0020] A Figura 14C mostra um exemplo de um gráfico do fluxo médio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição transdérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil funcionalizado contendo vinil acetato com um adesivo de acrilato fun- cionalizado de ácido carboxílico de acordo com uma modalidade.

[0021] A Figura 15 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função de tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com adesivo sensível à pressão de acri- lato na ausência e na presença de ácido levulínico, ácido oleico ou um adesivo de acrilato de ácido carboxílico funcionalizado de acordo para uma modalidade.

[0022] A Figura 16 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil fun- cionalizado contendo vinil acetato com um adesivo de acrilato funcio- nalizado de ácido carboxílico de acordo com outra modalidade.

[0023] A Figura 17 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil fun- cionalizado contendo vinil acetato com um adesivo de acrilato funcio- nalizado de ácido carboxílico ou ácido oleico de acordo com outra modalidade.

[0024] A Figura 18 mostra um exemplo de um gráfico do fluxo mé dio de dexmedetomidina como uma função do tempo de aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica para uma composição trans- dérmica de dexmedetomidina com um adesivo de acrilato hidroxil fun- cionalizado contendo vinil acetato com acentuadores de solubilidade tal como um adesivo de acrilato funcionalizado de ácido carboxílico, lactato de lauril ou ácido oleico de acordo com outra modalidade.

[0025] A Figura 19 mostra o fluxo médio na pele in vitro dexmede- tomidina em função do tempo das várias formulações.

[0026] As Figuras 20 e 21 mostram o fluxo em duas amostras dife rentes da pele das várias formulações.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0027] Aspectos da invenção incluem dispositivos de distribuição transdérmica para a distribuir dexmedetomina a um sujeito, em que os dispositivos de distribuição transdérmica incluem uma composição de dexmedetomina de matriz de camada individual. Os dispositivos de administração transdérmica de acordo com certas modalidades incluem a dexmedetomidina e um adesivo sensível a pressão fornecida como uma formulação de camada individual. Também são fornecidos métodos de utilização dos dispositivos de distribuição transdérmica de dexmedetomidina em questão para distribuição a um sujeito, assim como kits que contêm os dispositivos de distribuição transdérmica.

[0028] Antes de a presente invenção ser descrita mais detalhada mente, é para ser entendido que esta invenção não é limitada a certas modalidades descritas, como tal, é claro, variam. Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever modalidades particulares somente, e não pretende ser limitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado somente pelas reivindicações emendadas.

[0029] Onde uma faixa de valores é provida, entende-se que cada valor interveniente, ao décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto dite claramente de outra forma, entre os limites superior e inferior da faixa e qualquer outro valor estabelecido ou interveniente nessa faixa estabelecida está englobado na invenção. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem independentemente ser incluídos nas escalas menores e também são englobados na invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Onde a faixa estabelecida inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo qualquer um ou ambos os limites incluídos também são incluídas na invenção.

[0030] Certas faixas são apresentadas aqui com valores numéri cos sendo precedido pelo termo "cerca". O termo "cerca de" é utilizado aqui para fornecer suporte literal para a quantidade exata que precede, assim como um número que é próximo a ou aproximadamente o número que o termo precede. Para determinar se um número é próximo a ou aproximadamente um número especificamente citado, o número de aproximação ou próximo não citado pode ser um número que, no contexto em que é apresentado, fornece o equivalente substancial do número especificamente citado.

[0031] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc nicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um versado na técnica ao qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes para os descritos neste documento também podem ser usados na prática ou teste da presente invenção, materiais e métodos ilustrativos representativos agora são descritos.

[0032] Todas as publicações e patentes citadas nesta especifica ção neste documento são incorporadas por referência, como se cada publicação individual ou patente foram especificamente e individualmente indicada para serem incorporadas por referência e é incorporada a adendo por referência a divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em relação aos quais as publicações são citadas. A menção de qualquer publicação é para a sua divulgação antes da data de depósito e não deve ser interpretada como uma admissão de que a presente invenção não é o direito de anteceder tal publicação em virtude de invenção prévia. Adicionalmente, as datas de publicação providas podem ser diferentes das datas de publicação reais que podem precisar serem confirmadas de forma independente.

[0033] Isto deve ser observado que como usado neste documento e na reivindicação acrescentada, as formas singulares "um", "uma", e "o" incluem referência plural, a menos que o contexto claramente dite de outra forma. É observado, adicionalmente, que as reivindicações podem ser redigidas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração destina-se a servir como base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como "unicamente," "somente" e afins em conexão com a recitação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação "negativa".

[0034] Assim como pode ser aparente aos versados na técnica ao ler esta divulgação, cada uma das modalidades individuais descrito e ilustrado neste documento tem componentes discretos e recursos que podem ser prontamente separados ou combinados com as caracterís- ticas de qualquer uma das outras várias modalidades sem partir do escopo ou o sentido da presente invenção. Pode efetuar-se qualquer método recitado na ordem dos eventos recitados ou em qualquer outra ordem que é logicamente possível.

[0035] Na descrição adicional das várias modalidades da inven ção, os aspectos dos dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma matriz de camada individual de uma composição de dexmedeto- midina são revistos primeiro em maior detalhe, seguido por uma descrição detalhada das modalidades de utilização dos sistemas de distribuição transdérmica para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito e uma revisão dos kits que incluem os dispositivos de distribuição trans- dérmica estendida em questão.

DISPOSITIVOS DE DISTRIBUIÇÃO TRANSDÉRMICA DE DEXME-DETOMIDINA CONTENDO UMA COMPOSIÇÃO DE DEXMEDETOMIDINA DE MATRIZ DE CAMADA INDIVIDUAL

[0036] Tal como resumido acima, os aspectos da invenção inclu em dispositivos de distribuição transdérmica de dexmedetomidina para a distribuição de uma quantidade de dexmedetomidina a um sujeito. Os dispositivos de distribuição transdérmica incluem uma composição de matriz de camada individual com dexmedetomidina e um adesivo sensível a pressão. A dexmedetomidina é o S-enantiômero de mede- tomidina descrito pela fórmula:

[0037] A dexmedetomidina de acordo com modalidades da inven ção pode estar na forma de uma base livre, sal, solvato, hidrato ou complexo. Por exemplo, a dexmedetomidina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável incluindo, entre outros, um mesila- to, maleato, fumarato, tartarato, cloridrato, bromidrato, esilato, p- toluenossulfonato, benzoato, acetato, fosfato e sal de sulfato. A dex- medetomidina de acordo com algumas modalidades pode ser uma base livre. Em outros casos, a dexmedetomidina pode formar um complexo.

[0038] Nas modalidades da invenção, o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado com uma única composição de dexmede- tomidina de matriz de camada individual. Por "camada individual" entende-se que o dispositivo de distribuição transdérmica inclui apenas uma camada individual da composição de dexmedetomidina disposta na superfície de um substrato do dispositivo de distribuição transdér- mica e não inclui camadas distintas separadas para o adesivo sensível à pressão, composição de dexmedetomidina transdérmica, ou se presente, quaisquer acentuadores de solubilidade. Da mesma forma, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual da presente invenção não incluem ainda um reservatório de dexmedetomidi- na separado (isto é, reservatório de agente ativo) separado do adesivo sensível à pressão. Assim, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual da presente invenção podem incluir em uma matriz individual uma quantidade de cada componente das composições de dexmedetomidina transdérmicas necessárias para a prática de métodos objeto, como descrito em maiores detalhes abaixo. Por exemplo, em algumas modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica de interesse incluem uma matriz de camada individual de dexmedeto- midina e um adesivo sensível à pressão que é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito. Em outra modalidade, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual de interesse incluem uma matriz de camada individual de dexmedetomidina, um adesivo sensível à pressão e um acen- tuador de solubilidade que é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito. Em outra modalidade, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual de interesse incluem uma matriz de camada individual de dexme- detomidina, um adesivo sensível à pressão e um éster de ácido graxo que é configurado para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito. Em certas modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica de camada individual de interesse incluem uma matriz individual apenas com dexmedetomidina e um adesivo sensível à pressão. Dependendo da duração do intervalo de dosagem e da dosagem alvo desejada, a espessura das matrizes de camada individual de interesse pode variar, em alguns casos, variando em espessura de 10 a 260 micra, como de 15 a 250 mícron, de 25 a 225 micra, de 50 a 200 micra, de 75 a 175 micra e incluindo de 20 a 130 micra, como de 35 a 110 micra.

[0039] Dependendo do local de aplicação e a fisiologia do sujeito (por exemplo, massa corporal), a quantidade de dexmedetomidina em composições de interesse podem variar, em alguns casos, a quantidade de dexmedetomidina varia de 0,001 mg a 50 mg, de 0,005 mg a 40 mg, de 0,01 a 30 mg, de 0,05 a 20 mg e inclusive de 0,1 mg a 10 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de dexmedetomidina na composição transdérmica varia de 0,1% a 20% p/p, 0,5% a 18% p/p, 1% a 15%, 2% a 12,5% p/p e inclusive 3% a 10% p/p. Em outras modalidades, a quantidade de dexmedetomidina nas composições transdérmi- cas objeto é 10% em peso ou menos do peso total da composição transdérmica, 9%, em peso ou menos, 8% em peso ou menos, 7 % em peso ou menos, 6% em peso ou menos, 5% em peso ou menos e inclusive 3% em peso ou menos do peso total da composição transdér- mica. Em certas modalidades, as composições de dexmedetomidina incluem uma quantidade que é inferior ao ponto de saturação da dex- medetomidina. Em outras modalidades, as composições de dexmede- tomidina incluem uma quantidade saturada de dexmedetomidina. Ainda em outras modalidades, as composições de dexmedetomidina incluem uma quantidade supersaturada de dexmedetomidina.

[0040] Em certas modalidades, as composições de dexmedetomi- dina descritas neste documento são formuladas para serem não sedativas. Por "não sedativo" quer-se dizer que a composição de dexmede- tomidina é formulada para distribuir uma quantidade de dexmedetomi- dina ao sujeito que não provoca sedação completa do sujeito. Em outras palavras, um sujeito permanece consciente e responsivo ao longo de todo o tempo em que a dexmedetomidina é administrada transder- micamente ao sujeito. Em certos casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito permanece em um estado cooperativo, orientado e tranquilo. Em outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedeto- midina, o sujeito permanece alerta e capaz de responder a comandos (por exemplo, comandos orais ou escritos). Em ainda outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedeto- midina, o sujeito está em um estado alerta, cooperativo, orientado e tranquilo e é capaz de responder a comandos (por exemplo, comandos orais ou escritos).

[0041] Conforme descrito com mais detalhes abaixo, em algumas modalidades, as composições transdérmicas de dexmedetomidina de interesse são formuladas de modo que ao longo da administração transdérmica o sujeito possa ser avaliado de acordo com a Escala de Sedação de Ramsey e que seja atribuída uma pontuação de Ramsey de 4 ou menos, uma pontuação de Ramsey de 3 ou menos, uma pontuação de Ramsey de 2 ou menos e inclusive que seja atribuída uma pontuação de Ramsey de 1 ao sujeito. Em certos casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito apresenta uma resposta brusca à batida suave glabelar ou estímulos auditivos altos. Em outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito responde a comandos orais. Ainda em outros casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito é cooperativo, orientado e tranquilo. Ainda em outros casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito é ansioso, agitado ou inquieto.

[0042] Nas modalidades da presente invenção, as composições transdérmicas de dexmedetomidina incluem também um adesivo sensível à pressão. Os adesivos sensíveis à pressão podem incluir, entre outros, adesivos de poli-isobuteno, adesivos de poli-isobutileno, misturas de adesivo de poli-isobuteno/poli-isobutileno, polímeros carboxila- dos, copolímeros acrílicos ou de acrilato, como copolímeros de acrilato carboxilado.

[0043] Se o adesivo sensível à pressão inclui polibuteno, o polibu- teno pode ser polibuteno saturado. Alternativamente, o polibuteno pode ser polibuteno insaturado. Além disso, o polibuteno pode ser uma mistura ou combinação de polibuteno saturado e polibuteno insatura- do. Em algumas modalidades, o adesivo sensível à pressão pode incluir uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Indopol® G-2, Indopol® G-3, Indopol® G-6, Indopol® G-8, Indopol ® G-14, Indopol® H-7, Indopol® H-8, Indopol® H-15, Indopol® H-25, Indopol® H-35, Indopol® H-50, Indopol® H-100, Indopol® H -300, Indopol® H-1200, Indopol® H-1500, Indopol® H-1900, Indopol® H-2100, Indopol® H-6000, Indopol® H-18000, Panalane® G- 14E, Panalane® H-300E e suas combinações. Em certas modalidades, o adesivo sensível à pressão do polibuteno Indopol® H-1900. Em outras modalidades, o adesivo sensível à pressão de polibuteno é Pa- nalane® H-300E.

[0044] Os copolímeros de acrilato de interesse incluem copolíme- ros de vários monômeros, como monômeros "macios", monômeros "duros" ou monômeros "funcionais". Os copolímeros de acrilato podem ser compostos por um copolímero incluindo biopolímero (isto é, feitos com dois monômeros), um terpolímero (isto é, feito com três monôme- ros), ou um tetrapolímero (isto é, feito com quatro monômeros), ou co- polímeros com um maior número de monômeros. Os copolímeros de acrilato podem ser reticulados ou não reticulados. Os polímeros podem ser reticulados por meio de métodos conhecidos para fornecer polímeros desejados. Os monômeros provenientes dos copolímeros de acrila- to podem incluir pelo menos dois ou mais componentes exemplares selecionados dentre o grupo que inclui ácidos acrílicos, acrilatos de alquil, metacrilatos, monômeros secundários copolimerizáveis ou mo- nômeros com grupos funcionais. Os monômeros (monômeros "macio" e "duros") podem ser acrilato de metoxietil, acrilato de etil, acrilato de butil, metacrilato de butil, acrilato de hexil, metacrilato de hexil, acrilato de 2-etilbutil, metacrilato de 2-etilbutil, acrilato de isooctil, metacrilato de isooctil, acrilato de 2-etilhexil, metacrilato de 2-etilhexil, acrilato de decil, metacrilato de decil, acrilato de dodecil, metacrilato de dodecil, acrilato de tridecil, metacrilato de tridecil, acrilonitrila, acrilato de meto- xietil, metacrilato de metoxietila e similares. Exemplos adicionais de monômeros de adesivo acrílico são descritos em Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2a ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nova York (1989), cuja divulgação é incorporada a este instrumento por referência. Em algumas modalidades, o adesivo sensível à pressão é um copolímero de acetato de vinil-acrilato. Em algumas modalidades, o adesivo sensível à pressão pode incluir uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak® 87-200A, Duro-Tak® 87-2353, Duro-Tak® 87-2100, Duro-Tak® 87- 2051, Duro-Tak® 87-2052, Duro-Tak® 87-2194, Duro-Tak® 87-2677, Duro-Tak® 87-201A, Duro-Tak® 87-2979, Duro-Tak® 87-2510, Duro- Tak® 87-2516, Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287 e Duro-Tak® 87-2074 e suas combinações. O termo "substancialmente o mesmo" utilizado neste documento refere-se a uma composição que é um copolímero de acetato de vinil-acrilato numa solução de solvente orgânico. Em certas modalidades, o adesivo sensível à pressão acrílico é Duro-Tak® 87-2054.

[0045] Em certas modalidades, o adesivo sensível à pressão é um adesivo de acrilato que é um acrilato não funcionalizado, acrilato funcio- nalizado de hidroxila ou um acrilato funcionalizado de ácido. Por exemplo, o adesivo de acrilato pode ser um adesivo acrílico com um ou mais grupos funcionais -OH. Quando o adesivo acrílico tem um ou mais grupos funcionais -OH, em alguns casos, o adesivo sensível à pressão pode ser uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 87-2510 e Duro-Tak® 87-2516 e suas combinações. O adesivo de acri- lato pode, alternativamente, ser um adesivo acrílico com um ou mais grupos funcionais -COOH. Quando o adesivo acrílico tem um ou mais grupos funcionais -COOH, em alguns casos, o adesivo sensível à pressão pode ser uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87 -2979 e Duro- Tak® 87-2353 e suas combinações. Adicionalmente, o adesivo de acri- lato pode ser um adesivo acrílico não funcionalizado. Quando o adesivo acrílico é não funcionalizado, em alguns casos, o adesivo sensível à pressão pode ser uma composição que é, ou é substancialmente a mesma que a composição de Duro-Tak® 87-9301.

[0046] A quantidade do adesivo sensível à pressão em composições de dexmedetomidina transdérmicas de interesse pode variar, a quantidade de adesivo sensível à pressão que varia de 0,1 mg a 2000 mg, 0,5 mg a 1500 mg, 1 a 1000 mg, 10 a 750 mg e inclusive de 10 mg a 500 mg. Assim, a quantidade de adesivo sensível à pressão na composição transdérmica varia de 1% a 99% p/p, 5% a 95% p/p, 10% a 95%, 15% a 90% p/p e incluindo 20% a 85% p/p. Em outras modalidades, a quantidade de adesivo sensível à pressão nas composições transdérmicas objeto é 70% em peso ou maior do peso total da composição transdérmica, 75% em peso ou maior, 80% em peso ou maior, 85% em peso ou maior, 90% em peso ou maior, 95% em peso ou maior e incluindo 97% em peso ou maior do peso total da composição transdérmica.

[0047] A razão do peso entre o adesivo sensível à pressão e dex- medetomidina nas composições objeto pode variar de 1:2 e 1:2,5; 1:2,5 e 1:3; 1:3 e 1:3,5 1:3,5 e 1:4; 1:4 e 1:4,5; 1:4,5 e 1:5; 1:5 e 1:10; 1:10 e 1:25; 1:25 e 1:50; 1:50 e 1:75; e 1:75 e 1:99 ou outra variação. Por exemplo, a razão do peso entre o adesivo sensível à pressão e dexmedetomidina em composições de interesse pode variar entre 1:1 e 1:5; 1:5 e 1:10; 1:10 e 1:15; 1:15 e 1:25; 1:25 e 1:50; 1:50 e 1:75 ou 1:75 e 1:99. Alternativamente, a razão do peso entre dexmedetomidina e adesivo sensível à pressão nas composições objeto varia entre 2:1 e 2,5:1; 2,5:1 e 3:1; 3:1 e 3,5:1; 3,5:1 e 4:1; 4:1 e 4,5:1; 4,5:1 e 5:1; 5:1 e 10:1; 10:1 e 25:1; 25:1 e 50:1; 50:1 e 75:1; e 75:1 e 99:1 ou outra variação. Por exemplo, a razão entre dexmedetomidina e adesivo sensível à pressão em composições de interesse pode variar entre 1:1 e 5:1; 5:1 e 10:1; 10:1 e 15:1; 15:1 e 25:1; 25:1 e 50:1; 50:1 e 75:1; ou 75:1 e 99:1.

[0048] Em algumas modalidades, as composições de dexmedeto- midina transdérmicas pode incluir ainda um ou mais polímeros hidrofí- licos reticulados. Por exemplo, o polímero reticulado pode ser um polímero hidrofílico contendo amina. Os polímeros contendo amina podem incluir, entre outros, polietilenoimina, óxido de polietileno terminado em amina, óxido de polietileno/polipropileno terminado em amina, polímeros de metacrilato de dimetilaminoetila e copolímeros de meta- crilato de dimetilaminoetila e vinil-pirrolidona. Em certas modalidades, o polímero reticulado é polivinilpirrolidona reticulada como, por exemplo PVP-CLM.

[0049] A matriz pode conter outros aditivos que dependem do adesivo utilizado. Por exemplo, materiais como PVP-CLM, K17 PVP, PVP K30, K90 PVP, que inibem a cristalização da droga, têm propriedades higroscópicas que melhoram a duração de desgaste e melhoram as propriedades físicas, por exemplo, fluxo frio, aderência, resistência coesiva do adesivo.

[0050] A quantidade de polímero reticulado nas composições de dexmedetomidina de interesse pode variar, a quantidade de polímero reticulado que varia de 0,1 mg a 500 mg, como 0,5 mg a 400 mg, 1 a 300 mg, 10 a 200 mg e incluindo 10 mg a 100 mg. Assim, a quantidade de polímero reticulado na composição transdérmica varia de 2% a 30% p/p, como 4% a 30% p/p, 5% a 25%, como 6% a 22,5% p/p e incluindo 10% a 20% p/p. Em outras modalidades, a quantidade de polímero reticulado nas composições transdérmicas objeto é de 8% em peso ou maior do peso total da composição transdérmica, como 10% em peso ou maior, 12% em peso ou maior, 15% em peso ou maior, 20% em peso ou maior, 25% em peso ou maior e incluindo 30% em peso do polímero reticulado ou maior do peso total da composição transdérmica.

[0051] Em certas modalidades, as composições de dexmedetomi- dina transdérmicas objeto incluem ainda um acentuador de solubilidade de dexmedetomidina. Por "acentuador de solubilidade" entende-se um composto ou composição que aumenta a solubilidade da dexmede- tomidina nas composições objeto como, por exemplo, para evitar qualquer cristalização não desejada de dexmedetomidina na composição. O acentuador de solubilização de dexmedetomidina é incorporado à composição de dexmedetomidina numa quantidade que varia de 0,01% a 20% (p/p), de 0,05% a 15% (p/p), como de 0,1% a 10% (p/p), 0,5% a 8% (p/p) e incluindo de 1% a 5% (p/p).

[0052] Os acentuadores de solubilidade exemplares incluem, mas não se limitam aos ácidos, incluindo ácido linoleico, ácido oleico, ácido linolênico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico (isto é, ácido esteárico), N-lauroil sarcosina, ácido L-piroglutâmico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico, ácido ciclopentano-carboxilico; aminoácidos acilados. Outros acentuadores de solubilidade de interesse podem incluir, mas não se limitam a, álcoois alifáticos, tais como álcoois saturados ou insaturados superiores que têm 12 a 22 átomos de carbono (por exemplo, álcool oleílico ou álcool laurílico); ésteres de ácidos gordos, tais como miristato de iso- propilo, adipato de diisopropilo, lactato de laurilo, laurato de propilo, oleato de etilo e palmitato de isopropilo; aminas de álcool, tais como trietanolamina, cloridrato de trietanolamina e diisopropanolamina; éteres de alquil de álcool poli-hídricos, tais como éteres de alquil de álcool poli-hidricos tais como glicerol, etileno glicol, propileno glicol, 1,3- butileno-glicol, glicerol, poliglicerol, dietileno glicol, polietileno glicol, dipropileno glicol, polipropileno glicol, monolaurato de polipropileno- glicol, sorbitano, sorbitol, isosorbida, metil glucosido, oligossacáridos, e reduzir oligossacáridos, em que a quantidade de átomos de carbono da porção do grupo alquil dos éteres de alquil de álcool poli-hídricos é, de preferência, 6 a 20; éteres de alquil de polioxietileno, tais como éteres de alquil de polioxietileno em que a quantidade de átomos de carbono da porção do grupo alquil é de 6 a 20, e a quantidade de unidades de repetição (por exemplo, -O-CH2CH2-) da cadeia de polioxieti- leno é de 1 a 9, tal como, mas não se limitando a, éter de lauril de poli- oxietileno, éter de cetil de polioxietileno, éter de estearil de polioxietile- no, éter de oleil de polioxietileno; glicéridos (isto é, ésteres de ácidos graxos de glicerol), tais como ésteres de ácidos graxos de glicerol que têm 6 a 18 átomos de carbono, em que os glicéridos podem ser mono- glicerídeos (isto é, uma molécula de glicerol ligada covalentemente a cadeia de um único ácido graxo através de ligações de éster), diglicé- ridos (isto é, uma molécula de glicerol ligada de forma covalente a duas cadeias de ácido graxo por meio das ligações de éster), triglicéridos (isto é, uma molécula de glicerol covalentemente ligada a três cadeias de ácidos graxos através de ligações de éster), ou suas combinações, em que os componentes de ácidos graxos que formam os glicéridos incluem o ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido tetradecanóico, ácido hexadecanóico, ácido octadecanóico (isto é, ácido esteárico) e ácido oleico; os ésteres de ácidos graxos de cadeia média de álcoois poli-hídricos; ésteres de alquil do ácido láctico; ésteres de alquil de ácido dibásico; aminoácidos acilados; pirrolidona; derivados de pirrolidona e suas combinações. Tipos adicionais de acentu- adores de solubilidade podem incluir ácido láctico, ácido tartárico, 1,2,6-hexanotriol, álcool benzílico, lanolina, hidróxido de potássio (KOH), tris(hidroximetil)aminometano, mono-oleato de glicerol (GMO), monolaurato de sorbitano (SML), mono-oleato de sorbitano (SMO), laureth-4 (HTL) e suas combinações. Em certas modalidades, o acen- tuador de absorção de solubilidade é o ácido levulínico, lactato de lau- ril ou propileno glicolmonolaurato.

[0053] A formulação da composição de dexmedetomidina trans- dérmica objeto pode variar. Por exemplo, as composições da invenção podem estar na forma de uma solução ou suspensão líquida, xarope, gel, espuma ou qualquer combinação dos mesmos para a aplicação pelo dispositivo de distribuição transdérmica.

[0054] O tamanho dos dispositivos de distribuição transdérmica objeto podem variar, em alguns casos, para cobrir todo o local de aplicação no sujeito. Assim, o dispositivo de distribuição transdérmica pode ter um comprimento que varia de 1 a 100 cm, como de 1 a 60 cm e uma largura que varia de 1 a 100 cm, como de 1 a 60 cm. Como tal, a área do dispositivo de distribuição transdérmica pode variar de 4 cm2 a 10.000 cm2, como de 5 cm2 a 1.000 cm2, como de 10 cm2 a 100 cm2, como de 15 cm2 a 50 cm2 e incluindo de 20 cm2 a 40 cm2. Em certas modalidades, o dispositivo de distribuição transdérmica é dimensionado para ter uma área de 30 cm2. Em certos casos, o dispositivo de distribuição transdérmica é insolúvel em água. Por insolúvel em água, entende-se que o dispositivo de distribuição transdérmica pode ser imerso em água por um período de 1 dia ou mais, tal como 1 semana ou mais, incluindo 1 mês ou mais, e exibe pouca ou nenhuma dissolução, por exemplo, nenhuma dissolução observável.

[0055] Em certas modalidades, o dispositivo de distribuição trans- dérmica, conforme descrito acima, inclui ainda uma camada de suporte sobreposto. O suporte sobreposto pode ser flexível, de modo que ele possa ser colocado em contato próximo com o local de aplicação desejado no sujeito. O suporte de sobreposição pode ser fabricado com um material que não absorve a dexmedetomidina e não possibilita que a dexmedetomidina seja lixiviada a partir da matriz. As camadas de suporte sobreposto de interesse podem incluir, entre outros, não tecidos, tecidos, películas (incluindo folhas), corpos porosos, corpos em espuma, papel, materiais compósitos obtidos pela laminação de uma película em um não tecido ou tecido e suas combinações.

[0056] Tecido não tecido pode incluir resinas de poliolefinas, como polietileno e polipropileno; resinas de poliéster como tereftalato de po- lietileno, tereftalato de polibutileno e naftalato de polietileno; rayon, po- liamida, poli(éter de éster), poliuretano, resinas poliacrílicas, álcool po- livinílico, copolímeros de estireno-isopreno-estireno e copolímeros de estireno-etileno-propileno-estireno; e suas combinações. Tecidos podem incluir algodão, raiom, resinas poliacrílicas, resinas de poliéster, álcool polivinílico e suas combinações. As películas podem incluir resinas de poliolefinas como polietileno e polipropileno; resinas de poliacrí- lico como polimetacrilato de metila e metacrilato de polietil; resinas de poliéster como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno e naftalato de polietileno; além de celofane, álcool polivinílico, copolíme- ros de etileno vinil álcool, cloreto de polivinil, poliestireno, poliuretano, poliacrilonitrila, fluororesinas, copolímeros de estireno-isopreno- estireno, borracha de estireno-butadieno, polibutadieno, copolímeros de etileno-acetato de vinil, poliamida e polissulfona; e suas combinações. Os papéis podem incluir papel impregnado, papel revestido, papel sem madeira, papel Kraft, papel japonês, papel cristal, papel sintético e suas combinações.

[0057] Dependendo do intervalo de dosagem e da dosagem alvo desejada, o tamanho do suporte sobreposto pode variar e, em alguns casos, é dimensionado para cobrir a totalidade do local de aplicação no sujeito. Assim, a camada de suporte pode ter um comprimento que varia de 2 a 100 cm, como de 4 a 60 cm e uma largura que varia de 2 a 100 cm, como de 4 a 60 cm. Em certos casos, a camada de suporte sobreposto pode ser insolúvel em água. Por insolúvel em água, entende-se que a camada de suporte pode ser imersa em água por um período de 1 dia ou mais, tal como 1 semana ou mais, incluindo 1 mês ou mais, e exibe pouca ou nenhuma dissolução, por exemplo, nenhuma dissolução observável.

[0058] Dispositivos de distribuição transdérmica com uma compo sição de dexmedetomidina, de acordo com as modalidades da invenção, são não irritáveis à pele do sujeito no local da aplicação. A irritação da pele é referida neste documento em seu sentido geral como se referindo a efeitos adversos, descoloração ou danos à pele, tais como, por exemplo, vermelhidão, dor, inchaço ou secura. Como tal, na prática de métodos com os dispositivos de distribuição transdérmica ao sujeito, a qualidade da pele permanece normal e a distribuição transdér- mica é consistente por todo o intervalo de dosagem.

[0059] Em algumas modalidades, a irritação da pele é avaliada para determinar a qualidade e cor da pele no local de aplicação e para determinar se qualquer dano, dor, inchaço ou secura resultou de se manter a composição transdérmica em contato com o sujeito. A pele pode ser avaliada para a irritação por qualquer protocolo conveniente, tal como, por exemplo, usando a escala de Draize, como divulgado em Draize, J. H., Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, pp. 46-49, The Association of Food and Drug Officials of the United States: Austin, Texas, cuja divulgação está incorporada neste documento por referência. Em particular, a pele pode ser avaliada no local de aplicação transdérmica para eritema ou edema. Por exemplo, os graus de eritema e edema podem ser atribuídos com base na observação visual ou palpação: Eritema: 0 = sem vermelhidão visível; 1 = vermelhidão muito leve (apenas perceptível); 2 = vermelhidão leve, mas definida; 3 = vermelhidão moderadamente intensa; 4 = eritema grave (descoloração vermelha escura da pele) 5 = formação de escaras Edema: 0 = nenhuma reação visível ou inchaço; 1 = edema muito leve (inchaço apenas perceptível); 2 = edema leve (cantos da área são bem definidos devido ao inchaço); 3 = edema moderado (inchaço de até 1 mm); 4 = edema grave (inchaço de mais de 1 mm).

[0060] O local de aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele em qualquer momento durante os métodos do sujeito. Em alguns casos, a pele é avaliada para a irritação enquanto mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito por observação ou palpação da pele em intervalos regulares, por exemplo, a cada 0,25 hora, a cada 0,5 hora, a cada 1 hora, a cada 2 horas, a cada 4 horas, a cada 12 horas, a cada 24 horas, incluindo a cada 72 horas, ou algum outro intervalo. Por exemplo, o local de aplicação pode ser avaliado para irritação da pele enquanto mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito, tal como 15 minutos depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 30 minutos depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 1 hora após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 2 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 4 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 8 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 12 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 24 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 48 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 72 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 76 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 80 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, 84 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 96 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 120 horas depois de aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica, incluindo 168 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica.

[0061] Em outras modalidades, o local da aplicação transdérmica é avaliado para a irritação da pele após o dispositivo de distribuição transdérmica ter sido removido do contato com o sujeito. Por exemplo, o local de aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele 30 minutos após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 1 hora após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmi- ca, tal como 2 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 4 horas após a remoção do dispositivo de dis- tribuição transdérmica, tal como 8 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 12 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 24 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 48 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica, incluindo 72 horas após a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica.

[0062] Em algumas modalidades, o local da aplicação transdérmi- ca é avaliado para a irritação da pele antes do dispositivo de distribuição transdérmica ser aplicado a um sujeito, tal como registro da cor e da textura da pele antes de se iniciar um intervalo de dosagem. Por exemplo, o local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele 5 minutos antes da aplicação do dispositivo de distribuição trans- dérmica, tal como 10 minutos, tal como 30 minutos, tal como 60 minutos, tal como 120 minutos, tal como 240 minutos, e incluindo 480 minutos antes da aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica. Sempre que os métodos incluírem vários intervalos de dosagem aplicados sequencialmente, o local da aplicação poderá ser avaliado para a irritação da pele após cada dispositivo de distribuição transdérmica ser removido e antes do dispositivo de distribuição transdérmica subsequente ser aplicado. Por exemplo, quando um primeiro dispositivo de distribuição transdérmica é removido, o local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele 2 horas, 24 horas e 48 horas após a remoção e antes da aplicação de um segundo dispositivo de distribuição transdérmica. Um dispositivo de distribuição transdérmica subsequente pode ser aplicado ao local de aplicação anterior imediatamente após a avaliação da pele para a irritação ou pode ser aplicado após um tempo predeterminado após a avaliação da pele para a irritação, tal como 4 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas ou 168 horas após a avaliação da pele para a irritação.

[0063] O local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele uma ou mais vezes antes, durante ou após um intervalo de dosagem, tal como 2 ou mais vezes, tal como 3 ou mais vezes, incluindo 5 ou mais vezes antes, durante ou após um intervalo de dosagem. Um limite superior para o número de vezes que o local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele antes, durante ou após um intervalo de dosagem é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, tal como 7 vezes ou menos, tal como 5 vezes ou menos, tal como 3 vezes ou menos, e incluindo 2 vezes ou menos. Em certas modalidades, o número de vezes que o local da aplicação pode ser avaliado para a irritação da pele antes, durante ou após um intervalo de dosagem varia, tal como de 2 vezes a 10 vezes, tal como de 3 vezes a 9 vezes, tal como de 4 vezes a 8 vezes, e incluindo de 5 vezes a 7 vezes. Em certas modalidades, a irritação da pele pode ser monitorada por todo o tempo em que o dispositivo de distribuição transdérmica for mantido em contato com o sujeito, tal como por monitoramento por vídeo.

MÉTODOS PARA APLICAÇÃO DE DISPOSITIVOS DE DISTRIBUIÇÃO TRANSDÉRMICA TENDO UMA COMPOSIÇÃO DE DEXMEDI- TOMIDINA DE CAMADA INDIVIDUAL

[0064] Os aspectos da invenção também incluem métodos para aplicação a um sujeito, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina de camada individual configurada para administrar dexmedetomidina ao sujeito. O termo "transdérmico" é utilizado no seu sentido convencional para referir a via de administração onde um agente ativo (isto é, fármaco) é distribuído através da pele (por exemplo, administração tópica) ou membrana mucosa para distribuição sistêmica. Como tal, as composições transdérmicas de dexmedetomidina conforme descrito aqui, incluem composições que são distribuídas ao sujeito através de um ou mais dentre subcutâneo, derme e epiderme, incluindo o estrato córneo, es- trato germinativo, estrato espinhoso e estrato basal. Por conseguinte, os dispositivos de distribuição transdérmica estendida contendo uma composição transdérmica de dexmedetomidina podem ser aplicados em qualquer local conveniente, tal como, por exemplo, braços, pernas, nádegas, abdômen, costas, pescoço, escroto, vagina, cara, por detrás da orelha, bucalmente, assim como por via sublingual. Ao descrever os métodos da presente invenção, o termo "sujeito" destina-se a pessoa ou organismo ao qual a composição transdérmica é aplicada e mantida em contato. Como tal, os sujeitos do invento podem incluir, mas não se limitam a, mamíferos, por exemplo, seres humanos e outros primatas, tais como chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; e similares, em que em certas modalidades o sujeito são os seres humanos. O termo sujeito pretende também incluir uma pessoa ou organismo de qualquer idade, peso ou outras características físicas, em que os sujeitos podem ser um adulto, uma criança, um bebê ou um recém-nascido.

[0065] A administração transdérmica de dexmedetomidina pode ser passiva ou ativa. Por transporte "passivo" quer-se dizer que a composição de dexmedetomidina é distribuída através da pele ou membrana mucosa, na ausência de energia aplicada (por exemplo, fricção ou calor) e está principalmente dependente da permeabilidade da barreira (por exemplo, pele ou membrana mucosa) e pela entropia de entrega. No entanto, a administração transdérmica de acordo com certas modalidades, também pode incluir o transporte ativo da composição de dex- medetomidina através da pele ou membrana mucosa. O transporte ativo pode ser qualquer protocolo conveniente, suficiente para transportar a composição através da pele ou membrana mucosa em conjunto com a energia aplicada e podem incluir, mas não se limita a, distribuição de microagulhas, difusão facilitada, gradientes produzidos eletroquimica- mente, sistemas iontoforéticos, entre outros protocolos.

[0066] Conforme descrito acima, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual incluem somente uma camada da composição de dexmedetomidina disposta sobre a superfície de um substrato do dispositivo de distribuição transdérmica e não inclui as camadas distintas separadas para o adesivo sensível a pressão, composição de dexmedetomidina, ou, se houver, quaisquer acentuadores de solubilidade, etc. Assim, os métodos de acordo com algumas modalidades incluem a aplicação a um sujeito de um dispositivo de distribuição transdérmica com uma composição de dexmedetomidina de camada individual e manutenção de uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual em contato com o sujeito por um período suficiente para distribuir dexmedetomidina ao sujeito.

[0067] Em algumas modalidades, os métodos incluem a entrega transdérmica de dexmedetomidina estendida ao sujeito. Por "distribuição transdérmica estendida" quer-se dizer que a administração trans- dérmica é formulada para fornecer a distribuição da composição de dexmedetomidina durante um período de tempo estendido, tal como ao longo de horas, dias e incluindo semanas, incluindo 1 hora ou mais, tais como 2 horas ou mais, tais como 4 horas ou mais, tal como 8 horas ou mais, tal como 12 horas ou mais, tal como 24 horas ou mais, tal como 48 horas ou mais, tal como 72 horas ou mais, tal como 96 horas ou mais, tal como 120 horas ou mais, tal como 144 horas ou mais e incluindo 168 horas ou mais. Para os intervalos acima um período de tempo limite superior é, em alguns casos, de 168 horas ou menos, como 144 horas ou menos, tais como 120 horas ou menos, tal como 96 horas ou menos, tal como 72 horas ou menos, tal como 48 horas ou menos e incluindo 24 horas ou menos. Em certas modalidades, a entrega transdérmica estendida varia tal como de 0,5 horas a 168 horas, tal como de 1 hora a 144 horas, tal como de 1,5 horas a 120 horas, tal como de 2 horas até 96 horas, tal como de 2,5 horas a 72 horas, tal como de 3 horas a 48 horas, tal como de 3,5 hora a 24 horas, tal como de 4 horas e 12 horas e incluindo de 5 horas a 8 horas.

[0068] Em algumas modalidades, a administração transdérmica de distribuição prolongada da composição de dexmedetomidina inclui distribuir de múltiplos dias de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo de dexmedetomidina é aplicado à pele de um sujeito. Por entrega de múltiplos dias quer-se dizer que a composição transdérmi- ca é formulada para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz a um sujeito quando o dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado na pele de um sujeito durante um período de tempo que é de 1 dia ou mais, tal como 2 dias ou mais, tal como 4 dias ou mais, tal como 7 dias ou mais, tal como 14 dias e incluindo 30 dias ou mais. Em certas modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica fornecem uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina a um sujeito durante um período de 10 dias ou mais. Para a entrega de múltiplos dias, um período de tempo limite superior é, em alguns casos, de 30 dias ou mais, tais como 28 dias ou mais, tais como 21 dias ou mais, tal como 14 dias ou mais, tais como 7 dias ou mais e incluindo 3 dias ou mais. Em certas modalidades, a distribuição transdérmica de múltiplos dias varia, tais como de 2 dias a 30 dias, tal como de 3 dias a 28 dias, tal como de 4 dias a 21 dias, tal como de 5 dias a 14 dias e incluindo de 6 dias a 10 dias.

[0069] Em certas modalidades, os protocolos podem incluir inter valos de dosagem múltipla. Por "intervalos de dosagem múltipla" entende-se mais do que um dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado e mantido em contato com o sujeito de uma maneira sequencial. Assim, um dispositivo de distribuição transdérmica é removido do contato com o sujeito e um novo dispositivo de distribuição transdérmi- ca é reaplicado ao sujeito. Ao pôr em prática os métodos da invenção, os regimes de tratamento podem incluir dois ou mais intervalos de dosagem, três ou mais intervalos de dosagem, quatro ou mais intervalos de dosagem, cinco ou mais intervalos de dosagem, incluindo dez ou mais intervalos de dosagem.

[0070] A duração entre os intervalos de dosagem em um protocolo de tratamento de múltiplos intervalos de dosagem pode variar, dependendo da fisiologia do sujeito ou protocolo de tratamento, tal como determinado por um profissional de cuidados de saúde. Por exemplo, a duração entre os intervalos de dosagem em um protocolo de tratamento de múltiplas dosagens pode ser predeterminado e seguir intervalos regulares. Como tal, o tempo entre os intervalos de dosagem pode variar e pode ser de 1 dia ou mais tempo, tal como 2 ou mais dias, tal como 3 dias ou mais, tal como 4 dias ou mais, tal como 5 dias ou mais, tal como 6 dias ou mais, tal como 7 dias ou mais, tal como 10 dias ou mais incluindo 30 dias ou mais. Um período de tempo limite superior entre intervalos de dosagem é, em alguns casos, de 30 dias ou mais, tais como 28 dias ou mais, tais como 21 dias ou mais, tal como 14 dias ou mais, tais como 7 dias ou mais e incluindo 3 dias ou mais. Em certas modalidades, o tempo entre os intervalos de dosagem varia, tais como de 2 dias a 30 dias, tal como de 3 dias a 28 dias, tal como de 4 dias a 21 dias, tal como de 5 dias a 14 dias e incluindo de 6 dias a 10 dias.

[0071] Em certos casos, a duração entre os intervalos de dosagem pode depender da concentração de plasma de dexmedetomidina durante o tempo que o dispositivo de distribuição transdérmica não está em contato com o sujeito entre os intervalos de dosagem. Por exemplo, um intervalo de dose subsequente pode começar quando a concentração de plasma de dexmedetomidina chega abaixo de um determinado limite.

[0072] Em certas modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica fornecem uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina a um sujeito durante um período de 10 dias.

[0073] Os métodos para a aplicação e a manutenção de uma composição de dexmedetomidina em contato com um sujeito de acordo com os métodos da presente invenção encontram utilização em qualquer aplicação na qual um sujeito se beneficie de ser transdermi- camente administrado com dexmedetomidina, tal como uma moléstia, doença, enfermidade ou condição que possa ser tratada com a estimulação de atividade de agonista de receptor a-adrenérgico. Por exemplo, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual podem ser empregados de acordo com certas modalidades para tratar ou controlar síndromes de dor, incluindo dor neuropática, dor idiopática, dor aguda, dor simpaticamente mediada, dor regional complexa, dor crônica, tais como a dor oncológica, dor pós-operatória, neuralgia pós- herpética, síndrome do intestino irritável e outra dor visceral, neuropa- tia diabética, dor associada a espasticidade muscular, síndrome da dor regional complexa (CRPS), dor simpaticamente mantida, dor de cabeça incluindo enxaquecas, dor de alodinia, dor inflamatória, como dor associada a artrite, dor gastrintestinal, tais como a síndrome do intestino irritável (IBS) e doença de Crohn, dependência de opiáceos, transtorno de hiperatividade do déficit de atenção e doenças associadas, tais como a síndrome das pernas inquietas, hipertensão, síndrome de Tourette, depressão e outros transtornos psiquiátricos como esquizofrenia e transtorno bipolar, hipertensão ocular, glaucoma, espasticida- de, depressão atípica, transtorno do pânico, fobia social, enurese em crianças, transtorno obsessivo-compulsivo, bulimia, narcolepsia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla, isquemia, epilepsia, neuropatias como a retinopatia diabética e isquêmica, entre outros tipos de doenças e condições onde o sujeito se beneficiará da estimulação da atividade de atividade ago- nista de receptor a-adrenérgico com uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina. Em certas modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição dexmedetomidina de camada individual podem ser empregados de acordo com as modalidades da invenção para tratar a síndrome de abstinência, tais como a dependência de opiáceos. Em outras modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina de camada individual podem ser empregados para gerenciar a dor. Em ainda outras modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina de camada individual podem ser empregados para tratar a desordem de hiperatividade de déficit de atenção ou a insônia.

[0074] O termo "tratamento" é utilizado aqui no seu sentido con vencional para significar que em pelo menos uma melhoria dos sintomas associados à condição que aflige o sujeito é alcançada, em que o melhoramento é utilizado num sentido amplo para se referir a pelo menos uma redução na magnitude de um parâmetro, por exemplo, sintomas, associados à condição sendo tratada. Como tal, o tratamento também inclui situações em que a condição patológica, ou pelo menos os sintomas associados à mesma, é completamente eliminada, de tal modo que o sujeito não sofre da doença ou, pelo menos, dos sintomas que caracterizam a condição. O termo "administrar" é utilizado aqui no seu sentido convencional para significar que os sintomas associados à condição que aflige o sujeito são, pelo menos, mantidos sob controle (isto é, a magnitude do sintoma é mantida dentro de um nível pré- determinado), onde, em alguns casos, os sintomas são melhorados sem eliminar a condição subjacente.

[0075] Em certas modalidades, as composições da invenção po dem ser administradas antes, concorrentemente ou subsequente a ou- tros agentes terapêuticos para o tratamento da mesma condição ou de uma condição não relacionada. Se for fornecido ao mesmo tempo que outro agente terapêutico, as composições de dexmedetomidina objeto podem ser administradas na mesma composição ou em composição diferente. Assim, as composições de dexmedetomidina de interesse e outros agentes terapêuticos podem ser administrados ao sujeito por meio de terapia concomitante. Por "terapia concomitante" se refere à administração a um sujeito de modo que o efeito terapêutico da com-binação das substâncias seja causado no sujeito submetido à terapia. Por exemplo, a terapia concomitante pode ser obtida pela administração das composições da dexmedetomidina da invenção com uma composição farmacêutica com pelo menos um outro agente, como um analgésico (como um opioide), anestésico, anti-hipertensivo, quimiote- rapêutico, entre outros tipos de agentes terapêuticos, que em combinação formam uma dose terapeuticamente eficaz, de acordo com um regime de dosagem particular. A administração das composições farmacêuticas separadas pode ser realizada simultaneamente ou em momentos diferentes (isto é, sequencialmente, em qualquer ordem, no mesmo dia, ou em dias diferentes), desde que o efeito terapêutico da combinação destas substâncias seja causado no sujeito submetido à terapia.

[0076] Sempre que a dexmedetomidina é administrada concomitan temente com um segundo agente terapêutico para tratar a mesma condição, a razão em peso entre a dexmedetomidina e o segundo agente terapêutico pode variar de 1:2 e 1:2,5; 1:2,5 e 1:3; 1:3 e 1:3,5; 1:3,5 e 1: 4; 1:4 e 1:4,5; 1:4,5 e 1:5; 1:5 e 1:10; e 1:10 e 1:25 ou outra variação. Por exemplo, a razão em peso entre dexmedetomidina e o segundo agente terapêutico pode variar de 1:1 e 1:5; 1:5 e 1:10; 1:10 e 1:15; ou 1:15 e 1:25. Alternativamente, a razão em peso entre o segundo agente terapêutico e a dexmedetomidina varia entre 2:1 e 2,5:1 ;2,5:1 e 3:1; 3:1 e 3,5:1; 3,5:1 e 4:1; 4:1 e 4,5:1; 4,5:1 e 5:1; 5:1 e 10:1; e 10:1 e 25:1 ou outra variação. Por exemplo, a razão entre o segundo agente terapêutico e dexmedetomidina pode variar entre 1:1 e 5:1; 5:1 e 10:1; 10:1 e 15:1; ou 15:1 e 25:1.

[0077] Dependendo do protocolo específico utilizado e da condi ção sendo tratada, os métodos podem incluir um ou mais intervalos de dosagem. Os intervalos de dosagem podem durar cerca de 0,5 horas ou mais, tais como 1 hora ou mais, tal como 2 horas ou mais, tal como 4 horas ou mais, tal como 8 horas ou mais, tal como 12 horas ou mais, tal como 16 horas ou mais, tal como 20 horas ou mais, tal como 24 horas ou mais tempo, tal como cerca de 48 horas ou mais longos, tal como cerca de 72 horas ou mais, tal como 96 horas ou mais, tal como 120 horas ou mais, tal como 144 horas ou mais e incluindo cerca de 168 horas ou mais. Um período de tempo limite superior para a duração de intervalos de dosagem é, em alguns casos, de 168 horas ou menos, como 144 horas ou menos, tais como 120 horas ou menos, tal como 96 horas ou menos, tal como 72 horas ou menos, tal como 48 horas ou menos e incluindo 24 horas ou menos. Em certas modalidades, a duração dos intervalos de dosagem varia, tal como de 0,5 horas a 168 horas, tal como de 1 hora a 144 horas, tal como de 1,5 horas a 120 horas, tal de 2 horas até 96 horas, tal como de 2,5 hora a 72 horas, tal como de 3 horas a 48 horas, tal como de 3,5 hora a 24 horas, tal como de 4 horas e 12 horas e incluindo de 5 horas até 8 horas.

[0078] Os protocolos de tratamento podem incluir um ou mais in tervalos de dosagem, conforme desejado, tais como duas ou mais intervalos de dosagem, tais como cinco ou mais intervalos de dosagem, incluindo dez ou mais intervalos de dosagem. Dependendo da fisiologia do sujeito e do efeito terapêutico desejado, a duração dos intervalos de dosagem e protocolos de tratamento de acordo com modalidades da presente invenção pode variar, conforme descrito abaixo.

[0079] Em certas modalidades, as composições de dexmedetomi- dina descritas neste documento são formuladas para serem não sedativas. Por "não sedativo" quer-se dizer que a composição de dexmede- tomidina é formulada para distribuir uma quantidade de dexmedetomi- dina ao sujeito que não provoca sedação completa do sujeito. Em outras palavras, um sujeito permanece consciente e responsivo ao longo de todo o tempo que a dexmedetomidina é administrada transdermi- camente ao sujeito. Em certos casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito permanece em um estado cooperativo, orientado e tranquilo. Em outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedeto- midina, o sujeito permanece alerta e capaz de responder a comandos (por exemplo, comandos orais ou escritos). Em ainda outros casos, durante a administração da composição transdérmica de dexmedeto- midina, o sujeito está em um estado alerta, cooperativo, orientado e tranquilo e é capaz de responder a comandos (por exemplo, comandos orais ou escritos).

[0080] Os protocolos adequados para a determinação do nível da sedação podem incluir, mas não estão limitados a, Escala de Sedação de Ramsay, a Escala de Recuperação de Sedativo Vancouver, Escala de Coma de Glasgow modificada por Cook e Palma, Escala de Conforto, Nova Escala de Sedação de Sheffield, Escala de Sedação e Agitação, e Escala de Avaliação da Atividade Motora, entre outros protocolos convenientes para a determinação do nível de sedação.

[0081] Em algumas modalidades, os métodos em questão (des crito em mais detalhe abaixo) podem ainda incluir a avaliação do nível de sedação do sujeito para determinar se qualquer redução na capacidade de resposta ou cognitiva ou atividade motora resultou da administração de um dispositivo de distribuição transdérmica formulada para administrar uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina. O nível de sedação pode ser avaliado por qualquer protocolo conveniente, tal como mencionado acima. Em certas modalidades, o nível de sedação é avaliado utilizando a Escala de Sedação de Ramsey, (como foi descrito em Ramsay, et al. Controlled sedation with alphaxalone- alphadolone, British Med Journal 1974; 2:656-659, cuja divulgação é aqui incorporada por referência). Por exemplo, cada sujeito pode ser avaliado por um profissional de saúde qualificado e atribuído uma pontuação para o nível de sedação de acordo com a Escala de Sedação de Ramsey, sumarizado a seguir. Escala de Sedação de Ramsay

[0082] Em algumas modalidades, durante a administração as composições transdérmicas de dexmedetomidina ao sujeito o nível de sedação de um sujeito é avaliada e o sujeito é atribuída uma pontuação de Ramsey de 4 ou menos, tal como uma pontuação de Ramsey de 3 ou menos, tal como uma pontuação de Ramsey de 2 ou menos e que inclui o sujeito sendo atribuído uma pontuação de Ramsey de 1. Em certos casos, durante a administração da composição transdérmi- ca de dexmedetomidina, o sujeito apresenta resposta brusca a batida suave glabelar ou alto estímulo auditivo. Em outros casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexmedetomidina, o sujeito é responsivo aos comandos orais. Em ainda outros casos, durante a sua administração da composição transdérmica de dexme- detomidina, o sujeito é cooperativo, orientado e tranquilo. Em ainda outros casos, durante a sua administração da composição transdérmi- ca de dexmedetomidina, o sujeito é ansioso, agitado ou inquieto.

[0083] O nível de sedação de um sujeito pode ser avaliado em qualquer momento durante os métodos. Em alguns casos, o nível de sedação é avaliado enquanto se mantém o dispositivo de distribuição transdérmica estendida em contato com o sujeito em intervalos regulares, por exemplo, a cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, a cada 1 hora, a cada 2 horas, a cada 4 horas ou algum outro intervalo. Por exemplo, o nível de sedação pode ser avaliada enquanto se mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito, tal como 15 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 30 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 1 hora após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 2 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 4 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica incluindo 8 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica.

[0084] O nível de sedação do sujeito pode ser avaliado uma ou mais vezes durante um intervalo de dosagem, tal como 2 ou mais vezes, tais como 3 ou mais vezes, incluindo 5 ou mais vezes antes, durante ou depois de um intervalo de dosagem. Um limite superior para a quantidade de vezes que o sujeito pode ser avaliado durante um intervalo de dosagem é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, tal como 7 vezes ou menos, tal como 5 vezes ou menos, tal como 3 vezes ou menos e incluindo 2 vezes ou menos. Em certas modalidades, a quantidade de vezes que o sujeito pode ser avaliado durante um intervalo de dosagem varia, tal como de 2 vezes a 10 vezes, tal como de 3 vezes a 9 vezes, tal como de 4 vezes a 8 vezes e incluindo de 5 vezes a 7 vezes.

[0085] Em certas modalidades, o nível de sedação pode ser moni- torado durante o tempo que o dispositivo de distribuição transdérmica é mantido em contato com o sujeito, tal como através de monitores de ritmo cardíaco, monitores de respiração ou por observação visual, incluindo com o auxílio de um monitor de vídeo.

[0086] Em algumas modalidades, o sujeito sendo tratado está em um estado não sedado e está acordado, alerta, orientado, coerente e capaz de responder a comandos verbais ou escritos, incluindo perguntas ou pedidos. Por exemplo, o sujeito pode estar em um estado não sedado quando a administração começar. Em outras modalidades, o sujeito está em um estado não sedado quando a administração tem início e permanece num estado não sedados durante um ou mais intervalos de dosagem (isto é, o período de tempo dos dispositivos de distribuição transdérmica de dexmedetomidina de interesse são mantidos em contato com o sujeito). Em ainda outras modalidades, o sujeito está num estado não sedado quando a administração tem início e permanece em um estado não sedado durante todo o protocolo de tratamento.

[0087] Conforme descrito acima, os aspectos da invenção incluem a aplicação a um sujeito de um dispositivo de distribuição transdérmica com uma composição de dexmedetomidina de camada individual e manutenção de uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual em contato com o sujeito por um período suficiente para distribuir dexmedetomidina ao sujeito. Em algumas modalidades, os métodos incluem a manutenção do dispositivo de distribuição transdér- mica em contato com um sujeito de um modo suficiente para distribuir uma dosagem alvo de dexmedetomidina para o sujeito, tal como, por exemplo, distribuir uma dosagem alvo conforme determinado pela exposição ao fármaco total ou por exposição média ao fármaco diariamente. Dependendo do efeito terapêutico desejado da composição de dex- medetomidina transdérmica, o protocolo de tratamento e a fisiologia do sujeito, a exposição ao fármaco alvo pode variar. Em certas modalidades, a exposição ao fármaco alvo de dexmedetomidina é uma quantidade que está na janela terapêutica do sujeito. Nas modalidades da invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz fornece uma quantidade sistêmica de dexmedetomidina que permite o tratamento desejado. Por exemplo, a dosagem alvo de dexmedetomidina pode variar de 25 μg/dia a 500 μg/dia, tal como de 50 μg/dia a 475 μg/dia, tal como de 75 μg/dia a 450 μg/dia, tal como de 100 μg/dia a 425 μg/dia, tal como de 125 μg/dia a 400 μg/dia, tal como de 150 μg/dia a 375 μg/dia, tal como de 175 μg/dia a 350 μg/dia, tal como de 200 μg/dia a 325 μg/dia e incluindo de 200 μg/dia a 300 μg/dia ao longo do curo de um intervalo de dosagem (por exemplo, intervalo de dosagem de 168 horas). Em certas modalidades, a dosagem alvo de dexmedetomidina varia de 147 μg/dia a 290 μg/dia ao longo de um intervalo de dosagem (por exemplo, um intervalo de dosagem de 168 horas ou mais).

[0088] Em algumas modalidades, a dosagem alvo é uma quanti dade que fornece uma quantidade sistêmica de dexmedetomidina que rende uma concentração plasmática média desejada de dexmedeto- midina em tempos específicos durante o tratamento. Em outras modalidades, a dosagem alvo é uma quantidade que, quando aplicada a um sujeito, fornece uma concentração média de plasma de estado estável da dexmedetomidina durante um intervalo de dosagem ou protocolo de tratamento. Em outras modalidades, a dosagem alvo é uma quantidade que, quando aplicada a um sujeito, fornece uma determinada taxa de distribuição de dexmedetomidina ao sujeito in vivo.

[0089] Em algumas modalidades, a aplicação e a manutenção de um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina de camada individual em contato com um sujeito inclui distribuição de uma quantidade alvo de dexmedetomidina, como, por exemplo, uma quantidade cumulativa média de dexmedetomidina distribuída ao longo de um intervalo de dosagem (por exemplo, 7 dias ou mais). O termo "quantidade cumulativa alvo" quer-se dizer a quantidade total de dexmedetomidina que é distribuída ao sujeito através da pele e pode variar devido à permeabilidade de pele ou membrana mucosa e a atividade metabólica do local de aplicação. Em algumas modalidades, a quantidade média cumulativa de dexmedetomidina pode ser 5 μg/cm2 ou mais, tal como 25 μg/cm2 ou mais, tal como 50 μg/cm2 ou mais ao longo de um intervalo de administração de 7 dias, tal como 75 μg/cm2 ou mais, tal como 100 μg/cm2 ou mais, tal como 125 μg/cm2 ou mais e incluindo 200 μg/cm2 ou mais ao longo do intervalo de dosagem. Por quantidade cumulativa média da distribuição de dexmedeto- midina ao longo de um intervalo de dosagem, um limite superior é, em algumas instâncias, 500 μg/cm2 ou menos, tais como 400 μg/cm2 ou menos, tais como 300 μg/cm2 ou menos, tais como 200 μg/cm2 ou menos, tais como 100 μg/cm2 ou menos e incluindo 50 μg/cm2 ou menos. Em certas modalidades, a quantidade cumulativa média de distribuição de dexmedetomidina ao longo de um intervalo de dosagem varia tal como de 5 μg/cm2 a 500 μg/cm2, tal como de 25 μg/cm2 a 400 μg/cm2 e incluindo de 50 μg/cm2 a 300 μg/cm2.

[0090] Métodos de acordo com certas modalidades poderão incluir aplicar ao sujeito um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina de camada individual e manter a composição transdérmica de dexmedetomidina em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer uma concentração média no plasma que varia de 0,05 ng/mL a 0,5 ng/mL ao longo de um intervalo de dosagem, tal como de 0,1 ng/mL a 0,45 ng/ml, tal como de 0,15 ng/mL a 0,4 ng/ml, tal como de 0,2 ng/mL a 0,35 ng/mL e incluindo de 0,25 ng/mL a 0,3 ng/mL. Por exemplo, o dispositivo de distribuição transdérmica pode ser mantido em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer uma concentração média no plasma que varia de 0,16 ng/mL a 0,36 ng/ml ao longo de um intervalo de dosagem (por exemplo, um intervalo de dosagem de 168 horas ou mais). Em outras modalidades, os métodos incluem manter a composição transdérmica de dexmedetomidina de camada individual em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer uma concentração média no plasma que varia de 0,05 ng/mL a 0,5 ng/mL ao longo de todo o curso do protocolo de tratamento (isto é, ao longo um ou mais intervalos de dosagem), tal como de 0,1 ng/mL a 0,45 ng/ml, tal como de 0,15 ng/mL a 0,4 ng/ml, tal como de 0,2 ng/mL a 0,35 ng/mL e incluindo de 0,25 ng/mL a 0,3 ng/mL ao longo de todo o protocolo de tratamento. Por exemplo, o dispositivo de distribuição transdérmica pode ser mantido em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer uma concentração média no plasma que varia de 0,16 ng/mL a 0,36 ng/ml ao longo de todo o protocolo de tratamento.

[0091] Em certas modalidades, os métodos também podem incluir determinar a concentração de plasma de dexmedetomidina no sujeito. A concentração de plasma pode ser determinada utilizando qualquer protocolo conveniente, como, por exemplo, por espectrometria de massa de cromatografia de líquido (LCMS). A concentração de plasma de dexmedetomidina pode ser determinada em qualquer momento desejado. Em algumas modalidades, a concentração de plasma de dex- medetomidina pode ser monitorada ao longo de todo o tempo que o dispositivo de distribuição transdérmica é mantido em contato com o sujeito, tal como a coleção de dados em tempo real. Em outros casos, a concentração de plasma de dexmedetomidina é monitorada enquanto se mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito coletando-se os dados em intervalos regulares, por exemplo, coletando os dados a cada 0,25 hora, cada 0,5 hora, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluindo cada 72 horas ou algum outro intervalo. Em ainda outros casos, a concentração de plasma de dexmedetomidina é monitorada enquanto se mantém o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito coletando-se os dados de acordo com um cronograma específico após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito. Por exemplo, a concentração de plasma de dexmedetomidina pode ser determinada 15 minutos após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 30 minutos após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 1 hora após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 2 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 4 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 8 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 12 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 24 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 48 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 72 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 76 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 80 horas após aplicar o dispositivo de distribuição trans- dérmica ao sujeito, 84 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 96 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, 120 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito e incluindo 168 horas após aplicar o dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito.

[0092] Em certas modalidades, a concentração de plasma de dexmedetomidina é determinada antes do dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado a um sujeito, tal como, por exemplo, para determinar a concentração de plasma basal da dexmedetomidina. Por exemplo, a concentração de plasma pode ser determinada 5 minutos antes da aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, tal como 10 minutos antes, tal como 30 minutos antes, tal como 60 minutos antes, tal como 120 minutos antes, tal como 240 minutos antes e incluindo 480 minutos antes da aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica. Como detalhe descrito abaixo, os métodos podem incluir múltiplos intervalos de dosagem em que aplicar e manter o dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito podem ser repetidos. Nessas modalidades, a concentração de plasma pode ser determinada após um primeiro dispositivo de distribuição transdérmica ser removido e antes de um segundo dispositivo de distribuição trans- dérmica ser aplicado.

[0093] A concentração de plasma sanguíneo de dexmedetomidina pode ser determinado uma ou mais vezes em qualquer dado período de medição, como 2 ou mais vezes, 3 ou mais vezes, inclusive 5 ou mais vezes em cada período de medição. Um limite superior para a quantidade de vezes que a concentração de plasma sanguíneo de dexmedetomidina é determinada em qualquer dado período de mediação é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, tal como 7 vezes ou menos, tal como 5 vezes ou menos, tal como 3 vezes ou menos e incluindo 2 vezes ou menos. Em certas modalidades, a quantidade de vezes que a concentração de plasma sanguíneo de dexmedetomidina é determinada em qualquer dado período de mediação varia, tal como de 2 vezes a 10 vezes, tal como de 3 vezes a 9 vezes, tal como de 4 vezes a 8 vezes e incluindo de 5 vezes a 7 vezes.

[0094] Métodos de acordo com certas modalidades podem incluir a aplicação ao sujeito um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina de camada individual e a manutenção da composição transdérmica de dexmedetomidina em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para manter um fluxo transdérmico de dexmedetomidina que está dentro de 30% ou mais do fluxo transdérmico dexmedetomidina de pico depois de chegar no fluxo transdérmico de pico. Como tal, uma vez que os dispositivos de distri- buição transdérmica de interesse chega no fluxo transdérmica de dexmedetomidina de pico, o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para manter um fluxo de dexmedetomidina ao sujeito que é pelo menos de 30% do fluxo de pico durante o curso de qualquer dado intervalo de dosagem, tal como pelo menos 35%, tal como pelo menos 40% e incluindo, pelo menos, 50% do fluxo de pico durante o curso de qualquer dado intervalo de dosagem. Em outras palavras, uma vez que o fluxo de pico é alcançado pelo dispositivo de distribuição transdérmica de acordo com essas modalidades particulares, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina ao sujeito não caia abaixo de 30% ou mais do fluxo de pico em qualquer momento durante o intervalo de dosagem.

[0095] Por exemplo, a composição transdérmica de dexmedetomi- dina de camada individual pode ser mantida em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para manter o fluxo transdérmico de dex- medetomidina que está dentro de 80% ou mais do fluxo transdérmico de dexmedetomidina de pico, tal como dentro de 85% ou mais, tal como dentro de 90 % ou mais, tal como dentro de 95% e incluindo dentro de 99% do fluxo transdérmica de dexmedetomidina de pico depois de atingir o fluxo transdérmico de pico. Em certas modalidades, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina não diminui depois de atingir o pico de fluxo e mantém uma taxa de 100% do fluxo de dexmedetomidina de pico a partir do momento em que atinge o fluxo de pico até o fim de um dado intervalo de dosagem.

[0096] O fluxo de um agente ativo através da administração trans- dérmica é a taxa de penetração do agente ativo através da pele ou da membrana mucosa do sujeito. Em alguns casos, o fluxo de dexmede- tomidina pode ser determinado pela equação: em que J é o fluxo de pele, C é o gradiente de concentra- ção através da pele ou da membrana mucosa e P é o coeficiente de permeabilidade. O fluxo de pele é a mudança na quantidade cumulativa de fármaco que entra no corpo através da pele ou membrana mucosa em relação ao tempo.

[0097] Em alguns casos, a composição transdérmica de dexmede- tomidina de camada individual é mantida em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer um fluxo de pico de 0,05 μg/cm2/H ou maior, tal como 0,1 μg/cm2/H ou maior, tal como 0,5 μg/cm2/H ou maior, tal como 1 μg/cm2/H, tal como 2 μg/cm2/H, tal como 3 μg/cm2/H ou maior, tal como 5 μg/cm2/H ou maior, tal como 7,5 μg/cm2/H ou maior e incluindo manter a composição transdérmica de dexmedetomidina de camada única em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer um fluxo de pico de 10 μg/cm2/H ou maior. Para o fluxo de pico de distribuição transdérmica de dexmedetomidina, um limite superior é, em alguns casos, 10 μg/cm2/H ou menos, ou, tal como 9 μg/cm2/H ou menos, ou, tal como 8 μg/cm2/H ou menos, ou, tal como 7 μg/cm2/H ou menos ou, 6 μg/cm2/H ou menos, ou, tal como 5 μg/cm2/H ou menos, e incluindo 2 μg/cm2/H ou menos. Em certas modalidades, o fluxo de pico de distribuição transdérmica de dexmedetomidina varia tal como de 0,05 μg/cm2/h a 10 μg/cm2/h, tal como de 1 μg/cm2/h a 9 μg/cm2/h e inclusive de 2 μg/cm2/h a 8 μg/cm2/h.

[0098] Como tal, onde a composição transdérmica de dexmedetomi- dina de camada individual é mantida em contato com o sujeito de forma suficiente para fornecer um fluxo transdérmico de dexmedetomidina que está dentro de pelo menos 30% do fluxo transdérmico de dexmedetomi- dina de pico, a composição transdérmica de camada única pode ser mantida em contato com o sujeito de forma suficiente para fornecer um fluxo que é de 0,15 μg/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo trans- dérmico de pico de 0,5 μg/cm2/h, tais como 0,18 μg/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo transdérmico de pico de 0,6 μg/cm2/h, tal como 0,225 μg/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo transdérmico de pico de 0,75 μg/cm2/h, tal como 0,27 μg/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo de pico de 0,9 μg/cm2/h, tal como 0,3 μg/cm2/h ou maior depois de atingir um fluxo de pico de 1,0 μg/cm2/h, tal como 1,5 μg/cm2/h depois de atingir um fluxo de pico de 5 μg/cm2/h ou maior incluindo manter a composição transdérmica de dexmedetomidina de camada individual em contato com o objeto de um modo suficiente para proporcionar um fluxo que é 3,0 μg/cm2/h ou maior depois de atingir o fluxo de pico de 10,0 μg/cm2/h.

[0099] Dependendo da quantidade de dexmedetomidina presente na composição transdérmica de camada individual, a fisiologia do sujeito, o local alvo da aplicação, o tempo necessário para atingir o fluxo de dexmedetomidina de pico podem variar. Em alguns casos, o fluxo de dexmedetomidina de pico é atingido 2 horas ou mais após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito, tal como 4 horas ou mais, tal como de 6 horas ou mais, tal como 12 horas ou mais, tal como 18 horas ou mais e incluindo a 24 horas ou mais após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito. Em outros casos, o fluxo de dexmedetomidina de pico é atingido, 168 horas ou mais cedo, tal como 144 horas ou mais cedo, tal como 120 horas ou mais cedo, tal como 96 horas ou mais cedo, tal como 72 horas ou mais cedo, tal como 48 horas ou mais cedo, tal como 24 horas ou mais cedo, tal como 12 horas ou mais cedo, tal como 8 horas mais cedo, tal como 4 horas ou mais cedo e incluindo 2 horas ou mais cedo. Em algumas modalidades, o fluxo de dexmedetomidina de pico é al-cançado em 24 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica ao sujeito.

[00100] Em certas modalidades, a composição transdérmica de camada individual se mantém em contato com o sujeito suficiente para fornecer um fluxo médio de estado estável de dexmedetomidina ao sujeito. Como tal, o fluxo de dexmedetomidina dos dispositivos de dis- tribuição transdérmica de interesse aumenta ou diminui em 30% ou menos em qualquer momento enquanto o dispositivo de distribuição transdérmica é mantido em contato com o sujeito, tal como 20% ou menos, tal como 15% ou menos, tal como 12% ou menos, tal como 10% ou menos, tal como de 6% ou menos, tal como 5% ou menos, tal como 4% ou menos, e incluindo 1% ou menos em qualquer momento enquanto o dispositivo de distribuição transdérmica for mantido em contato com o sujeito.

[00101] Quando a composição transdérmica de dexmedetomidina de camada individual for mantida em contato com o sujeito suficiente para fornecer um fluxo médio de estado estável de dexmedetomidina, o fluxo médio de dexmedetomidina em estado estável pode ser mantido por 0,5 horas ou mais, tal como 1 hora ou mais, tal como 2 horas ou mais, tal como de 3 horas ou mais, tal como 4 horas ou mais, tal como 8 ou mais horas, 12 horas ou mais, tal como 24 horas ou mais, tal como 36 horas ou mais, tal como 48 horas ou mais, tal como 72 horas ou mais, tal como 96 horas ou mais, tal como 120 horas ou mais, tal como 144 horas ou mais e incluindo 168 horas ou mais. Para manter um fluxo médio de dexmedetomidina de estado estável, um limite superior é, em alguns casos, durante 168 horas ou menos, tal como 144 horas ou menos, tal como 120 horas ou menos, tal como 96 horas ou menos, tal como 72 horas ou menos, tal como 48 horas ou menos, tal como 24 horas ou menos, tal como 12 horas ou menos, tal como de 8 horas ou menos, tal como 4 horas ou menos e incluindo 2 horas ou menos. Nessas modalidades, o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para fornecer um fluxo constante, tal como mediante introdução de um gradiente de concentração através da pele ou membrana mucosa ou fornecer um excesso na quantidade de dose de dexmede- tomidina. Por exemplo, as composições transdérmicas de dexmede- tomidina de camada individual pode incluir uma dose de dexmedeto- midina que é 5% ou mais em excesso da quantidade de dosagem normal, tal como 10% ou mais, tal como 15% ou mais, tal como 20% ou mais e incluindo 25% ou mais em excesso da quantidade de dosagem normal. Por quantidade de excesso de dexmedetomidina presente no dispositivo de distribuição transdérmica para fornecer um fluxo constante, um limite superior é, em alguns casos, de 50% ou menos em excesso, tal como 45% ou menos em excesso, tal como 25% ou menos em excesso, tal como 20% ou menos em excesso e incluindo 10% ou menos em excesso da quantidade de dosagem normal. Embora as composições transdérmicas de dexmedetomidina de camada individual possam incluir um excesso de modo a fornecer um fluxo constante, a quantidade de dosagem em excesso não é absorvida como parte do intervalo de dosagem. Como tal, em algumas modalidades em que a composição transdérmica de dexmedetomidina de camada individual é mantida de um modo suficiente para fornecer um fluxo constante, 25% ou menos da dexmedetomidina disponível na composição transdérmica não podem ser utilizados, tal como 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos, 5% ou menos e incluindo 1% ou menos da dexmedetomidina disponível na composição transdérmica não pode ser utilizado durante o intervalo de dosagem.

[00102] Métodos de acordo com certas modalidades podem incluir a aplicação ao sujeito de um dispositivo de distribuição transdérmica contendo uma composição de dexmedetomidina de camada individual e mantendo a composição de dexmedetomidina transdérmica em contato com o sujeito de forma suficiente para fornecer um fluxo médio de dexmedetomi- dina in vivo de cerca de 0,005 a cerca de 5 μg/cm2/h , tal como cerca de 0,01 a cerca de 4 μg/cm2/h, cerca de 0,02 a cerca de 3 μg/cm2/h, cerca de 0,05 a cerca de 2,5 μg/cm2/h, cerca de 0,1 a cerca de 2 μg/cm2/h e inclusive de cerca de 0,1 a cerca de 1 μg/cm2/h a qualquer momento depois da aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica. Em algumas modali- dades, os métodos incluem a aplicação da composição de dexmedetomi- dina transdérmica de camada individual ao sujeito e a manutenção da composição transdérmica de camada individual em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer um fluxo médio de dexmedetomidina in vivo de cerca de 0,005 a cerca de 2,0 μg/cm2/h 24 horas após a aplicação, tal como cerca de 0,01 a cerca de 1,75 μg/cm2/h, cerca de 0,02 a cerca de 1,5 μg/cm2/h, cerca de 0,05 a cerca de 1,25 μg/cm2/h e incluindo de cerca de 0,1 a cerca de 1 μg/cm2/h 24 horas após a aplicação. Ainda em outras modalidades, os métodos incluem a aplicação da composição de dexmedetomidina transdérmica de camada individual ao sujeito e a manutenção da composição transdérmica de camada individual em contato com o sujeito de um modo suficiente para fornecer um fluxo médio de dexme- detomidina in vivo de cerca de 0,005 a cerca de 2,0 μg/cm2/h 168 horas após a aplicação, de cerca de 0,01 a cerca de 1,75 μg/cm2/h, de cerca de 0,02 a cerca de 1,5 μg/cm2/h, de cerca de 0,05 a cerca de 1,25 μg/cm2/h e incluindo de cerca de 0,1 a cerca de 1 μg/cm2/h 168 horas após a aplicação.

[00103] Em certas modalidades, os métodos incluem a determinação do fluxo transdérmico de dexmedetomidina. O fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser determinada utilizando qualquer protocolo conveniente como, por exemplo, protocolos que empregam pele de cadáver humano com camadas epidérmicas (estrato córneo e epiderme) em uma célula de Franz com os lados do doador e do receptor unidos e solução receptora contendo tampão fosfato. A quantidade de dexmedetomidina permeada pode ser caracterizada ainda por croma- tografia líquida. O fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser determinado em qualquer momento durante os métodos da invenção. Em algumas modalidades, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser monitorado durante todo o tempo em que a composição transdérmica de dexmedetomidina de camada individual for mantida em contato com a barreira de permeação (por exemplo, pele de cadáver humano), como por coleta de dados em tempo real. Em outros casos, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina é monitorado pela coleta de dados em intervalos regulares, por exemplo, coleta de dados a cada 0,25 horas, a cada 0,5 horas, a cada 1 hora, a cada 2 horas, a cada 4 horas, a cada 12 horas, a cada 24 horas, incluindo a cada 72 horas, ou alguns outros intervalos regulares ou irregulares. Ainda em outros casos, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina é monitorado pela coleta de dados de acordo com um horário específico. Por exemplo, o fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser determinado 15 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmi- ca, 30 minutos após a aplicação do dispositivo de distribuição trans- dérmica, 1 hora após a aplicação do dispositivo de distribuição trans- dérmica, 2 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição trans- dérmica, 4 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição trans- dérmica, 8 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição trans- dérmica, 12 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 24 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 48 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 72 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 76 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 80 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 84 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 96 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica, 120 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica e inclusive 168 horas após a aplicação do dispositivo de distribuição transdérmica.

[00104] O fluxo transdérmico de dexmedetomidina pode ser determinado uma ou mais vezes em qualquer dado período de medição, como 2 ou mais vezes, 3 ou mais vezes, inclusive 5 ou mais vezes em cada período de medição. Um limite superior para a quantidade de vezes que o fluxo transdérmico de dexmedetomidina é determinado é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, tal como 7 vezes ou menos, tal como 5 vezes ou menos, tal como 3 vezes ou menos e incluindo 2 vezes ou menos. Em certas modalidades, a quantidade de vezes que o fluxo transdérmico de dexmedetomidina é determinado varia, tal como de 2 vezes a 10 vezes, tal como de 3 vezes a 9 vezes, tal como de 4 vezes a 8 vezes e incluindo de 5 vezes a 7 vezes.

[00105] Em algumas modalidades, ao manter a composição trans- dérmica de dexmedetomidina de camada individual em contato com o sujeito a quantidade cumulativa média de dexmedetomidina permeada aumenta a uma velocidade substancialmente linear ao longo do intervalo de dosagem (por exemplo, 7 dias ou mais). Por "substancialmente linear" significa que a quantidade cumulativa de dexmedetomidina liberada a partir da composição transdérmica de camada individual aumenta a uma velocidade substancialmente constante (ou seja, definida por uma cinética de ordem zero). Como tal, a mudança na velocidade de aumento da dexmedetomidina permeada cumulativa aumenta ou diminui em 10% ou menos em qualquer dado momento, mantendo a composição transdérmica em contato com o sujeito, tal como 8% ou menos, 7% ou menos, 6% ou menos, 5% ou menos, 3% ou menos, 2,5% ou menos, 2% ou menos, e incluindo 1% ou menos em qualquer momento durante a manutenção da composição transdérmica de dex- medetomidina de camada individual em contato com o sujeito.

[00106] Conforme descrito acima, os aspectos da invenção incluem a aplicação a um sujeito de um dispositivo de distribuição transdérmica com uma composição de dexmedetomidina de camada individual e manutenção de uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual em contato com o sujeito por um período suficiente para distribuir dexmedetomidina ao sujeito. Em algumas modalidades, os métodos incluem a manutenção de uma composição transdérmica de dexmedetomidina de camada individual em contato com o sujeito de um modo suficiente para distribuir uma quantidade predeterminada de dexmedetomidina ao sujeito. Se os protocolos incluem a distribuição de uma quantidade predeterminada de dexmedetomidina ao sujeito, a quantidade de dexmedetomidina nas composições de camada individual de interesse podem variar de 0,001 mg a 50 mg, de 0,005 a 40 mg, de 0,01 mg a 30 mg, de 0,05 a 20 mg, de 0,1 mg a 15 mg, de 0,5 mg a 12,5 mg e inclusive de 0,5 mg a 10 mg.

[00107] Em certas modalidades, a quantidade predeterminada de dexmedetomidina distribuída ao sujeito pode ser uma porcentagem da quantidade total de dexmedetomidina presente nas composições de camada individual. Por exemplo, a quantidade predeterminada de dexmedetomidina distribuída ao sujeito pode ser 1% ou maior do que a quantidade total de dexmedetomidina presente na composição de camada individual, tal como 2% ou maior, 5% ou maior, 10% ou maior, 25% ou maior e incluindo 50% ou maior do que a quantidade total de dexmedetomidina presente na composição de camada individual. Em outras palavras, os métodos incluem a manutenção de uma composição transdérmica de dexmedetomidina de amada individual em contato com o sujeito de um modo suficiente para distribuir 5% ou mais de dexmedetomidina na composição de dexmedetomidina de camada individual ao sujeito ao longo do intervalo da dosagem individual. Nestas modalidades, a porcentagem de utilização de dexmedetomidina é 5% ou mais durante o tempo em que o dispositivo de distribuição trans- dérmica é mantido em contato com o sujeito. Como tal, 95% ou menos da quantidade original de dexmedetomidina permanece na composição transdérmica de dexmedetomidina de camada individual após um intervalo de dosagem. Tal como descrito com mais detalhes abaixo, os dispositivos de distribuição transdérmica do sujeito são capazes de porcentagem de utilização elevada. Em outras palavras, os dispositivos de distribuição transdérmica do sujeito são capazes de distribuir dexmedetomidina ao sujeito deixando um pouco de dexmedetomidina residual no dispositivo de distribuição transdérmica, após um determinado intervalo de dosagem. A porcentagem de utilização pode ser 5% ou superior ao longo do intervalo de dosagem, tal como 10% ou mais, 25% ou mais, 40% ou mais, 45% ou mais e incluindo 50% ou mais de dexmedetomidina ao longo do intervalo de dosagem. Para a porcentagem de utilização, um limite superior ao longo de in intervalo de dosagem é, em alguns casos, 90% ou menos, 50% ou menos, 25% ou menos e inclusive 5% ou menos, ao longo do intervalo de dosagem.

[00108] Por exemplo, se a composição transdérmica de dexmede- tomidina de camada individual contém 1 mg de dexmedetomidina, os métodos podem incluir a manutenção do dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito de um modo suficiente para distribuir 0,05 mg ou mais de dexmedetomidina na composição trans- dérmica de camada individual ao longo do intervalo de dosagem (por exemplo, 7 dias ou mais), como 0,1 mg ou mais, 0,25 mg ou mais, 0,4 mg ou mais, 0,45 mg ou mais e incluindo a manutenção do dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito de uma maneira suficiente para distribuir 0,5 mg ou mais de dexmedetomidina na composição transdérmica de camada individual. Como tal, 0,95 mg ou menos de dexmedetomidina permanece na composição transdérmica de dexmedetomidina de camada individual após 7 dias ou mais, tal como 0,9 mg ou menos, 0,75 mg ou menos, 0,6 mg ou menos e inclusive 0,5mg ou menos de dexmedetomidina permanece na composição transdérmica de dexmedetomidina de camada individual após o intervalo de dosagem.

[00109] Em certas modalidades, cada um dos métodos objeto descritos com mais detalhes abaixo, pode incluir ainda a etapa de remo- ção do dispositivo de distribuição transdérmica do contato com o sujeito na conclusão de um intervalo de dosagem. Por exemplo, o dispositivo de distribuição transdérmica pode ser removido do contato com o sujeito após a manutenção do dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito por 0,5 hora ou mais, 1 hora ou mais, 2 horas ou mais, 4 horas ou mais, 8 horas ou mais, 12 horas ou mais, 24 horas ou mais, 36 horas ou mais, 48 horas ou mais, 60 horas ou mais, 72 horas ou mais, 96 horas ou mais, 120 horas ou mais inclusive 144 horas ou mais e inclusive 168 horas ou mais. Um limite superior para a quantidade de tempo que o dispositivo de distribuição transdérmica é mantido em contato com um sujeito antes da remoção é, em alguns casos, de 168 horas ou menos, 144 horas ou menos, 120 horas ou menos, 96 horas ou menos, 72 horas ou menos, 48 horas ou menos, 24 horas ou menos, 12 horas ou menos, 8 horas ou menos, 4 horas ou menos e inclusive 2 horas ou menos.

[00110] Entende-se por "remoção" do dispositivo de distribuição transdérmica do contato com o sujeito que nenhuma quantidade de dexmedetomidina da composição transdérmica permanece em contato com o sujeito, incluindo qualquer quantidade residual de dexmedeto- midina deixada na superfície da pele ou membrana mucosa quando o dispositivo de distribuição transdérmica foi aplicado. Em outras palavras, quando o dispositivo de distribuição transdérmica for removido todos os vestígios de dexmedetomidina não estão mais na superfície da pele ou membrana mucosa no local da aplicação, resultando num fluxo transdérmico de dexmedetomidina igual a zero no sujeito.

[00111] Como descrito acima, um intervalo de dosagem é uma administração individual, aplicação e manutenção do dispositivo de distribuição transdérmica em contato com o sujeito que começa com a aplicação da composição transdérmica de dexmedetomidina na pele ou membrana mucosa do sujeito e termina com a remoção do dispositivo de distribuição transdérmica do contato com o sujeito. Em certas modalidades, os protocolos podem incluir intervalos de dosagem múltipla. Por "intervalos de dosagem múltipla" entende-se mais do que um dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado e mantido em contato com o sujeito de uma maneira sequencial. Assim, um dispositivo de distribuição transdérmica é removido do contato com o sujeito e um novo dispositivo de distribuição transdérmica é reaplicado ao sujeito. Ao pôr em prática os métodos da invenção, os regimes de tratamento podem incluir dois ou mais intervalos de dosagem, três ou mais intervalos de dosagem, quatro ou mais intervalos de dosagem, cinco ou mais intervalos de dosagem, incluindo dez ou mais intervalos de dosagem.

[00112] O local no sujeito para reaplicar os próximos dispositivos de distribuição transdérmica em regimes de tratamento de dosagem múltipla pode ser o mesmo ou diferente do local no sujeito de onde o dispositivo de distribuição transdérmica anterior foi removido. Por exemplo, se um primeiro dispositivo de distribuição transdérmica é aplicado e mantido na perna do sujeito, um ou mais dispositivos de distribuição transdérmica subsequentes podem ser reaplicados na mesma posição na perna do sujeito. Por outro lado, se um primeiro dispositivo de distribuição transdérmica foi aplicado e mantido na perna do sujeito, um ou mais dispositivos de distribuição transdérmica subsequentes podem ser reaplicados em uma posição diferente, como abdômen ou costas do sujeito. As dosagens subsequentes aplicadas em regimes de intervalo de dosagem múltipla podem ter uma formulação de dexmedeto- midina igual ou diferente. Em certos casos, um intervalo de dosagem subsequente em um regime de tratamento pode conter uma concen-tração de dexmedetomidina maior ou menor do que o intervalo de dosagem anterior. Por exemplo, a concentração de dexmedetomidina pode ser maior nos intervalos de dosagem subsequentes em 10% ou mais, 20% ou mais, 50% ou mais, 75% ou mais, 90% ou mais e inclusive 100% ou mais. Um limite superior para o aumento da concentração de dexmedetomidina em intervalos de dosagem subsequentes é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, 5 vezes ou menos, 2 vezes ou menos, 1 vez ou menos, 0,5 vez ou menos e inclusive 0,25 vez ou menos.

[00113] Por outro lado, a concentração de dexmedetomidina pode ser menor nos intervalos de dosagem subsequentes em 10% ou mais, 20% ou mais, 50% ou mais, 75% ou mais, 90% ou mais e inclusive 100% ou mais. Um limite superior para a diminuição da concentração de dexmedetomidina em intervalos de dosagem subsequentes é, em alguns casos, 10 vezes ou menos, 5 vezes ou menos, 2 vezes ou menos, 1 vez ou menos, 0,5 vez ou menos e inclusive 0,25 vez ou menos.

[00114] Em outros casos, um intervalo de dosagem subsequente pode conter uma formulação de dexmedetomidina diferente da do intervalo de dosagem anterior, como um adesivo sensível à pressão diferente ou a presença ou ausência de acentuadores de permeação, conforme descrito acima.

[00115] Os métodos para aplicar e manter em contato com um sujeito um dispositivo de distribuição transdérmico que tenha uma composição de dexmedetomidina matriz de camada individual de acordo com a presente invenção encontram utilização em qualquer aplicação na qual um sujeito se beneficie de ser transdermicamente administrado com dexmedetomidina, tal como uma moléstia, doença, enfermidade ou condição que possa ser tratada com a estimulação de atividade de agonista de receptor a-adrenérgico. Por exemplo, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual podem ser empregados de acordo com certas modalidades para tratar ou gerenciar as síndromes de dor, incluindo mas não se limitando a, dor neuropática, dor idiopática, dor aguda, dor simpaticamente mediada, dor regional complexa,< dor crônica, tais como a dor oncológica, dor pós-operatória, neuralgia pós- herpética, síndrome do intestino irritável e outra dor visceral, neuropa- tia diabética, dor associada a espasticidade muscular, síndrome da dor regional complexa (CRPS), dor simpaticamente mantida, dor de cabeça incluindo enxaquecas, dor de alodinia, dor inflamatória, como dor associada a artrite, dor gastrintestinal, tais como a síndrome do intestino irritável (IBS) e doença de Crohn, dependência de opiáceos, transtorno de hiperatividade do déficit de atenção e doenças associadas, tais como a síndrome das pernas inquietas, hipertensão, síndrome de Tourette, depressão e outros transtornos psiquiátricos como esquizofrenia e transtorno bipolar, hipertensão ocular, glaucoma, espasticida- de, depressão atípica, transtorno do pânico, fobia social, enurese em crianças, transtorno obsessivo-compulsivo, bulimia, narcolepsia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla, isquemia, epilepsia, neuropatias como a retinopatia diabética e isquêmica, entre outros tipos de doenças e condições onde o sujeito se beneficiará da estimulação da atividade de atividade ago- nista de receptor a-adrenérgico com uma quantidade de dexmedeto- midina. Outras indicações e aplicações de interesse incluem, mas não se limitam a, essas indicações conforme descrito na Publicação de Patente dos Estados Unidos n° 2005/0058696, Publicação de Patente dos Estados Unidos n° 2005/0059664, Publicação de Patente dos Estados Unidos n° 2010/0196286 e Publicação de Patente Internacional n° WO 2011/085162, as divulgações das quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

[00116] Em certas modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual podem ser empregados para gerenciar a dor, tal como, por exemplo, conforme descrito mais completamente no Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos n° de Série 61/887.870, intitulada "Methods and Compositions for Managing Pain Comprising Non-Sedative Dexmedetomidine Transdermal Compositions" (Documento Legal n° TEIK-067PRV) depositado em 7 de outubro de 2013, cuja divulgação é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[00117] Em outras modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina matriz de camada individual podem ser empregados de acordo com as modalidades da invenção para tratar a síndrome de abstinência, tais como, por exemplo, conforme descrito mais completamente no Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos n° de Série 61/887.871, intitulado "Methods and Compositions for Treating Withdrawal Syndromes Comprising Non-Sedative Dexmedetomidine Transdermal Compositions" (Documento Legal n° TEIK-068PRV) depositado em 7 de outubro de 2013, cuja divulgação é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[00118] Em ainda outras modalidades, os dispositivos de distribuição transdérmica tendo uma composição de dexmedetomidina matriz de camada individual podem ser empregados para tratar a desordem de hiperatividade de défice de atenção ou de insônia, tal como, por exemplo, conforme descrito mais completamente no Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos de n° de Série 61/887.862, intitulado "Methods and Compositions for Treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Anxiety and Insomnia Comprising Dexmedetomidine Trans- dermal Compositions" (Documento Legal n° TEIK-065PRV) depositado em 7 de outubro de 2013, cuja divulgação é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

KITS

[00119] Os kits para uso na prática de certos métodos descritos neste documento também são fornecidos. Em certas modalidades, os kits incluem um ou mais dispositivos de distribuição transdérmica con- tendo uma composição de dexmedetomidina de matriz de camada individual com uma quantidade de dexmedetomidina e adesivo sensível à pressão, como descrito acima. Em certas modalidades, os kits incluem uma cobertura adesiva, como descrito acima. Em um determinado kit que inclui dois ou mais dos dispositivos de distribuição transdérmi- cas ao sujeito, as composições podem ser embaladas individualmente ou apresentadas dentro de um recipiente comum.

[00120] Em certas modalidades, os kits incluirão ainda instruções para a prática dos métodos do sujeito ou de meios de obtenção dos mesmos (por exemplo, uma URL de um website que direciona o usuário para uma página da web que forneça as instruções), onde essas instruções podem ser impressas em um substrato, onde o substrato pode ser um ou mais dentre: uma bula, a embalagem, recipientes de reagente e similares. Nos kits dos sujeitos, o um ou mais componentes estão presentes nos mesmos recipientes ou em recipientes diferentes, como pode ser conveniente ou desejável.

[00121] Os seguintes exemplos são oferecidos a título de ilustração e não a título de limitação. Especificamente, os seguintes exemplos são de modalidades específicas para a realização da presente invenção. Os exemplos são apresentados para fins ilustrativos apenas, e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção de nenhuma forma. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão no que diz respeito aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios experimentais devem ser, obviamente, considerados.

EXPERIMENTOS Materiais e Métodos Preparação de Formulações Transdérmicas de Dexmedetomidina Exemplares

[00122] As formulações foram preparadas por mistura de dexmede- tomidina e um adesivo sensível à pressão em solventes orgânicos (por exemplo, 30-60% em peso de teor de sólidos em acetato de etil, álcool isopropílico, hexano, ou heptano), seguido por mistura. Uma vez que uma mistura homogênea tenha sido formada, a solução foi fundida em um papel antiaderente (folhas de poliéster revestidas com poliéster siliconizado ou fluoropolímero de 2-3 mils) e seca a 60 - 80 °C por 1090 minutos. As películas adesivas de camada única foram então laminadas em um suporte de PET, cortadas no tamanho desejado, e ensacadas. Em alguns casos, polivinilpirrolidona reticulada (PVP-CLM), po- livinilpirrolidona K90 (PVP K90), ácido levulínico (LA), ácido oleico (OA), lauril lactato (LL), e propileno glicolmonolaurato (PGML) foram adicionadas à composição adesiva. Testes de Fluxo Transdérmico

[00123] Pele de cadáver humano foi usada e as camadas epidérmicas (estrato córneo e epiderme viável) foram separadas da pele de espessura completa como uma membrana da pele. As amostras foram cortadas por molde com um perfurador em arco para um diâmetro final de cerca de 2,0 cm2. O papel antiaderente foi removido e o sistema foi colocado no topo da epiderme/estrato córneo com a camada adesiva de dexmedetomidina voltada para a superfície externa do estrato córneo. Uma leve pressão foi aplicada para realizar um bom contato entre a camada adesiva e o estrato córneo. Os lados doador e receptor da célula de Franz foram grampeados e a solução do receptor contendo um tampão fosfato em pH 6,5 e 0,01% de gentamicina foi adicionada à célula de Franz. As células foram mantidas a 32 °C -35 °C pela duração do experimento. As amostras da solução do receptor foram tiradas em intervalos regulares e a concentração do agente ativo foi medida por HPLC. A solução do receptor removida foi substituída por solução fresca para manter as condições de imersão. O fluxo foi calculado a partir da inclinação do gráfico da quantidade cumulativa de droga per- meada para dentro do compartimento receptor versus o tempo.

Exemplos Exemplo 1 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações de composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de PIB/PB

[00124] Os adesivos sensíveis à pressão usados neste exemplo são adesivos de poli-isobutileno/polibuteno (PIB/PB). Os adesivos de PIB/PB são misturas de PIB de alto peso molecular (5% de Oppanol B100), PIB de baixo peso molecular (25% de Oppanol B12) e um agente aderente de polibuteno, por exemplo, Indopol H1900 ou Pana- lane H-300e (20%) em solvente orgânico, por exemplo, heptano (50%). A combinação foi misturada por cerca de 3 dias, até que a mistura ficasse homogênea. As formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina exemplares são mostradas nas Tabelas 1 e 2.

[00125] Um estudo de fluxo de pele in-vitro foi realizado como descrito acima com os dispositivos de distribuição transdérmica com concentrações diferentes de dexmedetomidina, como mostrado na Tabela 1. O fluxo de pele in-vitro de dexmedetomidina médio em relação ao tempo é ilustrado na Figura 1. Como representado na Figura 1, o fluxo de pele in-vitro de dexmedetomidina foi alto nas horas iniciais no caso de 1% de formulação (Formulação 1) em comparação a maior carga da droga (Formulações 2 e 3). Descobriu-se que as Formulações 2 e 3 têm cristais de dexmedetomidina semelhantes a agulhas e, portanto, o perfil do fluxo é constante e não se altera com a carga da droga. No entanto, não foram observados cristais na Formulação 1. A Formulação 1 inclui uma quantidade saturada ou supersaturada de dexmede- tomidina.

[00126] A formulação transdérmica de dexmedetomidina também foi feita usando PIB feito de Indopol H1900, como mostrado na Tabela 2. Os resultados da permeação in-vitro de dexmedetomidina de 1% da formulação de dexmedetomidina feita com 20% de PVP-CLM no adesivo de PIB/PB (Formulação 4) através da pele que tem permeabilidade da pele diferentes são ilustrados na Figura 2. A Figura 2(A) mostra a quantidade distribuída de dexmedetomidina cumulativa com o tempo. A permeação in-vitro da dexmedetomidina foi desviada dependendo da permeabilidade da pele. A quantidade distribuída de dexmedetomi- dina in-vitro poderia variar de 4-35 ug/cm2 a 8 horas e 15-67 ug/cm2 a 24 horas. A Figura 2(B) mostra o fluxo ou o derivado da quantidade distribuída da droga cumulativa em relação ao tempo. A taxa de distribuição da dexmedetomidina a partir da Formulação 2 atingiu o máximo em cerca de 5-7 horas, em seguida permaneceu constante por pelo menos 24 horas. No caso de pele altamente permeável (Pele#14), o fluxo pode estar diminuído devido ao esgotamento. A Figura 2(C) mostra a % da droga que permanece no adesivo com o tempo. Como representado na Figura 2(C), a utilização da dexmedetomidina obtida a partir da Formulação 4 foi de 20-70% após a aplicação do adesivo por 24 h. Exemplo 2 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de acrilato não funcionalizados

[00127] O fluxo in-vitro de dexmedetomidina foi medido usando adesivo de acrilato não funcionalizado. Um exemplo de um adesivo de acrilato não funcionalizado usado experimentalmente inclui o polímero de acrilato não funcionalizado Duro-Tak 87-9301. Um estudo de fluxo de pele in-vitro foi realizado como descrito acima com dispositivos de distribuição transdérmica com diferentes concentrações de dexmede- tomidina no Duro-Tak 87-9301 não funcional. As formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina são mostradas na Tabela 3. O fluxo in-vitro de dexmedetomidina médio em relação ao tempo é ilustrado na Figura 3. Como representado na Figura 3, uma maior carga de dexmedetomidina gerou um fluxo de pele in-vitro aumentado. Exemplo 3 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de acrilato de hidroxila (-OH) funcionalizados

[00128] O fluxo in-vitro de dexmedetomidina foi medido usando adesivos de acrilato de hidroxila (-OH) funcionalizados. Exemplos de um adesivo de acrilato funcionalizado com hidroxila usado experimentalmente incluem polímeros de acrilato funcionalizado com hidroxila, por exemplo, Duro-Tak 87-4287, Duro-Tak 387/87-2510, Duro-Tak 387/87-2287 e Duro-Tak 387/87-2516. Um estudo de fluxo de pele in- vitro foi realizado como descrito acima com dispositivos de distribuição transdérmica com diferentes concentrações de dexmedetomidina com diferentes adesivos de acrilato funcionalizados com hidroxila.

[00129] As Tabelas 4 e 5 mostram as formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina com diferentes concentrações de dexmedetomidina em Duro-Tak 87-4287 (polímero de acrilato-acetato de vinil) ou Duro-Tak 387/87-2510 (polímero de acrilato). Os fluxos in- vitro de dexmedetomidina médios são ilustrados nas Figuras 4 e 5. Como representado nas Figuras 4 e 5, o fluxo in-vitro de dexmedeto- midina aumentou com a carga de dexmedetomidina na formulação.

[00130] A Tabela 6 mostra as formulações da composição transdér- mica de dexmedetomidina contendo 1% de dexmedetomidina em outros polímeros de acrilato funcionalizados com hidroxila contendo acetato de vinil, por exemplo, Duro-Tak 87-2287 (nenhum polímero reticulador adicional) e Duro-Tak 87-2516 (polímero reticulador adicionado). Os fluxos in-vitro de dexmedetomidina são ilustrados na Figura 6. Como representado na Figura 6, o fluxo in-vitro obtido pelo Duro-Tak 387/87-2287 foi ligeiramente maior que o obtido pelo Duro-Tak 387/87-2516, resultando possivelmente das propriedades de maior aderência do Duro-Tak 387/87-2287 em comparação com o Duro-Tak 387/87-2516. Exemplo 4 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina a 1% em polímeros de acrilato não funcionalizados ou de hidroxila (-OH) funcionalizados

[00131] Outro conjunto de exemplo de formulações transdérmicas de dexmedetomidina são as composições transdérmicas que incluem 1% p/p de dexmedetomidina com polímero de acrilato não funcionali- zado (Duro-Tak 87-9301, Formulação 5), polímero de acrilato funciona- lizado com hidroxila (Duro-Tak 387/87-2510, Formulação 11) e polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila contendo acetato de vinil (Duro-Tak 87-4287, Formulação 8). Os experimentos de fluxo in-vitro foram realizados por 3 dias e 1 dia e os resultados são mostrados na Figura 7A e 7B, respectivamente. Como representado em ambas as Figuras 7A e 7B, o fluxo in-vitro de dexmedetomidina foi menor nos adesivos não funcionais em comparação aos adesivos funcionalizados com hidroxila com a mesma carga de droga. Exemplo 5 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de acrilato de ácido (-COOH) funcionalizados ou funcionalizados com áci- do/hidroxila (-COOH/OH)

[00132] O fluxo in-vitro de dexmedetomidina foi medido usando adesivos de acrilato de ácido (-COOH) funcionalizados ou funcionali- zados com ácido/hidroxila (-COOH/OH). Exemplos de adesivo de acri- lato de ácido (-COOH) funcionalizado usado neste estudo é o Duro- Tak 387/87-2353 (nenhum polímero reticulador de acrilato adicionado). O adesivo de acrilato funcionalizado com ácido/hidroxila (-COOH/OH) usado neste estudo é o Duro-Tak 87-2979 (polímero reticulador de acrilato-acetato de vinil adicionado).

[00133] As Tabelas 7 e 8 mostram as formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina com diferentes polímeros de acrila- to de ácido (-COOH) funcionalizados ou funcionalizados com áci- do/hidroxila (-COOH/OH). A concentração de dexmedetomidina nas formulações foi selecionada com base na solubilidade da dexmedeto- midina em cada adesivo. Encontrou-se que a solubilidade da dexme- detomidina no Duro-Tak 387/87-2353 foi de cerca de 10-15%, enquanto que encontrou-se no Duro-Tak 87-2979 como sendo de cerca de menos que 2%. A solubilidade da droga em adesivos de acrilato funci- onalizados com ácido foi maior do que nos adesivos de acrilato não funcionalizados ou funcionalizados com hidroxila.

[00134] O estudo de fluxo de pele in-vitro foi realizado como descrito acima. Os fluxos in-vitro de dexmedetomidina médios são ilustrados nas Figuras 8 e 9. Exemplo 6 Fluxo in-vitro obtido a partir das formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de PIB/PB contendo PVP-CLM e Duro-Tak 387/87-2353

[00135] Outro exemplo de formulação da composição transdérmica de dexmedetomidina é mostrado na Tabela 9. A fim de aumentar a solubilidade da droga no adesivo de PIB/PB (por exemplo, Indopol H- 1900), foram usados PVP-CLM e polímero de acrilato de ácido (-COOH) funcionalizado (Duro-Tak 387/87-2353). As Formulações 18 a 21 foram preparadas com diferentes cargas de Duro-Tak 387/87-2353.

[00136] Como representado na Figura 10, as Formulações contendo polímero de acrilato de ácido (-COOH) funcionalizado (Duro-Tak 387/87-2353), as Formulações 19, 20 e 21, parecem ter um fluxo inicial menor em comparação com as Formulações sem o Duro-Tak 2353 (Formulação 18). O fluxo in-vitro da dexmedetomidina não se alterou com 3% e 6% do adesivo funcionalizado com ácido, no entanto, a 9% de adesivo funcionalizado com ácido, uma ligeira diminuição foi observada no fluxo in-vitro. Exemplo 7 Fluxo in-vitro obtido a partir das formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de PIB/PB contendo PVP-CLM e ácido levulínico

[00137] Outro exemplo de formulação da composição transdérmica de dexmedetomidina é mostrado na Tabela 10. A fim de aumentar a solubilidade da droga no adesivo de PIB/PB (por exemplo, Indopol H- 1900) na presença de 20% de PVP-CLM, várias concentrações de ácido foram usadas para testar a maior solubilidade da dexmedetomidina. As Formulações 22 a 25 foram preparadas com diferentes cargas de ácido levulínico.

[00138] Como representado na Figura 11, o fluxo in-vitro da dex- medetomidina foi reduzido drasticamente quando a formulação incluía 6,9% de ácido levulínico. No entanto, numa concentração de 1,75% de ácido levulínico, o fluxo in-vitro foi comparável a concentrações menores de ácido levulínico (isto é, 0,6% e 0,9%). O fluxo inicial obtido a partir da formulação contendo ácido levulínico (Formulação 22, 23, 24 e 25) foi menor que o da formulação sem ácido levulínico (Formulação 18). No entanto, após 24 horas, o fluxo obtido a partir das formulações contendo ácido levulínico (Formulações 22, 23, 24 e 25) parece ser maior que o da formulação sem ácido levulínico (Formulação 17). Cristais de dexmedetomidina foram observados em concentrações de ácido levulínico de 1,75% e menores. Exemplo 8 Fluxo in-vitro obtido a partir das formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de PIB/PB contendo PVP-CLM e lauril lactato ou propileno glicolmonolaurato

[00139] Outro exemplo de formulações da composição transdérmi- ca de dexmedetomidina são mostrados nas Tabelas 11 e 12. A dex- medetomidina tem uma solubilidade de 5 a 10% em lauril lactato e propileno glicolmonolaurato. Cada um dentre lauril lactato e propileno glicolmonolaurato aumenta a solubilidade da dexmedetomidina no adesivo de PIB/PB nas formulações do sujeito. Os perfis de fluxo in- vitro das Formulações 26 a 28 são mostrados na Figura 12. Os perfis de fluxo in-vitro das Formulações 29 a 31 são mostrados na Figura 13. Descobriu-se que as Formulações 26 a 31 têm cristais de dexmedeto- midina semelhantes a agulha. Exemplo 9 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de Duro-Tak 387/87-2287 contendo ácido levulínico, PVP K90 ou Duro-Tak 387/87-2353

[00140] Outro conjunto de exemplos da formulação transdérmica de dexmedetomidina inclui composições transdérmicas com 1% p/p de dexmedetomidina com um solubilizante para melhorar a estabilidade física da composição. Nessas formulações, foram empregados ácido levulínico, PVP K90 e Duro-Tak 87-2353. As composições da formulação são mostradas nas Tabelas 13, 14 e 15. Os perfis do fluxo in-vitro para as composições transdérmicas com 1% de dexmedetomidina com 0,3% e 0,6% de ácido levulínico são mostrados na Figura 14(A). Os perfis do fluxo in-vitro para as composições transdérmicas com 1% de dexmedetomidina com 5% e 10% de PVP K90 são mostrados na Figura 14(B). Os perfis do fluxo in-vitro para as composições transdérmicas com 1% de dexmedetomidina com 2% ou 3% de Duro-Tak 387/87-2353 são mostrados na Figura 14(C). A partir dos perfis do fluxo in-vitro, o ácido levulínico aumentou a permeação após a aplicação por 15 horas, o PVP K90 retardou o fluxo transdérmico da dexmedetomidina, enquanto o Duro-Tak 2353 reduziu ligeiramente o fluxo transdérmico. Exemplo 10 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina em polímeros de Duro-Tak 387/87-9301 contendo ácido levulínico, ácido oleico ou Duro-Tak 387/87-2353

[00141] Outro conjunto de exemplos da formulação transdérmica de dexmedetomidina inclui as composições transdérmicas com 3% p/p de dexmedetomidina e polímero de acrilato não funcionalizado de Duro- Tak 87-9301 em combinação com 3,3% de ácido levulínico, 5% de ácido oleico ou 15% de Duro-Tak 387/87-2353. As composições da formulação são mostradas na Tabela 16. Perfis de fluxo in-vitro para essas formulações (Formulações 38, 39 e 40), em comparação com 3% de dexmedetomidina no polímero de acrilato não funcionalizado de Duro-Tak 87-9301 sem aditivo (Formulação 7) são ilustrados na Figura 15. As composições com apenas 3% de dexmedetomidina e polímero de acrilato não funcionalizado de Duro-Tak 87-9301 foram supersatu- radas. O ácido levulínico e o ácido oleico foram usados como um solu- bilizante e acentuador de permeação e maior fluxo no início do fluxo in- vitro, mas diminuindo com o tempo. Assim como com as composições de dexmedetomidina a 1%, o Duro-Tak 87-2353 reduziu o fluxo. Exemplo 11 Permeação in-vitro de dexmedetomidina obtida de dexmedetomi- dina a 1%, 2%, 3% e 4% na mistura de adesivos (15% de Duro- Tak2353 no Duro-Tak 2287)

[00142] As formulações da composição transdérmica de dexmede- tomidina contendo a mistura de polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila (por exemplo, Duro-Tak 87-2287) e polímero de acrilato funcionalizado com ácido (por exemplo, Duro-Tak 87-2353) estão resumidas na Tabela 17. As Formulações 41 a 44 foram preparadas com diferentes cargas de dexmedetomidina.

[00143] Como representado na Figura 16, o fluxo in-vitro da dex- medetomidina aumentou com o aumento do percentual de carga de dexmedetomidina. Exemplo 12 Permeação in-vitro da dexmedetomidina obtida a partir das formulações de dexmedetomidina contendo ácido oleico

[00144] Outro exemplo de formulações da composição transdérmi- ca de dexmedetomidina está resumido na Tabela 18. A fim de aumentar a solubilidade da dexmedetomidina no polímero de acrilato funcio- nalizado com hidroxila (por exemplo, Duro-Tak 87-2287), foi usado ácido oleico. As Formulações 45 a 47 foram preparadas com diferentes cargas de ácido oleico e dexmedetomidina.

[00145] Como representado na Figura 17, a dexmedetomidina nas formulações contendo ácido oleico tem um maior fluxo do que uma composição de dexmedetomidina (por exemplo, Formulação 43) que não contém ácido oleico. O ácido oleico aumentou a permeação da dexmedetomidina através da pele. Um aumento de ácido oleico de 5% a 7% (por exemplo, Formulação 46) não mostrou um efeito de aumento em comparação à formulação contendo 5% de ácido oleico (por exemplo, Formulação 45). Isto pode ser o resultado da contribuição do ácido oleico no aumento da solubilidade da dexmedetomidina na composição. Uma comparação da Formulação 45 e Formulação 47 mostra que o fluxo in-vitro aumenta com o aumento do percentual da carga de droga. Exemplo 13 Permeação in-vitro da dexmedetomidina obtida a partir das formu- lações de dexmedetomidina contendo ácido levulínico

[00146] As formulações transdérmicas de dexmedetomidina também foram preparadas com ácido levulínico. A composição é mostrada na Tabela 19.

[00147] Como mostrado na Figura 18, o fluxo in-vitro da dexmede- tomidina nas formulações contendo ácido levulínico (Formulações 48 e 49) aumentou com o percentual da carga de dexmedetomidina. O efeito do aumento de ácido levulínico na permeação da dexmedetomidina através da pele foi maior do que do ácido oleico.

[00148] Os resultados do percentual da penetração in-vitro da dex- medetomidina nas Formulações 43, 45 e 48 em relação à quantidade de dexmedetomidina no adesivo estão resumidos na Tabela 20. As Formulações 45 e 48, que contêm ácido levulínico e ácido oleico, demonstram uma melhora substancial na permeação da dexmedetomidi- na sob condições in-vitro.

[00149] A solubilidade da dexmedetomidina no polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila foi menor que 1%. A fim de aumentar a dexmedetomidina, foram usados um polímero de acrilato funcionaliza- do com ácido (por exemplo, Duro-Tak2353), ácido oleico e ácido levu- línico. A solubilidade da dexmedetomidina no Duro-Tak2353, ácido oleico e ácido levulínico foi de cerca de 10-15%, 40% e 60% respectivamente. A quantidade de ácido adicionada à formulação foi ajustada de acordo com a solubilidade de cada componente na formulação.

[00150] Após a preparação, a presença de cristal foi examinada usando um microscópio. Os resultados obtidos a partir deste exame com microscópio indicaram que todas as formulações (Formulações 41 a 48) não continham cristais. Exemplo 14 Fluxo in-vitro obtido de diferentes suportes

[00151] Os adesivos sensíveis à pressão usados neste exemplo são adesivos de poli-isobutileno/polibuteno (PIB/PB). Os adesivos de PIB/PB são misturas de PIB de alto peso molecular (5% de Oppanol B100), PIB de baixo peso molecular (25% de Oppanol B12) e um agente aderente de polibuteno, por exemplo, Indopol H1900 ou Pana- lane H-300e (20%), em um solvente orgânico, por exemplo, heptano (50%). A combinação foi misturada por cerca de 3 dias, até que a mistura ficasse homogênea. As formulações da composição transdérmica de dexmedetomidina exemplares são mostradas na Tabela 21. A mesma formulação foi revestida no papel antiaderente, mas laminada com três materiais de suporte diferentes: o suporte 1 tem um valor MVTR (g/m2/24h) em torno de 10, o suporte 2 tem um valor MVTR em torno de 50 (g/m2/24h), e o suporte 3 tem um valor MVTR em torno de 150(g/m2/24h).

[00152] O fluxo de pele in-vitro de dexmedetomidina médio em relação ao tempo é ilustrado na Figura 19. Como representado na Figura 19, o fluxo de pele in-vitro da dexmedetomidina foi semelhante para o suporte 1 e 2. Mas é significativamente menor com o suporte 3. Exemplo 15 Fluxo in-vitro obtido a partir de formulações com lauril lactato como acentuador

[00153] Outro conjunto de exemplos da formulação transdérmica de dexmedetomidina inclui as composições transdérmicas com 2-4% p/p de dexmedetomidina com um acentuador para melhorar a permeabilidade da pele. Nessas formulações, foram empregados lauril lactato (LL) e Duro-Tak 87-2287. As composições da formulação são mostradas na Tabela 22. Perfis de fluxo in-vitro para composições transdér- micas. As Figuras 20 e 21 mostram o fluxo em duas amostras de pele diferentes. Pelos perfis de fluxo in-vitro, LL mostra seu efeito de aumento da permeabilidade da pele. O fluxo também é proporcional à carga de API.

[00154] O perfil do fluxo de todas as formulações (formulações 41 a 48) mostrou uma clara tendência crescente em fluxo com o tempo durante as primeiras 24 horas (Figuras 16 a 18). Isto é seguido por um decréscimo gradual em fluxo com o tempo. Como tal, o aumento no fluxo durante as primeiras 24 horas pode, em certos casos, ser útil para atingir uma concentração terapêutica inicial mais elevada rápido no organismo. Sempre que há uma diminuição no fluxo com o tempo, a diminuição do fluxo pode ser devido à cristalização da droga no adesivo induzida pela água absorvida no adesivo.

[00155] Não obstante as cláusulas anexas, a divulgação aqui estabelecida também é definida pelas cláusulas seguintes:

[00156] 1. Dispositivo de distribuição transdérmica em que

[00157] uma matriz de camada individual compreendendo uma composição de dexmedetomidina, em que a composição de dexmede- tomidina compreende:

[00158] dexmedetomidina; e

[00159] um adesivo sensível à pressão; e

[00160] uma camada de suporte.

[00161] 2. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a matriz de camada individual é formulada para distribuir uma quantidade não sedativa da dexmedetomidina a um sujeito durante um período prolongado de tempo.

[00162] 3. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a matriz de camada individual é formulada para distribuir uma quantidade sedativa da dexmedetomidina a um sujeito durante um período prolongado de tempo.

[00163] 4. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a matriz de camada individual é formulada para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito durante 6 horas ou mais.

[00164] 5. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a matriz de camada individual é formulada para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito durante 1 dia ou mais.

[00165] 6. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a matriz de camada individual é formulada para distribuir a dexmedetomidina a um sujeito durante 7 dias ou mais.

[00166] 7. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a quantidade de dexmedetomidina na composição é de 20% p/p ou menos.

[00167] 8. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a quantidade de dexmedetomidina na composição é de 10% p/p ou menos.

[00168] 9. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a composição de dexmedetomidina compreende uma quantidade saturada de dexmedetomidina.

[00169] 10. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a composição de dexmedetomidina compreende uma quantidade supersaturada de dexmedetomidina.

[00170] 11. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para liberar uma quantidade não sedativade de dexmede- tomidina a uma taxa variando de 10 μg/dia a cerca de 1000 μg/dia .

[00171] 12. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para liberar uma quantidade não sedativade de dexmede- tomidina em um sujeito a uma taxa variando de 145 μg/dia a cerca de 300 μg/dia.

[00172] 13. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para liberar uma dexmedetomidina em uma maneira suficiente para manter uma concentração de plama de dexmedetomidina em um indivíduo de cerca de 0,01 μg/dia a cerca de 0,4 μg/dia.

[00173] 14. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para liberar dexmedetomidina a um indivíduo em uma maneira suficiente para manter uma taxa de uma pontuação Ramsay não maior que 2 ou 3 em um sujeito.

[00174] 15. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 14, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para liberar dexmedetomidina a um indivíduo em uma maneira suficiente para manter uma taxa de uma pontuação Ramsay não maior que 2 .

[00175] 16. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 14, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para liberar dexmedetomidina a um indivíduo em uma maneira suficiente para manter uma taxa de uma pontuação Ramsay não maior que 3.

[00176] 17. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir 30% ou mais da dexmedetomidina na matriz de camada individual ao sujeito ao longo de um período prolongado de tempo.

[00177] 18. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que o dispositivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuir 90% ou mais da dexmedetomidina na matriz de camada individual ao sujeito ao longo de um período prolongado de tempo.

[00178] 19. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de vinila.

[00179] 20. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 19, em que o polímero de vinila é selecionado do grupo que consiste em polietileno, polipropileno, poli-isobutileno, polibuteno, poliestireno, cloreto de polivinilo, acetato de polivinilo, álcool polivinílico e organossilicones.

[00180] 21. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 20, em que o adesivo sensível a pressão compreende poli-isobutileno ou polibuteno.

[00181] 22. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 21, em que o adesivo sensível a pressão compreende polibuteno saturado.

[00182] 23. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 21, em que o adesivo sensível a pressão compreende polibuteno insaturado.

[00183] 24. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com as cláusulas 1 a 18, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero acrílico, copolímero de acrilato, copolímero de acetato de vinil-acrilato ou poliacrilonitrilo ou misturas dos mesmos.

[00184] 25. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 24, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero não funcionalizado.

[00185] 26. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 25, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero de acrilato não funcionalizado.

[00186] 27. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 24, em que o adesivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado com ácido carboxílico ou hidroxílico.

[00187] 28. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 27, em que o adesivo sensível a pressão compreende um polímero funcionalizado com ácido carboxílico.

[00188] 29. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 28, em que o adesivo sensível a pressão compreende um polímero de acrilato funcionalizado com ácido carboxílico.

[00189] 30. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 27, em que o adesivo sensível a pressão compreende um polímero funcionalizado com hidroxila.

[00190] 31. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 30, em que o adesivo sensível a pressão compreende um polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila.

[00191] 32. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 24, em que o adesivo sensível a pressão compreende uma mistura de um polímero funcionalizado com hidroxila e um polímero funcionalizado com ácido carboxílico.

[00192] 32. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 24, em que o adesivo sensível a pressão compreende uma mistura de um polímero de acrilato funcionalizado com hidroxila e um polímero de acrilato funcionalizado com ácido carboxílico.

[00193] 33. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que o adesivo sensível à pressão é substancialmente igual ou é selecionado do grupo que consiste em Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak®87-2353, Duro-Tak®87-2510, Duro-Tak®87-2516, Duro-Tak®87-4287, Duro-Tak®87-2287, Duro-Tak®87-2052, Duro- Tak®87-2194, Duro-Tak®87-2677, Duro-Tak®87-201A, Duro-Tak®87- 2979 e Duro-Tak®87-2074.

[00194] 34. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que o adesivo sensível à pressão compreende polivinilpirrolidona reticulada ou ácido poliacrílico reticulado.

[00195] 35. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a composição de dexmedetomidina matriz de camada individual compreende polivinilpirrolidona, PVP K90, ácido levulínico, ácido oleico, PGML, lauril lactato ou misturas dos mesmos.

[00196] 36. Dispositivo de distribuição transdérmica, de acordo com a clausula 1, em que a matriz de camada individual consiste em dexmedetomidina e o adesivo sensível a pressão.

[00197] 37. Método em que compreende aplicar a uma superfície de pele de um sujeito não sedado um dispositivo de distribuição trans- dérmica compreendendo:

[00198] uma matriz de camada individual compreendendo uma composição de dexmedetomidina, em que a composição de dexmede- tomidina compreende:

[00199] dexmedetomidina; e

[00200] um adesivo sensível à pressão; e

[00201] uma camada de suporte.

[00202] 38. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto do compreende o fornecimento de dexmedetomidina ao sujeito durante 1 dia ou mais.

[00203] 39. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto do compreende o fornecimento de dexmedetomidina ao sujeito durante 3 dias ou mais.

[00204] 40. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto do compreende o fornecimento de dexmedetomidina ao sujeito durante 7 dias ou mais.

[00205] 41. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto do compreende a distribuição da dexmedetomidina ao sujeito de uma maneira suficiente para manter a Escala de Ramsay não maior que 3 no sujeito.

[00206] 42. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto do compreende a distribuição da dexmedetomidina ao sujeito de uma maneira suficiente para manter a Escala de Ramsay não maior que 2 no sujeito.

[00207] 43. Método, de acordo com a clausula 37, em que o sujei to está alerta e capaz de responder a comandos orais.

[00208] 44. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto do compreende tratar o indivíduo para dor.

[00209] 45. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto do compreende tratar o indivíduo para dor pós-cirúrgica.

[00210] 46. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto- do compreende tratar o indivíduo para enxaqueca.

[00211] 47. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto do compreende tratar o indivíduo para dependência a opiáceos.

[00212] 48. Método, de acordo com a clausula 37, em que o méto do compreende a distribuição de dexmedetomidina ao indivíduo com o dispositivo de distribuição transdérmica a uma taxa que varia de cerca de 5 μg/dia a cerca de 500 μg/dia.

[00213] 49. Método, de acordo com a clausula 48, em que o méto do compreende a distribuição de dexmedetomidina ao indivíduo com o dispositivo de distribuição transdérmica a uma taxa que varia de cerca de 145 μg/dia a cerca de 300 μg/dia.

[00214] 50. Método, de acordo com a clausula 37, em que o método compreende a distribuição de dexmedetomidina ao sujeito de um modo suficiente para manter uma concentração no plasma média de dexmede- tomidina no sujeito de cerca de 0,01 ng/mL a cerca de 0,4 ng/mL.

[00215] 51. Método, de acordo com a clausula 37, em que o ade sivo sensível a pressão compreende um polímero de vinila.

[00216] 52. Método, de acordo com a cláusula 51, em que o polí mero de vinil é selecionado a partir do grupo que consiste em polietile- no, polipropileno, poli-isobutileno, polibuteno, poliestireno, cloreto de polivinil, acetato de polivinil, álcool polivinílico e organossilicones.

[00217] 53. Método, de acordo com clausula 51, em que o adesivo sensível a pressão compreende poliisobutileno ou polibuteno.

[00218] 54. Método, de acordo com a clausula 53, em que o ade sivo sensível a pressão compreende polibuteno saturado.

[00219] 55. Método, de acordo com a clausula 53, em que o ade sivo sensível à pressão compreende polibuteno insaturado.

[00220] 56. Método, de acordo com a clausula 37, em que o ade sivo sensível à pressão compreende um polímero acrílico, copolímero de acrilato acetato de acrilato-vinil ou poliacrilonitrila.

[00221] 57. Método, de acordo com a clausula 37, em que o adesi vo sensível a pressão compreende um polímero não funcionalizado.

[00222] 58. Método, de acordo com a clausula 57, em que o ade sivo sensível a pressão compreende um polímero de acrilato não fun- cionalizado.

[00223] 59. Método, de acordo com a clausula 37, em que o ade sivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado de ácido carboxílico ou hidroxila.

[00224] 60. Método, de acordo com a clausula 59, em que o ade sivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado de ácido carboxílico.

[00225] 61. Método, de acordo com a clausula 59, em que o ade sivo sensível à pressão compreende um polímero de acrilato funciona- lizado de ácido carboxílico.

[00226] 62. Método, de acordo com a clausula 59, em que o ade sivo sensível à pressão compreende um polímero funcionalizado de hidroxil.

[00227] 63. Método, de acordo com a clausula 59, em que o ade sivo sensível à pressão compreende um polímero de acrilato funciona- lizado de hidroxil.

[00228] 64. Método, de acordo com a clausula 37, em que o ade sivo sensível a pressão compreende uma mistura de um polímero fun- cionalizado de hidroxila e de um polímero funcionalizado de ácido car- boxílico.

[00229] 65. Método, de acordo com a clausula 64, em que o ade sivo sensível a pressão compreende uma mistura de um polímero de acrilato funcionalizado de hidroxila e de um polímero de acrilato funci- onalizado de ácido carboxílico.

[00230] 66. Método, de acordo com a clausula 37, em que o ade sivo sensível a pressão é substancialmente a mesma que ou selecio- nado do grupo que consiste em Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak®87- 2353, Duro-Tak®87-2510, Duro-Tak®87-2516 e Duro-Tak®87-4287, Duro-Tak®87-2052, Duro-Tak®87-2194, Duro-Tak®87-2677, Duro- Tak®87-201A, Duro-Tak®87-2979 e Duro-Tak®87-2074.

[00231] 67. Método, de acordo com a clausula 37, em que o ade sivo sensível a pressão compreende polivinilpirrolidona reticulada ou ácido poliacrílico reticulado.

[00232] 68. Método, de acordo com a clausula 37, em que a com posição consiste em dexmedetomidina de dexmedetomidina e o adesivo sensível a pressão.

[00233] 69. Método, de acordo com a clausula 37, em que o dis positivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuição 25% ou mais da dexmedetomidina ao longo de um período prolongado de tempo.

[00234] 70. Método, de acordo com a clausula 37, em que o dis positivo de distribuição transdérmica é configurado para distribuição 50% ou mais da dexmedetomidina ao longo de um período prolongado de tempo.

[00235] 71. Método, de acordo com a clausula 37, em que a quan tidade de dexmedetomidina na composição é de 3% p/p ou menos.

[00236] 72. Método, de acordo com a clausula 37, em que a quan tidade de dexmedetomidina na composição é de 1% p/p ou menos.

[00237] 73. Kit em que compreende:

[00238] dois ou mais dispositivos de administração transdérmica, em que cada dispositivo de distribuição transdérmica compreende: uma matriz de camada individual que compreende uma composição de dexmedetomidina, em que a composição compreendendo a dexmede- tomidina: dexmedetomidina; e um adesivo sensível à pressão; e uma camada de suporte.

[00239] Embora a invenção exposta acima tenha sido descrita em detalhes a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, é facilmente perceptível aos versados na técnica à luz dos ensinamentos desta invenção que certas alterações e modificações podem ser feitas sem se desviar do espírito ou do escopo das reivindicações anexas.

[00240] Nesse sentido, o exposto anteriormente ilustra meramente os princípios da invenção. Será percebido que os versados na técnica serão capazes de planejar vários arranjos que, embora não explicitamente descritos ou mostrados neste documento, incorporam os princípios da invenção e estão incluídos dentro de seu espírito e escopo. Além disso, todos os exemplos e a linguagem condicional relatados neste documento destinam-se, principalmente, a auxiliar o leitor na compreensão dos princípios da invenção e dos conceitos contribuídos pelos inventores para promover a técnica, e devem ser interpretados como sendo sem limitação a tais exemplos e condições especificamente relatados. Além disso, todas as declarações neste documento que relatam princípios, aspectos e modalidades da invenção, bem como seus exemplos específicos, se destinam a abranger seus equivalentes estruturais e funcionais. Além disso, pretende-se que tais equivalentes incluam os equivalentes conhecidos atualmente e os equivalentes desenvolvidos no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que realizam a mesma função, independentemente da estrutura. O escopo da presente invenção, portanto, não se destina a estar limitado às modalidades exemplares mostradas e descritas neste documento. Pelo contrário, o escopo e o espírito da presente invenção estão incorporados pelas reivindicações anexas.

Claims (18)

1. Dispositivo de distribuição transdérmica, caracterizado pelo fato de que consiste em: uma matriz de camada única que compreende uma composição de dexmedetomidina, em que a composição de dexmedetomi- dina compreende: dexmedetomidina em uma quantidade de 0,1% p/p a 10% p/p; um acentuador de solubilidade em uma quantidade de 0,1% p/p a 10% p/p, um adesivo sensível à pressão; e uma camada de suporte em contato com a composição de dexmedetomidina de camada única, sendo que a composição de dexmedetomidina é formulada para distribuir passivamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina a um sujeito.

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz de camada única é formulada para distribuir uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina a um sujeito durante um período de tempo prolongado.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz de camada única é formulada para distribuir uma quantidade sedativa de dexmedetomidina a um sujeito durante um período de tempo prolongado.

4. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz de camada única é formulada para distribuir dexmedetomidina a um sujeito durante 6 horas ou mais.

5. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz de camada única é formulada para distribuir dexmedetomidina a um sujeito durante 1 dia ou mais.

6. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz de camada única é formulada para distribuir dexmedetomidina a um sujeito durante 7 dias ou mais.

7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de dexmedetomidina na composição é 20% p/p ou menos.

8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de dexmedetomidina na composição é 10% p/p ou menos.

9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de dexmedetomidina compreende uma quantidade saturada de dexmedetomidina.

10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de dexmedetomidina compreende uma quantidade supersaturada de dexmedetomidina.

11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz de camada única da composição de dexmedetomidina compreende polivinilpirrolidona, PVP K90, ácido le- vulínico, ácido oleico, PGML, lactato de laurila ou misturas dos mesmos.

12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz de camada única consiste em dexme- detomidina e adesivo sensível à pressão.

13. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o acentuador de solubilidade é um composto selecionado do grupo que consiste em lauril lactato, propilenoglicolmo- nolaurato, ácido linólico, ácido oleico, ácido linolênico, ácido esteárico, ácido isostárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido tetradecanóico, ácido hexa- decanóico, ácido esteárico, N-lauroil sarcosina, ácido L-piroglutâmico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido se- bácico e ácido ciclopentano-carboxílico.

14. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o acentuador de solubilidade é lauril lactato.

15. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o acentuador de solubilidade é o ácido levulí- nico.

16. Dispositivo de administração transdérmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dexmedetomidina está presente na composição em uma quantidade de 2% p/p a 3% p/p e o acentuador de solubilidade está presente na composição em uma quantidade de 1% p/p a 5% p/p.

17. Método, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação de um dispositivo de distribuição transdérmica, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, na superfície da pele de um sujeito não sedado.

18. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende dois ou mais dispositivos de distribuição transdérmica, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.