ES2266605T3 - Composicion farmaceutica que comprende una combinacion de metformin y un acido 4-oxobutanoico y su uso para el tratamiento de la diabetes. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende, como principios activos, (i) metformin, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (ii) un compuesto de fórmula (I), en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, definiéndose el compuesto de fórmula (I) como sigue: en donde los grupos A y B se eligen, independientemente uno del otro, entre: - un grupo arilo mono-, bi- o tricíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono; - un grupo heteroaromático elegido entre los grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo y tienilo; - un grupo alquilo que contiene de 1 a 14 átomos de carbono; - un grupo cicloalquilo que contiene de 5 a 8 átomos de carbono; - un grupo heterocíclico saturado elegido entre los grupos tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, piperidilo y pirrolidinilo; portando posiblemente los grupos A y B de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo arilo C6-C14, un grupo heteroarilo elegido entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo y tienilo, un grupo aril(C6-C14)alquilo C1-C6, un grupo aril(C6-C14)alquil(C1-C6)arilo C6-C14, un halógeno o un grupo trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxilo, nitro, amino, carboxilo, alcoxi(C1- C6)carbonilo, carbamoilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, sulfoamino, alquil(C1-C6)sulfonilamino, sulfamoilo o alquil(C1-C6)carbonilamino; o formando dos de los sustituyentes un grupo metilendioxi, un solvato del mismo o una sal de este ácido.

Description

Composición farmacéutica que comprende una combinación de metformin y un ácido 4-oxobutanoico y su uso para el tratamiento de la diabetes.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como principios activos, metformin, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ácido 4-oxobutanoico.
La invención se refiere también al uso de metformin opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de un ácido 4-oxobutanoico, en la preparación de un preparado medicinal para reducir la hiperglicemia, más particularmente la hiperglicemia de diabetes no dependiente de insulina.
La diabetes es una enfermedad crónica que presenta un número de manifestaciones patológicas. Viene acompañada por trastornos del metabolismo de lípidos y azúcar y trastornos circulatorios. En muchos casos, la diabetes tiende a progresar a diversas complicaciones patológicas. De este modo, es necesario encontrar un tratamiento que resulte adecuado para cada individuo que padezca de diabetes.
El síndrome de resistencia a insulina (síndrome X) se caracteriza por una reducción de la acción de insulina (Presse Médicale, 26, No. 14, (1997), 671-677) y está implicado en gran medida en muchos estados patológicos, tales como diabetes y más particularmente diabetes no dependiente de insulina, dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial y también ciertas complicaciones microvasculares y macrovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, retinopatías, nefropatías y neuropatías.
El metformin se conoce principalmente por su actividad anti-hiperglicimiante y se utiliza ampliamente en el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina. Mejora la homeostasis de carbohidratos por medio de su acción periférica sobre músculos y adipocitos al reducir la resistencia a insulina de pacientes diabéticos. De este modo, en el caso de diabetes no dependiente de insulina, el metformin se administra también al paciente en combinación con insulina, puesto que se sabe que el metformin mejora la sensibilidad a insulina. Igualmente, el metformin tiene actividad hepática mediante la reducción de neoglucogenesis y glicogenolisis [De Fronzo, Diabetes Reviews, 6 (1998), 89-31].
Los secretores de insulina que permiten una reducción de la hiperglicemia en el caso de pacientes diabéticos no dependientes de insulina corresponden a otra categoría terapéutica. Estas moléculas causan la secreción de insulina al actuar sobre las células pancreáticas beta. Las mismas son las primeras y principales moléculas de la familia de las sulfonilureas (tales como glizazida, dibenclamida y glimeperida). Más recientemente, han aparecido otros tipos de moléculas con dos nuevos secretores de insulina. Estas son repaglinida (un derivado benzoico) y nateglinida (un derivado de fenilalanina) [H.E. Lebovitz, Diabetes Reviews, 7 (1999), 139-152].
Los derivados de sulfonilurea, repaglinida y nateglinida, causan el cierre del canal de potasio dependiente de ATT en las células pancreáticas beta. La secreción de insulina es independientemente de la concentración de glucosa [A.S. Wagman; J.M. Nuss, Current Pharmaceutical Design, 7 (2001), 417-450].
Ya se han descrito combinaciones de metformin con ciertos secretores de insulina para el tratamiento de diabetes, por ejemplo, la combinación metformin-gliburida, una sulfonilurea descrita por Bristol Myers Squibb [WO 01/32157] y la combinación de repaglinida o nateglinida con un compuesto antidiabético incluyendo metformin ha sido descrita por Novartis [WO 01/21159].
Los ácidos 4-oxobutanoicos han sido ya descritos para el tratamiento de diabetes en la solicitud de patente WO 98/07681. Algunos de estos compuestos actúan sobre la secreción de insulina precoz y de corta duración.
La combinación específica de metformin opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables con un ácido 4-oxobutanoico no ha sido descrita y ofrece ventajas particulares. En especial, esta combinación mejora el estado del paciente diabético, particularmente al reducir la resistencia a insulina y proporcionar un mayor control de la resistencia a insulina en respuesta a glucosa.
De este modo, un objeto de la presente invención consiste en proponer una composición para mejorar de manera importante el estado del paciente diabético.
Un objeto de la invención consiste también en proponer una composición que resulta adecuada para el tratamiento de diabetes por medio de un efecto conjugado sobre el síndrome de resistencia a insulina y sobre la secreción de insulina precoz y de corta duración.
Finalmente, un objeto de la invención consiste en proponer una composición que resulta particularmente adecuada para reducir la hiperglicemia y más particularmente la hiperglicemia de diabetes no dependiente de insulina.
Estos y otros objetos son conseguidos por la presente invención, la cual se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como principios activos, metformin opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un compuesto de fórmula (I), en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Esta composición resulta particularmente adecuada para el tratamiento de diabetes, más particularmente diabetes no dependiente de insulina. En particular es adecuada para reducir la hiperglicemia de diabetes no dependiente de insulina.
También es adecuada para el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia a insulina tales como, especialmente, dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial y complicaciones microvasculares o macrovasculares, por ejemplo aterosclerosis, retinopatías, nefropatías y neuropatías.
El compuesto de fórmula (I) se define como sigue:
1
en donde los grupos A y B se eligen, independientemente uno del otro, entre:
-
un grupo arilo mono-, bi- o tricíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono;
-
un grupo heteroaromático elegido entre los grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo y tienilo;
-
un grupo alquilo que contiene de 1 a 14 átomos de carbono;
-
un grupo cicloalquilo que contiene de 5 a 8 átomos de carbono;
-
un grupo heterocíclico saturado elegido entre los grupos tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, piperidilo y pirrolidinilo;
portando posiblemente los grupos A y B de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{14}, un grupo heteroarilo elegido entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo y tienilo, un grupo aril(C_{6}-C_{14})alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo aril(C_{6}-C_{14})alquil(C_{1}-C_{6})arilo C_{6}-C_{14}, un halógeno o un grupo trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxilo, nitro, amino, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, carbamoilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, sulfoamino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, sulfamoilo o alquil(C_{1}-C_{6})carbonilamino;
o formando dos de los sustituyentes un grupo metilendioxi, un solvato del mismo o una sal de este ácido.
En una modalidad preferida de la invención, los ácidos 4-oxobutanoicos son aquellos de fórmula (I) en donde A y B se eligen entre grupos arilo.
Ejemplos de grupos arilo que pueden ser citados incluyen los grupos fenilo, \alpha-naftilo, \beta-naftilo y fluorenilo.
Los grupos alquilo C_{1}-C_{6} pueden ser lineales o ramificados. Como ejemplos se pueden mencionar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo y pentilo.
Los grupos alcoxi C_{1}-C_{6} pueden ser también lineales o ramificados.
Como ejemplos se pueden mencionar los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e isobutoxi.
Los halógenos se pueden elegir entre flúor, cloro, bromo y yodo.
La presente invención también incluye las formas tautómeras de los compuestos de fórmula general (I), los enantiómeros, diastereoisómeros y epímeros de dichos compuestos, y también los solvatos de los mismos.
Ejemplos de sales de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales farmacológicamente aceptables, tales como las sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, sales de calcio, sales de aminas y otras sales del mismo tipo (aluminio, hierro, bismuto, etc).
En una modalidad preferida, los ácidos 4-oxobutanoicos se eligen entre:
-
ácido 2-bencil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(4-flúorfenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-ciclohexilmetil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-fenil-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-(\beta-naftilmetil)-4-fenil-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(\beta-naftil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-[(4-clorofenil)metil]-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(4-metilfenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 4-(4-flúorfenil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(3,4-metilendioxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-ciclohexil-4-oxobutanoico,
-
ácido 4-fenil-2-[(tetrahidrofur-2-il)metil]-4-oxobutanoico,
los solvatos, enantiómeros y sales de dichos ácidos.
El ácido 4-oxobutanoico se elige convenientemente entre:
-
ácido (-)-2-bencil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido (+)-2-bencil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido (-)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido (+)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico.
De acuerdo con la invención, el metformin o 1,1-dimetilbiguanida se puede administrar en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como el hidrocloruro, acetato, benzoato, citrato, fumarato, embonato, clorofenoxiacetato, glicolato, palmoato, aspartato, metanosulfonato, maleato, para-clorofenoxiisobutirato, formato, lactato, succinato, sulfato, tartrato, ciclohexanocarboxilato, hexanoato, octanoato, decanoato, hexadecanoato, octadecanoato, bencenosulfonato, trimetoxibenzoato, para-toluenosulfonato, adamantanocarboxilato, glioxilato, glutamato, pirrolidoncarboxilato, naftalensulfonato, glucosa-1-fosfato, nitrato, sulfito, ditionato, fosfato, dobesilato, tioctato, hipurato, 3-benzamidopropanoato, glucuronato, L-pirrolidon-5-carboxilato, colato, \alpha-glucosa-1-fosfato, alginato o 4-aminobenzoato, y la sal con ácido condroitinsulfúrico.
Entre estas sales, se prefieren más particularmente el hidrocloruro, fumarato, embonato y clorofenoxiacetato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de metformin se obtienen, de manera conocida per se, mediante la acción de metformin sobre el correspondiente ácido.
Las composiciones de la invención comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de los diversos principios activos. De este modo, las relaciones de las respectivas cantidades de metformin y del compuesto de fórmula (I) varían en consecuencia.
La relación en peso de metformin o de su sal farmacéuticamente aceptable al compuesto de fórmula (I) oscila con preferencia desde 1/1, preferentemente desde 40/1 y mejor todavía desde 2/1, a 20/1.
Las composiciones de la invención se administran con preferencia por vía parenteral o mejor todavía por vía oral, aunque no quedan excluidas las otras vías de administración, tal como, por ejemplo, administración rectal.
En el caso de que se contemple la administración oral, las composiciones de la invención se encuentran en forma de cápsulas de gel, comprimidos efervescentes, comprimidos revestidos o sin revestir, saquitos, comprimidos revestidos con azúcar, viales o soluciones bebibles, microgránulos o formas de liberación sostenida.
En el caso de que se contemple la administración parenteral, las composiciones de la invención se encuentran en forma de soluciones y suspensiones inyectables envasadas en viales o frascos para infusión venosa lenta.
Las formas para administración oral se preparan mezclando la sustancia activa con diversos tipos de excipientes o vehículos, tales como cargas, agentes desintegrantes (o desmenuzantes), aglutinantes, colorantes, mejoradores del sabor o similares, seguido por el conformado de la mezcla.
El colorante puede ser cualquier colorante permitido para uso farmacéutico.
Ejemplos de los mejoradores del sabor incluyen polvo de cacao, menta, borneol y polvo de canela.
Ejemplos de aglutinantes que se pueden mencionar son polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, almidón, alginato sódico, polimetacrilato, maltodextrina, glucosa líquida, silicato de magnesio-aluminio, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa y goma guar.
También es posible el uso, como agente desintegrante, de ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de magnesio-aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilin potásico, polvo de celulosa, almidón pre-gelatinizado, alginato sódico o glicolato de almidón sódico.
Las cargas son, por ejemplo, celulosa, lactosa, hidrogenofosfato cálcico o celulosa microcristalina.
Los comprimidos se pueden obtener de manera convencional comprimiendo gránulos en presencia de uno o más lubricantes. Lubricantes adecuados son estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, polietilenglicol, benzoato sódico, laurilsulfato sódico, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Estos comprimidos se pueden revestir entonces empleando polímeros en solución o suspensión, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o etilcelulosa.
Los gránulos usados para este fin se preparan, por ejemplo, empleando el proceso de granulación en húmedo partiendo de una mezcla de los principios activos con uno o más excipientes, tales como un aglutinante, un agente desmenuzante (o agente desintegrante) y una carga.
Para obtener cápsulas duras, la mezcla de principios activos con una carga adecuada (por ejemplo, lactosa) se incorpora en cápsulas de gelatina vacías opcionalmente en presencia de un lubricante, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco o estearato de zinc.
Las cápsulas de gel o cápsulas blandas se preparan disolviendo los principios activos en un disolvente adecuado (por ejemplo, polietilenglicol), seguido por la incorporación dentro de cápsulas blandas.
Las formas para administración parenteral se obtienen de manera convencional mezclando los principios activos con tampones, estabilizantes, agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes de tonicidad y agentes de suspensión. De acuerdo con las técnicas conocidas, estas mezclas son posteriormente esterilizadas y envasadas entonces en forma de inyecciones intravenosas.
Como tampón, el experto en la materia puede utilizar tampones basados en sales de organofosfatos.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acacia y carboximetilcelulosa sódica.
Ejemplos de agentes solubilizantes incluyen aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida y macrogol.
Por otro lado, los estabilizantes que son útiles según la invención son sulfito sódico y metasulfito sódico, mientras que como agentes conservantes se pueden mencionar p-hidroxibenzoato sódico, ácido sórbico, cresol y clorocresol. Para la preparación de una solución o suspensión oral, los principios activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado con un dispersante, un agente humectante, un agente de suspensión (por ejemplo, polivinilpirrolidona), un agente conservante (tal como metilparabeno o propilparabeno), un mejorador del sabor o un colo-
rante.
Para la preparación de supositorios, los principios activos se mezclan de manera conocida per se con un constituyente base adecuado, tal como polietilenglicol o glicéridos semisintéticos.
Para la preparación de microcápsulas, los principios activos se combinan con diluyentes adecuados, estabilizantes adecuados, agentes que promueven la liberación sostenida de las sustancias activas o cualquier otro tipo de aditivo para la formación de un núcleo central que se reviste entonces con un polímero adecuado (por ejemplo, una resina soluble en agua o una resina insoluble en agua). Para este fin se utilizarán las técnicas conocidas para los expertos en la materia.
Las microcápsulas así obtenidas se formulan entonces opcionalmente en unidades de dosificación adecuadas.
La presente invención se refiere también el uso de metformin, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento de diabetes, más particularmente diabetes no dependiente de insulina.
El tratamiento de diabetes, más particularmente diabetes no dependiente de insulina en un mamífero, comprende la administración a dicho mamífero de la composición según la presente invención.
El metformin puede encontrarse en forma de cualquiera de las sales definidas anteriormente; sin embargo, es preferible emplear el metformin en forma no modificada o en forma del hidrocloruro, fumarato, embonato o clorofenoxiacetato.
Si el metformin o su sal y el compuesto de fórmula (I) se incorporan en la misma dosis unitaria, la dosis unitaria comprende preferentemente de 50 a 1.000 mg de metformin.
En este caso, la dosis unitaria comprende convenientemente de 12,5 a 400 mg del compuesto de fórmula (I).
Naturalmente, la dosificación depende del método de administración, de la indicación terapéutica y de la edad y estado del paciente.
En general, la dosificación diaria oscila entre 100 y 2.000 mg de metformin y entre 12,5 y 400 mg del compuesto de fórmula (I).
A continuación se ofrecen ejemplos específicos pero no limitativos de la invención.
Ejemplo 1
Se prepara un comprimido que tiene la siguiente composición:
masa en mg % en peso
Compuesto P 50 7,7
Metformin 500 76,7
Celulosa microcristalina 40 6,1
Polvo fino de lactosa 30 4,6
Hidroxipropilcelulosa 12 1,8
Croscarmelosa sódica 12 1,8
Sílice coloidal (Aerosil®) 2 0,3
Estearato de magnesio 6 0,9
Compuesto P: ácido (+)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico
Ejemplo 2
Se prepara un comprimido que tiene la siguiente composición:
masa en mg % en peso
Compuesto P 50 4,8
Metformin 850 81,1
Celulosa microcristalina 50 4,8
Polvo fino de lactosa 45 4,3
Hidroxipropilcelulosa 20 1,9
Croscarmelosa sódica 20 3,1
Sílice coloidal (Aerosil®) 3 0,5
Estearato de magnesio 10 1,0
Compuesto P: ácido (+)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico
Ejemplo 3
Se prepara un comprimido que tiene la siguiente composición:
masa en mg % en peso
Compuesto P 100 14,0
Metformin 500 69,9
Celulosa microcristalina 40 5,6
Polvo fino de lactosa 36 5,0
Hidroxipropilcelulosa 15 2,1
Croscarmelosa sódica 15 2,3
Sílice coloidal (Aerosil®) 2 0,3
Estearato de magnesio 7 1,0
Compuesto P: ácido (+)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico
Ejemplo 4
Se prepara un comprimido que tiene la siguiente composición:
masa en mg % en peso
Compuesto P 100 9,1
Metformin 850 77,4
Celulosa microcristalina 50 4,6
Polvo fino de lactosa 44 4,0
Hidroxipropilcelulosa 20 1,8
Croscarmelosa sódica 21 3,2
Sílice coloidal (Aerosil®) 3 0,5
Estearato de magnesio 10 0,9
Compuesto P: ácido (+)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico
Ejemplo 5
Se prepara un comprimido que tiene la siguiente composición:
masa en mg % en peso
Compuesto P 200 23,8
Metformin 500 59,6
Celulosa microcristalina 50 6,0
Polvo fino de lactosa 42 5,0
(Continuacón)
masa en mg % en peso
Hidroxipropilcelulosa 18 2,1
Croscarmelosa sódica 20 3,1
Sílice coloidal (Aerosil®) 2 0,3
Estearato de magnesio 7 0,8
Compuesto P: ácido (+)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico
Ejemplo 6
Se prepara un comprimido que tiene la siguiente composición:
masa en mg % en peso
Compuesto P 200 16,6
Metformin 850 70,4
Celulosa microcristalina 50 4,1
Polvo fino de lactosa 45 3,7
Hidroxipropilcelulosa 24 2,0
Croscarmelosa sódica 25 3,8
Sílice coloidal (Aerosil®) 3 0,5
Estearato de magnesio 10 0,8
Compuesto P: ácido (+)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico

Claims (18)

1. Composición farmacéutica que comprende, como principios activos, (i) metformin, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (ii) un compuesto de fórmula (I), en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, definiéndose el compuesto de fórmula (I) como sigue:
2
en donde los grupos A y B se eligen, independientemente uno del otro, entre:
-
un grupo arilo mono-, bi- o tricíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono;
-
un grupo heteroaromático elegido entre los grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo y tienilo;
-
un grupo alquilo que contiene de 1 a 14 átomos de carbono;
-
un grupo cicloalquilo que contiene de 5 a 8 átomos de carbono;
-
un grupo heterocíclico saturado elegido entre los grupos tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, piperidilo y pirrolidinilo;
portando posiblemente los grupos A y B de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo arilo C_{6}-C_{14}, un grupo heteroarilo elegido entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo y tienilo, un grupo aril(C_{6}-C_{14})alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo aril(C_{6}-C_{14})alquil(C_{1}-C_{6})arilo C_{6}-C_{14}, un halógeno o un grupo trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxilo, nitro, amino, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, carbamoilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, sulfoamino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, sulfamoilo o alquil(C_{1}-C_{6})carbonilamino;
o formando dos de los sustituyentes un grupo metilendioxi, un solvato del mismo o una sal de este ácido.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido 4-oxobutanoico es de fórmula (I) en donde A y B se eligen entre grupos arilo.
3. Composición según la reivindicación 1 o 2, para el tratamiento de diabetes.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina.
5. Composición según la reivindicación 1 o 2, para el tratamiento de al menos una de las patologías asociadas con el síndrome de resistencia a insulina, más particularmente elegidas entre dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial y complicaciones microvasculares y macrovasculares, por ejemplo aterosclerosis, retinopatías, nefropatías y neuropatías.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la relación en peso de metformin o de su sal farmacéuticamente aceptable al compuesto de fórmula (I) oscila entre 1/1 y 40/1.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la sal de metformin es un hidrocloruro, fumarato, embonato o clorofenoxiacetato.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) se elige entre:
-
ácido 2-bencil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-ciclohexilmetil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-fenil-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-(\beta-naftilmetil)-4-fenil-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(\beta-naftil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-[(4-clorofenil)metil]-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(4-metilfenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 4-(4-fluorfenil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(3,4-metilendioxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-ciclohexil-4-oxobutanoico,
-
ácido 4-fenil-2-[(tetrahidrofur-2-il)metil]-4-oxobutanoico,
los solvatos, enantiómeros y sales de dichos ácidos.
9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) se elige entre:
-
ácido (-)-2-bencil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido (+)-2-bencil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido (-)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido (+)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, adecuada para administración oral.
11. Uso de metformin, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 en la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento de diabetes.
12. Uso de metformin, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 en la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina.
13. Uso de metformin, opcionalmente en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 en la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento de al menos una de las patologías asociadas al síndrome de resistencia a insulina, más particularmente elegidas entre dislipidemia, obesidad, hipertensión arterial y complicaciones microvasculares y macrovasculares, por ejemplo aterosclerosis, retinopatías, nefropatías y neuropatías.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque la sal de metformin es un hidrocloruro, un fumarato, un embonato o un clorofenoxiacetato.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige entre:
-
ácido 2-bencil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-ciclohexilmetil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-fenil-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-(\beta-naftilmetil)-4-fenil-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(\beta-naftil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-[(4-clorofenil)metil]-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(4-metilfenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 4-(4-fluorfenil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-(3,4-metilendioxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido 2-bencil-4-ciclohexil-4-oxobutanoico,
-
ácido 4-fenil-2-[(tetrahidrofur-2-il)metil]-4-oxobutanoico,
los solvatos, enantiómeros y sales de dichos ácidos.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige entre:
-
ácido (-)-2-bencil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido (+)-2-bencil-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido (-)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico,
-
ácido (+)-2-bencil-4-(4-fluorfenil)-4-oxobutanoico.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizado porque la combinación medicinal se encuentra en forma de una dosis unitaria que comprende metformin o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto de fórmula (I).
18. Uso según la reivindicación 17, caracterizado porque la dosis unitaria comprende de 50 a 1.000 mg de metformin y de 12,5 a 400 mg del compuesto de fórmula (I).
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