CZ277709B6 - Aromatic carboxamides, process of their preparation and their use for preparing pharmaceutical preparations - Google Patents

Aromatic carboxamides, process of their preparation and their use for preparing pharmaceutical preparations Download PDF

Info

Publication number
CZ277709B6
CZ277709B6 CS903740A CS374090A CZ277709B6 CZ 277709 B6 CZ277709 B6 CZ 277709B6 CS 903740 A CS903740 A CS 903740A CS 374090 A CS374090 A CS 374090A CZ 277709 B6 CZ277709 B6 CZ 277709B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetramethyl
tetrahydro
benzamide
fluoro
hydroxy
Prior art date
Application number
CS903740A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS374090A3 publication Critical patent/CS374090A3/cs
Publication of CZ277709B6 publication Critical patent/CZ277709B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových aromatických karboxamidů obecného vzorce I, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků na bázi sloučenin vzorce I, sloučenin vzorce I jako léčiv, zejména při léčení a prevenci novotvarů, dermatóz a stařecké kůže, revmatických a imunologických onemocnění, -jakož i použití sloučenin vzorce I při výrobě farmaceutických přípravků k léčení a prevenci takovýchto onemocnění.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové aromatické karboxamidy obecného vzorce I
ve kterém
5
R-1· znamená atom halogenu nebo skupinu OR ;
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v přímém řetězci;
R5 znamená atom vodíku, acylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována aminoskupinou, mono- nebo di-alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo zbytkem -N-Het;
-N-Het znamená nasycený nebo nenasycený monocyklický heterocyklus s 5 až 8 členy v kruhu, který je vázán přes atom dusíku, a
M znamená skupinu -CONH- nebo -NHCO-.
Alkylové skupiny a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Jako příklady alkylových skupin lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovovu skupinu, sek.butylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu. Jako příklady alkoxyskupin lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, sek.butoxyskupinu a terč.butoxyskupinu. Jako příklady acylových skupin lze uvést alkanoylové skupiny, výhodně alkanoylové skupiny s až 6 atomy uhlíku, jako je acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, pivaloylová skupina a kaproylová skupina; nebo 'aroylové skupiny, jako benzoylová skupina, p-nitrobenzoylová skupina a toluylová skupina; nebo aralkanoylové skupiny, jako fenylacetylovou skupinu.
Výhodnými heterocyklickými skupinami -NHet jsou skupiny vzorce -NY, přičemž Y znamená skupinu -CH2-, -CH=, -0-, -S-, zt zr
-S0-, -SO2~ nebo -NR - a R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu, přičemž mezi N a Y je celkem 3 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady takových skupin lze jmenovat piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, thiomorfolino-4-oxidovou skupinu,' thiomorfolino-4,4-dioxidovou skupinu, jakož i imidazolinoskupinu a pyrroloskupinu. Alkylenová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku v přímém řetězci v případě společného významu symbolů R3 a R4 může obsahovat rozvětvení. Jako příklady takovýchto alkylenových skupin lze uvést 1,3-propylenovou skupinu, 1,4-butylenovou skupinu a 1‘,5-pentylenovou skupinu, jakož i jejich deriváty substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou skupiny -C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2a -ch2ch2-c(ch3)2-ch2ch2-.
Výhodnými substituenty R1 jsou hydroxyskupina, fluor, morfolinoethoxyskupina a N-methylpiperidinoethoxyskupina.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby shora definovaných sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém
R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce III (III), ve kterém
R3·3· znamená zbytek R1, ve kterém je případně přítomná aminoskupina přítomna v chráněné formě, přičemž bud
A znamená karboxyskupinu nebo její reaktivníderivát a znamená aminoskupinu, nebo
A znamená aminoskupinu a
B znamená karboxyskupinu nebo její’ reaktivní derivát, načež se případně přítomná chránící skupina aminoskupiny odštěpí.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III se může provádět metodami, které jsou o sobě známé pro acylaci aminů. Výhodně se nechá reagovat sloučenina vzorce II, ve které A znamená zbytek halogenidu karboxylové kyseliny, například skupinu -COC1, se sloučeninou vzorce III, ve kterém B znamená skupinu -NH2, za vzniku sloučenin vzorce I, ve kterém M znamená skupinu -CONH-, nebo se nechá reagovat amin vzorce II s halogenidem karboxylové kyseliny vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce I, ve kterém M znamená skupinu -NH-CO-.
Tyto acylace se účelně provádějí v přítomnosti báze, například organické báze, jako pyridinu.
Jako chránící skupiny aminoskupiny přicházejí v úvahu obvyklé chránící skupiny aminoskupiny, jako je ftaloylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina a terč, butoxykarbonylová skupina. Odštěpování těchto chránících skupin se může provádět pomocí obvyklých činidel. Ftaloylová skupina se může odštěpit působením hydrazinu; benzyloxykarbonylová skupina se může odštěpit katalytickou hydrogenací a terč.butoxykarbonylová skupina se může odštěpit působením kyselin, například působením zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny trifluoroctové.
Sloučeniny obecných vzorců II a III, které se používají jako výchozí látky pro výrobu sloučenin vzorce I, se - pokud nejsou známé nebo pokud nejsou dále popsány - mohou vyrábět analogicky podle známých nebo podle dále popsaných metod.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky na bázi sloučenin vzorce I, sloučeniny vzorce I jako léčiva, zejména pro léčení a prevenci novotvarů, dermatóz a stařecké kůže, reumatických a imunologických onemocnění, jakož i použití sloučenin vzorce I při výrobě farmaceutických přípravků k léčení a prevenci takovýchto onemocnění.
Sloučeniny vzorce I představují farmakodynamicky cenné sloučeniny. Uvedené sloučeniny se mohou používat k místní a systemické terapii benigních a maligních neoplasií, premaligních lézí, jakož i také k systemické a místní profylaxi uvedených afekcí.
Uvedené sloučeniny jsou dále vhodné pro místní a systemickou terapii akné, psoriasy a dalších dermatóz souvisejících se zvýšeným nebo pathologicky změněným rohovatěním, jakož i zánětlivých a alergických dermatologických afekcí, jakož i zářením poškozené (stařecké) pokožky. Sloučeniny vzorce I se mohou dále používat k léčení onemocnění sliznice se zánětlivými .nebo degenerativními popřípadě metaplastickými změnami. Antineoplastická účinnost sloučenin vzorce I se může stanovit pomocí dále popsaného pokusu.
Samičí exempláře krys (Sprague-Dawley) se udržují za kontrolovaných podmínek pokud jde o teplotu a světlo a při volném přístupu k pitné vodě a potravě. Ve stáří 50 dnů se každé kryse aplikuje 12 mg 7,12-dimethylbenz(a)-anthracenu pomocí žaludeční sondy. Asi po 4 měsících, během kterých dojde u krys ke vzniku průměrně 3,6 až 4 nádorů mléčné žlázy na 1 krysu, se začne s léčením. Testovaná látka se ve formě 25% přípravku, získaného sušením za rozprašování, přimísí ke krmivu, které krysy normálně dostávají jako potravu. Každý týden se měří následující parametry: tělesná hmotnost, střední počet nádorů a průměrný objem nádoru na 1 zvíře. Objem se vypočítá podle vzorce přičemž
D je větší a d je menší průměr nádoru ve tvaru elipsoidu.
Hodnoty získané za použití sloučeniny z příkladu 3
při tomto provedení pokusu po pokusném intervalu 10 týdnů jsou shrnuty v následující tabulce I:
Tabulka I dávka [mg/kg/den] p.o. změna průměrného počtu nádorů na 1 krysu [%] změna průměrného objemu nádoru na 1 krysu [%]
50 +50 +840
100 +35 +475
200 +16 +193
kontrolní
skupina +78 +875
Sloučeniny vzorce I se mohou používat také k léčení zánětlivých, alergických, revmatických a imunologických onemocnění nejrůznějších orgánů. Jako příklady takovýchto onemocnění lze jmenovat: primární chronickou polyartritidu, spondylartritidu ankylopoetika, osteoartritidu, artritidy a artrózy; ekzémy, atopickou dermatitidu, alergickou rinitidu, bronchiální astma, autoimunologická onemocnění, jako například zžíravý vřed (Lupus erythematosus), Reiterův syndrom.
Sloučeniny vzorce I se mohou tudíž používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků.
Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat enterálně, parenterálně nebo místně. Pro enterální aplikaci se hodí například přípravky ve formě tablet, kapslí, dražé, sirupů, suspenzí, roztoků a čípků. Pro parenterální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě infusních nebo injekčních roztoků.
Dávky, ve kterých se aplikují uvedené přípravky, se mohou měnit vždy podle způsobu aplikace a podle typu přípravku, jakož i podle požadavků pacienta.
Při orální aplikaci sloučenin podle vynálezu přicházejí u dospělých pacientů v úvahu dávky od asi 0,1 do 100 mg/kg, výhodně dávky od 0,5 do 50 mg/kg, na 1 den.
Uvedené přípravky se mohou aplikovat v jedné nebo v několika dávkách. Výhodnou aplikační formou jsou kapsle s obsahem asi 5 až 500 mg účinné látky.
Přípravky mohou obsahovat inertní nebo také farmakodynamicky účinné přísady. Tablety nebo granule mohou obsahovat řadu pojidel, plnidel, nosných látek nebo ředidel. Kapalné přípravky mohou být přítomny například ve formě sterilního, s výhodou mísitelného roztoku. Kapsle mohou vedle účinné látky obsahovat navíc plnidlo nebo zahušůovadlo. Dále mohou obsahovat přísady zlepšující chut, jakož i látky používané obvykle jako konzervační prostředky, stabilizátory, prostředky k udržení vlhkosti a emulgátory, dále také soli ke změně osmotického tlaku, pufry a další přísady.
Shora zmíněné nosné látky a ředidla mohou sestávat z organických nebo anorganických látek, jako je například voda, želatina, mléčný cukr, škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, arabská guma, polyalkylenglykoly apod. Předpokladem je, aby všechny pomocné látky používané při výrobě uvedených přípravků nebyly jedovaté.
Při místní aplikaci se účinné látky používají účelně ve formě mastí, tinktur, krémů, roztoků, lotionů, sprayů, suspenzí apod. Výhodné jsou masti a krémy, jakož i roztoky. Tyto přípravky, které jsou určeny pro místní aplikaci, se mohou vyrábět tím, že se sloučeniny podle vynálezu jako účinná složka smísí s netoxickými, inertními, pevnými nebo kapalnými nosnými látkami, které jsou vhodné pro místní aplikaci a které jsou o sobě obvyklé v takovýchto přípravcích.
Pro místní aplikaci se účelně hodí asi 0,1 až 5%, výhodně 0,3 až 2% roztoky, jakož i 0,1% až 5%, výhodně asi 0,3% až 2% masti nebo krémy.
K uvedeným přípravkům lze popřípadě přimíchávat antioxidační prostředek, například tokoferol, N-methyl-gama-tokoferamin jakož i terc.butyl-hydroxyanisol nebo terč.butylhydroxytoluen.
Vynález blíže objasňují, avšak v žádném směru neomezují následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Srovnávací příklad)
Ke 2 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxylové kyseliny se přidá 15 ml thionylchloridu a směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování nadbytečného thionylchloridu se zbytek rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se za míchání přikape k roztoku 0,9 g anilinu ve 20 ml pyridinu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije na ledovou vodu, provede se extrakce ethylacetátem, organická fáze se promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, vysuší se a odpaří. Oranžově zbarvený olej se nechá vykrystalovat z hexanu. Získá se 1,8 g
5.6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxanilidu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 144 až 146 ’C.
Příklad 2
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se ze 2 g
5.6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxylové kyseliny-a z 1 g 4-fluoranilinu připraví 1,7 g 4'-fluor-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxanilidu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 163 až 165 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Příklad 3
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se z 52,5 g
5,6,7 ,-8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxylové kyseliny reakcí s 200 ml thionylchloridu získá chlorid kyseliny, který se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a takto získaný roztok se za mírného chlazení přikape k roztoku 48,8 g 4-[2-(4-aminofenoxy)ethyl]morfolinu.ve 400 ml pyridinu. Teplota nemá přitom přesáhnout 30 °C. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do ledové vody, provede se extrakce ethylacetátem, organická fáze se promyje ledem ochlazeným 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší se a odpaří. Krystalický surový produkt se čistí filtrací přes sloupec silikagelu (eluční činidlo: směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:4, poté samotný ethylacetát a konečně směs ethylacetátu a ethanolu v poměru 1:1) a potom se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 52 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4'-(2-morfolinoethoxy)-2-naftalenkarboxanilidu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 134 až 136 °C.
4-[2-(4-aminofenoxy)ethylJmorfolin, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:
g hydridu sodného (50% suspenze v minerálním oleji) se dvakrát promyje absolutním pentanem, vysuší se a pak se suspenduje ve 130 ml dimethylformamidu. K této suspenzi se za chlazení ledem přikape roztok 42,5 g 4-aminofenolu ve 250 ml dimethylformamidu a směs se míchá další hodinu při teplotě 0 C. Potom se přikape roztok 100 g 4-(2-chlorethyl)morfolinu ve 250 ml dimethylformamidu. Po jednohodinovém zahřívání na teplotu 70 ’Cse reakční směs vylije do ledové vody, potom se provede extrakce ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Takto získaný tmavě hnědý olej se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 66 g 4-[2-(4-aminofenoxy)ethyl]morfolinu ve formě slabě nahnědlého oleje.
Příklad 4
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se ze 2 g
5.6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxylové kyseliny a 0,95 g 4-aminofenolu po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu získá 2,1 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4'-hydroxy-2-naftalenkarboxanilidu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 216 až 218 °C.
Příklad 5
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se ze 4 g
1.1.3.3- tetramethyl-5-indankarboxylové kyseliny a 2 g
4-fluoranilinu po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu získá 2,1 g 4'-fluor-1,1,3,3-tetramethyl-5-indankarboxanilidu o teplotě tání 155 až 156 °C.
Příklad 6
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 se reakcí
5,7 g 1,1,3,3~tetramethyl-5-indankarboxylové kyseliny s 5,8 g 4-[2-(4-aminofenoxy)ethylJmorfolinu po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu získá 5,2 g 1,1,3,3-tetramethyl-4'-(2-morfolinoethoxy)-5-indankarboxanilidu ve formě bílých krystalů. Teplota tání 131 až 133 °C.
Příklad 7
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se ze 4 g
1.1.3.3- tetramethyl-5-indankarboxylové kyseliny a 1,9 g 4-aminofenolu po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu získá 2,3 g 4'-hydroxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indankarboxanilidu o teplotě tání 196 až 197 °C.
Příklad 8 (Srovnávací příklad)
2,5 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftylaminu se rozpustí v 50 ml pyridinu a k získanému roztoku se přidá roztok 1,7 g benzoylchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije na ledovou vodu a po okyselení 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové se provede extrakce ethylacetátem. Olej, získaný po vysušení a odpaření organické fáze, se nechá vykrystalovat ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získají se 3 g N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)benzamidu ve formě bílých krystalů. Teplota tání 146 až 148 °C.
Příklad 9
Analogickým postupem jako v příkladu 8 se reakcí 5,9 g
5.6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftylaminu s 4-fluorbenzoylchloridem, získaným ze 4 g 4-fluorbenzenové kyseliny a 15 ml thionylchloridu, po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu, získá 6,3 g p-fluor-N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)benzamidu. Teplota tání 160 až 162 C.
Příklad 10
6,1 g p-(2-morfolinoethoxy)benzoové kyseliny se přelije 100 ml thionylchloridu a směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření nadbytečného thionylchloridu se zbytek suspenduje ve 100 ml tetrahydrofuranu a získaná suspenze se přikape k roztoku 4,9 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5 ,-8,8-tetramethyl-2-naftylaminu ve 150 ml pyridinu. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do ledové vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Po několikanásobném promytí organické fáze vodou, vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla sé získá krystalický surový produkt, který se dále čistí filtrací přes sloupec silikagelu (za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 a poté samotného ethylacetátu jako elučního činidla) a krystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 8,6 g p-(2-morfolinomethoxy)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,-
8,8-tetramethyl-2-naftyl)benzamidu o teplotě tání 130 až 132 °C.
p-(2-morfolinoethoxy) benzoová kyselina, která se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:
g methylesteru 4-hydroxybenzoové kyseliny a 20,5 g
4-(2-chlorethyl)morfolinu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a po přidání 38 g uhličitanu draselného se reakční směs zahřívá se po dobu 1 hodiny na teplotu 100 ’C. Získaná reakční směs se vylije na ledovou vodu, prbvede se extrakce ethylacetátem, extrakt se vysuší a odpaří. Olejovitý, slabě hnědý zbytek se zmýdelní pomocí směsi hydroxidu draselného ve směsi vody a ethanolu a po okyselení a překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 7,3 g p-(2-morfolinoethoxy)benzoové kyseliny ve formě béžových krystalů. Teplota tání 112 až 114 °C.
Příklad 11
Analogickým postupem jako v příkladu 8 se z 1 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftylaminu a 1 g p-acetoxybenzoylchloridu získá po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu 1,5 g p-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)karbamoyl]fenylacetátu. Získá se produkt o teplotě tání 186 až 188 °C.
Hydrolýzou této sloučeniny za použití směsi hydroxidu draselného, vody a ethanolu, se po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu získá 1,1 g p-hydroxy-N-(5,5,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)benzamidu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Příklad 12
Analogickým postupem jako v příkladu 8 se z 5,5 g
1,1,3,3-tetramethyl-5-indanaminu a 4 g 4-fluorbenzoylchloridu po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu získá 5,5 g p-fluor-N-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidu. Teplota tání 167 až 169 °C.
Příklad 13
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 10 se ze 4 g p-(2-morfolinoethoxy)benzoové kyseliny a 3,1 g l,l,3,3-tetramethyl-5-indanaminu po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu získá 4,6 g p-(2-morfolinoěthoxy)-N-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidu o teplotě tání 134 až 136 ’C.
Příklad 14
Analogickým způsobem jako v příkladu 11 se ze 2 g l,l,3,3-tetramethyl-5-indanaminu a 2,2 g p-acetoxybenzoylchloridu po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu získá
2,7 g p-[1,1,3,3-tetramethyl-5-indanoylJkarbamoyl]fenylacetátu o teplotě tání 196 až 198 °C.
Hydrolýzou této sloučeniny se získá 2,2 g p-hydroxy-N-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidu o teplotě tání 185 až 187 ’C.
Příklad 15
K 1,77 g 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karboxylové kyseliny se přidá 1,17 ml thionylchloridu a reakční směs se zahřívá po dobu 45 minut k varu pod zpětným chladičem. Nadbytečný thionylchlorid se odstraní za sníženého tlaku a surový chlorid kyseliny se krátce vysuší ve vysokém vakuu. Potom se rozpustí ve 20 ml absolutního pyridinu a získaný roztok se přikape pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C k roztoku 0,97 g 4-aminofenolu v 16 ml absolutního pyridinu. Směs se nechá dále reagovat 20 minut při teplotě místnosti a potom se vylije na směs ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Poté se provede extrakce ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 10% roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným, potom se povaří s aktivním uhlím a směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku až do počínající krystalizace produktu. Získá se 1,98 g 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocykloheptan-2-karbox-(4-hydroxy)anilidu ve formě nahnědlých krystalů o teplotě tání 175 až 176 ’C.
Edukt se může připravit následujícím způsobem:
K 16,3 g Ca(OCl)2 v 60 ml vody se přidá směs 11,4 g uhličitanu draselného a 3,40 g hydroxidu draselného, rozpuštěného ve 30 ml vody. Reakční směs se intenzivně míchá 15 minut a potom se zfiltruje. K filtrátu (chlornan vápenatý) se přidá 6,49 g
6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-ylmethylketonu a směs se pozvolna zahřívá. Při teplotě 70 ’C dojde k silně exothermní reakci v důsledku které se teplota reakční smě,si zvýší na 100 ’C. Po ochlazení se směs opatrně okyselí přidáním 50 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vyloučená kyselina se odfiltruje. Po promytí vodou a vysušení ve vysokém vakuu se získá 5,48 g 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocykloheptan-2-karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 166 až 171 eC.
Příklad 16
Analogickým postupem jako v příkladu 15, avšak za použití 4-fluoranilinu jako aminové složky, se získá 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox-(4-fluor)anilid ve formě bílých krystalů o teplotě tání 178 až 179 °C.
Příklad 17
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 15 se z 4-amonifenolu a 6,7,8,9-tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocykloheptan-2-karboxylové kyseliny připraví 6,7,8,9-tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox-(4-hydroxy)anilid ve formě bílých krystalů o teplotě tání 147 až 148 °C.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
Z 4,00 g 2-brom-6,7,8,9-tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocykloheptenu (srov. EP-A2-0315071) a 456 mg hořčíkových třísek se pod atmosférou argonu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu vyrobí Grignardova sloučenina. Po ukončení metalace se při teplotě -10 °C zavádí do reakční směsi intenzivní proud oxidu uhličitého. Poté se provádí hydrolýza zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, směs se extrahuje etherem a promyje se malým množstvím vody. Poté se kyselina čistí extrakcí v 1N roztoku hydroxidu sodného, okyselením na pH 1 (pomocí kyseliny chlorovodíkové) a opětovnou extrakcí etherem. Po promytí vodou, vysušení síranem sodným a odpařením se získá 2,64 g
6.7.8.9- tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 155 až
156 °C.
Příklad 18
Analogickým postupem jako v příkladu 15 se z 4-fluoranilinu a 6,7,8,9-tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karboxylové kyseliny získá 6,7,8,9-tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox-(4-fluor)anilid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 135 až 136 °C.
Příklad 19
Analogickým postupem jako v příkladu 15 se z 3-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl-methylketonu a 4-aminofenolu jako aminové složky získá 3-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox-(4-hydroxy)anilid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 197 až 198 °C.
Výchozí látku lze získat ze základních stavebních prvků, tj. ethylbenzenu, anhydridu 3,3-dimethylglutarové kyseliny a acetylchloridu (srov. EP-A2-0315071).
Příklad 20 , Analogickým postupem jako je popsán v předchozích příkladech se mohou vyrobit následující sloučeniny:
6.7.8.9- tetrahydro-7,7-dimethyl-4'-[2-(4-methylpiperazino)ethoxy]-(5H)-2-benzocykloheptenkarboxanilid,
6.7.8.9- tetrahydro-4'-hydroxy-5,5-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karboxanilid,
4'-[2-[bis-(2-methoxyethyl)amino]ethoxy]-6,7,8,9-tetrahydro-6,6,8,8-tetramethyl-5H-benzocyklohepten-2-karboxanilid,
5.6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4'-[2-(4-methylpiperazino)ethoxy]-2-naftalenkarboxanilid,
1,1,3,3-tetramethyl-4'~(2-dimethylaminoethoxy)-5-indankarboxanilid.
Příklad 21
Analogickým postupem jako je popsán v předcházejících příkladech se mohou připravit následující sloučeniny: p-fluor-N-(6,7,8,9-tetrahydro-7,9,9-trimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)benzamid, p-(2-imidazolethoxy)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl“2-naftyl)benzamid, p-(2-morfolinoethoxy)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocykloheptan-2-yl)benzamid,
6.7.8.9- tetrahydro-7,7-dimethyl-4'-[2-(4-methylpiperazino)ethoxy]-(5H)-2-benzocykloheptenkarboxanilid.
Příklad A
Tvrdé želatinové kapsle se mohou vyrobit následujícím způsobem:
Složky:_________________________________________________mg/kapsle
1. prášek obsahující 75 % sloučeniny vzorce I, získaný sušením za rozprašování200
2. natriumdioktylsulfosukcinát0,2
3. natriumkarboxymethylcelulosa4,8
4. mikrokrystalická celulosa86,0
5. mastek8,0
6. hořečnatá sůl kyseliny stearové1,9 celková hmotnost300
Prášek získaný sušením za rozprašování, který je. na bázi účinné látky, želatiny a mikrokrystalické celulosy a má střední velikost částic účinné látky menší než 1 μη (měřeno pomocí autokorelační spektroskopie) se zvlhčí vodným roztokem natriumkarboxymethylcelulosy a natriumdioktylsulfosukcinátu a směs se prohněte. Výsledná hmota se granuluje, suší a proseje sítem. Získaný granulát se pak smísí s mikrokrystalickou celulosou, mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové. Prášek se plní do kapslí velikosti 0.
Příklad B
Tablety se mohou připravovat následujícím způsobem:
Složky:______________________________:____________________mg/tableta
1. Sloučenina vzorce I ve formě jemně
rozemletého prášku 500
2. prášková laktosa 100
3. bílý kukuřičný škrob 60
4. Povidone K30 8
5. bílý kukuřičný škrob 112
Složky: ________________________________________________mq/tableta
6. mastek16
7. horečnatá sůl kyseliny stearové4 celkem8Ó0
Jemně rozemletá' látka vzorce I se smísí s mléčným cukrem a částí kukuřičného škrobu. Směs se zvlhčí vodným roztokem Povidone K30 a prohněte se. Získaná hmota se granuluje, suší a prosívá sítem. Poté se granulát smísí se zbytkem kukuřičného škrobu, mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové. Získaná směs se lisuje do tablet vhodné velikosti.
Příklad C
Měkké želatinové kapsle se mohou vyrábět následujícím způsobem:
450
Složky:_________________________________________________mq/tableta
1. sloučenina vzorce I
2. triglycerid celkem 500 g sloučeniny vzorce I se za míchání, pod inertním plynem a za nepřístupu světla rozpustí v 90 g triglyceridu se střední délkou řetězce. Získaný roztok se zpracovává jako plnící hmota na měkké želatinové kapsle o obsahu po 50 mg účinné látky.
Příklad D
Lotion lze připravit následujícím způsobem:
Složky:
1. sloučenina vzorce I, jemně rozemletá 3,0
2. Carbopol 934 0,6
3. hydroxid sodný podle potřeby do pH 6
4. ethanol, 94% 50,0
5. demineralizovaná voda do 100,0
g g g g
Účinná látka se za ochrany vůči světlu zapracuje do směsi 94% ethanolu a vody. Potom se do směsi vmíchá Carbopol 934 až do úplné želatinace a hodnota pH se upraví pomocí hydroxidu sodného.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aromatické karboxamidy obecného vzorce I ve kterém
    R znamená atom halogenu nebo skupinu OR ;
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
    R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v přímém řetězci;
    R3 znamená atom vodíku, acylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována aminoskupinou, mono- nebo di-alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo zbytkem -N-Het;
    -N-Het znamená nasycený nebo nenasycený monocyklický heterocyklus s 5 až 8 členy v kruhu, který je vázán přes atom dusíku, a
    M znamená skupinu -CONH- nebo -NHCO-.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R3 a R4 znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v přímém řetězci a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku 1.
    o
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R a R4 znamenají společně skupiny -C(CH3)2-CH2~C(CH3)2~, -c(ch3)2-ch2ch2-c(ch3)2- a -ch2ch2-c(ch3)2-ch2ch2- a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu, atom fluoru, morfolinoethoxyskupinu nebo N-methylpiperidinoethoxyskupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z nároků 1 až 3.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4'-(2-morfolinoethoxy)-2-naftalenkarboxanilid;
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4'-hydroxy-2-naftalenkarboxanilid.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 1, představované 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxanilidem,
    4'-fluor-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxanilidem,
    1.1.3.3- tetřamethyl-5-indankarboxanilidem,
    4'-fluor-1,1,3,3-tetramethyl-5-indankarboxanilidem,
    1.1.3.3- tetramethyl-4'-[2-morfolinoethoxy]-5-indankarboxanilidem, '4 '-hydroxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indankarboxanilidem,
    6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox(4-hydroxy)anilidem,
    6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox(4-fluor)anilidem a
    6.7.8.9- tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karboxanilidem.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftylj-4-hydroxybenzamid.
  9. 9. Sloučeniny podlé nároku 1 představované
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)benzamidem, p-fluor-N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)benzamidem a p-(2-morfolinomethoxy)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra methyl-2-naftyl)benzamidem.
  10. 10.Sloučeniny podle nároku 1 představované
    N-(l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidem, p-fluor-N-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidem, p-(2-morfolinoethoxy)-N-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidem, p-hydroxy-N-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidem,
    6.7.8.9- tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox-(4-hydroxy)anilidem,
    6,7,8,9-tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox-(4-fluor)anilidem a
    3-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox-(4-hydroxy)anilidem.
  11. 11.Způsob výroby aromatických karboxamidů obecného vzorce I podle ' nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) , ve kterém
    R2, R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III (III), ve kterém pil znamená zbytek R1, ve kterém je případně přítomná aminoskupina přítomna v chráněné formě, přičemž buď
    A znamená karboxyskupinu nebo její reaktivní derivát a znamená aminoskupinu, nebo
    A 'znamená aminoskupinu a
    B znamená karboxyskupinu nebo její reaktivní derivát, načež se případně přítomná chránící skupina aminoskupiny odštěpí.
  12. 12.Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 a R4 znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v přímém řetězci a ostatní substituenty maj í význam uvedený v nároku 1.
  13. 13.Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 a R4 znamenají společně skupiny -C(CH3)2-CH2~ -c(ch3)2-, -c(ch3)2-ch2ch2-c(ch3)2- a -ch2ch2-c(ch3)2-ch2ch2a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1.
  14. 14. Způsob podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu, atom fluoru, morfolinoethoxyskupinu nebo N-methylpiperidinoethoxyskupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z nároků 1 až 3.
  15. 15. Způsob podle nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, přičemž A znamená karboxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát a B znamená aminoskupinu.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4'-(2-morfolinoethoxy)-2-naftalenkarboxanilidu.
  17. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-4'-hydroxy-2-naftalenkarboxanilidu.
  18. 18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku
    5.6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxanilidu,
    4'-fluor-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftalenkarboxanilidu,
    1.1.3.3- tetramethyl-5-indankarboxanilidu,
    4'-fluor-1,1,3,3-tetramethyl-5-indankarboxanilidu,
    1.1.3.3- tetramethyl-4'-[2-morfolinoethoxy]-5-indankarboxanilidu,
    4'-hydroxy-1,1,3,3-tetramethyl-5-indankarboxanilidu,
    6.7.8.9- tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox-(4-hydroxy)anilidu,
    6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox(4-fluor)anilidu a
    6.7.8.9- tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karboxanilidu.
  19. 19. Způsob podle nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, přičemž A znamená aminoskupinu a B znamená karboxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-ťetramethyl-2-naftyl)-4-hydroxybenzamidu.
  21. 21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)benzamidu, p-fluor-N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)benzamidu, p-(2-morfolinomethoxy)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)benzamidu.
  22. 22. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku
    N-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidu, p-fluor-N-(1,1,3,3-tetraměthyl-5-indanyl)benzamidu, p—(2-morfolinoethoxy)-N-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidu, p-hydroxy-N-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)benzamidu,
    6.7.8.9- tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox17
    -(4-hydroxy)anilidu,
    6,7,8,9-tetrahydro-9,9-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-karbox-
    -(4-fluor)anilidu a
    3-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2• -karbox-(4-hydroxyJanilidu.
  23. 23.Použití sloučeniny vzorce I definované v nároku 1 k výrobě farmaceutických přípravků k léčení neoplasií a dermatóz.
CS903740A 1989-07-28 1990-07-27 Aromatic carboxamides, process of their preparation and their use for preparing pharmaceutical preparations CZ277709B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH281889 1989-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS374090A3 CS374090A3 (en) 1992-01-15
CZ277709B6 true CZ277709B6 (en) 1993-03-17

Family

ID=4242276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS903740A CZ277709B6 (en) 1989-07-28 1990-07-27 Aromatic carboxamides, process of their preparation and their use for preparing pharmaceutical preparations

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5128470A (cs)
EP (1) EP0410358B1 (cs)
JP (1) JPH075533B2 (cs)
KR (1) KR910002775A (cs)
AR (1) AR247550A1 (cs)
AT (1) ATE95167T1 (cs)
AU (1) AU637623B2 (cs)
CA (1) CA2020887A1 (cs)
CZ (1) CZ277709B6 (cs)
DE (1) DE59002899D1 (cs)
DK (1) DK0410358T3 (cs)
ES (1) ES2059919T3 (cs)
FI (1) FI903740A0 (cs)
HU (1) HU204773B (cs)
IE (1) IE902734A1 (cs)
IL (1) IL95144A (cs)
IS (1) IS3611A7 (cs)
MC (1) MC2135A1 (cs)
MX (1) MX21691A (cs)
MY (1) MY106704A (cs)
NO (1) NO903351L (cs)
NZ (1) NZ234595A (cs)
PH (1) PH27297A (cs)
PT (1) PT94839A (cs)
RU (1) RU1811525C (cs)
YU (1) YU141690A (cs)
ZA (1) ZA905738B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617020A1 (en) * 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
US5631369A (en) * 1994-08-31 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
FR2759368B1 (fr) 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations
US6664293B2 (en) * 1999-02-26 2003-12-16 Fujiwawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
BR0009041A (pt) * 1999-03-17 2001-12-26 Astrazeneca Ab Derivado de amida, processo para a preparação deum derivado de amida, composição farmacêutica,uso de um derivado de amida, e, método paratratar doenças ou quadros clìnicos mediados porcitocinas
US6316475B1 (en) * 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
BRPI0413347A (pt) 2003-08-06 2006-10-10 Senomyx Inc novos sabores, modificadores de sabor, agentes de sabor, realçadores de sabor, agentes de sabor e/ou realçadores umami ou doces, e utilização correspondente
CN101080389A (zh) * 2004-10-15 2007-11-28 拜尔药品公司 具有抗增殖活性的茚满酰胺
US20100158829A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Method and Composition for Color Modulation
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS58140054A (ja) * 1982-02-10 1983-08-19 Sumitomo Chem Co Ltd インダニルベンツアミド誘導体、その製造法およびこれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US4808631A (en) * 1986-11-07 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic acid derivatives
CA1320490C (en) 1987-01-12 1993-07-20 Darrel M. Gapinski Anti-inflammatory agents
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
JPS6471843A (en) * 1987-09-11 1989-03-16 Meiji Seika Kaisha Novel substituted benzoic acid anilide derivative and plant disease injury controlling agent containing said derivative as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
IL95144A0 (en) 1991-06-10
RU1811525C (ru) 1993-04-23
HUT54106A (en) 1991-01-28
IS3611A7 (is) 1991-01-29
MY106704A (en) 1995-07-31
FI903740A0 (fi) 1990-07-26
IL95144A (en) 1994-10-07
KR910002775A (ko) 1991-02-26
DE59002899D1 (de) 1993-11-04
ATE95167T1 (de) 1993-10-15
MX21691A (es) 1993-10-01
YU141690A (sh) 1993-05-28
EP0410358A1 (de) 1991-01-30
CS374090A3 (en) 1992-01-15
CA2020887A1 (en) 1991-01-29
MC2135A1 (fr) 1992-01-14
NO903351L (no) 1991-01-29
ZA905738B (en) 1991-03-27
NZ234595A (en) 1992-10-28
JPH0374353A (ja) 1991-03-28
AU637623B2 (en) 1993-06-03
IE902734A1 (en) 1991-02-27
HU204773B (en) 1992-02-28
DK0410358T3 (da) 1993-12-13
AR247550A1 (es) 1995-01-31
PT94839A (pt) 1991-03-20
PH27297A (en) 1993-05-04
JPH075533B2 (ja) 1995-01-25
ES2059919T3 (es) 1994-11-16
HU904577D0 (en) 1990-12-28
NO903351D0 (no) 1990-07-27
AU5989290A (en) 1991-01-31
US5128470A (en) 1992-07-07
EP0410358B1 (de) 1993-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990071542A (ko) 레티노이드형 생리활성을 갖는 테트라히드로나프타렌, 크로만,티오크로만 및 1,2,3,4-테트라히드퀴놀린 카르복실산의 아릴 또는 헤테로아릴 아미드
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2187214C (en) Aminostilbazole derivative and medicine
CZ277709B6 (en) Aromatic carboxamides, process of their preparation and their use for preparing pharmaceutical preparations
JPH0255430B2 (cs)
JPS63295556A (ja) 多環複素誘導体、その製法および人・動物医薬
JPH02157273A (ja) アリールアルコキシクマリン、その製造方法及びこれを含有する治療剤
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
JPH0623123B2 (ja) 新規二環式化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
JPH08259559A (ja) 抗−神経変性活性１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類
IE52717B1 (en) Novel indanyl derivatives and their manufacture and use
EP0732329B1 (en) Chroman derivative
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
US4252818A (en) Novel benzopyran derivatives
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US5216153A (en) Aromatic carboxamides
JPH0324009A (ja) 肝疾患治療剤
JPS6222993B2 (cs)
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
US5292751A (en) 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use
US4064252A (en) Substituted N-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives
US4094991A (en) Substituted n-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives
JPS6121636B2 (cs)
US3873616A (en) (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof
US4162331A (en) Substituted N-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives