JP6224115B2

JP6224115B2 - 騒音嫌悪を軽減する獣医学的方法

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Publication number: JP6224115B2
Application number: JP2015536192A
Authority: JP
Inventors: コッコネン、ヨハンナ; コルピバーラ、ミラ; サレン、ニナ
Original assignee: オリオンコーポレーション
Priority date: 2012-10-15
Filing date: 2013-10-14
Publication date: 2017-11-01
Anticipated expiration: 2033-10-14
Also published as: CN104797252B; RU2638804C2; AU2013333787A1; WO2014060638A8; ZA201502311B; RU2015118162A; DK2906213T3; KR20150071027A; US10780079B2; BR112015008459A2; CA2884926A1; MX368880B; MX2015004747A; CA2884926C; HUE037272T2; BR112015008459B1; WO2014060638A1; CN104797252A; LT2906213T; PT2906213T

Description

本発明は、獣医薬の分野に関する。特に、本発明は、動物、とりわけイヌの騒音嫌悪の軽減方法に関する。この方法は、そのような治療を必要とする対象にデクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。

騒音嫌悪は、コンパニオン・アニマル、特にイヌによく見られる問題である。騒音嫌悪は、典型的には、大きな音への恐怖により特徴付けられ、それにより、イヌはその音を避けるかまたは逃げるかしようとする。少なくとも２０％のイヌが、花火や激しい雷雨などの大きな騒音への恐怖に苦しむ。騒音嫌悪は、騒音恐怖症として知られる過剰な恐怖に発展し得る。それは、年齢にかかわらず、いずれの犬種であっても発症し得る、非理性的で、強烈で、持続した恐怖反応である。恐怖症などの騒音嫌悪の症状としては、隠れる、排尿、排便、咀嚼、よだれ、息切れ、ペーシング、震え、身震い、および吠えるなどが挙げられる。しかしながら、イヌの飼い主は、騒音嫌悪を治療するために獣医に助けを求めることはめったにない。これは、現在、騒音嫌悪を治療するための承認されている獣医用医薬品がないという事実によるものであり、非医学的代替法は、確実に効果的であることが示されていない。

コンパニオン・アニマルの騒音嫌悪の治療のための文献に記載された医学的療法には、通常、長期にわたる作用発現期間（数週間）を伴うか、鎮静および／または運動失調の原因となるか、またはヒトの乱用の可能性などの他の欠点を有するかのいずれかである。しかしながら、ほとんどのコンパニオン・アニマルの飼い主や獣医は、騒音嫌悪に苦しむ彼らの動物を、鎮静や運動失調を促進せず、投与後１時間以内に効果がある薬で治療することを望んでいる。

また、鎮静それ自体は、必ずしも騒音嫌悪の症状を取り除くものではない。アルファ−２アゴニストが鎮静を誘導する間中、多くの場合、動物は、大きくそして特に鋭い騒音に非常に敏感なままであるということが知られている。したがって、騒音反応性は、そのままであるか、または鎮静にも関わらず増強されさえする。

したがって、コンパニオン・アニマル、特にイヌにおける急性騒音嫌悪に有効な、急速に作用を開始し、ペットの飼い主によって行うことができるように充分に容易に投与できる医学的非鎮静治療が必要とされている。

デクスメデトミジン、およびそのラセミ体、メデトミジンは、現在、イヌおよびネコの鎮静および鎮痛薬として使用されているアルファ−２アドレナリン受容体アゴニストである。デクスメデトミジンおよびメデトミジンは、塩酸塩として注射剤型でのみ商業的に入手可能である。デクスメデトミジンおよびメデトミジンは、現在獣医学の鎮静用として、静脈注射で３７５μｇ／ｍ²、または筋肉内注射で５００μｇ／ｍ²のデクスメデトミジン塩酸塩、および静脈注射で７５０μｇ／ｍ²、または筋肉内注射で１０００μｇ／ｍ²のメデトミジン塩酸塩の用量でラベルされている。

予期せぬことに、今回動物、特にイヌの騒音嫌悪が、デクスメデトミジンもしくはメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を対象動物における臨床的鎮静を生じない用量で投与することにより効率的に軽減できることを見出した。また、デクスメデトミジンもしくはメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩は、経粘膜的投与により、特に口腔粘膜投与に適合した経粘膜ゲルの形態で、騒音嫌悪の軽減のために都合よく投与され得ることを見出した。

したがって、本発明の１つの実施形態によれば、本発明は、動物、特にイヌの騒音嫌悪を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のデクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の実施形態によれば、本発明は、動物、特にイヌの騒音嫌悪を軽減するための方法であって、臨床的鎮静を生じることなく、それを必要とする対象に、有効量のデクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の実施形態によれば、本発明は、動物、特にイヌの騒音嫌悪を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のデクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、その対象が、運動失調の兆候なく起立および歩行の能力を保っている方法を提供する。

本発明の別の実施形態によれば、本発明は、動物、特にイヌの騒音嫌悪を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のデクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、治療した動物が注意力を保持し、食べる、動くまたは刺激に反応するための動物の能力が損なわれないように完全に機能的である方法を提供する。

本発明の別の実施形態によれば、本発明は、デクスメデトミジン、メデトミジン、またはそれらの薬学的に許容され得る塩を活性成分として含み、経粘膜ゲルの形態の獣医薬組成物を提供する。

本発明の別の実施形態によれば、本発明は、動物、特にイヌの騒音嫌悪を軽減するための方法であって、デクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を活性成分として含む、有効量の経粘膜ゲルの形態の組成物を、動物、特にイヌの、粘膜、特に口腔粘膜に適用することを含む方法を提供する。

本発明の別の実施形態によれば、本発明は、ａ）デクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を活性成分として含む、経粘膜ゲルの形態の組成物、ｂ）該組成物を収容するためのパッケージ、およびｃ）騒音嫌悪を軽減するために、該組成物を、動物、特にイヌの、粘膜、特に口腔粘膜に投与するための取扱説明書を含む獣医キットを提供する。

本発明の１つの実施形態によれば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩が、活性成分として使用される。発明の他の実施形態によれば、メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩が、活性成分として使用される。

本明細書において使用する場合、用語「騒音嫌悪」は、対象動物における恐ろしいおよび／または恐怖の反応により明示される騒音への感受性の増大を意味し、騒音に関連した強烈な不安や騒音恐怖症などが挙げられる。騒音嫌悪は、限定されるものではないが、典型的には、花火、激しい雷雨、交通騒音、建設騒音および銃声などの大きな騒音により引き起こされる。

本明細書において使用する場合、用語「臨床的鎮静」は、意識の完全喪失を伴わない、警戒／注意力の低下、および中枢神経系機能の低下により特徴付けられる弛緩状態を意味する。動物は、じっとして眠っているかの様であり（例えば、イヌは、一見すると横たわっている）、通常の刺激に応答しない。研究環境でのイヌの臨床的鎮静は、例えば、姿勢（横たわっている±起き上がるのが困難または起き上がれない）、あごの調子（弱くなったまたは非常に弱い）、騒音への応答（無反応）および鎮静および拘束を必要とする特定の行為を行う能力によって規定することができる。

本発明は、動物、特にイヌの騒音嫌悪を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のデクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法に関する。デクスメデトミジン、メデトミジン、またはそれらの薬学的に許容され得る塩が、対象動物において、臨床的鎮静を生じない用量で効果的に騒音嫌悪を軽減することを見出した。したがって、処置した動物は、注意力を保持し、治療がその動物の、食べる、動くまたは刺激（例えば、飼い主が犬を呼ぶこと）に応答する能力を損なわないよう完全に機能的である。

デクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩は、騒音嫌悪に苦しむ対象動物に、例えば、静脈内、筋肉内経路により投与することができる。しかしながら、好ましくは、本発明の活性成分は、対象動物に経粘膜的に、好ましくは動物の口腔粘膜に（口腔粘膜的に）投与される。活性成分は、当技術分野において周知の組成物、例えばパッチ、ウエハー、フィルム、溶液、またはエマルジョンやゲルなどの半固形組成物を用いて口腔粘膜的に送達することができる。特に、デクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を、口腔粘膜ゲルなどの半固形組成物の形態で対象動物に投与することが好ましい。

投与される活性成分の量は、例えば、臨床的鎮静の望ましくない兆候なしに、充分な騒音嫌悪軽減効果を提供するために適切に選択される。したがって、イヌなどの動物における騒音恐怖症を軽減するために、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは塩酸塩は、約０．０５〜約０．８ｎｇ／ｍｌ、より典型的には、約０．１〜約０．７ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約０．１５〜約０．６ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．２〜約０．５ｎｇ／ｍｌ、例えば、約０．３〜約０．４ｎｇ／ｍｌであるデクスメデトミジンの血漿Ｃ_max濃度を生じる量で適切に投与される。メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは塩酸塩は、約０．１〜約１．４ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約０．３〜約１．２ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．４〜約１．０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約０．５〜約０．８ｎｇ／ｍｌであるメデトミジンの血漿Ｃ_max濃度を生じる量で適切に投与される。

投与される薬物の実際の量は、多くの因子、例えば、治療される対象の種、年齢および体重、使用される活性成分、投与経路および組成物の種類などに依存し得る。

口腔粘膜投与を用いてイヌにおける騒音嫌悪を軽減するためには、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは塩酸塩は、約１０μｇ／ｍ²〜約２００μｇ／ｍ²、好ましくは約２０μｇ／ｍ²〜約１８０μｇ／ｍ²、より好ましくは、約３０μｇ／ｍ²〜約１５０μｇ／ｍ²の量（μｇ／ｍ²の単位は、対象動物の体表面積平方メートル当たりの活性薬物のマイクログラムを意味する）で適切に投与される。口腔粘膜投与を用いてイヌにおける騒音嫌悪を軽減するためには、メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは塩酸塩は、約２０μｇ／ｍ²〜約４００μｇ／ｍ²、好ましくは約４０μｇ／ｍ²〜約３６０μｇ／ｍ²、より好ましくは、約６０μｇ／ｍ²〜約３００μｇ／ｍ²の量（μｇ／ｍ²の単位は、上で説明した通りである）で適切に投与される。本発明による口腔粘膜半固形ゲルを使用する場合、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは塩酸塩は、５０〜２００μｇ／ｍ²、好ましくは７０μｇ／ｍ²〜１８０μｇ／ｍ²、より好ましくは、１００μｇ／ｍ²〜１５０μｇ／ｍ²の量で好ましく投与され、メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは塩酸塩は、１００〜４００μｇ／ｍ²、好ましくは１４０μｇ／ｍ²〜３６０μｇ／ｍ²、より好ましくは、２００μｇ／ｍ²〜３００μｇ／ｍ²の量で適切に投与される。

筋肉内注射を用いてイヌにおける騒音嫌悪を軽減するためには、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは塩酸塩は、約１μｇ／ｍ²〜約４０μｇ／ｍ²、好ましくは約５μｇ／ｍ²〜約３０μｇ／ｍ²、例えば約１０μｇ／ｍ²〜約２０μｇ／ｍ²の量（μｇ／ｍ²の単位は、上で説明した通りである）で一般的に投与される。筋肉内注射を用いてイヌにおける騒音嫌悪を軽減するためには、メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩、好ましくは塩酸塩は、約２μｇ／ｍ²〜約８０μｇ／ｍ²、好ましくは約１０μｇ／ｍ²〜約６０μｇ／ｍ²、例えば、約２０μｇ／ｍ²〜約４０μｇ／ｍ²の量（μｇ／ｍ²の単位は、上で説明した通りである）で適切に投与される。

イヌの体表面積に対する重量換算表は、当業者に周知の獣医ハンドブックにおいて容易に利用可能である。

本発明の方法に有用な半固形組成物は、例えば、ゲル、クリーム、軟膏またはペーストであり得る。好ましい組成物は、ゲルまたはエマルジョンの形態である。ゲル形態は、特に好ましい。

本発明の半固形剤形は、本技術分野に周知の方法により製造することができる。それらは、半固形製剤に通例使用される従来の医薬希釈剤および担体と薬物とを組み合わせることにより製造することができる。

本発明に使用するための特に適切な半固形獣医薬組成物は、活性成分としてデクスメデトミジンまたはメデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を含む経粘膜投与に適合した半固形ゲルの形態である。用語「半固形」は、本明細書において、中程度の応力下で流動性を有する機械−物理状態を意味する。好ましくは、本組成物は、容易に注入できる（syringable）ものである。つまり局所製剤用の周知の種類の従来のチューブ、または針の無いシリンジから容易に施すことができることを意味する。半固形組成物は、動物の口の中にとどまることができるのに充分なくらい粘度が必要であるが、その粘度は、組成物が容易に飲み込まれ得るほど高すぎるべきではない。好ましくは、半固形材料は、約５００〜約２００，０００ｍＰａｓ、好ましくは約１，０００〜約１００，０００ｍＰａｓ、より好ましくは約５，０００〜約５０，０００ｍＰａｓ、例えば約８，０００〜３０，０００ｍＰａｓの粘度を有するべきである。１つの実施形態によれば、半固形材料は、約３０００ｍＰａｓ〜約５０，０００ｍＰａｓ、特に約５，０００ｍＰａｓ〜約２０，０００ｍＰａｓの粘度を有する。

本発明の半固形ゲルは、投与の際に柔らかい稠度（spreadable consistency）を有し、複数回投与の後でさえ、刺激性の少ないものであることが見出された。したがって、本組成物は、粘膜に対する潜在的な刺激という欠点を有する剤形であるパッチ、マトリックス、フィルムまたはウエハーの形態である経粘膜組成物とは異なる。

ゲル組成物は、口腔、鼻腔、膣および直腸粘膜などの動物の任意の適切な粘膜上に適用することができる。特に、この組成物は、動物の口腔粘膜、例えば頬、舌、舌下または歯茎粘膜上に好適に適用される。イヌについては、頬および／または歯茎粘膜に適用することが好ましく、そこから活性成分が口腔の粘膜を通して循環に吸収され、所望の薬理効果を誘導する。ゲル組成物は、シリンジなどの適した塗布器を用いて少量で口腔粘膜的に適切に適用される。組成物は、適用箇所にとどまり、容易に飲み込まれない。半固形薬剤の投与は容易であり、非経口薬の投与に熟練していない動物の飼い主または訓練者でも行うことができる。騒音嫌悪の軽減効果の発現は迅速であり、通常、イヌでは投与時から３０分以内に始まる。効果の持続時間は、通常、約１２０〜約３００分間である。したがって、口腔粘膜経路は、激しい雷雨や花火の場面などの急性の状況に特に有用である。

本明細書において引用される場合、ゲルは、分散したマクロ分子と液体との間に明らかな境界が存在しないように液体の全体に渡って均一に分布する有機マクロ分子（ゲル化剤）で構成される単相の半固形系である。ゲルの形状の獣医学用経粘膜組成物は、本発明における使用に特に好適であることがわかっている。

ゲル構造は、好適なゲル化剤を用いることにより得られ得る。ゲル化剤の量は、得られるゲルが所望のレオロジー特性を有するように選択される。本発明のゲルは、好ましくは液体溶媒が水を含む水性ゲル（ハイドロゲル）である。しかしながら、水性ゲル製剤は適切な水混和性共溶媒をも含み得る。活性成分は、ゲル組成物に均一に溶解されるか分散される。

好ましくは、本発明の経粘膜ゲル製剤は、デクスメデトミジン、メデトミジンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩、ゲル化剤、経粘膜浸透促進剤、水混和性有機共溶媒および水を含む。

例えば半固形ゲル組成物などの口腔粘膜組成物におけるデクスメデトミジン、メデトミジンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩の濃度は、組成物の重量に対して、約０．００１〜約０．２％（ｗ／ｗ）の範囲内が適しており、好ましくは約０．００２〜０．１％（ｗ／ｗ）、好適には約０．００５〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の範囲内が適している。

デクスメデトミジンおよびメデトミジンの薬学的に許容され得る塩は、既知の方法により製造することができる。適切な塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸などの有機酸と生成される酸付加塩が挙げられる。塩酸塩が好ましい塩である。

ゲル化剤は、任意の適切な親水性ゲル形成ポリマーであり得る。好ましくは、ゲル化剤は、セルロース誘導体、ポリアクリル酸およびポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーから選択される。セルロース誘導体およびポリアクリル酸が特に好ましいゲル化剤である。

ゲル化剤として使用するための好適なセルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシセルロースなどのセルロースエーテルが挙げられる。好ましいセルロースエーテルとしては、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。

ゲル化剤として使用するための好適なポリアクリル酸としては、カルボマー（カルボキシビニルポリマーとも呼ばれる）が挙げられる。カルボマーは、アクリル酸のポリアルケニルポリエーテル架橋ポリマー、典型的にはアクリル酸のポリアリルスクロースまたはポリアリルペンタエリスリトール架橋ポリマーである。それらは、例えば商品名カルボポールとして種々の等級が市販されている。水性カルボマー分散体は、カルボマーポリマーの遊離のカルボキシル基により酸性である。カルボマーポリマーの水性分散体の中和は、ポリマー樹脂の水溶性塩の形成を通して自発的増粘を引き起こす。

ゲルは、動物の口に留まることができるのに充分なくらい粘度があるべきであるが、その粘度は、ゲルが動物により容易に飲み込まれ得るほど高すぎるべきではない。

ゲル化剤は、通常、約５００〜約２００，０００ｍＰａｓ、好ましくは約１，０００〜約１００，０００ｍＰａｓ、より好ましくは約５，０００〜約５０，０００ｍＰａｓ、例えば約８，０００〜約３０，０００ｍＰａｓ（ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＤｉｇｉｔａｌＶｉｓｃｏｍｅｔｅｒＤＶ−ＩＩ、ＬＶ−４（円筒形スピンドル）、スピンドル因子６４、１２ｒｐｍ、２５℃で測定）の粘度を有するゲルを提供するのに適した量で使用される。

このような好適な粘度は、ゲル化剤の量を調整すること、および／または組成物のｐＨを調整することにより得ることができる。これは、ゲル化剤が、カルボマーなどのポリアクリル酸の場合、その粘度は組成物のｐＨに依存するので特に関係する。

ゲル化剤の量は、ゲル化剤の性質と所望の粘度とに依存する。ゲルは、シリンジなどから少量のゲルの容易な口腔粘膜投与を可能にするような稠度を有することが好ましい。好ましくは、本発明のゲル組成物は、エラストマーなどの生接着性成分を含まない。さらに、本発明のゲル組成物は、好ましくはフィルム形成型ゲル組成物ではない。

通常、本発明の組成物におけるゲル化剤の量は、組成物の重量に対して約０．３〜約４０％（ｗ／ｗ）である。ゲル化剤がセルロース誘導体の場合、ゲル化剤の量は、典型的には組成物の重量に対して約０．５〜約４０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１〜約３０％（ｗ／ｗ）である。ゲル化剤がカルボマーなどのポリアクリル酸の場合、ゲル化剤の量は、典型的には組成物の重量に対して約０．３〜約５．０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５〜約３．０％（ｗ／ｗ）である。

ゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースの場合、組成物の重量に対して約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜約２５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で好適に使用される。

組成物のｐＨは、約３〜約９、好ましくは約４〜約８、より好ましくは約４．５〜約７、より好ましくは約５〜約７、より好ましくは約５．５〜約６．５、特には約５．８と６．２の間の範囲内が適切である。１つの実施形態によれば、組成物のｐＨは、約５〜約６．５までの範囲内である。ｐＨは、水酸化ナトリウム、脂肪族アミンもしくは四級アミンなどの好適な塩基性化合物、または塩酸などの酸性化合物で調整され得る。ゲル化剤は通常、わずかに酸性の物質である。

経粘膜浸透促進剤は、薬物が粘膜を通して浸透し血流に入る速度を増加させることのできる物質である。好適な経粘膜浸透促進剤としては、例えば、炭素数５〜３０の脂肪酸の塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよび脂肪酸の他の硫酸塩）などのアニオン性界面活性剤、炭素数８〜２２のアルキルアミン（例えばオレイルアミン）などのカチオン性界面活性剤、およびポリソルベートおよびポロキサマーなどの非イオン性界面活性剤などの界面活性剤；デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、リノレニルアルコールおよびオレイルアルコールなどの炭素数８〜２２の脂肪族一価アルコール；オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸およびカプリン酸などの炭素数５〜３０の脂肪酸およびそれらのエステル（エチルカプリレート、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、ヘキサメチレンパルミテート、グリセリルモノラウレート、ポリプロピレングリコールモノラウレートおよびポリエチレングリコールモノラウレートなど）；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）；メンソールおよび他の植物性揮発性油；サリチル酸およびその誘導体；デシルメチルスルホキシドおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのアルキルメチルスルホキシド；商標ＡＺＯＮＥで販売されている１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オンなどの１−置換アザシクロアルカン−２−オン；オクチルアミド、オレイン酸アミド、ヘキサメチレンラウリン酸アミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ポリエチレングリコール３−ラウリン酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエン酸アミド（toluamide）およびクロタミトンなどのアミド；およびデクスメデトミジンまたはメデトミジンと適合し、経粘膜浸透促進活性を有する任意の他の化合物が挙げられる。１つまたはいくつかの上記経粘膜浸透促進剤を使用することができる。組成物中の経粘膜浸透促進剤の量は、通常、組成物の重量に対して約０．１〜約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．２〜約１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、使用する経粘膜浸透促進剤に依存する。

好ましい経粘膜浸透促進剤は、炭素数５〜３０の脂肪酸、特にイソプロピルミリステート；炭素数５〜３０の脂肪酸の硫酸塩、特にラウリル硫酸ナトリウム；およびＤＭＳＯである。ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。

経粘膜浸透促進剤がラウリル硫酸ナトリウムである場合、組成物の重量に対して約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．２〜約３％（ｗ／ｗ）、好適には約０．５〜約２％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で使用される。

本発明のゲル組成物における使用に適した水混和性有機共溶媒としては、ポリアルコール、またはプロピレングリコール、ブチレングリコール、エチレングリコール、好ましくはプロピレングリコールなどのグリコール、またはエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールまたはブタノールなどのＣ₂〜Ｃ₄アルカノール；またはそれらの組み合わせが挙げられる。不揮発性の有機共溶媒、特にプロピレングリコールが好ましい。組成物中の水混和性有機共溶媒の量は、通常、組成物の重量に対して約５〜約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜約４５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１５〜約４０％（ｗ／ｗ）、例えば約２０〜約３５％（ｗ／ｗ）である。

ゲル組成物中の水の量は、通常、組成物の重量に対して約１５〜約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２０〜約８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約３０〜約７５％（ｗ／ｗ）、例えば約４０〜約７０％（ｗ／ｗ）である。

１つの好ましい実施形態によれば、口腔粘膜ゲル製剤は、組成物の重量に対して、０．００１〜約０．２％（ｗ／ｗ）のデクスメデトミジン、メデトミジンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩；０．３〜４０％（ｗ／ｗ）のゲル化剤；０．２〜１５％（ｗ／ｗ）の経粘膜浸透促進剤；５〜５０％（ｗ／ｗ）の水混和性有機共溶媒；および３０〜８０％（ｗ／ｗ）の水を含む。

別の好ましい実施形態によれば、口腔粘膜ゲル製剤は、組成物の重量に対して、０．００５〜約０．１％（ｗ／ｗ）のデクスメデトミジン、メデトミジンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩；１〜３０％（ｗ／ｗ）のゲル化剤；０．５〜１０％（ｗ／ｗ）の経粘膜浸透促進剤；５〜５０％（ｗ／ｗ）の水混和性有機共溶媒；および４０〜７０％（ｗ／ｗ）の水を含む。

別の好ましい実施形態によれば、口腔粘膜ゲル製剤は、組成物の重量に対して、０．００５〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のデクスメデトミジン、メデトミジンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩；１０〜２５％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルセルロース；０．１〜５％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム；１５〜４０％（ｗ／ｗ）の水混和性有機共溶媒；および４０〜７０％（ｗ／ｗ）の水を含む。

本発明のゲル組成物は、本技術分野において一般に使用されている他の賦形剤、例えば、ベンジルアルコール、メチルおよびプロピルパラベン、ブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールなどの防腐剤および／または抗酸化剤；甘味料；着色料；香料；緩衝剤；ｐＨ調整剤；およびグリセロールなどの可溶化剤を任意に含むことができる。

本発明の組成物は、約０．０５〜５ｍｌの範囲、より好ましくは約０．１〜２ｍｌの範囲、さらにより好ましくは約０．２〜１．５ｍｌの範囲、例えば０．５ｍｌの容量であらかじめ充填したシリンジから対象動物の口腔粘膜に投与されるのが好ましい。

本発明の組成物は、好ましくは着色料を含む。例えば、着色ゲルは投与の後に唾液から容易に区別することができる。ゲル製品が動物の口から排出された場合、飼い主はゲルのおおよその損失に気を配ることができるであろう。飼い主は、製品が飼い主の皮膚に接触してしまうような任意の不測の事態にも容易に気付くであろう。

組成物は、本発明の組成物、該組成物を収容するためのパッケージ、および騒音嫌悪を軽減するために、該組成物を動物、特にイヌの口腔粘膜上に投与するための取扱説明書を含む獣医用キットの形態で提供できる。好ましくは、該パッケージは、固定した容量の本発明の組成物を投薬することができるシリンジなどの塗布器である。シリンジは、好ましくはＨＤＰＥなどのポリマー材料から製造されたものである。好適には、シリンジの容量は、約０．２５〜６ｍｌ、典型的には約０．５〜５ｍｌ、より典型的には、約１〜５ｍｌで変動する。例えば、本発明の組成物は、１ｍｌ、２ｍｌ、４ｍｌまたは５ｍｌのＨＤＰＥシリンジに収容することができる。

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、実施例は本発明の範囲を限定することを意味するものではない。

実施例１：デクスメデトミジンＨＣｌの口腔粘膜ゲル

実施例２：メデトミジンＨＣｌの口腔粘膜ゲル

実施例１および２のゲル製剤は、プロピレングリコール、着色剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよび水を容器に加えることにより製造した。混合物を混和し均一になるまで攪拌した。混合物を５０℃まで温めた。ヒドロキシプロピルセルロースをゆっくりと攪拌しながら加えた。ゲルを穏やかに攪拌しながら室温まで冷却し、撹拌下、薬物を加えた。組成物のｐＨを、ＨＣｌ溶液を滴下することにより６．０に調整した。静置後、透明なゲルを得た。ゲルを４ｍｌＨＤＰＥシリンジに詰めた。

実施例３
口腔粘膜デクスメデトミジンゲルの効果を、大晦日の花火により急性の騒音嫌悪に罹ったと分かっているイヌにおいて調べた。多様な品種の１２匹のイヌに実施例１の口腔粘膜デクスメデトミジンゲルを投与し（ＤＥＸ群）、１２匹のイヌにデクスメデトミジンを含まないプラシーボゲルを投与した。研究は二重盲検とした。ゲルは、１２５μｇ／ｍ²のデクスメデトミジン用量を用いるシリンジにより各イヌの頬／歯肉粘膜に投与した。必要な場合（騒音嫌悪の兆候が再び表れるとすぐに）５回まで再投与を認めたが、投与間隔は最低２時間とした。研究は、各イヌの家で大晦日の間行われた。有効性は、前年と比較した花火により誘発される騒音嫌悪のイヌの兆候に対する治療効果に関する飼い主の評価を用いてモニターした（効果なし、幾分効果あり、または良好な効果）。結果を表１に示す。

Claims

動物（ヒトを除く）の騒音嫌悪を軽減するための方法であって、それを必要とする対象動物（ヒトを除く）に、有効量のデクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
動物がイヌである請求項１記載の方法。
デクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩が、口腔粘膜により投与される請求項１または２記載の方法。
デクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩が、半固形口腔粘膜ゲルの形態で投与される請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
半固形口腔粘膜ゲルが、組成物の重量に対して、０．００１〜０．２％（ｗ／ｗ）のデクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩；１〜４０％（ｗ／ｗ）のゲル化剤；０．２〜１０％（ｗ／ｗ）の経粘膜浸透促進剤；５〜５０％（ｗ／ｗ）の水混和性有機共溶媒；および３０〜８０％（ｗ／ｗ）の水を含む請求項４記載の方法。
対象動物におけるデクスメデトミジンの血漿Ｃ_max値が０．０５〜０．８ｎｇ／ｍｌである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
対象動物におけるデクスメデトミジンの血漿Ｃ _max 値が０．１５〜０．６ｎｇ／ｍｌである請求項６記載の方法。
対象動物におけるデクスメデトミジンの血漿Ｃ _max 値が０．２〜０．５ｎｇ／ｍｌである請求項７記載の方法。
対象動物におけるメデトミジンの血漿Ｃ_max値が０．１〜１．４ｎｇ／ｍｌである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
対象動物におけるメデトミジンの血漿Ｃ _max 値が０．３〜１．２ｎｇ／ｍｌである請求項９記載の方法。
対象動物におけるメデトミジンの血漿Ｃ _max 値が０．４〜１．０ｎｇ／ｍｌである請求項１０記載の方法。
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩が１０μｇ／ｍ²〜２００μｇ／ｍ² の量で経口腔粘膜的に投与される請求項３〜８のいずれか１項に記載の方法。
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩が２０μｇ／ｍ ² 〜１８０μｇ／ｍ ² の量で経口腔粘膜的に投与される請求項１２記載の方法。
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩が３０μｇ／ｍ ² 〜１５０μｇ／ｍ ² の量で経口腔粘膜的に投与される請求項１３記載の方法。
メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩が２０μｇ／ｍ²〜４００μｇ／ｍ² の量で経口腔粘膜的に投与される請求項３、４、５、９、１０および１１のいずれか１項に記載の方法。
メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩が４０μｇ／ｍ ² 〜３６０μｇ／ｍ ² の量で経口腔粘膜的に投与される請求項１５記載の方法。
メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩が６０μｇ／ｍ ² 〜３００μｇ／ｍ ² の量で経口腔粘膜的に投与される請求項１６記載の方法。
デクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩を含む動物の騒音嫌悪を軽減するための医薬。
動物がイヌである請求項１８記載の医薬。
口腔粘膜により投与されるための請求項１８または１９記載の医薬。
半固形口腔粘膜ゲルの形態である請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の医薬。
半固形口腔粘膜ゲルが、組成物の重量に対して、０．００１〜０．２％（ｗ／ｗ）のデクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩；１〜４０％（ｗ／ｗ）のゲル化剤；０．２〜１０％（ｗ／ｗ）の経粘膜浸透促進剤；５〜５０％（ｗ／ｗ）の水混和性有機共溶媒；および３０〜８０％（ｗ／ｗ）の水を含む請求項２１記載の医薬。
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が１０μｇ／ｍ ² 〜２００μｇ／ｍ ² である請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の医薬。
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が２０μｇ／ｍ ² 〜１８０μｇ／ｍ ² である請求項２３記載の医薬。
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が３０μｇ／ｍ ² 〜１５０μｇ／ｍ ² である請求項２４記載の医薬。
メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が２０μｇ／ｍ ² 〜４００μｇ／ｍ ² である請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の医薬。
メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が４０μｇ／ｍ ² 〜３６０μｇ／ｍ ² である請求項２６記載の医薬。
メデトミジンまたはその薬学的に許容され得る塩の量が６０μｇ／ｍ ² 〜３００μｇ／ｍ ² である請求項２７記載の医薬。
動物の騒音嫌悪を軽減するための医薬の製造における、デクスメデトミジン、メデトミジンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用。
動物がイヌである請求項２９記載の使用。