NO157976B - Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenoxy-1-azetidincarboxamider. - Google Patents
Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenoxy-1-azetidincarboxamider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157976B NO157976B NO832971A NO832971A NO157976B NO 157976 B NO157976 B NO 157976B NO 832971 A NO832971 A NO 832971A NO 832971 A NO832971 A NO 832971A NO 157976 B NO157976 B NO 157976B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenoxy
- compounds
- formula
- mixture
- mol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LIAILJLSVRAGSM-UHFFFAOYSA-N dezinamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LIAILJLSVRAGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyazetidine-1-carboxamide Chemical class C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC=C1 XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- GLAMCKIBNCIMFW-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-phenoxyazetidine Chemical compound C1C(OC=2C=CC=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GLAMCKIBNCIMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 201000002933 epilepsy with generalized tonic-clonic seizures Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl) methanesulfonate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDQPJIQUZYADI-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-(1-phenylethyl)azetidin-3-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C)N1CC(O)C1 YNDQPJIQUZYADI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- KREBLOCVWXDWMH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KREBLOCVWXDWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILWWMFEHWWBCX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)azetidin-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CC(O)C1 DILWWMFEHWWBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHJIJZEOCBKRA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1 VZHJIJZEOCBKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOPVNZBIWLOIJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl radical Chemical compound C[CH]C1=CC=CC=C1 OGOPVNZBIWLOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCOIGAZPOOQJR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)-1-(1-phenylethyl)azetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 GQCOIGAZPOOQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORXKFDPTHUXGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=CC(C#N)=C1 ZORXKFDPTHUXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC2CNC2)=C1 ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKANEZKQFZAZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CNC1 RKANEZKQFZAZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNVRWKCNDRXDE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BGNVRWKCNDRXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDJZIQCISLMKFU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]oxybenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 YDJZIQCISLMKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIWOXWVKNHLLU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CC1OC1=CC=C(C#N)C=C1 XPIWOXWVKNHLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNC1 Chemical compound [N].C1CNC1 UOWHCAKKYIRMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008423 fluorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEOSEWRUCNPFCW-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CNC1 WEOSEWRUCNPFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- HNNKCNXTPBDZAH-UHFFFAOYSA-M potassium;benzene;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].C1=CC=CC=C1 HNNKCNXTPBDZAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
3-fenoxy-l-azetidincarboxamider av formel:. hvori Rer valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl, acetyl eller aminocarbonyl og hvor n er ,. 1-3, utviser langvarig antidepressiv aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive, nye 3-fenoxy-l-azetidincarboxamider som utviser antikonvulsiv aktivitet i dyr og som er effektive ved behandling av epilepsi i mennesker.
N-lavere alkyl-3-fenoxy-l-azetidincarboxamider er i
US patentskrift nr. 4 226 861 beskrevet å ha antikonvulsiv
aktivitet og er anvendbare for behandling av epilepsi.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble opp-
daget som metabolitter i blodstrømmen i dyr behandlet med foregående N-lavere alkylanaloger og er blitt funnet å ha lengre levetid i blodstrømmen og større vedvarende anti-
konvulsiv effekt enn de tilsvarende N-lavere alkylanaloger.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvori
R1 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor,
lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl,
I den ytterligere definisjon av symbolene i formel I
og der de ellers måtte finnes i foreliggende beskrivelse og krav, har uttrykkene følgende betydning: Uttrykket "lavere alkyl" innbefatter rettkjedede og forgrenede hydrocarbonradikaler med opptil 8 carbonatomer og er eksemplifisert ved slike grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl,
isoamyl, hexyl, heptyl og octyl.
Uttrykket "lavere alkoxy" har formelen O-lavere alkyl.
Forbindelsene av formel I er anvendbare på grunn av
deres farmakologiske virkning på sentralnervesystemet.
Prosedyren for testing av forbindelsene med hensyn til deres antikonvulsive aktivitet og en sammenligning med de kjente forbindelser er basert på den evalueringsteknikk som er publisert av Swinyard, E.A., i Epilepsia 10: 107-19 (1969) og i J. Pharmac. Exptl. Therap. 106: 319-30 (1952) som for-klart i detalj i det etterfølgende.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel:
hvori R<1> er som ovenfor definert, omsettes med nitrourea.
Reaksjonsrekken for forbindelsene av formel I er opp-ført i reaksjonsskjema I. Fremstilling av visse av forbindelsene av formel II er også beskrevet i US patentsøknad nr. 312 046 innlevert 16. oktober 1981. Forbindelsene av formel III hvori R 2 er a-methylbenzyl eller difenylmethyl fremstilles ved omsetning av forbindelsene av formel IV og V ved temperaturer opptil 80 - 100°C i et tidsrom fra 2-5 timer i dimethylformamid. Forbindelser av formel II fremstilles ved hydrogenolyse av forbindelser av formel III, vanligvis i nærvær av et lavere alkanol løsningsmiddel, hvor ethanol er foretrukket. Hydrogenolysehastigheten er avhengig av tid og temperatur, en høyere temperatur nedsetter generelt den nød-vendige tid for fullstendig hydrogenolyse. Typiske tider kan variere fra 3-24 timer ved temperaturer på 50 - 90°C.
Reaksjonsskjerna I
R 2= ct-methylbenzyl eller difenylmethyl
R"<*>" = hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, fluor, trifluormethyl.
I sluttrinnet omsettes forbindelser av formel II med nitrourea i løsning under dannelse av produktene av formel I, f.eks. i en blanding av ethanol og methylenklorid eller aceton ved romtemperatur, vanligvis inntil analyse indikerer at reaksjonen har funnet, sted. Produktene isoleres ved fordampning av reaksjonsløsningsmidlet, fordeling av produktet mellom vann og et organisk løsningsmiddel for produktet og fordampning av det organiske løsningsmiddellag og omkrystallisering.
Når forbindelsene av formel II eller III isoleres som et syreaddisjonssalt i synteseprosedyren og det er ønskelig å oppnå den fri base, fordeles saltene i en fortynnet vandig basisk løsning og'et egnet organisk løsningsmiddel for den fri base, hvoretter den fri base isoleres ved tørking og fordampning av det organiske løsningsmiddel.
Fremstilling 1-17 illustrerer fremstillingen av forbindelsene av formel II og deres forløpere, og eksemplene illustrerer den endelige omdannelse til forbindelser av formel
I.
Fremstilling 1
3-( 3- klorfenoxy)- 1-( a- methylbenzyl)- azetidin- oxalat
393 g (1,3 mol) 1-(a-methylbenzyl)-3-hydroxyazetidin-maleat ble fordelt i fortynnet kaliumhydroxydbenzen. Den utskilte tørrede benzenløsning ble konsentrert, restoljen ble oppløst i 250 ml dimethylformamid og dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 53 g (1,1 mol) 50%-ig natriumhydrid i 750 ml dimethylf ormamid ved 90°C., Blandingen ble oppvarmet til 90°C i 1 time, og 130,5 g (1 mol) ,3-klor-fluorbenzen ble dråpevis tilsatt ved 90°C. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt og fordelt mellom isopropylether og fortynnet natriumhydroxyd. Iso-propyletherløsningen ble tørket, konsentrert, og residuet ble tilsatt til 1200 ml isopropylalkohol inneholdende 90 g
(1 mol) oxalsyre. Oxalatsaltet ble omkrystallisért fra
ethanol. Utbytte 263 g (69%), smp. 141-144°C.
Analyse: Beregnet for C19H20<C>1N05: C 60,40; H 5,34; N 3,71
Funnet: C 60,19; H 5,55; N 3,60
Fremstilling 2
1( g- methylbenzyl)- 3-( 4- trifluormethylfenoxy)- azetidin
78,6 g (0,20 mol) 1-(a-methylbenzyl)-3-hydroxy-azetidin ble fordelt mellom benzen og fortynnet natriumhydroxyd, benzenlaget ble tørket, filtrert og konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i 100 ml tørt dimethylformamid og tilsatt hurtig dråpevis til en omrørt suspensjon av 10,1 g (0,22 mol) natriumhydrid (50% i mineralolje) i 150 ml tørt dimethylformamid ved 90°C. Løs-ningen ble oppvarmet til 90°C i 1 time og ble deretter behandlet dråpevis med 32,0 g (0,20 mol) 4-trifluormethyl-fluorbenzen. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den avkjølte løsning ble fordelt mellom vann og isopropylether, og etherlaget ble ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det vandige lag ble gjort basisk med konsentrert natriumhydroxyd og is og ble ekstrahert med isopropylether. Etherlaget ble konsentrert og residuet destillert ved 150-160°C/0,2 mm under dannelse av 25,6 g produkt. Analyse: Beregnet for C18H18F3NO: C 67,28; H 5,65; N 4,36
Funnet: C 67,27; H 5,84; N 4,34 Produktene ifølge fremstilling 3 til 7 ble fremstilt etter de tidligere beskrevne prosedyrer i fremstilling 1 og 2 ved å omsette 1-(a-methylbenzyl)-3-acetidinol med det egnede substituerte fluorbenzen. De fysikalske konstanter er vist i tabell I.
De analytiske data for produktene fremstilt i fremstilling 3 til 7 er vist i tabell II.
Fremstilling 8
3-[ 1-( a- methylbenzyl)- 3- azatidinyloxy]- benzamid- oxalat
50,0 g (0,18 mol) 3-[1-(a-methylbenzyl)-3-azetidinyloxy]-benzonitril i 500 ml t-butylalkohol ble behandlet med 50,0 g finmalt kaliumhydroxyd. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Is og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det organiske lag ble fraskilt og tørket over natriumsulfat. Den tørrede, filtrerte løsning ble
konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i methanol og behandlet med 1 ekvivalent oxalsyre, og oxalatsaltet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 11,4 g (16%) produkt, (smp. 145°C).
Analyse: Beregnet for C2oH22<N>2°6<:> C 62, 11' H 5'74' N 7'25
Funnet: C 62,17; H 5,80; N 7,20
Fremstilling 9
4-[ 1-( a- methylbenzyl)- 3- azetidinyloxy]- benzamid
Til 45,0 g (0,16 mol) 4-[1-(a-methylbenzyl)-3-azetidinyloxy]-benzonitril i 500 ml t-butylalkohol ble tilsatt 45,0 g finmalt kaliumhydroxyd. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Is og vann ble tilsatt, og et tykt, hvitt, fast materiale ble utskilt. Det faste materiale ble omkrystallisert fra toluen under dannelse av 30,0 g (63%) produkt som smeltet ved 174-178°C. Analyse: Beregnet for C18H20<N>2°2: C 72'05; H 6'8°; N 9,45
Funnet: C 73,06; H 6,79; N 9,44
Fremstilling 10
1- difenylmethyl- 3- fenoxyazetidin
Til en omrørt suspensjon av 8,6 g (0,22 mol) natrium-amid i 100 ml tørr toluen ble tilsatt 18,2 g (0,2 mol) fenol i 50 ml tørr toluen. Etter omrøring i 2 timer ved 60°C ble den indre temperatur hevet til 80°C, og en løsning av 63,4 g (0,2 mol) 1-difenylmethyl-3-methylsulfonyloxy-azetidin i 200 ml tørr toluen ble dråpevis tilsatt. Etter ytterligere 2 timer ved 80°C ble den avkjølte blanding behandlet med vann, toluenlaget ble ekstrahert med fortynnet natriumhydroxydløsning, tørket og konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble krystallisert to ganger fra vann-isopropanolblanding. Den frie base smeltet ved 83-85°C. Analyse: Beregnet for C22H21NO: C 83,78; H 6,71; N 4,44
Funnet: C 83,69; H 6,81; N 4,41
Fremstilling 11
3-( fenoxy)- azetidin- methansulfonat
En 200 ml løsning av 7,8 g (0,025 mol) 1-difenylmethyl-3-fenoxyazetidin i ethanol ble behandlet med 20%
Pd (0H)2 på carbon og hydrogenert i 23 timer ved 3,16 kg/cm<2 >og 80°C. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble fortynnet til 30 ml med ethanoL og 2,5 g methansulfonsyre ble tilsatt. Det isolerte methansulfonat-salt ble omkrystallisert fra ethanol. Saltet veide 2,3 g (37,5%) og smeltet ved 128-130°C.
Analyse: Beregnet for C1QH15<N>04S: C 48,97; H 6,16; N 5,71
Funnet: C 48,40; H 6,19; N 5,63 Forbindelsen ble også fremstilt ved hydrogenolyse av Ha-methylbenzyl)-3-(3-klorfenoxy)-azetidin i isopropylalkohol under anvendelse av samme type katalysator, og beting-elser.
Fremstilling 12
3-[ 4-( trifluormethyl)- fenoxy]- azetidin- oxalat
Til 24,0 g (0,075 mol) 3-[4-(trifluormethyl)-fenoxy]-1-(a-methylbenzyl)-azetidin i 150 ml ethanol. ble tilsatt 0,5 g 20%-ig Pd(0H)9 på carbon, og blandingen ble hydrogenert i 5 timer ved 80 o C og 3,16 kg/cm 2 . Blandingen ble avkjølt, filtrert, og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i ethanol og ble behandlet med oxalsyre, og oxalatsaltet ble omkrystallisert tre ganger i ethano] Utbyttet var 3,0 g (13%), og saltet smeltet ved 176-178°C. Analyse: Beregnet for ci2Hl2F3N03: C 46'91; H 3'94' N 4'56
Funnet: C 47,07; H 3,96; N 4,59 Forbindelsene i fremstilling 13 til 17 ble fremstilt etter den prosedyre som er beskrevet i fremstilling 11 og 12 ved hydrogenolyse av a-methylbenzylradikalet bundet til azetidin-nitrogenet. De fysikalske konstanter er vist i tabell 1.
De analytiske data for forbindelsene fremstilt i fremstilling 13 til 17, er vist i tabell 2.
Eksempel 1
3- [ 3- ( trifluormethyl)- fenoxy]- 1- azetldincarboxamid
Til en løsning av 2,2 g (0,01 mol) 3-[3-(trifluormethyl) -fenoxy] -azetidin i 45 ml methylenklorid og 45 ml absolutt ethylalkohol ble tilsatt 7 g (0,066 mol) nitrourea, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom 75 ml methylenklorid og 75 ml vann. Vannlaget ble ekstrahert tre ganger med 50 ml methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble kombinert og fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet (vasket) med en blanding av 1 ml methylenklorid og 20 ml toluen og filtrert. Bunn-fallet ble omkrystallisert fra ethanol-vann under dannelse av lysegule krystaller. Krystallene ble blandet med 2 ml methylenklorid og 20 ml toluen, og blandingen ble oppvamet på et dampbad i 2 timer. Blandingen ble lagret i et kjøleskap i ca. 72 timer og filtrert under dannelse av 1,2 g av produktet som hvite, krystallinske nåler med smp. 151-152°C. Analyse: Beregnet for cnH]_iN2°2F3 : C 50'77' H 4'26/ N 10,77
Funnet: C 50,72; H 4,25; N 10,74
Eksempel 2
3-[ 3-( trifluormethyl)- fenoxy]- 1- azetidincarboxamid
En blanding av 30,6 g (0,141 mol) 3-[3-fcrifluormethyl)-fenoxy]-azetidin og 42 g (0,321 mol) nitrourea (80%) i 500 ml aceton ble omrørt i 5 dager (5 dager var ikke nødvendig, men hensiktsmessig) ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 150 ml vann og 100 ml ethylacetat, og lagene ble fraskilt. Det vandige lag ble vasket med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket med 75 ml 5%-ig vandig natrium-hydroxydløsning, etterfulgt av 75 ml vann, og ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Restoljen ble krystallisert fra ethylalkohol-ethylacetat under dannelse av 22 g (60%) av tittelforbindelsen. Omkrystallisering to ganger fra ethylalkohol ga 9,9 g av et hvitt, krystallinsk, fast materiale med smp. 151-152,5°C.
Analyse: Beregnet for C11H11N2°2<F>3<:> C 50,77; H 4'26; N 10'76
Funnet: C 50,90; H 4,29; N 10,71
Eksempel 3
3-[ 4-( trifluormethyl)- fenoxy]- 1- azetidincarboxamid
En løsning av 9,6 g (0,025 mol) 3-(4-trifluormethyl-fenoxy)-azetidin, 56,66% (inneholder difenylmethan) i 50 ml aceton ble behandlet med 4,22 g (0,045 mol) nitrourea og 5 ml vann. Blandingen ble oppvarmet på en varm plate inntil en klar løsning ble erholdt og fikk deretter avkjøles til omgiv-ende temperatur i løpet av de neste 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml isvann, og en olje' ble utskilt (difenylmethan) som ble oppløst i 30/60 petroleumether og fraskilt. Etter henstand ble et fint, hvitt bunnfall dannet i den vandige løsning. Filtrering ga 3,6 g av fine, hvite krystaller med smp. 176-178°C. Etter tørking under 0,5 mmHg vakuum ved 80°C var produktvekten redusert til 3,1 g, smp. 178-179°C, utbytte 47,7%.
Analyse: Beregnet for cnHnN202: c 50'74' H 4/26;
N 10,77.
Funnet: C 50,72; H 4,24;
N 10,72.
Farmakologi
En sammenligning ble foretatt over den antikonvulsive aktivitet av forbindelsen ifølge eksempel 1 og den kjente methylanalog (US patentskrift 4 226 861, eksempel 4) under anvendelse av metrazol som konvulsivt middel ved metoden beskrevet av Swinyard (se ovenfor). 96 voksne hunnmus som veide 24-32 g, ble vilkårlig fordelt på doseringsgrupper etter metoden ifølge Steel, R.G.D. og Torrie, J.H. (1960) i "Principles and Procedures of Statistics", McGraw-Hill Book Company, Inc., s. 99-100,
s. 428-31. Hver mus ble identifisert med en farvekode på halen. Testforbindelsene ble administrert som suspensjoner
i 10 ml/kg kroppsvekt av 0,5% vandig methylcellulose i løpet av 15 minutter etter suspensjonsfremstillingen. Metrazol (pentylentetrazol) ble fremstilt som en løsning i fysiologisk saltvann. Musene ble ikke fastet før testen. 8 mus ble testet ved hvert doseringsnivå.
Hver mus mottok en dose av testforbindelsen i 0,5%-ig vandig methylcellulose eller kontrollforbindelsen (0,5%-ig vandig methylcellulose alene) intraperitonealt. Observasjon for tap av stabilisering ble foretatt en halv time etter administrering av testforbindelsen. Se tabell A. Metrazol (80 mg/kg subkutant) ble deretter gitt i den løse hudfold i nakken, dvs. en halv time etter at testforbindelsen eller kontrollforbindelsen var gitt. Injeksjoner ble gitt med en 1 ml glass tuberkulinsprøyte med en hypodermisk nål av størrelse (27 gauge for løsninger, 23 gauge for suspensjoner). Alle injeksjoner ble gitt i et volum på 10 ml/kg kroppsvekt. Hver mus ble observert i 30 minutter etter metrazol-injeksjon. Hvis dyrene ikke utviste en terskelkrampe (en enkel episode av kroniske spasmer med en varighet på minst 5 sekunder), ble dette definert som beskyttelse. Antikonvulsive data ble tabulert som den prosentvise beskyttelse, dvs.
og styrkeforholdet ble fastslått ved regnemaskin-basert probittanalyse beskrevet av Finney, D.J. (1964)<:> Statistical Method in Biological Assay., 2. utg., Nev? York.,
Hafner Publishing Co. Resultatene er oppført i den etter-følgende tabell. Statistisk analyse av dataene indikerte ingen signifikant forskjell i antikonvulsiv styirke mellom de to forbindelser.
Tester ble enn videre utført for å sammenligne den tilsynelatende halveringstid for eliminering av forbindelsene fremstilt ifølge: oppfinnelsen fra blodstrømmen i dyr,, med den av de kjente moderforbindelser av hvilke de er metabolitter: En to-veis overkrysningsstudie ble utført på voksne bastardhunder av hvert kjønn. Etter fasting over natten mottok hver hund en enkel oral eller intravenøs dose på 10 mg/kg av testforbindelsen i 75% PEG i vann, og i en slik konsentrasjon at hver hund mottok 1 ml løsning/kg kroppsvekt. Orale doser ble administrert ved anvendelse av en glassprøyte forbundet til en Levin<®> -slange som tjente som mageslange. Intravenøse doser ble administrert via en "Intracath" Placement Unit innført i kefalvenen i forpoten. Blodprøver ble oppsamlet som følger: I hver undersøkelsesperiode ble 6 ml prøver av helblod trukket ut fra hver hund før administrering av dosen, dvs. ved tid 0, og disse prøver tjente som kontroller. 5 ml prøver av helblod ble deretter trukket ut ved tider på 1/4, 1/2, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0 og 24 timer etter administrering av legemidlet. Blodprøvene ble sentrifugert, og plasmaet ble overført til lagringsrør og opprettholdt i disse for analyse. Plasmanivåer av testlegemidlet i prøvene ble bestemt ved den HPLC-metode som er beskrevet av Osman, M. A.; Pinchbeck, F. M. ; Cheng, L. K. og Wright, G.J., i Journal of Chromatography, 336 (1981) . UV-påvisning ved 220 nm ble an-vendt ved prosedyren. Indre standard ble tilsatt til plasmaet. Testlegemidlet som ble målt og den indre standard ble deretter ekstrahert fra plasmaet inn i en blanding av hexan, methylenklorid og butanol. Dette organiske lag ble overført og fordampet, og residuet ble oppløst i den mobile fase bestående av 8% tetrahydrofuran - 27% acetonitril og 65% fosfatbuffer (0,05 molar; pH 4,2). Den sluttelige løsning ble kromatogra-fert på en C^g reversfase "Waters" kolonne, og prøvene ble analysert i rekkefølge idet man startet med prøven ved tid 0 og fortsatte til 24 timersprøven for samme dyr. Doble tester ble utført for hver prøve, og middelverdien ble nedtegnet. Hvis området for to individuelle tester overskred middelverdien med - 12%, ble prøven testet på nytt, og den midlere verdi ble nedtegnet.
Den midlere tilsynelatende halveringstid for eliminer-ingen av forbindelsen ifølge eksempel 1 fra et gjennomsnitt av oral og intravenøs administrering ved den foregående prosedyre ble funnet å være 2,4 - 0,4 timer, sammenlignet med en verdi på 1,3 - 0,4 timer som ble funnet for moderforbindelsen: N-methyl-3-(3-trifluormethyl)-fenoxy-l-azetidincarboxamid (eksempel 4, US patent nr. 4 226 861).
Formulering og administrering
De farmakologisk aktive 3-fenoxy-l-azetidin-carboxamider fremstilt ifølge oppfinnelsen, er effektive ved behandling av både petit mal-epilepsi og grand mal-epilepsi. Effektive mengder av disse forbindelser kan administreres til et levende dyrs legeme oralt som i kapsler, tabletter eller eliksirer. Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel utgjør en effektiv mengde, dvs. slik at en egnet effektiv dose vil opp-nåes i overensstemmelse med den anvendte doseringsform. Den eksakte individuelle dose såvel som de daglige doser vil selvsagt bli bestemt etter standard medisinsk praksis under ledelse av en lege eller veterinær.
Basert på en sammenligning med kjente antikonvulsive forbindelser synes daglige doser fortrinnsvis å variere fra 0,5 til 1,5 mg pr. kg kroppsvekt ved behandling av petit mal-epilepsi og 25 til 35 mg pr. kg kroppsvekt ved behandling av grand mal-epilepsi. Meget små mengder av de aktive materialer ifølge oppfinnelsen, til og med så lavt som 0,1 mg, er effektive når lett terapi er involvert. Enhetsdoser er vanligvis 5 mg eller mer og fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg pr. enhetsdose. De aktive bestanddeler kan kombineres med andre farmakologisk aktive midler som tidligere angitt, eller med buffere, antacider eller lignende, for administrering, og mengden av det aktive middel i preparatet kan varieres vidt.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvori R"*" er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl,karakterisert ved at en forbindelse av formel:
hvori R"<*>" er som ovenfor definert, omsettes med nitrourea.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[3-(trifluormethyl)-fenoxy]-l-azetidincarboxamid,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40947682A | 1982-08-19 | 1982-08-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO832971L NO832971L (no) | 1984-02-20 |
NO157976B true NO157976B (no) | 1988-03-14 |
NO157976C NO157976C (no) | 1988-06-22 |
Family
ID=23620657
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO832971A NO157976C (no) | 1982-08-19 | 1983-08-18 | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenoxy-1-azetidincarboxamider. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0102194B1 (no) |
JP (1) | JPH0643388B2 (no) |
KR (1) | KR900001210B1 (no) |
AU (1) | AU553528B2 (no) |
CA (1) | CA1173841A (no) |
CS (1) | CS236796B2 (no) |
DE (1) | DE3367089D1 (no) |
DK (1) | DK165741C (no) |
EG (1) | EG16472A (no) |
ES (1) | ES523193A0 (no) |
FI (1) | FI77225C (no) |
GR (1) | GR79634B (no) |
HK (1) | HK47487A (no) |
HU (1) | HU190608B (no) |
IE (1) | IE55769B1 (no) |
IL (1) | IL68699A (no) |
IN (1) | IN157045B (no) |
MX (1) | MX9203639A (no) |
NO (1) | NO157976C (no) |
NZ (1) | NZ205317A (no) |
PH (1) | PH19595A (no) |
PL (1) | PL140765B1 (no) |
PT (1) | PT77217B (no) |
YU (1) | YU44854B (no) |
ZA (1) | ZA834371B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4594189A (en) * | 1983-07-06 | 1986-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
IN162808B (no) * | 1985-02-28 | 1988-07-09 | Robins Co Inc A H | |
IE58943B1 (en) * | 1985-02-28 | 1993-12-01 | Robins Co Inc A H | 3-Aryloxy-azetidine-carboxamides |
US5183902A (en) * | 1985-02-28 | 1993-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
US5068231A (en) * | 1985-02-28 | 1991-11-26 | A. H. Robins Company Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
ZA861210B (en) * | 1985-02-28 | 1987-10-28 | Robins Co Inc A H | 3-aryloxyazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
US4956359A (en) * | 1985-02-28 | 1990-09-11 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
US5151418A (en) * | 1985-02-28 | 1992-09-29 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides |
US5183903A (en) * | 1991-11-26 | 1993-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Urea fusion process for the synthesis of 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
DE69902142T2 (de) | 1998-01-23 | 2003-01-09 | Vernalis Research Ltd., Winnersh | Azetidincarboxamidderivate zur behandlung von zns-erkrankungen |
AU2287499A (en) * | 1998-01-23 | 1999-08-09 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | Azetidinecarboxamide derivatives for treating cns disorders |
GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
CN113754541A (zh) * | 2020-06-02 | 2021-12-07 | 深圳湾实验室 | 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB872447A (en) * | 1958-12-23 | 1961-07-12 | Lepetit Spa | 1-carbamyl-3-substituted azetidines |
US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
-
1983
- 1983-05-13 IL IL68699A patent/IL68699A/xx unknown
- 1983-05-17 AU AU14597/83A patent/AU553528B2/en not_active Ceased
- 1983-06-13 ES ES523193A patent/ES523193A0/es active Granted
- 1983-06-14 ZA ZA834371A patent/ZA834371B/xx unknown
- 1983-06-15 EG EG362/83A patent/EG16472A/xx active
- 1983-06-22 CA CA000430921A patent/CA1173841A/en not_active Expired
- 1983-07-04 IN IN830/CAL/83A patent/IN157045B/en unknown
- 1983-07-07 CS CS835172A patent/CS236796B2/cs unknown
- 1983-07-15 IE IE1651/83A patent/IE55769B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 YU YU1586/83A patent/YU44854B/xx unknown
- 1983-07-27 EP EP83304348A patent/EP0102194B1/en not_active Expired
- 1983-07-27 DE DE8383304348T patent/DE3367089D1/de not_active Expired
- 1983-08-01 PL PL1983243255A patent/PL140765B1/pl unknown
- 1983-08-02 JP JP58141815A patent/JPH0643388B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-11 GR GR72196A patent/GR79634B/el unknown
- 1983-08-17 PH PH29408A patent/PH19595A/en unknown
- 1983-08-17 DK DK376183A patent/DK165741C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 KR KR1019830003825A patent/KR900001210B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 NZ NZ205317A patent/NZ205317A/en unknown
- 1983-08-18 PT PT77217A patent/PT77217B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 NO NO832971A patent/NO157976C/no unknown
- 1983-08-18 FI FI832956A patent/FI77225C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 HU HU832905A patent/HU190608B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-18 HK HK474/87A patent/HK47487A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203639A patent/MX9203639A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0102740B1 (en) | N-formyl and n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides and their preparation and use | |
NO157976B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-fenoxy-1-azetidincarboxamider. | |
US4198417A (en) | Phenoxyphenylpiperidines | |
AU594972B2 (en) | N-substituted-arylalkyl and arylalkylene aminoheterocyclics as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents | |
NO754179L (no) | ||
EP0023706A1 (de) | 4-Phenoxypiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
EP0004358B1 (de) | N-Oxacyclyl-alkyl-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
DE3145678A1 (de) | Dibenzazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DD147537A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen | |
EP0297380B1 (de) | Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
US4579951A (en) | Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof | |
US4571393A (en) | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
US4294972A (en) | 1,2-Disubstituted oxo triazolidine | |
DE2811952A1 (de) | Phenoxyalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
JP2001019672A (ja) | 掻痒症の治療用の新規な4−アリールピペリジン誘導体 | |
US4602024A (en) | Substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines having a cyano substituent and an anorectic activity, a process for preparing same and pharmaceutical compositions | |
DK169267B1 (da) | 3-Aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner | |
DE2456246A1 (de) | Neue benzothiophene und verfahren zu ihrer herstellung | |
US5512584A (en) | 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof | |
EP0030030A1 (de) | Derivate des 2-Amino-äthanols, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren | |
EP0289881A2 (de) | Neue 2-Aminoalkyl-4-bennzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate | |
DE2735051A1 (de) | 4-phenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE3426152A1 (de) | Sekundaere hydroxyverbindungen | |
CH577959A5 (en) | 1-(p-(acylaminovinyl)phenoxy) 2-hydroxy-3-aminopropanes beta - adrenergic block agents |