CN100341874C - 异喹啉-3-甲酸酰胺及其药物用途 - Google Patents
异喹啉-3-甲酸酰胺及其药物用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100341874C CN100341874C CNB2004800124422A CN200480012442A CN100341874C CN 100341874 C CN100341874 C CN 100341874C CN B2004800124422 A CNB2004800124422 A CN B2004800124422A CN 200480012442 A CN200480012442 A CN 200480012442A CN 100341874 C CN100341874 C CN 100341874C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- isoquinoline
- carboxylic acid
- formula
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及新的具有α7-烟碱乙酰胆碱受体激动活性的异喹啉-3-甲酸酰胺、它们的制备、药物用途以及含有它们的药物组合物。
Description
本发明涉及新的具有α7-烟碱乙酰胆碱受体激动活性的异喹啉-3-甲酸酰胺、它们的制备、药物用途以及含有它们的药物组合物。
更具体而言,本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式I化合物,
其中R1和R2独立地是氢、(C1-4)烷基、卤素、羟基、(C1-4)烷氧基、二(C1-4)烷氨基、(C1-4)烷硫基、氰基或者三氟甲基,R3为氢或(C1-4)烷基,且n为1或2。
卤素表示氟、溴、氯或碘。
任何烷基、烷氧基或烷硫基是支链或直链基团。它们优选为甲基、甲氧基或甲硫基。n优选为2。
由于式I化合物和它们的盐中存在不对称的碳原子,所以这些化合物可以以旋光活性形式或者旋光异构体混合物、例如外消旋混合物的形式存在。包括外消旋混合物在内的所有的旋光异构体以及它们的混合物均是本发明的一部分。
(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基氨基化合物和(S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基氨基化合物是优选的。
另一方面,本发明提供了式I化合物及其盐的生产工艺,该工艺包括如下步骤:使式II化合物
其中R1和R2如上定义,
与式III化合物反应,
其中R3和n如上定义,并以游离碱或酸加成盐形式回收所得式I化合物。
该反应可以按照常规方法进行,例如在实施例中所述的方法。
处理上述工艺所得的反应混合物和纯化由此所得的化合物可以按照抑制工艺进行。
酸加成盐可通过已知方法由游离碱得到,反之亦然。
旋光纯形式的式I化合物可通过众所周知的方法由相应的外消旋物获得。或者,可以使用旋光纯形式的原料。
起始式II化合物可通过常规方法获得,例如可通过常规方法使式IV或V氧化获得,
其中R1和R2如上定义。
式III、IV、V的原料是已知的,或者由已知化合物获得,例如如实施例中所述。
式I化合物及其可药用的酸加成盐,下文称为本发明的药物,在体外和动物实验中都表现出有价值的药理性质,因此可用作药物。
具体而言,本发明的化合物是α7-烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂。
本发明的药物在功能性试验中表现出对α7-nAChR的高亲合力,如下述测试所示:
a)用稳定表达α7-nAChR的大鼠垂体细胞系进行对α7-nAChR亲合力的功能性试验。使用经受体刺激产生的钙内流作为读数。在该试验中,本发明的药物的pEC50值为约5至约8;
b)为了评价本发明的药物的选择性,采用稳定表达α4β2-nAChR亚型的人上皮细胞系进行类似的功能性试验。在该试验中,本发明的药物对α4β2-nAChR没有活性或表现出较小活性。
c)为了评价本发明的化合物的选择性,采用稳定表达神经节nAChR亚型的人上皮细胞系或内源性表达肌型(muscle type)烟碱性受体的细胞系,
如a)中所述进行类似的功能性试验。在该试验中,本发明的药物对神经节亚型及肌型烟碱性受体亚型没有活性或表现出较小活性。
在由S.Leonard等人在Schizophrenia Bulletin 22,431-445(1996)中所述的感觉闸道缺损(sensory gating deficit)小鼠模型(DBA/2-小鼠)中,本发明的药物在浓度为约10至约40μM时引起显著的感觉闸道。
因此,本发明的药物可用于治疗精神紊乱如精神分裂症、躁狂症、抑郁症及焦虑症,用于治疗神经变性紊乱如老年痴呆症、阿尔茨海默氏病及其它智力缺陷紊乱,如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、认知功能障碍以及记忆缺失;帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化及多发性硬化症,还可用于治疗疼痛、癫痫及炎性紊乱如类风湿性关节炎和节段性回肠炎。对炎性紊乱的治疗作用基于如下发现:α-7激动机可减少TNF从巨噬细胞中的释放,如Wang等人,Nature,2002:421,384中所报道的。α7-nAChR激动剂在神经变性中的有用性还在文献中被证明,例如在Wang等人的J.biol.Chem.(275,5626-5632(2000)中被证明。
对于上述适应症,适宜的剂量当然根据例如所用化合物、宿主、给药方式以及所治疗病症的性质及严重程度而变。然而一般来说,当日剂量为约0.01至约100、优选约0.1至约50mg/kg动物体重时,在动物中获得满意的结果。对于较大的哺乳动物如人类而言,标明的日剂量为约1至约500、优选约5至约300mg本发明的药物,可方便地以例如至多一日四次的分开剂量或者以缓释形式给药。
本发明的药物可以通过任何常规途径给药,特别是肠内给药(优选经口服给药,例如以片剂和胶囊的形式)或胃肠道外给药(例如以注射溶液或混悬液的形式)。
依前说述,本发明还提供了用作药物的本发明的药物,例如用于治疗上文提及的任何病症。
本发明还提供了如下定义的药物组合物:该组合物包含本发明的药物和至少一种药用载体或稀释剂。该组合物可按照常规方法制备。单位剂型含有例如约0.25至约150、优选约1至约25mg本发明的化合物。
而且,本发明还提供了本发明的药物在制备用于治疗上文提及的任何病症的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供了在需要该治疗的受治疗者中治疗上文提及的任何病症的方法,该方法包括对该受治疗者施用治疗有效量的本发明的药物。
下述实施例用于解释本发明。
实施例1:异喹啉-3-甲酸{(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烷基}-酰胺
将529mg异喹啉-3-甲酸水合物溶于18ml DMF中,然后加入508mg 1-羟基-苯并三唑和1.81g二环己基碳二亚胺。于室温搅拌1小时后,滤除所沉淀的二环已基脲,并向滤液中加入500mg 3(S)-氨基奎宁环二盐酸盐和1.3ml乙基-二异丙胺。于室温搅拌48小时后,滤除第二分二环己基脲,并用MeOtBu/DMF(4∶1)洗涤。将洗涤液和滤液合并,在5℃下放置过夜使之结晶。滤除晶状沉淀,并用MeOtBu/DMF(4∶1)洗涤,然后用MeOtBu洗涤,得到单盐酸盐形式的标题化合物。
NMR(1H,400MHz,δH d6-DMSO):1.75(1H,t),1.96(2H,m),2.12(1H,q),2.24(1H,d),3.24(3H,m),3.43(2H,m),3.65(1H,t),4.49(1H,q),7.86(1H,t),7.92(1H,t),8.24(1H,d),8.30(1H,d),8.61(1H,s),9.31(1H,d),9.46(1H,s),10.59(1H,br).
MS(ES+):282(MH)+
实施例2:异喹啉-3-甲酸{(R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基}-酰胺
按照实施例1,从3(R)-氨基奎宁环和异喹啉-3-甲酸水合物开始,最终制备单盐酸盐形式的化合物。
NMR(1H,400MHz,δH d6-DMSO):1.76(1H,t),1.96(2H,q),2.12(1H,q),2.24(1H,d),3.22(3H,m),3.45(2H,m),3.64(1H,t),4.49(1H,q),7.88(1H,t),7.96(1H,t),8.25(1H,d),8.33(1H,d),8.71(1H,s),9.38(1H,d),9.49(1H,s),10.77(1H,s).
MS(ES+):282(MH)+
实施例3:6-氟-异喹啉-3-甲酸{(R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基}-酰胺
按照实施例1,从3(R)-氨基奎宁环和6-氟-异喹啉-3-甲酸开始,最终制备化合物。经硅胶色谱法,用MeOtBu/EtOH/浓氨水溶液(75∶22.5∶2.5)洗脱,进行进一步纯化。
NMR(1H,400MHz,δH d6-DMSO):1.38(1H,m),1.63(2H,dt),1.78(1H,m),1.93(1H,q),2.65-2.80(4H,m),2.94(1H,dt),3.18(1H,dt),4.06(1H,m),7.72(1H,dt),8.04(1H,dd),8.39(1H,q),8.57(1H,s),8.76(1H,d),9.42(1H,s).
MS(ES+):300(MH)+
原料可如下制备:
6-氟-异喹啉-3-甲酸盐酸盐
将2.15g 6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯溶于120ml二甲苯中。加入1.6g Pd-C(10%),并将混悬液回流8小时。滤除催化剂,用MeOH洗涤,合并滤液和洗涤液,蒸发至干。
将1g所得的6-氟-异喹啉-3-甲酸甲酯粗品溶于20ml MoOH/THF(1∶1)中,在5℃下与510mg LiOH水合物在10ml水中的溶液缓慢混合。所得溶液于室温搅拌过夜,倒入由50ml MeOtBu、10ml水和7ml 2N盐酸水溶液组成的溶液中。滤除沉淀,用MeOtBu洗涤。
NMR(1H,400MHz,δH d6-DMSO):7.77(1H,dt),8.04(1H,dd),8.38(1H,dt),8.66(1H,s),9.43(1H,s).
MS(ES-):190(M-H)-
6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯
将2g m-氟-DL-苯丙氨酸混悬于20ml浓盐酸和8ml 37%甲醛溶液中,于90℃搅拌3.5小时,在此期间发生部分溶液。于室温继续搅拌过夜,滤除沉淀,用冷水洗涤。将滤液和洗涤液合并,蒸发至干,残余物悬浮于50mlMoOH(用HCl饱和)中并搅拌过夜,在此期间形成澄清溶液。蒸发溶剂,残余物溶于CH2Cl2/MeOH(9∶1)中,用2N Na2CO3溶液和盐水萃取。有机相用Na2SO4干燥,蒸发,采用MeOtBu进行硅胶色谱法。获得标题化合物,为油状物,MS(ES+):210(MH)+。另外,6-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯和8-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯作为副产物被分离出。
实施例4:8-氟-异喹啉-3-甲酸{(R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基}-酰胺
按照实施例1,从3(R)-氨基奎宁环和8-氟-异喹啉-3-甲酸开始,制备标题化合物。经硅胶色谱法,用MeOtBu/EtOH/浓氨水溶液(80/18/2)洗脱,进行进一步纯化。
NMR(1H,400MHz,δH d6-DMSO):1.38(1H,m),1.63(2H,dt),1.78(1H,m),1.93(1H,q),2.64-2.81(4H,m),2.93(1H,dt),3.17(1H,dt),4.07(1H,m),7.63(1H,dt),7.90(1H,dd),8.09(1H,d),8.63(1H,s),8.79(1H,d),9.53(1H,s).
MS(ES+):300(MH)
原料可如下制备:
8-氟-异喹啉-3-甲酸盐酸盐
按照6-氟-异喹啉-3-甲酸的制备(实施例3),使8-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯氧化,然后进行皂化反应,制备得该化合物。
NMR(1H,400MHz,δH d6-DMSO):7.68(1H,dd),7.92(1H,dd),8.09(1H,d),8.71(1H,s),9.57(1H,s).
MS(ES-):190(M-H)-
8-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯
该化合物可作为6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸甲酯合成(参见实施例3)的副产物而得到。MS(EI):209(M+)
实施例5:8-氟-异喹啉-3-甲酸{(S)-1-氮杂双环[2-2.2]辛-2-基}-酰胺2-氟-6-碘-苯甲醛
将丁基锂(1.6M,60ml,0.113mol)加入二异丙胺(17.6ml,0.124mol)在THF(200ml)中的冰冷溶液中。溶液于0℃搅拌30分钟,然后冷却至-78℃。将1-氟-3-碘-苯(25g,0.113mol)的THF(20ml)溶液缓慢加入预制的LDA混合物中。所得溶液另外搅拌1小时,之后加入DMF(9.55ml,0.124mol),于-78℃继续另外搅拌30分钟。反应物首先用醋酸(20ml)、接着用水(200ml)使之淬灭。混合物用乙醚萃取。有机层用2N盐酸溶液、盐水洗涤,经MgSO4干燥,蒸发,得到所需化合物(28.3g)。
2-(2-氟-6-碘-苯基)-[1,3]二烷
采用Dean-Stark装置,将2-氟-6-碘-苯甲醛(3.0g,12mmol)、1,3-丙二醇(1.3ml,18mmol)和对甲苯磺酸(342mg,1.8mmol)在甲苯(60ml)中回流加热2小时。有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,蒸发,得到所需化合物(3.65g)。
2-乙酰氨基-3-(2-[1,3]二烷-2-基-3-氟-苯基)-丙烯酸甲酯
将2-(2-氟-6-碘-苯基)-[1,3]二烷(1.85g,6mmol)、2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯(906mg,6.33mmol)、碳酸氢钠(1.26g,15mmol)、四丁基氯化铵(1.35g,4.86mmol)和醋酸钯(II)(52mg,0.23mmol)的DMF(10ml)溶液于90℃加热18小时。将反应混合物倒入水中,水相用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,蒸干。产物粗品经色谱法(CH2Cl2/MeOH,95∶5)纯化,得到所需化合物(240mg)。MS(ES+):m/e=346.3(Mna+)
8-氟-异喹啉-3-甲酸甲酯
将2-乙酰氨基-3-(2-[1,3]二烷-2-基-3-氟-苯基)-丙烯酸甲酯(10.6g,32.8mmol)和对甲苯吡啶磺酸盐(2.06g,8.2mmol)在丙酮/水(120ml/15ml)混合物中加热回流20小时。蒸发除去溶剂,水相残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,蒸干。产物粗品在乙酸乙酯/乙醚中重结晶,得到5.1g所需化合物。MS(ES+):m/e=206.2(MH+)
8-氟-异喹啉-3-甲酸
将氢氧化锂(525mg,21.93mmol)加入8-氟-异喹啉-3-甲酸甲酯(1.5g,7.31mmol)在甲醇(63ml)和水(7ml)中的溶液中。溶液于室温搅拌18小时。蒸发除去溶剂混合物,残余物重新溶于甲醇/水混合物。所得溶液用浓盐酸溶液酸化至pH为1。除去甲醇,过滤收集结晶,干燥,得到1.05g所需化合物。
8-氟-异喹啉-3-甲酸{(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基}-酰胺
将二环己基碳二亚胺(7.69g,30mmol)加入8-氟-异喹啉-3-甲酸(5.1g,22.4mmol)、乙基-二异丙基胺(4.6ml,26.88mmol)和羟基苯并三唑(5.36g,33.6mmol)的DMF(150ml)溶液中。混合物于室温搅拌2小时。加入(S)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)胺(4.46g,49.28mmol)和乙基-二异丙基胺(8.7ml,49.28mmol),溶液于室温另外搅拌18小时。蒸发除去溶剂,残余物溶于二氯甲烷中,用饱和K2CO3溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥,蒸发。产物粗品经色谱法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,92.5/7.5/0.75)纯化,得到所需化合物(2.35g)。产物在乙醇HCl中重结晶,得到2g盐酸盐。MS(ES+):m/e=300(MH+)
Claims (5)
3.药物组合物,包含游离碱或可药用的酸加成盐形式的权利要求1的化合物以及药用载体或稀释剂。
4.游离碱或可药用的酸加成盐形式的权利要求1的化合物在制备用于治疗精神紊乱和神经变性紊乱的药物中的用途。
5.权利要求4的用途,其中所述的精神紊乱选自精神分裂症、躁狂症、抑郁症及焦虑症,所述的神经变性紊乱选自老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷多动障碍、认知功能障碍以及记忆缺失;帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化及多发性硬化症。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0310867.7 | 2003-05-12 | ||
GBGB0310867.7A GB0310867D0 (en) | 2003-05-12 | 2003-05-12 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1784404A CN1784404A (zh) | 2006-06-07 |
CN100341874C true CN100341874C (zh) | 2007-10-10 |
Family
ID=9957894
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2004800124422A Expired - Fee Related CN100341874C (zh) | 2003-05-12 | 2004-05-11 | 异喹啉-3-甲酸酰胺及其药物用途 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7683075B2 (zh) |
EP (1) | EP1633752B1 (zh) |
JP (1) | JP2006525976A (zh) |
CN (1) | CN100341874C (zh) |
AT (1) | ATE483710T1 (zh) |
AU (1) | AU2004235971C1 (zh) |
BR (1) | BRPI0410233A (zh) |
CA (1) | CA2524625A1 (zh) |
DE (1) | DE602004029462D1 (zh) |
GB (1) | GB0310867D0 (zh) |
MX (1) | MXPA05012154A (zh) |
WO (1) | WO2004099206A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR108326A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
AR108325A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
TW202120490A (zh) | 2019-07-30 | 2021-06-01 | 德商拜耳動物保健有限公司 | 新穎異喹啉衍生物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002085901A1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted azabicyclic moieties for the treatment of disease (nicotinic acethylcholine receptor agonists) |
WO2003022856A1 (en) * | 2001-09-12 | 2003-03-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases |
WO2003037896A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Pharmacia & Upjohn Company | N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0311724A1 (en) | 1987-10-16 | 1989-04-19 | Synthelabo | Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
FR2625678B1 (fr) | 1988-01-13 | 1991-06-07 | Delalande Sa | Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides |
EP0353371A1 (en) | 1988-08-04 | 1990-02-07 | Synthelabo | Memory enhancing-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
ATE85217T1 (de) | 1988-08-04 | 1993-02-15 | Synthelabo | Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.>oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide. |
GB9009542D0 (en) | 1990-04-27 | 1990-06-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
SE9600683D0 (sv) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
SE0000540D0 (sv) * | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
EP1478646A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-11-24 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity |
EP1572205A2 (en) * | 2002-12-11 | 2005-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds |
AU2003283656A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Combination for the treatment of adhd |
KR20050092777A (ko) * | 2003-01-22 | 2005-09-22 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 알파-7 nACh 수용체 전체 작용물질을 사용하는 질병의치료 |
-
2003
- 2003-05-12 GB GBGB0310867.7A patent/GB0310867D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-11 US US10/556,356 patent/US7683075B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 AU AU2004235971A patent/AU2004235971C1/en not_active Ceased
- 2004-05-11 AT AT04732091T patent/ATE483710T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 BR BRPI0410233-9A patent/BRPI0410233A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 EP EP04732091A patent/EP1633752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-11 CN CNB2004800124422A patent/CN100341874C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 MX MXPA05012154A patent/MXPA05012154A/es active IP Right Grant
- 2004-05-11 CA CA002524625A patent/CA2524625A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-11 WO PCT/EP2004/005042 patent/WO2004099206A1/en active Application Filing
- 2004-05-11 JP JP2006505416A patent/JP2006525976A/ja active Pending
- 2004-05-11 DE DE602004029462T patent/DE602004029462D1/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002085901A1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted azabicyclic moieties for the treatment of disease (nicotinic acethylcholine receptor agonists) |
WO2003022856A1 (en) * | 2001-09-12 | 2003-03-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases |
WO2003037896A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Pharmacia & Upjohn Company | N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2524625A1 (en) | 2004-11-18 |
AU2004235971B2 (en) | 2008-04-03 |
EP1633752B1 (en) | 2010-10-06 |
ATE483710T1 (de) | 2010-10-15 |
US20070142428A1 (en) | 2007-06-21 |
JP2006525976A (ja) | 2006-11-16 |
DE602004029462D1 (de) | 2010-11-18 |
AU2004235971C1 (en) | 2008-12-04 |
BRPI0410233A (pt) | 2006-05-09 |
CN1784404A (zh) | 2006-06-07 |
AU2004235971A1 (en) | 2004-11-18 |
US7683075B2 (en) | 2010-03-23 |
MXPA05012154A (es) | 2006-02-08 |
GB0310867D0 (en) | 2003-06-18 |
EP1633752A1 (en) | 2006-03-15 |
WO2004099206A1 (en) | 2004-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4898062B2 (ja) | アザ二環式カルバメートおよびアルファ−7ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストとしてのその使用 | |
JP5124714B2 (ja) | アザビシクロアルキルエーテルおよびそのα7−NACHRアゴニストとしての使用 | |
CN1178935C (zh) | 用作α-2-肾上腺素受体拮抗剂的1,3-二取代吡咯烷 | |
AU2001262257A1 (en) | Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
CN1312810A (zh) | 作为磷酸二酯酶4抑制剂的取代1,8-二氮杂萘-4(1h)-酮类化合物 | |
CN1127114A (zh) | 取代的4-苯基-6-氨基烟酸衍生物作为药物的应用 | |
CN1048727C (zh) | 制备2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2,4,5,6-四氢-1h-苯并[de]异喹啉-1-酮及其中间产物的方法 | |
TWI835325B (zh) | (s)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽及(s)-4-氯-2-胺基丁酸酯的製備方法 | |
EP1135357B1 (en) | Process for the resolution of tramadol | |
CN100341874C (zh) | 异喹啉-3-甲酸酰胺及其药物用途 | |
EP2576563B1 (en) | A NOVEL SYNTHETIC APPROACH TO ß-AMINOBUTYRYL SUBSTITUTED COMPOUNDS | |
CN1882543A (zh) | 制备手性氨氯地平盐的方法 | |
CN1034922A (zh) | 新四氢吡啶衍生物制备方法 | |
JP2021509897A (ja) | Csf−1r阻害剤としての複素環式化合物及びその使用 | |
JP2002506846A (ja) | (2s,2′r,3′r)−2−(2,3−ジカルボキシルシクロプロピル)−グリシンの製造方法 | |
CN1642937A (zh) | 制备手性1,4-二取代哌嗪的方法 | |
CN101910112B (zh) | S-3-氨甲基-5-甲基己酸拆分工艺 | |
CN1026586C (zh) | 新的噻唑烷酮衍生物制备方法 | |
CN1362948A (zh) | 3s-3-氨基-3-芳基丙酸及其衍生物的制备方法 | |
JPH0374384A (ja) | 3r‐(3‐カルボキシベンジル)‐6‐(5‐フルオロ‐2‐ベンゾチアゾリル)メトキシ‐4r‐クロマノールの光学分割方法 | |
CN1080286A (zh) | 具有抗过敏和止喘作用的新的氨基羧酸衍生物及其制备方法 | |
CN1070647A (zh) | 制备具有光学活性的假蟾毒胺醇的方法 | |
CN1680373A (zh) | 具有镇痛作用的新型双哌嗪季铵盐类化合物 | |
CN1113908A (zh) | 制备苯基丙酸类化合物的纯对映体的方法 | |
CN1204319A (zh) | 制备1-苄基-4-(5,6-二甲氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶的方法和中间体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20071010 Termination date: 20110511 |