CS195280B2

CS195280B2 - Method of producing substituted chalcones

Info

Publication number: CS195280B2
Application number: CS75561A
Authority: CS
Inventors: Andrew S Tomcufcik; Tappan Old; Raymond G Wilkinson; Ralph G Child
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1974-01-29
Filing date: 1975-01-28
Publication date: 1980-01-31
Also published as: HU168476B; IE41209B1; ZA7540B; PL93704B1; JPS50106960A; GB1477750A; SU559649A3; ES434248A1; AT342056B; RO65454A; SE7500902L; SE404023B; NL7501032A; ATA58775A; IE41209L; FR2258852A1; IN140834B; DE2502490A1; BE824854A; DD117218A5

Description

Vynález . se týká Způsobu výroby substituovaných chalkonů. .. Sloučeniny podle vynálezu lze charakterizovat obecným vzorcem I, «К _(/)R^CH-C^N-NH-C Z · HX ^(/) ' I I

R Rz

R vodík, methyl- nebo chlořfénylškupinu, Z skupinu · · vzorce

CH3

I .

—CH—CHz—, —CH2—C—CH2—

CH3 CH3 nebo —i(CH2)_n— , kde představuje každý ze symbolů

Ri a R2, které mohou být stejné ' nebo různé, monohalogenfenyl-, dihalogenfenyl-, · monomethylfenyl-, . dimethylfenyl-, ' · trimethylfenyl-, tetramethylfenyl-, Ci—Cá monoalkoxyfenyl-, Cz—Ce-dialkoxyfenyl-, C1—C4 alkylthlofenyl-, methylsulfonylfenyl-, trifluormethylfenyl-, · anthryl-, . naftyl- nebo bifenylylskupinu, kde n znamená číslo 2, 3 nebo 4,

X chlor, jod nebo brom.

Sloučeniny obecného vzorce · I jsou obvykle krystalické pevné látky a jako soli jsou poněkud rozpustné ve vodě.

Podle vynálezu -se sloučeniny obecného vzorce I· připravují postupem, který lze znázornit následující rovnicí:

19.S280

195260

rozpo u/tadla.. zdnr/иапх

kde R, Ri, Rz, Z а X mají shora uvedený význam.

Reakce se provádí v hydrofilním rozpouštědle, jako ethánolu, n-propanolu, butanolu, dioxanu, 2-methoxyethanolu atd., při teplotě, která leží v rozmezí 70 až 140 43. Doba potřebná к ukončení reakce může ležet v rozmezí asi 0,5 až 16 hodin. Jako katalyzátor se může к reakční směsi přidat malé množství halogenvodíkové kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti infekcím, jejichž původcem Je Mycobacterium tuberculosis H37Rv, jak je zřejmé z následujícího testu.

Samice bílých myší (Carworth Farms CF1) ve stáří 4 až 6 týdnů a o hmotnosti 17 až 22 g se Infikují Mycobacteriem tuberculosis H37Rv podáním 0,2 ml pufrované solné suspenze obsahující přibližně 1,5 mg/ml vlhké hmotnosti dvanácti- až čtrnáctidenní kultury zkušebního organismu, pěstované na Sautonově agaru. Tímto standardním způsobem se Infikuje 200 až 300 myší, které se pak náhodným způsobem rozdělí do klecí po pěti nebo deseti myších. Čtyři skupiny po 5 myších se ponechají bez léčení, jako kontrolní živočichové, a u ostatních se zjišťuje účinnost zkoušených sloučenin. Během jednoročních zkušeností s tímto testem se zjistilo, že shora definovaná standardní Infekce způsobuje 99,5 % mortalitu, tj. ze 760 infikovaných neléčených kontrolních myší zahynulo během 28 dnů (normální délka testuj 756 myší.

Odměřené množství každé zkušební sloučeniny se podává skupinám Infikovaných myší orálně ve formě přísady ke standardnímu krmlvu, vždy po dobu 14 dnů, a pak se myším podává neupravené standardní krmivo. Kontrolním živočichům se podává neupravené standardní krmlvo po celou délku testu. Příjem potravy se živočichům neomezuje. Testy se zakončí 28 dnů po dnu

Infekce. Sloučenina se považuje za účinnou, když buď zachrání 1 nebo 2 že 2 myší ve zkušební skupině, nebo 2 nebo více z 5 myší ve zkušební skupině ve dvou testech, nebo když prodlouží průměrnou dobu přežití oproti neléčeným kontrolním živočichům o 4 nebo více dnů.

Standardní krmlvo používané při tomto testu je obchodně dostupné krmlvo určené pro laboratorní myši a krysy, které se skládá z následujících složek: moučky z živočišných jater, rybí moučky, sušené syrovátky, kukuřičných nebo pšeničných vloček, mleté krmné kukuřice, mletých ovesných krupjek, sójové mouky z loupaných bobů, moučky z pšeničných klíčků, pšeničných poloproduktů, třtinové melasy, dehydratované vojtěškové moučky, sójového oleje, sušených pivních kvasnic, ozařovaných sušených kvasnic (zdroj vitamínu Dz), riboflavinu, niacinu, pantothenátu vápenatého, chloridu cholinu, paímítanu vitamínu A, D-aktlvovaného Živočišného sterolu, a-tokoferolu, středního fosforečnanu vápenatého, hydrochlorldu thlaminu, menadipnnatriumblsulfltu (zdroj vitamínu K], solí a stop kysličníku manganatého, síranu měďnatého, uhličitanu železnatého, jodlčnanu draselného, síranu kobaltnatého a kysličníku zlnečnatého. Toto obchodně dostupné krmlvo má zaručený obsah minimálně 24,0 % surových bílkovin, minimálně 4,0 % surového tuku a maximálně 4,5 % bunlčiny.

Při shora popsaném testu se Infikovaným zkušebním živočichům podává standardní krmivo, ve kterém bylo homogenně rozmícháno odměřené množství zkušební sloučeniny. Kontrolním Živočichům se podává neupravené standardní krmivo.

Následující tabulka I ukazuje účinnost sloučenin obecného vzorce I proti Infekcím způsobeným organismem Mycobacterlum Tuberculosis.

TABULKA I

Počet živých myší/počet

Sloučenina z příkladu	Množství sloučeniny v krmivu (%)	zkušebních myší 28 dnů po infekci
9	0,05 0,0125	5/5 2/5
ÍQ	0,05	4/5 Q /С
11	0,05	4/0 5/5' Q /К
12	0,0125 П ГНж	2/5
У	ц,иэ 0,0125 0,05	4/O 2/5 3/5
14	0,05	2/5 4/5
15	0,05	4/5 4/5
16	0,05	2/5 4/5
17	0.Q5	2/5, o/t
18	0,05	js/O 2/5
19	0,0125	2/5
	0,05	5/5 4/5
20	0,5	5/5 Л/С
21	0,0125 0,05	2/5 3/5
22	0,05	4/5
23	0,05	4/O 4/5 4/5
24	0,05	4/5 q/é
£.5	0,05	4/0 4/5 4/5
26	0,05	5/5 4/5
27	0,05	5/5
28	0,05	5/5
29	0,0125 0,05	4/5 2/5 5/5 Й /<·
30	0,0125 0,05	Э/О 3/5 3/5 5/5 5/5
31	0,0125 ,-.0,05	5/5 . 3/5 4/5
32	0,05	4/5 4/5
33	0,0125 0,05	5/5 4/5 5/5 5/5
34	0,05	2/5 4/5
35	0,0125 0,05	2/5 2/5 5/5

155280

5 Sloučenina z příkladů	8
Mhůžštví sloučeniny V krmlvu (%)	Póčét živých myší/póčet zkušebních myší 28 dnů po infekci
36	0,0125	3/5
	0,05	3/5
	3/5
37	0,05	3/5
38	0,05	3/5
39	0,0125	4/5 .
	0,05	2/5
⁴⁰	0,05	2/5 2/5
41	0,0125	2/5
	2/5
	0,05	5/5
	4/5
42	0,0125	4/5 4/5
	0,05	5/5 5/5
43	0,0125	3/5
	0,05	3/5
44	0,05	2/5
45	0,05	3/5 3/5
46	0,0125	4/5
	0,05	5/5
47	0,05	2/5
48	0,05	' 5/5
.49	0,05	2/5
50	0,05	5/5
	0,0125	2/5
51	0,05 .	4/5
52	0,05	5/5
	0,0125	3/5
53	•0,05	2/5
54	0,05	2/5
55	0,05	3/5

Prostředky obsahující jako účinnou složku 2-(l,3-dlazacyklóálkenyl)-2-hydrazon substituovaného chalkonu obecného vzorce I se mohou podávat teplokrévným živočichům orálně nebo, je-li to žádoucí, parenterálně, Jako léčiva pro potlačování tuberkulózních Infekcí. Denní dávka je v rozmezí přibližně 2 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávkování se může přizpůsobit tak, aby se dosáhlo optimálního terapeutického účinku. Tak například se může podávat několik menších dávek denně nebo sé může dávka úměrně snížit nebo zvýšit v závislosti na požadavcích konkrétního léčeného případu.

Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou mísit s farmaceuticky vhodnými nosiči, jako jsou excipiencia, a zpracovat na vhodné lékové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsle, čípky, kapaliny, elixíry, emulze, suspenze apod. Tyto prostředky a preparáty mají obsahovat alespoň 5 % účinné složky. Obsah účinné složky se však může samozřejmě měnit a účelně je v rozmezí přibližně 10 až 60 hmotnostních %. Množství účinné sloučeniny v takových terapeuticky vhodných prostředcích má být takové, aby se dosáhlo vhodhéhó dávkování a aby jednotková dávkovači forma obsahovala asi 10 až 500 mg účinné sloučeniny. Křomě terapeuticky účinných sloučenin mohou preparáty obsahovat též exCipienciá, pojivá, plniva a jiné terapeuticky inertní přísady, kterých se používá při výrobě požadovaných lékových forem.

Přípravu sloučenin podle vynálezu osvětlují následující příklady.

Příklad 1

Příprava hydrobromldu 2-lmidazolln-2-yl-hydrazonu 4,4‘-dichlorchalkónu _; 5,55 g (0,02 molu) 4,4‘-dichlorchaikóňu,připraveného způsobem, který popsal Straus a Ackerman, Ber. 42, 1802 (1909), 3,60 g (0,02 molu) 2-hydrazlno-2-lmidazolinhydrobroml:du a 3 kapky kyseliny bromovodíkové ve 100 ml n-propanolu se 1 hodinu vaří a pak se nechají stát přes noc při teplotě místnosti. Krystaly, které se vyloučí, se odfiltrují a promyjí etherem. Další krystaly se získají po zkoncentrování filtrátu. Spojené

Ί 8 krystaly.. překrystalují z 400 ml - ethanolu. Získá se 7,08 . g bílého- krystalického, produktu o .teplotě tání 226,5 až 2,27,5 ?C.

Analýza pro- C18H16N4CI2. HBr:

vypočteno:

C 49,11, H 3,89, N 12,73, Cl 16,11, - Br 18,15 %, nalezeno:

C 48,91, H 4,03, N 12,96, Cl 15,49,. - Br 18,63 % Příklad 2

Příprava hydrobromídu 2-imidazolin-2-yl-hydrazonu 3- (4-chlorf enyl) -2‘-akrylonaftonu

2,9 g (0,01molu) 3-(4-chlorfenyl)-2‘-akrylonaftonu, 1,8 . g - (0,01 molu) 2-hydrazlno-2-ímídazollnhydrobromldu a 3 kapky· 48% kyseliny bromovodíkové ve 100- ml propanolu se 6 hodln vaří pod zpětným chladičem. Roztok se za. . horka vyčeří a pak se 3 hodiny chladí na —10 ^PC. Vzniklá sraženina se oddělí, -promyje 50 ml propanolu a -pak 200 ml etheru a nakonec vysuší při 60 °C za sníženého tlaku. Získá se 2,7 g produktu o teplotě tání 214 až 216 °C.

Analýza - pro C22H11N4CI. HBr: vypočteno:

C 57,97, H -4,42, N- 12,29, - Cl 7,78, Br - 17,53 - %, здэ. lezeno *

C- 57,96, H 4,86, N 12,09, Cl 8,11, Br 18,26 _ %.

Příklad 3

Příprava hydrobromídu 2-imidazolin-2-yl-hydrazonu - 4,4‘-dichlor-(S--nethylchalkonu

1,80 g (0,0062 - molu) 4,4‘-dichlor-^-methylchalkonu, připraveného způsobem popsaným . v Carrle a Rochard, Compt. - rend. 257, 2849 (1963), 1,20 - g - (0,0066 molu) - 2kapky kyseliny bromovodíkové ve - 100 ml ethanolu se 2 hodiny vaří. Během této doby se -ethanol nahradí n-propanolem a zároveň se -objem směsi upraví na 30 ml. - Směs se ochladí -a bílé krystaly, které vzniknou, se oddělí - a vysuší. Získá se 2,0 g produktu o teplotě tání 248 až - -249 °C.

Analýza pro- . HBr:

vypočteno:

C -50,25, H 4,22, N 12,33, Cl 15,61, - Br 17,59 %, nalezeno: ·

C 49,92, H 4,14, N 12,52, Cl 14,62, Br - 18,07 -%.

Příklad 4

Příprava hydrobromidu 2-imidazolin-2-yl-hydrazonu - 4‘-chlor-2,3,5,(^-t<^l^irameth^yl- . chalkonu

4,45 - g -( 0,0149 - - molu) - 4‘^á(^hlo-^-2,3,5,6-‘tě^ttrámethylchalkonu, 3,0 g (0,0166 molu) ' 2-hydrazino-2-imidazolinhydo0bromidu a 5 kapek kyseliny - bromovodíkové v 50- - ml - n-přopanolu se zahřívá k varu. Pevné výchozí látky se rozpustí - právě -před dosažením - teploty varu -a pak se začne z roztoku postupně vylučovat bílá pevná látka. Asi po 20 minutách varu za přidání 20 ml n-propanolu se horký roztok přefiltruje a -oddělí se bílé krystaly. Dalším vařením filtrátu se získají další krystaly. Krystaly -se promyjí n-propanolem a benzenem a vysuší. Získá se 5,40 g produktu o teplotě tání - 254- až 256 °C.

Analýza pro C22HSN4CC. HBr:

vypočteno:

C 57,22, H 5,67, N 12,13, Cl 7,67, - Br 17,30 %, nalezeno:

C 56,89, H 5,70, Nl 12,39, Cl 7,94, Br 18,17 %. Příklad -5

Příprava hydrobromidu 2-imidazolin-2-yl- .

- -hydrazonu •ť-chlo^-methylchalkonu

7,65 g - :(0,03 .molu) 4‘-chlor-3tmethylchalkonu, 5,70 g (0,031 molu) - 2-hydoazino-2t imldazollnhydoobromldu a 5 kapek kyseliny ' bromovodíkové -se rozpustí ve 100- ml n-propanolu a sms se vaří po dobu 30- minut. Směs se zkoncentruje asi na 30 - ml a -přidá se 30 ml etheru. Krystaly, které vzniknou, se promyjí n-propanolem -a vysuší. Získá se 11,86 g -produktu o teplotě tání 217 až- 219 0 Celsia.

Analýza pro C19H19N4CI. HBr:

vypočteno: ' '

C 54,37, H - 4,80, N 13,35, Cl 8,44, Br 19,04 %, nalezeno*

C 53,89, H 4,79, N 13,52, Cl 8,18, Br 19,61 %.

Příklad - 6 ·

Příprava hydrobromidu 2-imidazoUn-2-ylhydrazonu 2,4,4‘-toichlorchalklnu g (0,02 molu) 2,4,4‘ttoichloochalkonu,

3,7 g (0,02 molu) -2-hy·drazinot2-imidazoll·nhydrobromidu ia 8 kapek 48% kyseliny bromovodíkové se rozpustí ve 150 ml n-propanolu a roztok se míchá za varu pod zpětným chladičem. Během asi 30 minut vznikne těžká sraženina. Přidá se - malé množství propanolu - a - směs se za -míchání 16 - hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na —10 °C, sraženina se oddělí, promyje n-propanolem a etherem a vysuší na vzduchu. Produkt se překrystaluje ze 400 ml- -horkého ethanolu - a ochladí na —10 ^QC. .. - Sraženina se -oddělí, promyje malým množstvím ethanolu a etheru -a vysuší za sníženého tlaku při 60 °C. Získá se 2,8 g. produktu o· teplotě tání 248 až 249 °C.

Analýza pro· C18H15NíCC3. HBr:

vypočteno:

C 45,55, H 3,40, N 11,81, Cl 22,41; Br 16,84 . %. nalezeno*

C 45,50, H 3,42,· N. 11,87, Cl 22,02, Br 17,88 %.

Příklad 7

Příprava hydrobromidu 2--ímldazolin’· -2-yl-hydrazonu 4-brom-4‘jchlorchalkonu

3,3 g (0,01 molu) 4-brom-4‘-chlorchalkonu, 1,9 g (0,01 molu) 2-hydrazino-2-imidazolinhydrobromidu a 5 kapek 48% kyseliny bromovodíkové se rozustí ve 100 ml n-propanolu. Roztok se . 7 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem .a pak se .ochladí na —10 °C. · Sraženina, která pomalu vznikne, se .oddělí, promyje n-propanolem a etherem a vysuší na vzduchu. Produkt se překrystaluje .ze 100 ml n-propanolu, roztok se vyčeří a ochladí na —10°C. Sraženina se oddělí, promyje malým množstvím propanolu a etheru a pak. vysuší za sníženého· tlaku. Získá se 2,3 g produktu o teplotě tání 223 až 225. °C.

Analýza pro Ci8Hi6N4BrCl. HBr: vypočteno:

C 44,61, H 3,54, N 11,56 %, nalezeno:

C 44,74, H 3,73, N 11,81 %.

Příklad 8 Příprava hydrobromidu 2-lmidazolln-2-yl-hydrazonu 4-chlor-4‘-ethoxychalkonu

8,6 g (0,03 molu) 4-chlor-4‘-ethoxychal•konu, 5,5 g (0,03 molu) 2-hydrazino-2-imldazolinhydrobromidu a 7 ml 48% kyseliny bromovodíkové ve 200 ml n-propanolu se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na. —10 ^OC. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje n-propanolem a etherem a vysuší při 60 °C za sníženého tlaku. Produkt se překrystaluje ze 100· ml n-propanolu a ochladí na —10· °C. Sraženina se· oděli, p-romyje chladným n-propanolém a etherem a vysuší při 60 °C za . sníženého tlaku. Získá se 5,9 g produktu o teplotě tání 216 . až 217 ° . Celsia.

Analýza pro C2oH22N40d. HBr:

vypočteno:

C 53,41, H 4,93, N 12,46, Cl 7,88, Br 17,77 %, nalezeno *

C 53,38, H 5,05, N 12,59, Cl 7,81, Br 18,11 %.

Příklad· 9- .

Příprava hydrobromidu . 24mi<d'azolin-2-yl-hydrazonu 4‘-chlor-2,5-dimethylchalkonu

5,4 g (0,02 modu 4‘-chlor-2,5-dimethyl·· chalkonu, 3,65 g (0,02 molu) 2-hydrazino-2r -imldazolinhydrobromidu a 5 kapek kyseliny bromovodíkové v 50 ml n-propanolu se vaří po dobu 10 minut. Krystaly, které vzniknou, se odfiltrují a promyjí dvakrát 15 ml ethanolu. Získá se 7,39 g produktu o teplotě tání 257,5 až 258,5 a«C.

Analýza pro Cs^iHnř^it^C. HBr: .

vypočteno:

C 55,38, H 5,11, N 12,92 %, nalezeno:

C 55,03, H 5,03, N 12,90 %.

Příklad 10

Příprava- hydrobromídu 2-lmidazolin-2-yl-hydrazonu 3- (9-anthry 1) -4‘-chlorakrylofenonu · ·

6,8 g 030^2 modu 3-(9^0^7))-4^^1-0- akrylofenonu, 3,6 g (0,02 molu) 2-hydrazino-2-l^i^i^i^i^:^<^]^li^]^:^<^iObiromidu - a 5 kapek kysellny bromovodíkové se přidá ke 100 ml propanolu. Směs se vaří asi 20 minut a pak se nechá stát přes noc. Vznikne žlutá pevná látka. Směs se asi 15 minut vaří a pak se za tepla pevná látka odfiltruje a promyje se ethanolem. Dalším vařením filtrátu se získají žluté jehličky. Spojený produkt se překrystaluje tak, že se rozpustí ve vroucím methanolu (400 ml), roztok se přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 8,56 g produktu o teplotě tání 261 až 263 °C. .

Analýza pro C26H22N;d. HBr:

vypočteno:

C 61,74, H 4,38, N 11,07, Cl 7,01, Br 15,79 %,

ΓΧ&1θ2£0 ΠΟ·

C 81,47, H 4,43, N 11,08, Cl 7,12, Br 15,95 %.' Př'íklad-li

Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-retrahydrOr rlHrl,3-dlazepin-2-ylrhydrazonu 4,4'--1chlorchalkonu

3,1 g 2-hydгazlno-4,5,6,7-retrahydrolH-1,3-dl.azepinhydrojodidu, 3,5 g 4,4‘rdlchlorchalkonu, 3,5 g chloridu stříbrného a 7 kapek' koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá ke 1OO ml n-propanolu. Směs se za míchání 9,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, za horka se vyčeří a pak se přes noc chladí na —ИТ. Sraženina se oddělí, promyje chladným· n-propanolem, 25 ml vody

193260

И . 12

a. 100. ml. etheru ' usuší: se na;·. vzduchu. · Produkt .se překrystaluje^:; ze. 100· ml i-sopropanolu. · Roztok se ochladí, na . · 10' C, · .pevný produkt · se oddělí, · promyje-·15· · .ml chladné. ho isopropanolu, 1001 ml etheru · a· vysuší pří 60 °C za. sníženého·, tlaku. Získá se 1,1 g· produktu o · bodu tání . 221 až· .223 °C..

Analýz* p^ro · C»H»K<CI·.. HCl;

vypočteno:

C . 56,68, H 5,00, N 13,22, Cl 25,10 % nalezeno:

C 57,35, H 5,13, N 13,27, . Cl· 24,43· % 'PFíkla^d 12

Příprava hydrobromldu 2-lmidazolin.-2«yl’· -hydrazonu-í‘'Chlor-4-tenylchalkonu

Směs · 6,4 g (0,02 molu) 4Cchlor-4-fynylchalkonu [připraveného způsobem, který popsali Kozlov, . a· další, · Chem. Abst., 58, 7858d· (1963)), 3,62 g (0,02 molu) 2-hydrazino-2--imdazollnhydrobromidu · a 3 kapky kyseliny bromovodíkové ve 125 ml n-propanolu se míchá· a zahřívá· k varu, v zahřívání· se pokračuje, · až se roztok zkoncentruje asi na · 100 ml. ' Směs se · ochladí· a bledě žlutá sraženina · se · odfiltruje,· · promyje· n-propanolem a · vysuší. Získá · se 8,0 g produktu o bodu tání · 247 až 248 C.

Analýza pro ϋ2ίΙΗΝί01,Η·ΒΓ:

vypočteno:

C 59,83, H 4,60, · N 11,67 % n o 1 orann· ’ C · 50,32,· H 4,73, · N 11,90 ·%

Příklad 13

Přípravá'. hydrobromidu · 2-lmldazolin-2-yl-hydrazonu 4- ·chlor-4‘-feáylchalkrnp

Směs 6,2 · g (0,02 molu) 4-chlor-4‘-fenylchalkrnu [připraveného způsobem, který popsal Kushwaha a další, Chem. Abst. 66, 6523p (1967)), 3,62 g (0,72 molu) 2-hydrazi·no-2--midazollnhydrrbromidu a 3 kapek kyseliny · bromovodíkové ve .125 ml n-propanolu se míchá a . zahřívá k varu,· v zahřívání .se pokračuje, až · se · objem sníží na 57· až 67 ml. Směs se ochladí, produkt se odfiltruje, promyje · n-propanolem a vysuší. Získá se 8,7 g produktu o bodu ·.tání 247 až 248 °C.

Příklad 14

Příprava hydrochloridu (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)liydrazoáu 4,4‘-dichlorchalkonu

Směs 8,3 g · .(0,73 molu) é^-dichlorchalkonu, 4,8 g [0,03 molu) 2-hydrazino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinhydrochloridu · a . 8 · kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 · ml·, n-propanolu · · se · 16 hodin- .-za míchání vaří pod zpětným chladičem. · Roztok se · vyčeří a ochladí na —10 . °C. Malý vzorek směsi se zředí etherem, až vznikne sraženina. Tato suspenze se přidá ke zbytku n-propanolového roztoku a směs · se· udržuje 5 ·· hodin při · 10¾. Sraženina se oddělí· . a promyje 20 ml n-propanolu. Získá se 6,8 g produktu· α teplotě tání · 224 až 226 QC.

Analýza · pro. · Cl*HiSN4C131 HC1 . .

vypočteno:

C 55.69, H 4,67, N 13,67, Cl 25,98 · .%

- nalezeno :

C 55,72, H 4,75, N 13,63, . Cl 25,74 . %

Příklad 15 . '

Příprava- · hydrobromidu 2-imidazoli'n-2-ylhydrazonu 4-chlor-4‘-(t.rifluormethyl)chalkonu. .

Směs. 6,2 g (0,02 molu) 4-chlpr-44trifluormethvljchalkonu, 3,62 g (0,02 molu) 2-hydrazino-2-lmi.dazolinhydrobromidu a 3 kapek kyseliny bromovodíkové ve 150 ml · n-propanolu se vaří po dobu 2 hodin. Směs se nechá stát při teplotě · místnosti,. sraženina se odfiltruje a promyje n-propanolem. Získá se

7,8 g -produktu o bodu tání 270 CC:,

Analýza pro C19Hi1N4FFd . HBr: vypočteno: .

C 48,17, H 3,62, N 11,83 %

ΛΊ A lp7On П·· ’ C 48,36, Η 3,β5, N ·11,99 %

Příklad . 16 .

Příprava hydrobromidu 2-imidazr^lá-2-yl-hydrazonu 4,4‘-bis· (trlfiur.rmethyl.lchal- · kónu

Směs' 6,9 . g · (7,02 molu) 4,4‘-bis(trifluormethyljchalkoáu, 3,62 g (0,72 molu) 2-hydrazlno-2-im1d.azoИnhydrrbгrmidu · a 3 kapek kyseliny bromovodíkové ve 157 ml n-propanolu se 2 hodiny vaří a pak ochladí. . Sraženina se oddělí, promyje n-propanolem a vysuší. Získá se· 5,5 g produktu o bodu tání asi 270 °C. Poté, co produkt opět ztuhne, · taje znovu · při asi 300 °C.

Analýza pro· C20H16N4F6 . HBr:

vypočteno: ,

C 47,35, H 3,38, N 11,05 % nalezeno:

, C 47,27, H 3,18, N 17,92 °/o

195288

P'řfk la d 17

Příprava - hydrochloridu (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyljhydraž'onu 4,4‘-dlchlor-·'· -/J-methylchalkonu

Směs 4,4 -g (0,015 molu) - 4,4‘-dichlor-0-methylchalkonu a 2,25 g (0,015 molu) 2-hydrazmó-l,4,5,6-tetrahydrópyrimidinlhydrochloridu v 50 ml n-propanolu, obsahujícího 5 kaptk koncentrované- kyseliny - chlorovodíkové, -st 1 hodinu vaří. - Rozpouštědlo st nahradí methylcellosolvem a směs' st ještě jednu hodinu vaří. Po ochlazení - se vyloučená sraženina oddělí a překrystaluje ze směsi -methanol/ethanol. - Získá se. 2,35 - g produktu o bodu tání 252 až 258 °C. Další podíl -produktu taje při 259 až 262 . ®C. - Oba podíly se spojí a - rozpustí ve - 40 mi horkého methanolu a 2,2 ml 10 N - hydroxidu sodného. Přidá se 15 ml vody. Sraženina se oddělí, -promyje vodou a 10 ml methanolu a vysuší. Získá se 4,29 - ''g -produktu - o bodu - tání 145 až 146,5 ^aC.

Těchto- 4,29 g produktu -se rozpustí v 80 ml chloroformu a' _ přidá se 6,7 N kyselina chlorovodíková ve 2-propanolu. Vyloučené bílé krystaly se oddělí - a promyjí chloroformem a ethanolem. Získá se - 4,06 g produktu o bodu tání 254 až 255 °C.

Analýza pro . HC1: ‘ vypočteno: .

C - 56,69, H 4,99, N 13,22, Cl 25,09 %

η.'£31βΖ6'ΐ1Ό *

C 56,55, H - 5,16, N 13,36, Cl 24,85 % Příklad ' 18

Příprava hydrobromidu 2-imidazOlin-2-yl-hydrazonu 4‘-chlor-4-(tIlfluormtthyl)chalkonu

Směs 6,2 -g (0,02 molu) 4‘-chlor-4-(trifluormethyljchalkonu, 3,62 g (0,02 molu) ' 2-hydrazino-2-imidazolinhydrobromidu a - 3 kapek - kyseliny bromovodíkové ve 150 ml n-propanolu se vaří -2 hodiny - pod zpětným chladičem a -pak -se nechá několik dnů -stát. Vzniklá pevná látka se promyje ' n-propanolem. Získá se 5,1 g produktu - o ' bodu tání 250- až 253 °C.

Analýza pro C19H17N4CIF3. HBr:

vypočteno:

C 48,17, H 3,62, N 11,83 % nalezeno:

C 47,64, H 3,57, N - 11,84 - %

Příklad 19

Příprava hydrobromidu- 2-imidazolin-2-yl-hydrazonu 4‘-brom-4-chlorchalkonu

Směs¹' 9,6 g - (0,03-' molu) - '4^<-hrotó-4^-dhlo^chalkonu, - 6,0- -g ' (0,03 - molu]' - 2-hydrazino-2-ímidazolinhydrobromldu ' a 12 kapek 48% - kyseliny - bromovodíkové ve 200 ml - ' n-propaholu -se - '8 hodin za míchání - vaří -pod zpětným chladičem, pak - se z horka vyčeří a ochladí na —10 °C. ' Vyloučená sraženina se oddělí, promyje 75 ml chladného n-propanolu a -pak 200 ml etheru á- vysuší ' při- 60 -°C za -sníženého tlaku. 'Získá se ' 9,1 g produktu o teplotě tání 223 až 224' °C. ,

Analýza -pro CieHieeNErd. HBr: vypočteno:

C 44,61, H 3,54, N- 11,56, Cl 7,32, Br - 32,98 0/0 nalezeno: . : .

C- 44,55, H 3,53, 'N ' 11,56, Cl 7,53, Br 32,62 '% Příklad 20

Příprava hydrobromidu 2-lml'dazolin-2-yl-hydrazonu ' - 4‘-chlor-3- (2-naftyl) aktylof enonu '

Šměs 4,5 g (0,015 molu) 4‘-chlor-3-(2-naftyljakrylofenonu, 3,0 g (0,017 molu) 2-hydrazi'no-2-lmidazoolnhydrobromidu a ' 8 kapek - 48% - kyseliny bromovodíkové ' ' .ve 100 ml n-propanolu se 8 ' hodin za míchání vaří pod zpětným- chladičem. Po- vyčeření za horka a ochlazení se vyloučená sraženina promyje 50 ml' chladného - n-propanolu - a 10'0 ml etheru -a vysuší při 60 °C za sníženého tlaku. Získá se 3,1 g produktu o teplotě tání 235 - až -236 ^QC.

'Analýza pro- 'C2^2^J^o^^4C^1. HBr:

vypočteno:

C 57,98, H 4,42, N 12,29, Br, 17,53, ·- Cl' 7,78 ' % nalezeno:

C 57,91, H 4,43, N 12,27, Br 16,91, ’ Cl 7,90 %

Příklad - 21- Příprava - hydrochloridu -' ' 4,5,6,7-tetгahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl-hydrazonu· - 4,4‘-dichlor-/d-m'ethylchalkonu

Směs 4,4 -g - (0,015 - molu) - 4,4‘-dichlor/3-méthylchalkonu,- -2,5 - g (0,015 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetra'hydro-lH-l,3-diazepinhydrochloridu a 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 50 - ml n-prppanolu se 1 - hodinu vaří. Pák se přidá ' ether a vyloučí se sraženina. - Sraženina se' překrystaluje tak, že se -rozpustí v chloroformu, ' přidá se 'benzen ' a pak se roztok zkoncentruje tak, ' že ' se ' většina - ' chloroformu odstraní. Získá se 4,5 -g bílé pevné ' látky o teplotě tání 157 -až 160' °C.

Analýza proСлНгаШСЬ. HCI:

vypočteno:

C 57,62, H 5,29, N: 12,80, Cl 24,29 % nalezeno:

C 57,58, H 5,36, N 12,68, Cl 24,77 %

Příklad 22

Příprava hydrochloridu n-propanolátu 4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl-hydrazonu 4‘-chlor-4-fenylchalkonu

Směs 6,2 g (0,02 molu) 4‘-chlor-4-feňylchalkonu, 3,30 g (0,02 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepinhydrochloridu a 3 к'арек koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml n-propanolu se 1 hodinu vaří a směs se pak přes noc skladuje při 5 °C. Produkt se odfiltruje. Výtěžek činí 8,0 g, teplota tání 150 až 153 °C.

Analýza pro C2SH25N4CI. HC1. СзНвО: vypočteno: .

C 66,33, H 6,53, N 10,66 % nalezeno:

¹ C 66,56, H 6,84, N 10,38 %

Příklad 23

Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepln-2-yl-hydrazonu 4‘-chlor-4- (trií luormethyl) chalkonu

Směs 6,2 g (0,02 molu) 4^c-chlor-4-(triíluormethyl) chalkonu, 3,3 g (0,02 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazeplnhydrochloridu a 3 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 75 ml n-propanolu se 1 hodinu vaří a pak se chladí přes noc. Produkt se odfiltruje. Výtěžek činí 3,3 g, teplota tání 220 až 222 °C.

Analýza pro C21H21N4CI2F3. HC1:

vypočteno:

C 55,15, H 4,63, N 12,25 % nalezeno:

C 55,14, H 4,80, N 12,15 %

Příklad 24

Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-tetřahyd- ‘ ro-lH-l,3-diazepin-2-yl-hydrazonu a 4,4‘-bis(trif luormethyl) chalkonu

Směs 6,1 g (0,0178 molu) 4,4*-bis(trifluormethyl)chalkonu, 2,93 g (0,0178 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepinhydrochloridu a 3 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 75 ml n-propanolu se 2 hodiny vaří a pak se přes noc chladí. Produkt se oddělí, výtěžek je

2,5 g, teplota tání 230 až 233 °C.

Analýza pro C22H21N4CIF6 . HC1:

vypočteno:

C 53,84, H 4,31, N 11,42 % nalezeno:

C 53,75, H 4,07, N 11,27 %

Příklad 25

Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl-hydrazonu 4-brom-4>chlorchalkonu

Směs 3,2 g (0,01 molu) 4-brom-4‘-chlorchalkonu, 1,7 g (0,01 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepinhydrochloridu a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml 80% ethanolu se 7 hodin za míchání vaří pod zpětným chladičem a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí, promyje etherem a pak vysuší při 60 °C za sníženého tlaku. Produkt se rozpustí v 50 ml benzenu a 50' ml chloroformu žá varu, roztok se vyčeří aktivním uhlím a ochladí na —10 st. Celsia. Směs se zředí 100 ml etheru a nechá sé stát při —10 °C. Sraženina se oddělí, promyje etherem a vysuší při 60 °C za sníženého tlaku. Získá se 0,6 g produktu o teplotě tání 221 až 224 °C.

Analýza pro СиНгоЫдИВг . HC1:

vypočteno:

C 51,30, H 4,52, N 11,97, Cl 15,14, Br 17,07 % nalezeno:

C 51,61, H 4,49, N 11,21, Cl 15,99, Br 15,99 %

Příkliad 26

Příprava hydrochloridu 4-methyl'2-imidazolin-2-yl-hydrazOnu 4,4‘-dichlorchalkonu

Směs 3,10 g (0,0112 molu) 4,4‘-dichlorchalkonu, 2,25 g (0,0112 molu) 2-hydrazino-4-methyl-2-imidazolindihydrochloridu a 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml ethanolu se 1 hodinu vaří. Výsledná směs se zkoncentriije na 15 ml, pak se к ní přidá benzen, zkoncentruje a přidání benzenu a koncentrování se ještě jednou opakuje, aby se odstranil všechen ethanol. Pak se přidá 10 ml etheru. Po asi 1 hodině se vytvoří krystaly. Přidá se 15 ml benzenu a produkt se odfiltruje, promyje benzenem a vysuší. Výtěžek je 3,39 g, teplota tání 199 až 200 ”C.

Analýza pro C19H18N4CI. HC1:

vypočteno:

C 55,70, H 4,67, N 13,68 % nalezeno:

С, 55,42, Η 4,80, N 13,57 %

Příklad 27

Příprava hydrochloridu 4-methyl-2-imidazolin-2-yl-hydrazonu 4,4‘-dlchlor-jS-methylchalkonu

Směs'3,05 g (0,0105 molu) 4,4‘-dichlor-/Š-methylchalkonu, 2,1 g (0,0112 molu) 2-hýdrazino-4-methyl-2-imidazolindihydrochloridu a 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve směsi 15 ml chloroformu a 40 ml n-propanolu se 1 hodinu vaří a pak zkoncentruje na pryskyřici, která ze směsi benzen-chlorofoťm-hexan vykrystaiuje ve formě bílých krystalů. Tyto krystaly se promyjí ethanolem. Výtěžek je 2,47 g, teplota tání 238 až 240 ⁴C.

Analýza pro C20H20N4CI. HC1:

vypočteno:

C 56,69, H 4,99, N 13,22, Cl 25,10 %

IX&16Z6HO*

C 56,32, H 4,94, N 13,26, Cl 24,97 % Příklad 28

Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl-hydrazonu 3,3-bis-(pchlorfenyl)akrylofenonu

Směs 3,53 g (0,01 molu)3,3-bis(p-chlorfenyljakrylofenonu, 1,75 g (0,01 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazeplnhydrochloridu a 3 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové V 50 ml n-propanolu se 1 hodinu vaří za přídavku asi 0,1 g hydrazinu. Směs se zkoncentruje na pryskyřici, která se rozpustí v chloroformu. Směs se zkoncentruje a přidá se benzen a hexan. Produkt se oddělí á překrystaluje ze směsi chloroform-benzen-hexan, výtěžek je 5,56 g produktu.

Tento produkt se překrystaluje ze směsi chloroform-benzen-ether, pak sé znovu překrystaluje asi z 10 ml ethánolu za chlazení na —5 °C a nakonec ještě jednou ze směsi chloroform-benzen-ether. Získá se produkt jmenovaný v nadpise ve formě bílých krystalů. Výtěžek je 3,74 g, teplota tání 154 až 156 °C.

Analýza pro C26H24N4CI2. HC1:

vypočteno:

C 62,48, H 5,04, N 11,21, Cl 21,27 % nalezeno:

C 62,29, H 5,07, N: 10,72, Cl 20,79 %

Příklad 29

Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-tetrahyd ro-lH'-l,3-diazeplh-2-yl-hydrazonu 4,4‘-bis (methylthlo)chalkonu

Suspenze Skládá jící se z 6,0 g (0,02 molu) 4,4‘-bis( methyl thlojchalkonu, 3,4 g (0,02 molu) 2-hydra-4,5,6,7-tetřahydro-lH-1,3-diažepinhydrochloridu a 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml n-propanolu se 3 hodiny za míchání vaří pod zpětným chladičem. Vzniklý roztok se za horká vyčeří a ochladí na —10 °C. Malá část roztoku se zředí etherem, čímž se vyloučí sraženina. Vzniklá Suspenze se přidá к hlavní části chladného roztoku a směs se dále Chladí na —10 °C. Vyloučená sraženina se oddělí, promyje 100 ml chladného n-propanolu, pak 100 ml etheru a vysuší při 60 ⁴C za sníženého tlaku. Výtěžek 4,9 g, teplota tání 198 až 200 41

Analýza pro C22H2ŠN4S2. HC1: vypočteno:

C 59,10, H 6,09, N 12,53, S 14,34, Cl 7,93 % тт я 1 йгхогтл·' ’ C 58,84, H 6,03, N 12,49, S 14,00, Cl 7,91 %

Výchozí látka 4,4‘-bis-(methylthlo)chálkon se připraví reakcí 4-methylthlobenzaldehydu a 4‘-methylthioacetofenonu v methanollckém roztoku v přítomnosti vodného hydroxidu sodného. Po překrystatování z 2-methoxyethanolu taje produkt při 128 až 129 °C.

Analýza pro C17H16OS2:

vypočteno.:

.·. C 67,96, H 5,37, S 21,35 % nalezeno:

C 68,77, H 5,50, S 21,88 %

Příklad 30.

Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-tetrahydro*lH-l,3-dlazepin-2-yl-hydrazonu /8,4,4‘-tr imethylchalk onu

Směs 4,2 g (0,0168 molu) /S,4,4‘-trimethylchalkonu, 2,9 g (0,0176 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepinhydrochloridu a 4 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 50 ml ethánolu se vaří 1 У2 hodiny a pak zkoncentruje. К získané žluté pryskyřici se místo ethánolu přidá benzen. Ke směsi se přidá ether a po rozetření se vyloučí bílá pevná látka. Pevná látka se rozpustí v chloroformu, roztok se přefiltruje, к filtrátu se přidá benzen a směs se zkoncentruje. Bílé krystaly, které se vyloučí, se oddělí, promyjí benzenem a etherem a vysuší. Získá se 4,91 g produktu o teplotě tání 138 až 143 °C.

195290

Ariálýza pro C»HžéN4 . HCI:

vypočteno:

C 89,60, H 7,36, N 14,11, Cl 8,93 % nalezeno:

C 69,29, H 7,37, N 13,98, Cl 8,83' °/o

Přiklad 31

Příprava hydrochloridu 4,5,é,7-tetrahydго-1Н-1,3^1агёр1'п-2’уЬ11у£1гагопи 1,1,3-tris (4-chlorfenyl)-l-propen-3-onu

Směs 3,9 g (0,01'mOlu)4‘chloř-3,3-bls(p-chlorfenyl)akrylofenonu, 1,9 g (0,01 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diažepinhydroichloridu á. 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 40 ml n-propanólu se vaří 1,5 hodiny za přídavku 0,15 g hydrazinu. Směs se zkoncentruje až téměř- na pryskyřici, přidá se ether a výsledná směs se trituruje, čímž vznikne prýskyřicovitá pevná látka. Pryskyřice se rozpustí v chloroformu á roztok se zkoncentruje; Po přidání ethanolické kyseliny, chlorovodíkové a benzenu vznikne bílá pevná látka. Pevná látka se promyje etherem a hexanem a pak překry stélu je z ethánolu. Po promytí etherem se získá 1,71 g produktu o teplotě tání 224 áž 225 °C.

Analýzá pro C26H2SN4CI3. HC1: vypočtěho:

Č. 58,45, H 4,53, N 10,48, Cl 26,54 % nalezeno·

C 58,25, H 4,42, N . 10,61, Cl 26,49 %

Příklad 32

Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-tetrahydro-lH-hS-dlázepin-Ž-yl-hydrazonU 4-chlor-4‘- (methylsulf ony 1) chalkonu

Směs 6,4 g (0,0.2 molu) 4-chlor-4‘-(méthylsulfóhyl)Chalkonu, .3,5: g (0,02 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l_f3-diazepinhydrochloridu a 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml n-propanolu se za míchání vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem, pak se roztok přečistí aktivním uhlím a ochladí ha —10 °C. Sraženina se oddělí, promyje chladným n-propanolem a pak etherem a vysuší při -60 st. Celsia za sníženého tlaku. Výtěžek je 5,1, teplota tání 232 až 234 °C.

Analýza pro C21H23N4O2SCI. HC1: vypočteno:

C 53,96, H 5,18, N 11,99, S 6,86, Cl 15,17 °/o nalezeno:

C 53,27, H 5,17, N 11,55, S 6,84, Cl 14,87 %

P ř í к 1 a d 33

Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diažepln-2-yl-hydrazonu 4'-chloř-4-(methylthio) chalkonu

Směs 5,8 g (0,02 molu) 4‘-chlor-4-(methylthio) chalkonu, 3,5 g (0,02 molu) 2-hydrazino-4;5,'6,7-tetrahydFO-lH-l,3-diazeplnhydrochloridu a 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml n-propanolu se za míchání vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem, pak se roztok vyčeří a 0chladí na —10 °C. Sraženina se oddělí, promyje 50 ml chladného n-propanolu a pak 100 ml etheru a usuší na vzduchu. Pevná látka se rozpustí za varu ve 100 ml chloroformu a 200 ml benzenu, roztok se vyčeří a ochladí na —10 °C. Směs se zkoncentruje na asi 75 ml, zředí 125 ml benzenu a zahřeje к varu. Výsledná směs se zředí: na 500 ml etherem a: ochladí na —10 ?C_; Sraženina se oddělí, promyje 400 ml etheru a vysuší při 60 °C za sníženého tlaku. Výtěžek je 4,1 gramů, teplota tání 218 až 220 °C.

Analýza pro C21H23N4SCI. HCl: ' ' vypočtěho:. .^:

C 57,93, H 5,56, N 12,87, S 7,36, Cl 16,29 % náleženo:. .

C 57,77, H 5,57, N 13,22, S 8,07, Cl 16,40 %

Příklad 34 Příprava hydrochloridu 4,5,6,7-tetráhydřóTlH-l,3-diazepin-2-yl-hydrazonu 4-chlor-4* - (methylthio) chalkonu

Směs 5,7 g (0,02 molu) 4-chlor-4‘-(methylthio) chalkonu, 3,5 g (0,02 molu) 2-hydrazlno-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepinhydrochloridu a 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové, ve 100 ml n-propanolu se za míchání vaří 5 hodin pod zpětným chladičem, pak se roztok za horka vyčeří a ochladí na —10 ^QC, Sraženina se oddělí, promyje chladným n-propanolem a pak etherem a vysuší při 60 °C za sníženého tlaku. Výtěžek 0,9 g, teplota tání 209 až 212 ®C.

Analýza pro C21H23N4SCI. HCl:

vypočteno:

C 57,93, H 5,56, N 12,87, S 7,36, . ·: . · Cl 16,29 %

5 28О nalezeno:

С 57,91, Η 5,59, N 12,59, S 7,37, Cl 15,91 %

Příklad 35

Příprava hydrochloridú 2-lmidazolin-2?-ylhydrazonu 4*-chlor-4-methOxychalkonú

Směs 4,8 g 4‘-chlůr-4-methoxychalkonu_l

2,4 g 2-hydrazino-2-imidazolinhydrochloridu a 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml n-propanolu se za míchání 7 hodin vaří pod zpětným chladičem, roztok se vyčeří a ochladí na —1Q°C. Pak se roztok zředí 100 ml etheru a ochladí na —10 °C. Směs se přefiltruje a filtrát se ochladí na —10 ^QC. Sraženina se oddělí, promyje etherem a vysuší při 60 °C za sníženého tlaku. Výtěžek je 3,8 g, teplota tání 206 až 207 °C.

Analýza pro CieHieNíOCl. HC1:

vypočteno:

C 58,32, H 5,15, N 14,32, Cl 18Д2 % nalezeno:

C 58,05, H 5,35, N 14,15, Cl 17,96 % Příklad 36 ····

Příprava hydrochloridú 1,4,5,6-tatráhydro-2-pyrimldinylhydrazonu 4*-chlor-2,4,5-triěthoxychalkonu

Směs 5,6 g (0,015 molu) 4‘-chlor-2,4,5-triethoxychalkonu, 2,4 g (0,015 molu) 2-hydrazÍno-2-lmidazoIinhydrochlorldu a 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml n-propanolu se za míchání 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a pak přes noc při teplotě místnosti; .Výsledná směs se 3 další'hodiny vaří pod zpětným chladičem, vyčeří se za horka a ochladí na —10 ^eC. Sraženina sé oddělí, promyje 50 ml chladného n-propanolu a pak 100 ml etheru a vysuší při 60’С za sníženého tlaku. Výtěžek je 6,6 g, teplota tání 237 až 238 °C.

Analýza pro C25H31N4O3CI·. HC1:.

vypočteno: '·

C 59,17, H 6,38, N 11,04, Cl 13,97 %

Ω&ΙθΖΘΙΪΟ·

C 58,94, H 6,44, N 10,99, Cl 13,87 ®/o|

Příklad 37

Příprava hydrochloridú 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrlmidinylhydrazonu 4‘-chlor-3,4,5-trlmethoxychalkonu

Směs 5,0 g (0,015 molu) 4‘-chlor-3,4,5-tri methoxychalkonu, 2,4 g (0,015 molu) 2-hydrazlno-l,4,5,6-tetrahydropyrimldinhydrochloridu a 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml n-propanolu se 5 hodin zá míchání vaří pod zpětným chladičem, roztok se za horka vyčeří a ochladí na ·—10^qC. Sraženina se oddělí, promyje 100 ml chladného n-propanolu a 100 ml etheru a vysuší při 60 °C za sníženého tlaku. Výtěžek 3,2 g, teplota tání 231 až 232 °C.

Analýza pro CáHisNíChCl. HC1: vypočteno:

C 58,78, H 5,63, N 12,04, Cl 15,24 % nalezeno:

C 56,77, H 5,74, N 11,91, Cl 14,88 % Příklad 38

Příprava hydrochloridú 4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-dlažepln-2-yl-hydrazonu 4-chlor-3‘,4‘-dimethylchalkonu . Směs. 2,80 g (0,01 molu) 4-chlor-3‘,4‘-dlmethylchalkonu, 1,80 g (0,01 molu) 2-hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-díazeplnhydrochlorldu a 6 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 60 ml n-propanolu se 30 minut vaří a pak žkoncehtrujé; Hmota se přefiltruje a promyje směsí ethanol/ether. Získá se bílá pevná látka. Pevná látka se překrystaluje tak, že sé rozpustí v chloroformu, roztok se zkoncentruje a přidá se ethanol. Výtěžek je 1,22 g, teplota tání 239 až 240 °C.

Analýza pro C22H25N4GÍ. нет. 1/4 H2O: vypočteno:

C 62,65, H 6,32, N 13,29, Cl 16,80 % nalezeno: .

C 62,46, H> 6,32, N 13,47, Cl 16,71 % Příklad 39

Příprava 4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl-hydrazonu (3,2,2‘,5,5‘-pentamethylchalkonu

Směs 5,7 g (0,Ď2 mólu) /3,2,2‘,5,5‘-pentamethylchalkonu, 3,3 g (0,02 molu) 2-hydrazlno-4,5,6,7-tetrahydró-lH-l,3-dlazepl'nhydrochlorldu a 3 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 60 ml n-propanoíu se 1 hodinu vaří, pak se ochladí a zkoncentruje. Na žlutou pryskyřici se působí přebytkem roztoku hydroxidu sodného a Směs se extrahuje 100 ml chloroformu. Rozpouštědlo se z extraktu odpaří za sníženého tlaku a získá se skelná pevná látka, která se rozdrtí na žlutý prášek. Výtěžek je 5,28 gramu, teplota tání 57 až 68 °C.

24

An.arýza-.prO''Č25Hí2N4: · · vypočteno:

C 77,28, H 8,30, N. 14,42 ,% nalezeno:

C 78,50, H ' 8,36, :N -14,13 -% Pí-kiad - 40 '

Příprava hydrochloridu - 1,4,5,6-teťř'áiiýdřh'pyrimidinu-2-hydrázbnu 4'-c'hlor-4‘-methylíhibčhalkonu

Směs 5,8 g á-chlor-4--me'thyltMó'č'hálkónu, 3,3 g 2-hy&aztao-l,4,5,6-tetrahydropyrimídinhýdročhlorid-u, 100 tni 'h-pr-o'pahblu a 10 - kapek ' ikoncentrovaně -kyseliny •cMlbJtřbvodíkové se 4 hodiny za míchání Vtóří ' 'pod zpětným chladičem. Hořký 'roztok -se ' vyceří a ochladí ha —10 °c. Získá se 4,5 -g -sloučeniny jmenované -v -nadpise o teplotě - tání 218- -až 220 °C ' za rozkladu.

Analýžá pro С2йН2Ш&. -HC1: , vypočteno:

C 57,00, 'H -5,26, N - 13,30, -Š 7,61, ' Čl '16,83' % nalezeno:

C 56,67, H - 5,29, N 12,97, S 7,65, Č 10,--60 '%

P ř í k 1 a d 41

Příprava hydrochloridu -n-própanolátu 1,4,5,6--etrahydropyrimidin-2-hydrazonu 4-chlor-4‘-dimethylthiokarbamoyloxychalkonú

Směs -6,9 g S-^,chlor-S‘-dimethyl·thiokarbamoylchalkonu, -3,3 g 2-hyiddazino-l,4,5,6-tetřahydřopyřimldln'hydřochloridu,' 100 ' mi h-propanolu a 10 - kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové -se za míchání ' vaří po dobu ' 90 minut. - Horký roztok se 'vyčé-ří . a -ochladí na —10 aC. Produkt 'vykryst-aluje Ve formě solvátu s n-propanolem. Výtěžek je 4,8 g, bod měknutí - 120 °C, bod tání ' 145 °C.

Analýza -pro -C22Hm4^85^1 . HČ1. -CsHtĎH: vypočteno:

C 55,75, H 6,18, N 13,01,· S 5,95, Či 13,17' % náleženo:

G - '55,33, H 5,43, N ' - 12,89, S '5,87, Cl 12,84- %

Příklad 42

Příprava hydrůbromidu ' 5,54-iméthýl-l,4,5/6-tetrahydropyrimidin-2-hydrazonu 4-chlor-á-methylthiochalkonu

Směs 4,3 - g 4-chlor-4‘-měthylthiochalkonu, - 3,5 - g 5,5-dimethyl-2-hydrazino-l,4,5,6-tetráhydropyrimidinhydrobromidu, 100 ml n-propanOlu ' á 5 kapek -48% kyseliny 'brome vodíkové se za míchání 'vaří pod zpětným chladičem - po dobu 90 - minut. Roztok se vyčeří - -a- ochladí ' na -teplotu ' místnosti. Počáteční -sraženina 'se Oddiitruje a filtrát se ochladí ha —10 QC. Získá se čistá sloučenina jmenovaná v - nadpise -o teplotě tání -205, až 206 st. -Celsia.

Analýza -pro -C22H25N4SCI. -HBr: vypočteno:

C '53,50, H 5,31, N 11,34, S 6,49 % nalezeno:

C 53,55, H 5,73, N 10,93, S 6,45 %

Přiklad - 43 • Přípráva hydrobromidu 2-imidazolinyl-2-hydrazonu - 3-(2-naftyl)-2‘-akrylonáftonu

Směs - -6,1 g 3-(2-naftyl}-2‘-akrylonaftonu, 4 ig 2-hydrazi.no-2--midazollnhydrobromidu, 100 ml n-rřoranolu a 5 -kapek 48% kyseliny bromovodíkové se - 6 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení -roztoku na —10· °C -se 'získá 5,8 g Čisté sloučeniny o teplotě tání 215 až 217 °C.·

AhalýZa 'pró- 'C2(>H22N4. HBr: vypočteno:

Č 66,25, H 4,92, N 11,89, Br - 16,95 % náleženo:

. - - C 65,94, H 4,91, N 11,63,- Br 16,43 % Příklad ' 44

Příprava hydrochloridu 1,4,5,6--etrahy-dropyrimidin-2-hydrazonu 4‘-chlor-3,5-dimethylchalkonu

Směs 2,8 g S‘-chlor-3,5-dimeehylchalkonu, 1,7- g ' 2-hydrazino-l,S,5,6--e‘trahydřOryr’imidlnhydrochloridu, 40 ml n-propanolu a 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok zkoncěntruje ' na 15 ml a přidá se 20 ml diethyletheru. Bílá sraženina se oddělí -a překrystaluje ze směsi chloroformu a benzenu. Získá -se - 2,6 - g čisté sloučeniny o- teplotě- tání 237' až 238 °C.

Analýza p'ro ' G2ÍHÉi3Nd - HC1:

vypočteno:

-·· ' - C - 62,54,- H ' 6,00, N 13,89, Cl ' 17,57 % 'náleženo:

C -62,56, H 6,20, N 14,04, 'Cl 17,69 %

28

Příklad 45

Příprava hydrochloridu 1,4,5,6-tetpahydropyri'midin-2-hydrazonu 4,4'-bis-(methylthio) - <3-met hy lehal к onu

Směs 3,14 g 4,4‘-bis-(methylthlo)-|8-methylchalkonu, 1,6. g 2-hydrazino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidinhydrochloridu, 75 ml n-propanolu a 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vaří pod zpětným chladičem 90 minut a pak se za horka vyčetl. Po ochlazení filtrátu se zísíká bílá sraženina, která po překrystalování z ethanolu poskytne 1,9 g čistého produktu o teplotě tání 253 až 254 °C.

Analýza pro G22H26N4S2. HC1:

vypočteno:

C 59,11, H 6,09, N 12,53, S 14,34, Cl 7,93 %

Π&1θΖΘΪ1Ό *

C 59,20, H 6,21, N 12,62, S 14,50, Cl 7,93 %

Příklad 46

Příprava hydrochloridu 1,4,5,6-tetrahydropyrimidiin^-hydrazonu 4‘-methylthio-4-fenylchalkonu

Směs 6,6 g 4‘-methylthlo-4-fenylchalkonu,

3,5 g 2-hydrazlno-l,4,5,6-tetrahydropyrlmldinhydrochloridu, 100 ml n-propanolu a 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 4 hodiny vaří pod zpětným chladi. čem. Horký roztok se vyčeří a pak se ochladí na —10 °C. Vznikne oranžovožlutá sraženina, která se oddělí, promyje n-propanolem a diethyletherem a vysuší. Získá se 6,9 g produktu o teplotě tání 235 až 236 st. Celsia.

Analýza pro C28H2»N4S . HC1:

vypočteno:

C 67,44, H 5,88, N 12,10, S 6,92, Cl 7,86 % nalezeno:

C 66,84, H 6,11, N 12,23, S 6,63, Cl 7,75 %

Příklad 47

Příprava hydrochloridu 1,4,5,6-tetrahydropyrimldln-2-hydrazonu 4-brom-4‘-methylthlochalkonu

Směs 6,7 g 4-brom-4‘-methylthlochalkonu,

3,4 g 2-hydrazino-l,4,5,6-tetrahydropyrimldl_nhydrochlorldu, 100 ml n-propanolu a 10 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá 4 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po vyčeření roztoku za horka a ochlazení na —10 °C. se získá 4,2 g čisté sloučeniny jmenované v nadpise o teplotě tání 225 až 226 °C.

Analýza pro CzoHaN4BrS . HC1:

vypočteno:

C 51,56, H 4,76, N 12,03, S 6,88, Br 17,15, Cl 7,61 % iTlfllOTOTl A*

C 51,02, H 4,81, N 11,58, S 6,94, Br 17,34, Cl 7,69 °/o

Příklad 48

Příprava hydrochloridu 2-lmidazollnyl-2-hydrazonu 4‘-methylthlo-3- (2-naftyl) akrylofenonu

Směs 6,1 g 4^,jmethylthlo-3-(2Hnaftyl)akrylofenonu, 4,0 g 2-hydrazino-2-lmldazollnhydrobromidu, 100 ml n-propanolu a 10 kapek 48% kyseliny bromOvodíkové se vaří pod zpětným chladičem. Během 10 minut sě utvoří těžká sraženina, takže je nutno přidat 75 ml n-propanolu, aby se umožnilo míchání. Po 4 hodinách zahřívání se směs za horka přefiltruje, sraženina se promyje n-propánolem a diethyletherem a vysuší. Získá se 7,7 g produktu o teplotě tání 232 až 233 ^QC.

Analýza pro C25H22N4S . HBr:

vypočteno:

C 59,10, H 4,96, N 11,99, S 6,86, Br 17,09 %

ΠβΙβΖβΠΟ:

C 59,16, H 5,17, N 12,00, S 6,92, . Br 16,87 %

Příklad 49

Příprava hydrochloridu 1,4,5,6-tetrahydropyrimldln-2-hydrazonu 1,1,3-trls- (4-chlorfenyl)-l-propen-3-onu

Směs 3,87 g l,l,3-trliS-(4-chlorfenyl)-l-propen-3-onu, 1,65 g 2-hydrazino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidinhydrochloridu, 40 ml n-propanolu a 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a pak se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Výsledná pryskyřice se rozpustí v horkém chloroformu, roztok se vyčeří a chloroform se odstraní za sníženého tlaku. Pevná látka, získaná jako zbytek, se překrystaluje z ethanolu. Získá se 3,6 g čisté sloučeniny o teplotě tání 252 až 253 ‘O.

Analýza pro'C24H21N4CI3. HC1:

vypočteno:

C 57,72, H 4,26, N 10,76, Cl 27,26 %

2В

ΏΑίθΖΘΠΟ.’

С '57,46, Η 4,35, N 10,63, Cl 27,16 %

Příklad 50

Příprava hydrobromídu 2-imidazolinyl-2-hydrazonu 4-chlor-4‘-jodchalkonu

Směs 7,4 g 4-chlor-4‘-jodchalkonu, 4,0 g 2-hydrazi'no-2-imidazoli'nhydrobromidu, 10 kapek 48% kyseliny bromovodíkové a 125 ml mpropanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Horký roz tok se vyčeří a ochladí na —10 ^qC. Světle hnědá sraženina, která vznikne, se oddělí, promyje chladným n-propanolem a etherem a pak vysuší. Získá se 5,1 g produktu o teplotě tání 207 až 210 °C.

Analýza pro CieHieNíICl. HBr:

vypočteno:

C 40,67, H 3,22, N 10,54 % nalezeno:

C 41,11, H 3,29, N 10,52 %

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

Způsob výroby substituovaných chalkonů obecného vzorce I, (i) kde představuje každý ze symbolů

Ri a R2, které mohou být stejné nebo různé, monohalogenfenyl-, dihalogenfenyl-, monomethylfenyl-, dimethylfenyl-, trimethylfenyl-, tetramethylfenyl-, Ci—C4 monoalkoxyfenyl, Cž—Cí dialkoxyfenyl-, Ci—C4 alkylťhiofenyl-, methylsulfonylfenyl-, trifluormethylfenyl-, anthryl-, naftyl- nebo bifenylylskuplnu,

R vodík, methyl- nebo, chlorfenylskupinu, Z skupinu vzorce

CHs

I —CH—CH2—, — CH2—С—CH2— . I I

CHS CH5 nebo —(CH2]_n— .

kde n znamená číslo 2, 3 nebo 4,

X chlor, jod nebo brom, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, h₂nnh-c Z-4X (11) ^NH·^ kde

Z а X mají shora uvedený význam, zahřívá na 70 až 140%! se sloučeninou o becného vzorce III,

O

II Ri—C=CH—C—R2 I R (III) kde

R, Ri a R2 mají shora uvedený význam, v přítomnosti hydrofilního rozpouštědla a halogenvodíkové kyseliny, načež se výsledná sloučenina obecného vzorce I izoluje z reakční směsi.