NO338158B1 - En transmukosal veterinærsammensetning som omfatter detomidin - Google Patents

En transmukosal veterinærsammensetning som omfatter detomidin Download PDF

Info

Publication number
NO338158B1
NO338158B1 NO20072864A NO20072864A NO338158B1 NO 338158 B1 NO338158 B1 NO 338158B1 NO 20072864 A NO20072864 A NO 20072864A NO 20072864 A NO20072864 A NO 20072864A NO 338158 B1 NO338158 B1 NO 338158B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition
weight
stated
approx
Prior art date
Application number
NO20072864A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20072864L (no
Inventor
Mirja Huhtinen
Piritta Koistinen
Lasse Leino
Maria Rantala
Helena Kaukinen
Kaija Af Ursin
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of NO20072864L publication Critical patent/NO20072864L/no
Publication of NO338158B1 publication Critical patent/NO338158B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse angår en veterinærsammensetning i en halvfast form tilpasset transmukosal administrering for å tilveiebringe sedering og analgesi i store dyr så som hester eller kveg. Den halvfaste transmukosale sammensetningen i henhold til oppfinnelsen omfatter detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens. Sammensetningen tilveiebringer en hurtig igangsettende virkning mens den har lavt irritasjonspotensiale i den orale mukosa.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår fremgangsmåter og farmasøytiske sammensetninger som blir administrert til dyr, spesielt for å tilveiebringe sedering, analgesi, frihetsberøvelse og angstdempende virkning i store dyr, så som hester og kveg.
Detomidin som er 4-[(2,3-dimetylbenzyl)]imidazol med formel I
er et velkjent farmasøytisk middel som for tiden blir brukt som sitt hydrokloridsalt ved veterinæranvendelse. Detomidininjiserbar oppløsning (Domosedan , Dormosedan ) blir brukt for sedering og analgesi av hester og kveg under forskjellige undersøkelser og behandlinger. Detomidin og dens fremstilling er beskrevet i US patent 4 443 466 og 4 584 393.
Administrering av detomidinhydroklorid ved injeksjon tilveiebringer hurtig og sikker sedering i store dyr, men doseringsformen må gis av en trenet person som tilveiebringer dyreomsorg, så som en veterinær. Videre er noen store dyr "redde for nåler", noe som kan gjøre injeksjonsadministrering vanskelig. Derfor har andre midler for å administrere detomidin blitt forsøkt.
Transmukosal administrering ved "spruting" av detomidininjiserbar oppløsning sublingualt er blitt beskrevet (Malone, J. H. og Clarke K. W., J. Vet. Anaest, 20, des. 1993, 73-77). Nyttig sedering ble oppnådd med en dose på 40 |xg/kg ved denne metoden, men hastigheten med hvilke sederingen utviklet seg (45 min. for maksimale virkninger) var hovedsakelig langsommere enn etter intramuskulær injeksjon.
I en annen undersøkelse ble injiserbar oppløsning av detomidin levert fra en
plastsprøyte inn i kinnhulen eller munnhulen til hesten som sådan eller blandet med forskjellige matmedia, så som eplesaus eller gummiblanding eller molasse (Ramsay, E. C. et al., Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2002, 29, 219-222). Dosen på 60Hg/kg var nødvendig for å fremstille adekvat nivå av sedering, noe som fremstilte kraftig hodefall hos hester på ca. 45 min.
Avslutningsvis har transmukosale klebende plastre for veterinæranvendelse blitt beskrevet i internasjonal patentpublikasjon WO 00/19987 hvor detomidin er blitt nevnt som ett av de egnede aktive midler. Foreliggende søker har imidlertid funnet at slike transmukosale plasterdoseringsformer med detomidin forårsaker betydelig, uakseptabel lokal irritasjon hvis den appliseres til oral mukosa hos store dyr så som hest. Denne irritasjonen er mest sannsynlig forårsaket av det aktive midlet detomidin i seg selv og derfor ble det funnet å være en hovedinnvending for terapeutisk administrering av detomidin via transmukosale plasterformuleringer.
Følgelig er det fremdeles et behov for forbedrede produkter for administrering av detomidin hos store dyr, så som hester og kveg, hvor slike produkter tilveiebringer hurtig innsettelse av virkningen, lett administrering og lavt irritasjonspotensial.
Den foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk sammensetning i en halvfast form tilpasset transmukosal administrering for å tilveiebringe sedering, analgesi, frihetsberøvelse og angstdempende virkning hos dyr, som omfatter detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens. Særlig er sammensetningen i form av transmukosal gel.
Det har uventet blitt funnet at en halvfast sammensetning i henhold til oppfinnelsen, kan, når den anvendes på oral mukosa hos store dyr så som hest, tilveiebringe en hurtig igangsettelse av virkningen sammenlignet med intramuskulær injeksjon mens den har lavt irritasjonspotensiale i den orale mukosa til og med etter gjentatt dosering. Sammensetningen tilveiebringer også lengre virkningsvarighet enn intravenøse eller intramuskulære injeksjoner. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en signifikant forbedring over eksisterende metoder til å administrere detomidin til store dyr, så som hest og kveg.
Således, i henhold til én utforming av oppfinnelsen, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk veterinærsammensetning i form av en transmukosal gel,
og som omfatter pr. vekt av sammensetningen, 0,1-5 % (vekt/vekt) av detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 0,3-40 % (vekt/vekt) av et geleringsmiddel; 0,2-15 % (vekt/vekt) av en transmukosal penetrasjonsforsterker; 5-50 % (vekt/vekt) av et vannblandbart organisk ko-oppløsningsmiddel; og 30-80 %
(vekt/vekt) av vann. Øvrige alternative utførelsesformer fremgår av de vedlagte krav.
Den farmasøytiske sammensetningen i følge oppfinnelsen kan anvendes i et veterinærsett som omfatter a) en sammensetning i form av en transmukosal gel i følge oppfinnelsen, som omfatter detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens, b) en pakke som inneholder nevnte sammensetning, og c) instruksjoner for å administrere nevnte sammensetning på mukosa, særlig oral mukosa, til et dyr.
Den farmasøytiske sammensetningen i følge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en fremgangsmåte til veterinærsedering som omfatter å applisere en effektiv mengde av sammensetningen i form av en gel tilpasset transmukosal administrering som omfatter detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens, på mukosa, særlig oral mukosa, til et dyr.
I henhold til enda en annen utforming av oppfinnelsen tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning i følge oppfinnelsen for anvendelse i administrering på mukosa, særlig oral mukosa, til et dyr.
Betegnelsen "halvfast" som anvendt heri betyr her den mekanisk-fysiske tilstand som er flytende under moderat stress. Fortrinnsvis er sammensetningen lett sprøytbar, noe som betyr at den lett kan leveres fra et konvensjonelt rør av den typen som er velkjent for topiske formuleringer eller fra nåleløse sprøyter. Den halvfaste sammensetningen bør være viskøs nok for å være i stand til å forbli i munnen til dyret, viskositeten bør imidlertid ikke være så høy at sammensetningen kunne svelges. Fortrinnsvis bør det halvfaste materialet ha en viskositet mellom fra ca. 500 til ca. 200000 mPas, fortrinnsvis fra 1000 til ca. 100000 mPas, mer fortrinnsvis fra ca. 5000 til ca. 50000 mPas, feks. fra ca. 8000 til ca. 30000 mPas.
Sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse har en spredbar konsistens ved administrering. Således avviker foreliggende sammensetning fra tidligere forsøk ved at den ikke er i form av et plaster, matriks, film eller tablett, hvor doseringsformen har en ulempe for potensiell irritasjon.
Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen kan anvendes på enhver egnet mukosa til et dyr inkludert oral, nasal, vaginal og rektal mukosa. Særlig blir sammensetningen i henhold til oppfinnelsen applisert på den orale mukosa til et dyr, feks. kinnhule, tunge, sublingual eller gingival mukosa. Fortrinnsvis blir den applisert sublingualt hvorfra detomidin blir adsorbert gjennom slimhinnene til oralhulen inn i sirkulasjonen og induserer den ønskede farmakologiske virkning. Den transmukosale, feks. sublinguale, rute eliminerer smerten forårsaket av nålen som penetrerer huden og er en særlig egnet rute når dyret, feks. en hest, av én eller annen grunn ikke kan injiseres (pasienter som er redd for nåler). Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen blir egnet applisert sublingualt i et lite volum ved å bruke en egnet applikator så som en sprøyte eller lignende. Sammensetningen forblir på appliseringsstedet og blir ikke lett svelget. Den er spesielt nyttig for å tilveiebringe tvang, sedering, analgesi og/eller angstdempende virkning hos store dyr, særlig hos hester, ponnier og kveg, under forskjellige undersøkelser, behandlinger og ved transportering. Administrering av den halvfaste doseringen er lett og kan utføres av dyreeieren eller dyrehandleren som ikke har kunnskap om parenteral legemiddel-administrering. Igangsettelse av virkningen, feks. sedering, er hurtig og starter generelt hos hesten innenfor 30 min., fortrinnsvis innenfor 25 min., mer fortrinnsvis innenfor 20 min. fra applikasjonstidspunktet. Varigheten av den sedative virkningen er fortrinnsvis fra ca. 180 til ca. 300 min.
Mengden av detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i sammensetningen er valgt slik at det tilveiebringes den ønskede farmakologiske virkning. Den virkelige mengde av det administrerte medikament kan avhenge av tallrike faktorer, så som art, alder og vekten til individet som skal behandles, den ønskede anvendelsesvarighet og effekten som skal oppnås. Det skal bemerkes at foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle de potensielle anvendelsene til foreliggende sammensetning som er avledet fra aktiviteten til detomidin som en adrenerg alfa-2-reseptoragonist, feks. dets anvendelse som et sedativt middel, angstdempende middel, analgetisk middel og liknende. Typisk blir detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis hydrokloridsaltet, administrert til et individ i doser som varierer fra ca. 1 til ca. 200 ug/kg, mer typisk fra ca. 10 til ca. 100 ug/kg, fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 80 ug/kg.
Konsentrasjonen av detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er generelt innenfor området fra 0,1 til 5 % (vekt/vekt), fortrinnsvis fra 0,2 til 2 %
(vekt/vekt), egnet fra 0,5 til 1 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
Farmasøytisk akseptable salter av detomidin kan fremstilles ved kjente metoder. Egnede salter inkluderer syreaddisjonssalter dannet f.eks. med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og liknende, og organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, druesyre, oksalsyre og liknende. Detomidinhydroklorid er det foretrukne salt.
Den halvfaste sammensetningen i henhold til oppfinnelsen er en transmukosal gel.
Halvfaste doseringsformer i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter velkjent på området. De kan fremstilles ved å kombinere legemiddelstoffet med konvensjonelle farmasøytiske fortynningsmidler og bærere vanlig brukt i halvfaste formuleringer.
Det beskrives heri også emulsjoner som består av en vandig fase og en oljefase. Sammensetningen kan ha form av en vann-i-olje (W/O) emulsjon eller, fortrinnsvis en olje-i-vann (O/W) emulsjon. Egnet omfatter emulsjoner fra ca. 50 til ca. 95 %
(vekt/vekt), fortrinnsvis fra ca. 70 til ca. 90 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen av vann. Oljefasen i emulsjonen kan omfatte feks. petrolatum, flytende parafin, vegetabilske oljer inkludert peanøttolje eller kastorolje, vokser, kapryl/kaprintriglyserid, fettalkoholer så som stearylalkohol eller cetylalkohol og liknende. Egnet består oljefasen av fra ca. 1 til ca. 30 % (vetk/vekt), fortrinnsvis fra ca. 3 til ca. 20 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
Emulsjonene kan ytterligere omfatte forskjellig tilsetting så som emulgerende midler, buffere, fuktighetsmidler, stabiliserende midler, preserverende midler, fortykningsmidler og liknende.
Det kan være ønskelig å anvende et emulgerende middel for å danne en stabil emulsjon. Egnede emulgerende midler er f.eks. anioniske, kationiske eller ikke-ioniske emulgerende midler. Typiske emulgerende midler inkluderer polyoksyetylerte fettestere, polyoksyetylerte fettalkoholestere, glyserylestere, sorbitanestere, polyetylenglykolstearater og polyoksyetylenderivater av sorbitanestere. Spesifikke eksempler inkluderer polyetylenglykol 100 stearat (PEG-100 stearat), glyseryl-monoleat, stearinsyre, polyoksyetylencetyleter, polyoksyetylencetostearyleter, polyoksyetylenstearyleter, sorbitanmonostearat, og polysorbat 60. Egnede emulgerende midler blir anvendt fra ca. 0,5 til ca. 10 % (vekt/vekt), fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 3 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammenstningen.
Emulsjon kan også omfatte fortykningsmidler så som myk parafin, cellulosederivater, karbomerer, cetarylalkohol, propylenglykol, butylenglykol, polyetylen-glykoler, hydrogenert lanolin, bivoks og lignende.
Medikamentsubstansen er fortrinnsvis inkludert i den vandige fase i emulsjonen i henhold til oppfinnelsen.
Gel som referert til heri er et enkelt fase halvfast system bestående av organiske makromolekyler (geleringsmiddel) homogent fordelt gjennom en væske på en slik måte at ingen tilsynelatende grenser eksisterer mellom de dispergerte makromolekyler og væsken. En veterinær transmukosal sammensetning i form av en gel er blitt funnet å være spesielt egnet utforming av oppfinnelsen.
Gelstruktur kan oppnås ved å bruke et egnet geleringsmiddel. Mengden av geleringsmiddel er valgt slik at den resulterende gel har de ønskede reologiske egenskaper. Gelen i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis en vandig gel (hydrogel), hvori det flytende oppløsningsmidlet omfatter vann. Den vandige gelformuleringen kan imidlertid også omfatte egnede vannblandbare ko-oppløsnings-midler. Den aktive ingrediens er homogent oppløst eller dispergert i gelsammensetningen.
Den transmukosale gelformuleringen i henhold til oppfinnelsen pr. vekt av sammensetningen, 0,1-5 % (vekt/vekt) av detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 0,3-40 % (vekt/vekt) av et geleringsmiddel; 0,2-15 %
(vekt/vekt) av en transmukosal penetrasjonsforsterker; 5-50 % (vekt/vekt) av et vannblandbart organisk ko-oppløsningsmiddel; og 30-80 % (vekt/vekt) av vann.Geleringsmidlet kan være ethvert egnet hydrofilt geldannende polymer. Fortrinnsvis er geleringsmidlet valgt fra cellulosederivater, polyakrylsyrer og polyoksyetylen/polyoksypropylenkopolymerer. Cellulosederivater og polyakrylsyre er særlig foretrukne geleringsmidler.
Egnede cellulosederivater for anvendelse som geleringsmidler inkluderer celluloseetere, så som hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksyetylmetyl- cellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropyletyl-cellulose, hydroksycellulose og liknende. Foretrukne celluloseetere inkluderer hydroksypropylcellulose og hydroksyetylcellulose.
Egnede polyakrylsyrer for anvendelse som geleringsmidler inkluderer karbomerer (også kalt karboksyvinylpolymerer). Karbomerer er polyalkenylpolyeter tverr-bundne polymerakrylsyrer, typisk polyallylsukrose eller polyallylpentaerytritol tverrbundet polymerer av akrylsyre. De er tilgjengelige f.eks. under handelsnavnet Carbopol i forskjellige graderinger. Vandige karbomerdispersjoner er sure på grunn av frie karboksylgrupper av karbomerpolymeren. Nøytralisering av vandige dispersjoner av karbomerpolymerer forårsaker spontan fortykkelse gjennom dannelse av vannoppløselige salter av polymerharpikser.
Gelen bør være viskøs nok til å være i stand til å forbli i munnen til dyret, viskositeten bør imidlertid ikke være så høy at gelen kan svelges av dyret.
Geleringsmidlene blir generelt brukt i mengder egnet til å tilveiebringe en gel med en viskositet fra ca. 500 til ca. 200000 mPas, fortrinnsvis fra ca. 1000 til ca. 100000 mPas, mer fortrinnsvis fra ca. 5000 til ca. 50000 mPas, feks. fra ca. 8000 til ca. 30000 mPas, målt på et Brookfield Digital Viscometer DV-II, LV-4 (sylindrisk spindel), spindelfaktor 64, 12 rpm, 25°C.
Slik egnet viskositet kan oppnås ved å justere mengden av et geleringsmiddel og/eller ved å justere sammensetningens pH. Dette er spesielt relevant når geleringsmidlet er en polyakrylsyre så som karbomer idet dens viskositet er avhengig av sammensetningens pH.
Mengden av geleringsmiddel avhenger av typen av geleringsmiddel og den ønskede viskositet. Det er foretrukket at gelen har en spredbar konsistens som lett tillater sublingual administrering av et lite volum av gelen fra en sprøyte eller liknende. Fortrinnsvis er gelsammensetningen i henhold til oppfinnelsen fri for bioklebende komponenter, så som elastomerer eller liknende. Videre er gelsammensetningen i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis ikke en filmdannende type gelsammensetning.
Generelt er mengden av geleringsmiddel i sammensetningen i henhold til oppfinnelsen fra ca. 0,3 til ca. 40 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen. I det tilfellet hvor geleringsmidlet er et cellulosederivat er mengden av geleringsmidlet typisk fra ca. 0,5 til ca. 40 % (vekt/vekt), mer fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 30 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen. I tilfelle av at geleringsmidlet er en polyakrylsyre så som karbomer, er mengden av geleringsmiddel typisk fra ca. 0,3 til ca. 5 % (vekt/vekt), mer fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 3,0 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
I tilfelle hvor geleringsmidlet er hydroksypropylcellulose er det egnet å bruke i en mengde fra ca. 5 til ca. 40 % (vekt/vekt), fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 25 %
(vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
pH i sammensetningen er egnet innenfor området fra ca. 4 til ca. 8, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 7, mer fortrinnsvis fra ca. 5,5 til ca. 6,5, særlig fortrinnsvis mellom 5,8 og 6,2. pH kan justeres med en egnet basisk forbindelse, så som natriumhydroksid, fettamin eller et tertiært amin, eller med en sur forbindelse så som saltsyre. Et geleringsmiddel er typisk et lett surt materiale.
Transmukosale penetrasjonsforsterkere er midler som er i stand til å øke graden med hvilke medikamentet trenger seg gjennom de mukosale membraner og kommer inn i blodstrømmen. Egnede transmukosale penetrasjonsforsterkere inkluderer feks. surfaktanter, f.eks. anioniske surfaktanter så som salter av fettsyrer med 5-30 karbonatomer, f.eks. natriumlaurylsulfat og andre sulfatsalter av fettsyrer, kationiske surfaktanter så som alkylaminer med 8-22 karbonatomer, f.eks. oleylamin, og ikke-ioniske surfaktanter så som polysorbater og poloksamerer; alifatiske monohydriske alkoholer med 8-22 karbonatomer, så som dekanol, laurylalkohol, myristylalkohol, palmitylalkohol, linolenylalkohol og oleylalkohol; fettsyrer med 5-30 karbonatomer så som oleinsyre, stearinsyre, linolsyre, palmitin-syre, myristinsyre, laurinsyre og kaprinsyre og deres estere så som etylkaprylat, isopropylmyristat, metyllaurat, heksametylenpalmitat, glyserylmonolaurat, polypropylenglykolmonolaurat og polyetylenglykolmonolaurat; dietylenglykol-monoetyleter (Transcutol); mentol og andre essensielle oljer; salisylsyre og dens derivater; alkylmetylsulfoksider så som dekylmetylsulfoksid og dimetylsulfoksid (DMSO); 1-substituerte azasykloalkan-2-on så som l-dodecylazasykloheptan-2-on solgt under varemerket AZONE; amider så som oktylamid, oleinamid, heksamety-llauramid, laurindietanolamid, polyetylenglykol 3-lauramid, N,N-dietyl-m-toluamid og krotamiton; og enhver annen forbindelse kompatibel med detomidin og som har transmukosal gjennomtrengningsforsterkende aktivitet. En eller flere av de ovenfor nevnte transmukosale penetrasjonsforsterkere kan anvendes. Mengden av transmukosal penetrasjonsforsterker i sammensetningen er generelt fra ca. 0,1 til ca. 20 % (vekt/vekt), fortrinnsvis fra ca. 0,2 til ca. 15 % (vekt/vekt), mer fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 10 % (vekt/vekt) regnet på vekten av sammensetningen, avhengig av den transmukosale gjennomtrengningsforsterkeren som anvendes.
Foretrukne transmukosale penetrasjonsforsterkere er fettsyrer med 5-30 karbonatomer, særlig isopropylmyristat; sulfatsalter med 5-30 karbonfettsyrer, særlig natriumlaurylsulfat; og DMSO. Natriumlaurylsulfat er særlig foretrukket.
I tilfelle av at den transmukosale penetrasjonsforsterkeren er natriumlaurylsulfat blir den brukt i en mengde som varierer fra ca. 0,1 til ca. 5 % (vekt/vekt), fortrinnsvis fra ca. 0,2 til ca. 3 % (vekt/vekt), egnet fra ca. 0,5 til ca. 2 %
(vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
Vannblandbare organiske ko-oppløsningsmidler egnet for bruk i gelsammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse inkluderer polyalkoholer eller glykoler så som propylenglykol, butylenglykol, etylenglykol, fortrinnsvis propylenglykol eller C2-C4alkanoler, så som etanol, isopropanol, n-propanol eller butanol; eller kombinasjoner derav. Foretrukket er ikke-flyktige organiske ko-oppløsnings-midler, særlig propylenglykol. Mengden av vannblandbart organisk ko-oppløsnings-middel i sammensetningen er generelt fra ca. 5 til ca. 50 % (vekt/vekt), fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 45 % (vekt/vekt), mer fortrinnsvis fra ca. 15 til ca. 40 %
(vekt/vekt), f.eks. fra ca. 20 til ca. 35 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
Mengden av vann i gelsammensetningen er generelt fra ca. 15 til ca. 90 %
(vekt/vekt), fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 80 % (vekt/vekt), mer fortrinnsvis fra ca. 30 til ca. 75 % (vekt/vekt), f.eks. fra ca. 40 til ca. 70 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
Gelsammensetningen i henhold til oppfinnelsen kan eventuelt også inkludere andre eksipienter som vanligvis brukes på området, f.eks. preserveringsmidler og/eller antioksidanter så som benzylalkohol, metyl- og propylparabener, butylhydroksy-toluen eller butylhydroksyanisol; søtningsmidler; fargemidler; smaksmidler; buffere; pH-justerende midler; og solubiliseringsmidler så som glyserol og lignende.
Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen blir fortrinnsvis gitt til et dyreindivid sublingualt fra en forfylt sprøyte i et volum som varierer fra 1-10 ml, mer fortrinnsvis fra ca. 2-5 ml, f.eks. 3 ml.
Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis et fargemiddel. F.eks. kan en farget gel lett atskilles fra spytt etter administrering. Hvis gelproduktet blir spyttet ut av munnen av dyret vil eieren være i stand til å notere seg det tilnærmede geltap. Eieren vil også lett kunne merke hvis det skjer en uheldig dosering i tilfelle produktet kommer i kontakt med huden hans.
Fortrinnsvis består sammensetningen i henhold til oppfinnelsen essensielt av ikke-næringsmiddelingredienser. Betegnelsen "ikke næringsmiddelingredienser" betyr her ingredienser som ikke er konvensjonelt brukt som næringsmiddelstoff eller næringsmiddel for menneske eller dyr.
Sammensetningen kan tilveiebringes i form av et veterinærsett som omfatter sammensetningen i henhold til oppfinnelsen, en pakke som inneholder nevnte sammensetning, og instruksjoner for å administrere nevnte sammensetning på den orale mukosa til et dyr. Fortrinnsvis er nevnte pakke en applikator, f.eks. en sprøyte som er i stand til å dosere fikserte volumer av sammensetningen i henhold til oppfinnelsen. Sprøyten blir fortrinnsvis fremstilt fra polymert materiale, så som HDPE. Egnet varierer sprøytevolumet fra ca. 1-20 ml, mer fortrinnsvis fra ca. 2-10 ml. F.eks. kan sammensetningen i henhold til oppfinnelsen pakkes i 4 ml, 5 ml eller 10 ml HDPE-sprøyter.
Oppfinnelsen blir ytterligere illustrert ved følgende eksempler som ikke er ment å begrense oppfinnelsens område.
Eksempler
Eksempel 1.
Gelformuleringen i eksempel 1 ble fremstilt ved å oppløse medikamentstoffet i vann. Til denne blandingen ble propylenglykol, dimetylsulfoksid og natriumhydroksid tilsatt under omrøring. Til slutt ble hydroksypropylcellulose tilsatt og formuleringen ble homogenisert ved omrøring.
Eksempel 2.
Gelformuleringen i eksempel 2 ble fremstilt ved å oppløse medikamentstoffet i vann. Til denne blanding ble propylenglykol og natriumlaurylsulfat tilsatt under omrøring. Til slutt ble hydroksyetylcellulose tilsatt og formuleringen ble homogenisert ved omrøring etter å ha justert pH ved tilsetting av natriumhydroksid.
Eksempel 3.
Gelformuleringen i eksempel 3 ble fremstilt ved å oppløse medikamentstoffet i vann. Til denne blandingen ble propylenglykol tilsatt under omrøring. Karbopol og isopropylmyristat ble først blandet i en morter med pistill og deretter tilsatt langsomt i oppløsningen under omrøring. Til slutt ble formuleringen homogenisert ved omrøring etter justering av pH ved tilsetting av natriumhydroksid.
Eksempel 4.
Gelformuleringen i eksempel 4 ble fremstilt ved å tilsette propylenglykol,
parabener, natriumlaurylsulfat og vann i et kar. Blandingen ble omrørt inntil den var blandbar og homogen. Medikamentstoffet og fargemiddel ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble varmet til 50°C. Hydroksypropylcellulose ble langsomt tilsatt under omrøring. Gelen ble avkjølt til romtemperatur under forsiktig omrøring og pH i sammensetningen ble justert til 6,0 ved dråpevis tilsetting av HCl-oppløsning. Klar blå gel ble oppnådd etter henstand. Gelen ble pakket i 5 ml HDPE-sprøyter.
Eksempel 5.
Emulsjonsformuleringen i eksempel 5 blir fremstilt ved å tilsette butylenglykol, decyloleat, cetearylalkohol, PEG-6-stearat, glykolstearat, PEG-32-stearat og natriumcetearylsulfat i et kar. Blandingen ble varmet til 80°C og homogenisert. Vann (del) blir tilsatt og blandingen blir varmet til 100°C under omrøring. Blandingen blir avkjølt til 80°C og medikamentstoffet oppløst i resten av vannet og tilsatt blandingen. Blandingen blir homogenisert under vakuum og avkjølt.
Eksempel 6.
Emulsjonsformuleringen i eksempel 6 blir fremstilt ved å tilsette polydecen, petrolatum, cetearylalkohol, glyserylstesarat, PEG-100-stearat og kapryl/kaprintriglyserid i et kar. Blandingen blir varmet til 80°C og homogenisert. Glyserinfenoksyetanol og medikamentstoffet oppløst i en del av vannet blir blandet og varmet til 75°C, og deretter tilsatt blandingen under omrøring. Blandingen blir avkjølt til 40°C. Natriumkarbomer og resten av vannet (20°C) blandes og homogeniseres i et annet kar og deretter tilsettes blandingen. pH blir justert til 6 og blandingen blir homogenisert under vakuum og avkjølt.

Claims (21)

1. Farmasøytisk veterinærsammensetning i form av en transmukosal gel,karakterisert vedat den omfatter, pr. vekt av sammensetningen, 0,1-5 % (vekt/vekt) av detomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 0,3-40 % (vekt/vekt) av et geleringsmiddel; 0,2-15 % (vekt/vekt) av en transmukosal penetrasjonsforsterker; 5-50 % (vekt/vekt) av et vannblandbart organisk ko-oppløsningsmiddel; og 30-80 % (vekt/vekt) av vann.
2. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat det vannblandbare organiske ko-oppløsningsmiddel er en glykol eller C2-C4alkohol.
3. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat det vannblandbare organiske ko-oppløsningsmiddel er propylenglykol.
4. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 3, karakterisert vedat mengden av propylenglykol er fra 10 til 45 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
5. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 4, karakterisert vedat mengden av propylenglykol er fra 15 til 40 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
6. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat geleringsmidlet er valgt fra cellulosederivater, polyakrylsyrer og polyoksyetylen/polyoksypropylenkopolymer.
7. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 6, karakterisert vedat geleringsmidlet er hydroksypropylcellulose eller hydroksyetylcellulose.
8. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 7, karakterisert vedat mengden av geleringsmidlet er fra 0,5 til 40 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
9. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 8, karakterisert vedat mengden av geleringsmidlet er fra 1 til 30 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen
10. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 6, karakterisert vedat geleringsmidlet er et karbomer.
11. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 10, karakterisert vedat mengden av karbomer er fra 0,3 til 5,0 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
12. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 11, karakterisert vedat mengden av karbomer er fra 0,5 til 3,0 % (vekt/vekt), regnet på vekten av sammensetningen.
13. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat den transmukosale penetrasjonsforsterkeren er en fettsyre med 5-30 karbonatomer, et sulfatsalt med 5-30 karbonfettsyrer eller DMSO.
14. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 13, karakterisert vedat mengden av den transmukosale penetrasjonsforsterkeren er fra ca. 0,5 til ca. 10 % (vekt/vekt) regnet på vekten av sammensetningen.
15. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 13 eller 14,karakterisert vedat den transmukosale penetrasjonsforsterkeren er natrium laurylsulfat.
16. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat den har en pH-verdi fra 5 til 7.
17. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat den har en pH-verdi fra 5.5 til 6.5.
18. Farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, for anvendelse i administrasjon på mukosa til et dyr.
19. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 18, hvori nevnte mukosa er oral mukosa.
20. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 18 eller 19, for anvendelse ved tilveiebringelse av sedering, analgesi, frihetsberøvelse og angstdempende virkning i en hest, ponni eller kveg.
21. Farmasøytisk sammensetning i følge krav 20, hvori sammensetningen gis til et dyr under tungen fra en på forhånd fylt sprøyte i et volum i området fra 1 til 10 ml.
NO20072864A 2004-11-05 2007-06-05 En transmukosal veterinærsammensetning som omfatter detomidin NO338158B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62512904P 2004-11-05 2004-11-05
FI20041425A FI20041425A0 (fi) 2004-11-05 2004-11-05 Transmukosaalinen veterinäärinen koostumus
PCT/FI2005/000470 WO2006048501A1 (en) 2004-11-05 2005-11-03 A transmucosal veterinary composition comprising detomidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20072864L NO20072864L (no) 2007-06-05
NO338158B1 true NO338158B1 (no) 2016-08-01

Family

ID=33515193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072864A NO338158B1 (no) 2004-11-05 2007-06-05 En transmukosal veterinærsammensetning som omfatter detomidin

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7863311B2 (no)
EP (1) EP1811995B1 (no)
JP (1) JP4996472B2 (no)
KR (1) KR101257672B1 (no)
AR (1) AR054987A1 (no)
AU (1) AU2005300451B2 (no)
BR (1) BRPI0517719B1 (no)
CA (1) CA2583876C (no)
DK (1) DK1811995T3 (no)
ES (1) ES2388442T3 (no)
FI (1) FI20041425A0 (no)
HR (1) HRP20120856T1 (no)
IL (1) IL182541A (no)
MX (1) MX2007005238A (no)
NO (1) NO338158B1 (no)
NZ (1) NZ554521A (no)
PL (1) PL1811995T3 (no)
PT (1) PT1811995E (no)
RS (1) RS52504B (no)
SI (1) SI1811995T1 (no)
WO (1) WO2006048501A1 (no)
ZA (1) ZA200703486B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100784134B1 (ko) 2006-10-09 2007-12-12 주식회사 대웅 상피세포성장인자를 함유하는 안정한 구내염 치료용 액상조성물
PT2079456E (pt) * 2007-04-04 2013-03-13 Sigmoid Pharma Ltd Composições farmacêuticas de ciclosporina
US20090246256A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Al-Ghananeem Abeer M Compositions and Methods for Transmucosal Delivery of Lofexidine
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
WO2011027811A1 (ja) * 2009-09-04 2011-03-10 株式会社 資生堂 Ｏ／ｗ乳化組成物の製造方法
US8722636B2 (en) 2011-01-31 2014-05-13 New Market Pharmaceuticals, LLC Animal treatments
US10064849B2 (en) 2012-05-02 2018-09-04 New Market Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions for direct systemic introduction
BR112014027352B1 (pt) 2012-05-02 2022-10-25 New Market Pharmaceuticals Composições farmacêuticas para a introdução sistêmica direta
FR2990134B1 (fr) * 2012-05-07 2014-11-21 Anaconda Pharma Composition pharmaceutique d'un inhibiteur du virus du papillome
LT2906213T (lt) * 2012-10-15 2018-02-26 Orion Corporation Baimės triukšmui palengvinimo veterinarinis būdas
MX2015007794A (es) * 2012-12-21 2015-09-04 Teva Pharma Suministro transmucosal de acetato de glatiramer mediante parches orales.
FI127534B (en) * 2014-11-10 2018-08-31 Vetcare Oy Substituted benzoefuroquinolizine and ɑ2-adrenergic agonist comprising compositions
MX2019008115A (es) * 2017-01-06 2019-10-24 Clexio Biosciences Ltd Formulaciones topicas de detomidina.
EP3820448A2 (en) * 2018-07-11 2021-05-19 Clexio Biosciences Ltd. Topical detomidine formulations
KR20220002950A (ko) 2019-05-01 2022-01-07 클렉시오 바이오사이언시스 리미티드 소양증의 치료 방법
US20220249465A1 (en) * 2019-05-31 2022-08-11 Primo Pharmatech Llc Unit dosage form for transmucosal drug delivery of an active pharmaceutical ingredient

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000019987A1 (en) * 1998-10-02 2000-04-13 3M Innovative Properties Company Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
US6562363B1 (en) * 1997-09-26 2003-05-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
US20040081699A1 (en) * 2001-02-19 2004-04-29 Tina Rademacher Mucoadhesive dispersible pharmaceutical preparation for active-agent dosing in vetenirary and human medicine
WO2004052347A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale und transdermale arzneimittel mit verbesserter wirkstoffresorption

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
FI844786A0 (fi) * 1984-12-04 1984-12-04 Farmos Oy Terapeutiskt utnyttjbar foerening.
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
GB2256135B (en) * 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
MX9304075A (es) * 1992-07-08 1994-04-29 Applied Research Systems Composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de los desordenes trombohemorragicos consuntivos.
CN1106259A (zh) * 1994-02-05 1995-08-09 日东制药株式会社 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂
US7001609B1 (en) * 1998-10-02 2006-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
AU2001282064B2 (en) 2000-08-03 2007-02-01 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
JP4493203B2 (ja) 2000-12-12 2010-06-30 株式会社ブリヂストン 空気入りタイヤの製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562363B1 (en) * 1997-09-26 2003-05-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
WO2000019987A1 (en) * 1998-10-02 2000-04-13 3M Innovative Properties Company Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
US20040081699A1 (en) * 2001-02-19 2004-04-29 Tina Rademacher Mucoadhesive dispersible pharmaceutical preparation for active-agent dosing in vetenirary and human medicine
WO2004052347A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale und transdermale arzneimittel mit verbesserter wirkstoffresorption

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAMSAY, EDWARD C. ET AL: "Serum concentrations and effects of detomidine delivered orally to horses in three different mediums" VETERINARY ANAESTHESIA AND ANALGESIA , 29(4), 219-222 CODEN: VANAFV; ISSN: 1467-2987, 2002., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2583876A1 (en) 2006-05-11
SI1811995T1 (sl) 2012-10-30
CA2583876C (en) 2012-05-29
KR20070085284A (ko) 2007-08-27
RS52504B (en) 2013-04-30
DK1811995T3 (da) 2012-08-20
ES2388442T3 (es) 2012-10-15
AU2005300451A1 (en) 2006-05-11
JP2008519012A (ja) 2008-06-05
FI20041425A0 (fi) 2004-11-05
MX2007005238A (es) 2007-07-09
IL182541A0 (en) 2007-09-20
PL1811995T3 (pl) 2012-12-31
NZ554521A (en) 2010-09-30
US8309591B2 (en) 2012-11-13
ZA200703486B (en) 2008-06-25
EP1811995B1 (en) 2012-07-25
EP1811995A1 (en) 2007-08-01
NO20072864L (no) 2007-06-05
KR101257672B1 (ko) 2013-04-24
BRPI0517719B1 (pt) 2018-11-06
JP4996472B2 (ja) 2012-08-08
WO2006048501A1 (en) 2006-05-11
IL182541A (en) 2011-02-28
US20110071203A1 (en) 2011-03-24
BRPI0517719A (pt) 2008-10-21
US7863311B2 (en) 2011-01-04
AR054987A1 (es) 2007-08-01
PT1811995E (pt) 2012-08-03
HRP20120856T1 (hr) 2012-11-30
US20070299121A1 (en) 2007-12-27
AU2005300451B2 (en) 2011-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2583876C (en) A transmucosal veterinary composition comprising detomidine
EP2906213B1 (en) A veterinary method of alleviating noise aversion
RU2759726C2 (ru) Дексмедетомидин или медетомидин для применения для лечения сепарационной тревожности у собак