JP2010513283A - 新規なオキサジアゾール化合物 - Google Patents

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Abstract

新規なオキサジアゾール化合物類、このような化合物を含む医薬組成物ならびに特には有用な免疫抑制効果を提供することでＳ１Ｐファミリー受容体活性の調節に関連する疾患を治療する上でのＧタンパク質共役型受容体のＳ１Ｐファミリーの作働薬もしくは拮抗薬としてのこの化合物もしくは組成物の使用が開示される。

Description

スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴミエリン生合成経路の一部であり、複数の生体プロセスに影響することが知られている。Ｓ１Ｐは、スフィンゴシンキナーゼ（ＳＫ１およびＳＫ２）によるスフィンゴシンのリン酸化によって形成され、これはスフィンゴシンリアーゼによる開裂によって分解されてパルミトアルデヒドおよびホスホエタノールアミンを生成するまたはリン脂質ホスファターゼ類による脱リン酸化によって分解される。これは血清中で高レベル（約５００ｎＭ）で存在し、ほとんどの組織で認められる。これはいくつかの刺激に応答して非常に多様な細胞で合成され得るものであり、この刺激にはサイトカイン類、成長因子およびＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）リガンドなどがある。Ｓ１Ｐに結合するＧＰＣＲ類（現在では、Ｓ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１−５と称される）は、百日咳毒素感受性（Ｇｉ）経路ならびに百日咳毒素非感受性経路によって結合して、多様なプロセスを刺激する。Ｓ１Ｐファミリーの個々の受容体は、組織特異的でもあり、応答特異的でもあることから、治療標的として有望である。
Ｓ１Ｐは、細胞および組織から多くの応答を誘起する。特に、Ｓ１Ｐは、５種類全てのＧＰＣＲ、すなわちＳ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）で作働薬であることが明らかになっている。Ｓ１Ｐ受容体でのＳ１Ｐの作用が、アポトーシス、細胞形態における変化、細胞遊走、成長、分化、細胞分裂、血管新生およびリンパ球輸送の変化を介した免疫系の調節に対する抵抗性に関連づけられている。従って、Ｓ１Ｐ受容体は、例えば腫瘍性疾患、自己免疫障害および移植における組織拒絶の療法において標的となる。これらの受容体も、構造的に関連するリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の３種類の他のリゾリン脂質受容体である、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３と５０から５５％のアミノ酸同一性を共有している。
ＧＰＣＲは、複数の疾患領域にわたる市販薬の多くの例における優れた薬剤標的である。ＧＰＣＲは、細胞の細胞外表面上のホルモンに結合する細胞表面受容体であり、細胞膜を横断して細胞内部にシグナルを伝達する。内部信号がＧタンパク質との相互作用によって増幅され、そのタンパク質は次に各種の第２のメッセンジャー経路と相互作用する。この伝達経路は、数例を挙げると細胞骨格変化、細胞運動、増殖、アポトーシス、分泌およびタンパク質発現の調節などの下流細胞応答にて顕在化する。Ｓ１Ｐ受容体は、個々の受容体が異なる組織で発現され、個々の受容体を組織特異的かつ応答特異的とする各種経路によって信号伝達することから、良好な薬剤標的となる。一つの受容体に対して選択的な作働薬または拮抗薬が開発されれば、細胞応答をその受容体を含む組織に限定して、望ましくない副作用が制限されることから、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は望ましいものである。Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性も、それによって他の応答に影響を与えることなく、ある種の細胞応答を開始または抑制する作働薬または拮抗薬の開発が可能となることから重要である。例えば、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性により、細胞の形態に影響を与えることなく血小板凝集を開始するＳ１Ｐ模倣薬が可能となると考えられる。
個々のＳ１Ｐ受容体刺激が生理的に何を示唆するかについては、一部には受容体型選択的リガンドの欠如が原因でほとんど解明されていない。Ｓ１Ｐ受容体に対する強力な作働薬活性もしくは拮抗薬活性を有するＳ１Ｐ類縁体の単離および特性決定は限られたものであった。
Ｓ１Ｐ１は例えば、広く発現され、ノックアウトによって大血管が破裂するために胚死亡が生じる。Ｓ１Ｐ１ノックアウトマウスからのリンパ球を用いる養子細胞伝達実験により、Ｓ１Ｐ１欠乏リンパ球は二次リンパ器官に入り込むことが明らかになっている。逆に、Ｓ１Ｐ１を過剰発現するＴ細胞は、二次リンパ器官ではなく血液コンパートメント（compartment）に優先的に分配される。これらの実験は、Ｓ１Ｐ１が、二次リンパコンパートメントへのリンパ球のホーミング（homing）およびトラフィッキング（trafficking）に関与する主たるスフィンゴシン受容体であることを示す証拠を提供する。
現在のところ、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの個々の受容体の作働薬または拮抗薬であることで、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの個々の受容体の作働作用または拮抗作用に関連する満足されていない医学的ニーズに対処する新規で強力な選択的薬剤が必要とされている。
本発明は、Ｇタンパク質共役型受容体Ｓ１Ｐ１の作働薬としての一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）によって記載される新規な化合物を提供する。これらの化合物は、循環性および浸潤性のＴリンパ球およびＢリンパ球の数を低減することで、有用な免疫抑制効果を提供するものである。それらの化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリー内でも活性を示す。
第１の実施形態において本発明は、下記式Ｉの化合物、これの製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体を提供する。
Figure 2010513283
 式中、
Ｌは、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）（Ｃ３）アルキル、テトラヒドロベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロイソインドリル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良い５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いチアゾリルまたは置換されていても良いチエニルであり；
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ４−Ｃ５）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−イミダゾリル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−モルホリニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いピペラジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チエニル、テトラヒドロフラニルまたはチアゾリルであり；
Ｒ６はＨであり；
ただし、
Ｒ１は、置換されていても良いシクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは−ＮＨ−シクロヘキシルによっては置換されておらず；
Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり；
Ｒ３が置換されていても良い（Ｃ１）アルキルである場合、Ｌ−Ｒ１はシクロヘキシルおよび−ＣＨ２−シクロヘキシル以外であり；
ただし、当該化合物は下記のもの
Figure 2010513283
 以外である。
第２の実施形態において本発明は、Ｒ１が、独立にＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、オキソ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−置換されていても良いピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジニル、
Figure 2010513283
 から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
ＲがＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
各Ｒ９が独立にＨまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、実施形態１の化合物を提供する。
第３の実施形態において本発明は、前記化合物が下記式Ｉａの化合物
Figure 2010513283
 であり、Ｌが結合である、前記実施形態のいずれかの化合物を提供する。
第４の実施形態において本発明は、Ｒ１が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良いインドリルである、前記実施形態のいずれかの化合物を提供する。
第５の実施形態において本発明は、前記化合物が、
Figure 2010513283
 であり、ｙが１または２である、前記実施形態のいずれかの化合物を提供する。
第６の実施形態において本発明は、
Ｌが、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、置換されていても良い−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジルオキシ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いイミダゾリル、モルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシ、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いチエニルであり；
Ｒ２が、Ｃｌであり；
Ｒ３が、イソプロピルであり；
Ｒ６がＨである、前記実施形態のいずれかの化合物を提供する。
第７の実施形態において本発明は、ＬがＣＨ２であり、Ｒ１が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、前記実施形態のいずれかの化合物を提供する。
第８の実施形態において本発明は、Ｒ１が、独立にＦ、ジメチルアミノおよびフェノキシから選択される１以上の置換基によって置換されている、請求項７に記載の化合物を提供する。
第９の実施形態において本発明は、下記式ＩＩの化合物、これの製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体を提供する。
Figure 2010513283
 式中、
Ｙは結合であり；
Ｌは結合またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良いインドリルまたは置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ２はＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、モルホリニルまたは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨである。
第１０の実施形態において本発明は、Ｒ１が置換されていても良いフェニルであり、Ｒ３がモルホリニルである、第９の実施形態による化合物を提供する。
第１１の実施形態において本発明は、Ｒ１が、独立にＣｌ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Figure 2010513283
 から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い、実施形態９および１０による化合物を提供する。
第１２の実施形態において本発明は、下記式ＩＩＩの化合物、それの製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体を提供する。
Figure 2010513283
 式中、
ＤはＣＨまたはＮであり；
Ｙは結合であり；
Ｌは結合であり；
Ｒ１は置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ６は置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
第１３の実施形態において本発明は、Ｒ１がＣｌおよびイソプロポキシで置換されている、第１２の実施形態による化合物を提供する。
第１４の実施形態において本発明は、下記式（ＩＶ）を有する化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を提供する。
Figure 2010513283
 式中、
ＸはＮまたはＣＲ４であり；
Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは−ＣＨＲ５であり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）−であり；
Ｒ１は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、アルキルスルファニルアルキル、置換されていない（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ９、置換されていても良い−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ９または置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ１は置換されているシクロペンタチオフェン、ハロチオフェン、置換されているインダンおよび置換されているクロメノン以外であり；
Ｒ２およびＲ６は同一でも異なっていても良く、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロまたは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、−ＣＯ−ＯＲ９、−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ９）、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９および置換されていても良い直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル鎖（このアルキル鎖内に組み込まれた−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ−または−Ｏ−基を有していても良い。）であり；ＹがＯである場合、Ｒ３はアルキルジアゼパン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２以外であり、Ｙが−ＣＨ２−である場合、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨ以外であり；
またはＹは結合であり、Ｒ３は置換されていても良いモルホリノであり；
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮまたはハロであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７またはＲ７の各場合は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、置換されていても良いＣＨ３または−ＣＯＲ９であり；
Ｒ９は、水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環または置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｎは１、２、３または４であり；
ただし、
Ｒ１は、置換されていても良いフラニルおよび−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いフラニル以外であり；
Ｒ３は、置換されていても良いキノリニル以外であり；
Ｒ９は、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニルおよび置換されていても良いキノリニル以外であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、置換されていても良いシクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは置換されていても良いシクロヘキシルによって置換されておらず；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルによって置換されておらず；
Ｒ３がＣＨ３または４−クロロフェニルメチルである場合、Ｌ−Ｒ１はシクロプロピル、シクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり；
ＹがＯである場合、Ｒ３は−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−置換されていても良いイソオキサゾリルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり；
Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり；
Ｌが結合である場合、Ｒ１は置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いナフチル、−ＣＨ２−置換されていても良いナフチル、−ＣＨ２−Ｏ−置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピラゾリルおよびテトラヒドロベンゾフラニル以外であり；
当該化合物は、
Figure 2010513283
 ではなく、
当該化合物は、
Figure 2010513283
 （Ｒ３は置換されていても良いピペラジニルまたは置換されていても良いフェニルである。）ではなく、
当該化合物は、
Figure 2010513283
 （式中、
Ｒ１は、置換されていても良いピリジンまたは３−クロロフェニルであり、−Ｙ−Ｒ３は、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いフェニル；
−Ｏ−置換されていても良いピリジニル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
−ＣＨ２−置換されていても良いピペラジニル；
−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ９）アルキル；
−ＣＨ２−モルホリニル；または
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピリジニルである。）ではなく；
ただし、当該化合物は、
Figure 2010513283
 （式中、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、ＣＨ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒは、ＨまたはＮＯ２である。）ではなく、；
ただし、当該化合物は、
Figure 2010513283
 ではなく、
ただし、当該化合物は
Figure 2010513283
 （式中、
Ｒ１は、フェニル、４−クロロフェニル、ピペリジニルまたはチエニルである。）ではない。
第１５の実施形態において本発明は、各置換基または存在しても良い置換基が独立に、１以上のＲ１０基であり；Ｒ１０が、置換されていても良いアルキル、アルケニル、置換されていても良いアルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、スルホニル、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノであり；Ｒａがアルキル、複素環アルキルまたは複素環であり；ｐが１または２である、第１４の実施形態による化合物を提供する。
第１６の実施形態において本発明は、下記式（ＩＶａ）を有する、実施形態１４および１５による化合物またはこれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を提供する。
Figure 2010513283
 式中、
Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ３は、直鎖もしくは分岐の置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ８）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
第１７の実施形態において本発明は、Ｒ２がＣｌまたはＣＦ３である、実施形態１４から１６による化合物を提供する。
第１８の実施形態において本発明は、Ｒ２がＣｌである、実施形態１４から１７による化合物を提供する。
第１９の実施形態において本発明は、下記式（ＩＶｂ）を有する実施形態１４から１８による化合物またはこれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を提供する。
Figure 2010513283
 式中、
Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、トリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、メチルピラジニル、エタノニルフェニル、フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンゾニトリル、ジエチルアミノフェニル、チオフェニル、Ｎ−メチルピロリル、ハロピリジニルまたはメチルピリジニルであり；
Ｒ３は、イソブチル、シクロプロピルメチル、３−メトキシプロピル、１−エチルプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロエチルである。
第２０の実施形態において本発明は、下記式（ＩＶｃ）を有する実施形態１４による化合物またはこれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を提供する。
Figure 2010513283
 式中、
Ｌは、結合または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、トリル、ピリジニル、メチルピラジニル、フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンゾニトリル、チオフェニル、Ｎ−メチルピロリルまたはハロピリジニルであり；
Ｒ３は、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、３−メトキシプロピル、１−エチルプロピル、ｓｅｃ−ブチルまたはイソプロピルである。
第２１の実施形態において本発明は、Ｒ３がイソプロピルである、第２０の実施形態による化合物を低供する。
第２２の実施形態において本発明は、Ｒ１がトリルまたはハロピリジニルである、第２０および第２１の実施形態による化合物を提供する。
第２３の実施形態において本発明は、Ｒ１がクロロピリジニルまたはフルオロピリジニルである、第２０から第２２の実施形態による化合物を提供する。
第２４の実施形態において本発明は、前記実施形態のいずれかによる化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体および製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。
第２５の実施形態において本発明は、免疫障害を治療するための医薬製造における、前記実施形態のいずれかによる１以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用を提供する。
第２６の実施形態において本発明は、前記免疫障害が自己免疫障害である、第２５の実施形態による使用を提供する。
第２７の実施形態において本発明は、前記自己免疫障害が、活動性慢性肝炎、アジソン病、抗リン脂質症候群、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性無胃酸症、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、ルポイド肝炎、混合結合組織病、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、狼瘡、関節リウマチ、Ｂ型インシュリン耐性、潰瘍性大腸炎またはヴェーゲナー肉芽腫症である、第２６の実施形態による使用を提供する。
第２８の実施形態において本発明は、中枢神経系障害を治療するための医薬製造における実施形態１から２３の１以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体の使用を提供する。
第２９の実施形態において本発明は、多発性硬化症を治療するための医薬製造における実施形態１から２３の１以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体の使用を提供する。
具体的な実施形態において本発明は、下記化合物
３−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（４−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−ペンチルオキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−オクチルオキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（３−エトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
１−｛２−［２−クロロ−４−（５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン；
４−｛２−［２−クロロ−４−（５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン；
３−（３−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−フェネチルオキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−ペント−３−インイルオキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（２−チオフェン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（４−ｓｅｃ−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
｛２−［２−クロロ−４−（５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミン；
｛２−［２−クロロ−４−（５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン；
３−（３−クロロ−４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−｛４−［（（Ｅ）−ブト−２−エンイル）オキシ］−３−クロロ−フェニル｝−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピラジン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−イソオキサゾール−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピリジン；
３，５−ビス−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ジメチル−アミン；
５−ベンジル−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−ピリジン；
４−｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−ピリジン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−メチル−ブチル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−ヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチルスルファニルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−エトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−シクロペンチルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−シクロヘキシルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（２−メチル−シクロプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（２−エトキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
（Ｓ）−５−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−５−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−２−オン；
５−ベンジルオキシメチル−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（１−フェニル−シクロプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−フェニル−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（２−フェノキシ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
フラン−２−カルボン酸［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−アミド；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−チオフェン−２−イル−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
１−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−フェノキシ−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−フェニル−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニル｝−エタノン；
｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニル｝−ジエチル−アミン；トリフルオロ酢酸との化合物；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−ブチル−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−ｓｅｃ−ブチル−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル；
｛３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
｛４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−フェノキシ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−ナフタレン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−フラン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−フラン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−チアゾール−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−ピラジン；
３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフラン−４−オン；
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−モルホリン；
３−クロロ−４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−フルオロ−ピリジン；
２−クロロ−４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−フルオロ−ピリジン；
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−キノリン；
２，６−ジクロロ−４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−５−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
２−メトキシ−５−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン；
５−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン；
５−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３−メチルピリジン−４−イル）−３−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（４−エチル−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（４−ブチル−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（４−イソプロピル−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン；
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
４−（５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノール；
３−ベンゾフラン−５−イル−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−ビフェニル−４−イル−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール；
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；または
これらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を提供する。
別の態様において本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）による１以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において本発明は、前記化合物または複数化合物が治療上有効量で存在する医薬組成物を提供する。好ましい態様において本発明は、前記化合物または複数化合物が予防上有効量で存在する医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）による１以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および使用説明書を含む包装された医薬品を提供する。１実施形態において本発明は、前記化合物または複数化合物が治療上有効量で存在する包装医薬品を提供する。別の実施形態において本発明は、前記化合物または複数化合物が予防上有効量で存在する包装医薬品を提供する。
発明の詳細な説明
定義
本発明において、以下の定義を適用することができる。
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害する、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
「生理的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持するならびに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
酸性置換基を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基（例：−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｈまたはカルボン酸を含む部分）などがあるが、これらに限定されるものではない。
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む。）が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のアルコールを放出する。
本明細書で使用される「複素環式」または「複素環」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである。）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など（これらに限定されるものではない。）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが複素環の例としてある。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない。）などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニルである。
「置換複素環式」（または複素環）または「置換ヘテロアリール」または「置換アリール」という用語を用いる場合、その複素環基、ヘテロアリール基もしくはアリール基が、当業者によって製造可能であって、スフィンゴシン受容体ファミリーの作働薬もしくは拮抗薬である分子を生じ得る１以上の置換基で置換されていることを意味する。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）を挙げると、本発明の複素環、ヘテロアリールもしくはアリール基に好ましい置換基はそれぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−ＮＨ−アルキル、−アルキル−ＮＨ−シクロアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−）（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、オキソ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ、Ｒｃおよび−ＣＨ２ＯＲｃからなる置換されていても良い基から選択され；
ｐは０、１または２であり；
Ｒｃは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ｔは約１から約６の整数であり；
Ｚ１０５は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ２００は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され；
Ｅは、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｆであり；Ｒｆは、Ｈもしくはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成している。
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、１から約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、好ましい複素環アルキル基はモルホリノメチル基である。
本明細書で使用される「脂肪族」もしくは「脂肪族基」または「（Ｃ０〜Ｃ８）」などの表示は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものであることから、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび単結合、二重結合および三重結合の混在したものを含む炭化水素などがある。その基がＣ０である場合、それは、その部分が存在しない、すなわちそれが結合であることを意味している。本明細書で使用される場合「アルキル」とはＣ１−Ｃ８を意味し、完全に飽和した直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれの異性体である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」とはＣ２−Ｃ８を意味し、１以上の不飽和単位、すなわちアルケニルでは１以上の二重結合およびアルキニルでは１以上の三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。
本明細書で使用される場合、芳香族基（もしくはアリール基）には、芳香族炭素環系（例：フェニルおよびシクロペンチルジエニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、完全に飽和しているか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族までにはならないＣ３−Ｃ１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、アルケニル基、アルコキシ基（それ自体が置換されていても良く、例えば−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２およびＯＣＦ３がある。）、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキル基（それ自体も置換されていても良く、例えば−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨおよび−ＣＦ３がある。）、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル類（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ；Ｒは、アルキル、複素環アルキル（置換されていても良い。）、複素環などの基であり、それは置換されていても良い。）、ハロゲンもしくはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＯＯＨ、ニトロ、オキソ、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３およびスルホニル、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（そのアルキル基も置換されていても良い。）がある。
使用方法
本発明は、Ｇタンパク質共役Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの拮抗薬または作働薬として有効である一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）によって記載される化合物を提供する。これらの化合物は、循環性および浸潤性のＴリンパ球およびＢリンパ球の数を減らすことで、有用な免疫抑制効果を与える。本発明はまた、Ｓ１Ｐ受容体ファミリー内で活性を示す化合物も提供する。
関連する態様において本発明は、ヒト対象者でのＳ１Ｐ活性の調節が誘発され治療が達成されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物をヒト対象者に投与する段階を有する、Ｓ１Ｐ活性の調節が有用である障害を患うヒト対象者においてＳ１Ｐファミリーの受容体を調節する方法を提供する。
別の関連する態様において本発明は、細胞を１以上の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物と接触させる段階を有する、スフィンゴシン１−ホスフェート受容体１活性の調節方法を提供する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物またはこれの塩あるいはこれを治療上有効量で含む医薬組成物は、ヒトでのＣＮＳ系障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶などがあるが、それらに限定されるものではない）、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺での発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群溶連菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）および肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌などの癌および造血系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）および造血系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、無βリポタンパク血症、肢端チアノーゼ、急性および慢性の寄生虫もしくは感染プロセス、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性もしくは慢性の細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌類、心房異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、α−１抗トリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３療法、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化、動静脈瘻、運動失調、心房細動（持続性もしくは発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心臓気絶症候群、心臓腫瘍、心筋症、人工心肺炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳障害、無秩序性もしくは多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール依存症、慢性炎症症状、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸塩中毒、結腸直腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、ボクサー認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚病変、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性アテローム性動脈硬化症、びまん性レビ小体疾患、拡張型鬱血性心筋症、基底核の障害、中年におけるダウン症候群、ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬剤によって誘発される薬剤誘発運動障害、薬剤過敏症、皮膚炎、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン・バー・ウイルス感染、肢端紅痛症、錐体外路障害および小脳障害、家族性血球貪食性リンパ組織球増多症、致死性胸腺移植片拒絶、フリードライヒ失調症、機能性末梢動脈障害、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、あらゆる臓器もしくは組織の移植片拒絶、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデン−スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎（Ａ）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、多動性障害、過敏反応、過敏性肺炎、高血圧、運動不全障害、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血／再潅流傷害、虚血性卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎臓移植拒絶、レジオネラ、レーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪性浮腫、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性、片頭痛、ミトコンドリア性多系統障害、混合結合組織病、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症（メンシェル、デジェリーヌ・トーマス、シャイ・ドレイガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性病、神経原性筋萎縮症、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹大動脈およびそれの血管枝の閉塞、閉塞性動脈障害、ｏｋｔ３療法、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管復元術、臓器肥大症、骨粗鬆症,、膵臓移植拒絶反応、膵臓癌、悪性腫瘍の腫瘍随伴症候群／高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶反応、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌疾患、モノクローナル高ガンマグロブリン血症および皮膚変化症候群）、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ心術後症候群、子癇前症、進行性核上麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、再潅流損傷、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビ小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、ストレプトコッカス筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ ＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウィルスおよび真菌感染、ウィルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウィルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応ならびに例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生および小児性血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患を含む群から選択される障害の治療において有用である。さらに、そのような化合物は、浮腫、腹水、滲出および浸出、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの障害、再狭窄などの増殖障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化症などの線維障害、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞増殖障害、心筋血管新生、冠動脈および脳側枝、虚血性四肢血管新生、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウィルス誘発血管新生障害、クロウ・深瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病網膜症に関連するものなどの網膜障害、未熟児網膜症、年齢関連の黄斑変性または中枢神経系障害の治療において有用となり得る。さらにこれら化合物は、成長および／または転位に血管細胞の増殖を必要とする疾患であることから、固形腫瘍、悪性腹水、フォン・ヒッペル・リンドウ病、造血系癌ならびに甲状腺過形成（特にはグレーブス病）および嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）および多発性嚢胞腎に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）などの過剰増殖障害に対する活性薬剤として用いることができる。
併用療法
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の治療薬との併用で使用することができる。理解すべき点として、本発明の化合物は、単独でまたは別の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬剤を含むＮＳＡＩＤＳとも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。その他の好ましい組合せは、プレドニソロンを含むコルチコステロイドであり、本発明のＳ１Ｐ作働薬または拮抗薬と組み合せて患者を治療する場合、必要とされるステロイドの用量を徐々に減少させることによって、ステロイド使用による既知の副作用を低減することができ、または無くすことさえできる。関節リウマチ用治療薬であって、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物と組み合せることができるその治療薬の例には、以下のものなどがあるが、以下に限定されるものではない。すなわち、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）と、他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬であって、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦである。本発明のＳ／Ｔキナーゼ阻害薬は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫および後続の炎症カスケードの異なる点で干渉する可能性があり、好ましい例には、キメラ様のＴＮＦ拮抗薬、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（商標名））（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）も含まれ、同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）を同様の理由で効果的に用いることができる。その他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。さらに別の好ましい組合せは、ＩＬ−１８の機能に並行して、依存して、または協働して作用することが可能な自己免疫応答のその他の主要な役割を果すものであり、特に好ましいものは、ＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体を含むＩＬ−１２拮抗薬、またはＩＬ−１２結合タンパク質である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が一部重複するが明確に異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組合せが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬などがある。
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ− ７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物と組み合せることができるクローン病用治療薬好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１、フミラ（ＨＵＭＩＲＡ（商標名））（米国特許第６０９０３８２号）、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン類；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（アボネックス（登録商標）；Biogen）；インターフェロンβ１ｂ（ベタセロン（登録商標）；Chiron／Berlex）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Serono／Inhale Therapeutics）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Enzon／Schering-Plough）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（sinnabidol）、ａ−イムノカイン（a−immunokine）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Anergi）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（calagualine）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（neurovax）、パーフェミドン・アロトラップ（allotrap）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（talampanel）、テリフルノミド（teriflunomide）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（tiplimotide）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ultrahaler）、アンテグラン（Antegran）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Biogen）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる狭心症の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、１硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、２硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミルＨＣｌ、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミベ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリルおよびフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（pseudoephed）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロンおよび硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Maxamine）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（retavase）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／マグカルブ（mag carb）、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（avasimibe）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（emoll）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（desonide）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（nalact）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＷＢおよびスルファサラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプトおよびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド（budenoside）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；セルセプト（登録商標）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、ｈＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（fonotolizumab）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（abetimus））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（lymphostat）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１、フミラ（HUMIRA；商標名）、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版）に記載されている。
医薬組成物および投与形態
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール４００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
本発明での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
用量
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＥＣ５０（すなわち、所定の受容体活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＥＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される有利な化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるＳ１Ｐファミリーの受容体を効果的に調節する。
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Fingl et al., 1975, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″, Ch.1pl参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
用量および投薬間隔は、Ｓ１Ｐファミリーの受容体を調節する上で十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するよう個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して５０％から９０％の天然リガンドの結合阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を１以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
製剤例
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、前記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
本発明はまた、医薬品としての式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物の使用を含む。
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
雑誌論文、特許および公開特許出願を含む全ての参考文献の内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｓ１Ｐ受容体ＧＴＰγＳアッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）および濾過法の両方を用いて行うことができる。いずれの形式も、９６ウェルプレートでのものであり、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５を過剰発現する安定もしくは一過性ＣＨＯヒト細胞系からの膜を利用する。ＤＭＳＯを用いて化合物原液を１０ｍＭとし、１００％ＤＭＳＯを用いて連続希釈を行った。化合物を９６ウェルプレートに移して、全てのアッセイについて１％の最終ＤＭＳＯ濃度とした（アッセイ容量１００μＬについて１μＬ）。冷凍した膜を解凍し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および１０μＭ ＧＤＰを含むアッセイ緩衝液で希釈した。ＳＰＡアッセイの場合、膜をＷＧＡ−ＳＰＡビーズと前混合して、ウェル当たり最終濃度を膜５μｇおよびビーズ５００μｇとする。濾過アッセイの場合、膜を、５μｇ／ウェルでインキュベーションプレートに直接加える。膜または膜／ビーズ混合物５０μＬをアッセイプレートの各ウェルに加えることでアッセイを開始する。次に、０．４ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ ５０μＬを各ウェルに加え、３０分間インキュベートする。１０μＭの標識されていないＧＴＰγＳを用いて非特異的結合を測定する。ＳＰＡアッセイの場合、プレートを回転させ、トップカウント（Topcount）で読取を行う。濾過アッセイの場合、パッカード（Packard）９６ウェルハーベスタを用いてＧＦ−Ｃ濾過プレート上にプレートを回収する。
Ｓ１Ｐ受容体への［ ３３ Ｐ］Ｓ１Ｐ結合の阻害
Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５を過剰発現する一過性トランスフェクションしたＨＥＫ細胞からの膜を用いて、放射性リガンド結合を行った。全ての化合物をＤＭＳＯに溶かし、ＤＭＳＯで連続希釈を行ってから、アッセイ緩衝液を加えた。最終アッセイＤＭＳＯ濃度は１％（体積比）である。［３３Ｐ］Ｓ１Ｐは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）から購入し、全てのアッセイで５０ｐＭで使用する。冷凍した膜を解凍し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液に再懸濁させる。膜を加えて、ウェル当たり膜５から１０μｇとする。冷１μＭ Ｓ１Ｐの存在下に、非特異的結合を測定する。室温で４５から６０分間インキュベーションを行ってから、パッカード９６ウェルハーベスタを用いてＧＦ／Ｃ濾過プレートでの濾過を行う。プレートを乾燥させてから、各ウェルにマイクロシンチ（Microscint）を加え、密閉を行い、トップカウントでのカウンティングを行う。
略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＯ２：二酸化炭素
ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ｄｉｂａｌ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＥＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ν，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨメタノール
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＰＳ−ＤＣＣ：ポリマー担持カルボジイミド
ＰＳ−ＰＰｈ３：ポリマー担持トリフェニルホスフィン
ＲＢＦ：丸底フラスコ
ＲＰ：逆相
Ｒｔ：保持時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｉ−ＰｒＯＨ：２−プロパノール
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＳＦＣ：超流体（Super fluid）クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル。
分析方法
分析方法は、一般手順または実施例の表中のいずれかで定義される。別段の断りがない限り、１Ｈまたは１３Ｃ ΝＭＲデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス（Varian Mercury Plus）４００ＭＨｚまたはブルカー（Bruker）ＤＲＸ４００ＭＨｚ装置で収集したものであり、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示している。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データは、実験の部内で詳細に記載されているか、表１中で小文字の方法文字を用いたＨＰＬＣ条件の表を参照する。
Figure 2010513283
Figure 2010513283
本発明のジ置換オキサジアゾール化合物の製造方法を、図式１に示してある（Ｘ＝ＣＲ３またはＮ）。図式１段階ｉにおいて、好適に置換されたニトリル化合物１（市販されているか、一般手順ＡまたはＢによって製造）を、ヒドロキシルアミンと反応させて化合物２を得る。これらの種類の反応は、文献で確立されている（例えば、Yan et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2006, 16(14), 3679-3683参照）。この反応は代表的には、プロトン性溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）中、還流温度以下の温度（６０℃など）で行う。生成物２は代表的には、混合物を濃縮することで固体として反応混合物から単離される。化合物２はそのまま用いることができる。化合物２の好適な酸または酸塩化物とのカップリングとそれに続く閉環による化合物３の形成を、段階ｉｉに示してある。そのカップリング反応は代表的には、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中にて室温または高温（例えば、２０から１８０℃）で、カップリング試薬（ＨＯＢｔ、ＤＣＣなど）の存在下にカルボン酸と行うか、有機塩基（ＤＩＥＡ、Ｅｔ３Ｎなど）の存在下に酸塩化物と行う。次の閉環反応はイン・サイツにて高温（例えば１６０℃）で完了する（例えばWang et. al., Org. Lett. 2005, 7(5), 925-928参照）。次に、化合物３を、標準的な手法（逆相液体クロマトグラフィーまたはＳＦＣなど）を用いて単離および精製することができる。
一般合成図式
本願で開示の大半の化合物を構築するのに用いた一般合成図式を、下記の図式１から３に記載している。
図式１．４−アルコキシ−ベンゾニトリルの一般合成経路（一般手順Ａ、Ｂ）
Figure 2010513283
図式２．３，５−ジ置換オキサジアゾールの一般合成経路（一般手順Ｃ、ＤおよびＥ）
Figure 2010513283
図式３．酸塩化物の一般合成経路（一般手順Ｆ）
Figure 2010513283
一般手順のリスト
一般手順Ａ：トリフェニルホスフィンを用いる４−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
一般手順Ｂ：ポリマー結合トリフェニルホスフィンを用いる４−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
一般手順Ｃ：ヒドロキシアミジンの製造
一般手順Ｄ：酸からのオキサジアゾール形成
一般手順Ｅ：酸塩化物からのオキサジアゾール形成
一般手順Ｆ：酸からの酸塩化物の形成
一般手順Ｇ：ニトリルからのアルデヒドの形成
一般手順Ｈ：アルデヒドのアミノ化
一般手順Ｉ：アクリル酸エステルによるインドールのアルキル化
一般手順Ｊ：臭化物によるインドールのアルキル化
一般手順Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護
一般手順Ｌ：アリールハライドのアミノ化
一般手順Ｍ：アルキルブロマイドおよびフェノールのミツノブ反応
一般手順Ｎ：脱ベンジル化
一般手順Ｏ：保護１，２−ジオールの脱保護。
一般手順の使用例
一般手順の文字コードは、最終生成物に至る合成経路を構成している。その経路の決定方法の実際の例を、実施例Ａ．３３を用いて以下に示すが、この説明に限定されるものではない。下記の合成図式に示した一般手順Ｄを用いて、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジンから、実施例Ａ．３３である４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジンを製造した。
Figure 2010513283
実施例Ａ．３３への前駆体である３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジンを、経路（Ａ、Ｃ）を用いて製造した。これは下記の合成手順となり、そこでは一般手順Ｄで用いたヒドロキシアミジン原料は、示した順序で手順ＡおよびＣに従うことで得られる生成物である。
Figure 2010513283
一般手順Ａ：トリフェニルホスフィンを用いる４−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
トリフェニルホスフィン（１から３当量、好ましくは１．６当量）および４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（好ましくは１当量）を、窒素雰囲気下にジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフラン（好ましくはテトラヒドロフラン）などの脱水有機溶媒に溶かす。短時間の撹拌後、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート）などのアゾジカルボキシレート（１から３当量、好ましくは１．６当量）を溶液に加え、混合物を数分間攪拌してから、脱水アルコール（１から３当量、好ましくは１．２５当量）を加える。反応混合物を窒素雰囲気下に０から１００℃（好ましくは約２３℃）で、約２から２４時間（好ましくは１６時間）にわたって攪拌する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ａの例示：３−クロロ−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリルの製造
Figure 2010513283
トリフェニルホスフィン（２７．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）の入った丸底フラスコに、脱水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下に短時間攪拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を数分間攪拌し、次に脱水イソプロパノール（６．２３ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で終夜攪拌した。粗生成物を、溶離液として１：４（体積比）酢酸エチル／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。分画を脱水して、３−クロロ−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（１２．２ｇ、９１％）を赤色−橙赤色伴固体として得た。
ＬＣＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．３６分、ｍ／ｚ１５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、４．７５（７重線、１Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
一般手順Ｂ：ポリマー結合トリフェニルホスフィンを用いる４−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたは１、４−ジオキサン（好ましくはテトラヒドロフラン）などの好適な溶媒に溶かしたアルコール（好ましくは１当量）および４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（好ましくは１当量）に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１から３当量、好ましくは２当量）およびジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート）（１から２当量、好ましくは１．５当量）などのアゾジカルボキシレートを加える。混合物を約０から１００℃（好ましくは約２３℃）で、４から２４時間（好ましくは１６時間）にわたり振盪する。粗混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン（好ましくはテトラヒドロフラン）などの好適な溶媒で洗浄する。濾液を減圧下に濃縮乾固させ、残留物について一般手順Ｃを行う。
一般手順Ｂの例示：３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンゾニトリルの製造
Figure 2010513283
ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かしたペンタン−３−オール（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を入れたシンチレーションバイアルに、３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液と、次にＰＳ−ＰＰｈ３樹脂（３５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、負荷量１．４ｍｍｏｌ／ｇ）およびＤＩＡＤ（７６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。バイアルにキャップを施し、室温で終夜振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンゾニトリルを得た。
一般手順Ｃ：ヒドロキシアミジンの製造
ベンゾニトリル（１当量）のメタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水（好ましくはエタノール）などの好適な溶媒中溶液に加える（１から５０当量、好ましくは１．１当量）。反応混合物を約２５から１００℃（好ましくは６０℃）で約２から２４時間（好ましくは１６時間）にわたり加熱する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を真空乾燥し、それについて一般手順ＤまたはＥを行う。
一般手順Ｃの例示
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジンの製造
Figure 2010513283
丸底フラスコに、３−クロロ−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０重量％水溶液、１．８６ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を約６０℃で終夜加熱した。反応完了後、混合物を減圧下に濃縮乾固させて、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジン（５．７６ｇ、９４％）を明黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．０９分、ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、４．６９（７重線、１Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）。
一般手順Ｄ：酸からのオキサジアゾール形成
反応バイアルに、ヒドロキシアミジン（０．９から１．５当量、好ましくは１．１当量）、酸（０．９から１．５当量、好ましくは１当量）、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔまたはポリマー結合ＨＯＢｔ（好ましくはＨＯＢｔ）などのカップリング試薬（１から２当量、好ましくは１当量）、ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、ＤＣＣまたはポリマー結合ＤＣＣなどのカルボジイミド（好ましくはポリマー結合ＤＣＣ）（１．５から３当量、好ましくは３当量）、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン（好ましくはジイソプロピルアミン）などの塩基（１から３当量、好ましくは３当量）およびＤＭＦ、ＤＭＡまたはアセトニトリル（好ましくはアセトニトリル）などの好適な溶媒を加える。反応バイアルにキャップを施し、１００から２００℃（好ましくは１６０℃）で１５から４５分間（好ましくは３０分間）にわたり加熱する（従来の加熱またはマイクロ波加熱、好ましくはマイクロ波加熱）。冷却して室温とした後、粗反応混合物を濾過し、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはアセトニトリル（好ましくはアセトニトリル）などの好適な溶媒で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮乾固させる。粗生成物を、クロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Ｄの例示
４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピリジンの製造
Figure 2010513283
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアミジン（７５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−イソニコチン酸（４１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＰＳ−カルボジイミド（７２０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、負荷量１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）を入れたマイクロ波バイアルに、アセトニトリル（３．５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５６μＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルにキャップを施し、バイオテージ（Biotage）マイクロ波装置にて約１６０℃で約３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をアセトニトリル（４ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（３０％から９０％アセトニトリル、３０分の勾配）によって精製して、４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピリジン１０．２ｍｇ（１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７０分、ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、４．８３（７重線、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
一般手順Ｅ：酸塩化物からのオキサジアゾール形成
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−アルコキシ−ベンズアミジン（好ましくは１当量）のピリジン中溶液に、酸塩化物（１から３当量、好ましくは２当量）のピリジン中溶液を加える。反応混合物を６０から１００℃（好ましくは１００℃）で８から２４時間（好ましくは２０時間）にわたり加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Ｅの例示
３−［３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造
Figure 2010513283
３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（一般手順Ｅによって製造）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、２−メチルベンゾイルクロライド（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を約１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＳＦＣ（ＣＯ２／純粋ＭｅＯＨ；勾配：０．５分間にわたり５％に保持、６．５分間かけて７．３％から５０％での勾配、１分間にわたり５０％で保持）によって精製して、３−［３−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−フェニル］−５−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール（１６．５ｍｇ、１８．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．１８分、ｍ／ｚ３５６．１３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、６Ｈ）。
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾールの製造
Figure 2010513283
３−クロロイソニコチノイルクロライド（約２．６ｍｍｏｌ）（一般手順Ｆによって製造）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）（一般手順Ｂによって製造）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（３０分間かけて０％から５０％酢酸エチル／ヘプタン勾配）によって精製して、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（３−クロロピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール（３２３ｍｇ、７０．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．８８分、ｍ／ｚ３４９．０４（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ＝８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０２、（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、６Ｈ）。
一般手順Ｆ：酸塩化物からの酸塩化物の形成
ジクロロメタン、ジクロロエタン（好ましくはジクロロメタン）などの好適な溶媒中の酸（好ましくは１当量）に、塩化チオニル、オキサリルクロライド（好ましくは塩化チオニル）（１から１００当量、好ましくは３当量）などの塩素化試薬を加える。反応混合物を２０から８０℃（好ましくは約２３℃）で１から２４時間（好ましくは３時間）にわたり攪拌する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を真空乾燥し、それについて一般手順Ｅを行う。
一般手順Ｆの例示：３−メチル−イソニコチノイルクロライドの製造
Figure 2010513283
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に懸濁させた３−メチルイソニコチン酸（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（２６０ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空下に１時間乾燥させて、３−メチル−イソニコチノイルクロライドを得た。
３−メチル−イソニコチノイルクロライドの製造
Figure 2010513283
３−クロロイソニコチン酸（４１３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２０時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に１時間乾燥させて、３−クロロ−イソニコチノイルクロライドを得た。
一般手順Ｇ：ニトリルからのアルデヒドの形成
丸底フラスコに入ったジクロロメタンまたはジクロロエタン（好ましくは１ジクロロメタン）などの好適な溶媒中のニトリル（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）の混合物を冷却して０℃から−６０℃（好ましくは−４０℃）とした。ＤＩＢＡＬの溶液（０．９から２．５当量、好ましくは２．０当量）を滴下し、１５から４５分間（好ましくは３０分間）攪拌し、メタノールで反応停止し、昇温させて室温とし、ロッシェル塩の１０％溶液で処理した。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機層を希水系酸（好ましくは１Ｍ ＨＣｌ水溶液）とともに撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Ｇの例示
３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 2010513283
窒素導入針を刺したセプタムキャップを取り付けた１００ｍＬＲＢＦに、ＤＣＭ（６５．４ｍＬ）中の３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１．５２９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を入れて、橙赤色溶液を得た。反応混合物をアセトニトリル−ドライアイス浴によって冷却して約−４０℃とした。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．６０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を約−４０℃で滴下した。得られた混合物を約−４０℃で約２時間攪拌した。メタノール（０．５ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に約−４０℃で滴下した。氷浴を外し、反応を放置して昇温させて室温とし、ロッシェル塩溶液（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を約３時間高撹拌した。水層を分離した。有機相をで洗浄しブライン、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗黄色油状物を得た。残留物を、４０ｍＬ／分での４０分間かけて０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンとする勾配から、全てのピークが溶出するまで１５％で保持するＲｅｄｉＳｅｐＲＳ１２０ｇカラムを用いるアナロギクス（Analogix）ＦＣシステムによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．７９１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５６、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０４、０．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｔｄ、Ｊ＝１２．０５、６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、６Ｈ）。
一般手順Ｈ：アルデヒドのアミノ化
アミン（０．９から１．２当量、好ましくは１．１当量）、アルデヒド（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）、ポリマー担持水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウム（好ましくはポリマー担持水素化ホウ素シアノナトリウム）などの好適な還元剤（１．５から３．０当量、好ましくは２．０当量）、酢酸（２から２４滴、好ましくは６滴）およびＤＣＭまたはメタノール（好ましくはＤＣＭ）などの好適な溶媒の混合物を室温で４から７２時間、好ましくは２４時間攪拌する。粗生成物を、クロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Ｈの例示
１−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）ベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸の製造
Figure 2010513283
５００ｍＬＲＢＦに、３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．７４５ｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）、３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸エチル（０．５６６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）（Tetrahedron Letter 1991, 32, 36, 4795-4798）およびメタノール（１９７ｍＬ）を入れた。これに、酢酸（０．９０４ｍＬ、１５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約１時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０９５ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で約１７時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応液を減圧下に濃縮して、粗暗黄色油状物を得た。残留物を、５０ｍＬ／分で４５分間かけて０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配とし、次に全てのピークが溶出するまで４０％ＥｔＯＡｃで保持する１２０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムを用いるアナロギクスＦＣＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、無色油状物０．８２０ｇ（１．６２６ｍｍｏｌ）を得た。取得物をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かした。これに、１Ｎ溶液としてのＮａＯＨ（９．０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）、次にＭｅＯＨ（約２５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で約３時間攪拌したところ、ＬＣＭＳで加水分解が完了していることが示された。その反応混合物に、１Ｎ溶液としてのＨＣｌ（９．０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を滴下して、ｐＨを中和した。反応混合物を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して乾固させた。粗白色固体をジエチルエーテルおよびＤＣＭで磨砕し、濾過した。得られた固体を大量の水で洗浄し、乾燥機で終夜乾燥させて、１−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸（０．３７７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳｍ／ｚ：４７６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Η ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１２．６７−１２．２５（ｍ、１Ｈ）、８．２４−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７３−７．３２（ｍ、３Ｈ）、４．９０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝６．４３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、６Ｈ）。
一般手順Ｉ：アクリル酸エステルによるインドールのアルキル化
インドール（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）のアセトニトリルなどの好適な溶媒中溶液に６０℃で、アクリル酸エステル（１．０から２．０当量、好ましくは１．５当量）およびＤＢＵなどの塩基（０．３から１．０当量、好ましくは０．５当量）を加えた。混合物を約５０℃終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＤＣＭに溶かし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、クロマトグラフィーまたは再結晶によってさらに精製する。
一般手順Ｉの例示
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010513283
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５．６ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５５．９ｍＬ）中溶液に約６０℃で、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４５ｍＬ、２３．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、次にＤＢＵ（１．１９３ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約５０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。３０から６０℃石油エーテルからの再結晶によって、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４２ｇ、６９．６％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．０３分、ｍ／ｚ４８２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｊ：臭化物によるインドールのアルキル化
インドール（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）のＤＭＦなどの好適な溶媒中溶液に、ＮａＨ（０．９から１．２当量、好ましくは１．１当量）を加えた。約１５分後、臭化アルキル（０．９から２．０当量、好ましくは１．５当量）を加え、反応混合物を加熱して約５０℃とした。約２４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、溶媒留去して乾固させ、粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Ｊの例示
４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010513283
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１００ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９９９ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０１２ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分後、４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９５ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して約５０℃とした。約２４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶離）によって精製して、４−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３５ｇ、９３％）を無色油状物として得て、それは静置していると固化した。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．５０分、ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
一般手順Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）のＤＣＭなどの好適な溶媒中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５から２５当量、好ましくは２０当量）を加えた。混合物を室温で約８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶によってさらに精製する。
一般手順Ｋの例示
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸の製造
Figure 2010513283
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル・オキサジアゾール（５．２５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１６．７８ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、固体残留物をエーテルで磨砕して、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−］−イル）プロパン酸（４．３５ｇ、９３．０％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝３．０３分、ｍ／ｚ３５６．１３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｔｄ、２Ｈ）、２．８２（ｔｄ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
一般手順Ｌ：アリールハライドのアミノ化
マイクロ波反応バイアルに、アリールフルオリドまたはブロマイド（好ましくはフルオリド）（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）、アミン（０．９から１．５当量、好ましくは１．１当量）炭酸カリウム（１．５から３．０当量、好ましくは２．０当量）およびＤＭＦまたはＤＭＡ（好ましくはＤＭＦ）などの好適な溶媒を加える。反応バイアルにキャップを施し、１４０から２００℃（好ましくは１６０℃）で１５から４５分間（好ましくは３０分間）にわたり冷却しながら加熱する。粗生成物を、クロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Ｌの例示
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の製造
Figure 2010513283
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３６０ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１５４ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２９ｍｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、バイオテージマイクロ波装置にて３０分間にわたり１６０℃で冷却しながら加熱した。混合物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（８ｍＬ）で希釈し、濾過し、分子イオン式（molecular ion directed）ＬＣＭＳによる精製用に８個の小分けサンプルに分けた。分画を合わせ、溶媒留去して淡褐色固体を得て、それを約６０℃で約３時間真空乾燥した。これにより、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（２１２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、収率４４．３％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．４９分、ｍ／ｚ４４０．２０（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ４．８１（ｓ、１Ｈ）、３．９６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、１Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ、７Ｈ）、１２．２２−１２．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７−６．７９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７８、１．９７、１．０６Ｈｚ、２Ｈ）。
一般手順Ｍ：アルキルブロマイドおよびフェノールのミツノブ反応
ＴＨＦなどの好適な溶媒中のトリフェニルホスフィン（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）を、氷浴によって冷却して０℃とした。１５分間撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）を５分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のフェノール（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）およびアルキルブロマイド（０．９から１．２当量、好ましくは０．９当量）を、温度を０℃以下に維持しながら混合物に加えた。混合物を０℃で２時間攪拌してから、徐々に昇温させて室温とし、週末にかけて攪拌する。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Ｍの例示
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸ベンジルの製造
Figure 2010513283
１００ｍＬ丸底フラスコ中、４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（１．４４５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中で合わせた。２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０８ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を６５℃で終夜攪拌した。溶液を冷却し、反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。濾液を濃縮して淡黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸ベンジル（２．０６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．３１分。
一般手順Ｎ：脱ベンジル化
高圧フラスコにパラジウム／炭素（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）を入れ、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）などの好適な溶媒と、次に安息香酸エステル（５０から７０当量、好ましくは６０当量）を加えた。得られた懸濁液を、水素雰囲気下に（約０．２４ＭＰａ（３５ｐｓｉ））室温で２時間振盪した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、無色濾液を濃縮して、生成物を得た。
一般手順Ｎの例示
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸の製造
Figure 2010513283
５００ｍＬ高圧フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）中にて４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸ベンジル（２．０６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を入れた。パラジウム／炭素（０．３２０ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、水素雰囲気下に（約０．３２ＭＰａ（４７ｐｓｉ））室温で６時間振盪させた。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、無色濾液を濃縮して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸（１．５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．０３分；ＭＳｍ／ｚ２５１．３０（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．９９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
一般手順Ｏ：保護１，２ジオールの脱保護
保護ジオール（０．９から１．２当量、好ましくは１．０当量）のＴＨＦなどの好適な溶媒中溶液に、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１．５から２．５当量、好ましくは２．０当量）を加えた。混合物を加熱して７０℃として約２時間経過させた。冷却して室温とした後、１Ｍ ＮａＯＨなどの水系塩基の溶液を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体を大量の水で洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。
一般手順Ｏの例示
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオールの製造
Figure 2010513283
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（８．５５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．４ｍＬ）に加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、メタノール（１．５ｍＬ）を混合物に加え、再結晶し、得られた懸濁液を濾過し、固体を多量の水で洗浄して、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（０．０８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ピュリティ（Purity）ＱＣ）Ｒｔ＝２．９７分；ＭＳｍ／ｚ：４０５．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ８．１６−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６４、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．９７、１０．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．２０、１０．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｔ、Ｊ＝４．０４、５．６９、５．９１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝５．８４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ、６Ｈ）。
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
注ａ：酸も酸塩化物も入手できない。生成物は、４−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジンの製造における副生成物である。
注ｂ：化合物は、ＬＣＭＳ条件下ではイオン化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（バリア・イノバ（Varia Inova）５００ＮＭＲスペクトル装置（ｉ４９９）、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．４４−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、４．６７−５．００（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
注ｃ：化合物は、ＬＣＭＳ条件下ではイオン化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（バリア・イノバ５００ＮＭＲスペクトル装置（ｉ４９９）、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８−８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．９７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）。
注ｄ：化合物は、ＬＣＭＳ条件下ではイオン化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（バリア・イノバ５００ＮＭＲスペクトル装置（ｉ４９９）、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６３（ｍ、ＩＨ）、１．２５−１．４２（ｍ、９Ｈ）。
注ｅ：化合物は、ＬＣＭＳ条件下ではイオン化しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、４．８３（７重線１Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
Figure 2010513283
追加の実施例の製造
（実施例番号１）
３−クロロ−４−イソプロポキシ−安息香酸の製造
Figure 2010513283
丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（６２ｇ、０．２６３ｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、０．０５３５ｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（５００ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下に短時間攪拌し、ＤＢＡＤ（１９．７５ｇ、０．０８５８ｍｏｌ）を加えた。混合物を数分間攪拌してから、脱水イソプロパノール（５．１２５ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に室温で約３時間攪拌後、ＤＢＡＤ（１９．７５ｇ、０．０８５８ｍｏｌ）および脱水イソプロパノール（５．１２５ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を最少量の酢酸エチルに溶かした。ヘプタンを加え、沈殿を濾過によって除去した。濾液をメタノールに取った。濁るまで水を加えた。沈殿を濾過した。メタノール／水沈殿手順をさらに２回繰り返した。濾液をＴＨＦ（２００ｍＬ）および５Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）に取った。混合物を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。水層を２Ｍ ＨＣｌによってｐＨ１から２のさらに酸性とした。濁った懸濁液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固させて、３−クロロ−４−イソプロポキシ−安息香酸（８．４ｇ、７１．４％）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．４２分、ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２１３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号２）
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Figure 2010513283
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を窒素下にＤＭＦ（２１９ｍＬ）に溶かした。混合物を約１１０℃で約１０分間加熱した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした４−シアノベンゾイルクロライド（７．２４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液を約２０分間かけて滴下し、ＬＣＭＳで反応完結が示されるまで反応液を約１１０℃で約４時間加熱した。反応液を氷浴で冷却し、攪拌した水（１０００ｍＬ）に一気に投入した。得られた白色沈殿を減圧濾過によって回収し、水で洗浄した。沈殿をメチレンクロライドに溶かし、１Ｎ ＨＣｌと次にブラインで洗浄した。メチレンクロライドを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。ヘプタンおよびＤＣＭを残留物に加え、ＤＣＭが蒸発し切るまで混合物を加熱し、その後に混合物を放冷した。固体は熱ヘプタンには溶けなかった。得られた固体を減圧濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄して、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１２．５６８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３４０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号３）
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 2010513283
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、窒素下にジクロロメタン（５３５ｍＬ）に溶かした。反応液を、内部温度を測定しながらドライアイス／アセトニトリル浴で冷却して約−４０℃とした。Ｄｉｂａｌ−Ｈの溶液（５８．９ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を約３０分間攪拌し、メタノールで反応停止した。発泡が停止するまで混合物を攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、１０％ロッシェル塩の溶液とともに高速撹拌した。分離した層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を１Ｎ ＨＣｌ約１００ｍＬとともに高速攪拌したところ、溶液は橙赤色から無色となった。ＴＬＣは、混合物が少量の基底線材料を含む１個のスポットのみのクリーンなものとなっていることを示していた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、オフホワイト固体を得た。固体をヘプタンとともに攪拌し、溶媒をピペットを用いて注意深く除去した。固体を真空乾燥して、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（９．１５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．５９分；ＭＳｍ／ｚ：３４３．２６、３４５．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号４）
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 2010513283
アゼチジン−３−カルボン酸（３．７２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）（Synchem）を、酢酸（１６．０３ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かした。これを、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（１２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中懸濁液を撹拌したものに加えた。反応液を約１８時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５．５０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約４時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、沈殿を減圧濾過によって回収し、氷冷メタノールおよび次にエーテルで洗浄した。ＴＬＣでは、不純物がまだ存在していることが示された。固体を、１：１ＥｔＯＡｃ／（６：３：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）に少量の追加ＮＨ４ＯＨを加えたものに溶かした。１：１ＥｔＯＡｃ／（６：３：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）から全て６：３：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨとする混合物にてのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物を溶出した。分画を留去して乾固させて、無色フィルム状油状物を得た。メタノールを加え、混合物を旋回させたが、それの濾過による回収は少量であった。混合物をメタノールに溶かし、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を最少量のメタノールに再懸濁させ、水を加え、混合物を濾過し、水と次にエーテルで洗浄した。残留物を室温で真空乾燥し、次に約６０℃で真空乾燥して微量のメタノールを除去して、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（８．３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．９４分；ＭＳｍ／ｚ：４２８．３１、４３０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋；融点１９４．８から１９５．９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例番号５）
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
Figure 2010513283
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（２．０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロライド（２．１ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２ｍＬ）を、攪拌バーを取り付けた２０ｍＬマイクロ波バイアルに入れる。容器を密閉し、反応液を冷却しながら加熱して２００℃として２５分間経過させる。混合物を、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、淡褐色固体を得た。ＬＣＭＳによる分析により、それが３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、２−クロロ−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノールおよび４−フルオロ安息香酸の３５：３０：２１混合物であることが明らかになった。その混合物について、順相クロマトグラフィーを用いて２回目の精製を行って、５つの分画を得た。分画１、２および３を合わせ、溶媒留去して乾固させて、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（４２０ｍｇ、１４％）１００２３６８３−１４５−Ｐ１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．８５分、ｍ／ｚ３３３．１０（Ｍ−Ｈ）＋。
（実施例番号６）
３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 2010513283
攪拌バーを入れた２５０ｍＬＲＢＦに、２−クロロ−４−シアノ安息香酸（３．０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）、脱水ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０６４ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を入れた。オキサリルクロライド（８．２６ｍＬ、１６．５２ｍｍｏｌ）（２ＭのＤＣＭ中溶液）をゆっくり加え、混合物を窒素下に室温で攪拌した。オキサリルクロライドを加えたところ、ガス発生が始まり、懸濁した固体が溶解し始めた。約２から３時間後、反応液は半透明となった。混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗取得物をピリジン（５０ｍＬ）に溶かし。これに、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（１．２５８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に加熱して約１００℃として約１６時間経過させた。得られた混合物を冷却して室温とした。ピリジンを減圧下に除去し、得られた取得物をＤＣＭおよびＭｅＯＨ混合物（約１：１）で磨砕した。得られた沈殿を室温で数分間放置し、次に濾過によって回収し、１：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物と次に純粋なＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥機で約４８時間乾燥させて、３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１．５２９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．３９（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．６３、２．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（７重線Ｊ＝６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０１Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例番号７）
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミンの製造
Figure 2010513283
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（５．５７ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を、窒素下に乾燥２頸丸底フラスコ加えた。得られた懸濁液を数分間超音波処理し、室温で約９０分間攪拌した。混合物を冷却して約−５０℃とし、メチルリチウム（１４．１３ｍＬ、２２．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。約６０分間で昇温させて約０℃とした後、反応液を冷却して−５０℃とし、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（２．４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を滴下して、反応液の温度を約−５０℃に維持した。反応液を１時間にわたって−５０℃に維持し、終夜昇温させて室温とした。翌日、反応液を冷却して−５０℃とし、３５％ＮＨ４ＯＨ ２１ｍＬを加えることで反応停止した。反応停止した反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ（６０ｍＬで４回）で洗浄した。濾液を回収し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；３０分間かけて３０％から７０％Ｂ（２１．０ｍＬ／分流量）；２１．２×２５０ｍｍサーモハイパープレプ（Thermo Hyperprep）Ｃ１８カラム、粒径８μｍ）によって精製して、２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミンを酢酸塩として得た（３０９ｍｇ；１０．１％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．６１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４−７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（７重線、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．３６−１．３１（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例番号８）
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチルの製造
Figure 2010513283
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミンおよび酢酸（１３２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、撹拌子を取り付けた５ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。アクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、バイアルにキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に（バイオテージ・オプティマイザー（Biotage Optimizer）、３００Ｗ）加熱して約１２０℃として約９０分間経過させた。約９０分後、追加量のアクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１２０℃でさらに６０分間加熱した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；３０分間かけて３０％から７０％Ｂ（流量２１．０ｍＬ／分）；２１．２×２５０ｍｍサーモハイパープレプＣ１８カラム、粒径８μｍ）によって精製して、３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（８３．５ｍｇ；５９．７％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．７８分、ｍ／ｚ＝４５８．２９（Ｍ＝Ｈ）＋。
（実施例番号９）
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸の製造
Figure 2010513283
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（８３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に攪拌した。約２０分後、酢酸を滴下することで反応液を中和した。水系混合物を冷凍し、凍結乾燥した。固体にＤＣＭを加え、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルを加えることで若干濁った溶液を得た。１Ｎ ＨＣｌのエーテル溶液を、白色沈殿が生成するまで滴下した。取得物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸を塩酸塩として得た（６１．５ｍｇ；７０．６％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４４４．２９（Ｍ＝Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．６４、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（７重線、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例番号１０）
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
Figure 2010513283
窒素雰囲気下に１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３．８８ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４．６１ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−オール水和物（３．６８ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（６１．４ｍＬ）中混合物を、室温で約１時間攪拌した。反応混合物に、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズアミジン（５．０ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．５１ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を攪拌し、約１４０℃で約２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（１Ｌ）に投入した。生成物を酢酸エチルと水相との間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬで４回）、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬで２回）および水（３００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（２：１）を用いるフロリジル（Florisil）での溶離によって精製して、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２．７６ｇ、３５．７％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．６９分、ｍ／ｚ３５４．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号１１）
（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）フェニル）メタノールの製造
Figure 2010513283
４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（０．２２０ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６４０ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（０．２７７ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）と次にＨＯＢＴ水和物（０．１９５ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．３００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６４０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を加熱して約１４０℃として約２時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（で溶離ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタノール（０．３３６ｇ、７１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．８０分、ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号１２）
５−（４−（アジドメチル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
Figure 2010513283
（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタノール（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．０４８ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）と次にジフェニルホスホルアジデート（０．０６９ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。約１５時間後、反応混合物をエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ３に投入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶離）によって精製して、５−（４−（アジドメチル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０６６ｇ、６０％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．２２分、ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号１３）
（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミンの製造
Figure 2010513283
５−（４−（アジドメチル）フェニル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０６６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４０ｍＬ）および水（０．１７０ｍＬ）中溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（０．２３７ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を加熱して約６０℃とした。１時間後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離）によって精製して、（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン（４０ｍｇ、６４％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．９７分、ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（製造例番号１）
３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）シクロペンタノン
Figure 2010513283
３−オキソシクロペンタンカルボン酸（０．１２３ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（０．１８４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）と次にＨＯＢＴ水和物（０．１３０ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．２ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を加熱して約１４０℃とし、約４５分間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶離）によって精製して、３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタノン（０．１５６ｇ、５６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７５分、ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（製造例番号２）
３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）プロパン酸
Figure 2010513283
３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタノン（０．１７８ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．９４ｍＬ）およびＤＣＥ（６．９４ｍＬ）中スラリーに酢酸（０．２５４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）と次に３−アミノプロパン酸（０．４９４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物に水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０１７ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。約１５時間後、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）プロパン酸を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．６４分、ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（製造例番号３）
４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）ブタン酸
Figure 2010513283
３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタノン（０．０７８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．０４ｍＬ）およびＤＣＥ（３．０４ｍＬ）の混合物に懸濁させた。これに、酢酸（０．１１１ｍＬ、１．９４５ｍｍｏｌ）と次に４−アミノブタン酸（０．２５１ｇ、２．４３２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。溶液を室温で０．５から１時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（７．６４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で終夜攪拌したところ、ＬＣＭＳは反応が完結していることを示していた。過剰のアミノ酸を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。粗油状物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。
有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残留物を得て、それを２１ｍＬ／分で３０％から１００％ＡＣＮ／５０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を用いる分取ＨＰＬＣ系で精製した。分画１２から１４を合わせ、減圧下に濃縮した。取得物をＭｅＯＨ中で超音波処理した。懸濁した沈殿を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗い、乾燥させて、４−（３−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）ブタン酸、（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．７２分、ｍ／ｚ４０８．２２（Ｍ−Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．０６−７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８９−７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．９９、８．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．６５（ｔｄ、Ｊ＝６．０８、１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．９４、１０．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２４（ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．８１、１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、１Ｈ）および１．４８−１．３８（ｄ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、６Ｈ）。
（製造例番号４）
（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸ベンジル
Figure 2010513283
２５０ｍＬ丸底フラスコで、ＴＨＦ（７９ｍＬ）中にトリフェニルホスフィン（６．５４ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）を加えて、無色透明溶液を得た。溶液を氷浴によって冷却して０℃とした。１５分間撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．１１ｍＬ、２４．９６ｍｍｏｌ）（橙赤色液体）を５分間かけて滴下した。反応混合物は、その工程中にオフホワイト懸濁液となった。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（５．６９ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．００ｍＬ、２３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９．５ｍＬ）中の無色溶液を、温度を０℃以下に維持しながら混合物に加えた。溶液は透明明黄色となった。溶液を０℃で２時間攪拌し、ゆっくり昇温させて室温とし、週末にかけて攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、粗黄色油状物（約２７ｇ）を得た。粗油状物をエーテルに溶かした、次に、ヘプタンを加えた。得られた沈殿を超音波処理し、濾過した。濾液を濃縮し、５０ｍＬ／分で１０分間かけて０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配とし、次に２０％酢酸エチルで２０分間保持するＲｅｄｉＳｅｐＲＳ１２０ｇカラムを用いるアナロギクスシステムによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸ベンジルを白色固体として得た（６．１７ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．８９分、ｍ／ｚ３４３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（製造例番号５）
（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸
Figure 2010513283
５００ｍＬ高圧フラスコにパラジウム／炭素（０．３００ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を入れ、次にＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、次に（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸ベンジル（６．１７ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下に（約０．２４ＭＰａ（３５ｐｓｉ））室温で２時間振盪した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、無色濾液を濃縮して、（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸を白色固体として得た（４．４５ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．１５分、ｍ／ｚ２５３．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（製造例番号６）
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2010513283
（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸（０．３０３ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３６７ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（０．２３１ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＯＢＴ水和物（０．１６３ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。約１．５時間後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．２５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３６７ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を加熱して約１４０℃として約２時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶離）によって精製して、（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．３３９ｇ、７０％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．３６分、ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号１４）
（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオールの製造
Figure 2010513283
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．３３９ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．２４ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＨＣｌの溶液（１．５２４ｍＬ、１．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、追加の１Ｎ ＨＣｌ（２．２８６ｍＬ、２．２８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して７０℃として約２時間経過させた。冷却して室温とした後、１Ｎ ＮａＯＨの溶液（３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体を大量の水で洗浄し、真空乾燥して、（Ｓ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（０．２９４ｇ、９４％）を無色固体とｈして得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７３分、ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号１５）
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2010513283
４−スルファモイル安息香酸（１．４５２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２０ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（１．３８３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＯＢＴ水和物（０．９７５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミドのＤＭＦ（８．２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を加熱して約１４０℃として約２時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶離）によって精製して、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．２８ｇ、５０％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７４分、ｍ／ｚ３９２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例番号１６）
３，３′−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザネジル）ジプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010513283
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５００ｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１７ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．０５６ｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、３−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３３ｍＬ、１．３９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して約６０℃とした。約４８時間後、反応混合物を冷却して室温とし、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶離）によって精製して、３，３′−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザネジル）ジプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、２９％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．４３分、ｍ／ｚ６６７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。さらに、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ、４２％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．１３分、ｍ／ｚ５２１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例番号１７）
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸の製造
Figure 2010513283
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。約３時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥させて、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン酸（０．１７６ｇ、７０％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．５４分、ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号１８）
２，２′−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザネジル）ジ酢酸の製造
Figure 2010513283
２，２′−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザネジル）ジ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンおよびＴＦＡ（３．１０ｍＬ）の混合物を攪拌しながら、それにＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次におよび減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥させて、２，２′−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザネジル）ジ酢酸（６３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８４分、ｍ／ｚ５０８．３８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例番号１９）
２，２′−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザネジル）ジ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製
Figure 2010513283
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４９２ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（６．２５ｍＬ）中混合物をＮ２下に撹拌しながら、それに粉末Ｋ２ＣＯ３（０．１９０ｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）を滴下した。２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ（０．２０３ｍＬ、１．３７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して８０℃として３時間経過させた。反応混合物（懸濁液）を減圧下に濃縮し、取得物をＤＣＭで磨砕し、濾過した。濾液を濃縮し、３０ｍＬ／分で４０分間かけて０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を行うＲｅｄｉＳｅｐＲＳ４０ｇカラムを用いるアナロギクスシステムによって直接精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。これにより、２，２′−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホニルアザネジル）ジ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を粘着性白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．１７分、ｍ／ｚ６３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋および２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．８１分、ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号２０）
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸の製造
Figure 2010513283
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２１ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物をＮ２下に攪拌しながら、それにＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体をエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥させて、２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸（４６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．１４分、ｍ／ｚ４５０．３４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例番号２１）
２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010513283
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０７２６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９６３ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５４ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、次にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。約４８時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得て、それは静置していると固化した。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．４１分、ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号２２）
５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010513283
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸（０．３８０ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６６２ｍＬ）中スラリーに、ＥＤＣ（０．２６３ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＯＢＴ水和物を加えた。約１時間後、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．２８５ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８３１ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を加熱して１４０℃として約１時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０３ｇ、６９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．４３分、ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号２３）
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
Figure 2010513283
５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０３ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７．１５ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン中溶液（３．８６ｍＬ、１５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。約１５時間後、反応混合物を濾過した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．２３０ｇ、７３％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．００分、ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号２４）
２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸の製造
Figure 2010513283
２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３１９ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリイソプロピルシラン（０．０５６ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。約１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体をエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥させて、２−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸（０．１３８ｇ、９３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．００分、ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号２５）
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010513283
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１０８８ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９４ｍＬ）（短時間加熱して４０℃として完全に溶解させた）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４６ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。追加の３−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５３ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で週末にかけて攪拌した。追加の３−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５３ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で終夜加熱し続けた。追加のＫ２ＣＯ３（０．０４１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５３ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗黄色油状物約１７９ｍｇを得た。粗残留物を、３５分間かけて１５ｍＬ／分で０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配とするＲｅｄｉＳｅｐＲＳ１２ｇカラムを用いるアナロギクスシステムによって精製した。分画２３から２８を合わせ、濃縮して、３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を明黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．３９分、ｍ／ｚ５００．７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号２６）
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸ＴＦＡ塩の製造
Figure 2010513283
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９１ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を少量のＤＣＭに溶かした。固体が沈殿するまでエーテルを加えた。混合物を濾過し、エーテルで洗い、乾燥させて、３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸ＴＦＡ塩（７４．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．０４分、ｍ／ｚ４４２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．１８−８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．０７、６．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．９９（Ｊ＝２．０２、８．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（Ｊ＝６．５８、６．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３７（Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．３８（Ｊ＝６．８７、６．８７Ｈｚ、３Ｈ），２．９１−２．８１（ｔ、Ｊ＝７．３２、７．３２Ｈｚ、２Ｈ）および１．３９−１．３３（ｄ、６Ｈ）。
（製造例番号７）
４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure 2010513283
窒素雰囲気下に４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．８９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３．２１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を室温で５分間攪拌した。ＤＢＡＤの溶液（１１．６０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌してから、２−プロパノール（３．０３ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を３０から６０℃の石油エーテル／エーテル（２００ｍＬ）で磨砕し、濾過してホスフィンオキサイドを除去し、粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカで溶離を行うことでさらに精製した。単離した油状物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（４．８５ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）とともに室温で９０分間攪拌した。溶液を２．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で塩基性とし、生成物をＤＣＭと塩基性とした水相との間で分配して、粗４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．５６、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．３２分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄｄ、６Ｈ）。
（製造例番号８）
（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
Figure 2010513283
窒素雰囲気下に、４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５．２１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液を、６０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨと共沸させた。残留固体を、酢酸エチル／３０から６０℃石油エーテル／エーテル混合物（１：２）からの沈殿によって精製して、（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（２．５１ｇ、３３．８％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８９分、ｍ／ｚ２６３．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（製造例番号９）
（Ｓ）−３−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2010513283
窒素雰囲気下に、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（８．７０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２３．７７ｇ、９１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２１８ｍＬ）中混合物を室温で５分間攪拌した。その溶液に、ＤＢＡＤ（２０．８７ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌してから、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３．８７ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２１．８２ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）とともに室温で９０分間攪拌した。溶液を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、生成物をＤＣＭと塩基性とした水相との間で分配した。ＤＣＭを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。その油状物を熱３０から６０℃石油エーテル／エーテル（２００ｍＬ）とともに攪拌し、冷却し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗（Ｓ）−３−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１１．２ｇ）を得た。Ｒｔ２．０６分、ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（製造例番号１０）
（Ｓ，Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンズイミドアミド
Figure 2010513283
窒素雰囲気下に、（Ｓ）−３−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１１．２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３．３１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０．０ｍＬ）中溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＯＨと共沸させた。残留固体を酢酸エチル／３０から６０℃石油エーテル／エーテル混合物（１：２）からの沈殿によって精製して、（Ｓ，Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンズイミドアミド（５．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ２５７．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（製造例番号１１）
４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure 2010513283
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１６０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（１３．８ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（１．８リットル）と水（１．５リットル）との間で分配した。有機層を水（１．０リットル）およびブライン（１．０リットル）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１７．２５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、２．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．０４（ｍ、４Ｈ）。
（製造例番号１２）
Ｎ′−ヒドロキシ−４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
Figure 2010513283
４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１７．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中溶液に、５０％ヒドロキシルアミンの水溶液（４．９ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約６５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（１．８リットル）と水（１．５リットル）との間で分配した。有機層を水（１．０リットル）およびブライン（１．０リットル）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、Ｎ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（１８．６ｇ、９１％）をシン／アンチ異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８５分、ｍ／ｚ２９０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ、４Ｈ）。
（製造例番号１３）
５−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010513283
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（２．５０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、Ｎａ２ＣＯ３（２３．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。無希釈のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（５．５０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を昇温させて室温として６時間経過させる。反応液を水（１００ｍＬ）に投入し、層を分離した。水層を水系にてＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍＬで再抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、５−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．５１ｇ、９５％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．００分、ｍ／ｚ２４９．２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）。
（製造例番号１４）
３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010513283
３−メトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．４８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、室温でプロパルギルアミン（６．１８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に５時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル７５ｍＬで３回洗浄した。水溶液を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチル１００ｍＬで２回で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍＬで洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルで磨砕し、濾過し、真空乾燥して、３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（２．９１ｇ、６０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．０７分、ｍ／ｚ２７２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．５８（ｑ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．５５（広いｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
（製造例番号１５）
２−ヨード−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2010513283
３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．０８５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（４．５０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下に１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和５％チオ硫酸ナトリウム溶液１００ｍＬに投入した。層を分離し、水層を１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。エーテル５０ｍＬずつで３回磨砕することで、残留物から生成物を抽出した。抽出液を濾過し、濃縮して、２−ヨード−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（１．４２ｇ、８９％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．３２分、ｍ／ｚ３９８．５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．５６（広いｓ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、２Ｈ）、３．８２（広いｓ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。
（製造例番号１６）
３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７−ジカルボン酸７−ベンジルエステル
Figure 2010513283
２−ヨード−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ベンジル（９００ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、エチルマグネシウムブロマイド（１．８８８ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を、反応温度を２．５℃以下に維持するような速度で加えた。反応液を窒素下に０℃で１５分間攪拌し、二酸化炭素気流により反応停止した。反応液を濃縮して固体とし、酢酸（０．６０ｍＬ、１０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で１５分間高撹拌した。得られた固体を濾過し、追加の酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。残留物を水＋２Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬに溶かしてｐＨ４とし、エーテル１０ｍＬで２回洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍＬで４回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空乾燥して、３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７−ジカルボン酸７−ベンジルエステル（３７４ｍｇ、５２％）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．２８分、ｍ／ｚ３１６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（広いｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（広いｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例番号２７）
２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステルの製造
Figure 2010513283
７−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（３７０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（２．０５４ｍＬ、２３．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５μＬ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、濃縮した。（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（２６８ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．００ｍＬ）中溶液を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液を塩化アセチル（０．０９２ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で窒素下に４時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３とメチレンクロライドとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として８０：２０／メチレンクロライド：酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製して、２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（１７３ｍｇ、２９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．３４分、ｍ／ｚ５０８．２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、６Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６６（広いｓ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８８（広いｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号２８）
２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
Figure 2010513283
２−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１６０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のトリイソプロピルシラン（０．０６５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ））含有３３％ＨＢｒ溶液／酢酸（２．００ｍＬ）中溶液を室温で窒素下に１０分間攪拌した。エーテル（２０ｍＬ）を加えて、生成物を沈殿させた。得られた固体を濾去し、飽和重炭酸塩溶液（１０ｍＬ）で処理し、メチレンクロライドで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して固体を得て、真空乾燥して、２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１１３ｍｇ、９６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．１４分、ｍ／ｚ３７４．２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号２９）
１−｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−エタノンの製造
Figure 2010513283
２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２．０ｍＬ）中溶液に、アセチルクロライド（７．５０μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１−｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−エタノン（３１ｍｇ、８６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．４６分、ｍ／ｚ４１６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔ０ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号３０）
｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2010513283
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に室温で、炭酸ナトリウム（２８．４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２１ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜続けた。反応液を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、５４％）をオフホワイト泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．３２分、ｍ／ｚ４８８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号３１）
｛２−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル｝−酢酸トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure 2010513283
２−（２−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシラン（０．０１３ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２．０ｍＬ）中溶液に、室温でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えて３時間経過させた。反応液をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、生成物を濾去し、真空乾燥した。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．９９分、ｍ／ｚ４３２．２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）。
（製造例番号１７）
２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2010513283
ピラジン−２−アミン（３．６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（５．２４ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を還流下に９時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌのエーテル中溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリル５０ｍＬで３回磨砕し、濾過し、粗２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、５８％）を非晶質固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
（製造例番号１８）
２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸
Figure 2010513283
水酸化ナトリウム（１．７５４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を、粗２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル（４．５ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）に加えた。反応は発熱的であり、追加的な加熱を行うことなく数分間で進行して完結する。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ５の酸性とした。溶液を分取Ｃ１８カラムに注入し、水で洗浄し、２０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶離を行った。生成物分画を合わせ、濃縮して、２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、６％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ１７６．１８（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例番号３２）
３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
Figure 2010513283
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中溶液を、ヒューニッヒ塩基（０．５４２ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９０ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）で、室温にて１５分間、４０℃にて３０分間処理した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、１００℃で４５分間加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をと飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）とメチレンクロライド（１０ｍＬで２回）の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、９：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮して、３−［３−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１３３ｍｇ、２５％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝４．３１分、ｍ／ｚ３７０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｄｄ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号３３）
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
Figure 2010513283
２５ｍＬマイクロ波管中、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾイルクロライド（０．４８３ｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．２７２ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中で合わせて、橙赤色溶液を得た。容器にキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に（バイオテージ・オプティマイザー、３００Ｗ）２００℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を除去して黄色固体を得て、それを水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）によって抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し（３０ｍＬで２回）、濃縮して黄色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．３ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（３０＿９５ＮＨ４ＯＡｃ４ｍＧＣ８．ｏｌｐ）Ｒｔ＝３．２２分；ＭＳｍ／ｚ：４４５．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ｄ−ＤＭＳＯδｐｐｍ８．１７−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６４、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、６．２９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、１２Ｈ）。
（製造例番号１９）
２−（４−（クロロカルボニル）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010513283
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸（０．７６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．１ｍＬ）中で入れて無色懸濁液を得た。ＤＭＦ ５滴を溶液に加えた。反応混合物を氷浴によって冷却した。オキサリルクロライド（０．３９６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を外し、溶液を室温で４０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、２−（４−（クロロカルボニル）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率１０５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１０（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
（実施例番号３４）
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）酢酸の製造
Figure 2010513283
２５ｍＬマイクロ波反応バイアルに、２−（４−（クロロカルボニル）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を入れ、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．４５９ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）を加えた。容器にキャップを施し、マイクロ波照射下に（バイオテージ・オプティマイザー、３００Ｗ）反応液を２００℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、反応混合物を撹拌したＨＣｌ（１０％、１００ｍＬ）に投入し、得られた懸濁液を濾過し、固体をＨＣｌによって洗浄し（５％、１０ｍＬで２回）、乾燥させて灰色固体を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；２５．０分間かけて３０％から９５％Ｂ（流量２１．０ｍＬ／分）；２１．２×２５０ｍｍサーモハイパープレプＣ１８カラム、粒径８μｍ）によって精製して、２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ）酢酸（０．２４６ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳｍ／ｚ：３８９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ｄ−ＤＭＳＯδｐｐｍ１３．２８−１３．０７（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６４、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例番号３５）
５−（６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
Figure 2010513283
２５ｍＬマイクロ波反応バイアルに、アセトニトリル（２．４０３ｍＬ）中で（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．１ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、６−ブロモニコチン酸（０．０９７ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．０９９ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を入れた。ＨＯＢＴ（０．０７４ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を１回で加え、得られた懸濁液を室温で１０分間攪拌した。ＤＩＥＡ（０．１６８ｍＬ、０．９６２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を、マイクロ波照射下に（バイオテージ・オプティマイザー、３００Ｗ）１２０℃で３０分間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を水によって洗浄し（５０ｍＬで２回）、濃縮して黄色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、５−（６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１２８ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．７４分；ＭＳｍ／ｚ：４４９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ８．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．２５、０．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．６８、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．６２、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝０．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．６８、０．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３−４．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ、６Ｈ）。
（製造例番号２０）
（Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド
Figure 2010513283
３−ブロモ−４−イソプロポキシベンゾニトリル（０．６８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．２０８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して、（Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．７６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．８９分；ＭＳｍ／ｚ：２７５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号３６）
４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 2010513283
撹拌子を取り付けた２５ｍＬマイクロ波バイアルに、４−シアノベンゾイルクロライド（０．４ｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．５ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を入れて、橙赤色溶液を得た。容器にキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に（バイオテージ・オプティマイザー、３００Ｗ）、２００℃で２０分間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％、１５０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）混合物との間で分配し、ＤＣＭ層を排液し、水層をＤＣＭによって抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＤＣＭ層を水によって洗浄し（２０ｍＬで２回）、濃縮して白色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．６３８ｇ、１．６６０ｍｍｏｌ、９１％収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｃ）Ｒｔ＝３．１７分；ＭＳｍ／ｚ：３８６．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ８．４０−８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、０．６１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例番号３７）
４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドの製造
Figure 2010513283
窒素導入針を刺したセプタムキャップを取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコにて、ＤＣＭ（３３．３ｍＬ）中に４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．６４ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）を入れて、無色溶液を得た。反応混合物をアセトニトリル−ドライアイス浴によって冷却して−４０℃としたところ、それは白色懸濁液となった。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（３．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。それを−４０℃でさらに６０分間攪拌した。メタノール（０．１３５ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下して反応停止した。次に、混合物全量を、撹拌したロッシェル塩（２００ｍＬ）に投入した。それを室温で４時間攪拌し、それを分配し、水層をＤＣＭによって抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせたＤＣＭ層を水（６０ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮によって橙赤色油状物１．０４ｇを得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．５５１ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ｃ）Ｒｔ＝３．１７分；ＭＳｍ／ｚ：３８８．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．６４、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例番号３８）
３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
Figure 2010513283
４−（３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．５５１ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（４Å、８から１２メッシュ、１３０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．０３７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（４ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（６ｍＬ）に加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮して灰色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．６１ｇ、１．３６６ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．３１分；ＭＳｍ／ｚ：４３５．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ８．２５−８．１９（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．６３、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、４．８６−４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、７Ｈ）。
（実施例番号３９）
５−（５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの製造
Figure 2010513283
撹拌子を取り付けた２５ｍＬマイクロ波バイアルに、３−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．２５ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（０．１３３ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を入れた。容器にキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に（バイオテージ・オプティマイザー、３００Ｗ）加熱して２３０℃として３０分間経過させた。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮し、残留物に塩化第二鉄水和物（０．８ｇ）、濃塩酸（２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を加えた。溶液を６５℃で２０分間加熱し、水系混合物をＤＣＭによって抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせたＤＣＭ層をＦｅＣｌ３溶液（２０ｍＬで２回）、次に水（２０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（ブライン、ＭｇＳＯ４）、濃縮してを黄色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、５−（５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率３９．３％）を淡黄色固体として得た。
（実施例番号４０）
５−（５−（４−ホルミルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの製造
Figure 2010513283
５−（５−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．０４３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）に加えて無色溶液を得た。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、５−（５−（４−ホルミルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０７７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、収率１０２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．８８分；ＭＳｍ／ｚ：３３４．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号４１）
１−（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸の製造
Figure 2010513283
密閉バイアル中、５−（５−（４−ホルミルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０７７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（０．０２８ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１１．５５ｍＬ）およびＤＣＥ（１１．５５ｍＬ）中で合わせた。酢酸（０．０６６ｍＬ、１．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＭＰ−水素化シアノホウ素（０．２６５ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約２４時間攪拌した。溶液を濾過し、固体をメチレンクロライドおよびメタノールで洗浄し、濾液を濃縮して白色固体を得て、それをメタノール（５ｍＬ）によって再結晶して、１−（４−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率２５．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳｍ／ｚ：４２０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ｄ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ８．３５−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．１７−８．１１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、８．６９Ｈｚ、３Ｈ）、４．９８−４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例番号４２）
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルの製造
Figure 2010513283
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、４−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（７２０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（８８０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８７３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６４８ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．４７８ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにキャップを施し、マイクロ波照射（最大３００Ｗ）によって加熱して１６０℃として２５分間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アナロギクスシステム、ヘプタン／酢酸エチル、３０分間かけて０％から４５％酢酸エチル；８０ｇカラム、流量６０ｍＬ／分）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ロータリーエバポレータによって留去し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（３４７ｍｇ、２３．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．１９分、ｍ／ｚ３８０．４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ））δｐｐｍ８．２２−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、４．８２（ｔｄ、１Ｈ）、１．９０（ｑ、２Ｈ）、１．６７（ｑ、２Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、６Ｈ）。
（実施例番号４３）
１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
Figure 2010513283
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）を入れ、冷却して−４０℃とした。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．８６９ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり加え、反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびロッシェル塩水溶液（４ｍＬ）を加えることで反応停止した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＨＣｌ ３ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって留去してＴＨＦを除去した。取得物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アナロギクス、４０ｇカラム、３０分間かけて０％から４０％酢酸エチル／ヘプタン、流量３０ｍＬ／分）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（１４４ｍｇ、４８％）を粘稠黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．１１分、ｍ／ｚ３８３．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号４４）
３−（（１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）メチルアミノ）プロパン酸、トリフルオロ酢酸の製造
Figure 2010513283
２０ｍＬバイアルに１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（４６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、メタノール（２．５ｍＬ）、３−アミノプロパン酸（１０．７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３４ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにキャップを施し、混合物を約３０分間室温で攪拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム（７．５５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ；２１．０ｍＬ／分で３０分間かけて３０％から９５％Ｂ；ＵＶλ＝２５４ｎｍ；サーモハイパープレプＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製した。生成物を含む分画をロータリーエバポレータによって溶媒留去し、凍結乾燥して、３−（（１−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）メチルアミノ）プロパン酸（２７ｍｇ、４０％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．０７分、ｍ／ｚ４５６．２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール）δｐｐｍ８．２２（ｄ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．８０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、４Ｈ）。
（実施例番号４５）
Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンの製造
Figure 2010513283
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（０．０５７ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）および酢酸（０．１２５ｍＬ、２．１８８ｍｍｏｌ）を、撹拌子を取り付けた２５ｍＬフラスコに入れた。混合物を室温で窒素下に約１０分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（２７．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ；２１．０ｍＬ／分で３０分間かけて４０％から８０％Ｂ；ＵＶλ＝２５４ｎｍ；サーモハイパープレプＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ロータリーエバポレータで留去し、凍結乾燥して、Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−］，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（１３０．９ｍｇ、６４．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．５９分、ｍ／ｚ４５８．６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．１３（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、４．８２（７重線、１Ｈ）、４．１５（ｐ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、４Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）１．２６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例番号４６）
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）プロパン−１，２−ジオールの製造
Figure 2010513283
Ｎ−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（１０８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．７７８ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で窒素下に９０分間加熱した。加熱を停止し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．７７８ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加えることで反応液を中和した。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた水溶液を、０．１Ｎ ＮａＯＨを加えることで塩基性としたところ（ｐＨ約９）、その時点で白色沈殿が生成した。固体を減圧濾過によって回収し、０．１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した（１０ｍＬで３回）。固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（３１．７ｍｇ、３２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．９０分、ｍ／ｚ４１８．４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール）δｐｐｍ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、４．７８（７重線、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号４７）
（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸メチルの製造
Figure 2010513283
２頸丸底フラスコに、２−（ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル）酢酸メチル（０．２３５ｍＬ、１．１０９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１４６５ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。混合物を窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２２１ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を数分間攪拌した。４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３８０ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で９０分間攪拌し、終夜昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えることで反応停止した。混合物を分離し、水層をエーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、オフホワイト固体を得た。その固体をＭｅＯＨで磨砕し、減圧濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄した（１０ｍＬで３回）。回収固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸メチル（３２５ｍｇ、７３．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．２２分、ｍ／ｚ３９９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．８３（７重線、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号４８）
トランス−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルの製造
Figure 2010513283
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２３４ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中懸濁液を窒素下に撹拌しながら、それに、水浴を適所に置いて反応を２５から３０℃に維持して、ＮａＨ（４２．６ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。水素発生が完了した後、（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸メチル（３８６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中溶液を、反応温度を３５℃以下に維持しながら滴下した。添加完了後、反応液を室温で１時間３０分攪拌し、昇温させて５０℃として２時間経過させた。水５０ｍＬを反応液に加え、反応液を室温で終夜撹拌状態とした。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ ７５ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ；２１．０ｍＬ／分で３０分間かけて３０％から１００％Ｂ；ＵＶλ＝２５４ｎｍ；サーモハイパープレプＨＳＣ１８、８μｍ、２５０×２１．２ｍｍカラム）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、トランス−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１５５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．２７分、ｍ／ｚ４１３．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．０８（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、４．８２（７重線、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．１２（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号４９）
トランス−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の製造
Figure 2010513283
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１１１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中懸濁液に、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に室温で終夜攪拌した。酢酸を加えることで反応混合物を中和し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液数滴で酸性とした（ｐＨ約２）。白色固体が沈殿し、それを濾過によって回収し、０．１Ｎ ＨＣＬで洗浄し（５ｍＬで３回）、真空乾燥して、トランス−２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸を得た（６４ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．９９分、ｍ／ｚ３９９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．０７（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、４．８２（７重線、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｔｄ、１Ｈ）、１．４６（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号５０）
５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2010513283
５ｍＬマイクロ波バイアルに入った２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（３３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１６時間攪拌した。次に、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（１５０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）（一般手順Ｂによって製造）を加え、反応液をマイクロ波照射下に（最大３００Ｗ）加熱して１５０℃として２０分間経過させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮し、流量３０ｍＬ／分で３０分間かけて０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンとする勾配でのＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇカラムを用いるアナロギクスシステムによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ロータリーエバポレータによって留去し、真空乾燥機で乾燥させて、５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４６．２ｍｇ、１５．５％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．４０分、ｍ／ｚ４５６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、４．８２（７重線、１Ｈ）、４．７０（ｄ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号５１）
３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（イソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸の製造
Figure 2010513283
５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に約３０分間攪拌した。３０分後、エーテルを混合物に濁るまでゆっくり加えたところ、白色沈殿が生成した。固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄した（１０ｍＬで３回）。回収固体を真空乾燥機で乾燥させて、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（イソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールをＴＦＡ塩として得た（２６．７ｍｇ、６２．６％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．２９分、ｍ／ｚ３５６．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ９．４６（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、４．８３（７重線、１Ｈ）、４．６４（ｄ、４Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号５２）
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸メチルの製造
Figure 2010513283
撹拌子を取り付けた２ｍＬマイクロ波バイアルに、３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５−（イソインドリン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１６．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。アクリル酸メチル（８．４５μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を加え、バイアルにキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に（３００Ｗ）加熱して９０℃として２０分間経過させた。２０分後、追加のアクリル酸メチル（８．４５μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを再密閉し、マイクロ波照射下に（３００Ｗ）加熱して１１０℃として４０分間経過させた。反応液を濃縮し、終夜真空乾燥して、粗３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸メチルを黄色油状物として得た（２１．６ｍｇ、１０４％）。生成物をそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．８５分、ｍ／ｚ４４２．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例番号５３）
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸塩酸の製造
Figure 2010513283
３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸メチル（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で窒素雰囲気下に約４時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌを加えることで、反応混合物をｐＨ１の酸性としたところ、沈殿が生成した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄した（５ｍＬで３回）。固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、３−（５−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イソインドリン−２−イル）プロパン酸を塩酸塩として得た（１０．２ｍｇ、４６．２％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８６分、ｍ／ｚ４２８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１２．１２（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、４．８３（７重線、１Ｈ）、４．７２（ｓ、４Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号５４）
（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸メチルの製造
Figure 2010513283
２頸丸底フラスコに２−（ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル）酢酸メチル（０．２３５ｍＬ、１．１０９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１４６５ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。混合物を、窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２２１ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を数分間攪拌した。４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３８０ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で９０分間攪拌し、終夜昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えることで反応停止した。混合物を分離し、水層をエーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、オフホワイト固体を得た。固体をＭｅＯＨで磨砕し、減圧濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄した（１０ｍＬで３回）。回収固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸メチル（３２５ｍｇ、７３．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．２２分、ｍ／ｚ３９９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．８３（７重線、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号５５）
（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸の製造
Figure 2010513283
（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸メチル（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で窒素下に２時間攪拌した。沈殿が生成するまで１Ｎ ＨＣｌを加えて反応液を酸性とした。固体を濾過によって回収し、０．２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、（Ｚ）−３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）アクリル酸（８．２ｍｇ、２８．３％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．６４分、ｍ／ｚ３８５。１２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１３．１１−１２．２０（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、４．８１（７重線、１Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）。
（実施例番号５６）
３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリンの製造
Figure 2010513283
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（０．５ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロ安息香酸（０．４１３ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．４９６ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３６８ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）を８０ｍＬマイクロ波バイアルに入れ、アセトニトリル（１２．０１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌してから、ＤＩＥＡ（０．８４０ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて加熱して１２０℃として３０分間経過させた。ＴＬＣ（５０％ＥＡ／ヘプタン）では、４個のスポットＲｆ０．８、０．６、０．５および０．３が示された。ＬＣＭＳ（２００７＿９３４９）は、ＵＶにより（Ｍ＋Ｈ）３６４．３１に１６％（２．６１分）を示した。溶媒を除去し、粗取得物をＦＣＣ（５０％ＥＡ／ヘプタン）によって精製して、３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（５３４ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｂ）は、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．１２にＵＶにより９９％（３．１０分）、ＥＬＳＤにより９２％（３．０６分）を示した。
（実施例番号５７）
３−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸の製造
Figure 2010513283
３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）および３−オキソシクロブタンカルボン酸（６２．７ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２８０μＬ）溶液に室温で、酢酸（８４２μＬ、１４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌してから、水素化ホウ素シアノナトリウム（１７．２５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳ（２００７＿９４７６）は、（Ｍ＋Ｈ）４６２．１６への換算でＥＬＳＤにより４３％（２．９０分）を示した。溶媒を除去し、粗取得物をＦＣＣ（５０％ＥＡ／ヘプタン）によって精製して、３−（３−クロロ−４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１３５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｂ）は、（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．１２にＵＶによって１００％（３．０６分）を示した。
（製造例番号２１）
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン
Figure 2010513283
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシ−４−イソプロポキシベンズイミドアミド（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸（０．６６０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７３７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．９９２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６８０ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で合わせた。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過して、反応液中で生成した尿素を除去し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、ＦＣＣ（５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（７２９ｍｇ、２．２１１ｍｍｏｌ、収率５０．６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｂ）３．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋３３０．１３。
（製造例番号２２）
３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸
Figure 2010513283
４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（２５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１４７８μＬ）中溶液に室温で、３−オキソシクロブタンカルボン酸（６０．５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と次に酢酸（８１４μＬ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌してから、水素化ホウ素シアノナトリウム（１６．６７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をＦＣＣ（５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、３−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１３９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（表Ａ、方法ｂ）２．８９分、（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．２０。
（実施例番号５８）
２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミンの製造
Figure 2010513283
乾燥させた２頸丸底フラスコに窒素下にて、無水セリウム（ＩＩＩ）クロライド（５．５７ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を数分間超音波処理し、室温で９０分間攪拌した。混合物を冷却して−５０℃とし、メチルリチウム（１４．１３ｍＬ、２２．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。６０分経過させ、昇温させて０℃とした後、反応液を冷却して−５０℃とし、反応液の温度を−５０℃に維持するように、４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（２．４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）（一般手順Ｘによって製造）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を１時間にわたり−５０℃１時間に維持し、終夜昇温させて室温とした。翌日、反応液を冷却して−５０℃とし、３５％ＮＨ４ＯＨ ２１ｍＬを加えることで反応停止した。反応停止した反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した（６０ｍＬで４回）。濾液を回収し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；３０分間かけて（２１．０ｍＬ／分流量）３０％から７０％Ｂ；２１．２×２５０ｍｍサーモハイパープレプＣ１８カラム、粒径８μｍ）によって精製して、２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミンを酢酸塩として得た（３０９ｍｇ；１０．１％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．６１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４−７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（７重線、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．３６−１．３１（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、６Ｈ）。
（製造例番号２３）
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル
Figure 2010513283
撹拌子を取り付けた５ｍＬマイクロ波バイアルに、２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−アミン、酢酸（１３２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。アクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、バイアルにキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に（バイオテージ・オプティマイザー、３００Ｗ）加熱して１２０℃として９０分経過させた。９０分後、追加のアクリル酸メチル（５２．６ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃でさらに６０分間処理した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；３０分間かけて（２１．０ｍＬ／分流量）３０％から７０％Ｂ；２１．２×２５０ｍｍサーモハイパープレプＣ１８カラム、粒径８μｍ）によって精製して、３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（８３．５ｍｇ；５９．７％）を得た。ＬＣＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．７８分、ｍ／ｚ＝４５８．２９（Ｍ＝Ｈ）＋。
（実施例番号５９）
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸の製造
Figure 2010513283
３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸メチル（８３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に攪拌した。２０分後、酢酸を滴下することで反応液を中和した。得られた水系混合物を冷凍し、凍結乾燥した。凍結乾燥後に得られた固体をＤＣＭに取り、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルに取って、わずかに濁った溶液を得た。１Ｎ ＨＣｌのエーテル中溶液を、白色沈殿が生成するまで滴下した。取得物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、３−（２−（４−（３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸を塩酸塩として得た（６１．５ｍｇ；７０．６％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４４４．２９（Ｍ＝Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．６４、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（７重線、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、６Ｈ）。

Claims (29)

  1. 下記式Ｉの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
    Figure 2010513283
     ［式中、
    Ｌは、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）（Ｃ３）アルキル、テトラヒドロベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロイソインドリル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良い５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いチアゾリルまたは置換されていても良いチエニルであり；
    Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
    Ｒ３は、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ４−Ｃ５）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−イミダゾリル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−モルホリニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いフェニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−置換されていても良いピペラジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チエニル、テトラヒドロフラニルまたはチアゾリルであり；
    Ｒ６はＨであり；
    ただし、
    Ｒ１は、置換されていても良いシクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは−ＮＨ−シクロヘキシルによっては置換されておらず；
    Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり；
    Ｒ３が置換されていても良い（Ｃ１）アルキルである場合、Ｌ−Ｒ１はシクロヘキシルおよび−ＣＨ２−シクロヘキシル以外であり；
    ただし、当該化合物は下記のもの
    Figure 2010513283
     以外である。］
  2. Ｒ１が、独立にＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、オキソ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２−置換されていても良いピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジニル、
    Figure 2010513283
     から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    ＲがＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
    各Ｒ９が独立にＨまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が下記式Ｉａの化合物
    Figure 2010513283
     であり、Ｌが結合である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良いインドリルである、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、
    Figure 2010513283
     であり、ｙが１または２である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｌが、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、置換されていても良い−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジルオキシ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いイミダゾリル、モルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシ、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いチエニルであり；
    Ｒ２が、Ｃｌであり；
    Ｒ３が、イソプロピルであり；
    Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
  7. ＬがＣＨ２であり、Ｒ１が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、独立にＦ、ジメチルアミノおよびフェノキシから選択される１以上の置換基によって置換されている、請求項７に記載の化合物。
  9. 下記式ＩＩの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
    Figure 2010513283
     ［式中、
    Ｙは結合であり；
    Ｌは結合またはＣＨ２であり；
    Ｒ１は、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良いインドリルまたは置換されていても良いフェニルであり；
    Ｒ２はＣＦ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、モルホリニルまたは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルであり；
    Ｒ６はＨである。］
  10. Ｒ１が置換されていても良いフェニルであり、Ｒ３がモルホリニルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、独立にＣｌ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Figure 2010513283
     から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い、請求項１０に記載の化合物。
  12. 下記式ＩＩＩの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
    Figure 2010513283
     ［式中、
    ＤはＣＨまたはＮであり；
    Ｙは結合であり；
    Ｌは結合であり；
    Ｒ１は置換されていても良いフェニルであり；
    Ｒ２はＨであり；
    Ｒ３はＨであり；
    Ｒ６は置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。］
  13. Ｒ１がＣｌおよびイソプロポキシで置換されている、請求項１２に記載の化合物。
  14. 下記式（ＩＶ）を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
    Figure 2010513283
     ［式中、
    ＸはＮまたはＣＲ４であり；
    Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは−ＣＨＲ５であり；
    Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ７−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）−であり；
    Ｒ１は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−アリール、アルキルスルファニルアルキル、置換されていない（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＲ９、置換されていても良い−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２−Ｒ９または置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ１は置換されているシクロペンタチオフェン、ハロチオフェン、置換されているインダンおよび置換されているクロメノン以外であり；
    Ｒ２およびＲ６は同一でも異なっていても良く、独立にＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロまたは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ３は、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９、−ＣＯ−ＯＲ９、−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ９）、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９および置換されていても良い直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル鎖（このアルキル鎖内に組み込まれた−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｎ−または−Ｏ−基を有していても良い。）であり；ＹがＯである場合、Ｒ３はアルキルジアゼパン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２以外であり、Ｙが−ＣＨ２−である場合、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨ以外であり；
    またはＹは結合であり、Ｒ３は置換されていても良いモルホリノであり；
    Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮまたはハロであり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ７またはＲ７の各場合は独立に、Ｈまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、置換されていても良いＣＨ３または−ＣＯＲ９であり；
    Ｒ９は、水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環または置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
    ｎは１、２、３または４であり；
    ただし、
    Ｒ１は、置換されていても良いフラニルおよび−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いフラニル以外であり；
    Ｒ３は、置換されていても良いキノリニル以外であり；
    Ｒ９は、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニルおよび置換されていても良いキノリニル以外であり；
    Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、置換されていても良いシクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルまたは置換されていても良いシクロヘキシルによって置換されておらず；
    Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルによって置換されておらず；
    Ｒ３がＣＨ３または４−クロロフェニルメチルである場合、Ｌ−Ｒ１はシクロプロピル、シクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり；
    ＹがＯである場合、Ｒ３は−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−置換されていても良いイソオキサゾリルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり；
    Ｌが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ１は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり；
    Ｌが結合である場合、Ｒ１は置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いナフチル、−ＣＨ２−置換されていても良いナフチル、−ＣＨ２−Ｏ−置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピラゾリルおよびテトラヒドロベンゾフラニル以外であり；
    当該化合物は、
    Figure 2010513283
     ではなく、
    当該化合物は、
    Figure 2010513283
     （Ｒ３は置換されていても良いピペラジニルまたは置換されていても良いフェニルである。）ではなく、
    当該化合物は、
    Figure 2010513283
     （式中、
    Ｒ１は、置換されていても良いピリジンまたは３−クロロフェニルであり、−Ｙ−Ｒ３は、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いフェニル；
    −Ｏ−置換されていても良いピリジニル；
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３；
    −ＣＨ２−置換されていても良いピペラジニル；
    −Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ９）アルキル；
    −ＣＨ２−モルホリニル；または
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピリジニルである。）ではなく；
    ただし、当該化合物は、
    Figure 2010513283
     （式中、
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２であり；
    Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり；
    Ｒ２は、ＨまたはＯＣＨ３であり；
    Ｒ３は、ＣＨ３またはＯＣＦ３であり；
    Ｒは、ＨまたはＮＯ２である。）ではなく、；
    ただし、当該化合物は、
    Figure 2010513283
     ではなく
    ただし、当該化合物は
    Figure 2010513283
     （式中、
    Ｒ１は、フェニル、４−クロロフェニル、ピペリジニルまたはチエニルである。）ではない。］
  15. 各置換基または存在しても良い置換基が独立に、１以上のＲ１０基であり；Ｒ１０が、置換されていても良いアルキル、アルケニル、置換されていても良いアルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａ、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、スルホニル、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノであり；Ｒａがアルキル、複素環アルキルまたは複素環であり；ｐが１または２である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 下記式（ＩＶａ）を有する請求項１４に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
    Figure 2010513283
     ［式中、
    Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
    Ｒ１は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
    Ｒ３は、直鎖もしくは分岐の置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ８）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。］
  17. Ｒ２がＣｌまたはＣＦ３である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ２がＣｌである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 下記式（ＩＶｂ）を有する請求項１４に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
    Figure 2010513283
     ［式中、
    Ｌは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
    Ｒ１は、トリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、メチルピラジニル、エタノニルフェニル、フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンゾニトリル、ジエチルアミノフェニル、チオフェニル、Ｎ−メチルピロリル、ハロピリジニルまたはメチルピリジニルであり；
    Ｒ３は、イソブチル、シクロプロピルメチル、３−メトキシプロピル、１−エチルプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロエチルである。］
  20. 下記式（ＩＶｃ）を有する請求項１４に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
    Figure 2010513283
     ［式中、
    Ｌは、結合または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
    Ｒ１は、トリル、ピリジニル、メチルピラジニル、フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンゾニトリル、チオフェニル、Ｎ−メチルピロリルまたはハロピリジニルであり；
    Ｒ３は、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、３−メトキシプロピル、１−エチルプロピル、ｓｅｃ−ブチルまたはイソプロピルである。］
  21. Ｒ３がイソプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１がトリルまたはハロピリジニルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１がクロロピリジニルまたはフルオロピリジニルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. 請求項１、９、１２または１４のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および製薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  25. 治療を必要とする対象者に対して治療上有効量の１以上の化合物を投与する段階を有する免疫障害を治療するための医薬を製造する上での請求項１、９、１２もしくは１４のいずれかの記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
  26. 前記免疫障害が自己免疫障害である、請求項２５に記載の使用。
  27. 前記自己免疫障害が、関節リウマチ、活動性慢性肝炎、アジソン病、抗リン脂質症候群、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性無胃酸症、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、ルポイド肝炎、混合結合組織病、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、狼瘡、関節リウマチ、Ｂ型インシュリン耐性、潰瘍性大腸炎またはヴェーゲナー肉芽腫症である、請求項２６に記載の使用。
  28. 中枢神経系障害を治療するための医薬の製造における請求項１、９、１２もしくは１４のいずれかに記載の１以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
  29. 多発性硬化症を治療するための医薬の製造における請求項１、９、１２もしくは１４のいずれかに記載の１以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
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