CS236796B2

CS236796B2 - Processing of 3-(3-(trifluormethyl)fenoxy)-1-azeidin -carboxamide

Info

Publication number: CS236796B2
Application number: CS835172A
Authority: CS
Inventors: Lina-Chen Teng
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1982-08-19
Filing date: 1983-07-07
Publication date: 1985-05-15
Also published as: AU553528B2; EP0102194B1; ES8500225A1; DK376183A; GR79634B; KR840005715A; IL68699A; NO832971L; DE3367089D1; HU190608B; PT77217B; IE831651L; ZA834371B; HK47487A; FI832956A; PT77217A; ES523193A0; PL140765B1; KR900001210B1; PL243255A1

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových 3-fenoxy-l-azatidinkartoxamidů, které mají protikřečový účinek na zvířatech a jsou účinné k ošetřování epilepsie u lidí.

N-( Nižší alkyl)-3-f enoxy-l-azetidinkarboxamidy popsané v US patentu č. 4 226 861 mají protikřečový účinek a jsou vhodné k ošetřování epilepsie.

Sloučeniny podle vynálezu jsou metabollty v proudící krvi zvířat a bylo nalezeno, že dále přetrvávají v proudící krvi a jejich protikřečový účinek má větší trvání, než účinek odpovídajících N-( nižší alkylj-analogů.

Kromě toho sloučeniny vyrobitelné podle tohoto vynálezu nemají vedlejší účinky způsobující uvolnění svalů při účinné antidepresivní dávce, ve srovnání s N-(nižší alkyl)-analogy, které způsobují uvolnění svalů při účinné protikřečové dávce.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 3- [ 3- (trií luormethyl) fenoxy ] -1-azetidinkarboxamidu vzorce I

O

II

-C — N

jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II

(H) s nitromočovinou.

Podle vynálezu se mohou vyrobit další 3-fenoxy-l-azetidinkarboxamidy obecného vzorce I (I)

Výraz „nižší alkoxyl“ má vzorec O-(nižší alkyl).

Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro jejich farmakologický účinek na centrální nervovou soustavu.

Postup pro testování sloučenin na jejich protikřečový účinek a porovnání s již dříve známými obdobnými sloučeninami jsou založeny na hodnotící technice, kterou publikoval E. A. Swinyard, v EPILEPSIA 10, 107— —19 (1969) a v J. PHARMAC, EXPTL. THERAP. 106, '319-30 (1952). Pozorování účinku uvolňujícího svaly se u sloučenin provádí na začátku testu před podáním protikřečového prostředku.

Postup reakce při výrobě sloučenin obecného vzorce I je znázorněn na schématu I. Výroba určitých sloučenin obecného· vzorce II byla již také popsána.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R²znamená α-methylbenzyl · nebo difenylmethyl se vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeniny obecného vzorce V za teplot · až asi 80 až 100 °C po dobu 2 až ' ' 5 hodin v dimethylformamidu. Sloučeniny obecného vzorce II se vyrábějí hydrogenolýzou sloučenin obecného vzorce III, obvykle· v přítomnosti nižšího alkanolu jako rozpouštědla, přičemž přednost se dává ethanolu. Ro-zsah hydrogenolýzy je závislý ma · době · a teplotě, přičemž vyšší teplota má obvykle za následek snížení doby vyžadované pro úplnou· hydrogenolýzu. Obvyklá doba se mění asi od 3 do 24 hodin při teplotě 50 až 90 °C.

Schéma I

(IV)

R-N

(III) ψ Pd/ζ o

O (II) F ll HHC-NHNO;

f 1

(R¹)_n kde

R1 znamená vodík, fluor, nižší alkyl, nižší alkoxyl, trifluormethyl, acetyl a aminokarbonyl a n znamená od 1 do 3 včetně, přičemž R¹mohou být stejné nebo rozdílné.

Symboly z obecného vzorce I mají tento význam:

Výraz „nižší alkyl“ zahrnuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny až s 8 atomy uhlíku včetně, přičemž jako·· příklady takových skupin se uvádějí methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.-butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl, oktyl a podobně.

·. / . (I) ' -г i v _w фл*’' <

kde

R² značí α-methylbenzyl nebo difenylmethyl,

Rl značí vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl, fluor, trifluorrnethyl, acetyl nebo aminokarbonyl a n znamená 1 až 3, přičemž R¹ mohou být stejná nebo rozdílná.

V konečném stupni se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s nitromočovinou v roztoku, aby se získal produkt obecného· ' vzorce I. Běžně se například pracuje ve směsi ethanolu a methylenchloridu nebo acetonu za teploty místnosti, obvykle dosud analýza neukazuje, že již reakce v podstatě proběhla. Produkt so izoluje odpařením rozpouštědla, rozdělením mezi vodu a organické rozpouštědlo rozpouštějící produkt a odpařením organického rozpouštědla, které vytvořilo vrstvu a rekrystalizací.

Izolují-Ji se sloučeniny obecného vzorce II nebo obecného vzorce III jako adiční soli s kyselinou při postupu syntézy a je žádoucí získat volné báze, soli se oddělí ve zředěném vodném bazickém roztoku a vhodném organickém rozpouštědle pro volnou bázi a potom se volná báze izoluje sušením a odpařením organického rozpouštědla.

Přípravy 1 až 18 ilustrují způsob výroby sloučenin obecného vzorce II a jejich prekursorů. Příklady ilustrují konečnou konverzi na sloučeniny obecného· ' vzorce I. Příklad je· ilustrací způsobu podle vynálezu. Odborníkům v oboru je zřejmé, že se mohou provést úpravy, aniž by se vybočilo z úmyslu a · účelu vynálezu.

Příprava 1

Způsob výroby oxalátu 3-[3-chlorfenoxy)-1-f á-methylbenzyl ] azetidinu

393· · · · g (1,3 · · mol) maleátu 1-(a-methylbenzyl)-3-hydroxyazetidinu se rozdělí mezi zředěný hydroxid draselný a benzen. Oddělený suchý benzenový roztok se odpaří, výsledný olej se rozpustí ve 250 ml dimethylformamidu a přikape k míchané suspenzi 53 g (1,1 mol) 50 % natriumhydridu v 750 mililitrech dimethylformamidu za teploty 90 ^eC. Směs se zahřívá na 90 °C po dobu 1 hodiny a po kapkách se přidá 130,5 g (1 mol) c-chlorflubrbenzenu za teploty 90 °C. Směs se refluxuje 3 hodiny, ochladí a rozdělí mezi isopropyl^^her a zředěný roztok hydroxidu sodného. Isopropyletherový roztok se suší, odpaří a odparek přidá do 1200 ml isopropylalkoholu s obsahem 90 g (1 mol) kyseliny oxalové. Ox-alát se rekrystaluje z ethanolu. Výtěžek je 263 g (69 %). Teplota tání: 1Ί1 až 144 °C. ’

Analýza pro Ci9H2oCl_NO5:

vypočteno:

60,40 % C, 5,34 % H, 3,71 % N, nalezeno:

60,19 % C, 5,55 % H, 3,60 % N.

Příprava 2

Způsob výroby l-(ic-methylbenzyl) -3-(4-trif luormethylf enoxy) azetidinu

78,6 (0,20 mol] maleátu l-(a-rnethylbenzyl)-3-hydroxyazetidinu se rozdělí mezi benzen a zředěný roztok hydroxidu sodného, benzenová vrstva se suší, filtruje a odpaří zi sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml suchého dimethylformamidu a rychle přikape k míchané suspenzi 10,1 g (0,22 mol) natriumhydridu (50% v minerálním oleji) ve 150 ml suchého dimethylformamidu za teploty 90 °C. Roztok se zahřívá na 90 °C 1 hodinu a potom se přikape . 32,0 g (0,20 mol.) 4-trifluormethylfluorbenzenu. Roztok se · refluxuje · 3 hodiny. . Ochlazený roztok se rozdělí mezi vedu a isopropyiether a etherová vrstva se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vodná vrstva se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a ledem a extrahuje isopropyletherem. Etherová vrstva se odpaří a odparek destiluje při 150 až 160 °C/27 Pa. Získá . se 25,6 . g produktu.

Analýza . pro . C18H18F3NO:

vypočteno:

67,28 % C, 5,65 % H, 4,36. % N, nalezeno:

67,27 % C, 5,84 % H, 4,34 % N.

přípravy 3 až 7

Postupuje se podle postupu detailně uvedeného· v přípravě 1 a 2 tím, že se nechá reagovat r-(a'-methylbez2yr)-3-azetidizh1 s příslušně substituovaným fluorbenzenem. Fyzikální konstanty jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

С₆Н₅<СН₃)

Příprava	R	t. t. (t. v.) °C	sůl
3		2-CONH2	148—152	—
4	И -НД	4-CN	65—68	—
5	• ^: A?ⁱí	3-CF3	150—153	(C00H)2
6	í	2-CF3	162—163	[COOH)2
7		3-CN	1(185—190)	—

Za tlaku 27 Pa.

Analytické údaje sloučenin z přípravy 3 až 7 jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Analytické údaje sloučenin z přípravy 3 až 7

Pří- Empirický % vypočteno % nalezeno

prava	vzorec	C	H	N	C	H	N
3	C18H20N2O2	72,95	6,80	9,45	72,56	6,78	9,32
4	C18H18N2O	77,67	6,52	10,06	77,61	6,53	10,01
5	C20H20F5NO5	58,39	4,90	3,41	57,99	4,97	3,39
6	C20H20F3NO5	58,39	4,90	3,41	58,15	4,89	3,37
7	C18H18IN2O	77,67	6,52	10,06	77,32	6,54	9,87

Příprava 8

Způsob výroby oxalátu 3-[l-(a-methylbenzy 1) -3-azetidiny loxy ] benzamidu

Na 500 g [0,18 mol) 3-[ 1-[«-mi^ithylbenzyl)-3-azetidmyloxy]benzomtrilu v 500 ml terc.-butylalkoholu se působí 50,0 g jemně rozmělněného hydroxidu draselného·. Směs se míchá za refluxu 30 minut. K reakční směsi se přidá led s vodou a organická vrstva dělí a suší síranem sodným. Vysušený zfiltrovaný roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu a zpracuje s ekvivalentním množstvím kyseliny oxalové. O'xalát se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 11,4 g (16%o) produktu, který má teplotu tání 145 °C.

Analýza pro C20H22N2O6: vypočteno:

62,17 % C, 5,74 % H, 7,25 % N, nalezeno: ‘

62,17 % C, 5,80 % H, 7,20 % N.

Příprava 9

Způsob výroby 4-[l-(a-methylbenzyl)-3-azetldinyloxy) benzamidu

K 45,0 [0,16 mol) 4-[ l-(a-methylbznnyl)-3-nzetidinyloxy-bnnoonitrilu v 500 ml terc.-butylalkoholu se přidá 45,0 g jemně rozmělněného hydroxidu draselného. Směs se míchá a refluxuje 30 minut, poté přidá led s vodou a hustá . bílá pevná· látka se oddělí. Pevná látka se rekrystaluje .z toluenu a dostane se 30,0 g [63%) · produktu ’ o teplotě tání 174 až 178 °C.

Analýza pro CisH2o№02:

vypočteno:

72,05 % C, 6,80 % H, 9,45 % N.

nalezeno:

73,06 % C, 6,79 % H, 9,44 % N.

Příprava ·10

Způsob výroby l-difenylmethyl-3-fenoxyazetidinu

K míchané suspenzi 8,6 g [0,22 mol) natriumamidu ve 100 ml suchého toluenu se přidá 18,2 g [0,2 mol) fenolu v 50 ml suchého toluenu. Fo· dvouhodinovém míchání za teploty 60 °C se teplota lázně nechá vystoupit na 80 °C a přikape roztok 63,4 g [0,2 mol) lldifenyimethyl-3-methylsuif onyloxy236796 azetidinu ve 200 ml suchého toluenu. Po dalších 2 hodinách za teploty 80 °C se směs ochladí a působí se na ni vodou. Toluenová vrstva se extrahuje zředěným roztokem hydroxidu sodného, suší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dvakrát krystaluje ze směsi vody a isopropylalkoholu. Volná báze má teplotu tání 83 až 85 °C.

Analýza pro C22H21NO:

vypočteno:

83,78 % C, 6,71 % H, 4,44 % N, nalezeno:

83,69 % C, 6,81 % H, 4,41 % N.

Příprava 11

Způsob výroby · meth-ansulfonátu 3-(fenoxy) azetidinu

Na 200 ml roztoku 7,8 g [0,025 mol] 1-difenylmethyl-3-fenoxyazetidinu v ethanolu se působí 20·% hydroxidem palladnatým na uhlí a hydrogenuje 13 hodiny za tlaku asi 310,5 kPa při teplotě 80 °C. Směs se filtruje a filtrát odpaří. Odparek se zředí 30 ml ethanolu a přidá 2,5 g kyseliny methansulfonové. Izolovaný methansulfonát se rekrystaluje z ethanolu. Sůl má hmotnost 2,3 g (37,5 %] a teplotu tání 128 až 130 °C.

Analýza pro C10H15NO4S:

vypočteno:

48,97 % C, 6,16 % H, 5,71 % N, nalezeno:

48,40· % C, 6,19 % H, 5,63 % N.

Sloučenina se také vyrobí hydrogenolýzou 1- (α-methylbenzyl) -3- {3-chlorfenoxy Jazetidinu v isopropylalkoholu za použití stejného typu katalyzátoru a stejných podmínek.

Příprava 12

Způsob výroby oxalátu 3-[4-(trifluormethy 1} f enoxy ] azetidinu

K 24,0 g (0,075 mol) 3-[4-(trifluormethyl)fenoxyj-l-(a-methylbenzyl] azetidinu ve 150 mililitrech ethanolu se přidá 0,5 g 20'% hydroxidu palladnatého na uhlí a směs se hydrogenuje 5 hodin za teploty 80· °C a tlaku

310,5 kPa. Směs se ochladí a filtruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethanolu a zpracuje ·$ kyselinou oxalovou. Oxalát se třikrát rekrystaluje · z ethanolu. Výtěžek je 3,0 g (13 · %). Sůl má teplotu tání 176 až 178 °C.

Analýza pro C12H12F3NO3:

vypočteno:

46,91 % C, 3,94 % H, 4,56 · % N, v nalezeno*.

47,07 % C, 3,96 % H, 4,59 % N.

Přípravy · 13 až 17

Sloučeniny se vyrobí postupem detailně uvedeným v přípravě 11 a 12, hydrogenolýzou α-methylbenzylové skupiny připojené k atomu dusíku azetidinu. Fyzikální konstanty jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Příprava ·	R	t. t. °c	sůl
13	2-CONH2	173—175	CH3SO3H
14	3-CF3	123—125	IC6HHNHSO3H
15	2-CF3	154—156	HC1
16	3-CONH2	160—163	—
17	4-CONH2	187—188	(COOH)2

Analytické údaje sloučenin z přípravy 13 až 17 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Analytické údaje sloučenin z přípravy 13 až 17

Pří- Empirický % vypočteno % nalezeno

prava	vzorec	c	H	N	C	H	N
13		45,42	5,59	9,72	45,48	5,65	9,45
14	C16H2SF3N2O4S	48,48	5,85	7,07	48,08	5,94	6,97
15	&0Η1ΐΟ1Ρ3ΝΘ	47,35	4,37	5,52	47,12	4,32	5,45
16	C10H12N2O2	62,49	6,29	14,57	62,06	6,13	13,98
17	C12H14N2O6	51,07	5,00	9,93	51,39	5,22	9,56

Příprava 18

Když se postupuje způsobem z přípravy 2, při náhradě 3-[4-(trifluormethyl)fenoxyJ-l- (α-methylbenzyl jazetidinu:

3-4-( methyl jfenoxy ] -1- (a-methylbenzyl jazetidinem,

3- (4-( methooy] f enoxy j - 1- ( α-methy l· benzyl jazetidinem,

3- [3,5-( d ίΐΏβ№οχχ j f enoxy] -l-( з-methylbenzyl jazetidinem,

3—3- ( fluor) fenoyy ] -1- (α-methy lbenzy 1) azet' dinem,

3- [ 4- ( (ecfy у) f enoxy y Ί— 3--^1^ jbenzyl Jazetidinem, získá se:

oxalát 3-4- methyl ] fenoxyjazetidinu, oxalát 3-(4-( methoyy ] fenoyy ] azetidinu, oxalát 3- [ 3,5- (dimethoyy jfenoyyjazetidinu, oyalát 3-[3-(fluor]fenoyy]czetidinu a oyalát 3-[ 4- (acetyl) 'fenoyy jazetidinu.

Příklad 1

Způsob výroby 3—3—trifluormethyljfenoyy ](l(czctidinkcrbo.yamidu

K roztoku 2,2 g (0,01 mol) 3-[3-(trifluormethyl jfenoyy Jazetidinu v 4- ml methylenchloridu a 45 ml absolutního ethylalkoholu se přidá 7 g [0,066 molj nitromočoviny a směs se míchá za teploty místnosti 48 hodin. Směs se filtruje, filtrát odpaří do sucha a odparek rozdělí mezi 75 ml methylenchloridu a 75 ml vody. Vodná vrstva se třikrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Methylenchloridové eytrakty se spojí a odpaří do sucha. Odparek se zpracuje (promyje j směsí 1 ml methylenchloridu a 20 ml toluenu a filtruje. Sraženina se rekrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získ-ají se světle žlu té krystaly. Ty se smísí se 2 ml methylenchloridu a 20 ml toluenu a směs se zahřívá na parní lázni 2 hodiny. Směs se uloží do chladničky přibližně na 72 hodiny a filtruje. Získá se 1,2 g produktu jako bílých krystalických jehliček, o teplotě tání 151 až 152 °C.

Analýza pro C--H--N2O2Fз:

vypočteno:

50,77 % C, 4,26 % H, 10,77 % N, nalezeno:

50,72 % C, 4,25 % H, 10,74 % N.

Příklad 2

Způsob výroby S—S—trifluormethyljfenoхУ ] (--.azetidmkarboyamidu

Směs 30,6 g (0,141 molj 3-[3-(trifluormethyl jfenoyy jazetidinu a 42 g (0,321 mol) 80% nitromočoviny v 500 ml acetonu se míchá 5 dní za teploty místnosti (5 dní není zapotřebí, avšak je to vhodné). Směs se filtruje .a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi 150 ml vody a 100 ml ethylacetátu a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje 100 'ml ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy se promyjí 75 vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 75 ml vody, suší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se krystaluje ze směsi ethylalkoholu a ethylacetátu. Získá se 22 g (60%) titulní sloučeniny. Dvojnásobnou rekrygtalizací z ethylalkoholu se dostane 9,9 g bílé krystalické pevné látky o teplotě 151 až

152,5 °C.

Analýza pro C--H-lN2O2Fз:

vypočteno:

50,77 % C, 4,26 % H, 10,76 % N, nalezeno:

50,90 % C, 4,29 % H, 10,71 % N.

Příklad 3

Když se při postupu z příkladu 2 nahradí

3—3—trifluormethyl j fenoxy jazetidin:

236798

3- (fenoxylazetidinem,

3--4- (trif luormethyl) fenoxy ] azetidinem,

3-[4-( trif luxrmethyl) fenoyy j azetidinem,

3- [ 4-[ methhl) f enoxy] azztidmetm

3--4-( methoyy f fenoxy ] zzntidinnm,

3- [ 33,-- 4шю'НюоуИ enc)oy i azztidinnm,

4- |4- ( fluor ] fenoxy fazetidinem,

2- f 3-azetldinyloxy) benzamidem,

3- f 3-azet idiny loxy) benzamidem,

4- f 3-azet.idinyloyy f benzamidem z

3--4-( zcety 1) fenoyy fzzetidinem získají se

3-( fenoyy)-1-azetidinkrrboyzmid,

3- [ 4 -- tгШuo^rnmtlty] ]í eexoy y - l-azet^;dmkarboxamid,

3--4-( trif luxrmethyl ffenoxy ] -1-azetldinkarboxamid,

3--^( methy 1) fenoyy ] -1 -azetidinkzrbxxamid,

3- [ 3,3-( d.dnethoxyl Тсппоу] -1-azeti.dinnkrbbOyamid,

3- [ 3 - 3 1 fuur) ie пооу] f l-1zettdinnarbbozmid,

3--4-( karboxamido) fenoyy f -1-aze ίϋ^ζ^ boxamid,

3--4-( karboxamido ] fenoyy ] -1-azetidinkarboxamid,

3--4-( karboxamido) fenoxy f-l-azetldinkarboxamid a

3- (4 - (aacto) te ^oxx] -l-azetid innarbboamid.

Farmakologie

Porovnává se protikřečový účinek sloučeniny z příkladu 1 a dříve známý methylový analog fUS patent č. 4 226 861, příklad 4) za použití metrazolu jako prostředku vyvolávajícího křeče za použití metody Swlnyzrda fviz citace uvedená výše). Pozorování vlastností způsobujících uvolnění svalů, jak popsal S. Irwin v Science 136, 123 f1962) bylo rovněž provedeno po podání sloučenin, ale před podáním metrazolu.

dospělých samic myši o hmotnosti 24 až 32 g se nahodile rozdělilo do skupin, které dostávaly dávku podle metody, kterou popsali R. G. D. Steel a J. H . Torrie v „Principles and Procedures of Statistics“, McGraw-Hill Bo-ok Company, lne., str. 99 až 100 a str. 428 až 431 f1960). Každá myš se rozlišila barevným kódem na svém ocase. Testované sloučeniny se podávaly jako suspenze v množství 10 ml/kg tělesné hmotnosti myši v 0,5 % vodné methylcelulóze během 15 minut px přípravě suspenze. Metrazxl fpentylentetrazol) se připravil jako fyziologický salinický roztok. Myši dostávaly před testem potravu. Při každé úrovni dávky se testovalo 8 myší.

Každá myš obdržela jednu dávku testované látky v 0,5% vodném roztoku methylcelulózy nebo kontrolní látku f0,5% vodný roztok samotné methylcelulózy) intraperitoneálně. Pozorování vlastností způsobující uvolnění svalů se provádělo půl hodiny px podání testované látky, viz tabulka A. Potom se subkutánně zavedlo 80 mg/kg metrazolu do uvolněného záhybu kůže na zadní straně krku, ti. 1/2 hodiny po podání testované sloučeniny nebo kontrolní látky. Injekce se podávaly v 1 ml skleněné tuberkulinové injekční stříkačce s příslušnou velikostí hypxdermní jehly fvelikost 27 pro roztoky), velikost 23 pro suspenzi). Všechny injekce se podávaly v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti myši. Každá myš se pozorovala 30 minut po injekci metrazolu. Jako ochrana . je definován stav, kdy se u zvířat neprojeví prahový záchvat 'fjediná událost klonické ' spasmy o trvání alespoň 5 sekund). Protikřečové údaje jsou uvedeny ve formě tabulky jako procento ochrany, tj.

počet chráněných myší _V1_nn' z--------; ~ X 1UU.

počet testovaných mysl

EDso, limit 95% spolehlivosti a poměr účin.ku se stanovil na základě počítače probitovou analýzou, jak popsal D. J. Finney v Statical Method in ' Biological Assay, 2. vyd., New York, Hafner Publishing Co. f1964). Výsledky jsou uvedeny v tabulce B. Statistická analýza údajů ukazuje nevýrazný rozdíl v protikřečovité schopnosti xbxu sloučenin. Sloučenina z příkladu 1 podle tohoto vynálezu nemá vlastnost způsobující uvolnění svalů při dávce nad 225 mg/kg i.p. fjakkoli bylo patrno oslabení údů při této dávce) a proto se nepozoruje uvolnění svalů v účinné protikřečové dávce fED50 = 99,2). Tx je v protikladu k dřívější sloučenině, která má podstatnou muskulární relaxaci při účinné protikřečové dávce.

3 6'7 9 6

Počet myší, u . kterých se projevilo uvolnění svalů

Tabulka A

Muskulární relaxační účinek na myši

Testovaná sloučenina (a) v methylcelulózové suspenzí

Dávka i.p. mg/kg

Název

Počet, testovaných myší (b)

Kontrola: samotná methylcelulóza žádná

0/24

3--3- ( tr if luormethy 1) fenoxy ] -45

-1-azetldinkarboxamid67 (příklad 1)100

150

225

0/8

0/8 (určité oslabení údů)

Dřívější sloučenina:
N-methyl-3- (3-trif luor-	45
methyl) fenoxy-l-azetidin-	67
karboxamid (příklad 4	100
z US patentu č. 4 226 861)	150

0/8 0/8 3/8 5/8

Poznámky:

a) Všechny , myši obdržely intraperitoneální injekci 10 ml/kg, 0,5% vodné methylcelulózy, ve které byla suspendována testovaná sloučenina, pokud byla přítomna.

b) po 30 minutách.

Tabulka B

Protizánětlivý účinek u myší (b)

Testovaná sloučenina , (a) v methylcelulózové · suspenzi Název	Dávka . i.p. mg/kg	Počet chráněných myší j§Áui цэЛи -BAmsei laooj	EDso (a limit spolehlivosti) mg/kg	Účinek (a limit 95 % · spolehlivosti )
Kontrola:
samotná methylcelulóza	žádná	0/24	—
3-(3-( trif luormethy 1) feno-	45	1/8	99,2	0,92
xy ) -1-azetidinkarboxamid	67	2/8	(66,7—147,5)	(0,62—
(příklad 1)	100	4/8		-113^8)
	150	5/8
	225	8/8
Dřívější sloučenina:
N-methyl-3-[ 3-trifluor-	45	1/8	90,9	1,00
methyy) f enoxy-l-azetidin-	67	2/8	(61,7—137,9)
karboxamid	100	3/8
(příklad· 4 z US patentu č.	150	8/8'

226 861)

Poznámky:

a) Všechny myši obdržely intraperitoneální injekci 10 ml/kg, 95% vodné methylcelulózy, ve které · byla suspendována testovaná sloučenina, pokud byla přítomna.

b) 80 mg/kg metrazolu v 10 ml salinického roztoku na tělesnou hmotnost myši se podá· všem myším subkutánně do volného záhybu kůže na· zadní část krku půl hodiny po podání testované sloučeniny.

Formulace a podávání

Farmakologicky účinné 3-fenoxy-l-azetodinkarboxamidy vyrobené podle tohoto vynálezu jsou účinné při ošetřování jak malého epileptického záchvatu, tak velkého epileptického záchvatu. Účinné množství těchto sloučenin může být podáváno do živého zvířecího těla orálně jako kapsle, tablety nebo elixíry. Je pouze nutné, aby účinná složka tvořila účinné množství, tj. aby se získaná vhodná účinná dávka shodovala s použitou dávkovou formou. Přesná individuální dávka jakož i denní dávky budou samozřejmě stanoveny podle standardních lékařských principů pod vedením lékařů nebo veterinářů.

Na základě porovnání se známými protikřečově působícími sloučeninami, denní dávky se zdají s výhodou v rozmezí asi od 0,5 do 1,5 mg na kilogram tělesné hmotnosti při ošetřování malého epileptického záchvatu a asi 25 až 35 mg na kilogram tělesné hmotnosti při ošetřování velkého* epileptického záchvatu. Velmi malé množství účinných materiálů vyrobených podle tohoto vynálezu, i tak malá jako 0,1 mg jsou účinné, když jde o menší léčení. Jednotlivé dávky jsou obvykle 5 mg nebo více a s výhodou 25,50 nebo 100 mg na dávkovou jednotku.

Účinné dávky podle vynálezu se mohou kombinovat s jinými farmakologicky účinnými prostředky jak bylo již uvedeno, nebo s pufry, prostředky pro odkyselení žaludeční šťávy nebo* podobně. Podíl účinné látky ve směsi se může široce měnit.

Kapsle

Připraví se kapsle o hmotnosti 5, 25 a 50 miligramů účinné látky na kapsli. Vyšší množství účinné látky se může snížit pomocí laktózy.

Typická směs pro enkapsulaci	mg na kapsli
účinná látka	5,0
laktóza	296,7
škrob	129,0
stearát hořečnatý	4,3
celkem	435,0 mg
Zvolená účinná látka se	rovnoměrně smí-
sí s laktózou, škrobem a stearátem horečna-
tým a směs se enkapsuluje.

Další kapslové prostředky s výhodou obsahují vyšší dávku účinné složky a jsou takovéto:

Složky	100 mg na kapsli	250 mg na kapsli	500 mg na kapsli
účinná látka	100,0	250,0	500,0
laktóza	231,5	126,5	31,1
škrob	99,2	54,2	13,4
stearát hořečnatý	4,3	4,3	5,5
celkem	435,0	435,0	550,0

Tablety

Typický prostředek pro tablety obsahující 5,0 mg účinné látky na tabletu se uvádí dále. Tohoto prostředku se může použiti pro jinou dávku účinné látky po úpravě hmotnosti monohydrogenfosforečnanem vápenatým.

Složky mg na tabletu

1) účinná složka5,0

2) kukuřičný škrob13,6

3) kukuřičný škrob ve formě patty33,4

4) laktóza79,2

5) monofosforečnan vápenatý68,0

6) stearát hořečnatý0,9

Další tablety s výhodou obsahují vyšší dávku účinné látky a jsou takovéto:

mg tablety

Složky %	mg na tabletu
účinná složka	50,0
laktóza	90,0
čirokový škrob	20,0
kukuřičný škrob	38,0
stearát vápenatý	2,0
celkem	200,0

Jednotná směs se připraví z účinné látky, laktózy, čirokového škrobu a kukuřičného škrobu. Směs se granuluje za použití vody jako granulačního prostředku. Vlhké granule se vedou sítem s otvory 2362 nm a přes noc suší za teploty 60 až 81 °C. Suché granule se protlučou sítem o velikosti ok 1651 nm a smíchají se vhodným množstvím stearátu vápenatého. Tato* směs se potom přemění na tablety na vhodném tabletovacím lisu.

celkem 170,1 mg

Připraví se jednotná směs složky 1, 2, 4 a

5. Dále se připraví složka 3 ve formě 10 % pasty ve vodě. Granulát se smíchá se škrobovou pastou a vlhká hmota se protlačí sítem s otvory 2362 nm. Vlhké granule se suší a protlučou sítem 1434 nm. Suché granule se smíchají se stearátem vápenatým a slisují.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby 3-[3-(trifluormethyl)fenoxy]-l-azetidinkarboxamidu vzorce I vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II s nitromočovinou.