CN116670133A - α 蛋白激酶1抑制剂及使用方法 - Google Patents

α 蛋白激酶1抑制剂及使用方法 Download PDF

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Abstract

提供了式1化合物、组合物及其用作α‑激酶1(ALPK1)抑制剂的方法。

Description

α蛋白激酶1抑制剂及使用方法
技术领域
本发明涉及作为α蛋白激酶1(ALPK1)抑制剂的化合物及相关的组合物和方法。
背景技术
α-激酶与常规蛋白激酶几乎没有序列相似性。总共鉴定了6个α激酶成员。这些包括α-蛋白激酶1(ALPK1)、ALPK2、ALPK3、延长因子-2激酶(eEF2K)和瞬时受体电位阳离子通道M6和M7(TRPM6和TRPM7)。参见Ryazanov等人,《最新生物学(Curr Biol)》9:R43至45(1999)和Ryazanov等人,《美国科学院院报(Proc Natl Acad Sci USA)》94:4884至4889(1997)。
ALPK1是胞浆内丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，其在经由TRAF相互作用蛋白与叉头相关结构域(TIFA)依赖性促炎核因子-κ-B(NFkB)信号传导激活对细菌的先天免疫应答中起重要作用。参见Zimmermann等人《细胞报告(Cell Rep.)》20:2384-2395(2017)；Milivojevic等人,《公共科学图书馆-病原体(PLoS Pathog.)》13:E1006224至E1006224(2017)；和Zhou等人,《自然(Nature)》561:122至126(2018)。
ALPK1信号传导的不适当激活已涉及与过度或不适当炎症相关的疾病和病症。例如，ALPK1已涉及单钠尿酸一水合物(MSU)诱导的炎症和痛风。Lee等人,《科学报告(Sci.Rep.)》6:25740至25740(2016)。在口腔鳞状细胞癌中，升高的ALPK1表达也与淋巴结转移和肿瘤生长相关。Chen等人,《美国病理学杂志(Am J Pathol)》189:190至199(2019)。此外，ALPK1中的基因突变与螺旋腺瘤、螺旋腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“ROSAH”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“PFAPA”)综合征有关。参见例如Rashid等人,《自然-通讯(Nature Communications)》(2019)；Williams等人,《医学遗传学(Genetics in Medicine)》21:2103至2115(2019)；和Sangiorgi等人《欧洲人类遗传学杂志(Eur.J.Human Genetics)》(2019)。
发明内容
本公开提供了作为ALPK1激酶活性的抑制剂的式I化合物和本文所述的式I的子实施例及相关的组合物和方法。
在一些方面，本文提供了式I化合物
其中A、p、R1，R2、R3、R4和R5如本文所定义
在一些实施例中，式I化合物由式IA表示
其中p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。
在一些实施例中，式I化合物由式IA-1表示
其中p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。
在一些实施例中，式I化合物由式IB表示
其中p、R2、R3、R4、R5、R13、D、E、F和G如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式IB-1表示
其中p、R2、R3、R4、R5、R15、R16和R17如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式IC表示
其中p、m、R2、R3、R4、R5、R18如本文所定义。
在一些方面，本文提供式XI化合物，
其中X、A、p、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式XI-A表示，
其中X、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式XI-A-1表示，
其中X、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式XI-A-1-a表示，
其中p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如本文所定义。
在一些实施例中，式I化合物由式XI-B表示，
其中X、p、R2、R3、R4、R5、R13、D、E、F和G如本文所定义。在一些实施例中，式I化合物由式XI-B-1表示，
其中X、p、R2、R3、R4、R5、R15、R16和R17如本文所定义。
在一些实施例中，式I化合物由式XI-B-1-a表示，
其中p、R2、R3、R4、R5、R15、R16和R17如本文所定义。
在一些实施例中，式I化合物由式XI-C表示，
其中X、p、m、R2、R3、R4、R5、R18如本文所定义。
在一些实施例中，式XI化合物由式XI-C-1表示，
其中p、m、R2、R3、R4、R5、R18如本文所定义。
在实施例中，本公开提供包含式I、IA、IB、IC、XI、XI-A、XI-B或XI-C化合物或如本文所述的其子实施例的药物组合物。
在实施例中，本公开提供用于抑制需要此类疗法的受试者的细胞或组织中的ALPK1激酶活性的方法，该方法包含向受试者施用式I、IA、IB、IC、XI、XI-A、XI-B或XI-C化合物或如本文所述的其子实施例。
在实施例中，本公开提供用于抑制或减少需要此类治疗的受试者的靶组织中的炎症的方法，该方法包含向受试者施用式I、IA、IB、IC、XI、XI-A、XI-B或XI-C化合物或如本文所述的其子实施例。
在实施例中，本公开提供用于治疗需要此类疗法的受试者中以过度或不适当的ALPK1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、病症或病状的方法，该方法包含向受试者施用式I、IA、IB、IC、XI、XI-A、XI-B或XI-C化合物或如本文所述的其子实施例。
在实施例中，该疾病、病症或病状选自脓毒症、癌症、螺旋腺瘤、螺旋腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“ROSAH”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“PFAPA”)综合征。
在实施例中，癌症选自肺癌、结肠癌和口腔鳞癌。
在实施例中，该疾病或病症选自ROSAH和PFAPA。
在实施例中，该疾病或病症是脓毒症。
在实施例中，该疾病或病症是螺旋腺瘤或螺旋腺癌。
在实施例中，需要此类疗法或治疗的受试者是携带ALPK1中的一个或多个基因突变的受试者。在实施例中，至少一个突变是激活突变。
附图说明
图1：柱状图显示用空载体或编码人ALPK1(hALPK1)，hALPK1中的激活突变(T237M、V1092A)或与ALPK1中的激酶死亡突变组合的激活突变(hALPK1-T237M-D1194S)的表达载体瞬时转染的HEK293细胞中的IL-8分泌(pg/ml)。
图2：在激动剂D-甘油基-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP之前2小时，向治疗组施用4、10或25mg/kg的ALPK1抑制剂A0176。激动剂施用后3小时，检查肾脏组织对包括MCP-1(CCL-2)、CCL-7、CXCL-1、CXCL-10、IL-1β、IL-6mRNA的先天免疫基因的基因表达的抑制。A0176显示对基因表达水平的剂量依赖性抑制。通过双因素方差分析**p<0.01、***p<0.001相对于媒介物-口服+A0176-腹腔-3小时
图3：在脓毒症诱导的急性肾脏损伤动物模型中，在手术前2小时将化合物C008和A0176(20mg/kg)施用到动物的治疗组。在随后的24小时内记录存活率。两种化合物都提高了动物的存活率。
图4：在脓毒症诱导的急性肾脏损伤动物模型中，在手术前2小时将化合物C008和A0176(20mg/kg)施用到动物的治疗组。术后24小时，收集肾脏，通过Q-PCR进行基因表达分析。数据显示ALPK1抑制剂降低包括IL6、TNFa、IL-1b、CCl2和角质细胞化学引诱物(KC)趋化因子的肾脏促炎基因的表达。*p<0.05、**p<0.01、p<0.001，相对于CLP-媒介物
图5：在脓毒症诱导的急性肾脏损伤动物模型中，在手术前2小时将化合物C008和A0176(20mg/kg)施用到动物的治疗组。术后24小时，通过ELISA测量血浆MCP-1浓度。ALPK1抑制剂提高血浆MCP-1水平。***通过单因素方差分析***p<0.001相对于CLP媒介物
具体实施方式
本公开提供作为ALPK1抑制剂的化合物，包含该化合物的组合物及其在疗法中使用的方法。
本文使用的术语“ALPK1”可互换地指由UniProtKB-Q96QP1(ALPK1_HUMAN)鉴定的人序列的同种型1(Q96QP1-1)或可替换的剪接变体同种型2(Q96QP1-2)。
如本文所用，术语“烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链饱和脂族自由基。烷基可以包括任何数量的碳，如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基还可以指具有至多20个碳原子的烷基基团，如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可以包括任何数量的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基基团可以具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。在一些实施例中，烯基基团具有1个双键。烯基基团可以是取代或未取代的。
如本文所用，“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。烯基可以包括任何数量的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。炔基基团可以具有任何合适数量的三键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。在一些实施例中，炔基基团具有1个三键。炔基基团可以是取代或未取代的。
如本文所用，术语“亚烷基”是指具有所示碳原子数且连接至少两个其它基团的直链或支链饱和脂族自由基，即二价烃自由基。连接至亚烷基的两个部分可以连接至亚烷基基团的相同原子或不同原子。例如，直链亚烷基可以是-(CH2)n-的二价自由基，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性的亚烷基基团包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基基团可以是取代或未取代的。在一些实施例中，亚烷基基团被1至2个取代基取代。作为非限制性实例，合适的取代基包括卤素和羟基。
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指具有将烷基基团连接至附着点的氧原子的烷基基团：烷基-O-。至于烷基基团，烷氧基基团可以具有任何合适数量的碳原子，如C1-6。烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基基团可以是取代或未取代的。
如本文所用，术语“烯氧基(alkenyloxy)”或“烯氧基(alkenyloxyl)”是指如上文所定义的烯基基团，其具有将烯基基团连接至附着点的氧原子：烯基-O-。烯氧基基团可以具有任何合适数量的碳原子，如C1至6。烯氧基基团可进一步被本文所述的各种取代基取代。烯氧基基团可以是取代的或未取代的。
“氨烷基”意指被–NR'R"取代的1至6个碳原子的直链单价烃自由基或3至6个碳的支链单价烃自由基，其中R'和R"独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基，各自如本文所定义，例如氨甲基、氨乙基、甲基氨甲基等。
如本文所用，术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一些或全部氢原子被卤素原子替代。至于烷基基团，卤代烷基基团可以具有任何合适数量的碳原子，如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基(haloalkoxyl)”或“卤代烷氧基(haloalkoxy)”是指其中一些或全部氢原子被卤素原子取代的烷氧基基团。至于烷基基团，卤代烷氧基基团可以具有任何合适数量的碳原子，如C1-6。烷氧基基团可以被1、2、3或更多个卤素取代。
如本文所用，术语“氘代烷基”是指如上文所定义的烷基自由基，其中烷基自由基中的1至6个氢原子被氘替代，例如-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CD3等。
如本文所用，术语“羟烷基”是指其中烷基自由基的氢原子中的至少一个被OH替代的烷基自由基。羟烷基的实例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和4-羟基-丁基。
如本文所用，术语“氧代”是指通过双键(＝O)连接至附着点的氧原子。
如本文所用，术语“芳基”是指具有任何合适数量的环原子和任何合适数量的环的芳族环系统。芳基基团可包括任何合适数量的环原子，如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12或6至14个环成员。芳基基团可以是单环的，可以稠合形成双环或三环基团，或通过键连接形成联芳基基团。代表性的芳基基团包括苯基、萘基和联苯基。其它芳基基团包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基基团具有6至12个环成员，如苯基、萘基或联苯基。其它芳基基团具有6至10个环成员，如苯基或萘基。一些其它芳基基团具有6个环成员，如苯基。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有5至12个环原子的单环或稠合双环芳族环组合，其中1至5个环原子为杂原子，如N、O或S。附加杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基基团可包括任何数量的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11，或3至12个环成员。杂芳基基团中可以包括任何合适数量的杂原子，如1、2、3、4或5个，或1至2个、1至3个、1至4个、1至5个、2至3个、2至4个、2至5个、3至4个，或3至5个。杂芳基基团可具有5至9个环成员和1至4个杂原子，或5至9个环成员和1至3个杂原子，或5至6个环成员和1至4个杂原子，或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基基团可以包括如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、嘌呤的基团。杂芳基基团还可以与芳族环系统(如苯环)稠合以形成包括但不限于苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃的成员。其它杂芳基基团包括通过键连接的杂芳基环，如联吡啶。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“环烷基”是指含有3至10个环原子或所示原子数的饱和环组合。环烷基可以包括任何数量的碳，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8。当不饱和环烷基环可以具有一个或两个双键时，环烷基环可以是饱和的或不饱和的。环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。环烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环的”是指饱和或部分地饱和且为单环或多环的杂环基团；其具有3至16个，最优选5至10个且最优选1或4个环原子；其中一个或多个，优选地1至4个，尤其是1或2个环原子是选自氧、氮和硫的杂原子(因此其余环原子是碳)。术语杂环基排除杂芳基。杂环基团可通过选自氧、氮和硫的杂原子或碳原子附着至分子的其余部分。杂环基可以包括稠环或桥环以及螺环。杂环基的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊烷基、二硫戊环、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉代、环氧乙烷基、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氮杂基、氧杂氮杂基、氧杂氮杂基、氧硫杂环己烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基。
如本文所用，“螺杂环基”是指其中2个环系统通过单个碳原子连接的特定双环杂环基团。例如，术语“螺杂环基”可指6至10个螺杂环基。实例包括但不限于6,9-二氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-6,9-二氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、1-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,1-二氧化物、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷和1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷。
如本文所用，“桥连杂环基”是指如上文所定义的C3-6环烷基环或3元至6元杂环基环，其中环烷基环或杂环基环的两个非邻近环顶点(“桥头原子”)连接以形成附加的环状部分(“桥”)。该桥包含1至4个环顶点，不包括桥头原子。实例包括但不限于2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,2-二氧化物、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
术语“双环杂环基”是指如上文所定义的杂环基团，其中两个环系统通过两个邻近环顶点连接(例如，稠合环系统)。典型的“双环杂环基”环包括具有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11个环成员(因此其余环原子为碳)。实例包括但不限于苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、色满基、噌啉基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃砜、二氢吲哚基、吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、萘啶基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基。
如本文所用，“饱和或不饱和的”是指其中基团中的两个原子可通过单键、双键或三键彼此结合的环状系统。饱和部分是仅具有单键的那些，其中具有多个键(例如，至少一个双键或至少一个三键)的部分被称为不饱和的。
当需要时，本文的任何定义可与任何其它定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附着到母体部分的元素。例如，复合基团环烷氧基意指环烷基基团通过氧基基团附着至母体分子。
术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上存在的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的无机酸的那些，以及衍生自如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的相对无毒的有机酸的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见，例如，Berge,S.M.等人,“药用盐(PharmaceuticalSalts)”，《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团，碱性和酸性官能团允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。
中性形式的化合物可以通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。母体形式的化合物与各种盐形式在某些物理特性上不同，如在极性溶剂中的溶解度，但出于本公开的目的，盐在其它方面等同于母体形式的化合物。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和个别异构体(例如，单独的对映异构体)均旨在涵盖在本发明的范围内。在一些实施例中，本发明的化合物为基本上不含用于质谱的其它异构体的特定对映异构体、端基异构体或非对映异构体。
如本文所用，术语“基本上不含”是指10％或更少的另一异构形式的量，优选地8％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％，或更少的另一形式。在一些实施例中，异构体是立体异构体。
实施例的具体描述
本公开提供由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐：
本发明公开了作为ALPK1抑制剂的新型杂环化合物。该化合物由式I表示
其中A、p、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义：
A选自键、氮杂环丁烷基、-O-、-N(R6)-、–CH2–N(R6)-、-CHR9-N(R6)-，其中
R6选自H、D、-OH，任选地取代的C1至C6烷基、任选地取代的C1至C6卤代烷基、任选地取代的C1至C6烯基、任选地取代的C1至C6羟烷基、任选地取代的C1至C6氨烷基、任选地取代的C1至C6烷氧基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基和任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，其中
任选地取代的R6部分包含0至3个取代基，该取代基独立地选自-D、卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6羟基-氘代烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基；
R9选自任选地取代的C1至C6烷基、C1至C6卤代烷基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，其中
任选地取代的R9部分包含0至2个取代基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7fR8f、-OR7f、-OC(O)(R7f)、-C(O)(R7f)、-C(O)N(R7fR8f)、-C(O)O(R7f)、-S(O)2(R7f)、-S(O)ON(R7fR8f)和-N(R7fR8f)，其中
每个R7f和R8f独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
R1选自H、任选地取代的C1至C6烷基、任选地取代的C1至C6烯基、任选地取代的C1至C6羟烷基、任选地取代的C1至C6羟基氘代烷基、任选地取代的C1至C6卤代烷基、任选地取代的C1至C6卤代烷氧基、任选地取代的C1至C6氨烷基、任选地取代的C1至C6烷氧基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、任选地取代的单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的5至10元杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和6至11元双环杂环基；
其中任选地取代的R1部分包含0至4个取代基，该取代基独立地选自-D、卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6羟基氘代烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、-R7a、-X1-R7a、CHR7a R8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的5至10元杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中
每个X1独立地是C1-6亚烷基；
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、芳基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基，其中该芳基和3至7元杂环基基团被0至3个取代基取代，所述0至3个取代基选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
C3至C6环烷基、C3至C6环烷氧基、3至7元杂环基、单环或双环芳基、5至10元杂芳基、饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和6至11元双环杂环基各自独立地被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；或者
R1和R6结合以形成被0至3个部分取代的3至6元杂环烷基，该部分独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基；
R5选自H、氘、卤素、C1至C6烷基、C1至C6氘代烷基和C1至C6卤代烷基；
R2和R3各自独立地选自H、OH、C1至C6烷基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基和单环或双环芳基，其中C1至C6烷基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基和单环或双环芳基各自被0至3个部分取代，该部分独立地选自卤素、-OH、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-OC(O)(R7c)、-C(O)(R7c)、C(O)O(R7c)、S(O)2N(R7cR8c)和N(R7cR8c)，其中
每个R7c和R8c独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
条件是R2和R3不都为H；或者
R2和R3结合以形成C3至C6环烷基环或含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其中形成的环可任选被1至2个取代基取代，该取代基独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、卤素、-OH、＝O、-CN、OC(O)(R7d)、-C(O)(R7d)、C(O)O(R7d)、S(O)2N(R7dR8d)和N(R7dR8d)，其中
每个R7d和R8d独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
每个R4独立地选自卤素、-OH、-NH2、CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、CHR7eR8e、OR7e、OC(O)(R7e)、C(O)(R7e)、C(O)N(R7eR8e)、C(O)O(R7e)、S(O)2N(R7eR8e)和N(R7eR8e)，其中
每个R7e和R8e独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，并且
下标p是0、1、2或3。
在一些实施例中，式I中的A是键。
在一些实施例中，式I中的A是氮杂环丁烷基。
在一些实施例中，式I中的A是-O-。
在一些实施例中，式I中的A是-N(R6)-。
在一些实施例中，式I中的A是–CH2–N(R6)-。
在一些实施例中，式I中的A是-CHR9-N(R6)-。
在一些实施例中，式I化合物由式IA、式IA-1、式IA-2化合物和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐表示
其中p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如上文所定义。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R6为H、C1至C6烷基或C1至C6羟烷基。
在一些实施例中，式I和1A中的R9为CH3或CH2OH。
在一些实施例中，式I和IA中的R9为饱和C3至C6环烷基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1选自H和任选地取代的C1至C6烷基，其中
任选地取代的C1至C6烷基包含0至4个取代基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7aR8a、-OR7a、-OC(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、-S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)和-N(R7aR8a)，其中
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基，其中
任选地取代的C3至C6环烷基包含0至4个取代基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1与R6结合以形成被0至3个部分取代的3至6元杂环烷基，该部分独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为被0至4个取代基取代的C1至C6烷基，该取代基独立地选自-OH、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基、-OC(O)(R7a)、-S(O)2N(R7aR8a)和-N(R7aR8a)，其中
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为被0至2个取代基取代的C1至C6烷基，该取代基独立地选自-OH、C1至C6羟烷基和-S(O)2N(R7aR8a)，其中
每个R7a和R8a独立地选自H和C1至C6烷基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为任选地取代的C1至C6羟烷基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的5至10元杂芳基，
5至10元双环杂芳基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为被0至3个部分取代的吡啶基，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其中
3至7元杂环基被0至3个取代基取代，该0至3个取代基选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6卤代烷基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，其中
7至8元桥连杂环基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中
该7至11元螺杂环基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为被0至3个取代基取代的芳基，该0至3个取代基选自卤素、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的7至8元桥连杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中
该3至7元杂环基、该7至8元桥连杂环基和该7至11元螺杂环基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为被0至3个部分取代的芳基，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，
该3至7元杂环基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式I、IA、IA-1或IA-2中的R1为被0至3个部分取代的芳基，该0至3个部分选自卤素和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其中
该3至7元杂环基进一步被0至3个部分取代，该0至3个部分选自-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN和-C1至C6烷基。
在一些实施例中，式I化合物由式IB化合物和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐表示
其中p、R2、R3、R4和R5如上文所定义；并且
D是CR10或N；
E是CR14或N；
F是CR12或N；
G是CR11或N；
条件是D、E、F和G中不超过三个是N；
R10、R11、R12、R13和R14，当存在时，各自独立地选自H、卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、-R7a、-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的9至10元双环杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中
每个X1独立地是C1-6亚烷基；
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
该3至7元杂环基、该单环或双环芳基、该9至10元双环杂芳基、该7至8元桥连杂环基、该7至11元螺杂环基和该6至11元双环杂环基各自独立地被0至2个部分取代，该0至2个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，-CHR7gR8g、-OR7g、-OC(O)(R7g)、-C(O)(R7g)、-C(O)N(R7gR8g)、-NR7g(CO)R8g、-C(O)O(R7g)、-S(O)2N(R7gR8g)和-N(R7gR8g)，其中
每个R7g和R8g各自独立地选自H、C1至C6烷基，C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
在一些实施例中，式IB中的D、E、F和G分别为CR10、CR14、CR12和CR11。
在一些实施例中，式IB中的F和G分别为CR14和CR11，E为N或CR14且D为N或CR10。
在一些实施例中，式IB中的R10和R11各自为H，R12和R14各自独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；R13是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中该3至7元杂环基、该7至8元桥连杂环基和该7至11元螺杂环基任选地被0至2个部分取代，该部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式IB中的R12和R14为H，R10和R11各自独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；R13是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中该3至7元杂环基、该7至8元桥连杂环基和该7至11元螺杂环基任选地被0至2个部分取代，该部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式IB中的R10、R11、R12和R14都为H；R13是饱和或不饱和的C3至C6环烷基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中该3至7元杂环基、该7至8元桥连杂环基和该7至11元螺杂环基任选地被0至2个部分取代，该部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式IB中的R10、R11、R12和R14各自为H；R13是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其被0至2个部分取代，该部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式IB中的R10、R11、R12和R14各自为H；R13是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，其被0至2个取代基取代，该0至2个取代基选自-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN和-C1至C6烷基。
在一些实施例中，式IB化合物由式IB-1或IB-2化合物和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐表示
其中p、R2、R3、R4和R5如上文所定义；并且
R16和R17各自独立地选自卤素和C1至C6烷基；
R15选自-OH、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b和-S(O)2N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式IB-1或IB-2中的R15选自C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基；饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式IB-1或IB-2中的R15为C1至C6烷基。
在一些实施例中，式IB-1或IB-2中的R2和R3均为甲基基团。
在一些实施例中，式IB-1或IB-2中的R2和R3各自独立地为甲基或乙炔基基团。在一些实施例中，IB-1由式IB-1-a或式IB-2-a表示
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，IB-1由式IB-1-b或式IB-2-b表示
或其药学上可接受的盐，其中R4是卤素。
在一些实施例中，IB-1由式(IB-1-c)或式IB-2-c表示
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式IB-1或IB-2中的R5是H或甲基。
本发明公开了作为ALPK1抑制剂的新型杂环化合物。该化合物由式IC表示
其中R2、R3、R4和R5如上文式I所定义；并且
m是0至6的整数；
R18选自H、卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、-R7a、-X1-R7a、CHR7a R8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基；单环或双环芳基，含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的9至10元双环杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中
每个X1独立地是C1-6亚烷基；
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、芳基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基，其中该芳基和3至7元杂环基基团被0至3个取代基取代，所述0至3个取代基选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
该C3至C6环烷基、该C3至C6环烷氧基、该3至7元杂环基、该单环或双环芳基、该9至10元双环杂芳基、该饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、该饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和该6至11元双环杂环基各自独立地被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和3至7元杂环基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
在一些实施例中，式IC中的m是1；
在一些实施例中，式IC中的R18为H。
本发明还公开了作为ALPK1抑制剂的新型杂环化合物。该化合物由式XI表示，
其中A、p、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义；并且
X选自–S-、-O-、-NRa-、–CH＝N-和-CH＝CH-，其中
Ra是H或C1至C6烷基。
在一些实施例中，式XI中的X是S。
在一些实施例中，式XI中的X是O。
在一些实施例中，式XI中的X是NH。
在一些实施例中，式XI中的A是键。
在一些实施例中，式XI中的A是氮杂环丁烷基。
在一些实施例中，式XI中的A是-O-。
在一些实施例中，式XI中的A是-N(R6)-。
在一些实施例中，式XI中的A是–CH2–N(R6)-。
在一些实施例中，式XI中的A是-CHR9-N(R6)-。
在一些实施例中，式I化合物由式XI-A、式XI-A-1、式XI-A-2化合物和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐表示。
在一些实施例中，式XI化合物由式XI-A-1-a化合物和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐表示
X、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如上文所定义。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的X为S、O或NH。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R6为H、C1至C6烷基或C1至C6羟烷基。
在一些实施例中，式XI和XI-A中的R9为CH3或CH2OH。
在一些实施例中，式XI和XI-A中的R9为饱和的C3至C6环烷基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1选自H和任选地取代的C1至C6烷基，其中
任选地取代的C1至C6烷基包含0至4个取代基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7aR8a、-OR7a、-OC(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、-S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)和-N(R7aR8a)，其中
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基，其中
任选地取代的C3至C6环烷基包含0至4个取代基，该取代基独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1和R6结合以形成被0至3个部分取代的3至6元杂环烷基，该部分独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为被0至4个取代基取代的C1至C6烷基，该取代基独立地选自-OH、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基、-OC(O)(R7a)、-S(O)2N(R7aR8a)和-N(R7aR8a)，其中
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为被0至2个取代基取代的C1至C6烷基，该取代基独立地选自-OH、C1至C6羟烷基和-S(O)2N(R7aR8a)，其中
每个R7a和R8a独立地选自H和C1至C6烷基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为任选地取代的C1至C6羟烷基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的5至10元杂芳基，
5至10元双环杂芳基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为被0至3个部分取代的吡啶基，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其中
3至7元杂环基被0至3个取代基取代，该0至3个取代基选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6卤代烷基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，其中
7至8元桥连杂环基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中
该7至11元螺杂环基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为被0至3个取代基取代的芳基，该0至3个取代基选自卤素、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的7至8元桥连杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中
该3至7元杂环基、该7至8元桥连杂环基和该7至11元螺杂环基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为被0至3个部分取代的芳基，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，
该3至7元杂环基被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI、XI-A、XI-A-1、XI-A-2或XI-A-1-a中的R1为被0至3个部分取代的芳基，该0至3个部分选自卤素和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其中
该3至7元杂环基进一步被0至3个部分取代，该0至3个部分选自-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN和-C1至C6烷基。
在一些实施例中，式XI化合物由式XI-B化合物和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐表示，
其中X、p、R2、R3、R4和R5如上文所定义；并且
D是CR10或N；
E是CR14或N；
F是CR12或N；
G是CR11或N；
条件是D、E、F和G中不超过三个是N；
R10、R11、R12、R13和R14，当存在时，各自独立地选自H、卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、-R7a、-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的9至10元双环杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中
每个X1独立地是C1-6亚烷基；
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
该3至7元杂环基、该单环或双环芳基、该9至10元双环杂芳基、该7至8元桥连杂环基、该7至11元螺杂环基和该6至11元双环杂环基各自独立地被0至2个部分取代，该0至2个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，-CHR7gR8g、-OR7g、-OC(O)(R7g)、-C(O)(R7g)、-C(O)N(R7gR8g)、-NR7g(CO)R8g、-C(O)O(R7g)、-S(O)2N(R7gR8g)和-N(R7gR8g)，其中
每个R7g和R8g各自独立地选自H、C1至C6烷基，C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
在一些实施例中，式XI-B中的D、E、F和G分别为CR10、CR14、CR12和CR11。
在一些实施例中，式XI-B中的F和G分别为CR14和CR11，E为N或CR14且D为N或CR10。
在一些实施例中，式XI-B中的R10和R11各自为H，R12和R14各自独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；R13是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中该3至7元杂环基、该7至8元桥连杂环基和该7至11元螺杂环基任选地被0至2个部分取代，该部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI-B中的R12和R14为H，R10和R11各自独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；R13是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中该3至7元杂环基、该7至8元桥连杂环基和该7至11元螺杂环基任选地被0至2个部分取代，该部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI-B中的R10、R11、R12和R14都为H；R13是饱和或不饱和的C3至C6环烷基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中该3至7元杂环基、该7至8元桥连杂环基和该7至11元螺杂环基任选地被0至2个部分取代，该部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI-B中的R10、R11、R12和R14各自为H；R13是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其被0至2个部分取代，该部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI-B中的R10、R11、R12和R14各自为H；R13是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，其被0至2个取代基取代，该0至2个取代基选自-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN和-C1至C6烷基。
在一些实施例中，式XI-B化合物由式XI-B-1或XI-B-2化合物和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐表示
在一些实施例中，式XI-B-1或XI-B-2化合物由式XI-B-1-a、XI-B-2-a化合物和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐表示，
其中p、R2、R3、R4和R5如上文所定义；并且
R16和R17各自独立地选自卤素和C1至C6烷基；
R15选自-OH、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b和-S(O)2N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI-B-1或XI-B-2中的R15选自C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基；饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI-B-1或XI-B-2中的R15为C1至C6烷基。
在一些实施例中，式XI-B-1或XI-B-2中的R2和R3均为甲基基团。
在一些实施例中，式XI-B-1或XI-B-2中的R2和R3各自独立地为甲基或乙炔基基团。
在一些实施例中，XI-B-1-a由式XI-B-1-a-I表示，且XI-B-2-a由式XI-B-2-a-I表示
或其药学上可接受的盐，其中R4是卤素。
在一些实施例中，XI-B-1-a由式XI-B-1-a-II表示，且XI-B-2-a由式XI-B-2-a-II表示
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，XI-B-1-a由式XI-B-1-a-III表示，且XI-B-2-a由式XI-B-2-a-III表示
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，XI-B-1-a由式XI-B-1-a-IV表示，且XI-B-2-a由式XI-B-2-a-IV表示
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式XI-B-1或XI-B-2中的R5是H或甲基。
本发明公开了作为ALPK1抑制剂的新型杂环化合物。该化合物由式XI-C表示
其中X、R2、R3、R4和R5如上文式XI所定义；并且
m是0至6的整数；
R18选自H、卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、-R7a、-X1-R7a、CHR7a R8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的9至10元双环杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中
每个X1独立地是C1-6亚烷基；
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、芳基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基，其中该芳基和3至7元杂环基基团被0至3个取代基取代，所述0至3个取代基选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
该C3至C6环烷基、该C3至C6环烷氧基、该3至7元杂环基、该单环或双环芳基、该9至10元双环杂芳基、该饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、该饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和该6至11元双环杂环基各自独立地被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
在一些实施例中，式XI-C化合物由式XI-C-1化合物和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐表示，
其中R2、R3、R4和R5如上文式I所定义；并且
m是0至6的整数；
R18选自H、卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、-R7a、-X1-R7a、CHR7a R8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的9至10元双环杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中
每个X1独立地是C1-6亚烷基；
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、芳基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基，其中该芳基和3至7元杂环基基团被0至3个取代基取代，该0至3个取代基选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
该C3至C6环烷基、该C3至C6环烷氧基、该3至7元杂环基、该单环或双环芳基、该9至10元双环杂芳基、该饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、该饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和该6至11元双环杂环基各自独立地被0至3个部分取代，该0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和3至7元杂环基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
在一些实施例中，式XI-C或XI-C-1中的m是1。
在一些实施例中，式XI-C或XI-C-1中的R18为H。
在一些实施例中，本文所述的式中的每一个中的R2和R3均为C1至C6烷基基团；
在一些实施例中，在本文所述的式中的每一个中，R2为甲基且R3为CH2OMe。
在一些实施例中，在本文所述的式中的每一个中，R2和R3各自为甲基。
在一些实施例中，在本文所述的式中的每一个中，R2为甲基且R3为乙炔基。
在一些实施例中，R2为甲基且R3为C3至C6环烷基。
在一些实施例中，R2为甲基，且R3为苯基。
在一些实施例中，在本文所述的式中的每一个中，下标p是1，并且R4附着至如下所示的苯环：
其中波形线表示与式的其余部分的附着点。
在一些实施例中，在本文所述的式中的每一个中，下标p是1，并且R4是附着至如下所示的苯环的卤素：
其中波形线表示与式的其余部分的附着点。
在一些实施例中，在本文所述的式中的每一个中，下标p是1，并且R4是附着至如下所示的苯环的氯：
其中波形线表示与式的其余部分的附着点。
在一些实施例中，在本文所述的式中的每一个中，下标p是1，并且R4是附着至如下所示的苯环的甲氧基：
其中波形线表示与式的其余部分的附着点。
在一些实施例中，本文所述的式中的每一个中的R5为H。
在一些实施例中，本文所述的式中的每一个中的R5为氘。
在一些实施例中，本文所述的式中的每一个中的R5是C1至C6氘代烷基。在一些实施例中，本文所述的式中的每一个中的R5选自由以下组成的组：-CH2D，-CHD2和-CD3。
在一些实施例中，附着至本文所述的式中的每一个中的R2和R3的碳原子是手性的。在此类实施例中，应理解R2和R3不相同。在一些实施例中，附着至本文所述的式中的每一个中的R2和R3的碳原子是S异构体，是指该碳原子处的绝对立体化学。在一些实施例中，附着至本文所述的式中的每一个中的R2和R3的碳原子是R异构体，是指该碳原子处的绝对立体化学。在一些实施例中，R2为甲基且R3为乙炔基。在一些实施例中，R2为甲基且R3为C3至C6环烷基。在一些实施例中，R2为甲基，且R3为苯基。在一些实施例中，R3为甲基且R2为乙炔基。在一些实施例中，R3为甲基且R2为C3至C6环烷基。在一些实施例中，R3为甲基，且R2为苯基。
在一些实施例中，式I化合物选自
在一些实施例中，式I化合物选自
在一些实施例中，该化合物选自本文提供的实例。
式I化合物和示范性化合物的制备
分析细节
NMR：在布鲁克(Bruker)Ultrashield TM 400(400MHz)光谱仪上使用或不使用四甲基硅烷(TMS)作为内标进行测量。化学位移(δ)以来自TMS的ppm低磁场报告，光谱分裂模式指定为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰、未分辨或重叠信号(m)、宽信号(br)。氘化溶剂在括号中给出并且具有如NMR光谱数据中所示的二甲亚砜(δ2.50ppm)、氯仿(δ7.26ppm)、甲醇(δ3.31ppm)或其它溶剂的化学位移。
LC-MS：岛津(Shimadzu)20A-2010MS
检测：SPD-M20A
柱：默克(MERCK)，RP-18e 25-2mm；
波长：UV 220nm，254nm；
柱温：50℃；MS电离：ESI
流动相：含1.5ML/4L TFA的水(溶剂A)和含0.75ML/4L TFA的乙腈(溶剂B)，使用洗脱梯度5％至95％(溶剂B)经0.7分钟并在95％下保持0.4分钟，流速为1.5ml/分钟；
快速柱色谱法系统
系统：CombiFlash Rf+
柱：三泰科技有限公司(Santai Technologies,Inc)，
样品通常吸附在isolute上
HPLC分离条件
系统：TRILUTION LC 4.0
检测：吉尔森(Gilson)159UV-VIS
条件1：柱：菲罗门(Phenomenex)Gemini-NX 80*40mm*3um
洗脱液A：水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)
洗脱液B：CH3CN
开始B：20至45％，结束B：80至20％，梯度时间(分钟)：8
条件2：柱：Xtimate C18 10μ250mm*50mm；
洗脱液A：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)。
洗脱液B：CH3CN 50％至80％；梯度时间(分钟)：8
SFC手性分离条件
流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：30％至30％、35％至35％或45至45％
柱：大赛璐(DAICEL)CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5um)；
流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：30％至30％、40％至40％；
柱：大赛璐CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；
流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：35％至35％；
柱：大赛璐CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um)；
流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：35％至35％
用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的或可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。
以下是用于化学的缩写表：
反应方案1：
适当取代的化合物M1，其中R是合适的1至3个基团，如卤素或C1至C6烷基等，且R1和R2是合适的基团，如独立地选自H、C1至C6烷基和C2至C6炔基，在加热或室温下用SOCl2或(COCl)2转化成酰氯。通过N,O-二甲基羟胺盐酸盐与酰氯在0℃反应形成Weinreb酰胺。在0℃将含格氏试剂的THF加入到Weinreb酰胺以得到酮，将其通过溴化转化为M5。在碱性条件下用硫脲环化得到中间体M6。
实例1：4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-胺(中间体1)的制备
步骤1.化合物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰氯的制备
将在SOCl2(175mL，6当量)中的化合物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(100g，411mmol，1.0当量)温热至回流2小时。然后将溶液冷却至室温，将混合物在减压下浓缩以得到干燥的酰氯(黄色油状物)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2.化合物2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺的制备
将化合物N,O-二甲基羟胺HCl盐(48.2g，49mmol，1.2当量)于DCM(300mL)中的溶液冷却至0℃。然后向DCM(200mL)和TEA(114mL，2当量)中的混合物中加入获自上述步骤1的粗酰氯(1.0当量)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用H2O(200mL)淬灭。将混合物用DCM(200mL×3)萃取，将合并的有机层用水(200mL×3)、盐水(200mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。获得为浅黄色油状物的所需化合物(108g，纯)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),3.08(s,3H),2.71(s,3H),1.49(s,6H)。
步骤3.化合物3-(4-溴苯基)-3-甲基丁-2-酮的制备
将获自上述步骤2的化合物(54g，189mmol，1当量)于无水THF(500mL)中的溶液冷却至0℃。滴加CH3MgBr(在THF溶液中3M，253mL，757.8mmol，4当量)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl(200mL)淬灭并用EA(300mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。获得为浅黄色油状物的所需化合物(90.4g，纯)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),1.90(s,3H),1.44(s,6H)。
步骤4.化合物1-溴-3-(4-溴苯基)-3-甲基丁-2-酮的制备
向获自上述步骤3的化合物(46g，191mmol，1当量)于DCM/EtOH(250mL/250mL)中的溶液中滴加Br2(14.7mL，286mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌3.5小时。将反应混合物用饱和Na2SO3(150mL)淬灭。将混合物用DCM(300mL×2)萃取并将合并的有机层用盐水(300mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。获得为白色固体物的所需化合物(118.8g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,2H),1.52(s,6H)。
步骤5.4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-胺的制备
向获自上述步骤4的化合物(50g，156mmol，1当量)于MeOH(500mL)中的溶液中加入硫脲(14.3g，188mmol，1.2当量)。将混合物在50℃搅拌1.5小时。将混合物在减压下浓缩。将混合物用EA(300mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(300mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱法PE/EA＝10:1纯化，得到纯的所需化合物(34g，白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(s,2H),6.22(s,1H),1.50(s,6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝297.0。
实例2：
4-(1-(4-溴苯基)环戊基)噻唑-2-胺(中间体2)
步骤1.化合物1-(4-溴苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯的制备
在0℃向化合物2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(10g，41.3mmol)于DMF(50mL)中的溶液中缓慢加入NaH(8.3g，207mmol)，且接着在室温搅拌反应物30分钟。在室温缓慢加入1,4-二溴丁烷(8.8g，41.3mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至5:1)纯化。获得标题化合物(7.8g，产率：63.8％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝297.0
步骤2.化合物1-(4-溴苯基)环戊烷-1-羧酸的制备
向化合物1-(4-溴苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯(7.8g，26.3mmol)于THF(25mL)中的溶液中加入NaOH(3.2g，79mmol)和H2O(5mL)，并将反应物在40℃搅拌过夜。冷却后，将反应溶液的PH值调节至6。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至1:2)纯化。获得所需化合物(5.6g，产率：79.4％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝269.0
以下步骤的合成与中间体1所述类似。
实例3：
4-(2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-基)噻唑-2-胺(中间体3)
步骤1.化合物2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯的制备
在0℃向3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代丙酸(2g，9.26mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(1.3g，32.4mmol，3.5当量)。将所得混合物在0℃搅拌20分钟。在0℃向混合物中加入CH3I(2mL，3.5当量)并搅拌6h。将反应混合物用水(50mL)淬灭，用EA(25mL×2)萃取并用盐水(10mL×2)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得所需化合物(1.95g，产率：93％)。
步骤2.化合物2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸的制备
将2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸酯(1.95g，7.56mmol，1.0当量)和KOH(1.9mL，在H2O中2M，3.0当量)的混合物加热至回流1小时。将反应混合物冷却至室温并用0.1M HCl淬灭，用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，获得所需化合物(1.82g，产率：98％)。
接下来的几个步骤类似于中间体1所述。
以下实例类似于中间体1的程序使用适当的起始材料和硫脲合成：
表1
反应方案2：
在低于-60℃条件下将适当地取代的化合物M7(其中R是合适的1至3个基团，如卤素或C1至C6烷基等)用锂碱乙酰化。M9通过M8的烷基取代(如C1至C6烷基基团)在碱条件下在50至70℃获得。溴化后，获得M10。M10与硫脲在碱性条件下环化，得到噻唑中间体M11。引入适当的保护基团以保护胺。通过LiBH4在0℃将酯还原成醇，产生M13，使用戴斯-马丁高碘烷(DMP)试剂将其氧化成对应醛。通过赛费特-吉尔伯特同系化反应，用1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮在室温在碱条件下处理M14，获得炔基噻唑胺中间体M15。最终脱保护得到中间体M16。
实例4：
4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-胺(中间体27)的制备
步骤1.化合物2-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸甲酯的制备
在-78℃向化合物2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(10g，54.2mmol，8.77mL)于THF(80mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M，65.0mL)。将混合物在-78℃搅拌20分钟。然后在-78℃加入乙酰乙酸酯(5.53g，54.17mmol，5.07mL)。将混合物温热至0℃并在0℃搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl(200mL)淬灭并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至5:1)纯化。获得为浅黄色油状物的所需化合物(7.47g，产率：60.9％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝227.1。
步骤2.化合物2-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代丁酸甲酯的制备
向获自上述步骤1的化合物(7.47g，33.0mmol)和K2CO3(22.8g，165mmol)于丙酮(60mL)中的溶液中加入碘甲烷(13.10g，92.28mmol，5.74mL)。将混合物在70℃搅拌16小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物。获得为浅黄色油状物的所需化合物(7.79g，产率：98.2％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝241.1。
步骤3.化合物4-溴-2-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代丁酸甲酯的制备
向获自上述步骤2的化合物(7.79g，32.4mmol)于CHCl3(80mL)中的溶液中加入Br2(4.66g，29.1mmol，1.50mL)。将混合物在75℃搅拌16小时。将反应混合物用NaOH(1N)调节至PH＝6至7，然后用H2O(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。所需化合物(9.91g，产率：95.8％)作为浅棕色油获得，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝319.0。
步骤4.化合物2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯的制备
向获自上述步骤3的化合物(9.91g，31.0mmol)和硫脲(2.83g，37.2mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中加入NaHCO3(3.13g，37.2mmol，1.45mL)。将混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将沉淀物在H2O(100mL)中研磨并通过过滤收集。获得为棕色固体的所需化合物(8.49g，产率：92.3％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝297.0。
步骤5.化合物2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯的制备
在0℃向获自上述步骤4的化合物(3g，10.1mmol)和TEA(1.53g，15.2mmol，2.11mL)于DCM(60mL)中的溶液中加入乙酰氯(794mg，10.11mmol，721uL)。将混合物在25℃搅拌1.5小时。在0℃加入第二批乙酰氯(794mg，10.1mmol，721uL)和TEA(1.53g，15.2mmol，2.11mL)，将混合物在25℃搅拌1小时。在0℃加入第三批乙酰氯(793.5mg，10.11mmol，721.38uL)和TEA(1.53g，15.16mmol，2.11mL)，将混合物在25℃搅拌1.5小时。将反应混合物用H2O(3mL)淬灭，然后加入无水Na2SO4，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至2:1)纯化。获得为浅黄色固体的所需化合物(1.4g，产率：32.6％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝339.1。
步骤6.化合物N-(4-(2-(4-氯苯基)-1-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备
向获自上述步骤5的化合物(1.4g，4.13mmol)于THF(50mL)中的溶液中部分地加入LiBH4(450mg，20.66mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl(40mL)淬灭并用EA(30mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至2:3)纯化。获得为浅黄色固体的所需化合物(970mg，产率：73.4％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝311.1。
步骤7.化合物N-(4-(2-(4-氯苯基)-1-氧代丙-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备
向获自上述步骤6的化合物(970mg，3.12mmol)于DCM(30mL)中的溶液中部分地加入含DMP(1.72g，4.06mmol)的DCM(20mL)。将混合物在25℃搅拌2小时。加入含DMP(1.72g，4.06mmol)的DCM(20mL)并将混合物在25℃搅拌1小时。加入含DMP(1.06g，2.50mmol)的DCM(20mL)并将混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物用DCM(40mL)稀释，用饱和Na2S2O3/饱和NaHCO3(1/1，200mL)淬灭，将有机层分离并且将水层用DCM(60mL)萃取，将合并的有机层用饱和Na2S2O3/饱和NaHCO3(1/1，100mL)、水(200mL×2)、盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。获得为黄色固体的所需化合物(1.03g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤8.化合物N-(4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备
向获自上述步骤7的化合物(1.03g，3.34mmol)和1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(961mg，5.00mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中加入K2CO3(922mg，6.67mmol)。将混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至1:1)纯化。将残余物通过制备型HPLC(柱：Venusil ASB Phenyl150×30mm×5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％至85％，9分钟)。获得为白色固体的所需化合物(219mg，产率：21.54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(br s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(s,1H),2.63(s,1H),2.25(s,3H),1.99(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝305.1。
步骤9.化合物4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-胺的制备
向获自上述步骤8的化合物(180mg，591umol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入甲磺酸(284mg，2.95mmol，210μL)。将混合物在80℃搅拌16小时。用固体NaHCO3将反应混合物调节至pH＝9至10并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至2:1)纯化。获得为浅黄色固体的所需化合物(137mg，产率：88.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.32(m,2H),7.20-7.16(m,2H),6.35(s,1H),4.90(br s,2H),2.46(s,1H),1.82(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝263.0。
以下实例类似于实例4(中间体27)的程序使用适当的起始材料和硫脲合成：
表2
实例5：
4-(2-(4-溴苯基)-1-甲氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(中间体33)
步骤1.化合物N-(4-(2-(4-溴苯基)-1-甲氧基丙-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备
在0℃向N-(4-(2-(4-溴苯基)-1-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺(200mg，563μmol，以中间体46中所述的类似方法合成)和N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(603mg，2.81mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入三甲基氧鎓；四氟硼酸盐(416mg，2.8mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用NH3.H2O(10mL)淬灭，用H2O(30mL)、HCl(1N，20mL)、饱和NaHCO3(20mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至1:1)纯化。获得为白色固体的所需化合物(41mg，产率：19.72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(br s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(s,1H),3.80(s,2H),3.34(s,3H),2.20(s,3H),1.68(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝371.0。
步骤2.化合物4-(2-(4-溴苯基)-1-甲氧基丙-2-基)噻唑-2-胺的制备
合成与中间体44中所述类似。获得为白色固体的所需化合物(20mg，产率：90.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.36(m,2H),7.18-7.13(m,2H),6.22(s,1H),4.83(br s,2H),3.84-3.73(m,2H),3.34(s,3H),1.65(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝327.0。
以下中间体使用适当的起始材料和硫脲，类似于实例5(中间体33)的程序合成：
表3
实例6：
1-(2-氨基噻唑-4-基)-1-(4-溴苯基)乙-1-醇(中间体38)
步骤1.化合物1-(4-溴苯基)丙烷-1,2-二酮的制备
向化合物1-(4-溴苯基)丙烷-2-酮(2.0g，9.4mmol，1.0当量)于二噁烷(20mL)中的溶液中加入SeO2(3.12g，28.1mmol，3.0当量)。将混合物在110℃搅拌4小时。冷却后，将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝96％:4％)纯化。获得为黄色油状物的所需化合物(960mg，产率：45％)。
步骤2.化合物3-溴-1-(4-溴苯基)丙烷-1,2-二酮的制备
向获自上述步骤1的化合物(960mg，4.23mmol，1.0当量)于CH3Cl(20mL)中的溶液中加入Br2(1.05g，6.34mmol，1.5当量)和AcOH(3滴)。将混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和Na2SO3(水溶液)(20mL)淬灭，用DCM(20mL×2)萃取并用盐水(15mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝94％:6％)纯化。获得为黄色油状物的所需化合物(800mg，产率：74％)。
步骤3.化合物(2-氨基噻唑-4-基)(4-溴苯基)甲酮的制备
向获自上述步骤2的化合物(800mg，2.62mmol，1.0当量)于MeOH(8mL)中的溶液中加入硫脲(200mg，2.62mmol，1.0当量)和NaHCO3。将混合物在50℃搅拌1.5小时。将混合物在减压下浓缩，用EA(15mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到所需的基团(680mg，产率：90％)。
化合物1-(2-氨基噻唑-4-基)-1-(4-溴苯基)乙-1-醇的步骤4制备
将化合物(2-氨基噻唑-4-基)(4-溴苯基)甲酮(200mg，0.71mmol，1.0当量)于无水THF(4mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴加入CH3MgBr(在THF中3M，1.6mL，4.9mmol，7.0当量)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，将混合物用EA(20mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。所得残余物通过制备型TLC纯化，得到所需化合物(40mg，产率：20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45–7.38(m,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,2H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),6.77(s,2H),6.30(s,1H),5.37(s,1H),1.67(s,3H)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝221.0
实例7：4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-5-d-2-胺
步骤1.化合物N-(5-溴-4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备
将含N-[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噻唑-2-基]乙酰胺(1g，3.28mmol)和NBS(700.74mg，3.94mmol)的DMF(10mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将反应冷却至室温，然后用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相并用盐水(50mL×3)洗涤，浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至3:1)纯化。获得为黄色固体的所需化合物(800mg，产率：52.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(br.s,1H),7.33-7.41(m,2H),7.24-7.32(m,2H),2.61(s,1H),2.29(s,3H),2.00(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝384.8。
步骤2.化合物4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]-5-氘-噻唑-2-胺的制备
将含获自上述步骤1的化合物(600mg，1.56mmol)和MsOH(751.43mg，7.82mmol)的CD3OD(8mL)的混合物在80℃搅拌16小时。用饱和含水NaHCO3将反应调节至pH＝8至9并用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相并用盐水(30mL)洗涤，浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至3:1)纯化以得到产物，其通过制备型TLC(PE:EA＝1:0至3:1)再纯化。获得为黄色油状物的所需化合物(100mg，产率：20.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(br.s,1H),7.33-7.41(m,2H),7.24-7.32(m,2H),2.61(s,1H),2.29(s,3H),2.00(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝263.8。
同时，获得为黄色固体的副产物5-溴-4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噻唑-2-胺(300mg，产率：52.2％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝343.1。
一般方法I
在0至10℃，向噻唑胺(1当量)于适当的有机溶剂(如DMF)中的溶液中加入NaH(1.2至1.5当量)，将所得混合物搅拌5至30分钟。向混合物中加入通过CDI激活的胺并搅拌4至16小时。一旦反应完成，将所得悬浮液用有机溶剂稀释并用盐水洗涤，然后干燥。过滤并蒸发后，通过研磨/制备型TLC/色谱法/制备型HPLC纯化所得残余物，得到产物。
实例8：4-(4-((3-(4-(2-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在10℃向4-(2-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-基)噻唑-2-胺(40mg，0.15mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(7mg，0.3mmol，2当量)。将所得混合物搅拌5分钟。向混合物中加入4-(4-((1H-咪唑-1-甲酰氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.15mmol，1当量)，并搅拌过夜。将反应物用水淬灭，用EA萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。将所得残余物通过制备型TLC(PE:EA＝3:1)纯化，得到35mg标题化合物(0.06mmol)，产率40％。MS(ESI)m/z(M+H)+＝588.2
一般方法II
在低于20℃向胺片段(1当量)和吡啶于适当的溶剂(如无水DCM)中的溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(2当量)。将混合物在室温搅拌4至6小时。一旦反应完成，将所得反应物用有机溶剂稀释并用盐水洗涤，然后干燥。过滤并蒸发后，通过研磨/制备型TLC/色谱法/制备型HPLC纯化所得残余物，得到产物。
实例9：4-(5-((3-(4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)嘧啶-2-基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在-20℃，将氯甲酸苯酯(336mg，2.2mmol，269.0μL)加入至含4-(5-(氨甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.1mmol)、吡啶(194mg，2.5mmol，198μL)的CH3CN(15mL)的混合物中。加入后，使混合物升温至25℃并在25℃搅拌0.25小时。在真空下除去溶剂。将残余物用冰水(15mL)研磨。从混合物中沉淀出白色固体。过滤混合物并收集固体，在真空下干燥。获得为白色固体的4-(5-(((苯氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(420mg，产率：38.2％)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝414.2。
向含4-(5-(((苯氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(139mg，336μmol)和4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-胺(50mg，168μmol)的DCE(10mL)的混合物中加入DMAP(41.0mg，337.0μmol，2当量)。将混合物在85℃搅拌16小时。在真空下浓缩混合物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM：MeOH＝13:1)纯化并通过制备型TLC(SiO2，DCM：MeOH＝12:1)进一步纯化。获得为白色固体的所需化合物(60mg，产率：57.7％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝616.2。
一般方法III
在0℃至室温向取代的噻唑-2-胺和hunig碱(N,N-二异丙基乙胺)或吡啶于适当的溶剂(如DCM或CH3CN或DCM/水)中的溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(2当量)。将混合物在室温搅拌2至4小时，并将所得反应物用有机溶剂稀释，并用盐水洗涤，然后干燥。过滤并蒸发后，通过色谱法纯化所得残余物，得到取代的噻唑-2-胺氨基甲酸酯。
将含取代的噻唑-2-胺氨基甲酸酯、胺和DMAP的适当的溶剂(如THF)的混合物加热至回流1至2小时。冷却后，蒸发所得反应物并用适当的有机溶剂(如EA)稀释，用盐水洗涤，然后干燥。过滤并蒸发后，通过研磨/制备型TLC/色谱法/制备型HPLC纯化所得残余物，得到产物。
实例10：1-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)苄基)-3-(4-(2- (4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲的制备
在0℃至室温向4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.34mmol，1当量)和三乙胺于无水DCM(5mL)中的溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(106mg，0.68mmol，2当量)并将混合物在室温搅拌4小时。用盐水淬灭，用EA萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(112mg)。
将含(4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(112mg，0.27mmol，1当量)、((1-(4-(氨甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.27mmol，1当量)和DMAP(52mg，0.4mmol，1.5当量)的THF(5mL)的混合物加热至回流1小时。冷却至室温，将反应混合物加入H2O(15mL)和EA(10mL×2)之间，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到作为白色粉末的((1-(4-((3-(4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(42mg)。
一般方法IV
将含胺和异氰酸酯-烷烃的THF的混合物在室温搅拌过夜。一旦反应完成，将所得悬浮液用有机溶剂稀释并用盐水洗涤，然后干燥。过滤并蒸发后，通过研磨/制备型TLC/制备型HPLC纯化所得残余物，得到产物。
实例11：1-乙基-3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲的制备
向4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻吩-2-胺(200mg，0.67mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入异氰酸基乙烷(48mg，0.67mmol)和TEA(136mg，1.34mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物在45℃减压浓缩以除去THF。将所得悬浮液用EtOAc稀释并用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。将所得残余物通过制备型TLC纯化，得到为浅黄色固体的所需化合物(164mg，产率：65.4％)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝367.1。
脱BOC一般方法
将Boc化合物溶于HCl/MeOH中，将反应混合物在室温搅拌1至2小时。将溶液浓缩至干燥，得到最终化合物。
实例12：化合物1-(4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)-3-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)脲盐酸盐的制备
向4-(5-((3-(4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，113.71μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(4M，2mL)。将混合物在25℃搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。获得为白色固体的所需化合物(47.0mg，产率：74.1％，HCl)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(br s,1H),9.66(br s,2H),8.05-7.92(m,2H),7.48-7.28(m,4H),7.21-7.10(m,2H),6.75(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.04-3.92(m,4H),3.24(br s,4H),1.57(s,6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝517.2。
以下实例类似于实例8、9、10、11和12的程序使用适当的中间体和对应片段合成：
表4
实例13：4-(4-((3-(4-(1-(4-溴苯基)乙基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯基)哌嗪-1- 甲酸叔丁酯的制备
向4-(4-((3-(4-(1-(4-溴苯基)乙烯基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg)于MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(12mg)，将混合物在室温在氢气压力下搅拌过夜。过滤并蒸发后，将获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-(4-((3-(4-(1-(4-溴苯基)乙基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(73mg)。
实例14：4-(5-((3-(4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)-3-氟吡 啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将1-(4-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)-3-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)脲(174mg，0.4mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.44mmol)、X-phos(39mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)和t-BuONa(46.1mg，0.48mmol)于甲苯(5mL)中的混悬液在90℃在N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并滤出固体，将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中并用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物，其通过快速柱纯化，得到所需产物(67mg，产率25％)。
实例15：5-((3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)-2-(3-甲 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：2-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯甲酸的制备
将4-(2-(甲氧基羰基)-4-((3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.42mmol，1当量)和KOH(23.5mg，0.42mmol，1当量)的混合物加热至回流0.5小时。冷却后，将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭、用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。所得残余物通过制备型TLC纯化，得到所需化合物(215mg)。
步骤2：4-(2-氨基甲酰基-4-((3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将2-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-((3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯甲酸(215mg，0.34mmol，1当量)、EDCI(132mg，0.69mmol，2当量)、HOBt(93mg，0.69mmol，2当量)和DIEA(133mg，1.03mmol，3当量)的混合物溶于THF(0.1M)中，并在室温搅拌15分钟。然后一次性加入NH4Cl(36.9mg，0.69mmol，2当量)并将反应在室温搅拌。一旦通过TLC分析判断完成，将所得悬浮液用EtOAc稀释并用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。通过研磨或制备型TLC纯化所得残余物，得到所需产物(201mg)。
实例16：1-((6-((2-羟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-3-(4-(2-(4-甲氧基苯基) 丙-2-基)噻唑-2-基)脲的制备
将含1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲(50g，0.13mmol，1.0当量)和2-氨基乙醇(11.9mg，0.19mmol，1.5当量)的EtOH的混合物加热至90℃达14小时。将反应冷却至室温后，浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-((6-((2-羟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲(21mg)。
实例17：1-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)-3-(1-(4-(哌嗪-1- 基)苯基)乙基)脲的制备
步骤1.2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的制备
在15℃向含2-(4-甲氧基苯基)乙酸(20.0g，120.4mmol)的MeOH(100mL)的混合物中加入H2SO4(1.2g，12.0mmol，642μL)。将混合物在85℃搅拌12小时。将混合物用EA(400mL)稀释，用饱和NaHCO3洗涤。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至15％)。获得为黄色油状物的所需产物(21.6g，产率：99.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝8.8Hz,2H)6.87(d,J＝8.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.69(s,3H),3.58(s,2H)
步骤2.化合物2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯的制备
在-78℃向获自上述步骤1的化合物(23.8g，132.2mmol)于THF(200mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M，159mL)。将混合物在-78℃搅拌20分钟。将乙酰基乙酸酯(13.5g，132.2mmol)加入到溶液中。然后将混合物温热至0℃并在0℃搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶色谱上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至15％)，得到为黄色油状物的所需化合物(14.23g，产率：48.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.97(s,1H),7.25-7.23(m,1.5H),7.07-7.03(m,2H),6.87 -6.85(m,2H),4.63(s,0.5H),3.80(s,3H),3.78(s,1.5H),3.73(s,1.5H),3.67(s,3H),2.15(s,1.5H),1.83(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝223.1
步骤3.化合物2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3-氧代丁酸甲酯的制备
在15℃向含获自上述步骤2的化合物(14.5g，65.4mmol)和K2CO3(45.2g，326.9mmol)的丙酮(100mL)的混合物中加入CH3I(26.0g，183.3mmol)。将混合物在70℃搅拌12小时。过滤混合物，在真空中浓缩滤液，得到残余物。将残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至15％)。获得所需化合物(9.76g，产率：63.2％)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,2H),6.95-6.86(m,2H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.10(s,3H),1.77(s,3H)
步骤4.化合物4-溴-2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3-氧代丁酸甲酯的制备
在15℃向获自上述步骤3的化合物(1g，4.2mmol)于CHCl3(20mL)中的溶液中加入Br2(676mg，4.2mmol)。将混合物在73℃搅拌12小时。将混合物用H2O(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。获得所需产物(1.03g，粗品)，其为无色油状物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝315.1
步骤5.化合物2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的制备
将含获自上述步骤4的化合物(1.03g，3.3mmol)、硫脲(299mg，3.9mmol)和NaHCO3(329mg，3.9mmol)的MeOH(15mL)的混合物在50℃搅拌1小时。将混合物直接在真空中浓缩。将残余物用H2O(20mL)在15℃研磨10分钟，过滤并将滤饼在真空中浓缩，得到残余物。获得为黄色固体的所需产物(0.79g，产率：82.68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.18(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.88–6.86(m,2H),5.95(s,1H),3.73(s,3H),3.61(s,3H),1.77(s,3H)。
步骤6.化合物2-(4-甲氧基苯基)-2-(2-((苯氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯的制备
在0℃向含获自上述步骤5的化合物(300mg，1.03mmoL)和吡啶(97.4mg，1.23mmol)的CH3CN(3mL)的混合物中加入氯甲酸苯酯(169mg，1.08mmol)。将混合物在15℃搅拌3小时。将混合物直接在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚中的乙酸乙酯＝0至30％)纯化，得到所需化合物(330mg，产率：77.97％)，获得为黄色油状物的所需化合物。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝413.0
步骤7.化合物4-(4-(1-(3-(4-(1-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)乙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将含获自上述步骤6的化合物(330mg，800μmol)和4-[4-(1-氨乙基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(269mg，880μmol)的THF(2mL)的混合物在微波下在100℃搅拌1小时。将混合物直接在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至80％)。获得为黄色油状物的所需化合物(441mg，产率：88.37％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝646.2
步骤8.化合物4-(4-(1-(3-(4-(1-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)乙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在15℃向获自上述步骤7的化合物(370mg，593μmol)于THF(10mL)中的溶液中加入LiBH4(26mg，1.2mmol)。将混合物在15℃搅拌12小时。将混合物用饱和NH4Cl(15mL)稀释并用EA(3×15mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至100％)，得到所需化合物(307mg，产率：87.0％)，获得为黄色固体的所需化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.06(m,2H),6.86-6.80(m,4H),6.45(s,1H),4.94-4.91(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.81-3.77(m,4H),3.56-3.54(m,4H)3.09-3.07(m,4H),1.56(d,J＝1.6Hz,3H),1.49(s,9H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤9.化合物1-(4-(1-羟基-2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)-3-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙基)脲盐酸盐的制备
在15℃向获自上述步骤8的化合物(50mg，83.93μmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(4M，2mL)。将混合物在15℃搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩，得到所需化合物(34mg，产率：76.1％)，获得为黄色固体的所需化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(br s,1H),9.11(br s,2H),7.36-7.23(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(s,1H),4.77-4.73(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.70(s,3H)3.34-3.31(m,4H),3.24-3.16(m,4H),2.07(s,1H),1.55(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝496.2
步骤10.化合物4-(4-(1-(3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)乙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向草酰氯(68.2g，537.14μmo)于DCM(2mL)中的溶液中加入DMSO(66mg，839μmol)。10分钟后，加入含获自上述步骤9的化合物(100mg，168μmol)的DCM(2mL)并在-78℃搅拌1小时。加入Et3N(170mg，1.68mmol)并再搅拌10分钟，然后升温至15℃并再搅拌1小时。将混合物用H2O(20mL)稀释，用DCM(3×20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。获得为黄色油状物的所需产物(120mg，粗品)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤11.化合物4-(4-(1-(3-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)脲基)乙基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将含获自上述步骤10的化合物(100mg，168μmol)、(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(49mg，252.6μmol)和K2CO3(47mg，337μmol)的MeOH(5mL)的混合物在15℃搅拌1小时。将反应物直接在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：65％至95％，10分钟)纯化，得到所需化合物(50mg，产率：50.34％)，获得为黄色油状物的所需化合物。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝590.3
步骤12.化合物1-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)-3-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙基)脲的制备
使用脱BOC方法获得为黄色固体的所需化合物(39mg，产率：87.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(br s,1H),9.22(br s,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),6.81-6.79(m,1H),4.76-4.73(m,1H),3.71(s,3H),3.39(s,1H),3.35-3.32(m,4H)3.24-3.16(m,4H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS(ESI)m/z(M+Na)+＝512.3
实例18：1-(4-(2-(4-环丙基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苄基) 脲的制备
步骤1：4-(4-((3-(4-(2-(4-环丙基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)脲基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向获自上述步骤1的化合物(81mg，0.13mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(14mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg，0.013mmol)、KOAc(25mg，0.26mmol)。将反应混合物在115℃在N2气氛下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用EA洗涤。在减压下除去滤液并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2:1)纯化以得到为白色固体的所需化合物(45mg，产率：60.2％)。
步骤2.化合物1-(4-(2-(4-环丙基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苄基)脲的制备
使用实例9中所述的程序获得为白色固体的所需化合物(40mg，HCl盐，产率：100％)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝476.2。
实例19：1-(4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)-3-(2-羟乙基-2,2-d2) 脲
步骤1.化合物N-(2,2-二氘-2-羟基-乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃向2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯(1g，5.29mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入LiAlD4(364.8mg，7.93mmol)，然后将混合物在80℃搅拌3小时。滴加EA(20mL)和H2O(5mL)，然后用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。获得为黄色油状物的所需化合物(610mg，产率：70.7％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.17(br s,1H),3.24(d,J＝5.6Hz,2H),3.08(br s,1H),1.42(s,9H)。
步骤2.化合物2-氨基-1,1-二氘-乙醇的制备
将含获自上述步骤1的化合物(610mg，3.74mmol)的HCl/MeOH(4M，5mL)的混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩。获得为黄色油状物的所需化合物(520mg，粗品，HCl)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.80(q,J＝5.7Hz,2H)。
步骤3.化合物N-[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯的制备
在0℃向4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噻唑-2-胺(500mg，1.90mmol)和吡啶(752.60mg，9.51mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中加入氯甲酸苯酯(327.7mg，2.09mmol)，然后将混合物在0℃搅拌1小时。将残余物倒入水(30mL)中。将水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得为黄色油状物的所需化合物(830mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝383.0
步骤4.化合物1-[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噻唑-2-基]-3-(2,2-二氘-2-羟基-乙基)脲的制备
将含获自上述步骤3的化合物(400mg，1.04mmol)、获自上述步骤2的化合物(98.9mg，1.57mmol)和DMAP(12.8mg，104.48umol)的DCE(20mL)的混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*40mm*5um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：28％至58％，10分钟)。获得为白色固体的所需化合物(90mg，产率：24.5％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝352.1。
SFC：柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在5.5分钟内5％至40％的B并保持40％持续3分钟，然后5％的B持续1.5分钟；流速：2.5mL/分钟；柱温：40℃，(P1:Rf＝4.159分钟，P2:Rf＝4.831分钟)。
步骤5.化合物1-[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噻唑-2-基]-3-(2,2-二氘-2-羟基-乙基)脲的制备
通过SFC(柱：大赛璐CHIRALPAK IG(250mm×30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2OETOH]；B％：40％至40％，分钟)分离获自上述步骤4的化合物(90mg，255.79umol)。获得为白色固体的手性异构体1(26.85mg，产率：29.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,2H),7.22-7.19(m,2H),6.69(s,1H),3.23(d,J＝5.5Hz,2H),2.48(s,1H),1.84(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝351.9。SFC Rf＝4.151分钟。
获得为白色固体的手性异构体2(27.90mg，产率：31.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.35(m,2H),7.31-7.27(m,2H),6.76(s,1H),3.31(d,J＝5.5Hz,2H),2.55(s,1H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝351.9。SFC:Rf＝4.815分钟。
一般方法A
将羧酸(1当量)、EDCI(2至2.5当量)，与或不与HOBt(2当量)和DIEA(3当量)/吡啶/DMAP溶解于THF/DMF中并在室温搅拌15至30分钟。然后一次性加入胺(1当量)，并将反应物在室温至70℃搅拌2至16小时。一旦反应完成，将所得悬浮液用有机溶剂稀释并用盐水洗涤，然后干燥。过滤并蒸发后，通过研磨/制备型TLC/色谱法/制备型HPLC纯化所得残余物，得到产物。
实例20：化合物4-((2-羟乙基)氨基)-N-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2- 基)苯甲酰胺的制备
向4-((2-羟乙基)氨基)苯甲酸(200mg，1.10mmol)和4-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基]噻唑-2-胺(261.98mg，919.85umol，HCl)于Py(8mL)中的溶液中加入EDCI(440.84mg，2.30mmol)。将混合物在70℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：艾杰尔(Agela)ASB 150×25mm×5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：48％至78％，10分钟)。获得为黄色固体的所需化合物(52mg，产率：13.57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(br s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.54(t,J＝5.9Hz,2H),3.16(t,J＝5.9Hz,2H),1.62(s,6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝412.5。
一般方法B
通过在适当的溶剂(如DCM)中使用SOCl2获得酰氯。在0℃在N2下向酰氯于DCM中的溶液中缓慢加入TEA或吡啶(3当量)及胺(1当量)，且在室温进一步搅拌0.5至2小时。一旦反应完成，将其用H2O淬灭，用EA萃取并用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。将所得残余物通过研磨/制备型TLC/色谱法/制备型HPLC纯化，得到产物。
实例21
向4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯甲酸(150mg，438.16umol)于DCM(6mL)中的溶液中加入SOCl2(31.8uL，438.16umol)。将混合物在25℃搅拌1小时。加入Py(176.74uL，2.19mmol)并将反应物在25℃搅拌5分钟，然后加入4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噻唑-2-胺(115.07mg，437.94umol)并将混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至1:1)。获得为无色油状物的所需化合物(152mg，产率：54.4％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝587.1。
实例22：化合物N-(4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2,6-二氟- 4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
步骤1.化合物2-(4-氯苯基)-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)丙酸甲酯的制备
将含嘧啶-2-胺(1.0g，10.5mmol)和4-溴-2-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-丁酸甲酯(3.36g，10.5mmol)的EtOH(20mL)的混合物在80℃搅拌16小时。将反应在减压下浓缩并用CH2Cl2(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并将水相用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化，得到为白色固体的2-(4-氯苯基)-2-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基-丙酸甲酯(1.48g，产率：40.1％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝316.0。
步骤2.化合物2-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯的制备
向2-(4-氯苯基)-2-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基-丙酸甲酯(600mg，1.90mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中加入NH2NH2.H2O(650mg，11.04mmol，85％纯度)。加入后，将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，DCM:MeOH＝100/1至10/1)纯化，得到为白色固体的2-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(60mg，产率：33.9％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝280.1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.32(s,1H),3.72(s,3H),1.79(s,3H)。
步骤3.化合物4-(4-((4-(2-(4-氯苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将SOCl2(92mg，772umol)加入到4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯甲酸(220mg，644umol)于DCM(10mL)中的溶液中，然后加入DMF(13mg，172umol)并将反应混合物在25℃搅拌1小时，然后将Py(204mg，2.57mmol)加入到反应混合物中并在25℃搅拌10分钟，然后将2-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(120mg，429umol)加入到反应混合物中并在25℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到为无色胶状物的4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，产率：38.9％产率，84％纯度)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝604.1。
步骤4.化合物4-(4-((4-(2-(4-氯苯基)-1-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃向4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，199umol)于THF(8mL)中的溶液中加入LiBH4(4M，248uL)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物倒入5mL饱和NH4Cl中并用EtOAc(8mL×2)萃取，将萃取物用水(8mL×3)、盐水(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到为浅棕色胶状物的4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，粗品)，其不经任何纯化即用于下一步骤。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝576.1。
步骤5.化合物4-(4-((4-(2-(4-氯苯基)-1-氧代丙-2-基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg，295umol)于DCM(10mL)中的溶液中加入DMP(500mg，1.18mmol)，加入后，将反应混合物在25℃搅拌4小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3/饱和Na2S2O3(10mL/10mL)洗涤3次，然后用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到为浅棕色胶状物的4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，粗品)，其不经任何纯化即用于下一步骤。
步骤6.化合物4-(4-((4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，261umol)和1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(75.3mg，392umol)于MeOH(8mL)中的溶液中加入K2CO3(72.2mg，522.63umol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用10mL水稀释并用EtOAc(10mL×2)萃取，将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，得到为乳白色固体的4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]-1H-咪唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12mg，产率：8.1％)。
步骤7.化合物N-(4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
向4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]-1H-咪唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12mg，21.05umol)于MeOH(0.3mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，900uL)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件)纯化，得到为浅棕色固体的N-[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]-1H-咪唑-2-基]-2,6-二氟-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(5mg，产率：40.2％产率，2HCl盐)。
MS(ESI)m/z(M+Na)+＝492.3。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(br d,J＝8.4Hz,2H),7.40(br d,J＝8.4Hz,2H),7.22(s,1H),6.76(br d,J＝12.4Hz,2H),3.65-3.59(m,4H),3.39-3.32(m,4H),3.20(s,1H),1.97(s,3H)。
实例23：N-(4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)噁唑-2-基)-2,6-二氟-4-(哌嗪-1- 基)苯甲酰胺的制备
步骤1.化合物2-(2-氨基噁唑-4-基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯的制备
向4-溴-2-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代丁酸甲酯(1.00g，3.13mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中加入脲(282mg，4.69mmol)并将混合物在80℃搅拌20小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，得到为黄色固体的2-(2-氨基噁唑-4-基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(50.0mg，产率：4.2％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝281.1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(s,4H),6.98(s,1H),3.71(s,3H),1.85-1.79(m,3H)。
步骤2.化合物4-(4-((4-(2-(4-氯苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将SOCl2(38.0mg，321umol)加入到4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2,6-二氟-苯甲酸(91.0mg，267umol)于DCM(5mL)中的溶液中。加入DMF(5.0mg，71.3umol)并将反应混合物在25℃搅拌1小时。然后将Py(85.0mg，1.07mmol)加入到上述反应混合物中并在25℃搅拌10分钟，然后将2-(2-氨基噁唑-4-基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(50.0mg，178umol)加入到反应混合物中并在25℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(3mL)、盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到为无色胶状物的4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]噁唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(42.0mg，产率：30％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝605.1。
步骤3.化合物4-(4-((4-(2-(4-氯苯基)-1-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃在N2气氛下，向LiBH4(4M，83uL)于THF(3mL)中的溶液中加入4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]噁唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40.0mg)于THF(2mL)中的溶液。加入后，将反应混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物倒入5mL饱和NH4Cl中并用EtOAc(8mL×2)萃取，将萃取物用水(8mL×3)、盐水(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到为白色固体的4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]噁唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28.0mg，粗品)，其不经任何纯化即用于下一步骤。
步骤4.化合物4-(4-((4-(2-(4-氯苯基)-1-氧代丙-2-基)噁唑-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]噁唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28.0mg，粗品)于DCM(5mL)中的溶液中加入DMP(41.0mg，97.05umol)，加入后，将反应混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用饱和NaHCO3/Na2S2O3(10mL/10mL)洗涤3次，然后用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到为浅棕色固体的4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基]噁唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，粗品)，其不经任何纯化即用于下一步骤。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝575.1。
步骤5.化合物4-(4-((4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)噁唑-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基]噁唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，粗品)和1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(15.0mg，78.3umol)于MeOH(4mL)中的溶液中加入K2CO3(14.0mg，104umol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物用H2O(5mL)稀释，用EtOAc(5mL×3)萃取，将合并的萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到为浅棕色胶状物的4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噁唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28.0mg，粗品)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝571.1。
步骤6.化合物N-(4-(2-(4-氯苯基)丁-3-炔-2-基)噁唑-2-基)-2,6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备
向4-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噁唑-2-基]氨基甲酰基]-3,5-二氟-苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25.0mg，粗品)于DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，得到为浅棕色固体的N-[4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-丙-2-炔基]噁唑-2-基]-2,6-二氟-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(7.5mg，产率：28.7％，TFA盐)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝471.3。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(s,1H),7.58(br d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.29(m,2H),6.72(br d,J＝11.8Hz,2H),3.65-3.54(m,4H),3.42-3.35(m,4H),2.98(s,1H),1.90(s,3H)。
一般方法C
将羧酸(1当量)、HATU(1.2当量)或HBTU或PyBOP，以及TEA或DIEA(3当量)溶解于适当的有机溶剂(如THF或DMF)中并且在室温搅拌15至30分钟。然后一次性加入胺(1至1.5当量)，将反应物在室温至100℃搅拌4至16小时。一旦反应完成，将所得悬浮液用有机溶剂稀释并用盐水洗涤，然后干燥。过滤并蒸发后，通过研磨/制备型TLC/色谱法/制备型HPLC纯化所得残余物，得到产物。
实例24：化合物N-(4-(2-(4-溴苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲基甲酰胺的制备
在25℃向3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代环丁烷羧酸(1.36g，3.84mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入PyBOP(2.00g，3.84mmol)。搅拌10分钟后，在25℃加入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-溴苯基)丙酸甲酯(523.61mg，1.53mmol)和DIPEA(594.97mg，4.60mmol)，并将混合物在25℃搅拌12小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至25％)。获得为黄色油状物的所需化合物(1.4g，粗品)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝643.1
表5.以下实例类似于实例20、21和24的程序使用适当的中间体和对应片段合成
表6：以下实例类似于实例20、21、22、23和24的程序使用适当的中间体和对应片段合成
表7.以下实例类似于实例21和24的程序使用适当的中间体和对应片段合成
实例25：6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-N-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻 唑-2-基)烟酰胺
步骤1.化合物6-氯-N-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)烟酰胺的制备
将含化合物4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.35mmol，HCl盐)、化合物6-氯烟酸(83.0mg，0.53mmol)和EDCI(135mg，0.70mmol)的吡啶(3mL)的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝2:1)纯化。获得为黄色油状物的所需化合物(63mg，46.26％产率)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝388.0
步骤2.化合物6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-N-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)烟酰胺的制备
将含获自上述步骤1的化合物(63mg，0.16mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(43.0mg，0.49mmol)和DIEA(84.0mg，0.65mmol)的DMF(5mL)的混合物在65℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(水(0.05％HCl)-ACN])。获得为黄色固体的所需化合物(25.01mg，35.0％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43-8.32(m,1H),8.18-8.11(m,1H),7.35(s,1H),7.23-7.14(m,3H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),3.76(m,4H),1.70(s,6H)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝440.2
实例26：化合物6-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-(2-(对甲苯基)丙-2- 基)噻唑-2-基)烟酰胺的制备
向化合物6-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(2-(对甲苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)烟酰胺(0.03g，69μmol，1当量)于CH3CN(10mL)中的溶液中加入2-溴乙醇(9.47mg，76μmol，5μL，1.1当量)和K2CO3(19mg，137.8μmol，2当量)。然后将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％至45％，7.5分钟)。获得为白色固体的化合物(2.3mg，产率：6.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09-9.05(m,1H),8.33-8.28(m,1H),7.75(br d,J＝8.8Hz,3H),7.45-7.41(m,1H),7.13-7.08(m,3H),7.06-7.02(m,1H),6.61-6.57(m,1H),3.83-3.77(m,3H),3.64-3.55(m,1H),2.45-2.38(m,8H),2.26-2.18(m,1H),1.63-1.58(m,3H),1.19(s,6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝480.3。
实例27：(1r,3r)-N-(4-(2-(4-溴苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)-3-(羟甲基)环 丁烷-1-甲酰胺
步骤1.化合物3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲酸甲酯的制备
在25℃向甲基3-(羟甲基)环丁烷甲酸甲酯(200mg，1.39mmol)和咪唑(189mg，2.77mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TBDPSCl(458mg，1.66mmol，427μL)。将溶液在25℃搅拌12小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，用H2O(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至20％)。获得为黄色油状物的所需化合物(420mg，产率：79.1％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝383.1
步骤2.化合物3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲酸的制备
在0℃向含获自上述步骤1的化合物(412mg，1.08mmol)的THF(1.5mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)的混合物中加入LiOH.H2O(90.6mg，2.16mmol)。将混合物在25℃搅拌3小时。将混合物用H2O(15mL)稀释，调节pH＝6至7，用EA(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。获得为黄色固体的所需化合物(413mg，粗品)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS(ESI)m/z(M+Na)+＝391.1
步骤3.化合物2-(4-溴苯基)-2-(2-((1R,3R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲酰氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯的制备
将获自上述步骤2的化合物(410mg，1.11mmol)和DIPEA(173mg，1.34mmol，233μL)于DCM(5mL)中的溶液在20℃搅拌10分钟。在20℃加入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-溴苯基)丙酸甲酯(152mg，446μmol)和PyBOP(580mg，1.11mmol)。将混合物在20℃搅拌12小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至20％)。获得为黄色油状物的所需化合物A(194mg，粗品)。获得为黄色油状物的另一所需化合物B(186mg，粗品)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。在最终的步骤中确认手性产物。
步骤4.化合物(1R,3R)-N-(4-(2-(4-溴苯基)-1-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲酰胺的制备
在20℃向获自上述步骤3的化合物于THF(5mL)中的溶液中加入LiBH4(31mg，1.40mmol)。将混合物在20℃搅拌12小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至30％)。获得为黄色油状物的所需化合物(77mg，产率：41.4％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝663.1
步骤5.化合物(1R,3R)-N-(4-(2-(4-溴苯基)-1-氧代丙-2-基)噻唑-2-基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲酰胺的制备
在20℃向含戴斯-马丁(73mg，171.2μmol，53μL)的DCM(2mL)的混合物中加入获自上述步骤4的化合物(77mg，132μmol)于DCM(2mL)中的溶液。将混合物在20℃搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3(10mL)/饱和Na2S2O4(10mL)淬灭，用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。获得为黄色固体的所需化合物(77mg，粗品)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6.化合物(1R,3R)-N-(4-(2-(4-溴苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁烷甲酰胺的制备
将获自上述步骤5的化合物(77mg，116μmol)、1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(34mg，174.5μmol)和K2CO3(32mg，232.7μmol)于MeOH(2mL)中的溶液在20℃搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至15％)。获得为黄色油状物的所需化合物(37mg，产率：48.3％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝657.1
步骤7.化合物(1R,3R)-N-(4-(2-(4-溴苯基)丁-3-炔-2-基)噻唑-2-基)-3-(羟甲基)环丁烷甲酰胺的制备
在20℃向获自上述步骤6的化合物(37mg，56.3μmol)于THF(2mL)中的溶液中加入TBAF(1M，0.1mL)。将混合物在20℃搅拌12小时。将混合物用EA(50mL)稀释，用H2O(10mL×3)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝0至15％)。获得为黄色固体的所需化合物(12.61mg，产率：53.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.28(br s,1H),7.56-7.48(m,4H),6.91(s,1H),3.65(d,J＝4.4Hz,2H),3.34 -3.30(m,1H),2.77(s,1H),2.63-2.61(m,1H),2.52-2.43(m,2H),2.34-2.32(m,2H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝419.0。
使用与上述类似的程序合成其它异构体。
实例28：4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基) 噻唑-2-基)苯甲酰胺
向化合物4-甲酰基-N-(4-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(120mg，0.32mmol)和2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(42mg，0.32mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入NaBH3CN(59mg，0.95mmol)和HOAc(2滴)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(DCM:MeOH＝1:0至10:1)纯化。获得为白色固体的所需化合物(80mg，产率：51.4％)。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝495.2
使用方法
ALPK1是胞浆内丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，其在激活先天免疫应答中起重要作用。ALPK1结合细菌病原体相关的分子模式代谢物(PAMP)、ADP-D-甘油基-β-D-甘露庚糖(ADP-庚糖)。ALPK1-ADP-庚糖结合通过ALPK1 N-末端结构域处的直接相互作用而发生。这种相互作用刺激ALPK1的激酶活性及其磷酸化和TRAF相互作用蛋白与叉头相关结构域(TIFA)的激活。TIFA激活又触发促炎NFkB信号传导，包括促炎细胞因子和趋化因子表达和/或分泌。因此，本文公开的化合物通常可用作ALPK1激酶活性和NFkB促炎信号传导的下游激活的抑制剂。
本公开提供式I化合物或如本文所述的其子实施例的用途，用于抑制靶组织中的ALPK1激酶活性和减轻炎症。该方法还涵盖式I化合物或如本文所述的其子实施例的用途，用于治疗以过度或不适当的ALPK1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、病症或病状。在实施例中，该疾病、病症或病状选自脓毒症、癌症、螺旋腺瘤、螺旋腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“ROSAH”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“PFAPA”)综合征。在实施例中，癌症选自肺癌、结肠癌和口腔鳞癌。在实施例中，癌症是口腔鳞癌。
在实施例中，本公开提供通过使哺乳动物细胞或靶组织与式I化合物或本文所述的子实施例接触来抑制该细胞或靶组织中的ALPK1激酶活性的方法。在实施例中，该方法包含以有效抑制受试者的靶细胞或组织中的ALPK1激酶活性的量向受试者施用包含式I化合物或本文所述的子实施例的药物组合物。在实施例中，该方法包含通过向受试者施用式I化合物或本文所述的子实施例或包含该化合物的药物组合物来减少需要此类疗法的受试者的靶组织中的炎症。
在实施例中，本公开提供治疗患有以过度或不适当的ALPK1激酶活性激活为特征的疾病或病症的受试者的方法，该方法包含向受试者施用式I化合物或本文所述的子实施例。在实施例中，该疾病或病症选自脓毒症、癌症、螺旋腺瘤、螺旋腺癌、ROSAH综合征和PFAPA综合征。
在实施例中，该疾病或病症是螺旋腺瘤或螺旋腺癌，并且该方法包含向需要此类治疗的受试者施用式I化合物或本文所述的子实施例。在实施例中，需要治疗的受试者是经诊断患有螺旋腺瘤或螺旋腺癌并且携带ALPK1中的一个或多个基因突变的受试者。在实施例中，基因突变中的至少一个是激活突变。在实施例中，ALPK1中的基因变体是p.V1092A，如Rashid等人,《自然-通讯》(2019)中所述。
在实施例中，该疾病或病症是ROSAH，并且该方法包含向需要此类治疗的受试者施用式I化合物或本文所述的子实施例。在实施例中，需要治疗的受试者是被诊断患有ROSAH并且携带ALPK1中的一个或多个基因突变的受试者。在实施例中，基因突变中的至少一个是激活突变。在实施例中，ALPK1基因中的基因突变是c.710C>T，p.T237M，如Williams等人,《医学遗传学》21:2103至2115(2019)中所述。
在实施例中，该疾病或病症是PFAPA，并且该方法包含向需要此类治疗的受试者施用式I化合物或本文所述的子实施例。在实施例中，需要治疗的受试者是被诊断患有PFAPA或具有PFAPA的临床症状并且携带ALPK1中的一个或多个基因突变的受试者。在实施例中，基因突变中的至少一个是激活突变。在实施例中，ALPK1基因中的基因突变是2770T>C，p.(S924P)，如Sangiorgi等人《欧洲人类遗传学杂志》(2019)中所述。
在实施例中，该疾病或病症是选自肺癌、结肠癌和口腔鳞癌的癌症。在实施例中，癌症是口腔鳞癌。在实施例中，需要治疗的受试者是经诊断患有癌症的受试者，其中癌细胞携带ALPK1中的至少一个激活突变，或其中癌细胞以与受试者的非癌细胞相比升高的水平表达ALPK1 mRNA或蛋白质。
在实施例中，本公开进一步提供鉴别用于用式I化合物或本文所述的子实施例治疗的疾病、病症或病状的方法，该方法包含与不涉及该疾病、病症或病状的参考的细胞或组织相比，测定来自诊断患有该疾病、病症或病状的受试者的生物样品的ALPK1中的激活突变和ALPK1 mRNA或蛋白质在涉及该疾病、病症或病状的细胞或组织中的过表达中的一者或多者。在实施例中，ALPK1中的激活突变是2770T>C，p.(S924P)。
在本文所述方法的上下文中，术语“治疗”可指改善或稳定与所治疗的疾病、病症或病状相关的一种或多种症状。术语“治疗”还可涵盖疾病、病症或病状的管理，是指受试者得自疗法但该疗法不导致潜在疾病、病症或病状治愈的有益效果。
在其中向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物的实施例中，治疗有效量是足以实现所需治疗结果的量，例如所治疗的疾病、病症或病状的一种或多种症状的改善或稳定。
在实施例中，治疗有效量是实现与标准疗法相比至少等效的治疗效果所需的量。标准疗法的实例是FDA批准的用于治疗相同疾病、病症或病状的药物。
在本文所述的任何方法的上下文中，受试者优选地是人，但可以是非人哺乳动物，优选地非人灵长类动物。在其它实施例中，非人哺乳动物可以是例如狗、猫、啮齿动物(例如小鼠、大鼠、兔)、马、牛、绵羊、山羊或任何其它非人哺乳动物。
在实施例中，人类受试者选自成人，小儿或老年患者，这些术语由执业医师理解，例如由美国食品和药物管理局定义。
药物组合物
在实施例中，本公开提供药物组合物，其包含式I化合物或如本文所述的其子实施例，和一种或多种载体或赋形剂，优选地药学上可接受的载体或赋形剂。如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。用于制备药物组合物的赋形剂通常是已知当施用于人或动物体时安全且无毒的那些。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于无菌液体、水、缓冲盐水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、油、洗涤剂、悬浮剂、碳水化合物(例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质和任何前述物质的合适混合物。用于组合物中的具体赋形剂将取决于各种因素，包括所配制的化合物的化学稳定性和溶解度以及预期的施用途径。
药物组合物可以散装或单位剂型提供。尤其有利的是将药物组合物配制成易于施用和剂量均匀的单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于待治疗的受试者的物理离散单位；每个单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。单位剂型可以是安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂、胶囊、IV袋或气雾剂吸入器上的单个泵。
在治疗应用中，剂量可根据活性化合物的化学特性和物理特性以及受试者的临床特征(包括例如年龄、体重和共病)而变化。通常，剂量应该是治疗有效量。药物组合物的有效量是提供由临床医生或其它合格观察者注意到的客观可识别的改善的量。例如，减轻病症、疾病或病状的症状。
本文所述的药物组合物可以采取任何合适的形式(例如液体、气雾剂、溶液、吸入剂、雾剂、喷雾剂；或固体、粉末、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、贴剂等)，用于通过任何所需途径(例如肺、吸入、鼻内、口服、含服、舌下、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、胸膜内、鞘内、经皮、经粘膜、直肠等)施用。在实施例中，药物组合物呈口服可接受的剂型的形式，包括但不限于胶囊、片剂、含服形式、锭剂、糖锭和呈乳液、水性悬浮液、分散液或溶液形式的口服液体。胶囊可以含有赋形剂，如惰性填料和/或稀释剂，包括淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素，如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可以加入润滑剂，如硬脂酸镁。
在实施例中，药物组合物为片剂形式。片剂可包含单位剂量的本文所述的化合物以及惰性稀释剂或载体，如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。片剂可进一步包含非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙，或纤维素或其衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和淀粉，如玉米淀粉。片剂可进一步包含粘合剂和成粒剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如可溶胀交联聚合物，如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如丁基化羟基甲苯)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂，如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。片剂可以是包衣片剂。包衣可以是保护膜包衣(例如蜡或清漆)或设计用于控制活性化合物释放的包衣，例如延迟释放(在摄入后的预定滞后时间后释放活性物质)或在胃肠道中的特定位置释放。后者可以例如使用肠溶膜包衣，如以商品名 销售的那些来实现。
片剂制剂可通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法制备，并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和粉状糖。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。
在实施例中，药物组合物呈硬或软明胶胶囊的形式。根据该制剂，本发明的化合物可以呈固体、半固体或液体形式。
在实施例中，药物组合物呈适合肠胃外施用的无菌水溶液或分散体形式。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内，肌内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内和颅内注射或输注技术。
在实施例中，药物组合物呈适合通过直接注射或通过加入到用于静脉内输注的无菌输注流体来施用的无菌水溶液或分散体形式，并且包含溶剂或分散介质，其含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物或一种或多种植物油。溶液或悬浮液可以在助溶剂或表面活性剂的帮助下在水中制备。合适的表面活性剂的实例包括聚乙二醇(PEG)-脂肪酸和PEG-脂肪酸单酯和二酯、PEG甘油酯、醇-油酯交换产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖及其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、离子表面活性剂、脂溶性维生素及其盐、水溶性维生素及其两亲衍生物、氨基酸及其盐，以及有机酸及其酯和酸酐。分散体也可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。
本公开还提供包含用于本文所述的方法的药物组合物的包装和试剂盒。该试剂盒可包含一个或多个容器，其选自由以下组成的组：瓶、小瓶、安瓿、泡罩包装和注射器。该试剂盒可以进一步包括一个或多个使用说明书、一个或多个注射器、一个或多个施用器，或适合于重构本文所述的化合物或组合物的无菌溶液。
除非另外指明，否则本文所用的所有百分比和比率均按重量计。
通过以下非限制性实例进一步描述和举例说明本发明。
实例
在实施例中，式I化合物或本文所述的子实施例是如例如在体外激酶测定中所测量的ALPK1的抑制剂，或设计用于测量ALPK1途径激活的下游靶标的激活(例如NFkB转录激活)和促炎细胞因子和趋化因子(如IL-8，其也称为CXCL-8)的分泌的测定。通常，计算机程序XL拟合用于数据分析，包括非线性回归分析。半数最大抑制浓度(IC50)用作测定中化合物有效性的量度。使用以下逻辑方程确定IC50值：Y＝最小+(最大－最小)/(1+(X/IC50)^-hillslpoe)，其中Y是化合物浓度X下的值。使用GraphPad Prism 6.00版软件进行浓度响应曲线拟合。
ALPK1体外激酶测定
使用ADP-庚糖作为ALPK1配体和其激酶活性的激活剂以及TIFA蛋白作为ALPK1磷酸化底物在体外测定中测量ALPK1激酶活性。由于磷酸化的TIFA蛋白寡聚化，均相时间分辨荧光(HTRF)用于测量蛋白：HA标记的TIFA蛋白之间的蛋白相互作用作为TIFA磷酸化的指示。
简言之，用培养在含抗生素(青霉素/链霉素，G418)的补充有10％胎牛血清(FBS，HycloneTM)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中的HEK293细胞在384孔测定板中进行剂量-反应研究。每个孔含有0.1mg TIFA、ALPK1(反应混合物中为2nM最终浓度)和激酶缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、4mM DTT、40mM MgCl2、20mMβ-甘油磷酸二钠盐、0.4mM Na3VO4，0.16mg/mL)。在二甲亚砜(DMSO)中制备测试化合物的滴定液。通过加入ATP和ADP-庚糖引发反应。
对于HTRF，根据制造商的说明书(珀金埃尔默TM(PerkinElmerTM)，CisBioTM)将样品与Tb穴状化合物标记的抗HA抗体一起温育以捕获HA标记的蛋白质，并定量荧光信号(帝肯(Tecan)Infinite F NANO+)。HTRF信号计算为HTRF比率(在665nm和620nm下测量的荧光的比率)×104(从而使用620nm下的信号作为内标)。
在该测定中，所有化合物显示出TIFA磷酸化的剂量依赖性降低。使用GraphPadPrism 6.00版使用3-或4-参数逻辑方程确定IC50值。参考化合物A027用作每个板的阳性对照。该化合物在该测定中具有约50纳摩尔(nM)的IC50。测试化合物的IC50值在1至1000nM的范围内，并示于表4至7中。
NFκB基因报告碱性磷酸酶测定
使用碱性磷酸酶报告基因测定系统来测量ALPK1依赖性NFκB报告基因激活的抑制。简言之，如上所述将稳定地表达NF-kB报告基因的HEK293细胞(本文称为“G9细胞”)维持在DMEM中。对于测定，将细胞以10,000个细胞/孔的密度接种到96孔板的FreestyleTM293表达培养基(赛默飞世尔公司(ThermoFisher))中，并使其附着过夜。将细胞用系列稀释的化合物预处理30分钟，然后用D-甘油基-D-甘露-6-氟-庚糖-1β–S-ADP刺激。该化合物是ADP-庚糖的类似物，其显示出增加的体外稳定性以及类似的激活ALPK1激酶活性的能力。根据制造商的方案(pNPP磷酸酶测定，碧云天生物技术公司(Beyotime Biotechnology))，使用显色底物磷酸对硝基苯酯(pNPP)检测NFkB基因激活。在该测定中，所有化合物均表现出NFkB启动子驱动的基因表达的剂量依赖性降低。IC50值在1至10微摩尔(uM)的范围内，并示于表 4至7中。
激活的ALPK1的抑制
ALPK1中的激活突变与疾病和病症，如癌症、螺旋腺瘤、螺旋腺癌、ROSAH综合征和PFAPA综合征相关。我们进行了进一步的实验来评价代表性化合物在两种激活突变T237M和V1092A的背景下抑制ALPK1的能力。在初步实验中，我们确定IL-8蛋白分泌在用含有这些激活突变中的每一个的人ALPK1表达载体瞬时转染的细胞中升高。因此，我们使用IL-8分泌作为表达这些突变的细胞中激活的ALPK1抑制的指示。
首先，在初步实验中，我们确定IL-8分泌在瞬时表达这两种激活突变T237M或V1092A中的任一种的细胞中显著增加。如上所述培养HEK293细胞，然后用空载体或表达载体瞬时转染，该载体编码(i)人ALPK1(hALPK1)、(ii)具有T237M激活突变的hALPK1(hALPK1-T237M)、(iii)具有V1092A激活突变的hALPK1(hALPK1-V1092A)，或(iv)激酶死亡ALPK1突变体(hALPK1-T237M-D1194S)。根据制造商的方案(LipofectamineTM3000，赛默飞世尔公司)进行转染。选择转染的细胞，接种到96孔板上，用系列稀释的测试化合物处理6.5小时。处理后，使用发光细胞活力测定(来自诺唯赞生物科技有限公司(Vazyme Biotech Co.,Ltd.)的细胞计数精简版测定(Cell Counting-Lite Assay)或“CCL测定”)测定细胞活力，收集无细胞上清液并如上所述通过IL-8ELISA分析IL-8蛋白。图1显示了测试组中的每一个的IL-8分泌。如图所示，在用任何空载体、hALPK1或激酶死亡hALPK1突变体转染的细胞中检测到非常少的IL-8。相反，hALPK1中的两种激活突变都诱导显著的IL-8分泌。
接下来，我们测试了一组代表性的化合物在表达激活ALPK1突变体T237M和V1092A中的每一个的细胞中抑制IL-8分泌。表8显示在用T237M转染的细胞中IL-8分泌的抑制，且表9显示在用V1092A突变体转染的细胞中IL-8分泌的抑制。对于T237M突变体研究，我们产生稳定地表达T237M hALPK1突变体的HEK293细胞系(“A2”)。A2细胞在测试化合物存在的情况下总共培养40小时。在24小时加入新鲜培养基和化合物。在第二次加入化合物16小时后使用上述CCL测定和IL-8ELISA测定确定细胞活力和IL-8分泌。表8显示相对于来自野生型HEK293细胞的IL-8分泌，A2细胞中IL-8分泌的半数最大抑制浓度(IC50)，使得敲低至来自野生型细胞的IL-8水平被认为是100％抑制。
表8.表达T237M突变体的细胞中IL-8分泌的半数最大抑制浓度(IC50)：
对于表9中所示的V1092A突变体研究，用hALPK1-V1092A或hALPK1(野生型)表达载体瞬时转染HEK293细胞，然后用测试化合物处理24小时。在18小时加入新鲜培养基和化合物。在第二次加入化合物6小时后使用上述CCL测定和IL-8ELISA测定确定细胞活力和IL-8分泌。表9显示IL-8分泌相对于野生型HEK293细胞的半数最大抑制浓度(IC50)。
表9.表达V1092A突变体的细胞中IL-8分泌的半数最大抑制浓度(IC50)
化合物ID IC50(uM)
A175 4.025
A176 1.546
A251 0.892
A252 0.723
A245 0.304
A249 11.690
A292 0.547
A261 0.573
A276 1.650
A281 0.486
A310 1.907
A311 1.156
A312 16.020
A313 10.170
A314 3.996
A315 2.769
A316 16.450
A317 1.930
A319 7.860
A289 0.439
A244 4.787
B067 0.215
B068 27.090
B099 0.427
B100 0.429
B074 0.264
B075 12.990
B076 0.128
C048 5.572
C034 0.277
C035 0.067
C039 0.959
C037 8.297
C038 0.352
C046 4.447
C041 0.954
C040 0.068
C042 0.225
C008 0.048
C002 3.369
C016 1.585
C018 1.917
C011 0.353
肾脏中激活的ALPK1的抑制
为了测试ALPK1抑制剂对ALPK1激活后激活的先天免疫基因的表达的影响，SD大鼠口服施用ALPK1抑制剂，随后通过腹膜内施用ALPK1激动剂D-甘油基-D-甘露-6-氟-庚糖-1β-S-ADP激活先天免疫基因。收获肾脏组织并测定基因表达。简言之，将20只雄性斯普拉-道来(SD)大鼠随机分成5组。正常组口服给予媒介物(0.5％ MC)。2小时后，通过腹腔注射给予PBS。对照组口服给予媒介物(0.5％ MC)。2小时后，通过腹腔注射给予D-甘油基-D-甘露-6-氟-庚糖-1β–S-ADP(50μpk)。其它3组口服给予ALPK1抑制剂A0176(4、10和25mpk)。2小时后，通过腹腔注射给予D-甘油基-D-甘露-6-氟-庚糖-1β–S-ADP(50μpk)。腹膜内注射D-甘油基-D-甘露-6-氟-庚糖-1β–S-ADP(50μpk)3小时后收集每个组的肾脏。分离样品用于RT-PCR以鉴定MCP-1(CCL-2)、CCL-7、CXCL-1、CXCL-10、IL-1β、IL-6mRNA表达水平。按照Rneasy迷你试剂盒(德国的凯杰公司(QIAGEN))的方案从肾脏提取总RNA。使用HiScript Q RT SuperMixfor qPCR Kit(中国南京的诺唯赞公司)将信使RNA逆转录为cDNA。使用AceQ qPCR SYBR绿色主混合试剂盒(中国南京的诺唯赞公司)在QuantStudio 5应用的生物系统(美国的赛默科技公司(Thermo scientific))上进行定量PCR。使用2-ΔΔCT方法计算相对mRNA水平，且HPRT用作基因表达标准化的参考。数据表示为基因倍数变化。如图2所示，A0176显示对许多先天免疫基因(包括MCP-1(CCL-2)、CCL-7、CXCL-1、CXCL-10、IL-1β和IL-6)的基因表达水平的剂量依赖性抑制。
脓毒症诱导急性肾脏损伤动物模型的疗效研究
由盲肠结扎和穿刺(CLP)诱导的多微生物脓毒症是最常用的模型，因为它与人脓毒症的进展和特征非常相似。我们使用大鼠CLP模型来评价本文所述的化合物对脓毒症的效果。简言之，用无菌丝线结扎大鼠盲肠，然后用针刺穿盲肠两次，轻轻挤压以挤出少量粪便材料，然后闭合腹部切口。在手术前2小时给药化合物C008和A0176(20mg/kg)，并在接下来的24小时内记录存活率。此外，在手术后24小时，收集肾脏用于通过Q-PCR进行基因表达分析，并收集血浆用于通过ELISA测量血浆MCP-1浓度。结果示于图3、4和5中。简言之，ALPK1抑制剂改善了动物的存活率(图3)；降低了肾脏促炎基因表达(图4)；并提高了血浆MCP-1水平(图5)。
本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定本文所述的本发明具体实施例的许多等同物。此类等同物旨在被以下权利要求所涵盖。
本文引用的所有参考文献以全文引用的方式并入本文并且用于所有目的，其程度如同每个个别出版物或专利或专利申请被具体地和个别地指出以全文引用的方式并入用于所有目的。
本发明不限于本文所述的具体实施例的范围。实际上，除了本文描述的那些之外，根据前面的描述和附图，本发明的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (80)

1.一种式XI化合物
或其药学上可接受的盐，其中
X选自–S-、-O-、-NRa-、–CH＝N-和-CH＝CH-，其中
Ra是H或C1至C6烷基；
A选自键、氮杂环丁烷基、-O-、-N(R6)-、–CH2–N(R6)-、-CHR9-N(R6)-，其中
R6选自H、D、-OH，任选地取代的C1至C6烷基、任选地取代的C1至C6卤代烷基、任选地取代的C1至C6烯基、任选地取代的C1至C6羟烷基、任选地取代的C1至C6氨烷基、任选地取代的C1至C6烷氧基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基和任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，其中
任选地取代的R6部分包含0至3个取代基，所述0至3个取代基独立地选自-D，卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6羟基-氘代烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基；
R9选自任选地取代的C1至C6烷基、C1至C6卤代烷基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，其中
任选地取代的R9部分包含0至2个取代基，所述0至2个取代基独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7fR8f、-OR7f、-OC(O)(R7f)、-C(O)(R7f)、-C(O)N(R7fR8f)、-C(O)O(R7f)、-S(O)2(R7f)、-S(O)ON(R7fR8f)和-N(R7fR8f)，其中
每个R7f和R8f独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
R1选自H、任选地取代的C1至C6烷基、任选地取代的C1至C6烯基、任选地取代的C1至C6羟烷基、任选地取代的C1至C6羟基氘代烷基、任选地取代的C1至C6卤代烷基、任选地取代的C1至C6卤代烷氧基、任选地取代的C1至C6氨烷基、任选地取代的C1至C6烷氧基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基、任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、任选地取代的单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的5至10元杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的任选地取代的饱和或不饱和的6至11元双环杂环基；
其中任选地取代的R1部分包含0至4个取代基，所述0至4个取代基独立地选自-D、卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6羟基氘代烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、-R7a、-X1-R7a、CHR7a R8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的5至10元杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中
每个X1独立地是C1-6亚烷基；
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、芳基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基，其中所述芳基和3至7元杂环基基团被0至3个取代基取代，所述0至3个取代基选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
所述C3至C6环烷基、所述C3至C6环烷氧基、所述3至7元杂环基、所述单环或双环芳基、所述5至10元杂芳基、所述饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、所述饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和所述6至11元双环杂环基各自独立地被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；或者
R1和R6结合以形成被0至3个部分取代的3至6元杂环烷基，所述0至3个部分独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基；
R5选自H、氘、卤素、C1至C6烷基、C1至C6氘代烷基和C1至C6卤代烷基；
R2和R3各自独立地选自H、OH、C1至C6烷基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基和所述单环或双环芳基，其中C1至C6烷基、C2至C6炔基、C3至C6环烷基和所述单环或双环芳基各自被0至3个部分取代，所述0至3个部分独立地选自卤素、-OH、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-OC(O)(R7c)、-C(O)(R7c)、C(O)O(R7c)、S(O)2N(R7cR8c)和N(R7cR8c)，其中
每个R7c和R8c独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
条件是R2和R3不都为H；或者
R2和R3结合以形成C3至C6环烷基环或含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其中形成的环可任选被1至2个取代基取代，所述1至2个取代基独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、卤素、-OH、＝O、-CN、OC(O)(R7d)、-C(O)(R7d)、C(O)O(R7d)、S(O)2N(R7dR8d)和N(R7dR8d)，其中
每个R7d和R8d独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；
每个R4独立地选自卤素、-OH、-NH2、CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、CHR7eR8e、OR7e、OC(O)(R7e)、C(O)(R7e)、C(O)N(R7eR8e)、C(O)O(R7e)、S(O)2N(R7eR8e)和N(R7eR8e)，其中
每个R7e和R8e独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基，并且
下标p是0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，X是–S-。
3.根据权利要求1所述的化合物，X是–O-。
4.根据权利要求1所述的化合物，X是–NH-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是键。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是氮杂环丁烷基。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是-O-。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是-N(R6)-。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是–CH2–N(R6)-。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，A是-CHR9-N(R6)-。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI-A
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI-A-1
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI-A-2
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI-A-1-a
或
其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R6选自H、C1至C6烷基、C1至C6羟烷基和C1至C6羟基-氘化烷基。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R9选自CH3和CH2OH。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R9是饱和的C3至C6环烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1选自H和任选地取代的C1至C6烷基，其中
任选地取代的C1至C6烷基包含0至4个取代基，所述0至4个取代基独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7aR8a、-OR7a、-OC(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、
-C(O)O(R7a)、-S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)和-N(R7aR8a)，其中
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、
C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是任选地取代的饱和或不饱和的C3至C6环烷基，其中
任选地取代的C3至C6环烷基包含0至4个取代基，所述0至4个取代基独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6卤代烷氧基。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1和R6结合以形成被0至3个部分取代的3至6元杂环烷基，所述0至3个部分独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基和C1至C6烷氧基。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被0至4个取代基取代的C1至C6烷基，所述0至4个取代基独立地选自-OH、C1至C6羟烷基、C1至C6烷氧基、-OC(O)(R7a)、-S(O)2N(R7aR8a)和-N(R7aR8a)，其中
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、
C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被0至2个取代基取代的C1至C6烷基，所述0至2个取代基独立地选自-OH、C1至C6羟烷基和-S(O)2N(R7aR8a)，其中
每个R7a和R8a独立地选自H和C1至C6烷基。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是任选地取代的C1至C6羟烷基。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的5至10元杂芳基，
5至10元双环杂芳基被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、
C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被0至3个部分取代的吡啶基，所述0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其中
所述3至7元杂环基被0至3个取代基取代，所述0至3个取代基选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6卤代烷基。
26.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，其中
所述7至8元桥连杂环基被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、-OH、
-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、
-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、
C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
27.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中
所述7至11元螺杂环基被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、-OH、
-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、
-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、
C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
28.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被0至3个取代基取代的芳基，所述0至3个取代基选自卤素、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的7至8元桥连杂环基，和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中
所述3至7元杂环基、所述7至8元桥连杂环基和所述7至11元螺杂环基被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
29.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1为被0至3个部分取代的芳基，所述0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，
所述3至7元杂环基被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
30.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被0至3个部分取代的芳基，所述0至3个部分选自卤素和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，其中
所述3至7元杂环基进一步被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN和-C1至C6烷基。
31.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI-B
或其药学上可接受的盐，其中
D是CR10或N；
E是CR14或N；
F是CR12或N；
G是CR11或N；
条件是D、E、F和G中不超过三个是N；
R10、R11、R12、R13和R14，当存在时，各自独立地选自H、卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、-R7a、-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-CHR7aR8a、-OR7a、-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的9至10元双环杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，以及含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中
每个X1独立地是C1-6亚烷基；
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
所述3至7元杂环基、所述单环或双环芳基、所述9至10元双环杂芳基、所述7至8元桥连杂环基、所述7至11元螺杂环基和所述6至11元双环杂环基各自独立地被0至2个部分取代，所述0至2个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7gR8g、-OR7g、-OC(O)(R7g)、-C(O)(R7g)、-C(O)N(R7gR8g)、-NR7g(CO)R8g、-C(O)O(R7g)、-S(O)2N(R7gR8g)和-N(R7gR8g)，其中
每个R7g和R8g各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中D、E、F和G分别是CR10、CR14、CR12和CR11。
33.根据权利要求31所述的化合物，F和G分别是CR14和CR11，E是N或CR14，且D是N或CR10。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物，其中
R10和R11各自是H；
R12和R14各自独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
R13选自含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中
所述3至7元杂环基、所述7至8元桥连杂环基和所述7至11元螺杂环基任选地被0至2个部分取代，所述0至2个部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
35.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物，其中
R12和R14是H；
R10和R11各自独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基，C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中
R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
R13选自含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中
所述3至7元杂环基、所述7至8元桥连杂环基和所述7至11元螺杂环基任选地被0至2个部分取代，所述0至2个部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
36.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物，其中
R10、R11、R12和R14当存在时各自是H；并且
R13选自饱和或不饱和的C3至C6环烷基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基，其中
所述3至7元杂环基、所述7至8元桥连杂环基和所述7至11元螺杂环基任选地被0至2个部分取代，所述0至2个部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
37.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物，其中
R10、R11、R12和R14当存在时各自是H；并且
R13是被0至2个部分取代的含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的3至7元杂环基，所述0至2个部分独立地选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
38.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物，其中
R10、R11、R12和R14当存在时各自是H；并且
R13是任选地取代的被0至2个取代基取代的含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基，所述0至2个取代基选自-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN和-C1至C6烷基。
39.根据权利要求31所述的化合物，其具有式XI-B或XI-B-2
或其药学上可接受的盐，其中
R15选自-OH、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-C(O)O(R7b)、-S(O)2R7b和-S(O)2N(R7bR8b)，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、
C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R16和R17各自独立地选自卤素和C1至C6烷基。
41.根据权利要求39或40所述的化合物，其中R15选自C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、-CHR7bR8b，其中
每个R7b和R8b独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、
C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
42.根据权利要求39或40所述的化合物，其中R15选自C1至C6烷基。
43.根据权利要求39或40所述的化合物，其中X是–S-，其具有式XI-B-1-a或式XI-B-2-a
44.根据权利要求39至43中任一项所述的化合物，其具有式XI-B-1-a-I或式IB-2-a-I
或其药学上可接受的盐，其中R4是卤素。
45.根据权利要求39至43中任一项所述的化合物，其具有式XI-B-1-a-II或式XI-B-2-a-II
或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求39至43中任一项所述的化合物，其具有式XI-B-1-a-III或式XI-B-2-a-III
或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求39至43中任一项所述的化合物，其具有式XI-B-1-a-IV或式IB-2-a-IV
或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI-C
或其药学上可接受的盐，其中
m是0至6的整数；
R18选自H、卤素、-OH、-COOH、-NH2、-CN、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、-R7a、-X1-R7a、CHR7a R8a、-OR7a、-O-X1-R7a、X1-O-X1-R7a、-OC(O)(R7a)、-O-X1-C(O)(R7a)、-C(O)(R7a)、-C(O)N(R7aR8a)、-NR7a(CO)R8a、-C(O)O(R7a)、S(O)2R7a、-S(O)2N(R7aR8a)、-N(R7aR8a)、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、单环或双环芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子环顶点的9至10元双环杂芳基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的6至11元双环杂环基；其中
每个X1独立地是C1-6亚烷基；
每个R7a和R8a独立地选自H、C1至C6烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6卤代烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、芳基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基，其中所述芳基和所述3至7元杂环基基团被0至3个取代基取代，所述0至3个取代基选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基；并且
所述C3至C6环烷基、所述C3至C6环烷氧基、所述3至7元杂环基、所述单环或双环芳基、所述9至10元双环杂芳基、所述饱和或不饱和的7至8元桥连杂环基、所述饱和或不饱和的7至11元螺杂环基和所述6至11元双环杂环基各自独立地被0至3个部分取代，所述0至3个部分选自卤素、-OH、-COOH、-NH2、＝O、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基、饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子环顶点的饱和或不饱和的3至7元杂环基、-CHR7bR8b、-OR7b、-OC(O)(R7b)、-C(O)(R7b)、-C(O)N(R7bR8b)、-NR7b(CO)R8b、-C(O)O(R7b)、-S(O)2N(R7bR8b)和-N(R7bR8b)，其中R7b和R8b各自独立地选自H、C1至C6烷基、C1至C6烯基、C1至C6羟烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6氨烷基、C1至C6烷氧基、饱和或不饱和的C3至C6环烷基和饱和或不饱和的C3至C6环烷氧基。
49.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XI-C-1
50.根据权利要求48或49所述的化合物，其中m是1。
51.根据权利要求48或49所述的化合物，其中R18是H。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中R2和R3均是C1至C6烷基。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中R2和R3均是甲基。
54.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中R2是甲基且R3是乙炔基。
55.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中R2是甲基且R3是CH2OMe。
56.根据权利要求1至43或48至55中任一项所述的化合物，其中所述下标p是1，并且R4附着至如下所示的苯环：
其中波形线表示与所述式的其余部分的附着点。
57.根据权利要求1至43或48至55中任一项所述的化合物，其中所述下标p是1，并且R4是附着至如下所示的苯环的卤素：
其中波形线表示与所述式的其余部分的附着点。
58.根据权利要求1至43或48至55中任一项所述的化合物，其中所述下标p是1，并且R4是附着至如下所示的苯环的氯：
其中波形线表示与所述式的其余部分的附着点。
59.根据权利要求1至43或48至55中任一项所述的化合物，其中所述下标p是1，并且R4是附着至如下所示的苯环的甲氧基：
其中波形线表示与所述式的其余部分的附着点。
60.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5是H或甲基。
61.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5是H。
62.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5是氘。
63.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5是C1至C6氘代烷基。
64.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：-CH2D、-CHD2和-CD3。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中附着至R2和R3的碳原子是S异构体。
66.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中附着至R2和R3的碳原子是R异构体。
67.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式XI化合物选自
68.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式XI化合物选自
69.根据权利要求1所述的化合物，其选自本文公开的表或实例。
70.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至69中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
71.一种用于抑制需要此类疗法的受试者的细胞或组织中的ALPK1激酶活性的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至69中任一项所述的化合物。
72.一种用于抑制或减轻需要此类治疗的受试者的靶组织中的炎症的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至69中任一项所述的化合物。
73.一种用于治疗需要此类疗法的受试者中以过度或不适当的ALPK1依赖性促炎信号传导为特征的疾病、病症或病状的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至69中任一项所述的化合物。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述疾病、病症或病状选自脓毒症、癌症、螺旋腺瘤、螺旋腺癌、“视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛”(“ROSAH”)综合征和“周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎”(“PFAPA”)综合征。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠癌和口腔鳞癌。
76.根据权利要求73所述的方法，其中所述疾病或病症是ROSAH。
77.根据权利要求73所述的方法，其中所述疾病或病症是PFAPA。
78.根据权利要求73所述的方法，其中所述疾病或病症是螺旋腺瘤或螺旋腺癌。
79.根据权利要求73所述的方法，其中所述疾病或病症是脓毒症。
80.根据权利要求76至79中任一项所述的方法，其中需要此类疗法的所述受试者是携带ALPK1中的一个或多个基因突变的受试者。
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Cited By (1)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022222888A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Alpha protein kinase 1 inhibitors for use in treating kawasaki disease
WO2024002270A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Alpha protein kinase 1 inhibitors for use in treating kidney diseases and kidney-related diseases
WO2024153225A1 (en) * 2023-01-20 2024-07-25 Pyrotech (Beijing) Biotechnology Co., Ltd. Novel alpk1 inhibitors
WO2024182556A1 (en) * 2023-02-28 2024-09-06 Reglagene, Inc. Compositions and methods for making and using small molecules for the treatment of health conditions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7968577B2 (en) * 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CN110891606A (zh) * 2017-07-06 2020-03-17 上海药苑生物科技有限公司 通过抑制α蛋白激酶1治疗炎症和相关疾病和病症的方法
WO2020176863A1 (en) * 2019-02-28 2020-09-03 Kezar Life Sciences Thiazole derivatives as protein secretion inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117517657A (zh) * 2024-01-08 2024-02-06 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 Lnx1基因或蛋白在调控禽类先天免疫应答反应中的应用
CN117517657B (zh) * 2024-01-08 2024-04-09 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 Lnx1基因或蛋白在调控禽类先天免疫应答反应中的应用

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