JP2023542413A - αプロテインキナーゼ１阻害剤及び使用の方法 - Google Patents

αプロテインキナーゼ１阻害剤及び使用の方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、α－キナーゼ１（ＡＬＰＫ１）の阻害剤としての使用のための式Ｉの化合物並びに関連する組成物及び方法を提供する。

Description

本発明は、αプロテインキナーゼ１（ＡＬＰＫ１）の阻害剤である化合物並びに関連する組成物及び方法に関する。
α－キナーゼは、従来のプロテインキナーゼとほとんど配列類似性を示さない。合計６つのαキナーゼメンバーが同定されている。これらには、α－プロテインキナーゼ１（ＡＬＰＫ１）、ＡＬＰＫ２、ＡＬＰＫ３、伸長因子－２キナーゼ（ｅＥＦ２Ｋ）、並びに一過性受容体電位カチオンチャネルＭ６及びＭ７（ＴＲＰＭ６及びＴＲＰＭ７）が含まれる。Ｒｙａｚａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ ９：Ｒ４３－４５（１９９９）、及びＲｙａｚａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９４：４８８４－４８８９（１９９７）を参照されたい。
ＡＬＰＫ１は、細胞質内セリントレオニンプロテインキナーゼであり、フォークヘッド関連ドメイン（ＴＩＦＡ）依存性炎症促進性核因子－カッパ－Ｂ（ＮＦｋＢ）シグナル伝達によりＴＲＡＦ相互作用タンパク質を介して細菌に対する自然免疫応答を活性化するのに重要な役割を果たす。Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０：２３８４－２３９５（２０１７）；Ｍｉｌｉｖｏｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．１３：Ｅ１００６２２４－Ｅ１００６２２４（２０１７）；及びＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５６１：１２２－１２６（２０１８）を参照されたい。
ＡＬＰＫ１シグナル伝達の不適切な活性化は、過剰又は不適切な炎症に関連する疾患及び障害に関与している。例えば、ＡＬＰＫ１は、尿酸一ナトリウム一水和物（ＭＳＵ）によって誘発される炎症及び痛風に関与している。Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．６：２５７４０－２５７４０（２０１６）。ＡＬＰＫ１発現の上昇はまた、口腔扁平上皮癌におけるリンパ節転移及び腫瘍成長に関連している。Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ１８９：１９０－１９９（２０１９）。さらに、ＡＬＰＫ１における遺伝子変異は、汗腺腫、らせん腺癌、「網膜ジストロフィー、視神経浮腫、脾腫、無汗症及び片頭痛」（「ＲＯＳＡＨ」）症候群及び「周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎及び腺炎」（「ＰＦＡＰＡ」）症候群に関連している。例えば、Ｒａｓｈｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１９）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２１：２１０３－２１１５（２０１９）；及びＳａｎｇｉｏｒｇｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１９）を参照されたい。
本開示は、ＡＬＰＫ１キナーゼ活性の阻害剤である、本明細書中に記載される式Ｉの化合物及び式Ｉの下位実施形態、並びに関連する組成物及び方法を提供する。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物が本明細書で提供される。
Figure 2023542413000001
 式Ｉ
（式中、Ａ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡによって表される。
Figure 2023542413000002
 式ＩＡ
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ－１によって表される。
Figure 2023542413000003
 式ＩＡ－１
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は本明細書で定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢによって表される。
Figure 2023542413000004
 式ＩＢ
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは、本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢ－１によって表される。
Figure 2023542413000005
 式ＩＢ－１
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＣによって表される。
Figure 2023542413000006
 式ＩＣ
（式中、ｐ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１８は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの態様では、式ＸＩの化合物が本明細書で提供される。
Figure 2023542413000007
 式ＸＩ
（式中、Ｘ、Ａ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩ－Ａによって表される。
Figure 2023542413000008
 式ＸＩ－Ａ
（式中、Ｘ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩ－Ａ－１によって表される。
Figure 2023542413000009
 式ＸＩ－Ａ－１
（式中、Ｘ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩ－Ａ－１－ａによって表される。
Figure 2023542413000010
 式ＸＩ－Ａ－１－ａ
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は本明細書で定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩ－Ｂによって表される。
Figure 2023542413000011
 式ＸＩ－Ｂ
（式中、Ｘ、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは、本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩ－Ｂ－１によって表される。
Figure 2023542413000012
 式ＸＩ－Ｂ－１
（式中、Ｘ、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩ－Ｂ－１－ａによって表される。
Figure 2023542413000013
 式ＸＩ－Ｂ－１－ａ
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩ－Ｃによって表される。
Figure 2023542413000014
 式ＸＩ－Ｃ
（式中、Ｘ、ｐ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１８は本明細書で定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式ＸＩの化合物は、式ＸＩ－Ｃ－１によって表される。
Figure 2023542413000015
 式ＸＩ－Ｃ－１
（式中、ｐ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１８は本明細書で定義されるとおりである）。
実施形態では、本開示は、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、若しくはＸＩ－Ｃの化合物、又はその下位実施形態を含む医薬組成物を提供する。
実施形態では、本開示は、細胞又は組織においてＡＬＰＫ１キナーゼ活性を阻害する治療法を必要とする対象の細胞又は組織においてＡＬＰＫ１キナーゼ活性を阻害するための方法であって、本明細書中に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ若しくはＸＩ－Ｃの化合物又はその下位実施形態を対象に投与することを含む方法を提供する。
実施形態では、本開示は、標的組織の炎症を阻害又は減少させる治療を必要とする対象の標的組織の炎症を阻害又は減少させる方法であって、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ若しくはＸＩ－Ｃの化合物又はその下位実施形態を対象に投与することを含む方法を提供する。
実施形態では、本開示は、過剰又は不適切なＡＬＰＫ１依存性炎症促進性シグナル伝達を特徴とする疾患、障害又は状態の治療法を必要とする対象において、それらを治療する方法であって、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ若しくはＸＩ－Ｃの化合物又はその下位実施形態を対象に投与することを含む方法を提供する。
実施形態では、疾患、障害、又は状態は、敗血症、癌、汗腺腫、らせん腺癌、「網膜ジストロフィー、視神経浮腫、脾腫、無汗症及び片頭痛」（「ＲＯＳＡＨ」）症候群及び「周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎及び腺炎」（「ＰＦＡＰＡ」）症候群から選択される。
実施形態では、癌は、肺癌、結腸癌及び口腔扁平上皮癌から選択される。
実施形態では、疾患又は障害は、ＲＯＳＡＨ及びＰＦＡＰＡから選択される。
実施形態では、疾患又は障害は、敗血症である。
実施形態では、疾患又は障害は、汗腺腫又はらせん腺癌である。
実施形態では、かかる治療法又は治療を必要とする対象が、ＡＬＰＫ１における１つ以上の遺伝子変異を保有している対象である。実施形態では、少なくとも１つの変異は、活性化変異である。
空のベクター、又はヒトＡＬＰＫ１（ｈＡＬＰＫ１）、ｈＡＬＰＫ１における活性化変異（Ｔ２３７Ｍ、Ｖ１０９２Ａ）、又はＡＬＰＫ１におけるキナーゼ死変異（ｄｅａｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ）と組み合わせた活性化変異（ｈＡＬＰＫ１－Ｔ２３７Ｍ－Ｄ１１９４Ｓ）をコードする発現ベクターで一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞におけるＩＬ－８分泌（ｐｇ／ｍｌ）を示す棒グラフである。
処置群に、アゴニストであるＤ－グリセロ－Ｄ－マンノ－６－フルオロ－ヘプトース－１β－Ｓ－ＡＤＰの２時間前に、４、１０又は２５ｍｇ／ｋｇのＡＬＰＫ１阻害剤Ａ０１７６を投与した。アゴニスト投与３時間後に、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ－２）、ＣＣＬ－７、ＣＸＣＬ－１、ＣＸＣＬ－１０、ＩＬ－１β、ＩＬ－６ｍＲＮＡを含む先天性免疫遺伝子の遺伝子発現抑制について腎組織を調べた。Ａ０１７６は、遺伝子発現レベルの用量依存的阻害を示した。＊＊二元配置ＡＮＯＶＡによるビヒクルＰＯ＋Ａ０１７６－ＩＰ－３時間に対してｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１
敗血症誘導急性腎障害動物モデルでは、化合物Ｃ００８及びＡ０１７６（２０ｍｇ／ｋｇ）を手術の２時間前に動物の処置群に投与した。その後の２４時間にわたって生存を記録した。両化合物は動物の生存率を改善した。
敗血症誘導急性腎障害動物モデルでは、化合物Ｃ００８及びＡ０１７６（２０ｍｇ／ｋｇ）を手術の２時間前に動物の処置群に投与した。手術の２４時間後、Ｑ－ＰＣＲによる遺伝子発現分析のために腎臓を収集した。データは、ＡＬＰＫ１阻害剤が、ＩＬ６、ＴＮＦａ、ＩＬ－１ｂ、ＣＣｌ２及びケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ）ケモカインを含む腎臓炎症誘発遺伝子の発現を減少させたことを示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１、対ＣＬＰビヒクル
敗血症誘導急性腎障害動物モデルでは、化合物Ｃ００８及びＡ０１７６（２０ｍｇ／ｋｇ）を手術の２時間前に動物の処置群に投与した。術後２４時間に血漿中ＭＣＰ－１濃度をＥＬＩＳＡで測定した。ＡＬＰＫ１阻害剤は血漿ＭＣＰ－１レベルを改善した。一元配置ＡＮＯＶＡによるＣＬＰビヒクルに対して＊＊＊ｐ＜０．００１
本開示は、ＡＬＰＫ１の阻害剤である化合物、それを含む組成物、及び治療法におけるそれらの使用方法を提供する。
「ＡＬＰＫ１」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９６ＱＰ１（ＡＬＰＫ１＿ＨＵＭＡＮ）によって同定されるヒト配列のアイソフォーム１（Ｑ９６ＱＰ１－１）又は選択的スプライスバリアントアイソフォーム２（Ｑ９６ＱＰ１－２）とを交換可能に指すために本明細書中では使用される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ１～６、Ｃ１～７、Ｃ１～８、Ｃ１～９、Ｃ１～１０、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６ 及びＣ５～６等の任意の数の炭素を含むことができる。例えば、Ｃ１～６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。アルキルはまた、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等であるがこれらに限定されない、２０個までの炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素を指す。アルケニルは、Ｃ２、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ２～７、Ｃ２～８、Ｃ２～９、Ｃ２～１０、Ｃ３、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４、Ｃ４～５、Ｃ４～６、Ｃ５、Ｃ５～６、及びＣ６等の任意の数の炭素を含むことができる。アルケニル基は、１、２、３、４、５又はそれ以上を含むがこれらに限定されない任意の適切な数の二重結合を有することができる。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１つの二重結合を有する。アルケニル基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素を指す。アルケニルは、Ｃ２、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ２～７、Ｃ２～８、Ｃ２～９、Ｃ２～１０、Ｃ３、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４、Ｃ４～５、Ｃ４～６、Ｃ５、Ｃ５～６、及びＣ６等の任意の数の炭素を含むことができる。アルキニル基は、１、２、３、４、５又はそれ以上を含むがこれらに限定されない任意の適切な数の三重結合を有することができる。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１個の三重結合を有する。アルキニル基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、示された数の炭素原子を有し、少なくとも２つの他の基、すなわち二価の炭化水素ラジカルを連結する直鎖又は分岐の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキレンに連結された２つの部分は、アルキレン基の同じ原子又は異なる原子に連結することができる。例えば、直鎖アルキレンは、ｎが１、２、３、４、５又は６である－（ＣＨ２）ｎ－の二価ラジカルであり得る。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンが含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換又は非置換であり得る。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１～２個の置換基で置換されている。非限定的な例として、適切な置換基としては、ハロゲン及びヒドロキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、アルキル基を結合点に接続する酸素原子を有するアルキル基：アルキル－Ｏ－を指す。アルキル基に関して、アルコキシル基は、Ｃ１～６等の任意の適切な数の炭素原子を有することができる。アルコキシル基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。アルコキシ基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニルオキシ」又は「アルケニルオキシル」という用語は、アルケニル基を結合点に接続する酸素原子を有する上記に定義されるアルケニル基：アルケニル－Ｏ－を指す。アルケニルオキシル基は、Ｃ１～６等の任意の適切な数の炭素原子を有することができる。アルケニルオキシル基は、本明細書に記載の様々な置換基で更に置換することができる。アルケニルオキシル基は、置換又は非置換であり得る。
「アミノアルキル」は、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル又は－ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、それぞれ本明細書で定義される水素、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキル、例えばアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチル等である）で置換された３～６個の炭素の分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置き換えられている、上記で定義されたアルキルを指す。アルキル基に関して、ハロアルキル基は、Ｃ１～６等の任意の適切な数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシル」又は「ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されているアルコキシル基を指す。アルキル基に関して、ハロアルコキシ基は、Ｃ１～６等の任意の適切な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基は、１個、２個、３個又はそれを超えるハロゲンで置換され得る。
本明細書で使用される場合、「重水素化アルキル」という用語は、アルキルラジカル中の１～６個の水素原子が重水素で置き換えられている上記に定義されるアルキルラジカル、例えば－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＤ３等を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルの水素原子の少なくとも１つがＯＨで置き換えられているアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル、３－ヒドロキシ－プロピル及び４－ヒドロキシ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、二重結合（＝Ｏ）によって結合点に結合した酸素原子を指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、任意の適切な数の環原子及び任意の適切な数の環を有する芳香環系を指す。アリール基は、任意の適切な数の環原子、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の環原子、並びに６～１０、６～１２又は６～１４個の環員を含むことができる。アリール基は、単環式であるか、縮合して二環式若しくは三環式基を形成するか、又は結合によって結合してビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチル又はビフェニル等の６～１２個の環員を有する。他のアリール基は、６～１０個の環員を有し、例えば、フェニル又はナフチルである。いくつかの他のアリール基は、フェニル等の６個の環員を有する。アリール基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１２個の環原子を含む単環式又は縮合二環式芳香族環集合体を指し、ここで、１～５個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ等のヘテロ原子である。Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰを含むがこれらに限定されない更なるヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子はまた、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－等であるがこれらに限定されない酸化され得る。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１又は３～１２個の環員を含むことができる。１、２、３、４若しくは５、又は１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４若しくは３～５等、任意の適切な数のヘテロ原子をヘテロアリール基に含めることができる。ヘテロアリール基は、５～９個の環員と１～４個のヘテロ原子、又は５～９個の環員と１～３個のヘテロ原子、又は５～６個の環員と１～４個のヘテロ原子、又は５～６個の環員と１～３個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－の異性体）、プリン等の基を含むことができる。ヘテロアリール基はまた、フェニル環等の芳香環系に縮合して、ベンゾピロール、例えばインドール及びイソインドール、ベンゾピリジン、例えばキノリン及びイソキノリン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン、例えばフタラジン及びシンノリン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランを含むがこれらに限定されないメンバーを形成することができる。他のヘテロアリール基としては、ビピリジン等の結合によって連結されたヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３～１０個の環原子、又は示された数の原子を含む飽和環集合体を指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素、例えばＣ３～６、Ｃ４～６、Ｃ５～６、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８を含むことができる。シクロアルキル環は、不飽和シクロアルキル環が１つ又は２つの二重結合を有し得る場合、飽和又は不飽和であり得る。シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、飽和又は部分飽和であり、単環式又は多環式環である複素環式基を指し、３～１６個、最も好ましくは５～１０個、最も好ましくは１又は４個の環原子を有し、ここで、１個以上、好ましくは１～４個、特に１個又は２個の環原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は炭素である）。ヘテロシクリルという用語は、ヘテロアリールを除外する。複素環基は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子又は炭素原子を介して残りの分子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環並びにスピロ環を含むことができる。ヘテロシクリルの例としては、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル及びジアゼパニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「スピロヘテロシクリル」は、２つの環系が単一の炭素原子を介して結合している特定の二環式複素環基を指す。例えば、「スピロヘテロシクリル」という用語は、６～１０スピロヘテロシクリルを指すことができる。例としては、６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン、２－オキサ－６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン１，１－ジオキシド、１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン及び１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」は、上記で定義されたＣ３～６シクロアルキル環又は３～６員ヘテロシクリル環を指し、シクロアルキル環又はヘテロシクリル環の２つの隣接していない環頂点（「ブリッジヘッド原子」）が連結されて追加の環状部分（「ブリッジ」）を形成する。ブリッジは、ブリッジヘッド原子を含まない１～４個の環頂点を含む。例としては、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、２－チア－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２－ジオキシド、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン及び２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
「二環式ヘテロシクリル」という用語は、２つの環系が２つの隣接する環頂点（例えば、縮合環系）を介して接続している上記に定義される複素環基を指す。典型的な「二環式ヘテロシクリル」環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を有する６～１１個の環員を含む（したがって残りの環原子は炭素である）。例としては、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「飽和又は不飽和」は、基中の原子の２つが単結合、二重結合、又は三重結合によって互いに結合され得る環状系を指す。飽和部分は、単結合のみを有するものであり、複数の結合（例えば、少なくとも１つの二重結合又は少なくとも１つの三重結合）を有する部分は不飽和と呼ばれる。
必要に応じて、本明細書における任意の定義は、複合構造基を説明するための任意の他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例により、任意のそのような定義の後に続く要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基シクロアルコキシルは、シクロアルキル基がオキシル基を介して親分子に結合していることを意味する。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニート又は適切な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。薬学的に許容され得る有機塩基から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む第１級、第２級及び第３級アミンの塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニート又は適切な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等の無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照）。本発明の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度等の特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、そうでなければ、塩は本開示の目的のために化合物の親形態と等価である。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は全て本発明の範囲内に包含されることが意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ｍｓの間他を実質的に含まない特定のエナンチオマー、アノマー又はジアステレオマーである。
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」という用語は、別の異性体の１０％以下、好ましくは別の形態の８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％以下の量を指す。いくつかの実施形態では、異性体は、立体異性体である。
実施形態の詳細な説明
本開示は、式（Ｉ）によって表される化合物及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、ＡＬＰＫ１の阻害剤として新規な複素環式化合物を開示する。化合物は、式Ｉによって表され、
Figure 2023542413000016
 式Ｉ
式中、Ａ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義される通りであり、
Ａは、結合、アゼチジニル、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ６）－、－ＣＨＲ９－Ｎ（Ｒ６）－から選択され、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アミノアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、ここで、
置換されていてもよいＲ６部分は、－Ｄ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシ重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから独立して選択される０～３個の置換基を含み、
Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、ここで、
置換されていてもよいＲ９部分は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｆＲ８ｆ、－ＯＲ７ｆ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｆ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｆ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｆＲ８ｆ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｆ）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７ｆ）、－Ｓ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ７ｆＲ８ｆ）、及び－Ｎ（Ｒ７ｆＲ８ｆ）から独立して選択される０～２個の置換基を含み、
各Ｒ７ｆ及びＲ８ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシ重水素化アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルコキシル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アミノアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、置換されていてもよい単環式又は二環式アリール、置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む５～１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル；並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和６～１１員二環式ヘテロシクリルから選択され、
置換されていてもよいＲ１部分は、－Ｄ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシ重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｒ７ａ、ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｏ－Ｘ１－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－ＮＲ７ａ（ＣＯ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む６～１１員二環式ヘテロシクリルから独立して選択される０～４個の置換基を含み、
各Ｘ１は独立してＣ１～６アルキレンであり、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記３～７員ヘテロシクリル基は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される０～３個の置換基で置換され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、５～１０員ヘテロアリール、飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、及び６～１１員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－ＮＲ７ｂ（ＣＯ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ６が結合して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシルからなる群から独立して選択される０～３個の部分で置換された３～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｈ、重水素、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び単環式又は二環式アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び単環式又は二環式アリールは、それぞれ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｃ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｃＲ８ｃ）及びＮ（Ｒ７ｃＲ８ｃ）から独立して選択される０～３個の部分で置換され、
各Ｒ７ｃ及びＲ８ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
ただし、Ｒ２及びＲ３は両方ともＨではないか、又は
Ｒ２及びＲ３は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含むＣ３～Ｃ６シクロアルキル環又は３～７員ヘテロシクリルを形成し、形成された前記環は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｄ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｄ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｄ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｄＲ８ｄ）及びＮ（Ｒ７ｄＲ８ｄ）から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ７ｄ及びＲ８ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
各Ｒ４は、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、ＣＨＲ７ｅＲ８ｅ、ＯＲ７ｅ、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｅ）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅＲ８ｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｅ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｅＲ８ｅ）及びＮ（Ｒ７ｅＲ８ｅ）から独立して選択され、ここで、
各Ｒ７ｅ及びＲ８ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
下付き文字ｐは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＡは、結合である。
いくつかの実施形態では、式ＩのＡはアゼチジニルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＡは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＡは、－Ｎ（Ｒ６）－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＡは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ６）－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＡは、－ＣＨＲ９－Ｎ（Ｒ６）－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ、式ＩＡ－１、式ＩＡ－２の化合物の化合物及び／又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
Figure 2023542413000017
 式ＩＡ
Figure 2023542413000018
 式ＩＡ－１
Figure 2023542413000019
 式ＩＡ－２
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は上に定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ及び１Ａ中のＲ９はＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ及び１Ａ中のＲ９ は、飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ１、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで、
置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）及び－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）から独立して選択される０～４個の置換基を含み、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、式中、
置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシルから独立して選択される０～４個の置換基を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、Ｒ６と結合して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルからなる群から独立して選択される０～３個の部分で置換された３～６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）及び－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）から独立して選択される０～４個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）から独立して選択される０～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む５～１０員ヘテロアリールであり、
５～１０員二環式ヘテロアリールは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の部分で置換されたピリジイルであり、ここで、
３～７員ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される０～３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリルであり、ここで、
７～８員架橋ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、ここで、
７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１、又はＩＡ－２中のＲ１は、ハロ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の置換基で置換されたアリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む７～８員架橋ヘテロシクリル並びに；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、
３～７員ヘテロシクリル、７～８員架橋ヘテロシクリル、及び７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、ハロ－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の部分で置換されたアリールであり、
３～７員ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ－１又はＩＡ－２中のＲ１は、ハロ及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の部分で置換されたアリールであり、
３～７員ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される０～３個の部分で更に置換されている。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物及び／又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
Figure 2023542413000020
 式ＩＢ
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上に定義される通りであり、
ＤはＣＲ１０又はＮであり、
ＥはＣＲ１４又はＮであり、
ＦはＣＲ１２又はＮであり、
ＧはＣＲ１１又はＮであり、
ただし、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧのうちの３つ以下がＮであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、存在する場合、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｒ７ａ、Ｘ１－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｏ－Ｘ１－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル；単環式又は二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む９～１０員二環式ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル；並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む６～１１員二環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、
各Ｘ１は独立してＣ１～６アルキレンであり、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、９～１０員二環式ヘテロアリール、７～８員架橋ヘテロシクリル、７～１１員スピロヘテロシクリル及び６～１１員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｇＲ８ｇ、－ＯＲ７ｇ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｇ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｇ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｇＲ８ｇ）、－ＮＲ７ｇ（ＣＯ）Ｒ８ｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｇ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｇＲ８ｇ）及び－Ｎ（Ｒ７ｇＲ８ｇ）から選択される０～２個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｇ及びＲ８ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ中のＤ、Ｅ、Ｆ及びＧは、それぞれＣＲ１０、ＣＲ１４、ＣＲ１２及びＣＲ１１である。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ中のＦ及びＧは、それぞれＣＲ１４及びＣＲ１１であり、ＥはＮ又はＣＲ１４であり、ＤはＮ又はＣＲ１０である。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ中のＲ１０及びＲ１１はそれぞれＨであり、Ｒ１２及びＲ１４はそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択され、ここで、各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、Ｒ１３は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、３～７員ヘテロシクリル、７～８員架橋ヘテロシクリル及び７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２，、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ中のＲ１２及びＲ１４はＨであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択され、ここで、各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、Ｒ１３は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、３～７員ヘテロシクリル、７～８員架橋ヘテロシクリル及び７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２，、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ中のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、全てＨであり、Ｒ１３は、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、３～７員ヘテロシクリル、７～８員架橋ヘテロシクリル及び７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ中のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、それぞれＨであり、Ｒ１３は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されたＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ中のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、それぞれＨであり、Ｒ１３は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される０～２個の置換基で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＢの化合物は、式ＩＢ－１又はＩＢ－２の化合物及び／又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
Figure 2023542413000021
 式ＩＢ－１
Figure 2023542413000022
 式ＩＢ－２
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上に定義される通りであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される）。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ－１又はＩＢ－２中のＲ１５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂから選択され、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される）。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ－１又はＩＢ－２中のＲ１５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ－１又はＩＢ－２中のＲ２及びＲ３の両方がメチル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ－１又はＩＢ－２中のＲ２及びＲ３は、それぞれ独立して、メチル又はエチニル基である。
いくつかの実施形態では、ＩＢ－１は、式ＩＢ－１－ａ又は式ＩＢ－２－ａによって表され、
Figure 2023542413000023
 （ＩＢ－１－ａ）
Figure 2023542413000024
 （ＩＢ－２－ａ）
又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、ＩＢ－１は、式ＩＢ－１－ｂ又は式ＩＢ－２－ｂによって表され、
Figure 2023542413000025
 （ＩＢ－１－ｂ）
Figure 2023542413000026
 （ＩＢ－２－ｂ）
又はその薬学的に許容され得る塩である（式中、Ｒ４はハロである）。
いくつかの実施形態では、ＩＢ－１は、式（ＩＢ－１－ｃ）又は式ＩＢ－２－ｃによってあらわされる。
Figure 2023542413000027
 （ＩＢ－１－ｃ）
Figure 2023542413000028
 （ＩＢ－２－ｃ）
又はその薬学的に許容され得る塩。
いくつかの実施形態では、式ＩＢ－１又はＩＢ－２におけるＲ５は、Ｈ又はメチルである。
本発明は、ＡＬＰＫ１の阻害剤として新規な複素環式化合物を開示する。化合物は、式ＩＣによって表される
Figure 2023542413000029
 式ＩＣ
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の式Ｉに定義される通りであり、
ｍは０～６の整数であり、
Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｒ７ａ、ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、Ｘ１－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｏ－Ｘ１－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－ＮＲ７ａ（ＣＯ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む９～１０員二環式ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む６～１１員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各Ｘ１は独立してＣ１～６アルキレンであり、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記３～７員ヘテロシクリル基は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される０～３個の置換基で置換され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、９～１０員二環式ヘテロアリール、飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、及び６～１１員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－ＮＲ７ｂ（ＣＯ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）並びに－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式ＩＣ中のｍは１である。
いくつかの実施形態では、式ＩＣ中のＲ１８はＨである。
本発明はまた、ＡＬＰＫ１の阻害剤として新規な複素環式化合物を開示する。化合物は式ＸＩによって表される
Figure 2023542413000030
 式ＸＩ
（式中、Ａ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義されるとおりであり、
Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－ＣＨ＝Ｎ－、及び－ＣＨ＝ＣＨ－から選択され、ここで、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである）。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ中のＸはＳである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩのＸはＯである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ中のＸはＮＨである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ中のＡは、結合である。
いくつかの実施形態では、式ＸＩのＡはアゼチジニルである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ中のＡは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ中のＡは、－Ｎ（Ｒ６）－である。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ中のＡは、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ６）－である。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ中のＡは、－ＣＨＲ９－Ｎ（Ｒ６）－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩ－Ａ、式ＸＩ－Ａ－１、式ＸＩ－Ａ－２の化合物の化合物及び／又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
Figure 2023542413000031
 式ＸＩ－Ａ
Figure 2023542413000032
 式ＸＩ－Ａ－１
Figure 2023542413000033
 式ＸＩ－Ａ－２
いくつかの実施形態では、式ＸＩの化合物は、式ＸＩ－Ａ－１－ａの化合物及び／又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表され、
Figure 2023542413000034
 式ＸＩ－Ａ－１－ａ
Ｘ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６、及び９は上に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２又はＸＩ－Ａ－１－ａのＸは、Ｓ、Ｏ又はＮＨである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａのＲ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ及びＸＩ－Ａ中のＲ９ は ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ及びＸＩ－Ａ中のＲ９は、飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２又はＸＩ－Ａ－１－ａのＲ１は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、ここで、
置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）及び－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）から独立して選択される０～４個の置換基を含み、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、
置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシルから独立して選択される０～４個の置換基を含む。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、Ｒ６と結合して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルからなる群から独立して選択される０～３個の部分で置換された３～６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）及び－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）から独立して選択される０～４個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）から独立して選択される０～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む５～１０員ヘテロアリールであり、
前記５～１０員二環式ヘテロアリールは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される）。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の部分で置換されたピリジイルであり、ここで、
３～７員ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される０～３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリルであり、ここで、
７～８員架橋ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される）。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、ここで、
７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される）。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、ハロ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の置換基で置換されたアリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む７～８員架橋ヘテロシクリル並びに；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、
３～７員ヘテロシクリル、７～８員架橋ヘテロシクリル、及び７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、ハロ－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の部分で置換されたアリールであり、
３～７員ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される）。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ａ－１、ＸＩ－Ａ－２、又はＸＩ－Ａ－１－ａ中のＲ１は、ハロ及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の部分で置換されたアリールであり、
３～７員ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される０～３個の部分で更に置換されている。
いくつかの実施形態では、式ＸＩの化合物は、式ＸＩ－Ｂの化合物及び／又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
Figure 2023542413000035
 式ＸＩ－Ｂ
（式中、Ｘ、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上に定義される通りであり、
ＤはＣＲ１０又はＮであり、
ＥはＣＲ１４又はＮであり、
ＦはＣＲ１２又はＮであり、
ＧはＣＲ１１又はＮであり、
ただし、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧのうちの３つ以下がＮであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、存在する場合、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｒ７ａ、Ｘ１－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｏ－Ｘ１－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル；単環式又は二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む９～１０員二環式ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル；並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む６～１１員二環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、
各Ｘ１は独立してＣ１～６アルキレンであり、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、９～１０員二環式ヘテロアリール、７～８員架橋ヘテロシクリル、７～１１員スピロヘテロシクリル及び６～１１員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｇＲ８ｇ、－ＯＲ７ｇ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｇ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｇ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｇＲ８ｇ）、－ＮＲ７ｇ（ＣＯ）Ｒ８ｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｇ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｇＲ８ｇ）ａｎｄ－Ｎ（Ｒ７ｇＲ８ｇ）から選択される０～２個の部分で置換され、ここで、
各Ｒ７ｇ及びＲ８ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ中のＤ、Ｅ、Ｆ及びＧは、それぞれＣＲ１０、ＣＲ１４、ＣＲ１２及びＣＲ１１である。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ中のＦ及びＧは、それぞれＣＲ１４及びＣＲ１１であり、ＥはＮ又はＣＲ１４であり、ＤはＮ又はＣＲ１０である。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ中のＲ１０及びＲ１１はそれぞれＨであり、Ｒ１２及びＲ１４はそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択され、ここで、各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、Ｒ１３は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、３～７員ヘテロシクリル、７～８員架橋ヘテロシクリル及び７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２，、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ中のＲ１２及びＲ１４はＨであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択され、ここで、各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、Ｒ１３は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、３～７員ヘテロシクリル、７～８員架橋ヘテロシクリル及び７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２，、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ中のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、全てＨであり、Ｒ１３は、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、３～７員ヘテロシクリル、７～８員架橋ヘテロシクリル及び７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ中のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、それぞれＨであり、Ｒ１３は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されたＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ中のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、それぞれＨであり、Ｒ１３は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される０～２個の置換基で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂの化合物は、式ＸＩ－Ｂ－１又はＸＩ－Ｂ－２の化合物、及び／又はその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容され得る塩によって表される。
Figure 2023542413000036
 式ＸＩ－Ｂ－１
Figure 2023542413000037
 式ＸＩ－Ｂ－２。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ－１又はＸＩ－Ｂ－２の化合物は、式ＸＩ－Ｂ－１－ａ、ＸＩ－Ｂ－２－ａの化合物及び／又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される
Figure 2023542413000038
 式ＸＩ－Ｂ－１－ａ
Figure 2023542413000039
 式ＸＩ－Ｂ－２－ａ
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上に定義される通りであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択され、ここで、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される）。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ－１又はＸＩ－Ｂ－２中のＲ１５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルＣ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂから選択され、
各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される）。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ－１又はＸＩ－Ｂ－２中のＲ１５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ－１又はＸＩ－Ｂ－２中のＲ２及びＲ３の両方がメチル基である。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ－１又はＸＩ－Ｂ－２中のＲ２及びＲ３は、それぞれ独立して、メチル又はエチニル基である。
いくつかの実施形態では、ＸＩ－Ｂ－１－ａは、式ＸＩ－Ｂ－１－ａ－Ｉによって表され、ＸＩ－Ｂ－２－ａは、式ＸＩ－Ｂ－２－ａ－Ｉによって表され、
Figure 2023542413000040
 （ＸＩ－Ｂ－１－ａ－Ｉ）
Figure 2023542413000041
 （ＸＩ－Ｂ－２－ａ－Ｉ）
又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ４はハロである。
いくつかの実施形態では、ＸＩ－Ｂ－１－ａは、式ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＩによって表され、ＸＩ－Ｂ－２－ａは、式ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＩによって表され、
Figure 2023542413000042
 （ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＩ）
Figure 2023542413000043
 （ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＩ）
又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、ＸＩ－Ｂ－１－ａは、式ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＩＩによって表され、ＸＩ－Ｂ－２－ａは、式ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＩＩによって表され、
Figure 2023542413000044
 （ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＩＩ）
Figure 2023542413000045
 （ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＩＩ）
又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、ＸＩ－Ｂ－１－ａは、式ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＶによって表され、ＸＩ－Ｂ－２－ａは、式ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＶによって表され、
Figure 2023542413000046
 （ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＶ）
Figure 2023542413000047
 （ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＶ）
又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｂ－１又はＸＩ－Ｂ－２中のＲ５は、Ｈ又はメチルである。
本発明は、ＡＬＰＫ１の阻害剤として新規な複素環式化合物を開示する。化合物は、式ＸＩ－Ｃによって表される。
Figure 2023542413000048
 式ＸＩ－Ｃ
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記式ＸＩに定義されるとおりであり、
ｍは０～６の整数であり、
Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｒ７ａ、ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、Ｘ１－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｏ－Ｘ１－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－ＮＲ７ａ（ＣＯ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む９～１０員二環式ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む６～１１員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各Ｘ１は独立してＣ１～６アルキレンであり、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記３～７員ヘテロシクリル基は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される０～３個の置換基で置換され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、９～１０員二環式ヘテロアリール、飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、及び６～１１員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－ＮＲ７ｂ（ＣＯ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）並びに－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）で置換され、ここで、Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される０～３個の部分で置換されている）。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｃの化合物は、式ＸＩ－Ｃ－１の化合物及び／又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
Figure 2023542413000049
 式ＸＩ－Ｃ－１
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の式Ｉに定義されるとおりであり、
ｍは０～６の整数であり、
Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｒ７ａ、ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、Ｘ１－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｏ－Ｘ１－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－ＮＲ７ａ（ＣＯ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む９～１０員二環式ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む６～１１員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各Ｘ１は独立してＣ１～６アルキレンであり、
各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記３～７員ヘテロシクリル基は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される０～３個の置換基で置換され、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、９～１０員二環式ヘテロアリール、飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、及び６～１１員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－ＮＲ７ｂ（ＣＯ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）並びに－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｃ又はＸＩ－Ｃ－１のｍは１である。
いくつかの実施形態では、式ＸＩ－Ｃ又はＸＩ－Ｃ－１のＲ１８はＨである。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるＲ２及びＲ３は両方とも、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式のそれぞれにおいて、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３ はＣＨ２ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中に記載される式の各々においてそれぞれメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、本明細書中に記載される式の各々においてエチニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はフェニルである。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式の各々において、下付き文字ｐは１であり、Ｒ４は、下記に示されるようにフェニル環に結合している：
Figure 2023542413000050
 、
（式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す）。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式の各々において、下付き文字ｐは１であり、Ｒ４は、下記に示されるようにフェニル環に結合しているハロである：
Figure 2023542413000051
 、
（式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す）。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式の各々において、下付き文字ｐは１であり、Ｒ４は、下記に示されるようにフェニル環に結合しているクロロである：
Figure 2023542413000052
 、
（式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す）。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式の各々において、下付き文字ｐは１であり、Ｒ４は、下記に示されるようにフェニル環に結合しているメトキシである：
Figure 2023542413000053
 、
（式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す）。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるＲ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるＲ５は、重水素である。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるＲ５は、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキルである。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるＲ５は、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２及び－ＣＤ３からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおいてＲ２及びＲ３に結合している炭素原子はキラルである。そのような実施形態では、Ｒ２及びＲ３は同じではないことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおいてＲ２及びＲ３に結合している炭素原子は、Ｓ異性体であり、この炭素原子における絶対立体化学を指す。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおいてＲ２及びＲ３に結合している炭素原子は、Ｒ異性体であり、この炭素原子における絶対立体化学を指す。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、エチニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ２は、エチニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ２は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ２は、フェニルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023542413000054
 、
Figure 2023542413000055
 、
Figure 2023542413000056
 、
Figure 2023542413000057
 、
Figure 2023542413000058
 、
Figure 2023542413000059
 、
Figure 2023542413000060
 、
Figure 2023542413000061
 、
Figure 2023542413000062
 、
Figure 2023542413000063
 、
Figure 2023542413000064
 、
Figure 2023542413000065
 、
Figure 2023542413000066
 、
Figure 2023542413000067
 、
Figure 2023542413000068
 、
Figure 2023542413000069
 、
Figure 2023542413000070
 、
Figure 2023542413000071
Figure 2023542413000072
 、
Figure 2023542413000073
Figure 2023542413000074
 、及び
Figure 2023542413000075
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023542413000076
 、
Figure 2023542413000077
Figure 2023542413000078
 、
Figure 2023542413000079
 、
Figure 2023542413000080
 、
Figure 2023542413000081
 、
Figure 2023542413000082
 、
Figure 2023542413000083
 、
Figure 2023542413000084
 、
Figure 2023542413000085
 、
Figure 2023542413000086
 、
Figure 2023542413000087
 、
Figure 2023542413000088
 、
Figure 2023542413000089
 、
Figure 2023542413000090
 、
Figure 2023542413000091
Figure 2023542413000092
 、
Figure 2023542413000093
 、
Figure 2023542413000094
 及び
Figure 2023542413000095
 から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書で提供される例から選択される。
式Ｉの化合物及び例示的な化合物の調製
分析の詳細
ＮＭＲ：測定は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用する又は使用しないＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）分光計で行った。化学シフト（δ）は、ＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールドで報告され、スペクトル分割パターンは、単一（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、多重項、未分解又は重複シグナル（ｍ）、ブロードシグナル（ｂｒ）と呼ばれる。重水素化溶媒を括弧内に示し、ＮＭＲスペクトルデータに示されるように、ジメチルスルホキシド（δ２．５０ｐｐｍ）、クロロホルム（δ７．２６ｐｐｍ）、メタノール（δ３．３１ｐｐｍ）又は他の溶媒の化学シフトを有する。
ＬＣ－ＭＳ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０Ａ－２０１０ＭＳ
検出：ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ
カラム：ＭＥＲＣＫ、ＲＰ－１８ｅ ２５～２ｍｍ；
波長：ＵＶ ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；
カラム温度：５０℃；ＭＳイオン化：ＥＳＩ
移動相：水中１．５ＭＬ／４ＬＴＦＡ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中０．７５ＭＬ／４ＬＴＦＡ（溶媒Ｂ）、溶出勾配５％～９５％（溶媒Ｂ）を０．７分かけて使用し、１．５ｍｌ／分の流速で０．４分間９５％で保持。
フラッシュカラムクロマトグラフィーシステム
システム：ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋
カラム：Ｓａｎｔａｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、ＳＥＰＡＦＬＡＳＨ（登録商標）
サンプルは、典型的には、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着された。
ＨＰＬＣ分離条件
システム：ＴＲＩＬＵＴＩＯＮ ＬＣ ４．０
検出：Ｇｉｌｓｏｎ １５９ ＵＶ－ＶＩＳ
条件１：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ×３ｕｍ
溶離液Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
開始Ｂ：２０～４５％、終了Ｂ：８０～２０％、勾配時間（分）：８
条件２：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ １８ １０μ２５０ ｍｍ＊５０ ｍｍ；
溶離液Ａ：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ ５０％～８０％；勾配時間（分）：８
ＳＦＣキラル分離条件
移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３０％－３０％、３５％－３５％又は４５－４５％
カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；
移動相［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３０％－３０％、４０％－４０％；
カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；
移動相［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％－３５％；
カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；
移動相［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％－３５％
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成方法によって製造することができる。
以下は、化学に関する省略表である。
Figure 2023542413000096
Figure 2023542413000097
 反応スキーム１：
Figure 2023542413000099
適切に置換された化合物Ｍ１（式中、Ｒはハロ又はＣ１～Ｃ６アルキル等のような適切な１～３個の基であり、Ｒ１及びＲ２は、加熱又は室温下でＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２を用いて酸塩化物に変換された、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ２～Ｃ６アルキニルから独立して選択されるような適切な基である）。Ｗｅｉｎｒｅｂアミドは、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と酸塩化物との０℃での反応によって形成された。ＴＨＦ中のグリニャール試薬を０℃でワインレブアミドに添加してケトンを得、これを臭素化によってＭ５に変換した。塩基性条件下でのチオウレアによる環化により、中間体Ｍ６を得た。
実施例１：４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－アミン（中間体１）の調製
Figure 2023542413000100
工程１．化合物２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノイルクロリドの調製
Figure 2023542413000101
ＳＯＣｌ２（１７５ｍＬ、６当量）中の化合物２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン酸（１００ｇ、４１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を２時間加熱還流した。次いで、溶液を室温に冷却し、混合物を減圧下で濃縮して乾燥酸塩化物（黄色油状物）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２．化合物２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミドの調製
Figure 2023542413000102
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の化合物Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（４８．２ｇ、４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃に冷却した。次いで、混合物に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＴＥＡ（１１４ｍＬ、２当量）中の上記工程１から得られた粗酸塩化物（１．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。所望の化合物（１０８ｇ、純粋）が淡黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．
工程３．化合物３－（４－ブロモフェニル）－３－メチルブタン－２－ｏｎｅの調製
Figure 2023542413000103
上記の工程２で得られた化合物（５４ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、２５３ｍＬ、７５７．８ｍｍｏｌ、４当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。所望の化合物（９０．４ｇ、純粋）が淡黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
工程４．化合物１－ブロモ－３－（４－ブロモフェニル）－３－メチルブタン－２－オンの調製
Figure 2023542413000104
上記の工程３から得られた化合物（４６ｇ、１９１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ／ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ／２５０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１４．７ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。所望の化合物（１１８．８ｇ、粗製）が白色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
工程５．４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－アミンの調製
Figure 2023542413000105
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の上記の工程４で得られた化合物（５０ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、チオウレア（１４．３ｇ、１８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。その混合物をＥＡで抽出し（３００ｍＬ×２）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＰＥ／ＥＡ＝１０：１によって精製して、純粋な所望の化合物を得た（３４ｇ、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．０．
実施例２：
４－（１－（４－ブロモフェニル）シクロペンチル）チアゾール－２－アミン（中間体２）
Figure 2023542413000106
工程１．化合物エチル１－（４－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000107
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物エチル２－（４－ブロモフェニル）アセテート（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．３ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、次いで、反応物を室温で３０分間撹拌した。１，４－ジブロモブタン（８．８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）によって精製した。表題化合物（７．８ｇ、収率：６３．８％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．０
工程２．化合物１－（４－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－カルボン酸の調製
Figure 2023542413000108
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物エチル１－（４－ブロモフェニル）シクロペンタン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．２ｇ、７９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、反応物を４０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応溶液のＰＨ値を６に調整した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：２）によって精製した。所望の化合物（５．６ｇ、収率：７９．４％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．０
以下の工程の合成は、中間体１に記載したものと同様であった。
実施例３：
４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－アミン（中間体３）
Figure 2023542413000109
工程１．化合物メチル２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンの調製
Figure 2023542413000110
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－オキソプロパン酸（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、３．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物にＣＨ３Ｉ（２ｍＬ、３．５当量）を０℃で添加し、６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２５ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにて精製し、所望の化合物（１．９５ｇ、収率：９３％）を得た。
工程２．化合物２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸調製
Figure 2023542413000111
２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－メチルプロパノエート（１．９５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫＯＨ（１．９ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ、３．０当量）の混合物を１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、０．１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、所望の化合物（１．８２ｇ、収率：９８％）が得られた。
次のいくつかの工程は、中間体１について記載したものと同様である。
以下の実施例は、適切な出発物質及びチオウレアを使用して、中間体１の手順と同様に合成した：
Figure 2023542413000112
Figure 2023542413000113
Figure 2023542413000114
Figure 2023542413000115
 反応スキーム２：
Figure 2023542413000116
Ｒがハロ又はＣ１～Ｃ６アルキル等の適切な１～３個の基である適切に置換された化合物Ｍ７を、－６０℃未満の条件でリチウム塩基でアセチル化した。Ｍ９は、５０～７０℃の塩基条件下でのＭ８のＣ１～Ｃ６アルキル基のようなアルキル置換によって得られた。臭素化後、Ｍ１０を得た。塩基条件下でのチオウレアによるＭ１０の環化により、チアゾール中間体Ｍ１１を得た。アミンを保護するために適切な保護基を導入した。エステルのアルコールへの還元をＬｉＢＨ４によって０℃で行い、Ｍ１３を得て、これをデス－マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）試薬を用いて対応するアルデヒドに酸化した。アルキニルチアゾールアミン中間体Ｍ１５は、ＲＴの塩基条件下で１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オンでＭ１４を処理することによるセイファース・ギルバート増炭反応によって得た。最終的な脱保護により中間体Ｍ１６を得た。
実施例４：
４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－アミン（中間体２７）の調製
Figure 2023542413000117
工程１．化合物メチル２－（４－クロロフェニル）－３－オキソブタノエートの調製
Figure 2023542413000118
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物メチル２－（４－クロロフェニル）アセテート（１０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、８．７７ｍＬ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６５．０ｍＬ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、酢酸アセチル（５．５３ｇ、５４．１７ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ）を－７８℃で添加した。混合物を０℃に加温し、０℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）によって精製した。所望の化合物（７．４７ｇ、収率：６０．９％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７．１．
工程２．化合物メチル２－（４－クロロフェニル）－２－メチル－３－オキソブタノエートの調製
Figure 2023542413000119
アセトン（６０ｍＬ）中の上記工程１から得られた化合物（７．４７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１３．１０ｇ、９２．２８ｍｍｏｌ、５．７４ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。所望の化合物（７．７９ｇ、収率：９８．２％）が淡黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４１．１．
工程３．化合物メチル４－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－２－メチル－３－オキソブタノエートの調製
Figure 2023542413000120
ＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中の上記の工程２から得られた化合物（７．７９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（４．６６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（１Ｎ）でＰＨ＝６～７に調整し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。所望の化合物（９．９１ｇ、収率：９５．８％）が淡褐色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．０．
工程４．化合物メチル２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）プロパノエートの調製
Figure 2023542413000121
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の上記の工程３から得られた化合物（９．９１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びチオウレア（２．８３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．１３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。沈殿物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中でトリチュレートし、濾過によって収集した。所望の化合物（８．４９ｇ、収率：９２．３％）が褐色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．０．
工程５．化合物メチル２－（２－アセトアミドチアゾール－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）プロパノエートの調製
Figure 2023542413000122
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の上記の工程４から得られた化合物（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）の溶液に、塩化アセチル（７９４ｍｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、７２１ｕＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。塩化アセチル（７９４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、７２１ｕＬ）及びＴＥＡ（１．５３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）の第２のバッチを０℃で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。塩化アセチル（７９３．５ｍｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、７２１．３８ｕＬ）及びＴＥＡ（１．５３ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）の第３のバッチを０℃で添加し、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４を添加し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１）によって精製した。所望の化合物（１．４ｇ、収率：３２．６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．１．
工程６化合物Ｎ－（４－（２－（４－クロロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023542413000123
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記の工程５から得られた化合物（１．４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、部分的にＬｉＢＨ４（４５０ｍｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３回）、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：３）によって精製した。所望の化合物（９７０ｍｇ、収率：７３．４％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．１．
工程７．化合物Ｎ－（４－（２－（４－クロロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023542413000124
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の上記の工程６から得られた化合物（９７０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＭＰ（１．７２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＭＰ（１．７２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＭＰ（１．０６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３（１／１、２００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３（１／１、１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。所望の化合物（１．０３ｇ、粗製）が黄色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程８．化合物Ｎ－（４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023542413000125
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の上記の工程７から得られた化合物（１．０３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（９６１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９２２ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）によって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％－８５％、９分）によって精製した。所望の化合物（２１９ｍｇ、収率：２１．５４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５．１．
工程９．化合物４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－アミンの調製
Figure 2023542413000126
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記の工程８から得られた化合物（１８０ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（２８４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２１０μＬ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９～１０に調整し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１）によって精製した。所望の化合物（１３７ｍｇ、収率：８８．３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３．０．
以下の実施例は、適切な出発物質及びチオウレアを使用して、実施例４（中間体２７）の手順と同様に合成した：
Figure 2023542413000127
 実施例５：
４－（２－（４－ブロモフェニル）－１－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－アミン（中間体３３）
Figure 2023542413000128
工程１．化合物Ｎ－（４－（２－（４－ブロモフェニル）－１－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023542413000129
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（４－（２－（４－ブロモフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、５６３μｍｏｌ、中間体４６に記載される同様の方法で合成）及びＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８－テトラメチルナフタレン－１，８－ジアミン（６０３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルオキソニウム；テトラフルオロボレート（４１６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）によって精製した。所望の化合物（４１ｍｇ、収率：１９．７２％）が白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．０．
工程２．化合物４－（２－（４－ブロモフェニル）－１－メトキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－アミンの調製
Figure 2023542413000130
合成は、中間体４４に記載されるのと同様である。所望の化合物（２０ｍｇ、収率：９０．３％）が白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．０．
以下の中間体を、適切な出発物質及びチオウレアを使用して実施例５の手順（中間体３３）と同様に合成した：
Figure 2023542413000131
 実施例６：
１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オール（中間体３８）
Figure 2023542413000132
工程１．化合物１－（４－ブロモフェニル）プロパン－１，２－ジオンの調製
Figure 2023542413000133
ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物１－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オン（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳｅＯ２（３．１２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９６％：４％）によって精製した。所望の化合物（９６０ｍｇ、収率：４５％）を黄色油状物として得た。
工程２．化合物３－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）プロパン－１，２－ジオンの調製
Figure 2023542413000134
ＣＨ３Ｃｌ（２０ｍＬ）中の上記の工程１から得られた化合物（９６０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｂｒ２（１．０５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＡｃＯＨ（３滴）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９４％：６％）によって精製した。所望の化合物（８００ｍｇ、収率：７４％）を黄色油状物として得た。
工程３．化合物（２－アミノチアゾール－４－イル）（４－ブロモフェニル）メタノンの調製
Figure 2023542413000135
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の上記の工程２から得られた化合物（８００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、チオウレア（２００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、所望の基（６８０ｍｇ、収率：９０％）を得た。
工程４．化合物１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023542413000136
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物（２－アミノチアゾール－４－イル）（４－ブロモフェニル）メタノン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、７．０当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、所望の化合物（４０ｍｇ、収率：２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１．０
実施例７．４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－５－ｄ－２－アミン
Figure 2023542413000137
工程１．化合物Ｎ－（５－ブロモ－４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの調製
Figure 2023542413000138
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］チアゾール－２－イル］アセトアミド（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（７００．７４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）によって精製した。所望の化合物（８００ｍｇ、収率：５２．６％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．８．
工程２．化合物４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］－５－ジュウテリオ－チアゾール－２－アミンの調製
Figure 2023542413000139
ＣＤ３ＯＤ（８ｍＬ）中の上記工程１から得られた化合物（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＭｓＯＨ（７５１．４３ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８～９に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）によって精製して生成物を得て、これをＰｒｅ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって再精製した。所望の化合物（１００ｍｇ、収率：２０．８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３．８．
同時に、副生成物５－ブロモ－４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］チアゾール－２－アミン（３００ｍｇ、収率：５２．２％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１．
一般方法Ｉ
チアゾールアミン（１当量）の溶液に、ＤＭＦのような適切な有機溶媒中、ＮａＨ（１．２～１．５当量）を０～１０℃で添加し、得られた混合物を５～３０分間撹拌した。混合物にＣＤＩによって活性化アミンを添加し、４～１６時間撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション／分取ＴＬＣ／クロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た。
実施例８：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000140
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－アミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）を１０℃で添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。混合物にｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、表題化合物３５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を収率４０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８．２
一般方法ＩＩ
乾燥ＤＣＭ等の適切な溶媒中のアミンフラグメント（１当量）及びピリジンの溶液に、カルボノクロリド酸フェニル（２当量）を２０℃未満でゆっくり添加した。混合物を室温で４～６時間撹拌した。反応が完了したら、得られた反応物を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション／分取ＴＬＣ／クロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た。
実施例９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（３－（４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000141
カルボノクロリド酸フェニル（３３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２６９．０μＬ）を、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１９４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１９８μＬ）の混合物に－２０℃で添加した。添加後、混合物を２５℃に加温し、２５℃で０．２５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を氷水（１５ｍＬ）でトリチュレートた。白色固体が混合物から沈殿した。混合物を濾過し、固体を回収し、真空下で乾燥させた。Ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（フェノキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、収率：３８．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２．
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（フェノキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３９ｍｇ、３３６μｍｏｌ）及び４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－アミン（５０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（４１．０ｍｇ、３３７．０μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１３：１）によって精製し、更に分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）によって精製した。所望の化合物（６０ｍｇ、収率：５７．７％）が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６．２．
一般方法ＩＩＩ
ＤＣＭ又はＣＨ３ＣＮ又はＤＣＭ／水等の適切な溶媒中の置換チアゾール－２－アミン及びヒューニッヒ塩基又はピリジンの溶液に、カルボノクロリド酸フェニル（２当量）を０℃～室温でゆっくり添加した。混合物を室温で２～４時間撹拌し、得られた反応物を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製して、置換チアゾール－２－アミンカルバメートを得た。
ＴＨＦのような適切な溶媒中の置換チアゾール－２－アミンカルバメート、アミン及びＤＭＡＰの混合物を１～２時間加熱還流した。冷却後、得られた反応物を蒸発させ、ＥＡ等の適切な有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション／分取ＴＬＣ／クロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た。
実施例１０：１－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ベンジル）－３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレアの調製
Figure 2023542413000142
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミンの溶液に、カルボノクロリド酸フェニル（１０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃～ＲＴでゆっくり添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。ブラインでクエンチし、ＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル（４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバメート（１１２ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフェニル（４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバメート（１１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（アミノメチル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却し、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥＡ（１０ｍＬ×２）との間に入れ、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（３－（４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（４２ｍｇ）を白色粉末として得た。
一般方法ＩＶ
ＴＨＦ中のアミン及びイソシアネート－アルカンの混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション／分取ＴＬＣ／分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た。
実施例１１：１－エチル－３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレアの調製
Figure 2023542413000143
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チオフェン－２－アミン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアナトエタン（４８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下４５℃で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を分取－ＴＬＣによって精製して、所望の化合物（１６４ｍｇ、収率：６５．４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．１．
Ｄｅ－ＢＯＣの一般方法
Ｂｏｃ化合物をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、反応混合物を室温で１～２時間撹拌した。溶液を濃縮乾固して、最終化合物を得た。
実施例１２：化合物１－（４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ウレア塩酸塩の調製
Figure 2023542413000144
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（３－（４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１１３．７１μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。所望の化合物（４７．０ｍｇ、収率：７４．１％、ＨＣｌ）が白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０５－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．２．
以下の実施例は、適切な中間体及び対応するフラグメントを使用して、実施例８、９、１０、１１及び１２の手順と同様に合成した。
Figure 2023542413000145
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Figure 2023542413000310
 実施例１３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000311
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（１－（４－ブロモフェニル）ビニル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を添加し、混合物を水素圧下、室温で一晩撹拌した。濾過及び蒸発後、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７３ｍｇ）を得た。
実施例１４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（３－（４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000312
１－（４－（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ウレア（１７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（４６．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中懸濁液をＮ２雰囲気下にて９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムによって精製して所望の生成物（６７ｍｇ、収率２５％）を得た。
実施例１５：５－（（３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）－２－（３－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミドの調製
Figure 2023542413000313
工程１２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）安息香酸の調製
Figure 2023542413000314
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（メトキシカルボニル）－４－（（３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）フェニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＫＯＨ（２３．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を０．５時間加熱還流した。冷却後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣を分取ＴＬＣによって精製して、所望の化合物（２１５ｍｇ）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－カルバモイル－４－（（３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）フェニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000315
２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）安息香酸（２１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢｔ（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（３６．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加し、反応物を室温で撹拌した。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されたら、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をトリチュレート又は分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（２０１ｍｇ）を得た。
実施例１６：１－（（６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレアの調製
Figure 2023542413000316
ＥｔＯＨ中の１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレア（５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－アミノエタノール（１１．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１４時間で９０℃まで加熱した。反応物を室温に冷却した後、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（（６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレア（２１ｍｇ）を得た。
実施例１７：１－（４－（２－（４－メトキシフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（１－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）エチル）ウレアの調製
Figure 2023542413000317
工程１．メチル２－（４－メトキシフェニル）アセテートの調製
Figure 2023542413000318
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－（４－メトキシフェニル）酢酸（２０．０ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃でＨ２ＳＯ４（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、６４２μＬ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。その混合物をＥＡ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル中酢酸エチル＝０～１５％）によって精製した。所望の生成物（２１．６ｇ、収率：９９．７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８０（ｓ，３ Ｈ），３．６９（ｓ，３ Ｈ），３．５８（ｓ，２ Ｈ）
工程２．化合物メチル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソブタノエートの調製
Figure 2023542413000319
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の上記の工程１から得られた化合物（２３．８ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１５９ｍＬ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。酢酸アセチル（１３．５ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次いで、混合物を０℃に加温し、０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチ、ＥＡで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０～１５％）で精製して、所望の化合物（１４．２３ ｇ、収率：４８．４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．９７（ｓ，１ Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１．５ Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，２ Ｈ），６．８７－６．８５（ｍ，２ Ｈ），４．６３（ｓ，０．５ Ｈ），３．８０（ｓ，３ Ｈ），３．７８（ｓ，１．５ Ｈ），３．７３（ｓ，１．５ Ｈ），３．６７（ｓ，３ Ｈ），２．１５（ｓ，１．５ Ｈ），１．８３（ｓ，３ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２３．１
工程３．化合物メチル２－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－３－オキソブタノエートの調製
Figure 2023542413000320
アセトン（１００ｍＬ）中の上記の工程２から得られた化合物（１４．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）及び２ＣＯ３（４５．２ｇ、３２６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（２６．０ｇ、１８３．３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル中酢酸エチル＝０～１５％）によって精製した。所望の化合物（９．７６ｇ、収率：６３．２％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１９（ｍ，２ Ｈ），６．９５－６．８６（ｍ，２ Ｈ），３．８２（ｓ，３ Ｈ），３．７９（ｓ，３ Ｈ），２．１０（ｓ，３ Ｈ），１．７７（ｓ，３ Ｈ）
工程４．化合物メチル４－ブロモ－２－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－３－オキソブタノエートの調製
Figure 2023542413000321
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の上記の工程３で得られた化合物（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（６７６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を７３℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。所望の生成物（１．０３ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．１
工程５．化合物メチル２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの調製
Figure 2023542413000322
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の上記工程４から得られた化合物（１．０３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＩＯＵＲＥＡ（２９９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３２９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で直接濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いて１５℃で１０分間トリチュレートし、濾過し、ケークを真空で濃縮して残渣を得た。所望の生成物（０．７９ｇ、収率：８２．６８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０－７．１８（ｍ，２ Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，２ Ｈ），６．８８－６．８６（ｍ，２ Ｈ），５．９５（ｓ，１ Ｈ），３．７３（ｓ，３ Ｈ），３．６１（ｓ，３ Ｈ），１．７７（ｓ，３ Ｈ）．
工程６．化合物メチル２－（４－メトキシフェニル）－２－（２－（（フェノキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）プロパノエートの調製
Figure 2023542413000323
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の上記工程５から得られた化合物（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏＬ）及びピリジン（９７．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、カルボノクロリド酸フェニル（１６９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。混合物を真空で直接濃縮した。残渣をシリカカラム（石油エーテル中の酢酸エチル＝０～３０％）によって精製して、所望の化合物（３３０ｍｇ、収率：７７．９７％）を得た（黄色油状物として得られた）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．０
工程７．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（３－（４－（１－メトキシ－２－（４－メトキシフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）エチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000324
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記の工程６から得られた化合物（３３０ｍｇ、８００μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－アミノエチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６９ｍｇ、８８０μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下にて１００℃で１時間撹拌した。混合物を真空で直接濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル中酢酸エチル＝０～８０％）によって精製した。所望の化合物（４４１ｍｇ、収率：８８．３７％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４６．２
工程８．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（３－（４－（１－ヒドロキシ－２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）エチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000325
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記の工程７で得られた化合物（３７０ｍｇ、５９３μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラム（石油エーテル中の酢酸エチル＝０～１００％）によって精製して、所望の化合物（３０７ｍｇ、収率：８７．０％）を得た（黄色固体として得られた）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２ Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２ Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，４ Ｈ），６．４５（ｓ，１ Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１ Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１ Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，４ Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，４ Ｈ）３．０９－３．０７（ｍ，４ Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３ Ｈ），１．４９（ｓ，９ Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）．
工程９．化合物１－（４－（１－ヒドロキシ－２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（１－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）エチル）ウレア塩酸塩の調製
Figure 2023542413000326
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記の工程８から得られた化合物（５０ｍｇ、８３．９３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮すると、所望の化合物（３４ｍｇ、収率：７６．１％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．１１（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，１ Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２ Ｈ），６．６９（ｓ，１ Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１ Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，１ Ｈ），３．７０（ｓ，３ Ｈ）３．３４－３．３１（ｍ，４ Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，４ Ｈ），２．０７（ｓ，１ Ｈ），１．５５（ｓ，３ Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６．２
工程１０：化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）エチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000327
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の二塩化オキサリル（６８．２ｍｇ、５３７．１４μｍｏ）の溶液に、ＤＭＳＯ（６６ｍｇ、８３９μｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１０分後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程９から得られた化合物（１００ｍｇ、１６８μｍｏｌ）を添加し、－７８℃で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、更に１０分間撹拌し、次いで、１５℃に加温し、更に１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残渣を得た。所望の生成物（１２０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程１１：化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（３－（４－（２－（４－メトキシフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）エチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000328
 上記工程１０から得られた化合物（１００ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（４９ｍｇ、２５２．６μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７ｍｇ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中３３７μｍｏｌを１５℃で１時間撹拌した。反応物を真空で直接濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～９５％、１０分）により精製し、所望の化合物（５０ｍｇ、収率：５０．３４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．３
工程１２．化合物１－（４－（２－（４－メトキシフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（１－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）エチル）ウレアの調製
Figure 2023542413000329
Ｄｅ－ＢＯＣ法を用いて黄色固体として所望の化合物（３９ｍｇ、収率：８７．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），９．２２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，３ Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２ Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，２ Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１ Ｈ），４．７６－４．７３（ｍ，１ Ｈ），３．７１（ｓ，３ Ｈ），３．３９（ｓ，１ Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，４ Ｈ）３．２４－３．１６（ｍ，４ Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３ Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３ Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５１２．３
実施例１８：１－（４－（２－（４－シクロプロピルフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ウレアの調製
Figure 2023542413000330
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（３－（４－（２－（４－シクロプロピルフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ウレイド）メチル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000331
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の上記の工程１から得られた化合物（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、１１５℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応の完了後、混合物をセライトパッドで濾過し、ＥＡで洗浄した。濾液を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって精製して、所望の化合物（４５ｍｇ、収率：６０．２％）を白色固体として得た。
工程２．化合物１－（４－（２－（４－シクロプロピルフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）ウレアの調製
Figure 2023542413000332
実施例９に記載の手順で所望の化合物を白色固体（４０ｍｇ、ＨＣｌ塩、収率：１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．２．
実施例１９：１－（４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（２－ヒドロキシエチル－２，２－ｄ２）ウレア
Figure 2023542413000333
工程１．化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，２－ジジュウテリオ－２－ヒドロキシ－エチル）カルバメートの調製
Figure 2023542413000334
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アセテート（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＤ４（３６４．８ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＥＡ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を滴下した後、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。所望の化合物（６１０ｍｇ、収率：７０．７％）が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
工程２．化合物２－アミノ－１，１－ジジュウテリオ－エタノールの調製
Figure 2023542413000335
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）中の上記の工程１から得られた化合物（６１０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。所望の化合物（５２０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．８０（ｑ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３．化合物フェニル Ｎ－［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］チアゾール－２－イル］カルバメートの調製
Figure 2023542413000336
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］チアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びピリジン（７５２．６０ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリド酸フェニル（３２７．７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。残渣を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。所望の化合物（８３０ｍｇ、粗製）が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０
工程４．化合物１－［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］チアゾール－２－イル］－３－（２，２－ジジュウテリオ－２－ヒドロキシ－エチル）ウレアの調製
Figure 2023542413000337
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の、上記工程３で得られた化合物（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、上記工程２で得られた化合物（９８．９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２．８ｍｇ、１０４．４８ｕｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１０分）によって精製した。所望の化合物（９０ｍｇ、収率：２４．５％）が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２．１．
ＳＦＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５．５分で５％から４０％のＢ及び４０％で３分間保持、次いで５％のＢを１．５分間保持、流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：４０Ｃ（Ｐ１：Ｒｆ＝４．１５９分、Ｐ２：Ｒｆ＝４．８３１分）。
工程５．化合物１－［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］チアゾール－２－イル］－３－（２，２－ジジュウテリオ－２－ヒドロキシ－エチル）ウレアの調製
Figure 2023542413000338
上記工程４で得られた化合物（（９０ｍｇ、２５５．７９ｕｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％、分）で分離した。キラル異性体１（２６．８５ｍｇ、収率：２９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．９．ＳＦＣ Ｒｆ＝４．１５１分。
キラル異性体２（２７．９０ｍｇ、収率：３１．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．９．ＳＦＣ：Ｒｆ＝４．８１５分。
一般方法Ａ
ＨＯＢｔ（２当量）及びＤＩＥＡ（３当量）／ピリジン／ＤＭＡＰを含む又は含まないカルボン酸（１当量）、ＥＤＣＩ（２～２．５当量）をＴＨＦ／ＤＭＦに溶解し、室温で１５～３０分間撹拌した。次いで、アミン（１当量）を一度に添加し、反応物を室温～７０℃で２～１６時間撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション／分取ＴＬＣ／クロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た。
実施例２０：化合物４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－Ｎ－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ベンズアミドの調製
Figure 2023542413000339
Ｐｙ（８ｍＬ）中の４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）安息香酸（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び４－［１－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－エチル］チアゾール－２－アミン（２６１．９８ｍｇ、９１９．８５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（４４０．８４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％－７８％、１０分）によって精製した。所望の化合物（５２ｍｇ、収率：１３．５７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．５．
一般方法Ｂ
酸塩化物は、ＤＣＭのような適切な溶媒中でＳＯＣｌ２を使用することによって得られた。塩化アシル溶液に、ＤＣＭ中のＴＥＡ又はピリジン（３当量）及びアミン（１当量）をＮ２下、０℃でゆっくり添加し、更に室温で０．５～２時間撹拌した。反応が完了したら、これをＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣をトリチュレーション／分取ＴＬＣ／クロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た。
実施例２１
Figure 2023542413000340
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２，６－ジフルオロ－安息香酸（１５０ｍｇ、４３８．１６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３１．８ｕＬ、４３８．１６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｐｙ（１７６．７４ｕＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で５分間撹拌し、次いで、４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］チアゾール－２－アミン（１１５．０７ｍｇ、４３７．９４ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）によって精製した。所望の化合物（１５２ｍｇ、収率：５４．４％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７．１．
実施例２２：化合物Ｎ－（４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，６－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンズアミドの調製
Figure 2023542413000341
工程１．化合物メチル２－（４－クロロフェニル）－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）プロパノエートの調製
Figure 2023542413000342
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のピリミジン－２－アミン（１．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びメチル４－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－２－メチル－３－オキソ－ブタノエート（３．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製すると、メチル２－（４－クロロフェニル）－２－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル－プロパノエート（１．４８ｇ、収率：４０．１％）が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．０．
工程２．化合物メチル２－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）プロパノエートの調製
Figure 2023542413000343
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル２－（４－クロロフェニル）－２－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル－プロパノエート（６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＮＨ２ ．Ｈ２Ｏ（６５０ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、純度８５％）を加えた。添加後、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）によって精製すると、メチル２－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）プロパノエート（６０ｍｇ、収率：３３．９％）が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．
工程３．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（２－（４－クロロフェニル）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000344
ＳＯＣｌ２（９２ｍｇ、７７２ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２，６－ジフルオロ－安息香酸（２２０ｍｇ、６４４ｕｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、ＤＭＦ（１３ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いてＰｙ（２０４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２５℃で１０分間撹拌し、次いで、メチル２－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）プロパノエート（１２０ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率：３８．９％収率、純度８４％）が無色ゴム状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０４．１．
工程４．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（２－（４－クロロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000345
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（４Ｍ、２４８ｕＬ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×２）で抽出し、抽出物を水（８ｍＬ×３）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、粗製）を淡褐色ゴム状物として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７６．１．
工程５．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（２－（４－クロロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000346
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で３回洗浄し、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製）を淡褐色ゴム状物として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程６．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000347
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２６１ｕｍｏｌ）及び１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（７５．３ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２．２ｍｇ、５２２．６３ｕｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｍｇ、収率：８．１％）を灰白色の固体として得た。
工程７．化合物Ｎ－（４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２，６－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンズアミドの調製
Figure 2023542413000348
ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｍｇ、２１．０５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、９００ｕＬ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製し、Ｎ－［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－２，６－ジフルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンズアミド（５ｍｇ、収率：４０．２％収率、２ＨＣｌ塩）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９２．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３：Ｎ－（４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）オキサゾール－２－イル）－２，６－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンズアミドの調製
Figure 2023542413000349
 工程１．化合物メチル２－（２－アミノオキサゾール－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）プロパノエート調製
Figure 2023542413000350
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－２－メチル－３－オキソブタノエート（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に尿素（２８２ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）によって精製すると、メチル２－（２－アミノオキサゾール－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）プロパノエート（５０．０ｍｇ、収率：４．２％）が黄色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３１（ｓ，４Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，３Ｈ）．
工程２．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（２－（４－クロロフェニル）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキサゾール－２－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000351
ＳＯＣｌ２（３８．０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２，６－ジフルオロ－安息香酸（９１．０ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＭＦ（５．０ｍｇ、７１．３ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、Ｐｙ（８５．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、２５℃で１０分間撹拌し、次いで、メチル２－（２－アミノオキサゾール－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）プロパノエート（５０．０ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル］－オキサゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４２．０ｍｇ、収率：３０％）が無色ゴム状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０５．１．
工程３．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（２－（４－クロロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキサゾール－２－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000352
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（４Ｍ、８３ｕＬ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エチル］オキサゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０．０ｍｇ）の溶液を０℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×２）で抽出し、抽出物を水（８ｍＬ×３）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］オキサゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８．０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程４．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（２－（４－クロロフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）オキサゾール－２－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000353
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］オキサゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８．０ｍｇ、粗製）の溶液に、ＤＭＰ（４１．０ｍｇ、９７．０５ｕｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で３回、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－エチル］オキサゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、粗製）を淡褐色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５．１．
工程５．化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）オキサゾール－２－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023542413000354
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２－オキソ－エチル］オキサゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、粗製）及び１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（１５．０ｍｇ、７８．３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］オキサゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８．０ｍｇ、粗製）を淡褐色ゴム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１．１．
工程６．化合物Ｎ－（４－（２－（４－クロロフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）オキサゾール－２－イル）－２，６－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンズアミドの調製
Figure 2023542413000355
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］オキサゾール－２－イル］カルバモイル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５．０ｍｇ、粗製）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、Ｎ－［４－［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－プロパ－２－イニル］オキサゾール－２－イル］－２，６－ジフルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンズアミド（７．５ｍｇ、収率：２８．７％、ＴＦＡ塩）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．
一般方法Ｃ
カルボン酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）又はＨＢＴＵ又はＰｙＢＯＰ、及びＴＥＡ又はＤＩＥＡ（３当量）をＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な有機溶媒に溶解し、室温で１５～３０分間撹拌した。次いで、アミン（１～１．５当量）を一度に添加し、反応物を室温～１００℃で４～１６時間撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション／分取ＴＬＣ／クロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を得た。
実施例２４：化合物メチルＮ－（４－（２－（４－ブロモフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロブタン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2023542413000356
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシシクロブタンカルボン酸（１．３６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（２．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１０分間撹拌した後、メチル２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（４－ブロモフェニル）プロパノエート（５２３．６１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９４．９７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカカラム（石油エーテル中酢酸エチル＝０～２５％）によって精製した。所望の化合物（１．４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３．１
Figure 2023542413000357
Figure 2023542413000358
Figure 2023542413000359
Figure 2023542413000360
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 実施例２５：６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ニコチンアミド
Figure 2023542413000462
工程１．化合物６－クロロ－Ｎ－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2023542413000463
ピリジン（３ｍＬ）中の化合物４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、化合物６－クロロニコチン酸（８３．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製した。所望の化合物（６３ｍｇ、収率４６．２６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．０
工程２．化合物６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2023542413000464
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記工程１から得られた化合物（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（４３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８４．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］）で精製した。所望の化合物（２５．０１ｍｇ、収率３５．０％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４３－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．２
実施例２６：化合物６－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－（２－（ｐ－トリル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2023542413000465
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物６－（ピペラジン－１－イルメチル）－Ｎ－（４－（２－（ｐ－トリル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ニコチンアミド（０．０３ｇ、６９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－ブロモエタノール（９．４７ｍｇ、７６μｍｏｌ、５μＬ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、１３７．８μｍｏｌ、２当量）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、７．５分）によって精製した。化合物（２．３ｍｇ、収率：６．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９－９．０５（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，３Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，８Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．３．
実施例２７：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（４－（２－（４－ブロモフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 2023542413000466
工程１．化合物メチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレートの調製
Figure 2023542413000467
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１８９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（４５８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、４２７μＬ）を２５℃で添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル中酢酸エチル＝０～２０％）によって精製した。所望の化合物（４２０ｍｇ、収率：７９．１％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．１
工程２．化合物３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシル酸の調製
Figure 2023542413000468
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の上記の工程１から得られた化合物（４１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０．６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝６～７に調整し、ＥＡで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残渣を得た。所望の化合物（４１３ｍｇ、粗製）が黄色固体として得られた。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３９１．１
工程３．化合物メチル２－（４－ブロモフェニル）－２－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキサミド）チアゾール－４－イル）プロパノエートの調製
Figure 2023542413000469
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記工程２から得られた化合物（４１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２３３μＬ）の溶液を２０℃で１０分間撹拌した。メチル２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（４－ブロモフェニル）プロパノエート（１５２ｍｇ、４４６μｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（５８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル中酢酸エチル＝０～２０％）によって精製した。所望の化合物（１９４ｍｇ、粗製）が黄色油状物として得られた。他の所望の化合物Ｂ（１８６ｍｇ、粗製）が黄色油状物として得られた。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。生成物のキラルを最終工程で確認した。
工程４．化合物（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２－（４－ブロモフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 2023542413000470
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の工程３で得られた化合物（１９４ｍｇ、２８０．４μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（３１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル中酢酸エチル＝０～３０％）によって精製した。所望の化合物（７７ｍｇ、収率：４１．４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６３．１
工程５．化合物（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２－（４－ブロモフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 2023542413000471
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のデス－マーチン（７３ｍｇ、１７１．２μｍｏｌ、５３μＬ）の混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記工程４から得られた化合物（７７ｍｇ、１３２μｍｏｌ）の溶液を２０℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残渣を得た。所望の化合物（７７ｍｇ、粗製）が黄色固体として得られた。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程６．化合物（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２－（４－ブロモフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 2023542413000472
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記の工程５から得られた化合物（７７ｍｇ、１１６μｍｏｌ）、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（３４ｍｇ、１７４．５μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ、２３２．７μｍｏｌ）の溶液を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル中酢酸エチル＝０～１５％）によって精製した。所望の化合物（３７ｍｇ、収率：４８．３％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５７．１
工程７．化合物（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２－（４－ブロモフェニル）ブタ－３－イン－２－イル）チアゾール－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキサミドの調製
Figure 2023542413000473
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記の工程６で得られた化合物（３７ｍｇ、５６．３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．１ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。その混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカカラム（石油エーテル中の酢酸エチル＝０～１５％）によって精製した。所望の化合物（１２．６１ｍｇ、収率：５３．５％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，４ Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２ Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，１ Ｈ），２．７７（ｓ，１ Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，１ Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，２ Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，２ Ｈ），２．１５（ｓ，３ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．０．
他の異性体は、上記と同様の手順を用いて合成した。
実施例２８：４－（（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure 2023542413000474
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４－ホルミル－Ｎ－（４－（２－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２滴）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）によって精製した。所望の化合物（８０ｍｇ、収率：５１．４％）が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５．２
使用方法
ＡＬＰＫ１は、先天性免疫応答の活性化において重要な役割を果たす細胞質内セリントレオニンプロテインキナーゼである。ＡＬＰＫ１は、細菌病原体関連分子パターン代謝産物（ＰＡＭＰ）、ＡＤＰ－Ｄ－グリセロ－β－Ｄ－マンノ－ヘプトース（ＡＤＰ－ヘプトース）に結合する。ＡＬＰＫ１－ＡＤＰ－ヘプトース結合は、ＡＬＰＫ１ Ｎ末端ドメインでの直接相互作用を介して起こる。この相互作用は、ＡＬＰＫ１のキナーゼ活性並びにフォークヘッド関連ドメイン（ＴＩＦＡとのＴＲＡＦ相互作用タンパク質のそのリン酸化及び活性化を刺激する。次に、ＴＩＦＡ活性化は、炎症促進性サイトカイン及びケモカインの発現及び／又は分泌を含む炎症促進性ＮＦｋＢシグナル伝達を誘発する。したがって、本明細書に開示される化合物は、一般に、ＡＬＰＫ１キナーゼ活性及びＮＦｋＢ炎症促進性シグナル伝達の下流活性化の阻害剤として有用である。
本開示は、ＡＬＰＫ１キナーゼ活性を阻害し、標的組織における炎症を軽減するための、本明細書中に記載の式Ｉの化合物又はその下位実施形態の使用を提供する。本方法はまた、過剰又は不適切なＡＬＰＫ１依存性炎症促進性シグナル伝達を特徴とする疾患、障害又は状態を治療するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその下位実施形態の使用を包含する。実施形態では、疾患、障害、又は状態は、敗血症、癌、汗腺腫、らせん腺癌、「網膜ジストロフィー、視神経浮腫、脾腫、無汗症及び片頭痛」（「ＲＯＳＡＨ」）症候群及び「周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎及び腺炎」（「ＰＦＡＰＡ」）症候群から選択される。実施形態では、癌は、肺癌、結腸癌及び口腔扁平上皮癌から選択される。実施形態では、癌は、口腔扁平上皮癌である。
実施形態では、本開示は、哺乳動物細胞又は標的組織を、式Ｉの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態と接触させることによって、該細胞又は標的組織におけるＡＬＰＫ１キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態を含む医薬組成物を、対象の標的細胞又は組織におけるＡＬＰＫ１キナーゼ活性を阻害するのに有効な量で対象に投与することを含む。実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物、又は本明細書に記載の下位実施形態、又はそれを含む医薬組成物を対象に投与することによって、標的組織における炎症を軽減する治療法を必要とする対象の標的組織における炎症を軽減することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＬＰＫ１キナーゼ活性の過剰な活性化又は不適切な活性化によって特徴づけられる疾患又は障害を有する対象を処置する方法であって、式Ｉの化合物又は本明細書中に記載される下位実施形態を対象に投与することを含む方法を提供する。実施形態では、疾患又は障害は、敗血症、癌、汗腺腫、らせん腺癌、ＲＯＳＡＨ症候群及びＰＦＡＰＡ症候群から選択される。
実施形態では、疾患又は障害は、汗腺腫又はらせん腺癌であり、本方法は、式Ｉの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。実施形態では、治療を必要とする対象は、汗腺腫又はらせん腺癌と診断され、ＡＬＰＫ１に１つ以上の遺伝子変異を有する対象である。実施形態では、遺伝子変異の少なくとも１つは、活性化変異である。実施形態では、ＡＬＰＫ１における遺伝子変異はｐ．Ｖ１０９２Ａであり、Ｒａｓｈｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１９）に記載されている。
実施形態では、疾患又は障害は、ＲＯＳＡＨであり、本方法は、式Ｉの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。実施形態では、治療を必要とする対象は、ＲＯＳＡＨと診断され、ＡＬＰＫ１に１つ以上の遺伝子変異を有する対象である。実施形態では、遺伝子変異の少なくとも１つは、活性化変異である。実施形態では、ＡＬＰＫ１遺伝子の遺伝子変異はｃ．７１０Ｃ＞Ｔ、ｐ．Ｔ２３７Ｍであり、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２１：２１０３－２１１５（２０１９）に記載されている。
実施形態では、疾患又は障害は、ＰＦＡＰＡであり、本方法は、式Ｉの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。実施形態では、処置を必要とする対象は、ＰＦＡＰＡと診断されているか又はＰＦＡＰＡの臨床症状を有し、かつＡＬＰＫ１に１つ以上の遺伝子変異を保有している対象である。実施形態では、遺伝子変異の少なくとも１つは、活性化変異である。実施形態では、ＡＬＰＫ１遺伝子の遺伝子変異は、Ｓａｎｇｉｏｒｇｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１９）に記載される、２７７０Ｔ＞Ｃ、ｐ．（Ｓ９２４Ｐ）である。
実施形態では、疾患又は障害は、肺癌、結腸癌及び口腔扁平上皮癌から選択される癌である。実施形態では、癌は、口腔扁平上皮癌である。実施形態では、治療を必要とする対象は、癌と診断された対象であり、癌細胞は、ＡＬＰＫ１に少なくとも１つの活性化変異を有するか、又は癌細胞は、対象の非癌細胞と比較して上昇したレベルでＡＬＰＫ１ ｍＲＮＡ又はタンパク質を発現する。
実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態による治療のための疾患、障害又は状態を同定する方法であって、疾患、障害又は状態と診断された対象からの生物学的試料を、疾患、障害又は状態に関与しない参照の細胞又は組織と比較して、ＡＬＰＫ１の活性化変異、及び疾患、障害又は状態に関与する細胞又は組織におけるＡＬＰＫ１ ｍＲＮＡ又はタンパク質の過剰発現の１つ以上についてアッセイすることを含む方法を更に提供する。実施形態では、ＡＬＰＫ１の活性化変異は、２７７０Ｔ＞Ｃ、ｐ（Ｓ９２４Ｐ）である。
本明細書に記載の方法の文脈において、「治療する」という用語は、治療される疾患、障害又は状態に関連する１つ以上の症状の改善又は安定化を指し得る。「治療する」という用語はまた、対象が治療法に由来するが、基礎となる疾患、障害、又は状態の治癒をもたらさない有益な効果を指す、疾患、障害、又は状態の管理を包含し得る。
本明細書に記載される化合物の治療有効量が対象に投与される実施形態では、治療有効量は、所望の治療結果、例えば治療される疾患、障害又は状態の１つ以上の症状の改善又は安定化を達成するのに十分な量である。
実施形態では、治療有効量は、標準的な治療法と比較して少なくとも同等の治療効果を達成するのに必要な量である。標準的な治療法の一例は、同じ疾患、障害又は状態を治療するために適応されるＦＤＡ承認薬である。
本明細書中に記載される方法のいずれかとの関連において、対象は好ましくはヒトであるが、非ヒト哺乳動物、好ましくは非ヒト霊長類であり得る。他の実施形態では、非ヒト哺乳動物は、例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ウサギ）、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、又は任意の他の非ヒト哺乳動物であり得る。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、成人、小児、又は老人のヒトから選択され、これらの用語は、例えば、米国食品医薬品局によって定義されるように、医師によって理解される。
医薬組成物
実施形態では、本開示は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその下位実施形態と、１つ以上の担体又は賦形剤、好ましくは薬学的に許容され得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、担体及び／又は剤形を指す。医薬組成物を調製するための賦形剤は、一般に、ヒト又は動物の身体に投与した場合に安全かつ非毒性であることが知られているものである。薬学的に許容され得る賦形剤の例としては、滅菌液体、水、緩衝食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、油、洗浄剤、懸濁化剤、炭水化物（例えば、グルコース、ラクトース、スクロース又はデキストラン）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸又はグルタチオン）、キレート剤、低分子量タンパク質、及び前述のいずれかの適切な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。組成物に利用される特定の賦形剤は、製剤化される化合物の化学的安定性及び溶解性並びに意図される投与経路を含む様々な因子に依存する。
医薬組成物は、バルク又は単位剤形で提供することができる。投与の容易さ及び投与量の均一性のために、医薬組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。「単位剤形」という用語は、治療される対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と会合して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。単位剤形は、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤、カプセル、ＩＶバッグ、又はエアロゾル吸入器上の単一ポンプであり得る。
治療用途では、用量は、活性化合物の化学的及び物理的特性、並びに例えば年齢、体重及び併存症を含む対象の臨床的特徴に応じて変化し得る。一般に、用量は治療有効量であるべきである。医薬組成物の有効量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって指摘されるような客観的に識別可能な改善を提供する量である。例えば、障害、疾患又は状態の症状を緩和すること。
本明細書に記載の医薬組成物は、任意の所望の経路（例えば、肺、吸入、鼻腔内、経口、頬側、舌下、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸膜内、髄腔内、経皮、経粘膜、直腸等）による投与のための任意の適切な形態（例えば、液体、エアロゾル、溶液、吸入剤、ミスト、スプレー；又は固体、粉末、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ等）をとることができる。実施形態では、医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル、錠剤、頬側形態、トローチ、ロゼンジ、及びエマルジョン、水性懸濁液、分散液又は溶液の形態の経口液体を含む経口的に許容され得る剤形の形態である。カプセルは、不活性充填剤及び／又はデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば結晶性及び微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等を含む希釈剤等の賦形剤を含有し得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を添加することもできる。
実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。錠剤は、不活性な希釈剤又は担体、例えば糖又は糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールと共に本明細書に記載の化合物の単位用量を含むことができる。錠剤は、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の非糖由来希釈剤、又はメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース若しくはその誘導体、及びコーンスターチ等のデンプンを更に含むことができる。錠剤は、ポリビニルピロリドン等の結合及び造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロース等の膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えば、ステアレート）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えばブチル化ヒドロキシトルエン）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液）、及びクエン酸塩／重炭酸塩混合物等の発泡剤を更に含むことができる。錠剤は、コーティング錠であってもよい。コーティングは、保護フィルムコーティング（例えば、ワックス又はワニス）又は活性化合物の放出、例えば遅延放出（摂取後の所定の遅延時間後の活性物質の放出）又は胃腸管内の特定の位置での放出を制御するように設計されたコーティングであり得る。後者は、例えば、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で販売されているもの等の腸溶性フィルムコーティングを使用して達成することができる。
錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法によって作製され得、薬学的に許容され得る希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤又は安定化剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン及び粉末糖が含まれるが、これらに限定されない）を利用し得る。好ましい表面改質剤には、非イオン性及びアニオン性の表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態では、医薬組成物は、硬質又は軟質ゼラチンカプセルの形態である。この製剤によれば、本発明の化合物は、固体、半固体又は液体の形態であり得る。
実施形態では、医薬組成物は、非経口投与に適した滅菌水溶液又は分散液の形態である。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。
実施形態では、医薬組成物は、直接注射又は静脈内注入のための滅菌注入液への添加による投与に適した滅菌水溶液又は分散液の形態であり、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、又は１つ以上の植物油を含有する溶媒又は分散媒体を含む。溶液又は懸濁液は、共溶媒又は界面活性剤を用いて水中で調製することができる。適切な界面活性剤の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－脂肪酸及びＰＥＧ－脂肪酸モノ及びジエステル、ＰＥＧグリセロールエステル、アルコール－油エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖及びその誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン（ＰＯＥ－ＰＯＰ）ブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、脂溶性ビタミン及びその塩、水溶性ビタミン及びその両親媒性誘導体、アミノ酸及びその塩、並びに有機酸及びそのエステル及び無水物が挙げられる。分散液は、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で調製することもできる。
本開示はまた、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物を含む包装及びキットを提供する。キットは、ボトル、バイアル、アンプル、ブリスターパック、及びシリンジからなる群から選択される１つ以上の容器を含むことができる。キットは、使用説明書、１つ以上のシリンジ、１つ以上のアプリケータ、又は本明細書に記載の化合物若しくは組成物を再構成するのに適した滅菌溶液のうちの１つ以上を更に含むことができる。
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比は、特に明記しない限り、重量基準である。
本発明を、以下の非限定的な実施例によって更に説明し、例示する。
実施例
実施形態では、式Ｉの化合物又は本明細書に記載される下位実施形態は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ、又はＡＬＰＫ１経路活性化の下流標的の活性化、例えばＮＦｋＢ転写活性化並びに炎症促進性サイトカイン及びケモカイン、例えばＣＸＣＬ－８とも呼ばれるＩＬ－８の分泌を測定するように設計されたアッセイで測定されるＡＬＰＫ１の阻害剤である。一般に、コンピュータプログラムＸＬ ｆｉｔを、非線形回帰分析を含むデータ分析に使用した。最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）をアッセイにおける化合物の有効性の尺度として使用した。ＩＣ５０値を、以下のロジスティック方程式Ｙ＝最小＋（最大－最小）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０＾－ヒル勾配）を用いて決定し、式中、Ｙは化合物濃度Ｘにおける値である。濃度応答曲線フィッティングを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン６．００ソフトウェアを使用して行った。
ＡＬＰＫ１ ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ
ＡＬＰＫ１キナーゼ活性を、ＡＤＰ－ヘプトースをＡＬＰＫ１リガンドとして使用し、そのキナーゼ活性の活性化因子を使用し、ＴＩＦＡタンパク質をＡＬＰＫ１リン酸化基質として使用するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで測定した。リン酸化ＴＩＦＡタンパク質はオリゴマー化するので、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を使用して、ＴＩＦＡリン酸化の指標としてのＨＡタグ付きＴＩＦＡタンパク質間のタンパク質：タンパク質相互作用を測定した。
簡潔には、用量応答研究を、３８４ウェルアッセイプレートにおいて、抗生物質（ペン／ストリップ、Ｇ４１８）を含有する１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ（商標））を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養したＨＥＫ２９３細胞を用いて行った。各ウェルは、０．１ｍｇのＴＩＦＡ、ＡＬＰＫ１（反応混合物中の最終濃度２ｎＭ）及びキナーゼ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、４ ｍＭ ＤＴＴ、４０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭβ－グリセロールリン酸二ナトリウム塩、０．４ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．１６ｍｇ／ｍＬ）を含有していた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で試験化合物の滴定を調製した。反応をＡＴＰ及びＡＤＰ－ヘプトースの添加によって開始した。
ＨＴＲＦについては、ＨＡタグ付きタンパク質を捕捉するためのＴｂクリプテート標識抗ＨＡ抗体と試料を製造者の説明書（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）、ＣｉｓＢｉｏ（商標））に従ってインキュベートし、蛍光シグナルを定量した（Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ ＮＡＮＯ＋）。ＨＴＲＦシグナルは、ＨＴＲＦ比（６６５ｎｍ及び６２０ｎｍで測定された蛍光の比）×１０４（それにより、６２０ｎｍでのシグナルを内部標準として使用して）として計算した。
全ての化合物は、このアッセイにおいてＴＩＦＡリン酸化の用量依存的減少を示した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン６．００を使用して３パラメータロジスティック方程式又は４パラメータロジスティック方程式を使用して決定した。参照化合物Ａ０２７を各プレートの陽性対照として使用した。この化合物は、このアッセイにおいて約５０ナノモル（ｎＭ）のＩＣ５０を有する。試験化合物のＩＣ５０値は１～１０００ｎＭの範囲であり、表４～７に示す。
ＮＦκＢ遺伝子レポーターアルカリホスファターゼアッセイ
アルカリホスファターゼレポーターアッセイ系を使用して、ＡＬＰＫ１依存性ＮＦκＢレポーター遺伝子活性化の阻害を測定した。簡潔には、ＮＦ－ｋＢレポーターを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（本明細書では「Ｇ９細胞」と呼ぶ）を、上記のようにＤＭＥＭ中で維持した。アッセイのため、細胞をＦｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）２９３発現培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中１０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、一晩付着させた。細胞を連続希釈化合物で３０分間前処理し、次いでＤ－グリセロ－Ｄ－マンノ－６－フルオロ－ヘプトース－１β－Ｓ－ＡＤＰで刺激した。この化合物は、ＡＬＰＫ１キナーゼ活性を活性化する同様の能力と共にｉｎ ｖｉｔｒｏでの安定性の増加を示すＡＤＰ－ヘプトースの類縁体である。ＮＦｋＢ遺伝子活性化を、発色基質であるパラ－ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ）を製造者のプロトコルに従って使用して検出した（ｐＮＰＰホスファターゼアッセイ、Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。全ての化合物は、このアッセイにおいてＮＦｋＢプロモーター駆動遺伝子発現の用量依存的減少を示した。ＩＣ５０値は１～１０マイクロモル（ｕＭ）の範囲であり、表４～７に示す。
活性化ＡＬＰＫ１の阻害
ＡＬＰＫ１における活性化変異は、癌、汗腺腫、らせん腺癌、ＲＯＳＡＨ症候群及びＰＦＡＰＡ症候群等の疾患及び障害に関連している。本発明者らは、２つの活性化変異Ｔ２３７Ｍ及びＶ１０９２Ａの状況において、代表的な化合物がＡＬＰＫ１を阻害する能力を評価するために更なる実験を行った。予備実験において、本発明者らは、これらの活性化変異の各々を含有するヒトＡＬＰＫ１発現ベクターで一過性にトランスフェクトされた細胞においてＩＬ－８タンパク質分泌が上昇していることを決定した。したがって、本発明者らは、これらの変異を発現する細胞における活性化ＡＬＰＫ１阻害の指標としてＩＬ－８分泌を使用した。
最初に、予備実験において、本発明者らは、２つの活性化変異Ｔ２３７Ｍ又はＶ１０９２Ａのいずれかを一過性に発現する細胞においてＩＬ－８分泌が有意に増加することを確立した。ＨＥＫ２９３細胞を、空のベクター、又は（ｉ）ヒトＡＬＰＫ１（ｈＡＬＰＫ１）、（ｉｉ）Ｔ２３７Ｍ活性化変異を有するｈＡＬＰＫ１（ｈＡＬＰＫ１－Ｔ２３７Ｍ）、（ｉｉｉ）Ｖ１０９２Ａ活性化変異を有するｈＡＬＰＫ１（ｈＡＬＰＫ１－Ｖ１０９２Ａ）、若しくは（ｉｖ）キナーゼデッドＡＬＰＫ１変異体（ｈＡＬＰＫ１－Ｔ２３７Ｍ－Ｄ１１９４Ｓ）をコードする発現ベクターのいずれかによる一過性トランスフェクションの前に上記のように培養した。トランスフェクションは、製造業者のプロトコル（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）３０００、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に従って実施した。トランスフェクトした細胞を選択し、９６ウェルプレートに播種し、試験化合物の段階希釈液で６．５時間処理した。処理後、細胞生存率を発光細胞生存率アッセイ（細胞計数－Ｌｉｔｅアッセイ又はＶａｚｙｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製の「ＣＣＬアッセイ」）を用いて決定し、無細胞上清を回収し、上記のようにＩＬ－８ ＥＬＩＳＡによってＩＬ－８タンパク質について分析した。図１は、試験群の各々のＩＬ－８分泌を示す。図に示されるように、空のベクター、ｈＡＬＰＫ１、又はキナーゼデッドｈＡＬＰＫ１変異体のいずれかをトランスフェクトした細胞において、ＩＬ－８はほとんど検出されなかった。対照的に、ｈＡＬＰＫ１における活性化変異の両方が有意なＩＬ－８分泌を誘導した。
次に、本発明者らは、活性化ＡＬＰＫ１変異体Ｔ２３７Ｍ及びＶ１０９２Ａのそれぞれを発現する細胞におけるＩＬ－８分泌の阻害について、代表的な一連の化合物を試験した。表８は、Ｔ２３７Ｍでトランスフェクトした細胞におけるＩＬ－８分泌の阻害を示し、表９は、Ｖ１０９２Ａ変異体でトランスフェクトした細胞におけるＩＬ－８分泌の阻害を示す。Ｔ２３７Ｍ変異体研究のために、本発明者らは、Ｔ２３７Ｍ ｈＡＬＰＫ１変異体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株（「Ａ２」）を作製した。Ａ２細胞を試験化合物の存在下で合計４０時間培養した。新鮮な培地及び化合物を２４時間で添加した。細胞生存率及びＩＬ－８分泌を、上記のようにＣＣＬアッセイ及びＩＬ－８ ＥＬＩＳＡを使用して、化合物の２回目の添加の１６時間後に決定した。表８は、野生型ＨＥＫ２９３細胞からのＩＬ－８分泌に対するＡ２細胞におけるＩＬ－８分泌の最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）を示し、その結果、野生型細胞からのＩＬ－８のレベルへのノックダウンは１００％阻害であると考えられた。
Figure 2023542413000475
Figure 2023542413000476
表９に示すＶ１０９２Ａ変異体試験のために、ＨＥＫ２９３細胞をｈＡＬＰＫ１－Ｖ１０９２Ａ又はｈＡＬＰＫ１（野生型）発現ベクターで一過性にトランスフェクトし、次いで、試験化合物で２４時間処理した。新鮮な培地及び化合物を１８時間で添加した。細胞生存率及びＩＬ－８分泌を、上記のようにＣＣＬアッセイ及びＩＬ－８ ＥＬＩＳＡを使用して、化合物の２回目の添加の６時間後に決定した。表９は、野生型ＨＥＫ２９３細胞と比較したＩＬ－８分泌の最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）を示す。
Figure 2023542413000477
Figure 2023542413000478
腎臓における活性化ＡＬＰＫ１の阻害
ＡＬＰＫ１活性化時に活性化される自然免疫遺伝子の発現に対するＡＬＰＫ１阻害剤の効果を試験するために、ＳＤラットにＡＬＰＫ１阻害剤を経口投与し、続いてＡＬＰＫ１アゴニストであるＤ－グリセロ－Ｄ－マンノ－６－フルオロ－ヘプトース－１β－Ｓ－ＡＤＰの腹腔内投与によって自然免疫遺伝子を活性化した。腎臓組織を採取し、遺伝子発現についてアッセイした。簡潔には、２０匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを無作為に５つの群に分けた。正常群にはビヒクル（０．５％ＭＣ）を経口投与した。２時間後、ＰＢＳをｉｐ注入によって与えた。対照群にはビヒクル（０．５％ＭＣ）を経口投与した。２時間後、Ｄ－グリセロ－Ｄ－マンノ－６－フルオロ－ヘプトース－１β－Ｓ－ＡＤＰ（５０μｐｋ）をｉｐ注射によって与えた。他の３つの群には、ＡＬＰＫ１阻害剤Ａ０１７６（４、１０及び２５ｍｐｋ）を経口投与した。２時間後、Ｄ－グリセロ－Ｄ－マンノ－６－フルオロ－ヘプトース－１β－Ｓ－ＡＤＰ（５０μｐｋ）をｉｐ注射によって与えた。各群からの腎臓を、Ｄ－グリセロ－Ｄ－マンノ－６－フルオロ－ヘプトース－１β－Ｓ－ＡＤＰ（５０μｐｋ）の３時間のｉｐ注射後に回収した。ＲＴ－ＰＣＲのために試料を単離して、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ－２）、ＣＣＬ－７、ＣＸＣＬ－１、ＣＸＣＬ－１０、ＩＬ－１β、ＩＬ－６ ｍＲＮＡ発現レベルを同定した。Ｒｎｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ、ドイツ）のプロトコルに従って、腎臓から全ＲＮＡを抽出した。メッセンジャーＲＮＡを、ＨｉＳｃｒｉｐｔ Ｑ ＲＴ ＳｕｐｅｒＭｉｘ ｆｏｒ ｑＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｖａｚｙｍｅ、中国南京）を使用してｃＤＮＡに逆転写した。定量的ＰＣＲを、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ５ ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国）においてＡｃｅＱ ｑＰＣＲ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ Ｋｉｔ（Ｖａｚｙｍｅ、南京、中国）を使用して行った。相対ｍＲＮＡレベルを２－ΔΔＣＴ法を用いて計算し、ＨＰＲＴを遺伝子発現正規化の基準として使用した。データを遺伝子倍率変化として提示した。図２に示すように、Ａ０１７６は、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ－２）、ＣＣＬ－７、ＣＸＣＬ－１、ＣＸＣＬ－１０、ＩＬ－１β及びＩＬ－６を含むいくつかの自然免疫遺伝子について遺伝子発現レベルの用量依存的阻害を示した。
敗血症誘導急性腎障害動物モデルにおける有効性研究
盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）によって誘発される複数菌性敗血症は、ヒト敗血症の進行及び特徴によく似ているため、最も頻繁に使用されるモデルである。ラットＣＬＰモデルを使用して、敗血症に対する本明細書に記載の化合物の効果を評価した。簡単には、ラット盲腸を滅菌絹糸で結紮した後、盲腸に針を２回穿刺し、穏やかに絞って少量の糞便を発現させ、次いで腹部切開を閉じた。化合物Ｃ００８及びＡ０１７６（２０ｍｇ／ｋｇ）を手術の２時間前に投与し、生存を次の２４時間にわたって記録した。さらに、術後２４時間で、Ｑ－ＰＣＲによる遺伝子発現分析のために腎臓を収集し、ＥＬＩＳＡによる血漿ＭＣＰ－１濃度の測定のために血漿を収集した。結果を図３、図４、及び図５に示す。簡潔には、ＡＬＰＫ１阻害剤は動物の生存を改善し（図３）、腎臓炎症促進遺伝子発現の減少し（図４）、血漿ＭＣＰ－１レベルを改善した（図５）。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
本明細書で引用される全ての参考文献は、個々の刊行物又は特許又は特許出願の各々が、全ての目的において参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ個々に示されたのと同等に、全ての目的において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかになるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (80)

  1. 式ＸＩの化合物
    Figure 2023542413000479
     式ＸＩ
    又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
    Ｘは、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－ＣＨ＝Ｎ－、及び－ＣＨ＝ＣＨ－から選択され、ここで、
    Ｒａは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ａは、結合、アゼチジニル、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ６）－、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ６）－、－ＣＨＲ９－Ｎ（Ｒ６）－から選択され、ここで、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アミノアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、ここで、
    置換されていてもよいＲ６部分は、－Ｄ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシ重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから独立して選択される０～３個の置換基を含み、
    Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、ここで、
    置換されていてもよいＲ９部分は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｆＲ８ｆ、－ＯＲ７ｆ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｆ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｆ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｆＲ８ｆ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｆ）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７ｆ）、－Ｓ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ７ｆＲ８ｆ）及び－Ｎ（Ｒ７ｆＲ８ｆ）から独立して選択される０～２個の置換基を含み、ここで、
    各Ｒ７ｆ及びＲ８ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシから選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシ重水素化アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルコキシル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アミノアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、置換されていてもよい単環式又は二環式アリール、置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む５～１０員ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル；並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和６～１１員二環式ヘテロシクリルから選択され、
    置換されていてもよいＲ１部分は、－Ｄ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシ重水素化アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｒ７ａ、ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｏ－Ｘ１－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－ＮＲ７ａ（ＣＯ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む６～１１員二環式ヘテロシクリルから独立して選択される０～４個の置換基を含み、
    各Ｘ１は独立してＣ１～６アルキレンであり、
    各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記３～７員ヘテロシクリル基は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される０～３個の置換基で置換され、
    前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、３～７員ヘテロシクリル、前記単環式又は二環式アリール、前記５～１０員ヘテロアリール、前記飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、前記飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、及び前記６～１１員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－ＮＲ７ｂ（ＣＯ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択されるか、又は
    Ｒ１及びＲ６が結合して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシルからなる群から独立して選択される０～３個の部分で置換された３～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ５は、Ｈ、重水素、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び前記単環式又は二環式アリールから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び前記単環式又は二環式アリールは、それぞれ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｃ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｃＲ８ｃ）及びＮ（Ｒ７ｃＲ８ｃ）から独立して選択される０～３個の部分で置換され、
    各Ｒ７ｃ及びＲ８ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
    ただし、Ｒ２及びＲ３は両方ともＨではないか、又は
    Ｒ２及びＲ３は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含むＣ３～Ｃ６シクロアルキル環又は３～７員ヘテロシクリルを形成し、形成された前記環は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｄ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｄ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｄ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｄＲ８ｄ）及びＮ（Ｒ７ｄＲ８ｄ）から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよく、
    各Ｒ７ｄ及びＲ８ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
    各Ｒ４は、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、ＣＨＲ７ｅＲ８ｅ、ＯＲ７ｅ、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｅ）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｅＲ８ｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｅ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｅＲ８ｅ）及びＮ（Ｒ７ｅＲ８ｅ）から独立して選択され、ここで、
    各Ｒ７ｅ及びＲ８ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
    下付き文字ｐは、０、１、２又は３である、式ＸＩの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｘが－Ｓ－である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが－ＮＨ－である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａが結合である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａがアゼチジニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａが－Ｏ－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａが－Ｎ（Ｒ６）－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａが－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ６）－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ａが－ＣＨＲ９－Ｎ（Ｒ６）－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式ＸＩ－Ａを有する請求項１に記載の化合物
    Figure 2023542413000480
     式ＸＩ－Ａ
    又はその薬学的に許容され得る塩。
  12. 式ＸＩ－Ａ－１を有する、請求項１に記載の化合物
    Figure 2023542413000481
     式ＸＩ－Ａ－１
    又はその薬学的に許容され得る塩。
  13. 式ＸＩ－Ａ－２を有する、請求項１に記載の化合物
    Figure 2023542413000482
     式ＸＩ－Ａ－２
    又はその薬学的に許容され得る塩。
  14. 式ＸＩ－Ａ－１－ａを有する請求項１に記載の化合物
    Figure 2023542413000483
     式ＸＩ－Ａ－１－ａ、又は
    その薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル及びＣ１～Ｃ６ヒドロキシ重水素化アルキルから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ９がＣＨ３及びＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ９が飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、Ｈ、及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）及び－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）から独立して選択される０～４個の置換基を含み、
    各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が置換されていてもよい飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシルから独立して選択される０～４個の置換基を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１がＲ６と結合して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルコキシルからなる群から独立して選択される０～３個の部分で置換された３～６員ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）及び－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）から独立して選択される０～４個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）から独立して選択される０～２個の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む５～１０員ヘテロアリールであり、
    前記５～１０員二環式ヘテロアリールは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の部分で置換されたピリジイルであり、
    前記３～７員ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される０～３個の置換基で置換されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリルであり、
    前記７～８員架橋ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、
    前記７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、ハロ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の置換基で置換されたアリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む７～８員架橋ヘテロシクリル並びに；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルであり、
    前記３～７員ヘテロシクリル、前記７～８員架橋ヘテロシクリル、及び前記７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１が、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の部分で置換されたアリールであり、
    前記３～７員ヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１が、ハロ及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルから選択される０～３個の部分で置換されたアリールであり、
    前記３～７員ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される０～３個の部分で更に置換されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 式ＸＩ－Ｂを有する請求項１に記載の化合物、
    Figure 2023542413000484
     式ＸＩ－Ｂ
    又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
    ＤはＣＲ１０又はＮであり、
    ＥはＣＲ１４又はＮであり、
    ＦはＣＲ１２又はＮであり、
    ＧはＣＲ１１又はＮであり、
    ただし、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧのうちの３つ以下がＮであり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、存在する場合、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｒ７ａ、Ｘ１－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｏ－Ｘ１－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル；単環式又は二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む９～１０員二環式ヘテロアリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル；並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む６～１１員二環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、
    各Ｘ１は独立してＣ１～６アルキレンであり、
    各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
    前記３～７員ヘテロシクリル、前記単環式又は二環式アリール、前記９～１０員二環式ヘテロアリール、前記７～８員架橋ヘテロシクリル、前記７～１１員スピロヘテロシクリル及び前記６～１１員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｇＲ８ｇ、－ＯＲ７ｇ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｇ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｇ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｇＲ８ｇ）、－ＮＲ７ｇ（ＣＯ）Ｒ８ｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｇ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｇＲ８ｇ）及び－Ｎ（Ｒ７ｇＲ８ｇ）から選択される０～２個の部分で置換され、ここで、
    各Ｒ７ｇ及びＲ８ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  32. Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧがそれぞれＣＲ１０、ＣＲ１４、ＣＲ１２及びＣＲ１１である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｆ及びＧがそれぞれＣＲ１４及びＣＲ１１であり、ＥがＮ又はＣＲ１４であり、ＤがＮ又はＣＲ１０である、請求項３１に記載の化合物。
  34. Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれＨであり、
    Ｒ１２及びＲ１４は、それぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択され、ここで、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
    Ｒ１３は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルから選択され、ここで、
    前記３～７員ヘテロシクリル、前記７～８員架橋ヘテロシクリル、及び前記７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されていてもよい、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ１２及びＲ１４はＨであり、
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）及び－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択され、ここで、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択され、
    Ｒ１３は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルから選択され、ここで、
    前記３～７員ヘテロシクリル、前記７～８員架橋ヘテロシクリル、及び前記７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されていてもよい、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、存在する場合、それぞれＨであり、
    Ｒ１３は、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリルから選択され、ここで、
    前記３～７員ヘテロシクリル、７～８員架橋ヘテロシクリル、及び７～１１員スピロヘテロシクリルは、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されていてもよい、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、存在する場合、それぞれＨであり、
    Ｒ１３は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから独立して選択される０～２個の部分で置換されたＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む３～７員ヘテロシクリルである、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、存在する場合、それぞれＨであり、
    Ｒ１３は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される０～２個の置換基で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリルである、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 式ＸＩ－Ｂ又はＸＩ－Ｂ－２を有する請求項３１に記載の化合物、
    Figure 2023542413000485
     式ＸＩ－Ｂ－１
    Figure 2023542413000486
     式ＸＩ－Ｂ－２
    又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
    Ｒ１５は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択され、ここで、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  40. Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ１５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂから選択され、ここで、
    各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、請求項３９又は４０に記載の化合物。
  42. Ｒ１５がＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、請求項３９又は４０に記載の化合物。
  43. Ｘが－Ｓ－であり、式ＸＩ－Ｂ－１－ａ又は式ＸＩ－Ｂ－２－ａを有する、請求項３９又は４０に記載の化合物。
    Figure 2023542413000487
     式ＸＩ－Ｂ－１－ａ
    Figure 2023542413000488
     式ＸＩ－Ｂ－２－ａ
  44. 式ＸＩ－Ｂ－１－ａ－Ｉ又は式ＩＢ－２－ａ－Ｉを有する請求項３９～４３のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023542413000489
     （ＸＩ－Ｂ－１－ａ－Ｉ）
    Figure 2023542413000490
     （ＸＩ－Ｂ－２－ａ－Ｉ）
    又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、Ｒ４はハロである、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  45. 式ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＩ又は式ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＩを有する請求項３９～４３のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023542413000491
     （ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＩ）
    Figure 2023542413000492
     （ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＩ）
    又はその薬学的に許容され得る塩。
  46. 式ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＩＩ又は式ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＩＩを有する請求項３９～４３のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023542413000493
     （ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＩＩ）
    Figure 2023542413000494
     （ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＩＩ）
    又はその薬学的に許容され得る塩。
  47. 式ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＶ又は式ＩＢ－２－ａ－ＩＶを有する請求項３９～４３のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023542413000495
     （ＸＩ－Ｂ－１－ａ－ＩＶ）
    Figure 2023542413000496
     （ＸＩ－Ｂ－２－ａ－ＩＶ）
    又はその薬学的に許容され得る塩。
  48. 式ＸＩ－Ｃを有する請求項１に記載の化合物、
    Figure 2023542413000497
     式ＸＩ－Ｃ
    又はその薬学的に許容され得る塩であって、
    ｍは０～６の整数であり、
    Ｒ１８は、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、－Ｒ７ａ、－Ｘ１－Ｒ７ａ、ＣＨＲ７ａＲ８ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、Ｘ１－Ｏ－Ｘ１－Ｒ７ａ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｏ－Ｘ１－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ａ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－ＮＲ７ａ（ＣＯ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、－Ｎ（Ｒ７ａＲ８ａ）、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子環頂点を含む９～１０員二環式ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む６～１１員二環式ヘテロシクリルから選択され、
    各Ｘ１は独立してＣ１～６アルキレンであり、
    各Ｒ７ａ及びＲ８ａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記３～７員ヘテロシクリル基は、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される０～３個の置換基で置換され、
    前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、３～７員ヘテロシクリル、前記単環式又は二環式アリール、前記９～１０員二環式ヘテロアリール、前記飽和又は不飽和７～８員架橋ヘテロシクリル、前記飽和又は不飽和７～１１員スピロヘテロシクリル、及び前記６～１１員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和３～７員ヘテロシクリル、－ＣＨＲ７ｂＲ８ｂ、－ＯＲ７ｂ、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ７ｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）、－ＮＲ７ｂ（ＣＯ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７ｂ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）並びに－Ｎ（Ｒ７ｂＲ８ｂ）から選択される０～３個の部分で置換され、ここで、各Ｒ７ｂ及びＲ８ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び飽和又は不飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシルから選択される、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  49. 式ＸＩ－Ｃ－１を有する、請求項１に記載の化合物
    Figure 2023542413000498
     式ＸＩ－Ｃ－１。
  50. ｍが１である、請求項４８又は４９に記載の化合物。
  51. Ｒ１８がＨである、請求項４８又は４９に記載の化合物。
  52. Ｒ２及びＲ３が両方ともＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ２及びＲ３が両方ともメチルである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がエチニルである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣＨ２ＯＭｅである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 下付き文字ｐが１であり、Ｒ４が以下に示すようにフェニル環に結合している、請求項１～４３又は４８～５５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2023542413000499
     、
    （式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す）。
  57. 下付き文字ｐが１であり、Ｒ４が以下に示すようにフェニル環に結合しているハロである、請求項１～４３又は４８～５５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2023542413000500
     、
    （式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す）。
  58. 下付き文字ｐが１であり、Ｒ４が以下に示すようにフェニル環に結合しているクロロである、請求項１～４３又は４８～５５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2023542413000501
     、
    （式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す）。
  59. 下付き文字ｐが１であり、Ｒ４が以下に示すようにフェニル環に結合しているメトキシである、請求項１～４３又は４８～５５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2023542413000502
     、
    （式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す）。
  60. Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ５がＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ５が重水素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ５がＣ１～Ｃ６重水素化アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ５が、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２及び－ＣＤ３からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ２及びＲ３に結合している炭素原子がＳ異性体である、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ２及びＲ３に結合している炭素原子がＲ異性体である、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  67. 式ＸＩの化合物が、
    Figure 2023542413000503
     、
    Figure 2023542413000504
     、
    Figure 2023542413000505
     、
    Figure 2023542413000506
    Figure 2023542413000507
     、
    Figure 2023542413000508
     、
    Figure 2023542413000509
     、
    Figure 2023542413000510
     、
    Figure 2023542413000511
     、
    Figure 2023542413000512
     、
    Figure 2023542413000513
     、
    Figure 2023542413000514
     、
    Figure 2023542413000515
     、
    Figure 2023542413000516
     、
    Figure 2023542413000517
     、
    Figure 2023542413000518
     、
    Figure 2023542413000519
     、
    Figure 2023542413000520
    Figure 2023542413000521
     、
    Figure 2023542413000522
    Figure 2023542413000523
     及び
    Figure 2023542413000524
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  68. 式ＸＩの化合物が、
    Figure 2023542413000525
     、
    Figure 2023542413000526
    Figure 2023542413000527
     、
    Figure 2023542413000528
    Figure 2023542413000529
     、
    Figure 2023542413000530
     、
    Figure 2023542413000531
     、
    Figure 2023542413000532
     、
    Figure 2023542413000533
     、
    Figure 2023542413000534
     、
    Figure 2023542413000535
     、
    Figure 2023542413000536
     、
    Figure 2023542413000537
    Figure 2023542413000538
     、
    Figure 2023542413000539
     、
    Figure 2023542413000540
     、
    Figure 2023542413000541
     、
    Figure 2023542413000542
    Figure 2023542413000543
     及び
    Figure 2023542413000544
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  69. 本明細書に開示される表又は実施例から選択される、請求項１に記載の化合物。
  70. 請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
  71. ＡＬＰＫ１キナーゼ活性を阻害する治療法を必要とする対象の細胞又は組織においてＡＬＰＫ１キナーゼ活性を阻害するための方法であって、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
  72. 炎症を阻害又は軽減する処置を必要とする対象の標的組織における炎症を阻害又は軽減するための方法であって、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
  73. 過剰又は不適切なＡＬＰＫ１依存性炎症促進性シグナル伝達を特徴とする疾患、障害又は状態の治療法を必要とする対象において、それらを治療する方法であって、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
  74. 前記疾患、障害、又は状態は、敗血症、癌、汗腺腫、らせん腺癌、「網膜ジストロフィー、視神経浮腫、脾腫、無汗症及び片頭痛」（「ＲＯＳＡＨ」）症候群及び「周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎及び腺炎」（「ＰＦＡＰＡ」）症候群から選択される、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記癌が、肺癌、結腸癌、及び口腔扁平上皮癌から選択される、請求項７３に記載の方法。
  76. 前記疾患又は障害がＲＯＳＡＨである、請求項７３に記載の方法。
  77. 前記疾患又は障害がＰＦＡＰＡである、請求項７３に記載の方法。
  78. 前記疾患又は障害が汗腺腫又はらせん腺癌である、請求項７３に記載の方法。
  79. 前記疾患又は障害が敗血症である、請求項７３に記載の方法。
  80. そのような治療法を必要とする前記対象が、ＡＬＰＫ１における１つ又はそれを超える遺伝子変異を保有する対象である、請求項７６～７９のいずれか一項に記載の方法。
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