JP2023542413A - αプロテインキナーゼ1阻害剤及び使用の方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、α-キナーゼ1(ALPK1)の阻害剤としての使用のための式Iの化合物並びに関連する組成物及び方法を提供する。
Description
本発明は、αプロテインキナーゼ1(ALPK1)の阻害剤である化合物並びに関連する組成物及び方法に関する。
α-キナーゼは、従来のプロテインキナーゼとほとんど配列類似性を示さない。合計6つのαキナーゼメンバーが同定されている。これらには、α-プロテインキナーゼ1(ALPK1)、ALPK2、ALPK3、伸長因子-2キナーゼ(eEF2K)、並びに一過性受容体電位カチオンチャネルM6及びM7(TRPM6及びTRPM7)が含まれる。Ryazanov et al.,Curr Biol 9:R43-45(1999)、及びRyazanov et al.,Proc Natl Acad Sci USA 94:4884-4889(1997)を参照されたい。
ALPK1は、細胞質内セリントレオニンプロテインキナーゼであり、フォークヘッド関連ドメイン(TIFA)依存性炎症促進性核因子-カッパ-B(NFkB)シグナル伝達によりTRAF相互作用タンパク質を介して細菌に対する自然免疫応答を活性化するのに重要な役割を果たす。Zimmermann et al.Cell Rep.20:2384-2395(2017);Milivojevic et al.,PLoS Pathog.13:E1006224-E1006224(2017);及びZhou et al.,Nature 561:122-126(2018)を参照されたい。
ALPK1シグナル伝達の不適切な活性化は、過剰又は不適切な炎症に関連する疾患及び障害に関与している。例えば、ALPK1は、尿酸一ナトリウム一水和物(MSU)によって誘発される炎症及び痛風に関与している。Lee et al.,Sci.Rep.6:25740-25740(2016)。ALPK1発現の上昇はまた、口腔扁平上皮癌におけるリンパ節転移及び腫瘍成長に関連している。Chen et al.,Am J Pathol189:190-199(2019)。さらに、ALPK1における遺伝子変異は、汗腺腫、らせん腺癌、「網膜ジストロフィー、視神経浮腫、脾腫、無汗症及び片頭痛」(「ROSAH」)症候群及び「周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎及び腺炎」(「PFAPA」)症候群に関連している。例えば、Rashid et al.,Nature Communications(2019);Williams et al.,Genetics in Medicine 21:2103-2115(2019);及びSangiorgi et al.Eur.J.Human Genetics(2019)を参照されたい。
本開示は、ALPK1キナーゼ活性の阻害剤である、本明細書中に記載される式Iの化合物及び式Iの下位実施形態、並びに関連する組成物及び方法を提供する。
実施形態では、本開示は、本明細書に記載される式I、IA、IB、IC、XI、XI-A、XI-B、若しくはXI-Cの化合物、又はその下位実施形態を含む医薬組成物を提供する。
実施形態では、本開示は、細胞又は組織においてALPK1キナーゼ活性を阻害する治療法を必要とする対象の細胞又は組織においてALPK1キナーゼ活性を阻害するための方法であって、本明細書中に記載の式I、IA、IB、IC、XI、XI-A、XI-B若しくはXI-Cの化合物又はその下位実施形態を対象に投与することを含む方法を提供する。
実施形態では、本開示は、標的組織の炎症を阻害又は減少させる治療を必要とする対象の標的組織の炎症を阻害又は減少させる方法であって、本明細書に記載される式I、IA、IB、IC、XI、XI-A、XI-B若しくはXI-Cの化合物又はその下位実施形態を対象に投与することを含む方法を提供する。
実施形態では、本開示は、過剰又は不適切なALPK1依存性炎症促進性シグナル伝達を特徴とする疾患、障害又は状態の治療法を必要とする対象において、それらを治療する方法であって、本明細書に記載される式I、IA、IB、IC、XI、XI-A、XI-B若しくはXI-Cの化合物又はその下位実施形態を対象に投与することを含む方法を提供する。
実施形態では、疾患、障害、又は状態は、敗血症、癌、汗腺腫、らせん腺癌、「網膜ジストロフィー、視神経浮腫、脾腫、無汗症及び片頭痛」(「ROSAH」)症候群及び「周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎及び腺炎」(「PFAPA」)症候群から選択される。
実施形態では、癌は、肺癌、結腸癌及び口腔扁平上皮癌から選択される。
実施形態では、疾患又は障害は、ROSAH及びPFAPAから選択される。
実施形態では、疾患又は障害は、敗血症である。
実施形態では、疾患又は障害は、汗腺腫又はらせん腺癌である。
実施形態では、かかる治療法又は治療を必要とする対象が、ALPK1における1つ以上の遺伝子変異を保有している対象である。実施形態では、少なくとも1つの変異は、活性化変異である。
本開示は、ALPK1の阻害剤である化合物、それを含む組成物、及び治療法におけるそれらの使用方法を提供する。
「ALPK1」という用語は、UniProtKB-Q96QP1(ALPK1_HUMAN)によって同定されるヒト配列のアイソフォーム1(Q96QP1-1)又は選択的スプライスバリアントアイソフォーム2(Q96QP1-2)とを交換可能に指すために本明細書中では使用される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、C1~2、C1~3、C1~4、C1~5、C1~6、C1~7、C1~8、C1~9、C1~10、C2~3、C2~4、C2~5、C2~6、C3~4、C3~5、C3~6、C4~5、C4~6 及びC5~6等の任意の数の炭素を含むことができる。例えば、C1~6アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。アルキルはまた、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等であるがこれらに限定されない、20個までの炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素を指す。アルケニルは、C2、C2~3、C2~4、C2~5、C2~6、C2~7、C2~8、C2~9、C2~10、C3、C3~4、C3~5、C3~6、C4、C4~5、C4~6、C5、C5~6、及びC6等の任意の数の炭素を含むことができる。アルケニル基は、1、2、3、4、5又はそれ以上を含むがこれらに限定されない任意の適切な数の二重結合を有することができる。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、1つの二重結合を有する。アルケニル基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素を指す。アルケニルは、C2、C2~3、C2~4、C2~5、C2~6、C2~7、C2~8、C2~9、C2~10、C3、C3~4、C3~5、C3~6、C4、C4~5、C4~6、C5、C5~6、及びC6等の任意の数の炭素を含むことができる。アルキニル基は、1、2、3、4、5又はそれ以上を含むがこれらに限定されない任意の適切な数の三重結合を有することができる。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、1個の三重結合を有する。アルキニル基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、示された数の炭素原子を有し、少なくとも2つの他の基、すなわち二価の炭化水素ラジカルを連結する直鎖又は分岐の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキレンに連結された2つの部分は、アルキレン基の同じ原子又は異なる原子に連結することができる。例えば、直鎖アルキレンは、nが1、2、3、4、5又は6である-(CH2)n-の二価ラジカルであり得る。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンが含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換又は非置換であり得る。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、1~2個の置換基で置換されている。非限定的な例として、適切な置換基としては、ハロゲン及びヒドロキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、アルキル基を結合点に接続する酸素原子を有するアルキル基:アルキル-O-を指す。アルキル基に関して、アルコキシル基は、C1~6等の任意の適切な数の炭素原子を有することができる。アルコキシル基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、2-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。アルコキシ基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニルオキシ」又は「アルケニルオキシル」という用語は、アルケニル基を結合点に接続する酸素原子を有する上記に定義されるアルケニル基:アルケニル-O-を指す。アルケニルオキシル基は、C1~6等の任意の適切な数の炭素原子を有することができる。アルケニルオキシル基は、本明細書に記載の様々な置換基で更に置換することができる。アルケニルオキシル基は、置換又は非置換であり得る。
「アミノアルキル」は、1~6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル又は-NR’R’’(式中、R’及びR’’は、独立して、それぞれ本明細書で定義される水素、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキル、例えばアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチル等である)で置換された3~6個の炭素の分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置き換えられている、上記で定義されたアルキルを指す。アルキル基に関して、ハロアルキル基は、C1~6等の任意の適切な数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシル」又は「ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されているアルコキシル基を指す。アルキル基に関して、ハロアルコキシ基は、C1~6等の任意の適切な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基は、1個、2個、3個又はそれを超えるハロゲンで置換され得る。
本明細書で使用される場合、「重水素化アルキル」という用語は、アルキルラジカル中の1~6個の水素原子が重水素で置き換えられている上記に定義されるアルキルラジカル、例えば-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CD3等を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルの水素原子の少なくとも1つがOHで置き換えられているアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-ヒドロキシ-プロピル、3-ヒドロキシ-プロピル及び4-ヒドロキシ-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、二重結合(=O)によって結合点に結合した酸素原子を指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、任意の適切な数の環原子及び任意の適切な数の環を有する芳香環系を指す。アリール基は、任意の適切な数の環原子、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16個の環原子、並びに6~10、6~12又は6~14個の環員を含むことができる。アリール基は、単環式であるか、縮合して二環式若しくは三環式基を形成するか、又は結合によって結合してビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。他のアリール基としては、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、フェニル、ナフチル又はビフェニル等の6~12個の環員を有する。他のアリール基は、6~10個の環員を有し、例えば、フェニル又はナフチルである。いくつかの他のアリール基は、フェニル等の6個の環員を有する。アリール基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、5~12個の環原子を含む単環式又は縮合二環式芳香族環集合体を指し、ここで、1~5個の環原子は、N、O又はS等のヘテロ原子である。B、Al、Si及びPを含むがこれらに限定されない更なるヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子はまた、-S(O)-及び-S(O)2-等であるがこれらに限定されない酸化され得る。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば、3~6、4~6、5~6、3~8、4~8、5~8、6~8、3~9、3~10、3~11又は3~12個の環員を含むことができる。1、2、3、4若しくは5、又は1~2、1~3、1~4、1~5、2~3、2~4、2~5、3~4若しくは3~5等、任意の適切な数のヘテロ原子をヘテロアリール基に含めることができる。ヘテロアリール基は、5~9個の環員と1~4個のヘテロ原子、又は5~9個の環員と1~3個のヘテロ原子、又は5~6個の環員と1~4個のヘテロ原子、又は5~6個の環員と1~3個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-及び1,3,5-の異性体)、プリン等の基を含むことができる。ヘテロアリール基はまた、フェニル環等の芳香環系に縮合して、ベンゾピロール、例えばインドール及びイソインドール、ベンゾピリジン、例えばキノリン及びイソキノリン、ベンゾピラジン(キノキサリン)、ベンゾピリミジン(キナゾリン)、ベンゾピリダジン、例えばフタラジン及びシンノリン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランを含むがこれらに限定されないメンバーを形成することができる。他のヘテロアリール基としては、ビピリジン等の結合によって連結されたヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、3~10個の環原子、又は示された数の原子を含む飽和環集合体を指す。シクロアルキルは、任意の数の炭素、例えばC3~6、C4~6、C5~6、C3~8、C4~8、C5~8、C6~8を含むことができる。シクロアルキル環は、不飽和シクロアルキル環が1つ又は2つの二重結合を有し得る場合、飽和又は不飽和であり得る。シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、飽和又は部分飽和であり、単環式又は多環式環である複素環式基を指し、3~16個、最も好ましくは5~10個、最も好ましくは1又は4個の環原子を有し、ここで、1個以上、好ましくは1~4個、特に1個又は2個の環原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である(したがって、残りの環原子は炭素である)。ヘテロシクリルという用語は、ヘテロアリールを除外する。複素環基は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子又は炭素原子を介して残りの分子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環並びにスピロ環を含むことができる。ヘテロシクリルの例としては、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル及びジアゼパニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「スピロヘテロシクリル」は、2つの環系が単一の炭素原子を介して結合している特定の二環式複素環基を指す。例えば、「スピロヘテロシクリル」という用語は、6~10スピロヘテロシクリルを指すことができる。例としては、6,9-ジアザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-6,9-ジアザスピロ[4.5]デカン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン、6-アザスピロ[3.4]オクタン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカン1,1-ジオキシド、1-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン及び1-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」は、上記で定義されたC3~6シクロアルキル環又は3~6員ヘテロシクリル環を指し、シクロアルキル環又はヘテロシクリル環の2つの隣接していない環頂点(「ブリッジヘッド原子」)が連結されて追加の環状部分(「ブリッジ」)を形成する。ブリッジは、ブリッジヘッド原子を含まない1~4個の環頂点を含む。例としては、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン2,2-ジオキシド、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン及び2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
「二環式ヘテロシクリル」という用語は、2つの環系が2つの隣接する環頂点(例えば、縮合環系)を介して接続している上記に定義される複素環基を指す。典型的な「二環式ヘテロシクリル」環は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を有する6~11個の環員を含む(したがって残りの環原子は炭素である)。例としては、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「飽和又は不飽和」は、基中の原子の2つが単結合、二重結合、又は三重結合によって互いに結合され得る環状系を指す。飽和部分は、単結合のみを有するものであり、複数の結合(例えば、少なくとも1つの二重結合又は少なくとも1つの三重結合)を有する部分は不飽和と呼ばれる。
必要に応じて、本明細書における任意の定義は、複合構造基を説明するための任意の他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例により、任意のそのような定義の後に続く要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基シクロアルコキシルは、シクロアルキル基がオキシル基を介して親分子に結合していることを意味する。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニート又は適切な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。薬学的に許容され得る有機塩基から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む第1級、第2級及び第3級アミンの塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を、ニート又は適切な不活性溶媒のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等の無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge,S.M.,et al,’’Pharmaceutical Salts’’,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19を参照)。本発明の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度等の特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、そうでなければ、塩は本開示の目的のために化合物の親形態と等価である。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体(例えば、別個のエナンチオマー)は全て本発明の範囲内に包含されることが意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、msの間他を実質的に含まない特定のエナンチオマー、アノマー又はジアステレオマーである。
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」という用語は、別の異性体の10%以下、好ましくは別の形態の8%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%以下の量を指す。いくつかの実施形態では、異性体は、立体異性体である。
実施形態の詳細な説明
本開示は、式(I)によって表される化合物及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本開示は、式(I)によって表される化合物及びその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、ALPK1の阻害剤として新規な複素環式化合物を開示する。化合物は、式Iによって表され、
式I
式中、A、p、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書で定義される通りであり、
Aは、結合、アゼチジニル、-O-、-N(R6)-、-CH2-N(R6)-、-CHR9-N(R6)-から選択され、ここで、
R6は、H、D、-OH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいC1~C6アミノアルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、ここで、
置換されていてもよいR6部分は、-D、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ヒドロキシ重水素化アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、及びC1~C6アルコキシルから独立して選択される0~3個の置換基を含み、
R9は、置換されていてもよいC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、ここで、
置換されていてもよいR9部分は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7fR8f、-OR7f、-OC(O)(R7f)、-C(O)(R7f)、-C(O)N(R7fR8f)、-C(O)O(R7f)、-S(O)2(R7f)、-S(O)ON(R7fR8f)、及び-N(R7fR8f)から独立して選択される0~2個の置換基を含み、
各R7f及びR8fは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシから選択され、
R1は、H、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシ重水素化アルキル、置換されていてもよいC1~C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1~C6ハロアルコキシル、置換されていてもよいC1~C6アミノアルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、置換されていてもよい単環式又は二環式アリール、置換されていてもよいN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む5~10員ヘテロアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル;並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
置換されていてもよいR1部分は、-D、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ヒドロキシ重水素化アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む5~10員ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから独立して選択される0~4個の置換基を含み、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、5~10員ヘテロアリール、飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択されるか、又は
R1及びR6が結合して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル及びC1~C6アルコキシルからなる群から独立して選択される0~3個の部分で置換された3~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
R5は、H、重水素、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、及びC1~C6ハロアルキルから選択され、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、OH、C1~C6アルキル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル及び単環式又は二環式アリールから選択され、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル及び単環式又は二環式アリールは、それぞれ、ハロ、-OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-OC(O)(R7c)、-C(O)(R7c)、C(O)O(R7c)、S(O)2N(R7cR8c)及びN(R7cR8c)から独立して選択される0~3個の部分で置換され、
各R7c及びR8cは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシ、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
ただし、R2及びR3は両方ともHではないか、又は
R2及びR3は結合して、N、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含むC3~C6シクロアルキル環又は3~7員ヘテロシクリルを形成し、形成された前記環は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、ハロ、-OH、=O、-CN、OC(O)(R7d)、-C(O)(R7d)、C(O)O(R7d)、S(O)2N(R7dR8d)及びN(R7dR8d)から独立して選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく、
各R7d及びR8dは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
各R4は、ハロ、-OH、-NH2、CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、CHR7eR8e、OR7e、OC(O)(R7e)、C(O)(R7e)、C(O)N(R7eR8e)、C(O)O(R7e)、S(O)2N(R7eR8e)及びN(R7eR8e)から独立して選択され、ここで、
各R7e及びR8eは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
下付き文字pは、0、1、2又は3である。
式中、A、p、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書で定義される通りであり、
Aは、結合、アゼチジニル、-O-、-N(R6)-、-CH2-N(R6)-、-CHR9-N(R6)-から選択され、ここで、
R6は、H、D、-OH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいC1~C6アミノアルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、ここで、
置換されていてもよいR6部分は、-D、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ヒドロキシ重水素化アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、及びC1~C6アルコキシルから独立して選択される0~3個の置換基を含み、
R9は、置換されていてもよいC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、ここで、
置換されていてもよいR9部分は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7fR8f、-OR7f、-OC(O)(R7f)、-C(O)(R7f)、-C(O)N(R7fR8f)、-C(O)O(R7f)、-S(O)2(R7f)、-S(O)ON(R7fR8f)、及び-N(R7fR8f)から独立して選択される0~2個の置換基を含み、
各R7f及びR8fは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシから選択され、
R1は、H、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシ重水素化アルキル、置換されていてもよいC1~C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1~C6ハロアルコキシル、置換されていてもよいC1~C6アミノアルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、置換されていてもよい単環式又は二環式アリール、置換されていてもよいN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む5~10員ヘテロアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル;並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
置換されていてもよいR1部分は、-D、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ヒドロキシ重水素化アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む5~10員ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから独立して選択される0~4個の置換基を含み、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、5~10員ヘテロアリール、飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択されるか、又は
R1及びR6が結合して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル及びC1~C6アルコキシルからなる群から独立して選択される0~3個の部分で置換された3~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
R5は、H、重水素、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、及びC1~C6ハロアルキルから選択され、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、OH、C1~C6アルキル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル及び単環式又は二環式アリールから選択され、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル及び単環式又は二環式アリールは、それぞれ、ハロ、-OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-OC(O)(R7c)、-C(O)(R7c)、C(O)O(R7c)、S(O)2N(R7cR8c)及びN(R7cR8c)から独立して選択される0~3個の部分で置換され、
各R7c及びR8cは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシ、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
ただし、R2及びR3は両方ともHではないか、又は
R2及びR3は結合して、N、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含むC3~C6シクロアルキル環又は3~7員ヘテロシクリルを形成し、形成された前記環は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、ハロ、-OH、=O、-CN、OC(O)(R7d)、-C(O)(R7d)、C(O)O(R7d)、S(O)2N(R7dR8d)及びN(R7dR8d)から独立して選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく、
各R7d及びR8dは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
各R4は、ハロ、-OH、-NH2、CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、CHR7eR8e、OR7e、OC(O)(R7e)、C(O)(R7e)、C(O)N(R7eR8e)、C(O)O(R7e)、S(O)2N(R7eR8e)及びN(R7eR8e)から独立して選択され、ここで、
各R7e及びR8eは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
下付き文字pは、0、1、2又は3である。
いくつかの実施形態では、式I中のAは、結合である。
いくつかの実施形態では、式IのAはアゼチジニルである。
いくつかの実施形態では、式I中のAは、-O-である。
いくつかの実施形態では、式I中のAは、-N(R6)-である。
いくつかの実施形態では、式I中のAは、-CH2-N(R6)-である。
いくつかの実施形態では、式I中のAは、-CHR9-N(R6)-である。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IA、式IA-1、式IA-2の化合物の化合物及び/又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
式IA
式IA-1
式IA-2
(式中、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR9は上に定義されるとおりである)。
(式中、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR9は上に定義されるとおりである)。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR6は、H、C1~C6アルキル又はC1~C6ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、式I及び1A中のR9はCH3又はCH2OHである。
いくつかの実施形態では、式I及び1A中のR9 は、飽和C3~C6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式I中のR1、IA、IA-1又はIA-2は、H及び置換されていてもよいC1~C6アルキルから選択され、ここで、
置換されていてもよいC1~C6アルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7aR8a、-OR7a、-OC(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、-S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)及び-N(R7aR8a)から独立して選択される0~4個の置換基を含み、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
置換されていてもよいC1~C6アルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7aR8a、-OR7a、-OC(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、-S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)及び-N(R7aR8a)から独立して選択される0~4個の置換基を含み、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキルであり、式中、
置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、及びC1~C6ハロアルコキシルから独立して選択される0~4個の置換基を含む。
置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、及びC1~C6ハロアルコキシルから独立して選択される0~4個の置換基を含む。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、R6と結合して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、及びC1~C6アルコキシルからなる群から独立して選択される0~3個の部分で置換された3~6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、-OH、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、-OC(O)(R7a)、-S(O)2N(R7aR8a)及び-N(R7aR8a)から独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~C6アルキルであり、ここで、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、-OH、C1~C6ヒドロキシアルキル及び-S(O)2N(R7aR8a)から独立して選択される0~2個の置換基で置換されたC1~C6アルキルであり、ここで、
各R7a及びR8aは、H及びC1~C6アルキルから独立して選択される。
各R7a及びR8aは、H及びC1~C6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む5~10員ヘテロアリールであり、
5~10員二環式ヘテロアリールは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
5~10員二環式ヘテロアリールは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の部分で置換されたピリジイルであり、ここで、
3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ハロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換されている。
3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ハロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリルであり、ここで、
7~8員架橋ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
7~8員架橋ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、ここで、
7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1、又はIA-2中のR1は、ハロ、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の置換基で置換されたアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む7~8員架橋ヘテロシクリル並びに;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、
3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル、及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル、及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、ハロ-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、及びN、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の部分で置換されたアリールであり、
3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式I、IA、IA-1又はIA-2中のR1は、ハロ及びN、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の部分で置換されたアリールであり、
3~7員ヘテロシクリルは、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN及び-C1~C6アルキルから選択される0~3個の部分で更に置換されている。
3~7員ヘテロシクリルは、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN及び-C1~C6アルキルから選択される0~3個の部分で更に置換されている。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IBの化合物及び/又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
式IB
(式中、p、R2、R3、R4及びR5は上に定義される通りであり、
DはCR10又はNであり、
EはCR14又はNであり、
FはCR12又はNであり、
GはCR11又はNであり、
ただし、D、E、F、及びGのうちの3つ以下がNであり、
R10、R11、R12、R13及びR14は、存在する場合、それぞれ独立して、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル;単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル;並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、7~8員架橋ヘテロシクリル、7~11員スピロヘテロシクリル及び6~11員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7gR8g、-OR7g、-OC(O)(R7g)、-C(O)(R7g)、-C(O)N(R7gR8g)、-NR7g(CO)R8g、-C(O)O(R7g)、-S(O)2N(R7gR8g)及び-N(R7gR8g)から選択される0~2個の部分で置換され、ここで、
各R7g及びR8gは、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
(式中、p、R2、R3、R4及びR5は上に定義される通りであり、
DはCR10又はNであり、
EはCR14又はNであり、
FはCR12又はNであり、
GはCR11又はNであり、
ただし、D、E、F、及びGのうちの3つ以下がNであり、
R10、R11、R12、R13及びR14は、存在する場合、それぞれ独立して、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル;単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル;並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、7~8員架橋ヘテロシクリル、7~11員スピロヘテロシクリル及び6~11員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7gR8g、-OR7g、-OC(O)(R7g)、-C(O)(R7g)、-C(O)N(R7gR8g)、-NR7g(CO)R8g、-C(O)O(R7g)、-S(O)2N(R7gR8g)及び-N(R7gR8g)から選択される0~2個の部分で置換され、ここで、
各R7g及びR8gは、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式IB中のD、E、F及びGは、それぞれCR10、CR14、CR12及びCR11である。
いくつかの実施形態では、式IB中のF及びGは、それぞれCR14及びCR11であり、EはN又はCR14であり、DはN又はCR10である。
いくつかの実施形態では、式IB中のR10及びR11はそれぞれHであり、R12及びR14はそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択され、ここで、各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、R13は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2,、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式IB中のR12及びR14はHであり、R10及びR11はそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択され、ここで、各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、R13は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2,、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式IB中のR10、R11、R12及びR14は、全てHであり、R13は、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式IB中のR10、R11、R12及びR14は、それぞれHであり、R13は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されたN、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式IB中のR10、R11、R12及びR14は、それぞれHであり、R13は、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN及び-C1~C6アルキルから選択される0~2個の置換基で置換されたN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式IBの化合物は、式IB-1又はIB-2の化合物及び/又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
式IB-1
式IB-2
(式中、p、R2、R3、R4及びR5は上に定義される通りであり、
R16及びR17は、それぞれ独立して、ハロ及びC1~C6アルキルから選択され、
R15は、-OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b及び-S(O)2N(R7bR8b)から選択され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
(式中、p、R2、R3、R4及びR5は上に定義される通りであり、
R16及びR17は、それぞれ独立して、ハロ及びC1~C6アルキルから選択され、
R15は、-OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b及び-S(O)2N(R7bR8b)から選択され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
いくつかの実施形態では、式IB-1又はIB-2中のR15は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8bから選択され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
いくつかの実施形態では、式IB-1又はIB-2中のR15は、C1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、式IB-1又はIB-2中のR2及びR3の両方がメチル基である。
いくつかの実施形態では、式IB-1又はIB-2中のR2及びR3は、それぞれ独立して、メチル又はエチニル基である。
いくつかの実施形態では、式IB-1又はIB-2におけるR5は、H又はメチルである。
本発明は、ALPK1の阻害剤として新規な複素環式化合物を開示する。化合物は、式ICによって表される
式IC
(式中、R2、R3、R4及びR5は上記の式Iに定義される通りであり、
mは0~6の整数であり、
R18は、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)並びに-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシ、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式IC中のmは1である。
(式中、R2、R3、R4及びR5は上記の式Iに定義される通りであり、
mは0~6の整数であり、
R18は、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)並びに-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシ、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式IC中のmは1である。
いくつかの実施形態では、式IC中のR18はHである。
本発明はまた、ALPK1の阻害剤として新規な複素環式化合物を開示する。化合物は式XIによって表される
式XI
(式中、A、p、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書で定義されるとおりであり、
Xは、-S-、-O-、-NRa-、-CH=N-、及び-CH=CH-から選択され、ここで、
Raは、H又はC1-C6アルキルである)。
(式中、A、p、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書で定義されるとおりであり、
Xは、-S-、-O-、-NRa-、-CH=N-、及び-CH=CH-から選択され、ここで、
Raは、H又はC1-C6アルキルである)。
いくつかの実施形態では、式XI中のXはSである。
いくつかの実施形態では、式XIのXはOである。
いくつかの実施形態では、式XI中のXはNHである。
いくつかの実施形態では、式XI中のAは、結合である。
いくつかの実施形態では、式XIのAはアゼチジニルである。
いくつかの実施形態では、式XI中のAは、-O-である。
いくつかの実施形態では、式XI中のAは、-N(R6)-である。
いくつかの実施形態では、式XI中のAは、-CH2-N(R6)-である。
いくつかの実施形態では、式XI中のAは、-CHR9-N(R6)-である。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式XI-A、式XI-A-1、式XI-A-2の化合物の化合物及び/又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
式XI-A
式XI-A-1
式XI-A-2
いくつかの実施形態では、式XIの化合物は、式XI-A-1-aの化合物及び/又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表され、
式XI-A-1-a
X、p、R1、R2、R3、R4,R5、R6、及び9は上に定義される通りである。
X、p、R1、R2、R3、R4,R5、R6、及び9は上に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2又はXI-A-1-aのXは、S、O又はNHである。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-aのR6は、H、C1~C6アルキル又はC1~C6ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、式XI及びXI-A中のR9 は CH3又はCH2OHである。
いくつかの実施形態では、式XI及びXI-A中のR9は、飽和C3~C6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2又はXI-A-1-aのR1は、H及び置換されていてもよいC1~C6アルキルから選択され、ここで、
置換されていてもよいC1~C6アルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7aR8a、-OR7a、-OC(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、-S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)及び-N(R7aR8a)から独立して選択される0~4個の置換基を含み、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
置換されていてもよいC1~C6アルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7aR8a、-OR7a、-OC(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、-S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)及び-N(R7aR8a)から独立して選択される0~4個の置換基を含み、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2又はXI-A-1-a中のR1は、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキルであり、ここで、
置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、及びC1~C6ハロアルコキシルから独立して選択される0~4個の置換基を含む。
置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、及びC1~C6ハロアルコキシルから独立して選択される0~4個の置換基を含む。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、R6と結合して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、及びC1~C6アルコキシルからなる群から独立して選択される0~3個の部分で置換された3~6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、-OH、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、-OC(O)(R7a)、-S(O)2N(R7aR8a)及び-N(R7aR8a)から独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~C6アルキルであり、ここで、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、-OH、C1~C6ヒドロキシアルキル、及び-S(O)2N(R7aR8a)から独立して選択される0~2個の置換基で置換されたC1~C6アルキルであり、
各R7a及びR8aは、H及びC1~C6アルキルから独立して選択される。
各R7a及びR8aは、H及びC1~C6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、N、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む5~10員ヘテロアリールであり、
前記5~10員二環式ヘテロアリールは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
前記5~10員二環式ヘテロアリールは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の部分で置換されたピリジイルであり、ここで、
3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ハロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換されている。
3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ハロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリルであり、ここで、
7~8員架橋ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
7~8員架橋ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、ここで、
7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、ハロ、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の置換基で置換されたアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む7~8員架橋ヘテロシクリル並びに;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、
3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル、及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル、及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、ハロ-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、及びN、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の部分で置換されたアリールであり、
3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
いくつかの実施形態では、式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2、又はXI-A-1-a中のR1は、ハロ及びN、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の部分で置換されたアリールであり、
3~7員ヘテロシクリルは、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN及び-C1~C6アルキルから選択される0~3個の部分で更に置換されている。
3~7員ヘテロシクリルは、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN及び-C1~C6アルキルから選択される0~3個の部分で更に置換されている。
いくつかの実施形態では、式XIの化合物は、式XI-Bの化合物及び/又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
式XI-B
(式中、X、p、R2、R3、R4及びR5は上に定義される通りであり、
DはCR10又はNであり、
EはCR14又はNであり、
FはCR12又はNであり、
GはCR11又はNであり、
ただし、D、E、F、及びGのうちの3つ以下がNであり、
R10、R11、R12、R13及びR14は、存在する場合、それぞれ独立して、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル;単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル;並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、7~8員架橋ヘテロシクリル、7~11員スピロヘテロシクリル及び6~11員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7gR8g、-OR7g、-OC(O)(R7g)、-C(O)(R7g)、-C(O)N(R7gR8g)、-NR7g(CO)R8g、-C(O)O(R7g)、-S(O)2N(R7gR8g)and-N(R7gR8g)から選択される0~2個の部分で置換され、ここで、
各R7g及びR8gは、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
(式中、X、p、R2、R3、R4及びR5は上に定義される通りであり、
DはCR10又はNであり、
EはCR14又はNであり、
FはCR12又はNであり、
GはCR11又はNであり、
ただし、D、E、F、及びGのうちの3つ以下がNであり、
R10、R11、R12、R13及びR14は、存在する場合、それぞれ独立して、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル;単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル;並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、7~8員架橋ヘテロシクリル、7~11員スピロヘテロシクリル及び6~11員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7gR8g、-OR7g、-OC(O)(R7g)、-C(O)(R7g)、-C(O)N(R7gR8g)、-NR7g(CO)R8g、-C(O)O(R7g)、-S(O)2N(R7gR8g)and-N(R7gR8g)から選択される0~2個の部分で置換され、ここで、
各R7g及びR8gは、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式XI-B中のD、E、F及びGは、それぞれCR10、CR14、CR12及びCR11である。
いくつかの実施形態では、式XI-B中のF及びGは、それぞれCR14及びCR11であり、EはN又はCR14であり、DはN又はCR10である。
いくつかの実施形態では、式XI-B中のR10及びR11はそれぞれHであり、R12及びR14はそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択され、ここで、各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、R13は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2,、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式XI-B中のR12及びR14はHであり、R10及びR11はそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択され、ここで、各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、R13は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2,、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式XI-B中のR10、R11、R12及びR14は、全てHであり、R13は、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、式XI-B中のR10、R11、R12及びR14は、それぞれHであり、R13は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されたN、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式XI-B中のR10、R11、R12及びR14は、それぞれHであり、R13は、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN及び-C1~C6アルキルから選択される0~2個の置換基で置換されたN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式XI-Bの化合物は、式XI-B-1又はXI-B-2の化合物、及び/又はその立体異性体、安定同位体、又は薬学的に許容され得る塩によって表される。
式XI-B-1
式XI-B-2。
いくつかの実施形態では、式XI-B-1又はXI-B-2の化合物は、式XI-B-1-a、XI-B-2-aの化合物及び/又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される
式XI-B-1-a
式XI-B-2-a
(式中、p、R2、R3、R4及びR5は上に定義される通りであり、
R16及びR17は、それぞれ独立して、ハロ及びC1~C6アルキルから選択され、
R15は、-OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b及び-S(O)2N(R7bR8b)から選択され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
(式中、p、R2、R3、R4及びR5は上に定義される通りであり、
R16及びR17は、それぞれ独立して、ハロ及びC1~C6アルキルから選択され、
R15は、-OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b及び-S(O)2N(R7bR8b)から選択され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
いくつかの実施形態では、式XI-B-1又はXI-B-2中のR15は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキルC1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8bから選択され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される)。
いくつかの実施形態では、式XI-B-1又はXI-B-2中のR15は、C1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、式XI-B-1又はXI-B-2中のR2及びR3の両方がメチル基である。
いくつかの実施形態では、式XI-B-1又はXI-B-2中のR2及びR3は、それぞれ独立して、メチル又はエチニル基である。
いくつかの実施形態では、XI-B-1-aは、式XI-B-1-a-Iによって表され、XI-B-2-aは、式XI-B-2-a-Iによって表され、
(XI-B-1-a-I)
(XI-B-2-a-I)
又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、R4はハロである。
又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、R4はハロである。
いくつかの実施形態では、XI-B-1-aは、式XI-B-1-a-IIによって表され、XI-B-2-aは、式XI-B-2-a-IIによって表され、
(XI-B-1-a-II)
(XI-B-2-a-II)
又はその薬学的に許容され得る塩である。
又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、XI-B-1-aは、式XI-B-1-a-IIIによって表され、XI-B-2-aは、式XI-B-2-a-IIIによって表され、
(XI-B-1-a-III)
(XI-B-2-a-III)
又はその薬学的に許容され得る塩である。
又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、XI-B-1-aは、式XI-B-1-a-IVによって表され、XI-B-2-aは、式XI-B-2-a-IVによって表され、
(XI-B-1-a-IV)
(XI-B-2-a-IV)
又はその薬学的に許容され得る塩である。
又はその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態では、式XI-B-1又はXI-B-2中のR5は、H又はメチルである。
本発明は、ALPK1の阻害剤として新規な複素環式化合物を開示する。化合物は、式XI-Cによって表される。
式XI-C
(式中、X、R2、R3、R4及びR5は上記式XIに定義されるとおりであり、
mは0~6の整数であり、
R18は、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)並びに-N(R7bR8b)で置換され、ここで、R7b及びR8bは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の部分で置換されている)。
(式中、X、R2、R3、R4及びR5は上記式XIに定義されるとおりであり、
mは0~6の整数であり、
R18は、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)並びに-N(R7bR8b)で置換され、ここで、R7b及びR8bは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の部分で置換されている)。
いくつかの実施形態では、式XI-Cの化合物は、式XI-C-1の化合物及び/又はその立体異性体、安定同位体若しくは薬学的に許容され得る塩によって表される。
式XI-C-1
(式中、R2、R3、R4及びR5は上記の式Iに定義されるとおりであり、
mは0~6の整数であり、
R18は、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)並びに-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシ、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
(式中、R2、R3、R4及びR5は上記の式Iに定義されるとおりであり、
mは0~6の整数であり、
R18は、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、9~10員二環式ヘテロアリール、飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)並びに-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシ、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、式XI-C又はXI-C-1のmは1である。
いくつかの実施形態では、式XI-C又はXI-C-1のR18はHである。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるR2及びR3は両方とも、C1~C6アルキル基である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式のそれぞれにおいて、R2はメチルであり、R3 はCH2OMeである。
いくつかの実施形態では、R2及びR3は、本明細書中に記載される式の各々においてそれぞれメチルである。
いくつかの実施形態では、R2は、メチルであり、R3は、本明細書中に記載される式の各々においてエチニルである。
いくつかの実施形態では、R2は、メチルであり、R3は、C3~C6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R2はメチルであり、R3はフェニルである。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式の各々において、下付き文字pは1であり、R4は、下記に示されるようにフェニル環に結合しているハロである:
、
(式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す)。
(式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す)。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式の各々において、下付き文字pは1であり、R4は、下記に示されるようにフェニル環に結合しているクロロである:
、
(式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す)。
(式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す)。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式の各々において、下付き文字pは1であり、R4は、下記に示されるようにフェニル環に結合しているメトキシである:
、
(式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す)。
(式中、波線は、式の残りの部分への結合点を表す)。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるR5は、Hである。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるR5は、重水素である。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるR5は、C1~C6重水素化アルキルである。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおけるR5は、-CH2D、-CHD2及び-CD3からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおいてR2及びR3に結合している炭素原子はキラルである。そのような実施形態では、R2及びR3は同じではないことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおいてR2及びR3に結合している炭素原子は、S異性体であり、この炭素原子における絶対立体化学を指す。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される式のそれぞれにおいてR2及びR3に結合している炭素原子は、R異性体であり、この炭素原子における絶対立体化学を指す。いくつかの実施形態では、R2は、メチルであり、R3は、エチニルである。いくつかの実施形態では、R2は、メチルであり、R3は、C3~C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2はメチルであり、R3はフェニルである。いくつかの実施形態では、R3は、メチルであり、R2は、エチニルである。いくつかの実施形態では、R3は、メチルであり、R2は、C3~C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、メチルであり、R2は、フェニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書で提供される例から選択される。
式Iの化合物及び例示的な化合物の調製
分析の詳細
NMR:測定は、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用する又は使用しないBruker Ultrashield(商標)400(400MHz)分光計で行った。化学シフト(δ)は、TMSからのppmダウンフィールドで報告され、スペクトル分割パターンは、単一(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項、未分解又は重複シグナル(m)、ブロードシグナル(br)と呼ばれる。重水素化溶媒を括弧内に示し、NMRスペクトルデータに示されるように、ジメチルスルホキシド(δ2.50ppm)、クロロホルム(δ7.26ppm)、メタノール(δ3.31ppm)又は他の溶媒の化学シフトを有する。
分析の詳細
NMR:測定は、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用する又は使用しないBruker Ultrashield(商標)400(400MHz)分光計で行った。化学シフト(δ)は、TMSからのppmダウンフィールドで報告され、スペクトル分割パターンは、単一(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項、未分解又は重複シグナル(m)、ブロードシグナル(br)と呼ばれる。重水素化溶媒を括弧内に示し、NMRスペクトルデータに示されるように、ジメチルスルホキシド(δ2.50ppm)、クロロホルム(δ7.26ppm)、メタノール(δ3.31ppm)又は他の溶媒の化学シフトを有する。
LC-MS:Shimadzu20A-2010MS
検出:SPD-M20A
カラム:MERCK、RP-18e 25~2mm;
波長:UV 220nm、254nm;
カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI
移動相:水中1.5ML/4LTFA(溶媒A)及びアセトニトリル中0.75ML/4LTFA(溶媒B)、溶出勾配5%~95%(溶媒B)を0.7分かけて使用し、1.5ml/分の流速で0.4分間95%で保持。
検出:SPD-M20A
カラム:MERCK、RP-18e 25~2mm;
波長:UV 220nm、254nm;
カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI
移動相:水中1.5ML/4LTFA(溶媒A)及びアセトニトリル中0.75ML/4LTFA(溶媒B)、溶出勾配5%~95%(溶媒B)を0.7分かけて使用し、1.5ml/分の流速で0.4分間95%で保持。
フラッシュカラムクロマトグラフィーシステム
システム:CombiFlash Rf+
カラム:Santai Technologies,Inc.、SEPAFLASH(登録商標)
サンプルは、典型的には、isoluteに吸着された。
HPLC分離条件
システム:TRILUTION LC 4.0
検出:Gilson 159 UV-VIS
条件1:カラム:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm×3um
溶離液A:水(0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3)
溶離液B:CH3CN
開始B:20~45%、終了B:80~20%、勾配時間(分):8
条件2:カラム:Xtimate C 18 10μ250 mm*50 mm;
溶離液A:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)
溶離液B:CH3CN 50%~80%;勾配時間(分):8
SFCキラル分離条件
移動相:[0.1%NH3H2O ETOH];B%:30%-30%、35%-35%又は45-45%
カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm,5um);
移動相[0.1%NH3H2O ETOH];B%:30%-30%、40%-40%;
カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);
移動相[0.1%NH3H2O ETOH];B%:35%-35%;
カラム:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um);
移動相[0.1%NH3H2O ETOH];B%:35%-35%
システム:CombiFlash Rf+
カラム:Santai Technologies,Inc.、SEPAFLASH(登録商標)
サンプルは、典型的には、isoluteに吸着された。
HPLC分離条件
システム:TRILUTION LC 4.0
検出:Gilson 159 UV-VIS
条件1:カラム:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm×3um
溶離液A:水(0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3)
溶離液B:CH3CN
開始B:20~45%、終了B:80~20%、勾配時間(分):8
条件2:カラム:Xtimate C 18 10μ250 mm*50 mm;
溶離液A:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)
溶離液B:CH3CN 50%~80%;勾配時間(分):8
SFCキラル分離条件
移動相:[0.1%NH3H2O ETOH];B%:30%-30%、35%-35%又は45-45%
カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm,5um);
移動相[0.1%NH3H2O ETOH];B%:30%-30%、40%-40%;
カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);
移動相[0.1%NH3H2O ETOH];B%:35%-35%;
カラム:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um);
移動相[0.1%NH3H2O ETOH];B%:35%-35%
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成方法によって製造することができる。
適切に置換された化合物M1(式中、Rはハロ又はC1~C6アルキル等のような適切な1~3個の基であり、R1及びR2は、加熱又は室温下でSOCl2又は(COCl)2を用いて酸塩化物に変換された、H、C1~C6アルキル及びC2~C6アルキニルから独立して選択されるような適切な基である)。Weinrebアミドは、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と酸塩化物との0℃での反応によって形成された。THF中のグリニャール試薬を0℃でワインレブアミドに添加してケトンを得、これを臭素化によってM5に変換した。塩基性条件下でのチオウレアによる環化により、中間体M6を得た。
実施例1:4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-アミン(中間体1)の調製
実施例1:4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-アミン(中間体1)の調製
SOCl2(175mL、6当量)中の化合物2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸(100g、411mmol、1.0当量)を2時間加熱還流した。次いで、溶液を室温に冷却し、混合物を減圧下で濃縮して乾燥酸塩化物(黄色油状物)を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
DCM(300mL)中の化合物N,O-ジメチルヒドロキシルアミンHCl塩(48.2g、49mmol、1.2当量)の溶液を0℃に冷却した。次いで、混合物に、DCM(200mL)及びTEA(114mL、2当量)中の上記工程1から得られた粗酸塩化物(1.0当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)でクエンチした。混合物をDCM(200mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水(200mL×3)、ブライン(200mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。所望の化合物(108g、純粋)が淡黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=8.8 Hz,2H),7.12(d,J=8.8 Hz,2H),3.08(s,3H),2.71(s,3H),1.49(s,6H).
上記の工程2で得られた化合物(54g、189mmol、1当量)の乾燥THF(500mL)溶液を0℃に冷却した。CH3MgBr(THF中3M、253mL、757.8mmol、4当量)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(200mL)でクエンチし、EAで抽出した(300mL×2)。合わせた有機層をブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。所望の化合物(90.4g、純粋)が淡黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=8.4 Hz,2H),7.11(d,J=8.4 Hz,2H),1.90(s,3H),1.44(s,6H).
上記の工程3から得られた化合物(46g、191mmol、1当量)のDCM/EtOH(250mL/250mL)溶液に、Br2(14.7mL、286mmol、1.5当量)を滴下した。混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3(150mL)でクエンチした。混合物をDCM(300mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。所望の化合物(118.8g、粗製)が白色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=8.4 Hz,2H),7.11(d,J=8.4 Hz,2H),3.82(s,2H),1.52(s,6H).
MeOH(500mL)中の上記の工程4で得られた化合物(50g、156mmol、1当量)の溶液に、チオウレア(14.3g、188mmol、1.2当量)を添加した。混合物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。その混合物をEAで抽出し(300mL×2)、合わせた有機層をブラインで洗浄し(300mL×2)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでPE/EA=10:1によって精製して、純粋な所望の化合物を得た(34g、白色固体)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.39(d,J=8.0 Hz,2H),7.14(d,J=8.0 Hz,2H),6.78(s,2H),6.22(s,1H),1.50(s,6H).MS(ESI)m/z(M+H)+=297.0.
実施例2:
4-(1-(4-ブロモフェニル)シクロペンチル)チアゾール-2-アミン(中間体2)
実施例2:
4-(1-(4-ブロモフェニル)シクロペンチル)チアゾール-2-アミン(中間体2)
DMF(50mL)中の化合物エチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート(10g、41.3mmol)の溶液に、NaH(8.3g、207mmol)を0℃でゆっくり添加し、次いで、反応物を室温で30分間撹拌した。1,4-ジブロモブタン(8.8g、41.3mmol)を室温でゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~5:1)によって精製した。表題化合物(7.8g、収率:63.8%)が得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=297.0
MS(ESI)m/z(M+H)+=297.0
THF(25mL)中の化合物エチル1-(4-ブロモフェニル)シクロペンタン-1-カルボキシレート(7.8g、26.3mmol)の溶液に、NaOH(3.2g、79mmol)及びH2O(5mL)を添加し、反応物を40℃で一晩撹拌した。冷却後、反応溶液のPH値を6に調整した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:2)によって精製した。所望の化合物(5.6g、収率:79.4%)が得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=269.0
以下の工程の合成は、中間体1に記載したものと同様であった。
実施例3:
4-(2-(5-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-アミン(中間体3)
MS(ESI)m/z(M+H)+=269.0
以下の工程の合成は、中間体1に記載したものと同様であった。
実施例3:
4-(2-(5-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-アミン(中間体3)
DMF(20mL)中の3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソプロパン酸(2g、9.26mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(1.3g、32.4mmol、3.5当量)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で20分間撹拌した。混合物にCH3I(2mL、3.5当量)を0℃で添加し、6時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、EA(25mL×2)で抽出し、ブライン(10mL×2)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにて精製し、所望の化合物(1.95g、収率:93%)を得た。
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノエート(1.95g、7.56mmol、1.0当量)及びKOH(1.9mL、H2O中2M、3.0当量)の混合物を1時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、0.1M HClでクエンチし、EAで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、所望の化合物(1.82g、収率:98%)が得られた。
次のいくつかの工程は、中間体1について記載したものと同様である。
以下の実施例は、適切な出発物質及びチオウレアを使用して、中間体1の手順と同様に合成した:
Rがハロ又はC1~C6アルキル等の適切な1~3個の基である適切に置換された化合物M7を、-60℃未満の条件でリチウム塩基でアセチル化した。M9は、50~70℃の塩基条件下でのM8のC1~C6アルキル基のようなアルキル置換によって得られた。臭素化後、M10を得た。塩基条件下でのチオウレアによるM10の環化により、チアゾール中間体M11を得た。アミンを保護するために適切な保護基を導入した。エステルのアルコールへの還元をLiBH4によって0℃で行い、M13を得て、これをデス-マーチンペルヨージナン(DMP)試薬を用いて対応するアルデヒドに酸化した。アルキニルチアゾールアミン中間体M15は、RTの塩基条件下で1-ジアゾ-1-ジメトキシホスホリル-プロパン-2-オンでM14を処理することによるセイファース・ギルバート増炭反応によって得た。最終的な脱保護により中間体M16を得た。
実施例4:
4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-アミン(中間体27)の調製
実施例4:
4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-アミン(中間体27)の調製
THF(80mL)中の化合物メチル2-(4-クロロフェニル)アセテート(10g、54.2mmol、8.77mL)の溶液に、LiHMDS(1M、65.0mL)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で20分間撹拌した。次いで、酢酸アセチル(5.53g、54.17mmol、5.07mL)を-78℃で添加した。混合物を0℃に加温し、0℃で2時間撹拌した。混合物をNH4Cl(200mL)でクエンチし、EAで抽出した(100mL×3回)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~5:1)によって精製した。所望の化合物(7.47g、収率:60.9%)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=227.1.
アセトン(60mL)中の上記工程1から得られた化合物(7.47g、33.0mmol)及びK2CO3(22.8g、165mmol)の溶液に、ヨードメタン(13.10g、92.28mmol、5.74mL)を加えた。混合物を70℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。所望の化合物(7.79g、収率:98.2%)が淡黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI)m/z(M+H)+=241.1.
CHCl3(80mL)中の上記の工程2から得られた化合物(7.79g、32.4mmol)の溶液に、Br2(4.66g、29.1mmol、1.50mL)を添加した。混合物を75℃で16時間撹拌した。反応混合物をNaOH(1N)でPH=6~7に調整し、次いで、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。所望の化合物(9.91g、収率:95.8%)が淡褐色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI)m/z(M+H)+=319.0.
MeOH(60mL)中の上記の工程3から得られた化合物(9.91g、31.0mmol)及びチオウレア(2.83g、37.2mmol)の溶液に、NaHCO3(3.13g、37.2mmol、1.45mL)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。沈殿物をH2O(100mL)中でトリチュレートし、濾過によって収集した。所望の化合物(8.49g、収率:92.3%)が褐色固体として得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=297.0.
DCM(60mL)中の上記の工程4から得られた化合物(3g、10.1mmol)及びTEA(1.53g、15.2mmol、2.11mL)の溶液に、塩化アセチル(794mg、10.11mmol、721uL)を0℃で添加した。混合物を25℃で1.5時間撹拌した。塩化アセチル(794mg、10.1mmol、721uL)及びTEA(1.53g、15.2mmol、2.11mL)の第2のバッチを0℃で添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。塩化アセチル(793.5mg、10.11mmol、721.38uL)及びTEA(1.53g、15.16mmol、2.11mL)の第3のバッチを0℃で添加し、混合物を25℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をH2O(3mL)でクエンチし、次いで、無水Na2SO4を添加し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~2:1)によって精製した。所望の化合物(1.4g、収率:32.6%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=339.1.
THF(50mL)中の上記の工程5から得られた化合物(1.4g、4.13mmol)の溶液に、部分的にLiBH4(450mg、20.66mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(40mL)でクエンチし、次いで、EAで抽出し(30mL×3回)、合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~2:3)によって精製した。所望の化合物(970mg、収率:73.4%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=311.1.
DCM(30mL)中の上記の工程6から得られた化合物(970mg、3.12mmol)の溶液に、DCM(20mL)中のDMP(1.72g、4.06mmol)を部分的に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。DCM(20mL)中のDMP(1.72g、4.06mmol)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。DCM(20mL)中のDMP(1.06g、2.50mmol)を添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、飽和Na2S2O3/飽和NaHCO3(1/1、200mL)でクエンチし、有機層を分離し、水層をDCM(60mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和Na2S2O3/飽和NaHCO3(1/1、100mL)、水(200mL×2)、ブライン(200mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。所望の化合物(1.03g、粗製)が黄色固体として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MeOH(40mL)中の上記の工程7から得られた化合物(1.03g、3.34mmol)及び1-ジアゾ-1-ジメトキシホスホリル-プロパン-2-オン(961mg、5.00mmol)の溶液に、K2CO3(922mg、6.67mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1)によって精製した。残渣を分取HPLC(カラム:Venusil ASB Phenyl 150×30mm×5um;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:55%-85%、9分)によって精製した。所望の化合物(219mg、収率:21.54%)が白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.98(br s,1H),7.45(d,J=8.5 Hz,2H),7.30(d,J=8.5 Hz,2H),6.88(s,1H),2.63(s,1H),2.25(s,3H),1.99(s,3H).MS(ESI)m/z(M+H)+=305.1.
MeOH(10mL)中の上記の工程8から得られた化合物(180mg、591umol)の溶液に、メタンスルホン酸(284mg、2.95mmol、210μL)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を固体NaHCO3でpH=9~10に調整し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~2:1)によって精製した。所望の化合物(137mg、収率:88.3%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.32(m,2H),7.20-7.16(m,2H),6.35(s,1H),4.90(br s,2H),2.46(s,1H),1.82(s,3H).MS(ESI)m/z(M+H)+=263.0.
以下の実施例は、適切な出発物質及びチオウレアを使用して、実施例4(中間体27)の手順と同様に合成した:
DCM(10mL)中のN-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)アセトアミド(200mg、563μmol、中間体46に記載される同様の方法で合成)及びN1,N1,N8,N8-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン(603mg、2.81mmol)の溶液に、トリメチルオキソニウム;テトラフルオロボレート(416mg、2.8mmol)、0℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、NH3.H2O(10mL)でクエンチし、H2O(30mL)、HCl(1N、20mL)、飽和NaHCO3(20mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1)によって精製した。所望の化合物(41mg、収率:19.72%)が白色固体として得られた。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.69(br s,1H),7.39(d,J=8.5 Hz,2H),7.10(d,J=8.5 Hz,2H),6.69(s,1H),3.80(s,2H),3.34(s,3H),2.20(s,3H),1.68(s,3H).MS(ESI)m/z(M+H)+=371.0.
合成は、中間体44に記載されるのと同様である。所望の化合物(20mg、収率:90.3%)が白色固体として得られた。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.42-7.36(m,2H),7.18-7.13(m,2H),6.22(s,1H),4.83(br s,2H),3.84-3.73(m,2H),3.34(s,3H),1.65(s,3H).MS(ESI)m/z(M+H)+=327.0.
以下の中間体を、適切な出発物質及びチオウレアを使用して実施例5の手順(中間体33)と同様に合成した:
ジオキサン(20mL)中の化合物1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オン(2.0g、9.4mmol、1.0当量)の溶液に、SeO2(3.12g、28.1mmol、3.0当量)を加えた。混合物を110℃で4時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=96%:4%)によって精製した。所望の化合物(960mg、収率:45%)を黄色油状物として得た。
CH3Cl(20mL)中の上記の工程1から得られた化合物(960mg、4.23mmol、1.0当量)の溶液に、Br2(1.05g、6.34mmol、1.5当量)及びAcOH(3滴)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3(水溶液)(20mL)でクエンチし、DCM(20mL×2)で抽出し、ブライン(15mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=94%:6%)によって精製した。所望の化合物(800mg、収率:74%)を黄色油状物として得た。
MeOH(8mL)中の上記の工程2から得られた化合物(800mg、2.62mmol、1.0当量)の溶液に、チオウレア(200mg、2.62mmol、1.0当量)及びNaHCO3を添加した。混合物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EA(15mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)によって精製して、所望の基(680mg、収率:90%)を得た。
乾燥THF(4mL)中の化合物(2-アミノチアゾール-4-イル)(4-ブロモフェニル)メタノン(200mg、0.71mmol、1.0当量)の溶液を0℃に冷却し、CH3MgBr(THF中3M、1.6mL、4.9mmol、7.0当量)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(200mL)でクエンチし、混合物をEA(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。得られた残渣を分取TLCによって精製して、所望の化合物(40mg、収率:20%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.45-7.38(m,2H),7.22(t,J=7.5 Hz,2H),7.12(t,J=7.3 Hz,1H),6.77(s,2H),6.30(s,1H),5.37(s,1H),1.67(s,3H).
DMF(10mL)中のN-[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]チアゾール-2-イル]アセトアミド(1g、3.28mmol)及びNBS(700.74mg、3.94mmol)の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、ブライン(50mL×3)で洗浄し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~3:1)によって精製した。所望の化合物(800mg、収率:52.6%)が黄色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(br.s,1H),7.33-7.41(m,2H),7.24-7.32(m,2H),2.61(s,1H),2.29(s,3H),2.00(s,3H).MS(ESI)m/z(M+H)+=384.8.
CD3OD(8mL)中の上記工程1から得られた化合物(600mg、1.56mmol)及びMsOH(751.43mg、7.82mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8~9に調整し、次いで、EtOAc(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~3:1)によって精製して生成物を得て、これをPre-TLC(PE:EA=3:1)によって再精製した。所望の化合物(100mg、収率:20.8%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(br.s,1H),7.33-7.41(m,2H),7.24-7.32(m,2H),2.61(s,1H),2.29(s,3H),2.00(s,3H).MS(ESI)m/z(M+H)+=263.8.
同時に、副生成物5-ブロモ-4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]チアゾール-2-アミン(300mg、収率:52.2%)を黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=343.1.
一般方法I
チアゾールアミン(1当量)の溶液に、DMFのような適切な有機溶媒中、NaH(1.2~1.5当量)を0~10℃で添加し、得られた混合物を5~30分間撹拌した。混合物にCDIによって活性化アミンを添加し、4~16時間撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/クロマトグラフィー/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例8:tert-ブチル4-(4-((3-(4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
チアゾールアミン(1当量)の溶液に、DMFのような適切な有機溶媒中、NaH(1.2~1.5当量)を0~10℃で添加し、得られた混合物を5~30分間撹拌した。混合物にCDIによって活性化アミンを添加し、4~16時間撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/クロマトグラフィー/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例8:tert-ブチル4-(4-((3-(4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
DMF(5mL)中の4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-アミン(40mg、0.15mmol、1当量)の溶液に、NaH(7mg、0.3mmol、2当量)を10℃で添加した。得られた混合物を5分間撹拌した。混合物にtert-ブチル4-(4-((1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(58mg、0.15mmol、1当量)を添加し、一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、EAで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣を分取TLC(PE:EA=3:1)によって精製して、表題化合物35mg(0.06mmol)を収率40%で得た。MS(ESI)m/z(M+H)+=588.2
一般方法II
乾燥DCM等の適切な溶媒中のアミンフラグメント(1当量)及びピリジンの溶液に、カルボノクロリド酸フェニル(2当量)を20℃未満でゆっくり添加した。混合物を室温で4~6時間撹拌した。反応が完了したら、得られた反応物を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/クロマトグラフィー/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例9:tert-ブチル4-(5-((3-(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
乾燥DCM等の適切な溶媒中のアミンフラグメント(1当量)及びピリジンの溶液に、カルボノクロリド酸フェニル(2当量)を20℃未満でゆっくり添加した。混合物を室温で4~6時間撹拌した。反応が完了したら、得られた反応物を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/クロマトグラフィー/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例9:tert-ブチル4-(5-((3-(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
カルボノクロリド酸フェニル(336mg、2.2mmol、269.0μL)を、CH3CN(15mL)中のtert-ブチル4-(5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(600mg、2.1mmol)、ピリジン(194mg、2.5mmol、198μL)の混合物に-20℃で添加した。添加後、混合物を25℃に加温し、25℃で0.25時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を氷水(15mL)でトリチュレートた。白色固体が混合物から沈殿した。混合物を濾過し、固体を回収し、真空下で乾燥させた。Tert-ブチル4-(5-(((フェノキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(420mg、収率:38.2%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+=414.2.
DCE(10mL)中のtert-ブチル4-(5-(((フェノキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(139mg、336μmol)及び4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-アミン(50mg、168μmol)の混合物に、DMAP(41.0mg、337.0μmol、2当量)を加えた。混合物を85℃で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=13:1)によって精製し、更に分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=12:1)によって精製した。所望の化合物(60mg、収率:57.7%)が白色固体として得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=616.2.
一般方法III
DCM又はCH3CN又はDCM/水等の適切な溶媒中の置換チアゾール-2-アミン及びヒューニッヒ塩基又はピリジンの溶液に、カルボノクロリド酸フェニル(2当量)を0℃~室温でゆっくり添加した。混合物を室温で2~4時間撹拌し、得られた反応物を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製して、置換チアゾール-2-アミンカルバメートを得た。
DCM又はCH3CN又はDCM/水等の適切な溶媒中の置換チアゾール-2-アミン及びヒューニッヒ塩基又はピリジンの溶液に、カルボノクロリド酸フェニル(2当量)を0℃~室温でゆっくり添加した。混合物を室温で2~4時間撹拌し、得られた反応物を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製して、置換チアゾール-2-アミンカルバメートを得た。
THFのような適切な溶媒中の置換チアゾール-2-アミンカルバメート、アミン及びDMAPの混合物を1~2時間加熱還流した。冷却後、得られた反応物を蒸発させ、EA等の適切な有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/クロマトグラフィー/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例10:1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ベンジル)-3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレアの調製
実施例10:1-(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ベンジル)-3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレアの調製
乾燥DCM(5mL)中の4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、0.34mmol、1当量)及びトリエチルアミンの溶液に、カルボノクロリド酸フェニル(106mg、0.68mmol、2当量)を0℃~RTでゆっくり添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。ブラインでクエンチし、EAで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(112mg)を得た。
THF(5mL)中のフェニル(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(112mg、0.27mmol、1当量)、tert-ブチル((1-(4-(アミノメチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(24mg、0.27mmol、1当量)及びDMAP(52mg、0.4mmol、1.5当量)の混合物を1時間加熱還流した。室温に冷却し、反応混合物をH2O(15mL)とEA(10mL×2)との間に入れ、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル((1-(4-((3-(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(42mg)を白色粉末として得た。
一般方法IV
THF中のアミン及びイソシアネート-アルカンの混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例11:1-エチル-3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレアの調製
THF中のアミン及びイソシアネート-アルカンの混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例11:1-エチル-3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレアの調製
THF(5mL)中の4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チオフェン-2-アミン(200mg、0.67mmol)の溶液に、イソシアナトエタン(48mg、0.67mmol)及びTEA(136mg、1.34mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下45℃で濃縮してTHFを除去した。得られた懸濁液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を分取-TLCによって精製して、所望の化合物(164mg、収率:65.4%)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+=367.1.
De-BOCの一般方法
Boc化合物をHCl/MeOHに溶解し、反応混合物を室温で1~2時間撹拌した。溶液を濃縮乾固して、最終化合物を得た。
実施例12:化合物1-(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ウレア塩酸塩の調製
実施例12:化合物1-(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-((6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ウレア塩酸塩の調製
MeOH(2mL)中のtert-ブチル4-(5-((3-(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70.0mg、113.71μmol)の溶液に、HCl/MeOH(4M、2mL)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。所望の化合物(47.0mg、収率:74.1%、HCl)が白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(br s,1H),9.66(br s,2H),8.05-7.92(m,2H),7.48-7.28(m,4H),7.21-7.10(m,2H),6.75(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.04-3.92(m,4H),3.24(br s,4H),1.57(s,6H).MS(ESI)m/z(M+H)+=517.2.
以下の実施例は、適切な中間体及び対応するフラグメントを使用して、実施例8、9、10、11及び12の手順と同様に合成した。
MeOH(5mL)中のtert-ブチル4-(4-((3-(4-(1-(4-ブロモフェニル)ビニル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg)の溶液に、Pd/C(12mg)を添加し、混合物を水素圧下、室温で一晩撹拌した。濾過及び蒸発後、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル4-(4-((3-(4-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(73mg)を得た。
実施例14:tert-ブチル4-(5-((3-(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
実施例14:tert-ブチル4-(5-((3-(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
1-(4-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-((6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ウレア(174mg、0.4mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(82mg、0.44mmol)、X-phos(39mg、0.08mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg、0.04mmol)及びt-BuONa(46.1mg、0.48mmol)のトルエン(5mL)中懸濁液をN2雰囲気下にて90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムによって精製して所望の生成物(67mg、収率25%)を得た。
実施例15:5-((3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドの調製
実施例15:5-((3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミドの調製
工程12-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-((3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)安息香酸の調製
tert-ブチル4-(2-(メトキシカルボニル)-4-((3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(270mg、0.42mmol、1当量)及びKOH(23.5mg、0.42mmol、1当量)の混合物を0.5時間加熱還流した。冷却後、反応物を飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチし、EAで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣を分取TLCによって精製して、所望の化合物(215mg)を得た。
工程2:tert-ブチル4-(2-カルバモイル-4-((3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートの調製
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-5-((3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)メチル)安息香酸(215mg、0.34mmol、1当量)、EDCI(132mg、0.69mmol、2当量)、HOBt(93mg、0.69mmol、2当量)及びDIEA(133mg、1.03mmol、3当量)の混合物をTHF(0.1M)に溶解し、室温で15分間撹拌した。次いで、NH4Cl(36.9mg、0.69mmol、2当量)を一度に添加し、反応物を室温で撹拌した。TLC分析によって完了したと判断されたら、得られた懸濁液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をトリチュレート又は分取TLCによって精製して、所望の生成物(201mg)を得た。
実施例16:1-((6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレアの調製
実施例16:1-((6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレアの調製
EtOH中の1-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレア(50g、0.13mmol、1.0当量)及び2-アミノエタノール(11.9mg、0.19mmol、1.5当量)の混合物を、14時間で90℃まで加熱した。反応物を室温に冷却した後、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-((6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレア(21mg)を得た。
実施例17:1-(4-(2-(4-メトキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)ウレアの調製
実施例17:1-(4-(2-(4-メトキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)エチル)ウレアの調製
MeOH(100mL)中の2-(4-メトキシフェニル)酢酸(20.0g、120.4mmol)の混合物に、15℃でH2SO4(1.2g、12.0mmol、642μL)を加えた。混合物を85℃で12時間撹拌した。その混合物をEA(400mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム(石油エーテル中酢酸エチル=0~15%)によって精製した。所望の生成物(21.6g、収率:99.7%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.21(d,J=8.8 Hz,2 H)6.87(d,J=8.8 Hz,2 H),3.80(s,3 H),3.69(s,3 H),3.58(s,2 H)
工程2.化合物メチル2-(4-メトキシフェニル)-3-オキソブタノエートの調製
THF(200mL)中の上記の工程1から得られた化合物(23.8g、132.2mmol)の溶液に、LiHMDS(1M、159mL)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で20分間撹拌した。酢酸アセチル(13.5g、132.2mmol)を溶液に添加した。次いで、混合物を0℃に加温し、0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチ、EAで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル=0~15%)で精製して、所望の化合物(14.23 g、収率:48.4%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 12.97(s,1 H),7.25-7.23(m,1.5 H),7.07-7.03(m,2 H),6.87-6.85(m,2 H),4.63(s,0.5 H),3.80(s,3 H),3.78(s,1.5 H),3.73(s,1.5 H),3.67(s,3 H),2.15(s,1.5 H),1.83(s,3 H).MS(ESI)m/z(M+H)+=223.1
アセトン(100mL)中の上記の工程2から得られた化合物(14.5g、65.4mmol)及び2CO3(45.2g、326.9mmol)の混合物に、CH3I(26.0g、183.3mmol)を15℃で添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム(石油エーテル中酢酸エチル=0~15%)によって精製した。所望の化合物(9.76g、収率:63.2%)を無色の油状物として得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.25-7.19(m,2 H),6.95-6.86(m,2 H),3.82(s,3 H),3.79(s,3 H),2.10(s,3 H),1.77(s,3 H)
CHCl3(20mL)中の上記の工程3で得られた化合物(1g、4.2mmol)の溶液に、Br2(676mg、4.2mmol)を15℃で添加した。混合物を73℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。所望の生成物(1.03g、粗製)を無色の油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
MS(ESI)m/z(M+H)+=315.1
MeOH(15mL)中の上記工程4から得られた化合物(1.03g、3.3mmol)、THIOUREA(299mg、3.9mmol)及びNaHCO3(329mg、3.9mmol)の混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を真空で直接濃縮した。残渣をH2O(20mL)を用いて15℃で10分間トリチュレートし、濾過し、ケークを真空で濃縮して残渣を得た。所望の生成物(0.79g、収率:82.68%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.20-7.18(m,2 H),6.97-6.92(m,2 H),6.88-6.86(m,2 H),5.95(s,1 H),3.73(s,3 H),3.61(s,3 H),1.77(s,3 H).
CH3CN(3mL)中の上記工程5から得られた化合物(300mg、1.03mmoL)及びピリジン(97.4mg、1.23mmol)の混合物に、カルボノクロリド酸フェニル(169mg、1.08mmol)を0℃で添加した。混合物を15℃で3時間撹拌した。混合物を真空で直接濃縮した。残渣をシリカカラム(石油エーテル中の酢酸エチル=0~30%)によって精製して、所望の化合物(330mg、収率:77.97%)を得た(黄色油状物として得られた)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=413.0
工程7.化合物tert-ブチル4-(4-(1-(3-(4-(1-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)エチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
THF(2mL)中の上記の工程6から得られた化合物(330mg、800μmol)及びtert-ブチル4-[4-(1-アミノエチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(269mg、880μmol)の混合物を、マイクロ波下にて100℃で1時間撹拌した。混合物を真空で直接濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム(石油エーテル中酢酸エチル=0~80%)によって精製した。所望の化合物(441mg、収率:88.37%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=646.2
工程8.化合物tert-ブチル4-(4-(1-(3-(4-(1-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)エチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
THF(10mL)中の上記の工程7で得られた化合物(370mg、593μmol)の溶液に、LiBH4(26mg、1.2mmol)を15℃で添加した。混合物を15℃で12時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(15mL)で希釈し、EA(3×15mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラム(石油エーテル中の酢酸エチル=0~100%)によって精製して、所望の化合物(307mg、収率:87.0%)を得た(黄色固体として得られた)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.17(d,J=8.4 Hz,2 H),7.09-7.06(m,2 H),6.86-6.80(m,4 H),6.45(s,1 H),4.94-4.91(m,1 H),4.05-4.00(m,1 H),3.81-3.77(m,4 H),3.56-3.54(m,4 H)3.09-3.07(m,4 H),1.56(d,J=1.6 Hz,3 H),1.49(s,9 H),1.46(d,J=6.8 Hz,3 H).
DCM(2mL)中の上記の工程8から得られた化合物(50mg、83.93μmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、2mL)を15℃で添加した。混合物を15℃で12時間撹拌した。混合物を真空で濃縮すると、所望の化合物(34mg、収率:76.1%)が黄色固体として得られた。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.47(br s,1 H),9.11(br s,2 H),7.36-7.23(m,1 H),7.19(d,J=8.8 Hz,2 H),7.10(d,J=8.8 Hz,2 H),6.95(d,J=8.8 Hz,2 H),6.75(d,J=8.0 Hz,2 H),6.69(s,1 H),4.77-4.73(m,1 H),3.80-3.76(m,1 H),3.70(s,3 H)3.34-3.31(m,4 H),3.24-3.16(m,4 H),2.07(s,1 H),1.55(s,3 H),1.33(d,J=6.8 Hz,3 H).MS(ESI)m/z(M+H)+=496.2
工程10:化合物tert-ブチル4-(4-(1-(3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)エチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
DCM(2mL)中の二塩化オキサリル(68.2mg、537.14μmo)の溶液に、DMSO(66mg、839μmol)を-78℃で添加した。10分後、DCM(2mL)中の上記工程9から得られた化合物(100mg、168μmol)を添加し、-78℃で1時間撹拌した。Et3N(170mg、1.68mmol)を添加し、更に10分間撹拌し、次いで、15℃に加温し、更に1時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残渣を得た。所望の生成物(120mg、粗製)を黄色油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程11:化合物tert-ブチル4-(4-(1-(3-(4-(2-(4-メトキシフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)ウレイド)エチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
上記工程10から得られた化合物(100mg、168μmol)、ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(49mg、252.6μmol)及びK2CO3(47mg、MeOH(5mL)中337μmolを15℃で1時間撹拌した。反応物を真空で直接濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:65%~95%、10分)により精製し、所望の化合物(50mg、収率:50.34%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=590.3
De-BOC法を用いて黄色固体として所望の化合物(39mg、収率:87.4%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.50(br s,1 H),9.22(br s,2 H),7.31(d,J=8.8 Hz,2 H),7.19(d,J=8.4 Hz,3 H),6.95(d,J=8.4 Hz,2 H),6.85(dd,J=8.4,1.2 Hz,2 H),6.81-6.79(m,1 H),4.76-4.73(m,1 H),3.71(s,3 H),3.39(s,1 H),3.35-3.32(m,4 H)3.24-3.16(m,4 H),1.82(d,J=2.4 Hz,3 H),1.33(d,J=6.8 Hz,3 H).
MS(ESI)m/z(M+Na)+=512.3
実施例18:1-(4-(2-(4-シクロプロピルフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)ウレアの調製
実施例18:1-(4-(2-(4-シクロプロピルフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)ウレアの調製
1,4-ジオキサン(4mL)及びH2O(1mL)中の上記の工程1から得られた化合物(81mg、0.13mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(14mg、0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg、0.013mmol)、KOAc(25mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、115℃で一晩撹拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応の完了後、混合物をセライトパッドで濾過し、EAで洗浄した。濾液を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2:1)によって精製して、所望の化合物(45mg、収率:60.2%)を白色固体として得た。
実施例9に記載の手順で所望の化合物を白色固体(40mg、HCl塩、収率:100%)として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+=476.2.
実施例19:1-(4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル-2,2-d2)ウレア
実施例19:1-(4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル-2,2-d2)ウレア
THF(20mL)中のメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート(1g、5.29mmol)の溶液に、LiAlD4(364.8mg、7.93mmol)を0℃で添加し、次いで、混合物を80℃で3時間撹拌した。EA(20mL)及びH2O(5mL)を滴下した後、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。所望の化合物(610mg、収率:70.7%)が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.17(br s,1H),3.24(d,J=5.6 Hz,2H),3.08(br s,1H),1.42(s,9H).
HCl/MeOH(4M、5mL)中の上記の工程1から得られた化合物(610mg、3.74mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。所望の化合物(520mg、粗製、HCl)が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.80(q,J=5.7 Hz,2H).
MeCN(20mL)中の4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]チアゾール-2-アミン(500mg、1.90mmol)及びピリジン(752.60mg、9.51mmol)の溶液に、カルボノクロリド酸フェニル(327.7mg、2.09mmol)を0℃で添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。残渣を水(30mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。所望の化合物(830mg、粗製)が黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI)m/z(M+H)+=383.0
DCE(20mL)中の、上記工程3で得られた化合物(400mg、1.04mmol)、上記工程2で得られた化合物(98.9mg、1.57mmol)及びDMAP(12.8mg、104.48umol)の混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*40mm*5um;移動相:[水(HCl)-ACN];B%:28%~58%、10分)によって精製した。所望の化合物(90mg、収率:24.5%)が白色固体として得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=352.1.
SFC:カラム:ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.、3um移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA)勾配:5.5分で5%から40%のB及び40%で3分間保持、次いで5%のBを1.5分間保持、流量:2.5mL/分、カラム温度:40C(P1:Rf=4.159分、P2:Rf=4.831分)。
上記工程4で得られた化合物((90mg、255.79umol)をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3H2O ETOH];B%:40%-40%、分)で分離した。キラル異性体1(26.85mg、収率:29.8%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.28(m,2H),7.22-7.19(m,2H),6.69(s,1H),3.23(d,J=5.5 Hz,2H),2.48(s,1H),1.84(s,3H).MS(ESI)m/z(M+H)+=351.9.SFC Rf=4.151分。
キラル異性体2(27.90mg、収率:31.0%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.35(m,2H),7.31-7.27(m,2H),6.76(s,1H),3.31(d,J=5.5 Hz,2H),2.55(s,1H),1.92(s,3H).MS(ESI)m/z(M+H)+=351.9.SFC:Rf=4.815分。
一般方法A
一般方法A
HOBt(2当量)及びDIEA(3当量)/ピリジン/DMAPを含む又は含まないカルボン酸(1当量)、EDCI(2~2.5当量)をTHF/DMFに溶解し、室温で15~30分間撹拌した。次いで、アミン(1当量)を一度に添加し、反応物を室温~70℃で2~16時間撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/クロマトグラフィー/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例20:化合物4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-N-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミドの調製
実施例20:化合物4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-N-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミドの調製
Py(8mL)中の4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)安息香酸(200mg、1.10mmol)及び4-[1-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-エチル]チアゾール-2-アミン(261.98mg、919.85umol、HCl)の溶液に、EDCI(440.84mg、2.30mmol)を添加した。混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Agela ASB 150×25mm×5um;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:48%-78%、10分)によって精製した。所望の化合物(52mg、収率:13.57%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(br s,1H),7.87(d,J=8.8 Hz,2H),7.12(d,J=8.8 Hz,2H),6.86(s,1H),6.82(d,J=8.8 Hz,2H),6.62(d,J=8.8 Hz,2H),3.70(s,3H),3.54(t,J=5.9 Hz,2H),3.16(t,J=5.9 Hz,2H),1.62(s,6H).MS(ESI)m/z(M+H)+=412.5.
一般方法B
一般方法B
酸塩化物は、DCMのような適切な溶媒中でSOCl2を使用することによって得られた。塩化アシル溶液に、DCM中のTEA又はピリジン(3当量)及びアミン(1当量)をN2下、0℃でゆっくり添加し、更に室温で0.5~2時間撹拌した。反応が完了したら、これをH2Oでクエンチし、EAで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/クロマトグラフィー/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例21
実施例21
DCM(6mL)中の4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(150mg、438.16umol)の溶液に、SOCl2(31.8uL、438.16umol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。Py(176.74uL、2.19mmol)を添加し、反応物を25℃で5分間撹拌し、次いで、4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]チアゾール-2-アミン(115.07mg、437.94umol)を添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~1:1)によって精製した。所望の化合物(152mg、収率:54.4%)を無色の油状物として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=587.1.
実施例22:化合物N-(4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミドの調製
実施例22:化合物N-(4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミドの調製
EtOH(20mL)中のピリミジン-2-アミン(1.0g、10.5mmol)及びメチル4-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソ-ブタノエート(3.36g、10.5mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(40mL)及び飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、水相をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1)によって精製すると、メチル2-(4-クロロフェニル)-2-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-プロパノエート(1.48g、収率:40.1%)が白色固体として得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=316.0.
ジオキサン(5mL)中のメチル2-(4-クロロフェニル)-2-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-プロパノエート(600mg、1.90mmol)の溶液にNH2NH2
.H2O(650mg、11.04mmol、純度85%)を加えた。添加後、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=100/1~10/1)によって精製すると、メチル2-(2-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)プロパノエート(60mg、収率:33.9%)が白色固体として得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=280.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29(d,J=8.4 Hz,2H),7.20(d,J=8.4 Hz,2H),6.32(s,1H),3.72(s,3H),1.79(s,3H).
工程3.化合物tert-ブチル4-(4-((4-(2-(4-クロロフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
SOCl2(92mg、772umol)をDCM(10mL)中の4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(220mg、644umol)の溶液に添加し、次いで、DMF(13mg、172umol)を添加し、反応混合物を25℃で1時間撹拌し、続いてPy(204mg、2.57mmol)を反応混合物に添加し、25℃で10分間撹拌し、次いで、メチル2-(2-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)プロパノエート(120mg、429umol)を反応混合物に添加し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~2/1)によって精製すると、tert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、収率:38.9%収率、純度84%)が無色ゴム状物として得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=604.1.
工程4.化合物tert-ブチル4-(4-((4-(2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
THF(8mL)中のtert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、199umol)の溶液に、LiBH4(4M、248uL)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を5mLの飽和NH4Clに注ぎ、EtOAc(8mL×2)で抽出し、抽出物を水(8mL×3)、ブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、粗製)を淡褐色ゴム状物として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
MS(ESI)m/z(M+H)+=576.1.
工程5.化合物tert-ブチル4-(4-((4-(2-(4-クロロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
DCM(10mL)中のtert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(170mg、295umol)の溶液に、DMP(500mg、1.18mmol)を添加し、添加後、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3/飽和Na2S2O3(10mL/10mL)で3回洗浄し、次いで、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、粗製)を淡褐色ゴム状物として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程6.化合物tert-ブチル4-(4-((4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
MeOH(8mL)中のtert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、261umol)及び1-ジアゾ-1-ジメトキシホスホリル-プロパン-2-オン(75.3mg、392umol)の溶液に、K2CO3(72.2mg、522.63umol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水10mLで希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、tert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]-1H-イミダゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(12mg、収率:8.1%)を灰白色の固体として得た。
MeOH(0.3mL)中のtert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]-1H-イミダゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(12mg、21.05umol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、900uL)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)によって精製し、N-[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2,6-ジフルオロ-4-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(5mg、収率:40.2%収率、2HCl塩)を淡褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z(M+Na)+=492.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.52(br d,J=8.4 Hz,2H),7.40(br d,J=8.4 Hz,2H),7.22(s,1H),6.76(br d,J=12.4 Hz,2H),3.65-3.59(m,4H),3.39-3.32(m,4H),3.20(s,1H),1.97(s,3H).
実施例23:N-(4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミドの調製
実施例23:N-(4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)オキサゾール-2-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミドの調製
EtOH(30mL)中のメチル4-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-オキソブタノエート(1.00g、3.13mmol)の溶液に尿素(282mg、4.69mmol)を添加し、混合物を80℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~3/1)によって精製すると、メチル2-(2-アミノオキサゾール-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)プロパノエート(50.0mg、収率:4.2%)が黄色固体として得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=281.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.31(s,4H),6.98(s,1H),3.71(s,3H),1.85-1.79(m,3H).
工程2.化合物tert-ブチル4-(4-((4-(2-(4-クロロフェニル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
SOCl2(38.0mg、321umol)を、DCM(5mL)中の4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(91.0mg、267umol)の溶液に添加した。DMF(5.0mg、71.3umol)を添加し、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、Py(85.0mg、1.07mmol)を上記反応混合物に添加し、25℃で10分間撹拌し、次いで、メチル2-(2-アミノオキサゾール-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)プロパノエート(50.0mg、178umol)を反応混合物に添加し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(3mL)、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~2/1)によって精製すると、tert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-エチル]-オキサゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(42.0mg、収率:30%)が無色ゴム状物として得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=605.1.
工程3.化合物tert-ブチル4-(4-((4-(2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
THF(3mL)中のLiBH4(4M、83uL)の溶液に、THF(2mL)中のtert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-エチル]オキサゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(40.0mg)の溶液を0℃、N2雰囲気下で添加した。添加後、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を5mLの飽和NH4Clに注ぎ、EtOAc(8mL×2)で抽出し、抽出物を水(8mL×3)、ブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]オキサゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(28.0mg、粗製)を白色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程4.化合物tert-ブチル4-(4-((4-(2-(4-クロロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
DCM(5mL)中のtert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]オキサゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(28.0mg、粗製)の溶液に、DMP(41.0mg、97.05umol)を添加し、添加後、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3/Na2S2O3(10mL/10mL)で3回、次いで、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]オキサゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(30.0mg、粗製)を淡褐色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
MS(ESI)m/z(M+H)+=575.1.
工程5.化合物tert-ブチル4-(4-((4-(2-(4-クロロフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)オキサゾール-2-イル)カルバモイル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
MeOH(4mL)中のtert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]オキサゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(30.0mg、粗製)及び1-ジアゾ-1-ジメトキシホスホリル-プロパン-2-オン(15.0mg、78.3umol)の溶液に、K2CO3(14.0mg、104umol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、tert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]オキサゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(28.0mg、粗製)を淡褐色ゴム状物として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=571.1.
DCM(2mL)中のtert-ブチル4-[4-[[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]オキサゾール-2-イル]カルバモイル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(25.0mg、粗製)の溶液に、TFA(2mL)を加えた。添加後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取HPLC(FA条件)によって精製し、N-[4-[1-(4-クロロフェニル)-1-メチル-プロパ-2-イニル]オキサゾール-2-イル]-2,6-ジフルオロ-4-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド(7.5mg、収率:28.7%、TFA塩)を淡褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=471.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.64(s,1H),7.58(br d,J=8.0 Hz,2H),7.39-7.29(m,2H),6.72(br d,J=11.8 Hz,2H),3.65-3.54(m,4H),3.42-3.35(m,4H),2.98(s,1H),1.90(s,3H).
一般方法C
一般方法C
カルボン酸(1当量)、HATU(1.2当量)又はHBTU又はPyBOP、及びTEA又はDIEA(3当量)をTHF又はDMF等の適切な有機溶媒に溶解し、室温で15~30分間撹拌した。次いで、アミン(1~1.5当量)を一度に添加し、反応物を室温~100℃で4~16時間撹拌した。反応が完了したら、得られた懸濁液を有機溶媒で希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。濾過及び蒸発後、得られた残渣をトリチュレーション/分取TLC/クロマトグラフィー/分取HPLCによって精製し、生成物を得た。
実施例24:化合物メチルN-(4-(2-(4-ブロモフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロブタン-1-カルボキサミドの調製
実施例24:化合物メチルN-(4-(2-(4-ブロモフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロブタン-1-カルボキサミドの調製
DCM(10mL)中の3-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブタンカルボン酸(1.36g、3.84mmol)の溶液に、PyBOP(2.00g、3.84mmol)を25℃で添加した。10分間撹拌した後、メチル2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-(4-ブロモフェニル)プロパノエート(523.61mg、1.53mmol)及びDIPEA(594.97mg、4.60mmol)を25℃で添加し、混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、H2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカカラム(石油エーテル中酢酸エチル=0~25%)によって精製した。所望の化合物(1.4g、粗製)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z(M+H)+=643.1
ピリジン(3mL)中の化合物4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、0.35mmol、HCl塩)、化合物6-クロロニコチン酸(83.0mg、0.53mmol)及びEDCI(135mg、0.70mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製した。所望の化合物(63mg、収率46.26%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=388.0
MS(ESI)m/z(M+H)+=388.0
DMF(5mL)中の上記工程1から得られた化合物(63mg、0.16mmol)、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(43.0mg、0.49mmol)及びDIEA(84.0mg、0.65mmol)の混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.05%HCl)-ACN])で精製した。所望の化合物(25.01mg、収率35.0%)が黄色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.43-8.32(m,1H),8.18-8.11(m,1H),7.35(s,1H),7.23-7.14(m,3H),6.83(d,J=8.8 Hz,2H),6.79(s,1H),3.76(m,4H),1.70(s,6H).
MS(ESI)m/z(M+H)+=440.2
実施例26:化合物6-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(2-(p-トリル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ニコチンアミドの調製
実施例26:化合物6-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(2-(p-トリル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ニコチンアミドの調製
CH3CN(10mL)中の化合物6-(ピペラジン-1-イルメチル)-N-(4-(2-(p-トリル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ニコチンアミド(0.03g、69μmol、1当量)の溶液に、2-ブロモエタノール(9.47mg、76μmol、5μL、1.1当量)及びK2CO3(19mg、137.8μmol、2当量)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(水(0.225%FA)-ACN];B%:15%~45%、7.5分)によって精製した。化合物(2.3mg、収率:6.9%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09-9.05(m,1H),8.33-8.28(m,1H),7.75(br d,J=8.8 Hz,3H),7.45-7.41(m,1H),7.13-7.08(m,3H),7.06-7.02(m,1H),6.61-6.57(m,1H),3.83-3.77(m,3H),3.64-3.55(m,1H),2.45-2.38(m,8H),2.26-2.18(m,1H),1.63-1.58(m,3H),1.19(s,6H).MS(ESI)m/z(M+H)+=480.3.
実施例27:(1r,3r)-N-(4-(2-(4-ブロモフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-カルボキサミド
実施例27:(1r,3r)-N-(4-(2-(4-ブロモフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-カルボキサミド
DCM(5mL)中のメチル3-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(200mg、1.39mmol)及びイミダゾール(189mg、2.77mmol)の溶液に、TBDPSCl(458mg、1.66mmol、427μL)を25℃で添加した。溶液を25℃で12時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、H2O(3×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム(石油エーテル中酢酸エチル=0~20%)によって精製した。所望の化合物(420mg、収率:79.1%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=383.1
THF(1.5mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)中の上記の工程1から得られた化合物(412mg、1.08mmol)の混合物に、LiOH・H2O(90.6mg、2.16mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(15mL)で希釈し、pH=6~7に調整し、EAで抽出した(15mL×3回)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残渣を得た。所望の化合物(413mg、粗製)が黄色固体として得られた。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
MS(ESI)m/z(M+Na)+=391.1
工程3.化合物メチル2-(4-ブロモフェニル)-2-(2-((1R,3R)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキサミド)チアゾール-4-イル)プロパノエートの調製
DCM(5mL)中の上記工程2から得られた化合物(410mg、1.11mmol)及びDIPEA(173mg、1.34mmol、233μL)の溶液を20℃で10分間撹拌した。メチル2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-(4-ブロモフェニル)プロパノエート(152mg、446μmol)及びPyBOP(580mg、1.11mmol)を20℃で添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、H2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム(石油エーテル中酢酸エチル=0~20%)によって精製した。所望の化合物(194mg、粗製)が黄色油状物として得られた。他の所望の化合物B(186mg、粗製)が黄色油状物として得られた。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。生成物のキラルを最終工程で確認した。
工程4.化合物(1R,3R)-N-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキサミドの調製
THF(5mL)中の上記の工程3で得られた化合物(194mg、280.4μmol)の溶液に、LiBH4(31mg、1.40mmol)を20℃で添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、H2O(20mL)で希釈し、EAで抽出した(20mL×3回)。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム(石油エーテル中酢酸エチル=0~30%)によって精製した。所望の化合物(77mg、収率:41.4%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=663.1
工程5.化合物(1R,3R)-N-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキサミドの調製
DCM(2mL)中のデス-マーチン(73mg、171.2μmol、53μL)の混合物に、DCM(2mL)中の上記工程4から得られた化合物(77mg、132μmol)の溶液を20℃で添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(10mL)/飽和Na2S2O4(10mL)でクエンチし、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残渣を得た。所望の化合物(77mg、粗製)が黄色固体として得られた。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程6.化合物(1R,3R)-N-(4-(2-(4-ブロモフェニル)ブタ-3-イン-2-イル)チアゾール-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキサミドの調製
MeOH(2mL)中の上記の工程5から得られた化合物(77mg、116μmol)、1-ジアゾ-1-ジメトキシホスホリル-プロパン-2-オン(34mg、174.5μmol)及びK2CO3(32mg、232.7μmol)の溶液を20℃で12時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカカラム(石油エーテル中酢酸エチル=0~15%)によって精製した。所望の化合物(37mg、収率:48.3%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z(M+H)+=657.1
THF(2mL)中の上記の工程6で得られた化合物(37mg、56.3μmol)の溶液に、TBAF(1M、0.1mL)を20℃で添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。その混合物をEA(50mL)で希釈し、H2O(10mL×3)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカカラム(石油エーテル中の酢酸エチル=0~15%)によって精製した。所望の化合物(12.61mg、収率:53.5%)が黄色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.28(br s,1 H),7.56-7.48(m,4 H),6.91(s,1 H),3.65(d,J=4.4 Hz,2 H),3.34-3.30(m,1 H),2.77(s,1 H),2.63-2.61(m,1 H),2.52-2.43(m,2 H),2.34-2.32(m,2 H),2.15(s,3 H).MS(ESI)m/z(M+H)+=419.0.
他の異性体は、上記と同様の手順を用いて合成した。
実施例28:4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
実施例28:4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
DCM(5mL)中の化合物4-ホルミル-N-(4-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド(120mg、0.32mmol)及び2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(42mg、0.32mmol)の溶液に、NaBH3CN(59mg、0.95mmol)及びHOAc(2滴)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~10:1)によって精製した。所望の化合物(80mg、収率:51.4%)が白色固体として得られた。
MS(ESI)m/z(M+H)+=495.2
使用方法
ALPK1は、先天性免疫応答の活性化において重要な役割を果たす細胞質内セリントレオニンプロテインキナーゼである。ALPK1は、細菌病原体関連分子パターン代謝産物(PAMP)、ADP-D-グリセロ-β-D-マンノ-ヘプトース(ADP-ヘプトース)に結合する。ALPK1-ADP-ヘプトース結合は、ALPK1 N末端ドメインでの直接相互作用を介して起こる。この相互作用は、ALPK1のキナーゼ活性並びにフォークヘッド関連ドメイン(TIFAとのTRAF相互作用タンパク質のそのリン酸化及び活性化を刺激する。次に、TIFA活性化は、炎症促進性サイトカイン及びケモカインの発現及び/又は分泌を含む炎症促進性NFkBシグナル伝達を誘発する。したがって、本明細書に開示される化合物は、一般に、ALPK1キナーゼ活性及びNFkB炎症促進性シグナル伝達の下流活性化の阻害剤として有用である。
ALPK1は、先天性免疫応答の活性化において重要な役割を果たす細胞質内セリントレオニンプロテインキナーゼである。ALPK1は、細菌病原体関連分子パターン代謝産物(PAMP)、ADP-D-グリセロ-β-D-マンノ-ヘプトース(ADP-ヘプトース)に結合する。ALPK1-ADP-ヘプトース結合は、ALPK1 N末端ドメインでの直接相互作用を介して起こる。この相互作用は、ALPK1のキナーゼ活性並びにフォークヘッド関連ドメイン(TIFAとのTRAF相互作用タンパク質のそのリン酸化及び活性化を刺激する。次に、TIFA活性化は、炎症促進性サイトカイン及びケモカインの発現及び/又は分泌を含む炎症促進性NFkBシグナル伝達を誘発する。したがって、本明細書に開示される化合物は、一般に、ALPK1キナーゼ活性及びNFkB炎症促進性シグナル伝達の下流活性化の阻害剤として有用である。
本開示は、ALPK1キナーゼ活性を阻害し、標的組織における炎症を軽減するための、本明細書中に記載の式Iの化合物又はその下位実施形態の使用を提供する。本方法はまた、過剰又は不適切なALPK1依存性炎症促進性シグナル伝達を特徴とする疾患、障害又は状態を治療するための、本明細書に記載の式Iの化合物又はその下位実施形態の使用を包含する。実施形態では、疾患、障害、又は状態は、敗血症、癌、汗腺腫、らせん腺癌、「網膜ジストロフィー、視神経浮腫、脾腫、無汗症及び片頭痛」(「ROSAH」)症候群及び「周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎及び腺炎」(「PFAPA」)症候群から選択される。実施形態では、癌は、肺癌、結腸癌及び口腔扁平上皮癌から選択される。実施形態では、癌は、口腔扁平上皮癌である。
実施形態では、本開示は、哺乳動物細胞又は標的組織を、式Iの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態と接触させることによって、該細胞又は標的組織におけるALPK1キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。実施形態では、本方法は、式Iの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態を含む医薬組成物を、対象の標的細胞又は組織におけるALPK1キナーゼ活性を阻害するのに有効な量で対象に投与することを含む。実施形態では、本方法は、式Iの化合物、又は本明細書に記載の下位実施形態、又はそれを含む医薬組成物を対象に投与することによって、標的組織における炎症を軽減する治療法を必要とする対象の標的組織における炎症を軽減することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ALPK1キナーゼ活性の過剰な活性化又は不適切な活性化によって特徴づけられる疾患又は障害を有する対象を処置する方法であって、式Iの化合物又は本明細書中に記載される下位実施形態を対象に投与することを含む方法を提供する。実施形態では、疾患又は障害は、敗血症、癌、汗腺腫、らせん腺癌、ROSAH症候群及びPFAPA症候群から選択される。
実施形態では、疾患又は障害は、汗腺腫又はらせん腺癌であり、本方法は、式Iの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。実施形態では、治療を必要とする対象は、汗腺腫又はらせん腺癌と診断され、ALPK1に1つ以上の遺伝子変異を有する対象である。実施形態では、遺伝子変異の少なくとも1つは、活性化変異である。実施形態では、ALPK1における遺伝子変異はp.V1092Aであり、Rashid et al.,Nature Communications(2019)に記載されている。
実施形態では、疾患又は障害は、ROSAHであり、本方法は、式Iの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。実施形態では、治療を必要とする対象は、ROSAHと診断され、ALPK1に1つ以上の遺伝子変異を有する対象である。実施形態では、遺伝子変異の少なくとも1つは、活性化変異である。実施形態では、ALPK1遺伝子の遺伝子変異はc.710C>T、p.T237Mであり、Williams et al.,Genetics in Medicine 21:2103-2115(2019)に記載されている。
実施形態では、疾患又は障害は、PFAPAであり、本方法は、式Iの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。実施形態では、処置を必要とする対象は、PFAPAと診断されているか又はPFAPAの臨床症状を有し、かつALPK1に1つ以上の遺伝子変異を保有している対象である。実施形態では、遺伝子変異の少なくとも1つは、活性化変異である。実施形態では、ALPK1遺伝子の遺伝子変異は、Sangiorgi et al.Eur.J.Human Genetics(2019)に記載される、2770T>C、p.(S924P)である。
実施形態では、疾患又は障害は、肺癌、結腸癌及び口腔扁平上皮癌から選択される癌である。実施形態では、癌は、口腔扁平上皮癌である。実施形態では、治療を必要とする対象は、癌と診断された対象であり、癌細胞は、ALPK1に少なくとも1つの活性化変異を有するか、又は癌細胞は、対象の非癌細胞と比較して上昇したレベルでALPK1 mRNA又はタンパク質を発現する。
実施形態では、本開示は、式Iの化合物又は本明細書に記載の下位実施形態による治療のための疾患、障害又は状態を同定する方法であって、疾患、障害又は状態と診断された対象からの生物学的試料を、疾患、障害又は状態に関与しない参照の細胞又は組織と比較して、ALPK1の活性化変異、及び疾患、障害又は状態に関与する細胞又は組織におけるALPK1 mRNA又はタンパク質の過剰発現の1つ以上についてアッセイすることを含む方法を更に提供する。実施形態では、ALPK1の活性化変異は、2770T>C、p(S924P)である。
本明細書に記載の方法の文脈において、「治療する」という用語は、治療される疾患、障害又は状態に関連する1つ以上の症状の改善又は安定化を指し得る。「治療する」という用語はまた、対象が治療法に由来するが、基礎となる疾患、障害、又は状態の治癒をもたらさない有益な効果を指す、疾患、障害、又は状態の管理を包含し得る。
本明細書に記載される化合物の治療有効量が対象に投与される実施形態では、治療有効量は、所望の治療結果、例えば治療される疾患、障害又は状態の1つ以上の症状の改善又は安定化を達成するのに十分な量である。
実施形態では、治療有効量は、標準的な治療法と比較して少なくとも同等の治療効果を達成するのに必要な量である。標準的な治療法の一例は、同じ疾患、障害又は状態を治療するために適応されるFDA承認薬である。
本明細書中に記載される方法のいずれかとの関連において、対象は好ましくはヒトであるが、非ヒト哺乳動物、好ましくは非ヒト霊長類であり得る。他の実施形態では、非ヒト哺乳動物は、例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類(例えば、マウス、ラット、ウサギ)、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、又は任意の他の非ヒト哺乳動物であり得る。
いくつかの実施形態では、ヒト対象は、成人、小児、又は老人のヒトから選択され、これらの用語は、例えば、米国食品医薬品局によって定義されるように、医師によって理解される。
医薬組成物
実施形態では、本開示は、本明細書に記載の式Iの化合物又はその下位実施形態と、1つ以上の担体又は賦形剤、好ましくは薬学的に許容され得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、担体及び/又は剤形を指す。医薬組成物を調製するための賦形剤は、一般に、ヒト又は動物の身体に投与した場合に安全かつ非毒性であることが知られているものである。薬学的に許容され得る賦形剤の例としては、滅菌液体、水、緩衝食塩水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、油、洗浄剤、懸濁化剤、炭水化物(例えば、グルコース、ラクトース、スクロース又はデキストラン)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸又はグルタチオン)、キレート剤、低分子量タンパク質、及び前述のいずれかの適切な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。組成物に利用される特定の賦形剤は、製剤化される化合物の化学的安定性及び溶解性並びに意図される投与経路を含む様々な因子に依存する。
実施形態では、本開示は、本明細書に記載の式Iの化合物又はその下位実施形態と、1つ以上の担体又は賦形剤、好ましくは薬学的に許容され得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、担体及び/又は剤形を指す。医薬組成物を調製するための賦形剤は、一般に、ヒト又は動物の身体に投与した場合に安全かつ非毒性であることが知られているものである。薬学的に許容され得る賦形剤の例としては、滅菌液体、水、緩衝食塩水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、油、洗浄剤、懸濁化剤、炭水化物(例えば、グルコース、ラクトース、スクロース又はデキストラン)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸又はグルタチオン)、キレート剤、低分子量タンパク質、及び前述のいずれかの適切な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。組成物に利用される特定の賦形剤は、製剤化される化合物の化学的安定性及び溶解性並びに意図される投与経路を含む様々な因子に依存する。
医薬組成物は、バルク又は単位剤形で提供することができる。投与の容易さ及び投与量の均一性のために、医薬組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。「単位剤形」という用語は、治療される対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と会合して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。単位剤形は、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤、カプセル、IVバッグ、又はエアロゾル吸入器上の単一ポンプであり得る。
治療用途では、用量は、活性化合物の化学的及び物理的特性、並びに例えば年齢、体重及び併存症を含む対象の臨床的特徴に応じて変化し得る。一般に、用量は治療有効量であるべきである。医薬組成物の有効量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって指摘されるような客観的に識別可能な改善を提供する量である。例えば、障害、疾患又は状態の症状を緩和すること。
本明細書に記載の医薬組成物は、任意の所望の経路(例えば、肺、吸入、鼻腔内、経口、頬側、舌下、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸膜内、髄腔内、経皮、経粘膜、直腸等)による投与のための任意の適切な形態(例えば、液体、エアロゾル、溶液、吸入剤、ミスト、スプレー;又は固体、粉末、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ等)をとることができる。実施形態では、医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル、錠剤、頬側形態、トローチ、ロゼンジ、及びエマルジョン、水性懸濁液、分散液又は溶液の形態の経口液体を含む経口的に許容され得る剤形の形態である。カプセルは、不活性充填剤及び/又はデンプン(例えば、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、糖、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば結晶性及び微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等を含む希釈剤等の賦形剤を含有し得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を添加することもできる。
実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。錠剤は、不活性な希釈剤又は担体、例えば糖又は糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールと共に本明細書に記載の化合物の単位用量を含むことができる。錠剤は、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の非糖由来希釈剤、又はメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース若しくはその誘導体、及びコーンスターチ等のデンプンを更に含むことができる。錠剤は、ポリビニルピロリドン等の結合及び造粒剤、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロース等の膨潤性架橋ポリマー)、潤滑剤(例えば、ステアレート)、防腐剤(例えば、パラベン)、酸化防止剤(例えばブチル化ヒドロキシトルエン)、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液)、及びクエン酸塩/重炭酸塩混合物等の発泡剤を更に含むことができる。錠剤は、コーティング錠であってもよい。コーティングは、保護フィルムコーティング(例えば、ワックス又はワニス)又は活性化合物の放出、例えば遅延放出(摂取後の所定の遅延時間後の活性物質の放出)又は胃腸管内の特定の位置での放出を制御するように設計されたコーティングであり得る。後者は、例えば、商品名Eudragit(登録商標)で販売されているもの等の腸溶性フィルムコーティングを使用して達成することができる。
錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法によって作製され得、薬学的に許容され得る希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤(界面活性剤を含む)、懸濁化剤又は安定化剤(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン及び粉末糖が含まれるが、これらに限定されない)を利用し得る。好ましい表面改質剤には、非イオン性及びアニオン性の表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例としては、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態では、医薬組成物は、硬質又は軟質ゼラチンカプセルの形態である。この製剤によれば、本発明の化合物は、固体、半固体又は液体の形態であり得る。
実施形態では、医薬組成物は、非経口投与に適した滅菌水溶液又は分散液の形態である。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。
実施形態では、医薬組成物は、直接注射又は静脈内注入のための滅菌注入液への添加による投与に適した滅菌水溶液又は分散液の形態であり、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、それらの適切な混合物、又は1つ以上の植物油を含有する溶媒又は分散媒体を含む。溶液又は懸濁液は、共溶媒又は界面活性剤を用いて水中で調製することができる。適切な界面活性剤の例としては、ポリエチレングリコール(PEG)-脂肪酸及びPEG-脂肪酸モノ及びジエステル、PEGグリセロールエステル、アルコール-油エステル交換生成物、ポリグリセリル脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖及びその誘導体、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン(POE-POP)ブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、脂溶性ビタミン及びその塩、水溶性ビタミン及びその両親媒性誘導体、アミノ酸及びその塩、並びに有機酸及びそのエステル及び無水物が挙げられる。分散液は、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で調製することもできる。
本開示はまた、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物を含む包装及びキットを提供する。キットは、ボトル、バイアル、アンプル、ブリスターパック、及びシリンジからなる群から選択される1つ以上の容器を含むことができる。キットは、使用説明書、1つ以上のシリンジ、1つ以上のアプリケータ、又は本明細書に記載の化合物若しくは組成物を再構成するのに適した滅菌溶液のうちの1つ以上を更に含むことができる。
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比は、特に明記しない限り、重量基準である。
本発明を、以下の非限定的な実施例によって更に説明し、例示する。
実施例
実施例
実施形態では、式Iの化合物又は本明細書に記載される下位実施形態は、例えば、in vitroキナーゼアッセイ、又はALPK1経路活性化の下流標的の活性化、例えばNFkB転写活性化並びに炎症促進性サイトカイン及びケモカイン、例えばCXCL-8とも呼ばれるIL-8の分泌を測定するように設計されたアッセイで測定されるALPK1の阻害剤である。一般に、コンピュータプログラムXL fitを、非線形回帰分析を含むデータ分析に使用した。最大半量阻害濃度(IC50)をアッセイにおける化合物の有効性の尺度として使用した。IC50値を、以下のロジスティック方程式Y=最小+(最大-最小)/(1+(X/IC50^-ヒル勾配)を用いて決定し、式中、Yは化合物濃度Xにおける値である。濃度応答曲線フィッティングを、GraphPad Prismバージョン6.00ソフトウェアを使用して行った。
ALPK1 in vitroキナーゼアッセイ
ALPK1キナーゼ活性を、ADP-ヘプトースをALPK1リガンドとして使用し、そのキナーゼ活性の活性化因子を使用し、TIFAタンパク質をALPK1リン酸化基質として使用するin vitroアッセイで測定した。リン酸化TIFAタンパク質はオリゴマー化するので、均一時間分解蛍光(HTRF)を使用して、TIFAリン酸化の指標としてのHAタグ付きTIFAタンパク質間のタンパク質:タンパク質相互作用を測定した。
ALPK1キナーゼ活性を、ADP-ヘプトースをALPK1リガンドとして使用し、そのキナーゼ活性の活性化因子を使用し、TIFAタンパク質をALPK1リン酸化基質として使用するin vitroアッセイで測定した。リン酸化TIFAタンパク質はオリゴマー化するので、均一時間分解蛍光(HTRF)を使用して、TIFAリン酸化の指標としてのHAタグ付きTIFAタンパク質間のタンパク質:タンパク質相互作用を測定した。
簡潔には、用量応答研究を、384ウェルアッセイプレートにおいて、抗生物質(ペン/ストリップ、G418)を含有する10%ウシ胎児血清(FBS、Hyclone(商標))を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養したHEK293細胞を用いて行った。各ウェルは、0.1mgのTIFA、ALPK1(反応混合物中の最終濃度2nM)及びキナーゼ緩衝液(100mM HEPES pH7.4、4 mM DTT、40mM MgCl2、20mMβ-グリセロールリン酸二ナトリウム塩、0.4mM Na3VO4、0.16mg/mL)を含有していた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中で試験化合物の滴定を調製した。反応をATP及びADP-ヘプトースの添加によって開始した。
HTRFについては、HAタグ付きタンパク質を捕捉するためのTbクリプテート標識抗HA抗体と試料を製造者の説明書(PerkinElmer(商標)、CisBio(商標))に従ってインキュベートし、蛍光シグナルを定量した(Tecan Infinite F NANO+)。HTRFシグナルは、HTRF比(665nm及び620nmで測定された蛍光の比)×104(それにより、620nmでのシグナルを内部標準として使用して)として計算した。
全ての化合物は、このアッセイにおいてTIFAリン酸化の用量依存的減少を示した。IC50値を、GraphPad Prismバージョン6.00を使用して3パラメータロジスティック方程式又は4パラメータロジスティック方程式を使用して決定した。参照化合物A027を各プレートの陽性対照として使用した。この化合物は、このアッセイにおいて約50ナノモル(nM)のIC50を有する。試験化合物のIC50値は1~1000nMの範囲であり、表4~7に示す。
NFκB遺伝子レポーターアルカリホスファターゼアッセイ
アルカリホスファターゼレポーターアッセイ系を使用して、ALPK1依存性NFκBレポーター遺伝子活性化の阻害を測定した。簡潔には、NF-kBレポーターを安定に発現するHEK293細胞(本明細書では「G9細胞」と呼ぶ)を、上記のようにDMEM中で維持した。アッセイのため、細胞をFreestyle(商標)293発現培地(ThermoFisher)中10,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、一晩付着させた。細胞を連続希釈化合物で30分間前処理し、次いでD-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADPで刺激した。この化合物は、ALPK1キナーゼ活性を活性化する同様の能力と共にin vitroでの安定性の増加を示すADP-ヘプトースの類縁体である。NFkB遺伝子活性化を、発色基質であるパラ-ニトロフェニルホスフェート(pNPP)を製造者のプロトコルに従って使用して検出した(pNPPホスファターゼアッセイ、Beyotime Biotechnology)。全ての化合物は、このアッセイにおいてNFkBプロモーター駆動遺伝子発現の用量依存的減少を示した。IC50値は1~10マイクロモル(uM)の範囲であり、表4~7に示す。
アルカリホスファターゼレポーターアッセイ系を使用して、ALPK1依存性NFκBレポーター遺伝子活性化の阻害を測定した。簡潔には、NF-kBレポーターを安定に発現するHEK293細胞(本明細書では「G9細胞」と呼ぶ)を、上記のようにDMEM中で維持した。アッセイのため、細胞をFreestyle(商標)293発現培地(ThermoFisher)中10,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、一晩付着させた。細胞を連続希釈化合物で30分間前処理し、次いでD-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADPで刺激した。この化合物は、ALPK1キナーゼ活性を活性化する同様の能力と共にin vitroでの安定性の増加を示すADP-ヘプトースの類縁体である。NFkB遺伝子活性化を、発色基質であるパラ-ニトロフェニルホスフェート(pNPP)を製造者のプロトコルに従って使用して検出した(pNPPホスファターゼアッセイ、Beyotime Biotechnology)。全ての化合物は、このアッセイにおいてNFkBプロモーター駆動遺伝子発現の用量依存的減少を示した。IC50値は1~10マイクロモル(uM)の範囲であり、表4~7に示す。
活性化ALPK1の阻害
ALPK1における活性化変異は、癌、汗腺腫、らせん腺癌、ROSAH症候群及びPFAPA症候群等の疾患及び障害に関連している。本発明者らは、2つの活性化変異T237M及びV1092Aの状況において、代表的な化合物がALPK1を阻害する能力を評価するために更なる実験を行った。予備実験において、本発明者らは、これらの活性化変異の各々を含有するヒトALPK1発現ベクターで一過性にトランスフェクトされた細胞においてIL-8タンパク質分泌が上昇していることを決定した。したがって、本発明者らは、これらの変異を発現する細胞における活性化ALPK1阻害の指標としてIL-8分泌を使用した。
ALPK1における活性化変異は、癌、汗腺腫、らせん腺癌、ROSAH症候群及びPFAPA症候群等の疾患及び障害に関連している。本発明者らは、2つの活性化変異T237M及びV1092Aの状況において、代表的な化合物がALPK1を阻害する能力を評価するために更なる実験を行った。予備実験において、本発明者らは、これらの活性化変異の各々を含有するヒトALPK1発現ベクターで一過性にトランスフェクトされた細胞においてIL-8タンパク質分泌が上昇していることを決定した。したがって、本発明者らは、これらの変異を発現する細胞における活性化ALPK1阻害の指標としてIL-8分泌を使用した。
最初に、予備実験において、本発明者らは、2つの活性化変異T237M又はV1092Aのいずれかを一過性に発現する細胞においてIL-8分泌が有意に増加することを確立した。HEK293細胞を、空のベクター、又は(i)ヒトALPK1(hALPK1)、(ii)T237M活性化変異を有するhALPK1(hALPK1-T237M)、(iii)V1092A活性化変異を有するhALPK1(hALPK1-V1092A)、若しくは(iv)キナーゼデッドALPK1変異体(hALPK1-T237M-D1194S)をコードする発現ベクターのいずれかによる一過性トランスフェクションの前に上記のように培養した。トランスフェクションは、製造業者のプロトコル(Lipofectamine(商標)3000、ThermoFisher)に従って実施した。トランスフェクトした細胞を選択し、96ウェルプレートに播種し、試験化合物の段階希釈液で6.5時間処理した。処理後、細胞生存率を発光細胞生存率アッセイ(細胞計数-Liteアッセイ又はVazyme Biotech Co.,Ltd.製の「CCLアッセイ」)を用いて決定し、無細胞上清を回収し、上記のようにIL-8 ELISAによってIL-8タンパク質について分析した。図1は、試験群の各々のIL-8分泌を示す。図に示されるように、空のベクター、hALPK1、又はキナーゼデッドhALPK1変異体のいずれかをトランスフェクトした細胞において、IL-8はほとんど検出されなかった。対照的に、hALPK1における活性化変異の両方が有意なIL-8分泌を誘導した。
次に、本発明者らは、活性化ALPK1変異体T237M及びV1092Aのそれぞれを発現する細胞におけるIL-8分泌の阻害について、代表的な一連の化合物を試験した。表8は、T237Mでトランスフェクトした細胞におけるIL-8分泌の阻害を示し、表9は、V1092A変異体でトランスフェクトした細胞におけるIL-8分泌の阻害を示す。T237M変異体研究のために、本発明者らは、T237M hALPK1変異体を安定に発現するHEK293細胞株(「A2」)を作製した。A2細胞を試験化合物の存在下で合計40時間培養した。新鮮な培地及び化合物を24時間で添加した。細胞生存率及びIL-8分泌を、上記のようにCCLアッセイ及びIL-8 ELISAを使用して、化合物の2回目の添加の16時間後に決定した。表8は、野生型HEK293細胞からのIL-8分泌に対するA2細胞におけるIL-8分泌の最大半量阻害濃度(IC50)を示し、その結果、野生型細胞からのIL-8のレベルへのノックダウンは100%阻害であると考えられた。
表9に示すV1092A変異体試験のために、HEK293細胞をhALPK1-V1092A又はhALPK1(野生型)発現ベクターで一過性にトランスフェクトし、次いで、試験化合物で24時間処理した。新鮮な培地及び化合物を18時間で添加した。細胞生存率及びIL-8分泌を、上記のようにCCLアッセイ及びIL-8 ELISAを使用して、化合物の2回目の添加の6時間後に決定した。表9は、野生型HEK293細胞と比較したIL-8分泌の最大半量阻害濃度(IC50)を示す。
腎臓における活性化ALPK1の阻害
ALPK1活性化時に活性化される自然免疫遺伝子の発現に対するALPK1阻害剤の効果を試験するために、SDラットにALPK1阻害剤を経口投与し、続いてALPK1アゴニストであるD-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADPの腹腔内投与によって自然免疫遺伝子を活性化した。腎臓組織を採取し、遺伝子発現についてアッセイした。簡潔には、20匹の雄のSprague-Dawley(SD)ラットを無作為に5つの群に分けた。正常群にはビヒクル(0.5%MC)を経口投与した。2時間後、PBSをip注入によって与えた。対照群にはビヒクル(0.5%MC)を経口投与した。2時間後、D-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADP(50μpk)をip注射によって与えた。他の3つの群には、ALPK1阻害剤A0176(4、10及び25mpk)を経口投与した。2時間後、D-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADP(50μpk)をip注射によって与えた。各群からの腎臓を、D-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADP(50μpk)の3時間のip注射後に回収した。RT-PCRのために試料を単離して、MCP-1(CCL-2)、CCL-7、CXCL-1、CXCL-10、IL-1β、IL-6 mRNA発現レベルを同定した。Rneasy Mini Kit(QIAGEN、ドイツ)のプロトコルに従って、腎臓から全RNAを抽出した。メッセンジャーRNAを、HiScript Q RT SuperMix for qPCR Kit(Vazyme、中国南京)を使用してcDNAに逆転写した。定量的PCRを、QuantStudio 5 applied biosystems(Thermo Scientific、米国)においてAceQ qPCR SYBR Green Master Mix Kit(Vazyme、南京、中国)を使用して行った。相対mRNAレベルを2-ΔΔCT法を用いて計算し、HPRTを遺伝子発現正規化の基準として使用した。データを遺伝子倍率変化として提示した。図2に示すように、A0176は、MCP-1(CCL-2)、CCL-7、CXCL-1、CXCL-10、IL-1β及びIL-6を含むいくつかの自然免疫遺伝子について遺伝子発現レベルの用量依存的阻害を示した。
ALPK1活性化時に活性化される自然免疫遺伝子の発現に対するALPK1阻害剤の効果を試験するために、SDラットにALPK1阻害剤を経口投与し、続いてALPK1アゴニストであるD-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADPの腹腔内投与によって自然免疫遺伝子を活性化した。腎臓組織を採取し、遺伝子発現についてアッセイした。簡潔には、20匹の雄のSprague-Dawley(SD)ラットを無作為に5つの群に分けた。正常群にはビヒクル(0.5%MC)を経口投与した。2時間後、PBSをip注入によって与えた。対照群にはビヒクル(0.5%MC)を経口投与した。2時間後、D-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADP(50μpk)をip注射によって与えた。他の3つの群には、ALPK1阻害剤A0176(4、10及び25mpk)を経口投与した。2時間後、D-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADP(50μpk)をip注射によって与えた。各群からの腎臓を、D-グリセロ-D-マンノ-6-フルオロ-ヘプトース-1β-S-ADP(50μpk)の3時間のip注射後に回収した。RT-PCRのために試料を単離して、MCP-1(CCL-2)、CCL-7、CXCL-1、CXCL-10、IL-1β、IL-6 mRNA発現レベルを同定した。Rneasy Mini Kit(QIAGEN、ドイツ)のプロトコルに従って、腎臓から全RNAを抽出した。メッセンジャーRNAを、HiScript Q RT SuperMix for qPCR Kit(Vazyme、中国南京)を使用してcDNAに逆転写した。定量的PCRを、QuantStudio 5 applied biosystems(Thermo Scientific、米国)においてAceQ qPCR SYBR Green Master Mix Kit(Vazyme、南京、中国)を使用して行った。相対mRNAレベルを2-ΔΔCT法を用いて計算し、HPRTを遺伝子発現正規化の基準として使用した。データを遺伝子倍率変化として提示した。図2に示すように、A0176は、MCP-1(CCL-2)、CCL-7、CXCL-1、CXCL-10、IL-1β及びIL-6を含むいくつかの自然免疫遺伝子について遺伝子発現レベルの用量依存的阻害を示した。
敗血症誘導急性腎障害動物モデルにおける有効性研究
盲腸結紮穿刺(CLP)によって誘発される複数菌性敗血症は、ヒト敗血症の進行及び特徴によく似ているため、最も頻繁に使用されるモデルである。ラットCLPモデルを使用して、敗血症に対する本明細書に記載の化合物の効果を評価した。簡単には、ラット盲腸を滅菌絹糸で結紮した後、盲腸に針を2回穿刺し、穏やかに絞って少量の糞便を発現させ、次いで腹部切開を閉じた。化合物C008及びA0176(20mg/kg)を手術の2時間前に投与し、生存を次の24時間にわたって記録した。さらに、術後24時間で、Q-PCRによる遺伝子発現分析のために腎臓を収集し、ELISAによる血漿MCP-1濃度の測定のために血漿を収集した。結果を図3、図4、及び図5に示す。簡潔には、ALPK1阻害剤は動物の生存を改善し(図3)、腎臓炎症促進遺伝子発現の減少し(図4)、血漿MCP-1レベルを改善した(図5)。
盲腸結紮穿刺(CLP)によって誘発される複数菌性敗血症は、ヒト敗血症の進行及び特徴によく似ているため、最も頻繁に使用されるモデルである。ラットCLPモデルを使用して、敗血症に対する本明細書に記載の化合物の効果を評価した。簡単には、ラット盲腸を滅菌絹糸で結紮した後、盲腸に針を2回穿刺し、穏やかに絞って少量の糞便を発現させ、次いで腹部切開を閉じた。化合物C008及びA0176(20mg/kg)を手術の2時間前に投与し、生存を次の24時間にわたって記録した。さらに、術後24時間で、Q-PCRによる遺伝子発現分析のために腎臓を収集し、ELISAによる血漿MCP-1濃度の測定のために血漿を収集した。結果を図3、図4、及び図5に示す。簡潔には、ALPK1阻害剤は動物の生存を改善し(図3)、腎臓炎症促進遺伝子発現の減少し(図4)、血漿MCP-1レベルを改善した(図5)。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
本明細書で引用される全ての参考文献は、個々の刊行物又は特許又は特許出願の各々が、全ての目的において参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ個々に示されたのと同等に、全ての目的において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかになるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
Claims (80)
- 式XIの化合物
又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Xは、-S-、-O-、-NRa-、-CH=N-、及び-CH=CH-から選択され、ここで、
Raは、H又はC1~C6アルキルであり、
Aは、結合、アゼチジニル、-O-、-N(R6)-、-CH2-N(R6)-、-CHR9-N(R6)-から選択され、ここで、
R6は、H、D、-OH、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいC1~C6アミノアルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、ここで、
置換されていてもよいR6部分は、-D、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ヒドロキシ重水素化アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、及びC1~C6アルコキシルから独立して選択される0~3個の置換基を含み、
R9は、置換されていてもよいC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、ここで、
置換されていてもよいR9部分は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7fR8f、-OR7f、-OC(O)(R7f)、-C(O)(R7f)、-C(O)N(R7fR8f)、-C(O)O(R7f)、-S(O)2(R7f)、-S(O)ON(R7fR8f)及び-N(R7fR8f)から独立して選択される0~2個の置換基を含み、ここで、
各R7f及びR8fは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシから選択され、
R1は、H、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルケニル、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシ重水素化アルキル、置換されていてもよいC1~C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1~C6ハロアルコキシル、置換されていてもよいC1~C6アミノアルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、置換されていてもよい単環式又は二環式アリール、置換されていてもよいN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む5~10員ヘテロアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル;並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
置換されていてもよいR1部分は、-D、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ヒドロキシ重水素化アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む5~10員ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから独立して選択される0~4個の置換基を含み、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
前記C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、前記単環式又は二環式アリール、前記5~10員ヘテロアリール、前記飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、前記飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び前記6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択されるか、又は
R1及びR6が結合して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル及びC1~C6アルコキシルからなる群から独立して選択される0~3個の部分で置換された3~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
R5は、H、重水素、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6重水素化アルキル、及びC1~C6ハロアルキルから選択され、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、OH、C1~C6アルキル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル及び前記単環式又は二環式アリールから選択され、ここで、C1~C6アルキル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル及び前記単環式又は二環式アリールは、それぞれ、ハロ、-OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-OC(O)(R7c)、-C(O)(R7c)、C(O)O(R7c)、S(O)2N(R7cR8c)及びN(R7cR8c)から独立して選択される0~3個の部分で置換され、
各R7c及びR8cは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシ、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
ただし、R2及びR3は両方ともHではないか、又は
R2及びR3は結合して、N、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含むC3~C6シクロアルキル環又は3~7員ヘテロシクリルを形成し、形成された前記環は、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、ハロ、-OH、=O、-CN、OC(O)(R7d)、-C(O)(R7d)、C(O)O(R7d)、S(O)2N(R7dR8d)及びN(R7dR8d)から独立して選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく、
各R7d及びR8dは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
各R4は、ハロ、-OH、-NH2、CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、CHR7eR8e、OR7e、OC(O)(R7e)、C(O)(R7e)、C(O)N(R7eR8e)、C(O)O(R7e)、S(O)2N(R7eR8e)及びN(R7eR8e)から独立して選択され、ここで、
各R7e及びR8eは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
下付き文字pは、0、1、2又は3である、式XIの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - Xが-S-である、請求項1に記載の化合物。
- Xが-O-である、請求項1に記載の化合物。
- Xが-NH-である、請求項1に記載の化合物。
- Aが結合である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- Aがアゼチジニルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが-O-である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが-N(R6)-である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが-CH2-N(R6)-である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが-CHR9-N(R6)-である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、H、C1~C6アルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル及びC1~C6ヒドロキシ重水素化アルキルから選択される、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がCH3及びCH2OHから選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が飽和C3~C6シクロアルキルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H、及び置換されていてもよいC1~C6アルキルから選択され、
置換されていてもよいC1~C6アルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7aR8a、-OR7a、-OC(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、-S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)及び-N(R7aR8a)から独立して選択される0~4個の置換基を含み、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が置換されていてもよい飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキルであり、
置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、及びC1~C6ハロアルコキシルから独立して選択される0~4個の置換基を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1がR6と結合して、ハロ、-OH、-COOH、NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、及びC1~C6アルコキシルからなる群から独立して選択される0~3個の部分で置換された3~6員ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、-OH、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、-OC(O)(R7a)、-S(O)2N(R7aR8a)及び-N(R7aR8a)から独立して選択される0~4個の置換基で置換されたC1~C6アルキルであり、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1は、-OH、C1~C6ヒドロキシアルキル、及び-S(O)2N(R7aR8a)から独立して選択される0~2個の置換基で置換されたC1~C6アルキルであり、
各R7a及びR8aは、H及びC1~C6アルキルから独立して選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が置換されていてもよいC1~C6ヒドロキシアルキルである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む5~10員ヘテロアリールであり、
前記5~10員二環式ヘテロアリールは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の部分で置換されたピリジイルであり、
前記3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ハロアルキルから選択される0~3個の置換基で置換されている、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリルであり、
前記7~8員架橋ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、
前記7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、ハロ、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の置換基で置換されたアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む7~8員架橋ヘテロシクリル並びに;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルであり、
前記3~7員ヘテロシクリル、前記7~8員架橋ヘテロシクリル、及び前記7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、並びにN、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の部分で置換されたアリールであり、
前記3~7員ヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、ハロ及びN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルから選択される0~3個の部分で置換されたアリールであり、
前記3~7員ヘテロシクリルは、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN及び-C1~C6アルキルから選択される0~3個の部分で更に置換されている、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - 式XI-Bを有する請求項1に記載の化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
DはCR10又はNであり、
EはCR14又はNであり、
FはCR12又はNであり、
GはCR11又はNであり、
ただし、D、E、F、及びGのうちの3つ以下がNであり、
R10、R11、R12、R13及びR14は、存在する場合、それぞれ独立して、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル;単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル;並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル;N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
前記3~7員ヘテロシクリル、前記単環式又は二環式アリール、前記9~10員二環式ヘテロアリール、前記7~8員架橋ヘテロシクリル、前記7~11員スピロヘテロシクリル及び前記6~11員二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7gR8g、-OR7g、-OC(O)(R7g)、-C(O)(R7g)、-C(O)N(R7gR8g)、-NR7g(CO)R8g、-C(O)O(R7g)、-S(O)2N(R7gR8g)及び-N(R7gR8g)から選択される0~2個の部分で置換され、ここで、
各R7g及びR8gは、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - D、E、F及びGがそれぞれCR10、CR14、CR12及びCR11である、請求項31に記載の化合物。
- F及びGがそれぞれCR14及びCR11であり、EがN又はCR14であり、DがN又はCR10である、請求項31に記載の化合物。
- R10及びR11はそれぞれHであり、
R12及びR14は、それぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
R13は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルから選択され、ここで、
前記3~7員ヘテロシクリル、前記7~8員架橋ヘテロシクリル、及び前記7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されていてもよい、請求項31~33のいずれか一項に記載の化合物。 - R12及びR14はHであり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)及び-N(R7bR8b)から選択され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択され、
R13は、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルから選択され、ここで、
前記3~7員ヘテロシクリル、前記7~8員架橋ヘテロシクリル、及び前記7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されていてもよい、請求項31~33のいずれか一項に記載の化合物。 - R10、R11、R12及びR14は、存在する場合、それぞれHであり、
R13は、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリルから選択され、ここで、
前記3~7員ヘテロシクリル、7~8員架橋ヘテロシクリル、及び7~11員スピロヘテロシクリルは、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されていてもよい、請求項31~33のいずれか一項に記載の化合物。 - R10、R11、R12及びR14は、存在する場合、それぞれHであり、
R13は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから独立して選択される0~2個の部分で置換されたN、O、及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む3~7員ヘテロシクリルである、請求項31~33のいずれか一項に記載の化合物。 - R10、R11、R12及びR14は、存在する場合、それぞれHであり、
R13は、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN及び-C1~C6アルキルから選択される0~2個の置換基で置換されたN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む置換されていてもよい飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリルである、請求項31~33のいずれか一項に記載の化合物。 - 式XI-B又はXI-B-2を有する請求項31に記載の化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
R15は、-OH、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8b、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b及び-S(O)2N(R7bR8b)から選択され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - R16及びR17がそれぞれ独立して、ハロ及びC1~C6アルキルから選択される、請求項39に記載の化合物。
- R15が、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、-CHR7bR8bから選択され、ここで、
各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、請求項39又は40に記載の化合物。 - R15がC1~C6アルキルから選択される、請求項39又は40に記載の化合物。
- 式XI-Cを有する請求項1に記載の化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
mは0~6の整数であり、
R18は、H、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、-R7a、-X1-R7a、CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、単環式又は二環式アリール、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子環頂点を含む9~10員二環式ヘテロアリール、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、並びにN、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む6~11員二環式ヘテロシクリルから選択され、
各X1は独立してC1~6アルキレンであり、
各R7a及びR8aは、H、C1~C6アルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、C1~C6ハロアルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、アリール、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アリール及び前記3~7員ヘテロシクリル基は、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される0~3個の置換基で置換され、
前記C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシル、3~7員ヘテロシクリル、前記単環式又は二環式アリール、前記9~10員二環式ヘテロアリール、前記飽和又は不飽和7~8員架橋ヘテロシクリル、前記飽和又は不飽和7~11員スピロヘテロシクリル、及び前記6~11員二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立して、ハロ、-OH、-COOH、-NH2、=O、-CN、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシル、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子環頂点を含む飽和又は不飽和3~7員ヘテロシクリル、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)並びに-N(R7bR8b)から選択される0~3個の部分で置換され、ここで、各R7b及びR8bは、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アミノアルキル、C1~C6アルコキシ、飽和又は不飽和C3~C6シクロアルキル、及び飽和又は不飽和C3~C6シクロアルコキシルから選択される、化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - mが1である、請求項48又は49に記載の化合物。
- R18がHである、請求項48又は49に記載の化合物。
- R2及びR3が両方ともC1~C6アルキルである、請求項1~51のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3が両方ともメチルである、請求項1~51のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメチルであり、R3がエチニルである、請求項1~51のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメチルであり、R3がCH2OMeである、請求項1~51のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がH又はメチルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が重水素である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がC1~C6重水素化アルキルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、-CH2D、-CHD2及び-CD3からなる群から選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3に結合している炭素原子がS異性体である、請求項1~64のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3に結合している炭素原子がR異性体である、請求項1~64のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書に開示される表又は実施例から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~69のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- ALPK1キナーゼ活性を阻害する治療法を必要とする対象の細胞又は組織においてALPK1キナーゼ活性を阻害するための方法であって、請求項1~69のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 炎症を阻害又は軽減する処置を必要とする対象の標的組織における炎症を阻害又は軽減するための方法であって、請求項1~69のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 過剰又は不適切なALPK1依存性炎症促進性シグナル伝達を特徴とする疾患、障害又は状態の治療法を必要とする対象において、それらを治療する方法であって、請求項1~69のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記疾患、障害、又は状態は、敗血症、癌、汗腺腫、らせん腺癌、「網膜ジストロフィー、視神経浮腫、脾腫、無汗症及び片頭痛」(「ROSAH」)症候群及び「周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎及び腺炎」(「PFAPA」)症候群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、結腸癌、及び口腔扁平上皮癌から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記疾患又は障害がROSAHである、請求項73に記載の方法。
- 前記疾患又は障害がPFAPAである、請求項73に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が汗腺腫又はらせん腺癌である、請求項73に記載の方法。
- 前記疾患又は障害が敗血症である、請求項73に記載の方法。
- そのような治療法を必要とする前記対象が、ALPK1における1つ又はそれを超える遺伝子変異を保有する対象である、請求項76~79のいずれか一項に記載の方法。
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