FI77225C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenoxi-1-azetidinkarboxamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenoxi-1-azetidinkarboxamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77225C FI77225C FI832956A FI832956A FI77225C FI 77225 C FI77225 C FI 77225C FI 832956 A FI832956 A FI 832956A FI 832956 A FI832956 A FI 832956A FI 77225 C FI77225 C FI 77225C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenoxy
- compounds
- preparation
- formula
- pharmacologically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyazetidine-1-carboxamide Chemical class C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC=C1 XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- LIAILJLSVRAGSM-UHFFFAOYSA-N dezinamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LIAILJLSVRAGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 9
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- -1 α-methylbenzyl Chemical group 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 2
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOPVNZBIWLOIJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl radical Chemical compound C[CH]C1=CC=CC=C1 OGOPVNZBIWLOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIXSWIGWRZIMB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KEIXSWIGWRZIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRYPVYCXBBOJV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1OC1CNC1 UMRYPVYCXBBOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNC1 Chemical compound [N].C1CNC1 UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1 PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKNKTXBMIQSTCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-hydroxy-6,6-dimethyl-2,4-dioxo-3-(trifluoromethyl)-5,7-dihydroindol-1-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1C(CC(C)(C)CC2=O)=C2C(O)(C(F)(F)F)C1=O KKNKTXBMIQSTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000008423 fluorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
77225
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 3-fenoksi-l-atsetidii-nikarboksiamidien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 3-fenoksi-l-atsetidiinikarboksiamidien valmistamiseksi, joilla on kouristusta estävä aktiivisuus imettäväisissä ja jotka ovat tehokkaita käsiteltäessä epilepsiaa ihmisissä. Näillä yhdisteillä on kaava: O r - \ -C Fq US-patenttijulkaisusta 4 226 Θ61 tunnetaan N-alkyyli-3-fenok-si-l-atsetidiinikarboksiamideja, joilla on kouristusta estävä aktiivisuus ja jotka ovat käyttökelpoisia epilepsiaa käsiteltäessä .
Kaavan I mukaisten yhdisteiden on todettu olevan metaboliit-teja sellaisten eläinten verenkierrosssa, joita on käsitelty edellä mainituilla N-alempialkyyli-analogeilla, ja niillä on todettu olevan pitempiaikainen vaikutus verenkierrossa ja niiden kouristusta estävän vaikutuksen kestoaika on pidempi kuin vastaavilla N-alempialkyyli-analogeilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat edelleen vapaita lihaksia rentouttavista sivuvaikutuksista tehokkaina depressiota estävinä annoksina verrattuna N-alempialkyyli-analogeihin, joilla on lihaksia rentouttava vaikutus tehokkaina kouristusta estävinä annoksina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia johtuen niiden farmakologisesta vaikutuksesta keskushermostoon.
Kaavan I mukaieia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava 2 77225 saatetaan reagoimaan nitrourean kanssa.
Menetelmä, jolla tutkitaan näiden yhdisteiden kouristusta estävää aktiivisuutta ja niitä vertaillaan tunnettuihin yhdisteisiin, perustuu tutkimustekniikkaan, jonka on julkaissut Swinyard E.A. aikakausjulkaisussa EPILEPSIA jLO.: 107-19 (1969) js aikakausjulkaisuss J. PHARMC. EXPTL. THERAP. 106: 319-30 (1952), kuten jäljempänä yksityiskohtaisemmin esitetään. Näiden yhdisteiden lihaksia rentouttava vaikutus tutkittiin kokeen alussa ennen kouristuksen aiheuttavan aineen antamista.
Reaktiosarja valmistettaessa kaavan I mukaieia yhdisteitä on esitetty kaaviossa I.
Kaavio 1 3 77225 Λ/^—0„. CF3 r1-»0-:v5YCF3 —' I 11 h2
Pd/c H-H(y-0-^OyCF3
x ' II
o h2Nc'NHN02 φ cf3 2 1 R = α-metyylibenteyyii tai di fenyylimetyy1i
Sellaisia kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R on o-me-tyylibentsyyli tai difenyylimetyyli, valmistetaan saattamalla kaavan IV ja V mukaiset yhdisteet reagoimaan lämpötiloissa aina noin 80-100 C 2-5 tunnin ajan dimetyyliformamidissa. Kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan hajottamalla vedyn avulla kaavan III mukaisia yhdisteitä tavallisesti alempi-alkanoliliuottimen läsnäollessa, joista etanoli on edullisin. Vedyllä hajottamisen nopeus riippuu jossain määrin ajasta ja lämpötilasta jolloin korkeampi lämpötila yleensä vähentää sitä aikaa, joka tarvitaan täydellisen vedyllä hajottamisen aikaansaamiseksi. Tyypilliset ajat vaihteleat noin 3 tunnista o aina noin 24 tuntiin lämpötiloissa 50-90 C.
4 77225
Lopullisessa vaiheessa saatetaan kaavan II mukaiset yhdisteet reagoimaan nitrourean kanssa liuoksessa, jolloin saadaan tuotteita <I) sopivasti esimerkiksi seoksessa, jossa on etanolia ja metyleenikloridia tai asetonia, huoneen lämpötilassa tavallisesti siihen saakka, kunnes analyysi osoittaa, että reaktio on tapahtunut riittävässä määrin. Tuotteet erotetaan haihduttamalla reaktioliuotin, jakamalla tuote veden ja orgaanisen liuottimen välillä ja haihduttamalla orgaaninen liuotinkerros ja kiteyttämällä uudelleen.
Kun kaavojen II tai III mukaiset yhdisteet erotetaan happoad-ditiosuolana synteesikäsittelyssä ja halutaan saada vapaata emästä, jaetaan nämä suolat laimean emäksisen vesiliuoksen ja sopivan orgaanisen liuottimen välille, joka liuottaa vapaan emäksen, ja tämän jälkeen tämä vapaa emäs erotetaan kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen liuotin.
Valmistusmenetelmät 1-6 kuvaavat kaavan II mukaisten yhdisteiden ja niiden esituot teiden valmistusta ja esimerkit 1 ja 2 kuvaavat lopullista muuttamista kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi .
Valmistusmenetelmä l 1-C Q-metyy 1 ibentsyy 1 i )-3-< 4-trif luor imetyy 1 if enoksi )atseti- äi.ini________ l-< ormetyylibentsyy1i)-3-hydroksiatsetidiinin maleaattisuola <78,6 g; 0,20 moolia jaettiin bentseenin ja laimean natrium-hydroksidin kesken, bentseenikerros kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 100 mitään kuivaa dimetyyliformamidia ja lisättiin tiputtamalla nopeasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli 10,1 g <0,22 moolia) nat-riumhydridiä <50 * mineraaliöljyssä) 150 ml:saa kuivaa dimetyylif ormamidia lämpötilassa 90 C. Liuosta kuumennettin lämpötilassa 90 C 1 tunti ja sitä käsiteltiin sitten lisäämällä tipoittain 32,0 g <0,20 moolia) 4-trifluorimetyylifluoribent- 5 77225 seeniä. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähdytetty liuos jaettiin veden ja isopropyylieetterin kesken ja eetterikerros uutettiin laimealla kloorivetyhapolla. Vesipitoinen happokerros tehtiin emäksiseksi väkevän natriumhydr-oksidin ja jään avulla ja uutettiin isoopropyylieetterillä.
Eetterikerros väkevöitiin ja jäännös tislattiin lämpötilassa o 150-16° C/0,2 mm, jolloin saatiin 25,6 g tuotetta.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CieHl8F3N0: C 67,28; H 5,65; N 4,36 todettu : C 67,27; H 5,84; N 4,34
Valmistusmenetelmät 2 ja 3 toteutettiin siten kuin valmistusmenetelmässä 1 on esitetty saattamalla l-<a-metyylibenteyy-li>-2-atsetidinoli reagoimaan sopivasti substituoidun fluori-bentseenin kanssa. Fysikaaliset arvot on esitetty taulukossa 1 .
Taulukko I
c6h5<ch3)ch-n o
Valmistusmenetelmä R Sp. C Suola 2 3-CF3 150-3 <COOH>2 3 2-CF3 162-3 <COOH>2
Valmistusmenetelmissä 2 ja 3 saadut analyyttiset arvot on esitetty taulukossa II.
Taukukko II
6 77225
Valmistusmenetelmissä 2 ja 3 saatujen tuotteiden analyyttiset arvot.
Valmistus- Empiirinen _Laskettu___Todettu_
menetelmä kaava C H N C H N
2 c20H20F3NO5 58,39 4,90 3,41 57,99 4,97 3,39 3 C20H20F3NO5 58,39 4,90 3,41 58,15 4,89 3,37
Valmistusmenetelmä 4 3-/4-<trifluorimetvvli)fenokajTatBetidiini-oksalaatti 24,0 g:aan <0,075 moolia) 3-ΖΓ4-< tr i f luor imetyyl i ) f enoksi/-1-< ofr-metyylibenteyyli)atsetidiinia 150 ml:ssa etanolia lisättiin 0,5 g 20 X hiilellä olevaa Pd(OH)o ja seosta hydrattiin o £ 2 5 tuntia lämpötilassa 60 C paineessa 3,2 kp/cm . Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etanoliin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla ja oksalaattisuola kiteytettiin kolmasti uudelleen eta- o nolissa. Saanto oli 3, 0 g <13 X) ja suolan sp. 176-189 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C12H12F3N03: C 46«91; H 3,94; N 4,56 todettu : C 47,07; H 3,96; N 4,59
Valmistusmenetelmistä 5 ja 6 saadut yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kuin valmistusmenetelmässä 4 hajottamalla vedyn avulla α-metyylibentsyyiiradikaali, joka oli kiinnittynyt atsetidiinityppeen. Fysikaaliset arvot on esitetty taulukossa 1 .
Taulukko 1 77225 η·0"°Ό^ o
Valmistusmenetelmä R Sp. C Suola
5 3-CF3 123-25 C6H11NHS03H
6 2-CF3 154-56 HC1 N-sykloheksyylisulfamaatti.
Valmistusmnetelmistä 5 ja 6 saatujen yhdisteiden analyyttiset arvot on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Valmistusmenetelmissä 5 ja 6 saatujen tuotteiden analyyttiset arvot.
Valmistus- Empiirinen _Laskettu_Todettu_
menetelmä kaava C H N C H N
5 C16H23F3N2°4S 4Θ»4Θ 5,85 7,07 48,08 5,94 6,97 6 C10H11C1F3NO 47,35 4,37 5,52 47,12 4,32 5,45
Esimerkki 1 3-£3-<trifluorimetvvli)fenoksi7-l-atsetidiinikarbokeiaroidi Liuokseen, jossa oli 2,2 g <0,01 moolia) 3-£2|-< tr if luorime-tyyli)fenoksi7atsetidiiniä 45 ml:ssa metyleenikloridia ja 45 ml.-sea absoluuttista etyylialkoholia, lisättiin 7 g (0,066 moolia) nitroureaa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 h. Seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin 75 ml:n metyleenikloridia ja 75 ml:n vettä 77225 θ kesken. Vesikerros uutettiin kolmasti 50 ml :11a metyieeniklo-ridia. Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin (pestiin) seoksella, jossa oli 1 ml metyleenikloridia ja 20 ml tolueenia ja suodatettiin Sakka kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä. Nämä kiteet sekoitettiin 2 ml:n kanssa metyleenikloridia ja 20 ml:n kanssa tolueenia ja seosta kuumennettiin höyryhauteella 2 h. Seosta varastoitiin jääkaapissa noin 72 h ja se suodatettiin, jolloin saatiin 1,2 g o tuotetta valkoisina, kiteisinä neulasina, sp. 151-152 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C11H11N202F3: C 50,77; H 4,26; N 10,77 todettu : C 50,72; H 4,25; N 10,74 SäimärKJsi-2 3-/3-( tr if luorimetwlDfenoksyT-l-atsetidiinikarboksiamidi Seosta, jossa oli 30,6 g (0,141 moolia) 3-/3-(trifluorime-tyyli)fenoksi/atsetidiiniä ja 42 g (0,321 moolia) nitroureaa (80-%:sta) 500 ml:ssa asetonia, sekoitettiin 5 vrk (5 vrk ei vaadittu aika, mutta sopiva aika) huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin 150 ml:n vettä ja 100 ml:n etyyliasetaattia kesken ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros pestiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset pestiin 75 ml:lla 5-%:sta natriumhydroksidin vesiliuosta ja tämän jälkeen 75 ml:lla vettä, kuivattiin natriumsulfaatilia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännösöljy kiteytettiin etyyiialkoholi-etyyliase-taatista, jolloin saatiin 22 g (60 X) pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä. Kiteytettäessä kahdesti uudelleen etyylialkoholista saatiin 9,9 g valkoieta, kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 151-152,5 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj1H11N202F3: C 50,77; H 4,26; N 10,76 todettu : C 50,90; H 4,29; N 10,71 77225 9
Farmakologia
Vertailu suoritettiin esimerkin 1 mukaisen yhdisteen kouristusta estävän aktiivisuuden ja aikaisemmin tunnetun metyyli-analogin (US-patentti 4 226 861, esimerkki 4> välillä käyttäen kouristusta aiheuttavana aineena metratsolia ja menetelmää, jonka on esittänyt Swinyard (katso aikaisempaa viitettä). Lihasten rentoutumisominaisuuksien tarkastelu suoritettiin myös siten kuin Irwin, S. on kuvannut: (1962) Science 136: 123 (suoristumisen estyminen) yhdisteiden annostelemisen jälkeen, mutta ennen metratsolin annostelemista.
Yhdeksänkymmentäkuusi täysikasvuista, naaraspuolista hiirtä, joiden paino oli 24-32 g, jaettiin mielivaltaisesti kokeilu-ryhmiksi käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet Steel, R.G.D. ja Torrie, J.H. (1960) "Principles and Procedures of Statistics", McGraw-Hill Book Company Inc., s. 99-100, s. 428-31. Jokainen hiiri identifioitiin häntään sovitetulla värikoodi1la. Koeyhdisteet annosteltiin suspensiona 0,5-%:sesea metyyliselluloosan vesiliuoksessa 10 ml/kg hiiren ruumiinpainoa 15 min kuluessa suspension valmistamisen jälkeen Metratsoli (pentyleenitetratsoli) valmistettiin liuoksena fysiologisessa suolaliuoksessa, Hiirien ei annettu paastota ennen koetta. Kahdeksan hiirtä kokeiltiin käyttäen kutakin annostusmäärää.
Kullekin hiirelle annettiin yksi annos kokeiltavaa lääkeainetta 0,5-X:sessa metyyliselluloosan vesiliuoksessa tai ver-tailuliuosta (pelkästään 0,5-%:sta metyyliselluloosan vesiliuosta) intraperitoneaalisesti. Suoristumisen estymisen tarkastelu suoritettiin 1/2 tuntia koelääkkeen annostelun jälkeen. Katso taulukkoa A. Metratsolia (80 mg/kg S.C.) annettiin sitten ihon löysään osaan eläinten niekan takaosassa, so. 1/2 tuntia sen jälkeen, kun koeyhdiatettä tai vertailuainetta oli annettu. Injektiot annettiin käyttäen 1 ml:n lasista tuberkuliiniruiskua ja vastaavan kokoista hypodermistä neulaa (27 viivaa liuoksia varten, 23 viivaa suspensiota varten).
10 77225
Kaikki injektiot annettiin käyttäen 10 ml/kg suuruista määrää hiiren ruumiinpainosta laskettuna. Kutakin hiirtä tarkkailtiin 30 min metratsolin injektion jälkeen. Kynnyareaktion puuttuminen katsottiin suojaukseksi (vähintään 5 sekunnin pituinen yk-eiklooninen kouristus jakso). Kouristusta estävät arvot laskettiin suojaprosenttina so. suojattujen hiirien määrä x 100.
kokeiltujen hiirien määrä EDgg-arvo ja potenssisuhde <95 %:n varmuusra jät) määrättiin tietokoneperusteisen analyysin avulla, jonka on kuvannut Finney D.J. (1964) "Statistical Method in Biological Assay.", 2. painos, New York, Hafner Publishing Co. Tulokset on esitetty taulukossa B. Esitettyjen arvojen statistinen analyysi ei osoittanut huomattavaa eroavaisuutta kouristukseneetovaiku-tuksessa näiden kahden yhdisteen välillä. Keksinnön mukainen esimerkistä 1 saatu yhdiste ei aiheuttanut suoristumisen menettämistä minään annoksena aina arvoon 225 mg/kg i.p. saakka (vaikkakin raajojen heikkous voitiin todeta tätä annosta käytettäessä) ja tämän johdosta sillä ei ollut huomattavaa lihaksia rentouttavaa vaikutusta tehokkaana kouristusta estävänä annoksena <EDgg= 99,2). Tämä on toisin kuin aikaisempaa yhdistettä käytettäessä, joka aikaansai huomattavan suoristu-misen estymisen (lihasten rentoutuminen) tehokasta kouristusta estävää vaikutusta käytettäessä.
77225 11
Taulukko A
Lihaksia rentouttava aktiivisuus hiirissä Koeyhdiste (a) (metyy1ise1luloosa- Suor is tumisen suspensiossa} Annos i.p. estymismäärä
Nimitys mg/kg Kokeiltu määrä (b)
Vertailu - pelkästään metyy1ise1lulooeaa - 0/24 3-£3-(trif luorimetyyli)-fenoksiZ7-l-atsetidiini- karbokeiamidi 45 0/Θ (esimerkki 1) 67 0/Θ 100 0/8 150 0/8 225 0/8 - (vähän raajan heikkoutta)
Aikaisemmin tunnettu yhdiste - N-metyy1i-3-(3-trifluori- metyy1i fenoksi-l-atsetidiini- karboksiamidi) 45 0/8 (US-patentin 4 226 861 67 0/8 esimerkki 4) 100 3/8 150 5/8
Huom: a) Kaikki hiiret injektoitiin käyttäen 10 ml/kg 0,5-%:sta vesipitoista metyyliselluloosaa intraperitoneaalisesti, johon koeyhdiste oli suspendoitu, mikäli sitä käytettiin.
b) 30 minuutin kuluttua.
12 77225 I c
3 X
P X I
(0 3 I -4-1 CO
-n 6 — -H X G -H
4-1 00 X 0) X GJ
CO Π3 m >, 4-> X .G
3 > (Ν' O >i >ι X >i 3 σι X O X :3 X 0 y C - I ' 0)ϋ ΦΟ
A ·· -P 0<N X E G A
O <*> (0 vo :G C
SP ·η ' G X G 3 flj m 3 o X x x
E-iChi-i — 3 3 G X
X O C OX Ό 3
— -Pi—I -C -P
-P X :3 0 3 — — DjA a; cn 3 -r-ι tn σ\ x -h \ •π 3 ' ' 3 E G x Ρ Cn f-· r- Ο Ο O Dl a; (NN· ro > - G 3
ΙΠ α\ I ' X ' X 3 X G
Q 3 Cn σι I οι 3-P33
WES σι-- σ r·' X x ftA
P - - cn o C 3
—- 3 <D X ·· TO X -P
XJ ί> U3 W G X
— — O E G
m L· 3 3
:3 - 3 3 A
cn o 3 P cn 3 :3 :3 3 x
•P P P Cn G C
P :3 :3 A -P O
-p :3 :3 \ X PC
*P E E O 'P 3 X E -p 3
3 3 Ί* Ο X -P
3 XX (NOOOOOOOOOO 00 CO 00 00 OX X
3 -P r-l \ W\W W w rP 3 3 0
3 3 x OiPCNp’inoo I—i γμ o oo x x A
CQ CO -n 0 GO 3
-P O A 0) X O G
O > 3 0 :3 >i 3 :3 A -P W A X Φ P :3 A -P X O P 3 3 X >i A 3 >i X A :3 P :0
3 3 A G O X
3 0 3
|p :3 G X cn C
> x 0 3
:3 10 tT> 3 -x 3 X
X o · A xinr^oocn ini-'-oo G c/)3
3 G 0j\ o p· vo o m cn 'ί ιο o in 3 - 3 G
U) CJ · CT1 '—I t“H CN (—I c—I *H ·· p S c x —ix 3 x 3 Ex X x 0) 3 3Λ II X 3 Ο Φ 3 3 ίΡ I x x 1—13
X 3 CD >1X OX X
33 X X p X33G
XO 3 30)3 A3 X 3
Px 3 xEA 30X3
3 3 O I Ό X X -x G O X
O C O—l X PC CO 3 3 C
A φ xxx >1 O X X x X X A O
Oj 3 x G 3 X <0 x 3XO
3 X >1X 3X3300 XPP3A
3 x jp x Xxx OOXcnx
3 0X33 X X X co POjO:G
3 33 OX OPOCN XGEO-x
3 >, X E ·Ρ G-P3CN X P X
0 x X X O Gl-P .G X CnX C
— 0 -p >1 P 3 3 n G ^ G A X 3
3 X ΕίΡ O X X — X'— I X X \ P X
' 3 x-P 3 3 3 X |X C — A Cn x O
X 20 XIX GXIXN* A 3 E X -P
OX ECXXE'H -PI— X X 3 £3 X O I :3 X I 3 A g X x x G X 3 3 0 0
3 3 3 :3 Pl\ XA E X 3 Ό O A A 0 00 0 C
XX X X X XI3 P O >1A X -P A O x C
^ x X 3 3 A 0 3 ΪΡ 0 E 3 P X X 3
.G tP 3 :3 I A O E X X G 3 α O ·· 3 X
>1 ip X A in 0 Λ X 300-PIE E X AG
0-0 p X \| G P 3 AExwcnx O X XO
0Ä 001030 -PI-PAW3 3—0—30 AS- > CU ro X A w CZXO-'O Κ33ΛΑΧ is 77225
Rwrmalcolcinat iikka
Suoritettiin vertailukokeita tarkoituksena verrata keksinnön mukaisen yhdisteen eliminoitumisen puoliintumisaikaa eläimen verenkierrossa US-patenttijulkaisusta 4 226 Θ61 tunnetun yhdisteen vastaavaan puoliintumisaikään. Koe-eläiminä käytettiin sekarotuisia koiria ja koeyhdisteitä annettiin yhtenä annoksena oraalisesti tai intravenööttisesti 10 mg/kg koiran ruumiinpainoa.
Saadut tulokset, jotka edustavat oraalisista ja intravenööt-tisistä kokeista saatuja keskiarvoja, on esitetty taulukossa C.
Taulukko C
Koeyhdiate Eliminoitumisen puoliintumisaika, h 3-Z3-< t r i f luor imetyy 1 i ) f enoks x7- 2,4 +. 0,4 1-atsetidi inikarboksiamidi (esimerkki 1> H-metyyiΪ-3-/3-(trifluorimetyyli)- 1,3 ± 0,4 f enoks i_/-l-atsetidiinikar boksi-amidi <us-4 226 861, esimerkki 4)
Claims (2)
1. Pörfarande för främställning av en farmakologiskt ak-tiv 3-fenoxi-l-azetidinkarboxamid med formeln h2n-c-h^>_o-(^> I kännetecknat av att en förening med formeln •θ’" O’*’ omsättes med nitrourea.
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 3-fenoksi-l-atsetidiinikarboksiamidin valmistamiseksi, jolla on kaava Η2Ν-ϋ-κζ>— tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava -O-0·3 saatetaan reagoimaan nitrourean kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-/3-(trifluorimetyyli>fenoksiV- l-atsetidiinikarboksiamidi.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat av att man framställer 3-/5-<trifluormetyl)fenoxi7"l-aze*·idin-karboxamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40947682A | 1982-08-19 | 1982-08-19 | |
| US40947682 | 1982-08-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832956A0 FI832956A0 (fi) | 1983-08-18 |
| FI832956L FI832956L (fi) | 1984-02-20 |
| FI77225B FI77225B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77225C true FI77225C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=23620657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832956A FI77225C (fi) | 1982-08-19 | 1983-08-18 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenoxi-1-azetidinkarboxamider. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0102194B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0643388B2 (fi) |
| KR (1) | KR900001210B1 (fi) |
| AU (1) | AU553528B2 (fi) |
| CA (1) | CA1173841A (fi) |
| CS (1) | CS236796B2 (fi) |
| DE (1) | DE3367089D1 (fi) |
| DK (1) | DK165741C (fi) |
| EG (1) | EG16472A (fi) |
| ES (1) | ES523193A0 (fi) |
| FI (1) | FI77225C (fi) |
| GR (1) | GR79634B (fi) |
| HK (1) | HK47487A (fi) |
| HU (1) | HU190608B (fi) |
| IE (1) | IE55769B1 (fi) |
| IL (1) | IL68699A (fi) |
| IN (1) | IN157045B (fi) |
| MX (1) | MX9203639A (fi) |
| NO (1) | NO157976C (fi) |
| NZ (1) | NZ205317A (fi) |
| PH (1) | PH19595A (fi) |
| PL (1) | PL140765B1 (fi) |
| PT (1) | PT77217B (fi) |
| YU (1) | YU44854B (fi) |
| ZA (1) | ZA834371B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4594189A (en) * | 1983-07-06 | 1986-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
| US5068231A (en) * | 1985-02-28 | 1991-11-26 | A. H. Robins Company Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| ZA861210B (en) * | 1985-02-28 | 1987-10-28 | Robins Co Inc A H | 3-aryloxyazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| US4956359A (en) * | 1985-02-28 | 1990-09-11 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| IN162808B (fi) * | 1985-02-28 | 1988-07-09 | Robins Co Inc A H | |
| US5183902A (en) * | 1985-02-28 | 1993-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| IE58943B1 (en) * | 1985-02-28 | 1993-12-01 | Robins Co Inc A H | 3-Aryloxy-azetidine-carboxamides |
| US5151418A (en) * | 1985-02-28 | 1992-09-29 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
| US5183903A (en) * | 1991-11-26 | 1993-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Urea fusion process for the synthesis of 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| JP4542264B2 (ja) * | 1998-01-23 | 2010-09-08 | バーナリス リサーチ リミテッド | Ｃｎｓ障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体 |
| EP1049672B1 (en) * | 1998-01-23 | 2003-09-17 | Vernalis Research Limited | Azetidinecarboxamide derivatives for treating cns disorders |
| GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
| CN113754541B (zh) * | 2020-06-02 | 2025-01-03 | 深圳湾实验室 | 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB872447A (en) * | 1958-12-23 | 1961-07-12 | Lepetit Spa | 1-carbamyl-3-substituted azetidines |
| US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
-
1983
- 1983-05-13 IL IL68699A patent/IL68699A/xx unknown
- 1983-05-17 AU AU14597/83A patent/AU553528B2/en not_active Ceased
- 1983-06-13 ES ES523193A patent/ES523193A0/es active Granted
- 1983-06-14 ZA ZA834371A patent/ZA834371B/xx unknown
- 1983-06-15 EG EG362/83A patent/EG16472A/xx active
- 1983-06-22 CA CA000430921A patent/CA1173841A/en not_active Expired
- 1983-07-04 IN IN830/CAL/83A patent/IN157045B/en unknown
- 1983-07-07 CS CS835172A patent/CS236796B2/cs unknown
- 1983-07-15 IE IE1651/83A patent/IE55769B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 YU YU1586/83A patent/YU44854B/xx unknown
- 1983-07-27 DE DE8383304348T patent/DE3367089D1/de not_active Expired
- 1983-07-27 EP EP83304348A patent/EP0102194B1/en not_active Expired
- 1983-08-01 PL PL1983243255A patent/PL140765B1/pl unknown
- 1983-08-02 JP JP58141815A patent/JPH0643388B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-11 GR GR72196A patent/GR79634B/el unknown
- 1983-08-17 DK DK376183A patent/DK165741C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 PH PH29408A patent/PH19595A/en unknown
- 1983-08-17 KR KR1019830003825A patent/KR900001210B1/ko not_active Expired
- 1983-08-18 PT PT77217A patent/PT77217B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 HU HU832905A patent/HU190608B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 FI FI832956A patent/FI77225C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 NO NO832971A patent/NO157976C/no unknown
- 1983-08-18 NZ NZ205317A patent/NZ205317A/en unknown
-
1987
- 1987-06-18 HK HK474/87A patent/HK47487A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203639A patent/MX9203639A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77225C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenoxi-1-azetidinkarboxamider. | |
| US3687965A (en) | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation | |
| US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| US4505907A (en) | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| CH616669A5 (fi) | ||
| GB2054588A (en) | Amino-ether oxides and pharmaceutical formulations thereof | |
| DE2163601A1 (de) | Arzneimittel mit einem Gehalt an (3,5,3,5-Tetraoxo)-1,2-dipiperazinoalkanverbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen | |
| IL30782A (en) | Amino guanidines | |
| JPH07507814A (ja) | 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法 | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| US4571393A (en) | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| US4191780A (en) | Bromhexine derivatives and process for making same | |
| EP0024843A1 (en) | 3,4,5,6-Tetrahydro-2,6-methano-4 beta-amino-1-benzoxocin derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| US3956501A (en) | N-substituted glycinates | |
| US4349557A (en) | Thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4207319A (en) | Thienyl or furyl phenyl O-hetero amino alkyl oximes and use thereof | |
| SU1486063A3 (ru) | Способ получения цвиттерионных соединений | |
| US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines | |
| US5334602A (en) | Aryloxalkylamine derivatives and uses thereof | |
| US4221737A (en) | 1-(Alkynyl)amino-1-(mercaptoalkyl)amino ethylenes | |
| US4265911A (en) | Propionamidoxime derivatives | |
| EP0764637A2 (de) | 2-Cyano-3-mercaptocrotonsäureamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS CO INCORPORATED |