JPH075533B2 - 新規な芳香族カルボキサミド類 - Google Patents

新規な芳香族カルボキサミド類

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JPH075533B2
JPH075533B2 JP2195092A JP19509290A JPH075533B2 JP H075533 B2 JPH075533 B2 JP H075533B2 JP 2195092 A JP2195092 A JP 2195092A JP 19509290 A JP19509290 A JP 19509290A JP H075533 B2 JPH075533 B2 JP H075533B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 式中、R1は、ハロゲンまたはOR5であり、 R2は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
ンであり、 R3及びR4はそれぞれ独立して低級アルキルであるか、ま
たは一緒になって炭素原子３〜５個の直鎖状のアルキレ
ンであり、 R5は水素、アシル、低級アルコキシカルボニルまたは低
級アルキルであり、それらはアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノまたは−Ｎ−Het残基で置換され
ていてもよく、 −Ｎ−Hetは窒素原子を介して結合する５〜８員の飽和
または不飽和の単環式ヘテロ環であり、そして Ｍは−CONH−または−NHCO−であるで表わされる新規な
芳香族カルボキサミド類に関する。
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の製造方法、一般式
（Ｉ）の化合物に基づく製薬学的調製剤、特に異常組織
発生、皮膚病及び皮膚の老化、リウマチ性及び免疫学的
疾病の治療及び予防のための医薬品としての一般式
（Ｉ）の化合物、また同様にそれらの疾病の治療及び予
防のための医薬製剤の製造における一般式（Ｉ）の化合
物の利用に関する。
「低級」という言葉は炭素原子数１〜６個の群を意味す
る。アルキル及びアルコキシ基群はそれぞれメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチ
ル、または第３級ブチル、及びメチキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第２級ブトキシ
及び第３級ブトキシのような直鎖または分枝鎖状であ
る。アシル基群の例としてはアルカノイル基群、好まし
くはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバノイル及
びカプロイルのような低級アルカノイル基群があり、ま
たはベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル及びトルオイル
のようなアロイル基群、またはフエニルアセチルのよう
なアラルカノイル基群がある。
好ましいヘテロ環残基−NHetは、式 で示されるものであり、ここでＹは−CH2−、−CH＝、
−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−または−NR6−であ
り、R6は水素、低級アルキルまたはアシルであり且つＮ
とＹの間には合計３〜６個の炭素原子が介在する。ピペ
リジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メ
チルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ4-オ
キシド、チオモルホリノ4,4−ジオキシドはイミダゾリ
ノ及びピロロがそのような残基の例である。R3及びR4が
一緒になって表わす炭素原子数３〜５個の直鎖状のアル
キレン残基は分枝鎖を有することができ、そのようなア
ルキレン残基の例は、1,3−プロピレン、1,4−ブチレン
及び1,5−ペンチレン、並びにそれらの低級アルキル置
換誘導体、例えば−C(CH3)2−CH2−C(CH3)2−、−C(C
H3)2−CH2CH2−C(CH3)2−及び−CH2CH2−C(CH3)2−CH2C
H2−残基である。
水素、ヒドロキシ、フルオリン、モルホリノエトキシ及
びＮ−メチルピペリジノエトキシが好ましいR1残基であ
る。
一般式（Ｉ）の化合物は一般式 及び一般式 の化合物を反応することによって得られる。
式中、Ａはカルボキシル基またはそれの反応誘導体であ
り、及びＢはアミノ基であるかまたはＡはアミノ基であ
り、及びＢはカルボキシル基またはそれの反応誘導体で
あり、及びR11はR1残基であり、それに含まれるアミノ
基は保護型であり、その後含まれるアミノ保護基は除去
される。
化合物IIと化合物IIIの反応はアミンのアシル化反応と
して知られる方法によって行なわれる。好ましくは、Ａ
はカルボン酸ハロゲン基たとえば−COCl基を表わす第II
式の化合物とＢは−NH2である第III式の化合物を反応さ
せＭが−CONH−である第Ｉ式の化合物を得るかまたは第
II式のアミンと第III式のカルボン酸ハロゲンが反応し
Ｍが−NH−CO−である第Ｉ式の化合物を得る。
これらのアシル化反応は塩基たとえばピリジンのような
有機塩基存在下で行なうのが便利である。
フタロイル基、ベンジルオキシカルボニル基及び第３級
ブトキシカルボニル基のような一般に使われているアミ
ノ保護基がアミノ保護基として考えられている。これら
の保護基の切断は一般に使われている試薬によって行
う。フタロイル基はヒドラジン処理によって切断され、
ベンジルオキシカルボニル基は触媒的水素付加によって
切断され、及び第３級ブトキシカルボニル基はたとえば
希釈塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸処理によっ
て切断される。
一般式（Ｉ）の化合物の製造のために出発材料として用
いられる第II及びIII式の化合物は公知であるかまたは
下記ら記載がない限り既知の方法または下記に記載の方
法と類似の方法によって調製する。
一般式（Ｉ）の化合物は薬理学的に価値のある化合物で
ある。それらは良性及び悪性の異常組織発生、前癌性病
巣の局所的及び全身的治療及び該病状の全身的及び局所
的予防のために利用される。さらに、それらは瘡、乾
癬及び増強的または病的変質性角質化を伴う他の皮膚病
及びまた光線障害（老化）皮膚と同様に炎症及びアレル
ギー性皮膚病学的病状の局所的及び全身的治療に適して
いる。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は炎症または変質
性あるいは異形成的変化を伴う粘膜の疾病の制御にも利
用される。一般式（Ｉ）の化合物の抗異常組織発生活性
は下記の検定方法を用いて測定される。雌スプラーグ−
ダウレイ（Sprague−Dawley）ラットを温度制御及び光
制御条件下、水及び飼料を自由に摂取できる状態にお
く。50日後12mgの7,12−ジメチルベンズアントラセンを
それぞれのラットに胃管より投与する。約４ヶ月後、ラ
ット一匹あたり平均3.6から４個の乳房腫瘍が発生した
ものについて治療を開始する。
検定物質を通常の飼料中に25％となるように噴霧乾燥状
態で混合する。毎週以下のパラメータを測定する、体
重、一匹あたりの腫瘍の平均数及び腫瘍容積。容積は式 によって計算し、式中Ｄは腫瘍楕円の長径であり及びｄ
は腫瘍楕円の短径である。実施例３によって得られたこ
の検定方法の10週間後の値を表Ｉに示す。
一般式（Ｉ）の化合物はまたもっとも多種の器官の炎
症、アレルギー性、リウマチ性及び免疫学的疾病の治療
に利用できる。そのような疾病の例としては、初期慢性
多発関節炎、強直性脊椎関節炎、骨関節炎、関節炎症及
び関節炎症；アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気
管支喘息；たとえば紅斑性狼瘡、ライテル症候群のよう
な自己免疫性疾病がある。
従って一般式（Ｉ）の化合物はたとえば製薬学的調製剤
の形態で医薬品として利用できる。調製剤は内服、非経
口的または局所的に投与される。錠剤、カプセル、糖
剤、シロップ剤、懸濁液、溶液及び坐薬の形態をとる調
製剤はたとえば内服投与に適している。浸出液または注
入液の形態をとる調製剤は非経口的投与に適している。
投与される調製剤量は患者の必要量に従うのと同様に利
用方法及び利用経路に従って変化する。化合物の経口投
与の場合、本発明によれば成人投与量の場合一日に約0.
1〜100mg/kg、好ましくは0.5〜50mg/kgが考慮されてい
る。
調製剤は、１回でまたは数回で投与される。約５〜500m
gの活性成分を含むカプセルは好ましい投与形態であ
る。
調製剤は不活性であるかまたは薬理学的に活性のある添
加物を含む。たとえば錠剤または顆粒剤は一連の結合
剤、賦形物質、担体物質または希釈剤を含む。液体調製
剤はたとえば、水と混合して滅菌溶液の形態をとる。カ
プセルは活性成分に加えて賦形物質または肥厚剤を含
む。さらに通常保存剤、安定化剤、含湿度保持剤及び乳
化剤として利用される物質と同様に香味促進添加物も含
まれ、また浸透圧を変化させるための塩、緩衝液及び他
の添加物も含まれる。
前記担体物質及び希釈剤はたとえば水、ゼラチン、乳
糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ア
ラビアゴム、ポリアルキレングリコール等の有機または
無機物質からなる。調製剤を製造する際に利用される補
助剤はすべて無毒性であることが前提である。
局所的使用の場合、活性成分は便宜上軟膏、チンキ剤、
クリーム、溶液洗浄剤、スプレー、懸濁液等の形態で使
われる。軟膏及びクリームが溶液と同様に好ましい。局
所に使われるこれらの調製剤は活性成分として製造され
る生成物と通常このような調製剤に含まれかつ局所的治
療に適した無毒性で不活性である固体または液体担体と
を混合することによって調製される。
局所的使用の場合、便宜上軟膏またはクリームなら約0.
1〜５％、好ましくは約0.3〜２％であるのと同様に溶液
なら約0.1〜５％、好ましくは0.3〜２％であるのが適し
ている。
所望に応じて、抗酸化剤、ｔ−ブチル−ヒドロキシアニ
ソールまたはｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンと同様に
たとえばトコフエノール、Ｎ−メチル−γ−トコフエラ
ミンを製剤中に混合する。
実施例１ 2gの5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフタレンカルボン酸を15mlの塩化チオニルで処理
し、還流下１時間加熱した。塩化チオニルの剰余分を蒸
留した後、残留分を10mlのテトラヒドロフランに溶解
し、そして0.9gのアニリンを含む20mlのピリジン溶液に
攪拌しながら滴下した。30分間室温で攪拌した後、反応
混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を2N
塩酸及び水で洗浄し、蒸発乾固させた。オレンジ色の油
をヘキサンによって結晶化し、1.8gの5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレンカル
ボキシアニリド無色結晶、融点144−146℃を得た。
実施例２ 実施例１と同様に2gの5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−２−ナフタレンカルボン酸及び1gの４
−フルオロアニリンより、1.7gの４′−フルオロ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
タレンカルボキシアニリド、無色結晶、融点163−165℃
（酢酸エチル／ヘキサンより）を得た。
実施例３ 実施例１と同様に52.5gの5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフタレンカルボン酸を200ml
の塩化チオニルと反応させ酸塩化物に変換し、200mlの
テトラヒドロフランに溶解した後、弱冷下48.8gの４−
［２−（４−アミノ−フエノキシ）エチル］モルホリン
を含む400mlのピリジン溶液に滴下した。温度は30℃以
上にしてはならない。１時間室温で攪拌した後反応混合
物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を氷冷し
た2N塩酸で洗浄し、蒸発乾固させた。結晶粗生成物をシ
リカゲルカラム（溶出試薬はヘキサン／酢酸エチル1:
4、次に酢酸エチル、次に酢酸エチル／エタノール1:1）
上で濾過せしめることによって精製し、ヘキサン／酢酸
エチルによって再結晶化した。52gの5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−４′−（２−モルホリ
ノエトキシ）−２−ナフタレンカルボキシアニリド、白
色結晶、融点134−136℃を得た。
出発材料として用いた４−［２−（４−アミノ−フエノ
キシ）エチル］モルホリンは以下のとおりに調製した。
19gの水素化ナトリウム（鉱油に50％懸濁）を無水ペン
タンで２回洗浄し、乾燥させ130mlのジメチルホルムア
ミドに懸濁した。そこに42.5gの４−アミノフエノール
を含む250mlのジメチルホルムアミド溶液を氷冷下滴下
し、混合物をさらに１時間０℃で攪拌した。その後そこ
に100gの４−（２−クロロエチル）−モルホリンを含む
250mlのジエチルホルムアミド溶液を滴下した。１時
間、70℃に加熱した後、反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、蒸発乾固した。
得られた暗褐色の油をシリカゲルカラム（溶出試薬は酢
酸エチル）上で濾過せしめることによって精製し、真空
乾燥した後、わずかに褐色の油状の66gの４−［２−
（４−アミノフエノキシ）エチル］モルホリンを得た。
実施例４ 実施例１と同様に、2gの5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフタレンカルボン酸と0.95g
の４−アミノフエノールより、ヘキサン／酢酸エチルで
再結晶化した後、2.1gの5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−４′−ヒドロキシ−２−ナフタレ
ンカルボキシアニリド、灰褐色結晶、融点216−218℃を
得た。
実施例５ 実施例１と同様に、4gの1,1,3,3−テトラメチル−５−
インダンカルボン酸と1.7gのアニリンより、ヘキサン／
酢酸エチルで再結晶化した後、3.3gの1,1,3,3−テトラ
メチル−５−インダンカルボキサニリド、白色結晶、融
点137−138℃を得た。
実施例６ 実施例１と同様に、4gの1,1,3,3−テトラメチル−５−
インダンカルボン酸と2gの４−フルオロアニリンより、
ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、2.1gの４′−
フルオロ−1,1,3,3−テトラメチル−５−インダンカル
ボキサニリド、融点155−156℃を得た。
実施例７ 実施例３と同様に、5.7gの1,1,3,3−テトラメチル−５
−インダンカルボン酸と5.8gの４−［２−（４−アミノ
フエノキシ）エチル］モルホリンとの反応から、ヘキサ
ン／酢酸エチルで再結晶化した後、5.2gの1,1,3,3−テ
トラメチル−４′−（２−モルホリノエトキシ）−５−
インダンカルボキサニリド、白色結晶、融点131−133℃
を得た。
実施例８ 実施例１と同様に4gの1,1,3,3−テトラメチル−５−イ
ンダンカルボン酸と1.9gの４−アシノフエノールより、
ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、2.3gの４′−
ヒドロキシ−1,1,3,3−テトラメチル−５−インダンカ
ルボキサニリド、融点196−197℃を得た。
実施例９ 2.5gの5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチルアミンを50mlのピリジンに溶解し、室温
で1.7gの塩化ベンゾイルを含む20mlのテトラヒドロフラ
ンの溶液で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混
合物を冷水に注ぎ、そして3N塩酸で酸性化した後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を蒸発乾固した後得られた油
をヘキサン／酢酸エチルで結晶化し、3gのＮ−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）ベンズアミド、白色結晶、融点146−148℃を得た。
実施例10 実施例９と同様に5.9gの5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチルアミン及び4gの４−
フルオロ安息香酸と15mlの塩化チオニルより得られた４
−塩化フルオロベンゾイルとを反応せしめ、ヘキサン／
酢酸エチルで再結晶化した後、6.3gのｐ−フルオロ−Ｎ
−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフチル）ベンズアミド、融点160−162℃を得た。
実施例11 6.1gのｐ−（２−モルホリノエトキシ）安息香酸を100m
lの塩化チオニルに浸し、還流下１時間加熱した。塩化
チオニルの剰余分を蒸発させた後、残留物を100mlのテ
トラヒドロフランに懸濁し、4.9gの5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルアミンを
含む150mlのピリジン溶液に滴下した。20時間室温で攪
拌した後、反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。水で有機層を繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、シリカゲルカラム
（溶出試薬はヘキサン／酢酸エチル1:1、次に酢酸エチ
ル）上で濾過しそしてヘキサン／酢酸エチルで結晶化す
ることによって精製した結晶粗生成物を得た。
8.6gのｐ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）ベンズアミド、融点130−132℃を得た。
出発材料として用いたｐ−（２−モルノリノエトキシ）
安息香酸は以下のとおりに調製した。
10gのメチル４−ヒドロキシ安息香酸と20.5gの４−（２
−クロロエチル）モルホリンを100mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、そして38gの炭酸カリウムを添加した
後、100℃に１時間加熱した。得られた反応混合物を冷
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固した。
油性の褐色がかった残留物を水／エタノール中で水酸化
カリウムによって齢化し、酸性化及びヘキサン／酢酸エ
チルで再結晶化後、7.3gのｐ−（２−モルノリノエトキ
シ）安息香酸、灰褐色結晶、融点112−114℃を得た。
実施例12 実施例９と同様に、1gの5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチルアミンと1gのｐ−塩
化アセトキシベンゾイルより、ヘキサン／酢酸エチルで
再結晶化した後、1.5gのｐ−［（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−カルボ
ニル］フエニル酢酸、融点186−188℃を得た。
本化合物を水酸化カリウム／水／エタノール加水分解
し、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、1.1gのｐ
−ヒドロキシ−Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズアミド、融点20
4−206℃を得た。
実施例13 実施例９と同様に、2.5gの1,1,3,3−テトラメチル−５
−インダンアミンと1.9gの塩化ベンゾイルより、ヘキサ
ン／酢酸エチルで再結晶化した後、2.7gのＮ−（1,1,3,
3−テトラメチル−５−インダニル）−ベンズアミド、
融点167−169℃を得た。
実施例14 実施例９と同様に、5.5gの1,1,3,3−テトラメチル−５
−インダンアミンと4gの４−塩化フルオロベンゾイルよ
り、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、5.5gのｐ
−フルオロ−Ｎ−（1,1,3,3−テトラメチル−５−イン
ダニル）ベンズアミド、融点167−169℃を得た。
実施例15 実施例11と同様に、4gのｐ−（２−モルホリノエトキ
シ）安息香酸と3.1gの1,1,3,3−テトラメチル−５−イ
ンダンアミンより、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化し
た後、4.6gのｐ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−
（1,1,3,3−テトラメチル−５−インダニル）ベンズア
ミド、融点134−136℃を得た。
実施例16 実施例12と同様に、2gの1,1,3,3−テトラメチル−５−
インダンアミンと2.2gのｐ−塩化アセトキシベンゾイル
より、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、2.7gの
Ｐ−［1,1,3,3−テトラメチル−５−インダノイル］カ
ルバモイル］フエノール酢酸、融点196−198℃を得た。
本化合物の加水分解によって2.2gのｐ−ヒドロキシ−Ｎ
−（1,1,3,3−テトラメチル−５−インダニル）ベンズ
アミド、融点185−187℃を得た。
実施例17 1.77gの6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−
ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸を1.17mlのSOCl
2で処理し、45分間還流下で加熱した。試薬の剰余分を
減圧下において除去し、粗酸塩化物を真空中で短時間乾
燥した。それをさらに20mlの無水ピリジンに溶解し、ア
ルゴン気相下０℃で0.97gの４−アミノフエノールを含
む16mlの無水ピリジン溶液に滴下した。混合物を20分間
室温に放置し、反応させ、次に氷／濃塩酸中に注いだ。
混合物を酢酸エチルで抽出し、1NHCl、10％炭酸ナトリ
ウム溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
活性炭で煮沸し、濾過した。生成物が結晶化し始めるま
で減圧下で濾過分を濃縮し、融点175℃−176℃の褐色結
晶状の1.98gの6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル5
H−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（４−ヒド
ロキシ）アニリドを得た。抽出物は以下の通りに調製さ
れる。
30mlの水に溶解した11.4gのK2CO及び3.40gのKOHの混合
物を16.3gのCa(OCl)2を含む60mlの水溶液に添加した。
混合物を15分間激しく攪拌し、濾過した。6.49gの6,7,
8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−２−イルメチルケトンを濾過物（カルシウム
ヒポクロライト）に添加し、混合物をゆっくりと加熱し
た。強発熱反応が70℃で起こり、これによって温度が10
0℃に上昇した。冷却後混合物を50mlの3NHClによって注
意して酸性化し、沈澱した酸を濾過除去した。水で洗浄
後、真空下で乾燥し、融点166−171℃の白色結晶として
5.48gの6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−
ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸を得た。
実施例18 実施例17と同様にアミン成分として４−フルオロアニリ
ンを用いて融点178−179℃の白色結晶として6,7,8,9−
テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプ
テン−２−カルボン酸（４−フルオロ）アニリドを製造
した。
実施例19 実施例17と同様にアミン成分としてアニリンを用いて融
点146−147℃の白色結晶として6,7,8,9−テトラヒドロ
−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−カ
ルボン酸アニリドを製造した。
実施例20 実施例17と同様に、４−アミノフエノール及び6,7,8,9
−テトラヒドロ−9,9−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−２−カルボン酸より融点147−148℃の白色結晶
として6,7,8,9−テトラヒドロ−9,9−ジメチル−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（４−ヒドロキ
シ）アニリドを製造した。
出発材料は以下の通りに調製される。
グリニアル加合物をアルゴン気相下4.00gの２−ブロモ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−9,9−ジメチル−5H−ベンゾ
シクロヘプテン（EP−A2−0315071）及び456mgのMg削り
くずから20mlの無水テトラヒドロフラン中で調製した。
金属化後−10℃において激しくCO2を吹きつけた。混合
物を希釈HClで加水分解し、エーテルで抽出し、少量の
水で洗浄した。次に酸を1N NaOH中で抽出することによ
り、精製し、pH1（HCl）に酸性化し、エーテル中で再抽
出した。水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、融点
155−156℃の無色結晶として2.64gの6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−9,9−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２
−カルボン酸を得た。
実施例21 実施例17と同様に、４−フルオロアニリン及び6,7,8,9
−テトラヒドロ−9,9−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−２−カルボン酸より融点135−136℃の無色結晶
として6,7,8,9−テトラヒドロ−9,9−ジメチル−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（４−フルオロ）
アニリドを製造した。
実施例22 実施例17と同様に、３−エチル−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−
イルメチルケトン及びアミン成分として４−アミノフエ
ノールを用いて融点197−198℃の無色結晶として３−エ
チル−6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（４−ヒドロキ
シ）アニリドを得た。
出発物資は、建築用レンガエチルベンゼン、3,3−ジメ
チルグルタリック アンヒドライド及び塩化アセチルよ
り合成される（EP−A2−0315071を参照）。
実施例23 以下の化合物は、実施例１と同様に製造される。
6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−４′−［２−
（４−メチルピペラジノ）エトキシ］−（5H）−ベンゾ
シクロヘプテン−２−カルボキシサリニド、 6,7,8,9−テトラヒドロ−４′−ヒドロキシ−5,5−ジメ
チル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサニリ
ド、 ４′−［２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］エ
トキシ］−6,7,8,9−テトラヒドロ−6,6,8,8−テトラメ
チル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサニリ
ド、 5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−４′
−［２−（４−メチルピペラジメ）エトキシ］−２−ナ
フタレンカルボキサニリド、 1,1,3,3−テトラメチル−４′−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−５−インダンカルボキサニリド。
実施例24 以下の化合物は、実施例９と同様に製造される。
ｐ−フルオロ−Ｎ−（6,7,8,9−テトラヒドロ−7,9,9−
トリメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ベ
ンズアミド、 ｐ−（２−イミダゾールエトキシ）−Ｎ−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）ベンズアミド、 ｐ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（6,7,8,9−テ
トラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン−２−イル）ベンズアミド、 6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−４′−［２−
（４−メチル−ピペラジノ）エトキシ］−（5H）−２−
ベンゾシクロヘプテンカルボキサニリド。
実施例Ａ 硬質ゼラチンカプセルは、以下の通りに製造される。成分 mg/カプセル 1.化合物Ｉを75％含有する噴霧乾燥粉末 200 2.ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩 0.2 3.カルボキシメチルセルロースナトリウム塩 4.8 4.微結晶性セルロース 86.0 5.タルク 8.0 6.ステアリン酸マグネシウム 1.0 計300 平均粒子サイズ１μ以下（自動補正スペトロスコピーで
測定）の活性成分から成る噴霧乾燥粉末、ゼラチン及び
微結晶性セルロースをカルボキシメチルセルロースナト
リウム塩及びジオクチルスルホコハク酸の水溶液で湿潤
化せしめ、練る。得られた練薬を顆粒化し、乾燥させ、
ふるいにかけ、得られた顆粒を微結晶性セルロース、タ
ルク及びステアリン酸ナトリウムと混合する。粉末をＯ
サイズのカプセルに充填する。
実施例Ｂ 錠剤は以下の通りに製造される。成分 mg／錠剤 1.精粉末状の化合物Ｉ 500 2.粉末ラクトース 100 3.白トウモロコシデンプン 60 4.ポビドンK30 ８ 5.白トウモロコシデンプン 112 6.タルク 16 7.ステアリン酸マグネシウム ４ 計 800 精粉末物質をラクトース及びトウモロコシデンプンの一
部と混合する。混合物をポビドンK30の水溶液で湿潤化
せしめ、練り、得られた練薬を顆粒化し、乾燥させ、ふ
るいにかける。顆粒を残りのトウモロコシデンプン、タ
ルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、適当なサ
イズの錠剤状に圧縮する。
実施例Ｃ 軟質ゼラチンカプセルは、以下の通りに製造される。成分 mg／カプセル 1.化合物Ｉ 50 2.トリグリセリド 450 計 500 10gの化合物Ｉを不活性ガス下及び庶光下、攪拌しなが
ら90gの溶媒鎖トリグリセリドに溶解する。本溶液をカ
プセル充填剤として加工し、50mgの活性成分を含む軟質
ゼラチンカプセルとする。
実施例Ｄ 洗浄剤は以下の通りに製造される。成分 1.精粉末錠の化合物Ｉ 3.0g 2.カルボポル934 0.6g 3.水酸化ナトリウム 充分量、pH6に調整 4.エタノール94％ 50.0g 5.脱イオン水 100gに調整 活性成分を庶光下94％エタノール／水混合物に混合す
る。カルボポル934を加えてゲル化が完了するまで攪拌
し、pH値を水酸化ナトリウムで調整する。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
1.一般式 式中、R1は水素、ハロゲンまたはOR5であり、 R2は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
ンであり、 R3及びR4はそれぞれ独立して低級アルキルであるか、ま
たは一緒に炭素原子３〜５個の直鎖状のアルキレンであ
り、 R5は水素、アシル、低級アルコキシカルボニルまたは低
級アルキルであり、それらはアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノまたは−Ｎ−Het残基で置換する
ことができ、 −Ｎ−Hetは窒素原子を介して結合する５〜８員の飽和
または不飽和の単環式ヘテロ環であり、そして Ｍは−CONH−または−NHCO−であるの化合物。
2.R3及びR4は共に直鎖状の炭素原子３〜５個のアルキレ
ンを表す第１項記載の化合物。
3.R3及びR4は共に−C(CH3)2−CH2−C(CH3)2−、−C(C
H3)2−CH2CH2−C(CH3)2−または−CH2CH2−C(CH3)2−CH
2CH2−残基を表す第２項記載の化合物。
4.R1は水素、水酸基、フルオロリン、モルホリノエトキ
シまたはＮ−メチルピペリジノエトキシである第１〜３
項記載の化合物。
5.Mは−CONH−である第１〜４項記載の化合物。
6.5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
４′−（２−モルホリノエトキシ）−２−ナフタレンカ
ルボキサニリド。
7.5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
４′−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサニリド。
8.5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフタレンカルボキサニリド、４′−フルオロ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
タレンカルボキサニリド;1,1,3,3−テトラメチル−５−
インダンカルボキサニリド;4′−フルオロ−1,1,3,3−
テトラメチル−５−インダンカルボキサニリド;1,1,3,3
−テトラメチル−４′−（２−モルホリノエトキシ）−
５−インダンカルボキサニリド;4′−ヒドロキシ−1,1,
3,3−テトラメチル−５−インダンカルボキサニリド;6,
7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシク
ロヘプテン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ）アニリ
ド;6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（４−フルオロ）ア
ニリド;6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H−
ベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサニリドの化合
物。
9.Mが−NHCO−である第１〜４項記載の化合物。
10.（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−４−ヒドロキシベンズアミド。
11.N−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフチル）ベンズアミド;p−フルオロ−Ｎ−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）ベンズアミド;p−（２−モルホリノメトキ
シ）−Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフチル）ベンズアミドの化合物。
12.N−（1,1,3,3−テトラメチル−５−インダニル）−
ベンズアミド;p−フルオロ−Ｎ−（1,1,3,3−テトラメ
チル−５−インダニル）−ベンズアミド;p−（２−モル
ホリノエトキシ）−Ｎ−（1,1,3,3−テトラメチル−５
−インダニル）−ベンズアミド;p−ヒドロキシ−Ｎ−
（1,1,3,3−テトラメチル−５−インダニル）ベンズア
ミド;6,7,8,9−テトラヒドロ−9,9−ジメチル−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（４−ヒドロキ
シ）アニリド;6,7,8,9−テトラヒドロ−9,9−ジメチル
−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（４−フ
ルオロ）アニリド;3−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−7,7−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−カ
ルボン酸（４−ヒドロキシ）アニリド；の化合物。
13.一般式（Ｉ）の化合物の医薬品としての利用。
14.一般式 の化合物および一般式 式中、Ａはカルボキシル基またはそれの反応誘導体であ
り、及びＢはアミノ基であるかまたはＡはアミノ基であ
り及びＢはカルボキシル基またはそれの反応誘導体であ
り、及びＲ″はＲ′残基でありそれに含まれるアミノ基
は保護型であり、その後含まれるアミノ保護基は除去さ
れる、 の化合物とを反応させることを特徴とする第１項記載の
化合物の製造方法。
15.一般式（Ｉ）の化合物及び常用されている担体物質
及び補助薬を含む製薬学的調製剤。
16.異常組織の発生及び皮膚状、皮膚の老化及びリウマ
チ性及び免疫学的疾病の治療のための医薬学的の製造に
おける一般式（Ｉ）の化合物の利用。
17.第１項記載の方法またはそれと同等な簡単な化学的
方法によって調製された第１項に定義した一般式（Ｉ）
の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/66 233/73 235/56 235/64 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ 295/08

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、R1はハロゲンまたはOR5であり、 R2は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜
    ６個のアルコキシまたはハロゲンであり、 R3及びR4はそれぞれ独立して炭素原子１〜６個のアルキ
    ルであるか、または一緒になって炭素原子３〜５個の直
    鎖状のアルキレンであり、 R5は水素、アシル、炭素原子１〜６個のアルコキシカル
    ボニルまたは炭素原子１〜６個のアルキルであり、それ
    らはアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノま
    たは式 で示される５〜８員の飽和または不飽和の単環式含窒素
    ヘテロ環残基で置換されていてもよく、 Ｙは−CH2−、−CH＝、−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2
    −または−NR6−であり、R6は水素、炭素原子１〜６個
    のアルキルまたはアシルであり且つＮとＹの間には合計
    ３〜６個の炭素原子が介在し、そして Ｍは−CONH−または−NHCO−である の化合物。
  2. 【請求項２】一般式 式中、R1はハロゲンまたはOR5であり、R2は水素、炭素
    原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキ
    シまたはハロゲンであり、 R3及びR4はそれぞれ独立して炭素原子１〜６個のアルキ
    ルであるか、または一緒になって炭素原子３〜５個の直
    鎖状のアルキレンであり、 R5は水素、アシル、炭素原子１〜６個のアルコキシカル
    ボニルまたは炭素原子１〜６個のアルキルであり、それ
    らはアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノま
    たは式 で示される５〜８員の飽和または不飽和の単環式含窒素
    ヘテロ環残基で置換することができ、 Ｙは−CH2−、−CH＝、−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2
    −または−NR6−であり、R6は水素、炭素原子１〜６個
    のアルキルまたはアシルであり且つＮとＹの間には合計
    ３〜６個の炭素原子が介在し、そして Ｍは−CONH−または−NHCO−である の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗
    腫瘍剤。
JP2195092A 1989-07-28 1990-07-25 新規な芳香族カルボキサミド類 Expired - Lifetime JPH075533B2 (ja)

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