CS268837B2 - Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production - Google Patents
Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268837B2 CS268837B2 CS876869A CS686987A CS268837B2 CS 268837 B2 CS268837 B2 CS 268837B2 CS 876869 A CS876869 A CS 876869A CS 686987 A CS686987 A CS 686987A CS 268837 B2 CS268837 B2 CS 268837B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dioxo
- dihydrobenzothiadiazinyl
- chloro
- group
- ethane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
- C07D285/26—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals
- C07D285/30—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nových 1-aryloxy-dihydrobenžothiadiazinylalkylaminoalkanú, způsobu jejich výroby a použití těchto nových sloučenin v terapii, zejména к léčbě nebo proxy laxi vysokého krevního tlaku#
Nové 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinylalkylaminoalkany odpovídají obecnému vzor ci I
ve kterém
R6
X
X* znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, allylovou skupinu nebo allyloxyskupinu, představuje atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupixxu nebo butyrylamino skupinu, znamená atom vodíku nebo atom chloru, nebo R^ společně s Rg tvoří skupinu CH»CH-CH=CH nebo 0—CHg—0, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ally lovou skupinu nebo propargylovou skupinu, znamená atom chloru nebo trifluorm ethyl ovou skupinu, představuje atom chloru nebo sulfamoylovou skupinu, znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a představuje ethylenovou nebo propylenovou skupinu, a zahrnují i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami#
Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje několik substituentů s uhlíkatými ře tězci, může být počet atomů uhlíku v těohto řetězcích stejný nebo rozdílný#
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami# Vzhledem к přítomnosti center asymetrie se mohou tyto látky vyskytovat ve formě raoemátů,. popřípadě směsí enantiomerů nebo ve formě jednotlivých enantiomeru. V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II
OR3 or8 (II)
CS 268 837 B2 ve kterém
R1t Rg, R^, Ид, X а X* mají shora uvedený význam a RQ představuje alkylovou skupinu nebo atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce III
ve kterém R^ a Rg mají shora uvedený význam·
Pokud jako primární produkty při práci způsobem podle vynálezu rezultují příslušné adiční soli s kyselinami, převáděcí se tyto soli popřípadě obvyklými metodami ne volr.é báze na soli s jinými kyselinami a primárně re zul tu jící báze se popřípadě převádějí ne adiční soli s kyselinami·
Reakce podle vynálezu se s výhodou uskutečňuje při teplotě mezi 0 a 100°C, zejména při teplotě 40 až 80°C·
Jako reakční prostředí slouží alkoholy nebo jiná polární rozpouštědla, napři klad aethanol, ethanol, isopropanol, dioxan nebo tetrahydrofuran, popřípadě směsi těchto rozpouštědel· .
Výchozí látky přo práoi způsobem podle vynálezu Jsou známé nebo je lze vyrobit o sobe známými metodami*
Sloučeniny podle vynálezu obsahují nejméně Jeden asymetrický atom uhlíku a existují ve formě racemátů nebo, v případě přítomnosti několika chirálních center, ve foxr.ě diastereomeřů, které je možno vyrobit za použití opticky aktivních výchozích látek nebo je lze získat překrystalováním z volných rozpouštědel nebo směsí rozpouštědel·
1-Aryloxy-dihydrobenzothiadiazinylalkylaminoalkany obecného vzorce I je možno cbvyklým způsobem převádět na fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami· Vhodnými kyselinami Jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sí rová, kyselina methansulfonova, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina šzavelcvá, kyselina mléčná nebo kyselina vinná·
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami vykazují při testech na zvířateoh cenné terapeutické vlastnosti, zejména účinek na snižování krevního tlaku, a lze Je proto používat například к léčbě nebo profylaxi vysokého krevního tlaku v humánní medicině· Popisované látky lze mimoto používat jako mezí produkty pro přípravu jinýoh léčiv·
Jako cenné se projevily zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ e λznamenají vždy atom chloru, R^ představuje atom vodíku, R^ znamená atom vodíku, allylovou nebo propargylovou skupinu, R^ představuje atom chloru a Rg znamená sul zónami doskupinu, nebo kde R^ znamená kyanoskupinu v poloze 2 nebo methoxyskupinu v poloze 3, popřípadě methoixyethylovou skupinu v poloze 4, v kterýchžto případech představuje Rg atom vodíku nebo butyrylaminoskupinu, zatímco R^' až mají shora uvedené významy·
CS 268 837 B2
Účinek sloučenin podle vynálezu na krevní tlak byl zkoumán na geneticky hypertonních krysách za použití o sobě známého testu, který popsali J. R. Weeks a J. Д. Jones v Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 104. str. 646 - 648 (1960). Účinné látky se vždy aplikují orálně v dávce 30 mg/kg. Zjištěné výsledky jsou shrnuty do následující tabulky:
sloučenina z 2 ří -1 pokles krevního tlaku
7866 6133 8400 8000 5900 5200 7300 6533 6933 6300 6799
Určitá zjištění nasvědčují tomu, že účinek sloučenin podle vynálezu na snížení krevního tlaku spočívá v novém mechanismu· Podstetná přednost nových sloučenin spočívá tedy v tom, že se jimi lékařům nabízí nové možnost léčby v případech, kdy běžné látky snižující tlak nelze použít.
U nových sloučenin je nástup účinku relativně pomalejší; výhodná je jejich nízká toxicita. Sloučeniny podle vynálezu rovněž nemají žádný vliv na srdeční frekvenci a nevy volávají bradykardii·
Jednotková dávka sloučenin podle vynálezu při orálním podání činí 5r až 30C mg, s vývyhodou 20 až 150 mg.
Účinné látky je možno upravovat na obvyklé galenické aplikační formy, jako jsou te blety, dražé, roztoky, emulze, prášky, kapsle nebo depoťní preparáty, při jejichž pří pravě se rovněž používají obvyklé farmaceutické pomocné látkyj. a které se vyrábějí běžnými metodami. Příslušné tablety Je možno získat například smísením účinné látky nebo látek se známými pomocnými látkami, jako jsou například interní ředidla, například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, desintegrační činidla, jako kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škroby nebo želatina, kluzné látky, jako stearát hořečnatý nebo mastek, nebo/a činidla к dosažení depotn/ho efektu, jako kerboxypolymethylen, karboxymethylcelulosa, acetátftalát celulosy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou rovněž sestávat z několika vrstev.
Odpovídajícím způsobem je možno vyrábět dražé, a to povlékáním jader dražé, připravených analogickým způsobem jako tablety, běžnými činidly používanými obvykle jako povlaky při výrobě dražé, Jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. К docílení depotního efektu nebo к zamezení inkompatibility mohou jádra dražé rovněž sestávat z několika vrstev. К dosažení depotního účinku mohou i povlaky jader dražé sestávat z několika vrstev, přičemž při jejich výrobě je možno používat pomocné látky zmíněné výše u přípravy tablet.
Sirupy s obsahem účinné látky, popřípadě kombinace účinných látek podle vynálezu mohou dále obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i prostředky zlepšující organoleptické vlastnosti, například aromatické přísady, jako va r.ilin nebo pomerančový extrakt.
Dále mohou tyto preparáty obsahovat pomocná suspendační činidla nebo zahučtovedle, jako natriumkarboxymethylcelulosu, smáčedla, například kondenzační produkty mastných alkoholu s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p-hydroxybenzoáty.
CS 2б8 837 B2
Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za přídavku konserva čních prostředků, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátoru, jako komplexonů, a plní se do injekčních lahviček nebo ampulí.
Kapsle obsahující účinnou látku nebo kombinaci účinných látek je možno vyrábět například tak, že se účinná látka nebo látky smísí s inértníml nosnými látkami, jako je mlé čný cukr nebo sorbit, a směsí se plní želatinové kapsle· • Vhodné čípky je možno připravovat například smísením příslušných nosných látek, jako neutrálních tuku nebo polyethylenglykolu, popřípadě jeho derivátů,s účinnou látkou nebo kombinací účinných látek·
Sloučeniny podle vynálezu se rovněž hodí ke kombinování s jinými farmakodynemíčky účinnými látkami, jako s -adrenolytiky, diuretiky, antagonisty vápníku nebo trenkvilizečními činidly.’
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků. .’ li.^gblety
| Složka | na 1 tabletu |
| sloučenina z příkladu 9 | 40,5 mg |
| kukuřičný škrob · | 164,0 mg |
| monohydrogenfosforečnan vápenatý | 240,0 mg |
| stearát horečnatý | 1,0 mg |
445,0 mg
Příprava: ..
Jednotlivé složky se spolu důkladně promíchají a směs se obvyklým způsobem granuluje. Z granulátu se pak vylisují tablety o hmotnosti 445 mg, z niohž každá obsahuje 40 mg účinné látky.Namísto účinné látky uvedené v tomto příkladu je možno použít jiné sloučeniny pocle vynálezu ve stejných nebo jiných množstvích.
2. Želatinové kapsle
Náplň kapsle je tvořena následujícími složkami:
sloučenina z příkladu 13 kukuřičný škrob
25,0 mg 175,0 mg
200,0 mg
Příprava:
Shora uvedené složky se důkladně smísí a směs se v dávkách po 200 mg plní do zeleninových kapslí vhodné velikosti. Každá kapsle obsahuje 25 mg účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se vsak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
1-(2-Kyanfenoxy)-3-[(6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methyla mino| propan-hydrochlorid
CS 2б8 837 B2 э
9.7 g (0,028 mol) hydrobromidu dimethylacetalu N-3-(2-kyanfenoxy)-1-propylar.ir.oacetaldehydu se spolu s 8 g 3-chloranilino-4,6-disulfonamidu v 70 ml ethanolu :o přidání 3 g p-toluensulfonové kyseliny 6 hodin zahřívá za míchání к varu· Po jednodenním stání při teplotě místnosti se nerozpustné podíly oddělí filtraci, filtrát se odsání ve vakuu a zbytek se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi 7CC dílů ethylacetátu, 300 dílů isopropanolu a 10 dílů amoniaku jako elučního Činidla. Jednotné frakce se spojí, rozpouštědla se oddestilují a zbytek se rozpustí ve 40 ml acetonu· Roztok se zflitruje a filtrát se okyselí alkoholickým chlorovodíkem, načež se к němu přidá malé množství etheru· Vykryatalováný hydrochlorid se odsaje a promyje se acetonem a etherem. Po vysušení se získá 2,6 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 145 až 147 °C.
I
Příklad 2
1-(2,4-Bichlorfenoxy)-3- t(6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylamino] propan-hydrochlorid
8,3 g (0,021 mol) hydrochloridu dimethylacetalu N-3-(2,4-dichlorfenoxy)-1-propylaminoacetaldehydu se zam míchání suspenduje v 70 ml ethanolu, к suspenzi se přidá 6,1 g (0,021 mol) 3-chloranilino-4>6-disulfonamidu a 3 g p-toluensulfonové kyseliny a směs se 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po třídenním stání při teplotě místnosti se nerozpustné podíly odfiltrují, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatograflí na sloupci silikagelu za použití směsi 700 dílů ethylacetátu, 300 dílů iso propanolu a 10 dílů amoniaku jako elučního činidla· Z frakcí, které jsou podle chromá ťografie na tenké vrstvě Jednotné, se oddestilují rozpouštědla. Izoluje se 1,7 g čisté látky, které se rozpustí v acetonu a z roztoku se přidáním alkoholické kyseliny chlo rovodíkové získá 1,2 g bezbarvého hydrochloridu o teplotě tání 153 az 155°C.
Příklad 3 1-(3-Methoxyfenoxy)-3-[(6*chlor-7*sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylamin<3 propan-hydrochlorid .
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem Jako v příkladu 2. Produkt taje při 116 +ž 118*C. .
Příklad 4
1—( 3-Methoxyfenoxy)-N-methyl-3-í(6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3 -methyl aminďj propan-oxalát
5.7 g (0,02 mol) dimethylacetalu N-methyl-N-3-(3-methoxyfenoxy)propylaminoacetaI dehydu se spolu s 5,8 g (0,02 mol) 3-chloranilino-4,6disulfonamidu rozpustí v 7C ml dioxanu a roztok se okyselí etherickým chlorovodíkem. Po oddestilování dioxanu se zbytek rozpustí v 80 ml dioxanu a po přidání 2,5 g p-toluensulfonové kyseliny se 45 minut za hřívá к varu za míchání, přičemž se z reakční směsi vylučují olej ovité podíly. Hozpou štědlo se oddestiluje va vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi 700 dílů ethylacetátu, 300 dílů isopropanolu a 50 dílů amoniaku Jako elučního činidla. Po odpaření eluátu se odparek rozpustí v acetonu a přikape se к acetonovému roztoku 5 g kyseliny šíavelové. Po přidání etheru vykrystaluje bezbarvý oxelát, který po překrystalování z acetonitrilu taje při 120 až 123°C. Výtěžek produktu činí 2,1 g·
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se připraví rovněž sloučeniny v následují cích příkladech 5 a 6.
Příklad 5
1-( 2,4-Dichlorfenoxy)-N-methyl-3-L( 6vchlorv7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylamino] propan-hydrochlorid
Produkt taje při. 165 až 167°C.
CS 2б8 837 B2
Příklad 6
1-(2-Kyanofenoxy)-N-methyl-3- [(6-chlor-7-sulfonajnido-1,1-dioxo-dihydrobenzotkiediezinyl·)-3-methylamlno) propan-hydrochlorid
Produkt taje při 153 až 156°C·
Příklad 7
1-( 2,6-Dimethylf enoxy)-2- [( 6-chlor-7-sul f oamido-1,1 -dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3-m ethyl aminq) -ethan-hydrochlorid
8,6 g (0,034 mol) dimethylacetalu N-2-(2,6-dimethylfenoxy)-1-ethylaminoacetaldehydu s ae rozpustí ve 100 ml dioxanu a po přidání 9,7 g (0,034 mol) 3-chloranilino-4,6-disulfonamidu se roztok okyselí přikapáním etherického chlorovodíku· Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme 100 ml dioxanu а к roztoku se přidají 4 g p-toluensulfonové kyseliny· Po tříhodinovém varu pod zpětným chladičem se dioxan oddestiluje ve vakuu a odparek se vyčistí chromát ografií na sloupcisilikagelu za použití směsi 700 dílů ethylacetátu a 300 dílů isopropanolu jako elučního činidla. Zbytek po odpaření eluátu se rozpustí v acetonu, roztok se okyselí etherickým chlorovodíkem a přidává se к němu další ether tak dlouho, až pomalu vykrystaluje hydrochlorid· Získá se 2,9 g žádaného produktu rezultujícího ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 156 až 158°C· * Příklade .
1-£4-(2-Methoxyethyl)fenoxyJ -2-f(6-chlor-7-sulfonam±do-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3-methylaminoJ ethan-hydro chlorid
10,3 g (0,037 mol) dinjethylacetalu N-2-£442-methoxyethyl) fenoxj^-1 -ethylaminoecetaldehydu se spole s 10,4 g (0,037 mol) 3-chloranilino-4,6-disulfonamidu rozpustí ve 100 ml methanolu а к roztoku se přidá etherický chlorovodík· Po oddestllování rozpouštědla se zbytek digeruje se 100 ml dioxanu, pak se přidají 4 g p-toluensulfonové kyseliny a směs se za míchání 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Po ochlazení se izoluje 8,2 g krystalického materiálu, který se překrystalúje z methanólu za přídavku etheru· Získá se
5,7 g hydrochloridu o teplotě tání 197 až 198°C. .
Příklad 9 .
1-(3-Methoxyfenoxy)-2*[( 6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3-methyl aminoj ethan-hydro chl orid g (0,031 mol) dimethylacetalu N-2-(3-<nethoxyfenoxy)-1-ethylaminoaoetaldehydu se rozpustí v 75 ml ethanolu, přidá se 9 g (0,031 mol) 3-chloránillno-4,6-disulfonamidu a po přidání 4 g p-toluensulfonové kyseliny se roztok okyselí alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou· Po patnáctihodinovém varu pod zpětným chladičem se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu· Zbytek po odpaření eluátu se rozpustí v acetonu a produkt se přidáním alkoholického chlorovodíku a etheru přivede ke krystalizaci. Získá se 3,8 g bezbarvého hydrochloridu o teplotě tání 187 až 189°c.
Analogickými postupy Jako v příkladech 7 až 9 se připraví následující sloučeniny:
. Příklad 10
1-(3-Methylfenoxy)-2-K6-chloi>-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3-methylamino] -ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 195 až 197°C·
CS 268 837 B2
Příklad 11
1-(e4-Naftoxy) -2-f( 6-chlor-7-sul fonamido-1 f 1-áioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylaminoj ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 169 až 172°C.
Příklad 12
1-(4-M e t hyl f en oxy )-2-[( 6-chl or-7-sul fonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylamino] -ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 201 až 203°СФ
Příklad 13
1-(2-Kyanofenoxy)-2-£(6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methy1 amino] -ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 210 až 212°C.
Příklad 14
-(2,4-Dichl orf enoxy) -2-£( 6-chl or-7-sulf onamido-1,1 -dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3 -methyl aminoj ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 210 až 212°C*
Příklad 15
-( 3 » 4-Dimethoxyf enoxy)-2- [( 6 - chl o r-7-sul fonamido-1,1 -dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3-methylaminoj -ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 197 až 199°C*
Příklad 16
1-(3-Methoxyfenoxy)-N-methyl-2-[( 6-ohlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3-methylaminoJ ethan-hydrochlorid
10.5 g (0,039 mol) dimethylacetalu N-methyl-N-2-( 3-methoxyf enoxy) ethylaminoacetaldehydu ee rozpustí ve 100 ml ethanolu, přidají se 4 g p-toluensulfonové kyseliny a 11,2 g (0,039* mol) 3-chloranilino-4>6-disulfonamidu а к roztoku se přikape alkoholická kyselina chlorovodíková. Směs se za . míchání 12 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, рек se ochladí á ve vakuu se odpaří na objem cca 50 ml. Odparek ee zalkalizuje amoniakem, přičemž se vyloučí sraženina, která se odfiltruje. Filtrát se odpaří к suchu a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, za použití_směsi 700 dílů ethylácetátu a 300 dílu isopropanolu jako elučního činidla. Z eluátu se po odpaření získá 6,1 g odparku, který se rozpustí v acetonu a za míchání se přidá к acetonovému roztoku kyseliny šťavelové. Po přidání etheru vykrystaluje 2,7 g oxalátu o teplotě tání 168 až 170°C.
Příklad 17
1-(3-Methoxyfenoxy)-2- [(6-chl or-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylamino] ethan-hydrochlorid
3.5 g (0,012 mol) di ethyl асе talu N-2-(3-methoxyfenoxy)-1-ethyl-3-aminopropionalaehydu a 3,4 g (0,012 mol) 3-chloranilino-4,6-disulfonamidu se rozpustí v 60 ml dioxanu, přidá se etherický chlorovodík a po oddes til ování rozpouštědla se к odparku přidá 60 ml dioxanu a
2,3 g p-toluensulfonové kyseliny.Retíkční směs se 2 hodiny zahřívá к varu, pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se čistí na sloupci silikagelu za použití směsi 700 dílu ethyla- cetátu, 300 dílů isopropanolu a 10 dílu amoniaku jako elučního činidla. Izolovaná báze se rozpustí v acetonu, roztok se okyselí alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou a přidá се к
CS 26θ 837 B2 němu ether. Po delším stání se vysráží hydrochlorid o teplotě tání 167 až 169°C.
Analogickým postupem jako v příkladu 17 se získají sloučeniny v příkladech 18 a 19·
Příklad 18
1-(4-Methoxyfenoxy)-2-£( 6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3-ethylaminoj ethan-hydroohlorid
Produkt taje při 155 až 16O°C.
Příklad 19 .
1-( 3-Methoxyf enoxy)-N-methyl-2-£( 6-chl o r-7-sulf onamido-1, 1-dioxo-dihydrobenzothiediazinyl) -3-ethylaminqJ ethan-hydrochlorid
Produkt šepři?žahřívání rozkládá·
Příklad 20
1-(3-Methoxyfenoxy)-2-[(6-trifluormethyl -7-sulf onamido-1 , 1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3-ethylaminoJ ethan-hydrochlorid
1,6 g (0,006 mol) dimethylaoetalu N-2-(3-methoxyřenoxy)-1 -ethyl-2-aminoacetaldehydu se rozpustí ve 400 ml dioxanu а к roztoku se přidají nejprve 2 g (0,006 mol) 3-chloranilino-4,6-disulfonamidu a pak alkoholická kyselina chlorovodíková· Po jednohodinovém zahřívání к varu pod zpětným chladičem se reakční směs z al kal i zuje amoniakem, odpaří se ve vakuu e zbytek vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu jako v příkladu 17· Báze se rozpustí v acetonu, к roztoku přidá etherioký chlorovodík a přidáním dalšího etheru se vysráží hydrochlorid· Produkt rezultuje ve formě bezbarvých krystalů tajících při 187 až 190°C.
Výtěžek činí 1,3 g·
Analogickým postupem jako v příkladu 20 se získá následující sloučenina:
Příklad 21
1-( 3-Methoxyfěnoxy)-C(6-trifluormethyl-7-sulf onamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylaminoJ ethan-hydrochlorid
Produkt rezultuje ve formě amorfní látky, která se při zahřívání rozkládá·
Příklad 22
1-( 3-Methoxyfenoxy)—2—£( 6,7—dichlor—1,1—di oxo—dihybrobenzothiadiazinyl)—3-methylaminoJ ethan· -hydrochlorid
4,82 g (0,02 mol) 3»4-diohloranilino-6-sulfonamidu se za míchání rozpustí v 75 1 dioxanu, přidá se 5,1 g (0,02 mol) dimethylaoetalu N-2-(3-methoxyfenoxy)-1 -ethyl-2-ar;i::oacetaldehydu а к směsi se přikape etherioký chlorovodík. Rozpouštědlo se oddestiluje, к zbytku se přidá 75 ml dioxanu a 2 g p-toluensulfonové kyseliny a směs se 1 hodinu zehřívá к van pod zpětným chladičem. Vysrážený materiál se izoluje, digeruje se v methanolu а к ε-čci ce přidá amoniak. Po filtraci se z filtrátu etherickým chlorovodíkem vysráží ve výtěžku 2,9 g žádaný hydrochlorid o teplotě tání 182 až 183 °C.
Analogickým způsobem se získají sloučeniny v následujících příkladech.
Příklad· 23
1-(4-Methoxyethylf enoxy)-2-£( 6,7-dichlor-1,1 -dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3-methyl ar.inoj ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 187 až 189°C.
CS 268 837 B2 α
Příklad 24
-(4 -Methoxyethylfenoxy)-2f( 6,8-dichlor-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3-methyl eminqj ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 195 až 197°C·
Příklad 25
1-( 3-Methoxyíenoxy)-2-f( 6,8-dichlor-1,1-dioxo-d ihydrobenzothiadiazinyl)-3-methyl aminij ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 200 až 201°Ce
Příklad 26
1-( 3-Methoxyf enoxy)-2-^( 5,6-dichlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3-methyl aminoj -ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 190 až 192°C·
Příklad 27
1-(4-Methoxyethoxyf enoxy)-2-£( 5,6-dichlor-7-sulfonemido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiaz inyl) -3-methyl amino] ethan-hydro chl orid
Produkt taje při 185 až 188°C·
Příklad 28
-( 2-Allylf enoxy)-2-f( 6-chlor-7-sulf onamido-111-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3 -methyl aminoj-ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 144 až 147°C· 'příklad 29
1—( 3-Nitrof enoxy)-2-£( 6-chlor-7-sulf onamido-1,1 -dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methyl amino] ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 184 až 186°C*
Příklad 30
1-(2,6-Dimethylf enoxy)-2-E( 6-chlor-7-sulf onamido-1,1 -dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylaminoJ -ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 192 až 194°C>
Příklad 31
1-( 2-Allyloxyfenoxy)-2-£(6-chlor-7-8Ulfonamido-1 ,1-dioxo-dihydτobenzothiadiazinyl)-3-methylamino2-propan·hydrochlorid
Produkt taje při 152 až 154°C·
Příklad 32
1-( 3-Methoxyíenoxy) -2-£( 6-chlor-7~sulf onamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3-methylaminoj-propan-hydrochlorid
Produkt taje při 189 až 192°C.
CS 268 837 B2
Příklad 33
1-(2-Kyanofenoxy)-2-t(6-chlor-7-eulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazlnyl )-3~c.e thylaminoj-propan-hydrochlorid
Produkt taje při 193 až 194°C·
Příklad 34
-(2-Kyano-4-iaobutyroylamidof епоху)-2-Г( 6-chlor-7-eulf onamido-1,1 -dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylamino] ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 140 až 142°C*
Příklad 35
-( 2-Bromf enoxy)-2-£( 6-chlor-7-sulionemido-1,1 -dioxo- dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylaminoj ethan-hydrochlorid .
Produkt taje při 155.až 158°C·
Příklad 36
1-( 3,4-4!ethylendioxyfenoxy)-2-C( б-сЫог-7-sulf onamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylaminoJ ethan-hydfochlorid
Produkt taje při 211 až 213°0*
P ř í к 1 a d 37
1-(2,4>5-Trichlorfenoxy)*2-£( 6-chl o г-7-sulf onamido-1,1-dioxo-dihydróbenzothiadiazinyl)-3-methyl aminoj -ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 174 až 177°0* 'P ř í к 1 a d 38
1-(2-Allylf enoxy )-N-methyl-2-[(6-chlor-7-sulf onamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazin yl)-3-methyl aminojethan-hydrochlorid
Produkt taje při 156 až 159°C* ; · P ř í к 1 a d 39
1—( 2-Allyloxyíeiioxy)-Nřniethyl-2-r(&-chlor-7-sulf onamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3-m e t hyl am idoje t han-hydr ochl o rid
Produkt taje při 164 až Ι65θθ·
Příklad 40
-(2-Bromf enoxy )-N-methyl-2- £( 6-chlor-7-aulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-;-methylaminoj ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 168 až 169°C·
Příklad 41
1-(3-Nitrofenoxy)-N-methyl-2-Z( 6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)3-methylaminq7ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 169 až 171°C·
CS 268 837 B2 г
Příklad 42
1-(4-Hydroxyfenoxy)-2-[( 6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3-methy1 aminoj ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 179- až 181°C.
' Příklad 43
1-(3-Bromfenoxy)-2-[(6-chlor-7-sulfonamido- 1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3 -methyl aminoj ethan-hydrochlorid
Produkt taje, při 182 až 184°C·
Příklad 44
1-( 2-Methoxyfenoxy)-2-[( 6-chlor-7-sulf onamido-1, 1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3-metr.y1aminoj-ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 220 až 223°C.
Příklad 45
1-(2-Kyanomethyl-5-methoxyfenoxy)-2-[£ 6-chlor-7-sulf onamido-191-dioxo-dihydrobenzothiažiazinyl) -3-methyl aminoj ethan-hydrochl orid
Produkt taje při 184 až 186°C.
Příklad 46
1—( 2-Methoxyf enoxy)-N-n-propyl-2-£( 6-chlor-7-sulf onamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl}-3-methyl aminoj ethan-hydrochlorid ’
Produkt taje při 145 až 148°0. .
Příklad 47
1-.(3-Ethoxyíenoxy)-2-f(6-chlor-7-aulf onamido-191-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methyl aminoj -ethan-hydrochl orid
Produkt taje při 177 až 180°C*
Příklad 48 ·
1-(Fenoxy)-2-f(6-chlor-7-sulfonamido-191-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methyl aminoj ethanhydrochlorid
Produkt taje při 193 až 195°C·
Příklad. 49
-( 4-Ethoxyf enoxy)-2-f ( 6-chlor-7-sulf onamido-191 -dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl) -3 -methylaminoj-ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 193 až 19б°Сф
Příklad 50
1-( 3-Methoxyf enoxy)-N-propargyl-2 [( 6-chlor-7-sulfonamido-191 -dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl )-3-methylaminoJethan-hydrochlorid
Produkt taje při 160 až 1б2°С·
CS 2б8 837 B2
Příklad 51
1-(2t4-Dichlorfenoxy)-N-propargyl-2[(6-chlor-7- sul f onanii do-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylaminoj ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 153 ai 155°C·
Příklad 52
1-(«C-Naftoxy)-N-propargyl-2-£( 6-chlor-7-sulfonamido-1t1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)3-methylemino] ethan-hydrochlorid
Produkt taje při 86 až 88°C*
Příklad 53
1— (2,4-Dichlorfenoxy)-2—£( 6F7—dichlor—1,1—dioxo—dihydrobenzothiadiazinyl)-3-<nethylar'ÍÍnqJ propan-hydrochlorid
Produkt taje při 190 až 192°C.
Příklad 54
1-(2>4-Dichlorfenoxy)-2-£( 5,6-diohlor-7 - sulfonamido- 1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-methylamino] propan-hydrochlorid
Produkt taje při 170 až 172°C·
P ř í к 1 a d 55
1-(4-Methoxyethylfenoxy)-N-propargyl-2-C(6-chlor-7-aulfonaraido-1t1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-<nethylaminoJethan-hydrochlorid
Produkt taje při 168 až 171°C·
Claims (7)
1· Způsob výroby nových 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinylalkylamlnoalkanů obecného vzorce I ve kterém R6
X
X'
CS 2б8 837 32 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyethylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitrosku? inu, allylovou skupinu nebo allyloxyskupinu, představuje atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo butyrylaminoskupinu, znamená atom vodíku nebo atom chloru, společně s tvoří skupinu CH=CH-CH=
0—ch2—o, neoc
Cli nebo představuje atom vodíku, alkylovou skupinu в 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu nebo propargylovou skupinu, znamená atom chloru nebo trifluoímethýlovou skupinu, představuje atom chloru nebo sulfamoylovou skupinu, znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu a představuje ethylenovou nebo propylenovou skupinu, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém
Rp R2, Rp R4, x a X'mají shora uvedený význam a RQ reagovat se sloučeninou obecného vzorce III znamená alkylovou skupinu, nechá
CS 268 837 32
ve kterém
R^ a Rg mají shora uvedený význam, načež se produkty, rezultující ve formě adičních solí s kyselinami, popřípadě převedou na volné báze nebo na soli s jinými kyselinami, nebo produkty rezultující ve formě volných bází se popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami nebo/a se před nebo po shora uvedené přeměně popřípadě provede štěpení racemátu nebo dělení na diastereomerní páry antipodů.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím ,že se použijí odpovídající výchozí látky a reakční podmínky, za vzniku 1-(
3-methoxyf enoxy)-2-f( 6-chlor-7-sulfonamldo-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyi)-3-methylaminq] ethanu a jeho adičních solí s kyselinami· • 3· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a reakční podmínky, za vzniku 1-(2-kyanřenoxy)-2-[( 6-chlor-7~sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-oethylaminq/ethanu a jeho adičních solí s kyselinami·
4· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky a reakční podmínky, za vzniku 1-(3-methoxyfenoxy)-2-£(6-trifluormethyl-7-sulfonnmido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)*3-ethylamincJ ethanu a jeho adičních solí s kyselinami.
5· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a reakční podmínky, za vzniku 1-(2,6-dimethylfenoxy)-2-f(6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dlhydrobenzothiadiazinyl)-3-methylamincJ ethanu a jeho adičních solí s kyselinami.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky a reakční podmínky, za vzniku 1-(3-<nethoxyfenoxy)-N-allyl-2~£( 6-chlor-7-sulfonamido-1,1-dioxo-dihydrobenzothiadiazinyl)-3-<nethylamino]-ethanu a jeho adičních solí s kyselinami.
7· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí lázky a reakční podmínky, za vzniku 1-(4-«ethoxyethylfenoxy)-2-£(6,8-dichlor-1,1-dioxo-dihydrobenzothladiazinyl)-3-methylaminoJethanu a jeho adičních solí s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863632544 DE3632544A1 (de) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Neue aryloxy-aminoalkane, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS686987A2 CS686987A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS268837B2 true CS268837B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=6310301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS876869A CS268837B2 (en) | 1986-09-25 | 1987-09-24 | Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997833A (cs) |
| EP (1) | EP0264639A1 (cs) |
| JP (1) | JPS63119479A (cs) |
| KR (1) | KR880003929A (cs) |
| AU (1) | AU597727B2 (cs) |
| CS (1) | CS268837B2 (cs) |
| DD (1) | DD271519A5 (cs) |
| DE (1) | DE3632544A1 (cs) |
| DK (1) | DK501487A (cs) |
| FI (1) | FI874172A (cs) |
| HU (1) | HUT47264A (cs) |
| IL (1) | IL83979A0 (cs) |
| NO (1) | NO873996L (cs) |
| NZ (1) | NZ221939A (cs) |
| PH (1) | PH24246A (cs) |
| PL (1) | PL267876A1 (cs) |
| PT (1) | PT85785B (cs) |
| SU (1) | SU1609450A3 (cs) |
| YU (1) | YU176687A (cs) |
| ZA (1) | ZA877186B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02301596A (ja) * | 1989-05-16 | 1990-12-13 | Minoru Mitani | アルミニウム又はその合金の表面処理方法 |
| EP1855688A4 (en) * | 2005-02-24 | 2011-09-14 | Nicox Sa | NON-STAINED OXIDE DIURETIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USE PROCESSES |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3287215A (en) * | 1961-06-15 | 1966-11-22 | Colgate Palmolive Co | 6-nitro-2-substituted-benzothiadiazines |
| US3210347A (en) * | 1961-07-12 | 1965-10-05 | Ciba Geigy Corp | Benzothiadiazine-1, 1-dioxides |
| DE2757922A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-06-28 | Bayer Ag | Substituierte alkylenamino-1.2.4- benzothiadizine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4536501A (en) * | 1984-03-30 | 1985-08-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
| DE3427309A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-01-30 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 1-aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1986
- 1986-09-25 DE DE19863632544 patent/DE3632544A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-09-19 EP EP87113750A patent/EP0264639A1/de not_active Withdrawn
- 1987-09-21 SU SU874203315A patent/SU1609450A3/ru active
- 1987-09-22 IL IL83979A patent/IL83979A0/xx unknown
- 1987-09-23 DD DD87307168A patent/DD271519A5/de unknown
- 1987-09-23 YU YU01766/87A patent/YU176687A/xx unknown
- 1987-09-23 PL PL1987267876A patent/PL267876A1/xx unknown
- 1987-09-24 HU HU874300A patent/HUT47264A/hu unknown
- 1987-09-24 DK DK501487A patent/DK501487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-24 PT PT85785A patent/PT85785B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-24 JP JP62239929A patent/JPS63119479A/ja active Pending
- 1987-09-24 ZA ZA877186A patent/ZA877186B/xx unknown
- 1987-09-24 FI FI874172A patent/FI874172A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-24 NO NO873996A patent/NO873996L/no unknown
- 1987-09-24 CS CS876869A patent/CS268837B2/cs unknown
- 1987-09-25 AU AU78959/87A patent/AU597727B2/en not_active Ceased
- 1987-09-25 PH PH35852A patent/PH24246A/en unknown
- 1987-09-25 NZ NZ221939A patent/NZ221939A/en unknown
- 1987-09-25 KR KR870010647A patent/KR880003929A/ko unknown
-
1989
- 1989-07-05 US US07/375,658 patent/US4997833A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH24246A (en) | 1990-05-04 |
| FI874172A (fi) | 1988-03-26 |
| DE3632544A1 (de) | 1988-04-07 |
| SU1609450A3 (ru) | 1990-11-23 |
| DK501487A (da) | 1988-03-26 |
| AU7895987A (en) | 1988-03-31 |
| ZA877186B (en) | 1989-06-28 |
| EP0264639A1 (de) | 1988-04-27 |
| HUT47264A (en) | 1989-02-28 |
| PT85785A (de) | 1987-10-01 |
| PT85785B (pt) | 1990-08-31 |
| DK501487D0 (da) | 1987-09-24 |
| DD271519A5 (de) | 1989-09-06 |
| NO873996L (no) | 1988-03-28 |
| FI874172A0 (fi) | 1987-09-24 |
| YU176687A (en) | 1988-10-31 |
| AU597727B2 (en) | 1990-06-07 |
| NZ221939A (en) | 1990-01-29 |
| KR880003929A (ko) | 1988-05-31 |
| NO873996D0 (no) | 1987-09-24 |
| US4997833A (en) | 1991-03-05 |
| IL83979A0 (en) | 1988-02-29 |
| CS686987A2 (en) | 1989-08-14 |
| PL267876A1 (en) | 1988-11-24 |
| JPS63119479A (ja) | 1988-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3655663A (en) | 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| US4169154A (en) | Method of treating depression with thiourea derivatives | |
| US5391552A (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| US4518712A (en) | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| HU181960B (en) | Process for producing substituted imidazolylmethylthio-compounds | |
| US3483221A (en) | 1 - (isopropylamino)-2-hydroxy-3-(alkenyloxyphenoxy) - propanes and the salts thereof | |
| HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| US4628062A (en) | 1,4-naphthoquinone derivatives having anti-inflammatory action | |
| CS268837B2 (en) | Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production | |
| JPH0375542B2 (cs) | ||
| DK154136B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider | |
| US3328424A (en) | 1-isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propane and salts thereof | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| JPS6334865B2 (cs) | ||
| US3275654A (en) | 1-isopropylamino-2-hydroxy-3-phenoxy-propanes and salts thereof | |
| JPS588385B2 (ja) | コウウツビヨウカツセイオユウスル カゴウブツノセイゾウホウ | |
| US3150148A (en) | 1, 3, 5-trisubstituted pyrazoles | |
| DK160761B (da) | Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater og laegemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| IL28125A (en) | 5- [Arylhydropipridinyl- (and arylhydropyrrolidinyl-) lower alkyl] -2-exazolidinones | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| US4113776A (en) | 1-(2-Aminoethyl)-3-(2,6-dihalophenyl)guanidines | |
| IE41667B1 (en) | Substituted phenylpiperazine compounds and pharmaceutical uses thereof |