KR20010033909A - Ｃｏｐｄ의 치료법 - Google Patents

Ｃｏｐｄ의 치료법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010033909A
KR20010033909A KR1020007007487A KR20007007487A KR20010033909A KR 20010033909 A KR20010033909 A KR 20010033909A KR 1020007007487 A KR1020007007487 A KR 1020007007487A KR 20007007487 A KR20007007487 A KR 20007007487A KR 20010033909 A KR20010033909 A KR 20010033909A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyano
methoxyphenyl
cis
cyclohexane
methyl
Prior art date
Application number
KR1020007007487A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100555824B1 (ko
Inventor
지그프리드 비. 4세 크리스텐슨
테오도르 토르피
Original Assignee
스튜어트 알. 수터
스미스클라인 비참 코포레이션
스티븐 베네티아너
피터 존 기딩스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스튜어트 알. 수터, 스미스클라인 비참 코포레이션, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 filed Critical 스튜어트 알. 수터
Publication of KR20010033909A publication Critical patent/KR20010033909A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100555824B1 publication Critical patent/KR100555824B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

X4가 제 1위치가 치환된 시클로헥실기인 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 COPD의 치료 방법이 개시되어 있다.
＜화학식 I＞

Description

ＣＯＰＤ의 치료법{Method for Treating COPD}
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 고정 기도 질병의 두 증상인 만성 기관지염 및 축농증을 기술하는데 종종 사용되는 포괄적인 용어이다. 만성 기관지염 및 축농증은 흡연에 의해 가장 흔하게 발병한다. COPD 환자의 약 90%가 현재 또는 과거에 흡연자였다. 흡연자의 약 50%가 만성 기관지염에 걸림에도 불구하고, 단지 흡연자의 15%만이 장애성 호흡 폐쇄로 진행된다. 어떤 동물, 특히 말도 COPD로 고통받는다.
COPD로 인한 호흡 폐쇄는 점진적이며, 기도 기능항진성이 수반될 수 있고 부분적으로는 가역적일 수 있다. 비특이적 기도 과민성은 또한 COPD 전개에 한 몫을 하며, 흡연자에 있어서 폐기능의 급격한 저하가 예측될 수 있다.
COPD는 사망 및 장애의 중요 원인이다. 이는 현재 미국 및 유럽에서 제4 번째의 사망 원인이다. 치료 지침은 이 질병으로 일한 질병률과 사망률의 감소를 돕기 위해 초기 발견 및 금연 프로그램의 수행을 주장한다. 그러나, 초기 발견 및 진단은 많은 이유로 인해 어렵다.
COPD는 그 진행에 수년이 걸리며 흡연자들은 종종 무호흡이 증가되는 초기 경고 신호를 노화의 신호로 생각하며 흡연으로 인한 어떤 질병의 전조도 무시한다. 유사하게, 급성 기관지염 사건도 또한 일반 개업의들은 COPD의 초기 신호로 인식하지 않는다. 많은 환자들이 특히 질병의 초기에 정밀한 진단을 어렵게 만드는 하나 이상의 질병(예를 들어, 만성 기관지염 또는 천식성 기관지염)의 특징을 나타낸다. 또한 많은 환자들은 그들이 호흡 곤란, 지속적 기침, 담 생성과 같은 폐기능 저하의 보다 심각한 증후를 겪기 전까지는 의료적 도움을 구하지 않는다. 그 결과, 환자의 거의 대부분은 더 진핸된 질병 단계에 이를 때까지 진단받지도 또는 치료받지도 않는다.
COPD 치료에 대한 새로운 시도가 필요하다. 본 발명은 이러한 시도 하나를 제공한다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 COPD의 예방 또는 치료를 요하는 포유동물에 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 제약상 허용되는 부형제와 함께 투여함으로써 포유동물의 COPD를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 포함한다.
식 중,
R1은 알킬 잔기가 임의로 할로겐 1개 이상으로 치환될 수 있는 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6이며,
m은 0 내지 2이고,
n은 1 내지 4이며,
r은 0 내지 6이고,
R4및 R5는 수소 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되며,
R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로로 치환된 아릴, 아릴록시 C1-3알킬, 할로로 치환된 아릴록시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6시클로알킬(여기서, 시클로알킬 및 헤테로사이클 잔기는 임의로 OH, 1 내지 3개의 메틸기 또는 1개의 에틸기로 치환될 수 있다)이되,
단, a) R6이 히드록실이면, m은 2이거나, 또는
b) R6이 히드록실이면, r은 2 내지 6이거나, 또는
c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, m은 1 또는 2이거나, 또는
d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, r은 1 내지 6이고,
e) n이 1이고 m이 0이면, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중의 R6은 H 이외의 기이고,
X는 YR2, 할로겐, 니트로, NR4R5또는 포르밀 아민이며,
Y는 O 또는 S(O)m '이고,
m'은 0, 1 또는 2이며,
X2는 O 또는 NR8이고,
X3은 수소 또는 X이며,
X4는또는이고,
X5는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8또는 NR8R8이며,
R2는 할로겐 1개 이상으로 임의로 치환되는 -CH3및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
s는 0 내지 4이며,
R3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로로 치환된 C1-4알킬, -CH=CR8 'R8 ', R8 '로 임의로 치환된 시클로프로필, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8 '이고,
Z'는 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8R8이며,
Z는 C(Y')R14, C(O)OR14, C(Y')NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), (3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (4- 또는 5-트리아졸릴[1,2,3]), (3- 또는 5-트리아졸릴[1,2,4]), (5-테트라졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), (3- 또는 5-옥사디아졸릴[1,2,4]), (2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (2-티아디아졸릴[1,3,4]), (2-, 4- 또는 5-티아졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4- 또는 5-티아졸리디닐), 또는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐)이며, 여기서 모든 헤테로사이클 고리 시스템은 임의로 R14로 1회 이상 치환될 수 있으며,
화학식 (a)의 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
Y'는 O 또는 S이며,
R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬(여기서, R12또는 C1-6알킬기는 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된 C1-2알킬, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -CN, -C(O)NR10R11, -OC(O)NR10R11, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m 'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
q는 0, 1 또는 2이며,
R12는 C3-7시클로알킬, (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), (4- 또는 5-티아졸릴), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고,
R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되며,
R8 '은 R8또는 F이고,
R9는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이며,
R10은 OR8또는 R11이고,
R11은 수소 또는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R10및 R11이 NR10R11로 존재할 경우 이들은 질소와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 이루며,
R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 이들 헤테로사이클 고리 각각은 탄소 원자를 통해 연결되어 있으며 각각은 치환되어 있지 않거나 C1-2알킬기 1 또는 2개로 치환될 수 있고,
R14는 수소 또는 R7이거나, 또는 R10과 R14가 NR10R14로 존재할 경우 이들은 질소 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 이루되,
단,
f) R12가 N-피라졸릴, N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, N-피롤릴, N-피페라지닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐일 때, q는 1이 아니거나, 또는
g) X2R1이 OCF2H 또는 OCF3이고, X가 F, OCF2H 또는 OCF3이며, X3이 H이고, s가 0이며, X5가 H이고, Z가 C(O)OR14이며, R14가 치환되지 않은 C1-7알킬일 때, R3은 H 이외의 기이다.
본 발명의 두 번째 면은 하기와 같이 정의된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 포유동물, 특히는 인간의 COPD 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
식 중,
R1은 알킬 잔기가 임의로 1개 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6이며,
m은 0 내지 2이고,
n은 0 내지 4이며,
r은 0 내지 6이고,
R4및 R5는 수소 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되며,
R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로로 치환된 아릴, 아릴록시 C1-3알킬, 할로로 치환된 아릴록시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬 또는 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6시클로알킬(여기서, 시클로알킬 또는 헤테로사이클 잔기는 치환되지 않거나 임의로 1 내지 3개의 메틸기 또는 1개의 에틸기, 히드록실기로 치환된다)이되,
단, a) R6이 히드록실이면, m은 2이거나, 또는
b) R6이 히드록실이면, r은 2 내지 6이거나, 또는
c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, m은 1 또는 2이거나, 또는
d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, r은 1 내지 6이거나,
e) n이 1이고 m이 0이면, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중의 R6은 H 이외의 기이고,
X는 YR2, F, NR4R5또는 포르밀 아민이며,
Y는 O 또는 S(O)m '이고,
m'은 0, 1 또는 2이며,
X2는 O 또는 NR8이고,
X3은 수소 또는 X이며,
X4는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8또는 NR8R8이며,
R2는 할로겐 1개 이상으로 임의로 치환된 -CH3또는 -CH2CH3로부터 독립적으로 선택되고,
s는 0 내지 4이며,
W는 탄소 원자수가 2 내지 6개인 알킬, 탄소 원자수가 2 내지 6개인 알케닐 또는 탄소 원자수가 2 내지 6개인 알키닐이고,
R3은 COOR14, C(O)NR4R14또는 R7이며,
Z는 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14또는 NR10C(O)C(O)OR14이고,
Y'는 O 또는 S이며,
R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬(여기서, R12또는 C1-6알킬기는 치환되지 않거나 1 내지 3개의 F로 치환된 메틸 또는 에틸, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -CO2R8, -O(CH2)2-4OR8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m 'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 또는 R13이고,
q는 0, 1 또는 2이며,
R12는 R13, C3-7시클로알킬 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로 아릴기이고,
R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되며,
R9는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이며,
R10은 OR8또는 R11이고,
R11은 수소 또는 치환되지 않거나 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이거나 또는 R10및 R11이 NR10R11로 존재할 경우 이들은 질소와 함께 탄소 또는 탄소와 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 이루며 ,
R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기로, R13이 R12또는 R13상에 치환될 때 고리는 탄소 원자를 통해 연결되어 있으며 각 제2 R13고리는 치환되어 있지 않거나 메틸 상에서 F 원자 1 또는 3개로 치환된 C1-2알킬기 1 내지 2개로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
R14는 수소 또는 R7이거나, 또는 R8및 R14가 NR8R14로 존재할 경우 이들은 질소와 함께 탄소 또는 탄소와 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 이루며 ,
R15는 C(O)R14, C(O)NR8R14, S(O)qNR8R14또는 S(O)qR7일 때 q는 0, 1 또는 2이되,
단, f) R7이 치환되지 않거나 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이 아니다.
본 발명의 또다른 면은 제약상 허용되는 부형제 및 약 1 내지 60mg의 화학식 I 또는 II의 화합물을 하루 1회 이상 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 COPD 치료를 위한 제약상 허용되는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하기 위한 특정 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 COPD로 고통받는 포유 동물, 특히 인간에 있어서 COPD를 치료하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도, 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 약물은 포유동물, 특히 인간에 있어서 질병의 임상적 징후 이전에 COPD와 관련된 현상의 예방에 사용될 수 있다.
COPD는 활성 증가 및(또는) 폐포 대식구, CD8+T-세포 및 호중구 수의 증가에 의해 구별되는 폐의 만성 염증 과정을 특징으로 한다. COPD 치료에 관하여 가장 두드러진 것은 호중구의 움직임 및 활성을 바꾸는 능력이다. 호중구는 COPD의 병태생리에 주요 역할을 한다고 믿어진다. 호중구 활성은 수많은 염증 매개체 및 단백질 분해 효소, 그리고 점진적 섬유증, 기도 협착증, 폐의 실질 파괴를 야기하여 기도 기능의 급속한 저하를 유발하는 매우 중요한 호중구 엘라스타제(elastase)를 분비하게 된다. 호중구 엘라스타제는 또한 강력한 점액 분비성이므로, COPD를 특징화하는 특징적 점액 과분비를 유발할 수 있다. 본 발명의 화합물은 생체 외에서 호중구의 화학적 유인 및 무과립화를 억제하는 호중구 활성 상에 큰 영량을 미친다. 동물 모델에서 본 화합물은 생체 내에서 수많은 염증 손상에 대해 혈액 순환으로부터 호중구의 혈관외유출, 폐부골, 및 부종성 반응을 감소시킨다.
COPD에서의 PDE4 억제제의 치료 활성에 기여할 수 있는 또다른 활성이 기관지 확장 및 폐 신경 활성의 조절을 포함한다. COPD에서의 감소된 기도 흐름의 가역도는 낮음에도 불구하고 COPD 환자의 삶의 질에 큰 영향을 줄 수 있는 저하 속도의 점진적 감소 뿐만 아니라 약간의 증가가 급성 양성 효과를 가질 수도 있다. COPD에서의 폐기능에 임상적으로 의미있는 개선을 주는 흡입 무스카린성 길항제의 능력은 이 질환의 가역적 기도 폐쇄의 큰 부분이 폐 신경의 조절악화와 관련된다는 것을 아주 강력히 시사한다. 아직 자세히 연구되지는 않았지만, PDE4 억제제는 또한 기도 내피 세포의 활성, 환경 손상(예: 흡연)시 분비되는 전염증 매개체의 원인을 조절하고, 혈관 평활근 과성장, 우심장 마비에 관련된 COPD의 말기 단계의 구조적 변화를 억제할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 화합물은 하기와 같이 정의된다:
화학식 I의 화합물에서 R1이 할로겐 1개 이상으로 치환된 알킬일 때, 바람직하게는 할로겐은 F 또는 Cl이며, 보다 바람직하게는 F 1개 이상으로 치환된 C1-4알킬이다. 바람직한 할로겐으로 치환된 알킬 사슬의 길이는 탄소 원자수가 1 내지 2개이며, 가장 바람직하게는 -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3및 -CH2CHF2잔기이다. 화학식 I의 화합물에서 바람직한 R1치환체는 CH2-시클로프로필, CH2-C5-6시클로알킬, C4-6시클로알킬, C7-11폴리시클로알킬, (3- 또는 4-시클로펜테닐), 페닐, 테트라히드로푸란-3-일, 벤질 또는 임의로 F 1개 이상으로 치환된 C1-2알킬, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3및 -(CH2)2-4OH이다.
R1이 (CR4R5) 잔기를 함유할 때, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 이는 (CR4R5)n또는 (CR4R5)m과 같은 개별적인 메틸렌 단위의 분지화를 가능하게 한다. 각각의 반복되는 메틸렌 단위는 서로 독립적이며, 예를 들어 n이 2인 (CR4R5)n은 -CH2CH(-CH3)-가 될 수 있다. 반복되는 메틸렌 단위 또는 분지화되는 탄화수소의 개개의 수소 원자는 임의로 서로 독립적인 F로 치환되어, 예를 들어 상기 기록한 바람직한 R1치환체를 생성할 수 있다.
R1이 C7-11폴리시클로알킬일 때, 예로는 비시클로[2.2.1]-헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 트리시클로[5.2.1.02,6]데실 등이 있다. 또다른 예는 1987년 11월 5일자로 공표된 사카마노(Sccamano) 등의 WO 87/06576호에 기술되어 있으며, 그의 개시 내용은 그 전체를 본원에서 참고로 채택하고 있다..
Z는 바람직하게는 C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, C(NR8)NR8R8, CN, C(NOR8)R8, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(NR8)NR8R8, C(NCN)NR8R8, C(NCN)SR9, (1-, 4- 또는 5-{R8}-2-이미다졸릴), (1-, 4- 또는 5-{R8}-3-피라졸릴), (1-, 2- 또는 5-{R8}-4-트리아졸릴[1,2,3]), (1-, 2-, 4- 또는 5-{R8}-3-트리아졸릴[1,2,4]), (1- 또는 2-{R8}-5-테트라졸릴), (4- 또는 5-{R8}-2-옥사졸릴), (3- 또는 4-{R8}-5-이속사졸릴), (3-{R8}-5-옥사디아졸릴[1,2,4]), (5-{R8}-3-옥사디아졸릴[1,2,4]), (5-{R8}-2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (5-{R8}-2-티아디아졸릴[1,3,4]), (4- 또는 5-{R8}-2-티아졸릴), (4- 또는 5-{R8}-2-옥사졸리디닐), (4- 또는 5-{R8}-2-티아졸리디닐), (1-, 4- 또는 5-{R8}-2-이미다졸리디닐)이며, 가장 바람직한 것은 Z의 R8기가 R4인 화합물이다.
X5는 바람직하게는 수소, 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-2알킬, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8또는 NR8R8이다.
바람직한 화학식 I의 X기는 X가 YR2이고 Y가 산소인 것이다. 화학식 I의 바람직한 X2기는 X2가 산소인 것이다. 화학식 I의 바람직한 X3기는 X3이 수소인 것이다. 바람직한 R2기는 적용가능한 경우 임의로 할로겐 1개 이상으로 치환된 C1-2알킬이다. 할로겐 원자는 바람직하게는 F 및 Cl이며, 더욱 바람직하게는 F이다. 보다 바람직한 R2기는 R2가 메틸 또는 F로 치환된 알킬, 특히는 -CF3, -CHF2또는 -CH2CHF2잔기와 같은 C1-2알킬이다. 가장 바람직한 것은 -CHF2및 -CH3잔기이다.
바람직한 R3잔기는 C(O)NH2, C≡CR8, CN, C(Z')H, CH2OH, CH2F, CF2H, 및 CF3이다. 보다 바람직하게는 -C≡CH 및 CN이다. Z'는 바람직하게는 O 또는 NOR8이다.
바람직한 R7잔기는 임의로 치환된 -(CH2)1-2(시클로프로필), -(CH2)0-2(시클로부틸), -(CH2)0-2(시클로펜틸), -(CH2)0-2(시클로헥실), -(CH2)0-2(2-, 3- 또는 4-피리딜), -(CH2)1-2(2-이미다졸릴), -(CH2)2(4-모르폴리닐), -(CH2)2(4-피페라지닐), -(CH2)1-2(2-티에닐), -(CH2)1-2(4-티아졸릴) 및 -(CH2)0-2페닐이다.
-NR10R11잔기중의 R10및 R11이 그들이 붙어있는 질소와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 만드는 바람직한 고리로는 1-이미다졸릴, 2-(R8)-1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-(R8)-1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 2-트리아졸릴, 5-(R8)-1-트리아졸릴, 5-(R8)-2-트리아졸릴, 5-(R8)-1-테트라졸릴, 5-(R8)-2-테트라졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(R8)-1-피페라지닐 또는 피롤릴 고리가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
-NR10R14잔기중의 R10및 R14가 그들이 붙어있는 질소와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 만드는 바람직한 고리로는 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 2-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 각각의 고리는 적용가능한 경우 이용가능한 질소 또는 탄소 상에서 화학식 I에 대해 본 명세서에서 기술한 R7잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이러한 탄소 치환체의 예시는 하기와 같으나 이에 제한되지는 않는다: 2-(R7)-1-이미다졸릴, 4-(R7)-1-이미다졸릴, 5-(R7)-1-이미다졸릴, 3-(R7)-1-피라졸릴, 4-(R7)-1-피라졸릴, 5-(R7)-1-피라졸릴, 4-(R7)-2-트리아졸릴, 5-(R7)-2-트리아졸릴, 4-(R7)-1-트리아졸릴, 5-(R7)-1-트리아졸릴, 5-(R7)-1-테트라졸릴 및 5-(R7)-2-테트라졸릴. R7에 의한 적절한 질소 치환체는 하기와 같으나 이에 제한되지는 않는다: 1-(R7)-2-테트라졸릴, 2-(R7)-1-테트라졸릴, 4-(R7)-1-피페라지닐. 적용가능한 경우, 고리는 R7에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클 고리를 함유하는 바람직한 NR10R14기는 5-(R14)-1-테트라졸릴, 2-(R14)-1-이미다졸릴, 5-(R14)-2-테트라졸릴, 또는 4-(R14)-1-피페라지닐이다.
R13에 대한 바람직한 고리는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), (3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (4- 또는 5-트리아졸릴[1,2,3]), (3- 또는 5-트리아졸릴[1,2,4]), (5-테트라졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (3-, 4- 또는 5-이속사졸릴)(3- 또는 5-옥사디아졸릴[1,2,4]), (2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (2-티아디아졸릴[1,3,4]), (2-, 4- 또는 5-티아졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4- 또는 5-티아졸리디닐) 또는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐)이다.
R7기는 임의로 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 티아졸릴과 같은 헤테로사이클 고리(헤테로사이클 고리 자체는 임의로 R8에 의해 이용가능한 질소 또는 탄소 원자 상에서 치환될 수 있다. 예를 들어 1-(R8)-2-이미다졸릴, 1-(R8)-4-이미다졸릴, 1-(R8)-5-이미다졸릴, 1-(R8)-3-피라졸릴, 1-(R8)-4-피라졸릴, 1-(R8)-5-피라졸릴, 1-(R8)-4-트리아졸릴 또는 1-(R8)-5-트리아졸릴)에 의해 치환된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 -CH2-시클로프로필, -CH2-C5-6시클로알킬, -C4-6시클로알킬, 테트라히드로푸란-3-일, (3- 또는 4-시클로펜테닐), F 1개 이상으로 치환된 C1-2알킬 또는 벤질 및 -(CH2)2-4OH이고, R2가 메틸 또는 F로 치환된 알킬이며, R3이 CN 또는 C≡CR8이고, X가 YR2인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, R3이 CN이며, X가 YR2이고, Y가 산소이며, X2가 산소이고, X3이 수소이며, R2가 CF2H 또는 메틸인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 아속은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
식 중,
R1은 CH2-시클로프로필, 임의로 OH에 의해 치환된 CH2-C5-6시클로알킬, C4-6시클로알킬, C7-11폴리시클로알킬, (3- 또는 4-시클로펜테닐), 페닐, 테트라히드로푸란-3-일, 벤질 또는 임의로 F 1개 이상으로 치환된 C1-2알킬, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3, -(CH2)2-4OH이고,
X는 YR2, 할로겐, 니트로, NR4R5또는 포르밀 아민이며,
X4는또는이고,
X5는 수소, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8또는 NR8R8이며,
Y는 O 또는 S(O)m '이고,
m'는 0, 1 또는 2이며,
R2는 임의로 할로겐 1개 이상으로 치환된 -CH3또는 -CH2CH3이고,
R3은 수소, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬, CN, CH2OR8, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 CH≡CR8이며,
Z'는 O 또는 NOR8이고,
Z는 C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (1-, 4- 또는 5-{R14}-2-이미다졸릴), (1-, 4- 또는 5-{R14}-3-피라졸릴), (1-, 2- 또는 5-{R14}-4-트리아졸릴[1,2,3]), (1-, 2-, 4- 또는 5-{R14}-3-트리아졸릴[1,2,4]), (1- 또는 2-{R14}-5-테트라졸릴), (4- 또는 5-{R14}-2-옥사졸릴), (3- 또는 4-{R14}-5-이속사졸릴), (3-{R14}-5-옥사디아졸릴[1,2,4]), (5-{R14}-3-옥사디아졸릴[1,2,4]), (5-{R14}-2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (5-{R14}-2-티아디아졸릴[1,3,4]), (4- 또는 5-{R14}-2-티아졸릴), (4- 또는 5-{R14}-2-옥사졸리디닐), (4- 또는 5-{R14}-2-티아졸리디닐), (1-, 4- 또는 5-{R14}-2-이미다졸리디닐)이며,
R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬이며, R12및 C1-6알킬은 1 내지 3개의 F로 치환된 C1-2알킬, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -CN, -C(O)NR10R11, -OC(O)NR10R11, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m 'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
q는 0, 1 또는 2이며,
R12는 C3-7시클로알킬, (2-, 3- 또는 4-피리딜), (1- 또는 2-이미다졸릴), 피페라지닐, 모르폴리닐, (2- 또는 3-티에닐), (4- 또는 5-티아졸릴) 또는 페닐이고,
화학식 (a)의 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며,
R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고,
R9는 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된 C1-4알킬이며,
R10은 OR8또는 R11이고,
R11은 수소 또는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬, 또는 R10및 R11이 NR10R11로 존재할 경우 이들은 질소와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 이루며,
R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며 이들 헤테로사이클 고리 각각은 탄소 원자를 통해 연결되어 있으며 각각은 치환되어 있지 않거나 1 또는 2개의 C1-2알킬기로 치환되고,
R14는 수소 또는 R7이거나, 또는 R10과 R14가 NR10R14로 존재할 경우 이들은 질소 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 고리를 이루되,
단, a) R12는 N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, N-피롤릴, N-피페라지닐 또는 N-모르폴리닐일 때, q는 1이 아니거나, 또는
b) R1이 CF2H 또는 CF3이고, X는 F, OCF2H 또는 OCF3이며, X5는 H이고, Z는 C(0)OR14이며, R14는 치환되지 않은 C1-7알킬일 때, R3은 H이외의 기이다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
메틸 4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트,
4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥스-1-엔-1-카르복실산,
메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
메틸 시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노시클로헥산-1-카르복실레이트],
메틸 트랜스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노시클로헥산-1-카르복실레이트],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트], 트리스(히드록시메틸)암모늄 메탄염,
시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노시클로헥산-1-카르복실산],
트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복사마이드],
시스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복사마이드],
트랜스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복사마이드],
시스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르보히드라자이드],
시스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-(2-아세틸카르보히드라자이드)],
시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산],
시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-(2-메틸[1,3,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산],
시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-(2-메틸[1,3,4]티아디아졸-5-일)시클로헥산],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시-1-트리스(메틸티오)메틸시클로헥산],
메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실산],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복사마이드],
메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시-시클로헥산-1-카르복실레이트],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복실산],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복사마이드],
트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복스알데히드],
메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트],
트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실산],
메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복실레이트],
트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복실산],
트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복사마이드],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복삼산],
N-메틸-시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복삼산],
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-N-(2-시아노에틸)카르복사마이드],
시스-[1-(2-시아노에틸)-5-{4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥실}테트라졸], 또는
시스 [4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-1-(테트라졸-5-일)시클로헥산].
화학식 II의 화합물에 대해 바람직한 화합물은 하기와 같다:
R1이 할로겐 1개 이상으로 치환된 알킬일 때, 바람직하게는 할로겐은 F 또는 Cl이며, 보다 바람직하게는 F 1개 이상으로 치환된 C1-4알킬이다. 바람직한 할로겐으로 치환된 알킬 사슬의 길이는 탄소 원자수가 1 내지 2개이며, 가장 바람직하게는 -CF3-, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3및 -CH2CHF2잔기이다. 화학식 I의 화합물에서 바람직한 R1치환체는 CH2-시클로프로필, CH2-C5-6시클로알킬, 치환되지 않거나 OH로 치환된 C4-6시클로알킬, C7-11폴리시클로알킬, (3- 또는 4-시클로펜테닐), 페닐, 테트라히드로푸란-3-일, 벤질 또는 치환되지 않거나 F 1개 이상으로 치환된 C1-2알킬, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3및 -(CH2)2-4OH이다.
R1이 (CR4R5) 잔기를 함유할 때, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 이는 (CR4R5)n또는 (CR4R5)m과 같은 개별적인 메틸렌 단위의 분지화를 가능하게 한다. 각각의 반복되는 메틸렌 단위는 서로 독립적이며, 예를 들어 n이 2인 (CR4R5)n은 -CH2CH(-CH3)-가 될 수 있다. 반복되는 메틸렌 단위 또는 분지화되는 탄화수소의 개별적 수소 원자는 임의로 서로 독립적인 F로 치환되어, 예를 들어 상기 기록한 바람직한 R1치환체를 생성할 수 있다.
R1이 C7-11폴리시클로알킬일 때, 예로는 비시클로[2.2.1]-헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 트리시클로[5.2.1.02,6]데실 등이 있다. 또다른 예는 1987년 11월 5일자로 공표된 사카마노(Saccamano) 등의 WO 87/06576에 기술되어 있다.
W는 바람직하게는 탄소 원자수가 3 내지 5개인 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며 알케닐 또는 알키닐일 때 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 지닌다. 가장 바람직한 W는 에티닐 또는 1,3-부타다이닐이다.
Z는 바람직하게는 OR14, OR15, SR14, S(O)m 'R7, S(O)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(O)R14, NR10C(O)OR7, NR10C(O)NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14또는 NR10C(O)C(O)OR14이고,
화학식 I을 위한 바람직한 X기는 X가 YR2이고 Y가 산소인 것이다. 화학식 Ia의 바람직한 X2기는 X2가 산소인 것이다. 화학식 I의 바람직한 X3기는 X3이 수소인 것이다. 바람직한 R2기는 적용가능한 경우, 할로겐 1개 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-2알킬이다. 할로겐 원자는 바람직하게는 F 및 Cl이며, 더욱 바람직하게는 F이다. 보다 바람직한 R2기는 R2가 메틸 또는 F로 치환된 알킬, 특히는 -CF3, -CHF2또는 -CH2CHF2잔기와 같은 C1-2알킬이며, 가장 바람직하게는 -CHF2및 -CH3잔기이다.
바람직한 R7잔기는 치환되지 않거나 치환된 -(CH2)0-2(2-, 3- 또는 4-피리딜), (CH2)1-2(2-이미다졸릴), (CH2)2(4-모르폴리닐), (CH2)2(4-피페라지닐), (CH2)1-2(2-티에닐), (CH2)1-2(4-티아졸릴), 치환되지 않거나 치환된 피리미디닐, 및 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)0-2페닐이다.
-NR10R11잔기중의 R10및 R11이 그들이 붙어 있는 질소와 함께 탄소 또는 탄소 및 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 만드는 바람직한 고리로는 1-이미다졸릴, 2-(R8)-1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-(R8)-1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 2-트리아졸릴, 5-(R8)-1-트리아졸릴, 5-(R8)-2-트리아졸릴, 5-(R8)-1-테트라졸릴, 5-(R8)-2-테트라졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(R8)-1-피페라지닐 또는 피롤릴 고리가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
-NR10R14잔기 중의 R10및 R14가 그들이 붙어 있는 질소와 함께 탄소 또는 탄소 및 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 만드는 바람직한 고리로는 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 2-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 각각의 고리는 적용가능한 경우 이용가능한 질소 또는 탄소 상에서 화학식 I에 대해 본 명세서에서 기술한 R7잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이러한 탄소 치환체의 예시는 하기와 같으나 이에 제한되지는 않는다: 2-(R7)-1-이미다졸릴, 4-(R7)-1-이미다졸릴, 5-(R7)-1-이미다졸릴, 3-(R7)-1-피라졸릴, 4-(R7)-1-피라졸릴, 5-(R7)-1-피라졸릴, 4-(R7)-2-트리아졸릴, 5-(R7)-2-트리아졸릴, 4-(R7)-1-트리아졸릴, 5-(R7)-1-트리아졸릴, 5-(R7)-1-테트라졸릴, 및 5-(R7)-2-테트라졸릴. R7에 의한 적절한 질소 치환체는 하기와 같으나 이에 제한되지는 않는다: 1-(R7)-2-테트라졸릴, 2-(R7)-1-테트라졸릴, 4-(R7)-1-피페라지닐. 적절하게는 고리는 R7에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클 고리를 함유하는 바람직한 NR10R14기는 5-(R14)-1-테트라졸릴, 2-(R14)-1-이미다졸릴, 5-(R14)-2-테트라졸릴, 4-(R14)-1-피페라지닐 또는 4-(R15)-1-피페라지닐이다.
R13에 대한 바람직한 고리는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), (3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (4- 또는 5-트리아졸릴[1,2,3]), (3- 또는 5-트리아졸릴[1,2,4]), (5-테트라졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), (3- 또는 5-옥사디아졸릴[1,2,4]), (2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (2-티아디아졸릴[1,3,4]), (2-, 4- 또는 5-티아졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4- 또는 5-티아졸리디닐) 또는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐)이다.
R7기는 치환되지 않거나 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 티아졸릴과 같은 헤테로사이클 고리(헤테로사이클 고리 자체는 치환되지 않거나 R8에 의해 이용가능한 질소 또는 탄소 원자 상에서 치환될 수 있다, 예를 들어 1-(R8)-2-이미다졸릴, 1-(R8)-4-이미다졸릴, 1-(R8)-5-이미다졸릴, 1-(R8)-3-피라졸릴, 1-(R8)-4-피라졸릴, 1-(R8)-5-피라졸릴, 1-(R8)-4-트리아졸릴 또는 1-(R8)-5-트리아졸릴과 같이)에 의해 치환된다. 적용가능한 경우, 고리는 R8에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 R1이 -CH2시클로알킬, -CH2-C5-6시클로알킬, OH로 치환되거나 치환되지 않은 -C4-6시클로알킬, 테트라히드로푸란-3-일, (3- 또는 4-시클로펜테닐), F 1개 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-2알킬 또는 벤질 및 -(CH2)2-4OH이고, R2가 메틸 또는 F로 치환된 알킬이며, W가 에티닐 또는 1,3-부타다이닐이고, R3이 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 R7이며, X가 YR2이고, Z가 OR14, OR15, NR10R14또는 NR14C(O)R9인 화합물이다.
화학식 II의 가장 바람직한 화합물은 R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, X는 YR2이며, Y는 산소이고, X2는 산소이며, X3은 수소이고, R2가 CF2H 또는 메틸이며, W는 에티닐 또는 1,3-부타다이닐이고, R3은 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐 고리인 화합물이다.
화학식 II의 가장 바람직한 화합물은 하기와 같다:
시스-[4-(2-아미노피리미딘-5-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(2-아미노피리미딘-4-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올],
트랜스-[4-(2-아세타마이도피리미딘-5-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올],
트랜스-[4-(2-아미노피리미딘-5-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(2-메틸아미노피리미딘-5-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-(피리드-4-일에티닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-(피리드-2-일에티닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(4-시아노티엔-2-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-시클로헥산-1-올],
시스-[4-(티아졸-2-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-시클로헥산-1-올],
시스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-[4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥산-1-올],
시스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올],
시스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-메틸[1,3,4]옥사디아졸-2-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올],
시스-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-(2-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]에티닐)시클로헥산-1-올,
시스-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-[3-(5-트리플루오로메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-올,
시스-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-[3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)페닐에티닐]시클로헥산-1-올,
트랜스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-(피리드-2-일에티닐)시클로헥실-1-아민],
트랜스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-(피리드-2-일에티닐)시클로헥실-1-포름아마이드],
트랜스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민], 시클로헥실설파메이트염
시스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-(피리드-2-일에티닐)시클로헥실-1-아민],
시스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-(피리드-2-일에티닐)시클로헥실-1-포름아마이드],
시스-[4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-4-[5-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-2-일)티엔-2-일에티닐]시클로헥실-1-아민], 시클로헥실설파메이트염,
트랜스-[4-(2-아미노피리미딘-5-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥실-1-아민], 시클로헥실설파메이트 염 또는
시스-[4-(2-아미노피리미딘-5-일에티닐)-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥실-1-아민], 시클로헥실설파메이트 염.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 화합물은 라세미체 또는 광학 활성 형태 둘다로 존재할 수 있으며, 일부는 또한 명확한 물리적 및 생물학적 특성을 갖는 명확한 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물 모두는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 따라서 본 발명의 또다른 면은 라세미체, 단일 거울상체, 단일 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 투여이다.
시스 및 트랜스라는 용어는 C-4 위치에서의 R3기에 대해 시클로헥산 고리의 C-1 위치에서의 입체화학을 나타낸다.
"C1-3알킬", "C1-4알킬", "C1-6알킬" 또는 "알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등(이에 제한되지는 않는다)을 포함하는 1 내지 10의 직쇄이거나 분지쇄인 사슬 라디칼을 포함하며, 사슬의 길이가 이에 제한되지는 않는다. "알케닐"이라는 용어는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 또는 3-메틸-2-프로페닐(이에 제한되지는 않는다)을 포함하는 사슬 길이 1 내지 6의 직쇄이거나 분지쇄인 사슬 라디칼을 포함하며, 사슬의 길이가 이에 제한되지는 않는다. "시클로알킬" 또는 "시클로알킬알킬"은 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실과 같은 탄소원자 3 내지 7개의 기를 포함한다. "아릴" 또는 "아르알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한 페닐, 벤질, 페네틸, 또는 나프틸과 같은 탄소원자 6 내지 10개의 방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 바람직하게는 아릴은 페닐과 같이 단일고리이다. 알킬 사슬은 직쇄이거나 분지쇄인 1 내지 4개의 탄소원자의 사슬 라디칼을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "헤테로아릴"은 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐 또는 티에닐과 같은 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "할로"는 모든 할로겐, 즉 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
＜제조 방법＞
화학식 I의 화합물의 제조는 1996년 9월 3일자로 허여된 미국 특허 제 5,552,438호에 완전하게 설명되어 있다. 이 특허는 완전히 제시한대로 본 명세서에서 그 전체를 참고로 채택하고 있다. 화학식 II의 화합물은 공지된 화합물이며 1996년 7월 4일자로 WO 96/19988호로서 공표된 PCT 출원 PCT/US95/16711호 또는 1996년 12월 5일자로 WO 96/38150호로 공표된 PCT/US96/08080호에 설명된 방법으로 제조할 수 있다. 이들 공표된 PCT 출원의 내용은 본 명세서에서 완전히 제시한대로 참고로서 채택한다.
＜치료 방법＞
화학식 I 및 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 이들의 염을 COPD 치료에 사용하기 위해, 이들은 표준 제약 방법에 따라 제약 조성물로 조성될 것이다. 화학식 I 및 II의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 다형체, 수화물 등은 COPD의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물의 유효하고 독성이 없는 양 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함함을 특징으로 할 것이다. 화학식 I 및 II의 화합물은 이들을 COPD 증후 및(또는) 그의 진행을 감소시키기에 충분한 양으로 표준 제약 담체와 통상의 수순에 따라 합하여 제조된 통상의 투여 형태로 투여한다. 이들 수순은 원하는 제제에 적절하도록 활성성분의 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해를 포함할 수 있다.
따라서 고상 담체를 사용한다면 제제는 분말 또는 펠렛 형태 또는 트로키제 또는 로렌지제 형태 중의 경질 젤라틴 캅셀로 정제로 할 수 있다. 고상 담체의 양은 매우 다양하나 바람직하게는 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 액상 담체를 사용할 때는 제제는 시럼, 에멀젼, 연질 젤라틴 캅셀, 앰플과 같은 멸균 주사액, 또는 비수성 액상 현탁액의 형태일 것이다. 조성물이 캅셀의 형태일 때 예를 들어 경질 젤라틴 캅셀 껍질 내에 상기 언급한 담체를 사용하여 어떤 통상의 캅셀화도 적절하다. 조성물이 연질 젤라틴 껍질 캅셀 형태일 때 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일과 같은 분산물 또는 현탁물의 제조에 통상적으로 사용되는 어떤 제약 담체도 고려될 수 있으며, 연질 젤라틴 캅셀 껍질 내에 혼입된다. 시럽 조성물은 일반적으로 향미제 또는 착색제를 포함하는, 예를 들어 에탄올, 글리세린 또는 물과 같은 액상 담체 중의 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 구성될 것이다.
경구 투여를 위한 하루 투여법은 화학식 I 및 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 그들의 염을 자유 염기로 계산했을 때 약 0.001mg/kg 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.01mg/kg 내지 40mg/kg이 바람직하다. 활성 성분은 하루 당 1 내지 6회로 투여할 수 있으며, 이는 활성을 나타내는데 충분하다.
활성 성분을 순수하게 투여하는 것도 가능하지만 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 활성 성분은 국소 투여를 위해 조성물의 0.001 중량% 내지 10 중량 %, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%를 이룰 수 있으며, 조성물의 10 중량%까지도 이룰 수 있으나 바람직하게는 조성물의 5 중량%를 넘지 않아야 하고 더욱 바람직하게는 조성물의 0.1 중량% 내지 1 중량%이다.
당 업계의 숙련자는 제약상으로 허용되는 담체 또는 희석제의 형태 및 특징을 그와 합하는 활성성분의 양 및 투여 경로 및 다른 공지된 변수에 의해 규정할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 조성물은 활성 성분과 그의 1종 이상의 허용되는 담체(들) 및 임의로 다른 치료 성분(들)을 포함함을 특징으로 한다. 담체(들)은 조성물의 다른 성분과 상용할 수 있다는 점에서 "허용가능"하여야 하며 투여자에게 해로워서는 안된다.
바람직한 제약 조성물은 경구 조성물이며 이는 하루에 1회 이상 COPD로 고통받는 환자 또는 COPD로 진행될 위험이 있는 환자에게 투여할 약 1mg 내지 60mg의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유한다. 바람직하게는 조성물은 정제 또는 속효성 정제와 같은 유사한 고상 투여형일 것이다. 보다 바람직한 조성물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 5mg, 10mg, 15mg 또는 20mg의 양으로 함유하는 정제이다. 가장 바람직하게는 조성물은 화학물 약 15mg을 함유하는 속효성 정제일 것이다. 바람직하게는 화합물은 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산] 또는 제약상 허용되는 그의 염, 다형체, 프로드러그 또는 수화물일 것이다.
본 발명은 제약상 허용되는 부형제와 혼합한 1mg 내지 20mg의 양의 화학식 I의 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 하루에 1회 이상 투여하여 COPD로 고통받는 인간에 있어서 COPD를 치료하는 방법 또는 인간에 있어서 COPD의 발병의 강도를 예방하거나 감소시키는 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는 이 방법은 5mg, 10mg, 15mg, 20mg를 함유하는 조성물을 하루 2회 이상 투여하는 것을 포함함을 특징으로 한다. 가장 바람직하게는 이 조성물은 약 15mg의 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산] 또는 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 또는 수화물을 함유할 것이며 하루 2회 투여될 것이다. 또한 바람직하게는 조성물은 정제로서 투여될 것이며, 경구로 투여될 것이다.
(정제 조성물)
정제는 본 명세서에서 기술한대로 하기 표 1에 나열된 활성 성분 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산] 및 부형제를 사용하여 제조하였다.
성분 양(mg/정제)
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산]락토오스 일수화물미세결정형 셀룰로오스나트륨 전분 글리콜레이트마그네슘 스테아레이트오파드리(Opadry) 황색 OY-S-22907정제수(정제수는 코팅 현탁액 도포 중에 건조하여 제거한다)AFC 정제 무게정제 형태 15.0103.070.010.02.05.0적량205팔각형
성분들을 분리하여 무게를 재고 체질하였다. 활성 성분을 락토오스 일수화물, 미세결정형 셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 혼합하였다. 이 혼합물에 마그네슘 스테아레이트를 가하였다. 혼합물을 압착하고 정제 코어를 수성 필름 코팅제로 코팅하였다.
혼합
시작 단계: 산, 락토오스, 미세결정형 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트의 무게를 재었다. 각 성분을 적합한 체망이 구비된 진동/진탕 분리기 또는 이에 상응하는 것을 사용하여 체질하여 응집이 없어지도록 하였다.
단계 2: 빈 혼합기 또는 그에 상응하는 것에 미세결정형 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, SB-207499 및 락토오스를 넣었다. 균질한 혼합물이 얻어질때까지(대략 20분) 혼합하였다.
단계 3: 혼합기에 마그네슘 스테아레이트를 가하였다. 대략 3분간 혼합하였다.
압착 및 코팅
단계 1: 정제를 회전식 정제 압착기 또는 이에 상응하는 것을 사용하여 압착하였다.
단계 2: 12 중량%의 오파드리 코팅 현탁액을 오파드리 1g당 7.33g의 정제수를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 천공 팬 코팅 시스템 또는 이에 상응하는 것을 사용하여 정제 코어에 원하는 정제 무게가 얻어질 때까지 코팅 현탁액을 분무하였다.
단계 4: 정제를 건조시켰다.
본 발명에 따라 화합물을 투여할 때 어떤 독성 효과도 예측되지 않았다.

Claims (20)

  1. 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 고통받는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 COPD 치료 방법.
    ＜화학식 I＞
    식 중,
    R1은 알킬 잔기가 임의로 할로겐 1개 이상으로 치환될 수 있는 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6이며,
    m은 0 내지 2이고,
    n은 1 내지 4이며,
    r은 0 내지 6이고,
    R4및 R5는 수소 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로로 치환된 아릴, 아릴록시 C1-3알킬, 할로로 치환된 아릴록시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6시클로알킬(여기서, 시클로알킬 및 헤테로사이클 잔기는 임의로 OH, 1 내지 3개의 메틸기 또는 1개의 에틸기로 치환될 수 있다)이되,
    단, a) R6이 히드록실이면, m은 2이거나, 또는
    b) R6이 히드록실이면, r은 2 내지 6이거나, 또는
    c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, m은 1 또는 2이거나, 또는
    d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, r은 1 내지 6이고,
    e) n이 1이고 m이 0이면, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중의 R6은 H 이외의 기이고,
    X는 YR2, 할로겐, 니트로, NR4R5또는 포르밀 아민이며,
    Y는 O 또는 S(O)m '이고,
    m'은 0, 1 또는 2이며,
    X2는 O 또는 NR8이고,
    X3은 수소 또는 X이며,
    X4는또는이고,
    X5는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8또는 NR8R8이며,
    R2는 할로겐 1개 이상으로 임의로 치환되는 -CH3및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    s는 0 내지 4이며,
    R3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로로 치환된 C1-4알킬, -CH=CR8 'R8 ', R8 '로 임의로 치환된 시클로프로필, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8 '이고,
    Z'는 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8R8이며,
    Z는 C(Y')R14, C(O)OR14, C(Y')NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), (3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (4- 또는 5-트리아졸릴[1,2,3]), (3- 또는 5-트리아졸릴[1,2,4]), (5-테트라졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), (3- 또는 5-옥사디아졸릴[1,2,4]), (2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (2-티아디아졸릴[1,3,4]), (2-, 4- 또는 5-티아졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4- 또는 5-티아졸리디닐), 또는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐)이며, 여기서 모든 헤테로사이클 고리 시스템은 임의로 R14로 1회 이상 치환될 수 있으며,
    화학식 (a)의 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    Y'는 O 또는 S이며,
    R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬(여기서, R12또는 C1-6알킬기는 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된 C1-2알킬, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -CN, -C(O)NR10R11, -OC(O)NR10R11, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m 'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
    q는 0, 1 또는 2이며,
    R12는 C3-7시클로알킬, (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), (4- 또는 5-티아졸릴), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고,
    R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되며,
    R8 '은 R8또는 F이고,
    R9는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이며,
    R10은 OR8또는 R11이고,
    R11은 수소 또는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R10및 R11이 NR10R11로 존재할 경우 이들은 질소와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 이루며,
    R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 이들 헤테로사이클 고리 각각은 탄소 원자를 통해 연결되어 있으며 각각은 치환되어 있지 않거나 C1-2알킬기 1 또는 2개로 치환될 수 있고,
    R14는 수소 또는 R7이거나, 또는 R10과 R14가 NR10R14로 존재할 경우 이들은 질소 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 이루되,
    단,
    f) R12가 N-피라졸릴, N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, N-피롤릴, N-피페라지닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐일 때, q는 1이 아니거나, 또는
    g) X2R1이 OCF2H 또는 OCF3이고, X가 F, OCF2H 또는 OCF3이며, X3이 H이고, s가 0이며, X5가 H이고, Z가 C(O)OR14이며, R14가 치환되지 않은 C1-7알킬일 때, R3은 H 이외의 기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, R3이 CN이며, X가 YR2이고, Y가 산소이며, X2가 산소이고, X3이 수소이며, R2가 CF2H 또는 메틸인 화합물인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 치료 대상이 인간이며, 화합물이
    메틸 4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트,
    4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥스-1-엔-1-카르복실산,
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 트랜스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노시클로헥산-1-카르복실레이트],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트], 트리스(히드록시메틸)암모늄 메탄염,
    시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노시클로헥산-1-카르복실산],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산
    -1-카르복실레이트],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복사마이드],
    시스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복사마이드],
    트랜스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복사마이드],
    시스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르보히드라자이드],
    시스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-(2-아세틸카르보히드라자이드)],
    시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산],
    시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-(2-메틸[1,3,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산],
    시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-(2-메틸[1,3,4]티아디아졸-5-일)시클로헥산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시-1-트리스(메틸티오)메틸시클로헥산],
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복사마이드],
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시-시클로헥산
    -1-카르복실레이트],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복사마이드],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복스알데히드],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실산],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복실레이트],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복실산],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복사마이드],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복삼산],
    N-메틸-시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복삼산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-N-(2-시아노에틸)카르복사마이드],
    시스-[1-(2-시아노에틸)-5-{4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥실}테트라졸], 또는
    시스 [4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-1-(테트라졸-5-일)시클로헥산]인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 치료 대상이 인간이고, 화합물이 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산] 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 에스테르인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 화합물이 하루에 2번 이상 투여되는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 화합물이 하루에 2번 투여되며, 매회 투여시마다 1mg 내지 20mg의 양으로 투여되는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 매회 투여되는 화합물이 정제 형태로 15mg의 양으로 경구로 투여되는 방법.
  8. 제약적으로 허용되는 부형제와 혼합된 1 내지 60mg의 양의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 조성물을 하루에 1회 이상으로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 COPD가 진행될 위험이 있는 포유 동물의 예방적 치료 방법.
    ＜화학식 I＞
    식 중,
    R1은 알킬 잔기가 임의로 할로겐 1개 이상으로 치환될 수 있는 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6이며,
    m은 0 내지 2이고,
    n은 1 내지 4이며,
    r은 0 내지 6이고,
    R4및 R5는 수소 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로로 치환된 아릴, 아릴록시 C1-3알킬, 할로로 치환된 아릴록시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6시클로알킬(여기서, 시클로알킬 및 헤테로사이클 잔기는 임의로 OH, 1 내지 3개의 메틸기 또는 1개의 에틸기로 치환될 수 있다)이되,
    단, a) R6이 히드록실이면, m은 2이거나, 또는
    b) R6이 히드록실이면, r은 2 내지 6이거나, 또는
    c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, m은 1 또는 2이거나, 또는
    d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, r은 1 내지 6이고,
    e) n이 1이고 m이 0이면, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중의 R6은 H 이외의 기이고,
    X는 YR2, 할로겐, 니트로, NR4R5또는 포르밀 아민이며,
    Y는 O 또는 S(O)m '이고,
    m'은 0, 1 또는 2이며,
    X2는 O 또는 NR8이고,
    X3은 수소 또는 X이며,
    X4는또는이고,
    X5는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8또는 NR8R8이며,
    R2는 할로겐 1개 이상으로 임의로 치환되는 -CH3및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    s는 0 내지 4이며,
    R3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로로 치환된 C1-4알킬, -CH=CR8 'R8 ', R8 '로 임의로 치환된 시클로프로필, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8 '이고,
    Z'는 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8R8이며,
    Z는 C(Y')R14, C(O)OR14, C(Y')NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), (3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (4- 또는 5-트리아졸릴[1,2,3]), (3- 또는 5-트리아졸릴[1,2,4]), (5-테트라졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), (3- 또는 5-옥사디아졸릴[1,2,4]), (2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (2-티아디아졸릴[1,3,4]), (2-, 4- 또는 5-티아졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4- 또는 5-티아졸리디닐), 또는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐)이며, 여기서 모든 헤테로사이클 고리 시스템은 임의로 R14로 1회 이상 치환될 수 있으며,
    화학식 (a)의 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    Y'는 O 또는 S이며,
    R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬(여기서, R12또는 C1-6알킬기는 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된 C1-2알킬, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -CN, -C(O)NR10R11, -OC(O)NR10R11, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m 'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴로 임의로 1회 이상치환될 수 있다)이고,
    q는 0, 1 또는 2이며,
    R12는 C3-7시클로알킬, (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), (4- 또는 5-티아졸릴), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고,
    R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되며,
    R8 '은 R8또는 F이고,
    R9는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이며,
    R10은 OR8또는 R11이고,
    R11은 수소 또는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R10및 R11이 NR10R11로 존재할 경우 이들은 질소와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 이루며,
    R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 이들 헤테로사이클 고리 각각은 탄소 원자를 통해 연결되어 있으며 각각은 치환되어 있지 않거나 C1-2알킬기 1 또는 2개로 치환될 수 있고,
    R14는 수소 또는 R7이거나, 또는 R10과 R14가 NR10R14로 존재할 경우 이들은 질소 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 이루되,
    단,
    f) R12가 N-피라졸릴, N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, N-피롤릴, N-피페라지닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐일 때, q는 1이 아니거나, 또는
    g) X2R1이 OCF2H 또는 OCF3이고, X가 F, OCF2H 또는 OCF3이며, X3이 H이고, s가 0이며, X5가 H이고, Z가 C(O)OR14이며, R14가 치환되지 않은 C1-7알킬일 때, R3은 H 이외의 기이다.
  9. 제 8항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, R3이 CN이며, X가 YR2이고, Y가 산소이며, X2가 산소이고, X3이 수소이며, R2가 CF2H 또는 메틸인 화합물인 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 치료 대상이 인간이며, 화합물이
    메틸 4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트,
    4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥스-1-엔-1-카르복실산,
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 트랜스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노시클로헥산-1-카르복실레이트],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트], 트리스(히드록시메틸)암모늄 메탄염,
    시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노시클로헥산-1-카르복실산],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산
    -1-카르복실레이트],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복사마이드],
    시스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복사마이드],
    트랜스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복사마이드],
    시스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-카르보히드라자이드],
    시스-[4-시아노-4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-(2-아세틸카르보히드라자이드)],
    시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산],
    시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-(2-메틸[1,3,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산],
    시스-[4-(3,4-비스디플루오로메톡시페닐)-4-시아노-1-(2-메틸[1,3,4]티아디아졸-5-일)시클로헥산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시-1-트리스(메틸티오)메틸시클로헥산],
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복사마이드],
    메틸 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시-시클로헥산
    -1-카르복실레이트],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복실산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복사마이드],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복스알데히드],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-히드록시시클로헥산-1-카르복실산],
    메틸 트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복실레이트],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복실산],
    트랜스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-1-메톡시시클로헥산-1-카르복사마이드],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복삼산],
    N-메틸-시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복삼산],
    시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-N-(2-시아노에틸)카르복사마이드],
    시스-[1-(2-시아노에틸)-5-{4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥실}테트라졸], 또는
    시스 [4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)-1-(테트라졸-5-일)시클로헥산]인 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 치료 대상이 인간이고, 화합물이 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산] 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 에스테르인 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 화합물이 하루에 2번 이상 투여되는 방법.
  13. 제 9항에 있어서, 화합물이 하루에 2번 투여되며, 매회 투여시마다 1mg 내지 20mg의 양으로 투여되는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 매회 투여되는 화합물이 정제 형태로 15mg의 양으로 경구로 투여되는 방법.
  15. COPD의 치료에 사용하기 위한 약제 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    ＜화학식 I＞
    식 중,
    R1은 알킬 잔기가 임의로 할로겐 1개 이상으로 치환될 수 있는 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는 -(CR4R5)rR6이며,
    m은 0 내지 2이고,
    n은 1 내지 4이며,
    r은 0 내지 6이고,
    R4및 R5는 수소 또는 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되며,
    R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로로 치환된 아릴, 아릴록시 C1-3알킬, 할로로 치환된 아릴록시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6시클로알킬(여기서, 시클로알킬 및 헤테로사이클 잔기는 임의로 OH, 1 내지 3개의 메틸기 또는 1개의 에틸기로 치환될 수 있다)이되,
    단, a) R6이 히드록실이면, m은 2이거나, 또는
    b) R6이 히드록실이면, r은 2 내지 6이거나, 또는
    c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, m은 1 또는 2거나, 또는
    d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐이면, r은 1 내지 6이고,
    e) n이 1이고 m이 0이면, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중의 R6은 H 이외의 기이고,
    X는 YR2, 할로겐, 니트로, NR4R5또는 포르밀 아민이며,
    Y는 O 또는 S(O)m '이고,
    m'은 0, 1 또는 2이며,
    X2는 O 또는 NR8이고,
    X3은 수소 또는 X이며,
    X4는또는이고,
    X5는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8또는 NR8R8이며,
    R2는 할로겐 1개 이상으로 임의로 치환되는 -CH3및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    s는 0 내지 4이며,
    R3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로로 치환된 C1-4알킬, -CH=CR8 'R8 ', R8 '로 임의로 치환된 시클로프로필, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8 '이고,
    Z'는 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8R8이며,
    Z는 C(Y')R14, C(O)OR14, C(Y')NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), (3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (4- 또는 5-트리아졸릴[1,2,3]), (3- 또는 5-트리아졸릴[1,2,4]), (5-테트라졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), (3- 또는 5-옥사디아졸릴[1,2,4]), (2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (2-티아디아졸릴[1,3,4]), (2-, 4- 또는 5-티아졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4- 또는 5-티아졸리디닐), 또는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐)이며, 여기서 모든 헤테로사이클 고리 시스템은 임의로 R14로 1회 이상 치환될 수 있으며,
    화학식 (a)의 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    Y'는 O 또는 S이며,
    R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬(여기서, R12또는 C1-6알킬기는 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된 C1-2알킬, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -CN, -C(O)NR10R11, -OC(O)NR10R11, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m 'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
    q는 0, 1 또는 2이며,
    R12는 C3-7시클로알킬, (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미딜, 피라졸릴, (1- 또는 2-이미다졸릴), 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), (4- 또는 5-티아졸릴), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐이고,
    R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되며,
    R8 '은 R8또는 F이고,
    R9는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이며,
    R10은 OR8또는 R11이고,
    R11은 수소 또는 임의로 F 1 내지 3개로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R10및 R11이 NR10R11로 존재할 경우 이들은 질소와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 이루며,
    R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 이들 헤테로사이클 고리 각각은 탄소 원자를 통해 연결되어 있으며 각각은 치환되어 있지 않거나 C1-2알킬기 1 또는 2개로 치환될 수 있고,
    R14는 수소 또는 R7이거나, 또는 R10과 R14가 NR10R14로 존재할 경우 이들은 질소 원자와 함께 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 고리를 이루되,
    단,
    f) R12가 N-피라졸릴, N-이미다졸릴, N-트리아졸릴, N-피롤릴, N-피페라지닐, N-피페리디닐 또는 N-모르폴리닐일 때, q는 1이 아니거나, 또는
    g) X2R1이 OCF2H 또는 OCF3이고, X가 F, OCF2H 또는 OCF3이며, X3이 H이고, s가 0이며, X5가 H이고, Z가 C(O)OR14이며, R14가 치환되지 않은 C1-7알킬일 때, R3은 H 이외의 기이다.
  16. R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, R3이 CN이며, X가 YR2이고, Y가 산소이며, X2가 산소이고, X3이 수소이며, R2가 CF2H 또는 메틸인 화합물을 사용하는 제 15항 기재의 약제의 제조.
  17. 화합물이 시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산] 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 에스테르이고, 치료 대상이 인간인 제 16항 기재의 약제.
  18. 제 15 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 하루에 2번 이상 투여되는 것인 약제.
  19. 제 15 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 하루에 2번 투여되며, 1mg 내지 20mg의 양을 함유하는 약제.
  20. 제 15 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 하루에 2번 이상 투여되며, 매회 투여시마다 정제 형태로 15mg이 경구로 투여되는 것인 약제.
KR1020007007487A 1998-01-07 1999-01-06 Ｃｏｐｄ의 치료법 KR100555824B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7071898P 1998-01-07 1998-01-07
US60/070,718 1998-01-07
US10690898P 1998-10-28 1998-10-28
US60/106,908 1998-10-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010033909A true KR20010033909A (ko) 2001-04-25
KR100555824B1 KR100555824B1 (ko) 2006-03-03

Family

ID=26751429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007007487A KR100555824B1 (ko) 1998-01-07 1999-01-06 Ｃｏｐｄ의 치료법

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6369108B1 (ko)
EP (1) EP1051172B1 (ko)
JP (1) JP2003522095A (ko)
KR (1) KR100555824B1 (ko)
CN (1) CN1291891A (ko)
AP (1) AP2000001859A0 (ko)
AR (1) AR014411A1 (ko)
AT (1) ATE285234T1 (ko)
AU (1) AU752497B2 (ko)
BG (1) BG104654A (ko)
BR (1) BR9906803A (ko)
CA (1) CA2317720A1 (ko)
DE (1) DE69922786T2 (ko)
DZ (1) DZ2703A1 (ko)
EA (1) EA006382B1 (ko)
EG (1) EG23945A (ko)
ES (1) ES2234234T3 (ko)
HK (1) HK1033551A1 (ko)
HU (1) HUP0100888A3 (ko)
ID (1) ID26164A (ko)
IL (1) IL137104A0 (ko)
MA (1) MA26592A1 (ko)
MY (1) MY133014A (ko)
NO (1) NO20003481L (ko)
NZ (1) NZ505521A (ko)
OA (1) OA11443A (ko)
PE (1) PE20000231A1 (ko)
PL (1) PL341667A1 (ko)
PT (1) PT1051172E (ko)
SI (1) SI1051172T1 (ko)
SK (1) SK285149B6 (ko)
TR (1) TR200001819T2 (ko)
UY (1) UY25338A1 (ko)
WO (1) WO1999034798A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
AR024076A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Sales de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxilato]
WO2001010385A2 (en) * 1999-08-10 2001-02-15 Smithkline Beecham Corporation 1,4-substituted 4,4-diaryl cyclohexanes
JP2003534238A (ja) * 1999-12-15 2003-11-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸の塩。
EP1265861A2 (en) 2000-03-16 2002-12-18 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
DE10245153A1 (de) * 2002-09-27 2004-04-15 Infineon Technologies Ag Integrierter Feldeffekttransistor mit zwei Steuerbereichen, Verwendung dieses Feldeffekttranistors und Herstellungsverfahren
JP2008542355A (ja) 2005-05-31 2008-11-27 ファイザー株式会社 Ｖｒ１アンタゴニストとしての置換アリールオキシ−ｎ−ビシクロメチルアセトアミド化合物
JP5384485B2 (ja) 2007-06-05 2014-01-08 サノフイ ジ（ヘテロ）アリールシクロヘキサン誘導体、それらの製造、それらの使用及びそれらを含む薬剤組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK279958B6 (sk) * 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
JP3199380B2 (ja) * 1992-04-02 2001-08-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
GB9525262D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas

Also Published As

Publication number Publication date
BR9906803A (pt) 2002-05-28
EA006382B1 (ru) 2005-12-29
IL137104A0 (en) 2001-06-14
OA11443A (en) 2004-04-28
DE69922786T2 (de) 2005-06-23
SK285149B6 (sk) 2006-07-07
SK10232000A3 (sk) 2001-01-18
MY133014A (en) 2007-10-31
SI1051172T1 (en) 2005-06-30
UY25338A1 (es) 2001-08-27
ATE285234T1 (de) 2005-01-15
CA2317720A1 (en) 1999-07-15
EP1051172A2 (en) 2000-11-15
CN1291891A (zh) 2001-04-18
ES2234234T3 (es) 2005-06-16
NO20003481L (no) 2000-08-25
HUP0100888A3 (en) 2003-07-28
EP1051172B1 (en) 2004-12-22
PT1051172E (pt) 2005-03-31
PE20000231A1 (es) 2000-03-24
DZ2703A1 (fr) 2003-09-01
US6369108B1 (en) 2002-04-09
EP1051172A4 (en) 2002-08-14
KR100555824B1 (ko) 2006-03-03
HUP0100888A2 (hu) 2001-08-28
AR014411A1 (es) 2001-02-28
AU2106099A (en) 1999-07-26
NO20003481D0 (no) 2000-07-06
PL341667A1 (en) 2001-04-23
TR200001819T2 (tr) 2000-11-21
NZ505521A (en) 2004-02-27
WO1999034798A1 (en) 1999-07-15
JP2003522095A (ja) 2003-07-22
MA26592A1 (fr) 2004-12-20
ID26164A (id) 2000-11-30
AU752497B2 (en) 2002-09-19
DE69922786D1 (de) 2005-01-27
BG104654A (en) 2001-04-30
AP2000001859A0 (en) 2000-09-30
HK1033551A1 (en) 2001-09-07
EG23945A (en) 2008-01-22
EA200000740A1 (ru) 2001-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019531346A (ja) 甲状腺関連副作用を低下させる方法
KR100555824B1 (ko) Ｃｏｐｄ의 치료법
JPS643185B2 (ko)
WO2006011397A1 (ja) 糖尿病の予防または治療のための薬剤
MX2007012070A (es) Tratamiento de la epilepsia con ligandos del receptor h3 de histamina, tipo alquilaminas no imidazol.
JP5680412B2 (ja) レオヌリンの使用およびその組成物
CA2524034A1 (en) Uses of ion channel modulating compounds
JPWO2007007757A1 (ja) ＰＰＡＲγアゴニストを含有する医薬組成物
MXPA02001740A (es) Uso de bis-sulfonamidas para producir medicinas para la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia.
JP2007513173A (ja) ロシグリタゾンを用いる乾癬の治療
JPS6315246B2 (ko)
JPH08239323A (ja) 神経障害及び発作の治療のためのｎｋ−１受容体アンタゴニスト
JP2005511571A5 (ko)
JP2002500187A (ja) 多発性硬化症の治療方法
CZ20002530A3 (cs) Farmaceutický prostředek, způsob profylaxe, použití pro výrobu léčiva, způsob jeho výroby a léčivo
JP4602969B2 (ja) 過活動膀胱を治療するためのフェノキシ酢酸誘導体の使用
WO2011002012A1 (ja) Sglt1阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬
JPH0840934A (ja) 利尿薬調製のためのニューロテンシン拮抗薬の使用およびニューロテンシン拮抗薬を含有する利尿薬組成物
MXPA00006704A (en) Method for treating copd
JPH09227371A (ja) 粥状動脈硬化抑制剤
JPH0653678B2 (ja) アレルギ−性疾患治療剤
WO2004105751A1 (en) Traitement of cardiovascular pathology
WO2008026668A1 (fr) Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline
JPH07277966A (ja) 心肥大の予防および治療剤
JP2002020289A (ja) プロスタグランジンｅ２産生促進薬

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090114

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee