CN114272249A

CN114272249A - 氧甾醇及其使用方法

Info

Publication number: CN114272249A
Application number: CN202111482711.3A
Authority: CN
Inventors: A.J.罗比乔德; F.G.萨利图罗; G.马蒂内兹博泰拉; B.L.哈里森; J.G.雷德
Original assignee: Sage Therapeutics Inc
Current assignee: Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2016-04-01
Filing date: 2017-03-31
Publication date: 2022-04-05
Also published as: CA3019146A1; AU2017240157A1; MA44526A; CN109195604B; CN109195604A; JP7308886B2; RU2018138183A3; HUE059491T2; LT3436022T; EP3436022A4; DK3436022T3; EP3436022B1; RS63280B1; JP2021167334A; US20210261598A1; WO2017173358A1; CA3019146C; PL3436022T3; RU2018138183A; HRP20220716T1

Abstract

本申请涉及氧甾醇及其使用方法，具体地提供了根据式(I)的化合物、及其药学上可接受的盐、及其药物组合物；其中A、R¹和R⁵如本文所定义。本发明的化合物可用于预防和治疗各种病症。

Description

氧甾醇及其使用方法

本申请是中国发明专利申请(申请日：2017年3月31日；申请号：201780032798.X、发明名称：氧甾醇及其使用方法)的分案申请。

优先权的要求

本申请要求2016年4月1日提交的U.S.S.N.62/317,002的优先权，将其全文并入本文作为参考。

背景技术

NMDA受体是异聚复合物，其由NR1、NR2和/或NR3亚单元组成，并具有针对外源性和内源性配体的不同的识别位点。这些识别位点包括针对甘氨酸的结合位点以及针对谷氨酸激动剂和调节剂的结合位点。NMDA受体在外周组织和CNS中表达，它们在此处参与兴奋性突触传递。激活这些受体在一些情况下有助于突触可塑性，并且在其他情况下导致兴奋性中毒。这些受体是配体门控的离子通道，其在结合谷氨酸和甘氨酸后允许Ca²⁺通过，并且对兴奋性神经传递和正常的CNS功能来说是重要的。这些受体的正调节剂可有效用作治疗剂，其具有作为认知增强剂和治疗其中谷氨酸能传递减少或有缺陷的精神疾病的潜在临床用途(例如参见Horak等人，J.of Neuroscience，2004，24(46)，10318-10325)。相反，这些受体的负调节剂可用作治疗剂，其具有治疗其中谷氨酸能传递被病理性增加的精神疾病(例如治疗顽固性抑郁)的潜在临床用途。

氧甾醇(Oxysterol)是胆固醇类似物，其是NMDA受体功能的调节剂。需要新的氧甾醇，其调节NMDA受体以预防和治疗与NMDA表达和功能相关的病症。本文所述的化合物、组合物以及方法都用于实现这些目的。

发明概述

本文提供了用于预防和/或治疗多种疾病(包括但不限于NMDA介导的疾病)的新的氧甾醇。还提供了包含本发明化合物的药物组合物，及其使用和治疗方法。

在一方面，本文提供了根据式(I-A)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：A为碳环基或杂环基(例如未取代的或取代的碳环基或杂环基，例如被至少一个杂原子(例如1、2或3个杂原子)取代的杂环基)；R¹为C_1-6烷基(例如-CH₃或-CH₂CH₃)；R⁵不存在或为氢；

代表单键或双键，其中当一个

为双键时，则另一个

为单键，且R⁵不存在。

在一方面，本文提供了根据式(I-B)的化合物、或其药学上可接受的盐：

其中：R¹为氢或C_1-6烷基(例如-CH₃或-CH₂CH₃)；R⁵不存在或为氢；Z为-C(R^A)₂-、-NR^B-、-O-或-S-；X为卤素、C_1-6烷基或-OR^C；R^A为氢、卤素或C_1-6烷基；R^B为氢、C_1-6烷基、-C(O)R^C、-C(O)OR^C、-C(O)N(R^D)₂或-S(O)₂R^C；R^C为氢或C_1-6烷基；每个R^D独立地为氢、C_1-6烷基、芳基或杂芳基；m为选自1、2和3的整数；n为选自1、2和3的整数；p为选自0、1、2、3、4和5的整数；并且

代表单键或双键，其中当一个

为双键时，则另一个

为单键，且R⁵不存在。

在一些实施方案中，该化合物为式(II-A)、式(II-B)或式(II-C)的化合物：

在一些实施方案中，p为0、1或2的整数。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为1，且X为卤素。

在一些实施方案中，该化合物为式(II-D)、式(II-E)或式(II-F)的化合物：

在一些实施方案中，该化合物为式(II-G)或式(II-H)的化合物：

在一些实施方案中，该化合物为式(II-I)或式(II-J)的化合物：

在一些实施方案中，R¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹为甲基或乙基。在一些实施方案中，R¹为-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃。

在一些实施方案中，Z为-C(R^A)₂-、-O-或-NR^B-。或者，Z为-CH₂-。或者，Z为O。或者，Z为-NR^B-，其中R^B为-NH-、-N-(C₁-C₄烷基)-或-NC(O)-(C₁-C₄烷基)。在一些实施方案中，R^A为卤素(例如-F)。在一些实施方案中，Z为-CH₂-、-CF₂-或-C(CH₃)₂-。

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，Z为-O-或-NR^B-。

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，Z为-NH-、-NMe-或-NAc-。

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，Z为-CH₂-。在一些实施方案中，Z为-C(CH₃)₂-。在一些实施方案中，Z为-CF₂-。在一些实施方案中，m为1，n为2，且Z为-O-。在一些实施方案中，m为2，且n为2。在一些实施方案中，m为3，且n为1。在一些实施方案中，m为3，n为1，且Z为-O-。在一些实施方案中，m为2，n为2，且Z为-O-或-NR^B-。

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，该化合物为下面化合物的药学上可接受的盐：

在一方面，本文提供了包含如文中所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

另一方面，本文提供了诱导镇静或麻醉的方法，包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)、或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在一方面，本文提供了用于治疗或预防本文所述的障碍的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在一些实施方案中，所述障碍为胃肠(GI)障碍，例如便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿和肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎。

在一些实施方案中，所述障碍为炎症性肠病。

在一些实施方案中，所述障碍为癌症、糖尿病或甾醇合成障碍。

在一些实施方案中，所述障碍为代谢障碍。

在一方面，本文提供了治疗或预防CNS相关病症的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在一些实施方案中，所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑症(包括强迫症、创伤后应激障碍和社交恐惧症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相型障碍、心境恶劣障碍、自杀倾向)、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍(substance-related disorder)、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如，Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征(Rett syndrome)、复合型结节性硬化病(Tuberous Sclerosis complex))、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗-NMDA受体脑炎)、癫痫发作(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病)、中风、外伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力损失和耳鸣。

在一些实施方案中，所述障碍为甾醇合成障碍。

在一方面，本文提供了治疗或预防史-莱-奥综合征(SLOS)、链甾醇病(Desmosterolosis)、谷固醇血症、脑腱黄瘤病(CTX)、甲羟戊酸激酶缺乏症综合征(MKD)、SC4MOL基因突变(SMO缺陷)、尼曼-皮克病、与苯丙酮尿症相关的自闭症的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在一个方面，本文提供了治疗或预防CNS相关病症的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑症(包括强迫症、创伤后应激障碍和社交恐惧症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相型障碍、心境恶劣障碍、自杀倾向、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如，Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征、复合型结节性硬化病)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗-NMDA受体脑炎)、癫痫发作(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病)、中风、外伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力损失和耳鸣。

定义

化学定义

以下更具体地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook ofChemistry andphysics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry,University ScienceBooks,Sausalito,1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCHpublishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，3^rd Edition，Cambridge Universitypress，Cambridge，1987中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应性。

本文所述的化合物可包含一个或多个非对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可为单一对映异构物、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高压液相色谱法(HPLC)、超临界流体色谱法(SFC)以及手性盐的形成和结晶；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：Jacques等人，Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，Tables ofResolving Agents and OpticalResolutions第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Damepress，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括本文所述的作为单个异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。

在一个实施方案中，本文所述的立体异构体富含该化合物所描绘的立体异构形式。例如，该立体异构体可具有至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的对映体过量或非对映体过量。

当列出一个数值范围时，其旨在涵盖在该范围内的所有数值和亚范围。例如，“C_1-6烷基”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

以下术语旨在具有以下随其所示的含义，并有助于理解本发明的说明书以及期望的范围。当描述本发明(其可包括化合物、包含该化合物的药物组合物和使用该化合物和组合物的方法)时，除非另外说明，以下术语(如果存在)具有以下含义。还应理解当在本文描述时，以下所定义的任何部分都可被多种取代基所取代，且各定义旨在将这些被取代的部分包括在其以下所限定的范围内。除非另外说明，术语“取代的”如下所定义。应进一步理解术语“基团”和“原子团”当在本文使用时可被认为是可互换的。冠词“一个(a)”和“一种(an)”可在本文用来指该冠词的一个语法对象或超过一个(即至少一个)语法对象。例如，“一个类似物”是指一个或超过一个类似物。

“脂族基团”是指如本文所定义的烷基、烯基、炔基或碳环基基团。

“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“C_1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至12个碳原子(“C_1-12烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子的(“C_1-6烷基”，本文也称为“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基基团的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊基(C₅)、戊基(C₅)、新戊基(C₅)、3-甲基-2-丁基(C₅)、叔戊基(C₅)和正己基(C₆)。烷基基团的其它实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除非另作说明，烷基基团在每种情况下独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代的(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，该烷基基团为未取代的C_1-10烷基(如-CH₃)。在一些实施方案中，该烷基基团为取代的C_1-10烷基。常用的烷基缩写包括Me(-CH₃)、Et(-CH₂CH₃)、iPr(-CH(CH₃)₂)、nPr(-CH₂CH₂CH₃)、n-Bu(-CH₂CH₂CH₂CH₃)或i-Bu(-CH₂CH(CH₃)₂)。

“亚烷基”是指烷基基团，其中两个氢被除去以提供二价基团，且可为取代或未取代的。未取代的亚烷基基团包括但不限于，亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)、亚戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)、亚己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。示例性的取代的亚烷基基团，如被一个或多个烷基(甲基)取代，包括但不限于取代的亚甲基(-CH(CH₃)-、(-C(CH₃)₂-)、取代的亚乙基(-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂-)、取代的亚丙基(-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₃)₂-)等。当针对具体的亚烷基基团给出碳的范围或数值时，应当理解该范围或数值是指在直链碳二价链上的碳的范围或数值。亚烷基可被一个或多个本文所述的取代基取代或可为未取代的。

“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(如1、2、3或4个碳-碳双键)和任选地一个或多个碳-碳叁键(如1、2、3或4个碳-碳叁键)的直链或支链烃基的基团(“C_2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基不包含任何叁键。在一些实施方案中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C_2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基基团的实例包括前述C_2-4烯基基团以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另作说明，各烯基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基(如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，该烯基基团为未取代的C_2-10烯基。在一些实施方案中，该烯基基团为取代的C_2-10烯基。

“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(如1、2、3或4个碳-碳叁键)和任选地一个或多个碳-碳双键(如1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基的基团(“C_2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基不包含任何双键。在一些实施方案中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C_2-4炔基基团的实例包括但不限于：乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6炔基基团的实例包括前述C_2-4炔基基团以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另作说明，各炔基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基(如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，该炔基基团为未取代的C_2-10炔基。在一些实施方案中，该炔基基团为取代的C_2-10炔基。

如本文所用术语“杂烷基”，是指如本文所定义的烷基基团，其在母链中进一步包含一个或多个(如1、2、3或4个)杂原子(如氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子被插入在母碳链中相邻的碳原子之间，和/或一个或多个杂原子被插入在碳原子和母分子之间，即在连接点之间。在一些实施方案中，杂烷基基团是指具有1至10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至8个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至6个碳原子和1、2或3个杂原子的基团(“杂C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C₁烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_2-6烷基”)。除非另作说明，杂烷基基团各自独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，所述杂烷基基团为未取代的杂C_1-10烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基基团为取代的杂C_1-10烷基。

“芳基”是指单环或多环(如二环或三环)的4n+2芳香环系统(如具有6、10或14个在环形排列中共享的π电子)并在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子和0个杂原子的基团(“C_6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有六个环碳原子(“C₆芳基”；如苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；如萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有十四个环碳原子(“C₁₄芳基”；如蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接基团或连接点位于芳基环上，且在该情况下，碳原子的数目继续被指定为芳基环系统中的碳原子数目。典型的芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、

(chrysene)、六苯并苯(coronene)、荧蒽、芴、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、己搭烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、奥克塔辛(octacene)、并八苯(octaphene)、奥克塔兰(octalene)、间二嵌四并苯(ovalene)、戊-2，4-二烯、并五苯(pentacene)、并环戊二烯(pentalene)、二苯并菲(pentaphene)、二萘嵌苯(perylene)、非那烯(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽(pyranthrene)、玉红省、苯并菲(triphenylene)和三萘(trinaphthalene)。具体的芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另作说明，各芳基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团为未取代的C_6-14芳基。在一些实施方案中，芳基基团为取代的C_6-14芳基。

在一些实施方案中，芳基基团被一个或多个选自卤素、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、氰基、羟基、C₁-C₈烷氧基和氨基的基团取代。

取代的芳基的代表性实例包括下列：

其中R⁵⁶和R⁵⁷之一可为氢和R⁵⁶和R⁵⁷中至少一个各自独立地选自C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C₁-C₈烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR⁵⁸COR⁵⁹、NR⁵⁸SOR⁵⁹、NR⁵⁸SO₂R⁵⁹、COO烷基、COO芳基、CONR⁵⁸R⁵⁹、CONR⁵⁸OR⁵⁹、NR⁵⁸R⁵⁹、SO₂NR⁵⁸R⁵⁹、S-烷基、SO烷基、SO₂烷基、S芳基、SO芳基、SO₂芳基；或者R⁵⁶和R⁵⁷可结合以形成5至8个原子的环状环(饱和或不饱和的)，任选地包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R⁶⁰和R⁶¹独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₁₀环烷基、4至10元杂环基、C₆-C₁₀芳基、取代的C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基或取代的5至10元杂芳基。

“稠合芳基”是指芳基，其环碳原子中的两个碳与第二芳基或杂芳基环共享或与碳环基或杂环基环共享。

“芳烷基”为如本文所定义的烷基和芳基的亚组，且是指任选取代的烷基基团，其被任选取代的芳基基团取代。

“杂芳基”是指在芳香环系统中具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元单环或二环4n+2芳香环系统(如具有6或10个在环形排列中共享的π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，只要原子价允许，连接点可为碳或氮原子。杂芳基二环系统可在一个或两个环内包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接点位于杂芳基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括这样的环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点位于芳基或杂芳基环上，且在该情况下，环成员的数目被指定为稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。一个环不含有杂原子的二环杂芳基基团(如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可位于两环之一上，即位于具有杂原子的环(如2-吲哚基)上或位于不含有杂原子的环(如5-吲哚基)上。

在一些实施方案中，杂芳基基团为5至10元芳香环系统，其在芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为5至8元芳香环系统，其在芳香环系统内具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为5至6元芳香环系统，其在芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂芳基”)。在一些实施方案中，该5至6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，该5至6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，该5至6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另作说明，各杂芳基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，该杂芳基基团为未取代的5至14元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基基团为取代的5至14元杂芳基。

示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。示例性的包含一个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的包含三个或四个杂原子的6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基基团包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-二环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-二环杂芳基基团包括但不限于二氮杂萘基(naphthyridinyl)、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

代表性杂芳基的实例包括以下：

其中每个Z选自羰基、N、NR⁶⁵、O和S；且R⁶⁵独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基、4-10元杂环基、C₆-C₁₀芳基和5至10元杂芳基。

“杂芳烷基”是如本文所定义的烷基和杂芳基的亚组，且是指任选取代的烷基基团，该烷基基团被任选取代的杂芳基基团取代。

“碳环基”或“碳环”是指非芳香环系统中具有3至10个环碳原子(“C_3-10碳环基”)和0个杂原子的非芳族环状烃基的基团。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至7个环碳原子(“C_3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性的C_3-6碳环基基团包括但不限于环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性的C_3-8碳环基基团包括但不限于前述C_3-6碳环基基团以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、二环[2.2.1]庚烷基(C₇)、二环[2.2.2]辛烷基(C₈)等。示例性的C_3-10碳环基基团包括但不限于前述C_3-8碳环基基团以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸烷基(C₁₀)等。如此前实例所述，在一些实施方案中，碳环基基团为单环(“单环碳环基”)或包含稠合、桥联或螺环系统(如二环系统(“二环碳环基”))，并且可为饱和的或可为部分不饱和的。“碳环基”也包括环系统，其中如上所述的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点位于碳环基环上，且在该情况下，碳的数目继续被指定为碳环环系统中的碳数目。除非另作说明，各碳环基基团独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团是未取代的C_3-10碳环基。在一些实施方案中，碳环基基团为取代的C_3-10碳环基。

在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基基团(“C_3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C_3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C_3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”)。C_5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₆)。C_3-6环烷基基团的实例包括前述C_5-6环烷基基团以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3-8环烷基基团的实例包括前述C_3-6环烷基基团以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另作说明，各环烷基基团独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，该环烷基基团为未取代的C_3-10环烷基。在一些实施方案中，该环烷基基团为取代的C_3-10环烷基。

“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3至10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，只要原子价允许，连接点可为碳或氮原子。杂环基基团可为单环(“单环杂环基”)或稠合、桥联或螺环系统(如二环系统(“二环杂环基”))，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基基团稠合，其中连接点位于碳环基上或杂环基环上，或者包括这样的环系统，其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中连接点位于杂环基环上，且在该情况下，环成员的数目继续被指定为杂环基环系统中的环成员数目。除非另作说明，每种情况下的杂环基独立为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为未取代的3至10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基基团为取代的3至10元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至10元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5至10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至8元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至6元非芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂环基”)。在一些实施方案中，该5至6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，该5至6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，该5至6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。

示例性的包含一个杂原子的3元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的包含一个杂原子的4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的包含一个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基、二氧杂环己烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)。示例性的包含一个杂原子的7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C₆芳基环稠合的5元杂环基基团(本文也称为5,6-二环杂环)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基基团(本文也称为6,6-二环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

“含氮杂环基”是指含有至少一个氮原子的4-至7-元非芳香环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如，2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。具体的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。

当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”是指化合物或基团中的一个或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子代替。杂可用于描述上述任何烃基，如烷基(如杂烷基)、环烷基(如杂环基)、芳基(如杂芳基)、环烯基(如环杂烯基)等，其具有1至5个、尤其是1至3个杂原子。

“酰基”是指-C(O)R²⁰基团，其中R²⁰为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，如本文中所定义。“烷酰基”为酰基基团，其中R²⁰为除了氢以外的基团。代表性的酰基包括但不限于甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH₃)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苄酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH₂Ph)、--C(O)-C₁-C₈烷基、-C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-C(O)-(CH₂)_t(5至10元杂芳基)、-C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀环烷基)和-C(O)-(CH₂)_t(4至10元杂环基)，其中t为0至4的整数。在一些实施方案中，R²¹为被卤素或羟基取代的C₁-C₈烷基；或C₃-C₁₀环烷基、4至10元杂环基、C₆-C₁₀芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基或杂芳基烷基，其中每个都被未取代的C₁-C₄烷基、卤素、未取代的C₁-C₄烷氧基、未取代的C₁-C₄卤代烷基、未取代的C₁-C₄羟基烷基或未取代的C₁-C₄卤代烷氧基或羟基取代。

“烷氧基”是指基团-OR²⁹，其中R²⁹为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。具体的烷氧基基团为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基基团为低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。进一步具体的烷氧基具有1至4个碳原子。

在一些实施方案中，R²⁹为具有一个或多个取代基的基团，例如1至5个取代基，且具体地1至3个取代基，尤其是1个取代基，其选自氨基、取代的氨基、C₆-C₁₀芳基、芳氧基、羧基、氰基、C₃-C₁₀环烷基、4至10元杂环基、卤素、5至10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。示例性的‘取代的烷氧基’包括但不限于，-O-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-O-(CH₂)_t(5至10元杂芳基)、-O-(CH₂)_t(C₃-C₁₀环烷基)和-O-(CH₂)_t(4至10元杂环基)，其中t为0至4的整数，且任何存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团自身都可被未取代的C₁-C₄烷基、卤素、未取代的C₁-C₄烷氧基、未取代的C₁-C₄卤代烷基、未取代的C₁-C₄羟基烷基或未取代的C₁-C₄卤代烷氧基或羟基取代。具体示例性的‘取代的烷氧基’为-OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂Ph、-OCH₂-环丙基、-OCH₂CH₂OH和-OCH₂CH₂NMe₂。

“氨基”是指-NH₂基因。

“取代的氨基”是指式-N(R³⁸)₂的氨基，其中R³⁸为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氨基保护基团，其中至少一个R³⁸不为氢。在一些实施方案中，每个R³⁸独立地选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈烯基、C₃-C₈炔基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环基或C₃-C₁₀环烷基；或者C₁-C₈烷基，其被卤素或羟基取代；C₃-C₈烯基，其被卤素或羟基取代；C₃-C₈炔基，其被卤素或羟基取代；或-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(5至10元杂芳基)、-(CH₂)_t(C₃-C₁₀环烷基)或-(CH₂)_t(4至10元杂环基)，其中t为0至8的整数，其中每个都被未取代的C₁-C₄烷基、卤素、未取代的C₁-C₄烷氧基、未取代的C₁-C₄卤代烷基、未取代的C₁-C₄羟基烷基或未取代的C₁-C₄卤代烷氧基或羟基取代；或者两个R³⁸基团结合以形成亚烷基。

示例性的“取代的氨基”包括但不限于-NR³⁹-C₁-C₈烷基、-NR³⁹-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-NR³⁹-(CH₂)_t(5至10元杂芳基)、-NR³⁹-(CH₂)_t(C₃-C₁₀环烷基)和-NR³⁹-(CH₂)_t(4至10元杂环基)，其中t为0至4的整数，例如1或2，每个R³⁹独立地表示H或C₁-C₈烷基；且任何存在的烷基基团自身可被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；且任何存在的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团自身可被未取代的C₁-C₄烷基、卤素、未取代的C₁-C₄烷氧基、未取代的C₁-C₄卤代烷基、未取代的C₁-C₄羟基烷基或未取代的C₁-C₄卤代烷氧基或羟基取代。为了避免疑问，术语‘取代的氨基’包括：如以下所定义的烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基。取代的氨基包括单取代的氨基和二取代的氨基基团。

“羧基”是指-C(O)OH基团。

“氰基”是指-CN基团。

“卤代”或“卤素”是指氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I)。在一些实施方案中，卤代基团为氟或氯。

“羟基”是指-OH基团。

“硝基”是指-NO₂基团。

“环烷基烷基”是指烷基基团，其中的烷基被环烷基基团取代。常见的环烷基烷基基团包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基和环辛基乙基等。

“杂环基烷基”是指烷基基团，其中烷基被杂环基基团取代。常见的杂环基烷基基团包括但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基乙基等。

“硫酮基”是指＝S基团。

如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团为任选取代的(如“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”，不管其前面是否有术语“任选地”，是指基团(如碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基代替，如其取代产生稳定化合物(例如不自发地如通过重排、环化、消除或其它反应进行转化的化合物)的取代基。除非另外说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，且当在任何给定结构中的多于一个位置被取代时，每个位置上的取代基相同或不同。术语“取代的”被认为包括被有机化合物所有可允许的取代基取代，任何本文所述的取代基都导致形成稳定的化合物。本发明考虑到任何以及所有的该组合以获得稳定化合物。为了本文的目的，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或如本文所述的任何合适的取代基，其满足杂原子的原子价并导致形成稳定部分。

示例性的碳原子取代基包括但不限于：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₂、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、-SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)₂R^aa、-OP(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)₂N(R^bb)₂、-OP(＝O)₂N(R^bb)₂、-P(＝O)(NR^bb)₂、-OP(＝O)(NR^bb)₂、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(NR^bb)₂、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3至14元杂环基、C_6-14芳基和5至14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

或者碳原子上的两个孪位的氢被基团＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc代替；

R^aa每次出现时独立地选自C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3至14元杂环基、C_6-14芳基和5至14元杂芳基，或者两个R^aa结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb每次出现时独立地选自氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3至14元杂环基、C_6-14芳基和5至14元杂芳基，或者两个R^bb基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^cc每次出现时独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3至14元杂环基、C_6-14芳基和5至14元杂芳基，或者两个R^cc基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂,-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)₂R^ee、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3至10元杂环基、C_6-10芳基、5至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或者两个孪位的R^dd取代基可结合以形成＝O或＝S；

R^ee每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3至10元杂环基和3至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^ff每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3至10元杂环基、C_6-10芳基和5至10元杂芳基，或者两个R^ff基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；且

R^gg每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂,-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)₂(C_1-6烷基)、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基；或者两个孪位的R^gg取代基可结合以形成＝O或＝S；其中X^-为抗衡离子。

“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”为与阳离子季氨基相缔合以保持电中性的带负电荷的基团。示例性的抗衡离子包括卤素离子(如F^-、Cl^-、Br^-、I^-)、NO₃ ^-、ClO₄ ^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、SO₄ ^-2、磺酸根离子(如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(如醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)。

只要原子价允许，氮原子可为取代或未取代的，且包括伯氮、仲氮、叔氮和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3至14元杂环基、C_6-14芳基和5至14元杂芳基，或者两个连接到氮原子的R^cc基团结合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上所述。

在发明详述、实施例和权利要求中更详细地描述了这些以及其它示例性的取代基。不旨在以任何方式将本发明限制为以上列出的示例性取代基。

其它定义

术语“药学上可接受的盐”是指那些在健康医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而不产生毒性、刺激性、过敏反应等的盐，与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐为本领域已知。例如，Berge等人在J.pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。药学上可接受的、无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用本领域其它方法(如离子交换)而形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。当合适时，药学上可接受的盐还包括使用抗衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐。

意欲施用的“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，如儿童受试者(如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(如青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物，如哺乳动物(如灵长类动物(如短尾猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗)。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者为非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文可互换使用。

疾病、障碍和病症在本文可互换使用。

如本文所用且除非另作说明，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”表示当受试者患有具体疾病、障碍或病症时采取的措施，其降低了疾病、障碍或病症的严重性，或延缓或阻碍了疾病、障碍或病症的进展(“治疗性治疗”)，也表示在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前的行动(“预防性治疗”)。

通常，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物响应的量。本领域技术人员将能够理解，本发明化合物的有效量可根据以下因素改变：期望的生物终点、化合物的药代动力学、治疗的疾病、给药方式以及受试者的年龄、健康和病症。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。

如本文所用且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”为在疾病、障碍或病症的治疗中足以提供治疗效果或足以延缓或最小化与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状的量。化合物的治疗有效量是指当治疗剂单独使用或与其它疗法结合使用时，在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗效果的量。术语“治疗有效量”可包括总体改善了治疗、减少或避免疾病或病症的症状或起因、或者增加了另一治疗剂的疗效的量。

如本文所用和除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症或与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状或避免其复发的量。化合物的预防有效量是指当治疗剂单独使用或与其它试剂结合使用时，在疾病、障碍或病症的预防中提供预防效果的量。术语“预防有效量”可包括总体改善了预防或者增加了另一预防剂的预防效果的量。

缩写

AcCl：乙酰氯；9-BBN：9-硼杂二环[3.3.1]壬烷；BHT：2,6-二-叔丁基对甲酚(丁基化羟基甲苯)；Boc：叔丁氧羰基；DCE：二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMP：戴斯-马丁过碘烷；DMSO：二甲亚砜；EtOAc：乙酸乙酯；i-PrMgCl：异丙基氯化镁；MAD：双(2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)甲基铝；m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；Me₃SI：三甲基碘化锍；MTBE：甲基叔丁基醚；Na₂SO₄：硫酸钠；n-BuLi：正丁基锂；PCC：氯铬酸吡啶鎓；Pd(t-Bu₃P)₂：双(三-叔丁基膦)钯(0)；PE：石油醚；py：吡啶；TBAF：氟化四正丁基铵；t-BuOK：叔丁醇钾；TBSCl：叔丁基(氯)二甲基硅烷；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；Ts：对甲苯磺酰基；(i-PrO)₄Ti：四异丙氧化钛。

本发明一些实施方案的详述

如本文一般描述的，本发明提供用于预防和/或治疗宽范围障碍的新的氧甾醇，所述障碍包括但不限于NMDA-介导的障碍。

化合物

在一方面，本文提供了根据式(I-A)的化合物、或其药学上可接受的盐：

代表单键或双键，其中当一个

为双键时，则另一个

为单键，且R⁵不存在。

代表单键或双键，其中当一个

为双键时，则另一个

为单键，且R⁵不存在。

在一些实施方案中，该化合物为式(II-A)、式(II-B)或式(II-C)化合物：

在一些实施方案中，该化合物为式(II-G)或式(II-H)的化合物：

在一些实施方案中，该化合物为式(II-I)或式(II-J)的化合物：

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，Z为-O-或-NR^B-。

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，Z为-NH-、-NMe-或-NAc-。

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，该化合物为：

在一些实施方案中，该化合物为下列化合物的药学上可接受的盐：

药物组合物

另一方面，本发明提供了包含药学上可接受的载体和有效量的如文中所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)的药物组合物。

当作为药物使用时，本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。该组合物可以制药领域公知的方式制备，且包含至少一种活性化合物。

在一个实施方案中，关于药物组合物，该载体为肠胃外载体、口服或局部载体。

本发明还涉及用作药品或药物的如文中所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)或其药物组合物。

通常，本文提供的化合物以治疗有效量施用。通常由医师根据相关情况(包括所治疗的病症、所选择的给药途径、实际施用的化合物、各患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等)来决定实际施用的化合物的量。

本文提供的药物组合物可通过各种途径施用，包括口服、经直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。根据希望的递送途径，本文提供的化合物优选被配制为可注射组合物或口服组合物，或者被配制为用于透皮施用的盐水、洗剂或贴剂。

用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉剂的形式。然而，更常见的，该组合物以单位剂型存在以帮助精确给药。术语“单位剂型”是指适用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分散的单元，各单元包含预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂，其中活性物质的量经计算产生所需的治疗效果。典型的单位剂型包括预装填、预测量的液体组合物的安瓿或注射器，或固体组合物情况下的丸剂、片剂、或胶囊等。在该组合物中，该化合物通常为少量组分(约0.1至50重量％或优选约1至约40重量％)，剩余的为各种媒介物或载体，以及有助于形成所需剂型的加工助剂。

适合口服施用的液体形式可包括合适的水性或非水性媒介物，以及缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可包括，例如，任何以下具有相似性质的成分或化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

可注射的组合物通常是基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其它本领域已知的可注射载体。与前述相同，在该组合物中的活性化合物通常为少数组分，通常为约0.05至10重量％，剩余为可注射的载体等。

透皮组合物通常被配制为局部软膏或乳膏，其含有活性成分，该活性成份的量通常为约0.01至约20重量％，优选约0.1至约20重量％，优选约0.1至约10重量％，且更优选约0.5至约15重量％。当配制为软膏时，活性成分通常与石蜡或可与水混溶的软膏基质结合。或者，活性成分可与例如水包油型乳膏基质一起被配制为乳膏。该透皮制剂为本领域已知，且通常包含其它成分以增加活性成分或制剂的透皮渗透稳定性。所有这些已知的透皮制剂和成分都包括在本文所述的范围内。

本文提供的化合物也可通过透皮装置施用。因此，可通过使用储库型或多孔膜型的贴剂或使用固体基质种类来完成透皮施用。

上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。在Remington’spharmaceutical Sciences，17版，1985，Mackpublishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，将该文献通过引用合并于此。

上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。在Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，21版，2005，出版商:LippincottWilliams&Wilkins的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，将该文献通过引用合并于此。

本发明的化合物可以持续释放的形式施用，或通过持续释放的药物递送系统施用。可在Remington’spharmaceutical Sciences中找到对代表性的持续释放材料的描述。

本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，该制剂包含水。在另一个实施方案中，该制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为α-、β-和γ-环糊精，其分别由6、7和8个α-l,4-相连的葡萄糖单元组成，任选地在连接的糖部分上包含一个或多个取代基，所述取代基包括但不限于，甲基化、羟基烷基化、酰化和磺基烷基醚取代基。在一些实施方案中，环糊精为磺基烷基醚β-环糊精，如例如，磺基丁基醚β-环糊精，也被称为

例如参见U.S.5,376,645。在一些实施方案中，该制剂包含六丙基-β-环糊精。在更具体的实施方案中，该制剂包含六丙基-β-环糊精(10-50％的水溶液)。

本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸为那些形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即为含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。

以下制剂实例说明了可根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而本发明不限于以下药物组合物。

示例性的制剂1-片剂：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成240至270mg的片剂(每片具有80至90mg的活性化合物)。

示例性的制剂2-胶囊：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将混合物填入250mg胶囊中(每个胶囊中具有125mg的活性化合物)。

示例性的制剂3-液体：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐(125mg)可与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，且所得混合物可被共混、用10目US筛子过筛，然后与此前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后可加入足够的水以产生5mL的总体积。

示例性的制剂4-片剂：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成450至900mg的片剂(150至300mg的活性化合物)。

示例性的制剂5-注射剂：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐可溶于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，或悬浮于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，其浓度为约5mg/mL。

示例性的制剂6-片剂：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成90至150mg的片剂(每片30至50mg的活性化合物)。

示例性的制剂7-片剂：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成30至90mg的片剂(每片10至30mg的活性化合物)。

示例性的制剂8-片剂：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成0.3至30mg的片剂(每片0.1至10mg的活性化合物)。

示例性的制剂9-片剂：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成150至240mg的片剂(每片50至80mg的活性化合物)。

示例性的制剂10-片剂：式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成270至450mg的片剂(每片90至150mg的活性化合物)。

在约1小时至120小时的时间内，尤其是在24至96小时内，注射剂量水平都在约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围内。也可施加约0.1mg/kg至约10mg/kg或更大剂量的预负载推注以实现足够稳态的水平。对于40至80kg的人类患者，总的最大剂量期望不超过约2g/天。

为了预防和/或治疗长期病症，治疗方案通常延长至很多个月或很多年，因此考虑到患者的方便和耐受度，优选口服给药。对于口服给药，每天1至5次、尤其是每天2至4次以及典型地每天3次口服剂量是代表性的方案。使用这些给药方案，每剂量提供约0.01至约20mg/kg的本发明化合物，优选剂量各提供约0.1至约10mg/kg，以及尤其是约1至约5mg/kg。

通常选择透皮剂量以提供与使用注射剂量相比类似或更低的血液水平。

当用于避免发生CNS障碍时，向具有发展该病症的风险的受试者给药上述剂量水平的本文提供的化合物，通常是在医师的建议和监督下进行。具有发展出具体病症的风险的受试者通常包括那些具有该病症的家族病史或那些通过遗传测试或筛选被确定为尤其易发展出该病症的受试者。

治疗和使用的方法

如本文所述的本发明化合物，例如，式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物及其药学上可接受的盐通常被设计为调节NMDA功能，并因此作为氧甾醇用于治疗并预防受试者的例如CNS相关病症。在一些实施方案中，如文中所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)及其药学上可接受的盐通常被设计为穿过血脑屏障(例如，被设计为转运穿过血脑屏障)。调节，如本文所用，是指例如对NMDA受体功能的抑制或增强作用。在一些实施方案中，如文中所述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)或其药学上可接受的盐可作为NMDA的负变构调节剂(NAM)，并抑制NMDA受体功能。在一些实施方案中，例如本发明的式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物或其药学上可接受的盐可作为NMDA的正变构调节剂(PAM)并增强NMDA受体功能。在一些实施方案中，式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物或其药学上可接受的盐调节NMDA功能但不用作NMDA的负变构调节剂(NAM)或正变构调节剂(PAM)。

在一些实施方案中，所述障碍为癌症。在一些实施方案中，所述障碍为糖尿病。在一些实施方案中，所述障碍为代谢障碍。在一些实施方案中，所述障碍为甾醇合成障碍。在一些实施方案中，所述障碍为胃肠(GI)障碍，例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎。在一些实施方案中，所述障碍为炎症性肠病。

在一些实施方案中，所述障碍为史-莱-奥综合征(SLOS)。在一些实施方案中，所述障碍为链甾醇病(desmosterolosis)。在一些实施方案中，所述障碍为谷固醇血症。在一些实施方案中，所述障碍为脑腱黄瘤病(CTX)。在一些实施方案中，所述障碍为甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)。在一些实施方案中，所述障碍为SC4MOL基因突变(SMO缺陷)。在一些实施方案中，所述障碍为尼曼-皮克病。在一些实施方案中，所述障碍为自闭症谱系障碍(ASD)。在一些实施方案中，所述障碍与苯丙酮酸尿有关。

与NMDA-调节相关的示例性病症包括但不限于胃肠(GI)障碍，例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎和CNS病症，例如，本文所述的障碍。

与NMDA-调节相关的示例性CNS病症包括但不限于适应性障碍、焦虑症(包括强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、社交恐惧症、广泛性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其它形式的痴呆)、分离障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁)、双相性精神障碍、情绪恶劣性障碍、自杀倾向)、精神分裂症或其它精神障碍(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫型人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括与Shank家族蛋白(例如Shank3)的突变相关的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、癫痫症(包括癫痫持续状态和单基因形式的癫痫症，如Dravet病和复合型结节性硬化病(TSC))、中风、外伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)和耳鸣。在一些实施方案中，本发明化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)或其药学上可接受的盐可用来诱导镇静作用或麻醉作用。在一些实施方案中，式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防适应性障碍、焦虑症、认知障碍、分离障碍、进食障碍、情感障碍、精神分裂症或其它精神障碍、睡眠障碍、物质滥用相关障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、神经发育障碍、甾醇合成障碍、疼痛、癫痫症、中风、外伤性脑损伤、运动障碍和视力障碍、听力损失和耳鸣。

在另一个方面，本文提供治疗或预防易感于脑兴奋相关病症或患有脑兴奋相关病症的受试者的脑兴奋的方法，包括向所述受试者给予有效量的本发明化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供本发明化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)或其药学上可接受的盐与另一药学活性剂的组合。本文提供的化合物可作为唯一的活性剂给药，或者它们可与其它试剂组合给药。可通过本领域技术人员已知的任何技术进行组合给药，包括分开给药、顺序给药、同时给药和交替给药。

疾病和障碍

本文描述的是治疗甾醇合成障碍的方法。示例性的障碍如本文所述。所述方法包括给予受试者(例如患有甾醇合成障碍(例如SLOS)的受试者)调节NMDA受体的化合物。示例性化合物如本文所述。

甾醇合成障碍

在一个方面，本文描述的是治疗甾醇合成障碍的方法。胆固醇在生长和发育中有重要作用。其为一种膜脂质并且为多种分子的前体，所述分子在细胞生长和分化、蛋白糖基化和信号传导途径中发挥重要作用。胆固醇的生物合成牵涉多种酶和中间体。由参与胆固醇生物合成的酶中的任一种的缺陷导致的障碍会引起中间体蓄积和生物分子失衡，从而导致包括先天性骨骼畸形、畸形面部特征、精神运动性阻滞和发育停滞在内的障碍。在一个实施方案中，甾醇合成障碍或甾醇合成障碍的症状可通过向患有甾醇合成障碍的受试者给药本发明化合物例如如本文所述的调节NMDA受体的化合物来治疗。其他障碍如下所述。

史-莱-奥综合征

在一个方面，本文描述的是治疗史-莱-奥综合征(或SLOS，或7-去氢胆固醇还原酶缺陷)的方法。SLOS为胆固醇合成的先天性障碍。除了小头畸形、中度至重度智力障碍、感觉超敏、刻板行为、畸形面部特征和第二/第三脚趾的并趾，该疾病的特征之一为降低的脑甾醇(24(S)-羟基胆固醇)水平。SLOS为由胆固醇合成路径终端酶的缺陷导致的常染色体隐性遗传病症，并且造成低或低-正常血浆胆固醇水平和增加的7-和8-脱氢胆固醇(DHC；7DHC和8DHC)水平。目前使用的常见疗法包括膳食胆固醇补充、用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG CoA还原酶抑制剂，也被称作他汀类)治疗和用增强胆固醇产生和/或增长的药物治疗；和减少7DHC和8DHC的蓄积，它们是胆固醇的潜在毒性前体。

链甾醇病

链甾醇病为链甾醇还原酶的缺陷并且具有与SLOS类似的表型。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗链甾醇病的方法。

谷固醇血症

谷固醇血症为罕见的常染色体隐性障碍，其是由两个ATP-结合盒式(ABC)转运基因(ABCG5和ABCG8)的突变导致的。谷固醇血症提高植物甾醇和胆固醇从肠的吸收。患者通常表现为腱和结节性黄瘤和早发性冠状动脉病。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗谷固醇血症的方法。

脑腱黄瘤病(CTX)

在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗脑腱黄瘤病(也被称作脑胆固醇沉积病或Van Bogaert-Scherer-Epstein综合征)的方法。CTX可由CYP27A1基因突变导致，所述CYP27A1基因产生甾醇27-羟化酶。甾醇27-羟化酶将胆固醇代谢成胆汁酸(例如，鹅去氧胆酸)，其对于脂肪在肠中的吸收是重要的。酶功能失调可导致组织中胆固醇蓄积。CTX的特征在于儿童期腹泻、白内障、腱性黄瘤、脑力降低和成人运动异常。

甲羟戊酸激酶缺乏症综合征(MKD)

甲羟戊酸激酶缺乏症(也被称作甲羟戊酸尿症(一种更严重形式的MKD)或高IgD综合征(HIDS，或高免疫球蛋白血症D)伴周期性发热综合征(一种较为良性形式的MKD))导致由于甲羟戊酸激酶活性不足带来的甲羟戊酸在尿中的蓄积。MKD可导致发育迟缓、张力不全、贫血、肝脾大、畸形特征、智力低下和总体发育停滞。甲羟戊酸尿症的特征在于身体和精神发育迟缓、发育停滞、伴有呕吐和腹泻的发热反复发作、肝、脾和淋巴结增大、小头畸形(头部尺寸小)、白内障、低肌肉张力、身材矮小、独特的面部特征、共济失调和贫血。HIDS的特征在于与淋巴结肿大相关的发热反复发作、关节痛、胃肠问题和皮疹。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗MKD的方法。

SC4MOL基因突变(SMO缺陷)

SC4MOL基因缺陷为胆固醇生物合成途径中的遗传障碍(例如，编码新的甾醇氧化酶的SC4MOL基因中的突变)。SC4MOL缺陷的特征在于为可在血液、皮肤屑或原代皮肤成纤维细胞中检测到的二甲基-和单甲基甾醇的蓄积。在一个方面，本文描述了用本文所述化合物治疗SMO缺陷的方法。

尼曼-皮克病

尼曼-皮克病为由影响代谢的遗传突变导致的溶酶体存储疾病。尼曼-皮克病导致胆固醇和其他脂肪物质(脂质)的异常蓄积，这是由于身体不能转运所述物质。所述蓄积破坏了受感染的区域。

自闭症

在一个方面，本文描述治疗自闭症谱系障碍或自闭症的方法。自闭症谱系障碍(ASD)和自闭症是指一组复杂的脑发育障碍。自闭症通常的特征在于社会交往困难，例如语言和非语言沟通方面。重复行为在患有自闭症的个体中也是常见的。自闭症可与智力障碍、运动协调和注意力方面困难和身体健康问题相关，例如，睡眠和胃肠紊乱。患有自闭症的个体也可在视觉技能、音乐、数学和艺术方面是杰出的。自闭症可指孤独症、童年瓦解性障碍、不另行说明情况下的全身性发育迟缓(PDD-NOS)和阿斯佩各综合征(Asperger syndrome)。自闭症也指单遗传原因的自闭症例如突触病，例如，雷特综合征、脆性X综合征、安格曼综合征。

与苯丙酮酸尿相关的障碍

在一个方面，本文描述了用本发明化合物治疗与苯丙酮酸尿相关的障碍(例如，认知障碍)的方法。苯丙酮酸尿可导致高胆固醇血症(hypochesterolemia)和低维生素D状态。已发现，与未患有苯丙酮酸尿的受试者相比，在患有苯丙酮酸尿的受试者中，总和低密度胆固醇和25-羟基维生素D降低(Clin.Chim.Acta 2013,416：54-59)。在患有苯丙酮酸尿的受试者中，24S-羟基胆固醇和27S-羟基胆固醇和7α-羟基胆固醇(例如，分别代表了外周和肝胆固醇消除)已被证明显著降低，而在患有苯丙酮酸尿的受试者中，7β-羟基胆固醇(例如，反映了氧化应激)显著增加。在患有苯丙酮酸尿的受试者中，24S-OHC和7β-羟基胆固醇水平的变化与苯丙氨酸水平相关，27S-羟基胆固醇水平可与25-羟基维生素D水平相关。

另外的实施方案

在一个替代实施方案中，本文描述的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(II-I)或(II-J)的化合物)还可以包含一个或多个同位素取代。在一些实施方案中，氢可为²H(D或氘)或³H(T或氚)。在一些实施方案中，碳可为¹³C或¹⁴C。在一些实施方案中，氧可为¹⁸O)。在一些实施方案中，氮可为¹⁵N。在另外的实施方案中，化合物可包含一个或多个同位素取代基，其中该同位素取代的位点富含特定的同位素。例如，本文所述的化合物可包含富含²H或³H的氢，富含¹³C或¹⁴C的碳，富含¹⁸O的氧，或富含¹⁵N的氮。

实施例

为了使本文所述的发明被完全理解，阐述了以下实施例。在本文中所述的合成实施例和生物实施例用于说明本文所提供的化合物、药物组合物和方法，且并不应被理解为以任何形式限制它们的范围。

材料和方法

本文提供的化合物可使用以下的一般方法和操作由易得的起始材料制备。应理解，当给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外说明，也可使用其它加工条件。最佳的反应条件可根据所用的具体反应物或溶剂变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化而确定。

此外，将对本领域技术人员来说显而易见的是，可能需要常规的保护基团以避免具体官能团发生不期望的反应。针对具体官能团的合适保护基团的选择以及用于保护和去保护的合适条件在本领域是已知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectingGroups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991中描述了多种保护基团以及它们的引入和去除，将该文献引入本文作为参考。

本文提供的化合物可通过已知标准操作进行分离和纯化。该操作包括(但不限于)重结晶、柱色谱、HPLC或超临界流体色谱(SFC)。提供以下方案，其详细描述了本文列出的代表性神经活性类固醇的制备。本文提供的化合物可由有机合成领域的技术人员由已知或可商购的起始材料和试剂制备。示例性的可用于分离/纯化本文提供的对映异构体/非对映异构体的手性柱包括但不限于，

AD-10、

OB、

OB-H、

OD、

OD-H、

OF、

OG、

OJ和

OK。

用于制备性HPLC的示例性一般方法：柱：WatersRBridgeprep 10μm C18,19*250mm。流动相：乙腈,水(NH₄HCO₃)(30L水,24g NH₄HCO₃,30mL NH₃.H₂O)。流速：25mL/min

用于分析性HPLC的示例性一般方法：流动相：A：水(10mM NH₄HCO₃),B：乙腈，梯度：5％-95％B历时1.6或2min；流速：1.8或2mL/min；柱：XBridge C18,4.6*50mm,3.5μm@45C。

NMDA增强作用

NMDA增强作用是使用表达NMDA受体的哺乳动物细胞的全细胞膜片钳评估的。

哺乳动物细胞的全细胞膜片钳(Ionworks Barracuda(IWB))

使用全细胞膜片钳技术来研究化合物对在哺乳动物细胞中表达的GlunN1/GluN2A谷氨酸受体的作用。结果显示在表1中。

将HEK293细胞用腺病毒5DNA转化并用编码人GRIN1/GRIN2A基因的cDNA转染。使用结合到表达质粒中的G418和抗Zeocin基因选择稳定的转染子，并且在所述介质中用G418和Zeocin维持选择压。将细胞在杜氏改进的Eagle培养基/营养素混合物(D-MEM/F-12)中培养，所述混合物补充有10％胎牛血清、100μg/ml青霉素G钠、100μg/ml硫酸链霉素、100μg/mlZeocin、5μg/ml杀稻瘟素和500μg/ml G418。

以8-点浓度-应答模式评估测试制品效果(4对重复的孔/浓度)。所有测试和对照溶液含有0.3％DMSO和0.01％

EL(C5135,Sigma)。将测试制品配制物负载在384-孔化合物板中，使用自动液体处理系统(SciClone ALH3000,Caliper LifeScienses)。使用Ion Works Barracuda平台按照以下操作进行测量：

电生理操作：

a)细胞内溶液(mM)：50mM CsCl,90mM CsF,2mM MgCl₂,5mM EGTA,10mM HEPES。用CsOH调整至pH 7.2。

b)细胞外溶液,HB-PS(组成，单位为mM)：NaCl,137；KCl,1.0；CaCl₂,5；HEPES,10；葡萄糖,10；用NaOH调整至pH 7.4(使用前冷藏)。

c)保持电位：-70mV,激动剂/PAM应用过程中的电位：-40mV。

记录操作：

a)细胞外缓冲液被负载在PPC板的孔中(每孔11μL)。将细胞悬浮液滴定到PPC平面电极的所述孔中(每孔9μL)。

b)经由膜片穿孔建立全细胞记录图，其中通过机载(on-board)膜片钳放大器记录膜电流。

c)进行两次记录(扫描)。第一次，在预先应用单独测试制品的过程中(预先应用的持续时间-5min)，第二次，在共同应用测试制品和激动剂(EC₂₀ L-谷氨酸和30μM甘氨酸)的过程中，从而检测所述测试制品的正性调节效果。

给予测试制品：第一次预先应用由添加20μL的2X浓度的测试制品溶液组成，第二次由添加20μL的1X浓度的测试制品和10μL/s的激动剂组成(总应用时间为2秒)。

合成方法

实施例1.中间体A-6的合成.

步骤1.中间体A-1的合成。在20℃，向PPh₃MeBr(2.13kg,5.97mol)于THF(3000mL)中的悬浮液中加入t-BuOK(688g,6.14mol)。悬浮液的颜色变为黄色。在50℃搅拌1h后，在50℃加入孕烯醇酮(630g,2.05mol)，将反应混合物在50℃搅拌2h。冷却至20℃后，将混合物用NH₄Cl(10％水溶液,5L)和庚烷(3.5L)处理，搅拌15分钟。分离有机层，真空浓缩得到粗物质，其为浓稠油状物，将其在剧烈搅拌下倒入MTBE(10L)中，并将混合物在室温搅拌16小时。将生成的灰白色固体过滤收集，用MTBE(3L)洗涤。将合并的滤液与MeOH(10L)混合，并真空浓缩至6L。将生成的灰白色固体过滤收集，用MeOH(3L)洗涤，风干得到700g湿的灰白色固体。将合并的MeOH滤液真空浓缩，得到浓稠油状物。将所述油状物在剧烈搅拌下倒入MTBE(3L)中，并将混合物搅拌3小时。将生成的白色固体过滤收集，用MTBE(1L)洗涤。将合并的滤液与MeOH(3L)混合，并真空浓缩至1.5L。将生成的白色固体过滤收集，用MeOH(500mL)洗涤，风干得到150g湿的灰白色固体。将之前的700g和150g批次合并，真空干燥得到中间体A-1(552g,88％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.40-5.30(m,1H),4.85(s,1H)，4.71(s,1H),3.60-3.50(m,1H),2.36-2.18(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.92-1.78(m,3H)，1.76(s,3H),1.73-1.48(m,9H),1.38-1.03(m,4H),1.01(s,3H),1.00-0.91(m,1H),0.58(s,3H).

步骤2.中间体A-2的合成。在25℃，向中间体A-1(184g,585mmol)于DCM(2000mL)中的溶液中逐份加入DMP(496g,1.17mol)，然后加入水(42mL)。将混合物在25℃搅拌30分钟。逐份加入水(1500mL)和NaHCO₃(750g)(观察到气体放出)。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将固体用DCM(500mL)洗涤。分离滤液的有机层，用Na₂S₂O₃(1000mL,饱和的)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在低于30℃真空浓缩，得到中间体A-2(250g,粗品)，其为浅黄色胶状物。将粗物质直接用于下一步骤，而不需进一步纯化或分析。

步骤3.中间体A-3的合成。在0℃，向BHT(769g,3.49mol)于甲苯(1500mL)中的溶液中加入AlMe₃(870mL,2M于甲苯中,1.74mol)。在0℃搅拌1h后，将反应混合物冷却至-78℃，加入中间体A-2(250g粗制，理论质量：182g,582mmol)的甲苯(1000mL)溶液。在-78℃搅拌1h后，加入MeMgBr(580mL，3M于乙醚中，1.74mmol)，并将混合物在-78℃再搅拌1h。通过将混合物逐份倒入柠檬酸(4000mL,20％水溶液)中将其淬灭(观察到气体放出)。再进行另外两个批次并合并在一起。将混合物用EtOAc(10L)萃取。分离有机层，用盐水(5L,10％)、NaHCO₃(5L,饱和水溶液)、盐水(5L,饱和的)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将生成的残余物通过硅胶色谱法纯化(用PE至EtOAc洗脱)，得到中间体A-3(440g，不纯的，含有中间体A-1)，为浅黄色固体。向不纯的中间体A-3(440g)的DCM(6L)溶液中加入DMAP(24.4g)和Ac₂O(51g)。将混合物在20℃搅拌1h。加入NaHCO₃(1L,饱和水溶液)，并将混合物搅拌10min。分离有机层，真空浓缩并将残余物用PE(2L)研磨。将固体用PE(3x500mL)洗涤，并真空干燥，得到A-3(262g)，为灰白色固体。将合并的滤液浓缩，通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝50/1至8/1)纯化，并用PE(1L)研磨，得到A-3(30g)。两步的总产率为51％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.35-5.28(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),2.48-2.37(m,1H),2.08-1.94(m,3H),1.92-1.85(m,1H),1.82-1.33(m,14H),1.29-1.08(m,7H),1.02(s,3H),1.00-0.93(m,1H),0.59(s,3H).

步骤4.中间体A-4的合成。在0℃和氮气中，将中间体A-3(100g,304mmol)溶解在9-BBN(1.21L,0.5M于THF中,608mmol)中。将溶液加热，并在65℃搅拌1小时并再次冷却至10℃，生成灰白色沉淀。在低于10℃，滴加乙醇(279g,6080mmol)和NaOH水溶液(304mL,5M,1520mmol)，得到澄清溶液。在低于10℃，滴加过氧化氢(343g,30％于水中,3040mmol)，并将反应混合物加热，在75℃搅拌1小时。将混合物冷却至20℃，将生成的灰白色沉淀过滤收集。将滤饼用水(3x500mL)洗涤，真空干燥，得到灰白色固体，将其在回流下用乙醇(1.5L)研磨，得到中间体A-4(92g,88％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.31-5.29(m,1H),3.65-3.63(m,1H),3.38-3.37(m,1H),2.42(d,J＝12.4,1H),2.05-1.92(m,3H),1.88-1.63(m,4H),1.63-1.40(m,8H),1.40-0.90(m,16H),0.70(s,3H).

步骤5.中间体A-5的合成。在15℃，向中间体A-4(124.5g,357mmol)在氯仿(1L)和吡啶(700mL)中的溶液中加入TsCl(204g,1071mmol)，并将混合物在15℃搅拌2小时。将混合物真空浓缩以除去大多数氯仿。将所述吡啶混合物倒入到水(6L)中，将生成的灰白色固体过滤收集，并将滤饼用水(6x1L)洗涤。将所述灰白色固体溶解在DCM(3.5L)中，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体A-5(163g,92％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),5.29-5.28(m,1H),3.96(dd,J＝3.2,9.6Hz，1H),3.79(dd,J＝6.4,9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.41(d,J＝13.6Hz,1H),1.99-1.91(m,3H),1.77-1.39(m,11H),1.26-0.86(m,16H),0.64(s,3H).

步骤6.中间体A-6的合成。在15℃，向中间体A-5(163g,325mmol)的DMF(1.7L)溶液中加入KI(258g,1560mmol)。将混合物加热，并在60℃搅拌2小时。加入苯亚磺酸钠(195g,975mmol)，并在60℃下继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，并将其与另一批次83g的中间体A-5合并。将合并的混合物倒入水(20L)中，得到黄色固体，将其过滤收集，并用水(3x2L)洗涤。将所得滤饼溶解在DCM(5L)中，用水(2x1L)、盐水(2x1L)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体残余物，将其在甲苯(2.5L)中重结晶，得到中间体A-6(150g,65％)，为浅黄色固体。真空浓缩重结晶的滤液，得到粗制的中间体A-6(30g)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.69-7.61(m,1H),7.60-7.50(m,2H),5.28-5.27(m，1H),3.14(d,J＝14.0Hz,1H)，2.85(dd,J＝9.6,14.0Hz,1H),2.41(d,J＝12.8Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),2.02-1.87(m,3H),1.81-1.65(m,3H),1.60-1.32(m,8H),1.25-0.85(m,15H),0.65(s,3H)。LCMSRt＝2.057min，于3.0min色谱中,30-90AB,MS ESI计算值：C₂₉H₄₁O₂S[M+H-H₂O]⁺453,实测值：453.

实施例2.中间体B-4的合成.

步骤1.中间体B-1的合成。在10℃，向BHT(191g,866mmol)的甲苯(500mL)溶液中加入AlMe₃(2M的甲苯溶液,216mL,433mmol)，并将溶液搅拌1小时。在-78℃下，向该混合物中加入中间体A-2(理论质量：44.6g)的DCM(100mL)溶液。将该混合物于-78℃搅拌1小时。在-78℃下加入EtMgBr(141mL,426mmol)，并将该混合物于-78℃搅拌20分钟，加入饱和的柠檬酸(1L)。分离该有机相，用盐水(600mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(PE：EtOAc＝50：1至30：1)纯化，得到中间体B-1(27g,55％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.35-5.25(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.60(m,14H),1.50-0.75(m,17H),0.58(s,3H).

步骤2.中间体B-2的合成。在0℃下，在N₂下，向9-BBN(200mL,0.5M的THF溶液,100mL)中加入中间体B-1(13g,37.9mmol)。将该混合物加热，并于65℃下搅拌2小时，然后冷却至10℃。加入EtOH(46.5g)，随后加入NaOH水溶液(51mL,5M)和H₂O₂(57g,30％的水溶液)，并将生成的混合物于75℃搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，得到溶液(100mL)，将其用EtOAc(2x150mL)萃取，用NH₄Cl(2x300mL)和盐水(2x300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(PE：EtOAc＝50：1至3：1)纯化，得到中间体B-2(9.86g,72％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.31-5.29(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.40-3.30(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-1.90(m，3H)，1.75-1.65(m，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.50-1.26(m,6H)，1.25-0.95(m，15H)，0.90-0.75(m，6H),0.70(s,3H).

步骤3.中间体B-3的合成。在15℃下，向中间体B-2(9.86g,27.3mmol)在CHCl₃(100mL)和吡啶(20mL)中的溶液中加入TsCl(15.6g，81.9mmol)。将该混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到60mL该混合物，将其倒入600mL水中，得到灰白色沉淀。将该混合物过滤，将滤饼用水洗涤，溶于DCM(150mL)中，经Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩得到中间体B-3，为灰白色固体(9.9g,70％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝8.4Hz，2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.30-5.20(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.45(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.90(m,3H),1.75-1.60(m,6H),1.55-1.30(m,5H),1.25-0.95(m,13H),0.90-0.80(m,5H),0.65-0.50(m,3H).

步骤4.中间体B-4的合成。在15℃下，向中间体B-3(9.9g,19.2mmol)的DMF(150mL)溶液中加入KI(15.2g,92.1mmol)。将该混合物加热，并于60℃搅拌2小时。加入苯亚磺酸钠(9.43g,57.5mmol)，将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该混合物倒入水(200mL)中，过滤收集得到的黄色沉淀。将滤饼用水(2×100L)洗涤，溶于DCM(500mL)中，用水(2×500mL)和盐水(2×1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体残余物，将其通过硅胶色谱法(0-35％EtOAc的PE溶液)纯化，得到中间体B-4(8g,89％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95-7.88(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.53(m,2H),5.30-5.22(m,1H),3.20-3.08(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.09-1.87(m,4H),1.74-1.60(m,4H),1.50-1.36(m,7H),1.24-0.98(m,13H)，0.90-0.80(m,4H),0.65(s,3H).

实施例3.中间体C-8的合成.

步骤1.中间体C-1的合成。在25℃下，向中间体A-1(4kg,12.7mol)的DCM(30L)溶液中加入咪唑(1.72kg,25.4mol)和TBSCl(2.86kg,19.0mol)。在25℃下搅拌16小时后，加入水(10L)，分离有机相并浓缩，得到残余物，将其用MeOH(15L)在回流下研磨，得到中间体C-1(5.02kg,92％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.38-5.28(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),3.57-3.41(m,1H),2.33-2.11(m,2H),2.10-1.94(m,2H),1.90-1.61(m,8H),1.60-1.38(m,6H),1.28-1.03(m,4H),1.00(s,3H)，0.98-0.91(m,1H),0.89(s,9H),0.58(s,3H),0.06(s,6H).

步骤2.中间体C-2的合成。向中间体C-1(1.69kg,3.94mol)的THF(8L)溶液中加入9-BBN二聚体(671g,2.75mol)，并将生成的混合物在N₂下在25℃下搅拌1小时(观察到形成灰白色沉淀)。加入乙醇(2.26L,39.4mol)和NaOH(3.94L,5M,19.7mol)，并在25℃下将生成的澄清溶液通过滴加H₂O₂(3.94L,10M,39.4mol)来处理(内部温度升至回流)。加完后，将该混合物冷却至25℃并搅拌16小时，然后在25℃下加入Na₂SO₃(2.5L,20％水溶液)和水(5L)。搅拌1小时后，将该混合物沉降成透明下层和上悬浮层。收集上悬浮层，并用水(20L)处理。将该混合物搅拌15分钟并过滤。将固体用水洗涤至pH<9，得到湿的产物，将其与来自先前合成的另外两批产物合并。将湿的产物溶于DCM(100L)中，分离有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至20L。将残余物直接用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.40-5.23(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.55-3.42(m,1H)，3.41-3.31(m,1H),2.31-2.20(m,1H),2.20-2.11(m,1H),2.06-1.91(m,2H),1.89-1.67(m,3H),1.65-1.39(m,7H),1.38-1.08(m,6H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)，1.00(s,3H),0.99-0.91(m,2H),0.88(s,9H),0.70(s,3H),0.05(s,6H).

步骤3.中间体C-3的合成。在25℃下，向中间体C-2(理论质量：5.2kg,11.6mol)的DCM(15L)溶液中加入N-甲基-咪唑(1.37L,17.4mol)和TEA(3.2L,23.2mol)。将TsCl(2.53kg,13.3mol)分批加入到上述溶液中，保持内部温度在25～30℃之间。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。向该混合物中加入水(10L)、柠檬酸(20％，1L)和HCl(1M)以将pH调节至～3。分离有机层，用水(2x10L)、NaHCO₃(饱和水溶液5L)和盐水(5L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到中间体C-3(6.63kg,95％，2步)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.37-5.25(m,1H),3.96(dd,J＝2.8，9.2Hz,1H),3.79(dd,J＝6.4，9.2Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),2.45(s,3H),2.32-2.20(m，1H),2.20-2.11(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.56-1.31(m,6H),1.23-1.02(m,5H),1.02-0.95(m，7H)，0.93-0.90(m,1H),0.88(s,9H),0.63(s,3H),0.05(s,6H).

步骤4.中间体C-4的合成。在70℃下，向中间体C-3(2.69kg，4.47mol)在DMF(25L)中的悬浮液中加入KI(1.48g,8.94mol)，并将该混合物在70℃下搅拌1小时。加入PhSO₂Na(2.19kg,13.4mol)，并在70℃下继续搅拌1小时。将该混合物倒入水(50L)中并过滤。将滤饼用水(2x10L)洗涤，得到湿的产物，将其与来自先前合成的另外两批合并。将一半湿的产物在80℃下用MeCN(20L)研磨并冷却至30℃。将加热和冷却过程再重复两次，通过过滤收集残余物，并在80℃下用MeCN/甲苯(20L,10：1)进一步研磨，过滤，用MeCN(3x5L)洗涤，真空干燥，得到中间体C-4(2.21kg)，为白色固体。将另一半湿的产物在80℃下用MeCN(20L)研磨并冷却至50℃。将加热和冷却过程再重复两次，过滤收集沉淀物，得到中间体C-4(1.92kg)，为灰白色固体。总共得到4.13kg产物(67％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00-7.82(m，2H),7.69-7.61(m，1H)，7.60-7.49(m，2H),5.37-5.20(m，1H),3.57-3.39(m,1H)，3.14(d,J＝14.0Hz,1H),2.85(dd,J＝9.6,14.0Hz,1H),2.35-2.05(m,3H)，2.02-1.88(m,2H),1.85-1.62(m,3H),1.61-1.32(m,7H),1.29-0.91(m,12H),0.88(s,9H),0.65(s,3H),0.05(s,6H).

步骤5.中间体C-5的合成。向中间体C-4(2.21kg,3.87mol)的THF(10L)悬浮液中加入TBAF.3H₂O(1.87kg,5.92mol)。将该混合物在65℃下加热并搅拌1小时，得到澄清溶液，将其用水(25L)处理，并在80℃下搅拌2小时。冷却后，将该混合物过滤，并将滤饼用水(3x10L)洗涤并风干，得到中间体C-5(1.83kg,粗品)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98-7.88(m,2H),7.69-7.61(m,1H),7.60-7.51(m,2H),5.40-5.28(m,1H),3.58-3.44(m,1H),3.14(d,J＝13.2Hz,1H),2.85(dd，J＝9.6,14.0Hz，1H),2.36-2.18(m,2H),2.18-2.04(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.62-1.48(m,6H),1.38-0.84(m,14H),0.65(s，3H).

步骤6.中间体C-6的合成。在Ar下，向中间体C-5(50g,109mmol)的THF(500mL)溶液中加入Pd/C(湿的,10％,11.7g,10.9mmol)。用N₂脱气三次后，用H₂吹扫反应混合物三次。将反应混合物在25℃在氢气氛(50psi)下搅拌72小时。通过NMR确认所需产物的形成和原料的消耗。过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到中间体C-6(39g,粗品)，为灰白色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85-7.82(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.52-7.47(m,2H),3.54-3.47(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.03-1.83(m，2H)，1.63-1.46(m,2H),1.30-1.21(m,8H),1.20-1.17(m,7H),1.16-1.10(m,6H),1.09-0.92(m,2H),0.72(s,3H),0.60-0.48(m,4H).

步骤7.中间体C-7的合成。向中间体C-6(196g,427mmol)的DCM(2L)溶液中加入PCC(137g,640mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌2小时，然后将反应混合物在25℃下搅拌2小时，然后过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(DCM)纯化，得到中间体C-7(145g,74％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95-7.85(m,2H),7.70-7.60(m,1H),7.60-7.50(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.45-2.20(m，3H)，2.15-1.90(m,4H),1.75-1.60(m,2H),1.55-1.00(m,16H)，0.99(s,3H),0.95-0.70(m,2H),0.66(s,3H).

步骤8.中间体C-8的合成。在N₂下，在0℃下，向BHT(499g,2.27mmol)的无水甲苯(1L)溶液中滴加三甲基铝(2M的甲苯溶液,525mL,1.05mmol)。将该混合物在25℃下搅拌1小时并冷却至-70℃。加入中间体C-7(160g,350mmol)的甲苯(500mL)溶液，保持温度低于-60℃。将所得混合物在-70℃下搅拌1小时。滴加乙基溴化镁(350mL,3.0M的乙醚溶液,1.05mmol)，保持温度低于-60℃，并在-70℃下继续搅拌1小时。将反应混合物在-70℃下用饱和的柠檬酸(2L)淬灭，缓慢升温至25℃，并用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～30％EtOAc的PE溶液)纯化，得到中间体C-8(153g,90％)，为灰白色固体。通过由MeCN(2mL)重结晶纯化该物质的少量样品(300mg)，得到中间体C-8(200mg)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.95-7.85(m,2H),7.70-7.60(m,1H),7.60-7.50(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.95-1.85(m，1H),1.75-1.60(m,3H),1.55-1.40(m,6H),1.40-1.15(m,11H),1.15-0.95(m，7H)，0.88(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(s,3H),0.65-0.55(m,4H).

LCMSRt＝1.194min于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₀H₄₈O₄S[M+H₂O]⁺504,实测值：504.

实施例4.化合物1的合成.

步骤1.中间体1-2的合成.在N₂下，在15℃下，向Me₃SI(3.93g,19.3mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入t-BuOK(3.33g,29.8mmol)的THF(10mL)溶液，将得到的悬浮液在15℃下搅拌30分钟。在15℃下滴加中间体1-1(2g,14.9mmol)的THF(5mL)溶液，并将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该混合物用饱和NH₄Cl(50mL)淬灭，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到中间体1-2(1.8g,82％)，为褐色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.72(s,2H),2.20-1.85(m,8H).

步骤2.中间体1-3的合成。在-70℃下，在N₂下，向含有THF(5mL)的烧瓶中加入n-BuLi(2.5M,1.59mmol,0.636mL)。滴加A-6(0.637mmol,300mg)的THF(4mL)悬浮液，得到淡黄色悬浮液。在-70℃下搅拌30分钟后，滴加中间体1-2(0.764mmol,113mg)的THF(1mL)溶液，并将反应在15℃下搅拌12小时。将反应用饱和的NH₄Cl(30mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到中间体1-3(400mg,粗品)，为淡黄色固体，将其直接用于下一步。

步骤3.化合物1的合成。在60℃下，向中间体1-3(400mg,0.646mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Mg粉末(930mg，38.76mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌16小时。用HCl(50mL，1N)淬灭该反应，并用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，将残留物用硅胶色谱法(0-10％EtOAc的PE溶液)纯化，得到50mg不纯产物，将其通过SFC(柱：AD(250mm*30mm,5um)纯化，梯度：0-40％B(A＝0.05％NH₃/H₂O，B＝MeOH)；流速(mL/min)：60)，得到化合物1(32mg,10％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.31-5.29(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.20-2.02(m,4H),2.00-1.73(m,5H),1.72-1.61(m,5H),1.60-1.46(m,10H),1.45-1.22(m,3H),1.21-1.06(m,8H),1.05-0.96(m，3H),0.95-0.90(m，5H),0.68(s,3H).LCMSRt＝1.256min，于2.0min色谱中,30-90AB_ELSD,纯度100％，MS ESI计算值：C₃₀H₄₅F₂[M+H-2H₂O]⁺443，实测值：443.

实施例5.化合物2的合成.

步骤1.中间体2-2的合成。在0℃下，向Me₃SI(13.4g，66.1mmol)的DMSO(100mL)溶液中分批加入NaH(2.63g,66.1mmol,60％)。在25℃下搅拌30分钟后，滴加中间体2-1(5g,50.9mmol)在50ml DMSO中的溶液，并将该混合物在25℃下搅拌1小时，倒入冰-水(300mL)中，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到中间体2-2(0.6g,10％)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.59(s,2H),1.78-1.71(m,4H),1.59-1.51(m,6H).

步骤2.中间体2-3的合成。在N₂下，在-70℃下，向含有THF(4mL)的烧瓶中加入n-BuLi(2.5M,3.17mmol,1.26mL,2.5eq.)，随后滴加A-6(600mg,1.27mmol)的THF(6mL)悬浮液。在-70℃下搅拌30分钟后，加入中间体2-2(227mg,2.03mmol)的溶液。将反应在25℃下搅拌16小时，倒入到冰水(100mL)中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化残余物，得到中间体2-3(400mg,不纯的)，为淡黄色固体。LCMSRt＝1.066min，于1.5min色谱中,5-95AB,MS ESI计算值：C₃₆H₅₃O₃S[M+H-H₂O]⁺565,实测值：565.

步骤3.化合物2的合成。在N₂下，向中间体2-3(400mg,0.69mmol)在10mL无水甲醇中的溶液中加入镁屑(492mg,20.5mmol)(用0.5％HCl水溶液、水、无水乙醇和MTBE活化)和NiCl₂(44.4mg,0.34mmol)，将反应在50℃下搅拌1小时。通过滴加2M HCl(50mL)在10℃下淬灭反应，直到所有固体完全溶解。将该混合物用EtOAc(50mL)萃取，并将有机层用饱和NaHCO₃(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到化合物2(42mg,14％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.31-5.30(m,1H),2.44-2.41(m,1H),2.02-1.93(m,3H),1.86-1.58(m,6H),1.52-1.36(m,16H),1.32-1.25(m,3H),1.18-1.07(m,9H),1.03-0.92(m,8H),0.68(s,3H).LCMSRt＝1.353min，于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI计算值：C₃₀H₄₇[M+H-2H₂O]⁺407,实测值：407.

实施例6.化合物3的合成.

步骤1.中间体3-2的合成。在10℃下，在N₂下，向三甲基碘化锍(47.1g,231mmol)在100mL的DMSO中的混合物中分批加入NaH(9.23g,60％在矿物油中,231mmol)。将该混合物在10℃下搅拌30分钟。在低于15℃下滴加中间体3-1(15g,178mmol)的DMSO(50mL)溶液，并将反应混合物在15℃下搅拌20小时。将反应在10℃下用水(200mL)淬灭，并用MTBE(2x300mL)萃取。将合并的有机相用水(2x400mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(DCM)纯化，得到中间体3-2(11g,不纯的)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.83(s,2H),1.95-1.77(m,4H),1.74-1.60(m,4H).

步骤2.中间体3-3的合成。在N₂下，在-70℃下，向含有THF(4mL)的烧瓶中加入n-BuLi(2.5M,5.30mmol,2.11mL)，随后滴加A-6(2.12mmol,1g)的THF(10mL)悬浮液。在-70℃下搅拌30分钟后，加入中间体3-2(4.24mmol,416mg)的THF(4mL)溶液，将反应混合物在-70℃下搅拌10分钟，并在25℃下搅拌16小时。将该反应用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体3-3(1.2g，粗品)，为黄色固体。LCMSRt＝1.161min&1.222min，于2.0min色谱中,30-90AB,28％,MS ESI计算值：C₃₅H₅₂O₄SNa[M+Na]⁺591,实测值：591.

步骤3.化合物3的合成。在N₂下，在50℃下，向中间体3-3(1.2g,2.10mmol)在50mL无水MeOH和25mL的THF中的溶液中加入镁屑(3.06g,126mol)(用0.5％HCl水溶液、水、无水乙醇和MTBE活化)和NiCl₂(54.4mg,0.42mmol)以启动持续生成氢气。通过加入1M HCl(200mL)在10℃淬灭反应，直至所有固体完全溶解。将该混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物3(600mg,粗品)，将其通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到产物(150mg,不纯的)，为灰白色固体。将不纯的产物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：碱-ETOH,40％B；流速(ml/min)：60mL/min)纯化，得到30mg的产物。将产物用正己烷(5mL)洗涤，得到化合物3(3mg,0.3％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.34-5.28(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.05-1.93(m,3H),1.89-1.59(m,12H),1.53-1.24(m,11H),1.21-0.99(m,13H),0.96-0.89(m,4H),0.68(s,3H).

LCMSRt＝1.161min&1.295min，于2.0min色谱中,30-90AB_E,MS ESI计算值：C₂₉H₄₅[M+H-2H₂O]⁺393,实测值：393.

实施例7.化合物4的合成.

步骤1.中间体4-2的合成。向中间体4-1(1g,14.6mmol)的DCM(30mL)溶液中加入m-CPBA(3.77g,21.9mmol)，并将该混合物在25℃下搅拌16小时。过滤该反应混合物，真空蒸馏滤液，得到中间体4-2的DCM溶液。在常压下蒸馏溶液，得到中间体4-2的溶液(5g,2％的DCM溶液，由¹H NMR计算，8％产率，由H NMR计算)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.67(s,2H),2.54-2.43(m，2H),2.30-2.20(m,2H),1.89-1.72(m,2H).

步骤2.中间体4-3的合成。在氮气下，在-78℃下，向n-BuLi(2.5M的己烷溶液,1.1mL,2.65mmol)的无水THF(8mL)溶液中一次性加入A-6(500mg,1.06mmol)，并将该混合物于-78℃搅拌0.5小时。将中间体4-2(5g,2％的DCM溶液,1.18mmol)的溶液滴加到上述混合物中，然后将反应物逐渐温热至15℃。搅拌16小时后，用饱和的NH₄Cl(20mL)淬灭该反应，并用EtOAC(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE：EtOAc＝9：1)纯化，得到中间体4-3(100mg,17％)，为灰白色固体。LCMSRt＝1.131min，于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI计算值：C₃₄H₄₉O₃S[M+H-H₂O]⁺537,实测值：537.

步骤3.化合物4的合成。在氮气下，向中间体4-3(100mg,0.180mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中加入镁粉(260mg，10.7mmol)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，冷却至室温，用1M HCl中和并用EtOAc(4x20mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE：EtOAc＝10：1)纯化，得到残余物，将其用正己烷研磨，得到化合物4(23mg,31％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.34-5.26(m，1H)，2.46-2.37(m,1H),2.09-1.57(m,14H),1.54-1.23(m,11H),1.21-1.05(m,8H),1.04-0.90(m,8H),0.69(s,3H).LCMSRt＝1.230min，于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI计算值：C₂₈H₄₃[M+H-2H₂O]⁺379,实测值：379.

实施例8.化合物5的合成.

步骤1.中间体5-2的合成。在5℃下，在N₂下，向三甲基碘化锍(28.3g,139mmol)在DMSO(60mL)中的混合物中分批加入NaH(5.55g,60％在矿物油中,139mmol)，并将该混合物在5℃下搅拌30分钟。滴加二氢呋喃-3(2H)-酮(10g,116mmol)的DMSO(40mL)溶液，同时保持温度低于15℃，并将生成的混合物在15℃下搅拌20小时。将反应在10℃下用水(200mL)淬灭，并用MTBE(2x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(0％～40％EtOAc的PE溶液)纯化，得到中间体5-2(100mg,1％)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.12-3.93(m,3H),3.68(d,J＝10.4Hz,1H),3.05(d,J＝4.4Hz,1H),2.96(d,J＝4.4Hz,1H),2.37-2.25(m,1H),2.02-1.92(m,1H).

步骤2.中间体5-3的合成。在N₂下，在-78℃下，向含有THF(2mL)的烧瓶中加入n-BuLi(0.9mL,2.22mmol,2.5M)，随后加入A-6(300mg,0.637mmol)的THF(4mL)悬浮液，得到淡黄色悬浮液。在-78℃下搅拌30分钟后，加入中间体5-2(100mg,1.01mmol)的THF(2mL)溶液，将反应在-78℃下搅拌10分钟，并在15℃下搅拌16小时。用饱和的NH₄Cl(20mL)淬灭反应，用EtOAc(3x20mL)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体5-3(300mg)，为黄色固体，将其直接用于下一步。LCMSRt＝0.907min，于1.5min色谱中,5-95AB,MS ESI计算值：C₃₄H₄₉O₄S[M+H-H₂O]⁺553,实测值：553.

步骤3.化合物5的合成。在N₂下，向中间体5-3(300mg,0.525mmol)在20mL无水MeOH中的溶液中加入镁屑(127mg,5.24mmol)(用0.5％HCl水溶液、水、无水EtOH和MTBE活化)和NiCl₂(13.6mg,0.10mmol)，同时在55℃下搅拌以启动持续生成氢气。在加入四批127mg的镁屑后，大部分原料被消耗。通过加入2M HCl(50mL)淬灭该反应，直至所有固体完全溶解。将该混合物用DCM(3x20mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～50％EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物5(34mg,15％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.37-5.24(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.94-3.84(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.59-3.51(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.06-1.67(m，9H)，1.66-1.38(m,13H),1.34-1.07(m,8H),1.06-0.90(m，7H),0.68(s，3H).LCMSRt＝1.111min，于2min色谱中,30-90AB_E,MS ESI计算值：C₃₀H₄₉O₃NNa[M+MeCN+Na]⁺494,实测值：494.

实施例9.化合物5-A和5-B的制备

将外消旋的化合物5(1.4g)通过SFC(柱：AD(250mm*30mm,5um))；条件：0.1％NH₃H₂OIPA；梯度40％B；梯度时间(min)：30；流速(ml/min)：60.)纯化，得到灰白色固体的化合物5-A(350mg,15％)和灰白色固体的化合物5-B(310mg，14％)。

化合物5-A

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.33-5.28(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.69(d,J＝9.2Hz,1H),3.54(d,J＝9.2Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.04-1.88(m,5H),1.87-1.56(m,9H),1.53-1.23(m,7H),1.21-1.09(m,7H),1.08-0.89(m,9H),0.68(s,3H).

LCMSRt＝1.091min，于2min色谱中,30-90AB_E,纯度100％,MS ESI计算值：C₂₈H₄₆O₃Na[M+Na]⁺453,实测值：453.

化合物5-B

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.32-5.28(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.93-3.85(m，1H),3.70(d,J＝9.2Hz,1H),3.55(d,J＝9.2Hz,1H),2.45-2.39(m,1H),2.04-1.83(m,6H),1.81-1.63(m,4H),1.61-1.54(m,5H),1.52-1.37(m,6H),1.26-1.08(m,8H),1.05-0.92(m,8H),0.68(s,3H).

LCMSRt＝1.093min，于2min色谱中,30-90AB_E,纯度100％,MS ESI计算值：C₂₈H₄₃O[M+H-2H₂O]⁺395,实测值：395.

实施例10.化合物6的合成.

步骤1.中间体6-2的合成。在5℃下，在N₂下，向三甲基碘化锍(12.2g,59.8mmol)在DMSO(40mL)中的混合物中分批加入NaH(2.38g,60％在矿物油中,59.8mmol)，并将该混合物在5℃下搅拌30分钟。滴加中间体6-1(5g,49.9mmol)的DMSO(40mL)溶液，同时保持温度低于15℃，将反应混合物在15℃下搅拌20小时。将反应在10℃下用水(200mL)淬灭，并用MTBE(2x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，并将生成的残余物通过硅胶色谱法(0％～50％EtOAc的PE溶液)纯化，得到中间体6-2(1.5g，26％)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.93-3.76(m,4H),2.69(s,2H),1.94-1.81(m,2H),1.58-1.48(m,2H).

步骤2.中间体6-3的合成。在N₂下，在-78℃下，向含有THF(5mL)的烧瓶中加入n-BuLi(2.96mL，7.42mmol,2.5M)，随后滴加A-6(1g,2.12mmol)的THF(10mL)悬浮液，得到淡黄色悬浮液。在-78℃下搅拌30分钟后，加入中间体6-2(483mg,4.24mmol)的THF(5mL)溶液，并将反应在-78℃下搅拌10分钟，在15℃下搅拌16小时。用饱和的NH₄Cl(50mL)淬灭该反应，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体6-3(1g)，为黄色固体，将其直接用于下一步。LCMSRt＝2.423min，于3.0min色谱中,10-80AB,MS ESI计算值：C₃₅H₅₂O₅SNa[M+Na]⁺607,实测值：607.

步骤3.化合物6的合成。在N₂下，向中间体6-3(1g,1.70mmol)在20mL无水MeOH中的溶液中加入镁屑(410mg,16.9mmol)(用0.5％HCl水溶液、水、无水乙醇和MTBE活化)和NiCl₂(44.0mg,0.34mmol)，同时在55℃下搅拌以启动持续生成氢气。在加入四批镁屑(总共410mg)后，通过逐滴加入2M HCl(80mL)在10℃淬灭反应，直至所有固体完全溶解。将该混合物用DCM(3x50mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将生成的残余物通过硅胶色谱法(0％～70％EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物6(200mg,26％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.24-5.15(m,1H),4.34(s,1H),4.02(s,1H),3.64-3.47(m,4H),2.30-2.23(m,1H),2.00-1.75(m,5H),1.70-1.24(m,14H),1.20-0.83(m,18H),0.63(s,3H).LCMSRt＝2.043min，于3.0min色谱中,10-80AB,MS ESI计算值：C₂₉H₄₅O[M+H-2H₂O]⁺409,实测值：409.

实施例11.化合物7的合成.

步骤1.中间体7-2的合成。在10℃下，在N₂下，向三甲基碘化锍(26.5g，130mmol)在50mL的DMSO中的溶液中分批加入NaH(5.18g，60％在矿物油中,130mmol)，并将该混合物在10℃下搅拌30分钟。滴加中间体7-1(20g，100mmol)的DMSO(50mL)溶液，同时保持温度低于15℃，并在15℃下继续搅拌20小时。将该反应在10℃下用水(200mL)淬灭，并用MTBE(2x300mL)萃取。将合并的有机相用水(2x400mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(PE：EtOAc＝6：1)纯化，得到中间体7-2(15g,70％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.77-3.66(m,2H),3.43(m，2H)，2.69(s,2H),1.86-1.72(m，2H),1.52-1.39(m,11H).

步骤2.中间体7-3的合成。在-70℃下，在氮气下，向n-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.2mL，10.6mmol)的无水THF(20mL)溶液中一次性加入A-6(2g,4.24mmol)，并将该混合物在-70℃下搅拌30分钟。加入中间体7-2(1.80g,8.48mmol)，并将生成的混合物逐渐升温至15℃，并再搅拌16小时。将该反应用饱和的NH₄Cl(30mL)淬灭，并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE：THF＝5：1)纯化，得到中间体7-3(2.3g,79％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96-7.87(m,2H),7.72-7.55(m,3H),5.31-5.24(m,1H),4.00-3.83(m,2H),3.43-3.32(m,1H),3.30-3.06(m,2H),2.44-2.24(m,2H),1.99-1.87(m,3H),1.80-1.50(m,11H),1.49-1.42(m,12H),1.40-1.25(m,4H),1.18-0.80(m,15H),0.43(s,3H).

步骤3.中间体7-4的合成。在氮气下，在45℃下，向中间体7-3(2.3g,3.36mmol)和氯化镍(II)(435mg,3.36mmol)在无水MeOH(30mL)和THF(10mL)中的溶液中加入一批镁屑(3.25g,134mmol)。内部温度升至60℃并观察到剧烈的气体逸出。将该混合物在60℃下搅拌3小时，冷却至室温，用1M HCl(100mL)淬灭，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE：THF＝6：1)纯化，得到中间体7-4(1.1g,60％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.34-5.27(m,1H),3.91-3.66(m,2H),3.23-3.07(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.03-1.91(m,3H),1.88-1.65(m,4H),1.60-1.54(m,4H),1.47-1.42(m,12H),1.38-1.24(m,4H),1.20-0.97(m,14H),0.97-0.77(m,7H),0.68(s,3H).

步骤4.化合物7的合成。向中间体7-4(1g,1.83mmol)在EtOAc(8mL)和DCM(8mL)中的溶液中加入乙醇(843mg,18.3mmol)和乙酰氯(1.43g,18.3mmol)。将该混合物在15℃下搅拌16小时。将沉淀的固体过滤收集，并真空干燥，得到粗产物(720mg)，将其与甲醇一起研磨，得到化合物7的盐酸盐(260mg,30％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.70-8.38(m,1H),5.24-5.15(m,1H),4.52-4.24(m,2H)，3.11-2.94(m,4H),2.35-2.25(m,1H),1.98-1.77(m,4H),1.71-1.50(m,8H),1.47-1.31(m,7H),1.28-0.98(m,8H),0.97-0.86(m,10H),0.65(s,3H).LCMSRt＝1.054min，于2.0min色谱中,10-80AB,MS ESI计算值：C₂₉H₅₀NO₂[M+H]⁺444,实测值：444.

实施例12.化合物8的合成.

向化合物7盐酸盐(50mg,0.104mmol)的DCE(4mL)悬浮液中加入Et₃N(21.0mg,0.208mmol)、低聚甲醛(18.7mg,0.208mmol)和NaBH₃CN(16.3mg,0.260mmol)，并将该混合物在25℃下搅拌16小时。将该反应混合物用1M HCl中和，并通过制备型HPLC(柱：DuraShell150*25mm*5um。流动相：A：水(0.1％TFA),B：ACN。梯度：35-60％B,25Min。流速：30mL/min)纯化，得到化合物8(3mg,6％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.34-5.26(m,1H),3.44-3.32(m,2H),3.19-3.04(m,2H),2.78(d,J＝4.0Hz,3H),2.48-2.37(m,1H),2.16-1.92(m,5H),1.86-1.56(m,9H),1.51-1.35(m,7H),1.31-1.04(m,10H),1.04-0.87(m,8H),0.67(s,3H).LCMSRt＝0.748min，于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI计算值：C₃₀H₅₂NO₂[M+H]⁺458,实测值：458.

实施例13.化合物9的合成。

向化合物7盐酸盐(50mg,0.104mmol)的DCM(4mL)悬浮液中加入Et₃N(31.5mg,0.312mmol)和AcCl(16.3mg,0.208mmol)，并将该混合物在25℃下搅拌16小时。将该反应混合物用1M HCl中和，并通过制备型HPLC(柱：DuraShell 150*25mm*5um。流动相：A：水(0.1％TFA),B：ACN。梯度：51-76％B,25Min.流速：30mL/min)纯化，得到化合物9(15mg,30％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.35-5.25(m,1H),4.43-4.27(m,1H),3.65-3.38(m,2H),3.12-2.94(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.11(s,11H),1.89-1.57(m,6H),1.52-1.21(m,9H),1.20-1.03(m,8H),1.03-0.89(m,8H),0.68(s,3H).LCMSRt＝1.036min，于2.0min色谱中,30-90AB,MS ESI计算值：C₃₁H₅₂NO₃[M+H]⁺486，实测值：486.

实施例14.化合物10的合成。

步骤1.中间体10-2的合成。在N₂下，向t-BuOK(3.53g,31.6mmol)的THF(30mL)悬浮液中加入Me₃SI(4.18g，20.5mmol)，将悬浮液在15℃下搅拌30分钟。滴加中间体10-1(2g,15.8mmol)在10ml THF中的溶液，并在15℃下继续搅拌16小时。将该反应用饱和的NH₄Cl(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到中间体10-2(1.8g,81％)，为黄色液体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.58(s,2H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.55(m，2H),1.54-1.45(m，3H)，1.40-1.30(m,2H)，1.00-0.90(m,6H).

步骤2.中间体10-3的合成。在N₂下，在-70℃下，向含有THF(0.5mL)的烧瓶中加入n-BuLi(1.05mL,2.5M,2.65mmol)，然后逐滴加入中间体A-6(500mg,1.06mmol)在THF(1mL)中的悬浮液，得到浅黄色悬浮液。在-70℃下搅拌30分钟后，滴加中间体10-2(178mg,1.27mmol)的THF(1mL)溶液，并将该反应在15℃下搅拌12小时。将该反应用饱和的NH₄Cl(10mL)淬灭，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到中间体10-3(500mg,粗品)，为黄色固体，将其直接用于下一步。

步骤3.化合物10的合成。在N₂下，向中间体10-3(500mg,0.818mmol)和氯化镍(II)(26.4mg,0.204mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液中加入镁粉(794mg,32.7mmol)，同时在50℃下搅拌以启动持续生成氢气。在60℃下搅拌1小时后，通过逐滴加入2M HCl(100mL)在10℃淬灭该反应，直至所有固体完全溶解。用EtOAc(2x150mL)萃取后，将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体，将其通过硅胶色谱法(PE/THF＝4/1)纯化，得到150mg的白色固体。将72mg的固体通过SFC(柱：AD(250mm*30mm,10um)),梯度：55-55％B(A＝0.1％NH₃/H₂O,B＝EtOH),流速：80mL/min)纯化，得到化合物10(39mg)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.35-5.30(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.10-1.95(m,3H)，1.90-1.65(m，7H),1.60-1.40(m,14H)，1.39-1.10(m,11H),1.09-1.00(m,4H),0.09-0.88(m,6H),0.87(s,3H),0.67(m,3H).

LCMSRt＝1.481min，于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₂H₅₁[M+H-2H₂O]^-435,实测值：435.

实施例15.化合物11的合成。

步骤1.中间体11-2的合成。在5℃下，在N₂下，向三甲基碘化锍(12.2g,59.8mmol)在DMSO(40mL)中的混合物中分批加入NaH(2.38g，60％在矿物油中,59.8mmol)，并将该混合物在5℃下搅拌30分钟。滴加中间体11-1(5g,49.9mmol)的DMSO(40mL)溶液，同时保持温度低于15℃，并在15℃下继续搅拌20小时。将该反应在10℃下用水(200mL)淬灭，并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0％～50％EtOAc的PE溶液)纯化，得到中间体11-2(2g，35％)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.81-3.60(m,3H),3.49(d,J＝12.0Hz,1H),2.73-2.65(m,2H),2.03-1.82(m,2H),1.81-1.62(m,2H).

步骤2.中间体11-3的合成。在N₂下，在-78℃下，向含有THF(3mL)的烧瓶中加入n-BuLi(1.48mL,3.71mmol,2.5M)，随后滴加中间体A-6(500mg,1.06mmol)的THF(5mL)悬浮液，得到淡黄色悬浮液。在-78℃下搅拌30分钟后，加入中间体11-2(362mg,3.18mmol)的THF(2mL)溶液，并将该反应在-78℃下搅拌10分钟，在15℃下搅拌16小时。用NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭反应，用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体11-3(500mg)，为黄色固体，将其直接用于下一步。

LCMSRt＝0.939min，于1.5min色谱中,5-95AB,纯度79％,MS ESI计算值：C₃₅H₅₁O₄S[M+H-H₂O]⁺567,实测值：567.

步骤3.化合物11的合成。在N₂下，向中间体11-3(500mg,0.85mmol)在20mL无水MeOH中的溶液中加入镁屑(828mg,34.1mmol)(用0.5％HCl水溶液、水、无水乙醇和MTBE活化)和NiCl₂(22mg,0.17mmol)，同时在55℃下搅拌以启动持续生成氢气。在加入两批镁屑(828mg)后，大部分原料被消耗。将该反应混合物在10℃下通过加入2M HCl(40mL)淬灭，直至所有固体完全溶解。将所得溶液用DCM(3x50mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将生成的残余物通过硅胶色谱法(0％～20％MeOH的DCM溶液)纯化，得到粗产物，将其由MeCN(20mL)重结晶，得到白色固体的化合物11(150mg，40％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.25-5.22(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.36-3.21(m,2H),2.39-2.32(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.96-1.86(m,3H),1.85-1.51(m,6H),1.49-1.40(m,3H),1.44-1.26(m,8H),1.25-1.14(m,2H),1.13-0.97(m,8H),0.96-0.82(m,8H),0.61(s,3H).

LCMSRt＝1.226min，于2min色谱中,30-90AB_E,纯度100％,MS ESI计算值：C₂₉H₄₅O[M+H-2H₂O]⁺409,实测值：409.

实施例16.化合物12的合成.

步骤1.中间体12-1的合成。向含有THF(5mL)的烧瓶中加入BuLi(4.12mL,2.5M的己烷溶液,10.3mmol)，并将该溶液冷却至-70℃，并用中间体B-4(2g,4.12mmol)的THF(10mL)溶液处理。将该混合物在-70℃下搅拌1小时，并在-70℃用中间体1-2(1.89g,6.18mmol,50％纯度)的THF(5mL)溶液处理。将该反应温热至25℃并搅拌16小时。加入NH₄Cl(40mL,饱和的水溶液)，并将该混合物用EtOAc(30mL)萃取。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(0～25％EtOAc的PE溶液)纯化，得到中间体12-1(150mg,6％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96-7.90(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.62-7.55(m,2H),5.30-5.26(m,1H),3.58(m,1H),2.40-2.28(m,3H),2.10-2.00(m,2H),1.99-1.76(m,6H)，1.75-1.58(m,7H),1.56-1.31(m,8H),1.30-1.15(m,4H),1.14-1.03(m,3H),1.01(s,3H),0.96-0.75(m,8H),0.58(s,3H).

步骤2.化合物12的合成。在55℃下，向中间体12-1(170mg,0.268mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入Mg粉(256mg,10.7mmol)。在60℃下搅拌16小时后，通过加入HCl(50mL,1N)淬灭该反应，直至反应变得澄清，并用DCM(2x30mL)萃取所得溶液。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物12(50mg,38％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.30-5.26(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.18-1.76(m,8H),1.75-1.58(m,8H),1.56-1.41(m,9H),1.40-1.20(m,3H),1.18-1.05(m,5H),1.02(s,3H),1.00-0.90(m,6H),0.88-0.80(m,3H),0.68(s,3H).

LCMSRt＝1.268min，于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₁H₄₇F₂[M+H-2H₂O]⁺457,实测值：457.

实施例17.化合物13的合成.

步骤1.中间体13-1的合成。在N₂下，在-70℃下，向二异丙胺(526mg,5.20mmol)的THF(1mL)溶液中加入n-BuLi(1.93mL,2.5M的己烷溶液,4.84mmol)，并将该混合物温热至25℃。在冷却至-70℃后，在N₂下滴加中间体B-4(588mg,1.21mmol)的THF(5mL)悬浮液，并在-70℃下继续搅拌30分钟。在-70℃下加入中间体10-2(339mg,2.42mmol)，使反应物缓慢升温至25℃。搅拌16小时后，用饱和的NH₄Cl水溶液(15mL)淬灭该反应，并将生成的混合物用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的中间体13-1(840mg,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2.化合物13的合成。将中间体13-1(840mg,1.34mmol)的MeOH(40mL)溶液加热至65℃。一次性加入NiCl₂(34.2mg,268μmol)和Mg粉(1.28g,53.6mmol)，并将该混合物在65℃下搅拌1小时。冷却后，将该混合物通过加入HCl(40mL,2N)淬灭，直至反应变得澄清，并将所得溶液用DCM(2x40mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物13(240mg,37％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.31-5.26(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.07-1.92(m,3H),1.92-1.78(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.68-1.58(m,3H),1.52-1.44(m,10H),1.44-1.34(m,4H),1.34-1.23(m,3H),1.22-1.14(m,3H),1.14-1.05(m,5H),1.04-0.96(m,5H),0.96-0.89(m,7H),0.89-0.82(m,6H)，0.68(s,3H).

LCMSRt＝1.475min，于2min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₃H₅₃[M+H-2H₂O]⁺449,实测值：449.

实施例18.化合物14的合成.

步骤1.中间体14-1的合成。在N₂下，在-78℃下，向含有THF(3mL)的烧瓶中加入n-BuLi(1.44mL,3.60mmol,2.5M)，随后滴加中间体B-4(500mg,1.03mmol)的THF(5mL)悬浮液，得到淡黄色悬浮液。在-78℃下搅拌30分钟后，加入中间体6-2(352mg,3.09mmol)的THF(2mL)溶液，并将该反应于-78℃搅拌10分钟，于15℃搅拌16小时。将该反应用饱和的NH₄Cl(50mL)淬灭，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体14-1(500mg)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。

LCMSRt＝0.953min，于1.5min色谱中,5-95AB,纯度36％,MS ESI计算值：C₃₆H₅₄O₅SNa[M+Na]⁺621,实测值：621.

步骤2.化合物14的合成。在N₂下，向中间体14-1(500mg,0.834mmol)在20mL无水MeOH中的溶液中加入镁屑(809mg,33.3mmol)(用0.5％HCl水溶液、水、无水EtOH和MTBE活化)和NiCl₂(21.5mg,0.17mmol)，同时在55℃下搅拌以启动持续生成氢气。在加入两批809mg镁屑后，大部分原料被消耗。将该反应混合物在10℃下通过加入2M HCl(40mL)淬灭，直至所有固体完全溶解，将所得溶液用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将生成的残余物通过硅胶色谱法(0％～20％MeOH的DCM溶液)纯化，得到粗产物，将其由MeCN(20mL)重结晶，得到化合物14(150mg,39％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.26-5.18(m,1H),3.78-3.61(m,4H),2.34-2.25(m,1H),2.02-1.85(m,4H),1.83-1.71(m,1H),1.69-1.49(m,7H),1.47-1.35(m,9H),1.27-1.15(m,4H),1.12-0.96(m,9H),0.90-0.77(m,7H),0.61(s,3H).

LCMSRt＝1.227min，于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₀H₄₇O[M+H-2H₂O]⁺423,实测值：423.

实施例19.化合物15的合成.

步骤1.中间体15-1的合成。在N₂下，在-78℃下，向含有THF(3mL)的烧瓶中加入n-BuLi(1.44mL,3.60mmol,2.5M)，随后滴加中间体B-4(500mg,1.03mmol)的THF(5mL)悬浮液，得到淡黄色悬浮液。在-78℃下搅拌30分钟后，加入中间体11-2(352mg,3.09mmol)的THF(2mL)溶液。将该反应在-78℃下搅拌10分钟，并在15℃下搅拌16小时。用NH₄Cl水溶液(50mL淬灭该反应，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体15-1(500mg)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。

LCMSRt＝0.973min，于1.5min色谱中,5-95AB,纯度47％,MS ESI计算值：C₃₆H₅₃O₄S[M+H-H₂O]⁺581,实测值：581.

步骤2.化合物15的合成。在N₂下，向中间体15-1(500mg,0.834mmol)在20mL无水MeOH中的溶液中加入镁屑(809mg,33.3mmol)(用0.5％HCl水溶液、水、无水乙醇和MTBE活化)和NiCl₂(21.5mg,0.17mmol)，同时在55℃下搅拌以启动持续生成氢气。在加入两批镁屑(809mg)后，大部分原料被消耗。将该反应混合物在10℃下通过加入2M HCl(40mL)淬灭，直至所有固体完全溶解。将所得溶液用DCM(3x50mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将生成的残余物通过硅胶色谱法(0％～20％MeOH的DCM溶液)纯化，得到产物，将其由MeCN(20mL)重结晶，得到化合物15(150mg,39％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.25-5.18(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.35-3.21(m,2H),2.33-2.26(m,1H),2.20-2.12(m,1H),2.00-1.64(m,7H),1.63-1.47(m,6H),1.44-1.31(m,9H),1.26-1.14(m,3H),1.10-0.94(m,8H),0.89-0.75(m,7H),0.61(s,3H).

LCMSRt＝1.284min，于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₀H₄₇O[M+H-2H₂O]⁺423,实测值：423.

实施例20.化合物16的合成.

向化合物1(300mg,0.626mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd(OH)₂(100mg,无水)。将该混合物于50℃、50psi下氢化48小时。将该混合物过滤，用DCM(100mL)洗涤，并浓缩该滤液。将生成的残余物通过硅胶色谱法(0-15％EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物16(114mg,38％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.20-2.00(m,2H),1.99-1.75(m,4H),1.70-1.60(m,5H),1.59-1.42(m,8H),1.41-1.23(m,6H),1.22-1.16(m,6H),1.15-0.96(m,8H),0.95-0.82(m,4H),0.80(s,3H),0.70-0.60(m,4H).

LCMSRt＝1.275min，于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₀H₄₇F₂[M+H-2H₂O]⁺445,实测值：445.

实施例21.化合物17的合成.

在15℃下，向化合物5-A(100mg,0.232mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入无水Pd/C(100mg)。将该混合物脱气，并用H₂吹扫数次，并在50psi H₂下在55℃下搅拌48小时。将该反应混合物过滤以除去Pd/C，浓缩该滤液。将生成的残余物通过硅胶色谱法(0％～30％)EtOAc的PE/DCM溶液(v/v＝1/1))纯化，得到化合物17(30mg,30％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.06-3.98(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.69(d,J＝9.2Hz,1H),3.54(d,J＝9.2Hz,1H),1.99-1.75(m,4H),1.74-1.58(m,5H),1.55-1.37(m,7H),1.35-1.18(m,10H),1.17-0.95(m,7H),0.94-0.83(m,4H),0.80(s,3H),0.70-0.60(m,4H).

LCMSRt＝1.114min，于2.0min色谱中,30-90AB，纯度100％,MS ESI计算值：C₂₈H₄₅O[M+H-2H₂O]⁺397,实测值：397.

实施例22.化合物18的合成.

在15℃下，向化合物6(100mg,0.224mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入无水Pd/C(100mg)。将该混合物脱气，并用H₂吹扫数次，并在50psi H₂下在50℃下搅拌48小时。将该反应混合物过滤以除去Pd/C，浓缩滤液。将生成的残余物通过硅胶色谱法(0％～30％EtOAc的PE/DCM溶液(v/v＝1/1))纯化，得到化合物18(32mg,32.0％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.75-3.61(m,4H),1.92-1.84(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.66-1.49(m,7H),1.48-1.36(m,7H),1.34-1.22(m,5H),1.20-1.12(m,7H),1.09-0.98(m,5H),0.96-0.77(m,6H),0.81(s,3H),0.64-0.53(m,4H).

LCMSRt＝1.216min，于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₂₉H₄₇O[M+H-2H₂O]⁺411,实测值：411.

实施例23.化合物19的合成.

在15℃下，向化合物11(100mg,0.224mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入无水Pd/C(100mg)。将该混合物脱气，并用H₂吹扫数次，并在50psi H₂下在50℃下搅拌48小时。将该反应混合物过滤以除去Pd/C，浓缩滤液。将生成的残余物通过硅胶色谱法(0％～30％EtOAc的PE/DCM溶液(v/v＝1/1))纯化，得到化合物19(35.0mg,35％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.84-3.74(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.35-3.20(m,2H),2.18-2.14(m,1H),1.93-1.71(m,3H),1.68-1.49(m,5H),1.47-1.34(m,7H),1.33-1.21(m,4H),1.21-1.10(m,8H),1.10-0.89(m,7H),0.88-0.68(m，7H),0.63-0.52(m,4H).

LCMSRt＝1.249min，于2min色谱中，30-90AB_E,纯度100％,MS ESI计算值：C₂₉H₄₇O[M+H-2H₂O]⁺411,实测值：411.

实施例24.化合物20的合成.

步骤1.中间体20-1的合成。在0℃下，向2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(14.4mg,65.4mmol)的甲苯(100mL)溶液中滴加AlMe3(16.3mL,32.7mmol,2M的甲苯溶液)。将该混合物在25℃下搅拌1小时，得到MAD溶液。在-65℃下，将中间体C-7(5g,10.9mmol)的甲苯(50mL)溶液滴加到MAD(116ml,0.28M的甲苯溶液)反应混合物中。在-65℃下搅拌1小时后，在-65℃下滴加MeMgBr(10.8mL,32.6mmol,3M的乙醚溶液)，并将所得溶液在-65℃下搅拌1小时。将反应在-65℃下用饱和的NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭，并将该混合物温热至25℃。搅拌10分钟后，将生成的悬浮液通过硅藻土垫过滤，并将该垫用EtOAc(100mL)洗涤。分离合并的有机层，用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体20-1(4.5g粗品)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95-7.83(m,2H),7.66-7.60(m,1H),7.58-7.51(m,2H),3.17-3.08(m,1H),2.88-2.68(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.73-1.40(m,9H),1.40-0.90(m,19H),0.90-0.80(m,1H),0.79(s,3H),0.62(s,3H).

步骤2.中间体20-2的合成。在-65℃下，在N₂下，向n-BuLi(504μL,2.5M的己烷溶液,1.26mmol)的THF(1mL)溶液中滴加中间体20-1(200mg,0.423mmol)的THF(3mL)悬浮液。在-65℃下搅拌30分钟后，滴加二异丙胺(127mg，1.26mmol)的溶液，随后滴加中间体10-2(176mg,1.26mmol)的溶液。将该混合物在-65℃下再搅拌30分钟，然后逐渐升温至25℃，并搅拌16小时。将该反应用饱和的NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到中间体20-2(270mg,粗品)，将其直接用于下一步。

步骤3.化合物20的合成。将中间体20-2(270mg,0.44mmol)的MeOH(50mL)溶液加热至60℃。加入一份NiCl₂(2.83mg,0.022mmol)，随后加入四份Mg(420mg,17.5mmol)。在60℃下搅拌1小时后，通过加入HCl(10mL,2M)淬灭反应，直至获得澄清溶液，并用DCM(2x20mL)萃取该溶液。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物20(100mg,48％)。将产物溶于MeCN(25mL)中，在70℃下真空浓缩，用水(5mL)研磨，过滤并浓缩，得到化合物20，为灰白色固体(56mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.00-1.91(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.70-1.51(m,3H),1.51-1.19(m,13H),1.19-1.04(m,13H),1.18-1.06(m,5H),1.06-0.96(m,3H),0.95-0.86(m,10H),0.82-0.79(m,3H),0.70-0.60(m,4H).

LCMSRt＝1.442min，于2min色谱中,30-90AB_2MIN_E,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₂H₅₃[M+H-2H₂O]⁺437,实测值：437.

实施例25.化合物21的合成.

步骤1.中间体21-1的合成。向冷却至-70℃的二异丙胺(173mg,1.72mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入丁基锂(0.616mL,1.54mmol,2.5M的正己烷溶液)，并将该混合物在-70℃下搅拌30分钟。加入中间体C-8(300mg,0.616mmol)的THF(3mL)溶液，并将该混合物在-70℃下搅拌30分钟。在-70℃下，加入中间体1-2(182mg,1.23mmol)，并将该混合物温热至25℃，并在该温度下搅拌17小时。将该混合物用饱和的NH₄Cl(30mL)淬灭，用EtOAc(3x10mL)萃取，用盐水(2x30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体21-1(350mg)，为黄色固体，将其直接用于下一步。

步骤2.化合物21的合成。将中间体21-1(350mg,0.551mmol)的MeOH(15mL)溶液加热至55℃，用一份Mg粉(547mg,22.8mmol)处理，并加热回流1小时。将该反应用HCl(50mL,1N)淬灭，并将生成的澄清溶液用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc的PE溶液)纯化，得到不纯的化合物21(120mg,44％产率,含有22,23-烯烃)，为灰白色固体。将该120mg不纯的样品溶于THF(5mL)中，并用Pd/C(100mg,湿的)处理。将该混合物氢化(15Psi,25℃)2小时，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(0-15％EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物21(86mg,72％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.20-2.01(m,2H),1.98-1.72(m,4H),1.70-1.58(m,10H),1.56-1.41(m,6H),1.40-1.30(m,5H),1.29-1.18(m,4H),1.17-1.05(m,4H),1.04-0.96(m,3H),0.95-0.80(m,10H),0.68-0.58(m,4H).

LCMSRt＝1.325min，于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₁H₄₉F₂[M+H-2H₂O]⁺459,实测值：459.

实施例26.化合物22的合成.

在N₂下，向化合物13(160mg,0.391mmol)在MeOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中加入Pd(OH)₂/C(无水的,350mg)。将悬浮液脱气，并用H₂吹扫三次。将该混合物在H₂(50psi)下在50℃下搅拌48小时，得到黑色悬浮液。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，用THF(3x20mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到化合物22(12mg,8％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.00-1.91(m,1H),1.91-1.73(m,1H),1.69-1.56(m,5H),1.54-1.44(m,9H),1.44-1.41(m,1H),1.41-1.32(m,4H),1.32-1.15(m,9H),1.15-1.04(m,5H),1.04-0.95(m,3H),0.95-0.91(m,5H),0.91-0.89(m,2H),0.89-0.85(m,6H),0.85-0.79(m,3H),0.69-0.60(m,4H)

LCMSRt＝1.515min，于2min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₃H₅₅[M+H-2H₂O]⁺451,实测值：451.

实施例27.化合物23的合成.

在15℃下，向化合物14(100mg,0.217mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入无水Pd/C(100mg)。将该混合物脱气，并用H₂吹扫几次，并在50psi H₂和55℃下搅拌48小时。过滤反应混合物以除去Pd/C，浓缩滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(0％～30％EtOAc的PE/DCM溶液(v/v＝1/1))纯化，得到化合物23(36.0mg，36％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.82-3.69(m,4H),1.99-1.91(m,1H),1.87-1.75(m，1H),1.73-1.57(m,7H),1.55-1.42(m,7H),1.40-1.17(m,10H),1.16-0.95(m，8H)，0.94-0.84(m,7H),0.82(s,3H),0.70-0.55(m,4H).

LCMSRt＝1.208min，于2.0min色谱中,30-90AB,纯度100％,MS ESI计算值：C₃₀H₄₉O[M+H-2H₂O]⁺425,实测值：425.

实施例28.化合物24的合成.

在15℃下，向化合物15(100mg,0.217mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入无水Pd/C(100mg)。将该混合物脱气并用H₂吹扫几次，并在50psi H₂和50℃下搅拌48小时。过滤反应混合物以除去Pd/C，浓缩滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(0％～30％EtOAc的PE/DCM溶液(v/v＝1/1))纯化，得到白色固体的化合物24(27mg,27％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.89-3.81(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.43-3.25(m,2H),2.25-2.20(m,1H),1.99-1.77(m,3H),1.73-1.57(m,6H),1.54-1.41(m,7H),1.40-1.18(m,10H),1.15-0.96(m,7H),0.93-0.80(m,10H),0.70-0.57(m，4H).

LCMSRt＝1.270min，于2.0min色谱中,30-90AB，纯度100％,MS ESI计算值：C₃₀H₄₉O[M+H-2H₂O]⁺425,实测值：425.

表1.NMDA增强作用

对于表1,“A”表示10至100％，“B”表示增强作用为>100％至150％；且“C”表示增强作用为>150％。

表1中的数据证明了示例化合物调节NMDA受体作为正变构调节剂(PAM)的能力。

本申请涉及如下方面：

1.式(I-A)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

A为碳环基或杂环基；

R¹为C_1-6烷基；

R⁵不存在或为氢；

代表单键或双键，其中当一个

为双键时，则另一个

为单键，且R⁵不存在。

2.式(I-B)的化合物、或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢或C_1-6烷基；

R⁵不存在或为氢；

Z为-C(R^A)₂-、-NR^B-、-O-或-S-；

X为卤素、C_1-6烷基或-OR^C；

R^A为氢、卤素或C_1-6烷基；

R^B为氢、C_1-6烷基、-C(O)R^C、-C(O)OR^C、-C(O)N(R^D)₂或-S(O)₂R^C；

R^C为氢或C_1-6烷基；

每个R^D独立地为氢、C_1-6烷基、芳基或杂芳基；

m为选自1、2和3的整数；

n为选自1、2和3的整数；

p为选自0、1、2、3、4和5的整数；并且

代表单键或双键，其中当一个

为双键时，则另一个

为单键，并且R⁵不存在。

3.根据2的化合物，其中该化合物为式(II-A)、式(II-B)或式(II-C)的化合物：

4.根据2的化合物，其中p为0、1或2的整数。

5.根据2的化合物，其中p为0。

6.根据2的化合物，其中p为1。

7.根据2的化合物，其中p为1，且X为卤素。

8.根据3的化合物，其中该化合物为式(II-D)、式(II-E)或式(II-F)的化合物：

9.根据2的化合物，其中R¹为C_1-6烷基。

10.根据9的化合物，其中R¹为甲基或乙基。

11.根据9的化合物，其中R¹为-CH₃或-CH₂CH₃。

12.根据2的化合物，其中该化合物为式(II-G)或式(II-H)化合物：

13.根据2的化合物，其中该化合物为式(II-I)或式(II-J)化合物：

14.根据2的化合物，其中Z为-C(R^A)₂-、-O-或-NR^B-。

15.根据2的化合物，其中R^A为卤素。

16.根据2的化合物，其中Z为-CH₂-、-CF₂-或-C(CH₃)₂-。

17.根据2的化合物，其中Z为-O-或-NR^B-。

18.根据2的化合物，其中Z为-NH-、-NMe-或-NAc-。

19.根据2的化合物，其中Z为-CH₂-。

20.根据2的化合物，其中Z为-C(CH₃)₂-。

21.根据2的化合物，其中Z为-CF₂-。

22.根据2的化合物，其中m为1，n为2，且Z为-O-。

23.根据2的化合物，其中m为2，且n为2。

24.根据2的化合物，其中m为3，且n为1。

25.根据2的化合物，其中m为3，n为1，且Z为-O-。

26.根据2的化合物，其中m为2，n为2，且Z为-O-或-NR^B-。

27.化合物，其选自：

28.选自下列的化合物的药学上可接受的盐：

29.药物组合物，其包括根据1-28中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

30.诱导镇静或麻醉的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的1-28中任一项的化合物、或其药物组合物。

31.治疗或预防文中所述障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药有效量的1-28中任一项的化合物、或其药物组合物。

32.根据31的方法，其中所述障碍为胃肠(GI)障碍、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍、结肠息肉、癌症或结肠炎。

33.根据31的方法，其中所述障碍为炎症性肠病。

34.根据31的方法，其中所述障碍为癌症、糖尿病或甾醇合成障碍。

35.根据31的方法，其中所述障碍为代谢障碍。

36.治疗或预防CNS相关病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药有效量的1-28中任一项的化合物、或其药物组合物。

37.根据36的方法，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑症、认知障碍、分离障碍、进食障碍、情感障碍、双相型障碍、心境恶劣障碍、自杀倾向、精神分裂症或其它精神障碍、睡眠障碍、物质滥用相关障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、神经发育障碍、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛、继发于医学病症的脑病、癫痫发作、中风、外伤性脑损伤、运动障碍、视力障碍、听力损失和耳鸣。

38.根据36的方法，其中所述障碍为甾醇合成障碍。

39.治疗或预防史-莱-奥综合征(SLOS)、链甾醇病、谷固醇血症、脑腱黄瘤病(CTX)、甲羟戊酸激酶缺乏症综合征(MKD)、SC4MOL基因突变(SMO缺陷)、尼曼-皮克病、与苯丙酮尿症相关的自闭症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药有效量的1-28中任一项的化合物或其药物组合物。

其它实施方案

在权利要求项目中，除非指明表示相反意思或由上下文可明显得出，否则如“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”可指一个或多于一个。除非指明表示相反意思或由上下文可明显得出，如果组成员的一个、多于一个或所有成员都存在于、用于或与给定产品或方法相关，则在一组的一个或多个成员之间包括“或者”的权利要求或说明书被认为是满足条件的。本发明包括这样的实施方案，其中一组中恰恰一个成员存在于、用于或与给定的产品或方法相关。本发明包括这样的实施方案，其中一组中超过一个成员或所有成员都存在于、用于或与给定的产品或方法相关。

此外，本发明涵盖所有变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、元素、条款和说明术语被引入另一权利要求中。例如，任何独立于其它权利要求的权利要求可被修改为包括在引用了相同的基础权利要求的任何其它权利要求中的一个或多个限制。当元素根据所列形式呈现时，例如以马库什形式，该元素的每个亚组也被公开，并且可从该组中去除任何元素。应理解，一般来说，当本发明或本发明的多个方面被指出包含具体的元素和/或特征时，本发明的一些实施方案或本发明多个方面由这些元素和/或特征组成，或基本上由它们组成。为了简洁的目的，这里没有用同样语言具体描述这些实施方案。还应注意术语“包含”和“含有”旨在为开放式的，并允许包括其它元素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或从上下文以及本领域技术人员的理解中显而易见，否则以范围表达的数值在本发明的不同实施方案中可假定任何在所述范围内的具体数值或亚范围，至该范围下限值单位的十分之一，除非上下文中明确表示相反意思。

本文提到各种授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，所有均通过引用合并于此。如果在所引用的文献与本说明书之间存在矛盾，应以本说明书为准。此外，可从任何一个或多个权利要求中明确排除任何落入现有技术范围内的本发明的具体实施方案。由于该实施方案被认为对本领域技术人员已知，即使本文没有明确表示被排除，它们也可被排除出去。本发明的任何具体实施方案都可从任何权利要求中以任何理由被排除，无论是否涉及现有技术的存在。

只是通过使用常规的实验，本领域技术人员就会认识到或能够确定本文所述的具体实施方案的多种变体。本文所述的本实施方案的范围并不旨在被限制为上述说明书，而是应以所附权利要求为准。本领域技术人员能够理解，在不背离本发明的精神或范围的基础上，可根据权利要求的定义对说明书进行各种改变和修改。

Claims

1.式(I-A)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

A为碳环基或杂环基；

R¹为C_1-6烷基；

R⁵不存在或为氢；

代表单键或双键，其中当一个

为双键时，则另一个

为单键，且R⁵不存在。

2.式(I-B)的化合物、或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢或C_1-6烷基；

R⁵不存在或为氢；

Z为-C(R^A)₂-、-NR^B-、-O-或-S-；

X为卤素、C_1-6烷基或-OR^C；

R^A为氢、卤素或C_1-6烷基；

R^C为氢或C_1-6烷基；

每个R^D独立地为氢、C_1-6烷基、芳基或杂芳基；

m为选自1、2和3的整数；

n为选自1、2和3的整数；

p为选自0、1、2、3、4和5的整数；并且

代表单键或双键，其中当一个

为双键时，则另一个

为单键，且R⁵不存在。

3.根据权利要求2的化合物，其中该化合物为式(II-A)、式(II-B)或式(II-C)的化合物：

4.根据权利要求2的化合物，其中p为0、1或2的整数。

5.根据权利要求2的化合物，其中p为0。

6.根据权利要求2的化合物，其中p为1。

7.根据权利要求2的化合物，其中p为1，且X为卤素。

8.根据权利要求3的化合物，其中该化合物为式(II-D)、式(II-E)或式(II-F)的化合物：

9.根据权利要求2的化合物，其中R¹为C_1-6烷基。

10.根据权利要求9的化合物，其中R¹为甲基或乙基。

11.根据权利要求9的化合物，其中R¹为-CH₃或-CH₂CH₃。

12.根据权利要求2的化合物，其中该化合物为式(II-G)或式(II-H)化合物：

13.根据权利要求2的化合物，其中该化合物为式(II-I)或式(II-J)化合物：

14.根据权利要求2的化合物，其中Z为-C(R^A)₂-、-O-或-NR^B-。

15.根据权利要求2的化合物，其中R^A为卤素。

16.根据权利要求2的化合物，其中Z为-CH₂-、-CF₂-或-C(CH₃)₂-。

17.根据权利要求2的化合物，其中Z为-O-或-NR^B-。

18.根据权利要求2的化合物，其中Z为-NH-、-NMe-或-NAc-。

19.根据权利要求2的化合物，其中Z为-CH₂-。

20.根据权利要求2的化合物，其中Z为-C(CH₃)₂-。

21.根据权利要求2的化合物，其中Z为-CF₂-。

22.根据权利要求2的化合物，其中m为1，n为2，且Z为-O-。

23.根据权利要求2的化合物，其中m为2，且n为2。

24.根据权利要求2的化合物，其中m为3，且n为1。

25.根据权利要求2的化合物，其中m为3，n为1，且Z为-O-。

26.根据权利要求2的化合物，其中m为2，n为2，且Z为-O-或-NR^B-。

27.化合物，其选自：

28.选自下列的化合物的药学上可接受的盐：

29.药物组合物，其包括根据权利要求1-28中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

30.权利要求1-28中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，或根据权利要求29的药物组合物在制备用于在受试者中诱导镇静或麻醉的药物中的用途。

31.权利要求1-28中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，或根据权利要求29的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防文中所述障碍的药物中的用途。

32.根据权利要求31的用途，其中所述障碍为胃肠(GI)障碍、影响胃肠道的结构性障碍、肛门障碍、结肠息肉、癌症或结肠炎。

33.根据权利要求31的用途，其中所述障碍为炎症性肠病。

34.根据权利要求31的用途，其中所述障碍为癌症、糖尿病或甾醇合成障碍。

35.根据权利要求31的用途，其中所述障碍为代谢障碍。

36.权利要求1-28中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，或根据权利要求29的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防CNS相关病症的药物中的用途。

37.根据权利要求36的用途，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑症、认知障碍、分离障碍、进食障碍、情感障碍、双相型障碍、心境恶劣障碍、自杀倾向、精神分裂症或其它精神障碍、睡眠障碍、物质滥用相关障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、神经发育障碍、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛、继发于医学病症的脑病、癫痫发作、中风、外伤性脑损伤、运动障碍、视力障碍、听力损失和耳鸣。

38.根据权利要求36的用途，其中所述障碍为甾醇合成障碍。

39.权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求29的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防史-莱-奥综合征(SLOS)、链甾醇病、谷固醇血症、脑腱黄瘤病(CTX)、甲羟戊酸激酶缺乏症综合征(MKD)、SC4MOL基因突变(SMO缺陷)、尼曼-皮克病、与苯丙酮尿症相关的自闭症的药物中的用途。

40.权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求29的药物组合物在制备用于增强NMDA的药物中的用途。