WO2024146383A1 - 一类cyp11a1抑制剂化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2024146383A1
WO2024146383A1 PCT/CN2023/140517 CN2023140517W WO2024146383A1 WO 2024146383 A1 WO2024146383 A1 WO 2024146383A1 CN 2023140517 W CN2023140517 W CN 2023140517W WO 2024146383 A1 WO2024146383 A1 WO 2024146383A1
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alkyl
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cycloalkyl
alkoxy
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PCT/CN2023/140517
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余尚海
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上海闻耐医药科技有限公司
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the field of drug synthesis, and in particular to a class of CYP11A1 (cytochrome P450 monooxygenase 11A1) inhibitor compounds, as well as preparation methods and uses of the compounds, and pharmaceutical compositions containing the compounds.
  • CYP11A1 cytochrome P450 monooxygenase 11A1
  • the compounds can be used to treat steroid hormone-dependent diseases.
  • Prostate cancer is one of the common malignant tumors of the urogenital system in elderly men. Its incidence and mortality rate rank second and fifth in the global male malignant tumor incidence and mortality spectrum, respectively. It ranks first and third among men in European and American countries, and sixth and seventh among Chinese men. In recent years, with the aging of China's population and other factors, the incidence and mortality of prostate cancer have shown a clear upward trend, and the disease burden has become increasingly heavier. According to GLOBOCAN2020 data, there were approximately 115,000 new cases of prostate cancer in my country in 2020, accounting for 4.7% of all male malignant tumors, while new cases of prostate cancer in the United States in 2019 accounted for 20% of new male cancer patients that year.
  • Castration therapy reduces the level of testosterone in plasma, but the disease still progresses.
  • the characteristic is the high expression of androgen receptor AR. Trace amounts of androgens in the body can still activate the androgen receptor AR signal, resulting in continuous activation of the AR pathway.
  • cytochrome P450scc also called cholesterol side chain cleavage enzyme, or cytochrome P450 monooxygenase 11A1, CYP11A1
  • cytochrome P450scc also called cholesterol side chain cleavage enzyme, or cytochrome P450 monooxygenase 11A1, CYP11A1
  • R is selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a four- to eight-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and a five- to eight-membered heteroaryl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the C 1-6 alkyl group, the C 3-6 cycloalkyl group, the C 6-14 aryl group, the four- to eight-membered heterocyclic group and the five- to eight-membered heteroaryl group are optionally substituted with one or more Ra substituents,
  • R3 is selected from the group consisting of C1-7 alkylcarbonyl, C2-7 alkenylcarbonyl, C2-7 alkynylcarbonyl, C1-7 alkoxycarbonyl, C3-7 cycloalkylcarbonyl, sulfonic acid, aminosulfonyl, a three- to eight-membered heterocycloalkylcarbonyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, NRcRdcarbonyl , C1-7 alkylS(O) 2- , C2-7 alkenylS(O ) 2- , C2-7 alkynylS(O) 2- , C1-7 alkoxyS(O) 2- , C3-7 cycloalkylS(O) 2- , a three- to eight-membered heterocycloalkylS(O)2- containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, NRcRdS (O) 2- , wherein the C1-7 al
  • R is selected from a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a four- to six-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and a five- to six-membered heteroaryl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the C 1-4 alkyl group, the C 3-6 cycloalkyl group, the C 6-10 aryl group, the four- to six-membered heterocyclic group and the five- to six-membered heteroaryl group are optionally substituted by 1 to 3 Ra substituents,
  • Each Ra is the same as or different from each other and is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-4 alkoxy, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, and a four- to six-membered heterocycloalkyl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • R is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C2-4 alkenyl group, a C2-4 alkynyl group, a C1-4 alkoxy group, a C3-6 cycloalkyl group, a C6-10 aryl group, a four- to six-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and a five- to six-membered heteroaryl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the C1-4 alkyl group, the C2-4 alkenyl group, the C2-4 alkynyl group, the C1-4 alkoxy group, the C3-6 cycloalkyl group, the C6-10 aryl group, the four- to six-membered heterocyclic group and the five- to six-membered heteroaryl group are optionally substituted with one or more R substituents,
  • R 3 is selected from C 1-4 alkylcarbonyl, C 2-4 alkenylcarbonyl, C 2-4 alkynylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 3-6 cycloalkylcarbonyl, sulfonic acid, aminosulfonyl, a three- to six-membered heterocycloalkylcarbonyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, NR c R d carbonyl, C 1-4 alkylS(O) 2 -, C 2-4 alkenylS(O) 2 -, C 2-4 alkynylS(O) 2 -, C 1-4 alkoxyS(O) 2 -, C 3-6 cycloalkylS(O) 2 -, a three- to six -membered heterocycloalkylS(O) 2 - containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, NR c R d S(O) 2 ,
  • the present invention provides use of a compound represented by general formula (I), a stereoisomer, a tautomer, a deuterated derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a CYP11A1 inhibitor.
  • the present invention provides the use of the compound represented by general formula (I), its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of drugs for treating steroid hormone-dependent diseases.
  • the present invention provides the use of a compound represented by general formula (I), its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts in the preparation of drugs for treating steroid receptor-dependent diseases such as prostate cancer or breast cancer.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of a compound represented by general formula (I) according to the present invention, its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound represented by general formula (I) according to the present invention, its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • kits described herein may contain a single dose or multiple doses of a compound or pharmaceutical composition.
  • the kits may be used in the methods of the present disclosure.
  • the kits further include instructions for using the compound or pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a method for treating prostate cancer, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound represented by general formula (I) according to the present invention, its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts, or the pharmaceutical composition according to the present invention to a prostate cancer patient in need thereof.
  • a compound represented by general formula (I) according to the present invention, its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts, or the pharmaceutical composition according to the present invention to a prostate cancer patient in need thereof.
  • the present invention provides a method for treating breast cancer, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound represented by general formula (I) according to the present invention, its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts, or the pharmaceutical composition according to the present invention to a breast cancer patient in need thereof.
  • a compound represented by general formula (I) according to the present invention, its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts, or the pharmaceutical composition according to the present invention to a breast cancer patient in need thereof.
  • the present invention provides a method for administering the compound represented by general formula (I), its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts, wherein the compound can be administered together with at least one selected from glucocorticoids and mineralocorticoids.
  • the present invention provides a method for administering the compound represented by general formula (I), its stereoisomers, tautomers, deuterated derivatives or pharmaceutically acceptable salts, wherein the compound can be administered together with one or more other anticancer drugs, wherein the anticancer drugs are selected from at least one of non-steroidal androgen receptor antagonists, steroid synthesis inhibitors, chemotherapeutic agents and estrogen receptor antagonists.
  • the compound of the present invention is a completely new skeleton.
  • the compound of the present invention unexpectedly shows an inhibitory effect on the biosynthesis of pregnenolone and testosterone. Since pregnenolone is synthesized by CYP11A1, the compound shows a good inhibitory effect on CYP11A. Clinically, it can be used to treat steroid receptor-dependent diseases, especially steroid receptor-dependent cancers, such as prostate cancer and breast cancer.
  • the terms “include”, “comprising”, “having”, “containing” or any other similar terms are open-ended transitional phrases, which are intended to cover non-exclusive inclusions.
  • a composition or article containing multiple elements is not limited to those elements listed herein, but may also include other elements that are not explicitly listed but are generally inherent to the composition or article.
  • the term “or” refers to an inclusive “or” rather than an exclusive “or”. For example, any of the following situations satisfies the condition "A or B": A is true (or exists) and B is false (or does not exist), A is false (or does not exist) and B is true (or exists), and both A and B are true (or exist).
  • the compounds described herein may contain one or more asymmetric centers and may therefore exist in various isomeric forms, such as enantiomers and/or diastereomers.
  • the compounds described herein may be in the form of individual enantiomers, diastereomers, or geometric isomers, or may be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers.
  • Isomers may be separated from the mixture by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferably, isomers may be prepared by asymmetric synthesis.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • C1-6 is intended to cover C1 , C2 , C3 , C4, C5 , C6 , C1-6 , C1-5 , C1-4 , C1-3 , C1-2 , C2-6 , C2-5 , C2-4 , C2-3 , C3-6 , C3-5 , C3-4 , C4-6 , C4-5 , and C5-6 .
  • alkyl refers to a group of straight or branched saturated hydrocarbon radicals having 1 to 7 carbon atoms (“C 1-7 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1 to 7 carbon atoms ("C 1-7 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms ("C 1-6 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1 to 5 carbon atoms ("C 1-5 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms ("C 1-4 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1 to 3 carbon atoms ("C 1-3 alkyl”).
  • the alkyl group has 1 to 2 carbon atoms ("C 1-2 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1 carbon atom ("C 1 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 2 to 6 carbon atoms (“C 2-6 alkyl”).
  • C 1-6 alkyl examples include methyl (C 1 ), ethyl (C 2 ), propyl (C 3 ) (e.g., n-propyl, isopropyl), butyl (C 4 ) (e.g., n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, isobutyl), pentyl (C 5 ) (e.g., n-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, 3-methyl-2-butyl, tert-pentyl) and hexyl (C 6 ) (e.g., n-hexyl).
  • alkyl examples include n-heptyl (C 7 ) and the like. Unless otherwise specified, each example of alkyl is independently unsubstituted or substituted with one or more substituents (e.g., halogen, such as F). In certain embodiments, alkyl is unsubstituted C 1-6 alkyl, such as -CH 3 . In certain embodiments, alkyl is substituted C 1-6 alkyl, such as -CF 3 .
  • substituents e.g., halogen, such as F.
  • alkyl is unsubstituted C 1-6 alkyl, such as -CH 3 .
  • alkyl is substituted C 1-6 alkyl, such as -CF 3 .
  • Alkoxy means a monovalent C alkyl group, wherein the alkyl moiety has a specified number of carbon atoms.
  • alkoxy groups typically contain 16 carbon atoms ("C 1-6 alkoxy”), including, for example, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butyloxy, etc.
  • C 1-6 alkoxy 16 carbon atoms
  • each instance of alkoxy is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted (“unsubstituted alkoxy") or substituted (“substituted alkoxy") with one or more substituents.
  • alkoxy is an unsubstituted C 1-6 alkoxy.
  • alkoxy is a substituted C 1-6 alkoxy.
  • alkenyl has 2 carbon atoms ("C 2 alkenyl”).
  • the one or more carbon-carbon double bonds can be internal (e.g., in 2-butenyl) or terminal (e.g., in 1-butenyl).
  • Examples of C2-4 alkenyl groups include vinyl ( C2 ), 1-propenyl ( C3 ), 2-propenyl ( C3 ), 1-butenyl ( C4 ), 2-butenyl ( C4 ), butadienyl ( C4 ), etc.
  • Examples of C2-6 alkenyl groups include the aforementioned C2-4 alkenyl groups as well as pentenyl ( C5 ), pentadienyl ( C5 ), hexenyl ( C6 ), etc.
  • Alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon radical having 2 to 7 carbon atoms, one or more carbon-carbon triple bonds, and optionally one or more double bonds ("C 2-7 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl has 2 to 7 carbon atoms ("C 2-7 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl has 2 to 6 carbon atoms ("C 2-6 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl has 2 to 5 carbon atoms ("C 2-5 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl has 2 to 4 carbon atoms ("C 2-4 alkynyl”).
  • C2-6 alkenyl examples include the above-mentioned C2-4 alkynyl as well as pentynyl ( C5 ), hexynyl ( C6 ), etc. Additional examples of alkynyl include heptynyl, etc. Unless otherwise specified, each instance of alkynyl is independently optionally substituted, i.e., unsubstituted or substituted with one or more substituents.
  • Cycloalkyl refers to a group of non-aromatic cyclic hydrocarbon radicals having 3 to 6 ring carbon atoms (“ C3-6 cycloalkyl”) and zero heteroatoms in a non-aromatic ring system.
  • the cycloalkyl is a monocyclic ring ("monocyclic cycloalkyl") or contains a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic ring system (“bicyclic cycloalkyl”) and may be saturated or may be partially unsaturated.
  • Cycloalkyl also includes ring systems in which the point of attachment of the cycloalkyl as defined above to one or more aryl or heteroaryl groups is fused to the carbocyclic ring, and in this case, the carbon number continues to refer to the number of carbons in the carbocyclic ring system.
  • each instance of a cycloalkyl group is independently optionally substituted, ie, unsubstituted or substituted with one or more substituents.
  • Heterocycloalkyl refers to a group of a four to eight-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus and silicon ("four to eight-membered heterocyclyl").
  • the point of attachment may be a carbon atom or a nitrogen atom as long as the valence permits.
  • Exemplary 6-membered heterocyclic groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclic groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl.
  • Exemplary The group of 5-membered heterocycloalkyl fused to a C 6 aryl ring includes, but is not limited to, dihydroindolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, etc.
  • Aryl refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10 or 14 ⁇ electrons shared in a cyclic array) having 6-14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ("C 6-14 aryl").
  • the aryl has 6 ring carbon atoms ("C 6 aryl”; for example, phenyl).
  • the aryl has 10 ring carbon atoms ("C 10 aryl”; for example, naphthyl, such as 1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • Heteroaryl includes ring systems in which a heteroaryl ring as defined above is fused to one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups, wherein the point of attachment is on the heteroaryl ring, and in this case, the number of ring members continues to refer to the number of ring members in the heteroaryl ring system.
  • Heteroaryl also includes ring systems in which a heteroaryl ring as defined above is fused to one or more aryl groups wherein the point of attachment is on the aryl or heteroaryl ring, and in this case the number of ring members refers to the number of ring members in the fused (aryl/heteroaryl) ring system.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, and thienyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridinyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively.
  • Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl.
  • Exemplary 5,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzofuranyl, benzisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl.
  • Exemplary 6,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.
  • atoms, moieties or groups described herein may be unsubstituted or substituted as long as valency permits.
  • Halo or halogen refers to fluorine (fluoro, -F), chlorine (chloro, -Cl), bromine (bromo, -Br) or iodine (iodo, -I).
  • the substituent present on the nitrogen atom is a nitrogen protecting group (also referred to as an amino protecting group).
  • Nitrogen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protecting Groups in Organic Synthesis, TW Greene and PGM Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, which are incorporated herein by reference.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to those salts that are suitable for contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc. and commensurate with a reasonable benefit/risk ratio within the scope of reasonable medical judgment.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, which are incorporated herein by reference.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases.
  • non-toxic acid addition salts are amino salts formed with inorganic acids (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid) or with organic acids (acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid) or by using other methods known in the art (such as ion exchange).
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid
  • organic acids acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid
  • the mass spectrum is obtained by LC/MS, and the ionization method can be ESI or APCI.
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4-(((6-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carbonate (2d):
  • Step 5 Synthesis of 6-(isoindolin-2-ylmethyl)-3-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)pyridin-2(1H)-one (2)
  • the above compound can be obtained by replacing o-dichlorobenzyl in step 4 with 4-fluoro-1,2-dichlorobenzyl (intermediate 1).
  • NCS 646.55 mg, 4.84 mmol
  • Step 3 Dissolve 1g (30 mg, 42.44 ⁇ mol) and DIEA (16.45 mg, 127.31 ⁇ mol) in DCM (2 mL), add 6-4 (6.65 mg, 42.44 ⁇ mol) at 0°C, stir at 0°C for 30 min, concentrate, and purify by Prep.HPLC [ACN:H 2 O (0.1% NH 4 HCO 3 )] to obtain 6 (8.28 mg, yield: 40.84%, purity: 99.12%) as a white solid.
  • the above compound can be obtained by replacing o-dichlorobenzyl in step 4 with 4-fluoro-1,2-dichlorobenzyl (intermediate 1) and replacing methanesulfonyl chloride in step 6 with cyclopropylsulfonyl chloride.
  • the above compound can be obtained by replacing the methanesulfonyl chloride in step 6 with trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the above compound can be obtained by replacing o-dichlorobenzyl in step 4 with 4-fluoro-1,2-dichlorobenzyl (intermediate 1) and replacing methanesulfonyl chloride in step 6 with dimethylaminosulfonyl chloride.
  • the above compound can be obtained by replacing o-dichlorobenzyl in step 4 with 4-fluoro-1,2-dichlorobenzyl (intermediate 1) and replacing methanesulfonyl chloride in step 6 with oxetane-3-sulfonyl chloride (6-4).
  • the above compound can be obtained by replacing o-dichlorobenzyl in step 4 with 4-trifluoromethyl-1,2-dichlorobenzyl (intermediate 2).
  • the above compound can be obtained by replacing iodomethane in step 1 with deuterated iodomethane and replacing o-dichlorobenzyl in step 4 with 4-trifluoromethyl-1,2-dichlorobenzyl (Intermediate 2).
  • the above compound can be obtained by replacing the iodomethane in step 1 with deuterated iodomethane.
  • the above compound can be obtained by a synthetic route similar to that of Example 1, except that iodomethane in step 1 is replaced by deuterated iodomethane, o-dichlorobenzyl in step 4 is replaced by 4-fluoro-1,2-dichlorobenzyl (intermediate 1), and methanesulfonyl chloride in step 6 is replaced by cyclopropylsulfonyl chloride.
  • the above compound can be obtained by a synthetic route similar to that of Example 1, except that o-dichlorobenzyl in step 4 is replaced by 4-trifluoromethyl-1,2-dichlorobenzyl (intermediate 2), and methanesulfonyl chloride in step 6 is replaced by oxetane-3-sulfonyl chloride (6-4).
  • the above compound can be obtained by replacing iodomethane in step 1 with deuterated iodomethane and replacing o-dichlorobenzyl in step 4 with 4-fluoro-1,2-dichlorobenzyl (intermediate 1).
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4-(((6-(aminomethyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carbonate (25e):
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl 4-(((1-ethyl-6-(isoindolin-2-ylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)methyl)piperidine-1-carbonate (25f):
  • Step 6 Synthesis of 1-ethyl-6-(isoindolin-2-ylmethyl)-3-((1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)methoxy)pyridine-2(1H)-one (Compound 25):
  • the above compound can be obtained by a synthetic route similar to that of Example 25, by replacing the methanesulfonyl chloride in step six with cyclopropylsulfonyl chloride.
  • ELISA strip 50 ⁇ l of diluted culture supernatant or standard solution or control was added to each well, and then 100 ⁇ l of pregnenolone-HRP complex solution was added, and incubated at room temperature for 1 hour at 200 rpm on a flat shaker (QILINBEIER, QB-9002). Then wash 3 times with 300 ⁇ l of cleaning solution each time and pat dry on absorbent paper. Add 150 ⁇ l of TMB substrate, incubate on a flat shaker at room temperature for 10-15 minutes, then add 50 ⁇ l of stop solution, and measure the absorbance at 450 nm by a microplate reader (PerkinElmer, 2105). GraphPad Prism software was used to calculate the IC 50 value.
  • the ability of different compounds to inhibit testosterone biosynthesis was determined by measuring the concentration of testosterone (Abnova Testosterone ELISA Kit, KA6502) by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), thereby detecting the ability of the compounds to inhibit CYP11A1.
  • the experiment also used human adrenocortical carcinoma cell line NCI-H295R (Procell, CL-0399) as an enzyme source, added compounds during NCI-H295R cell culture, and measured the testosterone concentration in the culture supernatant after incubation.
  • Inhibition rate (%) 100% - (reading value of compound - average reading value of positive control ) / (average reading value of blank control - average reading value of positive control ) x 100%.
  • Example 185 was synthesized, and the structural formula is as follows:
  • ICR mice were used as test animals, and the drug concentration in plasma at different time points after the disclosed compound was administered intragastrically (i.g.) to ICR mice was determined by LC/MS/MS method. The pharmacokinetic behavior of the disclosed compound in ICR mice was studied, and its pharmacokinetic characteristics were evaluated.

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Abstract

本发明公开了一类由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐。与现有技术相比，本发明的化合物为全新骨架，本发明的化合物出乎意料的显示了对CYP11A1具有良好的抑制效果，阻断下游类固醇的生物合成。临床上，可用于治疗类固醇受体依赖的疾病。

Description

一类CYP11A1抑制剂化合物及其制备方法和用途
本申请要求于2023年01月17日向中国知识产权局提交的申请号为202310060807.3，发明名称为“一类CYP11A1抑制剂化合物及其制备方法用途”的中国专利的优先权权益，于2023年01月06日向中国知识产权局提交的申请号为202310019758.9，发明名称为“一类CYP11A1抑制剂化合物及其制备方法用途”的中国专利的优先权权益以及于2023年06月07日向中国知识产权局提交的申请号为202310670257.7，发明名称为“一类CYP11A1抑制剂化合物及其制备方法用途”的中国专利的优先权权益，通过援引加入的方式将其全部内容整体并入本文。
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一类CYP11A1(细胞色素P450单加氧酶11A1)抑制剂化合物，以及所述化合物制备方法和用途，以及包含这些化合物的药物组合物，所述化合物可以用于治疗类固醇激素依赖的疾病。
背景技术
前列腺癌是老年男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位列全球男性恶性肿瘤发病和死亡谱的第2位和第5位，在欧美国家男性中分别居首位和第3位，在中国男性中分别居第6位和第7位。近年来，随着中国人口老龄化加剧等原因，前列腺癌的发病和死亡呈明显上升趋势，疾病负担日益加重。GLOBOCAN2020数据显示，2020年我国前列腺癌新发病例约11.5万，占男性全部恶性肿瘤的4.7％，而2019年美国前列腺癌新发病例占当年新发癌症男性患者的20％。
对于阶段I-III的前列腺癌病人，现有标准治疗包括手术治疗或放射治疗等。早期阶段的前列腺癌(stage I/II)的治疗效果比较好，5年的无疾病进展期达到90％。但是，晚期前列腺癌的治愈率则很低。当前晚期前列腺癌的5年生存率只有30％。
类固醇激素与其同源受体的结合调节大多数前列腺癌和乳腺癌的生长。对于阶段IV或高风险的前列腺癌病人，用手术进行雄激素消除，或者化学阉割治疗能够有效控制疾病进展。第一代的抗雄激素疗法，如氟他胺、比卡鲁胺等就是用于这个阶段前列腺癌的治疗。
大部分的前列腺患者最终都会发展为去势疗法抵抗的前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)，去势疗法降低血浆中睾丸素水平，但疾病仍然进展。特征是雄激素受体AR高表达，体内微量的雄激素仍可以激活雄激素受体AR信号，从而导致AR通路持续活化。
当前CRPC的治疗手段有限，阿比特龙和恩杂鲁胺是针对CRPC中雄激素受体持续激活发展出来的新疗法，通过进一步抑制雄激素合成，或阻断体内微量的雄激素与受体结合，治疗晚期CRPC。
但是，有相当一部分的前列腺患者对阿比特龙或恩杂鲁胺不敏感。此外，大部分的初始应答患者，在使用阿比特龙或恩杂鲁胺1-2年后，也会产生新的耐药。而大部分的阿比特龙或恩杂鲁胺耐药肿瘤，仍然是AR高表达，且持续活化状态。
肾上腺和前列腺癌本身可以合成和转化孕烯醇酮、孕酮、脱氢表雄酮及它们的衍生物为更活跃的雄激素，结合和激活AR。阿比特龙治疗后的患者体内孕烯醇酮升高，被认为是驱动耐药的主要机制，尤其是在雄激素受体点突变的肿瘤中。体内所有的类固醇激素都是从单一的前体-胆固醇转化为孕烯醇酮开始。这步反应由细胞色素P450scc(又叫胆固醇侧链裂解酶，或细胞色素P450单加氧酶11A1，CYP11A1)催化，是催化类固醇生成的第一步连续单加氧反应和限速步骤，完成20R,22R-二羟基胆固醇(20R,22R-DiOHCH)的C-C裂解，将胆固醇转换为孕烯醇酮。研究证实，抑制CYP11A1可迅速使血液中类固醇激素低于检测水平。而对机体同时补充糖皮质激素 和盐皮质激素即可有效避免机体正常生理机能受到类固醇激素缺乏的影响。
CYP11A1属于类固醇CYP基因家族，CYP11A1在几种类型的癌症中都存在过表达，并与耐药性有关。抑制CYP11A1酶将能抑制所有类固醇激素的合成，包括促进乳腺癌进展的雌激素和孕激素，及促进前列腺癌进展的雄激素等，从而充分抑制类固醇激素依赖肿瘤的进展，是很有前途的治疗靶标。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一类由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐：
R1选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基、四至八元杂环基和五至八元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代基所取代，
每个Ra彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环烷基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、四至八元杂环烷基任选被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或C1-6烷氧基的1至3个取代基取代；
R2选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基、四至八元杂环基和五至八元杂芳基任选地被一个或多个Rb取代基所取代，
每个Rb彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环烷基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、四至八元杂环烷基任选被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或C1-6烷氧基的1至3个取代基取代；
R3选自C1-7烷基羰基、C2-7烯基羰基、C2-7炔基羰基、C1-7烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基、磺酸基、氨基磺酰基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的三至八元杂环烷基羰基、NRcRd羰基、C1-7烷基S(O)2-、C2-7烯基S(O)2-、C2-7炔基S(O)2-、C1-7烷氧基S(O)2-、C3-7环烷基S(O)2-、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的三至八元杂环烷基S(O)2-、NRcRdS(O)2-，其中所述C1-7烷基羰基、C2-7烯基羰基、C2-7炔基羰基、C1-7烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基、三至八元杂环烷基羰基、C1-7烷基S(O)2-、C2-7烯基S(O)2-、C2-7炔基S(O)2-、C1-7烷氧基S(O)2-、C3-7环烷基S(O)2-、三至八元杂环烷基S(O)2-任选地被一个或多个Re取代基所取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氨基磺酰基，或者Rc和Rd与相连的N原子形成三至六元杂环；
每个Re彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3 个杂原子的四至八元杂环烷基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、四至八元杂环烷基任选被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或C1-6烷氧基的1至3个取代基取代。
n1为0、1、2、3或4的整数。
n2为1、2、3或4的整数。
优选地，R1选自氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至六元杂芳基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、四至六元杂环基和五至六元杂芳基任选地被1至3个Ra取代基所取代，
每个Ra彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环烷基。
优选地，R2选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至六元杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、四至六元杂环基和五至六元杂芳基任选地被一个或多个Rb取代基所取代，
每个Rb彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环烷基。
优选地，R3选自C1-4烷基羰基、C2-4烯基羰基、C2-4炔基羰基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基、磺酸基、氨基磺酰基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的三至六元杂环烷基羰基、NRcRd羰基、C1-4烷基S(O)2-、C2-4烯基S(O)2-、C2-4炔基S(O)2-、C1-4烷氧基S(O)2-、C3-6环烷基S(O)2-、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的三至六元杂环烷基S(O)2-、NRcRdS(O)2-，其中所述C1-4烷基羰基、C2-4烯基羰基、C2-4炔基羰基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基、三至六元杂环烷基羰基、C1-4烷基S(O)2-、C2-4烯基S(O)2-、C2-4炔基S(O)2-、C1-4烷氧基S(O)2-、C3-6环烷基S(O)2-、三至六元杂环烷基S(O)2-任选地被1至3个Re取代基所取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氨基磺酰基，或者Rc和Rd与相连的N原子形成三至六元杂环；
每个Re彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环烷基。
优选地，R1选自氢原子、C1-3烷基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的四至六元杂环基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至六元杂芳基，其中所述C1-3烷基、C3-6环烷基、四至六元杂环基和五至六元杂芳基任选地被1或2个Ra取代基所取代，
每个Ra彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基；
R2选自氢原子、卤素原子、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的四至六元杂环基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至六元杂芳基，其中所述C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、四至六元杂环基和五至六元杂芳基任选地被一个或多个Rb取代基所取代，
每个Rb彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、 C1-3烷氧基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基；
R3选自C1-3烷基羰基、C2-3烯基羰基、C2-3炔基羰基、C1-3烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基、磺酸基、氨基磺酰基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的三至六元杂环烷基羰基、NRcRd羰基、C1-3烷基S(O)2-、C2-3烯基S(O)2-、C2-3炔基S(O)2-、C1-3烷氧基S(O)2-、C3-6环烷基S(O)2-、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的三至六元杂环烷基S(O)2-、NRcRdS(O)2-，其中所述C1-3烷基羰基、C2-3烯基羰基、C2-3炔基羰基、C1-3烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基、三至六元杂环烷基羰基、C1-3烷基S(O)2-、C2-3烯基S(O)2-、C2-3炔基S(O)2-、C1-3烷氧基S(O)2-、C3-6环烷基S(O)2-、三至六元杂环烷基S(O)2-任选地被1或2个Re取代基所取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、氨基磺酰基，或者Rc和Rd与相连的N原子形成三至六元杂环；
每个Re彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基。
优选地，R1选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基、氘代异丙基、氘代环丙基。
优选地，R2选自氢原子、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、二氯乙基、三氯乙基、四氯乙基、五氯乙基、二氟丙基、三氟丙基、四氟丙基、五氟丙基、六氟丙基、全氟丙基、一氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、四氯丙基、五氯丙基、六氯丙基、全氯丙基。
优选地，R3选自氢原子、甲基-S(O)2-、乙基-S(O)2-、正丙基-S(O)2-、异丙基-S(O)2-、环丙基-S(O)2-、氧杂环丙基-S(O)2-、环丁基-S(O)2-、氧杂环丁基-S(O)2-、甲氧基-S(O)2-、乙氧基-S(O)2-、正丙氧基-S(O)2-、异丙氧基-S(O)2-、环丙氧基-S(O)2-、氧杂环丙氧基-S(O)2-、环丁氧基-S(O)2-、氧杂环丁氧基-S(O)2-、N,N-二甲基氨基-S(O)2-、三氟甲基-S(O)2-、氨基-S(O)2-、SO3H-、吡咯啉-1-S(O)2-、哌啶-1-S(O)2-、吗啡啉-1-S(O)2-、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、氧杂环丙基羰基、环丁基羰基、氧杂环丁基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、环丙氧基羰基、氧杂环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、氧杂环丁氧基羰基、N,N-二甲基氨基羰基、三氟甲基羰基、
优选地，n1为1。
优选地，n2为1。
优选地，通式(I)表示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐为以下化合物中的一种：


根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供一类由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤1)商品化的化合物(Ia)与卤代化合物R1X经过取代加成反应得到通式(Ib)所示的化合物；
步骤2)通式(Ib)所示的化合物与具有羟基烷基取代基的哌啶化合物经过取代反应得到通式(Ic)所示的化合物；
步骤3)还原通式(Ic)所示的化合物中的氰基得到具有相应氨基的通式(Id)所示的化合物；
步骤4)通式(Id)所示化合物与含有取代基R2的二苄氯化合物经过成环反应得到通式(Ie)所示的化合物；
步骤5)通式(Ie)所示的化合物脱去氨基保护基(PG)得到通式(If)所示的化合物；
步骤6)通式(If)所示的化合物与R3Cl或R3OR3，或NH2SO2NH2反应得到通式(I)所示的化合物；
其中：
PG为氨基保护基，选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)、三苯甲基(Trt)、对甲苯磺酰基(Tos)、邻苯二甲酰 基(Pht)、烯丙氧羰基(Alloc)。
取代基R1、R2、R3、n1和n2的定义如通式(I)中所述。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐作为CYP11A1抑制剂的用途。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗类固醇激素依赖性疾病的药物中的用途。
优选地，所述类固醇激素依赖性疾病为癌症。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗前列腺癌或乳腺癌等类固醇受体依赖疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据本发明的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种用于治疗前列腺癌或乳腺癌的试剂盒，其包括：
根据本发明所述由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，或者根据本发明的包含由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物；和使用所述化合物或所述药物组合物的用法说明。
本文所述的试剂盒可以包含单剂量或多剂量的化合物或药物组合物。所述试剂盒可以用于本公开的方法。在某些实施方式中，所述试剂盒进一步包括用于使用所述化合物或药物组合物的用法说明。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种前列腺癌的治疗方法，所述方法包括向有需要的前列腺癌患者给予治疗有效量的根据本发明的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，或者根据本发明的所述药物组合物。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种乳腺癌的治疗方法，所述方法包括向有需要的乳腺癌患者给予治疗有效量的根据本发明的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，或者根据本发明的所述药物组合物。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了所述由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐的施用方法，所述化合物可与选自糖皮质激素和盐皮质激素中的至少一种一起施用。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了所述由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐的施用方法，所述化合物可与其他一种或多种抗癌药物一起施用，所述抗癌药物选自非类固醇雄激素受体拮抗剂、类固醇合成抑制剂、化疗剂、雌激素受体拮抗剂中的至少一种。
有益效果
与现有技术相比，本发明的化合物为全新骨架，本发明的化合物出乎意料的显示了对孕烯醇酮和睾酮生物合成的抑制效果，由于孕烯醇酮是由CYP11A1催化合成的，所以化合物显示了对CYP11A具有良好的抑制效果。临床上，可以用于治疗类固醇受体依赖的相关疾病，特别是类固醇受体依赖的癌症，如前列腺癌和乳腺癌等。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
定义
下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据CAS版，《化学和物理手册》，第75版，内封面的元素周期表来确定，且特定官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性在以下各书中描述：Thomas Sorrell，《有机化学》，大学科学丛书，索萨利托，1999年(Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999)；Smith和March，《March的高级有机化学》，第5版，John Wiley&Sons公司，纽约，2001年(Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry，5th Edition，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001)；Larock，《有机官能 团转换》，VCH出版公司，纽约，1989年(Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers,Inc.，New York，1989)；和Carruthers，《一些现代有机合成方法》，第3版，剑桥大学出版社，剑桥，1987年(Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987)。本发明不意图以任何方式被本文所述的取代基的示例性列表所限制。
本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选地，异构体可以通过不对称合成来制备。例如参见Jacques等人，《对映异构体，外消旋体和拆分》(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience，New York，1981年)；Wilen等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；Eliel，《碳化合物的立体化学》(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，《拆分剂和光学拆分表》(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(E.L.Eliel，编辑，巴黎圣母院大学出版社，巴黎圣母院，IN 1972)。本公开另外涵盖本文所述的化合物为基本上不含其它异构体的单独异构体，或者为各种异构体的混合物。
当列出一系列值时，意图涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
术语“烷基”是指具有1至7个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)，乙基(C2)，丙基(C3)(例如正丙基、异丙基)，丁基(C4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)，戊基(C5)(例如正戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如正己基)。烷基的另外的实例包括正庚基(C7)等。除非另有说明，烷基的每个实例独立地未被取代或被一个或多个取代基(例如卤素，如F)所取代。在某些实施方案中，烷基是未取代的C1-6烷基，如-CH3。在某些实施方案中，烷基为取代的C1-6烷基，如-CF3。
“烷氧基”表示单价O烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子。本公开中烷氧基通常含有16个碳原子(“C1-6烷氧基”)，例如包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基氧基等。除非另有说明，烷氧基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的烷氧基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的烷氧基”)。在某些实施方案中，烷氧基是未取代的C1-6烷氧基。在某些实施方案中，烷氧基是取代的C1-6烷氧基。
“烯基”是指具有2至7个碳原子，一个或多个碳-碳双键且无三键的直链或支链烃基的基团(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如在2-丁烯基)或末端(例如在1-丁烯基)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括前述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外的实例 包括庚烯基(C7)等。除非另有说明，烯基的每个实例独立地任选被取代，即未取代或被一个或多个取代基所取代。在某些实施方案中，在烯基中，未指定立体化学的C＝C双键可以是(E)-或(Z)-双键。
“炔基”是指具有2至7个碳原子，一个或多个碳-碳三键和任选的一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳三键可以在内部(例如在2-丁炔基中)或末端(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外的实例包括庚炔基等。除非另有说明，炔基的每个实例独立地任选被取代，即未取代或被一个或多个取代基所取代。
“环烷基”是指非芳族环系中具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)和零个杂原子的非芳族环烃基的基团。示例性的C3-6环烷基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，环烷基为单环(“单环环烷基”)或含有稠环、桥环或螺环系，如双环系(“双环环烷基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“环烷基”还包括其中如上定义的环烷基与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的连接点在碳环上的环系，并且在这种情况下，碳数继续指代碳环系中的碳数。除非另有说明，环烷基基团的每个实例独立地任选被取代，即未取代或被一个或多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指具有环碳原子和1至3个环杂原子的四至八元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“四至八元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价所允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环烷基可以是单环(“单环杂环烷基基”)或稠环、桥环或螺环系，例如双环系(“双环杂环烷基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环烷基双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环烷基”还包括其中如上所定义的杂环与一个或多个碳环基基团稠合的连接点在碳环基或杂环上的环系，或如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的连接点在杂环上的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂环系中环成员的数目。除非另有说明，杂环基的每个实例独立地任选地被取代，即未取代或被一个或多个取代基所取代。
示例性的含有一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基(azirdinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有两个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)、氧杂硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮(oxazolidin-2-one)。示例性的含有三个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基，二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于三嗪基。示例性的 5元杂环烷基与C6芳基环稠合的基团(在本文中也称为5,6-双环杂环)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性的6元杂环烷基与芳环稠合的基团(在本文中也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指具有在芳族环系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的其中基团或连接点在芳环上的环系，并且在这种情况下，碳原子的数目继续指代芳族环系中的碳原子数目。除非另有说明，芳基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
“杂芳基”是指具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的五至八元单环或双环4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“五至八元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的其中连接点在杂芳基环上的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂芳基环系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的其中连接点在芳基或杂芳基环上的环系，并且在这种情况下，环成员的数目指代稠合(芳基/杂芳基)环系中的环成员数目。
示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于吖庚因基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)和硫杂环庚三烯基(thiepinyl)。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
除非另外明确地提供，只要化合价允许，本文所述的原子、部分或基团可以是未取代的或取代的。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基在本领域中是公知的，并且包括在《有机合成中的保护基团》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999年(Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999)中详细描述的那些，在此通过引入并入本文。例如，所述氨基保护基可以为选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、 笏甲氧羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)、三苯甲基(Trt)、对甲苯磺酰基(Tos)、邻苯二甲酰基(Pht)、烯丙氧羰基(Alloc)。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是公知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，通过引用并入本文。本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为用无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域已知的其他方法(如离子交换)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、碘氢、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。由合适的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。合适时，其他药学上可接受的盐包括使用平衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，所述平衡离子如卤离子、氢氧根离子、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由氢原子的至少一个正式迁移和化合价的至少一种变化(例如，单键变成双键，三键变成单键，反之亦然)产生的两种以上相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构反应(即提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性的互变异构反应包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同的烯胺)互变异构反应。
还应理解，具有相同分子式但性质或其原子的键合顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与四个不同的基团键合，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且由Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则或者通过分子旋转偏振光平面的方式来描述，并被表示为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“抑制”或“抑制剂”是指化合物降低、减慢、阻止或防止特定生物过程的活性(例如细胞中的CYP11A1酶相对于载体的活性)的能力。
预期施用的“受试者”是指人(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童或青少年)或成年受试者(例如年轻成人、中年人或老年人))。“患者”是指需要治疗疾病的人类受试者。
术语“生物样品”是指包括组织样品(例如组织的组织切片和针头活组织标本)；细胞样品(例如细胞学涂片(如巴氏涂片或血涂片)或通过显微切割获得的细胞样品)；整个生物体的样品(如酵母或细菌样品)；或细胞部分、碎片或细胞器(例如通过裂解细胞并通过离心或其他方式分离其组分获得)的任何样品。生物样品的其他实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物、脑脊髓液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如通 过手术活检或针活检获得)、乳头吸出物、乳液、阴道液、唾液、拭子(例如口腔拭子)或含有源自第一生物样品的生物分子的任何材料。
术语“施用”是指将本文所述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入受试者中或受试者上。
术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟本文所述疾病的发作或抑制本文所述疾病的发展。在一些实施方案中，可以在疾病的一种或多种体征或症状已发展或已被观察到之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感受试者施用治疗(例如，根据症状的历史和/或根据暴露于病原体的情况)以延迟或预防疾病发生。例如为延迟或预防复发，症状消退后，也可以继续进行治疗。
本文所述化合物的“有效量”是指足以引起所需生物反应(即治疗病症)的量。如本领域普通技术人员将理解的，本文描述的化合物的有效量可以根据诸如期望的生物学终点，化合物的药代动力学，被治疗的病症，给药方式和受试者的年龄和健康状况等因素而有所变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗。在某些实施方案中，有效量是本文描述的化合物在单剂量中的量。在某些实施方案中，有效量是本文所述的化合物在多剂量中的组合量。
本文所述化合物的“治疗有效量”是足以在治疗病症中提供治疗益处或延迟与所述病症相关的一种或多种症状或使与所述病症相关的一种或多种症状最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合，在治疗该病症中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以包括改善整体治疗，减少或避免症状、体征或病因，和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任意方法来制备。一般而言，这种制备方法包括使本文所述的化合物(即，“活性成分”)与载体或赋形剂联合，和/或一种或多种其它助剂接触，然后，如有必要和/或需要，使产品成型和/或包装成所需的单-或多-剂量单元。
药物组合物可以以整批、作为单单位剂量和/或多个单单元剂量的方式制备、包装和/或售卖。在本文所述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意的额外的成分的相对量将根据本身、尺寸和/或待治疗的受试者的条件而变化，以及还根据待施用的组合物的途径而变化。所述组合物可以包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
在所提供的药物组合物的制备过程中使用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂，例如可可油和栓剂蜡、着色剂、涂布剂、甜味剂、调味品和香料也可以存在于所述组合物中。
用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以包含在本领域内通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，丙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物可以包括佐药，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味品和香料。在肠胃外给药的某些实施方式中，本文所述的结合物与增溶剂(如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物和它们的混合物)混合。
可注射制剂，例如，无菌的可注射的水性或油质的悬浮液可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知的技术来配制。无菌的可注射制剂可以为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇的溶液。可以使 用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏液、U.S.P.和生理盐溶液。此外，无菌的、固定油通常被用作溶剂或悬浮介质。基于该目的，可以采用的任意的温和的固定油包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)被用于可注射制剂的制备。
为了延长药物的效果，通常合意的是降低来自皮下注射或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的晶体或无定型材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则依赖于溶解速率，而溶解速率反过来依赖晶体尺寸和晶型。或者，非肠道给药的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，活性成分与至少一种惰性、药学上可接受的如下的混合：赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻凝剂，如凡士林，(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)润湿剂，如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、药片或药丸的情况下，剂型可以包含缓冲剂。
所述活性成分可以以具有一种或多种以上所述的赋形剂的微胶囊。固体制剂形式的药片、糖衣药丸、胶囊、药丸和颗粒可以利用包衣和壳(如肠溶衣、释放控制剂包衣和药物制剂领域已知的其它包衣)来制备。在这种固体制剂中，所述活性成分可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照惯例，这种剂型可以包含除了惰性稀释剂之外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、药片或药丸的情况下，剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以为具有如下性能的组合物：它们仅，或优选地，在肠道的某些部分，任选地以延迟的方式，释放活性成分。可以使用的封装剂的实例包括聚合物和蜡。
尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合于施用于人的药物组合物，但是这种组合物通常适合于施用给所有类型的动物。对适合于施用给人的药物组合物的改性以使得组合物适合于施用于多种动物是容易理解的，并且本领域的技术人员可以设计和/或利用常规的实验进行这种改性。
本文所提供的化合物通常配制为剂量单元的形式以便于施用和剂量的均一。然而，可以理解的是本文所述的组合物的全部日常使用将由内科医生在合理的医疗判断范围内确定。用于任何特定的受试者或生物体的具体的治疗有效剂量水平取决于包括如下的一系列因素：待治疗的疾病和病症的严重程度；所使用的特定的活性成分的活性；所使用的特定的组合物；受试者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；特定活性成分的施用的时间、施用的途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定的活性成分的组合或一致的药物；医疗领域已知的其它因素。
此外，本公开还涵盖了试剂盒(例如制药包装)。提供的试剂盒可以包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，药瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分装包装或其它合适的容器)。在一些实施方式中，提供的试剂盒可以任选地进一步包括第二容器，其包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药用赋形剂。在一些实施方式中，设置在第一容器和第二容器中的本文所述的药物组合物或化合物组合形成一个单元剂量形式。
本文提供的化合物和组合物可以通过常规途径施用，包括肠道(例如，口服)施用、肠胃外施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用、髓内施用、囊内施用、皮下施用、心室内施用、经皮施用、皮下施用、直肠施用、阴道内施用、腹膜内施用、局部施用(例如通过粉末、药膏、乳脂和/或液滴)。特别预期的途径为口服施用、静脉内施用(例如，全身静脉注射)、通过血液和/或淋巴供给的局部施用和/或直接施用至预定部位。一般而言， 最合适的施用途径将取决于一系列因素，包括：药剂的性质(例如，在胃肠道环境内的稳定性)和/或受试者的状况(例如，是否能够容许口服施用)。
实现有效量所需的化合物的准确量将根据受试者不同而不同，取决于，例如受试者的人种、年龄和一般状况，副作用或病症的严重程度、特定化合物的确认、施用的模式等。在单剂量(例如，单口服剂量)或多剂量(例如，多口服剂量)中可以包括有效的量。在某些实施方式中，当将多剂量施用给受试者或应用至生物样品、组织或细胞时，多剂量的任意两个剂量包含不同或基本相同的本文所述的化合物。在某些实施方式中，当将多剂量施用给受试者或应用至生物样品、组织或细胞时，将多剂量施用至受试者或将多剂量应用至组织或细胞的频率为每天三剂量、每天两剂量、每天一剂量、每两天一剂量、每三天一剂量或每周一剂量。在某些实施方式中，将多剂量施用至受试者或将多剂量应用至组织或细胞的频率每天一剂量。在某些实施方式中，将多剂量施用至受试者或将多剂量应用至组织或细胞的频率每天两剂量。在某些实施方式中，当将多剂量施用给受试者或应用至生物样品、组织或细胞时，多剂量的第一剂量与最后剂量之间的持续时间为一天，两天，四天，一周，两周，三周，一个月，两个月，三个月，四个月，六个月，九个月，一年，两年，三年，四年，五年，七年，十年，十五年，二十年或受试者、生物样品、组织或细胞的生命期。在某些实施方式中，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为三个月、六个月或一年。在某些实施方式中，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间为受试者、生物样品、组织或细胞的生命期。在某些实施方式中，本文所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包含内含1mg至3mg、3mg至10mg、10mg至30mg、30mg至100mg、100mg至300mg、300mg至1,000mg或1g至10g的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含3mg至10mg的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含10mg至30mg的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含30mg至100mg的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含100mg至300mg的本文所述的化合物。在某些实施方式中，本文所述的剂量独立地包含内含300mg至1000mg的本文所述的化合物。
术语“癌症”是指特征在于异常细胞发育的一类疾病，该异常细胞不受控制地增殖并具有浸润和破坏正常身体组织的能力。参见，例如，斯特德曼医学词典，第25版；Hensyl编；威廉姆斯和威尔金斯出版社，费城，1990年(Stedman’s Medical Dictionary,25th ed.；Hensyl ed.；Williams&Wilkins:Philadelphia,1990)。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
D2O：重水。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用C18反相柱制备或半制备纯化、硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和四氢呋喃体系；B：乙腈和水体系；C：石油醚和乙酸乙酯体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如三氟乙酸、醋酸或三乙胺等。
中间体的合成
4-氟1,2-二氯苄(中间体1)合成:
步骤一：在0℃下，将BH3·THF(6.52mL,6.52mmol,1M)加到化合物4-氟邻苯二甲酸(400mg,2.17mmol)的THF(14.5mL)中，在25℃下，搅拌2hr。将反应液加到MeOH(30mL)淬灭，旋干,通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化合物4-氟-1,2-苯二甲醇(404.00mg,粗品)无色油状物。
LC-MS[M-17]+＝139.2
步骤二：将化合物4-氟-1,2-苯二甲醇(236mg,1.51mmol)，SOCl2(899.01mg,7.56mmol)和DMF(220.94mg，3.02mmol)溶解于甲苯(15mL)中，在60℃下，搅拌2hr。将反应液旋干，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)后，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥旋干，通过硅胶柱层析(PE:THF＝20:1)纯化得到中间体1化合物(167.00mg,产率：：57.14％)无色液体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.35(m,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.4HZ,1H),7.06-7.01(m,1H),4.71(s,4H).
4-三氟甲基1,2-二氯苄(中间体2)合成：
步骤一：将4-三氟甲基邻苯二甲酸(770mg,3.29mol)溶解于THF(33mL)中，在0℃下，加入BH3·THF(1M,9.87mL)后，在20℃下，搅拌3hr后，在0℃下，滴入MeOH(23mL)淬灭，浓缩后，通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化后得到4-三氟甲基1,2-苯二甲醇(820.00mg,粗品)无色油状。
LC-MS[M-17]+＝189.1
步骤二：将4-三氟甲基1,2-苯二甲醇(820mg,3.93mol)，DMF(574.36mg,7.86mmol,608.44uL)溶解于甲苯(36mL)中，在氮气保护下60℃，搅拌2hr。浓缩后，通过硅胶柱层析(PE:THF＝20:1)纯化后得到中间体2(410.00mg,产率：39.8％)无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.76-4.74(m,4H).
实施例1:6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基-3-((1-(甲磺酰)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮的合成：
步骤一：5-氟-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-2-腈(1b)的合成：
将化合物5-氟-6-羟基氰基吡啶1a(500mg,3.62mmol)溶解于DMF(10mL)中，然后分别加入MeI(591.24mg,4.16mmol)和K2CO3(999.28mg,7.24mmol)。在25℃下，搅拌1小时，将反应液加入饱和NaCl(30mL)后，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，干燥旋干，通过硅胶柱层析(PE：THF＝3:1)纯化得到化合物1b(312.00mg,产率：56.65％)为白色固体。
LC-MS[M+1]+＝153.1
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.53(dd,J＝9.6,8.0HZ,1H),7.18(dd,J＝7.6,4.8HZ,1H),3.60(s,3H).
步骤二：叔丁基4-(((6-氰基-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸酯1d的合成：
在0℃下，将化合物叔丁基-4-(羟甲基)哌啶-1-碳酸酯1c(2.21g,10.25mmol)溶解于THF(20mL)中，缓慢加入NaH(656.24mg,16.41mmol，60％纯度)，在氮气保护下搅拌30分钟。保持0℃条件下，将化合物1b(312mg,2.05mmol)加到反应液中，升温至25℃，在氮气保护下搅拌1小时。将反应液倒入冰水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)和饱和NaCl(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥旋干，通过硅胶柱层析[PE(0.1％NH4OH):THF＝0:1]纯化得到化合物1d(602.00mg,产率：80.01％)为白色固体。
LC-MS[M+1]+＝348.1
步骤三：叔丁基4-(((6-(胺甲基)-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸酯1e的合成：
将化合物1d(257mg,0.74mmol)和兰尼镍(43.42mg,0.74mmol)溶解于甲醇(10mL)，四氢呋喃(10mL)和氨水(2mL)的混合溶液中，在25℃和氢气的条件下，搅拌2小时。将反应液用甲醇(50mL×3)过滤，合并有机相，干燥旋干，得到化合物1e(258.00mg,粗品)为黄色油状物。
LC-MS[M+1]+＝352.2
步骤四：叔丁基4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸酯1f合成：
将化合物1e(100mg,284.54μmol)溶解于甲苯(3mL)中，随后加入化合物邻二氯苄(74.72mg,0.43mmol)和DIEA(110.12mg，0.85mmol)，在100℃下搅拌2小时。将反应液旋 干，用乙酸乙酯(30mL×3)和H2O(10mL×3)萃取，合并有机相，干燥旋干。经硅胶柱层析(PE:THF＝0:1)纯化，得到化合物1f(49.00mg,产率：32.48％)为黄色油状物。
LC-MS[M+1]+＝454.4
步骤五：6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基-3-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮1g合成：
将化合物1e(46mg,101.42umol)溶解于HCl/二氧六环(4M，20mL)中，在25℃下，搅拌30分钟。将反应液直接旋干得到化合物1g(75.00mg,粗品)为灰色固体。产物可直接用于下一步反应，无需纯化。
步骤六：6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基-3-((1-(甲磺酰)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物1)的合成：
将化合物1g(75mg,192.35umol)和DIEA(74.44mg,577.04umol)混合溶解于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下，缓慢加入MsCl(26.44mg,230.82umol)。保持0℃条件下，搅拌30分钟。将反应液直接浓缩用Prep.HPLC[ACN:H2O(0.1％NH4HCO3)]纯化得到化合物1(5.84mg,产率：7.04％)白色固体。(游离碱)
LC-MS[M+1]+＝432.1
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.20-7.16(m,4H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝7.6HZ,1H),3.91(s,4H),3.87(s,2H),3.84(d,J＝6.0Hz,2H),3.78-3.74(m,5H),2.83-2.75(m,5H),2.06-2.04(m,1H),2.02-1.97(m,2H),1.48-1.38(m,2H)。
实施例2:6-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮的合成
步骤一：叔丁基4-(((6-氰基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸脂(2b)的合成：
将化合物1a(300mg,2.17mmol)溶解于THF(22mL)中，在0℃下加入NaH(695.15mg,17.38mmol)，搅拌30分钟，随后再将1c加入反应液中，反应升至室温，继续搅拌1小时。将反应液用饱和NaHCO3(20mL)淬灭。用EA(20mLx3)萃取，合并有机相。通过硅胶柱层析(PE:THF＝3.3:1)纯化，得到所需化合物2b(153mg,产率：15.00％)为淡黄色油状物。
LC-MS[M-56]+＝278.1
步骤二：叔丁基4-(((6-(胺甲基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸脂(2c)的合成：
将化合物2b(153mg,2.18mmol)溶解于MeOH(15mL)中，加入兰尼镍(26.93mg,458.93umol)。在25℃下，氢气氛围中，继续搅拌1小时后，过滤后，将滤液直接旋干，得到粗品化合物2c(153.00mg,粗品)为棕色油状物，该产物无须纯化，可直接用于下一步反应。
LC-MS[M+1]+＝338.3
步骤三：叔丁基4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸脂(2d)的合成：
将化合物2c(153mg,136.04umol)和化合物邻二氯苄(19.05mg,108.83umol)和DIEA(52.74mg,408.11umol)溶解于甲苯(2mL)中，在100℃条件下，搅拌16小时。将反应液直接旋干，通过Prep-TLC[PE(0.1％NH4OH):THF＝1:4]纯化得到化合物2d(50.00mg,产率：26.45％)为棕色固体。
LC-MS[M+1]+＝440.3
步骤四：6-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(2e)的合成：
将化合物2d(50mg,113.75umol)溶解于HCl/二氧六环(dioxane)(4mL)中，在25℃下，搅拌30分钟。直接减压除去反应液得到化合物2e(50.00mg,粗品)为棕色固体。产物可直接用于下一步反应，无需纯化。
LC-MS[M+1]+＝340.2
步骤五：6-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(2)的合成
将化合物2e(50mg,146.44umol)和DIEA(56.78mg,439.31umol)混合溶解于DCM(4mL)中，在0℃下，缓慢加入MsCl(20.13mg,175.72umol)。保持0℃条件下，搅拌30分钟。直接减压除去反应液得到棕色油状物。将混合物溶解于THF(2.2mL)和H2O(1.4mL)中，随后加入LiOH(4.28mg,178.77umol)。在25℃下，搅拌1小时。将反应液通过Prep.HPLC[ACN:H2O(0.1％NH4HCO3)]纯化得到化合物2(10.93mg,纯度：98.07％,产率：43.58％)白色固体。
LC-MS[M-1]-＝416.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.20-7.13(m,4H),6.75(d,J＝8.0HZ,1H),6.04(d,J＝8.0HZ,1H),3.81(s,4H),3.72(d,J＝6.0HZ,2H),3.58-3.54(m,4H),2.82(s,3H),2.72-2.67(m,2H),1.84-1.81(m,3H),1.32-1.24(m,2H)。
实施例3，3-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(化合物3)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤六中的甲磺酰氯替换成环丙基磺酰氯，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝458.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.17(m,4H),6.79(d,J＝7.6HZ,1H),6.20(d,J＝7.6HZ,1H),3.86(s,4H),3.80-3.77(m,4H),3.66-3.62(m,2H),3.56(s,3H),2.89-2.82(m,2H),2.53-2.50(m,1H),1.96-1.84(m,3H),1.37-1.27(m,2H),1.01(m,2H),0.90(m,2H)。
实施例4，4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)-氮,氮-二甲基哌啶-1-磺酰胺(化合物4)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤六中的甲磺酰氯替换成二甲胺基磺酰氯，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝460.9
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.17(m,4H),6.78(d,J＝7.6HZ,1H),6.20(d,J＝7.6HZ,1H),3.86(s,4H),3.80(s,2H),3.76(d,J＝6.4Hz,2H),3.60(d,J＝12.4Hz,2H),3.55 (s,3H),2.89-2.82(m,2H),2.75(s,6H),1.80(m,3H),1.32-1.22(m,2H)。
实施例5，6-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1-甲基-3-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物5)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤四中的邻二氯苄替换成4-氟-1,2-二氯苄(中间体1)，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝450.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.2(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.02-6.99(m,1H),6.79(d,J＝7.6HZ,1H),6.20(d,J＝7.6HZ,1H),3.85-3.76(m,8H),3.60-3.57(m,2H),3.55(s,3H),2.86(s,3H),2.77-2.70(m,2H),1.86(d,J＝10Hz,3H),1.37-1.28(m,2H)。
实施例6，6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物6)的合成：
步骤一：将6-1(1g,4.38mmol)和硫代乙酸钾6-2(1.00g,8.76mmol)溶解于DMF(20mL)中，在100℃下，搅拌4hr后，浓缩除去DMF后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)后，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次后，合并有机相，干燥浓缩后，通过硅胶柱层析(PE:THF＝92：8)纯化后，得到6-3(167.00mg,产率：25.96％)无色油状。
LC-MS[M-56]+＝132.9
步骤二：将6-3(160mg,1.21mmol)和盐酸水溶液(2M,151.31μL)溶解于乙腈(4.85mL)中，在0℃下，分批加入NCS(646.55mg,4.84mmol)后，在0℃下，搅拌1hr后，浓缩后，通过硅胶柱层析(PE:THF＝85:15)纯化后，得到6-4(130.00mg,产率：61.73％)无色油状。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.29-4.93(m,5H).
步骤三：将1g(30mg,42.44μmol)和DIEA(16.45mg,127.31μmol)溶解于DCM(2mL)中，在0℃下，加入6-4(6.65mg,42.44μmol)后，在0℃下，搅拌30min后，浓缩后，通过Prep.HPLC[ACN:H2O(0.1％NH4HCO3)]纯化后，得到6(8.28mg,产率：40.84％,纯度：99.12％)白色固体。
LC-MS[M+1]+＝474.3
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.14(m,4H),6.75(d,J＝7.6HZ,1H),6.17(d,J＝7.6HZ,1H),4.81-4.66(m,5H),3.82(s,4H),3.76(s,2H),3.73-3.72(m,2H),3.61-3.57(m,2H),3.52(s,3H),2.79-2.73(m,2H),1.88-1.76(m,3H),1.24-1.16(m,2H)。
实施例7，3-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(化合物7)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤六中的甲磺酰氯替换成乙酰氯，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝396.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.17(m,4H),6.78(d,J＝7.6HZ,1H),6.20(d,J＝7.6HZ,1H),4.39(d,J＝13.2Hz,1H),3.86-3.74(m,9H),3.55(s,3H),3.08-3.01(m,1H),2.52-2.49(m,2H),1.99(s,3H),1.83-1.72(m,2H),1.27(m,1H),1.03(m,1H)。
实施例8，3-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(化合物8)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤四中的邻二氯苄替换成4-氟-1,2-二氯苄(中间体1)，步骤六中的甲磺酰氯替换成环丙基磺酰氯，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝476.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.20(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.78(d,J＝8.0HZ,1H),6.20(d,J＝7.6HZ,1H),3.83(d,J＝11.6Hz,4H),3.79-3.76(m,4H),3.64(d,J＝12Hz,2H),3.55(s,3H),2.89-2.82(m,2H),2.59-2.54(m,1H),1.90-1.84(m,3H),1.34-1.28(m,2H),1.00-0.96(m,2H),0.93-0.90(m,2H)。
实施例9，甲基4-(((6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-yl)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸脂(化合物9)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤六中的甲磺酰氯替换成氯甲酸甲酯，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝411.6
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.17(m,4H),6.78(d,J＝7.6HZ,1H),6.20(d,J＝7.6HZ,1H),4.05(m,2H),3.85(s,4H),3.79(m,2H),3.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.59(s,3H),3.55(s,3H),2.82(m,2H),2.00(m,1H),1.75(d,J＝15.2Hz,2H),1.21-1.11(m,2H)。
实施例10，6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-甲基-3-((1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物10)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤六中的甲磺酰氯替换成三氟甲磺酸酐，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝486.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.17(m,4H),6.79(d,J＝7.6HZ,1H),6.21(d,J＝7.6HZ,1H),3.85-3.78(m,10H),3.55(s,3H),3.27-3.21(m,2H),2.07(m,1H),1.91(d,J＝12.8Hz,2H),1.37-1.27(m,2H)。
实施例11，4-(((6-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲 基)-氮,氮-二甲基哌啶-1-磺酰胺(化合物11)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤四中的邻二氯苄替换成4-氟-1,2-二氯苄(中间体1)，步骤六中的甲磺酰氯替换成二甲胺基磺酰氯，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝479.3
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.22(m,1H),7.09-7.07(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.78(d,J＝8.0HZ,1H),6.20(d,J＝7.6HZ,1H),3.85-3.75(m,8H),3.59(d,J＝12.4Hz,2H),3.55(s,3H),2.89-2.82(m,2H),2.75(s,6H),1.95(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.32-1.22(m,2H)。
实施例12，6-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1-甲基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物12)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤四中的邻二氯苄替换成4-氟-1,2-二氯苄(中间体1)，步骤六中的甲磺酰氯替换成氧杂环丁烷-3-磺酰氯(6-4)，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝492.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.22(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.77(d,J＝8.0HZ,1H),6.19(d,J＝7.6HZ,1H),4.85-4.82(m,2H),4.78(m,1H),4.72-4.70(m,2H),3.85-3.75(m,8H),3.63(d,J＝12Hz,2H),3.55(s,3H),2.83-2.76(m,2H),1.91(m,1H),1.82(d,J＝14.8Hz,2H),1.29-1.19(m,2H)。
实施例13，1-甲基-3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物13)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤四中的邻二氯苄替换成4-三氟甲基-1,2-二氯苄(中间体2)，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝500.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.6HZ,1H),6.18(d,J＝7.6HZ,1H),3.90(s,4H),3.79(s,2H),3.74,(d,J＝5.6Hz,2H),3.52(m,5H),2.82(s,3H),2.73-2.70(m,2H),1.83(d,J＝10Hz,3H),1.33-1.23(m,2H)。
实施例14，1-(甲基-d3)-3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物14)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤一中的碘甲烷替换成氘代碘甲烷，步骤四中的邻二氯苄替换成4-三氟甲基-1,2-二氯苄(中间体2)，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝503.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6HZ,1H),6.21(d,J＝7.6HZ,1H),3.93(s,4H),3.82(s,2H),3.77,(d,J＝6.0Hz,2H),3.59(d,J＝11.6Hz,2H),2.86(s,3H),2.76-2.70(m,2H),1.86(d,J＝14.8Hz,3H),1.37-1.27(m,2H)。
实施例15，6-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1-(甲基-d3)-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物15)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤一中的碘甲烷替换成氘代碘甲烷，步骤四中的邻二氯苄替换成4-氟-1,2-二氯苄(中间体1)，步骤六中的甲磺酰氯替换成氧杂环丁烷-3-磺酰氯(6-4)，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝495.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.19(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.74(d,J＝7.6HZ,1H),6.16(d,J＝7.6HZ,1H),4.81-4.66(m,5H),3.81-3.71(m,8H),3.59(d,J＝12.0Hz,2H),2.79-2.73(m,2H),1.88-1.76(m,3H),1.26-1.17(m,2H)。
实施例16，6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-(甲基-d3)-3-((1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物16)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤一中的碘甲烷替换成氘代碘甲烷，步骤六中的甲磺酰氯替换成三氟甲磺酸酐，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝489.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.17(m,4H),6.79(d,J＝8.0HZ,1H),6.21(d,J＝7.6HZ,1H),3.85-3.78(m,10H),3.23-3.20(m,2H),2.10(m,1H),1.91(d,J＝13.2Hz,2H),1.37-1.27(m,2H)。
实施例17，6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-(甲基-d3)-3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物17)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤一中的碘甲烷替换成氘代碘甲烷，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝435.3
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.14(m,4H),6.76(d,J＝8.0HZ,1H),6.17(d,J＝7.6HZ,1H),3.82(s,4H),3.76-3.73(m,4H),3.55(d,J＝11.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.73-2.67(m,2H),1.83(d,J＝9.6Hz,3H),1.32-1.24(m,2H)。
实施例18，3-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1氢)-酮(化合物18)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤一中的碘甲烷替换成氘代碘甲烷，将步骤六中的甲磺酰氯替换成环丙基磺酰氯可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝460.9
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.14(m,4H),6.76(d,J＝7.6HZ,1H),6.17(d,J＝7.6HZ,1H),3.82(s,4H),3.76-3.73(m,4H),3.61(d,J＝12.0Hz,2H),2.85-2.79(m,2H),2.57-2.50(m,1H),1.89-1.80(m,3H),1.33-1.23(m,2H),0.98-0.96(m,2H),0.90-0.86(m,2H)。
实施例19，3-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-1-(甲基-d3)-6-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物19)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤一中的碘甲烷替换成氘代碘甲烷，步骤四中的邻二氯苄替换成4-三氟甲基-1,2-二氯苄(中间体2)，步骤六中的甲磺酰氯替换成环丙基磺酰氯可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝529.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.6HZ,1H),6.17(d,J＝7.6HZ,1H),3.89(s,4H),3.78(s,2H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),3.63-3.59(m,2H),2.85-2.79(m,2H),2.57-2.50(m,1H),1.85-1.80(m,3H),1.30-1.20(m,2H),0.98-0.86(m,4H)。
实施例20，3-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1-(甲基-d3)吡啶-2(1氢)-酮(化合物20)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤一中的碘甲烷替换成氘代碘甲烷，步骤四中的邻二氯苄替换成4-氟-1,2-二氯苄(中间体1)，步骤六中的甲磺酰氯替换成环丙基磺酰氯可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝479.3
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.19(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.75(d,J＝7.6HZ,1H),6.16(d,J＝7.6HZ,1H),3.81-3.73(m,8H),3.61(d,J＝12.0Hz,2H),2.85-2.79(m,2H),2.56-2.50(m,1H),1.85-1.79(m,3H),1.30-1.20(m,2H),0.96-0.86(m,4H)。
实施例21，3-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-甲基)甲氧基)-1-甲基-6-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物21)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤四中的邻二氯苄替换成4-三氟甲基-1,2-二氯苄(中间 体2)，步骤六中的甲磺酰氯替换成环丙基磺酰氯可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝526.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.6HZ,1H),6.18(d,J＝7.6HZ,1H),3.90(s,4H),3.79(s,2H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),3.61(d,J＝12.4Hz,2H),3.51(s,3H),2.85-2.79(m,2H),2.56-2.50(m,1H),1.87-1.81(m,3H),1.30-1.20(m,2H),0.96-0.93(m,2H),0.90-0.86(m,2H)。
实施例22，氮,氮-二甲基-4-(((1-甲基-2-氧-6-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-磺酰胺(化合物22)的合成
类似实施例1的合成路线，将步骤四中的邻二氯苄替换成4-三氟甲基-1,2-二氯苄(中间体2)，步骤六中的甲磺酰氯替换成二甲胺基磺酰氯可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝529.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝7.6HZ,1H),6.21(d,J＝7.6HZ,1H),3.93(s,4H),3.82(s,2H),3.76(d,J＝6.4Hz,2H),3.60(d,J＝12.4Hz,2H),3.55(s,3H),2.89-2.83(m,2H),2.75(s,6H),1.95(m,1H),1.82(d,J＝13.2Hz,2H),1.33-1.23(m,2H)。
实施例23，1-甲基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物23)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤四中的邻二氯苄替换成4-三氟甲基-1,2-二氯苄(中间体2)，步骤六中的甲磺酰氯替换成氧杂环丁烷-3-磺酰氯(6-4)可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝542.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.6HZ,1H),6.18(d,J＝7.6HZ,1H),4.82-4.66(m,5H),3.89(s,4H),3.78(s,2H),3.72(d,J＝6.4Hz,2H),3.59(d,J＝12.0Hz,2H),3.51(s,3H),2.80-2.73(m,2H),1.87-1.85(m,1H),1.77(d,J＝15.6Hz,2H),1.25-1.16(m,2H)。
实施例24，6-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1-(甲基-d3)-3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物24)的合成：
类似实施例1的合成路线，将步骤一中的碘甲烷替换成氘代碘甲烷，步骤四中的邻二氯苄替换成4-氟-1,2-二氯苄(中间体1)，可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝453.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.22(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.02-6.98(m,1H), 6.79(d,J＝8.0HZ,1H),6.20(d,J＝7.6HZ,1H),3.84(d,J＝11.6Hz,4H),3.79-3.77(m,4H),3.59(d,J＝11.6Hz,2H),2.86(s,3H),2.77-2.70(m,2H),1.86(d,J＝13.2Hz,3H),1.37-1.27(m,2H)。
实施例25，1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物25)的合成：
步骤一：5-氟-1-乙基-6-氧-1,6-二氢吡啶-2-腈(25b)的合成：
将化合物5-氟-6-羟基氰基吡啶1a(150mg,1.09mmol)和K2CO3(299.78mg,2.17mmol)溶解于DMF(3mL)中，加入碘乙烷(203.29mg,1.30mmol)后，在25℃下搅拌18小时，将反应液加入饱和NaCl(10mL)后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，干燥旋干，通过硅胶柱层析(PE：THF＝3:1)纯化得到化合物25b，(50.00mg,27.71％产率)白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.33-4.27(m,2H),1.43(s,3H).
步骤二：叔丁基4-(((6-氰基-1-乙基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸酯(25d)的合成：
在0℃下，将化合物VN2202-022-3(194.36mg,902.79μmol)溶解于无水THF(3mL)中，加入NaH(60.19mg,1.50mmol,60％purity)后，在0℃下，搅拌30min后，在0℃下，加入化合物VN2202-022-2(50mg,300.93μmol)的无水THF(1mL)溶液后，升至20℃，搅拌1hr后，加入饱和NH4Cl(30mL)淬灭后，用EA(30mL)萃取三次后，合并有机相，干燥浓缩后，通过SGC(PE:THF＝75:25)纯化后，得到化合物VN2202-022-4(100.00mg,82.75％产率)无色油状。
LC-MS[M-99]+＝262.20
在0℃下，将化合物叔丁基-4-(羟甲基)哌啶-1-碳酸酯1c(194.36mg,902.79μmol)溶解于THF(3mL)中，缓慢加入NaH(60.19mg,1.50mmol,60％纯度)，在氮气保护下搅拌30分钟。保持0℃条件下，将化合物25b(50mg,300.93μmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液加到反应体系中，升温至25℃，在氮气保护下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl(30mL)淬灭后，用EA(30mL)萃取三次后，合并有机相，干燥浓缩后，通过硅胶柱层析[PE:THF＝75:25]纯化得到化合物25d(100.00mg,82.75％产率)无色油状物。
LC-MS[M-99]+＝262.20
步骤三：叔丁基4-(((6-(胺甲基)-1-乙基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸酯(25e)的合成：
将化合物25d(100mg,276.68μmol)溶解于甲醇(5mL)和氨水(1mL)中，加入Raney Ni(80mg,276.68μmol)，在20℃下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩后，得到化合物25e(113.00mg,crude)无色油状物。
LC-MS[M-99]+＝366.3
步骤四：叔丁基4-(((1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-碳酸脂(25f)的合成：
将化合物1e(113mg,309.19μmol)溶解于甲苯(3mL)中，随后加入化合物邻二氯苄(70.36mg,401.95μmol)和DIEA(153μL，927μmol)，在100℃下搅拌2小时。将反应液浓缩，用乙酸乙酯(30mL×3)和H2O(10mL×3)萃取，合并有机相，干燥浓缩。经硅胶柱层析(PE:THF＝0:1)纯化，得到化合物25f(90.00mg,56.02％产率)为白色固体。
LC-MS[M+1]+＝468.3
步骤五：1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(25g)的合成：
将化合物25e(90mg,192.47μmol)溶解于盐酸/二氧六环(4M，3mL)中，在20℃下，搅拌2小时后，浓缩，得到化合物25g(130.00mg,粗品)黑色固体。
步骤六：1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-((1-(甲磺酰)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物25)的合成：
将化合物25g(20.62mg,粗品)和二异丙基乙基胺(21.75mg,168.31μmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在冰浴条件下，向体系滴加甲磺酰氯(6.43mg,56.10μmol)，搅拌30分钟后，浓缩，通过半制备HPLC[乙腈:水(0.1％碳酸氢铵)]纯化后，得到化合物25(2.64mg,9.83％产率)浅棕色固体
LC-MS[M+1]+＝446.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.14(m,4H),6.74(d,J＝7.6HZ,1H),6.18(d,J＝7.6HZ,1H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),3.82(s,4H),3.75-3.72(m,4H),3.56(d,J＝11.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.73-2.67(m,2H),1.84(d,J＝11.2Hz,3H),1.34-1.22(m,2H),1.15(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例26，3-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物26)的合成：
类似实施例25的合成路线，将步骤六中的甲磺酰氯替换成环丙基磺酰氯可以得到上述化合物。
LC-MS[M+1]+＝472.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.17(m,4H),6.77(d,J＝7.6HZ,1H),6.21(d,J＝7.6HZ,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,4H),3.79-3.75(m,4H),3.64(d,J＝12.0Hz,2H),2.89-2.83(m,2H),2.60-2.55(m,1H),1.86(d,J＝12.8Hz,3H),1.37-1.27(m,2H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H),1.01(m,2H),0.90(m,2H)。
实施例27，1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-((1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2(1氢)-酮(化合物27)的合成：
类似实施例25的合成路线，将步骤六中的甲磺酰氯替换成三氟甲磺酸酐，可以得到上述化合物27。
LC-MS[M+H]+＝500.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21-7.19(m,4H),6.77(d,J＝7.6HZ,1H),6.21(d,J＝7.6HZ,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,6H),3.77(m,4H),3.26-3.20(m,2H),2.07-2.05(m,1H),1.93-1.89(m,2H),1.37-1.27(m,2H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例28，4-(((1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-磺酰胺(化合物28)和4-(((1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-磺酸(化合物31)的合成：
依次将化合物25g(3.8g,4.31mmol)，化合物硫酰胺(1.66g,17.26mmol)和DIEA(3.35g,25.89mmol)加入二氧六环(70mL)和乙腈(30mL)混合溶液中。升温到100℃条件下，搅拌16hr。冷却后浓缩溶剂，通过SGC(DCM:MeOH＝97：3～85:15)纯化，得到28粗品(800mg)，以及31粗品(200mg)。
将28(800mg粗品)加入到3M盐酸水溶液(80mL)中，搅拌中慢慢加入二氯甲烷(80mL)，有固体析出，过滤后，滤饼干燥后，得到28盐酸盐(210.00mg,99.37％纯度,)淡绿色固体。母液分层后，水相用碳酸氢钠调节pH～8后，用二氯甲烷(80mL)萃取两次，合并有机相，干燥浓缩后，得到固体，再通过Prep.HPLC纯化，得到28游离碱(270.00mg,13.81％产率,98.55％纯度)白色固体。
将31粗品(200mg)通过Prep.HPLC纯化，得到31(30.00mg,99.23％纯度)白色固体(三氟乙酸盐)。
化合物28游离碱数据如下：
LC-MS[M+H]+＝447.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.19(m,4H),6.77(d,J＝7.6HZ,1H),6.73(s,2H),6.21(d,J＝7.6HZ,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,4H),3.79(s,2H),3.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.52-3.49(m,2H),2.56-2.50(m,2H),1.87-1.78(m,3H),1.37-1.30(m,2H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物28盐酸盐数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.36(m,4H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),4.62-4.58(m,6H),4.07-4.05(m,2H),3.82-3.76(m,2H),3.46(d,J＝10.8Hz,2H),2.54-2.51(m,2H),1.85-1.82(m,3H),1.36-1.26(m,2H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H).
化合物31三氟乙酸盐数据如下：
LC-MS[M+H]+＝448.2
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.19(m,4H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.26(s,1H),4.13-3.56(m,12H),3.50-3.35(m,2H),2.82(s,1H),1.96-1.90(m,3H),1.43-1.33(m, 2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例29，4-(((1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(化合物29)的合成：
冰浴条件下，依次将25g(50mg,113.53μmol,粗品)、甲基磺酰胺基氯(16.18mg,124.88μmol)和二异丙基乙基胺(44.02mg,340.60μmol)加入二氯甲烷(2mL)中。加完后搅拌30min。将反应液直接浓缩，通过Prep.HPLC制备，得到所需产物29(2.18mg,4.39μmol,3.87％产率)为白色固体。
LC-MS[M+H]+＝461.3
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.17(m,4H),7.04(q,J＝4.2Hz,1H),6.77(d,J＝7.6HZ,1H),6.20(d,J＝7.6HZ,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,4H),3.79(s,2H),3.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.54(d,J＝11.6Hz,2H),2.73-2.67(m,2H),2.52-2.50(m,3H),1.90-1.82(m,3H),1.33-1.24(m,2H),1.17(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例30，4-(((1-乙基-6-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-胺磺酰哌啶-1-磺酰胺(化合物30)的合成：
冰浴下，依次将化合物25g(800mg,2.18mmol)和DIEA(844.07mg,6.53mmol)溶解于DCM(30mL)中，向体系加入化合物氨基磺酰氯(301.83mg,2.61mmol)后，搅拌2hr后，加入1M盐酸水溶液(30mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，通过SGC(DCM:MeOH＝5:1)纯化后，再通过Prep.HPLC纯化后得到30(30.00mg,2.58％产率)白色固体。
LC-MS[M+1]+＝526.2
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.24(m,4H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(s,1H),4.71-3.90(m,8H),3.73(d,J＝6.0Hz,2H),3.52(d,J＝12.0Hz,2H),2.67(d,J＝11.6Hz,2H),1.80-1.78(m,3H),1.32-1.23(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
测试实施例1
将胆固醇转化成孕烯醇酮是脊椎动物体内合成所有类固醇荷尔蒙的第一步限速步骤。这个转化反应包括由唯一的细胞色素P450scc(CYP11A)催化的两步连续单加氧化反应依次生成C22-羟基胆固醇和C20,C22-二羟基胆固醇，接着由CYP11A1催化的C20,C22-二羟基胆固醇中C20-C22碳-碳单键断裂生成一分子孕烯醇酮和一分子4-甲基戊醛。所以，通过检测化合物抑制孕烯醇酮合成能力来鉴定化合物抑制CYP11A1的抑制效果。
通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测孕烯醇酮(Abnova孕烯醇酮ELISA试剂盒，KA1912)的浓度来测定不同化合物抑制孕烯醇酮生物合成的能力，从而检测化合物抑制 CYP11A1的抑制能力。人肾上腺皮质癌细胞系NCI-H295R(Procell，CL-0399)已被证明表达所有关键类固醇合成酶，因此被用作酶源。为了确定不同化合物对CYP11A1抑制的半抑制浓度(IC50)，在NCI-H295R细胞培养时加入化合物，孵育后测定培养液上清中的孕烯醇酮的浓度。
取95μl NCI-H295R细胞，用专用细胞培养基(Procell，CM-0399)在96孔培养板中于细胞培养箱中过夜培养，37℃,5％CO2。然后每孔加入5μl不同浓度的待测化合物DMSO(Sigma，D8418)溶液继续孵育24小时，待测试化合物的终浓度为1000nM,333.33nM,111.11nM,37.04nM,12.35nM,4.12nM,1.37nM,0.46nM,0nM。孵育结束后将细胞离心，每孔获取80μl细胞培养液上清，并以细胞培养基行1∶8稀释，然后用ELISA法测定其中孕烯醇酮浓度。ELISA检测利用孕烯醇酮标准品制作标准曲线，实验以复孔开展。ELISA孔板已先行包被抗孕烯醇酮兔多克隆抗体。在ELISA板条中，每孔加入50μl的稀释后培养液上清或标准品溶液或对照品，然后加入100μl孕烯醇酮-HRP复合物溶液，在平板振摇器上(QILINBEIER，QB-9002)200rpm室温孵育1小时。然后每次用300μl清洗液洗涤3次，并在吸水纸上拍干。加入150μl TMB底物，室温在平板振摇器上孵育10-15分钟后加入50μl终止液，通过微孔板酶标仪(PerkinElmer，2105)在450nm测量吸光度。应用GraphPad Prism软件，计算IC50值。
抑制率(％)＝100％-(读值化合物-平均读值阳性对照)/(平均读值空白对照-平均读值阳性对照)x100％。
测试实施例2
通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测睾酮(Abnova睾酮ELISA试剂盒，KA6502)的浓度来测定不同化合物抑制睾酮生物合成的能力，从而检测化合物抑制CYP11A1的能力。实验同样以人肾上腺皮质癌细胞系NCI-H295R(Procell，CL-0399)为酶源，在NCI-H295R细胞培养时加入化合物，孵育后测定培养液上清中的睾酮的浓度。
取95μl NCI-H295R细胞，用专用细胞培养基(Procell，CM-0399)在96孔培养板中于细胞培养箱中过夜培养，37℃,5％CO2。然后每孔加入5μl不同浓度的待测化合物DMSO(Sigma，D8418)溶液继续孵育24小时，待测试化合物的终浓度为1000nM,333.33nM,111.11nM,37.04nM,12.35nM,4.12nM,1.37nM,0.46nM,0nM。孵育结束后将细胞离心，每孔获取80μl细胞培养液上清，用ELISA法测定其中睾酮浓度。ELISA检测利 用睾酮标准品制作标准曲线，实验以复孔开展。ELISA孔板已先行包被抗睾酮单克隆抗体。在ELISA板条中，每孔加入25μl的培养液上清或标准品溶液或对照品，然后加入200μl睾酮-HRP复合物溶液，在平板振摇器上(QILINBEIER，QB-9002)200rpm室温孵育1小时。然后每次用300μl清洗液洗涤3次，并在吸水纸上拍干。加入200μl TMB底物，室温在平板振摇器上孵育15分钟后加入100μl终止液，通过微孔板酶标仪(PerkinElmer，2105)在450nm测量吸光度。应用GraphPad Prism软件，计算IC50值。抑制率(％)＝100％-(读值化合物-平均读值阳性对照)/(平均读值空白对照-平均读值阳性对照)x100％。
测试实施例3，药代动力学评价
对比例1，参照专利WO2018115591A1，实施例185合成，结构式如下：
ICR小鼠实验
1，摘要
以ICR小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS方法测定ICR小鼠灌胃(i.g.)给予本公开化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在ICR小鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
2，试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物
实施例28化合物
对比例1化合物
2.2试验动物
选取雄性ICR小鼠27只，平均分为三组，由昭衍(苏州)新药研究中心有限公司提供。给药前禁食过夜，至少禁食12小时。禁食以及实验期间饮水为生理盐水。
2.3药物配制
取一定量的待测化合物，取配制终浓度为2mg/mL的供试品用于口服给药，配制溶剂为0.5％吐温80在0.5％甲基纤维素水溶液，制剂配制完成后加入1N盐酸水溶液调节至呈澄清溶液(pH为4～5)
2.4给药
给药剂量为20.0mg/kg，给药体积为10.0ml/kg
3，操作
于给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，静脉采血至少0.2mL(每 个时间点3只动物)，置于EDTA-K2抗凝试管中。血液样本采集后放置于标记好的冰水浴离心管中，迅速离心分离出血浆，离心条件：4000转/分钟，10分钟，4℃，血浆置于-40℃以下条件保存待测。给药后4小时回复饲料供应。
测定ICR小鼠血浆中待测化合物的含量：血浆样品室温解冻后取50μL加入300μL(200ng/mL，乙腈，特非那定)内标，涡旋混匀1min后，4℃，15400g条件下离心10min。取上清液进样进行LC/MS/MS分析。
4，数据采集和统计分析
Analyst 1.6.3软件输出原始图谱、浓度、准确度等数据。
Microsoft Excel 2007软件计算均值，标准差，变异系数等。
WinNonlin软件非房室模型方法(NCA)进行AUC、Cmax、t1/2等主要药代动力学参数的计算。
5，药代动力学参数结果
上述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (13)

  1. 一类由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐：
    R1选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基、四至八元杂环基和五至八元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代基所取代，
    每个Ra彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环烷基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、四至八元杂环烷基任选被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或C1-6烷氧基的1至3个取代基取代；
    R2选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至八元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基、四至八元杂环基和五至八元杂芳基任选地被一个或多个Rb取代基所取代，
    每个Rb彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环烷基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、四至八元杂环烷基任选被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或C1-6烷氧基的1至3个取代基取代；
    R3选自C1-7烷基羰基、C2-7烯基羰基、C2-7炔基羰基、C1-7烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的三至八元杂环烷基羰基、NRcRd羰基、磺酸基、氨基磺酰基C1-7烷基S(O)2-、C2-7烯基S(O)2-、C2-7炔基S(O)2-、C1-7烷氧基S(O)2-、C3-7环烷基S(O)2-、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的三至八元杂环烷基S(O)2-、NRcRdS(O)2-，其中所述C1-7烷基羰基、C2-7烯基羰基、C2-7炔基羰基、C1-7烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基、三至八元杂环烷基羰基、C1-7烷基S(O)2-、C2-7烯基S(O)2-、C2-7炔基S(O)2-、C1-7烷氧基S(O)2-、C3-7环烷基S(O)2-、三至八元杂环烷基S(O)2-任选地被一个或多个Re取代基所取代；
    Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氨基磺酰基，或者Rc和Rd与相连的N原子形成三至六元杂环；
    每个Re彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元杂环烷基，其中所述氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、四至八元杂环烷基任选被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基、羟基、氰基或C1-6烷氧基的1至3个取代基取代；
    n1为0、1、2、3或4的整数；
    n2为1、2、3或4的整数。
  2. 根据权利要求1所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环基、含有选自N、O和S 的1至3个杂原子的五至六元杂芳基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、四至六元杂环基和五至六元杂芳基任选地被1至3个Ra取代基所取代，
    每个Ra彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环烷基；
    优选地，R2选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至六元杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、四至六元杂环基和五至六元杂芳基任选地被一个或多个Rb取代基所取代，
    每个Rb彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环烷基；
    优选地，R3选自C1-4烷基羰基、C2-4烯基羰基、C2-4炔基羰基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基、磺酸基、氨基磺酰基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的三至六元杂环烷基羰基、NRcRd羰基、C1-4烷基S(O)2-、C2-4烯基S(O)2-、C2-4炔基S(O)2-、C1-4烷氧基S(O)2-、C3-6环烷基S(O)2-、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的三至六元杂环烷基S(O)2-、NRcRdS(O)2-，其中所述C1-4烷基羰基、C2-4烯基羰基、C2-4炔基羰基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基、三至六元杂环烷基羰基、C1-4烷基S(O)2-、C2-4烯基S(O)2-、C2-4炔基S(O)2-、C1-4烷氧基S(O)2-、C3-6环烷基S(O)2-、三至六元杂环烷基S(O)2-任选地被1至3个Re取代基所取代；
    Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氨基磺酰基，或者Rc和Rd与相连的N原子形成三至六元杂环；
    每个Re彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至六元杂环烷基。
  3. 根据权利要求1所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自氢原子、C1-3烷基、C3-6环烷基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的四至六元杂环基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至六元杂芳基，其中所述C1-3烷基、C3-6环烷基、四至六元杂环基和五至六元杂芳基任选地被1或2个Ra取代基所取代，
    每个Ra彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基；
    优选地，R2选自氢原子、卤素原子、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的四至六元杂环基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至六元杂芳基，其中所述C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、四至六元杂环基和五至六元杂芳基任选地被一个或多个Rb取代基所取代，
    每个Rb彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基；
    优选地，R3选自C1-3烷基羰基、C2-3烯基羰基、C2-3炔基羰基、C1-3烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基、磺酸基、氨基磺酰基、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的三至六元杂环烷基羰基、NRcRd羰基、C1-3烷基S(O)2-、C2-3烯基S(O)2-、C2-3炔基S(O)2-、C1-3烷氧基S(O)2-、C3-6环烷基S(O)2-、含有选自N、O和S的1或2个杂原子的三至六元杂环烷基S(O)2-、NRcRdS(O)2-，其中所述C1-3烷基羰基、C2-3烯基羰基、C2-3炔基羰基、C1-3烷 氧基羰基、C3-6环烷基羰基、三至六元杂环烷基羰基、C1-3烷基S(O)2-、C2-3烯基S(O)2-、C2-3炔基S(O)2-、C1-3烷氧基S(O)2-、C3-6环烷基S(O)2-、三至六元杂环烷基S(O)2-任选地被1或2个Re取代基所取代；
    Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、氨基磺酰基，或者Rc和Rd与相连的N原子形成三至六元杂环；
    每个Re彼此相同或不同，各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基。
  4. 根据权利要求1所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基、氘代异丙基、氘代环丙基；
    优选地，R2选自氢原子、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、二氯乙基、三氯乙基、四氯乙基、五氯乙基、二氟丙基、三氟丙基、四氟丙基、五氟丙基、六氟丙基、全氟丙基、一氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、四氯丙基、五氯丙基、六氯丙基、全氯丙基；
    优选地，R3选自氢原子、甲基-S(O)2-、乙基-S(O)2-、正丙基-S(O)2-、异丙基-S(O)2-、环丙基-S(O)2-、氧杂环丙基-S(O)2-、环丁基-S(O)2-、氧杂环丁基-S(O)2-、甲氧基-S(O)2-、乙氧基-S(O)2-、正丙氧基-S(O)2-、异丙氧基-S(O)2-、环丙氧基-S(O)2-、氧杂环丙氧基-S(O)2-、环丁氧基-S(O)2-、氧杂环丁氧基-S(O)2-、N,N-二甲基氨基-S(O)2-、三氟甲基-S(O)2-、氨基-S(O)2-、SO3H-、吡咯啉-1-S(O)2-、哌啶-1-S(O)2-、吗啡啉-1-S(O)2-、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基、氧杂环丙基羰基、环丁基羰基、氧杂环丁基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、环丙氧基羰基、氧杂环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、氧杂环丁氧基羰基、N,N-二甲基氨基羰基、三氟甲基羰基、
    优选地，n1为1；
    优选地，n2为1。
  5. 根据权利要求1所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)表示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐为以下化合物中的一种：


  6. 根据权利要求1至5中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐作为CYP11A1抑制剂的用途。
  7. 根据权利要求1至5中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗类固醇激素依赖性疾病的药物中的用途。
  8. 根据权利要求1至5中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗前列腺癌或乳腺癌等类固醇受体依赖疾病的药物中的用途。
  9. 一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1至5中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
  10. 一种前列腺癌的治疗方法，所述方法包括向有需要的前列腺癌患者给予治疗有效量的根据权利要求1至5中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，或者根据权利要求9所述的药物组合物。
  11. 一种乳腺癌的治疗方法，所述方法包括向有需要的乳腺癌患者给予治疗有效量的根据权利要求1至5中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，或者根据权利要求9所述的药物组合物。
  12. 根据权利要求1至5中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物可与选自糖皮质激素和盐皮质激素中的至少一种一起施用。
  13. 根据权利要求1至5中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物可与其他一种或多种抗癌药物一起施用，所述抗癌药物选自非类固醇雄激素受体拮抗剂、类固醇合成抑制剂、化疗剂、雌激素受体拮抗剂中的至少一种。
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