JPH0748251A - 好酸球関連疾患予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】式（Ｉ） 【化１】 で表されるジフェニルスルフィド、スルホキシド、スル
ホン化合物およびその塩を有効成分とする好酸球関連疾
患予防治療剤。 【効果】 本発明の好酸球関連疾患予防治療剤は、ヒト
およびその他の動物に対して好酸球蓄積や活性化の処
置、炎症性性気道疾患の処置、好酸球増加症または好酸
球関連疾患（例えば、好酸球性胃腸炎、アトピー性皮膚
炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等）の処置
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定構造を有する一連
のジフェニルスルフィド、スルホキシド、スルホン誘導
体の新規医薬用途に関する。詳しくは、当該誘導体を有
効成分とする好酸球関連疾患予防治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】好酸球は
通常末梢血の白血球の１〜３％を占めるが、アレルギー
性鼻炎、気管支喘息などのＩ型アレルギー性疾患や寄生
虫感染などで病変局所や血液中に多数出現する。好酸球
増多症とは、アレルギー性疾患や寄生虫症等の疾患時に
起こり、末梢血液白血球において好酸球が６％以上を占
める血液学的病的現象をいう。好酸球増多症は、上記ア
レルギー性疾患や寄生虫症の他、皮膚疾患（帯状疱疹、
蕁麻疹、乾癬、湿疹等）、造血系疾患（骨髄性白血病、
悪性貧血等）、種々の伝染病（コレラ、マラリア等）、
種々の骨疾患（肉腫、くる病、骨髄炎等）等の諸疾患時
にも出現することが知られている。

【０００３】Ｉ型アレルギー反応は、外来性因子（アレ
ルゲン）の侵入によってマスト細胞や好塩基球から脱顆
粒によってヒスタミン、ロイコトリエン、ＰＡＦ（血小
板活性化因子）などの化学伝達物質や種々の酵素が遊離
し、これが組織を障害する炎症（アナフィラキシー）を
惹起することによって起こる。かかるアレルギー疾患に
悩む患者は急速に増加し、社会問題となってきており、
その予防ないしは治療は様々な方法で行われているが、
効果の面で、また副作用の面で十分な成果が得られてい
るとは言いがたい。アレルギー反応の作用機序の研究も
活発に行われており、非常に多くの因子が関与している
ことが報告されている。例えば、気管支喘息の病態には
Ｉ型アレルギー反応に加え、炎症という側面が関与して
いることが近年明らかにされ、炎症反応に重要な働きを
担っている好酸球とアレルギー反応との関連性が注目さ
れている。事実、気管支喘息において気道粘膜上で好酸
球の湿潤や活性化が観測されており、その病態の慢性化
機序に好酸球が深く関わっていることが知られている。

【０００４】これまで、血中好酸球の軽減作用を有する
物質としては、デキサメタゾン、イソプレナリン、ダプ
ソンおよびフェニドンが報告されている [Br. J. Pharm
acol. (1990), 101, 821-828] が、アレルギー反応を初
めとして好酸球関連疾患の処置に資するには至っていな
い。また、Arzneim Forsch, Drug Res. 36 (1), 230, K
olling et al. には、マラリアに対して抗活性を有する
ジフェニルスルフィド誘導体が報告されている。前者文
献中のダプソンがジフェニルスルホン誘導体であること
から、両者に共通するジフェニル誘導体に好酸球増多抑
制活性が期待される。

【０００５】近年アレルギー疾患が急増する状況下、ア
レルゲンによる好酸球蓄積や活性化、炎症性気道疾患、
好酸球増多症または好酸球関連疾患（好酸球性胃腸炎、
ハイネル症候群、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等）に対し、これらの処
置に有用な薬剤の開発が望まれている。

【０００６】本発明の目的は、好酸球増多抑制作用を充
分に発揮して、上記の各好酸球関連疾患に有用な予防治
療剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明者らは、ジフェニルスルフィド、スルホキシ
ド、スルホン誘導体に着目して探索を行った結果、後記
の特定の構造を有するジフェニルスルフィド、スルホキ
シド、スルホン化合物およびその塩の中に、優れた好酸
球増多抑制作用を有することを見出し、これを有効成分
とする好酸球関連疾患予防治療剤とすることに成功し、
本発明を完成するに至った。

【０００８】本発明の好酸球関連疾患予防治療剤は、そ
の有効成分が一般式（Ｉ）

【０００９】

【化２】

【００１０】〔式中、Ｘは水素原子、アルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃ 、ＮＲ⁸ Ｒ⁹
（Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は同一または異なって水素原子、アルキ
ル、アシルを示す。）、ＣＯＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素原
子、アルキル、アシルを示す。）、ＳＯ₂ Ｒ ¹¹（Ｒ¹¹は
水素原子、アルキルを示す。）、テトラゾールを；Ｙは
チオ、スルフィニル、スルホニルを；Ｒ¹ は水素原子ま
たはアルキルを；Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水
素原子、アルキル、またはＲ² とＲ³ が相互に結合して
酸素原子、硫黄原子、ＮＣＮを；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一また
は異なって、水素原子、アルキル、またはＲ⁴ とＲ⁵ が
相互に結合して酸素原子、硫黄原子、ＮＣＮを；Ｒ⁶ は
炭素数２以上のアルキル、アリール、アラルキルを；Ｒ
⁷ は水素原子またはアルキルを示す。〕で表されるジフ
ェニル化合物およびその塩である。

【００１１】本発明の好酸球関連疾患予防治療剤の有効
成分である上記ジフェニルスルフィド、スルホキシド、
スルホン化合物およびその塩には公知・新規両物質が含
まれる。

【００１２】本発明に係わる上記一般式（Ｉ）の構造を
有するジフェニルスルフィド化合物およびその塩の幾つ
かは、抗マラリア活性を有することが報告され、公知物
質である〔Arzneim Forsch, Drug Res. 36 (1), 230 (1
986), Kolling et al.〕。

【００１３】本発明に係わる上記一般式（Ｉ）の構造を
有するジフェニルスルホキシド、スルホン化合物および
その塩は、新規化合物である。

【００１４】なお、本発明のジフェニルスルフィド、ス
ルホキシド、スルホン化合物の好適な塩類は、薬理学的
に許容され得るものであれば特に制限されず、例えば無
機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩
等）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）などが挙げ
られる。

【００１５】本明細書において、各基はそれぞれ次の通
りである。

【００１６】「アルキル」としては、低級アルキルが好
ましく、炭素数１〜７（但し、Ｒ⁶で示されるアルキル
の場合は２以上）のアルキルが好ましい。直鎖型、分枝
型のいずれでもよく、具体的には、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルプロ
ピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメ
チルプロピルが例示される。また、低級アルキルは水酸
基、アミノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
等で置換されてもよい。

【００１７】尚、Ｒ⁶ で示されるアルキルには、上記
「アルキル」に、シクロアルキルが包含される。シクロ
アルキルとしては、炭素数５〜１０のシクロアルキルが
好ましい。具体的には、シクロヘキシル、シクロペンチ
ル等のモノシクロアルキルの他、ビシクロアルキル、ト
リシクロアルキル、ポリシクロアルキル等が包含され
る。ビシクロアルキルとしては、ノルボルニル、ピナニ
ル、ビシクロ [2,2,2]オクチル等、トリシクロアルキル
及びポリシクロアルキルとしては、アダマンチル等が例
示される。また、シクロアルキルは炭素数１〜７個のア
ルキル等で置換されていてもよい。

【００１８】「アルコキシ」としては、低級アルコキシ
が好ましく、炭素数１〜６のアルコキシが好ましい。直
鎖型、分枝型のいずれでもよく、具体的には、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシが例示される。また、アルコキシは水酸
基、アミノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
等で置換されてもよい。

【００１９】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を示す。

【００２０】「アシル」としては、低級アルカノイルが
好ましく、炭素数１〜４のアシルが好ましい。具体的に
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル等が挙げられる。さらに、芳香族アシルとして、
ベンゾイル、トルオイル、サリチロイル、シナモイル、
ナフトイル、フタロイル等が、複素環アシルとして、フ
ロイル等が挙げられる。

【００２１】「アリール」としては、フェニル、トリ
ル、キシリル、ビフェニリル、ナフチル、ペンタレニ
ル、アントリル、フェナントリル等が例示される。ま
た、アリールは、炭素数１〜７個のアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ等で置換されていてもよい。

【００２２】「アラルキル」としては、ベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、フェネチル等が例示される。ま
た、アラルキルは、上記「アリール」と同様なる置換基
で置換されていてもよい。

【００２３】本発明の医薬用途において、好ましい化合
物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ｘがアミノ
基、ハロゲン、シアノ基である化合物を挙げられる。

【００２４】本発明に係わるジフェニルスルフィド、ス
ルホキシド、スルホン化合物およびその塩の代表的な合
成方法を以下に示す。 （１）合成法１

【００２５】

【化３】

【００２６】〔式中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は前記と同じ。〕

【００２７】一般式（II) の化合物と一般式（III)の化
合物を反応させる。反応は、通常、トリエチルアミンを
試薬として用い、ジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）等の溶媒中で室温下に行われる。上記反応により
得られた一般式（IV) の化合物を、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド等の溶液に、一般式
（IV) の化合物に対し２〜３当量のｍ−クロロ過安息香
酸を氷冷下に攪拌しつつ加えて反応させることによって
スルホン化合物とし、これと一般式（V)の化合物を反応
させる。反応は、通常、ヨウ化ナトリウムを試薬として
用い、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中におい
て、室温下に、続いて加熱還流下に行い、本発明に係わ
るジフェニルスルホン化合物を得る。また、一般式（I
V) の化合物に対し等量のｍ−クロロ過安息香酸を用い
ること以外は上記の手法と同様にして、一般式（IV) の
化合物からスルホキシド化合物を得、これと一般式（V)
の化合物を上記と同様に反応させ、本発明に係わるジフ
ェニルスルホキシド化合物を得る。また、一般式（IV)
の化合物を一般式（V)の化合物と上記と同様に反応さ
せ、本発明に係わるジフェニルスルフィド化合物を得
る。

【００２８】一般式（II) の化合物は、以下の反応によ
り合成される。

【００２９】

【化４】

【００３０】〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン、ヒドロ
キシを、Ｒ¹ は前記と同義のアルキルを示す。〕上記反
応は、炭酸カリウム存在下、エタノールあるいはジメチ
ルホルムアミド溶媒中、室温〜１４０℃で１〜１５時間
程度行う。ニトロ基からＮＨＲ¹ への変換は、パラジウ
ム炭素存在下、メタノールあるいは酢酸等の溶媒中、水
素雰囲気下、室温で１〜２４時間程度反応を行ってアミ
ン化合物とした後、シアノ水素化ほう素ナトリウム存在
下、メタノールあるいはエタノール溶媒中、相応するア
ルデヒドと室温〜５０℃で１〜１５時間程度反応させる
ことによって行う。

【００３１】一般式（II) の化合物は、以下の反応によ
ってもまた合成される。

【００３２】

【化５】

【００３３】〔式中、Ｘはシアノ、ＣＦ₃ 、ＳＯ₂ Ｒ¹¹
（Ｒ¹¹は前記と同義）、ニトロを、Ｒ ¹ は前記と同義の
アルキルを示す。〕上記反応は、炭酸カリウム存在下、
エタノールあるいはジメチルホルムアミド溶媒中、室温
〜１４０℃で１〜１５時間程度行う。続いてアミノ基か
らＮＨＲ¹への変換を、シアノ水素化ほう素ナトリウム
存在下、メタノールあるいはエタノール溶媒中、相応す
るアルデヒドと室温〜５０℃で１〜１５時間程度反応さ
せることによって行う。上記一般式（II) の化合物で、
Ｘがアミノ基の化合物は、上記の反応で得られたＸがニ
トロ基の化合物を、先に述べたパラジウム炭素を用いる
水素添加の反応により合成することができる。

【００３４】また、上記一般式（II) の化合物で、Ｘ＝
アルコキシ、テトラゾール、ＮＲ⁸Ｒ⁹ （Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は
前記と同義）、ＣＯＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰＝Ｈの場合）の場
合、上記いずれかの反応で、Ｘ＝ヒドロキシ、アミノ、
シアノとした後、それぞれ以下の例示されるような手法
で目的とする基に変換する。例えば、ヒドロキシからメ
トキシとする場合は、テトラブチルアンモニウム硫酸水
素塩、水酸化ナトリウム水溶液、及び硫酸ジメチルある
いはヨウ化メチル存在下、ジクロロメタン溶媒中、室温
で１〜１５時間程度、アミノからジメチルアミノとする
場合は、シアノ水素化ほう素ナトリウム、ホルムアルデ
ヒド存在下、メタノールあるいはテトラヒドロフラン混
合溶媒中、室温で１〜１５時間程度、シアノからテトラ
ゾールとする場合は、アジ化ナトリウム、塩化ピリジニ
ウム存在下、ジメチルホルムアミド溶媒中で加熱還流下
１〜４８時間程度、シアノからカルバモイルとする場合
は、濃硫酸存在下、水溶媒中で加熱還流下１〜１５時間
程度それぞれ反応させる。

【００３５】（２）合成法２ 本発明に係わるジフェニルスルホン化合物の他の合成方
法を以下に示す。まず、一般式（VI) の化合物を、以下
の反応により合成する。

【００３６】

【化６】

【００３７】〔式中、Ｘはアルキル、ＮＨＡｃを、Ｒ¹
は前記と同義のアルキルを示す。〕上記反応は、ジメチ
ルスルホキシドあるいはジメチルホルムアミド溶媒中、
５０〜１５０℃で１〜２４時間程度行う。ニトロ基から
ＮＨＲ¹ への変換は、前記合成法１において示した手法
と同様にして行う。

【００３８】また、一般式（VI) においてＸがニトロ基
の場合は、以下の反応により合成する。

【００３９】

【化７】

【００４０】〔式中、Ｒ¹ は前記と同義のアルキルを示
す。〕上記反応は、ジメチルスルホキシドあるいはジメ
チルホルムアミド溶媒中、５０〜１５０℃で１〜２４時
間程度行う。ＮＨＡｃからＮＨＲ¹ への変換は、塩酸−
メタノールの存在下、加熱還流１〜１５時間してアミン
化合物とした後、シアノ水素化ほう素ナトリウム存在
下、メタノールあるいはエタノール溶媒中、相応するア
ルデヒドと室温〜５０℃で１〜１５時間程度反応させる
ことによって行う。

【００４１】上記で得た一般式（VI) で表される化合物
に、一般式（III)、一般式（V)の化合物を前記合成法１
と同様の手法にて反応させて合成を行う（下記反応
式）。

【００４２】

【化８】

【００４３】〔式中、Ｘはアルキル、ＮＨＡｃ、ニトロ
を示し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は
前記と同義。〕

【００４４】また、Ｘがアミノ基の化合物は、化８によ
って得られるニトロ基を有する目的化合物を、合成法１
において示したパラジウム炭素を用いる水素添加反応に
より合成できる。

【００４５】本発明のジフェニルスルフィド、スルホキ
シド、スルホン化合物およびその塩を有効成分とする製
剤は、薬理的に許容されうる添加剤（例えば、担体、賦
形剤、希釈剤等）等製薬上必要な成分を適宜混合し、粉
末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤等の態様で、経口
的または非経口的に投与することができる。上記製剤中
には本発明のジフェニルスルフィド、スルホキシド、ス
ルホン化合物およびその塩はその有効量が配合される。
投与量は投与ルート、症状、患者の体重あるいは年齢等
によっても異なるが、例えば、成人患者に経口投与する
場合は、０．０５〜１００mg／日、特に１〜３０mg／日
を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。また、
静脈投与する場合は、０．０５〜５mg／日、特に０．１
〜２mg／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望まし
い。

【００４６】本発明の有効成分であるジフェニルスルフ
ィド、スルホキシド、スルホン化合物およびその塩は、
毒性が極めて低く、安全性の極めて高いものである点に
おいても大きな特徴を有する。

【００４７】

【発明の作用・効果】

【００４８】本発明の有効成分であるジフェニルスルフ
ィド、スルホキシド、スルホン化合物およびその塩は、
例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト等の
哺乳動物に対して優れた好酸球増多抑制作用、ＰＣＡ反
応抑制作用が認められる。従って、当該ジフェニルスル
フィド、スルホキシド、スルホン化合物およびその塩を
有効成分とする好酸球関連疾患予防治療剤は、ヒトおよ
びその他の動物に対して好酸球蓄積や活性化の処置、炎
症性気道疾患の処置、好酸球増多症または好酸球関連疾
患、例えば、好酸球性胃腸炎、ハイネル症候群、アトピ
ー性皮膚炎、蕁麻疹、管皮症(angioderma)、魚鱗せん、
アレルギー性鼻炎、間質性腎炎（薬剤性）、間質性ぼう
こう炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性筋膜炎、過敏症
血管炎、アトピーによる選択性ＩｇＡ欠乏症、好酸球白
血病および好酸球性肉芽症等の予防もしくは治療に有用
である。

【００４９】

【実施例・実験例】以下に実施例、実験例を挙げて本発
明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 実施例１４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−クロロジフェニルスルフィド塩酸塩の合成 (1) ４−クロロ−４’−ニトロジフェニルスルフィド ４−クロロベンゼンチオール（１０．００ｇ）、４−ク
ロロニトロベンゼン（１０．８９ｇ）、炭酸カリウム
（９．５５ｇ）のエタノール懸濁液を室温で１時間、加
熱還流下で１時間攪拌した。反応後、炭酸カリウムを濾
去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。乾燥後、濾液を濃縮し、酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶し、目的化合物を得た（収量 : 13.
34ｇ，収率：73% ）。

【００５０】融点 : 70-76℃ IR （KBr) cm ^-1 : 1590, 1570, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 7.33 (2H, d, J=8.9Hz), 7.60
(4H, s), 8.15 (2H, d,J=8.9Hz)

【００５１】(2) ４−アミノ−４’−クロロジフェニ
ルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（９．７２ｇ）をエタノール
（１１０ｍｌ）と塩酸（３７ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、
滴下ロートで塩化第一スズ・二水和物（２８．０５ｇ）
のエタノール（７０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１８
時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、水層を炭酸水
素ナトリウムで中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で十分洗浄し、飽和食塩
水で洗って無水硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧下濃縮
し、白色固体を得た。これをヘキサンより再結晶し白色
針状結晶を得た（収量 : 4.32 ｇ，収率：50% ）。

【００５２】融点 : 59-60℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400-3100, 1625, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.58 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=
8.5Hz), 7.00 (2H, d,J=8.6Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5H
z), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz)

【００５３】(3) ４−クロロ−４’−（２−クロロア
セトアミド）ジフェニルスルフィド 上記 (2)で得られた化合物（１３．６４ｇ）、トリエチ
ルアミン（８．９ｍｌ）のクロロホルム溶液（１２０ｍ
ｌ）を氷冷した。氷冷後、塩化クロロアセチル（５．１
ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間攪拌した。反応
終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、析出した固体を濾取し、これを水、ヘキサンで洗浄
し、乾燥させて目的物を得た（収量 : 12.06ｇ，収率：
67% ）。

【００５４】融点 : 59-60℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3250, 3180, 3100, 1675, 1608, 1
590, 1535¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.28 (2H, s), 7.19 (2H, d, J=
8.6Hz), 7.39 (2H, d,J=8.6Hz), 7.42 (2H, d, J=8.7H
z), 7.67 (2H, d, J=8.7Hz), 10.50 (1H, s)

【００５５】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−クロロジフェニルスルフィド塩酸塩 上記 (3)で得られた化合物（５．００ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．５ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．４ｇ）
のクロロホルム（１２０ｍｌ）懸濁液を室温で５時間、
加熱還流下９０分間攪拌した。反応後、１Ｎ塩酸（１０
０ｍｌ）を加え、水、クロロホルムで洗浄し、白色固体
を得た。これをメタノールより再結晶し、白色結晶を得
た（収量 : 5.66 ｇ，収率：92% ）。

【００５６】融点 : 244-248℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3250-2800, 1790, 1585, 1515¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.51-1.73 (2H, m), 2.94-3.03
(2H, m), 3.99 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.6Hz), 7.41
(2H, d, J=8.6Hz), 7.45 (2H, d, J=8.6Hz), 7.68 (2
H, d, J=8.6Hz), 8.95 (2H, brs), 10.78 (1H, s)

【００５７】実施例２４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−クロロジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−クロロ−４’−（２−クロロアセトアミド）ジ
フェニルスルホン 実施例１−（1) (2) (3)と同様の手順にて得た、４−ク
ロロ−４’−（２−クロロアセトアミド）ジフェニルス
ルフィド（４．８０ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）
溶液に、氷冷下攪拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（８
０％含有）（７．２９ｇ）を少しずつ加え、１時間攪拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でよく洗
った後に、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下濃縮し、白色固体を定量的に得た（収
量 : 5.45ｇ）。

【００５８】IR （KBr) cm ^-1 : 3250, 1678, 1590, 1
535¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.33 (2H, s), 7.70 (2H, d, J=
8.7Hz), 7.84 (2H, d,J=8.9Hz), 7.96 (2H, d, J=8.7H
z), 7.97 (2H, d, J=8.9Hz), 10.80 (1H, s)

【００５９】(2) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−クロロジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (1)で得られた化合物（５．４５ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．８ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３ｇ）
のクロロホルム（２００ｍｌ）懸濁液を室温で５時間、
加熱還流下９０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、白色結晶
を得た。これをクロロホルムに溶かし、氷冷下で１当量
の塩酸−メタノールを加え、析出した白色の固体を濾取
し、メタノールより再結晶し、塩酸塩を得た（収量 :
1.90 ｇ，収率：30% ）。

【００６０】融点 : 244-248℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2960, 2780, 1710, 1595, 1538¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.56-1.72 (2H, m), 2.92-3.00
(2H, m), 4.04 (2H, s), 7.70 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88
-8.61 (6H, m), 9.31 (2H, brs), 11.64 (1H, s)

【００６１】実施例３４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−メトキシジフェニルスルフィド塩酸塩の合成 (1) ４−ヒドロキシ−４’−ニトロジフェニルスルフ
ィド ４−ヒドロキシチオフェノール（８．００ｇ）のエタノ
ール懸濁液中に、４−クロロニトロベンゼン（９．９９
ｇ）、炭酸カリウム（８．７６ｇ）、トリブチルホスフ
ィン（７．９ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８
時間攪拌した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液を
減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム) で精製し、酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶し、目的の化合物を得た（収量 : 6.33 ｇ，
収率：40% ）。

【００６２】融点 : 156-157℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 1595, 1570, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.51 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=
8.7Hz), 7.10 (2H, d,J=9.0Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7H
z), 8.05 (2H, d, J=9.0Hz)

【００６３】(2) ４−メトキシ−４’−ニトロジフェ
ニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１５．７０ｇ）をジクロロ
メタン（９５ｍｌ）に懸濁し、これに攪拌しながらテト
ラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２．１６ｇ）、１Ｎ
ＮａＯＨ（７０ｍｌ）および硫酸ジメチル（６．８ｍ
ｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、ジクロロメタ
ンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン中で
粉砕、濾取して目的の化合物を得た（収量 : 14.01ｇ，
収率：84% ）。

【００６４】IR （KBr) cm ^-1 : 3600-3200, 2930, 15
93, 1570¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 3.86 (3H, s), 6.99 (2H, d, J=8.
8Hz), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8H
z), 8.01 (2H, d, J=8.9Hz)

【００６５】(3) ４−アミノ−４’−メトキシジフェ
ニルスルフィド 上記 (2)で得られた化合物（６．００ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（３．０ｇ）、およびメタノール（２００ｍ
ｌ）の懸濁液を水素下、室温で１８時間攪拌した。反応
終了後、溶液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製し、薄茶色の固体を得た（収量 :3.75 ｇ，収
率：71% ）。

【００６６】IR （KBr) cm ^-1 : 3370, 3300, 3200, 1
630, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.70 (3H, s), 5.40 (2H, s),
6.57 (2H, d, J=8.5Hz),6.86 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07-
7.14 (4H, m)

【００６７】(4) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−メトキシジフェニルスルフィド塩酸
塩 上記 (3)で得られた化合物（３．５６ｇ）、トリエチル
アミン（２．６ｍｌ）、塩化クロロアセチル（１．５ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（４．６ｍｌ）、およびヨウ化
ナトリウム（２．７７ｇ）のクロロホルム（７０ｍｌ）
溶液より、実施例１− (3), (4) と同様に合成した（収
量 : 2.29 ｇ，収率：41% ）。

【００６８】融点 : 178-182℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3200, 3030, 2950, 1695, 1590, 1
535¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.52-1.75 (2H, m), 2.92-3.01
(2H, m), 3.77 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.99 (2H, d,
J=8.7Hz), 7.21 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36 (2H, d, J=8.
7Hz), 7.59 (2H,d, J=8.6Hz), 9.00 (2H, brs), 10.75
(1H, s)

【００６９】実施例４４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−メトキシジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−ヒドロキシ−４’−ニトロジフェニルスルホ
ン 実施例３− (1)で得られた化合物（４．００ｇ）に、酢
酸（５０ｍｌ）、３０％過酸化水素水（２０ｍｌ）を加
え、９０−１００℃で加熱しながら２時間攪拌した。反
応液を放冷し、冷水に注ぎ、析出した結晶を濾取した。
これを酢酸エチルに溶かし、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンより再結晶し、目的化合物を得た（収量 : 4.21
ｇ，収率：93% ）。

【００７０】融点 : 148-149℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3360, 1600, 1585, 1530¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 6.45 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.
9Hz), 7.85 (2H, d, J=8.9Hz), 8.09 (2H, d, J=8.9H
z), 8.33 (2H, d, J=8.9Hz)

【００７１】(2) ４−メトキシ−４’−ニトロジフェ
ニルスルホン 上記 (1)で得られた化合物（１．００ｇ）のジクロロメ
タン（５ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸
水素塩（１１９ｍｇ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍｌ）、硫
酸ジメチル（０．３６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌
した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物を得た（収量
: 1.06ｇ，収率：100%）。

【００７２】IR （KBr) cm ^-1 : 3090, 1590, 1535, 1
500¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 3.86 (3H, s), 7.01 (2H, d, J=9.
0Hz), 7.90 (2H, d, J=9.0Hz), 8.09 (2H, d, J=8.9H
z), 8.32 (2H, d, J=8.9Hz)

【００７３】(3) ４−アミノ−４’−メトキシジフェ
ニルスルホン 上記 (2)で得られた化合物（１．００ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（１００ｍｇ）、およびメタノール（１００
ｍｌ）を用い、実施例３− (3)と同様に合成した（収量
: 625ｍｇ，収率：69% ）。

【００７４】融点 : 152-154℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3300, 1625, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.80 (3H, s), 6.11 (2H, s),
6.61 (2H, d, J=8.8Hz),7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.52
(2H, d, J=8.8Hz), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz)

【００７５】(4) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−メトキシジフェニルスルホン 上記 (3)で得られた化合物（９．３２ｇ）、トリエチル
アミン（５．９ｍｌ）、塩化クロロアセチル（４．６ｍ
ｌ）、およびクロロホルム（２００ｍｌ）より、実施例
１− (3)と同様に合成した（収量 : 9.70 ｇ，収率：81
% ）。

【００７６】IR （KBr) cm ^-1 : 1713, 1690, 1590, 1
528, 1493¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.13 (2H, d, J=8.9Hz),7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.84-
7.89 (4H, m), 10.74 (1H, s)

【００７７】(5) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−メトキシジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (4)で得られた化合物（９．６０ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（７．０ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．２４
ｇ）、クロロホルム（５００ｍｌ）、およびジオキサン
（１００ｍｌ）より、実施例１− (4)と同様に合成した
（収量 : 3.45 ｇ，収率：30% ）。

【００７８】融点 : 245-249℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2950, 1690, 1590, 1540, 1495 １H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 2.90-2.99
(2H, m), 3.83 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.13 (2H, d,
J=8.9Hz), 7.82-7.95 (6H, m), 9.27 (2H, brs), 11.51
(1H, s)

【００７９】実施例５４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−ニトロジフェニルスルフィド塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−ニトロジフェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（７．００ｇ）、４−クロロ
ニトロベンゼン（８・８１ｇ）、炭酸カリウム（７．７
３ｇ）、およびエタノールを用い、室温で１６時間攪拌
する以外、実施例１− (1)と同様に合成した（収量 :
8.99 ｇ，収率：71% ）。

【００８０】融点 : 142.5-144℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3600-3200, 1620, 1570¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.72 (2H, s), 6.70 (2H, d, J=
8.5Hz), 7.15 (2H, d,J=9.0Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5H
z), 8.09 (2H, d, J=9.0Hz)

【００８１】(2) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−ニトロジフェニルスルフィド塩酸
塩 上記 (1)で得られた化合物（１０．０ｇ）、トリエチル
アミン（６．８ｍｌ）、塩化クロロアセチル（３．９ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（９．０ｍｌ）、およびヨウ化
ナトリウム（６．０ｇ）を用い、実施例１−(3),(4) と
同様に合成を行った。得られた塩酸塩を、水、クロロホ
ルムでよく洗浄した後、ジメチルホルムアミド−エーテ
ルより結晶化した（収量 : 7.70 ｇ，収率：54% ）。

【００８２】融点 : 267-273℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3050, 2750, 1685, 1590, 1540,15
10¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=7.6Hz),
4.02 (2H, s), 7.24 (2H, d, J=8.9Hz), 7.61(2H, d,
J=8.8Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 8.13 (2H, d, J=8.
9Hz), 9.28 (2H, brs), 11.35 (1H, brs)

【００８３】実施例６４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−ニトロジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アセトアミド−４’−ニトロジフェニルスル
ホン ｐ−アセトアミドベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩
（１０．００ｇ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）
の溶液中に、４−クロロニトロベンゼン（７．１２ｇ）
を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応液を放冷した
後、水に注ぎ、しばらく攪拌した後に析出した結晶を濾
取した。これを水、メタノールで洗い、目的の化合物を
定量的に得た（収量 : 14.68ｇ) 。

【００８４】IR （KBr) cm ^-1 : 3460, 3390, 3105, 1
630, 1595, 1525, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.09 (3H, s), 7.83 (2H, d, J=
8.9Hz), 7.96 (2H, d,J=8.9Hz), 8.18 (2H, d, J=8.9H
z), 8.40 (2H, d, J=8.9Hz), 10.48 (1H, s)

【００８５】(2) ４−アミノ−４’−ニトロジフェニ
ルスルホン 上記 (1)で得られた化合物（１０．２１ｇ）をメタノー
ル（１００ｍｌ）に懸濁し、３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）
を加え、３時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的の化合物を定量的に
得た（収量 : 8.87 ｇ)

【００８６】融点 : 172-173℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3380, 3100, 1705, 1685, 1588, 1
525¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 6.34 (2H, s), 6.67 (2H, d, J=
8.8Hz), 7.61 (2H, d,J=8.8Hz), 8.09 (2H, d, J=8.9H
z), 8.36 (2H, d, J=8.9Hz)

【００８７】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−ニトロジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (2)で得られた化合物（７．８ｇ）のクロロホルム
（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下攪拌しながらトリエチル
アミン（４．７ｍｌ）、塩化クロロアセチル（３．７ｍ
ｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、ｎ−ブチルア
ミン（６．９ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．０４ｇ）
を加え、室温で１８時間攪拌し、その後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で
精製した。これをクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、
黄色針状結晶を得た（収量 : 2.09 ｇ，収率：19% ）。
このうち、５００ｍｇをクロロホルムに溶かし、氷冷下
で１当量の塩酸−メタノールを加え、析出した固体を濾
取し、白色結晶を得た（収量 : 510 mｇ，収率：93%
）。

【００８８】融点 : 258-262℃ (分解) IR （KBr) cm ^-1 : 2960, 2850, 2780, 1713, 1595, 1
533¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.91-3.00
(2H, m), 4.03 (2H, s), 7.92 (2H, d, J=8.9Hz), 8.03
(2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (2H, d, J=8.8Hz), 8.41 (2
H, d, J=8.8Hz), 9.28 (2H, brs), 11.64 (1H, s)

【００８９】実施例７４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセト
アミド〕ジフェニルスルフィド塩酸塩の合成 予め、実施例５−(2) で得られた塩酸塩を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽出するこ
とにより塩酸塩を中和し、本反応に用いた。中和した化
合物（４．０ｇ）、酢酸（１００ｍｌ）、および１０％
バラジウム炭素（２．１ｇ）を用い、実施例３−(3) と
同様に行った。得られたアミン体をクロロホルムに溶か
し、氷冷下で１当量の塩酸−メタノールを加え、析出し
た白色の固体を濾取し塩酸塩を得た（収量 : 1.7ｇ，収
率：42% ）。

【００９０】融点 : 219-222℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3300, 3200, 2740, 1670, 1
630, 1595, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.4Hz), 1.3-1.
4 (2H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.93 (2H, t, J=7.8Hz),
3.91 (2H, s), 5.48 (2H, brs), 6.61 (2H, d,J=8.6H
z), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15 (2H, d, J=8.6Hz),
7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 9.15 (2H, brs), 10.87 (2H,
brs)

【００９１】実施例８４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセト
アミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩の合成 実施例６−(3) で得た黄色針状結晶（２．７１ｇ）、１
０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）、およびメタノール
（３００ｍｌ）を用い、実施例３−(3) と同様に合成を
行った。得られた化合物をクロロホルムおよびメタノー
ルに溶解し、氷冷下で、１当量の塩酸−メタノールを加
え、析出した結晶を濾取した（収量 : 2.29 ｇ，収率：
83% ）。

【００９２】IR （KBr) cm ^-1 : 3330, 3180, 2950, 1
700, 1635, 1595, 1543, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.84-3.07
(2H, m), 4.01 (2H, s), 5.31 (2H, brs), 6.67(2H, d,
J=8.7Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.83 (4H, s), 9.
28 (2H, brs), 11.44 (1H, s)

【００９３】実施例９４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−メチルジフェニルスルフィド塩酸塩の合成 (1) ４−メチル−４’−ニトロジフェニルスルフィド ４−メチルチオフェノール（１２．６８ｇ）、４−クロ
ロニトロベンゼン（１０．００ｇ）、炭酸カリウム
（１．１４ｇ）、およびエタノール（９０ｍｌ）を用
い、実施例１−(1) と同様に合成を行った（収量 : 9.8
3 ｇ，収率：50% ）。

【００９４】融点 : 80-81℃ IR （KBr) cm ^-1 : 1570, 1500¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 2.41 (3H, s), 7.12 (2H, d, J=9.
1Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0Hz),
8.03 (2H, d, J=9.1Hz)

【００９５】(2) ４−アミノ−４’−メチルジフェニ
ルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（５．００ｇ）、塩化第一ス
ズ・二水和物（１３．８１ｇ）、エタノール（６０ｍ
ｌ）、および塩酸（２０ｍｌ）より、実施例１−(2) と
同様に合成し、目的化合物を定量的に得た（収量 : 5.3
7 ｇ）。

【００９６】IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3350, 1620, 1
598¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 2.28 (3H, s), 6.64 (2H, d, J=8.
5Hz), 7.00-7.15 (4H,m), 7.26 (2H, d, J=8.5Hz)

【００９７】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−メチルジフェニルスルフィド塩酸
塩 上記 (2)で得られた化合物（５．３７ｇ）、トリエチル
アミン（２．８ｍｌ）、塩化クロロアセチル（１．６ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（５．０ｍｌ）、およびヨウ化
ナトリウム（３．０６ｇ）を用い、実施例１−(3),(4)
と同様に合成を行った。得られた化合物をクロロホルム
−ヘキサンより再結晶化し、白色結晶を得た（収量 :
1.07 ｇ，収率：16% ）。

【００９８】融点 : 63-65℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3300, 2930, 1685, 1595, 1525¹ H-NMR (DMSO-d₆) : 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.21-1.
53 (4H, m), 2.27 (3H,s), 2.52 (2H, t, J=6.7Hz), 3.
28 (2H, s), 7.16 (4H, s), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz),
7.66 (2H, d, J=8.6Hz)

【００９９】実施例１０４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−メチルジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−メチル−４’−ニトロジフェニルスルホン ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（１０．００
ｇ）と４−クロロニトロベンゼン（６．３０ｇ）から、
実施例６−(1) と同様に合成した（収量 : 9.79ｇ，収
率：88% ）。

【０１００】IR （KBr) cm ^-1 : 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.39 (3H, s), 7.47 (2H, d, J=
8.3Hz), 7.91 (2H, d,J=8.3Hz), 8.20 (2H, d, J=8.8H
z), 8.39 (2H, d, J=8.8Hz)

【０１０１】(2) ４−アミノ−４’−メチルジフェニ
ルスルホン 上記 (1)で得られた化合物（５．００ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（５００ｍｇ）、メタノール（５００ｍ
ｌ）、および酢酸（１００ｍｌ）から実施例３−(3) と
同様の方法に合成した（収量 : 1.77 ｇ，収率：40%
）。

【０１０２】融点 : 183-185℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3350, 1630, 1590¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.34 (3H, s), 6.14 (2H, s),
6.61 (2H, d, J=8.8Hz),7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.53
(2H, d, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=8.2Hz)

【０１０３】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−メチルジフェニルスルホン塩酸塩 上記 (2)で得られた化合物（２．３１ｇ）、トリエチル
アミン（１．６ｍｌ）、塩化クロロアセチル（０．９ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（２．３ｍｌ）、ヨウ化ナトリ
ウム（１．６８ｇ）、およびクロロホルム（１００ｍ
ｌ）より、実施例１−(3),(4) と同様に合成した。得ら
れた生成物をクロロホルムに溶解し、氷冷下で、１当量
の塩酸−メタノールを加え、析出した結晶を濾取した
（収量 : 1.07 ｇ，収率：29% ）。

【０１０４】融点 : 238-242℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3170, 2950, 1708, 1595, 1545¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.72 (2H, m), 2.36 (3H,
s), 2.91-3.00 (2H, m), 4.02 (2H, s), 7.42 (2H, d,
J=8.3Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3Hz), 7.86 (2H, d, J=9.
1Hz), 7.93 (2H,d, J=9.1Hz), 9.28 (2H, s), 11.54 (1
H, s)

【０１０５】実施例１１４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−シアノジフェニルスルフィド塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−シアノジフェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（２０．０ｇ）、４−クロロ
ベンゾニトリル（２０．０ｇ）、および炭酸カリウム
（２２．０ｇ）をジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）
に懸濁し、窒素雰囲気下１４０℃で２時間攪拌した。反
応液を氷水にあけ、析出した固体を濾取し、淡黄色固体
を定量的に得た（収量 : 33.0 ｇ) 。

【０１０６】IR （KBr) cm ^-1 : 3300, 2200, 1640, 1
590, 1490, 1480¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.70 (2H, brs), 6.67 (2H, d,
J=8.5Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (2H, d, J=8.
5Hz), 7.87 (2H, d, J=8.5Hz)

【０１０７】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−シアノジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１０．０ｇ）、トリエチル
アミン（８．１ｍｌ）、塩化クロロアセチル（４．６ｍ
ｌ）、およびクロロホルム（１００ｍｌ）より実施例１
−(3) と同様に合成した（収量 : 12.0 ｇ，収率：90%
）。

【０１０８】IR （KBr) cm ^-1 : 3250, 3180, 3100, 2
200, 1680, 1610, 1590, 1535, 1480 ¹H-NMR (DMSO-
d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=8.6Hz), 7.56
(2H, d,J=8.7Hz), 7.7-7.8 (4H, m), 10.59 (1H, s)

【０１０９】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−シアノジフェニルスルフィド塩酸
塩 上記(2) で得られた化合物（３．０ｇ）、ｎ−ブチルア
ミン（２．５ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．７ｇ）、
およびクロロホルム（３０ｍｌ）より、実施例１−(4)
と同様に合成した。得られた化合物をクロロホルムに溶
解し、氷冷下で１当量の塩酸−メタノールを加え、析出
した結晶を濾取した（収量 : 1.90 ｇ，収率：62% ）。

【０１１０】融点 : 247-250℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3230, 3180, 3050, 2750, 2220, 1
690, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.90 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=7.5Hz),
4.03 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=8.5Hz), 7.57(2H, d,
J=8.6Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz), 7.83 (2H, d, J=8.
6Hz), 9.31 (2H, s), 11.37 (1H, s)

【０１１１】実施例１２４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−シアノジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−（２−クロロアセトアミド）−４’−シアノ
ジフェニルスルホン 実施例１１−(2) で得られた化合物（３．０ｇ）、ｍ−
クロロ過安息香酸（８０％含有）（４．３ｇ）、および
クロロホルム（１００ｍｌ）より、実施例２−(1)と同
様に合成した（収量 : 2.67 ｇ，収率：80%)。得られた
化合物はそのまま次の反応に用いた。

【０１１２】(2) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸塩 上記(1) で得られた化合物（２．６７ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．２ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．０
ｇ）、クロロホルム（３０ｍｌ）、およびジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）より、実施例２− (2)と同様に合
成した。得られた化合物をクロロホルムに溶解し、氷冷
下で、１当量の塩酸−メタノールを加え、析出した結晶
を濾取した（収量：2.3 ｇ、収率56%)。

【０１１３】融点 : 253-255℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3200, 2800, 2220, 1710, 1
595, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=7.3Hz),
4.03 (2H, s), 7.91 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02(2H, d,
J=8.9Hz), 8.12 (4H, s), 9.28 (2H, s), 11.62 (1H,
s)

【０１１４】実施例１３４−アセトアミド−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）
アセトアミド〕ジフェニルスルフィド塩酸塩の合成 (1) ４−アセトアミド−４’−アミノジフェニルスル
フィド ４−アセトアミドチオフェノール（２５ｇ）、４−クロ
ロニトロベンゼン（２１．２ｇ）、炭酸カリウム（１
８．６ｇ）、およびエタノール（２５０ｍｌ）を用い、
実施例１−(1) と同様に合成した（収率定量的）。得ら
れた化合物（１０ｇ）、１０％パラジウム炭素（２．０
ｇ）、およびメタノール（４００ｍｌ）を用い、実施例
３−(3) と同様にニトロ基の還元を行った（収量 : 3.7
ｇ，収率：46% ）。

【０１１５】IR （KBr) cm ^-1 : 3280, 1680, 1640, 1
610, 1590, 1543, 1490¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.01 (3H, s), 5.46 (2H, s),
6.58 (2H, d, J=8.4Hz),7.02 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13
(2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6Hz), 9.93 (1H,
s)

【０１１６】(2) ４−アセトアミド−４’−（２−ク
ロロアセトアミド）ジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（１５．０６ｇ）、トリエチ
ルアミン（８．１ｍｌ）、塩化クロロアセチル（５．１
ｍｌ）、およびクロロホルム（５００ｍｌ）より、実施
例１−(3) と同様に合成した。反応液に析出してきた固
体を濾取し、目的物を得た（収量 : 11.86ｇ，収率：61
% ）。

【０１１７】IR （KBr) cm ^-1 : 3270, 1655, 1590, 1
510¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.08 (3H, s), 4.29 (2H, s),
7.28 (2H, d, J=8.5Hz),7.30 (2H, d, J=8.5Hz), 7,63
(2H, d, J=8.5Hz), 7.64 (2H, d, J=8.5Hz), 10.13 (1
H, s), 10.50 (1H, s)

【０１１８】(3) ４−アセトアミド−４’−〔２−
（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕ジフェニルスルフ
ィド塩酸塩 上記(2) で得られた化合物（６．００ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（４．４ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．６８
ｇ）、およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）より、
実施例１−(4) と同様に合成した（収量 : 1.83 ｇ，収
率：25% ）。

【０１１９】融点 : 257.5-261℃ (分解) IR （KBr) cm ^-1 : 2930, 1660, 1593, 1535¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.52-1.89 (2H, m), 2.05 (3H,
s), 2.86-2.95 (2H, m), 3.89 (2H, s), 7.26 (2H, d,
J=8.6Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (4H, d, J=8.
6Hz), 10.24 (1H,s), 10.92 (1H, s)

【０１２０】実施例１４４−アセトアミド−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）
アセトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−アセトアミド−４’−アミノジフェニルスル
ホン 実施例６−(1) で得られた化合物（５．００ｇ）、メタ
ノール（８００ｍｌ）、酢酸（２００ｍｌ）、および１
０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を用い、実施例３−
(3) と同様に合成を行った（収量 : 1.32 ｇ，収率：29
% ）。

【０１２１】融点 : 244-246℃ (分解) IR （KBr) cm ^-1 : 3350, 1700, 1620, 1590, 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.07 (3H, s), 6.14 (2H, d, J=
8.8Hz), 6.62 (2H, d,J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8H
z), 7.7-7.9 (4H, m), 10.35 (1H, s)

【０１２２】(2) ４−アセトアミド−４’−〔２−
（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕ジフェニルスルホ
ン塩酸塩 上記(1) で得られた化合物（３．１２ｇ）、トリエチル
アミン（１．８ｍｌ）、塩化クロロアセチル（２．１ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（２．６ｍｌ）、ヨウ化ナトリ
ウム（１．９３ｇ）、クロロホルム（１００ｍｌ）、テ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）、およびジメチルホル
ムアミド（２０ｍｌ）より、実施例１−(3),(4) と同様
に合成した。得られた化合物をクロロホルムおよびメタ
ノールに溶解し、氷冷下で、１当量の塩酸−メタノール
を加え、析出した結晶を濾取した（収量 : 240ｍｇ，収
率：5%）。

【０１２３】融点 : 268-270℃（分解） IR （KBr) cm ^-1 : 3100, 3030, 1705, 1598, 1533¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 2.08 (3H,
s), 2.84-3.07 (2H, m), 4.00 (2H, s), 7.77-7.86 (6
H, m), 7.92 (2H, d, J=9.0Hz), 9.16 (2H, brs), 10.5
5 (1H, s), 11.35(1H, s)

【０１２４】実施例１５４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−ジメチルアミノジフェニルスルフィド塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−ニトロジフェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（７．００ｇ）、４−クロロ
ニトロベンゼン（８．８１ｇ）、炭酸カリウム（９．５
５ｇ）、およびエタノール（８０ｍｌ）から、実施例１
−(1) と同様に合成した（収量 : 8.99 ｇ，収率：71%
）。

【０１２５】融点 : 142.5-144℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3600-3200, 1620, 1570¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.72 (2H, s), 6.70 (2H, d, J=
8.5Hz), 7.15 (2H, d,J=9.0Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5H
z), 8.09 (2H, d, J=9.0Hz)

【０１２６】(2) ４−ジメチルアミノ−４’−ニトロ
ジフェニルスルフィド 上記(1) で得られた化合物（１１．００ｇ）をメタノー
ル（３５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶かし、３７％ホルムアルデヒド（１６．７ｍ
ｌ）を加え、５分間攪拌した後、シアノ水素化ほう素ナ
トリウム（９５％含有）（８．８７ｇ）を少しずつ加え
た。少量の酢酸で反応液のｐＨを中性に調整した。室温
で３時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）で精製し、ジメチル体を得た（収量 : 2.48 ｇ，収
率：20% ）。

【０１２７】IR （KBr) cm ^-1 : 1593, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.99 (6H, s), 6.83 (2H, d, J=
9.0Hz), 7.15 (2H, d,J=9.0Hz), 7.39 (2H, d, J=9.0H
z), 8.10 (2H, d, J=9.0Hz)

【０１２８】(3) ４−アミノ−４’−ジメチルアミノ
ジフェニルスルフィド 上記(2) で得られた化合物（７．９２ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（４．０ｇ）、およびメタノール（３００ｍ
ｌ）より、実施例３−(3) と同様に合成した（収量 :
4.96 ｇ，収率：70% ）。

【０１２９】IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 3340, 1590, 1
493¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.86 (6H, s), 5.27 (2H, s),
6.51 (2H, d, J=8.5Hz),6.65 (2H, d, J=9.0Hz), 7.02
(2H, d, J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0Hz)

【０１３０】(4) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−ジメチルアミノジフェニルスルフィド 上記(3) で得られた化合物（４．９４ｇ）、トリエチル
アミン（３．１ｍｌ）、塩化クロロアセチル（１．８ｍ
ｌ）、およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）より、実施
例１−(3) と同様に合成した（収量 : 5.27 ｇ，収率：
81% ）。

【０１３１】IR （KBr) cm ^-1 : 3270, 1680, 1593, 1
523, 1503¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 2.93 (6H, s), 4.23 (2H, s),
6.74 (2H, d, J=8.9Hz),7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 7.29
(2H, d, J=8.9Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz), 10.32 (1
H, s)

【０１３２】(5) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−ジメチルアミノジフェニルスルフ
ィド塩酸塩 上記(4) で得られた化合物（１．５０ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（１．０ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（７００ｍ
ｇ）、およびクロロホルム（７０ｍｌ）より、実施例１
−(4) と同様に合成した（収量 : 248ｍｇ，収率：13%
）。

【０１３３】融点 : 231-233℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3040, 2940, 2760, 1680, 1593, 1
540, 1490¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.54-1.71 (2H, m), 2.88-2.97
(2H, m), 2.93 (6H, s), 3.93 (2H, s), 6.74 (2H, d,
J=8.8Hz), 7.08 (2H, d, J=8.7Hz), 7.29 (2H, d, J=8.
8Hz), 7.56 (2H,d, J=8.7Hz), 9.22 (2H, brs), 10.98
(1H, s)

【０１３４】実施例１６４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−ジメチルアミノジフェニルスルホン塩酸塩の合成 (1) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕
−４’−ジメチルアミノジフェニルスルホン塩酸塩 実施例１５−(4) で得られた化合物（３．２３ｇ）のジ
クロロメタン（１５０ｍｌ）溶液中に、ｍ−クロロ過安
息香酸（８０％含有）（４．７８ｇ）を加え、３０分間
攪拌した後、析出してきた白色の固体を濾取した。この
固体をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）、ジメチルホ
ルムアミド（５０ｍｌ）、およびジメチルスルホキシド
（１００ｍｌ）に溶かし、ｎ−ブチルアミン（４．０ｍ
ｌ）を加え室温で１６時間、加熱還流４０時間した。反
応液をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール）で精製した。精製した化合物をクロロホ
ルムに溶かし氷冷下で１等量の塩酸−メタノールを加
え、しばらく攪拌した後ヘキサンを加えて析出させた固
体を濾取した。これをエタノールより結晶化し塩酸塩を
得た（収量 : 257ｍｇ，収率：6%）。

【０１３５】融点 : 186-191℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3410, 2970, 1713, 1593, 1543¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 2.73 (6H,
s), 2.90-2.99 (2H, m), 4.01 (2H, s), 7.20 (2H, d,
J=8.9Hz), 7.82-7.94 (6H, m), 9.20 (2H, s), 11.42
(1H, s)

【０１３６】実施例１７４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕ジフェ
ニルスルフィド塩酸塩の合成 (1) ４−ニトロジフェニルスルフィド チオフェノール（２５．５ｇ）、４−クロロニトロベン
ゼン（２１．６ｇ）、炭酸カリウム（２０．９ｇ）、お
よびエタノール（３００ｍｌ）より、実施例１−(1) と
同様に合成した（収量 : 35.0 ｇ，収率：79% ）。

【０１３７】IR （KBr) cm ^-1 : 1570, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 7.29 (2H, d, J=9.1Hz), 7.5-7.
6 (5H, m), 8.15 (2H,d, J=9.1Hz)

【０１３８】(2) ４−アミノジフェニルスルフィド 上記(1) で得られた化合物（３０．０ｇ）、１０％パラ
ジウム炭素（５．０ｇ）、および酢酸（２００ｍｌ）よ
り、実施例３−(3) と同様に合成した（収量 :10.8
ｇ，収率：41% ）。

【０１３９】IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 1610, 1590, 1
490¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.54 (2H, s), 6.62 (2H, d, J=
8.6Hz), 6.9-7.3 (7H,m)

【０１４０】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕ジフェニルスルフィド塩酸塩 上記(2) で得られた化合物（３．６ｇ）、トリエチルア
ミン（７．５ｍｌ）、塩化クロロアセチル（２．６ｍ
ｌ）、ｎ−ブチルアミン（５．０ｍｌ）、ヨウ化ナトリ
ウム（２．７ｇ）、およびクロロホルム（５０ｍｌ）よ
り、実施例１−(3),(4) と同様に合成した。得られた化
合物をクロロホルムに溶解し、氷冷下で、１当量の塩酸
−メタノールを加え、析出した結晶を濾取した（収量 :
1.22 ｇ，収率：19% ）。

【０１４１】融点 : 215-217℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3150, 3050, 2700, 1700, 1
585, 1530¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=8.0Hz),
3.98 (2H, s), 7.1-7.4 (5H, m), 7.41 (2H, d, J=8.6
Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6Hz), 9.26 (2H, brs), 11.19
(1H, s)

【０１４２】実施例１８４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕ジフェ
ニルスルホン塩酸塩の合成

【０１４３】(1) ４−（２−クロロアセトアミド）ジ
フェニルスルフィド 実施例１７−(2) で得られた化合物（６．２ｇ）、トリ
エチルアミン（６．５ｍｌ）、塩化クロロアセチル
（３．７ｍｌ）、およびクロロホルム（５０ｍｌ）よ
り、実施例１−(3) と同様に合成した（収量 : 8.50
ｇ）。得られた化合物はそのまま次の反応に用いた。

【０１４４】(2) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 上記(1) で得られた化合物（２．０ｇ）、およびｍ−ク
ロロ過安息香酸（８０％含有）（３．２０ｇ）を用い
て、実施例２−(1) と同様な手法により、スルホンへ変
換した。得られた化合物、クロロホルム（２０ｍｌ）、
ｎ−ブチルアミン（１．８ｍｌ）、およびヨウ化ナトリ
ウム（２．７ｇ）を室温で２日間攪拌した。反応液をク
ロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール）で精製した。これをクロロホルムに溶かし氷冷下
で１当量の塩酸−メタノールを加え、析出した固体を濾
取し、塩酸塩を得た（収量 :1.07 ｇ，収率：39% ）。

【０１４５】融点 : 256-258℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3150, 1700, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.8 (2H, m), 2.51 (2H, m), 4.02 (2
H, s), 7.5-7.7 (3H, m), 7.8-8.0 (6H, m), 9.27 (2H,
brs), 11.55 (1H, s)

【０１４６】実施例１９４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（トリフルオロメチル）ジフェニルスルフィド塩酸塩
の合成 (1) ４−アミノ−４’−（トリフルオロメチル）ジフ
ェニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（２３．３１ｇ）、１−クロ
ロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３．６３
ｇ）、炭酸カリウム（２５．７３ｇ）、およびジメチル
ホルムアミド（１００ｍｌ）より、実施例１１− (1)と
同様に合成した（収量 : 28.98ｇ，収率：58% ）。

【０１４７】融点 : 96.5-98.5℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3490, 3400, 1620, 1600, 1493¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 3.89 (2H, brs), 6.71 (2H, d, J=
8.6Hz), 7.11(2H, d, J=8.6Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6H
z), 7.41 (2H, d, J=8.6Hz)

【０１４８】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（トリフルオロメチル）ジフェニルスルフィド 上記(1) で得られた化合物（３２．１０ｇ）、トリエチ
ルアミン（１８．３ｍｌ）、塩化クロロアセチル（１
０．４ｍｌ）、およびクロロホルム（２５０ｍｌ）よ
り、実施例１−(3) と同様に合成した（収量 : 27.96
ｇ，収率：68% ）。

【０１４９】IR （KBr) cm ^-1 : 3270, 1670, 1605, 1
535, 1490¹ H-NMR (CDCl₃ ) : 4.21 (2H, s), 7.22 (2H, d, J=8.
2Hz), 7.44-7.51 (4H,m), 7.62 (2H, d, J=8.9Hz), 8.3
4 (1H, brs)

【０１５０】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（トリフルオロメチル）ジフェニ
ルスルフィド塩酸塩 上記(2) で得られた化合物（１０．０ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（６．３ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．７６
ｇ）、およびクロロホルム（２００ｍｌ）より、実施例
１−(4) と同様に合成した（収量 : 1.90 ｇ，収率：16
%)。

【０１５１】融点 : 230-233℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3330, 2950, 2780, 1685, 1600, 1
538¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.58-1.77 (2H, m), 2.93-3.01
(2H, m), 4.02 (2H, s), 7.26 (2H, d, J=8.3Hz), 7.56
(2H, d, J=8.6Hz), 7.64 (2H, d, J=8.3Hz), 7.82 (2
H, d, J=8.6Hz), 9.31 (2H, s), 11.34 (1H, s)

【０１５２】実施例２０４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（トリフルオロメチル）ジフェニルスルホン塩酸塩の
合成 (1) ４−（２−クロロアセトアミド）−４’−（トリ
フルオロメチル）ジフェニルスルホン 実施例１９−(2) で得られた化合物（３．０ｇ）、m-ク
ロロ過安息香酸（８０％含有）（６．２４ｇ）、および
ジクロロメタン（３００ｍｌ）より、実施例２−(1) と
同様に合成した（収量 : 3.72 ｇ，収率：68% ）。

【０１５３】¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.34 (2H, s), 7.8
7 (2H, d, J=8.9Hz), 8.01 (2H, d,J=8.4Hz), 8.02 (2
H, d, J=8.9Hz), 8.18 (2H, d, J=8.4Hz), 10.83 (1H,
brs)

【０１５４】(2) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（トリフルオロメチル）ジフェニ
ルスルホン塩酸塩 上記(1) で得られた化合物（３．７２ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．６ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．４８
ｇ）、およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）より、
実施例１−(4) と同様に合成した（収量 : 1.60 ｇ，収
率：36%)。

【０１５５】融点 : 234-237℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2980, 2800, 1713, 1595, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.58-1.79 (2H, m), 2.93-3.01
(2H, m), 4.06 (2H, s), 7.93 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02
(2H, d, J=8.3Hz), 8.03 (2H, d, J=8.9Hz), 8.18 (2
H, d, J=8.3Hz), 9.32 (2H, s), 11.67 (1H, s)

【０１５６】実施例２１４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルスルフ
ィド塩酸塩の合成 (1) ４−アミノ−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ジフェニルスルフィド 実施例１１−(1) で得られた化合物（６．０ｇ）、アジ
化ナトリウム（８．４ｇ）、塩化ピリジニウム（１５．
６ｇ）、およびジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の懸
濁液を１００℃で１５時間攪拌した。真空ポンプを用い
溶媒を留去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、目的の化合
物を得た（収量 : 1.90 ｇ，収率：27% ）。

【０１５７】IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3300, 2700, 1
640, 1600, 1555, 1480¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 6.68 (2H, d, J=8.5Hz), 7.17
(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (2H,
d, J=8.5Hz)

【０１５８】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルス
ルフィド 上記(1) で得られた化合物（１．０ｇ）、トリエチルア
ミン（１．２ｍｌ）、塩化クロロアセチル（０．６６ｍ
ｌ）、およびクロロホルム（３０ｍｌ）より、実施例１
−(3) と同様に合成した（収量 : 660ｍｇ，収率：54%
）。

【０１５９】IR （KBr) cm ^-1 : 3300, 1680, 1605, 1
590, 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=
8.3Hz), 7.53 (2H, d,J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5H
z), 7.96 (2H, d, J=8.3Hz), 10.59 (1H, s)

【０１６０】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ジフェニルスルフィド塩酸塩 上記(2) で得られた化合物（６６０ｍｇ）、ｎ−ブチル
アミン（０．８ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（７５０ｍ
ｇ）、クロロホルム（１０ｍｌ）、およびジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）より、実施例１−(4) に合成し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、
ブチルアミノ体を得た（収量： 560ｍｇ, 収率：78％)
。これをメタノールに溶かし、氷冷下で１当量の塩酸
−メタノール処理し、しばらく攪拌した後エーテルを加
えて析出させた塩酸塩を濾取した（収量 : 480ｍｇ，収
率：78%)。

【０１６１】融点 : 230-235℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 2850, 2500, 1675, 1600, 1
535¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.3-1.
4 (2H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 2.97 (2H, d, J=8.1Hz),
4.01 (2H, s), 7.31 (2H, d, J=8.5Hz), 7.74(2H, d,
J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 8.07 (2H, d, J=8.
5Hz), 9.40 (1H, brs), 11.33 (1H, s)

【０１６２】実施例２２４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルスルホ
ン塩酸塩の合成 (1) ４−（２−クロロアセトアミド）−４’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ジフェニルスルホン 実施例２１−(2) で得られた化合物（２．１ｇ）、ｍ−
クロロ過安息香酸（８０％含有）（２．６ｇ）、および
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）より実施例２−(1)
と同様の方法で合成した（収量 : 2.2ｇ，収率：96%
）。

【０１６３】¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.5
-8.4 (8H, m), 10.59 (1H, s)

【０１６４】(2) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ジフェニルスルホン塩酸塩 上記(1) で得られた化合物（２．２ｇ）、ｎ−ブチルア
ミン（１．５ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．９６
ｇ）、クロロホルム（１０ｍｌ）、およびジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）より、実施例１−(4) に合成し
た。得られた化合物をメタノールに溶解し、１当量の塩
酸−メタノールを加え、析出した結晶を濾取した（収量
: 440ｍｇ，収率：83%)。

【０１６５】融点 : 176-185℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3350, 2950, 1700, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.2-1.
3 (2H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 2.85-3.07 (2H, m), 4.0
2 (2H, s), 7.89 (2H, d, J=8.9Hz), 8.03 (2H,d, J=8.
9Hz), 8.17 (2H, d, J=8.5Hz), 8.33 (2H, d, J=8.5H
z), 9.15 (2H, brs), 11.40 (1H, s)

【０１６６】実施例２３４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（メチルスルホニル）ジフェニルスルフィド塩酸塩の
合成 (1) ４−アミノ−４’−（メチルスルホニル）ジフェ
ニルスルフィド ４−アミノチオフェノール（１１．３３ｇ）、４−クロ
ロフェニルメチルスルホン（１７．２６ｇ）、炭酸カリ
ウム（１２．５１ｇ）、およびジメチルホルムアミド
（１００ｍｌ）より、実施例１１−(1) と同様の方法で
合成した（収量 :21.19ｇ，収率：84% ）。

【０１６７】IR （KBr) cm ^-1 : 3470, 3370, 1635, 1
595, 1573, 1493¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.15 (3H, s), 5.69 (2H, s),
6.67 (2H, d, J=8.5Hz),7.16 (2H, d, J=8.6Hz), 7.22
(2H, d, J=8.5Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz)

【０１６８】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（メチルスルホニル）ジフェニルスルフィド 上記 (1)で得られた化合物（２３．２５ｇ）、トリエチ
ルアミン（１２．８ｍｌ）、塩化クロロアセチル（７．
３ｍｌ）、およびクロロホルム（１０００ｍｌ）より、
実施例１−(3) と同様の方法で合成した（収量 : 16.99
ｇ，収率：57%）。

【０１６９】IR （KBr) cm ^-1 : 3310, 1700, 1590, 1
530¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.18 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.27 (2H, d, J=8.5Hz),7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 7.73-
7.84 (4H, m), 10.59 (1H, s)

【０１７０】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（メチルスルホニル）ジフェニル
スルフィド塩酸塩 上記(2) で得られた化合物（７．００ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（４．３ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．９５
ｇ）、およびクロロホルム（１３０ｍｌ）より、実施例
１−(4) と同様に合成した（収量 : 4.14 ｇ，収率：49
% ）。

【０１７１】融点 : 186-189℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3120-2600, 1685, 1593, 1578, 15
33¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.34
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.57-1.78 (2H, m), 2.93-3.04
(2H, m), 3.18 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.27 (2H, d,
J=8.5Hz), 7.58 (2H, d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.
5Hz), 7.83 (2H,d, J=8.6Hz), 9.31 (2H, brs), 11.37
(1H, s)

【０１７２】実施例２４４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−（メチルスルホニル）ジフェニルスルホン塩酸塩の合
成

【０１７３】(1) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−（メチルスルホニル）ジフェニルスルホン 実施例２３−(2) で得られた化合物（９．５４ｇ）、ｍ
−クロロ過安息香酸（８０％含有）（１１．６７ｇ）、
およびクロロホルム（１５０ｍｌ）より、実施例２−
(1) と同様に合成した（収量 : 7.80 ｇ，収率：75%
）。

【０１７４】IR （KBr) cm ^-1 : 3310, 1660, 1595, 1
528¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 3.29 (3H, s), 4.31 (2H, s),
7.84 (2H, d, J=8.8Hz),8.01 (2H, d, J=8.8Hz), 8.15
(2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (2H, d, J=8.9Hz), 10.80 (1
H, s)

【０１７５】(2) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−（メチルスルホニル）ジフェニル
スルホン塩酸塩 上記(1) で得られた化合物（７．３９ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（４．２ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．６８
ｇ）、およびジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）よ
り、実施例１−(4) と同様の方法で合成した（収量 :
1.68 ｇ，収率：19%）。

【０１７６】融点 : 263-267℃ IR （KBr) cm ^-1 : 2950, 1703, 1598, 1545¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.54-1.71 (2H, m), 2.87-3.05
(2H, m), 3.30 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.91 (2H, d,
J=8.9Hz), 8.03 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (2H, d, J=8.
8Hz), 8.22 (2H,d, J=8.8Hz), 9.25 (2H, brs), 11.58
(1H, s)

【０１７７】実施例２５４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−カルバモイルジフェニルスルフィド塩酸塩 (1) ４−アミノ−４’−カルバモイルジフェニルスル
フィド 実施例１１−(1) で得られた化合物（１０．００ｇ）と
水（１５ｍｌ）−濃硫酸（３０ｍｌ）を反応容器に入
れ、１１０℃で１時間加熱した。反応液を冷水にあけて
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮し
固体を得た（収量 : 10.54ｇ，収率：98%）。

【０１７８】IR （KBr) cm ^-1 : 3410, 3200, 1640, 1
595, 1495¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 5.61 (2H, s), 6.65 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.00 (2H, d,J=8.4Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4H
z), 7.29 (1H, brs), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz),7.88 (1
H, brs)

【０１７９】(2) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−カルバモイルジフェニルスルフィド 上記(1) で得られた化合物（１０．９４ｇ）、トリエチ
ルアミン（６．９ｍｌ）、塩化クロロアセチル（４．９
ｍｌ）、クロロホルム（２００ｍｌ）、およびジメチル
ホルムアミド（１００ｍｌ）より、実施例１−(3) と同
様に合成した（収量 : 10.84ｇ，収率：75% ）。

【０１８０】IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3280, 3170, 1
645, 1595, 1520¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.32 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.39 (1H, brs), 7.49 (2H, d, J=8.6Hz), 7.7
3 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4Hz),7.98 (1
H, brs), 10.63 (1H, s)

【０１８１】(3) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−カルバモイルジフェニルスルフィ
ド塩酸塩 上記(2) で得られた化合物（４．００ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．１ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．８７
ｇ）、およびジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）より、
実施例１−(4) と同様に合成した（収量 : 1.12 ｇ，収
率：23% ）。

【０１８２】融点 : 258-260℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3320, 3170, 2920, 2750, 1675, 1
653, 1620, 1595, 1535 ¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.90 (3
H, t, J=7.3Hz), 1.34 (2H, sext, J=7.3Hz), 1.57-1.7
6 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 4.00 (2H, s), 7.17
(2H, d, J=8.5Hz), 7.38 (1H, brs), 7.50 (2H, d, J=
8.6Hz), 7.74-7.84 (4H, m), 7.99 (1H, brs), 9.24 (2
H, brs), 11.22 (1H, s)

【０１８３】実施例２６４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド〕−４’
−カルバモイルジフェニルスルホン塩酸塩

【０１８４】(1) ４−（２−クロロアセトアミド）−
４’−カルバモイルジフェニルスルホン 実施例２５−(2) で得られた化合物（６．２２ｇ）、ｍ
−クロロ過安息香酸（８０％含有）（８．７８ｇ）、お
よびジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）より、実施例２
−(1) と同様に合成した（収量 : 6.46 ｇ，収率：94%
）。

【０１８５】IR （KBr) cm ^-1 : 3460, 3330, 3250, 1
680, 1590, 1540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 4.30 (2H, s), 7.66 (1H, brs),
7.82 (2H, d, J=8.8Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 8.0
0 (2H, d, J=9.1Hz), 8.05 (2H, d, J=9.1Hz),8.19 (1
H, brs), 10.77 (1H, s)

【０１８６】(2) ４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）ア
セトアミド〕−４’−カルバモイルジフェニルスルホン
塩酸塩 上記(1) で得られた化合物（５．４３ｇ）、ｎ−ブチル
アミン（３．３ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３１
ｇ）、およびジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）より、
実施例１−(4) と同様に合成した（収量 : 2.88 ｇ，収
率：44% ）。

【０１８７】融点 : 264-267℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3440, 3170, 2930, 1675, 1593, 1
540¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32
(2H, sext, J=7.3Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 2.85-3.07
(2H, m), 4.02 (2H, s), 7.68 (1H, brs), 7.89(2H, d,
J=9.0Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0Hz), 8.01 (2H, d, J=
8.7Hz), 8.08 (2H, d, J=8.7Hz), 8.25 (1H, brs), 9.2
6 (2H, brs), 11.55 (1H, s)

【０１８８】実施例２７４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）エチルアミノ〕−４’
−ニトロジフェニルスルフィドの合成 実施例５−(2) で得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水で中和し、クロロホルムで抽出した化合物（２．
９７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液中に、
氷冷下、１０Ｍボラン−メチルスルフィド錯塩（１．９
ｍｌ）を加え、８０〜９０℃で３時間加熱還流した。反
応液を氷冷、攪拌しながら塩酸−メタノール（２０ｍ
ｌ）を滴下し、再び８０〜９０℃で３０分加熱した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣を水にあけ炭酸水素ナトリウ
ムで中和した。酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール）で精製、エーテル−ヘキサン
より再結晶化し、黄色結晶を得た（収量 : 1.19 ｇ，収
率：42% ）。

【０１８９】融点 : 70-71℃ IR （KBr) cm ^-1 : 1595, 1575, 1500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.21-
1.50 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=6.8Hz), 2.72 (2H, t,
J=6.1Hz), 3.14 (2H, dt, J=5.3, 6.1Hz), 6.21(1H, t,
J=5.3Hz), 6.71 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15 (2H, d, J=
9.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz), 8.09 (2H, d, J=9.0H
z)

【０１９０】実施例２８４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）エチルアミノ〕−４’
−クロロジフェニルスルホン塩酸塩の合成 実施例１−(4) で得られた化合物（３．６９ｇ）を用
い、実施例２７と同様に合成を行った。得られた化合物
をクロロホルム−ヘキサンより再結晶化し、白色結晶を
得た（収量 : 2.65 ｇ，収率：75% ）。

【０１９１】融点 : 77.5-78.5℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 2920, 1600, 1525¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 1.19-
1.50 (4H, m), 1.63 (1H, brs), 2.49 (2H, t, J=6.8H
z), 2.67 (2H, t, J=6.3Hz), 3.13 (2H, dt, J=5.3, 6.
3Hz), 6.67 (2H, d, J=8.9Hz), 6.76 (1H, t, J=5.3H
z), 7.60 (2H, d, J=8.9Hz), 7.63 (2H, d, J=8.6Hz),
7.86 (2H, d, J=8.6Hz)

【０１９２】実施例２９４−〔２−（Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチルアミノ）アセ
トアミド〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸塩の
合成 実施例１２−(1) で得られた化合物（３．０ｇ）、Ｎ−
メチルブチルアミン（４．１ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム
（１．５ｇ）、クロロホルム（３０ｍｌ）、およびジメ
チルホルムアミド（１０ｍｌ）を用い、実施例１２−
(2) と同様に合成を行った（収量 : 2.53 ｇ，収率：52
% ）。

【０１９３】融点 : 184-189℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3400, 3220, 3100, 3050, 2600, 2
230, 1710, 1595, 1540 ¹H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.89 (3
H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.8 (2H, m),
2.88 (3H, s), 3.1-3.2 (2H, m), 4.28 (2H, s), 7.94
(2H, d, J=9Hz),8.03 (2H, d, J=9Hz), 8.12 (4H, s),
10.23 (1H, brs), 11.86 (2H, brs)

【０１９４】実施例３０４−〔Ｎ−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセチル〕−Ｎ
−メチルアミノ〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩
酸塩 (1) ４−シアノ−４’−メチルアミノジフェニルスル
フィド 実施例１１−(1) で得られた化合物（１０．０ｇ）、シ
アノ水素化ほう素ナトリウム（８．８ｇ）、３７％ホル
ムアルデヒド（１６．６ｇ）、およびメタノール（２０
０ｍｌ）を用い、実施例１５−(2) と同様に合成を行っ
た（収量 : 2.2ｇ，収率：21% ）。

【０１９５】¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆ ) : 2.72 (3H,
d, J=5.0Hz), 6.30 (1H, q, J=5.0Hz), 6.65 (2H, d,
J=8.7Hz), 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 7.28 (2H, d, J=8.
7Hz),7.66 (2H, d, J=8.7Hz) (2) ４−〔Ｎ−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセチ
ル] −Ｎ−メチルアミノ〕−４’−シアノジフェニルス
ルホン塩酸塩 上記(1) で得られた化合物（４．９ｇ）を用い、実施例
１１−(2),１２−(1),(2) と同様に合成を行った（収量
: 1.46 ｇ，収率：17% ）。

【０１９６】融点 : 213-216℃ IR （KBr) cm ^-1 : 3450, 2800, 2230, 1670, 1595, 1
500¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) : 0.86 (3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.
4 (2H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.3Hz),
3.29 (3H, s), 3.39 (2H, s), 7.70 (2H, d, J=8.5H
z), 8.1-8.24 (6H, m), 9.23 (2H, brs)

【０１９７】本発明の好酸球関連疾患予防治療剤の有効
成分であるジフェニルスルフィド、スルホキシド、スル
ホン化合物およびその塩の有用性を実証するため、その
代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。

【０１９８】試験例１ 好酸球増多抑制活性 (1) 試験方法 体重２５０〜３５０ｇのラット（一群５匹）を使用し
た。試験方法は、B.A. Spicer ら(Br. J. Pharmacol (1
990), 101, 821) により報告された方法を一部変更した
ものを用いた。粒子サイズ４０〜１２０ミクロンのセフ
ァデックスＧ−２００を等張食塩水に０．５ｍｇ／ｍｌ
で懸濁し、投与当日５時間煮沸することにより膨潤させ
た。この懸濁液１ｍｌを０日目、２日目そして５日目に
ラットに尾静脈より投与した。投与開始７日目にラット
を２５％ウレタンで麻酔（５ｍｌ／ｋｇ）後、あおむけ
に固定し、カットダウンチューブを気管に挿入し、末端
に三方活栓を装着した。三方活栓の一方に、５ｍｌプラ
スチックシリンジを装着し、残り一方に６ｕｎｉｔｓ／
ｍｌのヘパリン−ＰＢＳ（３７℃）の入った５ｍｌプラ
スチックシリンジを装着し、液を注入した。空の５ｍｌ
のプラスチックシリンジを用いて液の出し入れを３回行
った。この一連の操作を３回施行し、気管支肺胞洗浄液
（約１２ｍｌ）として氷中保存した。得られた洗浄液を
遠心分離 [1000rpm (150g)×５分, ４℃] し、その上清
をデカンテーションにて除去し、残渣を５００μｌのRP
MI−1640 medium で再懸濁した。この再懸濁液中の総白
血球数を、コールターカウンター(Sysmex, MICROCELLCO
UNTER CC-120) を用いて測定した。再懸濁液１００μｌ
に好酸球算定試薬であるHinkelmann's Solution 900 μ
ｌを添加して染色し(1:9) 、光学顕微鏡(NIKON, BIOPHO
T Type 104) にて一視野中の白血球数に対する好酸球数
の割合を計測した。薬剤（試験化合物）は、各セファデ
ックス投与１０分前に３０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で腹
腔内投与した。対照群は薬剤の代わりに１％ Ｔｗｅｅ
ｎ ８０および１％ジメチルスルホキシドを加えた等張
食塩水を与えた。

【０１９９】(2) 試験化合物 化合物Ａ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−クロロジフェニルスルフィド塩酸塩 化合物Ｂ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−クロロジフェニルスルホン塩酸塩 化合物Ｃ：４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミ
ノ）アセトアミド〕ジフェニルスルフィド塩酸塩 化合物Ｄ：４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミ
ノ）アセトアミド〕ジフェニルスルホン塩酸塩 化合物Ｅ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−シアノジフェニルスルホン塩酸塩 コントロール：ダプソン

【０２００】(3) 試験結果 好酸球増多抑制活性を数１の式に基づいて算出した。そ
の結果を表１に示す。

【０２０１】

【数１】

【０２０２】

【表１】

【０２０３】試験例２ ＰＣＡ反応抑制活性 (1) 試験方法 ラット抗卵白アルブミン抗血清の作成 Ｂ．Ｎ．系ラット５匹に卵白アルブミン／百日咳死菌ア
ジュバンド溶液（１ｍｇ／10¹⁰個／０．５ｍｌ／ラッ
ト）を四肢の足蹠皮下に投与することにより、初回免疫
する。５日後、卵白アルブミン／等張食塩水（０．５ｍ
ｇ／０．５ｍｌ／ラット）を背部大腿部に筋肉内投与
し、追加免疫する。初回免疫より６〜１０日後に頸静脈
より採血し、抗血清を得る。抗血清の力価を４８時間Ｐ
ＣＡにより測定し、力価が最大とする日数を決定する。
同様の方法で２０匹のＢ．Ｎ．系ラットから抗血清を得
る。得られた抗血清の力価を４８時間ＰＣＡにより確認
する。 ＰＣＡ試験 体重２００〜２３０ｇの雄系Ｓ．Ｄ系ラット（一群６〜
８匹）を使用した。で得られた血清を等張食塩水で１
０倍希釈し、前記ラットの剪毛した背骨の両側にそれぞ
れ０．１ｍｌを２点皮内注射して受動的に感作した。４
８時間後、抗原（卵白アルブミン２ｍｇ／ｍｌ）を含む
０．５％ Evans blue の等張食塩水を５ｍｌ／ｋｇの割
合で尾静脈投与してＰＣＡ反応を惹起させた。３０分後
にラットを屠殺して皮膚を剥がしＰＣＡによる青染色部
位を切り取った。青染色部位の皮膚切片をポリプロピレ
ンチューブに入れ、１Ｎ−ＫＯＨ １ｍｌを加え栓をし
て一昼夜３７℃でインキュベーションした。０．６Ｎ−
リン酸２．５ｍｌを加え中和した。さらに、アセトン
６．５ｍｌを加えて振盪し、色素の抽出を行った。この
抽出液を遠心分離（３０００ｒｐｍ，１５分）し、その
上清の吸光度を分光光度計（６２０ｎｍ）で測定した。
尚、薬剤（試験化合物）は、抗原投与の１０分前に３０
ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で腹腔内投与した。対照群は薬
剤の代わりに１％Ｔｗｅｅｎ８０および１％ジメチルス
ルホキシドを加えた等張食塩水を加えた。

【０２０４】(2) 試験化合物 化合物Ｂ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−クロロジフェニルスルホン塩酸塩 化合物Ｃ：４−アミノ−４’−〔２−（ｎ−ブチルアミ
ノ）アセトアミド〕ジフェニルスルフィド塩酸塩 化合物Ｆ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）アセトアミ
ド〕−４’−ジメチルアミノジフェニルスルフィド塩酸
塩 化合物Ｇ：４−〔２−（ｎ−ブチルアミノ）エチルアミ
ノ〕−４’−ニトロジフェニルスルフィド コントロール：トラニラスト（１００ｍｇ／ｋｇ体重，
ｉｐ．）

【０２０５】(3) 試験結果 ＰＣＡ反応抑制活性を数２の式に基づいて算出した。そ
の結果を表２に示す。

【０２０６】

【数２】

【０２０７】

【表２】

【０２０８】実施例（製剤例）錠剤 (1) 化合物Ｂ １０mg (2) 直打用微粒No. 209 （富士化学社製） ４６．６mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ (3) 結晶セルロース ２４．０mg (4) カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０mg (5) ステアリン酸マグネシウム ０．４mg (1) 、(3) および(4) はいずれも予め１００メッシュの
篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそれぞれ乾燥
して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合
機を用いて混合する。全質均等にした混合末に(5) を添
加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：
６．３mmφ、６．０mmＲ）して、１錠８５mgの錠剤とし
た。この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィ
ルムコーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。

【０２０９】カプセル剤 (1) 化合物Ｂ ５０ｇ (2) 乳糖 ９３５ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。

【０２１０】注射剤 (1) 化合物Ｂ ５mg (2) ブドウ糖 １００mg (3) 生理食塩水 １０ml 上記の混合液をメンブランフィルターでろ過後、再び徐
菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填して静脈内注射剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＥ 9454−4Ｃ (72)発明者 杉山 直樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 小野 晋一郎 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 深谷 力 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 桑原 栄樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 梶井 雅彦 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 西村 裕子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 杉浦 正典 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
   ン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃ 、ＮＲ⁸ Ｒ⁹ （Ｒ⁸ 、Ｒ⁹
   は同一または異なって水素原子、アルキル、アシルを示
   す。）、ＣＯＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル、ア
   シルを示す。）、ＳＯ₂ Ｒ ¹¹（Ｒ¹¹は水素原子、アルキ
   ルを示す。）、テトラゾールを；Ｙはチオ、スルフィニ
   ル、スルホニルを；Ｒ¹ は水素原子またはアルキルを；
   Ｒ² 、Ｒ³ は同一または異なって、水素原子、アルキ
   ル、またはＲ² とＲ³ が相互に結合して酸素原子、硫黄
   原子、ＮＣＮを；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または異なって、水
   素原子、アルキル、またはＲ⁴ とＲ⁵ が相互に結合して
   酸素原子、硫黄原子、ＮＣＮを；Ｒ⁶ は炭素数２以上の
   アルキル、アリール、アラルキルを；Ｒ⁷ は水素原子ま
   たはアルキルを示す。〕で表されるジフェニルスルフィ
   ド、スルホキシド、スルホン化合物およびその塩を有効
   成分とする好酸球関連疾患予防治療剤。