DE2115281A1 - 4-Hydroxy- l-phenyl-2-pyrrolidino-pentan, dessen Diastereomere und Salze und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

4-Hydroxy- l-phenyl-2-pyrrolidino-pentan, dessen Diastereomere und Salze und Verfahren zur Herstellung

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DE2115281A1 DE19712115281 DE2115281A DE2115281A1 DE 2115281 A1 DE2115281 A1 DE 2115281A1 DE 19712115281 DE19712115281 DE 19712115281 DE 2115281 A DE2115281 A DE 2115281A DE 2115281 A1 DE2115281 A1 DE 2115281A1
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Description

Case 5/W
Dr.Bu/wt
Dr. Karl Thomae GmbH., Biberach an der Riss
^-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentan, dessen Diastereomere und Salze und Verfahren zur Herstellung
Die Erfindung betrifft als neue Verbindungen das Gemisch von Diastsreoneren des ^-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentans der allgemeinen Formel I,
die einzelnen Diastereomeren dieses Gemisches, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zur Herstellung.
Die Verbindungen der Formel I wirken überraschender Weise stärker zentralstimulierend bei geringerer Toxizität als die bekannte Verbindung l-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan (vgl. DBP 1 O88 962)
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
4-Hydroxy-2-pyrrolidino-butyronitril der Formel II
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^-CH- CN
wird bei Temperaturen zwischen O C und 50° C, vorzugsweise zwischen 10 und 15° C, mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel III,
/ V-GH2-Mg-HaI III
in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umgesetzt* Die Umsetzung erfolgt in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder ihren Gemischen oder auch mit Benzol.
Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der Kälte mit einer Säure, zum Beispiel mit Salzsäure, Essigsäure oder auch mit Ammoniumchlorid in Gegenwart von Wasser, zersetzt und ansehlies· send nach Zugabe einer Base, beispielsweise von Ammoniak, aufgearbeitet.
Sofern nach dieser.Reaktion ein Gemisch der Diasteredmeren des 4-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentans entsteht, was immer der Fall ist, wenn man von einem Diastereomerengemisch der Ausgangsverbindung der Formel II ausgeht, kann gewünsentenfalls dieses Gemisch mittels physikalischer Trennmethoden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation der Salze, beispielsweise der Hydrochloride, oder chromatographisch in die einzelnen Komponenten zerlegt werden.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich gewünschtenfalls anschließend in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder or-
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ganischen Säuren überführen. Als Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure und Zitronensäure in Betracht.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II läßt sich beispielsweise wie folgt herstellen: 3-0xo-butyraldehyd-dimethyla-3tal wird zunächst mit einem komplexen Hydrid, hierzu eignet sich insbesondere Natriumborhydrid, zum 3-Hydroxy-butyraldehyddimethylacetal reduziert und letzteres anschließend mit Pyrrolidin-hydrochlorid und Kaliumcyanid bei Raumtemperatur umgesetzt.
Wie eingangs erwähnt, besitzen sowohl das Gemisch der Diastereomeren als auch die einzelnen Komponenten dieses Gemisches eine ausgezeichnete zentralstimmulierende Wirkung bei geringer Toxizität. Die Komponente A des Beispiels 2 ist zum Beispiel signifikant stärker erregend wirksam und signifikant weniger toxisch wie das bekannte l-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan.
Die erregende Wirkung wurde als Steigerung der Motilität der Versuchstiere gemessen in einer Variation der Methode von Friebel, Sommer und Varadan(Arzneim.-Forschung 9_} 126 /1959/)·
Jeweils 5 weibliche Mäuse befanden sich in der Zeit von 30 bis 45, 90 bis 105 und 150 bis I65 Minuten nach Substanzapplikation in einem Photozellenaktivitätskäfig mit 10 unter einem Glasboden angebrachten Photowiderständen, deren durch die sich bewegenden Mäuse verursachten Beleuchtungsunterbrechungen durch Zählrelais registriert wurden. Die Komponente A des Beispiels 2 und das 1-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan, fortan als Substanzen A bzw. C bezeichnet, wurden in 0,9 £iger Kochsalzlösung oral appliziert, Kontrol£ruppen erhielten das Lösungsmittel ebenfalls oral. Die Lösungsmittel- und Substanzversuche wurden mit neuen Mäusegruppen 1J mal wiederholt. Die Ergebnisse wurden mittels linearer Regressionsanalyse, linearer Kovarianzanalyse und durch Berechnung der relativen Wirksamkeit statistisch aus den einzelnen Meßwerten ermittelt.
Dabei ergab sich, daß eine 100 ?ige Steigerung der Motilität im Vergleich zu den Kontrollgruppen in der ersten Beobachtungsperiode durch 9 mg/kg Substanz A und durch 25 mg/kg Substanz C und in
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der zweiten Beobachtungsperiode durch 11 mg/kg Substanz A und >25 mg/kg Substanz C erreicht wird. In der dritten Beobachtungsperiode wird bei beiden Substanzen die Motilität nicht mehr auf das Doppelte der Kontrollen gesteigert.
Zwischen den Substanzen A und C ist eine positive lineare Regression zwischen dem Logarithmus der Dosis und der Motilität nachweisbar. Für beide Substanzen bestehen gleichartige Dosis— Wirkungs-Beziehungen. Aus diesem Grund läßt sich die relative Wirksamkeit von Substanz A gegenüber Substanz G leicht ermitteln, sie wurde wie folgt bestimmt:
Beobachtungsperiode relative Wirksamkeit Vertrauens- 3,05)
von A gegenüber C .grenzen 3,99)
30 - 45 Min. 2,10 (1,45 - 2,81)
90 - 105 Min. 2,38 (1,52 -
105 - 165 Min. 1,72 (0,95 -
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von jeweils 5 weiblichen und 5 männlichen Mäusen/Dosis nach oraler Applikation per Schlundsonde als LDp-Q bestimmt. Die Nachbeobachtungszeit betrug 14 Tage. Die Auswertung erfolgte nach der Methode von Litchfield und WiI-coxon(J. pharmacol. exp.-Therap. 9£, 99, 1949). Die Substanz A ist
wesentlich weniger toxisch als die Substanz C, für A wurde die LDt-Q zu 39O mg/kg Maus, für C zu 198mg/kg Maus bestimmt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiele zur Herstellung des Ausgangsstoffes:
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Beispiel A 3-Hydroxy-butyraldehyd-dimethy!acetal
Man versetzt während 5 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 30 - 4oi· C 79,2 g 3-Oxo-butyraldehyd-dimethylacetal in 450 ml Methanol portionsweise mit 22,8 g Natriumborhydrid. Nach 10-stündigem Stehen bei Raumtemperatur destilliert man die Hauptmenge des Lösungsmittels ab, versetzt den Rückstand mit 750 ml Wasser, sättigt die wässrige Lösung mit Kochsalz und extrahiert mehrmals mit Äther. Die vereinten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Man erhält das Acetal als farblose Flüssigkeit vom Kp12 mm Hg 70 - 72° C in einer Ausbeute von 60 g.
Beispiel B 4-Hydroxy-2-pyrrolidino-butyronitril
28,8 g Pyrrolidin werden unter Kühlung mit der berechneten Menge konz. Salzsäure neutralisiert und anschließend noch mit so viel Salzsäure versetzt, daß ein PH-Wert von^4 erreicht wird.
Nun tropft man 53a2 g 3-Hydroxy-butyraldehyd-dimethy!acetal zu, rührt den Reaktionsansatz 90 Minuten bei Raumtemperatur und fügt dann unter Kühlung bei 20° C 26 g Kaliumcyanid, gelöst in.'wenig Wasser, zu.
Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsprodukt mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann zweimal mit 10 ?iger Salzsäure extrahiert. Die saure wässrige Lösung macht man durch Zugabe von wässerigem Ammoniak alkalisch und nimmt das dabei abgeschiedene öl in Äther auf. Die Ätherlösung wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. j
2 0 9 8 4 1 / 113 7 !
Man erhält l8 g 1<-Hydroxy-2-pyrrolidino-butyronitril als gelbliche Flüssigkeit vom Kp0^1 mm _g 80 - 82° C*
Beispiele zur Herstellung des Endproduktes: Beispiel 1
Gemisch der Diastereomeren des 4-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidinopentans
Man tropft bei einer Temperatur von 10 bis 15° C unter Rühren eine Lösung von 17,9 g i<-Hydroxy-2-pyrrolidino-butyronitril in . 300 ml abs. Äther zu einer in üblicher V/eise hergestellten Grignard-Verbindung aus 5,6l g Magnesiumpulver und 35,25 g Benzylchlorid in absolutem Äther. Nach beendigter Zugabe erhitzt man den Reaktionsansatz zwei Stunden unter Rückfluß3 trägt dann das Reaktionsprodukt in Eis ein und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die salzsaure, wässrige Lösung macht man ammoniakaliseh, nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand liefert bei der Destillation im Vakuum 12 g einer gelblichen Flüssigkeit vom KPq Qi- jj 112 - 115 Cj welche aus einem Gemiseh der Diastereome ren des 4-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentans besteht.
Beispiel 2
Trennung des Gemisches der Diastereomeren des !l-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentans
Man löst das nach Beispiel 1 erhaltene Diastereomeren gemiseh in Aceton und fügt eine Lösung von Salzsäuregas in Äther bis zum pH 7,5 zu. Dabei fällt das eine Isomere (A) als Hydrochloric vom F. 172 - 173° C aus, das man absaugt. Das Filtrat hiervon wird vom Lösungsmittel befreit. Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit wässerigem Ammoniak, nimmt das abgeschiedene Arain in Äther auf, dampft den Äther ab und destilliert den Rückstand nochmals. Das Destillat löst man in Aceton, gibt eine Lösung von Salzsäuregas in Äther zu bis zum pH 7. Hierbei fällt das ?n3ore Isomere (B) als
209 Β-Λ 3/1137 l
Hydrochlorid aus, das abgesaugt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt es bei 126 - 127 C.
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Eine Verbindung der Formel I und ihre Salze lassen sich für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene im allgemeinen 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 30 mg.
Beispiel I Tabletten mit 10 mg j4-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pBntan Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
4-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentan Milchzucker
Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20 folgen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone gleichmäßig befeuchtet> durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und
zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach
10,0 mg
38,0 mg
46,0 mg
5,0 mg
1,0 mg
100, 0 mg
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15,0 mg
IiJ,0 mg
8,0 mg
2,5 mg
0,5 mg
10, 0 mg
Beispiel II Dragees mit 15 mg 4-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentan
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz Milchzucker Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20 £igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei ^5° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: MO,0 mg'
Stempel: 5,0 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 70,0 mg
0 9 8 4 3/1 1.3.7
Beispiel III Ampullen mit 10 mg ty-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentan Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält: .
Wirksubstanz . 10,0 mg
Polyäthylenglykol 600 100,0 mg
Destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren:
In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung. Sterilisation: 20 Minuten bei 120° C.
Beispiel IV Tropfen mit 10 mg *l-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrol:ki:ho-pentan Zusammensetzung:
1 ml Tropflösung enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg
Rohrzucker . 350,0 mg
Sorbinsäure 1,0 mg .
Kakaoessenz . 50,0 mg
Äthylalkohol · 0,2 ml
Polyäthylenglykol 600 0,1 ml
Destilliertes Wasser 209843/1137 ad 1,0 ml
Herstellungsverfahren
Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropflösung = 10 mg 4-Hydroxy-l-phenyl-2-
pyrrolidino-pentan
Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoff begasung und unter Lichtschutz erfolgen.
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Claims (1)

  1. ^ 21M5281
    Patentansprüche
    1.) Als neue Verbindungen das Gemisch von Diastereomeren des 4-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentans der Formel I,
    CH3-CH-CH2-CH- CH2-OH I
    die einzelnen Diastereomeren dieses Gemisches und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2.) Verfahren zur Herstellung von ^-Hydroxy-l-phenyl-2-pyrrolidino-pentan der Formel I,
    CH3-CH-CH2- CH-CH2 H
    und der Säureadditionssalze mit anorganischen oder organisehen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxy-2-pyrrolidino-butyronitril der Formel II,
    CH3-CH-CH2- CH- CIT
    2 0 9 8 4 3/1137
    mit einem Benzyl-Magnesiumhalogenid der allgemeinen Formel III»
    CH2-Mg-HaI
    in der Hai ein Halogenatom bedeutet» umgesetzt wird und, falls bei dieser Reaktion ein Gemisch der Diastereomeren des 4-Hydroxyl-phenyl-2-pyrrolidino-pentans entsteht, dieses gewünschtenfalls anschließend aufgetrennt und/oder das so erhaltene 4-Hydroxy-lphenyl-2-pyrrolidino-pentan nachträglich in seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
    5.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion be:
    führt wird.
    Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 C und 50° C durchgeht.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß. ein Gemisch von Diastereomeren des U-Hydroxy-l-phenyl^-pyrrolidinopentans durch fraktionierte Kristallisation der Salze getrennt wird.
    5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Salze die Hydrochloride verwendet werden.
    6.) Arzneimittelzubereitung enthaltend die Verbindung der Formel I oder ein Gemisch ihrer Diastereomeren neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
    209ä"£3/ 1 1.37
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