KR20150071027A

KR20150071027A - 수의학적 소음 혐오증 완화 방법

Info

Publication number: KR20150071027A
Application number: KR1020157012683A
Authority: KR
Inventors: 요한나 코코넨; 미라 코르피바라; 니나 사렌
Original assignee: 오리온 코포레이션
Priority date: 2012-10-15
Filing date: 2013-10-14
Publication date: 2015-06-25
Also published as: CN104797252B; RU2638804C2; AU2013333787A1; WO2014060638A8; ZA201502311B; RU2015118162A; DK2906213T3; JP6224115B2; US10780079B2; BR112015008459A2; CA2884926A1; MX368880B; MX2015004747A; CA2884926C; HUE037272T2; BR112015008459B1; WO2014060638A1; CN104797252A; LT2906213T; PT2906213T

Abstract

본 발명은, 활성 성분으로서의 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 소음 혐오증 완화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물, 특히 개의 소음 혐오증 완화 방법에 관한 것이다. 상기 활성 성분은, 바람직하게는 구강 점막으로, 예를 들어, 구강 점막 겔의 형태로 투여된다.

Description

수의학적 소음 혐오증 완화 방법{A VETERINARY METHOD OF ALLEVIATING NOISE AVERSION}

본 발명은 수의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 동물, 특히 개의 소음 혐오증 완화 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 덱스메데토미딘 또는 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

소음 혐오증은, 반려 동물, 특히 개에게 일반적인 문제이다. 이는 일반적으로, 개가 큰 소리로부터 회피 또는 도피를 시도하게 하는 큰 소리에 대한 두려움에 의해 특징지어진다. 개들의 적어도 20%가, 큰 소음, 예를 들어, 불꽃놀이 또는 뇌우에 대한 두려움으로 고통받는 것이 알려져 있다. 소음 혐오증은 소음 공포증으로 알려진 과도한 공포로 발달할 수 있다. 이는 모든 연령 및 모든 개 품종에서 발현될 수 있는 비이성적이고, 극심하며 지속적인 두려움의 반응이다. 상기 소음 혐오증, 예를 들어 공포증의 증상들은, 은신, 방뇨, 배변, 저작, 물어뜯기, 헐떡임, 서성거림, 떨림, 흔들기 및 짖기를 포함할 수 있다. 하지만, 상기 개의 주인들은 소음 혐오증 치료를 위한 수의사들로부터의 도움을 드물게 구한다. 이는, 현재 입증된 소음 혐오증 치료용 수의학 제품이 없다는 사실, 및 비의학적 대안들이 확실하게 효과적이지 않은 것으로 나타났기 때문일 수 있다.

문헌에서 제안된 반려 동물들의 소음 혐오증 치료를 위한 의학적 치료법들은 일반적으로, 장기간(여러 주)의 발병을 포함하거나, 진정 및/또는 운동 실조를 유발하거나, 다른 결점들, 예를 들어 인간 침해 가능성을 갖는다. 하지만, 대부분의 반려 동물 주인 및 수의사들은, 진정 또는 운동 실조를 촉진하지 않으며, 투여 후 한 시간 또는 그 미만 이내에 효과가 있는 약물을 사용하여 소음 혐오증으로 고통받는 그들의 동물들을 치료하는 것을 선호할 것이다.

게다가, 진정 그 자체는 상기 소음 혐오증의 증상들을 반드시 감소시키지는 않는다. 알파-2 작용제가 진정을 유도하는 동안, 동물들은, 종종 크고, 특히 날카로운 소음들에 대해 매우 민감한 상태를 유지하는 것이 알려져 있다. 따라서, 상기 진정에도 불구하고 상기 소음 반응성은 유지되거나 심지어 증대된다.

따라서, 작용의 빠른 개시 및 애완동물 주인에 의해 수행될 수 있을 정도로 충분히 쉬운 투여가 가능한, 반려 동물, 특히 개의 급성 소음 혐오증의 효과적인 의학적 비-진정성 치료에 대한 요구가 있다.

덱스메데토미딘 및 이의 라세미 형태 메데토미딘은, 현재 개 및 고양이를 위한 진정제 및 진통제로서 사용되는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제이다. 덱스메데토미딘 및 메데토미딘은 주사 가능한 형태의 염산염으로만 상업적으로 구매 가능하다. 덱스메데토미딘 및 메데토미딘은 현재 수의학적 진정을 위해, 정맥내 투여로 375μg/m² 또는 근육내 투여로 500μg/m²의 덱스메데토미딘 염산염, 및 정맥내 투여로 750μg/m² 또는 근육내 투여로 1000μg/m²의 메데토미딘 염산염의 용량으로 분류되어있다.

본 발명에 이르러, 대상 동물들에서 임상적 진정을 발생시키지 않는 용량으로의 덱스메데토미딘 또는 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 의해, 동물들, 특히 개들의 소음 혐오증이 효과적으로 완화될 수 있음이 예상치 못하게 밝혀졌다. 덱스메데토미딘 또는 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, 점막 경유 투여에 의해, 특히 구강 점막 투여용으로 구성된(adapted) 점막 경유 겔의 형태로 소음 혐오증 완화를 위해 편리하게 투여될 수 있다는 것 또한 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 소음 혐오증 완화를 필요로 하는 대상체에게 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물들, 특히 개들의 소음 혐오증 완화를 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 소음 혐오증 완화를 필요로 하는 대상체에게, 임상적 진정을 발생시키지 않으면서, 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물들, 특히 개들의 소음 혐오증 완화를 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 소음 혐오증 완화를 필요로 하는 대상체에게 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물들, 특히 개들의 소음 혐오증 완화를 위한 방법을 제공하며, 상기 대상체는 운동 실조의 징후 없이 기립 및 보행 능력을 유지한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 소음 혐오증 완화를 필요로 하는 대상체에게 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물들, 특히 개들의 소음 혐오증 완화를 위한 방법을 제공하며, 상기 치료된 동물은 기민함을 유지하며, 상기 동물의 식사, 이동 또는 자극에 대한 반응 능력이 손상되지 않도록 완전히 기능적으로 유지된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 점막 경유 겔 형태의 약제학적 수의학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 동물, 특히 개의 점막, 특히 구강 점막 상에의 활성 성분으로서 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 점막 경유 겔 형태의 조성물의 유효량의 도포를 포함하는, 동물들, 특히 개들의 소음 혐오증 완화를 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 하나의 양태에 따르면, 본 발명은, a) 활성 성분으로서 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 점막 경유 겔 형태의 조성물, b) 상기 조성물을 포함시키기 위한 패키지, 및 c) 소음 혐오증을 완화하기 위한 동물, 특히 개의 점막, 특히 구강 점막에 대한 상기 조성물의 투여 지시서를 포함하는 수의학 키트를 제공한다.

본 발명의 하나의 양태에 따르면, 덱스메데토미딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 염산염이 활성 성분으로서 사용된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 염산염이 활성 성분으로서 사용된다.

본 명세서에 사용된 것과 같은, 상기 용어 "소음 혐오증"은, 대상 동물의 두려워하는 반응 및/또는 공포 반응에 의해 드러난, 소음에 대한 증가한 감수성을 나타내며, 소음 및 소음 공포증과 연관된 급성 두려움을 포함한다. 소음 혐오증은 일반적으로 큰 소음들, 예를 들어, 불꽃놀이, 뇌우, 교통 소음, 건설 소음 및 총소리에 의해 야기되지만, 이로 한정되지는 않는다.

본 명세서에 사용된 것과 같은, 상기 용어 "임상적 진정"은, 의식의 완전한 손실 없이 감소한 불면증/각성 및 중추 신경계 기능의 저하에 의해 특징지워지는 휴식 상태를 의미한다. 동물들은 움직이지 않으며 잠을 자는 모습을 나타내며(예를 들어, 개들은 지면에 눕는다), 보통의 자극에 반응하지 않는다. 연구 환경에서의 개의 임상적 진정은, 자세(어려움을 가지고 누움±기립 또는 기립할 수 없음), 턱의 탄력(약해짐 또는 매우 약함), 소음에 대한 반응(반응 없음)에 의한 사례, 및 진정 및 결박을 요구하는 특정 절차의 수행 능력으로 정의될 수 있다.

본 발명은, 소음 혐오증의 완화를 필요로 하는 대상체에게 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물들, 특히 개의 소음 혐오증을 완화하기 위한 방법에 관한 것이다. 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, 대상 동물들에 임상적 진정을 생성하지 않는 용량으로 소음 혐오증을 완화하는데에 효과적인 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 치료된 동물들은 기민함을 유지하며, 상기 치료가 상기 동물의 식사, 이동 또는 자극(예를 들어, 주인이 상기 개를 부르는 것)에 대한 반응 능력이 손상되지 않도록 완전히 기능적으로 유지한다.

덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 정맥내 또는 근육내 경로에 의해 소음 혐오증으로 고통받는 대상 동물에게 투여될 수 있다. 하지만, 바람직하게는, 본 발명의 상기 활성 성분은 대상 동물에게 점막 경유 투여로, 바람직하게는 상기 동물의 구강 점막으로(구강 점막 투여로) 투여된다. 상기 활성 성분은, 당해 기술 분야에 널리 공지된 조성물, 예를 들어, 패치, 웨이퍼, 필름, 용액 또는 반고형 조성물, 예를 들어, 유액 또는 겔을 사용하여 구강 점막 투여로 전달될 수 있다. 특히, 반고형 조성물, 예를 들어, 구강 점막 겔의 형태로 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 대상 동물에게 투여하는 것이 바람직하다.

투여될 상기 활성 성분의 양은, 예를 들어, 목적하지 않은 임상적 진정의 징후 없이 충분한 소음 혐오증 완화 효과를 제공하기 위해 적절하게 선택된다. 따라서, 동물, 예를 들어, 개의 소음 공포증을 완화하기 위해, 덱스메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산염은, 약 0.05 내지 약 0.8ng/ml, 더욱 일반적으로는 약 0.1 내지 약 0.7ng/ml, 바람직하게는 약 0.15 내지 약 0.6ng/ml, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.5ng/ml, 예를 들어, 약 0.3 내지 약 0.4ng/ml인 덱스메데토미딘의 혈장 C_max 농도를 생성시키는 양으로 적절하게 투여된다. 메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산염은, 약 0.1 내지 약 1.4ng/ml, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.2ng/ml, 더욱 바람직하게는 약 0.4 내지 약 1.0ng/ml, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 0.8ng/ml인 메데토미딘의 혈장 C_max 농도를 생성시키는 양으로 적절하게 투여된다.

투여될 상기 약물의 실제 양은 수많은 요인들, 예를 들어, 종, 연령 및 치료할 상기 대상체의 체중, 사용된 상기 유효 성분, 투여 경로 및 상기 조성물의 유형(type)에 따를 수 있다.

구강 점막 투여를 사용하여 개의 소음 혐오증을 완화하기 위해, 덱스메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산염이, 약 10 내지 약 200μg/m², 바람직하게는 약 20 내지 약 180μg/m², 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 150μg/m²의 양으로 적절하게 투여되며, 상기 단위 μg/m²는 상기 대상 동물의 체표면적 1제곱미터당 활성제의 마이크로그램을 나타낸다. 구강 점막 투여를 사용하여 개의 소음 혐오증을 완화하기 위해, 메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산염이, 약 20 내지 약 400μg/m², 바람직하게는 약 40 내지 약 360μg/m², 더욱 바람직하게는 약 60 내지 약 300μg/m²의 양으로 적절하게 투여되며, 상기 단위 μg/m²는 상기 설명된 것과 같다. 본 발명에 따른 구강 점막용 반고형 겔을 사용하여, 덱스메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산염은, 50 내지 200μg/m², 바람직하게는 70 내지 180μg/m², 더욱 바람직하게는 100 내지 150μg/m²의 양으로 바람직하게 투여되며, 메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산염은, 100 내지 400μg/m², 바람직하게는 140 내지 360μg/m², 더욱 바람직하게는 200 내지 300μg/m²의 양으로 투여된다.

근육내 주사(injection)를 사용하여 개의 소음 혐오증을 완화하기 위해, 덱스메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산염은, 약 1 내지 약 40μg/m², 바람직하게는 약 5 내지 약 30μg/m², 예를 들어, 약 10 내지 약 20μg/m²의 양으로 일반적으로 투여되며, 상기 단위 μg/m²는 상기 설명된 것과 같다. 근육내 주사를 사용하여 개의 소음 혐오증을 완화하기 위해, 메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산염은, 약 2 내지 약 80μg/m², 바람직하게는 약 10 내지 약 60μg/m², 예를 들어, 약 20 내지 약 40μg/m²의 양으로 적절하게 투여되며, 상기 단위 μg/m²는 상기 설명된 것과 같다.

개의 체중의 체표면적으로의 변환 차트는 당해 기술 분야의 숙련자에게 널리 공지되어있는 수의학 교본에서 쉽게 구할 수 있다.

본 발명의 방법에 유용한 상기 반고형 조성물은 예를 들어, 겔, 크림, 연고 또는 페이스트일 수 있다. 바람직한 조성물은 겔 또는 유액 형태이다. 겔 형태가 특히 바람직하다.

본 발명의 반고형 투여 형태는 당해 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들은 약물 물질(drug substance)과 반고형 제형에 일반적으로 사용되는 통상적인 약제학적 희석제 및 담체의 배합에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 특히 적합한 반고형 약제학적 수의학적 조성물은, 활성 성분으로서 덱스메데토미딘 또는 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 점막 경유 투여를 위해 구성된 반고형 겔 형태이다. 상기 용어 "반고형"은 본원 명세서에서, 적당한 응력 하에 유동적인 기계-물리학적 상태를 의미한다. 바람직하게는, 상기 조성물은, 국소 제형용으로 널리 공지된 종류의 통상적인 튜브로부터, 또는 바늘 없는 시린지(syringe)로부터 쉽게 분배될(dispensed) 수 있다는 의미로, 쉽게 주입(syringing)할 수 있다. 상기 반고형 조성물은 상기 동물의 구강 내에 유지될 수 있을 만큼 충분히 점성이어야만 하지만, 그 점도가 너무 높아 상기 조성물이 쉽게 삼켜질 정도여서도 안된다. 바람직하게는, 상기 반고형 물질은 약 500 내지 약 200,000mPas, 바람직하게는 약 1,000 내지 약 100,000mPas, 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000mPas, 예를 들어, 약 8,000 내지 약 30,000mPas의 점도를 가져야만 한다. 하나의 양태에 따르면, 상기 반고형 물질은 약 3,000 내지 약 50,000mPas, 특히 약 5,000 내지 약 20,000mPas의 점도를 갖는다.

본 발명의 반고형 겔은 투여 시 스프레딩될 수 있는 조도(spreadable consistency)를 가지며, 본 발명의 반고형 겔은 다수의 투여 이후에도 비자극적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 투여 형태가 상기 점막의 잠재적인 자극이라는 단점을 가질 수 있는 패치, 매트릭스, 필름 또는 웨이퍼의 형태인 점막 경유형 조성물과는 다르다.

상기 겔 조성물은 구강, 코, 질 및 직장 점막을 포함하는 동물의 모든 적절한 점막 상에 도포될 수 있다. 특히, 상기 조성물은 동물의 구강 점막, 예를 들어, 볼, 혀, 설하 또는 잇몸 점막 상에 적절하게 도포된다. 개에 있어서, 볼 및/또는 잇몸 점막에 도포되는 것이 바람직하며, 여기로부터 상기 활성 성분이 구강의 점막 전체에 걸쳐 순환(circulation) 내로 흡수되어 목적하는 약리 효과를 유도한다. 상기 겔 조성물은, 적절한 도포기, 예를 들어, 시린지 또는 이와 유사한 것을 사용하여 작은 용적으로 구강 점막으로 적절하게 도포된다. 상기 조성물은 이의 도포 자리에 유지되며, 쉽게 삼켜지지 않는다. 상기 반고형 투여량의 투여는 쉬우며, 비경구약 투여에 숙련되지 않은 동물 주인 또는 조련사에 의해 수행될 수 있다. 상기 소음 혐오증 완화 효과의 개시는 빠르며, 일반적으로 도포 시간으로부터 30분 이내에 개의 체내에서 시작된다. 따라서, 상기 구강 점막 경로는 특히, 급성 상황, 예를 들어, 뇌우 및 불꽃놀이의 상황에 유용하다.

본 명세서에 나타낸 것과 같은 겔은, 분산된 고분자들과 액체 사이에 명백한 경계가 존재하지 않게 하는 방식으로 액체 전체에 균일하게 분산된 유기 고분자들(겔화제)로 구성되는 단일상 반고형 시스템이다. 겔 형태의 수의학적 점막 경유 조성물은 본 발명에서의 사용에 특히 적합한 것이 밝혀졌다.

겔 구조는 적절한 겔화제를 사용하는 것에 의해 얻을 수 있다. 상기 겔화제의 양은, 생성된 겔이 목적하는 유동학적 성질들을 갖게끔 선택된다. 본 발명에 따른 상기 겔은 바람직하게는 수성 겔(하이드로겔)이며, 액상 용매는 물을 포함한다. 하지만, 상기 수성 겔 제형은 적절한 물-혼화성 공용매도 포함할 수도 있다. 상기 활성 성분은 상기 겔 조성물 내에 균일하게 용해되거나 분산된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 점막 경유 겔 제형은 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 겔화제, 점막 경유 침투 개선제, 물-혼화성 유기 공용매 및 물을 포함한다.

상기 구강 점막 조성물, 예를 들어, 상기 반고형 겔 조성물 내의 상기 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는, 적절하게는 상기 조성물의 중량당 약 0.001 내지 약 0.2%(w/w), 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.1%(w/w), 적절하게는 약 0.005 내지 약 0.05%(w/w)의 범위 내이다.

덱스메데토미딘 및 메데토미딘의 약제학적으로 허용되는 염들은 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염들은 예를 들어, 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산 등과 함께 형성된 산 부가 염들을 포함한다. 염산염이 바람직한 염이다.

상기 겔화제는 모든 적절한 친수성 겔형성 중합체일 수 있다. 바람직하게는, 상기 겔화제는 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴산 및 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합체로부터 선택된다. 셀룰로오스 유도체 및 폴리아크릴산이 특히 바람직한 겔화제이다.

겔화제로 사용하기 위한 적절한 셀룰로오스 유도체들은, 셀룰로오스 에테르, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시셀를로오스 등을 포함한다. 바람직한 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시에틸 셀룰로오스를 포함한다.

겔화제로 사용하기 위한 적절한 폴리아크릴산은 (카복시비닐 중합체로도 불리는)카보머를 포함한다. 카보머는 폴리알케닐 폴리에테르 가교결합된 중합체 아크릴산, 일반적으로는 아크릴산의 폴리알릴 수크로오스 또는 폴리알릴 펜타에리트리톨 가교결합된 중합체이다. 이들은 예를 들어, 다양한 등급의 상표명 카보폴(Carbopol) 하에서 얻을 수 있다. 수성 카보머 분산액은 상기 카보머 중합체의 자유 카복실 그룹으로 인해 산성이다. 상기 카보머 중합체의 수성 분산액의 중화는, 중합체 수지의 수용성 염의 형성을 통한 자발적인 농후화를 유발한다.

상기 겔은 상기 동물의 구강 내에서 유지될 수 있을 만큼 충분히 점성이어야만 하지만, 그 점도가 너무 높아 상기 겔이 상기 동물에 의해 쉽게 삼켜질 정도여서도 안된다.

상기 겔화제는, 스핀들 인자 64, 12rpm, 25℃의 Brookfield Digital Viscometer DV-II, LV-4(원통형 스핀들)에서 측정된, 약 500 내지 약 200,000mPas, 바람직하게는 약 1,000 내지 약 100,000mPas, 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000mPas, 예를 들어, 약 8,000 내지 약 30,000mPas의 점도를 겔에 제공하기 위해 일반적으로 적절한 양으로 사용된다. 하나의 양태에 따르면, 겔화제들은 약 3,000 내지 약 50,000mPas, 특히 약 5,000 내지 약 20,000mPas의 점도를 겔에 제공하기 위해 적절한 양으로 사용된다.

이러한 적합한 점도는 겔화제의 양 조정에 의해 및/또는 상기 조성물의 pH 조정에 의해 얻을 수 있다. 이는, 겔화제가 폴리아크릴산, 예를 들어, 카보머인 경우에는 특히 상대적이며, 그 이유는 이의 점도가 상기 조성물의 pH에 의존하기 때문이다.

상기 겔화제의 양은 상기 겔화제의 성질 및 목적하는 점도에 따른다. 상기 겔이, 시린지 등으로부터 작은 용적의 상기 겔의 손쉬운 구강 점막 투여를 가능케 하는, 스프레딩될 수 있는 조도를 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 겔 조성물은, 생체 결합성 성분, 예를 들어, 탄성체 등이 없다. 게다가, 본 발명의 겔 조성물은 바람직하게는 필름-형성형 겔 조성물이 아니다.

일반적으로 본 발명의 조성물 내의 겔화제의 양은, 상기 조성물의 중량당 약 0.3 내지 약 40%(w/w)이다. 상기 겔화제가 셀룰로오스 유도체인 경우, 상기 겔화제의 양은, 상기 조성물의 중량당 일반적으로 약 0.5 내지 약 40%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 30%(w/w)이다. 상기 겔화제가 폴리아크릴산, 예를 들어 카보머인 경우, 상기 겔화제의 양은, 상기 조성물의 중량당 일반적으로 약 0.3 내지 5.0(w.w)%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3.0%(w/w)이다.

상기 겔화제가 하이드록시프로필 셀룰로오스인 경우, 상기 조성물의 중량당 약 5 내지 약 40%(w/w), 바람직하게는 약 10 내지 약 25%(w/w)의 양으로 적절하게 사용된다.

상기 조성물의 pH는, 적절하게는 약 3 내지 약 9, 바람직하게는 약 4 내지 약 8, 더욱 바람직하게는 약 4.5 내지 약 7, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 7, 더욱 바람직하게는 약 5.5 내지 약 6.5, 특히 약 5.8 내지 6.2의 범위 내이다. 하나의 양태에 따르면, 상기 조성물의 pH는 약 5 내지 약 6.5의 범위 내이다. 상기 pH는 적절한 염기성 화합물, 예를 들어, 수산화 나트륨, 지방 아민 또는 3급 아민으로, 또는 산성 화합물, 예를 들어, 염산으로 조정될 수 있다. 겔화제는 일반적으로 약간 산성인 물질이다.

점막 경유 침투 개선제들은, 상기 약물이 상기 점막을 통해 침투하여 혈류로 들어가는 속도를 증가시킬 수 있는 제제들이다. 적합한 점막 경유 침투 개선제는 예를 들어, 계면활성제, 예를 들어, 음이온 계면 활성제, 예를 들어 탄소수 5 내지 30의 지방산의 염, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 다른 지방산들의 설페이트염들, 양이온 계면 활성제, 예를 들어, 탄소수 8 내지 22의 알킬아민, 예를 들어 올레일아민, 및 비이온 계면 활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 및 폴록사머; 탄소수 8 내지 22의 지방족 1가 알코올, 예를 들어, 데칸올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 팔미틸 알코올, 리놀레닐 알코올 및 올레일 알코올; 탄소수 5 내지 30의 지방산, 예를 들어, 올레산, 스테아르산, 리놀레산, 팔미트산, 미리스트산, 라우르산 및 카프르산 및 이들의 에스테르, 예를 들어, 에틸 카프릴레이트, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 헥사메틸렌 팔미테이트, 글리세릴 모노라우레이트, 폴리프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트; 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르(트렌스쿠톨); 멘톨 및 다른 에센셜 오일들; 살리실산 및 이의 유도체들; 알킬 메틸 설폭사이드, 예를 들어, 데실 메틸 설폭사이드 및 디메틸 설폭사이드(DMSO); 상표명 AZONE으로 판매되는 1-치환된 아자사이클로알칸-2-온, 예를 들어, 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온; 아미드, 예를 들어, 옥틸아미드, 올레산아미드, 헥사메틸렌 라우라미드, 라우르산 디에탄올아미드, 폴리에틸렌 글리콜 3-라우라미드, N,N-디에틸-m-톨루아미드 및 크로타미톤; 및 덱스메데토미딘 또는 메데토미딘 및 점막 경유 침투 개선 활성을 갖는 화합물과 상용성인 다른 모든 화합물을 포함한다. 하나 또는 다수의 상기 점막 경유 침투 개선제들이 사용될 수 있다. 상기 조성물 내의 상기 점막 경유 침투 개선제의 양은, 일반적으로는 상기 조성물의 중량당 약 0.1 내지 약 20%(w/w), 바람직하게는 약 0.2 내지 약 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10%(w/w)며, 사용되는 점막 경유 침투 개선제에 따른다.

바람직한 점막 경유 침투 개선제는, 탄소수 5 내지 30의 지방산, 특히 이소프로필 미리스테이트; 탄소수 5 내지 30의 설페이트 염, 특히 나트륨 라우릴 설페이트; 및 DMSO이다. 나트륨 라우릴 설페이트가 특히 바람직하다.

상기 점막 경유 침투 개선제가 나트륨 라우릴 설페이트인 경우, 상기 조성물의 중량당 약 0.1 내지 약 5%(w/w), 바람직하게는 약 0.2 내지 약 3%(w/w), 적절하게는 약 0.5 내지 약 2%(w/w) 범위인 양으로 사용된다.

본 발명의 겔 조성물에 사용하기에 적절한 물-혼화성 유기 공용매는, 폴리알코올 또는 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 바람직하게는 프로필렌 글리콜 또는 C₂-C₄ 알칸올, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 또는 부탄올; 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 것은 비-휘발성 유기 공용매, 특히 프로필렌 글리콜이다. 상기 조성물 내의 물-혼화성 유기 공용매의 양은, 상기 조성물의 중량당 일반적으로 약 5 내지 약 50%(w/w), 바람직하게는 약 10 내지 약 45%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 40%(w/w), 예를 들어, 약 20 내지 약 35%(w/w)이다.

상기 겔 조성물 내의 물의 양은, 일반적으로 상기 조성물의 중량당 약 15 내지 약 90%(w/w), 바람직하게는 약 20 내지 약 80%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 75%(w/w), 예를 들어, 약 40 내지 약 70%(w/w)이다.

하나의 바람직한 양태에 따르면, 상기 구강 점막 겔 제형은, 상기 조성물의 중량당, 0.001 내지 약 0.2%(w/w)의 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 0.3 내지 40%(w/w)의 겔화제; 0.2 내지 15%(w/w)의 점막 경유 침투 개선제; 5 내지 50%(w/w)의 물-혼화성 유기 공용매; 및 30 내지 80%(w/w)의 물을 포함한다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 구강 점막 겔 제형은, 상기 조성물의 중량당, 0.005 내지 약 0.1%(w/w)의 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 1 내지 30%(w/w)의 겔화제; 0.5 내지 10%(w/w)의 점막 경유 침투 개선제; 5 내지 50%(w/w)의 물-혼화성 유기 공용매; 및 40 내지 70%(w/w)의 물을 포함한다.

또 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 구강 점막 겔 제형은, 상기 조성물의 중량당, 0.005 내지 약 0.05%(w/w)의 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 10 내지 25%(w/w)의 하이드록시프로필 셀룰로오스; 0.1 내지 5%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트; 15 내지 40%(w/w)의 물-혼화성 유기 공용매; 및 40 내지 70%(w/w)의 물을 포함한다.

본 발명의 겔 조성물은, 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 다른 부형제들, 예를 들어, 보존제 및/또는 항산화제, 예를 들어, 벤질 알코올, 메틸 및 프로필 파라벤, 부틸하이드록시톨루엔 또는 부틸하이드록시아니솔; 감미료; 착색제; 착향제; 완충제; pH 조절제; 및 가용화제, 예를 들어, 글리세롤 등도 임의로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 바람직하게는 약 0.05 내지 5ml, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 2ml, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 1.5ml 범위인 용적의, 예를 들어, 0.5ml 용적의 사전 충전된 시린지로부터 구강 점막으로 대상 동물에게 주어진다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 착색제를 포함한다. 예를 들어, 착색된 겔은 상기 투여 후 타액으로부터 쉽게 구별될 수 있다. 상기 겔 생성물이 상기 동물의 구강으로부터 방출되는 경우, 상기 동물의 주인은 겔의 대략적인 손실을 인지할 수 있을 것이다. 상기 동물 주인은 상기 생성물이 자신의 피부와 접촉하는 경우의 모든 우발적인 투여도 쉽게 인지할 것이다.

상기 조성물은, 본 발명의 조성물, 상기 조성물을 포함시키기 위한 패키지, 및 소음 혐오증을 예방하기 위한 동물, 특히 개의 구강 점막에 대한 상기 조성물의 투여 지시서를 포함하는 수의학 키트 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 상기 패키지는 본 발명의 조성물을 고정된 용적으로 투여할 수 있는 도포기, 예를 들어, 시린지이다. 시린지는 바람직하게는 중합체 물질, 예를 들어, HDPE로부터 제조된다. 적절하게는, 상기 시린지의 용적은 약 0.25 내지 6ml, 일반적으로는 약 0.5 내지 5ml, 더욱 일반적으로는 약 1 내지 5ml의 범위이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 1ml, 2ml, 4ml 또는 5ml HDPE 시린지로 포장될 수 있다.

본 발명은, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는 아래의 실시예들에 의해 추가로 설명된다.

실시예 1. 덱스메데토미딘 HCl의 구강 점막 겔

실시예 2. 메데토미딘 HCl의 구강 점막 겔

상기 실시예 1 및 2의 겔 제형은 프로필렌 글리콜, 착색제, 나트륨 라우릴 설페이트 및 물을 용기에 첨가하는 것에 의해 제조되었다. 상기 혼합물이 혼화되고 균일해질 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가온하였다. 하이드록시프로필 셀룰로오스를 교반 하에 천천히 첨가하였다. 상기 겔을 온화한 교반 하에 실온으로 냉각시키고, 약물 물질을 교반 하에 첨가하였다. 상기 조성물의 pH를 HCl 용액의 적가에 의해 6.0으로 조정하였다. 방치 후에 투명한 겔을 얻었다. 겔을 4ml HDPE 시린지에 포장하였다.

실시예 3.

상기 구강 점막 덱스메데토미딘 겔의 효과는, 제야의 불꽃놀이로 인한 급성 소음 혐오증으로 고통받는 것으로 알려진 개들에게서 연구되었다. 다양한 품종의 열두 마리의 개는 실시예 1의 구강 점막 덱스메데토미딘 겔을 투약받았으며(DEX 그룹), 열두 마리의 개는 덱스메데토미딘을 함유하지 않는 위약 겔을 투약받았다. 상기 연구는 이중-맹검되었다. 상기 겔을, 125μg/m² 용량의 덱스메데토미딘을 사용하는 시린지로 각 개의 볼/잇몸 점막에 투여하였다. (소음 혐오증의 징후들이 다시 나타나는대로)필요한 경우 최대 5회의 재투여가 허용되었지만, 상기 투여들간의 2시간의 최소 시간으로 허용되었다. 상기 연구는 제야(New Year's Eve) 동안 각 개의 가정에서 수행되었다. 전년도들과 비교한 불꽃놀이에 의해 유발된 개의 소음 혐오증의 징후의 치료 효과에 대한 주인들의 평가를 사용하여 효능을 모니터링하였다(효과 없음, 약간의 효과 또는 양호한 효과). 결과를 표 1에 나타내었다.

*전반적인 성공 = 어떠한 감소된 각성도/진정의 징후 없이 "양호한 효과"를 기록한 개들

Claims

덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 소음 혐오증 완화를 필요로 하는 대상 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물, 특히 개의 소음 혐오증 완화 방법.
제1항에 있어서, 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 구강 점막으로 투여되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 반고형 구강 점막 겔의 형태로 투여되는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 반고형 구강 점막 겔이, 상기 조성물의 중량당 0.001 내지 0.2%(w/w)의 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 1 내지 40%(w/w)의 겔화제; 0.2 내지 10%(w/w)의 점막 경유 침투 개선제; 5 내지 50%(w/w)의 물-혼화성 유기 공용매; 및 30 내지 80%(w/w)의 물을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상 동물에서의 덱스메데토미딘의 혈장 C_max 값이 0.05 내지 0.8ng/ml, 바람직하게는 0.15 내지 0.6ng/ml, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5 ng/ml인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상 동물 내의 메데토미딘의 혈장 C_max 값이 약 0.1 내지 약 1.4ng/ml, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.2ng/ml, 더욱 바람직하게는 약 0.4 내지 1.0ng/ml인, 방법.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 10 내지 200μg/m², 바람직하게는 20 내지 180μg/m², 더욱 바람직하게는 30 내지 150μg/m²의 양으로 구강 점막으로 투여되는, 방법.
제2항, 제3항, 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 메데토미딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 20 내지 400μg/m², 바람직하게는 40 내지 360μg/m², 더욱 바람직하게는 60 내지 300μg/m²의 양으로 구강 점막으로 투여되는, 방법.
동물, 특히 개의 소음 혐오증 완화를 위한, 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
동물, 특히 개의 소음 혐오증 완화를 위한 약제의 제조에서의, 덱스메데토미딘, 메데토미딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.