PL89285B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych oksazolidyn o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rod¬ nik alikenylowy ewentualnie podstawiony grupa arylowa, albo ewentualnie podstawiony atomem chlorowca rodnik arylowy lub heteroarylowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Symbol R we wzorze ogólnym 1 oznacza zwlasz¬ cza atom wodoru, rodnik metylowy, propylowy, izopropylowy, n-pentyIowy ii fenyIowy, lub grupe 2-chlorofenyIowa, pirydylowa-4 lub styrylowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwla¬ szcza oddzialywuja broincholitycznie.Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z aldehydem o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane zna- . czenie.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak etanol, benzen, toluen lub dioksan, w warunkach odszczepiania wody, np. w obecnosci bezwodnego siarczanu miedziowego, w temperaturze nie przekraczajacej temperatury sto¬ sowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturze 20— —100 °C przy czym reakcje te mozna prowadzic bezrozpuszczalnikowo. Szczególnie korzystnie zacho¬ dzi reakcja wobec oddzielacza wody w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak benzen lub toluen.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna nastepnie rozdzielac na ich enancjomery, np. na drodze frakcjonowanej krystalizacji ich diastereo- merycznych soli z kwasami optycznie czynnymi i/lub w ich sole z farmakologicznie dopuszczalny¬ mi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, ta¬ kimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy lub maleinowy.Nowe zwiazki i ich sole stanowia trwale substan- io cje krystaliczne.Stosowane jako substraty zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3 sa znane z literatury fachowej.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, jak wspom¬ niano, wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza oddzialywuja broncholitycznie. Zbadano broincholityczne dzialanie oznakowanych literami A—G nastepujacych substancji, a wyniki podano ponizej: A = chlorowodorek 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.-butylooksazolidyny; B = chlorowodorek 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.-metylooksazolidyny; C— chlorowodorek 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.-butylo-2-etylooksazolidyny; / D = chlorowodorek' 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.-butylo-2-propylooksazolidyny; E = chlorowodorek 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.-butylo-2-izopropylooksazolidyny; 89 2853 89 285 4 F = chlorowodorek 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.butylo-2-styrylooksazolidy; oraz G = chlorowodorek 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofe- nylo)-i3-III-rz.-butylo-2-n-pentooksazolidyny.Badanie oddzialywania broincholitycznego prowa¬ dzi sie na uspionych swinkach morskich wzgledem spazmu oskrzelowego, wywolanego dozylnym poda¬ niem acetylocholiny w dawce 20 y/kg [patrz Kon- zett-Róssler w Aren. exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940)] Ze sredniego, okreslonego z róznych dawek, zlagodzenia standartowej reakcji na acetylocholine graficznie wyznaczono dla badanych substancji do¬ zylna dawke (ED50), która powoduje 50%, zlagodze¬ nie spazmu oskrzelowego.Ostra toksycznosc badanych substancji okreslano na grupach po 10 myszy w kazdej. Wedlug metody Litchfield'a i Wilcoxon'a graficznie wyznaczono LD50, to jest dawke przy której dozylnym zaapliko¬ waniu pada 50%i zwierzat doswiadczalnych w ciagu 7 dn\ Tablica zawiera wyniki badan.Tablica Substan¬ cja A B C D E F G ED5Q y/kg dozylnie 6,4 ,5 7,2 11,5 ,4 26,0 13,5 Okres czasu oddzialywania w minutach 120 120 120 120 120 120 120 LD50 mg/kg dozylnie ,0 39,8 ,9 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)- -III-rz.-butylooksalidyna 27,7 g l-(4-amiino-3,5-dwuchlorofeinylo)-2-III-rz.- -butyloaminoetanolu w 200 ml benzenu ogrzewa sie z 10 g (0,13 mola) 40%, _ (roztworu formaldehydu w ciagu 5 godzin wobec oddzielacza wody w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po uplywie 3 godzin ponownie dodaje sie 3 g roztworu formal¬ dehydu. Nastepnie roztwór zateza sie, a pozostalosc krystalizuje sie z eteru naftowego. Zasade (o tem¬ peraturze topnienia 63—65°C) rozpuszcza sie w absolutnym etanolu," lekko zakwasza sie etanolo- wyrn roztworem kwasu solnego i dodajac eter do¬ prowadza sie do krystalizacji chlorowodorku 5-(4- -amino-3,5-dwuchlorofenylo)-3-III-rz.-butylooksa- zoliny, który wykazuje temperature topnienia 183— 184°C (z rozkladem.).Przyklad II. 5-<4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)- -3-III-rz.-butylo-2-metylooksazolidyna 18,0 g (0,065 mola) l-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-2-III-rz.-butyloaminoetanolu w 100 ml benzenu ogrzewa sie z 4 g (0,09 mola) aldehydu octowego w ciagu 30 godzin wobec oddzielacza wody w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po uply¬ wie 8 i 24 godzin dodaje sie ponownie po 4 g alde¬ hydu octowego, a konczac reakcje roztwór zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym eta¬ nolu, lekko zakwasza etanolowym roztworem kwasu solnego i dodaje eter do wywolania krystalizacji chlorowodorku, który wykazuje temperature top¬ nienia 178—178,5°C.Przyklad III. 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.-butylo-2-fenylooksazolidyna. ,6 g (0,1 mola) benzaldehydu i 18,0 g (0,065 mo¬ la) l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-2-III-rz.-buty- loamino-etanolu ogrzewa sie w 100 ml benzenu w ciagu 30 godzin wobec oddzielacza wody w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie roztwór reakcyjny nieco zateza sie i pozostawia w ciagu pewnego czasu w temperaturze 5°C, przy czym wykrystalizowuje mala ilosc substratu. Osad odsacza sie, przesacz zateza sie, a pozostalosc roz¬ puszcza Sie w etanolu. 5-(4-amino-3,5-chloirofenylo)- -3-III-rz.-butylo-2-fenylooksazolidyna krystalizuje w postaci obu par diastereoizomerów i wykazuje temperature topnienia 92—123°C.Przyklad IV. 2-etylo-5-(4-amino-3,5-dwuchlo- rofeinylo)-3-III-rz.-butylooksazolidyne, której chlo¬ rowodorek wykazuje temperature topnienia 176— 177,5°C, wytwarza sie na drodze reakcji l-(4-ami- no-3,5-dwuchlorofenylo)-2-III-rz.-butyloamino-eta- nolu z aldehydem propionowym, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad V. 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)- -3-III-rz.-butylo-2-propylooiksazolidyne, której chlo¬ rowodorek wykazuje temperature topnienia 174— 175,5°C (iz rozkladem), wytwarza sie na drodze re¬ akcji l-(4-aminoT3,5-dwuchlorofenylo)-2-III-rz.- bu- tyloaimino-etanolu z aldehydem maslowym, analo¬ gicznie jak w przykladzie I.Przyklad VI. 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-Tz.-butylo-2-izopropylooksazolidyne, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 163—166° (z rozkladem), wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I, na drodze reakcji l-(4-amino- -3,5-dwuchlorofenylo)- 2-III-rz.-butyloamino-etano- lu z aldehydem izomaslowym.Przyklad VII. 4-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.-butylo-2-n-pentylooksazolidyine, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 154—155°C, wytwarza sie na drodze reakcji l-(4- -amino-3,5-dwuchlorofenylo)-2-III-rz.-butyloami- noetanolu z aldehydem kapronowyrn, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad VIII. 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.-butylo-2-(pirydylp-4)-oksazolidyne o temperaturze topnienia 136—140°C wytwarza sie na drodze reakcji l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-2- -Ill-rz.-butyloamino-etainolu z aldehydem pirydy- no-4-mrówkowym, analogicznie jak w przykla¬ dzie III.Przyklad IX. 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofeny- lo)-3-III-rz.-butylo-2-(2-chlorofenylo)-oksazolidyne, której chlorowodorek wykazuje temperature top¬ nienia 178—179,5°C (z rozkladem), wytwarza sie na drodze reakcji l-(4-amino-3,5-dwuchlorofeinylo)-2- 40 45 50 55 60 \89 285 6 -III-rz.-butyloamino-etanolu z 2-chlorobenzaldehy- dem, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad X. 5-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)- -3-III-rz.-butylo-2-styrylooksazolidyne, której chlo¬ rowodorek wykazuje temperature topnienia 172— 174°C (z rozkladem), wytwarza sie na drodze reakcji l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-2-III-rz.-butylo- amino-etanolu z aldehydem cynamonowym, analo¬ gicznie jak w przykladzie I.Z nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna, ewentualnie lacznie z innymi substancjami czyn¬ nymi, sporzadzac znane postacie preparatów far¬ maceutycznych. Dawka jednostkowa wynosi 10— 100, korzystnie 25—50. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych oksazolidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, rodnik alkenylowy ewen¬ tualnie podstawiony grupa arylowa, albo ewen¬ tualnie podstawiony atomem chlorowca rodnik ary- lowy lub heteroarylowy, oraz ich farmakologicznie 5 dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2 w srodowisku rozpuszczalnika pod¬ daje sie reakcji w warunkach odszczepiania wody z aldehydem o ogólnym wzorze 3, w którym R ma 10 wyzej podane znaczenie, w temperaturze nie prze¬ kraczajacej temperatury wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika, korzystnie w temperaturze 20—100°C, i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie rozdziela sie na enancjomery i/lub prze- 15 ksztalca sie w jego farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci bezwodnego siar- 20 czanu miedziowego lub innego srodka wiazacego wode.89 285 WZÓR 1 OH CH-CR,—NT WZdR 2 O II R-C-H WZdR 3 /Ch3 f"CH3 XCH -H /CH3 XCH, Druk WZKart. Zam. D-5035. Cena 10 zl PL PL