Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-(l,3-dwuazacykloalkenylo)-2-hydrazonów podstawionych chalkonów o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy jednochlorowcofenylowa, dwu- chlorowcofenylowa, jednometylofenylowa, dwume- tylofenylowa, trójmetylofenylowa, czterometylofe- nylowa, fenyIowa podstawiona jedna grupa alko- ksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, fenyIowa; podstawiona dwiema grupami alkoksylowymi za¬ wierajacymi 2—8 atomów wegla, fenylowa podsta¬ wiona grupe alkilptio- zawierajaca 1—4 atomów wegla, metylosulfonylofenylowa, trójfluorometylo- fenylowa, antrylowa, naftylowa lub dwufenylilo- wa, R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub chlorofenylowa, Z oznacza grupy o wzorach 2,3 lub o wzorze 4, w którym n = 2,3 lub 4, X ozna¬ cza atom chloru, jodu lub bromu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa zazwyczaj krystalicznymi cialami stalymi i jako sole sa nieco rozpuszczalne w wodzie.Jedna z metod otrzymywania omówionych zwiaz¬ ków ilustruje schemat 1, na którym w wystepu¬ jacych tam wzorach R, Rlt R2, Z i X maja wyzej podane znaczenia.Reakcje prowadzi sie w hydrofilowym rozpusz¬ czalniku takim jak etanol, n-propanol, butanol, dioksan, 2-metoksyetanol itd., w temperaturze, któ¬ ra moze zmieniac sie od okolo 70°C do 140CC. Czas przebiegu reakcji moze zmieniac sie od okolo 0,5 do 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej mozna dodac niewielka ilosc kwasu chlorowcowodorowego HX jako katalizatora.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa aktywne przeciwko infekcjom Mycobacterium tuberculosis H 37 Rv u myszy przy testowaniu wedlug nastepujacej procedury: samice bialych myszy Carworth Farms CF1, w wieku 4—6 tygod¬ ni, o ciezarze 17—22 g, zakaza sie Mycobacterium tuberculosis H 37 Rv przez podanie dozylne 0,2 ml buforowanej zawiesiny w soli fizjologicznej, za¬ wierajacej okolo 1,5 mg/ml odwazonej na mokro; 12—14-dniowej kultury testowych organizmów na agarze Sautona. Zakazeniu temu poddaje sie w jednakowy sposób 200—300 myszy, które nastep¬ nie segreguje sie w sposób przypadkowy do klatek, z których kazda zawiera 5 lub 10 myszy. Cztery grupy po 5 myszy pozostawia sie bez leczenia i te pozostale myszy uzywa sie do oceny aktywnosci testowanych zwiazków. Podczas rocznego stosowa¬ nia tego testu, opisane powyzej standardowe za¬ kazenie powodowalo 99,5% smiertelnosc, w tym 756 z 760 zakazonych, nie leczonych myszy kon¬ trolnych zdechlo w ciagu 28 dni, to jest w nor¬ malnym okresie testu.Okreslona ilosc kazdego zwiazku poddawanego testowi podaje sie doustnie jako skladnik Diety Standardowej grupie zakazonych myszy w ciagu 14 dni, a nastepnie myszy karmi sie wedlug Diety Standardowej bez dodatku. Zwierzeta kontrolne 93 7043 93 704 4 otrzymuja Diete Standardowa bez dodatku w cia¬ gu calego okresu trwania testu i wszystkim zwie¬ rzetom pozwala sie jesc do woli. Testy konczy sie 28 dni po dniu zakazenia. Zwiazek uwaza sie za aktywny jesli ocala on jedna lub dwie z dwóch myszy w grupie testowej lub dwie lub wiecej z pieciu myszy w grupie testowej w dwóch testach lub jesli przedluza on sredni czas przezycia o czte¬ ry lub wiecej dni w porównaniu z nie leczonymi osobnikami kontrolnymi.Dieta Standardowa stosowana w opisanej proce¬ durze testowej jest handlowym pokarmem przez¬ naczonym dla myszy i szczurów laboratoryjnych, sporzadzonym z nastepujacych skladników: maczki z Watróbek zwierzecych, maczki rybnej, suszonej serwatki, platków z kukurydzy i pszenicy, mielo- iyjM kTAkufydayrmielonych krup owsianych, maczki zj KrelAfcij-? st£ maczki z kielków pszenicy, posled¬ niej pszenicy, syropy z trzciny cukrowej, odwod- monej maczjci z lucepiy, oleju sojowego, suszonych ^flsd^^tó^^fe1^0*1* napromieniowanych su- bZlMij/eh diuzdz^£#ilo witaminy D2), ryboflawiny, niacyny, pantotenianu wapniowego, chlorku choli¬ ny, palmitynianu witaminy A, D-aktywowanego sterolu zwierzecego, a-tokoferolu, fosforanu dwu- wapniowego, chlorowodorku tiaminy, zwiazku menadionu z kwasnym siarczynem sodu (zródlo aktywnosci witaminy K), soli oraz sladów tlenku manganowego, siarczanu miedzi, weglanu zelaza, jodanu potasu, siarczanu kobaltu i tlenku cynku.Ten handlowy pokarm ma gwarantowana anali¬ tycznie zawartosc co najmniej 24,0d/o bialka, có najmniej 4,0f/o tluszczu i najwyzej 4,5Vo substancji wlóknistych.W opisanej wyzej procedurze testowej, zakazo¬ nym zwierzetom testowym podawano Diete Stan¬ dardowa, do której wprowadzono w sposób jedno¬ rodny odmierzone ilosci testowanych zwiazków, natomiast zakazonym zwierzetom kontrolnym da¬ wano Diete Standardowa bez dodatku.W ponizszej tablicy przedstawiono aktywnosci przeciw zakazeniom Mycobacterium Tuberculosis u myszy.Tablica I Zwiazek z przykladu I ' 1 1 2 3 4 Procent zwiazku w diecie 2 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,0125 0,05 0,0125 0,05 Zywe (calkowita ilosc testowanych myszy 28 dni po infekcji) 3 /5 2/5 | 4/5 3/5 | /5 3/5 | 3/5 1 3/5 | 2/5 3/5 cd. tablicy I 1 1 | 2 6 7 8 9 1 10 11 12 13 14 16 17 16 1 19 | 20 21 22 23 24 26 27 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,0125 0,05 0,0125 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,0125 0,05 I . 3 2/5 4/5 4/5 4/5 4/5 2/5 2/5 2/5 2/5 /5 4/5 1 /5 4/5 1 2/5 2/5 1 4/5 3/5 | 4/5 4/5 [ 4/5 3/5 [ 4/5 4/5 | /5 4/5 j /5 | /5 j 4/5 2/5 /5 /5 1 3/5 1 3/5 /5 /5 1 /5 2/5 4/5 4/5 4/5 1 /5 4/5 /5 /5 [ 2/5 4/5 1 2/5 2/5 /55 cd. tablicy I 1 1 28 1 29 1 - 30 31 32 33 '¦ 34 36 37 38 1 39 1 4° 41 42 1 43 44 .. 45 | 46 47 | 2 | 3 1 0,0125 0,05 j * 0,05 0,05 Is 0,05 ' 0,0125 0,05 0,0125 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,0125 0,05 0,05 0,05 3/5 3/5 3/5 1 3^5 1 3/5 4/5 1 ^ 1 2^5 1 2/5 | 2/5 2/5 /5 4/5 4/5 4/5 /5 /5 3/5 3/5 2/5 3/5 3/5 4/5 /5 2/5 /5 2/5 /5 2/5 4/5 | /5 3/5 3/5 2J5 3/5 Kompozycje zawierajace jako skladnik aktywny 2-/l,3-dwuazacyklo-alkenylo/-2-hydrazon podstawio¬ nego chalkonu mozna podawac zwierzetom cieplo- krwistym doustnie lub, jesli to pozadane, pozajeli- towo i przy tym podawaniu moga byc uwazane za srodek dla zwalczania zakazen gruzlica w daw¬ kach dziennych wynoszacych okolo 2 mg do okolo 100 mg na kilogram wagi ciala. Sposób dawkowa¬ nia moze byc dostosowany dla uzyskania optymal¬ nego efektu terapeutycznego. I tak,* na przyklad, mozna podawac w ciagu dnia kilka mniejszych da¬ wek lub dawke zmniejszac lub zwiekszac zgodnie z wymogami danej sytuacji terapeutycznej.Zwiazki aktywne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc z farmaceutycznie dopu¬ szczalnymi nosnikami takimi jak dodatki farma- 3 704 6 ceutyczne i stosowac, na przyklad, w postaci ta¬ bletek, drazetek, kapsulek, czopków, plynów, elik¬ sirów, emulsji, zawiesin lub tym podobnych. Takie kompozycje i preparaty powinny zawierac co naj- s mniej 5% skladnika aktywnego. Procentowosc kompozycji i preparatów mozna oczywiscie zmie¬ niac i moze ona byc korzystnie miedzy 10% i 60v/o lub wiecej ciezaru jednostki. Ilosc zwiazku w ta¬ kich kompozycjach lub preparatach terapeutycz- io nych powinna byc taka, zeby uzyskiwac odpowied¬ nie dawki. Zalecane kompozycje lub preparaty sa sporzadzane tak, zeby dawka jednostkowa zawie¬ rala miedzy okolo 10 i okolo 500 mg zwiazku ak¬ tywnego. Uzupelnieniem zwiazku dzialajacego lecz- niczo moga byc dodatki, lepiszcza, wypelniacze i in¬ ne obojetne pod wzgledem terapeutycznym sklad¬ niki niezbedne w formie uzytkowej pozadanego preparatu farmaceutycznego.Sposoby otrzymywania ilustruja ponizsze przy- klady.Przyklad L Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4,4'-dwuchlorochalko- nu. 5,55 g (0,02 mola) 4,4'-dwuchlorochalkonu otrzy¬ manego w sposób podany przez Strausa i Ackerma- na, Ber. 1909, 42,1802,3,60 g (0,02 mola) bromowodor¬ ku 2-hydrazyno-2-imidazoliny i 3 krople kwasu bromowodorowego w 100 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu godziny i pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Powstale krysi- taly oddziela sie przez filtracje i przemywa ete¬ rem. Dalsza ilosc krysztalów otrzymuje sie przez zatezenie przesaczu. Polaczone krysztaly przekry- stalizowuje sie z 400 ml etanolu, uzyskujac 7,08 g bialego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 226,5—227,5°C.Analiza obliczona dla C18H16N4C12. HBr: C — 49,11; H —3,89; N —12,73; Cl—16,11; Br —18,15.Oznaczono: C — 48,91; H — 4,03; N — 12,96; Cl — ,49; Br — 18,G3. 40 Przyklad II. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 3-/4-chlorofenylo/-2'- -akrylonaftonu. 2,9 g (0,01 mola) 3-/4-chlorofenylo/-2'-akrylonafto- nu, 1,8 (0,01 mola) bromowodorku 2-hydrazyno-2- 45 imidazoliny i 3 krople 48°/o kwasu bromowodoro¬ wego w 100 ml propanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, klaruje sie na goraco i oziebia sie do temperatury — 10UC w ciagu 3 godzin. Utworzony osad oddziela sie, so przemywa 50 ml propanolu a nastepnie 200 ml ete¬ ru i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 2,7 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 214—216°C.Analiza obliczona dla C22H19N4C1. HBr: C — 55 57,97; H — 4,42; N — 12,29; Cl — 7,78; Br — 17,53.Oznaczono: C — 57,96; — H — 4,86; N — 12,09; Cl — 8,11; Br — 18,26.Przyklad III. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4,4'-dwuchloro-|3-me- 60 tylochialkonu. 1,80 g (0,0062 mola) 4,4'-dwuchloro-P-metylochal- konu, otrzymanego wedlug Carrie i Rocharda, Compt, rend. 1963, 257, 2849, 1,20 g (0,0066 mola) bromowodorku 2-hydrazyno-2-imidazoliny i 3 krop- 65 le kwasu bromowodorowego w 100 ml etanolu o-7 93 704 8 grzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin. W tym czasie etanol zastepuje sie n-propanolem i obje¬ tosc zmniejsza do 30 ml. Mieszanine oziebia sie i otrzymane biale krysztaly oddziela i suszy, uzys¬ kujac 2,0 g produktu o temperaturze topnienia 248—249°C.Analiza obliczona dla C19H18N4C1. HBr: C — 50,25; H — 4,22; N — 12,33; Cl — 15,61; Br — 17,59.Oznaczono: C — 49,92; H — 4,14; N — 12,52; Cl — 14,62; Br — 18,07.Przyklad IV. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4'-chloro-2,3,5,6-cztero- metylochalkonu. 4,45 g (0,0149 mola) 4'-chloro-2,3,5,6-czterometylo- chalkonu, 3,00 g (0,0166 mola) bromowodorku 2-hy- drazyno-2-imidazoliny i 5 kropel kwasu bromowo¬ dorowego w 50 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia. Staly material wyjsciowy rozpuszcza sie tuz przed osiagnieciem temperatury wrzenia, a na¬ stepnie z roztworu zaczyna stopniowo wypadac bia¬ le cialo stale. Po okolo 20 minutach wrzenia z do¬ datkiem 20 ml n-propanolu goracy roztwór filtru¬ je sie, uzyskujac szarawobiale krysztaly. Krysztaly przemywa sie n-propanolem i benzenem a nastep¬ nie suszy, uzyskujac 5,40 g produktu o tempera¬ turze topnienia 254—256°C.Analiza obliczona dla C22H25N4C1. HBr: C — 57,22; H — 5,67; N — 12,13; Cl — 7,67; Br — 17,30.Oznaczono: C — 56,89; H — 5,70; N — 12,39; Cl — 7,94; Br — 18,17.Przyklad V. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4'-chloro-3-metylo- chalkonu. 7,65 g (0,03 mola) 4/-chloro-3-metylochalkonu, ,70 g (0,031 mola) bromowodorku 2-hydrazyno-2- imidazoliny i 5 kropel kwasu bromowodorowego rozpuszcza sie w 100 ml n-propanolu i ogrzewa do wrzenia w ciagu 30 minut. Mieszanine zateza sie do okolo 30 ml i dodaje do niej 30 ml eteru.Utworzone krysztaly przemywa sie n-propanolem i suszy, uzyskujac 11,86 g produktu o temperaturze topnienia 217—219°C.Analiza obliczona dla Ci9H19N4Cl. HBr: C — 54,37; H — 4,80; N — 13,35; Cl — 8,44; Br — 19,04.Oznaczono: C — 53,89; H — 4,79; N — 19,52; Cl — 8,18; Br — 19,61.Przyklad VI. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydrazoinu 2,4,4'-trójchlorcchalko- nu. 6,2 g (0,02 mola) 2,4,4'-trójchlorochalkonu, 3,7 g (0,01 mola) bromowodorku 2-hydrazyno-2-imidazo- liny i 8 kropel 48% kwasu bromowodorowego roz¬ puszcza sie w 150 ml n-propanolu i miesza w tem¬ peraturze wrzenia. W ciagu okolo 30 minut two¬ rzy sie ciezki osad. Dodaje sie nieco n-propanolu i mieszanine miesza sie przy wrzeniu pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 16 godzin. Calosc oziebia sie do temperatury — 10°C, osad oddziela sie i prze¬ mywa n-propanolem i eterem i suszy powietrzem.Produkt przekrystalizowuje sie z 400 ml goracego etanolu i oziebia do temperatury — 10°C. Osad oddziela sie, przemywa mala iloscia etanolu a na¬ stepnie eterem i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 2,8 g, tempe¬ ratura topnienia 248—249°C.Analiza obliczona dla C18H15N4C13. HBr: C — 45,55; H — 3,40; N — 11,81; C — 22,41; Br — 16,84.Oznaczono: C — 45,50; H — 3,42; N — 11,87; Cl — 22,02; Br — 17,88.Przyklad VII. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4-bromo-4'-chlorochal- konu. 3,3 g (0,01 mola) 4-bromo-4'-chlorochalkonu, do¬ stepnego w handlu produktu Aldrich Chemical i° Company, 1,9 (0,01 mola) bromowodorku 2-hydra- zyno-2-imidazoliny i 5 kropel 48% kwasu bromo¬ wodorowego rozpuszcza sie w 100 ml n-propanolu.Roztwór miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin i nastepnie oziebia do 10°C. Tworzacy sie powoli osad oddziela sie, prze¬ mywa n-propanolem i eterem i suszy powietrzem.Produkt przekrystalizowuje sie ze 100 ml n-pro¬ panolu, klaruje i oziebia do temperatury — 10WC.Osad oddziela sie, przemywa mala iloscia propa- nolu i eteru a nastepnie suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 2,3 g produktu o temperaturze topnienia 223—225°C.Analiza obliczona dla C18H16N4BrCl. HBr: C — 44,61; H — 3,54; N — 11,56.Oznaczono: C — 44,74; H — 3,73; N — 11,81.Przyklad VIII. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydrazomu 4-chloro-4'-etoksychal- konu. 8,6 g (0,03 mola) 4-chloro-4'-etoksychalkonu, 5,5 g (0,03 mola) bromowodorku 2-hydrazyno-2-imidazo- liny i 7 ml 48% kwasu bromowodorowego w 200 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Roztwór oziebia sie do temperatury — 10°. Utworzony osad oddziela sie, przemywa n-propanolem i eterem i suszy w tem¬ peraturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Pro¬ dukt przekrystalizowuje sie ze 100 ml n-propano¬ lu i oziebia do temperatury —10°C. Osad oddzie¬ la sie, przemywa zimnym n-propanolem i suszy 40 w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 5,9 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 216—217°C.Analiza obliczona dla C20H2iN4OCl. HBr: C — 53,41; H — 4,93; N — 12,46; Cl — 7,88; Br — 17,77. 45 Oznaczono: C — 53,38; H — 5,05; N — 12,59; Cl — 7,81; Br — 18,11.Przyklad IX. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazoliinylo-2-hydrazonu 4'-chloro-2,5-dwume- tylochalkonu. 50 5,4 g (0,02 mola) 4'-chloro-2,5-dwumetylochalko- nu, 3,65 g (0,02 mola) bromowodorku 2-hydrazyno- -2-imidazoliny i 5 kropel kwasu bromowodorowego w 50 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 10 minut. Utworzone krysztaly oddziela sie 55 przez filtracje i przemywa dwiema porcjami po ml etanolu, uzyskujac 7,39 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 257,5—258,5°C.Analiza obliczona dla C20H2iN4Cl. HBr: C — 55,38; H — 5,11; N — 12,92. 60 Oznaczono: C — 55,03; H — 5,03; N — 12,90.Przyklad X. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydriazonu 3-/9-antrylo/-4'-chloro- akrylofenonu. 6,8 g (0,02 mola) 3-/9-antrylo/-4'^chloroakrylofe- 65 nonu, 3,6 g (0,02 mola) bromowodorku 2-hydrazy-93704 9 10 no-2-imidazoliny i 5 kropel kwasu bromowodoro- wego dodaje sie do 100 ml propanolu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu okolo 20 minut a nastepnie pozostawia na noc. Tworzy sie cialo stale o barwie zóltej. Mieszanke ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 15 minut i filtruje na goraco uzyskujac cialo stale o barwie zóltej, które prze¬ mywa sie etanolem. W wyniku dalszego ogrzewa¬ nia przesaczu do wrzenia uzyskuje sie igly o bar¬ wie zóltej. Polaczone produkty przekrystalizowuje sie przez rozpuszczenie w 400 ml wrzacego meta¬ nolu, przefiltrowanie i zatezenie. Wydajnosc wy¬ nosi G,56 g, temperatura topnienia 261—263UC.Analiza ©pliczona dla CzHuNiPl. HBr: C — 61,74; H — 4,38; N — U,07; Cl — 7,01; Br — 15,79.Oznaczono: C — 61,47; H — 4,43; N — 11,08; Cl — 7,12; Br — 1£,05.Przyklad XI. Otrzymywanie chlorowodorku 4,5,6,7-czterowodoro-lH-l^dwuazepinylo-2-hydrazo- nu 4,4/-dwuchlorochalkonu. 3,1 g jodowodorku 2~hydrazyno-4,5,6,7-czterowp- doro-lH-l^-dwuazepiiny, 3,5 g 4,4'-dwuchlorochal- konu, 3,5 g chlorku srebra i 7 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego dodaje sie do 100 ml n-propanohi. Calosc miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 9,5 godzin, klaruje na goraco i pozostawia na noc w temperaturze —10°C.Osad oddziela siat przemywa zimnym n-propano- lem i 25 ml wody oraz 100 ml eteru a nastepnie suszy powietrzem. Produkt przekrystalizowuje sie ze 100 ml izopropanolu, oziebia do temperatury —10°C, oddziela, przemywa 15 ml zimnego izopro¬ panolu i 100 ml eteru i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc wy¬ nosi 1,1 gj temperatura topnienia 221—223°C.Analiza obliczona dla C^H^N-iC^. HC1: C — 56,68; H — 5,00; N — 13,22; Cl — 2)5,10.Oznaczono: C — 57,35; H — 5,13; N — 13,27; Cl — 24,43.Przyklad XII. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinyLo-2-hydrazonu 4'^chloro-4-fenylochal- konu.Mieszanine 6,4 g chalkonu, otrzymanego wedlug opisu Kozlowa i in., Cbem. Abstr., 1963, 58, 7858 d, 3,62 g (0,02 mola) bro¬ mowodorku 2-hydrazyno-2-imidazoliny i 3 kropel kwasu bromowodorowego w 125 ml n-propanolu miesza sie i ogrzewa do wrzenia. Ogrzewanie kon¬ tynuuje sie do zatezenia roztworu do okolo 100 ml.Mieszanine oziebia sie i osad o barwie bladozóltej oddziela sie przez filtracje, przemywa n-propano- lem i suszy. Wydajnosc 8,0 g, temperatura topnie¬ nia 247—248°C.Analiza obliczona dla C24H21N4C1. HBr: C — 59,83; H — 4,S0; N — 11,67.Oznaczono: C — 60,32; H — 4,73; N — 11,90.Przyklad XIII. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolmylo-2-hydraz-cffiu 4-chloro-4'-fenylochal- koara.Mieszanine $,2 g (0,02 moia) 4-chloro-4'-fenylo- chalkonu, otrzymanego wedlug opisu Kushwahy i in., Chem. Abstr., 1967, 66, 65236p, 3,62 g 0^02 mo¬ la) bromowodorku 2-hydrazyaio^2-imidazoliny i 3 kropel kwasu bromowodorowego w 125 ml n-pro- panokl miesza sie i ogrzewa do wrzenia. Ogrzewa¬ nie kontynuuje sie do zmniejszenia objetosci do 50—$0 ml i mieszanine oziebia sie. Produkt od¬ dziela sie przez filtracje, przemywa sie n-propano^ lem i suszy, uzyskujac &0 g produktu, temperatu- s ra topnienia 247—248°C.Przyklad XIV. Otrzymywanie chlorowodorku /ll4,$,6-czterowodoro-2-pirymidylo/-hydrazonu 4,4'- -dwuchlorochalkonu.Mieszanine 8,3 g (0,0? mola) 4,4'-dwuchlprochal- io komv 4,8 g (0,03 mola) chlorowodorku 2-hydrazy- no-lA5»6-czterowodoropirymidyny i $ kropel ste¬ zonego, kwasu chlorowodorowego w 100 ml — nrpropanolu miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, RoztwOr kla- ruje sie i oziebia do temperatury —10°C. Mala porcje rozciencza sie eterem do wypadniecia osadu i te zawiesine dodaje sie do calosci roztworu w n- -propanolu i calosc utrzymuje sie w temperaturze —:10OC w ciagu 5 godzin. Osad oddziela sie i prze- ao mywa 20 ml n-propanolu. Wydajnosc 6,1 g, tempe¬ ratura topnienia 224—226°C.Analiza obliczona dla Cl9HwN4Cl?. HCJ: C — 55,69; H — 4,67; N — 13,67; Cl — 25,96, Oznaczono: C — 55,72; H — 4,75; N — 13,63; as Cl ¦— 25,74.Przyklad XV. Otrzymywanie bromowodorku 2~imidazolinylo-2-hydrazonu 4'Chloro-4'-/trójfluoro- metylo/chalkonu.Mieszanine 6,2 g {0,2 mola) 4-chloro-4'-/trójfluoror metylo/chalkonu, 3,62 g (0,02 mola) bromowodorku 2-hydrazyno-2-imidazoliny i 3 kropel kwasu bro¬ mowodorowego w 150 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin. Mieszanine pozosta¬ wia sie w temperaturze pokojowej. Osad oddziela as sie przez filtracje i przemywa n-propanolem. Wy¬ dajnosc 7,8 g, temperatura topnienia 270°C, z po¬ wtórnym zestaleniem i stopieniem w temperaturze 3L5°C.Analiza obliczona dla C^Hn^F^Cl. HEr: C — « 48,17; H — 3,6.2; AT — 11,83.Ozna^ono: C — 48,36; H — 3,6&; N — 11,99.Przyklad XVI. Otrzymywanie bromowodorku 2'imidazolinylo-2-hydrazonu 4,4'-dwu/trójfluorome- tylo/chalkonu. 45 Mieszanine 6,9 g (0,02 mola) 4,4'-dwu/trójfluoro- metylo/chalkonu, 3,62 g (0,02 mola) bromowodorku 2-h mowodorowego w 150 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin i nastepnie oziebia. 59 Osad oddziela sie, przemywa n-propanolem i su¬ szy. Wydajnosc .5,5 g; topnienie w temperaturze okolo 270°C z powtórnym zestaleniem i stopieniem w temperaturze okolo 300°C.Analiza obliczona dla CaoHieN^. HBr: C — 47,35; 55 H — 3,38; H — 11,05.Oznaczono: C — 47,27; H — 3,18; N — 10,92.Przyklad XVH. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku /l,4t5,6'Czterowodoro-2-pirymidylo/hydrazoiiiiu 4,4/-dwuchloro-0-metylochalkonu. 00 Mieszanine 4,4 g (0,015 mola) 4,4'-dwu(&loro^me- tylochaikonu d 2»25 jg $,Ql& impla) chlorowodorku 2-foydrazyiao-l,4#5j6-ifó^rowog^^piryi!xUdyny w 50 ml nnpropaiaolu zawierajacego 5 kropel stezonego kwa¬ su chlorowodorowego ogrzewa sie do wrzenia w es ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik zastepuje £ie przez11 metylocellosolve i wrzenie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny. Mieszanine oziebia sie, osad oddziela i przekrystalizowuje go z mieszaniny metanolu z etanolem, uzyskujac 2,35 g produktu o tempera¬ turze topnienia 252—258°C. Drugi rzut topi sie w temperaturze 259—262°C. Obydwa rzuty laczy sie i rozpuszcza w 40 ml goracego metanolu i 2,2 ml 1,0 n wodorotlenku sodu. Dodaje sie 15 ml wody.Osad oddziela sie, przemywa woda i 10 ml meta¬ nolu i suszy, uzyskujac 4,29 g produktu o tempe- i raturze topnienia 145—146,5°C. Produkt ten rozpu¬ szcza sie w 80 ml chloroformu i dodaje sie 6,7 n kwas chlorowodorowy w izopropanolu. Krysztaly o barwie bialej oddziela sie i przemywa chlorofor¬ mem i etanolem, uzyskujac 4,06 g zwiazku tytu- i lowego o*temperaturze topnienia 254—255°C.Analiza obliczona dla C20H20N4CI2. HC1: C — 56,69; H. — 4,99; N — 13,22; Cl — 25,09.Oznaczono: C — 56,55; H — 5,16; N — 13,36; Cl —24,85. 2 Przyklad XVIII. Otrzymywanie bromowodor- ku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4'-chloro-4-trój- fluorometylo/chalkonu.Mieszanine 6,2 g (0,02 mola) 4'-chloro-4-/trójfluoro- metylochalkonu, 3,62 g (0,02 mola) bromowodorku 25 2-hydrazyno-2-imidazoliny i 3 kropel kwasu foro- mowodorowego w 150 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin i pozostawia na kilka dni. Utworzone cialo stale przemywa sie n-propa- nolem, uzyskujac 5,1 g produktu o temperaturze 3t topnienia 250—253°C.Analiza obliczona dla C19H17N4C1F3. HBr: C — 48,17; H — 3,62; N — 11,83.Oznaczono: C — 47,64; H — 3,57; N — 11,94.Przyklad XIX. Otrzymywanie bromowodorku 35 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4'-bromo-4-chlorochal- konu.Mieszanine 9,6 g (0,03 mola) 4'-bromo-4-chlorochal- konu, 6,0 g (0,03 mola) bromowodorku 2-hydrazy- no-2-imidazoliny i 12 kropel 480/o kwasu bromo- 40 wodorowego w 200 ml n-propanolu miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, klaruje na goraco a nastepnie oziebia do tempera¬ tury —10°C. Osad oddziela sie, przemywa 75 ml zimnego n-propanolu a nastepnie 200 ml eteru 45 i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 9,1 g, temperatura topnie¬ nia 223—224°C.Analiza obliczona dla C18H16N4BrCl. HBr: C — 44,61; H — 3,54; N — 11,56; Cl — 7,32; Br — 32,98. 50 Oznaczono: C — 44,55; H — 3,53; N — 11,56; Cl — 7,53; Br — 32,62.Przyklad XX. Otrzymywanie bromowodorku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4'-chloro-3-/2-miaftylo/- -akrylofenonu. 55 Mieszanine 4,5 g (0,015 mola) 4/-chloro-3-/2-mafty- lo/akrylofenonu, 3,0 g (0,017 mola) bromowodorku 2-hydrazyno-2-imidazoliny i 8 kropel 48% kwasu bromowodorowego w 100 ml n-propanolu miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu eo 8 godzin a nastepnie klaruje na goraco. Osad prze¬ mywa sie 50 ml zimnego n-propanolu i 100 ml ete¬ ru i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Wydajnosc 3,1 g, temperatura top¬ nienia235—236°C. 65 704 12 Analiza obliczona dla C22H19N4C1. HBr: C — 57,97; H — 4,42; N — 12,29; Br — 17,53; Cl — 7,78.Oznaczono: C — 57,91; H — 4,43; N — 12,27; Br — 16,91; Cl — 7,90.Przyklad XXI. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepinylo-2-hy- drazonu 4,4'-dwuchloro-|3-metylochalkonu.Mieszanine 4,4 g (0,015 mola) 4,4'-dwuchloro-|3- -metylochalkonu, 2,5 g (0,015 mola) chlorowodorku 2-hydrazyno-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 2 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 50 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w cia¬ gu 1 godziny. Do mieszaniny dodaje sie eter i two¬ rzy sie osad, który przekrystalizowuje sie przez roz¬ puszczenie w chloroformie i dodanie benzenu a na¬ stepnie zatezenie w celu usuniecia wiekszej czesci chloroformu. Wyodrebnia sie produkt w postaci cia¬ la stalego o barwie bialej, wydajnosc 4,5 g, tem¬ peratura topnienia 157—160°C.Analiza obliczona dla C21H22N4CI2. HC1: C — 57,62; H — 5,29; N — 12,80; Cl — 24,29.Oznaczono: C — 57,58; H — 5,36; N — 12,68; Cl — 24,77.Przyklad XXII. Otrzymywanie n-propanoia- nu chlorowodorku 4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwu- azepiinylo-2-hydrazonu 4'-chloro-4-fenylo-chalkomu.Mieszanine 6,2 g (0,02 mola) 4'-chlorofenylochal- konu, 3,30 g (0,02 mola) chlorowodorku 2-hydrazy- no-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 3 kro¬ pel stezonego kwasu chlorowodorowego w 100 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 go¬ dziny i utrzymuje w ciagu nocy w temperaturze °C. Produkt oddziela sie przez filtracje; wydaj¬ nosc 8,0 g, temperatura topnienia 150—153°.Analiza obliczona dla C26H25N4CI. HC1. C3H80: C — 66,33; H — 6,53; N — 10,66.Oznaczono: C — 66,56; H — 6,84; N — 10,38.Przyklad XXIII. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepinylo-2-hy- drazonu 4%chloro-4-/trójfluorometylo/chialkonu.Mieszanine 6,2 g (0,02 mola) 4'-chloro-4-/trójfluo- rometylo/chalkonu, 3,3 g (0,02 mola) chlorowodor¬ ku 2-hydrazyno-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuaze- piny i 3 kropel stezonego kwasu chlorowodorowe¬ go w 75 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny i oziebia w ciagu nocy. Pro¬ dukt oddziela sie przez filtracje; wydajnosc 3,3 g, temperatura topnienia 220—222°C.Analiza obliczona dla C21H21N4CI2F3. HC1: C — 55,15; H — 4,63; N — 12,25.Oznaczono: C — 55,14; H — 4,80; N — 12,15.Przyklad XXIV. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepinylo-2-hy- drazonu 4,4'-dwu/trójfluorometylo/chalkonu.Mieszanine 6,1 g (0,0178 mola) 4,4'-dwu/trójfluo- rometylo/chalkonu, 2,93 g (0,0178 mola) czterowo- dorku 2-hydrazyno-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwu- azepiny i 3 kropel stezonego kwasu chlorowodoro¬ wego w 75 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin i ziebi w ciagu nocy. Produkt od¬ dziela sie, uzyskujac 2,5 g; temperatura topnienia 230—233°C.Analiza obliczona dla C22H2iN4ClF6. HC1: C — 53,84; H — 4,31; N — 11,42.Oznaczono: C — 53,75; H — 4,07; N — 11,27.93 704 13 14 Przyklad XXV. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 4,5,6/7-czterbwodoro-lH-l,3-dwuazepinylo-2-hy- drazonu 4-bromo-4'-chlorochalkonu.Mieszanine 3,2 g (0,01 mola) 4-brcmo-4'-chlorochal- konu, 1/7 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-hydrazy- no-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 1 ml stezonego kwasu chlorowodorowego w 100 ml 80u/o etanolu miesza sie rprzy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin a nastepnie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu nocy. Osad oddziela sie, przemywa sie eterem i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt rozpuszcza sie w SOo-ml benzenu i 50 ml chloroformu przy wrzeniu, klaruje i nastepnie oziebia sie do —10UC.Mieszanine rozciencza sie 100 ml eteru i pozosta¬ wia w temperaturze —lO^C. Osad oddziela sie, przemywa eterem i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 0,6 g, tem¬ peratura topnienia .281—224°C.Analiza obliczona dla C^Ha^ClBr. HC1: C — 51,30; H — 4,52; N — 11,97; Cl — 15,14; Br — 17,07.Oznaczono: C — 51,61; H — 4,49; N — 11,21; Cl — 15,99; Br — 16,70.Przyklad XXVI. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 4-metylo-2-imidiazolinylo-2-hydrazonu 4,4'-dwu- chlorochalkonu.Mieszanine 3,10 g (0,0112 mola) 4,4'-dwuchloro- chalkonu, 2,25 g (0,0112 mola) dwuchlorowodorku 2-hydrazyno-4-metyloimidazoliny i 2 kropel stezo¬ nego kwasu chlorowodorowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny. Mie¬ szanine zateza sie do 15 ml, a nastepnie jeszcze dwukrotnie z dodaniem benzenu dla usuniecia ca¬ lego etanolu. Dodaje sie 10 ml eteru, po czym w ciagu 1 godziny tworza sie krysztaly. Dodaje sie ml benzenu i oddziela sie produkt przez filtra¬ cje, przemywa benzenem i suszy uzyskujac 3,39 g, temperatura topnienia 199—200°C.Analiza obliczona dla C19H18N4C12. HC1: C — 55,70; H — 4,67; N — 13,68.Oznaczono: C — 55,42; H — 4,80; N — 13,57.Przyklad XXVII. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 4-metylo-2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4,4'-dwu- chloro-p-metylochalkonu.Mieszanine 3,05 g (0,0105 mola) 4,4'^dwuchloro- -P-metylochalkonu, 2,1 g (0,0112 mola) dwuchloro¬ wodorku 2-hydrazyno-4-metylo-2iimidazoliny i 2 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w mie¬ szaninie 15 ml chloroformu i 40 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny i na¬ stepnie zateza do kleistej pozostalosci, krystalizu¬ jacej z mieszaniny benzen ^ chloroform — heksan w postaci krysztalów o barwie bialej. Krysztaly te przemywa sie etanolem. Wydajnosc 2,47 g, tempe¬ ratura topnienia 238—240°C.Analiza obliczona dla C20H20N4CI2. HC1: C — 56,69; H — 4,99; N — 13,22; Cl — 25,10.Oznaczono: C — 56,32; H — 4,94; N — 13,26; Cl — 24,97.Przyklad XXVIII. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku 4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepinylo-2- -hydrazonu 3,3-dwu/4-chlorofenylo/akrylofenonu.Mieszanine 3,53 g (0,01 mola) 3,3-dwu/4-chlorofe- nylo/akrylofenonu, 1,75 g (0,01 mola chlorowodorku 2-hydrazyno-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 3 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 50 ml h-propanolu ogrzewano do wrzenia w ciagu 1 godziny z dodatkiem okolo 6,1 g wiecej hydrazy¬ ny. Mieszanine zateza sie do kleistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w chloroformie/Mieszanine za¬ teza sie i dodaje benzen i heksan. Produkt oddzie¬ la sie i przekrystalizowuje z mieszaniny chlorofor¬ mu, benzenu i heksanu, uzyskujac 5,lfe g/Ten pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z mieszaniny chloro¬ formu, benzenu i eteru a nastepnie z okolo 10 ml etanolu z oziebieniem do temperatury —5°C i osta¬ tecznie z mieszaniny chloroformu z benzenem i ete¬ rem, uzyskujac 3,74 g tytulowego zwiazku w po¬ staci krysztalów o barwie bialej i temperaturze 154—156°C.Analiza obliczona dla Cze^N^I* HO: C — 62,48; H — 5,04; N — 11,21; Cl — 21,27.Oznaczono: C — 62,29; H — 5,07; N — 10,72; Cl — 20,79.Przyklad XXIX. Otrzymywanie Chlorowodor¬ ku 4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepinylo-2-hy- drazonu 4,4'-dwu/metylotio/chalkonu.Zawiesine zlozona z 6,0 g {0,02 mola) 4,4'-dwu/ /metylotio/chalkonu, 3,4 g (0,02 mola) chlorowodor¬ ku 2-hydrazyno-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuaze- piny i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodorowe¬ go w 100 ml n-propanolu miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, klaruje na goraco i nastepnie oziebia do temperatury —10°C. Mala czesc mieszaniny rozciencza sie ete¬ rem, co powoduje wytracanie osadu.; Czesc te do¬ daje sie nastepnie do calosci zimnego roztworu i utrzymuje ja w temperaturze —10°C. Osad od¬ dziela sie, przemywa 100 ml zimnego n-propanolu i 100 ml eteru a nastepnie suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 4,9 g, temperatura topnienia 198—200°C.Analiza obliczona dla C22H26N4S2. HO: C — 59,10; H — 6,09; N — 12,53; S — 14,34; Cl — 7,93.Oznaczono: C — 58,84; H — 6,03; N — 12,49; S — 14,00; Cl — 7,91.Material wyjsciowy, 4,4'-dwu/metylotio/chalkon otrzymuje sie w reakcji aldehydu 4-/metylotio/ben- zoesowego i 4'-/metylotio/iacetofenonu w metanolu w obecnosci wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Po przekrystalizowaniu z 2-metoksyetano- lu, temperatura topnienia zwiazku wynosi 128— 129°C.Analiza obliczona dla C17H16OS2: C — 67,96; H — ,37; S — 21,35.Oznaczono: C — 68,77; H — 5,50; S — 21,88.Przyklad XXX. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepinylo-2-hy- drazonu-p-4,4'-trójmetylochialkcffiu.Mieszanine 4,2 g (0,0168 mola) |3-4,4'-trójmetylo- chalkonu, 2,9 g (0,0176 mola) chlorowodorku 2-hy- drazyno-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 4 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 50 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1,5 godziny i nastepnie zateza do kleistej pozosta¬ losci o barwie zóltej, dodajac benzen do zastapie¬ nia etanolu. Dodaje sie eter i rozciera sie miesza¬ nine, uzyskujac cialo stale o barwie bialej, które rozpuszcza sie w chloroformie i filtruje. Przesacz zateza sie, dodajac do niego benzen. Krysztaly so 40 45 50 55 6093 704 16 o barwie, bialej oddziela sie i przemywa benze¬ nem i eterem oraz suszy. Wydajnosc 4,91 g, tem¬ peratura topnienia 1^8—143°C.Analiza obliczona dla C^H^N^ HC1: C — 69,60; H — 7,36; y — 14,11; Cl — 8,93.Oznaczono C — 69,29; H — 7,37; N — 13,98; Cl— 8,83: Przyklad XXXI. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku 4y5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepinylo-2- -hydrazonu 1,l,3^trój/4-chlQrofenylo/-l-propen-3-onu.Mieszanine 3^. g (0,01 mola) 4'HChloro-3,3^dwu/4- -chloroienylo/-akry}qfenonu, 1,9 g (0,01 mola) chlo¬ rowodorku 2-hydrazyno-4,5,6,7-czterowodoro^lH-l,3- -dwuazepiny i 2 kropel stezonego kwasu ChlOrO- wodorowego w 40 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu-,-1,5- godziny z dodatkiem 0,15 g hydrazyny. Mieszanine zataza sie niemal do kon¬ systencji kleistej pozostalosci, dodaje sie eter i ca¬ losc rozciera sie do ciegliwego ciala stalego; Cialo to rozpuszcza sie w chloroformie i roztwór zate- za sie. Dodanie etanolowego rozwtoru chlorowodo¬ ru i benzenu powoduje powstanie ciala stalego o barwie bialej. Przemywa sie je eterem i heksa¬ nem, pr^ekrystalizowuje z etanolu i przemywa ete¬ rem, uzyskujac 1,71 g produktu o temperaturze top¬ nienia 224t-225°C.Analiza obliczona dla G^H^N^lj. HC1: C —58,45; H — 4,53; ,N — 10,48; Cl — 26,54. x Oznaczono: C —58,25; H — 4,42; N — 10,61; Cl — 26,49.Przyklad XXXII. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku 4,5,6,7-czterowpdoro-lH-1^3-dwuazepinylo-2- -hydrazonu 4-chloro-4'-/metylosulfonylo/chalkonu.Mieszanine 6,4 g <0,02 mola) 4-chloro-4,-/metylo- sulfonylo/chalkonu, 3,5 g (0,02 mola) chlorowodorku 2-hydrazyno-4^,^7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 100 ml n-propanolu miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godziny, klaruje i oziebia do temperatury —lO^C. Osad oddziela sie, przemywa kolejno n-propanolem i eteren*: isuszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym dsnieniem.Wydajnosc.5,1 g, temperatura topnienia 232rr-&34°C Analiza obliczona dla C^H-jaN^SCl. HC1: C — 53,96; H — 5,28; N — 11,99; S — £,86; Cl — 15,17.Oznaczono: C — 53,27; H — 5,17; N — 11,55; S — 6,84; Cl —,14,87.Przyklad XXXIII. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku 4,5,6J7-cxterowodoro-lH-l,3--dwuazepinylo-2- -hydrazonu 4'-chloro-4-/metylotio/chalkonu.Mieszanine 5,8 g (0,02 motel) 4/-chloro-4-/metylo- tio/chalkonu, 3,5 g (0,02 mola) chlorowodorku 2-hy- drazyno-4,5,6,7-czierowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 100 ml n-propanolu miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godziny, klaruje i oziebia do temperatury —10°C. Osad oddziela sie, przemywa kolejno 50 ml zimnego n-propanolu i 100 ml eteru i suszy sie powietrzem, a nastepnie rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu i .200 ml benzenu przy wrze¬ niu, klaruje i oziebia do temperatury —10"C. Mie¬ szanine zateza sie do- okolo 75 ml, rozciencza 125 ml benzenu i ogrzewa do wrzenia, nastepnie rozciencza sie 500 ml eteru i oziebia do —10UC.Osad oddziela sie, przemywa 400 ml eteru i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem.Wydajnosc 4,1 g, temperatura topnienia 218—220UC.Analiza obliczona dla CjAsN^SCl. HC1: C — 57,93; H — 5,56; N — 12,87; S — 7,36; Cl — 163.Oznaczono: C — 57,77; H — 5,57; N — 13,22; S — 8,07; Cl — 16,40.Przyklad XXXIV. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku 4,5,i6,7-czterowodoro-lH-d^3-dwuazepinylo-2- -hydrazonu 4-chloro-4/-/metylotio/chalkonu.. Mieszanine 5,7 g (0,02 mola) 4-chloro-4/'*/metylo- tio/-chalkonu, 3^5 (0^02 mola) chlorowodorku 2-hy- drazyno-4,5,G,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 100 ml n-propanolu miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, klaruje ^ na goraco! i oziebia do temperatury —10°C. Osad od¬ dziela sie, przemywa kolejno zimnym n-propano- lern i eterem i suszy w temperaturze 60UC pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 0,9 g, tempe¬ ratura topnienia 209—212°C.Analiza obliczona dia C^H^N^Cl. HC1: C — 57^3; H — 5,56; N — 12,87; S — 7,36; Cl — 16,29.Oznaczono: C — 57,91; H — 5,59; N — 12,59; S — 7,37; Cl — 15,91.Przyklad XXXV. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku 2-imidazolinylo-2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4'-chloTo-4-metoksychalkoinu.Mieszanine 4,8 g 4'-chloro-4-metoksychalkonu, 2,4 g chlorowodorku 2-hydrazyno-2-imidazoliny i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 100 ml n-propanolu miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, klaruje i ozie¬ bia do temperatury —10°C. Osad oddziela sie, prze¬ mywa eterem i suszy w temperaturze 60^0 pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 33 g, tem¬ peratura topnienia 206—207°C Analiza obliczona dla C19HlsN4OCL HC1: C — 58,32; H — 5,15; N — 14,82, Cl — 18,12.Oznaczono: C —. S8,05; H — 5,35; N — 14,25; Cl — 17,96.Przyklad XXXVI. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku l,4,5,6-czterowodoro-2J-pirymidylohydrazOnu 4'-ehloro-24,5-Lrojetoksychalkaiiu.Mieszanine 5,6 g (0,025 mola) 4'-chloro-2,4,5-trój- etoksychalkonu, ZA g (0/) 15 mola) chlorowodorku 2-hydiazyiiD-2*-imidazoLiny i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 160 ml n-propanolu miesza sie przy wrzeniu podr chlodnica zwrotna w eiagu 1 godzimy a nastepnie w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze w ciagu 3 godzin, klaruje na goraco i oziebia do tempera¬ tury —10PC. Osad oddziela sie, przemywa kolejno 59 ml zimnego n-propanolu i 100 ml eteru i suszy w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem.Wydajnosc 6,6 g, temperatura topnienia 237—238WC.Analiza obliczona dla C^H^Nfi^l: HC1: C — 59,17; H — 6,36; N — 11,04; Cl — 13,97.Oznaczono: C — 58,94; H — 6,44; N — 10,99; Cl — 13£7.Przyklad XXXVII. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku l,4,5^^czterowodoro-2-pirymidylohydrazonu 4'- Mieszanine 5,0 % ^0,015 mola) 4'Hchloro-3,4,5-trój- metoksychalkonu, 2,4 g (0,015 mola) chlorowodorku 40 45 50 55 6093 704 17 18 2-hydrazyno-l,4,5,6-czterowodoropirymidyny i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 100 ml n-propanolu miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, klaruje na goraco i oziebia do temperatury —10°C. Osad od¬ dziela sie, przemywa 100 ml zimnego n-propanolu i 100 ml eteru i suszy w temperaturze' 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 3,2 g, tem¬ peratura topnienia 231—232°C.Analiza obliczona dla C^Hz^OaCl-HClrC — 56,78; H — 5,63; N — 12,04; Cl — 15,24.Oznaczono: C — 56,77; H — 5,74; N — 11,91; Cl — 14,88.Przyklad XXXVIII. Otrzymywanie chloro¬ wodorku 4,5,6,7-czterowodorc-lH-l,3-dwuazepinyl3- -2-hydrazonu 4-chloro-3',4'-dwumetylochalkonu.Mieszanine 2,80 g (0,01 mola) 4-chloro-3^4'-dwu- metylochalkonu, 1,80 g (0,01 mola) chlorowodorku 2-hydrazyno-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 6 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 60 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu minut i zateza. Papke filtruje sie i przemywa mieszanina etanolu z eterem, otrzymujac cialo stale o barwie bialej, które przekrystalizowuje sie przez rozpuszczenie w chloroformie, zatezenie i do¬ danie etanolu. Wydajnosc 1,22 g, temperatura top¬ nienia 239—240°C.Analiza obliczona dla C22H25N4C1 • HC1 • 1/4 HzO:C — 62,65; H — 6,32; N — 13,29; Cl — 16,80.Oznaczono: C — 62,46; H — 6,32; N — 13,47; Cl — 16,71.Przyklad XXXIX. Otrzymywanie 4,5,6,7- -czterowodoro- 1H -1,3 - dwuazepinylo- 2 -hydrazonu P,2,2',5,5'-pieciometylochalkonu.Mieszanine 5,7 g (0,02 mola) |3,2,2',5,5'-pieciome- tylochalkonu, 3,3 g (0,02 mola) chlorowodorku 2-hy- drazyno-4,5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-dwuazepiny i 3 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego w 60 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia w cia¬ gu 1 godziny, oziebia i zateza. Na kleista pozosta¬ losc o barwie zóltej dziala sie nadmiarem roztwo¬ ru wodorotlenku sodu, ekstrahuje 100 ml chloro¬ formu i z ekstraktu usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac szklista mase, która rozdrabnia sie na cialo stale o barwie zóltej. Wydajnosc 5,28 g, temperatura topnienia 57—68°C.Analiza obliczona dla C25H32N4: C — 77,28; H — 8,30; N — 14,41.Oznaczono: C — 76,50; H — 8,36; N — 14,43.Przyklad XL. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku l,4,5,6-czterowodoropirymidylo-2-hydrazonu 4- -chloro-4'-metylotiochalkonu.Mieszanine skladajaca sie z 5,8 g 4-chloro-4'-me- tylotiochalkonu, 3,3 g chlorowodorku 2-hydrazyno- -1,4,5,6-czterowodoropirymidyny. 100 ml n-propa¬ nolu i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodoro¬ wego miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4 godzin. Goracy roztwór klaruje sie i oziebia do temperatury —10°C. Otrzymuje sie 4,5 g zwiazku tytulowego, o temperaturze topnie¬ nia 208—220°C z rozkladem.Analiza obliczona dla C20H21N4SC1-HC1: C — 57,00; H — 5,26; N — 13,30; S — 7,61; Cl — 16,83.Oznaczono: C — 56,67; H — 5,29; N — 12,97; S — 7,65; Cl — 16,60.Przyklad XLI. Otrzymywanie n-propanolanu chlorowodorku l,4,5,6-czterowodoropirymidylo-2-hy- drazonu 4-chloro-4'-(dwumetylotiokarbamylo) chal- konu.Mieszanine zawierajaca 6,9 g 4-chloro-4'-(dwu- metylotiokarbamylo) chalkonu, 3,3 g chlorowodorku 2-hydrazyno-l,4,5,6-czterowodoropirymidyny, 100 ml io n-propanolu i 10 kropel stezonego kwasu chloro¬ wodorowego miesza sie przy wrzeniu pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 90 minut. Goracy roztwór klaruje sie i oziebia do temperatury —10°C. Pro¬ dukt krystalizuje z n-propanolem krystalizacyj- is nym; wydajnosc 4,8 g. Mieknie w temperaturze 120°C i topnieje calkowicie w temperaturze 145°C.Analiza obliczona dla C22H24N5OSCl • C3H7OH: C — 55,75; H — 6,28; N — 13,01; S — 5,95; Cl — 13,17.Oznaczono: C — 55,33; H — 5,43; N — 12,89; S — 5,87; Cl — 12,84.Przyklad XLII. Otrzymywanie bromowodor- ku 5,5-dwumetylo-l,4,5,6-czterowodoropirymidylo-2- -hydrazonu 4-chloro-4'-metylotiochalkonu.Mieszanine skladajaca sie z 4,3 g 4-chloro-4'-me- tylotiochalkonu, 3,5 g bromowodorku 5,5-dwume- tylo - 2 -hydrazyno- 1,4,5,6 -czterowodoropirymidyny, 100 ml n-propanolu i 5 kropel 40% kwasu bromo- wodorowego miesza sie przy wrzeniu pod chlod- nica zwrotna w ciagu 90 minut. Roztwór klaruje sie i oziebia do temperatury pokojowej. Pierwsza czesc osadu oddziela sie przez filtracje i oziebia przesacz do temperatury —10°C. Otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 205—206°C.Analiza obliczona dla C22H25N4SCl'HBr: C — 53,50; H — 5,31; N — 11,34; S — 6,49.Oznaczono: C — 53,55; H — 5,73; N — 10,93; S — 6,45. 40 Przyklad XLIII. Otrzymywanie bromowodor¬ ku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 3-(2-naftylo)-2'- -akrylonaftonu.Mieszanine 6,1 g 3-(-2-naftylo)-2'-akrylonaftonu, 4 g bromowodorku 2-hydrazyno-2-imidazoliny, 45 100 ml n- propanolu i 5 kropel 48% kwasu bro- mowodorowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Oziebienie roztworu do tempe¬ ratury —10°C daje 5,8 g czystego zwiazku topnie¬ jacego w temperaturze 215—217°C. 50 Analiza obliczona dla C26H22N4*HBr: C — 66,25; H — 4,92; N — 11,89; Br — 16,25.Oznaczono: C — 65,94; H — 4,91; N — 11,63; Br — 16,43.Przyklad XLIV. Otrzymywanie chlorowo- 55 dorku l,4,5,6-czterowodoropirymidylo-2-hydrazonu 4'-chloro-3,5-dwumetylochalkonu.Mieszanine 2,8 g 4'-chloro-3,5-dwumetylochalko- nu, 1,7 g chlorowodorku 2-hydrazyno-l,4,5-6-czte- rowodoropirymidyny, 40 ml n-propanolu i 2 kropel 60 stezonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny. Roztwór zateza sie nastepnie do 15 ml i do¬ daje 20 ml eteru dwuetylowego. Osad o barwie bialej oddziela sie i przekrystalizowuje z miesza- 65 niny chloroformu z benzenem, otrzymujac 2,6 g93 704 19 20 czystego zwiazku topniejacego w temperaturze 237—238°C.Analiza obliczona dla CziH^N^l-HCl: C — 62,54; H — 6,00; N — 13,89; Cl — 17,57.Oznaczono: C — 62,56; H — 6,20; N — 14,04; Cl — 17,69.Przyklad XLV. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku l,4,5,6-czterowodaropirymidylo-2-hydrazonu 4,4'- dwu(metylotio)-3-metylochalkonu.Mieszanine skladajaca sie z 3,14 g 4,4'-dwu(me- tylotio)-P-metylo-chalkonu, 1,6 g chlorowodorku 2- -hydrazyno-l,4,5,6-czterowodoropirymidyny, 75 ml prppanolu i 2 kropel stezonego kwasu chlorowo¬ dorowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut i klaruje na goraco. Po oziebieniu przesaczu otrzymuje sie osad o barwie bialej, który po przekrystalizowaniu z etanolu daje 1,9 g czystego produktu, topniejacego w tempe¬ raturze 253—254°C.Analiza obliczona dla C22H26N4S2lHCl: C — 59,11; H — 6,09; N — 12,53; S — 14,34; Cl — 7,93.Oznaczono: C — 59,20; H — 6,21; N — 12,62; S — 14,50; Cl — 7,93.Przyklad XLVI. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku l,4,5,6-czterowodoropirymidylo-2-hydrazonu 4'- -metylotio-4-fenyloehalkonu.Mieszanine 6,6 g 4'-metylotio-4-fenylochalkonu, 3,5 g chlorowodorku 2-hydrazyno-l,4,5,6-czterowo- doropirymidyny, 100 ml n-propanolu i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Goracy roztwór klaruje sie i oziebia do tempera¬ tury —10°C. Tworzy sie osad o barwie pomaran- czowo-zóltej, który oddziela sie, przemywa n-pro- panolem i eterem dwuetylowym i suszy; wydaj¬ nosc 6,9 g, temperatura topnienia 235—236°C.Analiza obliczona dla C26H26N4S-HC1: C — 67,44; H — 5,88; N — 12,10; S — 6,93; Cl — 7,66.Oznaczono: C — 66,84; H — 6,11; N — 12,23; S — 6,63; Cl — 7,75.Przyklad XLVII. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku l,4,5,6-czterowodoropirymidylo-2-hydrazonu 4-bromo-4'-metylotiochalkonu.Mieszanine skladajaca sie z 6,7 g 4-bromo-4'-me- tylotiochalkonu, 3,4 g chlorowodorku 2-hydrazyno- -1,4,5,6-czterowodoropirymidyny, 100 ml n-propa¬ nolu i 10 kropel stezonego kwasu chlorowodoro¬ wego miesza sie przy wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4 godzin. W wyniku sklarowania go¬ racego roztworu i oziebienia do temperatury —10°C otrzymuje sie 4,2 g czystego zwiazku tytulowego, topniejacego w temperaturze 225—226°C.Analiza obliczona dla C2oH2iN4BrS-HCl: C —51,56; H — 4,76; N — 12,03; S — 6,88; Cl — 7,61; Br — 17,15.Oznaczono: C — 51,02; H — 4,81; N — 11,58; S — 6,94; Cl — 7,69; Br — 17,34.Przyklad XLVIII. Otrzymywanie bromowo- dorku 2-imidazolinylo-2-hydrazonu 4'-metylotio-3- -(2-naftylo)akrylofenonu.Mieszanine 6,1 g 4'-metylotio-3-(2-naftylo)-akry- lofenonu, 4,0 g bromowodorku 2-hydrazyno-2-imi- dazoliny, 100 ml n-propanolu i 10 kropel 48w/o kwasu bromowodorowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. W ciagu 10 minut pojawia sie ciezki osad, co stwarza koniecznosc dodania 75 ml n-propanolu dla umozliwienia mieszania. Po 4 godzinach ogrzewania mieszanine filtruje sie na goraco, osad przemywa sie n-própanolem i eterem s dwuetylowym i suszy; wydajnosc 7,7 g, tempera¬ tura topnienia 232—233°C.Analiza obliczona dla C2SH22N4S'HBr: C — 59,10; H — 4,96; N — 11,99; S — 6,86; Br — 17,09.Oznaczono: C — 59,16; H — 5,17; N — 12,00; — 6,92; Br — 16,87.Przyklad XLIX. Otrzymywanie chlorowo¬ dorku l,4,5,6-czterowodoropirymidylo-2-hydrazonu l,l,3-trój(4-cMorofenylc)-l-propen-3 onu.Mieszanine skladajaca sie z 3,87 g l,l,3-trój(4- chlorofenylo)-l-propen-3-onu, 1,65 g chlorowodorku 2-hydrazyno-l,4,5,6-czterowodoropirymidyny, 40 ml n-propanolu i 2 kropel stezonego kwasu chloro¬ wodorowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Kleista pozostalosc rozpuszcza sie w goracym chloroformie, roztwór klaruje sie i odparowuje chloroform pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc prze- krystalizowuje sie z etanolu, uzyskujac 3,6 g czy¬ stego zwiazku topniejacego w temperaturze 252— 253°C.Analiza obliczona dla C24H21N4Cl3*HCl: C — 57,72; H — 4,26; N — 10,76; Cl — 27,26.Oznaczono: C — 57,46; H — 4,35; N — 10,63; Cl — 27,16.Przyklad L. Otrzymywanie bromowodor¬ ku 2-imldazolinylo-2-hydrazonu 4-chloro-4'-jodo- chalkonu.Mieszanine zawierajaca 7,4 g 4-chloro-4'-jodo- chalkonu, 4,0 g bromowodorku 2-hydrazyno-2-imi- dazoliny, 10 kropel 48% kwasu bromowodorowego i 125 ml n-propanolu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Goracy roz¬ twór klaruje sie i oziebia do temperatury —10°C.Powstaly osad o barwie brunatnej oddziela sie, przemywa zimnym n-propanolem i eterem i su¬ szy; wydajnosc 5,1 g, temperatura topnienia 207— 210°C.Analiza obliczona dla C18H16N4JCl-HBr: C — 40,67; H — 3,22; N — 10,54; Oznaczono: C — 41,11; H — 3,29; N — 10,52. 2 W WZÓR1 CH3 •CH-CH2-' -CH2-C-CH2- CH, CH, WZÓR 2 WZÓR 3 '(CH2)n- WZOR4 hLNNH-C Z -HX 2 \NHy WZÓR 5 O R1-C=CH-C-R2 R WZÓR 6 \Nhpp-NHNH2-HX+R1-C=CH-C^ R a rozpuszczalnik ^'HX R1-C=CH-C-N-NH-C Z -HX R R2 ^ SCHEMAT PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL