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Neues Kombinationsarzneimittel
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Arzneimittel,
das durch den Gehalt an Theophyllin und Hexoprenalin gekennzeichnet ist.
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Theophyllin ist als ausgezeichnetes Mittel zur Behandlung des bronchitischen
Syndroms bekannt. Es war jedoch wünschenswert, ein Mittel zu finden, das sich durch
eine noch bessere, stärker bronchospasmolytische Wirkung auszeichnet, aber nicht
die bei der Kombination von entsprechenden Mitteln zu erwartenden Nachteile, wie
Addition der unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere z.B. auf das Herz, das Zentralnervensystem
und den Gastrointestinaltrakt, aufweist.
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Überraschend wurde nun ein Arzneimittel gefunden, welches innerhalb
des bekannten pharmakologischen Wirkungsspektrums des Theophyllin, wozu vor allem
die atemanaleptische, positiv inotrope und iuretische Wirkung, sowie die Drucksenkung
im Lungenkreislauf und Regulation der zerebralen Durchblutung zählen, eine überraschende
überadditive starke und sehr langanhaltende Senkung erhöhter Atemwegswiderstände
bei unerwartet geringer Wirkung auf Herz und Kreislauf aufweist.
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Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Arzneimittel bereit, das
aufgrund seiner gegenüber bekannten Mitteln dieses Indikationsgebiete überlegenen
bronchodilatorischen Wirkung bei gleichzeitig verminderter Häufigkeit und geringere.
Schweregrad von Nebenwirkungen sich hervorragend sur Behandlung von obstruktiven
Atemwegserkrankungen einsetzen läßt. Das neue Arzneimittel eignet sich insbesondere
zur Behandlung von Säugetieren, z.B. Menschen, die an
Asthma bronchiale,
chronischer Bronchitis, obstruktiven Lungenemphysem und Cor pulmonale leiden.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, gekennzeichnet durch
den Gehalt an Theophyllin und Hexoprenalin. Theophyllin wird in dem erfindungsgemäßen
Arzneimittel vorzugsweise in Form seines Monohydrats verwendet. Besonders bebevorzugt
ist jedoch die Verwendung des Theophyllin als sogenannte Doppelverbindung mit einem
Amin. Unter Doppelverbindung wird dabei die in der Regel labile Verbindung von Theophyllin
mit einem Amin verstanden (G.Ehrhart, H.Ruschig, Arzneimittel, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstraße,
1972, Band 2, Seite 259). Diese Doppelverbindungen des Theophyllin mit einem Amin
wesen meist einen bestimmten Wassergehalt auf.
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Sie werden hergestellt durch Lösen des Theophyllin in dem entsprechenden
Amin bzw. dessen Lösung und Eindampfen der Lösung bis zur Trockene. In dem erfindungsgemäßen
Arzneimittel ist die auf 2 Mol Theophyllin,1 Mol Äthylendiamin und l bis 2 Mol,
vorzugsweise l Mol, Wasser enthaltende Doppelverbindung bevorzugt. In festen Darreichungsformen
kann die Doppelverbindung des Theophyllin mit einem Amin auch nicht als solche,
sondern in vorgebildeter Form vorliegen, d.h.
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die feste Form enthält Theophyllin, insbesondere als Monohydrat, neben
einem pharmakologisch verträglichen Salz des Amins, im Falle des Äthylendiamins
beispielsweise das Dihydrochlorid. Die Bildung der Doppelverbindung kann dann während
der Freisetzung der Wirkstoffe im Gastrointestinaltrakt erfolgen.
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Die Herstellung von Hexoprenalin (chemische Bezeichnung tlwl2-Bis-(3w4-dihydroxyphenyl)-3slo-diazadodecan-lsl2-diol])
ist in dem deutschen Patent (DT-PS) 1 215 729 beschrieben. Hexoprenalin wird in
dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorzugsweise ii Form seiner pharmakologisch verträglichen
Salze verwendet, wobei die Verwendung von Hexoprenalinsulfat besonders bevorzugt
wird.
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Es zeigt sich, daß in bodyplethysmographisch und spirometrisch kontrollierten
Studien bei Patienten mit reversiblen Atemwegsobstruktionen, die durch die Anwendung
von Theophyllin und Hexoprenalin jeweils allein zu erzielenden Verbesserungen der
Lungenfunktionsparameter, wie Atemwegswiderstand, intrathorakales Gasvolumen, Atemstoßtest
nach Tiffeneau und Vitalkapazität, bei Anwendung der erfindungsgemäßen Kombination
beider Wirkstoffe in unerwarteter Weise übertroffen werden. So können beispielsweise
eine signifikante Normalisierung des Atemwegswiderstandes, des intrathorakalen Gasvolumens
und ein starkes Ansteigen der Vitalkapazität erreicht werden, ohne daß eine an sich
bei derartigen Kombinationspräparaten zu befürchtende Häufung und Erhöhung des Schweregrades
kardialer, gastrointestinaler, zentralnervöser und die periphere Muskulatur betreffenden
Nebenwirkungen einstellt.
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Die Erfindung betrifft auch eine Verwendung der Kombination von Theophyllin
und Hexoprenalin bei der Bekämpfung von obstruktiven Atemwegserkrankungen bei Säugetieren,
insbesondere Menschen.
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Arzneimittel werden vorzugsweise oral, als Lösungen, gegebenenfalls
in Form von Salzen, parenteral, z.B. subkutan,
intramuskulär oder
intravenös injiziert, angewendet. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung
der Wirkstoffkombination in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung
abgestimmt sind. Eine Rinheitsdosis kann z.B. eine Tablette, eine Kapsel oder eine
gemessene Volumsmenge eines Pulvers, eines Granulats und einer Lösungs sein. Unter
'8Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte
Einheit die eine individuelle Menge der aktiven Bestandteile in Mischung mit einem
pharmazeutischen Verdünnungsmittel dafür oder zusammen mit einem pharmazeutischen
Trägerstoff enthält, verstanden. Dabei wird die Menge der Wirkstoffkombination so
gewählt, daß eine oder mehrere Einheiten üblicherweise für eine einzelne therapeutische
Verabreichung ausreichen.
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Es kann die Einheitsdosis aber auch unterteilbar sein, z.B.
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bei mit Kerben versehenen Tabletten, wenn für eine einzelne therapeutische
Verabreichung nur ein Bruchteil, wie eine Hälfte oder ein Viertel, der unterteilbaren
Einheit benötigt wird.
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Die pharmazeutischenZubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn
sie in Einheitsdosis vorliegen, 50 bis 350 mg Theophyllin, z.B. in Form von entsprechend
60 bis 425 mg Theophyllinäthylendiamin,und 0,1 bis 3 mg Hexoprenalin, z.B. in Form
von entsprechend 0,13 bis 3,9 mg Hexoprenalinsulfat. Bevorzugt sind Arzneimittelzubereitungen,
die 100 bis 300 mg Theophyllin entsprechend 120 bis 360 mg Theophyllinäthylendiamin
und 0,25 bis 1,2 mg Hexoprenalin entsprechend 0,32 bis 1,55 mg Hexoprenalinsulfat
enthalten.
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Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen
kann l bis 4 mal,vorzugsweise 2 bis 3 mal, am Tag erfolgen, wobei die Einnahmen
über 24 Stunden möglichst gleichmäßig verteilt werden sollten, z.B. jeweils während
oder nach den Mahlzeiten. Bei oraler Einnahme können z.B. 2 bis 3 mal 1 bis 2 Tabletten
gegeben werden.
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In besonders schweren Fällen können 4 mal täglich l bis 2 Tabletten
yerabreicht, bzw. in retardierter Form 2 bis 3 mal 2 Tabletten eingenommen werden.
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Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Häufigkeit der Verabreichung,
der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach
dem Gelficht, dem Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tages dosis
wird so gewählt, daß man dem Erkrankten 4 bis 12 mg Theophyllin entsprechend 5 bis
15 mg Theophyllinäthylendiamin und 0,01 bis 0,02 mg Hexoprenalin, jeweils pro kg
Körpergewicht verabreicht.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus der erfindungsgemäßen
Wirkstoffkombination und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern,
die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger Form, oder als Umhüllungsmittel,
beispielsweise in Form einer Kapsel eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder
eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung
kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als der mittler für die Arzneimittelaufnahme durch
den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmacsmittel,
als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
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Zur oralen Anwendung kommen z.B. Tabletten1 Dragees, harte und weiche
Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige
Suspensionen, Emulsionen, Lö-Zungen oder Sirupe.
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Tabletten enthalten inerte Verdünnungsmittel, z.B. Kalziumcarbonat,
Kalziumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel,
z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi;
und/oder Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl.
Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der gegebenenfalls so beschaffen
ist, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt
und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit oder eine lange Wirkungsdauer bewirkt.
Gelatinekapseln enthalten z.B. die Wirkstoffkombination vermischt mit einem festen,
z B.
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Kalziumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß-
oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel.
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Als Suspendiersmittel werden z.B. hatriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder
Akaziengummi; als Dispergier und Benetzungsmittel, z.B.
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Polyoxyäthylenstearat, Heptadecaäthylenoxycetanol, Poloxyäthylensorbitolmonooleat,
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder Lecithin; als Konservierungsmittel, z.B. Methyl-oder
Propylhydroxybenzoate; als Geschmacksmittel; und Siißungsmittel, z.B. Saccharose,
Lactose, Dextrose, Invertzuckersirup verwandt.
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Ölige Suspensionen enthalten z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos-
oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, ee z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol;
ferner Süßungsmittei, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
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In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate enthalten gegebenenfall
s die Wirkstoffkombination in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln,
z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln1 Geschmacksmitteln und Farbstoffen.
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Emulsionen enthalten z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln,
wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,
und Sußungs- und Geschmacksmitteln.
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Für die orale Verabreichung sind Depotarzneiformen, d.h.
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Arzneiformen mit verlängerter Wirkstoffabgabe, bevorzugt.
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Besonders bevorzugt sind orale Arzneiformen, bei denen die verlängerte
Wirkstoffabgabe eine im wesentlichen lineare Charakteristik aufweist. Dem Fachmann
sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen mit verlängerter Arzneistoffabgabe
bekannt (siehe z.B. F.Gstirner, Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung,
4. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1972, Seite 234ff.).So
ist es z.B. möglich, Gerüsttabletten mit poröser Matrix herzustellen und die Tabletten
mit einem dünnen permeablen Lacküberzug, z.B. einem Methacrylsäure-Methacrylsäureester
Mischpolymerisat zu versehen (Lehmann und Dreher, Pharm.Ind. 31, 319-322 und 409-412[1969]).
In
der DT-OS 23 36 218 ist ein Verfahren zur Herstellung einer
Depot-Arzneiform mit pH-unabhänSiger, im wesentlichen linearer Wirkstoffabgabe angegeben,
wonach man wirkstoffhaltige, sphäroide Teilchen mit einer Dialysemembran versieht,
deren Filmbildner einen im pH-Bereich des Magen-Darm-Traktes unlöslichen und enzymatisch
nicht abbaubaren Celluloseäther und eine oder mehrere im wesentlichen nur im alkalischen
Bereich des Intestinaltraktes lösliche, organische Verbindung enthält. Die wirkstoffhaltigen
sphäroiden Teilchen können zu einer Dosierungseinheit zusammengefaßt werden, also
z.B. zu einer im Magen leicht zerfallenden Tablette gepreßt oder in eine magenlösliche
Kapsel gefüllt werden.
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Parenteral werden die Arzneistoffe als sterile, isotonische Salzlösungen
oder sonstige Lösungen verabreicht, wobei sie u.a. auch in Form von Dauertropfflaschen
zur kontinuierlichen intravenösen Applikation abgefüllt werden.
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Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75.000 Tabletten enthaltend
100 mg Theophyllinmonohydrat, 54 mg Äthylendiamindihydrochlorid und 0,3 mg Hexoprenalinsulfat:
7,500 kg Theophyllinmonohydrat 4,040 kg Äthylendiamindihydroyhlorid 0,225 kg Hexoprenalinsulfat
6,810 kg Maisstärke 0,350 kg amorphe Kieselsäure 0,450 kg Natriumlaurylsulfat 0,550
kg Polyvinylpyrrolidon 1,800 kg Pektin 0,550 kS Talk 0,225 kg Magnesiumstearat 22,500
kg Die Wirkstoffe, die Maisstärke, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat
werden gemischt und gesiebt.
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Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 3,6
1 Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert.
Das Granulat wird bei 400C getrocknet und mit Pektin, Talk und Magnesiumstearat
gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten à 300 mg und 9 mm
Durchmesser verpreßt