HU200319B - Process for producing 1-aryloxy-3-amino-2-propanols and pharmaceutical compositions containing them as active co component - Google Patents

Process for producing 1-aryloxy-3-amino-2-propanols and pharmaceutical compositions containing them as active co component Download PDF

Info

Publication number
HU200319B
HU200319B HU875356A HU535687A HU200319B HU 200319 B HU200319 B HU 200319B HU 875356 A HU875356 A HU 875356A HU 535687 A HU535687 A HU 535687A HU 200319 B HU200319 B HU 200319B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
phenoxy
substituted
acid addition
dimethyl
Prior art date
Application number
HU875356A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49112A (en
Inventor
Herbert Kopper
Franz Esser
Walter Kobinger
Christian Lillie
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT49112A publication Critical patent/HUT49112A/hu
Publication of HU200319B publication Critical patent/HU200319B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Description

A találmány tárgya eljárás új l-ariloxi-3-amino-2propanolok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat állítjuk elő, amelynek képletében
Rt fenilcsoport, amely egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy szuffamoilcsoporttal szubsztituált vagy fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, amely egy vagy két halogénatommal vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy piridilcsoport, vagy anilinocaoport, amely egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáh,
Rz hidrogénatom vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy cianocsoport,
R3 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 2-5 szénatomos hidroxialkilcsoport vagy allilcsoport,
R5 hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, allilcsoport, 2-5 szénatomos mono- vagy dihidroxi-alkilcsoport vagy fenoxi(1-5 szénatomosj-alkilcsoport, amely egy vagy két
1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, klór- vagy brómatommal szubsztituált vagy fenil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, amely két
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált vagy
Rt és Rs a nitrogénatommal együtt morfolinil-, (14 szénatomos)-alkil-piperazinil- vagy adott esetben
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinilcsoportot alkot
Rí jelentése előnyösen szubsztituált fenoxi-metilcsoport
R2 és R3 előnyösen halogénatomot vagy metilcsoportot jelent
R4 és Rs jelentése előnyösen rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, elsősorban metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport.
Az új vegyületeketa következőképpen állítjuk elő: egy (Π) általános képletú vegyületet — a képletben Rí, R2 és R3 az (I) általános képlet szerinti jelentésŰekésZa-CH—CHz csoport O —egy (ΙΠ) általános képletú aminnal—a képletben R4 és Rs az (I) általános képlet szerinti jelentésű — reagáltatunk.
Ha először savaddíciós sókat állítunk elő, úgy ezek kívánt esetben ismert eljárásokkal szabad bázisokká vagy más savakkal képezett sókká alakíthatók Ha először bázisokat állítottunk elő, úgy ezek kívánt esetben savaddíciós sókká alakíthatók.
A reakciót előnyösen 0-100 ’C, elsősorban 40-80 ’C hőmérsékleten végezzük.
Reakciőközegként megfelelnek az alkoholok vagy más poláris oldószerek, például a metanol, etanol, izopropanol, dioxán, tetrahidrofurán, adott esetben keverve.
A találmány szerinti eljáráshoz használt kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A találmány szerint előállított vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot * tartalmaznak (a CHOH csoportban) és így előfordulnak mint racemá2 tok, valamint jelen lehetnek optikai antipódjaik formájában is. Ez utóbbiakat úgy állítjuk elő, hogy a racemátot a szokásos segédsavakkal, így dibenzoil- (illetve di-p-toluil->D-boricősawal vagy D-3-brúmkámrof-8-szulfonsawal szétválasztjuk vagy optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk.
A fiziológiásán elviselhető savaddíciós sók előállításához alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, metánszulfonsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav vagy 8-klór-teofillin.
Az új vegyületek, illetve fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik értékes gyógyhatással rendelkeznek, elsősorban anitmia elleni, vérnyomáscsökkentő vagy bradikardia elleni hatásúak, és előnyös hatásprofiljuk alapján a humán orvoslásban jól használhatók például srfvarritmia, tachikardia vagy magas vérnyomás kezelésére.
szubsztituált fenoxi-metilcsoport és -NRTv dietilaminocsoport, metil-etil-aminocsoport vagy dimetilaminocsoport (szubsztituált p-fenoxi-acetíl-aminofenoxi-3-dietil-, -metil-etil- vagy -dimetil-amino-2propanol). Kiváltképpen értékes vegyületek az 1[2^-dimetil-4-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)-acetil-amino)fenoxi]-2-hidroxi-3-dietil-amino-propán és az 1[2,6-dimetil-4-(2-m-tolil-oxi-acetil-amino)-fenoxi]2-hidroxi-3-dietil-aimno-propán.
A találmány szerinti vegyületek egyszeri dózisa 1300 mg, előnyösen 10-150 mg orálisan, illetve 1-20 mg parenterálisan.
A találmány szerinti hatóanyagok a szokásos galenusi alkalmazási formák, így tabletták, drazsék, okiatok, emulziók, porok, kapszulák vagy depokészftmények formájában gyógyszerekké alakíthatók. Ezek előállításához a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint a szokásos előállítási eljárásokat alkalmazzuk. Megfelelő tablettákat például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal keverjük Ezek a segédanyagok lehetnek például iners hígítószerek, így kalcium-karbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, a szétesést elősegítő szerek, így kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagok, így keményítő vagy zselatin, Okosító anyagok, így magnézium-sztearát vagy talkum és/vagy a depohatás eléréséhez alkalmas szerek, így lcarboximetíl-cdlulóz, cellulóz-acetát-ftalát vagy polivinilacetát.
A tabletták több rétegből is állhatnak. A drazsékat úgy állíthatjuk elő, hogy a tablettákkal hasonló módon előállított magokat a drazsébevonatokban általában használatos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, (alkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral bevonjuk. Depohatás eléréséhez vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat Hasonlóképpen a drazsébevonat is állhat több rétegből a depohatás elérése céljából. A drazsék előállításához a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk
A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kanalas orvosságok fentieken kívül tartalmazhatnak még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító anyagot, például aromaanyagot, így vanillint vagy narancskivonatot; tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket,
-2HU 200319 Β így nátrium-karboximetil-cellulózt nedvesítőszereket, például alifás alkoholok és etilén-oxid kondenzációs termékeit vagy konzerváló anyagokat, Így p-hidroxi-benzoátokat
Az injekcióoldatokat a szokásos módon állíyidc elő, például konzerválószelek, Így p-hidroxi-benzoátok vagy stabilizátorck, így komplexonok hozzáadásával, és az oldatokat injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük.
A hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációkat tartalmazó kapszulákat például előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük és zsetatinkapszulákba kapszulázzuk.
Megfelelő kúpokat például úgy állítunk elő, hogy az erre a célra szolgáló hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációkat a szokásos hordozóanyagokkal, így semleges zsiradékokkal vagy polietílénglikollal, illetve ennek származékaival keverjük.
Készítménypéldák
1. Tabletták
3. példa szerinti vegyület 10,0 mg kukoricakeményítő 99,0 mg szek-kalcium-foszfát 140,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
A komponenseket a szokásos módon 250 mg tömegű tablettákká feldolgozzuk.
2. Kapszulák
1. példa szerinti vegyület 150,0 mg kukoricakeményítő 150,0 mg
300,0 mg
A finoman elporított komponenseket alaposan összekeverjük. A keverékből 300-300mg-ot a szokásos zselatinkapszulákba töltünk.
A találmány szerint előállított vegyületek arra is alkalmasak, hogy ezeket más, gyógyszerhatástanilag hatásos anyagokkal keverjük, ilyenek például a diuretikumok, β-adrenolitikumok, kalcium-antagonisták vagy nyugtatók.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezek korlátoznák.
1. példa íl-f2.6-Dimetjl-4-('2-m-tnlil-oxi-aoetil-arninnVfe noxi1-2-hidroxi-3-dietil-amino-proDánl-hirlroklorid g (0,015 mól) l-[2,6-dimetil-4-(2-m-tolil-oxiacetil-amino)-fenoxi]-2,3-oxiránt 80 ml etanolban feloldottunk, az oldathoz 21 ml (0,02 mól) dietilamint adunk és 1,5 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldószert ledesz (ziláljuk:, a maradékot hígított sósavban feloldjuk és éterrel kirázzuk. A vizes fázist 20%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon, etil-acetát/izopropanol/ammónia-oldat 70:30:2 arányú keverékével tisztítjuk. Az izolált egységes anyagot acetonitrilben feloldjuk és éteres sósav és éter hozzáadásával a hidraklaridot kikristályosítjuk. A kristályos terméket etanoiból, étet hozzáadásával átkristályosítjuk. A kitermelés 6,7 g, az olvadáspont 159-160’C.
2. példa [l-[2,6-Dimetil-4-(2-m-tolil-oxi-acetil-amino)-fe noxi]-2-hidroxi-3-piperidino-propán]-hidroklorid g (0,018 mól) l-[2,6-Djmetil-4-(2-m-tolil-oxiacetü-amino)-fenoxi]-propán-2,3-oxiráat 100 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 2 ml (0,02 mól) piperidint adunk és 2 órán át visszafolyatással fonaljuk. Azz etanolt ledesztilláljuk, a maradékot hígított sósavban feloldjuk, éterrel kirázzuk és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált bázist metilén-dikloriddal felvesszük, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A bázist kovasavgél-oszlopon az 1. példa szerint tisztítjuk. A tiszta terméket acetonitrilben feloldjuk, éteres sósavat, majd étert adunk hozzá, amíg kristályosodása megindul. A színtelen hidrokloridot acetonitrilben feloldjuk és éter hozzáadásával kristályosítjuk. Kitermelés: 5,8 g. Olvadáspont: 189-190 •c.
3. példa íl-r2.6-Dimetil-4-í2-m-tolfl-oxi-acetil-amino)-fe noxi1-2-hidroxi-3-dietil-ammo-propánl-hidrokIorid
38,8 g [l-[2,6-dimetil-4-(2-(2,6-dimetil-fenoxi)acetil-amino)-fenoxi]-2,3-oxiiánt 300 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 40 ml dietil-amint adunk és 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot hígított sósavval megsavanyítjuk és éterrel kirázzuL A vizes fázist hígított nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a kivált bázist éterrel felvesszük, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az éleit ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgél-oszlopon etil-acetát/izopropanol/ammónia-oldat70:30:5 arányú keverékével tisztítjuk. A tiszta terméket acetonitrilben feloldjuk, az oldathoz éteres sósavat, majd étert adunk, ekkor a termőt hidrokloridja kristályosán kiválik. A kristályos terméket acetonitrilben feloldjuk és a kristályosodás megindulásáig étert adunk hozzá. így 28,6 g színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 167-168 ’C.
Afenti példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az I, H. és m. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket Az olvadáspontok — ha más megjelölés nincs — a hidrokloridokra vonatkoznak.
A „viszkózus olajcár bázisok.
Az I. táblázatban az (la) általános képletű vegyületeket a (Π) táblázatban az (Ib) általános képletű vegyületeket és a Hl. táblázatban az (Ic) általános képletű vegyületeket ismertetjük.
-3HU 200319 Β
5 I. táblázat 6
Példa R1 R2 R3 R4 R5 Op.’C
4. 2-CH3 6-CH3 CH3 CH3 152-153 bázis
5. ll II It -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 97-99
6. II (1 ti C3H7 C3H7 126-128
7. ii H '1 C2H5 C3H7 128-131
8. II II n Í-C3H7 Í-C3H7 128-130
9. II II ll Ch3 Í-C3H7 ; 110-112
10. II II Π C4H9 C4H9 88-90
11. II II h szek-C4H9 szek-C4H9 72-73 bázis
12. II H ti CH3 /1-C3H7 129-131
13. II U II CH3 C2H5 138-139
14. II ti 11 -CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2 122-123
15. If Ii II CH3 76-79
16. II II II CH3 «, b 83-86
17. 18. μ II ll H II II CH3 CH3 on, Wj Ϊ 1 «» 70- 74 71- 75
19. 1! II II CH3 Ol. 79-82
20. 2-CH3 6-CH3 H 127-130 bázis
21. w II II C2H5 11 90-94
22. II ll II Í-C3H7 u 82-85
23. 1/ II II CH3 tt 80-84
-4HU 200319 Β
Példa R1 Rl R3 R4 R5 Op.’C
24. <1 II CH3 CH3 viszkózus olaj
25. '1 II II C2H5 C2H5 II
26. & ti II CH3 CH3 ff
27. t( II tt C2H5 C2H5 rt
28. . «1 II II CH3 CH3 117-118 bázis
29. II II It C2H5 C2H5 101-102
bázis
30. II It II -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 104-107
31. A., 2-C1 6-C1 CH3 CH3 122-123 bázis
32. fi fi n C2H5 C2H5 viszkózus olaj
33. II w u -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 158-159
34. ti Cl 2-CH3 6-CH3 CH3 CH3 171-172
35. tt n -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 102-102 bázis
36. 2-C1 6-C1 CH3 . CH3 91-93 bázis
37. II n II C2H5 C2H5 98-99
38. 1» n II -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 139-141 (Oxalát)
39. α ff /1 K II 149-151
40. 2-CH3 6-CH3 CII3 CH3 190-191
-5HU 200319 Β
10
Példa R1 R2 R3 R4 R5 Op. ’C
41. M fi CzHs C2H5 167-168
42. iiH 2-CHj 6-CH3 -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 164-166
43. ff ff ff -CH2-CH-CH2 OH OH -CH2-CH-CH2OH 'OH 85-89 bázis
44. * ti ti CH3 ÍV 81-84
45. tt ti II CH3 °s Ί», 78-81
46. it ti H CH3 117-120
47. ti tt II CH3 84-87
48. 9f tt tt CH3 % 75-78
49 σ 2-CN H CH3 CH3 89-91 bázis
50. ff a ’ lt C2H5 C2H5 128-130 bázis
a
51. 2-C1 6-C1 CH3 CH} 232-234
52. tt lt tt -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 158-159 bázis
53. «p 2-CN tt CH3 CH3 138-143
54. 2-C1 &a CH3 CH3 73-74 bázis
55. If tt tt C2H5 C2H5 viszkózus olaj
56. 19 tt tt -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 98-101
-6HU 200319 Β
11 12
Példa R1 * Μ* R4 Rs Op.'C
57. ο 2-CHj 6-CH3 CH3 CH3 203-206
58. II 1» 1* C2H5 CaHs 147-150
Λ 2-α 6-C1 CH3 CH3 103-104 bázis
60. 11 » 99 C2H5 C2H5 72-74 bázis
61. 4 Μ Κ -CH2-CJ-I-CH2OH -CH2-CgI-CH2OH 97-99 (Oxalát)
62 2-CHí C2H5 C2H5 166-167
63. π >1 CH3 CH3 158-159
64. II .‘.'ν *-* «ί ' * C3H7 C3H7 157-158
65. η 1» Μ C3H7 C3H7 183-184 bázis
66. η 91 C2H5 CaHs 168-169 bázis
67. «ο* 99 Η CH3 CH3 180-181 bázis
68. “Ο- « II C2H5 C2H5 160-163 bázis
69. 1 ( Ιι CH3 CHj 183-185 bázis
70. Ί Λ fr C3H7· C3H7 172-183
71. η. >. · >1 C2H5 CaHs bázis 180-181
72. II Μ n C3H7 C3H7 179-181 bázis
73. 91 II II CH3 CH3 211-213
bázis
-ΊHU 200319 Β
Példa R* R2 R3 R4 R5 Op.’C
74. 2-C1 H C2Hs C2H5 138-144 (Oxalát)
75. O-CBj- n It It ff 155-157
76. C1 O-CMj- 1/ ti ch3 ch3 149-150 (Oxalát)
77. II It ff II 190-191 (Oxalát)
2. táblázat
Példa Rl R2 . R3 λ; •H ' y Op. ’C
78. 79. II 2-CH3 II 6-CH3 k \_y . Olt . «3 190-191 146-147 bázis
80. ,1 '1 CH, 162-164
81. M-p. 2-CN H Λ -* N-CH. 3 244-246
3. táblázat
Példa Rl R2 R3 R4 r5 Op.’C
r>
82. H H ch3 ch3 150-152
1 %
83. II H H 1-C3H7 H 144-146
84. (1 H H C2H5 C2H5 111-112
85. 11 H H N-C3H7 H 114-115
-8HU200319 Β
94. · 6-CH3
H 1-C3H7 Η
Η CH3 CH3
Η 11-C3H7 Η
Η C2H5 C2H5
Η t-C4H9 Η
Η C2H5 CjHs
H CH3 CH3
Η 1-C3H7 CH3
Η CH3 CH3
95.
6-CH3 Η
96.
>ι Η Η
t-C4H9 Η t-Ctfb Η
CzHs C2H5
184-185
171-173
157-158
136-138
159-160
150-151
124-125 (Oxalát)
156-157
146-148 (Oxalát)
169-170
180-181
139-140
-9HU200319Β
98.
99.
C1
B-C3H7 t-C4H9
145-147
157-159
100.
1-C3H7 Η 132-133
ι
11-C3H7 Η
101-102
102.
□
OL
6-CH3
C2H5 113-150
103. 1» 6-CH3 Η Í-C3H7 Η 153-156
104. Ι| 6-CH3 Η CH3 CH3 122-123
105. 11 6-CH3 Η 1-C4H9 Η 189-191
106. II ci I 6-CH3 Η D-C3H7 Η 128-130
107. C1 6-CH3 Η CjsHs C2HJ 146-148
108. II 6-CH3 Η 1-C4H9 Η 130-132
109. II 6-CH3 Η 1-C3H7 Η 152-154 (Oxalát
110. H 6-CH3 Η CH3 CH3 132-133
(Oxalát
-10HU 200319 Β
20
111. 6-CH3 6 C2H5 C2H5
112. fi 3-CH3 H C2H5 C2HS
113. o-cnr «1 4-CH3 6-CH3 C2H5 C2H5
114. 11 5-CH3 H C2H5 C2H5
115. 4-CH3 6-CH3 CH3 n-C3H7
Farmakológia! kísérletek
A találmány szerint előállított vegyületeket C..
Lilik és munkatársai eljárásával [Arzneimittdforschung/Drug Research 25,301—305 (1985)] vizsgál- 25 tűk.
A vizsgálatokhoz izolált tengerimalac-szivet használtunk (Langendorff), amelynek nedvessúlya 1,0-12 g, átáramoltatva standard tirode-oldattal (31 *C, telítve oxigénnel +2% széndioxid) konstans 30 nyomáson (60 cm H2O). A sinuscsomótájék elroncsolása után a jobb pitvaron elektromos ventrikuláris ingerlést végeztünk négyszögimpulzusokkal (1 mA, 10 msec, 2,5 Hz). Az előfeszültség 2 g volt, az összehúzódásokat izometrikusan regisztráltuk
A perfúziót a vegyületet tartalmazó tirode-oldattal (koncentráció fíg/ml-ben megadva) 30 percig végeztük.
Megadjuk az ST és QRS EKG-paramétereknek, valamint az összehúzódást amplitúdóknak és az átfolyásnak az előzetes értékdere vonatkozó %-os változásait, a vegyületet tartalmazó oldattal végzett perfúzió végén.
Néhány vizsgált vegyületre a kapott eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti.
Vegyület Változások (Δ%) 30 perc után Átfolyás
pg/ml ST QRS összehúzódás
1. példa 1 + 39 + 4 -31 + 5
12. példa 1 +38 +5 -23 -2
41. példa 1 +31 +2 -9 +5
Amint azt a táblázat adatai szemléltetik, az STérték a kívánt módon növekedett, míg a QRS-érték és az átfolyás csak kevéssé.

Claims (8)

1. Eljárás az (I) általános képletű l-aril-oxi-3amino-
2-propanolok — a képletben
Rt fenilcsoport, amely egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált vagy fenoxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, amelyben a fenilgyűrű egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy piridilcsoport, vagy anilinocsoport, amely egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos aütilcsoporttal szubsztituált,
R2 hidrogénatom vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy cianocsoport,
R3 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 2-5 szénatomos hidroxi-alkilcsoport vagy allilcsoport.
Rs hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, allilcsoport, 2-5 szén45 atomos mono- vagy dihidroxi-alkilcsoport vagy fenoxi-(l-5 szénatomos)-alkilcsoport, amelyben a fenilgyűrű egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal, klór- vagy brómatommal szubsztituált vagy fenil-(l-4 szénato50 mosjalkilcsoport, amelyben a fenilgyűrű két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált vagy
R4 és Rs a nitrogénatommal együtt morfolinil-, (1-4 szénatomos)-alkil-piperaziiiil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos aütilcsoporttal szubsztitu55 ált piperidinilcsoportot alkot, valamint savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy (Ip általános képletű vegyületet — a képletben R1, Rz és R3 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és Z -CH — CH2 csoport
60 O — egy (ΙΠ) általános képletű aminnal — a képletben R4 és R5 a tárgyi kör szerinti jelentésűek — reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet savaddfciós sójává átalakítjuk.
65 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általi
-11HU 200319 Β lános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletében Rt az 1. igénypontban meghatározott szubsztituált fenoxi-metiicsoport, R2 és R3 halogénatom, ciano- vagy m&ilcsoport vagy az egyik hidrogénatom és Rr és R5 egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sőik előállítására, amelyek képletében R'-CO-NHcsoport a fenoxicsoport 4-helyzetében van, R* egy vagy két metilcsqparttal szubsztituált fenoxi-metilcsoport, R2 és R7 egymástól függetlenül klóratom vagy metilcsoport, R4 és R5 egymástól függetlenül metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás [l-[2,6-dimetil-4-(2-m-tolil-oxi-acetil-amino)-fenoxi]-2-hidroxi3-dietil-amino-propán]-hidroklorid előállítására azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás [l-[2,6-dimetil-4-(2-m-tolil-oxi-acetil-amino)-fenoxi]-2-hidroxi22
3-piperidino-propán]-hidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás [l-[2,6-dimetil-4-[2-(2,6-dimetil-fenoxi)-acetil-amino]-fenoxi]2-hiioxi-3-dietil-amino-propán]-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás [l-[2,6-dimetil-4-[2-(3-metil-fenoxi)-acetil-amino]-fenoxi]-2-hid roxi-3-metil-n-propil-amino-propán] és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. Eljárás egy vagy több (I) általános képletű vegyületet — R, R, R3, R4 és R3 az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó, szfvarritmia, tachikardia vagy magas vérnyomás ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására azzaljellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító·, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU875356A 1986-11-28 1987-11-27 Process for producing 1-aryloxy-3-amino-2-propanols and pharmaceutical compositions containing them as active co component HU200319B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863640829 DE3640829A1 (de) 1986-11-28 1986-11-28 Neue 1-aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49112A HUT49112A (en) 1989-08-28
HU200319B true HU200319B (en) 1990-05-28

Family

ID=6315091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875356A HU200319B (en) 1986-11-28 1987-11-27 Process for producing 1-aryloxy-3-amino-2-propanols and pharmaceutical compositions containing them as active co component

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4948812A (hu)
EP (1) EP0269985A3 (hu)
JP (1) JPS63150253A (hu)
KR (1) KR880006164A (hu)
AU (1) AU594840B2 (hu)
CS (1) CS270576B2 (hu)
DD (1) DD275241A5 (hu)
DE (1) DE3640829A1 (hu)
DK (1) DK625287A (hu)
FI (1) FI875212A (hu)
HU (1) HU200319B (hu)
IL (1) IL84633A0 (hu)
NO (1) NO874958L (hu)
NZ (1) NZ222719A (hu)
PH (1) PH24745A (hu)
PL (1) PL269047A1 (hu)
PT (1) PT86226B (hu)
SU (1) SU1574169A3 (hu)
YU (1) YU213887A (hu)
ZA (1) ZA878917B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994459A (en) * 1989-12-11 1991-02-19 American Home Products Corporation Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
US5250570A (en) * 1990-08-02 1993-10-05 Imperial Chemical Industries Plc Amidobenzene derivatives, compositions and use
US7351719B2 (en) * 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1199037A (en) * 1967-09-27 1970-07-15 Ici Ltd Alkanolamine Derivatives
GB1078852A (en) * 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3864398A (en) * 1972-05-01 1975-02-04 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Process for the preparation of acylamino alkanol derivatives
DE2611601A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Basf Ag Nicotinsaeureanilide
JPS5988467A (ja) * 1982-11-09 1984-05-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フエノキシアミノプロパノ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CS850787A2 (en) 1989-11-14
DE3640829A1 (de) 1988-06-09
PT86226B (pt) 1990-11-07
NZ222719A (en) 1990-05-28
FI875212A0 (fi) 1987-11-26
DK625287D0 (da) 1987-11-27
EP0269985A3 (de) 1990-07-04
SU1574169A3 (ru) 1990-06-23
IL84633A0 (en) 1988-04-29
AU8187487A (en) 1988-06-02
US4948812A (en) 1990-08-14
PH24745A (en) 1990-10-01
PL269047A1 (en) 1988-09-15
KR880006164A (ko) 1988-07-21
FI875212A (fi) 1988-05-29
CS270576B2 (en) 1990-07-12
NO874958L (no) 1988-05-30
ZA878917B (en) 1989-07-26
HUT49112A (en) 1989-08-28
NO874958D0 (no) 1987-11-27
DD275241A5 (de) 1990-01-17
YU213887A (en) 1988-12-31
EP0269985A2 (de) 1988-06-08
AU594840B2 (en) 1990-03-15
JPS63150253A (ja) 1988-06-22
DK625287A (da) 1988-05-29
PT86226A (de) 1987-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4076820A (en) Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them
HU210770B (en) Process for producing benzoyl-guanidines and pharmaceutical compositions containing them
US5177078A (en) Piperazine derivatives
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
PL91560B1 (hu)
US4882329A (en) Alkoxyphenylindolinone derivatives, medicaments containing them and their use
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
FI70708C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar
HU200319B (en) Process for producing 1-aryloxy-3-amino-2-propanols and pharmaceutical compositions containing them as active co component
US4079137A (en) N-Benzhydryl-3-methyl-3-(dialkoxy)benzyl-piperazines
US4977153A (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and method for the therapy of diseases
HU183394B (en) Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines
US4421753A (en) 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines
JPS59141558A (ja) ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物
SK158692A3 (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines
US4006232A (en) Therapeutic method of treating cardiac arrhythmias utilizing 3-substituted diphenylhydantoins
US3505404A (en) 3,3-dialkyl-1-phenyl-1-indanalkylamines
AU718431B2 (en) Amidinohydrazones of ketones derived from benzo(b)furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds
SU867304A3 (ru) Способ получени производных N-фенил-N-(4-пиперидинил)амида или их солей
US4315939A (en) Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
HUT50800A (en) Process for producing new trisubstituted amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same novykh
HU199814B (en) Process for producing benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
US4438143A (en) 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanols and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee