FI61183B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-fenylpyrroler - Google Patents

Description

rBl KUULUTUSJULKAISU Α11θ7 Ma lJ {11) UTUÄGONINOSSIUIIPT 6 ' 1 0 Patentti mvcnnp tty 10 06 1932 • ^latent rr-rtiolat ^ * ' (51) Kv.ik.3/iot.a3 o 07 D 209/10 SUOM I —FI N LAN D (21) Ptwnttlhikemu» — Ptt«itaiw6knln| 580/71» (22) Hik«mltptWl — Aiw5kntn|>dk| 27.02.7^ ^ (23) Alkupllv· — GHtl|h«tad«f 27.02.Jk (41) Tullut (ulklMlul — Bllvlt effantllg 02. 09.7k latentti- ja rakiiterihallitu· (44) NUitivUuipMon |* kuuLjuiiuiMn p*m.—

Patent- och ragiatcrstyralaan Aniskin utl**d och utkikrifwn pubitc«r*d 26.02.82 (32)(33)(31) Pyydetty «ueikwi -B«|ird prtort*·» 01.03-73 USA(US) 336919 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liitto-tasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland (DE) (72) Richard C. Allen, Somerville, N.J., V. Brian Anderson, High Bridge, N.J., USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käytettävien N-fenyylipyrrolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-fenylpyrroler

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien N-fenyylipyrrolien valmistamiseksi, joilla on anti-inflammatorista ja analgeettista aktiviteettia.

DE-hakemusjulkaisu 1 938 904 koskee N-aryylipyrroleja, joilla on kaava: ,Χλ.

‘ 0 ‘ jossa R^ ja ovat metyyli, fenyyli, metyylifenyyli tai halogenoitu fenyyli ja N-fenyyliryhmässä voi olla yksi tai kaksi substituenttia. Näiden yhdisteiden kerrotaan olevan käyttökelpoisia anti-inflammatorisina ja analgeettisina aineina.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien N-fenyylipyrrolien valmistamiseksi, joilla on kaava: 61183

X

2 - r3

s. R

^ I

Λ -} —R1 <R2>n jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tienyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, trifluorimetyylillä, alkyylillä, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksilla, jossa on 1-6 hiiliatomia, nitrolla, syaanilla, hydroksyyIillä, aminolla tai fenyylillä;

Rj on karboksyyli, alkoksikarbonyyli, jossa on 2-7 hiiliatomia, karbamoyyli, N-alkyylikarbamoyyli, jossa on 2-7 hiiliatomia, Ν,Ν-dialkyylikarbamoyyli, jossa on 3-7 hiiliatomia, hydroksikarbamoyyli tai dialkyylifosfinyylialkoksikarbonyyli, jossa on 4-10 hiiliatomia? R2 on vety, hydroksyyli, merkapto, halogeeni, trifluorimetyyli, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkanoyylioksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, amino, alkanoyyli-amino, jossa on 1-6 hiiliatomia, dialkyylitiokarbamoyylioksi, jossa on 3-7 hiili-atomia, tai dialkyylikarbamoyylitio, jossa on 3-7 hiiliatomia, on vety, alkanoyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai fenyyli; X on alkyleeni, jossa on 3-5 hiiliatcania, alkyleeni, jossa on 3-5 hiiliatomia ja joka on substituoitu alkyylillä tai alkoksilla, joissa on 1-6 hiiliatomia, divi-nyleeni, divinyleeni, joka on substituoitu alkyylillä, jossa on 1-6 hiiliatomia, D_D—j- ^

a v -fV

A/ , , tai joissa kaavoissa D on vety, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia tai halogeeni; ja n on 1 tai 2.

61183

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava: , 3

a_CH-C-R

o S

saatetaan reagoimaan aniliinin kanssa, jolla on kaava: J®2 O"1 (R5)n i n joissa kaavoissa X, R, R^, R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat seuraavat 3-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyylibents/e/indoli, 3-(4-asetoksi-3-karboksifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyylibents/e7indoli, 3-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-fenyylibents^%7indoli, 1-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-indoli ja 1-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydroindoli.

Kaavan l mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavassa lähemmin kuvatuilla menetelmillä.

Ensimmäisenä vaiheena niissä on Y-diketonin, V-ketoaldehydin tai p> -asetyleenisen ketonin muodostaminen ja toisena vaiheena tämän välituotteen kondensoimisen sopivasti substituoidun aniliinin kanssa happamen katalysaattorin läsnäollessa. Kun kyseessä ovat täysin aromaattiset yhdisteet seuraa toista vaihetta aromatisoimisreaktio.

Menetelmät A ja B: CK -halogeeniketoni, ketaali, aldehydi tai setaali kondensoidaan sopivan ketonin enamiinin kanssa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai tolueenissa, lämpötilassa, joka on välillä 0 - 120°C, 1-72 tunnin ajan, jonka jälkeen suoritetaan hydrolyysi 25 - 100°C:ssa 1-24 tunnin ajan Y-diketonin tai Y-ketoaldehydin muodostamiseksi.

61 '18 3

i-ml H

. o^t«3

l R

R5 hai CHR3 _ ? B OC0 ~Cti*3 R6

Menetelmät C ja St α-halogeenlketoni, ketaali» aldehydi tai asetaali saatetaan reagoimaan sopivan ketonln kansaa emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa liuot- timessa, kuten tolueenissa, 70 - 120°C:ssa 1-72 tunnin ajan y-diketönin tai V-ketoaldehydin muodostamiseksi·

jPf2 ♦ SL fR3 ^_L

c A=o 411 1°-«7 * xCX, oi-R3 R Ix0-R7 R 7

n f2R3 H

OL tal OkT0'"7 + f° —*· CT r5

0 ^ 0-Ry R V-Λθ — R

V

5 611 83

Menetelmä It

Steerleestl estettyä β-ketoalkanoaatti. ja α-halogeeniketoni, ke taa li', aldehydi tai asetaall saatetaan reagoimaan emäksen, kuten natriumhydridln läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai tolueenissa, 0 - 110°C:ssa 1-24 tunnin ajan, jonka jälkeen suoritetaan hapan hydrolyysl tf-diketonin tai }(-ketoaldehydin muodostamiseksi.

H

CO«R/ hai * a · ori? k

Menetelmä P: β-ketosulfoksidi saatetaan reagoimaan a-halogeenlketonin, ketaalin, aldehydin tai asetaalin kanssa emäksen, kuten natrlumhydridin, läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, 0 - 100°CJssa 1-24 tunnin ajan, jonka jälkeen pelkistetään käyttäen pelkistimenä esim. aluminiumalgaamia, liuottimessa, kuten vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa, tf-diketonin tai y-ketoaldehydin muodostamiseksi.

SOCH, *1*1 • <X · p —

R

Menetelmä G: 1,2-disubstituoitu-l-nitroetyleeni saatetaan reagoimaan sopivan ketonin kanssa emäksen, kuten natriumhydroksidin, läsnäollessa liuottimen, kuten veden, läsnäollessa 25 - 100°C:ssa olevassa lämpötilassa 1 minuutista 6 61 183 kolmeen tuntiin kestävän ajan, jonka jälkeen reaktioseos tehdään happameksi esim. etikkahapolla, ja seosta kuumennetaan 50 - 100°C:ssa liuottimessa, kuten metanolieea, 1-10 tunnin ajan tf-diketonin tai tf'-ketoaldehydin muodostamiseksi.

_ CHR, H

Q? * «-« —> rt—«> no2

Menetelmä Et ^-ketokarbokeyylihapon enolilaktonia käsitellään Ν,Ν-dialkynyyliamii-nilla liuottimessa, kuten asetonitriilissä, 25 - 100°C:ssa 1 minuutista viiteen tuntiin kestävän ajan, jonka jälkeen suoritetaan hapan hydrolyysi y*-di-ketonin tai ^-ketoaldehydin muodostamiseksi.

<Χχ * | —. (x^.B

R

Menetelmä I:

Sopivasti suhstituoitua furaania käsitellään bromilla emäksen, kuten natriumkarbonaatin, läsnäollessa -io - 10°C:ssa liottimessa, kuten metanolissa, jonka jälkeen suoritetaan hydraus 1-2 ilmakehän paineessa käyttäen katalysaattorina esim. S^ssta Pd/CaC0^:a 1-24 tunnin ajan, ja sen jälkeen suoritetaan hapan hydrolyysl /-diketonin tai y'-ketoaldehydin muodostamiseksi.

* CuC —> €Xrt“3 7 61183

Menetelmä J:

Sopivan ketonin enamiini kondensollaan substltuoldun a-halogeeni-asetyleenin kanssa liuotiimessa, kuten dimetyyliformamidissa, 0 - 100°C:ssa 1-72 tunnin ajan, jonka jälkeen suoritetaan hydrolyysi välillä 25 - 100°C:ssa 1-6 tunnin ajan ja käsittely esim. merkuroidulla Amberlite IR 120-hartsilla liuottlmessa, kuten metanolissa, 25 -75°C:Bsa 1-10 tunnin ajan tf-diketonin muodostamiseksi.

heti * ' r —* cc^ts,,

*6 A

Sopiva ketoni kondensoidaan substltuoldun a-halogeeniasetyleenin kanssa emäksen, kuten kalium-t-butoksidin, läsnäollessa liuottlmessa, kuten t-butanoliesa, 1-10 tunnin ajan 25 - 100°C:ssa jonka jälkeen käsitellään reagenssilla, kuten merkuroidulla Amberllte IR 120-haxtsilla liuottlmessa, kuten metanolissa, 25 - 75°C:ssa 1-10 tunnin ajan ^-diketonin muodostamiseksi.

*ial

K C% * ry-JL

R * 8 61183

Edellä olevissa kaaviomaisesti kuvatuissa reaktioissa R,Rj, R^ X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty; hai on kloori, bromi tai jodi; Rg ja Rg ovat samanlaisia tai erilaisia 1-6 hiiliatomia sisältäviä al-kyyliryhmiä, jotka muodostavat typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, syklisen 5-6 rengasjäsentä käsittävän sekundaarisen amiinin, kuten pyrroli-diinin, morfoliinin tai piperidiinin; R^ on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai ryhmän

C

^0R? molemmat symbolit R? muodostavat ketjun, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia; R4 on haarautunut tai syklinen alkyyli, jossa on 4-8 hiiliatomia. Reaktiosarjän toisessa vaiheessa Y^-diketoni tai Y^-ketoaldehydi saatetaan reagoimaan sopivasti substituoidun aniliinin kanssa happamissa olosuhteissa liuottimessa, kuten etikkahapossa 5 minuutista 8 tuntiin kestävän ajan 50-150°C:ssa, jolloin saadaan halutuu kaavan I mukainen yhdiste.

Mahdollisessa kolmannessa vaiheessa saatu osittain tyydyttynyt pyrroli aromatisoidaan kuumentamalla katalysaattorin, kuten 10-%:sen Pd/C:n läsnäollessa liuottimessa, kuten ksyleenissä, 100 - 200°C:ssa 6-72 tunnin ajan.

Sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on karboksyyli voidaan muuttaa yhdisteeksi, jossa R^ on alkoksikarbonyyliesteri. Sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkoksikarbonyyli, voidaan saattaa reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa yhdisteeksi, jossa R^ on hydroksikarbamoyyli, tai alkyyliamiinin kanssa yhdisteeksi, jossa R^ on alkyylikarbamoyyli.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen tyypillisten yhdisteiden vertailu-kokeet aspiriinin ja fenyylibutatsonin kanssa osoittavat, että näillä yhdisteillä on anti-inflammatorista, analgeettista ja antipyreettista aktiviteettia mikä tekee ne käyttökelpoisiksi hoidettaessa niveltulehdusta ja muita tulehdussairauksia, ja että yhdisteillä on erittäin vähän sivuvaikutuksia, varsinkin mahaa ja suolistoa ärsyttävää vaikutusta. Nämä päätelmät on tehty jäljempänä taulukossa I esitettyjen tulosten perusteella.

Tulostaulukon ensimmäinen sarake esittää esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kykyä vähentää karrageenilla rottien käpälissä aiheutettua turvotusta, mikä on laboratoriossa käytetty standardimenetelmä 9 61183 käyttökelpoisen anti-infalammoiorisen aktiviteetin arvioimiseksi (Proc.

Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)} J. Pharmacol. Exp. Ther., 141, 569 (1963)). Yhdisteiden aktiviteetti ilmaistaan ED,-0-arvoina, mikä tarkoittaa sitä annosta (mg/kg), joka tarvitaan turvotuksen 50-#:isen vähenemisen saavuttamiseen verrattuna el-käsiteltyihin vertailutapauksiin.

Tulostaulukon toisessa sarakkeessa verrataan analgeettista aktiviteettia määriteltynä kykynä alentaa -tyypillistä vääntelehtimistä, joka on aikaansaatu hiirillä 2-fenyyli-l,4-bentsokinonin avulla (Proc, Soo. Exp.

Biol. Med., 95, 729 (1957)).

Keksinnön mukaisesti valmistettujen erilaisten tyypillisten yhdisteiden ja aspiriinin sekä fenyylibutatsonin aktiviteetti ilmaistaan EB^-arvoina, joilla tarkoitetaan sitä yhdisteen annosta (mg/kg), joka aikaansaa 50 #:n vähenemisen vääntelehtimisten lukumäärässä verrattuna ei-käsiteltyihin ver-tailutapauksiin, joille on annettu 2-fenyyli-l,4-bentsokinonia.

Käyttökelpoisten anti-inflaamatoristen aineiden yleinen ominaisuus on niiden kyky alentaa kehon kohonnutta lämpötilaa. Tulostaulukon kolmas sarake esittää keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kykyä poletaa rotilla hiivan avulla aiheutettu kuumetila. Charles River- tai Vistar-rotua oleviin rottiin (120 - 150 g), jotka muodostavat 10 rotan ryhmiä, ruiskutetaan subkutaanisesti niskaan (10 ml/kg) panimohiivan ("Brevers Yeast" 20 ^:tista vesisuspensiota. Eläimiä pidetään nälässä (vettä annetaan tarpeen mukaan) ja 16 tuntia myöhemmin mitataan lämpötilat peräsuolessa (Tele-Thermometer, Yellow Springe Instrument Co, Inc. Yellow Springe, Ohio). Eläimet, joiden lämpötila oli» 37,2°C, katsotaan kuumeisiksi. Lääkkeet annetaan oraalisesti (10 ml/kg) käyttäen tislattua vettä ja, mikäli aine on liakenematon, pisara dispergoimisainetta, esim. "Tween 60”, 10 ml kohti.

Lämpötilat merkitään muistiin 2 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen. Huomat- j o tavasti aktiviteetiksi katsotaan peräsuolen lämpötilan aleneminen - 1 keskimääräisestä vertailulämpötilaeta. Koostettujen yhdisteiden aktiviteetti ilmaistaan ED^-arvoina, mikä tarkoittaa sitä yhdisteen annosta (mg/kg), joka aikaansaa 1°tn tai sitä suuremman alenemisen kuumeisten rottien peräsuolen lämpötilassa kuumeisten vertailueläinten keskimääräisestä lämpötilasta 50 fit 11a eläimistä.

Anti-inflammatoristen aineiden yleinen, mutta ei-toivottava sivuvaikutus on mahan ärtyminen nisäkkäillä. Tulostaulukon neljäs sarake osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittavat mahan ärtymisen alhaista esiintymistiheyttä nälkiintyneillä rotilla. Urospuolisten tai naaraspuolisten rottien (Vister, Long Evans tai Charles River) (150-180 g), 6118 3 in muodostamia ryhmiä käytettiin tähän kokeeseen käyttäen 10 eläintä annoe-ryhmää kohti. Eläimiä pidetään nälässä 4Θ tuntia (HgO tarpeen mukaan) ennen kuin lääkettä annetaan oraalisesti 10 ml/kg. Lääkkeet valmistetaan käyttäen tislatun veden liuoksia tai» mikäli aineet olivat liukenemattomia, käytetään 1 pisara dispergoimisainetta, esim. "Tween 80"/l0 ml, ja samalla homogenoidaan. Vertailuryhmä saa vain kantaja-ainetta (10 ml/kg). Ajan vaikutuksen selvittämiseksi käsitellään eläimiä erittäin aktiivisella anti-inflammotorisella annoksella koeyhdistettä, sen jälkeen koe-eläimet tapetaan 2, 3 ja 5 tuntia tai 3> 5 ja 7 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen. Mahalaukut poistetaan ja tutkitaan mahan ärtyminen, joka ilmenee mahan limakalvon haavautumana ja/tai verenvuotona. Yhden ainoan haavautuman tai verenvuotokohdan esiintyminen katsotaan positiiviseksi tulokseksi ja mahalaukkujen tulee olla "puhtaat" jotta tuloe katsottaisiin negatiiviseksi. Reagoiminen annokseen suoritetaan huipputehon aikana käyttäen ainakin 4 annossuuruutta koostettavaa lääkettä. Taulukossa läimäistään mahan ärsyvyys IL^Q-arvoina, mikä tarkoittaa sellaista yhdisteen annosta (mg/kg), joka aikaansaa ärtymisen 30 #:lla eläimistä 7 tuimin kuluttua.

11 6118 3

Taulukko I

Käsittely Karrageeni Fenyylikino- Autipyreet- Mahan käpälän tur- ni, väänteleh- tinen koe ärtymis- votus rotilla timinen hii- rotilla koe rotil- ED (mg/kg) rillä ED (mg/kg) la ID,n BD50(»«Ag) (mg/kg)

Aspiriini 130-I4O 53 35 42

Penyylibutateoni 83 89 <50 75 1- (3-karboksi-4- g7 17 41 130 hydroksifenyyli)- 2- fenyyli-4,5,6,7- tetrahydroindoli 1-(3-karboksi-4-hyd- rokeifenyyli)-2-fenyy- 110 10 <50 125 1i-1,4,5,6-tetrahydro-syklop entä[b]pyrroii 3- (3-karboksi-4-hyd- roksifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyyli- bents[ e] indoli $3 10 69 300«35o 1-(3-karbok8i-4-byd-roksifenyyli)-l,4,5,6, 7,8-heksahydro-2-fenyy- lieyklohepta[b]pyrro- 125 10 100 ^200 li 3-(3-karboksi-4-hydroksi- fenyy 1 i)-2-fenyyli- «o 16.5 >100 y bents[e]indoli P > 2°0 1-(3-karboksi-4- hydroksif enyyli)-2- gg _ «...

(4-fluorifenyyli)- 4.5.6.7- tetrahydro-indoli 3-(4-asetoksi~3-kar- boksif enyyli)-4,5-di- 70 16.5 --- hydro-2-fenyylibents[e]- ' indoli 1-(3-karboksi-4-merkaptοι enyyl i) -2-f enyyli-4, 5- 6.7- tetrahydroindoli iZfO — --- 6118 3

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on myös kyky helpottaa apuaineen avulla aiheutettua niveltulehdusta rotilla» mikä on eräs toinen laboratoriossa käytettävä standardimenetelmä käyttökelpoisen anti-inflammatorisen aktiviteetin arvostelemiseksi [D.T. Valz» M.M. Dolan» M.J. DiMartino, S»L. Yankell, Proc. Soc. Exp. Biol. & Med. 137, 1466 (1971)] . Keksinnön mukaisesti valmistettujen erilaisten tyypillisten yhdisteiden teho ja vertailu-tulokset, jotka on saatu aspiriinilla ja fenyylibutatsonilla, jotka kaksi yhdistettä ovat yleisesti käytettyjä anti-inflammatorisia aineita nisäkkäille, kuvataan taulukossa II, jossa aktiviteetti on ilmaistu tulehduksen prosentuaalisena lieventämisenä (eri suurilla annoksilla) verrattuna apuaineella käsiteltyihin vertailueläimiin.

13 61183

Taulukko II

Turvotuksen estyminen $:na 21. päivänä Käsittely Annos Apuainetta Ei-ruisku- ruiskutettu tettu (mg/kg/päivä) Käpälä Käpälä

Aspiriini 200 37 ^7 fenyylibutatsoni .50 60 71

1- (3-karboksi- , oQ

4-hydroksifenyyli)- 100 2- fenyyli-4,5,6,7- 50 38 7* tetrahydroindoli 1- ( 3-karboksi-4- __ nt, hydroksifenyyli)- 100 57 (> 2- fenyyli-l,4,5,6-tetrahydrosyklo-penta(b)pyrroli 3- (3-karboksi-4-hyd- _0 roksifenyyli)-4,5- 10 fj li

dihydro-2-fenyyli- 25 ‘J*' L

bents [e] indoli 50 l-(3-karboksi-4-hydrok- on sifenyyli)-l,4,5,6- 100 75 “ 7,8-heksahydro-2- fenyylisyklohepta[b] pyrroli 3-(3-karboksi-4-hyd- .

roksifenyyli)-2-fenyy- 25 libents[eJindoli 50 ' l-(3-karboksi-4-byd- 100 56 64 roksifenyyli)-2-(4- fluorifenyyl1)-4,5,6,7- tetrahydroindoli 3-(4-as et oks i-3-kar- cX 68 boksifenyyli)-4,5-di- i g2 o o hydro-2-fenyylibents 100 [e]indoli I- (3-karboksi-4-mer- kaptofenyyli)-2-fenyy- 1° r' «-7 II- 4,5,6,7-tetr^J4- 25 3 §' romdoli 50 ' 111 6118 3

Yhteenvetona voidaan esittää, että taulukkojen I ja II tulokset osoittavat, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita anti-inflammatorisia aineita nisäkkäille annosten ollessa noin 1 - noin 200 mg/kg päivässä samalla kun ilmenee epätavallisen vähän ei-toivottavia sivuvaikutuksia.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa millä tavanomaisella tavalla tahansa, kuten oraalisesti, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti, ihonalaisesti tai interperitoneaalisesti. Edullinen antotapa on oraalinen, esimerkiksi inertisen laimennusaineen tai syötövissä olevan kantaja-aineen kanssa tai gelatiinikapseleissa tai tableteissa. Lääkkeen oraalista antamista varten voidaan tämän keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä sekoittaa eksipienttien kanssa ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumin ja niiden tapaisissa muodoissa. Näiden valmisteiden tulee sisältää vähintään 0,5 i» aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella riippuen kulloinkin kysymyksessä olevasta muodosta ja voi sopivasti olla välillä 7 36 - noin 70 $> yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä näissä koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Esillä olevan keksinnön mukaieia edullisia ainekoostumuksia ja valmisteita valmistetaan niin, että oraalinen annoeyksikkömuoto sisältää 10 - 200 mg aktiivista yhdistettä.

Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja niiden tapaiset voivat sisältää myös seuraavia aineksia! sideainetta, kuten traganttikumia tai gelatiinia; eksipienttiä, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tabletin hajoamista edistävää ainetta, kuten algiinihappoa, perunatärkkelystä ja niiden tapaista; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia; ja makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakkariinia voidaan lisätä samoin kuin makuainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinin makua antavaa ainetta. Siinä tapauksessa, että annosyksikön muoto on kapseli, voi se sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka muuntavat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällysteinä. Niinpä tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sella-kalla tai molemmilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena sekä eräitä säilömisaineita, väriaineita ja värjääviä aineita sekä makuaineita. Näiden erilaisten ainekoostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-myrkyllislä käytetyissä määrissä.

15 61183

Seuraa vat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä. Lämpötilat on ilmaistu Celsius-asteina.

Esimerkki 1 a) 2-fenasyyli-l-tetraloni

XXTO

Hämmennettyyn, palauttaen kuumennettuun liuokseen, Joka sisälsi 20,2 g (0,1 moolia) l-(l-pyrrolidino)-3>4-dihydronaftaleenia Ja 50 ml tolueenia, lisättiin tipottain 30 minuutin kuluessa typpiatmosfäärin alaisena liuos, joka sisälsi 20,1 g (0,1 moolia) fenasyylibromidia 65 mlissa kuivaa tolueenia* Seosta kuumennettiin palauttaen 6 tuntia, laimennettiin 50 ml:11a vettä, kuumennettiin palauttaen 4 tuntia Ja jäähdytettiin* Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen faaii uutettiin bentseenillä. Orgaaninen liuos kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöltiin puolijähmeäksi aineeksi* Hiertäminen kylmän petroolieetterin (30 - 60°) kanssa antoi 23,6 g (78 io) kiinteätä ainetta, jonka sp. oli 75 - 76°.

Uudelleenkiteytys petroolleetteristä (60 - 90°) kohotti sulamispisteen välille 87 - 88°.

Lasketut arvot kaavalle C^gH^gOg* 81*79 # Cf 6,10 i» H*

Saadut arvot : 81,19 £ Cj 6,11 i H.

b) l-(3-karboksifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyylibents[g]Indoli O-°02a

Liuosta, joka sisälsi 10,5 g (0,04 moolia) 2-fenasyyll-l-tetralonia (sp. 73 - 76°), 5,5 g (0,04 moolia) m-aminobentsoehappoa ja 35 ml Jääetik-kaa, kuumennettiin palauttaen 3 l/2 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,6 g kiinteätä

IP

61183 ainetta, βρ. 225 - 228°· TJudelleenkiteytys etanolista ja etanoli/vesl-seoksesta antoi miltei valkoisia kiteitä, sp. 253>5 - 253°·

Lasketut arvot kaavalle 82,17 # C; 5,24 $> Hj 3,83 $ N.

Saadut arvot : 81,51 1» C; 5,52 96 H| 3,80 io N.

Esimerkki 2 a) 2-fenaeyylisykloheksanoni

Liuos, joka sisälsi 60,9 g (0,31 moolia) fenasyylibromidia 150 mltssa tolueenia, lisättiin tipottain, samalla hämmentäen, palauttaen kuumennettuun liuokseen, joka sisälsi 46«6 g l-pyrrolidino-l-syklohekseeniä 150 mltssa tolueenia. Seosta kuumennettiin palauttaen 2 tuntia, laimennettiin 150 mltila vettä, kuumennettiin palauttaen 3 tuntia ja jäähdytettiin* Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin eetterillä. Orgaaninen liuos kuivattiin ja väkevöitiin öljyksi. Tislaus antoi 42,1 g ¢64 $>) oranssinväristä nestettä, kp. 135 - Ul° (0,05 mm), joka jähmettyi.

TJudelleenkiteytys eetteri/petrolieetteri-seoksesta antoi kellanruskeita kiteitä, sp. 44 - 45°·

Lasketut arvot kaavalle 77,78 i» Cj 7,41 H.

Saadut arvot : 77,73 $* Cj 7,53 H.

b) l-(3-karboksifenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydroindoli

CXj^O

(jL°V

Liuosta, joka sisälsi 10,8 g (0,05 moolia) 2-fenasyylieykloheksano-nia, 6,85 g (0,05 moolia) m-aminobentsoehappoa ja 30 ml Jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 6 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 5,7 g (36 96) kiteitä, sp. 191 - 193°.

17 61183

Lasketut arvot kaavalle * 79,50 $> Cj 5,99 1» H; 4,42 i° N.

Saadut arvot j 79,16 i» C; 6,09 $ H; 4,40 i N.

Esimerkki 5 1-(2-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydroindoli

Cuo r^jj- °vh3

Liuosta, joka sisälsi 10,8 g (0,05 moolia) 2-fenasyylisykloheksano-nia, 7,55 g (0,05 moolia) metyyliantranil&attia ja JO ml jääetikkaa, kuu» meunettlin palauttaen 7 tuntia, jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin eetterillä. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin natriumbikarbonaatin liuoksella, kuivattiin nat-riumeulfaatin avulla ja väkevöitiin öljyksi. Kromatografia käyttäen sili-kageeliä ja eluenttina tolueenia antoi 2,91 g (18 i) keltaista öljyä.

Lasketut arvot kaavalle CggH^NO,,: 79,76 i Cj 6,34 i» H| 4,23 # N.

Saadut arvot : 79,29 $ C{ 6,54 ia Hj 3,91 ia N.

Esimerkki 4 1-(4-karb oks ifenyy1i)-2-fenyy1i-4,5,6,7-1etrahydroindoli

Cu-o Ψ

COgH

Liuosta, joka sisälsi 10,8 g (0,05 moolia) 2-fenasyylisyklohekeano-nia, 6,85 g (0,05 moolia) p-aminobentsoehappoa ja 30 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 5 tuntia ja jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine koottiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 5,85 g (57 i) vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 244 - 246°.

Lasketut arvot kaavalle C^H^NOgi 79,50 $ Cj 5,99 $ Hj 4,42 ia N.

Saadut arvot : 79,30 i> C; 6,09 i> Hf 4,53 N.

Esimerkki 5 1-(3-karboksi-4-hydrokeifenyyli)-4»5-dihydro-2-fenyylibente[g]indoli lfl 61183 (¾°

LjLc°2H

OH

Seosta» jossa oli 20»0 g (0,76 moolia) 2-fenasyyli-l-tetralonia, 11,6 g (0,076 moolia) 5~aminosalisyylihappoa ja 70 jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 4 tuntia, jäähdytettiin, laimennettiin 10 mltila vettä ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 15»5 g kiinteätä ainetta, sp. 213 - 218°. Uudelleenkiteytys bentseeni/syk-loheksaaniseoksesta antoi 6,3 g (22 f>) keltaisia kiteitä, sp. 243 - 247°·

Lasketut arvot kaavalle 0«κΗ.οΝ0_ : 78,72 C| 5»02 # Hj 3,67 N.

23 3

Saadut arvot t 79,02 $ Cj 5*04 i* 3*47 "f» E.

Esimerkki 6 l-(4-karboksi-3“hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4,5»6,7“tetrahydroindoli

Ouuo t^jL™

COgH

Liuosta, joka sisälsi 32,4 g (0,15 moolia) 2-fenasyylieyklohekeano-nia, 23*0 g (0,15 moolia) 4-aninosalisyylihappoa ja 90 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 7 tuntia, jäähdytettiin, laimennettiin 90 mltila vettä ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin bentseeni/etanoli-seoksesta, jolloin saatiin 3,36 g (7 %) keltaisia kiteitä, sp. 193 " 195°·

Lasketut arvot kaavalle CgA^NO^i 75*66 5i C| 5*74 % Hj 4*20 ^ N.

Saadut arvot t 75*50 i* C; 5*81 i» H| 4*00 # N.

X° 61183

Esimerkki 7 l-(2-karboksifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyylibentsfg]indoli

Seosta, jossa oli 20,0 g (0,076 moolia) 2-fenasyyli-l-tetralonia» 9,86 g (0,072 moolia) antraniilihappoa ja JO ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 50 1/2 tuntia ja väkevöitiin öljyksi, joka kiteytettiin isopro-pyylialkoholista, jolloin saatiin 10,7 g (41 %) kiinteätä ainetta, sp.

170 - 165°· Uudelleenkiteytys etanoli/vesi-seoksesta, isopropyylialkoholis-ta ja sykloheksaani/metanoliseoksesta antoi 4*0 g keltaisia kiteitä, sp.

225.5 - 224,5°.

Lasketut arvot kaavalle Cg^H^NOgt 62,17 $> 0} 5,24 # Hj 5,65 # N.

Saadut arvot t 81,76 i» C* 5,50 % H| 5,82 i» N.

Esimerkki 8 1-(4-dimetyylifosfinyylimetoksikarbonyylifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyy1ibents[g]indoli co2ch2po(ch3)2

Seosta, jossa oli 2,6 g (0,01 moolia) 2-fenasyyli-l-tetralonia, 2.5 g (0,01 moolia) dimetyylifosfinyylimetyyli-p-aminobentsoaattia, 0,4 g p-tolueenisulfonihappoa ja 250 ml kuivaa tolueenia, kuumennettiin palauttaen 75 tuntia, väkevöitiin noin 100 ml:ksi, laimennettiin 25 ml:11a syklohek-saania ja jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine koottiin, jolloin saatiin 2.6 g (57 $>) kiinteätä ainetta, sp. 171 - 175°· Uudelleenkiteytys syklo-heksaani/bentseeni-seoksesta antoi vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 180 - 181 · 61183 ?n

Lasketut arvot kaavalle CggHg^NO^P t 73,85 $> C$ 5,75 1* H} 5»08 $ N. Saadut arvot » 73*75 $ Cj 5,56 # H} 2,94 $> N.

Esimerkki 9 l-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydroindoli CXK7 0- kA- C02h

OH

Liuosta, joka sisälsi 49»7 g (0,23 moolia) 2-fenasyylieykloheksano-nia, 35*2 g (0,23 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 135 ®1 jäästikkaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 3 l/2 tuntia. Tällöin erottui kiinteätä ainetta ja se koottiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 46,0 g (60 #) vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 209-211°.

Lasketut arvot kaavalle ^21^19^31 75*66 $> C| 5*74 $> H| 4*20 i» H.

Saadut arvot : 75*61^ C ; 5*75 $ H| 4*50 i“ N.

Esimerkki 10 l-(3-karboksi-4-metoksifenyyli)-2-fenyyli-4,5*6»7-tetrahydroindoli

Cc? OCH, 3 Hämmennettyyn seokseen, jossa oli 5*86 g (0,018 moolia) l-(3-karbok-si-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4*5»6,7-tetreLhydroindolia, 2,49 g (0,044 moolia) hienoksijauhettua kaliumhydroksidia ja 50 ml asetonia, lisättiin tipottain 10 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa liuos, joka sisälsi 5,31 g (0,042 moolia) dimetyylisulfaattia 15 mltssa asetonia, 3 tunnin kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa, jäännös suspendoitiin veteen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin natriumbikar-bonaattiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin, ?1 61183

Jolloin saatiin 6,3 g l“(4-m6toksi-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyyli- 4.5.6,7-tetrahydroindolia kullanruskeana öljynä*

Seosta, Jossa oli tämä öljy Ja lisäksi 30 ml metanoiia. 20 ml vettä Ja 2,13 g (0,038 moolia) kaliumhydroksidia, kuumennetaan palauttaen 2 tuntia, väkevöitiin noin 30 mltksi, laimennettiin vedellä Ja hapotettiin kloorivetyhapolla. Erottunut kiinteä aine koottiin Ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, Jolloin saatiin 3.6 g (51 #) kiteitä, sp. 179 - 169°. Lasketut arvot kaavalle ^22^21^5* 76,06 56 C; 6,09 i° H; 4,03 # N.

Saadut arvot : 73.34 # C| 6,08 $> H} 4,03 $> N.

Esimerkki 11 ^ l-(4-asetoksi-3-karboksifenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7“tetrahydroindoli

T

y-co2B

OCOCHj

Seosta, Jossa 25,0 g (0,075 moolia) l-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4»5»6,7-tetrahydroindolia Ja 225 g (2,25 moolia) etikka-anhydri-diä, kuumennettiin palauttaen 3 tuntia, laimennettiin 200 ml tila tetra-hydrofuraania Ja kaadettiin 3 litraan vettä. Tällöin erottui öljyä, Joka Jähmettyi hitaasti. TJudelleenkiteytys etikkahaposta antoi keltaisenruskeata kiinteätä ainetta, sp. 155 - 162°.

Lasketut arvot kaavalle C^I^NO^t 73.58 % Cj 5.64 $> Hj 3.73 N.

Saadut arvot 1 73.37 + Cj 5,58 £ H; 3,78 i» N.

Esimerkki 12 l-(4-hydrokei-3-metokBikarbonyylifenyyli)-2-fenyyli-4»5»6,7-tetra- hydroindoli

T

liu oo2oh5

OH

” 61183

Kloorivetykaasua kuplitettiin kiehuvan seoksen läpi, joka sisälsi 25,0 S (0,075 moolia) l-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4»5»6,7-tetrahydroindolia ja 750 ml metanolia, kahden tunnin ajan. Seosta kuumennettiin palauttaen 18,5 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 19,6 g (75 fi) valkoista kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys metano-lista antoi värittömiä kiteitä, sp. 141 - 142°.

Lasketut arvot kaavalle C22H21N°3 1 76,06 # Cj 6,09 # H} 4,03 % N.

Saadut arvot s 76,00 # C{ 6,03 i» Hj 3,91 $> N.

Esimerkki 13 l-(4-N,N-dimetyylitiokarbamoyylioksi-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydroindoli kj—°°20H3 ocn(ch5)2 s

Seosta, jossa oli 3,47 g (0,01 moolia) l-(4-hydrokai-3-metoksikar-bonyylifenyyli)-2-fenyyli-4»5t6,7-tetrahydroindolia, 3*36 g (0,03 moolia) l,4-*diatBabisyklo[2,2,2]oktaania, 3»70 g (0,03 moolia) N,N-dimetyylitiokar-bamoyylikloridia ja 20 ml kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 60°:ssa 2 tuntia, laimennettiin vedellä ja uutettiin bentseenillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin öljyksi. Uudelleenkiteytys metanolista antoi 2,8 g (65 #) väritöntä kiinteätä ainetta, sp. I63 - 164°.

Lasketut arvot kaavalle C^H^l^O^S: 69,10 96 C; 6,03 i» H| 6,45 $ N.

Saadut arvot : 69,28 96 G; 5»96 io H; 6,35 % N.

Esimerkki 14 1-(4-N,N-dimetyylikarbamoyylitiö-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyy-li-4,5»6f7-tetrahydro-indoli ?3 61183 LJLoo2ch3 soh(ci3)2 0 9,0 gsn painoista näytettä 1-(4-N,N-dimetyylitiokarbamoyylioksi-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydroindolia kuumennettiin 2 tuntia välillä 220 - 230°, jäähdytettiin ja käsiteltiin isopropyylialko-holin kanssa, jolloin saatiin 6,9 g (77 #) keltaista kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys eetteristä antoi värittömiä kiteitä, sp. 140 - 141°. Lasketut arvot kaavalle C25H26N2°3St 69,10 $> Ci 6,03 Hf 6,45 # N. Saadut arvot * 68,95 % C» 6,23 # Hj 6,37 i> N.

Esimerkki 15 1- ( 3-karboksi-4~®e*kaptofenyyli)-2-fenyyli-4» 5»6,7-tetrahydroindoli Λ co2h

SH

Seosta, jossa oli 3,7 g (0,009 moolia) l-(4-N,N-dimetyylikarbamoyy-litio-3-»etoksikarhonyylifenyyli)-2-fenyyli-4* 5 » 6,7-tetrahydroindolia, 2,4 g (0,04 moolia) kaliumhydroksidia, 33 ml metanolia ja 10 ml vettä, kuumennettiin palauttaen 3 tuntia, laimennettiin vedellä ja hapotettiin. Erottunut kiinteä aine koottiin ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 1,6 g (54 j6) värittömiä kiteitä, sp. 186 - 188°.

Lasketut arvot kaavalle Cg^H^^NOgS: 72,18 # C$ 5*48 $ H; 4»01 # N.

Saadut arvot : 72,02 % C; 5*56 % H; 3*96 % N.

Esimerkki 16 1-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-indoli

7H

61 183 Λ S>-co2h

OH

Seosta, jossa oli 3»33 g (0,01 moolia) l-(3-karboksi-4-hydroksife-nyyli)-2-fenyyli-4,5»6,7-tetrahydroindolia, 4»0 g 10 Ritistä palladium-hiilellä-katalyyttiä ja 230 ml ksyleeniä, kuumennettiin palauttaen samalla hämmentäen typpiatmosfäärin alaisena 3 päivää, suodatettiin ja väkevöitiin kiinteäksi aineeksi. Hiertäminen sykloheksaanin kanssa tuotti 2,4 g (73 i>) kiinteätä ainetta, sp. 210 - 212°. Uudelleenkiteytys etikkahaposta antoi värittömiä kiteitä, sp. 213,5 - 214,5°.

Lasketut arvot kaavalle C^H^NO^ * 76,58 i» C| 4,59 i» H; 4,25 # N.

Saadut arvot! 77t09 # Cf 4»62 $6 Hj 4,22 # N.

Esimerkki 17 l-(4-asetoksi-3-karboksifenyyli)-2-fenyyli-indoli CO— O- c°2h )C0CH_ 5

Seosta, jossa oli 8,25 g (0,025 moolia) l-(5-karboksi-4-hydrokei-fenyyli)-2-fenyyli-indolia ja 76,5 g (O,75 moolia) etikkaanhydridiä, kuumennettiin palauttaen tunnin ajan, laimennettiin 73 ml tila tetrahydrofuraa-nia ja kaadettiin 1 litraan vettä. Tällöin erottui öljyä, joka jähmettyi kahden päivän kuluessa. Kiinteä aine koottiin ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 4»8 g (52 $) värittömiä kiteitä, sp.

178 - 180°.

Lasketut arvot kaavalle ^3^7^: 74,38 $ C; 4,62 # H; 3,77 # H.

Saadut arvot: 74,29 Ί» C; 4,91 $ H; 4»14 i° N.

? 5 61183

Esimerkki 18 a) 2-(p-bromifenasyyli)sykloheksanoni O^o Br

Suspensio» joka sisälsi 50 g (0»18 moolia) p-bromifenasyylibromidia 215 ml:ssa tolueenia, lisättiin pieninä annoksina hämmennettyyn kiehuvaan ' liuokseen» joka sisälsi 27»2 g (0»18 moolia) l-pyrrolidino-l-syklohekseeniä 90 mlsssa tolueenia. Seosta kuumennettiin palauttaen 2 tuntia» laimennettiin 90 mls11a vettä ja kuumennettiin palauttaen 5 tuntia. Kerrokset ero-tettiin ja veeifaasi uutettiin eetterillä. Orgaaninen liuos kuivattiin nat-riumsulfaatin avulla ja väkevöitiin öljyksi» joka jähmettyi. Uudelleenkitey-tys sykloheksaani/etanoli-seoksesta antoi 19»8 g (57 ^) värittömiä kiteitä, sp. 78 - 80°.

Lasketut arvot kaavalle C^H^BrO,, : 56,95 ί> Cl 5»08 # H; 27,12 i» Br. Saadut arvot: 56,88 $ Cj 4»99 Ί° Hj 27,37 % Br.

b) 2-(4-bromifenyyli)-l-(3“karboksifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydroindoli ci

^>-C02H

Seosta, jossa oli 44.3 B (0,15 moolia) 2-(p-bromifenasyyli)-syklo-heksanonia, 20,6 g (0,15 moolia) m-aminobenteoehappoa ja 90 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 5 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 13,8 g (23 #) kiinteätä ainetta, sp. 242 - 244°. Uudelleenkiteys etanoli/vesi-seokeesta antoi kiteitä, sp. 242 - 243°.

Lasketut arvot kaavalle C2iHi8BrN02! 63,64 # C* 4,55 # H> 20,20 $ Br* 3.54 5* N.

Saadut arvot! 63,51 # C| 4,66 $> Hj 20,15 1° Br; 3.47 £ N.

76 61183

Esimerkki 19 a) 2-(m-trifluorimetyylifenasyyli)syklohekeanoni CPj 0=0 Hämmennettyä seostat jossa oli 15,9 g (0,11 moolia) 1-pyrrolidino-l-syklohekseeniä, 28,0 g (0,11 moolia) m-trifluorimetyylifenasyylibromidia ja 100 ml tolueenia, kuumennettiin palauttaen 2 tuntia, laimennettiin vedellä ja kuumennettiin palauttaen 2 tuntia, laimennettiin vedellä ja kuumennettiin palauttaen 2 tuntia* Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin 25 giksi nestettä» Tislaus antoi 12,0 g (42 #) nestettä, kp. 137 - 138° (0,075 mm).

b) 1-(3-karbokei-4-hydroksifenyyli)-2-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 4,5,6,7-tetrahydroindoli Λ CP_ Ä_

ky>-C02H

OH

Seosta, jossa oli 12,0 g (0,042 moolia) 2-(m-trifluorimetyylifenasyy-li)sykloheksanonia, 6,45 g (0,042 moolia) 5-aminosali8yylibappoa ja 30 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 4 tuntia ja suodatettiin. Suodos laimennettiin vedellä ja pinnalla oleva neste dekantoitlin erottuneesta öljystä. Hiertäminen sykloheksaanin kanssa antoi 7,7 g kiinteätä ainetta, sp.

215 - 225°. Uudelleenkiteytys isopropyylialkoholi/vesi-seoksesta tuotti 4,1 g (47 96) kiteitä, sp. 223 - 225°.

Lasketut arvot kaavalle ^22H18F3N®3* ^5,83 # C; 4,52 i* Hj 5,49 # N.

Saadut arvot: 65,64 i» C; 4,71 $ H; 3,61 56 N.

Esimerkki 20 a) 2-(p-metoksifenasyyli)sykloheksanoni C^Xö~ö3—0CH3 61 183 71

Reagoitettaessa 33»0 g (0,22 moolia) 1-pyrrolidino-l-syklohekseeniä 50,0 g:n (0,22 moolia) kanssa p-metoksifenasyylibromidia esimerkissä 2a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 43 g (84/¾ kiteitä, sp. 96 - 99°.

b) 1-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-(4-metoksifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydroindoli LJQ-CV °ch3 Λ

OH

-- Seosta, jossa oli 24*6 g (0,1 moolia) 2-(p-metokelfenasyyli)-syklo- heksanonia, 15»3 g (0,1 moolia) 5-aminoBalieyylihappoa ja 100 ml jääetik-kaa, kuumennettiin palauttaen 3 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 14»4 g (40 #) kiteitä, sp. 219 - 221°.

Lasketut arvot kaavalle C22®21N®4* 72,71 % Cj 5*82 $> Hj 3»85 # N.

Saadut arvot: 72,78 # Cj 5.87 1° H; 3,94 % N.

Esimerkki 21 a) 2-fenasyyli-syklopentanoni <Xo^~o

Liuos, joka sisälsi 72,4 g (0,36 moolia) fenasyylibromidia 175 mltssa ' tolueenia, lisättiin tipottain 30 minuutin kuluessa hämmennettyyn, kiehu vaan liuokseen, joka sisälsi 50,0 g (0,36 moolia) 1-pyrrolidino-l-syklopen-teeniä ja 200 ml tolueenia. Seosta kuumennettiin palauttaen 3 tuntia, laimennettiin varovasti 200 ml:11a vettä, kuumennettiin palauttaen 4 tuntia ja jäähdytettiin. Kerrokset erotettiin, vesifaasl uutettiin bentseenillä ja yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöi-tiin öljyksi. Tislaus antoi 24,6 g (34 i°) nestettä, kp. 138 - I400 (0,05 mm).

b) l-(3-karboksi-4-bydroksifenyyli)-2-fenyyli-l,4»5»6-tetrahydro-syklopenta[b]pyrroli 28 61183 <χκ>

0-C02H

OH

Seosta, jossa oli 20,3 g (0,1 moolia 2-fenasyylisyklopentanonia, 15,3 g (0,1 moolia) 3-aminosaiisyy1ihappoa ja 60 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 3 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin* Suodatuskakku pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 9.5 g (30 f>) kiteitä, sp. 198 - 199°i

Lasketut arvot kaavalle Cg^H^NOj* 75.22 C$ 5.37 # H| 4.39 ^ N.

Saadut arvot: 75.19 0} 5.40 # H; 4.45 $ N.

Esimerkki 22 2-(4-bromifenyyli)-1-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-4,5»6.7-tetra-hydroindoli ^

^jLoo2H

OH

Seosta, jossa oli 44.3 g (0,15 moolia) 2-(p-bromifenasyyli)-syklo-hekeanonia, 23,0 g (0,15 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 150 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 2 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etikka- haposta, jolloin saatiin 11,9 g (19 $>) keltaisenruskeita kiteitä, sp. 231 - ...o 232 .

Lasketut arvot kaavalle C21H10BrN°3 : 61,17 i° Cj 4.37 $ Hj 19,42 # Brj 3,40 + N.

Saadut arvot: 61,17 Cj 4,27 # H| 19,23 Brj 3,44 * N.

Esimerkki 23 1-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-syanof enyyli)-4,5»6,7-'tetrahydro- indoli ?9 61183 LJ—C02h

OH

Seosta, jossa oli 6,18 g (0,015 moolia) 2-(4-bromifenyyli-l-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-4,5»6,7-tetrahydroindolia, 1,6 g (0,018 moolia) kuprosyanidia ja 10 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin palauttaen 6 tuntia, kaadettiin liuokseen, joka sisälsi 3 g natriumsyanaattia ja 10 ml vettä, ja 5 minuutin kuluttua laimennettiin 46 mltila vettä. Liuos hapotet-tiin pH-välille 1-2 kloorivetyhapolla ja erottunut kiinteä aine koottiin. Uudelleenkiteytye etikkahaposta antoi 1,21 g (23 f>) kiteitä, βρ· 242 - 244°· Lasketut arvot kaavalle C^H^NgOjt 73,73 # C; 5»06 # Ht 7»82 i» N.

Saadut arvot: 72,89 # C| 5,09 1° H| 7»73 1» N.

Esimerkki 24 a) l-fenasyyli-2-tetraloni oi\^}

Liuos, joka sisälsi 20 g (0,1 moolia) fmnasyylibromidia ja 65 ml tolueenia, lisättiin 30 minuutin kuluessa kiehuvaan, hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 20 g (0,1 moolia) l-(3*4-dihydro-2-naftyyli)pyrrolidiinia ja ' 50 ml tolueenia. Seosta kuumennettiin palauttaen 3 tuntia, laimennettiin 50 ml:11a vettä, kuumennettiin palauttaen 4 tuntia ja jäähdytettiin. Kerrokset erotettiin, vesipitoinen faasi uutettiin bentseenillä ja orgaaninen liuos kuivattiin ja väkevöitiln öljyksi. Kiteytys petroolieetterl (30-60°)/ eetteri-seoksesta antoi 16,7 β (63 $>) keltaisenruskeita kiteitä, sp. 48 -52°.

61 183 30 ΐ>) 3“(3~karbokei-4“hyclrokBifeiiy,yli)-4»5-dihydro-2-fenyylibenta[ e]- indoli Λ-0 LJL co2a

OH

Seostat jossa oli 16f6 g (0,063 moolia) l-fenasyyli-2-tetralonia, 9,63 g (θ,θ63 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 60 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 2 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine pestiin etikkahapolla ja vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 16,3 g (68 $) kiteitä, sp. 223 - 225°.

Lasketut arvot kaavalle C25H19N°3* 78,72 # Cj 5,02 H; 3,67 $> N.

Saadut arvot: 78,38 $ Cj 4.97 1° Hj 3.73 $> H.

Esimerkki 25 4»5-dihydro-3-(4-hydroksi-3*-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyylibents-[ e] indoli W>

CjL 0020H,

OH

Kloorivetykaasua kuplitettiin yhden tunnin ajan hämmennetyn, kiehuvan seoksen läpi, joka sisälsi 30,0 g (0,08 moolia) 3-(3-karboksi-4-hydrok-sifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyylibents[e]indolia ja 790 ml metanolia. Seosta kuumennettiin ja hämmennettiin palauttaen 6 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin, jolloin saatiin 26,4 g (91 $) kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys asetonitriilietä antoi värittömiä kiteitä, sp. 164,5 - 165,5°.

Lasketut arvot kaavalle C26H21N°3 : 78,97 % Cf 5,35 <$> Hj 3,57 $> N.

Saadut arvot: 79.16 % C$ 5,47 $ Hj 3,56 % N.

32

Esimerkki 26 4»5“dihydro-3-(4-N,N-dimetyylitiokarbamoyylioksi-3-metoksikarbonyyli- f enyy 1i)-2-fenyy1ib ent s[e]indoli 611 83 0—oo2oh3 OCN(CH,)_

S

Seosta, jossa oli 21,4 g (0,054 moolia) 4»5-dihydro-3-(4-hydroksi-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyylibents[e]indolia, 18,3 8 (0,16 moolia) l,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaania, 100 ml dimetyyliformamidia ja 20,7 8 (0,16 moolia) Ν,Ν-dimetyylitiokarbamoyylikloridia, hämmennettiin 60°:ssa 45 minuuttia, jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin bentseenil-lä. Orgaaninen faasi pestiin laimealla klodrivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Uudelleen-kiteytys asetonitriilistä antoi 11,7 g (45 $>) miltei valkoisia kiteitä, sp. 222 - 224°.

Lasketut arvot kaavalle C29N26N2°3Si 72,17 # C; 5*43 % H; 5,81 i» N.

Saadut arvot: 72,45 1» C| 5,35 # Hj 5,97 % N.

Esimerkki 27 4*5-clihydro-3-(4-N,N-dimetyylikarbamoyylitio-3“metoksikarbonyyli-- fenyyli)-2-fenyylibents[e]indoli Λ y- C02ch3 SCN(CH )

M S C

O

61183 32 10,1 gsn (0,021 moolia) painoista näytettä 4»5-dihydro-3-(4-N,N-dimetyylitiokarbamoyylioksi-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyylibents[e]-indolia kuumennettiin välillä 220 - 223° typpiatmosfäärin alaisena 30 minuuttia* Saadun kiinteän aineen hiertäminen metanolin kanssa antoi 9,5 g (94 $) keltaista kiinteätä ainetta» TJudelleenkiteytys asetonitriilistä antoi miltei valkoisia kiteitä, sp* 203 -204,5°·

Lasketut arvot kaavalle Cg^HggNgOjS: 72,17 1° C; 5»43 # H| 5*81 # N. Saadut arvot: 72,55 # Cj 5.33 % H; 5,97 # N.

Esimerkki 2Θ 4,5-dikydro-3-(3-e,fcoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyli)-2-fenyylibents- [ e] indoli

Cl

OH

Kiehuva liuos, joka sisälsi 7,5 g (0,02 moolia) 3-(3-karbokei-4-hydroksifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyylibents[e]indolia ja 200 ml etanolia, kyllästettiin kloorivedyllä, sen jälkeen kuumennettiin palauttaen 26 tuntia ja jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine koottiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 4»1 g (51 $) miltei valkoisia kiteitä, sp* 134 - 135°*

Lasketut arvot kaavalle CgyHgjNOj <* 79,20 $ 0} 5,66 i» Hj 3,42 i» N.

Saadut arvot 79*11 i» C$ 5,70 $» H; 3,58 i» N.

Esimerkki 29 l-asetyyli-3-(3-karbokei-4“hydroksifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyyli-bentsfe]indoli O-°02h

OH

33 6118 3

Seosta, jossa oli 1,25 g (0,0053 moolia) 3-(3-karboksi-4-hydroksi-fenyyli)-4»5-dihydro-2-fenyylibents[e]indolia, 1 ml etikka-anhydridiä, 10 ml jääetikkaa ja 0,1 g p-tolueenisulfonihappoa, hämmennettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin alaisena 6 päivää. Erottunut kiinteä aine koottiin, pestiin etikkahapolla ja petroolieetterillä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 0,23 g (16 i) 3-(4-hydrok-si-3-karboksifenyyli)-l-asetyyli-4»5-dihydro-2-fenyylibents[e]ind61ia.

Emäljuoksen väkevöinti ja sen jälkeen suoritettu jäännöksen uudelleenkitey-tys etanoli/vesiseoksesta antoi 0,25 g (18 i) kiteitä, sp. 223-226°.

Lasketut arvot kaavalle Cg^Hg^NO^ : 76,58 i Cf 5»00 $ H} 3,31 i° N*

Saadut arvot: 76,20 $ C? 5,17 1» H| 3,26 $ N.

Esimerkki 30 3-(4-aeetoksi-3-karboksi£enyyli)-4,5-dihydro-2-fenyylibents[e]indoli

CjLc°2h OCOCH, 3

Seosta, jossa oli 26,2 g (0,069 moolia) 3-(3“karboksi-4-hydroksi-fenyyli)-4,5-dihydro-g-fenyylibents[e]indolia ja 204 g etikka-anhydridiä, hämmennettiin 75°*esa 4 tuntia, jäähdytettiin, käsiteltiin 34 g*n kanssa vettä, hämmennettiin useita tunteja siksi, kunnes muodostui liuos, ja liuoksen annettiin seistä yli yön. Erottunut kiinteä aine koottiin, pestiin etikkahapolla ja petroolieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 26,7 g (91 fr) kiteitä, sp. 194 - 196°.

Lasketut arvot kaavalle C27H21N®4 : 76,58 i Cf 5,00 $ E; 3,31 $ N.

Saadut arvot: 76,42 i C} 5,06 $ H$ 3,21 i N.

61183 34

Esimerkki 31 3- (3-karboksi-4-hydroksif enyyli )-2-f enyyl ibent a [ e ] indoli

rY

KJ—°°2E

OH

Seosta* jossa oli 7*6 g (0*02 moolia) 3-(3-karboksi-4-hydrokslfenyy-li)-4,5-dihydro-2-fenyylibents[e]indolia, 9*1 g 10 Ritistä palladium/hii-lellä-katalyyttiä ja 350 ml ksyleeniä* kuumennettiin palauttaen samalla hämmentäen typpiatmosfäärin alaisena 24 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos väkevoitiin 133 ml:ksi ja jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine koottiin ja kiteytettiin uudelleen ksyleenistä* jolloin saatiin 3*6 g (40 #) keltaisia kiteitä, sp. 241,5-242,5°.

Lasketut arvot kaavalle 0οκΗΊ_Ν0_: 79*14 i» C$ 4*52 % H$ 3*69 i» N.

Saadut arvots 79*76 i» C; 4*58 i» H| 3*76 i* N.

Esimerkki 32 a) 2-(p-fenyylifenasyyli)sykioheksanonl o oJ ^ ^ ^

Reagoitettaessa 27*4 g (0,18 moolia) 1-pyrrolidino-l-syklohekseeniä ja 50 g (O,18 moolia) p-fenyylifenasyylibromidia esimerkissä 2a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 23*6 g (45 $) kiteitä, sp. 108 - 112°.

b) 2-(4-bifenyyli)-l-(3-karbokei-4-hydroksifenyyli)-4*5»6,7-tetra-hydroindoli 35 6118 3

yUB

OG

Seosta, jossa oli 23,4 g (0,08 moolia) 2-(p-fenyylifenasyyli)-syklo-heksanonia, 12,2 g (0,08 moolia) 5-aminoealisyylihappoa ja ΘΟ ml jääetik-kaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 3 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin etikkahapolla ja vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 8,2 g (22 i>) kiteitä, sp. 192 - 199°·

Lasketut arvot kaavalle CgyHgjNOji 79,20 i» Cj 5*66 $ Hj 3»42 ia N.

Saadut arvots 79,63 i> C; 5,68 # Hj 3,15 i N.

Esimerkki 33 a) 2-(m-metoksifenasyyli)sykloheksanoni och5

Reagoitettaessa 35 S (0,22 moolia) l-pyrrolidino-l-syklohekeeeniä ja 50 g (O,22 moolia) m-metoksifenasyylihromidia esimerkissä 2a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 31*2 g (56 i) kullanruskeata öljyä, kpl 176 - 182° (O,15 mm).

3β 61183 b) 1-(3-karbokei-4-hyclroksifenyyli)-2-(3-metoksifenyyli)-4, 5,6,7-t etrahydroindoll

OCH

Λ

LJi-C02H

OH

Seosta, jossa oli 24*6 g (0,1 moolia) 2-(m-metoksifenasyyli)-eyklo-heksanonia, 13,3 g (0,1 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 63 ml jääetikkaa, kuumennettiin 2 tuntia palauttaen typpiatmosfä&rin alaisena ja jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine koottiin, pestiin etikkahapolla ja vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 23,4 g (65 $>) kiteitä, sp. 175 - 177°.

Lasketut arvot kaavalle ®22®21®®4* 72,71 C| 5»Ö2 56 H} 3,85 & N.

Saadut arvot: 72,79 $ Cf 5»80 ^ H) 3,91 i» N.

Esimerkki 34 a) 2-fenasyylisykloheptanoni

Heagoittamalla 64,1 g (0,4 moolia) l-pyrrolidino-l-syklohepteenlä ja 79,2 g (0,4 moolia) fenasyylibromidia esimerkissä 2a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 22,8 g (25 #) kellanruskeita kiteitä, sp. 42 - 44°.

b) l-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-l,4»5»6»7-heksahydro-2-fenyyli-syklohepta[b]pyrroli

CtiO

Λ

kJJ-c°2H

OH

37 61183

Seosta» Jossa oli 18,4 g (0,08 moolia) 2-fenasyylisykloheptanonia, 12,1 g (0,08 moolia) 5-aminosalisyylihappoa Ja 140 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 2 tuntia Ja Jäähdytettiin, Erottunut kiinteä aine koottiin Ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 16,5 g (59 $) keltaisia kiteitä, sp. 238 - 239°·

Lasketut arvot kaavalle ^22^21^3* 76,08 i» C$ 6,05 # H; 4,03 5ί N.

Saadut arvot: 75»72 % C; 6,10 $ H; 4,16 i» N.

Esimerkki 35 a) 2-(p-kloorifenasyyli)sykloheksanoni

Reagoitettaessa 69,5 g (0,46 moolia) l-pyrrolidino-l-syklohekseeniä ja 100 g (0,46 moolia) p-kloorifenasyylihromidia esimerkissä 2a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 82,4 g (72 fi) keltaisenruskeita kitiltä, sp.

56 - 58° eetteri/petroolieetteriseokeesta kiteytettynä.

h) l-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-4»5>6»7-tetrahydroindoli CUKI)-ci iL· ' c°2h

OH

Seosta, joesa oli 37,6 g (0,15 moolia) 2-(p-kloorifenasyyli)-syklo-heksanonia, 23,0 g (0,15 moolia) 5-aminosalieyylihappoa Ja- 215 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 4 tuntia ja jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine koottiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta Ja etanolista, jolloin saatiin 26,2 g (48 %) keltaisia kiteitä, sp. 242 - 243°. Lasketut arvot kaavalle Cg^H^CiNOj : 68,57 Cj 4,90 $> H; 9,66 Cl f 3,81 i* N.

Saadut arvot: 68,65 i» C; 4,88 % H; 9,56 i» Cl; 3,85 * N.

3R

61183

Esimerkki 36 a) 2-(o-metoksifenasyyli)syklohekeanoni OCHj

Oo—O’

Reagoitettaessa 19*6 g (0,13 moolia) 1-pyrrolidino-l-sykloheksee-niä ja 30,0 g (0,13 moolia) o-metoksifenasyylibromidia esimerkissä 2a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 17 »7 g (59 $>) puolikiinteätä ainetta.

b) l-(3-karbokei-4“hydroksifenyyli)-2-(2-metokeifenyyli-4»5»6,7- tetrahydroindili OCHj CD-b LJ-o°2h

OH

Seostaf jossa oli 17t7 g (0,072 moolia) 2-(o-metoksifena8yyli)eyklo-heksanonia, 11,0 g (0,072 moolia) 5-aminoealisyylihappoa ja 90 ml jääetik-kaa, kuumennettiin palauttaen 4 tuntia ja jäähdytettiin. Erottunut kiinteä aine koottiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,2 g (l #) keltaisenruskeata kiinteätä ainetta, sp. 212 -214°.

Lasketut arvot kaavalle C22H21N®4* ?2,73 ^ 5*79 $ H; 3,86 % N.

Saadut arvot: 72,08 # C? 5*69 # H; 4*09 $ N.

Esimerkki 37 2-fenyyli-l-(5-karboksi-4-hydroksi-2-trifluorimetyylifenyyli)-4»5»6f7-tetrahydroindoli CX^C)

OH

3P

61183

Seosta, jossa oli 6,5 g (0,029 moolia) 5-a®ino-4-trifluorimetyyli-salisyylihappoa, 6,55 g (0,029 moolia) 2-fenasyylisykloheksanonia ja JO ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 3 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatuskakku kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 4»6 g (39 $) kullanvärisiä kiteitä, sp. 1Θ8 - 190°.

Lasketut arvot kaavalle C22H19F3N®3: 65,83 $ Oj 4*52 $ H; 3*49 $ N.

Saadut arvot: 65,90 % C? 4,51 1° H| 3,54 # N.

Esimerkki 38 a) 2-(p-fluorifenasyyli)sykloheksanoni

Heagoitettaessa 18,1 g (0,12 moolia) l-pyrrolidino-l-syklohekseeniä ja 25,0 g (0,12 moolia) p-fluorifenasyylibromidia esimerkissä 2a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 17,9 g (64 %) kiinteätä ainetta.

h ) 1- (3-kar‘boksi-4-hydroksif enyyli )-2- ( 4-f luorif enyyli )-4,5*6,7-tetrahydroindoli CO-o-·

OH

Liuosta, joka sisälsi 17,9 g (0,077 moolia) 2-(p-fluorifenasyyli)syk-lohekeanonia, 11,8 g (0,077 moolia) 5-afflinosalisyylihappoa ja 90 ml jää-etikkaa kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 4 3/4 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 10,0 g (37 $>) keltaisia kiteitä, sp. 239 - 240°.

Lasketut arvot kaavalle CgjHj^niO ^: 71*79 # C; 5*13 # H $ 5*47 # F; 3*99 ^ N. Saadut arvot 70,83 ί> C| 5,09 # H; 4,92 # F? 3,92 i» N.

un 6118 3

Esimerkki 39 a) 2- (p-metyylifenasyyli)eykloheksanoni 0^0 O JCH3

Liuos» joka sisälsi 30 g (0,23 moolia) p-metyylifenasyylibromidia 120 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin tipottain 1/2 tunnin kuluessa hämmennettyyn, jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 33,4 g (0,23 moolia) l-pyrrolidino-l-syklohekseeniä 200 ml:ssa dimetyyliformamidia sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi 25°tssa. 3 1/2 tunnin kuluttua liuos laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Klorofor-miliuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiln öljyksi. Tislaus antoi 26,3 e (53 i°) nestettä, kp. 161 - 163° (0,2 mm), joka jähmettyi (sp. 65 - 70°).

b) 1-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)—2—(4-metyylifenyyli)-4»5,6,7-tetrahydroindoli CU-0^"> Λ υ-0°2Η

OH

Seosta, jossa oli 23 g (0,1 moolia) 2-(p-metyylifenasyyli)-syklo-heksanonia, 13»3 6 (0,1 moolia) 3-aminosalisyylihappoa ja 100 ml jääetik-kaa, kuumennettiin palauttaen 45 minuuttia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 23,0 g (66 ib) keltaisia kiteitä, sp. 212,5 - 214,5°.

Lasketut arvot kaavalle ®22®21N^3* 76,06 i> Cf 6,09 i H; 4,03 % N.

Saadut arvot: 76,30 % Cf 6,13 # Hf 3,98 # N.

Esimerkki 40 a) 4-(t-butyy1i)-2-fenaeyy1ieykloheksanoni ‘“’’’"ΟΧ-Ο 1,1 61183

Heagoitettaessa 61,0 g (0,30 moolia) 4-(t-butyyli)-l-syklohekseeniä Ja 59»7 S (0,30 moolia) fenasyylibromidia esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 31*7 g (39 #) kiinteätä ainetta, sp. 127 - 129° etanolista kiteytettynä.

b) 5“(t-butyyli)-l-(3-karbok8i-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydroindoli ^"OU-o rv

^%>-“C02H

OH

Liuosta, Joka sisälsi 20,0 g (0,074 moolia) 4~(t-butyyli)-2-fenasyy-lisykloheksanonia, 11,3 S (0,074 moolia) 5-aminosalisyylihappoa Ja 132 ml Jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 2 tuntia, Jäähdytettiin Ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, Jolloin saatiin 19»9 g (69 7&) kiteitä, sp. 260 - 262°. Lasketut axvot kaavalle C25H27N°3 : 77»12 # C; 6,94 $> Hj 3,60 % N.

Saadut arvot: 76,90 $ Cj 6,99 ^ H; 3,64 % N.

Esimerkki 41 5-(t-butyy1i)-1-(3-karboksi-4-hydroksifenyy1i)-2-fenyy1i-indoli (CH ) v

tXjLQ

Λ kji—c°2h

OH

Seosta, Jossa oli 16 g (0,041 moolia) 5-(t-butyyli)-l-(3“karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4,5*6,7-tetrahydroindolia, 8 g 10 Ritistä palla-dium-hiilellä-katalyyttiä ja 1,6 litraa ksyleeniä, kuumennettiin palauttaen 4? 61183 typpiatmosfäärin alaisena 23 tuntia ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin 400 ml:ksi, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 13,0 g (82 $) kiteitä, sp. 275 - 276°. Uudelleenkiteytys asetonitriilistä antoi kiteitä, joiden sp. oli 271 - 273°·

Lasketut arvot kaavalle Cg^Hg^NO^: 77,90 % Cf 6,01 % H; 3,63 % N.

Saadut arvot: 78,42 $> Cj 6,09 1° H| 3,86 % N.

Esimerkki 42 a) l-(3»3-<limetyyli-2-oksobutyyli)-2-tetraloni a k^O 0i-C(CH5)5

Reagoitettaessa 17,9 g (0,1 moolia) l-bromi-3»3-dimetyyli-2-butano-nia ja 19,9 g (0,1 moolia) l-(3,4-diliydro-2-naftyyli)-pyrrolidiinia esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 15,6 g (64 %) nestettä, kp. 149 - 151° (0,07 mm).

b) 2-(t-butyyli)-3-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-4,5~dihydrobents- [e]indoli a kJlN j-C(CH3)5 Λ

^Λ-COgH

OH

Seosta, jossa oli 15,2 g (0,062 moolia) l-(3,3~dimetyyli-2-oksobu-tyyli)-2-tetralonia, 9,5 g (0,062 moolia) 5-andnosalisyylihappoa Ja 50 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 1,5 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine pestiin etlkkahapolla ja petroolieetterillä ja sen jälkeen kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 10,4 g (46 %) miltei valkoisia kiteitä, sp. 258 - 260°.

43 61 1 8 3

Lasketut arvot kaavalle C^E^EO^ j 76,43 ^ C} 6,41 ^ Hf 3,88 N,

Saadut arvot: 76,38 # Cj 6,39 # H| 4,02 % N.

Esimerkki 43 l-(3-karboksi-5-kloori-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4»5»6,7-tetra- hydroindoli

Cx^ fll ci —Lji- co2h

OH

Seosta, jossa oli 10,3 S (0,047 moolia) 2-fenasyylisykloheksanonia, 8,8 g (0,047 moolia) 5-amino-3-kloorisalisyylihappoa ja 45 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen yhden tunnin ajan, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 15,3 S (77 $>) kiteitä, sp. 223 - 225°.

Lasketut arvot kaavalle Cg^H^gClNOj: 68,57 $ Ci 4*93 $ Hj 3*81 $> N.

Saadut arvot: 68,62 Cj 4,90 $ Hj 3*83 # N.

Esimerkki 44 a) 2-(p-hydroksifenasyyli)-sykioheksanoni O o o^O0*

Reagoitettaessa 43 S (0,2 moolia) p-hydroksifenasyylibromidia ja 30 g (0,2 moolia) 1-pyrrolidino-l-syklohekseeniä esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 28 g (61 $>) kiinteätä ainetta, sp. 120 - 125°.

b) 1-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-(4-hydroksifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydroindoli Οζ3— λ

UyJJ-COgH

OH

61183

Seosta, jossa oli 11,5 g (0,05 moolia) 2-(p-hydroksifenasyyli)syk-loheksanonia, 7,6 g (0,05 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 40 ml jääetik-kaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 1,5 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 10,6 g (61 $) kiinteätä ainetta, sp. 214 - 217°· Uudelleenkiteytye asetonitriilistä antoi kiteitä, sp. 217 -219°.

Lasketut arvot kaavalle C2iHi9N°4s 72,19 # Cj 5,48 # H; 4,01 % N.

Saadut arvot: 72,16 # C; 5,50 % H? 4,57 $> N.

Esimerkki 45 a) 4-metyyli-l-pyrrolidinoeyklohekseeni | Seosta, jossa oli 50 g (0,45 moolia) 4-metyylisykloheksanonia, 48 g (O,68 moolia) pyrrolidiinia ja 150 ml bentsaeniä, kuumennettiin palauttaen veden tislautuessa tällöin aeeotrooppieesti. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti 72,5 g (98 $>) vaaleankeltaista öljyä.

b) 4-metyyli-2-fenasyy1i sykioheksanoni

Reagoitettaessa 72,5 S (0,44 moolia) 4-metyyli-l-pyrrolidino-l-syklohekseeniä ja 87,6 g (0,44 moolia) fenasyylibromidia esimerkissä 59a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 75,3 g (74 $) viskoosista öljyä.

c) l-(5-karboksi-4-hydroksifenyyli)-5-metyyli-2-fenyyli-4,5»6,7- tetrahydroindo1i "<XK>

OH

Liuosta, joka sisälsi 50 g (0,22 moolia) 4-metyyli-2-fenasyylisyklo-heksanonia, 53,7 g (0,22 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 257 ml jää-etikkaa, kuumennettiin palauttaen 5 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen asetonitrii-listä, jolloin saatiin 45,3 B (57 $>) keltaisia kiteitä, sp. 215 - 215°.

4 5 61 1 83

Lasketut arvot kaavalle C22H21NV 76,08 ^ Ci 6»05 # 4,03 $> N.

Saadut arvot: 75,73 # C; 6,16 56 Hj 4,05 $> N.

Esimerkki 46 l-(4-asetamido-5-karboksifenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydro- indoli

Op—o

CjLoo^ NHCOCH, 3

Seosta, jossa oli 11,7 g (0,054 moolia) 2-fenasyylisykloheksanonia, 10,5 g (0,034 moolia) 2-asetamido-5-aminobentsoehappoa ja 30 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 4 tuntia, jäähdytettiin, laimennettiin 15 ml:11a metanoiia ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 9,45 g (47 #) kiteitä, sp. 192 - 194°. Lasketut arvot kaavalle 73*78 # C? 5,92 # H* 7,48 i» H.

Saadut arvot: 73,56 # Cj 5,96 # H? 7,56 56 N.

Esimerkki 47 l-(4-amino-3-karboksifenyyli)-2-fenyyli-4» 5,6,7“tetrahydroindoli O- 002s nh2

Seosta, jossa oli 4,0 g (0,011 moolia) l-(4-asetamido-3-karbokei“ fenyyli)-2-fenyyli-4,5,6,7-tetrahydroindolia, 50 ml etanolia, 10 ml vettä ja 2 ml väkevää kloorivetyhappoa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 4 tuntia, väkevöitiin 10 ml:ksi, laimennettiin 100 ml:11a vettä, pH säädettiin arvoon 4 ja suodatettiin. Kootun kiinteän aineen uudelleenki-teytys 75 /6:sesta etanolista antoi 0,83 g (23 %) kiteitä, sp. 205,5 -206,5°.

46 61183

Lasketut arvot kaavalle °2ΐΗ20ΪΓ202* 75*88 i» C| 6,06 i» Hj 8,43 i» N.

Saadut arvot: 75,85 # C; 6,01 Hj 8,45 % N.

Esimerkki 48 3-asetamido-5-aminoealisyylihappo

Seosta, joka sisälsi 15»O g (0,063 moolia) 3-asetamido-5-nitrosali-syylihappoa, 8,5 ml väkevää kloorivetyhappoa, 90 ml vettä, 600 ml etanolia ja 1,5 S 5 #:tista Pd/hiilellä-katalyyttiä, hydrattiin 3,5 kg/cm^ paineessa 1/2 tuntia. Katalyytti erotettiin’suodattamalla ja sen jälkeen lisättiin vettä ja neutraloitiin, jolloin saatiin 9*6 g (73 #) tuotetta, sp. 261 -262°.

b) l-(5-asetamido-3-karboksi-4-hydrokeifenyyli)-2-fenyyli-4»5»6,7-tetrahydroindoli CXK} Λ

CHjCOHH-^·)- COgH OH

Seosta, jossa oli 10,3 g (0,048 moolia) 2-fenasyylisykloheksanonia, 10 g (0,048 moolia) 3-asetamido-5-aminosalieyylihappoa ja 70 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena yhden tunnin ajan, jäähdytettiin, ja suodatettiin. Kootun kiinteän aineen uudelleenklteytys etikka-haposta antoi 10,5 g (57 $>) kiteitä, sp. 232 - 234°.

Lasketut arvot kaavalle C^H^NgO^: 70,75 # C» 5,68 % Hj 7*17 % N.

Saadut arvot: 70,54 ί> C| 5,74 # Hj 7,32 $> N.

Esimerkki 49 l-(5-hromi-3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-4 *5*6,7-tetra- hydroindoli

Br C02H

OH

47 61183

Seosta, jossa oli 8,1 g (0,038 moolia) 2-fenasyylisykloheksanonia, 8,7 g (0,038 moolia) 5-amino-3-bromisalisyylihappoa ja 50 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen yhden tunnin ajan, jäähdytettiin ja suodatettiin. Kootun kiinteän aineen uudel1eenkiteytys asetonitriilistä antoi 7,0 g (46 io) keltaisia kiteitä, sp. 209 - 110°.

Lasketut arvot kaavalle C^H^BrNOj» 61,17 $ Cf 4,40 # Hj 3,40 i> N.

Saadut arvot: 61,03 % Cf 4,48 # H; 3,46 & N.

Esimerkki 50 a) 4-metok8i-l-pyrrolidinoeyklohekseeni

Seosta, jossa oli 44,7 g (0,35 moolia) 4-metoksi-sykloheksanonia, 37,2 g (0,53 moolia) pyrrolidiinia 100 ml hentseeniä, kuumennettiin palauttaen, jolloin vesi tislautui aseotrooppisesti. Liuottimen poistaminen tyhjössä tuotti 55,7 g (88 fi) tuotetta, kp. 107 - 109^0,8 mm.

b) 4-metokei-2-fenasyyli sykioheksanoni '"Coq

Reagoitettaessa 61,4 g (0,31 moolia) fenasyylibromidia ja 55,7 g (0,31 moolia) 4**metoksi-l-pyrrolidino-l-syklohekseeniä esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 68,0 g (90 #) kullanruskeata öljyä.

c) l-(3“karboksi-4“hydroksifenyyli)-5-metok8i-2-fenyyli-4,5,6,7“ tetrahydroindoli CH,0 —- LI—oo2h

OH

Seosta, jossa oli 24,6 g (0,1 moolia) 4~metoksl-2-fenasyylisyklohek-sanonia, 15,3 8 (0,1 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 80 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 1,5 tuntia, suodatettiin, jäähdytettiin Ja suodatettiin uudelleen. Koottu kiinteä aine pestiin etikkahapolla ja petroolieette-rillä ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 22,5 g (62 i) kiteitä, sp. 207 - 110°.

61183

Lasketut arvot kaavalle CggHg^NO^: 72,71 $> C» 5»82 $ H» 3,85 i» N.

Saadut arvot: 72,60 i» C» 5,89 # H» 4,09 i» N,

Esimerkki 31 a) 2-(3,4-dikloorifenasyyli)sykloheksanoni

Cl

Co cC

Reagoitettaessa 28,7 g (0,19 moolia) 1-pyrrolidino-l-syklohekseeniä ja 51,2 g (0,19 moolia) 3.4-dikloorifenaeyylibromidia esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 32,6 g (60 fi) kiteitä, sp. 78 - 79° (etanolista kiteytettynä).

b) 1-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-(3»4-dikloorifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydroindo1i 01

Cl

k!l—co2h OH

Liuosta, joka sisälsi 15 g (0,05 moolia) 2-(3»4-dikloorifenasyyli)-sykloheksanonia, 7»7 g (0,05 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 63 ml jää-etikkaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 1 l/2 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 19»4 g (97 i>) keltaisia kiteitä, sp. 210 - 211°.

Lasketut arvot kaavalle ^21^170½1^1 *>2,69 96 C» 4,23 96 H; 17»66 96 Cl» 3.48 % N.

Saadut arvot: 62,81 # C» 4.33 % H» 17.78 # Cl» 3,62 i* H.

UP

6118 3

Esimerkki 52 <Χ^-Οϊγ

Reagoitettaessa 24,7 g (0,18 moolia) 1-pyrrolidino-l-syklopenteeniä ja 50 g (0,18 moolia) p-bromifenasyylibromidia esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 20,8 g (41 #) kiteitä, sp. 59 - 6l° (etanolista kiteytettynä).

b) 2-(4-bromifenjryli)-l-(3-karboksi-4-bydroksifenyyli)-l,4,5,6-tet-rahydrosyklopenta[b]pyrroli 0- ^0- co2h 01

Liuosta, joka sisälsi 20,8 g (0,07 moolia) 2-(p-bromifenasyyli)syklo-pentanonia, 10,71 g (0,07 moolia) 5“*ualuosalisyylihappoa ja 88 ml jääetik-kaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 3 1/2 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine kromatografoitiin sili-kageelia käyttäen. Bentseenillä eluoimalla saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanoll/vesiseoksesta, jolloin saatiin keltaisenruskeita kiteitä, ep. 215 - 216°.

Lasketut arvot kaavalle CggH^gBrNOji 60,30 # Cj 4»02 # H; 20,10 Br; 3,52 % N.

Saadut arvot : 59,70 i» C; 4,02 i» E| 20,24 # Brj 3,43 1° N.

61183 so

Esimerkki 53 1-( 3-karboksi-4-kloorif enyyl i ) - 2-£enyyli-4»5»6»7-tetrahyd.ro indoli ζΧ-ΟΟ,Η

Cl

Seosta, Jossa oli 21,6 g (0,1 moolia) 2-fenasyylisyklohekeanonia, 17*2 g (0,1 moolia) 5-amino-2-klooribentsoehappoa Ja 60 ml Jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen 2 tuntia, Jäähdytettiin Ja suodatettiin, Jolloin saatiin 15*3 e (44 $) vaalean ruusunpunaista kiinteätä ainetta* Uudelleen-kiteytys asetonitriilistä antoi vaalean ruusunpunaisia kiteitä, sp. 210 -212°.

Lasketut arvot kaavalle C^H^gClNOg: 71.69 # Cj 5.16 $ H* 3»98 # N.

Saadut arvot! 71.13 # C; 5.31 # H? 4.26 # N.

Esimerkki 54 a) 2-(a-fenyylifenasyyli)sykioheksanoni

CxÄ

Reagoittamalla 73.0 g (0,5 moolia) l-pyrrolidino-l-syklohekseeniä Ja 68,7 g (0,25 moolia) oc-fenyylifenasyylibromidia esimerkissä 39a kuvatun menetelmän orakaan saatiin 73 6 väritöntä puolikiinteätä ainetta.

b) l-(3-lcarboksi-4-hydroksifenyyli)-2,3-difenyyli-4,5,6,7-tetrahydro- indoli 51 611 83

Cx/o Λ

OH

Liuosta· joka sisälsi 10,5 8 (0,036 moolia) 2-(a-fenyylifenasyyli) sykloheksanonia, 5*5 g (Ο.Ο36 moolia) 5-a®inosalisyylihappoa ja 40 ml jää-etikkaa, kuumennettiin palauttaen 1 2/3 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine pestiin petroolieetterillä ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 7*3 8 (50 $) vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 246 - 247°·

Lasketut arvot kaavalle Cg^Hg^NOj» 79*20 # Cj 5*66 $> Hj 3,42 # N.

Saadut arvots 79*10 # C| 5*92 $> H; 3,52 $ N.

Esimerkki 55 a) 2-(p-nitrofenasyyli)sykloheksanoni ^^0 oJ-N02

Reagoittamalla 52,9 8 (0,35 moolia) 1-pyrrolidino-l-sykloheksaaniä ja 85*0 g (0,35 moolia) p-nitrofenasyylibromidia esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 81,3 g (89 i>) kiteitä, sp· 61 - 63° (etanolista kiteytettynä).

b) l-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-2-(nitrofenyyli)-4,5,6,7-tetra-hydroindoli C^]Loo2h

OH

57 61 1 8 3

Seosta, jossa oli 40 g (0,15 moolia) 2-(p-nitrofenasyyli)-syklo-heksanonia, 23 g (0,15 moolia) 5-aBinosalisyylihappoa Aä 167 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 3 3/4 tuntia, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja konsentroitiin punaiseksi kiinteäksi aineeksi, joka kromatografoitiin silikageeliä käyttäen. 3 Reellä metanolin kloroformiliuoksella eluoitunut aine kiteytettiin uudelleen asetonitriilis-tä, jolloin saatiin 3,6 g (7 %) oranssinvärisiä kitsitä, sp. 241 - 242°. Lasketut arvot kaavalle ^21^18^2^51 *>6,67 $ Cl 4*76 # 1; 7*41 N.

Saadut arvot: 66,60 C; 4,86 i» H; 7,69 i» N.

Esimerkki 56 a) 6-metoksi-l-fenasyyli-2-tetraloni "’•-a _

Beagoitettaessa 6,5 g (0,028 moolia) 3,4-dihydro-6-metoksi-2-pyrro-lidinonaftaleenia ja 5*7 g (0,29 moolia) fenasyylibromidia esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 6,0 g (67 %) keltaisenruskeita kiteitä, sp. 55 - 59°.

b) 3-(3-karbokei-4-hydrokeifenyyli)-4,5“dihydro-7-metokei-2-fenyyli-bents[e]indoli --a λ

^^>-C02H

OH

Seosta, jossa oli 5*8 g (0,02 moolia) 6-metoksi-l-fenasyyli-2-tetra-lonia, 3*02 g (0,02 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 20 ml jääetikkaa, kuumennettiin palauttaen yhden tunnin ajan, jäähdytettiin ja suodatettiin.

5 3 61183

Koottu kiinteä aine pestiin etikkahapolla Ja petroolieetterillä ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilietä, jolloin saatiin 5*3 β (67 %) vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 233 - 234°·

Lasketut arvot kaavalle ^26S21^°4: 75,90 $ Cl 5»14 # Hf 3,40 i» N.

Saadut arvot: 76,43 # C* 5,28 % H? 3,53 % N.

Esimerkki 57 a) 6-kloori-3,4-dihydro-2-pyrrolidinonaftaleeni

Seosta, jossa oli 34*0 g (0,186 moolia) 6-kloorl-2-tetralonia, 100 g tavaramerkillä "Linde" rekisteröityä molekyyliseulamateriaalia (5Ä) ja 300 ml kuivaa dietyylieetteriä, käsiteltiin yhden tunnin ajan 16 g:n (0,27 moolia) kanssa pyrrolidiinia. Seulamateriaali poistettiin suodattamalla, pestiin bentseenillä ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 29,9 g (68 $) kiinteätä ainetta, sp. 116 - 119°.

b) 6-kloori-l-fenasyyli-2-tetraloni

Reagoitottaessa 28,0 g (0,12 moolia) 6-kloori-3»4-dihydro-3-pyrro-lidinonaftaleenia ja 24,0 g (0,12 moolia) fenasyylibromidia esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 10,1 g (28 56) ruskeata öljyä.

c) 3~(3-lca.rboksi-4-hydrok8ifenyyli)-7-kloori-4,5-dihydro-2-fenyyli-bente[e]indoli 01 "Ci

V-OH

co2H

Seosta, jossa oli 10,1 g (0,03 moolia) 6-kloori-l-fenasyyli-2-tetra-ionia, 4,6 g (0,03 moolia) 5-aminosalisyylihappoa ja 30 “1 jääetikkaa, 54 61183 kuumennettiin palauttaen 70 minuuttia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine pestiin etikkahapolla ja petroolieetterillä ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,3 g (39 #) värittömiä kiteitä, sp. 249 - 251°.

Lasketut arvot kaavalle Cg^-H^gClNOji 72,20 # Cj 4,36 # Hj 3,37 # N.

Saadut arvot: 71»84 $ Cj 4,50 i» Hj 3,41 % N.

Esimerkki 38 a) l-fenasyyli-2-indannni

Reagoitettaessa 38,1 g (0,29 moolia) fenasyylibromidia ja 34 g (0,29 moolia) 2-pyrrolidinoindeeniä esimerkissä 39a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 7 g viskoosista öljyä.

t>) l-(3-karboksi-4“hydrokeifenyyll)-l,8-dihydro-2-fenyyliindeno[2,l-b] pyrroli ^JLoo2h

OH

Seosta, jossa oli 4,0 g (0,016 moolia) l-fenasyyli-2-indanonia, 2,45 g (0,016 moolia) 5-aniinosalisyylihappoa ja 10 ml jääetikkaa» kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärin alaisena 2 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine pestiin petroolieetterillä ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 4,6 g (78 #) keltaisia kiteitä, sp. 201 - 205°.

Lasketut arvot kaavalle Cg^H^NO^ : 78,46 $ Cj 4,66 ^ H; 3,81 % N.

Saadut arvot: 78,31 % C| 4,65 96 H? 3.73 t N.

Esimerkki 39 a) 2-(2-tienoyylimetyyli)-sykloheksanoni

Reagoitettaessa 20,5 g (0,1 moolia) a-bromi-2-asetyylitiofeenia ja 61183 5 5 15»1 g (0,1 moolia) 1-pyrrolidino-l-syklohekseeniä esimerkissä 59a kuvatun menetelmän mukaan saatiin 10,7 g (46 $) viskoosista öljyä.

b) l-(3-karboksi-4-hydroksifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-tienyyli) indoli CXm>

cV

LILco2h

OH

Seosta, jossa oli 2,22 g (0,01 moolia) 2-(2-tienoyylimetyyli)-syklo-heksanonia, 1*55 g (0,01 moolia) 5-aminoealisyylihappoa ja 25 ml etanolia, kuumennettiin palauttaen typplatmosfäärin alaisena 4 tuntia ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin öljyksi, joka jähmettyi hierrettäessä sitä petrooli-eetterin kanssa. Uudelleenkiteytys asetonitriilistä antoi 1,0 g (29 $>) keltaisia kiteitä, sp. 211 - 21J°.

Lasketut arvot kaavalle C^H^NO^S: 67,25 56 C$ 5,05 H| 4,13 # N.

Saadut arvot: 67,23 $ 0} 4,98 96 H| 4,14 $> N.

Esimerkki 60 3-(3-karbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyylibents[e]indoli %C2-0 Λ conh2

OH

Seosta, jossa oli 2,0 g (0,005 moolia) 4,5-dihydro-3-(4-hydroksi-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyylibents[e]indolia, 75 ml ammoniumhydroksidia ja 40 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin palauttaen 3 tuntia, jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, hapotettiin ja uutettiin eetterillä. Eetteri faasi kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin kiinteäksi aineeksi. Uudelleenkiteytys bentseenistä antoi 1,21 g (63 $>) värittömiä kiteitä, sp. 213 - 215°.

56 611 83

Lasketut arvot kaavalle C25H20»2C>2: 78,92 # Cj 5,51 % H| 7,36 # N.

Saadut arvot: 78,6l % C$ 5,31 96 Hj 7,18 96 N.

Esimerkki 61 4,5-dihydro-3-(3“N-etyylikarbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli-bents[e]indoli 9xM3

CjL oohho2h5

OH

Seosta, jossa oli 5,0 g (0,013 moolia) 4»5-d.ihydro-3-(4“hydrokei-3“ metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyylibents[e]indolia, 70 ml etyyliamiinia ja 30 ml vettä, hämmennettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, laimennettiin vedellä, hapotettiin pH-arvoon 2 ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin 2,9 g (56 ) värittömiä kiteitä, sp. 175 - 176°.

Lasketut arvot kaavalle C27H24N2°2l 79,39 # Cj 5,92 °jo Hj 6,86 96 N.

Saadut arvot: 79,44 $> Cj 5,99 % H} 6,83 # N.

Esimerkki 62 3-(3-N,N-dietyylikarbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-4,5-dihydro-2-fenyy-libents[e]indoli 9x3-0 LJLcon(o2h5)2

OH

57 6118 3

Seosta, jossa oli 1,0 g (0,0025 moolia) 4»5-dihydro-3-(4-hydroksi-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyylibents[e]indolia, 0,15 g (0,0028 moolia) natriummetoksidia, 5 ml distyyliamiinia ja 20 ml metanolia, hämmennettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää, laimennettiin vedellä, hapotettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,0 g (92 #) miltei valkoisia kiteitä, sp. 235 -237°·

Esimerkki 63 4,5-dihydro-3-(3-N-hydroksikarbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-fenyyli- bents[e]indoli uu-o Λ

LjJ- CONHOH OH

Liuos, joka sisälsi 1,4 g (0,02 moolia) hydroksyyliamilnihydroklori-dia, 1,08 g (0,02 moolia) natriummetoksidia ja 20 ml metanolia, lisättiin hämmennettyyn suspensioon, joka sisälsi 4»0 g (0,01 moolia) 4»5-dihydro-3“ (4-hydroksi-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyylibents[e]indolia 3° mlsssa metanolia. Seos laimennettiin 25 ml:11a vettä ja 50 ml tila metanolia, kuumennettiin palauttaen 24 tuntia, hapotettiin ja uutettiin kloroformilla. Klo-roformiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin punaiseksi kiinteäksi aineeksi. TJudelleenkiteytys bentseenistä ja sen jälkeen aseto-nitriilistä antoi keltaisia kiteitä, sp. 115 - 120°.

Esimerkki 64 3-(3“karboksi-4-merkaptofenyyli)-4»5-dihydro-2-fenyylibente[eJindoli ^0-0

C|jL-C02H

SH

61183 58

Seosta» jossa oli 4»0 g (0,0083 moolia) 4»5-dikydro-3-(4-dimetyyli-karbamoyylitio-3-metoksikarbonyylifenyyli)-2-fenyylibents[e]indolia, 2,4 g kaiiumhydroksidia, 35 ml metanolia ja 10 ml vettä, kuumennettiin palauttaen 5 tuntia, laimennettiin vedellä, hapotettiin ja suodatettiin. Koottu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta asetonista, jolloin saatiin 2,1 g (62 ia) keltaisia kiteitä, sp. 260 - 262°.

Lasketut arvot kaavalle Cg^R^flOgS: 75,57 ia C{ 4»78 # H| 3»53 i N.

Saadut arvot s 75 »63 i° G» 4 »84 i H> 3 »58 i N.

Claims (2)

1. 59 61 1 8 3 Patenttivaatimus