KR20070085284A - 점막투여용 수의학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염류를 함유하는 동물에서 진정, 진통, 해방감 및 불안해소의 효과를 주는 점막투여에 적합한 반 고형형태의 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 조성물은 점막투여 형태의 겔 또는 에멀젼의 형태이다.

본 발명의 반고형 조성물은 말과 같은 대형동물의 구강점막에 투여하였을 때, 근육내 주사투여에 비하여 약효의 발현이 신속하고, 반복된 투여후에도 구강점막에 낮은 염증 포텐셜을 가진다. 본 발명의 조성물은 정맥주사나 근육내 주사보다 약효의 지속시간이 더 길다. 따라서 본 발명의 발명은 말 및 소와 같은 대형동물에 데토미딘 투여의 현존하는 어떠한 방법보다 현저한 진보성을 부여한다.

따라서 본 발명의 목적은 활성성분으로 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되 는 염을 포함하는 점막투여형 반고형 형태의 약학적 수의학용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 활성성분으로서 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 점막투여형 겔 또는 에멀젼 형태의 약학적 수의학용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 점막투여형 겔 형태의 약학적 수의학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명을 또 다른 목적은 a) 활성성분으로서 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 반고형 형태의 조성물, b) 상기 조성물을 포함하는 패키지, 및 c) 상기 조성물을 동물의 점막, 특히 구강점막에 투여하는 지침을 포함하는 수의학용 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 a) 활성성분으로서 데토미딘 또는 그 약학적을 허용되는 염을 함유하는 점막투여형 겔 또는 에멀젼 형태의 조성물, b) 상기 조성물을 포함하는 패키지, 및 c) 상기 조성물을을 동물의 점막, 특히 구강점막에 투여하는 지침을 포함하는 수의학용 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 a) 활성성분으로서 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 점막투여형 겔 형태의 조성물, b) 상기 조성물을 포함하는 패키지, 및 c) 상기 조성물을 동물의 점막, 특히 구강점막에 투여하는 지침을 포함하는 수의학용 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 점막투여용 반고형 형태의 조성물의 유효량을 동물의 점막, 특히 구강점막에 투여함을 포함하는 수의학용 진정방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다는 목적은 활성성분으로서 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 점막투여용 반고형의 형태의 조성물을 동물의 점막, 특히 구강점막에 투여하는 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공하는 것이다.

데토미딘, 점막투여형 겔

Description

점막투여용 수의학적 조성물{A transmucosal veterinary composition}

본 발명은 특히, 말 및 소와 같은 대형 동물에 투여하여 진정, 진통, 해방감 및 불안해소 효과(restraint and anxiolytic effect)를 부여하는 약학적 조성물 및 그 투여방법에 관한 것이다.

구조식 I이 4-[(2,3-디메틸벤질)]이미다졸인 데토미딘은 수의용도로서 그 염산염으로 최근에 잘 알려진 약학적 화합물이다.

데토미딘 주사용제(상품명 Domosedan 및 Dormosedan)은 여러 실험 및 치료에 있어서 말과 소의 진정 및 진통제로 사용되고 있다. 데토미딘 및 그 제제는 미국특허 제 4,443,466호 및 4,684,383호에 기재되어 있다.

데토미딘 염산염의 주사제로의 투여는 대형동물에서 빠르고 신뢰할만한 진정효과를 주나, 수의학자와 같은 동물보호에 통상의 지식을 가진 사람들에 의해 행하여 져야 한다. 더구나, 어떠한 대형동물들은 “주사바늘 공포증”으로 인하여 주사투여를 어렵게 한다. 그러므로, 데토미딘의 투여에 대한 다른 방법들의 개발이 시 도되어 왔다.

데토미딘 주사용액을 "분무(squirting")에 의한 설하 점막투여가 개시되어 있다.(Malone, J. H. and Clarke K. W., J. Vet. Anaest., 20, Dec 1993, 73-77). 이 방법에 의하여 40μg/kg의 용량에서 유용한 진정효과가 성취된다. 그러나 진정효과가 발현되는 (최대효과를 위해서는 45분) 비율이 점막내 주사후보다 기본적으로 늦다.

다른 연구에서는, 데토미딘 주사제는 플라스틱 주사기로부터 구강 또는 구강강(口腔腔)내로 사과쥬스 및 검 혼합물 또는 당밀과 함께 투여하는 방법이 개발되었다.(Ramsay, E. C. tet al, Veterinary Anaesthesia an Analgesia, 2002, 29, 219-222). 이 경우에는 적당한 진정효과를 나타내기 위하여서는 60μg/kg의 용량이 필요하며, 말에서 약 45분이라는 너무 긴 시간동안 머리가 숙여진다.

마지막으로, 수의용 점막접착 패치류가 적당한 활성물질의 하나로서 국제 특허공개 WO00/19987에 개시되어 있다. 그러나 본 출원인은 이러한 점막 패치 용량형태는 말과 같은 대형동물의 구강점막에 투여하면 기본적으로 바람직하지 않는 국소 염증을 유발시키는 것을 발견하였다. 이러한 염증은 활성성분인 데토미딘 자신에 의하여 대부분 기인하는 것을 알려졌으며, 따라서 점막투여 패취 제제를 통한 데토미딘의 치료적 투여에 주요 장해임을 발견하였다.

따라서, 말이나 소와 같은 대형동물에서 데토미딘의 개량된 투여 제제, 즉 작용이 신속하고, 투여하기 쉬우며 낮은 염증을 유발하는 제제의 개발이 요구되어 왔다.

본 발명은 활성성분으로서 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 점막투여용 반고형 형태의 약학적 수의학적 조성물에 관한 것이다. 여기에서 “반고형”이란 용어는 적당한 스트레스하에 유동할 수 있는 기계적-생리적 상태를 의미한다. 바람직하게는 "조성물이 쉽게 주사될 수 있는" 이란 것은 국소적 제제에서 잘 알려진 종류의 통상의 튜브나 또는 바늘이 없는 주사기로 쉽게 주입될 수 있다는 의미이다. 반고형의 조성물은 동물의 입에서 남기에 충분한 점도를 가지며, 그 점도는 삼켜지기에는 너무 높지 않다는 것이다. 바람직하게는, 반고형 물질은 약 500 내지 약 200,000mPas, 바람직하게는 약 1,000내지 100.000mPas, 더욱 바람직하게는 약 5,000내지 약 50,000mPas, 가장 바람직하게는 약 8,000내지 약 30,000mPas이다.

본 발명의 반고형 조성물은 투여하면 일관성 있게 펼쳐진다. 따라서 본 발명의 조성물은 강력한 염증이라는 문제점을 가지는 제제형태인 패치, 매트릭스, 필름 또는 액제의 형태가 아닌 점에서 종래의 시도와는 다른 것이다.

본 발명의 조성물은 구강, 질 및 직장점막을 포함하는 동물의 어떠한 점막에도 적용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 예를 들면 입안 볼쪽, 혀, 설하 또는 치은 점막과 같은 동물의 구강점막에 적용할 수 있다. 바람직하게는, 설하에 투여하여, 여기에서 데토미딘이 구강강의 점막을 통하여 순환기계로 흡수되어, 원하는 약리효과를 유발한다. 예를 들면 설하와 같은 점막투여 루트는 피부를 침투하는 주사바늘에 의하여 야기되는 통증을 제거하며, 특히 주사바늘 기피 동물 환자(needle shy patients)와 같은 동물에 투여할 때에 특히 적합하다. 본 발명의 조성물은 주사기, 등과 같은 적당한 기구를 사용하여 소량으로 설하로 투여하기에 적합하다. 조성물은 그 적용부위에 잔류하며, 쉽게 삼켜지지 않는다. 말, 망아지, 소와 같은 대형동물들에서 여러 실험, 치료 및 운송중에 억제, 진정, 진통 및/또는 불안해소 효과를 주는데 특히 유용하다. 반고형상의 용량의 투여는 쉬우며, 비경구 약물투여에 익숙하지 못한 동물 소유자 또는 취급자에 의하여 투여하기 쉽다. 예를 들면 진정과 같은 효과의 발현은 신속하며 일반적으로 말에서 투여 시작후 30분이내, 바람직하게는 25분 이내, 더욱 바람직하게는 20분 이내에 발현이 시작된다. 진정효과의 지속은 약 180 내지 약 300분이 바람직하다.

주성물중 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 양은 원하는 약리학적 효과가 얻어지도록 선택된다. 투여되는 약물의 실제 양은 투여될 동물의 종, 나이 및 체중과 같은 여러 많은 인자 및 얻어지는 용도 및 효과의 원하는 지속시간에 의하여 달라질 수 있다. 본 발명은 데토미딘의 아드레너직 알파-2 아고니스트로서의, 예를 들면 진정, 발안해소, 진통 등의 용도로서의 활성에서 유도된 본 발명의 강력한 용도의 모두를 포함하는 것에 주목해야 한다. 전형적으로, 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 염산염은 약 1 내지 200μg/kg, 바람직하게는 약 10내지 약 100μg/kg, 더욱 바람직하게는 약 20내지 약 80μg/kg의 용량을 숙주에게 투여한다. 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 농도는 일반적으로 조성물 중량당 약 0.1 내지 약 5%(w/w), 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2%(w/w), 더욱 적당하게는 약 0.5 내지 약 1%(w/w)의 범위내에 있다.

데토미딘의 약학적으로 허용되는 염은 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 적당한 염류는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 및 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루빅산, 옥살산 등과 같은 유기산과의 염을 포함한다. 데토미딘 염산염이 바람직한 염이다.

본 발명의 반고형 조성물은 예를 들면 겔, 크림, 연고 또는 페이스트이다, 바람직한 본 발명의 조성물은 겔 또는 에멀젼의 형태이며 겔이 특히 바람직하다.

본 발명의 반고형 제형은 문헌에 잘 알려진 방법으로 제조된다. 이들 제형은 약물성분을 반고형 제제에 통상으로 사용되는 통상의 약학적 희석제, 담체와 혼합하여 제조된다.

본 발명의 에멀젼은 수상(aqueous phase) 과 오일상(oil phase)으로 구성된다. 조성물은 오일중 수(W/O) 에멀젼 또는 바람직하게는 수중 오일(O/W)의 형태를 가진다. 적당한 에멀젼은 조성물 중량당 물 약 50 내지 95%(w/w), 바람직하게는 약 70 내지 90%(w/w)의 물을 포함한다. 에멀젼의 오일상은 예를 들면 페트로라툼, 액체 파라핀, 낙화생 오일, 피마자유, 왁스, 캐프릴/캐프릭 트리글리세라이드와 같은 오일; 스테아릴 알콜, 세틸알콜, 세테아릴 알콜(세틸알콜과 스테아릴 알콜과의 등량혼합물)등과 같은 지방 알콜을 포함한다. 적당하게는 오일상은 조성물 중량당 약 30%(w/w), 바람직하게는 약 3 내지 약 20%(w/w)를 함유한다.

에멀젼은 유화제, 완충제, 습윤제, 안정제, 보존제, 증량제 등과 같은 여러 첨가제들을 더 함유할 수도 있다.

안정한 에멀젼을 제조하기 위하여서는 유화제를 사용하는 것이 바람직하다. 적당한 유화제는 예를 들면, 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 유화제들이다. 전형적인 유화제는 폴리옥시에틸화 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸화 지방산 알코홀 에테르류, 글리세릴 에스테르류, 소르비탄 에스테르류, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트류 및 솔비난 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체들이다. 전형적인 예로는 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트(PEG-100 스테아레이트), 글리세릴 모노스테아레리트, 글리세릴모노올레이트, 스테아릭 아시드, 폴리옥시에틸렌 스테라일 에테르, 솔비탄 모노스테아레이트, 및 폴리소르베이트 60을 포함한다. 적당하게는, 유화제들은 조성물 중량당 약 0.5 내지 약 10%(w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 3%(w/w)를 사용한다.

에멀젼은 또한 소프트 파라핀, 셀룰로오스 유도체, 카보머, 세틸릴알콜, 프로필렌 그리콜, 부틸렌 그리콜. 폴리에틸렌 글리콜류, 수소화 라놀린, 봉밀, 등과 같은 증량제를 더 함유할 수도 있다.

약물 성분은 본 발명의 에멀젼에서 수상(aqueous phase)중에 포함된다.

여기에서 언급한 겔은 분산된 거대분자들과 액체사이에 존재하는 명백한 바운다리가 없는 것과 같은 방법으로 액체를 통하여 균질하게 분산된 유기 거대분자(헬화제)를 구성하는 단일상의 반고형 시스템이다. 겔 형태의 수의학상 점막투여 조성물은 본 발명의 특히 바람직한 것으로 확인되었다.

겔 구조는 적당한 겔화제를 사용하여 얻어진다. 겔화제의 양은 결과로 얻어진 겔이 원하는 유동학적 특성을 가지도록 선택된다. 본 발명의 겔은 수성겔(하이드로겔)인 것이 바람직하다, 여기에서 액체 용매는 물을 포함한다. 그러나, 수성겔 형성은 적당한 물-혼화성 공ㅇㅇ매를 포함할 수도 있다. 활성성분은 겔 조성물중에서 균질하게 용해되거나 또는 분산된다.

바람직하게는, 본 발명의 점막 투과 겔은 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 겔형성제, 점막통과 침투 보조제, 물-혼화성 유기 공용매 및 물을 포함한다

겔형성제는 적당한 친수성 겔형성 폴리머일 수도 있다. 바람직하게는, 겔형성제는 셀룰로오스 유도체들, 폴리아크릴산류 및 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 코폴리머들에서 선택된다. 셀룰로오스 유도체들 및 폴리아크릴산들은 특히 바라믹한 결형성제들이다.

겔형성제로서 유용한 적당한 셀룰로오스 유도체들은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시셀룰로오스 등을 포함한다. 바람직한 셀룰로오스 에테르류는 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시에틸 실룰로오스를 포함한다.

겔 형성제로서 사용되는 적당한 폴리아크릴 산들은 카보머류(또한 카복시비닐 폴리머들로도 불린다.)를 포함한다. 카보머들은 폴리알케닐 폴리에테르 교차-결합된 폴리머들 아크릴산류이며, 전형적으로 아크릴산의 폴리알릴 슈크로즈 또는 폴리알릴 펜타에리스리톨 교차결합된 폴리머들이다. 그들은 예를 들면 여러 등급으로 카보폴이라는 상품명하에 공급된다. 수용성 코보머 분산제들은 카보머 폴리머의 유리 카르복실 그룹들로 인하여 산성이다. 카보머 폴리머들의 수용성 분산액의 중화는 폴리머 레진의 수용성 염류의 형성으로 인하여 자발적인 증량효과를 가진다.

겔은 동물의 입에 남을 수 있도록 충분한 점성을 가져야 한다. 그러나 점도는 겔이 동물들에 의하여 삼켜지지 않도록 너무 높지 않아야 한다.

겔형성제들은 일반적으로 Brookfield Digital Viscometer DV-II, LV04(실린더형 스핀들), 스핀들 인자 64, 12rpm, 25℃에서 측정하였을 때, 점도 약 500 내지 약 200,000mPas, 바람직하게는 약 1,000 내지 약 100,000mPas, 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000mPas, 예를 들면 약 8,000 내지 약 30,000mPas이다.

적당한 점도는 헬화제의 양/ 및 또는 조성물의 pH를 조절함으로서 얻어진다. 이것은 특히 겔형성제가 그 점도가 조성물의 pH에 따라 변화하는 카보머와 같은 폴리아크릴산이기 때문에 타당하다.

겔형성제의 양은 겔형성제의 특성과 원하는 점도에 따라 달라질 수 있다. 겔이 주사기 등과 같은 것으로부터 겔의 작은 양의 설하투여가 용이하도록 펴짐 특성을 가지는 것이 바람직하다. 본 발명의 겔 조성물은 엘라스토머들과 같은 생체접착성분들이 없는 것이 바람직하다. 더욱이, 본 발명의 겔 조성물은 필름형성 타입의 겔 조성물이 아닌 것이 바람직하다.

일반적으로 본 발명의 조성물에서 겔형성제의 양은 조성물의 중량당 약 0.3 내지약 40%(w/w)이다. 겔형성제가 셀룰로오스 유도체인 경우에는, 겔형성제의 양은 조성물 중량당 약 0.5 내지 약 40%(w/w), 바람직하게는 약 30%(w/w)이다. 겔형성제가 카보머와 같은 폴리아크릴산인 경우에는 겔형성제의 양은 전형적으로 조성물의 중량당 약 0.3 내지 약 5.0%(w/w), 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3.0%(w/w)이다.

겔형성제가 하이드록시프로필 셀룰로오스인 경우에는, 조성물의 중량당 약 5 내지 약 40%(w/w), 바람직하게는 약 10 내지 약 25%(w/w)의 양이 적당하다.

조성물의 pH는 약 4 내지 약 8, 바람직하게는 약 5 내지 약 7, 더욱 바람직하게는 약 5.5 내지 약 6.5, 특히 약 5.8 내지 약 6.2의 범위가 바람직하다. pH는 소디움 하이드록사이드, 지방아민 또는 3급아민과 같은 적당한 염기성 화합물, 또는 염산과 같은 산성 화합물로 조절하는 것이 바람직하다. 겔형성제는 전형적으로 약간 산성 물질이다.

점막투과 증진제들은 약물들이 점막을 통하여 투과하고, 혈액 혈류에 들어가는 비율을 증가시킬 수 있는 화합물들이다. 적당한 점막투과 증진제들은 예를 들면 소디움 라우릴설페이트 및 기타 지방산의 설페이트염과 같은 탄소수 5-30의 지방산의 염과 같은 음이온성 계면활성제. 예를 들면 올레일아민 등과 같은 탄소수 8-22의 알킬아민류와 같은 양이온성 계면활성제, 및 폴리솔베에트 및 폴록사머류등과 같은 비이온성 계면활성제; 올레인산, 스테아린산, 리놀레익산, 팔미틴산, 미리스틴산, 라우릴산 및 캐프릴산과 같은 탄소수 5-30의 지방산류, 및 에틸 케프릴레이트, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 헥사메틸렌 팔미테이트, 글리세릴 모노라우레이트, 폴리프로필렌 글리콜 모노에틸에테르(Transcutol)과 같은 그 에스테르류; 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르(Transcutol); 멘톨 및 기타 정유들; 살리실산 및 그 유도체들; 데실메틸 설폭사이드 및 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 알킬메틸설폭사이드류; AZONE이란 상품명으로 시판되고 있는 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온류와 같은 1-치환 아자사이클로알칸-2-온류; 옥틸아마이드, 올레익아마이드, 헥사메틸렌 라우르아마이드, 라우릭 디에타놀아마이드, 폴레에틸렌 글리콜 3-라우르아마이드, N,N-디에틸-m-톨루아마이드 및 크로타미톤과 같은 아마이드류; 및 점막투과 증진 특성을 가지며 데토미딘과 상용성인 기타 화합물들이다. 1종 또는 2종 이상의 점막투과 증진제들을 사용할 수 있다. 본 조성물에서 점막투과 증진제의 양은 사용된 점막투과 증진제에 따라서, 조성물 중량당 일반적으로 약 0.1 내지 약 20%(w/w), 바람직하게는 약 0.2 내지 약 15%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10%(w/w)이다.

바람직한 점막투과 증진제들은 탄소수 5 내지 30의 지방산류, 탄소수 5 내지 30의 지방산, 그 에스테르류, 특히 이소프로필 미리스테이트,; 탄소수 5 내지 30의 지방산의 설페이트 염류, 특히 소디움 라우릴 설페이트; 및 DMSO이다, 소디움 라우릴 설페이트가 특히 바람직하다.

점막투과 증진제가 소디움 라우릴설페이트인 경우에는 그 사용량은 조성물 중량당 약 0.1 내지 약 5%(w/w), 바람직하게는 약 0.2 내지 약 3%(w/w), 특히 적당하게는 약 0.5 내지 약 2%(w/w)이다.

본 발명의 겔 조성물에 사용되는데 적당한 수-혼화성 유기 공용매는 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 에틸렌글리콜과 같은 폴리알콜류, 바람직하게는 프로필렌글리콜 또는 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올과 같은 C2-C4알칸올; 또는 그 혼합물을 포함한다. 바람직한 것은 비휘발성 유기 공용매, 특히 프로필렌글리콜이다. 본 조성물에서 수-혼화성 유기 공용매의 양은 조성물 중량당 일반적으로 약 5 내지 약 50%(w/w/), 바람직하게는 약 10 내지 45%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 40%(w/w)이며, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 35%(w/w)이다.

겔 조성물에서 수분의 양은 조성물 중량당 일반적으로 약 15 내지 약 90%(w/w/), 바람직하게는 약 20 내지 80%(w/w), 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 75%(w/w)이며, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 70%(w/w)이다.

본 발명의 바람직한 태양은 본 발명의 점막투여 겔 제제는 조성물의 중량당 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염 0.1 -5%(w/w); 겔형성제 0.3-40%(w/w); 점막투과 증진제 0.2-15%(w/w); 수환화성 유기 공용매 5-50%(w/w); 및 물 30-80%(w/w)를 포함한다.

본 발명의 겔 조성물은 임의로 예를 들면 이 분야에서 통상적으로 사용되는 예를 들면, 벤질알콜, 메틸 및 프로필 파라벤, 부틸하이드록시톨루엔 또는 부틸하이드록시아니솔과 같은 보존제 및/또는 항산화제; 감미제; 착색제; 완충제; pH 조정제; 및 글리세롤 등과 같은 용해보조제와 같은 첨가제를 더 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 미리 충진된 주사기로부터 약 1 내지 10ml, 바람직하게는 약 2 내지 5ml, 가장 바람직하게는 3ml의 양을 동물의 설하로 투여한다.

본 발명의 조성물은 착색제를 함유하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 착색된 겔은 투여후에 침과 구별될 수 있게 한다. 겔 생성물이 동물의 입으로부터 투출되면, 동물 소유자는 겔의 적당한 량의 손실을 알 수 있다. 소유자는 생성물이 그 피부와 접촉하여 나오는 경우에 어떠한 사고적인 투여도 또한 쉽게 알 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 기본적으로 “비식품 성분들”로 구성되어 있는 것이다. “비식품 성분”이란 용어는 여기에서 인간이나 동물들에게 식품물질 또는 영양소로서 통상으로 사용되는 것이 아닌 것을 의미한다.

본 조성물은 본 발명의 조성물, 이 조성물을 넣는 패키지 및 동물의 구강점막에 이 조성물을 투여하는 지시서를 포함하는 수의학용 키트형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는 전술한 패키지는 본 발명의 조성물의 정해진 양을 분배할 수 있는 주사기와 같은 투여 용기이다. 주사기는 HDPE와 같은 폴리머 물질로 제조되는 것이 바람직하다. 주사기의 양은 약 1 내지 20ml, 바람작하게는 약 2 내지 10ml인 것이 적당하다. 예를 들면 본 발명의 조성물은 4ml, 5ml 또는 10ml HDPE 주사기로 포장할 수 있다.

본 발명은 다음의 실시예들로서 더욱 상세히 설명하나, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

실시예 1의 겔조성물은 약물을 물에 용해하여 제조한다. 이 혼합물에 프로필렌글리콜, 디메틸설폭사이드 및 소디움 하이드록사이드를 교반하면서 가한다. 마지막으로 하이드록시프로필 셀룰로오스를 가하고, 교반하여 균질화하여 조성물을 제조한다.

실시예 2

실시예 2의 겔 조성물은 약물을 물에 용해하여 제조한다. 이 혼합물에 프로필렌글리콜 및 소디움 라우릴설페이트를 교반하면서 가한다. 마지막으로 하이드록 시프로필 셀룰로오스를 가하고 소디움 하이드록사이드를 가하고 pH를 조정한 후, 교반하여 균질화하여 조성물을 제조한다.

실시예 3

실시예 3의 겔 조성물은 약물을 물에 용해하여 제조한다. 이 혼합물에 프로필렌글리콜을 교반하면서 가한다. 카보폴 및 이소프로필미리스테이트를 먼저 페슬(pestle) 및 몰타르에서 먼저 혼합한 다음, 다음에 교반하면서 용액내에 천천히 가한다. 마지막으로 소디움 하이드록사이드를 가하고 pH를 조정한 후, 교반하여 균질화하여 조성물을 제조한다.

실시예 4

실시예 4의 겔 조성물은 용기내에 프로필렌글리콜, 파라벤류, 소디움 라우릴설페이트 및 물을 가하여 제조한다. 혼합물을 혼화되고 균질하게 될 때까지 교반한다. 약물 및 착색제를 교반하면서 가하고 혼합물을 50℃로 가온한다. 하이드록시프로필 셀룰로오스를 교반하면서 천천히 가한다. 겔을 얌전히 교반하면서 실온으로 냉각시킨다. 조성물의 pH를 HCl 용액을 적가하여 6.0으로 조절한다. 정치하면 투명한 청색 겔이 얻어진다. 겔을 5ml HDPE 주사기에 충진하여 포장한다.

실시예 5

실시예 5의 에멀젼 조성물은 용기내에 부틸렌글리콜, 데실 올레에이트, 세테아릴 알콜, PEG-6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, PEG-32 스테아레이트 및 소디움 스테아릴설페이트를 가하여 제조한다. 혼합물을 80℃로 가온한 다음 균질화시킨다. 물(일부분)을 가한 다음 혼합물을 교반하면서 100℃로 가열한다. 혼합물을 80℃로 냉각시킨 다음, 약물을 나머지 물에 용해시킨 다음 혼합물에 가한다. 혼합물을 진공하에 균질화시키고 냉각시킨다.

실시예 6

실시예 6의 에멀젼 조성물은 용기내에 폴리데센, 페트롤라툼, 세테아릴알콜, 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트 및 캐프릴릭/캐프릭 트리글리세라이드를 가하여 제조된다. 혼합물을 80℃로 가온하고 균질화시킨다. 글리세린, 펜옥시에탄올 및 약물을 물 일부분에 용해시킨 다음 혼합하고, 75℃로 가온한다. 다음에 혼합물을 40℃로 냉각시킨다. 소디움 카보머와 나머지 물(20℃)을 혼합하고 다른 용기중에서 균질화시킨 다음 혼합물에 가한다. pH를 6으로 조절한 다음, 혼합물을 진공하에 균질화시키고 냉각시킨다.

본 발명의 반고형 조성물은 말과 같은 대형동물의 구강점막에 투여하였을 때, 근육내 주사투여에 비하여 약효의 발현이 신속하고, 반복된 투여후에도 구강점막에 낮은 염증 포텐셜을 가지며, 정맥주사나 근육내 주사보다 약효의 지속시간이 더 길다. 따라서 본 발명의 발명은 말 및 소와 같은 대형동물에 데토미딘 투여의 현존하는 어떠한 방법보다 현저한 진보성을 가진다.

Claims (29)

1. 활성성분으로 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 점막투여에 적합한 반고형 형태의 약학적 수의학적 조성물.
2. 활성성분으로 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 점막투여용을 겔 또는 에멀젼 형태의 약학적 수의학적 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 조성물이 점막투여용 겔의 형태의 조성물.
4. 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 겔형성제, 점막투여 증진제, 물-혼화성 유기 공용매 및 물을 포함하는 점막투여용 겔의 형태의 약학적 수의학적 조성물.
5. 제 4항에 있어서, 조성물 중량당 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염 0.1-5%(w/w), 겔형성제 0.3-40%(w/w), 점막투과 증진제 0.2-15%(w/w), 물-혼화성 유기 공용매 5-50%(w/w) 및 물 30-80%(w/w)을 포함하는 점막투여용 겔의 형태의 약학적 수의학적 조성물.
6. 제 4 또는 5항에 있어서, 물-혼화성 유기 공용매가 글리콜 또는 탄소수 2-4 의 알콜인 약학적 조성물.
7. 제 6항에 있어서, 물-혼화성 유기 공용매가 프로필렌글리콜인 약학적 조성물.
8. 제 7항에 있어서, 프로필렌글리콜의 양이 조성물 중량당 약 10 내지 약 45%(w/w), 바람직하게는 약 15 내지 약 40%(w/w)인 약학적 조성물.
9. 제 4항 또는 5항에 있어서, 겔형성제가 셀룰로오스 유도체류, 폴리아크릴산류 및 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 코폴리머류에서 선택된 약학적 조성물.
10. 제 9항에 있어서, 겔형성제가 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 하이드록시에틸 셀룰로오스인 약학적 조성물.
11. 제 10항에 있어서, 겔형성제의 양이 조성물 중량당 약 0.5 내지 약 40%(w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 30%(w/w)인 약학적 조성물.
12. 제 9항에 있어서, 겔형성제가 카보머인 약학적 조성물.
13. 제 12항에 있어서, 카보머의 양이 조성물 중량당 약 0.3 내지 약 5.0%(w/w), 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3.0%(w/w)인 약학적 조성물.
14. 제 4항 또는 5항에 있어서, 점막투과 증진제가 탄소수 5 내지 30의 지방산, 탄소수 5 내지 30의 설페이트 염류 또는 DMSO인 조성물 중량당 약 0.5 내지 약 40%(w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 30%(w/w)인 약학적 조성물.
15. 제 14항에 있어서, 점막투과 증진제의 양이 조성물 중량당 약 0.5 내지 약 10%(w/w)인 약학적 조성물.
16. 제 4항 또는 5항에 있어서, pH값이 약 5 내지 약 7, 바람직하게는 5.5 내지 약 6.5인 약학적 조성물.
17. a) 활성성분으로 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 점막투여에 적합한 반고형 형태의 조성물, b) 상기 조성물을 담는 패키지, 및 c) 상기 조성물을 상기 동물의 점막에 투여하는 지시서를 포함하는 수의학용 키트.
18. 제 17항에 있어서, 상기 점막이구강점막인 수의학용 키트.
19. 제 17항에 있어서, 상기 조성물이 점막투여용 겔 또는 에멀젼인 수의학용 키트.
20. 제 19항에 있어서, 조성물이 점막투여용 겔의 형태인 수의학용 키트.
21. 제 17-19항에 있어서, 패키지가 주사기 형태인 수의학용 키트.
22. 점막투여에 적합한 반고형 형태의 조성물의 유효량을 적용하는 것을 포함하는 수의학적 진정방법.
23. 제 22항에 있어서, 성기 점막이 구강점막인 방법.
24. 제 22항 또는 23항에 있어서, 투여될 조성물이 점막투여용 겔 또는 에멀젼인 방법.
25. 제 24항에 있어서, 투여될 조성물이 점막투여용 겔인 방법.
26. 활성성분으로 데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 점막투여에 적합한 반고형 형태의 조성물을 동물의 점막에 투여하는 제제의 제조에 사용하는 용도.
27. 제 26항에 있어서, 상기 점막이 구강점막인 용도.
28. 제 26 또는 27항에 있어서, 조성물이 점막투여용 겔 또는 에멀젼의 형태인 용도.
29. 제 28항에 있어서, 조성물이 점막투여용 겔의 형태인 용도.