PT85785B

PT85785B - Processo para a preparacao de novos ariloxi-aminoalcanos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85785B
Application number: PT85785A
Authority: PT
Inventors: Georg Speck; Herbert Koppe; Franz Esser; Wolfram Gaida; Wolfgang Hoefke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1986-09-25
Filing date: 1987-09-24
Publication date: 1990-08-31
Also published as: PT85785A; AU7895987A; ZA877186B; JPS63119479A; DK501487D0; NO873996D0; FI874172A; CS268837B2; NZ221939A; FI874172A0; AU597727B2; DK501487A; PL267876A1; PH24246A; HUT47264A; CS686987A2; IL83979A0; NO873996L; EP0264639A1; DE3632544A1

Description

A presente invenção refere-se a novos 1-ariloxi-dihidro-benzotiadiazinilalquilamino-alcanos, à sua preparação por processos conhecidos por si e à utilização dos novos compostos na terapia, especialmente para o tratamento ou profilaxia de hipertensão sanguínea.

Os novos 1-ariloxi-dihidrobenzotiadiazinil-alquilamino-alcanos correspondem à fórmula geral *

em que ^R2 ^R3 ^r2 ^{e R}3

representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi^ -alquilo com alcoxi e alquilo inferiores, alcenilo inferior, alceniloxi inferior, ciano, cianoalquilo inferior, hidroxi, trifluormetilo, nitro, amino, acilamino, aminocarbonilmetilo, representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou um grupo alcilamino, representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo acilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, em conjunto representam também um grupo -CH=CH-CH= =CH- ou um grupo metilenodioxi, e ainda ou

representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior, ou um gru po alcinilo inferior, representa um átomo de cloro ou um grupo trifluor metilo,

representa um átomo de cloro ou um grupo sulfonamido, representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de cloro, representa um grupo alquileno e representa um grupo alquileno e os seus sais de adição de ácido.

Por átomos de halogénio entendem-se aqui os átomos de fluor, cloro e bromo. São preferidos fluor e sobretudo cloro.

Os grupos alquilo inferior ou alcoxi infe rior contêm 1 a 4 átomos de carbono e de preferência 1 a 3 áto mos de carbono;

são de destacar os grupos com 1 a 2 átomos de carbono. Os grupos alcenilo e alcinilo inferiores contêm até 4 átomos de carbono, não se encontrando em regra a dupla ou tripla ligação em posição 1;

destacam-se entre estes alilo e propargilo. Como cianoalquilo inferior entende-se sobretudo cianometilo. 0 grupo alquileno X ou X' contém 1 a 8 átomos de carbono. Preferivelmente X ou X' possuem 1 a 5 átomos de carbono, sobretudo 1 a 3 átomos. Sempre que as cadeias de carbono consistam em vários átomos de carbono, podem ser lineares ou ramificadas. Isto é válido também para o radical acilo no grupo acilamino (definição de Rj e R₂). 0 grupo acilo (tal como também acilo na definição de Rg) contém neste caso 1 a 8 átomos de carbono e de preferência 2 a 6 átomos e pode ser alifático, e no caso de 7 ou 8 átomos de carbono, também aromático.

Por um radical aromático entende-se aqui o radical fenilo ou em particular um radical fenilo substi tuido por átomos de halogénio, grupos alquilo ou alcoxi infe riores mas também o radical benzilo.

Se o composto de fórmula 1 contiver vários substituintes com cadeias de carbono, o numero de átomos de carbono nestas cadeias pode ser igual ou diferente.

Os compostos de fórmula I podem ocorrer como bases livres ou também na forma de sais de adição de ácido. Devido aos seus centros assimétricos, em cada um dos casos podem ocorrer na forma de racematos ou de misturas de enan tiómeros, ou na forma de enantiómeros puros.

Os processos apropriados para a preparação dos novos compostos são apresentados a seguir.

a) Reacção de um composto de fórmula

(II), na qual

R₁, R₂, R₃, X e X' têm o significado acima indicado e ^R8 representa alquilo ou hidrogénio, com um composto de fórmula

(III), na qual

R^ até Ry têm os significados anteriores.

b)

Reacção de um composto de fórmula na qual

R-^ até e

- NH !

(IV),

X* têm os significados anteriores com um composto de fórmula

(V),

na qual
Rçj até	Ry e X possuem os indicados e

significados anteriormente,

Y representa um grupo dissociável, como por exemplo halogénio (cloro, bromo, iodo) ou um radical sulfonato.

c)

Reacção de um composto de fórmula

na qual (VI),

Rg, X’ e Y têm os significados acima com um composto de fórmula até

indicados, (VII), na qual

R^ até Ry e X possuem os significados acima indicados.

d) Reacçao de um composto de fórmula

em que

Rj até Rg e R^ até X e X’ têm os significados anteriores, com um composto apropriado para a introdução do Radical R^.

Prestam-se como tal por exemplo compostos de fórmula

R₄-Z (IX) em que tem o significado acima indicado e

Z representa um grupo dissociável, como por exemplo cloro ou bromo, ou meios para introdução do grupo metilo, como entre outros sulfonato de dimetilo ou formaldeído/ácido fórmico.

- 6 e)

Reacção de um composto de fórmula

(X), na qual até R^ e têm os significados anteriormente indicados

Rç representa um radical alquilo inferior, e n representa um número inteiro de 1 até 6, sendo a soma dos átomos de carbono no grupo ^I^n-CO-Rg correspondente ao de átomos contidos no grupo X* do produto final, com um composto de fórmula

(XI), na qual

R^ até Ry e X possuem os significados anteriores, nas condições de aminação hidrogenante.

Desde que, de acordo com os processos a) até e), se obtenha primeiro sais de adição de ácido, estes são eventualmente convertidos nas respectivas bases livres por métodos convencionais, ou em sais de outros ácidos; as bases pri. meiramente obtidas são, se desejado, transformadas em sais de adição de ácido.

- 7 Os processos a) até d) são realizados de preferência a temperaturas entre 0 e 100QC, especialmente a 40 até 80QC.

Como meios reactivos servem ãlcoois, ou outros dissolventes polares, por exemplo, metanol, etanol, iso propanol, dioxano, tetrahidrofurano, eventualmente em mistura.

Os compostos de partida para o processo de acordo com a invenção são conhecidos ou podem ser obtidos por processos conhecidos.

Os compostos de acordo com a invenção possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico e ocorrem por conseguinte como racematos ou, no caso da existência de vários centros quirálicos, ocorrem como diasterioisómeros. Estes podem ser separados por utilização de compostos de partida opticamente activos ou por recristalização a partir de dissolventes ou misturas de dissolventes apropriados.

Os 1-ariloxi-dihidrobenzotiadiazinil-alqui lamino-alcanos de fórmula geral I de acordo com a invenção podem ser transformados por processos convencionais nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis. Os ácidos apropriados são por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, metanossulfónico, maleico, acético, oxálico, láctico ou tartárico.

Os compostos de fórmula geral I, ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, mani festam em ensaios com animais importantes propriedades terapeu ticas, especialmente propriedades hipotensoras, e podem por conseguinte ser utilizados por exemplo para o tratamento ou profilaxia de hipertensão sanguínea em medicina humana. Podem ainda servir como produtos intermediários para a preparação de outros medicamentos.

Destacaram-se como importantes especialmente os compostos de fórmula geral I nos quais e R£ representam cada umunátomo de cloro, enquanto que representa hidrogénio, representa hidrogénio, alilo ou propargilo, ou ^R5 ^Ró ^R7 representa representa ^R1 r₂

R4 até

X e X’

representa

sulfonamido, e hidrogénio ou cloro;

um radical ciano na posição 2 ou um representa radical metoxi na posição 3, ou um radical alcoxi alquilo na posição 4, e neste caso representa hidrogénio ou acilamino (em geral com um total de 4 a 6 átomos de carbono) enquanto que

Ry mantêm os significados anteriormente mencionados .

contêm cada um carbono.

de preferencia um a 3 átomos de individual das substâncias de acora 5 até 300mg e preferivelmente de do

A dose com a invenção situa-se a 150mg (oral).

As substâncias activas de acordo com a invenção podem ser aplicadas em formas de utilização galénica corrente, como comprimidos, drageias, soluções, emulsões, pós, cápsulas ou formas de depósito, podendo para a sua preparação serem utilizadas substâncias auxiliares farmacêuticas correntes, assim como os métodos de preparação convencionais. Os comprimidos correspondentes podem ser preparados, por exemplo, por mistura das substâncias activas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes como fécula de milho ou ácido algínico, aglutinantes como amido ou gelatina, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para a produção de um efeito de depósito, como carboxipolimetileno, carboximetilcelulose, acetatoftalato de celulose ou polivinil-acetato.

Os comprimidos podem também consistir em várias camadas. De forma correspondente podem ser preparadas drageias por revestimento de núcleos, preparados de forma idên tica aos comprimidos, com agentes correntemente utilizados na preparação de drageias, por exemplo colídon ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcares. Para produção de um efeito de depósito ou para o impedimento de imcompantibilidades, o núcleo pode também ser formado por várias camadas Do mesmo modo, também o revestimento das drageias, quando se pretende produzir em efeito de depósito, pode consistir em várias camadas, podendo aqui ser também utilizadas as substâncias auxiliares indicadas para os comprimidos.

Os sucos das substâncias activas ou combinações de substâncias activas de acordo com a invenção podem ainda conter adicionalmente um edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, assim como agentes de melhoramen to do paladar, por exemplo aromatizantes, tais como baunilha, ou extracto de laranja.

Podem, além disso, conter substâncias auxji liares de suspensão ou espessantes, como carboximetilcelulose de sódio, humectantes, por exemplo produtos de condensação de álcoois gordos com óxido etileno, ou substâncias conservantes como p-hidroxibenzoatos.

As soluções injectáveis são preparadas de forma corrente, por exemplo com adição de conservantes tais como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizadores, como complexonas, e ser embaladas em frasquinhos de injecções ou ampolas.

As cápsulas contendo substâncias activas, ou combinações de substâncias activas, podem ser preparadas por exemplo misturando as substâncias activas com substâncias activas com substâncias veiculares inertes, como lactose ou sorbite, e embalando-as em cápsulas de gelatina.

Os supositórios apropriados são obtidos, por exemplo, por mistura da substância ou misturas de substâncias activas previstas para o efeito, com substâncias de supor te apropriadas, como gorduras neutras ou polietilenoglicol, ou os seus derivados.

Os compostos de acordo com a invenção são também apropriados para serem combinados com outras substâncias farmacodinamicamente eficazes, por exemplo 3 -adrenolíticos, diuréticos, antagonistas de cálcio ou tranquilizantes.

Exemplos de formulação

1Q Comprimidos

Compostos do exemplo 9	40,5 mg
Fécula de milho	164,0 mg
Fosfato dicálcico	240,0 mg
Estearato de magnésio	1,0 mg
	445,0 mg

Preparação:

Os constituintes individuais são misturados entre si intensivamente e a mistura é granulada de forma convencional. 0 granulado é comprimido em comprimidos de 445mg em peso, dos quais cada um contém 40mg de substância activa.

Em vez da substância activa mencionada neste exemplo podem também ser utilizados outros compostos activos de acordo com a invenção, em doses idênticas ou diferentes .

Cápsulas de gelatina conteúdo da cápsula é composto do seguinte modo:

Composto do Exemplo 13 25,0 mg

Fécula de milho 175,0 mg

200,0 mg

Preparação:

Os componentes do conteúdo da cápsula são misturados entre si intensivamente e porções de 200mg da mistura são embaladas em cápsulas de gelatina de tamanho adequado. Cada cápsula contém 25mg da substância activa.

Com ratos geneticamente hipertónicos en saiou-se a acçao dos compostos de acordo com a invenção sobre a pressão sanguínea: a dose era em cada caso, de 30mg/kg

Exemplo redução da pressão sanguí nea em mm Hg/mbar

7	-63	/	-84
9	-60	/	-80
13	-44	/	-59
18	-56	/	-75
22	-55	/	-73
26	-47	/	-63

Alguns dos dados obtidos demonstram, por si só, que a acção hipotensora dos compostos de acordo com a invenção é devida a um novo mecanismo de acção. Uma vantagem essencial dos novos compostos é, por conseguinte, o facto de se oferecer aos terapeutas uma nova possibilidade de tratamento no caso de não serem utilizáveis os hipotensores correntes.

No caso dos novos compostos nota-se uma entrada em acção relativamente lenta; é vantajosa a sua baixa toxicidade. Também não se manifesta qualquer influência sobre a frequência cardíaca nem qualquer bradicardia.

Exemplos de preparação

Exemplo 1

Cloridrato de 1-(2-cianofenoxi)-3-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-propano.

9,7g (0,028 mole) de bromidrato de N-3-(2-cianofenoxi)-1-propilamino-acetaldeido-dimetilacetal são aquecidos ã ebulição conjuntamente com 8g de 3-cloroanilino-4,6 -disulfonamida em 70ml de etanol, depois da adição de 3g de ácido p-toluenosulfónico, durante 6 horas, mediante agitação. Depois de um repouso de um dia ã temperatura ambiente separam-se os constituintes solúveis, o filtrado ê concentrado em vácuo e o resíduo é purificado através de uma coluna de silica* -gel·

Eluente: misturas de 700 partes de acetato de etilo, 300 partes de isopropanol, 10 partes de amónia. Depois da reunião das fracções individuais e da eliminação da mistura de dissolventes por destilação o resíduo obtido é dissolvido em 40 ml de acetona e filtrado. 0 filtrado é acidificado com ácido clorídrico alcoólico e misturado com um pouco de éter. O cloridrato que se separa por cristalisação é isolado por filtração e lavado repetidamente com acetona e éter. Depois da secagem obtêm-se 2,6 g de um produto cristalino incolor;

pf. 145-147QC

Exemplo 2

Cloridrato de 1-(2,4-diclorofenoxí)-3-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotíadiazinil)-3-metilamino]-propano.

8,3 g (0,021 mole) de cloridrato de N-3-(2,4-diclorofenoxi)-propilamino-acetaldeido-dimetilacetal são postos em suspensão em 70 ml de etanol mediante agitação e, de pois da adição de 6,1 g (0,021 mole) de 3-cloroanilino-4,6-disulfonamida e 3 g de ácido-p-toluenosulfónico, aquece-se à ebulição sob refluxo durante 8 h. Após um repouso de 3 dias à tempe ratura ambiente separam-se os componentes insolúveis, o filtra do é concentrado em vácuo e o resíduo é purificado através de uma coluna de silica-gel. Mistura eluente: 700 partes de aceta to de etilo, 300 partes de isopranol e 10 partes de amónia. A partir das fracções individuais obtidas em TLC e depois da eliminação da mistura de dissolventes por destilação, isolam-se 1,7 g da substância pura. 0 composto dissolvido em acetona é obtido na forma de cloridrato incolor por adição de ácido clorídrico alcoólico (1,2 g);

pf. 153-1552C

Analogamente ao exemplo 2 sintetisa-se também o exemplo 3:

Exemplo 3

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxí)-3-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,l· -dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-metilamino]-propano.

Pf. 116-1182C.

Exemplo 4

Oxalato de 1-(3-metoxifenoxí)-N-metií-3-[(ó-cloro-Z-sulfonamido-l , l-dioxo-dihidrobenzotiadiaziníD-3-metilamino]propano.

5,7 g (0,02 mole)de N-metíl-N-3-(3-metoxifenoxi)-propil-amino-acetaldeido-dimetilacetal são dissolvidos em 70 ml de dioxano conjuntamente com 5,8 g (0,02 mole) de 3-cloroanilino-4,6-disulfonamida e acidificados com ácido clorídrico etérico. Depois da eliminação do dioxano por destilação o resíduo, depois da audição de 2,5 g de ácido p-toluenosulfónico e 80 ml de dioxano, ê aquecida á ebulição durante 45 min., sob agitação, separando-se uma fracção oleosa.

O dissolvente é eliminado por destilação em vácuo e o resíduo é purificado através de uma coluna de silica gel. Mistura dissolvente: 700 partes de acetato de etilo, 300 partes de isopro panol e 50 partes de amónia. Depois da evaporação do eluido o residuo é dissolvido em acetona e adicionado gota a gota a uma solução de 5 g de ácido oxálico em acetona. Depois da adição de éter separa-se por cristalisação o oxalato que é incolor.

produto cristalino é recristalisado com acetonitrilo, obtendo-se deste modo 2,1 g do oxalato.

Pf.: 120-1232C

Por analogia com o exemplo 4 são ainda obtidos os compostos dos exemplos 5 e 6.

Exemplo 5

Cloridrato de 1-(2,4-diclorofenoxi)-N-metil-3-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,l-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil-3-metilamino]-propano.

Pf.: 165-1672C

Exemplo 6

Cloridrato de 1-(2-cianofenoxi)-N-metil-3-[(6-cloro-7-sulfona- 14 -

mido-1, 1-dioxo-dihidrobenzotíadiazinil) -3-metilamino ] -propano.

Pf.: 153-15620.

Exemplo 7

Cloridrato de 1-(2,6-dímetilfenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

8,6 g (0,034 moles) de N-2-(2,6-dimetilfenoxi) -1-etilamino-acetaldeído-dimetilacetal são dissolvidos em 100 ml de dioxano, adicionam-se-lhes 9,7 g (0,034 mole ) de 3-cloroanilino-4,6-disulfonamida e ácido clorídrico etérico go ta a gota. O dissolvente é eliminado por destilação em vácuo, o resíduo é tomado em 100 ml de dioxano e adicionam-se-lhes 4g de ácido p-toluenosulfónico. Depois de aquecimento à ebulição durante 3 h sob refluxo, o dioxano é eliminado por destilação em vácuo e o resíduo é purificado através de uma coluna de sílica-gel. Mistura dissolvente: 700 partes de acetato de etilo, 300 partes de isopropanol. Depois da concentração do eluído o resíduo é dissolvido em acetona, acidificado com ácido clorídri co etérico e adicionado de mais éter até o cloridrato se separar lentamente em forma cristalina. Obtêm-se 2,9 g de um produ to cristalino incolor:

Pf.: 156-15820

Exemplo 8

Cloridrato de 1-[4-(2-metoxietil)-fenoxi]-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

10,3 g (0,037 mole) de N-2-[4-(2-metoxietil)-fenoxi]-1-etilaminoacetaldeido-dimetilacetal são dissolvidos em 100 ml de metanol conjuntamente com 10,4 g (0,037 mole) de 3-cloroanilino-4,6-disulfonamida, e adiciona-se-lhe ácido clorídrico etérico. Depois da eliminação do dissolvente por destilação o resíduo é digerido com 100 ml de dioxano e adicionam-se 4 g de ácido p-toluenosulfónico. Sob agitação ferve-se ao refluxo durante 5 h.

_ ι ς _

Depois do arrefecimento isolam-se 8,2 g de um produto cristalino. Este é recristalisado com metanol mediante adição de éter, obtendo-se deste modo 5,7 g do cloridrato;

Pf.: 197-198QC

Exemplo 9

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1 -dioxo-díhidrobenzotia diazinil)-3-metílamino]-etano.

g (0,031 mole) de N-2-(3-metoxifenoxi)-1 -etilaminoacetaldeído-dimetilacetal são dissolvidos em 75 ml de etanol, adicionam-se-lhe 9 g (0,031 mole) de 3-cloroanilino -4,6-dissulfonamida e depois da adição de 4 g de ácido p-tolue nosulfónico acidifica-se com ácido cloridrico alcóolico. Depois de 15 h de ebulição sob refluxo o dissolvente é elimina do por destilação em vácuo e o resíduo é purificado através de uma coluna de silica-gel. O resíduo obtido a partir do eluído é dissolvido em acetona e promove-se a sua cristalisação com ácido clorídrico alcoólico, mediante a adição de éter. Obtêm-se 3,8 g do cloridrato incolor;

Pf.: 187-18920

Por analogia com os exemplos 7 a 9 são também obtidas as seguintes substâncias:

Exemplo 10

Cloridrato de 1-(3-metilfenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metillamino]-etano.

Pf.: 195-1972C

Exemplo 11

Cloridrato de 1-(Dk-naftoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazíníl)-3-metílamino]-etano.

Pf.: 169-1722C

Exemplo 12

Cloridrato de 1-(4-metilfenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 201-203QC

Exemplo 13

Cloridrato de 1-(2-cianofenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

É Pf.: 210-212QC

Exemplo 14

Cloridrato de l-(2,4-clorofenoxí)-2-[(6-cloro-7-sulfonamído-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 210-212QC

Exemplo 15

Cloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenoxi)-2-[(ó-cloro-Z-sulfonamido-l, 1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

| Pf.: 197-199QC

Exemplo 16

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)-N-metil-2-[ (6-cloro-7-sulfonarmido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

10,5 g (0,039 mole) de N-metil-N-2-(3-metc) xi-fenoxi)-etilaminoacetaldeido-dimetilacetal são dissolvidos em 100 ml de etanol, adicionam-se 4 g de ácido p-toluenosulfónico e 11,2 g (0,039 mole) de 3-cloroanilino-4,6-disulfonamida e adiciona-se gota a gota ácido clorídrico alcoólico. Mediante agitação aquece-se sob refluxo durante 12 h. Depois do arrefe. cimento concentra-se em vácuo até cerca de 50 ml e alcaliniza’ -se com amónia, formando-se um sedimento.

Depois da filtração o filtrado é evaporado até à secura e o resíduo é purificado através de uma coluna de sílica-gel. Mistura dissolvente: 700 partes de acetato de etilo, 300 partes de isopropanol. A partir do eluído obtêm-se 6,1 g de resí duo que se dissolvem em acetona, incorporando-se depois numa solução de acido oxálico em acetona mediante agitação. Depois da adição de éter o oxalato cristalisa (2,7 g);

Pf.: 168-1702C

Exemplo 17

Cloridrato de l-(3-metoxifenoxi)-N-etil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

2,05 g (0,004 mole) de cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-metil-amino]-etano são adicionados a 80 ml de metanol conjuntamente com 4ml de soda caústica IN. O dissolven te é separado por destilação em vácuo e o resíduo é misturado com uma mistura de l,5g (0,0054 mole) de iodeto de etilo, 400 mg de bicarbonato de sódio, 8ml de dimetilformamida e 20ml de tetrahidrofurano. 0 preparado é aquecido à ebulição sob refluxo durante 2 horas. Depois da separação do dissolvente por des_ tilação o resíduo é purificado através de uma coluna de silica -gel. Mistura de dissolventes: 700 partes de etilo, 300 partes de isopropanol,10 partes de amónia. 0 resíduo obtido a partir do diluído é dissolvido em acetona, adiciona-lhe ácido clorídrico etérico e, mediante posterior adição de éter, faz-se pre cipitar o cloridrato. Obtêm-se 0,9 g de uma substância amorfa que por aquecimento sinteriza e depois apresenta sinais de decomposição.

Por analogia com o exemplo 17 sintetiza-se o exemplo 18:

Exemplo 18

Cloridrato de l-(3-metoxifenoxi)-N-alil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano. Pf.: decomposição.

Exemplo 19

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)- 2-[ (6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiaziníl)-3-metilamino]-etano.

3,5g (0,012 mole) de N-2-(3-metoxifenoxi)-l-etil-3-aminopropionaldeído-dietilacetal e 3,4g (0,012 mole) de 3-cloroanilino-4,6-disulfonamida são dissolvidos em 60 ml de dioxano, adiciona-se-lhes ácido clorídrico etérico e depois da eliminação do dissolvente por destilação adicionam-se ainda 60ml de dioxano e 2,3g de ácido ρ-toluenosulfónico. Depois de 2 horas à ebulição o dissolvente é eliminado por destilação e o resíduo é purificado através de uma coluna de silica-gel, como descrito no exemplo 17. A base isolada é acidificada em acetona com ácido clorídrico alcoólico e por adição de éter obtém-se o cloridrato, depois de um longo repouso;

Pf.: 167-169QC.

Por analogia com o exemplo 19 são obtidos os compostos 20 e 21.

Exemplo 20

Cloridrato de 1-(4-metoxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l, 1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-etilamino]-etano.

Pf.: 155-160QC.

Exemplo 21

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)-N-metil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-etilamino]-etano.

Pf.: decomposição.

Exemplo 22

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)-2-[(6-trifluormetil-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-etilamino]-etano.

l,6g (0,006 mole) de N-2-(3-metoxifenoxi)- 19 -

-l-etil-2-amino-acetaldeído-dimetilacetal são dissolvidos em 400ml de dioxano e, depois da adição de 2g (0,006 mole) de

3-cloroanilino-4,6-disulfonamida, mistura-se com ácido clorídrico alcoólico. Depois de 1 hora de ebulição sob refluxo alcaliniza-se com amónia, concentra-se em vácuo e o resíduo é purificado através de uma coluna de silica-gel, como descrito no exemplo 17. A base é dissolvida em acetona, adiciona-se-lhe ácido clorídrico etérico e obtém-se depois o cloridrato como um produto cristalino incolor (l,3g) por adição de éter; Pf.: 187-1902C.

Por analogia com o exemplo 22 obtêm-se os seguintes compostos.

Exemplo 23

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)-2-[(6-trifluormetil-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metiíamino]-etano.

Pf.: substância amorfa, decomposição.

Exemplo 24

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)-2-[(6,7-dicloro-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

4,82g (0,02 mole) de 3,4-dicloroanilino-6-sulfonamida são adicionados, mediante agitação, a 75 ml de dioxano, incorporam-se nossa mistura 5,lg (0,02 mole) de N-2-(3-metoxifenoxi)-l-etil-2-aminoacetaldeído-dimetilacetal e adiciona-se depois, gota a gota, ácido clorídrico etérico. Depois da eliminação do dissolvente por destilação adicionam-se 75ml de dioxano e 2g de ácido p-toluenossulfónico. Aquece -se ã ebulição sob refluxo durante 1 hora. A substância que se separa é isolada, digerida em metanol, adiciona-se-lhe amónia, filtra-se e mediante adição de ácido clorídrico etérico faz-se precipitar o cloridrato, que se separa. Obtêm-se 2,9g de um produto cristalino;

Pf.: 182-1832C.

De modo analogo são também obtidos os com postos dos seguintes exemplos:

Exemplo 25

Cloridrato de l-(4-metoxietilfenoxi)~2-[ (6,7-dicloro-l, 1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metílamino]-etano.

Pf.: 187-189QC.

Exemplo 26

Cloridrato de l-(4-metoxietilfenoxi)-2-[(6,8-dicloro-l_>l-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metileno]-etano.

Pf.: 195-197QC.

Exemplo 27

Cloridrato de l-(3-metoxifenoxi)-2-[(6,8-dicloro-l,l-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 200-2012C.

Exemplos 28

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)-2-[(5,ó-dicloro-Z-sulfonamido-l, 1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 190-1922C

Exemplo 29

Cloridrato de 1-(4-metoxietoxifenoxi)-2-[(5,6-dicloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 185-1882C.

Exemplo 30

Cloridrato de 1-(2-alilfenoxí)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-21

-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 144-1472C.

Exemplo 31

Cloridrato de 1-(3-nitrofenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 184-186QC.

Exemplo 32

Cloridrato de 1-(2,6-dimetilfenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1- dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 192-1942C.

Exemplo 33

Cloridrato de 1-(2-aliloxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-propano.

Pf.: 152-154QC.

Exemplo 34

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-propano.

Pf.: 189-192QC.

Exemplo 35

Cloridrato de 1-(2-cíanofenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-propano.

Pf.: 193-194QC.

Exemplo 36

Cloridrato de 1-(2-ciano-4-isobutiroilamidofenoxi)-2-[(6-cloro- 22 -

-7-sulfonamido-l,l-dioxo-dihidrobenzotiadiazíníl)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 140-1422C.

Exemplo 37

Cloridrato de 1-(2-bromofenoxi)-2-[(ó-cloro-Z-sulfonamido-l,1dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 155-158QC

Exemplo 38

Cloridrato de 1-(3,4-metilenodioxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 211-2132C.

Exemplo 39

Cloridrato de 1-(2,4,5-triclorofenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 174-1772C.

Exemplo 40

Cloridrato de 1-(2-alilfenoxi)-N-metil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotíadiazíníl)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 156-1592C.

Exemplo 41

Cloridrato de 1-(2-aliloxifenoxi)-N-metil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 164-1652C.

. Exemplo 42

Cloridrato de 1-(2-bromofenoxi)-N-metil-2-[(6-cloro-7-sulfonamidol,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 168-1692C

Exemplo 43

Cloridrato de 1-(3-nítrofenoxi)-N-metil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 169-1712C.

Exemplo 44

Cloridrato de 1-(4-hidroxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo- dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf. 179-1812C.

Exemplo 45

Cloridrato de 1-(3-bromofenoxi)-2-[ (6-cloro-7-su.lfonamido-l, 4~ -dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 182-1842C.

Exemplo 46

Cloridrato de 1-(2-metoxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 220-2232C.

Exemplo 47

Cloridrato de l-(2-cianometíl-5-metoxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)- 3-metilamino]-etano.

Pf.: 184-1862C.

Exemplo 48

Cloridrato de 1-(2-metoxifenoxi)-N-n-propil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil) -3-metilamino]-etano.

Pf.: 145-148OC.

Exemplo 49

Cloridrato de 1-(3-etoxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

I Pf.: 177-180OC.

Exemplo 50

Cloridrato de 1-(fenoxi)-2-[(6-cloro~7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)- 3-metilamino]-etano.

Pf. 193-1952C.

Exemplo 51

Cloridrato de 1-(4-etoxifenoxi)-2-[(ó-cloro-T-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

| Pf.: 193-196QC

Exemplo 52

Cloridrato de 1-(3-metoxifenoxí)-N-propargil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 160-162QC

Exemplo 53

Cloridrato de l-(2,4-diclorofenoxi)-N-propargil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil·)-3-metilami. no]-etano.

- 25 Pf.: 153-1552C.

Exemplo 54

Cloridrato de l-(oç-naftoxi)-N-propargil-2-[(6-cloro-7-sulfonamído-1,l-dioxo-díhidrobenzotiadiazinil-3-metilamíno]-etano.

Pf.: 86-882C.

Exemplo 55

Cloridrato de 1-(2,4-diclorofenoxi)-2-[(6,7-dicloro-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-propano.

Pf.: 190-1922C.

Exemplo 56

Cloridrato de 1-(2,4-diclorofenoxi)-2-[(5,6-dicloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihídrobenzotiadiazinil) -3-metilamino j-propano.

Pf.: 170-1722C

Exemplo 57

Cloridrato de 1-(4-metoxietilfenoxi)-N-propargil-2-[(6-cloro-7

-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Pf.: 168-1712C.

De acordo com o processo de acordo com a invenção podem também ser preparados os seguintes compostos:

Cloridrato de 1-(4-carbazoliloxi)-2-[ (6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-metilamino]-etano.

Cloridrato de 1-(4-indoliloxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Cloridrato de 1-(2-acetil-4-butiroilamidofenoxi)-2-[(cloro- 7- sulfonamido-1 , 1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino ]-etano.

Cloridrato de 1-(3-hidroxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano.

Cloridrato de 1-(2-alilfenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-propa no.

Cloridrato de l-(2-bromofenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-propano.

Cloridrato de 1-(3-nitrofenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-propano.

Claims

Processo para a preparação de compostos de fórmula po alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alcenilo inferior, alceniloxi inferior, ciano, cianoalquilo inferior, hidroxi, trifluormetilo, nitro, amino acilamino, aminocarbonilmetilo,

R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um gru po alquilo inferior ou alcoxi inferior ou um grupo acilamino ,

R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um gru po acilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior,

R2 e R3 em conjunto representam também um grupo -CH=CH-CH=CHou um grupo metilenodioxi, e ainda

H representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior ou um grupo alcinilo inferior, representa um átomo de cloro ou um grupo trifluormetilo,

Rg representa um átomo de cloro ou um grupo sulfonamido,

Ry representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de cloro, X representa um grupo alquileno e

X' representa um grupo alquileno, e dos seus sais de adiçao de ácido, caracterizado pelo facto de

a) se fazer reagir um composto de fórmula com um composto de fórmula

b) ou com um composto de fórmula (V), ou

c) se fazer reagir um composto de fórmula (VI), (VII), ou de fórmula por meios de agentes correntes, se submeter um composto de fórmula (X), a uma aminaçao hidrogenante com um composto de fórmula (XI), tendo os radicais atê Rg, X, X’, Y, Z e o índice n os significados anteriormente indicados, e de eventualmente se transformarem os produtos obtidos de acordo com os processos a) até e), sempre que se obtenham primeiro os sais de adição de ácido, em bases livres ou em sais de outros ácidos, e sempre que obtenham primeiro as bases livres se transformarem estas em sais de adição de ácido, e/ou, antes ou depois da transformação anterior, se desejado, se promover uma dissociação de racematos ou eventualmente a separação em pares de antípodas diastereómeros.

- 2ê.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I em que representa cloro, bromo, CN, N0₂, OH, CH^CN, metoxi, etoxi, metilo, etilo, alilo, aliloxi, metoxietilo ou hidrogénio.

R₂ representa hidrogénio, cloro, metilo, metoxi, ou acilamino inferior,

R3 representa hidrogénio, cloro, acilo inferior, e conjuntamente com R₂ representa também -CH=CH-CH=CH-, O-CH₂~ -0, CH=CH-NH- ou

R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alilo, propargilo, representa cloro, CF^,

Rg representa cloro, SC^NI^,

Ry representa hidrogénio,

X representa (CE^) (com η = 1 ou 2)

X' representa (CE^) (com n = 1, 2 ou 3).

- 3â.-

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamen_ te os seguintes compostos:

1-(3-metoxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidro-benzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano,

1-(2-cianofenoxi-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,l-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano,

1-(3-metoxifenoxi)-2-[(6-trifluormetil -7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-etilamino]-etano,

1-(2,6-dimetoxifenoxi)-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano,

1-(3-metoxifenoxi)-N-alil-2-[(6-cloro-7-sulfonamido-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano e

1-(4-metoxietilfenoxi)-2-[(6,8-dicloro-l,1-dioxo-dihidrobenzotiadiazinil)-3-metilamino]-etano e os sais de adição de ácido destes compostos.

- 4§. -

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e profilaxia de pressão sanguínea elevada, caracterizado pelo facto de se incorporar como substância activa um composto de acordo com a invenção, ou seu sal de adição de ácido, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com substâncias auxiliares e/ou substâncias de su32 porte correntes.