PT90893B

PT90893B - Processo de preparacao de derivados da pirimidina, de seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90893B
Application number: PT90893A
Authority: PT
Inventors: William John Coates; Sean Thomas Flynn; Derek Anthony Rawlings
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1988-06-16
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1995-01-31
Also published as: DK297089D0; ES2058527T3; EP0347146B1; AU3635789A; DK297089A; IE891936L; US5047404A; DE68908786D1; JP2815617B2; EP0347146A2; PT90893A; EP0347146A3; DE68908786T2; JPH0242079A; AU612852B2

Description

MEMORIA DESCRITIVA presente invento refere-se aos processos para a preparação de derivados da pirimidina fundida, de intermediários uti lizados na sua preparação, de composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização como agentes terapêuticos. Os compostos de acordo com o presente invento são inibidores de uma fosfodiesterase de GMP cíclico insensível à calmodulina e são utilizados no combate a condições onde se pensa que tal inibição seja benéfica. São broncodilatadores e são, portanto, úteis no combate a doenças pulmonares crónicas obstrutivas reversíveis, tais como asma e bronquite. Alguns dos compostos de acordo com o presente invento apresentam actividade anti-alérgica e são, portanto, úteis no combate a doenças alérgicas, tais como asma alérgica, rinite alérgica, urticária e sindrome do cólon irritável. Além disso, os compostos de acordo com este invento são vasodilatadores e têm, portanto, valor no combate à angina de peito, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva.

Consequentemente, o presente invento fornece os processos para a preparação de compostos de fórmula (1):

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que é um anel de sub-fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f) ou (g):

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é alquiloC^_g, alceniloC^-g, cicloalquiloC^^alquiloC^_^, ou alquiloC-^_g substituído por 1 a 6 grupos fluoro;

R é alquiltioC₁_g, alquilsulfoniloC^_g, ralc.oxiC-_Í_g, hidróxi, hidrogénio, hidrazina, alquiloC-, z-, fenilo, -NHCOR

X A C A em que R*⁵ é hidrogénio ou alquiloC^_g, ou -NIrR , em que R^ e

R^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estSo ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, hexa-hidroazepino, mor 4 5 folino ou piperazino, ou R e R sSo, independentemente, hidro génio, cicloalquiloC^_^ ou alquiloC₁_g o qual é facultativamen te substituído por -CP^, fenilo, -S(0)_nalquiloC₁_g onde n é 0, ou 2, -0R , -CO₂R ou -NR R^J onde R a R^ sSo, independentemente, hidrogénio ou alquiloC^_g, desde que o átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto nSo seja substituído pelos referiZf Q Q dos grupos -S(0 )_nalquiloC-^_g, -0R ou -NR R , e

R é hidrogénio e também pode ser hidróxi quando R é hidroxi.

Adequadamente, R^ é um alquiloC2_^, por exemplo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou pentilo.

Adequadamente, R^ é um álceniloC^^, por exemplo, propenilo, butenilo ou pentenilo.

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-6Adequadamente, R^x é ciclopropilmetilo.

Exemplos de alquiloC₁_g substituído por 1 a 6 grupos fluoro incluem -CE^, -d^CE^ ou -CE2CHFCF3.

Preferivelmente R¹ é n-propilo.

Adequadamente, R é um alquiltioC-_L_g, alquilsulfoniloC-^_g ou àlcoxiC-^_g, por exemplo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metoxi, etoxi ou propoxi.

Adequadamente, R é hidroxi, hidrogénio ou hidrazina.

Adequadamente, R é fenilo ou um al quilo por exemplo, metilo, etilo ou propilo.

3

Adequadamente, R é -NHCOR , por exemplo, formamida ou acetamida.

4 5

Adequadamente, R é -NR R , por exemplo, amina, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, ciclopropilamina, morfolina, 2,2,2-trifluoroetilamina, fenetilamina, 3-metilti.opropilamina, 3-metilsulfinilpropilamina,

3-metilsulfonilpropilamina, 2-hidroxietilamina, 3-hidroxipropilamina, 2-hidroxipropilamina, 3-metoxipropilamina, N-etil-N-(2-hidroxietil)amina, 2-aminoetilamina, 2-dimetilaminoetilamina, etoxicarbonilmetilamina, carboximetilamina, 2-etoxicarboniletilamina ou 2-carboxietilamina.

Ade quadamente, 3® é um grupo de sub-fórmula (a), deste modo formando um sistema de anel pirido/^—2,3-d_7pirimidina.

Adequadamente, 3® é um grupo de sub-fórmula (b), deste modo formando um sistema de anel pirido/ 3,4-d_7pirimidina.

Ade quadamente, 3® ê um grupo de sub-fórmula (c), deste modo formando um sistema de anel pirido/^-4>3-d_7pirimidina.

Adequadamente, 3® é um grupo de sub-fórmula (d), deste modo formando um sistema de anel pirido/~3,2-d_7pirimidina.

Ade quadamente, 3® é um grupo de sub-fórmula (e), deste modo formando um sistema de anel pteridina.

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Ad e quadamente, X® é um grupo de sub-fórmula (f), deste modo formando um sistema de anel pirimido/~5,4-e_7/^_”l,2,4_7tria zina.

Adequadamente,2^^) é um grupo de sub-fórmula (g), deste modo formando um sistema de anel pirimido/~4,5-e_7/”l,2,4_7tria zina.

Compostos particulares de acordo com este invento sSo:

2- ( 2-propoxif enil )pirido/~ 2,3-d_7pirimido-4 (3H)-ona,

2-(2-propoxifenil)pirido/~3,4-d__-7pirimido-4(3H)-ona,

2-(2-propoxifenil )pirido/T’4,3-d_7pirimido-4( 3H)-ona,

2-(2-propoxifenil )pirido/~ 3,2-d_7pirimido-4(3H)-ona,

2-(2-propoxi fenil)pt eridino-4(3H)-ona,

2-(2-propoxifenil)pteridino-4,6(3H,5H)-diona,

2- (2-propoxifenil)pteridino-4,6,7(3H,5H,8H)-triona,

5,6-di-hidro-3-metiltio-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/~5,4-e_7 /“1,2,4_7tri azina,

3- amino-5,6-di-hidro-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/“ 5,4-e_7/“l,2,4__7tri azina,

3-metilamino-5,6-di-hidro-5-oxo-7-( 2-propoxif enil )pirimido/“ 5,4-θ_7/71,2,4_7triazina,

3-metoxi-5,6-di-hidro-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/“5,4-e_7/ l,2,4_7triazina,

3-metiltio-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^-4,5-e_7/“ 1,2,4_7tri azina,

3-amino-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/ 4,5-e_7 /~1,2,4_7tri azina,

3-metilamino-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/T4,5-e__7/ 1,2,4_7tri azina,

3-metoxi-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^- 4,5-e_7Z~1,2,4_7 tri azina,

3,8-dioxo-6-( 2-propoxif enil )-3,4,7,8-tetra-hidropirimido/^- 4,5~ 1»2,4_J7tri azina,

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-83-d.ime til amino- 8-o xo-6- (2-propoxifenil) -7,8-d.i -hi dropirimidoZ”4,5 - e_7/”¹»²»triazina,

3-metiltio-8-oxo-6-(2-aliloxifenil)-7,8-di-hidropirimido/”4,5-e_7/”¹»²»4_7triazina,

3-metiltio-8-oxo-6-(2-isobutoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/4,5 -e__7/~1,2,4__7tri azina,

3-metiltio-8-oxo-6-(2-ciclopropilmetoxifenil)-7,8-di-hidropiri mi do// 4,5 -e_7/1,2,4_7 tri azina ou

3-metiltio-8-oxo-6-(2-metoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^-4,5-e_7/~1,2,4_7triazina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento abrange o processo de preparaçSo de todas as formas isoméricas tautoméricas e ópticas dos compostos de fórmula (1).

Os compostos de fórmula (l) em que R² é -NR^R^ ou hidrazina podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, metanossul fónico e fosfórico.

Os compostos de fórmula (l) podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com iões metálicos, tais como metais alcali nos, por exemplo, sódio e potássio, ou com um ião amónio.

A fim de utilizar um composto de fórmula (l) ou um seu sál farmaceuticamente aceitável para o tratamento de humanos ou outros mamíferos, este ê normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padronizada como uma composiçáo farmacêutica.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados da maneira padroniza da para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, admi nistraçSo por via oral, sublingual, parentérica, transdérmica, rectal, inalatória ou bucal.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmacêutica69 437

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-9mente aceitáveis, os quais são activos quando administrados por via oral ou bucal podem ser convenientemente formulados em formas de dosagem tais como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas ou pastilhas. Uma formulação líquida oral consistirá, em geral, de uma suspensão ou solução do composto ou sal num veículo .líquido, por exemplo, etanol glicerina ou água, com um agente aromatizante ou corante. Onde a composição está sob a forma de um comprimido, pode ser utilizado qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para a preparação de for mulações sólidas. Exemplos de tais veículos incluem amido, ce luloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio. Onde a composição está sob a forma de uma cápsula, é adequada qualquer rotina de encapsulação, por exemplo, a utilização dos veículos anteriormente mencionados numa cápsula de gelatina dura. Onde a composição está sob a forma de uma cápsula de gelatina mole, pode ser considerado qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para a preparação de dispersões ou suspensões, por exemplo, resinas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e são incorporadas numa cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num veículo aquoso ou nâo-aquoso estéril, contendo facultativamente um agente solubilizante ou óleo parentéricamente aceitável, por exemplo, polieti lenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, 2-pirrolidona, ciclodextrina, óleo de araque ou óleo de sésamo.

Uma formulação típica em supositório compreende um compos to de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual é activo quando administrado por esta via, com um agente de ligação e/ou lubrificante, por exemplo, glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras, -gorduras ou os seus análogos sintéticos de baixo ponto' de fusão.

As formulações transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não-aquoso convencional, por exemplo, um creme, pomada, loção ou pasta, ou estão sob a forma de um emplastro,

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-10penso ou membrana medicada.

As composições típicas para inalação estão sob a forma de uma solução, suspensão ou emulsão que possa ser administrada sob a forma de um aerosol utilizando um propulsor convencional, tal como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano, ou estão sob a forma de um pó para insuflação.

Preferivelmente, a composição está na forma de unidades de dosagem, por exemplo, um comprimido, cápsulas ou dose de aerosol doseada, de modo a que o doente possa administrar a ele próprio uma única dose.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém, adequadamente, de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg, e preferivelmente de 0,005 mg/kg a 15 mg/kg, e cada unidade de dosagem para adminis tração parenteral contém, adequadamente, de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como a base livre.

regime de dosagem diária para administração oral é, ade quadamente, de cerca de 0,001 mg/kg a 120 mg/kg, de um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável cal culado como a base livre. 0 regime de dosagem diária para admi nistração parentérica é, adequadamente, de cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, por exemplo cerca de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitá vel calculado como a base livre. 0 ingrediente activo pode ser administrado como necessário, por exemplo, de 1 a 8 vezes por dia ou por infusão. As composições de acordo com este invento são broncodilatadoras e são úteis em doenças pulmonares crónicas obstrutivas, por exemplo, asma e bronquite. Além disso, *

algumas das composições de acordo com o presente invento tém actividade anti-alêrgica e são úteis no_Ácombate a-doenças alér gicas, tais como asma alérgica, rinite alérgica, urticária e síndroma do cólon irritável. As composições de acordo com o presente invento também têm actividade vasodilatadora e são úteis no tratamento de angina de peito, hipertensão e insufi69 437 _Ζζ·

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-11ciência cardíaca congestiva. Tais condições podem ser tratadas por administração oral, sublingual, tópica, rectal, paren térica ou por inalação. Para a administraçSo por inalação, as dosagens são controladas por uma válvula, são administradas co mo necessário e para um adulto encontram-se, convenientemente, dentro dos limites de 0,1-5,0 mg de um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de acordo com este invento podem ser co-admi nistrados com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo, em combinação simultaneamente ou sequencialmente. Convenientemente, os compostos de acordo com este invento e os outros (ou outro) compostos activos são formulados numa única composição farmacêutica. Exemplos de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas com os compostos de fór mula (l) são: broncodilatadores, tais como aminas simpaticomiméticas, por exemplo isoprenalina, isoetarina, salbutanol, fenilefrina e efedrina, ou derivados da xantina, por exemplo teçj filina e aminofilina, agentes anti-alérgicos, por exemplo cromoglicato dissódico, antagonistas H-^ da histamina, vasodilatadores, por exemplo hidralazina, inibidores do enzima de conver são da angiotensina, por exemplo captopril, agentes anti-anginosos, por exemplo 'nitrato de isossorbido, trinitrato de gli cerilo e tetranitrato de pentaeritritol, agentes anti-arrítmicos, por exemplo quinidina, procainamida e lidocaína, antagonistas do cálcio, por exemplo verapamil e nifedipina, diuréti cos tais como tiazidas e compostos relacionados, por exemplo bendrofluazida, . clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, e outros diuréticos, por exemplo furosemida e triamtereno, e sedativos, por exemplo nitrazepam, flurazepam e diazepam.

Num outro aspecto, o presente invento fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula (l) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processo esse que compreende:

a) ciclização de um composto de fórmula (2) :

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em que I? é um grupo deslocável, R^ e ZÇP ^{sSo como} anteriormente aqui definidos, e é um grupo R como anteriormente aqui definido ou um seu precursor; ou

b) ciclizaçáo de um composto de fórmula (3):

em que R¹, R¹⁰ e sáo tal como aqui anteriormente definidos;

c) para compostos em que R e R são ambos hidrogénio, reacção de um composto de fórmula (4) com glioxal ou um equivalen te químico do mesmo:

em que R^ é tal como aqui anteriormente definido;

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-13o

d) para compostos em que R é 6-hidroxi e R é hidrogénio, reacção de um composto de fórmula (4), como anteriormente aqui definido, com cloral ou um equivalente químico do mesmo;

e) para compostos em que R e R sâo ambos hidroxi, reacção de um composto de fórmula (4), tal como aqui anteriormente defi nido, com (C0l)₂ em que L é um grupo que se despede;

e, em seguida, onde necessário:

2 • conversão de um grupo R num grupo R ;

• facultativamente, formação de um sal f armaceuti camente aceitável.

Adequadamente, a ciclização de um composto de fórmula (2) é efectuada em presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino ou trietilamina, num solvente aprótico, tal co mo dimetilformamida, acetonitrilo ou N-metilpirrolidona, á tem peratura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo 50-170°C, convenientemente à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Adequadamente, ΐΛ é halo, por exemplo, bromo ou cloro.

Adequadamente, um composto de fórmula (3) é ciclizado por aquecimento a uma temperatura elevada, por exemplo, 50-150°C, em presença de um ácido ou de uma base num solvente apropriado, tal como álcooisC^_^ aquosos, água, tolueno, um halo-hidrocarboneto ou acetonitrilo. Convenientemente, um composto de fórmula (3) é ciclizado por aquecimento, em piridina ou numa base aquosa, tal como hidróxido de sódio, à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Adequadamente, um sal de adição de ácido (por exemplo, sul fato ou cloreto) de um composto de fórmula (4). reage com hidrato de glioxal ou com hidrato de cloral num solvente apropriado, tal como água ou alcanóisC^^ ou misturas dos mesmos, a uma tem peratura elevada, por exemplo 4O-15O°C, convenientemente à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Adequadamente, um composto de fórmula (4) reage com (C0l)₂

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-14num solvente, tal como alcanolC-^_^ ou alcoxiC^_^alcanolC^_^ ou misturas dos mesmos, a uma temperatura elevada, por exemplo

4O-15O°C, convenientemente à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Adequadamente, 1 é alcoxiC^_g, tal como metoxi ou etoxi, ou halo, tal como bromo ou cloro.

2 Exemplos de R , sendo um precursor de um grupo R , são quando R¹⁰ é um halo ou um grupo alquiltioC^_g. Tais grupos podem ser convertidos num grupo -NR^R^ por reacçSo com uma ami *

na HNR R num solvente apropriado, tal como um alcanolC^_^ ou piridina, a uma temperatura elevada, por exemplo 5O-12O°C, con venientemente num recipiente de pressão.

Um composto de fórmula (1) em que R é alquiltioC-^θ pode, adequadamente, ser convertido no composto correspondente em 2 que R é alquilC-^_g-sulfonilo por reacção com um agente oxidan te, por exemplo com pelo menos dois equivalentes de um ácido peroxi, tal como ácido m-cloroperoxibenzóico.

Um composto de fórmula (l) em que R é alquilC^_g-sulfonilo pode ser, adequadamente, convertido no composto correspondeu

4 5 4 5 te em que R é -NR R por reacção com uma amina HNR R num solvente apropriado tal como um halo-hidrocarboneto ou tolueno à temperatura ambiente ou a temperatura elevada, por exemplo 40-100°C.

Um composto de fórmula (l) em que R é alquilC^_g-sulfonilo pode, adequadamente, ser convertido no composto correspon 2 ~~ dente em que R é alcoxiC^_g por reacção com um alcóxidoC^_g por exemplo, um âlcóxidoC^_g de metal alcalino, tal como metóxido ou etóxido de sódio, num alcanolC^_g, à temperatura ambiente ou a temperatura elevada, por exemplo 40-100°C.

Um composto de fórmula (l) em que R é alquiltioC^_g pode, adequadamente, ser convertido no composto correspondente em 2 que R ê hidrazina por reacção com hidrazina.

Um composto de fórmula (l) em que R é hidrazina pode ser 2 convertido no composto correspondente em que R é hidrogénio

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-15por tratamento com óxido de prata.

Um composto de fórmula (l) em que R é alcoxiC-^_g pode ser, adequadamente, preparado por reacçSo de ura composto de fórmula (1) em que R é alquiltioC^_g com um alcóxidoG₁_g de metal alcalino, tal como metóxido ou etóxido de sódio.

Um composto de fórmula (1) em que R é alcoxiC-^_g pode ser convertido no composto correspondente em que R² é hidroxi por hidrólise, por exemplo, por tratamento com ácido clorídri co.

Um composto de fórmula (l) em que R é amino pode ser, adequadamente, convertido no composto correspondente em que 2 3

R é -NHCOR por reacçSo com um agente de formilaçSo ou de alcanoilaçaoC2_Y· Exemplos de tais reagentes incluem ácido fór mico, formato de alquiloC-^_g, formamida, anidrido acético, ani drido propiónico ou cloreto de acetilo.

4- 5

Um composto de fórmula (l) em que R ou R é alquiloC^_g substituído por alquiltioC-, < pode, adequadamente, ser conver ^1-0 45 ~ tido no composto correspondente em que R ou R é alquiloC-^_g substituído por alquilsulfiniloC^g, por reacçSo com um equivalente de um agente oxidante tal como um ácido peroxi, por exemplo ácido m-cloroperoxibenzóico. 0 composto alquilsulfiniloC-, z- pode, de modo semelhante, ser oxidado num composto de fórmula (1) em que R ou R é alquiloG₁_g substituído por alquil sul f onil o G-j- _ g.

5

Um composto de fórmula (1) em que R ou R é alquiloG-, <

7 substituído por -COR , em que R é alquiloC-_L_g pode ser, adequadamente, hidrolisado por reacçSo com uma base aquosa, por exemplo hidróxido de sódio aquoso, para formar o composto cor respondente em que R é hidrogénio.

Os compostos de fórmula (2) podem ser preparados por reac ção de um composto de fórmula (5):

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(5) em que R^ é tal como aqui anteriormente definido, com um composto de fórmula (6):

1 10 em que 1 é um grupo que se despede e 1 , R e I kj s&o como anteriormente aqui definidos.

Adequadamente, 1 é àlcoxiC-^g ou halo, por exemplo, metoxi, etoxi, cloro ou bromo. Convenientemente, uma soluçSo de um composto de fórmula (5) é inicialmente formada por tratamen to de um sal de adição de ácido de um composto de fórmula (5) com uma base apropriada, por exemplo trietilamina, um alcóxido de sódio ou hidreto de sódio, num solvente orgânico, tal co. mo um alcanolC^_^, acetonitrilo ou dimetilformamida, e a soluçS.0 é, em seguida, tratada com um composto de fórmula (6) a uma temperatura moderada, por exemplo 0-60°C, convenientemente à temperatura ambiente, para originar um composto de fórmula (2). Sais de adiçSo de ácido adequados sSo os formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico ou sulfúrico, ou com ácidos orgânicos fortes, tais como ácidos metanossulfónico ou p-toluenossulfónicò. Adequadamente, um composto de fórmula (2) é isolado e, em seguida, ciclizado, tal-como anteriormente aqui descrito. Altemativamente, um composto de fórmula (2) nSo é isolado mas é ciclizado in situ por agitaçSo â temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo 40-170°G.

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-17Um composto de fórmula (3) pode ser preparado por reacçáo de um composto de fórmula (7):

3 em que R é tal como anteriormente aqui definido, e L é halo, com um composto de fórmula (8):

em que R¹⁰ e :© sáo como anteriormente aqui definidos.

Adequadamente, 1 é cloro ou hromo. Adequadamente um com posto de fórmula (7) reage com um composto de fórmula (8) à temperatura ambiente ou a temperatura elevada, por exemplo 50-100°C, num solvente apropriado, tal como tolueno, acetonitrilo ou um halo-hidrocarboneto, por exemplo clorofórmio ou diclorometano, facultativamente em presença de uma base, tal como piridina ou trietilamina, para formar um composto de fórmula (3) o qual pode ser ciclizado in situ ou pode ser isolado e, em seguida, ciclizado tal como anteriormente aqui descrito.

Os compostos de fórmulas (4) e (5) e os seus sais de adiçáo de ácido sSo conhecidos ou preparados da maneira convencional da Batente dos E.U.A. 3 819 631._λ

Os compostos de fórmulas (6),(7) e (8) sSo conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, em J. Org. Chem., 19, 1633, (1954); J. Org. Chem., 17, 542, (1952); J. Am. Chem. Soc., 78, 973, (1956); Chem. Ber.

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-1896, 266, (1963); J. Chem. Soc. Berkin Trans. 1 (6), 1574 (1979); J. Org. Chem., 50, 2293-2298 (1985), J. Org. Chem., 37, 3958 (1972), J. Org. Chem., 34, 2102 (1969), Aust. J. Chem. 1974,

27, 1781-90, Aust. J. Chem. 1973, 26, 1689, e J. Heterocycl. Chem. 1968, 5,, 581.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos 2 4 5 compostos de fórmula (l) em que R é -HR R ou hidrazina podem ser preparados a partir das bases correspondentes dos compostos de fórmula (1), da forma convencional. Por exemplo, a bav se pode reagir com um ácido num alcanolC^^, ou pode ser utili zada uma resina permutadora de iões. Os sais dos compostos de fórmula (1) podem ser interconvertidos utilizando resinas permutadoras de iães. Os sais farmaceuticamente nSo aceitáveis são, portanto, úteis dado que eles podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis.

Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) podem ser preparados pelos métodos pa dronizados, por exemplo, por reacção de uma solução do composto de fórmula (1) com uma solução da base.

Os métodos de teste biológico, dados e Exemplos seguintes servem para ilustrar este invento.

Broncodilatação - In vivo

Cobaias macho da variedade Duncan Hartley (500-600 g) foram anestesiados com Sagatal (pentobarbital sódio) (60 mg/kg).

A resistência da via aérea foi medida utilizando uma modificação da técnica de Konzett-Rossler clássica (J. Pharm. Methods, 13, 309-315, 1985). U46619 (9,ll-metanoepoxi-PGH₂) foi infundido i.v. a uma taxa de 2,5 nmol/min, o que produziu um estado mantido de broncoconstrição (aproximadamente, um aumento de 120% em relação à resistência basal da via aérea). 0 composto sob teste foi administrado por injecção ém bólus i.v., e o subse quente pico de inibição da broncoconstrição foi registado.

A dose de composto necessária para reduzir a broncoconstri69 437

Ref: CBT/AW/11968/71/72

-19ção induzida pelo U46619 em 50% é dada como a ΌΒ^θ. Os compos tos dos Exemplos 1,2 e 9 tinham valores de ΒΒ^θ entre os limites de 2,8-4,9 yimol/kg. Estes resultados demonstram a actividade antibroncoconstritora in vivo.

Vasodilatação - In vivo

Ratos Wistar machos (300 g) foram anestesiados com uma mistura de 5-etilo-5-(l-metilpropil)-2-tiobarbiturato de sódio/ /pentobarbitona sódica, i.p. (62,5 e 22,5 mg/kg, respectivamen te). A traqueia foi entubada e os ratos respiraram espontânea mente ar enriquecido com 0£ (5 ml/min). A pressão sanguínea foi registada a partir de uma artéria carótida, e a veia jugular foi canalizada para a administração de compostos. A temperatura do animal foi mantida a 37°C utilizando um cobertor eléctrico. A aorta abdominal distai às artérias renais foi separada da veia cava inferior e canalizada, centralmente para suprir a bomba de perfusão com sangue, e distalmente para a per fusão dos quartos traseiros a pressão constante. 0 circuito de perfusão foi cheio com albumina sérica de bovina a 5% dissolvida em solução de cloreto de sódio a 0,9%, com o pH ajustado pa ra 7,4. Inicialmente a velocidade da bomba foi fixada entre 10 e 15 ml/min. para igualar a pressão de perfusão dos quartos traseiros com a da circulação sistémica. Uma vez estabelecida, a pressão manteve-se inalterada durante o resto da experiência. Uma mudança na velocidade da bomba (equivalente ao fluxo sangul neo nos quartos traseiros) foi utilizada para avaliar as variações da resistência vascular nos quartos traseiros. Todos os compostos foram administrados como um bólus i.v. 0 composto do Exemplo 12 provocou um aumento de 38% do fluxo sanguíneo nos quartos traseiros na dose de 10 yxmol/kg. ·

Actividade anti-alêrgica

Cobaias Duncan Hartley macho (250-300 g) foram sensibilizados à ovalbumina por injecção i.p. de 2 ml de 50 mg.ml^-1 e s.c. de 0,2 ml. Três semanas depois foram anestesiados com 60 mg.kg”}' de pentobarbitona sódica. A traqueia foi entubada

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-20e o animal ventilado a uma taxa de 40 ciclos por minuto e uma pressão de insuflação traqueal inicial de 16 mmHg. A pressão de insuflação traqueal foi medida por um transdutor ligado a um ramal lateral do circuito de respiração. A artéria caróti da foi canalizada para medição da pressão sanguínea e o sinal foi utilizado para disparar um medidor da pressão instantânea. Foi canalizada uma veia jugular para a administração da droga e do alergeno. Após a cirurgia, permitiu-se que os animais e_s tabilizassem, e a droga foi administrada i.v. como um bólus.

Em seguida, foi injectada, i.v., 1 mg.kg”¹· de ovalbumina como desafio antigénico, 2, 15 ou 30 minutos após o tratamento com a droga e foi registado o pico da resposta broncoconstritora. Para o grupo de controlo apenas foi administrada a ovalbumina. Foi utilizado um desafio de albumina por cobaia e n - 6 para cada ponto de tempo. Foi calculado o aumento, em percentagem, da pressão de insuflação traqueal. Foram obtidos os resultados seguintes indicando uma actividade anti-alérgica.

Composto do Exemplo	Dose /mol/kg	% de Inibição da Resposta Broncodilatadora de Controlo 30 min após a administração da droga
1	28	9

Actividade da Fosfodiesterase

Foi medida a actividade dos compostos de.acordo com o pre sente invento como inibidores da fosfodiesterase de GMP cíclico insensível à calmodulina utilizando o prpcedimento descrito no Pedido de Patente Europeia N2 293063. Os compostos dos Exemplos 1-4, 6, 7, 10, 11 e 13-20 apresentaram valores de CI_5Q (a concentração do inibidor necessária para inibir em 50%

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-21a actividade do enzima) entre os limites de 0,55 e 11,38 p$í.

Os compostos de acordo com o presente invento têm a vantagem de serem selectivos e não inibirem a fosfodiesterase do AMPc (tipo III).

EXEMPLO 1

2-(2-Propoxifenil)pirido/~2,3-d_7pirimido-4(3H)-ona

a) Uma solução de cloreto de 2-propoxibenzoíla (0,99 g) em acetonitrilo (7,5 ml) foi adicionada, gota a gota, durante ( 5 minutos a uma mistura agitada e arrefecida (0°C) de 2-aminonicotinamida (0,69 g) e trietilamina (0,51 g) acetonitrilo (7,5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, deixada repousar durante toda a noite e, em seguida, evaporada até à secura sob pressSo reduzida.

resíduo foi lavado com água para originar um sólido (1,63 g) o qual foi recristalizado, duas vezes, de metanol para produzir 2-(2-propoxibenzamido)nicotinamida, 0,92 g, p.f. 181-184°C.

b) Uma mistura agitada de 2-(2-propoxibenzamido)nicotinamida (0,77 g) e piridina (0,8 ml) em hidróxido de sódio 2 Normal (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos.

A mistura reaccional arrefecida foi neutralizada com ácido cio ridrico 2 Normal para originar um precipitado, o qual, em conjunto com outro precipitado preparado de forma semelhante a par tir de 2-(2-propoxibenzamido)nicotinamida (0,1 g), foi recrista lizado de etanol-éter para fornecer agulhas brancas (0,65 g) as quais foram lavadas com água para produzir o composto do tí tulo, 0,55 g, p.f. 110-lll°C.

EVEMPLO 2

2- ( 2-Pr opoxif enil) piri do/~3,4-d__7pirimido - 4 ( 3H) -ona

a) De modo semelhante ao do Exemplo 1 a), a reacção de cloreto de 2-propoxibenzoíla (0,99 g), 3-aminoisonicotinamida (0,69 g) e trietilamina (0,51 g) em acetonitrilo (15 ml) forneceu um produto em bruto (1,45 g), o qual foi recristalizado

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-22de metanol para produzir 3-(2-propoxibenzamido)isonicotinamida, 0,73 g, p.f. 214-217°C.

b) De modo semelhante ao do Exemplo 1 b), a ciclização da 3-(2-propoxibenzamido)isonicotinamida (0,72 g) originou um produto em bruto, o qual foi recristalizado de etanol-água pa ra produzir o composto do título, 0,44 g, p.f. 181-183°C.

EXEMPLO 3

2-( 2-Propoxif enil )pirido/”4,3-d_7pirimido-4(3H)-ona

a) De modo semelhante ao do Exemplo 1 a), a reacção de cloreto de 2-propoxibenzoíla (0,79 g), 4-aminonicotinamida (0,55 g) e trietilamina (0, 40 g) em acetonitrilo (12 ml) ori ginou um produto em bruto o qual foi recristalizado de etanol-éter para produzir 4-(2-propoxibenzamido)nicotinamida, 0,53 g p.f. 164-166°c.

b) De modo semelhante ao do Exemplo 1 b), a ciclização de 4-(2-propoxibenzamido)nicotinamida (0,52 g) originou um pro duto em bruto, o qual foi recristalizado de etanol-água para produzir o composto do título, 0,45 g, p.f. 135-136°C.

EXEMPLO 4

2-(2-Propoxifenil)pirido/~3 * 2-d_7pirimido-4(3H)-ona

a) De modo semelhante ao do Exemplo 1 a), a reacção de cloreto de 2-propoxibenzoíla (0,99 g), 3-aminopicolinamida (0,69 g) e trietilamina (0,51 g) em acetonitrilo (15 ml) originou um produto em bruto, o qual foi recristalizado de metanol para produzir 3-(2-propoxibenzamido)picolinamida, 0,91 g, p.f. 116-118°C.

b) De modo semelhante ao do Exemplo '1 -b), a ciclização de 3-(2-propoxibenzamido)picolinamida (0,90 g) originou um produto em bruto, o qual foi recristalizado de etanol-água pa ra produzir o composto do titulo, 0,28 g, p.f. 126-127°C. A solução-mãe foi evaporada, sob pressão reduzida, até à secura e o resíduo recristalizado de etanol-água para produzir uma

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-23amostra adicional do composto do título, 0,46 g, p.f. 125-126,5°C.

EXEMPLO 5

2-(2-Propoxifenil)pteridino-4(5H)-ona

Uma mistura agitada de sulfato de 4,5-diamino-2-(2-propoxifenil)-pirimidino-6-ona (1,25 g), hidrato de glioxal (0,4 g), água (62,5 ml) e n-butanol (1 ml), foi aquecida sob refluxo du rante uma hora originando um produto em bruto (0,97 g), o qual foi colectado e lavado com água. 0 produto em bruto, em conjun to com outra amostra (0,12 g) preparada de forma semelhante, foi eluído, a partir de uma coluna de sílica, com clorofórmio. As fracções combinadas contendo o produto foram evaporadas, sob pressSo reduzida, para fornecer um sólido (0,96 g), o qual foi recristalizado de etanol-água para produzir o composto do título, 0,8 g, p.f. 177,5-178,5°C.

EXEMPLO 6

2-(2-Propoxifenil)pteridino-4,6(5H,5H)-diona

Uma solução de hidrato de cloral (1,74 g) em metanol aquo so a 50% (10 ml) foi adicionada, durante 10 minutos, a uma soluç2.o agitada de sulfato de 4,5-diamino-2-(2-propoxifenil)piri midino-6-ona (1,89 g) em metanol aquoso a 50% (60 ml), a 80°C, e a mistura reaccional foi agitada durante 1,5 horas a 80°G.

A mistura reaccional arrefecida foi filtrada para remover um sólido castanho alaranjado, o qual foi rejeitado. Ao ser dei xado em repouso durante toda a noite, o filtrado forneceu um produto sólido em bruto (0,96 g), o qual foi colectado e lavado com bicarbonato de potássio aquoso diluído e água. 0 produto em bruto, em conjunto com outra amostra (0,20 g) preparada de forma similar, foi eluído, a partir de uma coluna de sílica, com clorofórmio. As fracções combinadas contendo o produto foram evaporadas, sob pressSo reduzida, originando um sólido (0,54 g), o qual foi recristalizado de acetonitrilo para produzir o composto do título, 0,39 g, p.f. 232-233,5°C.

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-24EXEMPLO 7

2-(2-Rropoxifenil)pteridino-4,6,7(3H,5H,8H)-triona

Uma mistura agitada de sulfato de 4,5-diamino-2-(2-propoxif enil )pirimidino-6-ona (1,0 g), trietilamina (0,42 ml) e oxa lato de dietilo (1,2 ml) em metoxietanol (10 ml), foi aquecida sob refluxo durante 7 horas. A mistura reaccional foi agitada durante toda a noite, e lavada com água e etanol fornecendo um produto em bruto (0,70 g, p.f. 312-315°C). 0 produto em bruto, < em conjunto com outra amostra (0,34 g) preparada de forma seme lhante, foi recristalizado, duas vezes, de dimetilformamida pa ra produzir o composto do titulo, 0,40 g, p.f. 320-321°C.

EXEMPLO 8

5,6-Di-hidro-3-metiltio-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/^- 5,4-e_7/^_1»²»4_7triazina

a) Uma solução filtrada de 2-propoxibenzamidina em etanol (preparada a partir de sódio, 0,28 g, em etanol, 50 ml, e hidrocloreto de 2-propoxibenzamidina, 2,63 g) foi adicionada a uma solução, arrefecida e agitada, de 3-cloro-6-metiltio-l,

2,4-triazino-5-carboxilato de etilo (2,6 g) em etanol (50 ml). Após uma hora, permitiu-se que a temperatura se elevasse até à temperatura ambiente, a solução foi agitada durante mais uma hora e, em seguida, filtrada para produzir 6-cloro-3-metiltio-5-(2-propoxibenzamidinocarbonil)-l,2,4-triazina, 3,45 g, p.f. 229-23O°C.

b) Uma mistura agitada do produto de a), acima, (3,45 g), carbonato de potássio (1,3 g) e dimetilformamida (200 ml) foi aquecida a 150°C durante 6,5 horas. Foi.adicionado carbonato de potássio (1,3 g) e a mistura foi aquecida' durante mais 2 horas. Foi adicionada água (150 ml) ao-resíduo deixado após evaporação, e a mistura foi acidificada com ácido acético para produzir 5,6-di-hidro-3-metiltio-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/^-5,4-e__7/~l,2,4_7triazina, 2,88 g, p.f. 195-197°C. A re cristalização de etanol originou o produto puro, p.f. 224-225°C

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Ref: CBT/AW/11968/71/72

-25EXEMP10 9

3-Amino-5,6-di-hidro-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/~5,4-e_7~ 1,2,4 7triazina

5,6-Di-hidro-3-metiltio-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido5.4- e__7/“l,2,4_7triazina (0,7 g) foi aquecida, durante 30 horas, com amónio, etanólica (50 ml) a 100°C num recipiente de pressão. A mistura arrefecida foi filtrada originando o produto em bruto (0,21 g), o qual foi recristalizado de etanol pa ra produzir o composto do título puro, p.f. 322-325°C.

EXEMPLO 10

5-Metilamino-5,6-di-hidro-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimidoZ~ 5,4-e_7Z~~1 > 2, 4_7triazina

5,6-Di-hidro-3-metiltio-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido5.4- e_7/”l,2,4_7triazina (340 mg) foi tratada com uma solução de metilamina em álcool metilado industrial (33%, 15 ml) a 70°C num recipiente de pressão (172 kPa) durante 10 horas.

A mistura reaccional arrefecida foi evaporada, sob pressão re duzida, fornecendo um sólido amarelo (290 mg), o qual foi recristalizado de etanol e, em seguida, de acetonitrilo para pro duzir o composto do título, 120 mg, p.f. decompõe-se acima de 260°C.

EMP10 11

3-Metoxi-5,6-di-hidro-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/_ 5,4-e_7 1,2,4 7 tri azina

Uma mistura agitada de 5,6-di-hidro-3-metiltio-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/~5,4-e_7/~l,2,4_T’triazina (0,80 g) e metóxido de sódio (preparado de sódio, 0,28 g e metanol) em metanol (50 ml), foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas.

A mistura reaccional arrefecida foi neutralizada pela adição de ácido acético glacial (0,7 ml) fornecendo um precipitado ama relo (0,63 g), o qual foi recristalizado de metanol para produ69 437

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-26zir o composto do título, 0,47 g, p.f. 221-222°C.

EXEMPLO 12

3-Metiltio-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidro-pirimido/”4,5-e_//~1,2,4_7triazina

Uma solução de 2-propoxibenzamidina (de 2,9 g do hidro cio. reto) em 2-propanol (50 ml) foi adicionada, a 2°C, a uma solução de 3-metiltio-5-cloro-6-carboetoxi-l,2,4-triazina (2,08 g) em 2-propanol (100 ml). A mistura foi agitada a 2°C durante 2 horas, deixada repousar à temperatura ambiente durante toda a noite e, em seguida, aquecida sob refluxo durante 3 horas.

resíduo resultante da evaporação foi dissolvido em clorofórmio e a solução foi lavada com ácido clorídrico diluído. A evaporação do clorofórmio e o tratamento do resíduo com etanol originou um sólido (0,2 g), o qual foi recristallzado de etanol para produzir 3-metiltio-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^-4,5-e_7/~l,2,4_7triazina, 0,12 g, p.f. 247-249°C.

EXEMPLO 13

3-Amino-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/~4,5 - e_7/l»2,4_7t ri azina

De modo semelhante ao descrito no Exemplo 10, 3-metiltio-8-oxo-6-( 2-propoxif enil )-7,8-di-hidropirimido/ 4,5-e_7/,^—1,2, 4_7triazina (1,42 g) reagiu com amónio etanólico (70 ml) durante 20 horas originando o composto do título em bruto (0,80

g), o qual, em conjunto com outra amostra (0,17 g), preparada de forma similar, foi recristalizada de etanol para produzir o composto do título, 0,54 g, p.f. 255-256°C.

EXEMPLO 14

3-Metilamino-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimidoZ~4,5 - zJL 1,2,4,7 tri azina

3-Metiltio-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimidoZ4,5-e_7/”l,2,4_7triazina (2,0 g) foi tratada com uma solução

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Ref: CBT/AW/11968/71/72

-27de metilamina em álcool metilado industrial (33%, 30 ml) a 75°C, num recipiente de pressão, durante 20 horas. A mistura reacciç) nal arrefecida foi evaporada, sob pressão reduzida, fornecendo um sólido oleoso, o qual foi dissolvido em clorofórmio. A solução orgânica foi lavada com água, seca e evaporada, sob pres são reduzida, originando um sólido oleoso amarelo, o qual foi eluído, a partir de uma coluna de sílica, com clorofórmio/meta nol (5#). As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas, sob pressão reduzida, originando um sólido amarelo (' (180 mg), o qual, em conjunto com outra amostra (50 mg) preparada de forma semelhante, foi recristalizado de etanol para prq duzir o composto do título, 140 mg, p.f. 26l-263°C.

EXEMPLO 15

3-Metoxi-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/~4,5-e_7/~l,2,4_7tΓiazina

De modo semelhante ao do Exemplo 11, 3-metiltio-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/~4,5-e_7/~1,2,4_7triazina (0,5 g) foi tratada, durante 3 horas, com metóxido de só dio (preparado de sódio, 0,17 g, e metanol) para produzir o composto do título, 0,34 g, p.f. 234-235°0 (recristallzado de metanol).

EXEMPLO 16

3,8-DÍOXO-6-(2-propoxifenil)-3,4,7,8-tetra-hidropirimido/^-4,5-e_7/1,2,4_7triazina

Uma mistura agitada de 3-metiltio-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di- .hidropirimido/~4,5-e_7/^-l,2,4_7triazina (0,5 g) e metóxido de sódio (preparado a partir de sódio, 0,17 g, e metanol) em metanol (50 ml)', foi aquecida sob refluxo durante 3 horas.

A mistura reaccional arrefecida foi evaporada, sob pressão reΊ duzida, originando um sólido amarelo, o qual foi dissolvido em água e acidificado com ácido clorídrico 2 Normal produzindo um sólido amarelo (420 mg), o qual foi recristallzado de dimetil69 437

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-28formamida para originar o composto do título, 0,16 g, p.f. 298-299°C.

EXEMPLO 17

3-Dimetilamino-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^- 4,5-e_7C¹»²»4_7triazina

3-Metiltio-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/74,5-e_7/l,2,4_7triazina (0,6 g) foi tratada com uma solução de dimetilamina em álcool metilado industrial (33%, 20 ml) a 100°C, num recipiente de pressão, durante 24 horas. A mistura reaccional arrefecida foi evaporada, sob pressão reduzida, ori ginando um resíduo sólido amarelo, o qual foi dissolvido em hi dróxido de sódio aquoso diluído e filtrado. 0 filtrado foi aci difiçado com algumas gotas de ácido clorídrico concentrado ori ginando um precipitado amarelo, o qual foi colectado, lavado com água e recristalizado de metanol para produzir o composto do título, 0,44 g, p.f. 257,5-259°C.

EXEMPEO 18

3-Metiltio-8-oxo-6-(2-aliloxifenil)-7,8-di-hidropirimido/~4,5-e_7/”l, 2,4__7tri azina

Uma solução arrefecida (5°C) de 3-metiltio-5-cloro-6-carboetoxi-l,2,4-triazina (preparada por aquecimento de 3-metiltio-5-oxo-6-carbo-etoxi-4,5-di-hidro-l,2,4-triazina, 1,5 g, com cloreto de tionilo, 30 ml, sob refluxo durante duas horas e, em seguida, remoção do cloreto de tionilo) em acetonitrilo (30 ml), foi adicionada a uma mistura, agitada e arrefecida, de hidrocloreto de 2-aliloxibenzamidina (2,23 g) e trietilamina (1,06 g) em acetonitrilo (50 ml). A mistura foi agitada com arrefecimen to (0-5°C) durante· 15 minutos, em seguida, foi adicionada mais trietilamina (0,71 g) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, e deixada repousar durante toda a noite. Um precipitado amarelo foi colectado, lavado com água e recristalizado de acetonitrilo e, em seguida, de ace tonitrilo/etanol (50%) para produzir o composto do título, 0,35 g

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Ref: CBT/AW/11968/71/72

-29p.f. 238-239°C.

EXEMPLO 19

3-Metiltio-8-oxo-6-(2-isohutoxifenil)-7,8-di-hidropirimidoC 4,5 -e_7Z~¹ >²,4_/tri azina

De modo semelhante ao do Exemplo 18, a reacç&o de 3-metiltio-5-cloro-6-carbo-etoxi-1,2,4-triazina (preparada a partir de 3-metiltio-5-oxo-6-carboetoxi-4,5-di-hidro-l,2,4-triazina, 1,5 g) com hidrocloreto de 2-isohutoxibenzamidina (2,37 g) e trietilami na (1,75 g) originou o composto do título em bruto (1,71 g).

Este foi recristalizado de acetonitrilo, em seguida dissolvido em clorofórmio, a solução orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2 Normal (2 x), clorofórmio removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado, duas vezes, de etanol para produzir o composto do título, 0,32 g, p.f. 237-238°C.

EXEMPLO 20

3-Metiltio-8-oxo-6-(2-ciclopropilmetoxifenil)-7,8-di-hidropirimi do/”4,5- θ_7/”¹,²,t ri azina

De modo semelhante ao do Exemplo 18, a reacção de 3-metiltio-5-cloro-6- c ar bo e toxi-1,2,4-triazina (preparado a partir de 3-metiltio-5-oxo-6-carboetoxi-4,5-di-hidro-l,2,4-triazina,

1,5 g) com hidrocloreto de 2-ciclopropoxihenzamidina (2,35 g) e trietilamina (1,75 g) originando um sólido amarelo (1,31 g), o qual foi recristalizado de acetonitrilo e, em seguida, de acetonitrilo/etanol (50%) para produzir o composto do título,

0,70 g, p.f. 235-236°C.

EXEMPLO 21

3-Metiltio-8-pxo-6-(2-metoxifenil)-7 ,β-άί-ΜίΓορίΓΐιηίάοΖ 4,5-e_7/~1,2,4_7tri azina

Uma solução arrefecida (0°C) de 2-metoxihenzamidina (a par tir de 1,97 g do hidrocloreto) em acetonitrilo (17 ml) foi adicionada a uma solução arrefecida de 3-metiltio-5-cloro-6-carho69 437

Ref: CBT/AW/11968/71/72

-30etoxi-l,2,4-triazina (preparada a partir de 3-metiltio-5-oxo-6-carboetoxi-4,5-di-hidro-l,2,4-triazina, 1,08 g, e cloreto de tionilo, 20 ml) em acetonitrilo (17 ml). Foi adicionada tyietilamina (0,51 g) e a mistura reaccional foi agitada com arrefecimento (0°C) durante uma hora e, em seguida, à tempera tura ambiente durante 17 horas originando um sólido amarelo, o qual foi lavado com acetonitrilo e éter para produzir o compo£3 to do título em bruto (1,39 g). Uma amostra (1,35 g) deste composto foi lavada, duas vezes, com etanol em ebulição origi nando o composto do título, 0,25 g, p.f. 267,5-268,5°C. 0 material remanescente (1,04 g) foi tratado de forma semelhante, com etanol em ebulição para produzir o composto do título, 0,91 g, p.f. 266-268°C.

EXEMPLO 22

As composições farmacêuticas para administração oral são preparadas pela combinação dos seguintes:

2-(2-Bropoxifenil)pirido/”*2,3-d_7pirimido-4(3H)-ona		0,5	% p/p 3,0	7,14
Lecitina de soja em óleo de
soja a 2% p/p		90,45	88,2	84,41
Gordura vegetal hidrogenada
ou cera de abelha		9,05	8,8	8,45
As formulações são, em	seguida,	colocadas dentro	de cá]
las de gelatina mole individuais.
	EXEMPLO	23 ·

Uma composição farmacêutica para administração parenteral é preparada por dissolução do composto do título do Exemplo 9 (0,02 g) em polietileno glicol 300 (25 ml), com aquecimento. Esta solução é então diluída com água para injecções da Eh. Eur. (até 100 ml). A solução é, em seguida, esterilizada por

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-31filtração através de um filtro de membrana de 0,22 mícron e selada dentro de recipientes estéreis.

Claims

REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (1):

(D ou de um seu sal f armaceuti camente aceitável, em que é um anel de sub-fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f) ou (g),

-L

R e alquiloC^-g, alceniloC2_g, ^cicí°alquilC^ ^alquiloC^ ou alquiloC₁_₆ substituído por 1 a 6 grupos fluoro;

R é alquilC^_gtio, alquilC^_gsulfonilo, alcoxiC^ , hidroxi,

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-33•z *2 hidrogénio, hidrazino, alquiloC, x-, fenilo, -NHCOR⁹ em que R⁹4 5 4 5 é hidrogénio ou alquiloC-^_g, ou -NR R , em que R e R formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, um anel pirrolidino, piperidino, hexa-hidroazepino, mor

4 5 folino ou piperazino, ou R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio, cicloalquiloC^^ ou alquiloC^_£ o qual é fa cultativamente substituído por -CF^, fenilo, -S(0)_nalquiloC-^_g em que n é 0, 1 ou 2, -OR^, -CO^R^ ou -nrV em que R^ a R^ são, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquiloC^_^, f desde que o átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto não esteja substituído pelos referidos grupos -S(0) alquil o C-, <,

-OH⁶ ou -NhV; e

R é hidrogénio e também pode ser hidroxi quando R é hidroxi; caracterizado por compreender:

a) a ciclização de um composto de fórmula (2):

em que 1 é um grupo deslocável, R e |T) são definidos como 10 2 -—' anteriormente, e R é um grupo R definido como anteriormente ou um precursor do mesmo; ou

b) a ciclização de um composto de fórmula (3):

(3)

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-34em que r\ R^ e/© são definidos como anteriormente,

c) para compostos em que e R são ambos hidrogénio, a reacção de um composto de fórmula (4) com glioxal ou um seu equivalente químico:

(4) em que R¹ é definido como anteriormente,

d) para compostos em que R é 6-hidroxi e R é hidrogénio, a reacção de um composto de fórmula (4), definida como anterior mente, com cloral ou um seu equivalente químico;

e) para compostos em que R e R são ambos hidroxi, a reacção de um composto de fórmula (4), definida como anteriormen te, com (C0l)₂ em que L é um grupo que se despede, e, em seguida, quando necessário:

10 2 * conversão de um grupo R num grupo R ;

^c facultativamente, formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que R^ é alquiloC2_^.
3- . - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que^ R^ é n-propilo.
4- . - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por se preparar um composto em que R^ é alquilC^_gtio, alquilC^_gsulfonilo ou alcoxiC-^ g.

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-355-. - Brocesso de acordo com qualquer uma das reivindica2 ções 1 a 3 caracterizado por se preparar um composto em que R é hidrogénio, hidróxi ou hidrazino.

63. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica2 ções 1 a 3 caracterizado por se preparar um composto em que R é fenilo ou alquiloC₁_g.

7^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica2 ções 1 a 3 caracterizado por se preparar um composto em que R é -NHCOR⁵ ou -NR⁴R⁵.

83. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado por se preparar um composto em que

33 é um grupo de suh-fórmula (a).

9^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado por se preparar um composto em que

33 é um grupo de suh-fórmula (h).

103. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 7 caracterizado por se preparar um composto em que 3$ é um grupo de suh-fórmula (c).

11^a. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 7 caracterizado por se preparar um composto em que 3$ é um grupo de suh-fórmula (d).

123. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 7 caracterizado por se preparar um composto em que 33 é um grupo de suh-fórmula (e).

133. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 7 caracterizado por se prenarar um composto em que

33 é um grupo de sub-fórmula (f).

I43. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 7 caracterizado por se preparar um composto em que 33 é um grupo de sub-fórmula (g).

153. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracteri zado por se preparar um composto

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-362- ( 2-propoxif enil )pirido/ 2,3-d__7pirimido-4 ( 3H ) -ona,

2-(2-propóxifenil)pirido/3,4-d_7pirimido-4(3H)-ona,

2-(2-propoxif enil )pirido/” 4,3-d_7pirimido-4(3H)-ona,

2-(2-propoxi fenil)pirido/^-3,2-d_7pirimido-4(3H)-ona,

2-(2-propoxifenil)pteridino-4(3H)-ona,

2-(2-propoxifenil)pteridino-4»6(3H,5H)-diona,

2- (2-propoxifenil)pteridino-4,6,7(3H,5H,8H)-triona,
5,6-di-hidro-3-metiltio-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/5,4-e_7/~1,2,4_7triazina,

3- amino-5,6-di-hidro-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/ 5,4-e_7/~1,2,4__7t ri azina,

3-metilamino-5,6-di-hidro-5-oxo-7-(2-propoxifenilJpirimido/^-5,4 -e_7Z”1,2,4_7tri azina,

3-metoxi-5,6-di-hidro-5-oxo-7-(2-propoxifenil)pirimido/~5,4-e_7 /l,2,4_7triazina,

3-metiltio-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^-4,5-^e_7/~1,2,4_7 tri azina,

3-amino-8-oxo-6-(2-pr opoxif enil )-7,8-di-hidropirimido/’^-4,5-e_7/ 1,2,4_7triazina,

3-metilamino-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/”4,5 -e_7/ l,2,4_7triazina,

3-metoxi-8-oxo-6-(2-propoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^-4,5-e_7 / l,2,4_7triazina,

3,8-dioxo-6-(2-propoxifenil)-3,4,7,8-tetra-hidropirimido/^—4,5- e_7/”l, 2,4_7tri azina,

3-dimetilamino-8-oxo-6-(2-propoxifenil)v7,8-di-hidropirimido/”4,5-e_7/”l,2,4_7triazina,

3-metiltio-8-oxo-6-(2-aliloxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^-4,5JTtriazina,

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-373-metiltio-8-oxo-6-(2-isobutoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^-/,5 -e_7/~1»2,4_7triazina,

3-metiltio-8-oxo-6-(2-ciclopropilmetoxifenil)-7,8-di-hidropirimido/^—4,5-e_7₁/^—l»2,4_7ti*iazina ou

3-metiltio-8-oxo-6-(2-metoxifenil)-7 , 8-di-hidro pirimido/^-4,51,2,4_7triazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

I6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por iA ser halo.

17^fi. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 1 ser alcoxiC^_g ou halo.

183. _ Processo para a preparação de uma composição farma ceutica caracterizado por compreender a associação de um composto de fórmula (l) tal como definido em qualquer uma das rei vindicaçães 1 a 15 e de um veículo farmaceuticamente aceitável.

19-. - Processo para a preparação de um composto de fórmu la (2) tal como definida na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (5):

em que R^ é definido como na reivindicação 1, com um composto de fórmula (6):

(6)

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-38despede e I?

1.

33) são defi _T2 <

em que 1 é um grupo que se nidos como na reivindicação

20ã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (3) definida como na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (7):

R¹⁰ e

1 3 em que R é definido como na reivindicação 1, e L é halo, com um composto de fórmula (8):

em que rIO são definidos como na reivindicação 1.