JP2010513283A - 新規なオキサジアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
新規なオキサジアゾール化合物類、このような化合物を含む医薬組成物ならびに特には有用な免疫抑制効果を提供することでS1Pファミリー受容体活性の調節に関連する疾患を治療する上でのGタンパク質共役型受容体のS1Pファミリーの作働薬もしくは拮抗薬としてのこの化合物もしくは組成物の使用が開示される。
Description
スフィンゴシン−1−ホスフェート(S1P)は、スフィンゴミエリン生合成経路の一部であり、複数の生体プロセスに影響することが知られている。S1Pは、スフィンゴシンキナーゼ(SK1およびSK2)によるスフィンゴシンのリン酸化によって形成され、これはスフィンゴシンリアーゼによる開裂によって分解されてパルミトアルデヒドおよびホスホエタノールアミンを生成するまたはリン脂質ホスファターゼ類による脱リン酸化によって分解される。これは血清中で高レベル(約500nM)で存在し、ほとんどの組織で認められる。これはいくつかの刺激に応答して非常に多様な細胞で合成され得るものであり、この刺激にはサイトカイン類、成長因子およびGタンパク質共役受容体(GPCR)リガンドなどがある。S1Pに結合するGPCR類(現在では、S1P受容体S1P1−5と称される)は、百日咳毒素感受性(Gi)経路ならびに百日咳毒素非感受性経路によって結合して、多様なプロセスを刺激する。S1Pファミリーの個々の受容体は、組織特異的でもあり、応答特異的でもあることから、治療標的として有望である。
S1Pは、細胞および組織から多くの応答を誘起する。特に、S1Pは、5種類全てのGPCR、すなわちS1P1(Edg−1)、S1P2(Edg−5)、S1P3(Edg−3)、S1P4(Edg−6)およびS1P5(Edg−8)で作働薬であることが明らかになっている。S1P受容体でのS1Pの作用が、アポトーシス、細胞形態における変化、細胞遊走、成長、分化、細胞分裂、血管新生およびリンパ球輸送の変化を介した免疫系の調節に対する抵抗性に関連づけられている。従って、S1P受容体は、例えば腫瘍性疾患、自己免疫障害および移植における組織拒絶の療法において標的となる。これらの受容体も、構造的に関連するリゾホスファチジン酸(LPA)の3種類の他のリゾリン脂質受容体である、LPA1、LPA2およびLPA3と50から55%のアミノ酸同一性を共有している。
GPCRは、複数の疾患領域にわたる市販薬の多くの例における優れた薬剤標的である。GPCRは、細胞の細胞外表面上のホルモンに結合する細胞表面受容体であり、細胞膜を横断して細胞内部にシグナルを伝達する。内部信号がGタンパク質との相互作用によって増幅され、そのタンパク質は次に各種の第2のメッセンジャー経路と相互作用する。この伝達経路は、数例を挙げると細胞骨格変化、細胞運動、増殖、アポトーシス、分泌およびタンパク質発現の調節などの下流細胞応答にて顕在化する。S1P受容体は、個々の受容体が異なる組織で発現され、個々の受容体を組織特異的かつ応答特異的とする各種経路によって信号伝達することから、良好な薬剤標的となる。一つの受容体に対して選択的な作働薬または拮抗薬が開発されれば、細胞応答をその受容体を含む組織に限定して、望ましくない副作用が制限されることから、S1P受容体の組織特異性は望ましいものである。S1P受容体の応答特異性も、それによって他の応答に影響を与えることなく、ある種の細胞応答を開始または抑制する作働薬または拮抗薬の開発が可能となることから重要である。例えば、S1P受容体の応答特異性により、細胞の形態に影響を与えることなく血小板凝集を開始するS1P模倣薬が可能となると考えられる。
個々のS1P受容体刺激が生理的に何を示唆するかについては、一部には受容体型選択的リガンドの欠如が原因でほとんど解明されていない。S1P受容体に対する強力な作働薬活性もしくは拮抗薬活性を有するS1P類縁体の単離および特性決定は限られたものであった。
S1P1は例えば、広く発現され、ノックアウトによって大血管が破裂するために胚死亡が生じる。S1P1ノックアウトマウスからのリンパ球を用いる養子細胞伝達実験により、S1P1欠乏リンパ球は二次リンパ器官に入り込むことが明らかになっている。逆に、S1P1を過剰発現するT細胞は、二次リンパ器官ではなく血液コンパートメント(compartment)に優先的に分配される。これらの実験は、S1P1が、二次リンパコンパートメントへのリンパ球のホーミング(homing)およびトラフィッキング(trafficking)に関与する主たるスフィンゴシン受容体であることを示す証拠を提供する。
現在のところ、S1P受容体ファミリーの個々の受容体の作働薬または拮抗薬であることで、S1P受容体ファミリーの個々の受容体の作働作用または拮抗作用に関連する満足されていない医学的ニーズに対処する新規で強力な選択的薬剤が必要とされている。
本発明は、Gタンパク質共役型受容体S1P1の作働薬としての一般式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)および(IVb)によって記載される新規な化合物を提供する。これらの化合物は、循環性および浸潤性のTリンパ球およびBリンパ球の数を低減することで、有用な免疫抑制効果を提供するものである。それらの化合物は、S1P受容体ファミリー内でも活性を示す。
第1の実施形態において本発明は、下記式Iの化合物、これの製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体を提供する。
Lは、結合または置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R1は、−C(O)−NH−フェニル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、−O−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、−S−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルキル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)(C3)アルキル、テトラヒドロベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロイソインドリル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、−O−CH2−フェニル、−O−フェニル、−O−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良い5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いチアゾリルまたは置換されていても良いチエニルであり;
R2は、Br、Cl、CF3、CNまたは−O−(C1−C2)アルキルであり;
R3は、置換されていても良い−(C3−C8)アルキル、(C4−C5)アルケニル、(C4−C5)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C6)シクロアルキル、−(C2−C3)アルキル−O−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルキル−イミダゾリル、−(C1−C3)アルキル−モルホリニル、−(C1−C3)アルキル−置換されていても良いフェニル、−(C1−C3)アルキル−置換されていても良いピペラジニル、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、−(C1−C3)アルキル−ピペリジニル、−(C1−C3)アルキル−チエニル、テトラヒドロフラニルまたはチアゾリルであり;
R6はHであり;
ただし、
R1は、置換されていても良いシクロヘキシル、−C(O)−シクロヘキシルまたは−NH−シクロヘキシルによっては置換されておらず;
Lが(C1−C3)アルキルである場合、R1は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり;
R3が置換されていても良い(C1)アルキルである場合、L−R1はシクロヘキシルおよび−CH2−シクロヘキシル以外であり;
ただし、当該化合物は下記のもの
第2の実施形態において本発明は、R1が、独立にBr、Cl、F、CF3、CN、オキソ、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−CH2−置換されていても良いピペリジニル、−C(O)−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−C(O)−NR−(C1−C6)アルキル、−C(O)−O−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−O−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−NH−(C3−C6)シクロアルキル、−NH−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−S(O)2−N(R9)2、−S(O)2−NH−置換されていても良い(C1−C4)アルキル、−NH−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジニル、
RがHまたは(C1−C3)アルキルであり;
各R9が独立にHまたは置換されていても良い(C1−C6)アルキルから選択される、実施形態1の化合物を提供する。
第3の実施形態において本発明は、前記化合物が下記式Iaの化合物
第4の実施形態において本発明は、R1が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良いインドリルである、前記実施形態のいずれかの化合物を提供する。
第5の実施形態において本発明は、前記化合物が、
第6の実施形態において本発明は、
Lが、置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R1が、−C(O)−NH−フェニル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキル、−S−(C1−C3)アルキル、ベンジルオキシ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いイミダゾリル、モルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシ、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いチエニルであり;
R2が、Clであり;
R3が、イソプロピルであり;
R6がHである、前記実施形態のいずれかの化合物を提供する。
Lが、置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R1が、−C(O)−NH−フェニル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキル、−S−(C1−C3)アルキル、ベンジルオキシ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いイミダゾリル、モルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシ、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いチエニルであり;
R2が、Clであり;
R3が、イソプロピルであり;
R6がHである、前記実施形態のいずれかの化合物を提供する。
第7の実施形態において本発明は、LがCH2であり、R1が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルである、前記実施形態のいずれかの化合物を提供する。
第8の実施形態において本発明は、R1が、独立にF、ジメチルアミノおよびフェノキシから選択される1以上の置換基によって置換されている、請求項7に記載の化合物を提供する。
第9の実施形態において本発明は、下記式IIの化合物、これの製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体を提供する。
Yは結合であり;
Lは結合またはCH2であり;
R1は、置換されていても良い(C1−C4)アルキル、置換されていても良いインドリルまたは置換されていても良いフェニルであり;
R2はCF3であり;
R3は、H、モルホリニルまたは(C3−C5)シクロアルキルであり;
R6はHである。
第10の実施形態において本発明は、R1が置換されていても良いフェニルであり、R3がモルホリニルである、第9の実施形態による化合物を提供する。
第11の実施形態において本発明は、R1が、独立にCl、置換されていても良い(C1−C3)アルキル、
第12の実施形態において本発明は、下記式IIIの化合物、それの製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体を提供する。
DはCHまたはNであり;
Yは結合であり;
Lは結合であり;
R1は置換されていても良いフェニルであり;
R2はHであり;
R3はHであり;
R6は置換されていても良い(C1−C3)アルキルである。
第13の実施形態において本発明は、R1がClおよびイソプロポキシで置換されている、第12の実施形態による化合物を提供する。
第14の実施形態において本発明は、下記式(IV)を有する化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を提供する。
XはNまたはCR4であり;
Lは、結合、−CH2CH2−、(C3−C6)シクロアルキルまたは−CHR5であり;
Yは、−O−、−NR7−または−C(R7)(R7)−であり;
R1は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C3)アルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C3)アルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−アリール、アルキルスルファニルアルキル、置換されていない(C2−C5)アルキル、置換されている(C1−C6)アルキル、−COR9、置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキル、−N(R7)(R8)、−N(R7)SO2−R9または置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり、R1は置換されているシクロペンタチオフェン、ハロチオフェン、置換されているインダンおよび置換されているクロメノン以外であり;
R2およびR6は同一でも異なっていても良く、独立にH、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−CF3、−CN、ハロまたは−COO−(C1−C4)アルキルであり;
R3は、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)n−R9、−CO−OR9、−CO−R9、−CON(R7)(R9)、−N(R7)(R9)、−SOR9、−SO2R9および置換されていても良い直鎖もしくは分岐の(C1−C8)アルキル鎖(このアルキル鎖内に組み込まれた−CO−、−COO−、−SO−、−SO2−、−CONH−、−NHCO−、−N−または−O−基を有していても良い。)であり;YがOである場合、R3はアルキルジアゼパン、−C(CH3)2COOCH2CH3または−CH2CH2N(CH2CH3)2以外であり、Yが−CH2−である場合、R3は−CH2COOH以外であり;
またはYは結合であり、R3は置換されていても良いモルホリノであり;
R4は、H、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−CF3、−CNまたはハロであり;
R5は、H、O−(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7またはR7の各場合は独立に、Hまたは置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R8は、H、置換されていても良いCH3または−COR9であり;
R9は、水素、置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環または置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
nは1、2、3または4であり;
ただし、
R1は、置換されていても良いフラニルおよび−C(O)−置換されていても良いフラニル以外であり;
R3は、置換されていても良いキノリニル以外であり;
R9は、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニルおよび置換されていても良いキノリニル以外であり;
R1は、−C(O)−シクロペンチル、置換されていても良いシクロペンチル、−C(O)−シクロブチル、シクロブチル、−C(O)−シクロヘキシルまたは置換されていても良いシクロヘキシルによって置換されておらず;
R3は、−C(O)−シクロプロピルによって置換されておらず;
R3がCH3または4−クロロフェニルメチルである場合、L−R1はシクロプロピル、シクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシル、−NH−シクロヘキシル、−CH2CH2−シクロヘキシルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり;
YがOである場合、R3は−(C0−C4)アルキル−置換されていても良いイソオキサゾリルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり;
Lが(C1−C3)アルキルである場合、R1は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり;
Lが結合である場合、R1は置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いナフチル、−CH2−置換されていても良いナフチル、−CH2−O−置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピラゾリルおよびテトラヒドロベンゾフラニル以外であり;
当該化合物は、
R1は、置換されていても良いピリジンまたは3−クロロフェニルであり、−Y−R3は、
−NH−C(O)−置換されていても良いフェニル;
−O−置換されていても良いピリジニル;
−NH−C(O)−OCH3;
−CH2−置換されていても良いピペラジニル;
−O−置換されていても良い(C1−C9)アルキル;
−CH2−モルホリニル;または
−O−C(O)−置換されていても良いピリジニルである。)ではなく;
ただし、当該化合物は、
Lは、CH2、CH(CH3)またはCH2CH2であり;
Yは、OまたはCH2であり;
R2は、HまたはOCH3であり;
R3は、CH3またはOCF3であり;
Rは、HまたはNO2である。)ではなく、;
ただし、当該化合物は、
第15の実施形態において本発明は、各置換基または存在しても良い置換基が独立に、1以上のR10基であり;R10が、置換されていても良いアルキル、アルケニル、置換されていても良いアルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−O−C(O)−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、CF3、CN、−C(O)OH、−C(O)H、−C(O)−C(CH3)3、−OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−複素環、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−複素環、CN、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノスルホニル、−C(O)−ORa、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、フェニル、−SO2CH3、−SO2CF3、スルホニル、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−S(O)p、シクロアルキル−S(O)p、アルキル−S−、複素環−S、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノであり;Raがアルキル、複素環アルキルまたは複素環であり;pが1または2である、第14の実施形態による化合物を提供する。
第16の実施形態において本発明は、下記式(IVa)を有する、実施形態14および15による化合物またはこれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を提供する。
Lは、結合、−CH2CH2−または(C3−C6)シクロアルキルであり;
R1は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキルであり;
R2は、ハロゲンまたはCF3であり;
R3は、直鎖もしくは分岐の置換されていても良い(C2−C8)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルである。
第17の実施形態において本発明は、R2がClまたはCF3である、実施形態14から16による化合物を提供する。
第18の実施形態において本発明は、R2がClである、実施形態14から17による化合物を提供する。
第19の実施形態において本発明は、下記式(IVb)を有する実施形態14から18による化合物またはこれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を提供する。
Lは、結合、−CH2CH2−または(C3−C6)シクロアルキルであり;
R1は、トリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、メチルピラジニル、エタノニルフェニル、フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル、ベンゾニトリル、ジエチルアミノフェニル、チオフェニル、N−メチルピロリル、ハロピリジニルまたはメチルピリジニルであり;
R3は、イソブチル、シクロプロピルメチル、3−メトキシプロピル、1−エチルプロピル、sec−ブチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはトリフルオロエチルである。
第20の実施形態において本発明は、下記式(IVc)を有する実施形態14による化合物またはこれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を提供する。
Lは、結合または−CH2CH2−であり;
R1は、トリル、ピリジニル、メチルピラジニル、フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル、ベンゾニトリル、チオフェニル、N−メチルピロリルまたはハロピリジニルであり;
R3は、イソブチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、3−メトキシプロピル、1−エチルプロピル、sec−ブチルまたはイソプロピルである。
第21の実施形態において本発明は、R3がイソプロピルである、第20の実施形態による化合物を低供する。
第22の実施形態において本発明は、R1がトリルまたはハロピリジニルである、第20および第21の実施形態による化合物を提供する。
第23の実施形態において本発明は、R1がクロロピリジニルまたはフルオロピリジニルである、第20から第22の実施形態による化合物を提供する。
第24の実施形態において本発明は、前記実施形態のいずれかによる化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体および製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。
第25の実施形態において本発明は、免疫障害を治療するための医薬製造における、前記実施形態のいずれかによる1以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用を提供する。
第26の実施形態において本発明は、前記免疫障害が自己免疫障害である、第25の実施形態による使用を提供する。
第27の実施形態において本発明は、前記自己免疫障害が、活動性慢性肝炎、アジソン病、抗リン脂質症候群、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性無胃酸症、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、ルポイド肝炎、混合結合組織病、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、狼瘡、関節リウマチ、B型インシュリン耐性、潰瘍性大腸炎またはヴェーゲナー肉芽腫症である、第26の実施形態による使用を提供する。
第28の実施形態において本発明は、中枢神経系障害を治療するための医薬製造における実施形態1から23の1以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体の使用を提供する。
第29の実施形態において本発明は、多発性硬化症を治療するための医薬製造における実施形態1から23の1以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体の使用を提供する。
具体的な実施形態において本発明は、下記化合物
3−(3−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−ブトキシ−3−クロロ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(1−メチル−シクロプロピルメトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(1−メチル−シクロプロピルメトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−ペンチルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−オクチルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(3−エトキシ−プロポキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
1−{2−[2−クロロ−4−(5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン;
4−{2−[2−クロロ−4−(5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−モルホリン;
3−(3−クロロ−4−シクロペンチルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(1−エチル−プロポキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−フェネチルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(3−メチル−ブトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(2−イソプロポキシ−エトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−ペント−3−インイルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−sec−ブトキシ−3−クロロ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
{2−[2−クロロ−4−(5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ジメチル−アミン;
{2−[2−クロロ−4−(5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ジメチル−アミン;
3−(3−クロロ−4−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−{4−[((E)−ブト−2−エンイル)オキシ]−3−クロロ−フェニル}−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(4−メチル−シクロヘキシルメトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピラジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−イソオキサゾール−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロプロピルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−ピリジン;
3,5−ビス−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ジメチル−アミン;
5−ベンジル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−ピリジン;
4−{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−エチル}−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−メチル−ブチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−ヘキシル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−メトキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−メチルスルファニルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−エトキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロブチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロペンチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロペンチルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロヘキシル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロヘキシルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(1−メチル−シクロプロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−メチル−シクロプロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−エトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
(S)−5−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピロリジン−2−オン;
(R)−5−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピロリジン−2−オン;
5−ベンジルオキシメチル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(1−フェニル−シクロプロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−((S)−1−フェニル−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−フェニル−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−((R)−メトキシ−フェニル−メチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−((S)−メトキシ−フェニル−メチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−フェノキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
フラン−2−カルボン酸[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−アミド;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−チオフェン−2−イル−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
1−{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−フェニル−プロパン−1−オン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−フェノキシ−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−チオフェン−2−イル−プロパン−1−オン;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−N−フェニル−ブチルアミド;
N−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェニル}−エタノン;
{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェニル}−ジエチル−アミン;トリフルオロ酢酸との化合物;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール;
5−ブチル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
5−sec−ブチル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−イソブチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−ペンチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ベンゾニトリル;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ベンゾニトリル;
{3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
5−ビフェニル−4−イルメチル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(4−フェノキシ−ベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
5−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−ナフタレン−1−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−ナフタレン−2−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−フラン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−フラン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−チオフェン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−チアゾール−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−5−メチル−ピラジン;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾフラン−4−オン;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−モルホリン;
3−クロロ−4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−フルオロ−ピリジン;
2−クロロ−4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−フルオロ−ピリジン;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−キノリン;
2,6−ジクロロ−4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−5−メトキシ−フェニル)−5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−5−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
2−メトキシ−5−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリジン;
5−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン;
5−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン;
5−(3−クロロピリジン−4−イル)−3−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
3−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−エチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−ブチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−イソプロピル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピリジン;
4−[3−(3−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノール;
3−ベンゾフラン−5−イル−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−ビフェニル−4−イル−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;または
これらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を提供する。
3−(3−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−ブトキシ−3−クロロ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(1−メチル−シクロプロピルメトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(1−メチル−シクロプロピルメトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−ペンチルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(2−エチル−ブトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−オクチルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(3−エトキシ−プロポキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
1−{2−[2−クロロ−4−(5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン;
4−{2−[2−クロロ−4−(5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−モルホリン;
3−(3−クロロ−4−シクロペンチルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(1−エチル−プロポキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−フェネチルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(3−メチル−ブトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルメトキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(2−イソプロポキシ−エトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−ペント−3−インイルオキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−sec−ブトキシ−3−クロロ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
{2−[2−クロロ−4−(5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ジメチル−アミン;
{2−[2−クロロ−4−(5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ジメチル−アミン;
3−(3−クロロ−4−シクロブチルメトキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−{4−[((E)−ブト−2−エンイル)オキシ]−3−クロロ−フェニル}−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−クロロ−4−(4−メチル−シクロヘキシルメトキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピラジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−イソオキサゾール−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロプロピルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−ピリジン;
3,5−ビス−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ジメチル−アミン;
5−ベンジル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−ピリジン;
4−{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−エチル}−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−メチル−ブチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−ヘキシル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−メトキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−メチルスルファニルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−エトキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−メトキシ−エトキシメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロブチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロペンチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロペンチルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロヘキシル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−シクロヘキシルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(1−メチル−シクロプロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−メチル−シクロプロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−エトキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
(S)−5−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピロリジン−2−オン;
(R)−5−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピロリジン−2−オン;
5−ベンジルオキシメチル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(1−フェニル−シクロプロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−((S)−1−フェニル−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−フェニル−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−((R)−メトキシ−フェニル−メチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−((S)−メトキシ−フェニル−メチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2−フェノキシ−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
フラン−2−カルボン酸[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−アミド;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−チオフェン−2−イル−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
1−{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−フェニル−プロパン−1−オン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−フェノキシ−プロピル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−1−チオフェン−2−イル−プロパン−1−オン;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−N−フェニル−ブチルアミド;
N−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェニル}−エタノン;
{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェニル}−ジエチル−アミン;トリフルオロ酢酸との化合物;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール;
5−ブチル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
5−sec−ブチル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−イソブチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−ペンチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ベンゾニトリル;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ベンゾニトリル;
{3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
5−ビフェニル−4−イルメチル−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
{4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−フェニル}−ジメチル−アミン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(4−フェノキシ−ベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
5−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−ナフタレン−1−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−ナフタレン−2−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−フラン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−フラン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−チオフェン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−チオフェン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−チアゾール−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−5−メチル−ピラジン;
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾフラン−4−オン;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−モルホリン;
3−クロロ−4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(3−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−フルオロ−ピリジン;
2−クロロ−4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−フルオロ−ピリジン;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−キノリン;
2,6−ジクロロ−4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−5−メトキシ−フェニル)−5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−5−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
2−メトキシ−5−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピリジン;
5−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン;
5−(5−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン;
5−(3−クロロピリジン−4−イル)−3−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
3−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−エチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−ブチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−イソプロピル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
4−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピリジン;
4−[3−(3−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジン;
4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノール;
3−ベンゾフラン−5−イル−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−ビフェニル−4−イル−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール;
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール;または
これらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を提供する。
別の態様において本発明は、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)および(IVb)による1以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。好ましい態様において本発明は、前記化合物または複数化合物が治療上有効量で存在する医薬組成物を提供する。好ましい態様において本発明は、前記化合物または複数化合物が予防上有効量で存在する医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において本発明は、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)および(IVb)による1以上の化合物またはこれの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および使用説明書を含む包装された医薬品を提供する。1実施形態において本発明は、前記化合物または複数化合物が治療上有効量で存在する包装医薬品を提供する。別の実施形態において本発明は、前記化合物または複数化合物が予防上有効量で存在する包装医薬品を提供する。
発明の詳細な説明
定義
本発明において、以下の定義を適用することができる。
定義
本発明において、以下の定義を適用することができる。
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害する、あるいは、前記状態の1以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式(I)、(Ia)、(Ib)または(Ic)の化合物の量または2種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
「生理的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持するならびに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸(例えば、(+)または(−)−酒石酸、またはそれらの混合物)、アミノ酸(例:および、(+)または(−)−アミノ酸またはそれらの混合物)などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
酸性置換基を有する式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)のある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)のある種の化合物およびその塩は2以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)のある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物(例えば、水和物)の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)のある種の化合物は2以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物が1個のキラル中心を含有するとき、化合物は2種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ混合物など)を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって;ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって;一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること(例えば、酵素によるエステル化)によって;あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体(例えば、キラル配位子を結合させたシリカ)またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物が2以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)のある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物のそれぞれの互変異体および/または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)のある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)のある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す(例えば、プロドラッグは、生理的pHにされると、所望の薬剤型に変換される。)。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル(「プロドラッグ」)として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が(C1−C4)アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、(C4−C9)1−(アルカノイルオキシ)エチル、5から10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3から6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5から8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3から9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N−ジ(C1−C2)−アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2−C3)アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基(例:−(CH2)C(O)Hまたはカルボン酸を含む部分)などがあるが、これらに限定されるものではない。
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素(例えば、R1がヒドロキシルを含む。)が(C1−C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、(C1−C6)アルカノイル、α−アミノ(C1−C4)アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており;前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然L−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基)のいずれかである式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)のアルコールを放出する。
本明細書で使用される「複素環式」または「複素環」という用語は、完全に飽和しているか、1以上の不飽和単位を有することができ(誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである。)、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも1個のヘテロ原子を含む3から12個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など(これらに限定されるものではない。)の非芳香族環系を含むものである。例(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。)を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが複素環の例としてある。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式および三環式の環(これらに限定されるものではない。)などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも1個のヘテロ原子を含む3から12個の原子を有する。例を挙げると(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。)、アザインドリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニルである。
「置換複素環式」(または複素環)または「置換ヘテロアリール」または「置換アリール」という用語を用いる場合、その複素環基、ヘテロアリール基もしくはアリール基が、当業者によって製造可能であって、スフィンゴシン受容体ファミリーの作働薬もしくは拮抗薬である分子を生じ得る1以上の置換基で置換されていることを意味する。例(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。)を挙げると、本発明の複素環、ヘテロアリールもしくはアリール基に好ましい置換基はそれぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−NH−アルキル、−アルキル−NH−シクロアルキル、アルキル−O−C(O)−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、CF3、CN、−C(O)OH、−C(O)H、−C(O)−)(CH3)3、−OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−複素環、−C(O)−O−アルキル−アリール、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−複素環、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NO2、OCF3、オキソ、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、−O−複素環、−SO2CH3、−SO2NH2、−SO2NH−アルキル、−SO2N(アルキル)2、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−S(O)p、シクロアルキル−S(O)p、アルキル−S−、複素環−S、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Z105−C(O)N(R)2、−Z105−N(R)−C(O)−Z200、−Z105−N(R)−S(O)2−Z200、−Z105−N(R)−C(O)−N(R)−Z200、−N(R)、−N(H)−アルキル、−N(H)−シクロアルキル、−C(O)R、−N(R)−C(O)OR、OR−C(O)−複素環−OR、Rcおよび−CH2ORcからなる置換されていても良い基から選択され;
pは0、1または2であり;
Rcは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−(C1−C6)−NRdRe、−W−(CH2)t−NRdRe、−W−(CH2)t−O−アルキル、−W−(CH2)t−S−アルキルまたは−W−(CH2)t−OHであり;
tは約1から約6の整数であり;
Z105は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Z200は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され;
Eは、直接結合、O、S、S(O)、S(O)2もしくはNRfであり;Rfは、Hもしくはアルキルであり、RdおよびReは独立にH、アルキル、アルカノイルもしくはSO2−アルキルであり;またはRd、Reおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、5員もしくは6員の複素環を形成している。
pは0、1または2であり;
Rcは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−(C1−C6)−NRdRe、−W−(CH2)t−NRdRe、−W−(CH2)t−O−アルキル、−W−(CH2)t−S−アルキルまたは−W−(CH2)t−OHであり;
tは約1から約6の整数であり;
Z105は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Z200は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され;
Eは、直接結合、O、S、S(O)、S(O)2もしくはNRfであり;Rfは、Hもしくはアルキルであり、RdおよびReは独立にH、アルキル、アルカノイルもしくはSO2−アルキルであり;またはRd、Reおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、5員もしくは6員の複素環を形成している。
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、1から約8個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、好ましい複素環アルキル基はモルホリノメチル基である。
本明細書で使用される「脂肪族」もしくは「脂肪族基」または「(C0〜C8)」などの表示は、完全に飽和しているか、1以上の不飽和単位を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものであることから、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび単結合、二重結合および三重結合の混在したものを含む炭化水素などがある。その基がC0である場合、それは、その部分が存在しない、すなわちそれが結合であることを意味している。本明細書で使用される場合「アルキル」とはC1−C8を意味し、完全に飽和した直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれの異性体である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」とはC2−C8を意味し、1以上の不飽和単位、すなわちアルケニルでは1以上の二重結合およびアルキニルでは1以上の三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。
本明細書で使用される場合、芳香族基(もしくはアリール基)には、芳香族炭素環系(例:フェニルおよびシクロペンチルジエニル)および縮合多環芳香族環系(例:ナフチル、ビフェニレニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチル)などがある。
本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、完全に飽和しているか、1以上の不飽和結合を有するが芳香族までにはならないC3−C12単環式もしくは多環式(例:二環式、三環式など)の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは1以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例(本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。)に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、アルケニル基、アルコキシ基(それ自体が置換されていても良く、例えば−O−C1−C6−アルキル−OR、−O−C1−C6−アルキル−N(R)2およびOCF3がある。)、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキル基(それ自体も置換されていても良く、例えば−C1−C6−アルキル−OR、−C1−C6−アルキル−N(R)2、COOHおよび−CF3がある。)、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、CF3、COH、COOH、CN、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル類(−C(O)−OR;Rは、アルキル、複素環アルキル(置換されていても良い。)、複素環などの基であり、それは置換されていても良い。)、ハロゲンもしくはハロ基(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、−NH−C1−C6−アルキル−COOH、ニトロ、オキソ、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CF3およびスルホニル、N−アルキルアミノまたはN,N−ジアルキルアミノ(そのアルキル基も置換されていても良い。)がある。
使用方法
本発明は、Gタンパク質共役S1P受容体ファミリーの拮抗薬または作働薬として有効である一般式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)によって記載される化合物を提供する。これらの化合物は、循環性および浸潤性のTリンパ球およびBリンパ球の数を減らすことで、有用な免疫抑制効果を与える。本発明はまた、S1P受容体ファミリー内で活性を示す化合物も提供する。
本発明は、Gタンパク質共役S1P受容体ファミリーの拮抗薬または作働薬として有効である一般式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)によって記載される化合物を提供する。これらの化合物は、循環性および浸潤性のTリンパ球およびBリンパ球の数を減らすことで、有用な免疫抑制効果を与える。本発明はまた、S1P受容体ファミリー内で活性を示す化合物も提供する。
関連する態様において本発明は、ヒト対象者でのS1P活性の調節が誘発され治療が達成されるように、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物をヒト対象者に投与する段階を有する、S1P活性の調節が有用である障害を患うヒト対象者においてS1Pファミリーの受容体を調節する方法を提供する。
別の関連する態様において本発明は、細胞を1以上の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物と接触させる段階を有する、スフィンゴシン1−ホスフェート受容体1活性の調節方法を提供する。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)もしくは(IVb)の化合物またはこれの塩あるいはこれを治療上有効量で含む医薬組成物は、ヒトでのCNS系障害、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶(骨髄および固形臓器拒絶などがあるが、それらに限定されるものではない)、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、I型多分泌腺機能低下およびII型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うB型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはNOSの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症(全てのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺での発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、B群溶連菌(GBS)感染、精神障害(例:抑鬱および統合失調症)、Th2型およびTh1型介在疾患、急性および慢性疼痛(各種形態の疼痛)および肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌などの癌および造血系悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)および造血系悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)、無βリポタンパク血症、肢端チアノーゼ、急性および慢性の寄生虫もしくは感染プロセス、急性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性もしくは慢性の細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌類、心房異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘発肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、α−1抗トリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗cd3療法、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化、動静脈瘻、運動失調、心房細動(持続性もしくは発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植(BMT)拒絶反応、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心臓気絶症候群、心臓腫瘍、心筋症、人工心肺炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳障害、無秩序性もしくは多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール依存症、慢性炎症症状、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸塩中毒、結腸直腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、ボクサー認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚病変、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性アテローム性動脈硬化症、びまん性レビ小体疾患、拡張型鬱血性心筋症、基底核の障害、中年におけるダウン症候群、CNSドーパミン受容体を遮断する薬剤によって誘発される薬剤誘発運動障害、薬剤過敏症、皮膚炎、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン・バー・ウイルス感染、肢端紅痛症、錐体外路障害および小脳障害、家族性血球貪食性リンパ組織球増多症、致死性胸腺移植片拒絶、フリードライヒ失調症、機能性末梢動脈障害、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、あらゆる臓器もしくは組織の移植片拒絶、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデン−スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎(A)、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、ホジキン病、多動性障害、過敏反応、過敏性肺炎、高血圧、運動不全障害、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血/再潅流傷害、虚血性卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎臓移植拒絶、レジオネラ、レーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪性浮腫、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性/特発性、片頭痛、ミトコンドリア性多系統障害、混合結合組織病、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症(メンシェル、デジェリーヌ・トーマス、シャイ・ドレイガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性病、神経原性筋萎縮症、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹大動脈およびそれの血管枝の閉塞、閉塞性動脈障害、okt3療法、睾丸炎/副睾丸炎、睾丸炎/精管復元術、臓器肥大症、骨粗鬆症,、膵臓移植拒絶反応、膵臓癌、悪性腫瘍の腫瘍随伴症候群/高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶反応、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発神経障害、臓器肥大症、内分泌疾患、モノクローナル高ガンマグロブリン血症および皮膚変化症候群)、潅流後症候群、ポンプ後症候群、MI心術後症候群、子癇前症、進行性核上麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的狭QRS頻脈、腎血管性高血圧、再潅流損傷、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビ小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、ストレプトコッカス筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB ALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、III型過敏反応、IV過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウィルスおよび真菌感染、ウィルス性脳炎/無菌性髄膜炎、ウィルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応ならびに例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生および小児性血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患を含む群から選択される障害の治療において有用である。さらに、そのような化合物は、浮腫、腹水、滲出および浸出、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)などの障害、再狭窄などの増殖障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化症などの線維障害、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞増殖障害、心筋血管新生、冠動脈および脳側枝、虚血性四肢血管新生、虚血/再潅流損傷、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウィルス誘発血管新生障害、クロウ・深瀬症候群(POEMS)、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病網膜症に関連するものなどの網膜障害、未熟児網膜症、年齢関連の黄斑変性または中枢神経系障害の治療において有用となり得る。さらにこれら化合物は、成長および/または転位に血管細胞の増殖を必要とする疾患であることから、固形腫瘍、悪性腹水、フォン・ヒッペル・リンドウ病、造血系癌ならびに甲状腺過形成(特にはグレーブス病)および嚢胞(多嚢胞性卵巣症候群(スタイン・レーベンタール症候群)および多発性嚢胞腎に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など)などの過剰増殖障害に対する活性薬剤として用いることができる。
併用療法
本発明の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の治療薬との併用で使用することができる。理解すべき点として、本発明の化合物は、単独でまたは別の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
本発明の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の治療薬との併用で使用することができる。理解すべき点として、本発明の化合物は、単独でまたは別の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも1種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には2種または3種の他薬剤を含むことができる。
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬剤を含むNSAIDSとも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。その他の好ましい組合せは、プレドニソロンを含むコルチコステロイドであり、本発明のS1P作働薬または拮抗薬と組み合せて患者を治療する場合、必要とされるステロイドの用量を徐々に減少させることによって、ステロイド使用による既知の副作用を低減することができ、または無くすことさえできる。関節リウマチ用治療薬であって、本発明の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物と組み合せることができるその治療薬の例には、以下のものなどがあるが、以下に限定されるものではない。すなわち、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)と、他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬であって、例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−15、IL−16、IL−21、IL−23、インターフェロン類、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGFである。本発明のS/Tキナーゼ阻害薬は、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLAまたはCD154を含むこれらのリガンド(gp39またはCD40L)などの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫および後続の炎症カスケードの異なる点で干渉する可能性があり、好ましい例には、キメラ様のTNF拮抗薬、ヒト化またはヒトTNF抗体、D2E7(HUMIRA(商標名))(PCT公開番号WO97/29131)、CA2(REMICADE(商標名))、CDP571、および可溶性p55またはp75 TNF受容体、その誘導体(p75TNFR1gG(ENBREL(商標名))またはp55TNFR1gG(Lenercept)、およびTNFα変換酵素(TACE)も含まれ、同様に、IL−1阻害剤(インターロイキン1変換酵素阻害剤、IL−1RAなど)を同様の理由で効果的に用いることができる。その他の好ましい組合せには、インターロイキン11が含まれる。さらに別の好ましい組合せは、IL−18の機能に並行して、依存して、または協働して作用することが可能な自己免疫応答のその他の主要な役割を果すものであり、特に好ましいものは、IL−12抗体または可溶性IL−12受容体を含むIL−12拮抗薬、またはIL−12結合タンパク質である。IL−12およびIL−18が一部重複するが明確に異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組合せが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗CD4阻害剤である。さらに好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路CD80(B7.1)またはCD86(B7.2)の拮抗薬などがある。
本発明の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、メトトレキサート、6−MP、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン/ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート(筋肉内および経口)、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド(経口、吸入、および局所注射)、β2アドレナリン作用性受容体作動薬(サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル)、キサンチン(テオフィリン、アミノフィリン)、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのNSAID、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、TNFαやIL−1など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤(例えばIRAK、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体(例えば可溶性p55またはp75 TNF受容体および誘導体p75TNFRIgG(Enbrel(商標名)およびp55TNFRIgG(Lenercept))、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)、および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−11、IL−13およびTGFβ)、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート/apap、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンHCl、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールHCl、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン/fa/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン/コンドロイチン、アミトリプチリンHCl、スルファジアジン、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、オロパタジンHCl、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、IL−1TRAP、MRA、CTLA4−IG、IL−18BP、抗−IL−12、抗−IL15、BIRB−796、SCIO−469、VX−702、AMG−548、VX− 740、ロフルミラスト、IC−485、CDC−801およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗TNF抗体などがある。
本発明の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド;表皮成長因子;コルチコステロイド;シクロスポリン、スルファサラジン;アミノサリチレート;6−メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害剤;メサラミン;オルサラジン;バルサラジン;抗酸化薬;トロンボキサン阻害剤;IL−1受容体拮抗薬;抗IL−βモノクローナル抗体;抗IL−6モノクローナル抗体;成長因子;エラスターゼ阻害剤;ピリジニル−イミダゾール化合物;その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−15、IL−16、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGF;CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子;メトトレキサート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、TNFαやIL−1など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤(例えばIRAK、NIK、IKKまたはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TNFα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体(例えば可溶性p55またはp75 TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)、および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−11、IL−13およびTGFβ)などがあるが、これらに限定されるものではない。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物と組み合せることができるクローン病用治療薬好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、TNF拮抗薬、例えば、抗TNF抗体、D2E7(PCT公開番号WO97/29131、フミラ(HUMIRA(商標名))(米国特許第6090382号)、CA2(レミケード(商標名))、CDP571、TNFR−Ig構造体、(p75TNFRIgG(エンブレル(商標名))またはp55TNFRIgG(レネルセプト(商標名)))阻害剤およびPDE4阻害剤である。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン;スルファサァジン、5−アミノサリチル酸;オルサラジン;IL−1などのプロ炎症性サイトカイン、例えばIL−1β変換酵素阻害剤、およびIL−1raの合成または作用を妨げる薬剤;T細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤6−メルカプトプリン類;IL−11;メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート/アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン/デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール/ホウ酸、コレスチラミン/ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・2ナトリウム、リン酸コデイン/apap、コレセベラムHCl、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド;プレドニゾロン;メチルプレドニゾロン;アザチオプリン;シクロホスファミド;シクロスポリン;メトトレキサート;4−アミノピリジン;チザニジン;インターフェロンβ1a(アボネックス(登録商標);Biogen);インターフェロンβ1b(ベタセロン(登録商標);Chiron/Berlex);インターフェロンβ1A−IF(Serono/Inhale Therapeutics)、Pegインターフェロンα2b(Enzon/Schering-Plough)、コポリマー1(Cop−1;コパキソン(登録商標);Teva Pharmaceutical Industries, Inc.);高圧酸素;静脈免疫グロブリン;クラブリビン;その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−23、IL−15、IL−16、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGFなどがあるが、それらに限定されるものではない。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、NSAID(例えばイブプロフェン)、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、TNFαやIL−1など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤(例えばIRAK、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1β変換酵素阻害剤、TACE阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体(例えば可溶性p55またはp75 TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−13およびTGFβ)などの薬剤と組み合せることもできる。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばIFNβ1aおよびIFNβ1b;コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬(例えば、カスパーゼ−1阻害薬)、IL−1阻害剤、TNF阻害剤およびCD40リガンドおよびCD80に対する抗体などがある。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール(sinnabidol)、a−イムノカイン(a−immunokine)NNS03、ABR−215062、アレルギ(Anergi)X.MS、ケモカイン受容体拮抗薬、BBR−2778、カラグアリン(calagualine)、CPI−1189、LEM(リポソーム封入ミトキサントロン)、THC.CBD(カンナビノイド作働薬)MBP−8298、メソプラム(PDE4阻害薬)、MNA−715、抗−IL−6受容体抗体、ニューロバクス(neurovax)、パーフェミドン・アロトラップ(allotrap)1258(RDP−1258)、sTNF−R1、タラミパネル(talampanel)、テリフルノミド(teriflunomide)、TGF−β2、チプリモチド(tiplimotide)、VLA−4拮抗薬(例えば、TR−14035、VLA4ウルトラヘイラー(Ultrahaler)、アンテグラン(Antegran)−ELAN/バイオゲン(Biogen)、インターフェロンγ拮抗薬およびIL−4作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
本発明の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる狭心症の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、1硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、2硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミルHCl、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミベ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル/ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリルおよびフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール/フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールHCl、硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、2プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・3水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド/メントール、アモキシシリン/クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンHCl、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン/d−メトルファン、p−エフェドリン/cod/クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンHCl、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、pe/ヒドロコドン/クロルフェニル、セチリジン塩酸塩/プソイドエフェド(pseudoephed)、フェニレフリン/cod/プロメタジン、コデイン/プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン/プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロンおよび硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができるCOPDの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール/フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、2プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールHCl、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・3水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン/クラブラン酸塩、フルニソリド/メントール、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、p−エフェドリン/cod/クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、p−エフェドリン/ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、(R,R)−フォルモテロール、TgAAT、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができるHCVの治療薬の例としては、インターフェロン−α−2a、インターフェロン−α−2b、インターフェロン−αcon1、インターフェロン−α−n1、PEG化インターフェロン−α−2a、PEG化インターフェロン−α−2b、リバビリン、PEGインターフェロンα−2b+リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン(Maxamine)、VX−497およびHCVポリメラーゼ、HCVプロテアーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV IRES(内部リボソーム侵入部位)という標的に介入することでHCVを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンd、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−1βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、1硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ(retavase)、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩/マグカルブ(mag carb)、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンHClm−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンHCl、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、2硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン,エゼチミベ/シンバスタチン、アバシミベ(avasimibe)およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・2プロピオン酸塩増量(augmented)、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン/フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール/エモル(emoll)、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド(desonide)、ピメクロリムス、コールタール、2酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、hc/次没食子酸ビスマス/znox/resor、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール/サリチル酸、コールタール/サリチル酸/硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド/緩和薬、鉱油/ヒマシ油/乳酸ナトリウム(nalact)、鉱油/落花生油、石油/ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸/トリブロンサラン、チメロサール/ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、PUVA、WBおよびスルファサラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・2プロピオン酸塩増量(augmented)、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプトおよびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ABT−578およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンHCl、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン/apap、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンHCl、チザニジンHCl、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン/apap、asa/オキシコドン/オキシコドンter、イブプロフェン/ヒドロコドンbit、トラマドールHCl、エトドラク、プロポキシフェンHCl、アミトリプチリンHCl、カリソプロドール/リン酸コデイン/asa、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物と組み合わせることができるSLE(狼瘡)の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのNSAID類;セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのCOX2阻害薬;ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤;プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド(budenoside)、デクサメタゾンなどのステロイド類;アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤;セルセプト(登録商標)などのPDE4の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン(登録商標)およびIL−1などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤(例えば、IL−1β変換酵素阻害薬およびIL−1raなどのカスパーゼ阻害薬)のような薬剤と組み合わせることもできる。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのT細胞信号伝達阻害薬;あるいは例えばCTLA−4−IgGまたは抗B7ファミリー抗体、抗PD−1ファミリー抗体などのT細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、hIL−11または例えばフォノトリズマブ(fonotolizumab)(抗IFNg抗体)などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗IL−6受容体抗体およびB細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物は、LJP394(アベチムス(abetimus))、例えばリツキシマブ(抗CD20抗体)、リンフォスタット(lymphostat)−B(抗BlyS抗体)などのB細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗TNF抗体、D2E7(PCT公開番号WO97/29131、フミラ(HUMIRA;商標名)、CA2(レミケード(商標名))、CDP571、TNFR−Ig構造体、(p75TNFRIgG(エンブレル(商標名))またはp55TNFRIgG(レネルセプト(商標名)))などのTNF拮抗薬とともに用いることもできる。
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、VEGFまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、VEGFまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する1以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、NSAIDS、ras阻害剤、抗TNF剤、抗IL−1剤、抗ヒスタミン剤、PAF拮抗剤、COX−1阻害剤、COX−2阻害剤、NO合成酵素阻害剤、Akt/PTB阻害剤、IGF−1R阻害剤、PKC阻害剤、PI3阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および/または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
1以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物(1つまたは複数)の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作(Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版)に記載されている。
医薬組成物および投与形態
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与;筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室(心室)内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与;筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室(心室)内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液(例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など)において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖;セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど;および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの崩壊剤を加えることができる。
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(グリセロールまたはソルビトールなど)から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤(ラクトースなど)、結合剤(デンプンなど)、および/または滑剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体(脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど)に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤(ラクトースまたはデンプンなど)の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤を含有することができる。
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油(ゴマ油など)、または合成脂肪酸エステル(オレイン酸エチルなど)、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体(例えば、滅菌された発熱物質を含まない水)を用いて構成される粉末形態にすることができる。
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤(カカオ脂または他のグリセリドなど)を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、(例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による)埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質(例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として)またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はVPD共溶媒系であり得る。VPDは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、3%(w/v)のベンジルアルコール、8%(w/v)の非極性界面活性剤ポリソルベート80、および65%(w/v)のポリエチレングリコール400からなる溶液である。このVPD共溶媒系(VPD:5W)は、5%デキストロース水溶液で1:1希釈されたVPDからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート80の代わりに使用することができる;ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる;他の生体適合性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン)がポリエチレングリコールの代わりになり得る;また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒(例えば、ジメチルスルホキシドなど)もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、100日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー(ポリエチレングリコールなど)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など(これらに限定されない)を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
本発明での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
用量
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなEC50(すなわち、所定の受容体活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、3%から5%の血清アルブミンの存在下でEC50を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される有利な化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるS1Pファミリーの受容体を効果的に調節する。
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなEC50(すなわち、所定の受容体活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、3%から5%の血清アルブミンの存在下でEC50を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される有利な化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるS1Pファミリーの受容体を効果的に調節する。
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量(MTD)およびED50(50%最大応答のための有効用量)を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはMTDとED50との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないED50を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる(例えば、Fingl et al., 1975, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″, Ch.1pl参照)。危機的状況の処置では、MTDに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
用量および投薬間隔は、S1Pファミリーの受容体を調節する上で十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度(MEC)を提供するよう個々に調節することができる。MECは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して50%から90%の天然リガンドの結合阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。MECを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
投薬間隔もまた、MEC値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の10%から90%について、好ましくは30%から90%の間について、最も好ましくは50%から90%の間についてMECを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を1以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
製剤例
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、前記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
a)カプセル剤
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
b)錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
活性化合物:10重量部
ラクトース:190重量部
トウモロコシデンプン:22重量部
ポリビニルピロリドン:10重量部
ステアリン酸マグネシウム:3重量部。
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
活性化合物:10重量部
ラクトース:190重量部
トウモロコシデンプン:22重量部
ポリビニルピロリドン:10重量部
ステアリン酸マグネシウム:3重量部。
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
c)腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルをエタノール:ジクロロメタン(1:1)に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
錠剤は、上記の(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルをエタノール:ジクロロメタン(1:1)に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
d)坐薬
坐薬の調製において、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
坐薬の調製において、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
本発明はまた、医薬品としての式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物の使用を含む。
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物(特にヒト)における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および/または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物またはその塩の使用が提供される。
本発明はまた、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)または(IVb)の化合物の治療有効量を哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および/または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
雑誌論文、特許および公開特許出願を含む全ての参考文献の内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
S1P受容体GTPγSアッセイ
[35S]GTPγS結合アッセイを、シンチレーション近接アッセイ(SPA)および濾過法の両方を用いて行うことができる。いずれの形式も、96ウェルプレートでのものであり、S1P1、S1P2、S1P3、S1P4またはS1P5を過剰発現する安定もしくは一過性CHOヒト細胞系からの膜を利用する。DMSOを用いて化合物原液を10mMとし、100%DMSOを用いて連続希釈を行った。化合物を96ウェルプレートに移して、全てのアッセイについて1%の最終DMSO濃度とした(アッセイ容量100μLについて1μL)。冷凍した膜を解凍し、20mM HEPES(pH7.4)、0.1%脂肪酸非含有BSA、100mM NaCl、5mM MgCl2および10μM GDPを含むアッセイ緩衝液で希釈した。SPAアッセイの場合、膜をWGA−SPAビーズと前混合して、ウェル当たり最終濃度を膜5μgおよびビーズ500μgとする。濾過アッセイの場合、膜を、5μg/ウェルでインキュベーションプレートに直接加える。膜または膜/ビーズ混合物50μLをアッセイプレートの各ウェルに加えることでアッセイを開始する。次に、0.4nM[35S]GTPγS 50μLを各ウェルに加え、30分間インキュベートする。10μMの標識されていないGTPγSを用いて非特異的結合を測定する。SPAアッセイの場合、プレートを回転させ、トップカウント(Topcount)で読取を行う。濾過アッセイの場合、パッカード(Packard)96ウェルハーベスタを用いてGF−C濾過プレート上にプレートを回収する。
[35S]GTPγS結合アッセイを、シンチレーション近接アッセイ(SPA)および濾過法の両方を用いて行うことができる。いずれの形式も、96ウェルプレートでのものであり、S1P1、S1P2、S1P3、S1P4またはS1P5を過剰発現する安定もしくは一過性CHOヒト細胞系からの膜を利用する。DMSOを用いて化合物原液を10mMとし、100%DMSOを用いて連続希釈を行った。化合物を96ウェルプレートに移して、全てのアッセイについて1%の最終DMSO濃度とした(アッセイ容量100μLについて1μL)。冷凍した膜を解凍し、20mM HEPES(pH7.4)、0.1%脂肪酸非含有BSA、100mM NaCl、5mM MgCl2および10μM GDPを含むアッセイ緩衝液で希釈した。SPAアッセイの場合、膜をWGA−SPAビーズと前混合して、ウェル当たり最終濃度を膜5μgおよびビーズ500μgとする。濾過アッセイの場合、膜を、5μg/ウェルでインキュベーションプレートに直接加える。膜または膜/ビーズ混合物50μLをアッセイプレートの各ウェルに加えることでアッセイを開始する。次に、0.4nM[35S]GTPγS 50μLを各ウェルに加え、30分間インキュベートする。10μMの標識されていないGTPγSを用いて非特異的結合を測定する。SPAアッセイの場合、プレートを回転させ、トップカウント(Topcount)で読取を行う。濾過アッセイの場合、パッカード(Packard)96ウェルハーベスタを用いてGF−C濾過プレート上にプレートを回収する。
S1P受容体への[ 33 P]S1P結合の阻害
S1P1、S1P2、S1P3、S1P4またはS1P5を過剰発現する一過性トランスフェクションしたHEK細胞からの膜を用いて、放射性リガンド結合を行った。全ての化合物をDMSOに溶かし、DMSOで連続希釈を行ってから、アッセイ緩衝液を加えた。最終アッセイDMSO濃度は1%(体積比)である。[33P]S1Pは、パーキン・エルマー(Perkin Elmer)から購入し、全てのアッセイで50pMで使用する。冷凍した膜を解凍し、50mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2および0.1%脂肪酸非含有BSAを含むアッセイ緩衝液に再懸濁させる。膜を加えて、ウェル当たり膜5から10μgとする。冷1μM S1Pの存在下に、非特異的結合を測定する。室温で45から60分間インキュベーションを行ってから、パッカード96ウェルハーベスタを用いてGF/C濾過プレートでの濾過を行う。プレートを乾燥させてから、各ウェルにマイクロシンチ(Microscint)を加え、密閉を行い、トップカウントでのカウンティングを行う。
S1P1、S1P2、S1P3、S1P4またはS1P5を過剰発現する一過性トランスフェクションしたHEK細胞からの膜を用いて、放射性リガンド結合を行った。全ての化合物をDMSOに溶かし、DMSOで連続希釈を行ってから、アッセイ緩衝液を加えた。最終アッセイDMSO濃度は1%(体積比)である。[33P]S1Pは、パーキン・エルマー(Perkin Elmer)から購入し、全てのアッセイで50pMで使用する。冷凍した膜を解凍し、50mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2および0.1%脂肪酸非含有BSAを含むアッセイ緩衝液に再懸濁させる。膜を加えて、ウェル当たり膜5から10μgとする。冷1μM S1Pの存在下に、非特異的結合を測定する。室温で45から60分間インキュベーションを行ってから、パッカード96ウェルハーベスタを用いてGF/C濾過プレートでの濾過を行う。プレートを乾燥させてから、各ウェルにマイクロシンチ(Microscint)を加え、密閉を行い、トップカウントでのカウンティングを行う。
略称
ACN:アセトニトリル
CHCl3:クロロホルム
CO2:二酸化炭素
DBAD:ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート
DBU:1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン
DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Dibal−H:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIC:N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド
DEEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EtOAc:酢酸エチル
Et3N:トリエチルアミン
HBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−Ν,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeOHメタノール
NaOH:水酸化ナトリウム
PS−DCC:ポリマー担持カルボジイミド
PS−PPh3:ポリマー担持トリフェニルホスフィン
RBF:丸底フラスコ
RP:逆相
Rt:保持時間
THF:テトラヒドロフラン
i−PrOH:2−プロパノール
PPh3:トリフェニルホスフィン
SFC:超流体(Super fluid)クロマトグラフィー
SOCl2:塩化チオニル。
ACN:アセトニトリル
CHCl3:クロロホルム
CO2:二酸化炭素
DBAD:ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート
DBU:1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン
DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Dibal−H:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIC:N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド
DEEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EtOAc:酢酸エチル
Et3N:トリエチルアミン
HBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−Ν,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeOHメタノール
NaOH:水酸化ナトリウム
PS−DCC:ポリマー担持カルボジイミド
PS−PPh3:ポリマー担持トリフェニルホスフィン
RBF:丸底フラスコ
RP:逆相
Rt:保持時間
THF:テトラヒドロフラン
i−PrOH:2−プロパノール
PPh3:トリフェニルホスフィン
SFC:超流体(Super fluid)クロマトグラフィー
SOCl2:塩化チオニル。
分析方法
分析方法は、一般手順または実施例の表中のいずれかで定義される。別段の断りがない限り、1Hまたは13C ΝMRデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス(Varian Mercury Plus)400MHzまたはブルカー(Bruker)DRX400MHz装置で収集したものであり、化学シフトは百万分率(ppm)で示している。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析データは、実験の部内で詳細に記載されているか、表1中で小文字の方法文字を用いたHPLC条件の表を参照する。
分析方法は、一般手順または実施例の表中のいずれかで定義される。別段の断りがない限り、1Hまたは13C ΝMRデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス(Varian Mercury Plus)400MHzまたはブルカー(Bruker)DRX400MHz装置で収集したものであり、化学シフトは百万分率(ppm)で示している。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析データは、実験の部内で詳細に記載されているか、表1中で小文字の方法文字を用いたHPLC条件の表を参照する。
本発明のジ置換オキサジアゾール化合物の製造方法を、図式1に示してある(X=CR3またはN)。図式1段階iにおいて、好適に置換されたニトリル化合物1(市販されているか、一般手順AまたはBによって製造)を、ヒドロキシルアミンと反応させて化合物2を得る。これらの種類の反応は、文献で確立されている(例えば、Yan et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2006, 16(14), 3679-3683参照)。この反応は代表的には、プロトン性溶媒(MeOHまたはEtOHなど)中、還流温度以下の温度(60℃など)で行う。生成物2は代表的には、混合物を濃縮することで固体として反応混合物から単離される。化合物2はそのまま用いることができる。化合物2の好適な酸または酸塩化物とのカップリングとそれに続く閉環による化合物3の形成を、段階iiに示してある。そのカップリング反応は代表的には、DMFまたはDMAなどの溶媒中にて室温または高温(例えば、20から180℃)で、カップリング試薬(HOBt、DCCなど)の存在下にカルボン酸と行うか、有機塩基(DIEA、Et3Nなど)の存在下に酸塩化物と行う。次の閉環反応はイン・サイツにて高温(例えば160℃)で完了する(例えばWang et. al., Org. Lett. 2005, 7(5), 925-928参照)。次に、化合物3を、標準的な手法(逆相液体クロマトグラフィーまたはSFCなど)を用いて単離および精製することができる。
一般合成図式
本願で開示の大半の化合物を構築するのに用いた一般合成図式を、下記の図式1から3に記載している。
本願で開示の大半の化合物を構築するのに用いた一般合成図式を、下記の図式1から3に記載している。
図式1.4−アルコキシ−ベンゾニトリルの一般合成経路(一般手順A、B)
図式2.3,5−ジ置換オキサジアゾールの一般合成経路(一般手順C、DおよびE)
図式3.酸塩化物の一般合成経路(一般手順F)
一般手順のリスト
一般手順A:トリフェニルホスフィンを用いる4−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
一般手順B:ポリマー結合トリフェニルホスフィンを用いる4−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
一般手順C:ヒドロキシアミジンの製造
一般手順D:酸からのオキサジアゾール形成
一般手順E:酸塩化物からのオキサジアゾール形成
一般手順F:酸からの酸塩化物の形成
一般手順G:ニトリルからのアルデヒドの形成
一般手順H:アルデヒドのアミノ化
一般手順I:アクリル酸エステルによるインドールのアルキル化
一般手順J:臭化物によるインドールのアルキル化
一般手順K:tert−ブチルエステルの脱保護
一般手順L:アリールハライドのアミノ化
一般手順M:アルキルブロマイドおよびフェノールのミツノブ反応
一般手順N:脱ベンジル化
一般手順O:保護1,2−ジオールの脱保護。
一般手順A:トリフェニルホスフィンを用いる4−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
一般手順B:ポリマー結合トリフェニルホスフィンを用いる4−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
一般手順C:ヒドロキシアミジンの製造
一般手順D:酸からのオキサジアゾール形成
一般手順E:酸塩化物からのオキサジアゾール形成
一般手順F:酸からの酸塩化物の形成
一般手順G:ニトリルからのアルデヒドの形成
一般手順H:アルデヒドのアミノ化
一般手順I:アクリル酸エステルによるインドールのアルキル化
一般手順J:臭化物によるインドールのアルキル化
一般手順K:tert−ブチルエステルの脱保護
一般手順L:アリールハライドのアミノ化
一般手順M:アルキルブロマイドおよびフェノールのミツノブ反応
一般手順N:脱ベンジル化
一般手順O:保護1,2−ジオールの脱保護。
一般手順の使用例
一般手順の文字コードは、最終生成物に至る合成経路を構成している。その経路の決定方法の実際の例を、実施例A.33を用いて以下に示すが、この説明に限定されるものではない。下記の合成図式に示した一般手順Dを用いて、3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−ベンズアミジンから、実施例A.33である4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジンを製造した。
一般手順の文字コードは、最終生成物に至る合成経路を構成している。その経路の決定方法の実際の例を、実施例A.33を用いて以下に示すが、この説明に限定されるものではない。下記の合成図式に示した一般手順Dを用いて、3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−ベンズアミジンから、実施例A.33である4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリジンを製造した。
実施例A.33への前駆体である3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−ベンズアミジンを、経路(A、C)を用いて製造した。これは下記の合成手順となり、そこでは一般手順Dで用いたヒドロキシアミジン原料は、示した順序で手順AおよびCに従うことで得られる生成物である。
一般手順A:トリフェニルホスフィンを用いる4−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
トリフェニルホスフィン(1から3当量、好ましくは1.6当量)および4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(好ましくは1当量)を、窒素雰囲気下にジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフラン(好ましくはテトラヒドロフラン)などの脱水有機溶媒に溶かす。短時間の撹拌後、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(好ましくはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート)などのアゾジカルボキシレート(1から3当量、好ましくは1.6当量)を溶液に加え、混合物を数分間攪拌してから、脱水アルコール(1から3当量、好ましくは1.25当量)を加える。反応混合物を窒素雰囲気下に0から100℃(好ましくは約23℃)で、約2から24時間(好ましくは16時間)にわたって攪拌する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
トリフェニルホスフィン(1から3当量、好ましくは1.6当量)および4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(好ましくは1当量)を、窒素雰囲気下にジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフラン(好ましくはテトラヒドロフラン)などの脱水有機溶媒に溶かす。短時間の撹拌後、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(好ましくはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート)などのアゾジカルボキシレート(1から3当量、好ましくは1.6当量)を溶液に加え、混合物を数分間攪拌してから、脱水アルコール(1から3当量、好ましくは1.25当量)を加える。反応混合物を窒素雰囲気下に0から100℃(好ましくは約23℃)で、約2から24時間(好ましくは16時間)にわたって攪拌する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Aの例示:3−クロロ−4−イソプロポキシ−ベンゾニトリルの製造
トリフェニルホスフィン(27.3g、104mmol)および3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(10g、65mmol)の入った丸底フラスコに、脱水テトラヒドロフラン(600mL)を加えた。混合物を窒素下に短時間攪拌し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(24g、104mmol)を加えた。混合物を数分間攪拌し、次に脱水イソプロパノール(6.23mL、81.4mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に室温で終夜攪拌した。粗生成物を、溶離液として1:4(体積比)酢酸エチル/ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。分画を脱水して、3−クロロ−4−イソプロポキシ−ベンゾニトリル(12.2g、91%)を赤色−橙赤色伴固体として得た。
LCMS(表1、方法d)Rt=2.36分、m/z152.1(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.74(d、1H)、7.61(dd、1H)、7.14(d、1H)、4.75(7重線、1H)、1.34(d、6H)。
一般手順B:ポリマー結合トリフェニルホスフィンを用いる4−アルコキシ−ベンゾニトリルの製造
ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたは1、4−ジオキサン(好ましくはテトラヒドロフラン)などの好適な溶媒に溶かしたアルコール(好ましくは1当量)および4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(好ましくは1当量)に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(1から3当量、好ましくは2当量)およびジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(1から2当量、好ましくは1.5当量)などのアゾジカルボキシレートを加える。混合物を約0から100℃(好ましくは約23℃)で、4から24時間(好ましくは16時間)にわたり振盪する。粗混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサン(好ましくはテトラヒドロフラン)などの好適な溶媒で洗浄する。濾液を減圧下に濃縮乾固させ、残留物について一般手順Cを行う。
ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたは1、4−ジオキサン(好ましくはテトラヒドロフラン)などの好適な溶媒に溶かしたアルコール(好ましくは1当量)および4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(好ましくは1当量)に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(1から3当量、好ましくは2当量)およびジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(1から2当量、好ましくは1.5当量)などのアゾジカルボキシレートを加える。混合物を約0から100℃(好ましくは約23℃)で、4から24時間(好ましくは16時間)にわたり振盪する。粗混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサン(好ましくはテトラヒドロフラン)などの好適な溶媒で洗浄する。濾液を減圧下に濃縮乾固させ、残留物について一般手順Cを行う。
一般手順Bの例示:3−クロロ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンゾニトリルの製造
THF(2mL)に溶かしたペンタン−3−オール(22mg、0.25mmol)の溶液を入れたシンチレーションバイアルに、3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(38mg、0.25mmol)のTHF(2mL)中溶液と、次にPS−PPh3樹脂(357mg、0.5mmol、負荷量1.4mmol/g)およびDIAD(76mg、0.375mmol)のTHF(2mL)中溶液を加えた。バイアルにキャップを施し、室温で終夜振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をTHF(4mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、3−クロロ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンゾニトリルを得た。
一般手順C:ヒドロキシアミジンの製造
ベンゾニトリル(1当量)のメタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水(好ましくはエタノール)などの好適な溶媒中溶液に加える(1から50当量、好ましくは1.1当量)。反応混合物を約25から100℃(好ましくは60℃)で約2から24時間(好ましくは16時間)にわたり加熱する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を真空乾燥し、それについて一般手順DまたはEを行う。
ベンゾニトリル(1当量)のメタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水(好ましくはエタノール)などの好適な溶媒中溶液に加える(1から50当量、好ましくは1.1当量)。反応混合物を約25から100℃(好ましくは60℃)で約2から24時間(好ましくは16時間)にわたり加熱する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を真空乾燥し、それについて一般手順DまたはEを行う。
一般手順Cの例示
3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−ベンズアミジンの製造
3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−ベンズアミジンの製造
丸底フラスコに、3−クロロ−4−イソプロポキシ−ベンゾニトリル(5.00g、25.6mmol)、ヒドロキシルアミン(50重量%水溶液、1.86mL、28.1mmol)およびエタノール(150mL)を加えた。混合物を約60℃で終夜加熱した。反応完了後、混合物を減圧下に濃縮乾固させて、3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−ベンズアミジン(5.76g、94%)を明黄色固体として得た。
LCMS(表1、方法a)Rt=2.09分、m/z229(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.58(s、1H)、7.70(d、1H)、7.59(dd、1H)、7.15(d、1H)、5.81(s、2H)、4.69(7重線、1H)、1.29(d、6H)。
LCMS(表1、方法a)Rt=2.09分、m/z229(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.58(s、1H)、7.70(d、1H)、7.59(dd、1H)、7.15(d、1H)、5.81(s、2H)、4.69(7重線、1H)、1.29(d、6H)。
一般手順D:酸からのオキサジアゾール形成
反応バイアルに、ヒドロキシアミジン(0.9から1.5当量、好ましくは1.1当量)、酸(0.9から1.5当量、好ましくは1当量)、HBTU、HATU、HOBtまたはポリマー結合HOBt(好ましくはHOBt)などのカップリング試薬(1から2当量、好ましくは1当量)、EDCI、DIC、DCCまたはポリマー結合DCCなどのカルボジイミド(好ましくはポリマー結合DCC)(1.5から3当量、好ましくは3当量)、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはN−メチルモルホリン(好ましくはジイソプロピルアミン)などの塩基(1から3当量、好ましくは3当量)およびDMF、DMAまたはアセトニトリル(好ましくはアセトニトリル)などの好適な溶媒を加える。反応バイアルにキャップを施し、100から200℃(好ましくは160℃)で15から45分間(好ましくは30分間)にわたり加熱する(従来の加熱またはマイクロ波加熱、好ましくはマイクロ波加熱)。冷却して室温とした後、粗反応混合物を濾過し、DMF、DMAまたはアセトニトリル(好ましくはアセトニトリル)などの好適な溶媒で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮乾固させる。粗生成物を、クロマトグラフィーによってさらに精製する。
反応バイアルに、ヒドロキシアミジン(0.9から1.5当量、好ましくは1.1当量)、酸(0.9から1.5当量、好ましくは1当量)、HBTU、HATU、HOBtまたはポリマー結合HOBt(好ましくはHOBt)などのカップリング試薬(1から2当量、好ましくは1当量)、EDCI、DIC、DCCまたはポリマー結合DCCなどのカルボジイミド(好ましくはポリマー結合DCC)(1.5から3当量、好ましくは3当量)、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはN−メチルモルホリン(好ましくはジイソプロピルアミン)などの塩基(1から3当量、好ましくは3当量)およびDMF、DMAまたはアセトニトリル(好ましくはアセトニトリル)などの好適な溶媒を加える。反応バイアルにキャップを施し、100から200℃(好ましくは160℃)で15から45分間(好ましくは30分間)にわたり加熱する(従来の加熱またはマイクロ波加熱、好ましくはマイクロ波加熱)。冷却して室温とした後、粗反応混合物を濾過し、DMF、DMAまたはアセトニトリル(好ましくはアセトニトリル)などの好適な溶媒で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮乾固させる。粗生成物を、クロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Dの例示
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−ピリジンの製造
4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−ピリジンの製造
3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−ベンズアミジン(75mg、0.328mmol)、3−メチル−イソニコチン酸(41mg、0.298mmol)、HOBt(46mg、0.298mmol)、PS−カルボジイミド(720mg、0.894mmol、負荷量1.24mmol/g)を入れたマイクロ波バイアルに、アセトニトリル(3.5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(156μL、0.894mmol)を加えた。反応バイアルにキャップを施し、バイオテージ(Biotage)マイクロ波装置にて約160℃で約30分間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をアセトニトリル(4mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。粗生成物を逆相HPLC(30%から90%アセトニトリル、30分の勾配)によって精製して、4−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−ピリジン10.2mg(10%)を得た。
LCMS(表1、方法c)Rt=2.70分、m/z330(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.77(s、1H)、8.69(d、1H)、8.06(d、1H)、8.01(dd、2H)、7.39(d、1H)、4.83(7重線、1H)、2.70(s、3H)、1.35(d、6H)。
LCMS(表1、方法c)Rt=2.70分、m/z330(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.77(s、1H)、8.69(d、1H)、8.06(d、1H)、8.01(dd、2H)、7.39(d、1H)、4.83(7重線、1H)、2.70(s、3H)、1.35(d、6H)。
一般手順E:酸塩化物からのオキサジアゾール形成
3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−アルコキシ−ベンズアミジン(好ましくは1当量)のピリジン中溶液に、酸塩化物(1から3当量、好ましくは2当量)のピリジン中溶液を加える。反応混合物を60から100℃(好ましくは100℃)で8から24時間(好ましくは20時間)にわたり加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−アルコキシ−ベンズアミジン(好ましくは1当量)のピリジン中溶液に、酸塩化物(1から3当量、好ましくは2当量)のピリジン中溶液を加える。反応混合物を60から100℃(好ましくは100℃)で8から24時間(好ましくは20時間)にわたり加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Eの例示
3−[3−クロロ−4−(1−エチル−プロポキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾールの製造
3−[3−クロロ−4−(1−エチル−プロポキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾールの製造
3−クロロ−4−(1−エチル−プロポキシ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(64mg、0.25mmol)(一般手順Eによって製造)のピリジン(1mL)中溶液に、2−メチルベンゾイルクロライド(77mg、0.5mmol)のピリジン(1mL)中溶液を加えた。混合物を約100℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をSFC(CO2/純粋MeOH;勾配:0.5分間にわたり5%に保持、6.5分間かけて7.3%から50%での勾配、1分間にわたり50%で保持)によって精製して、3−[3−クロロ−4−(1−エチル−プロポキシ)−フェニル]−5−o−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール(16.5mg、18.5%)を得た。
LCMS(表1、方法b)Rt=3.18分、m/z356.13(M−H)−;1H NMR(400MHz、CHCl3)δ8.19(d、1H)、8.16(dd、1H)、8.01(dd、1H)、7.48(m、1H)、7.37(d、1H)、7.01(d、1H)、4.28(m、1H)、1.77(m、4H)、1.01(t、6H)。
LCMS(表1、方法b)Rt=3.18分、m/z356.13(M−H)−;1H NMR(400MHz、CHCl3)δ8.19(d、1H)、8.16(dd、1H)、8.01(dd、1H)、7.48(m、1H)、7.37(d、1H)、7.01(d、1H)、4.28(m、1H)、1.77(m、4H)、1.01(t、6H)。
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(3−クロロピリジン−4−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾールの製造
3−クロロイソニコチノイルクロライド(約2.6mmol)(一般手順Fによって製造)のピリジン(5mL)中溶液に、3−クロロ−4−イソプロポキシ−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(300mg、1.31mmol)(一般手順Bによって製造)を加えた。混合物を100℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(30分間かけて0%から50%酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(3−クロロピリジン−4−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾール(323mg、70.3%)を得た。
LCMS(表1、方法b)Rt=3.88分、m/z349.04(M−H)−;1H NMR(400MHz、CHCl3)δ=8.84(d、1H)、8.69(d、1H)、8.11(d、1H)、8.02(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.02、(d、1H)、4.69(m、1H)、1.44(d、6H)。
LCMS(表1、方法b)Rt=3.88分、m/z349.04(M−H)−;1H NMR(400MHz、CHCl3)δ=8.84(d、1H)、8.69(d、1H)、8.11(d、1H)、8.02(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.02、(d、1H)、4.69(m、1H)、1.44(d、6H)。
一般手順F:酸塩化物からの酸塩化物の形成
ジクロロメタン、ジクロロエタン(好ましくはジクロロメタン)などの好適な溶媒中の酸(好ましくは1当量)に、塩化チオニル、オキサリルクロライド(好ましくは塩化チオニル)(1から100当量、好ましくは3当量)などの塩素化試薬を加える。反応混合物を20から80℃(好ましくは約23℃)で1から24時間(好ましくは3時間)にわたり攪拌する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を真空乾燥し、それについて一般手順Eを行う。
ジクロロメタン、ジクロロエタン(好ましくはジクロロメタン)などの好適な溶媒中の酸(好ましくは1当量)に、塩化チオニル、オキサリルクロライド(好ましくは塩化チオニル)(1から100当量、好ましくは3当量)などの塩素化試薬を加える。反応混合物を20から80℃(好ましくは約23℃)で1から24時間(好ましくは3時間)にわたり攪拌する。溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を真空乾燥し、それについて一般手順Eを行う。
一般手順Fの例示:3−メチル−イソニコチノイルクロライドの製造
DCM(2.5mL)に懸濁させた3−メチルイソニコチン酸(100mg、0.729mmol)に、塩化チオニル(260mg、2.188mmol)を加えた。反応混合物を室温で約3時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空下に1時間乾燥させて、3−メチル−イソニコチノイルクロライドを得た。
3−メチル−イソニコチノイルクロライドの製造
3−クロロイソニコチン酸(413mg、2.62mmol)に、塩化チオニル(5mL、68.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で約20時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に1時間乾燥させて、3−クロロ−イソニコチノイルクロライドを得た。
一般手順G:ニトリルからのアルデヒドの形成
丸底フラスコに入ったジクロロメタンまたはジクロロエタン(好ましくは1ジクロロメタン)などの好適な溶媒中のニトリル(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)の混合物を冷却して0℃から−60℃(好ましくは−40℃)とした。DIBALの溶液(0.9から2.5当量、好ましくは2.0当量)を滴下し、15から45分間(好ましくは30分間)攪拌し、メタノールで反応停止し、昇温させて室温とし、ロッシェル塩の10%溶液で処理した。DCMで抽出した後、合わせた有機層を希水系酸(好ましくは1M HCl水溶液)とともに撹拌した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
丸底フラスコに入ったジクロロメタンまたはジクロロエタン(好ましくは1ジクロロメタン)などの好適な溶媒中のニトリル(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)の混合物を冷却して0℃から−60℃(好ましくは−40℃)とした。DIBALの溶液(0.9から2.5当量、好ましくは2.0当量)を滴下し、15から45分間(好ましくは30分間)攪拌し、メタノールで反応停止し、昇温させて室温とし、ロッシェル塩の10%溶液で処理した。DCMで抽出した後、合わせた有機層を希水系酸(好ましくは1M HCl水溶液)とともに撹拌した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Gの例示
3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリルの製造
3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリルの製造
窒素導入針を刺したセプタムキャップを取り付けた100mLRBFに、DCM(65.4mL)中の3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(1.529g、3.27mmol)を入れて、橙赤色溶液を得た。反応混合物をアセトニトリル−ドライアイス浴によって冷却して約−40℃とした。DIBAL−H(3.60mL、3.60mmol)を約−40℃で滴下した。得られた混合物を約−40℃で約2時間攪拌した。メタノール(0.5mL、12.36mmol)を反応混合物に約−40℃で滴下した。氷浴を外し、反応を放置して昇温させて室温とし、ロッシェル塩溶液(60mL)を加えた。得られた混合物を約3時間高撹拌した。水層を分離した。有機相をで洗浄しブライン、脱水し(MgSO4)、濃縮して、粗黄色油状物を得た。残留物を、40mL/分での40分間かけて0%から15%EtOAc/ヘプタンとする勾配から、全てのピークが溶出するまで15%で保持するRediSepRS120gカラムを用いるアナロギクス(Analogix)FCシステムによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.791g、2.09mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm10.09(s、1H)、8.35(d、J=8.02Hz、1H)、8.21(d、J=1.90Hz、1H)、8.09(s、1H)、8.03(dd、J=8.56、1.86Hz、1H)、7.94(dd、J=8.04、0.79Hz、1H)、7.05(d、J=8.62Hz、1H)、4.69(td、J=12.05、6.04Hz、1H)、1.45(t、J=6.80Hz、6H)。
一般手順H:アルデヒドのアミノ化
アミン(0.9から1.2当量、好ましくは1.1当量)、アルデヒド(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)、ポリマー担持水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウム(好ましくはポリマー担持水素化ホウ素シアノナトリウム)などの好適な還元剤(1.5から3.0当量、好ましくは2.0当量)、酢酸(2から24滴、好ましくは6滴)およびDCMまたはメタノール(好ましくはDCM)などの好適な溶媒の混合物を室温で4から72時間、好ましくは24時間攪拌する。粗生成物を、クロマトグラフィーによってさらに精製する。
アミン(0.9から1.2当量、好ましくは1.1当量)、アルデヒド(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)、ポリマー担持水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウム(好ましくはポリマー担持水素化ホウ素シアノナトリウム)などの好適な還元剤(1.5から3.0当量、好ましくは2.0当量)、酢酸(2から24滴、好ましくは6滴)およびDCMまたはメタノール(好ましくはDCM)などの好適な溶媒の混合物を室温で4から72時間、好ましくは24時間攪拌する。粗生成物を、クロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Hの例示
1−(3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)ベンジル)−3−メチルアゼチジン−3−カルボン酸の製造
1−(3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)ベンジル)−3−メチルアゼチジン−3−カルボン酸の製造
500mLRBFに、3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(0.745g、1.975mmol)、3−メチルアゼチジン−3−カルボン酸エチル(0.566g、3.95mmol)(Tetrahedron Letter 1991, 32, 36, 4795-4798)およびメタノール(197mL)を入れた。これに、酢酸(0.904mL、15.80mmol)を加えた。得られた混合物を室温で約1時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.095g、1.512mmol)を1回で加えた。反応液を室温で約17時間攪拌した。反応の進行をLCMSによってモニタリングした。反応液を減圧下に濃縮して、粗暗黄色油状物を得た。残留物を、50mL/分で45分間かけて0から40%EtOAc/ヘプタンの勾配とし、次に全てのピークが溶出するまで40%EtOAcで保持する120gRedi−Sepカラムを用いるアナロギクスFCCによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、無色油状物0.820g(1.626mmol)を得た。取得物をTHF(80mL)に溶かした。これに、1N溶液としてのNaOH(9.0mL、9.00mmol)、次にMeOH(約25mL)を加えた。反応液を室温で約3時間攪拌したところ、LCMSで加水分解が完了していることが示された。その反応混合物に、1N溶液としてのHCl(9.0mL、9.00mmol)を滴下して、pHを中和した。反応混合物を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して乾固させた。粗白色固体をジエチルエーテルおよびDCMで磨砕し、濾過した。得られた固体を大量の水で洗浄し、乾燥機で終夜乾燥させて、1−(3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)−3−メチルアゼチジン−3−カルボン酸(0.377g、0.75mmol)を白色固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=1.81分;MSm/z:476.15(M+H)+。1Η NMR(400MHz、DMSO)δppm12.67−12.25(m、1H)、8.24−7.93(m、3H)、7.73−7.32(m、3H)、4.90−4.76(m、1H)、3.69(s、2H)、3.43(d、J=6.51Hz、2H)、3.09(d、J=6.43Hz、2H)、1.45(s、3H)、1.35(d、J=5.75Hz、6H)。
一般手順I:アクリル酸エステルによるインドールのアルキル化
インドール(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)のアセトニトリルなどの好適な溶媒中溶液に60℃で、アクリル酸エステル(1.0から2.0当量、好ましくは1.5当量)およびDBUなどの塩基(0.3から1.0当量、好ましくは0.5当量)を加えた。混合物を約50℃終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をDCMに溶かし、ブラインで洗浄し、MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、クロマトグラフィーまたは再結晶によってさらに精製する。
インドール(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)のアセトニトリルなどの好適な溶媒中溶液に60℃で、アクリル酸エステル(1.0から2.0当量、好ましくは1.5当量)およびDBUなどの塩基(0.3から1.0当量、好ましくは0.5当量)を加えた。混合物を約50℃終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をDCMに溶かし、ブラインで洗浄し、MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、クロマトグラフィーまたは再結晶によってさらに精製する。
一般手順Iの例示
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸tert−ブチルの製造
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸tert−ブチルの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1H−インドール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(5.6g、15.83mmol)のアセトニトリル(55.9mL)中溶液に約60℃で、アクリル酸tert−ブチル(3.45mL、23.74mmol)を滴下し、次にDBU(1.193mL、7.91mmol)を加えた。混合物を約50℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をDCM(150mL)に溶かし、ブラインで洗浄し(100mLで3回)、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。30から60℃石油エーテルからの再結晶によって、3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸tert−ブチル(5.42g、69.6%)を得た。LCMS(表1、方法b)Rt=3.03分、m/z482.26(M+H)+。
一般手順J:臭化物によるインドールのアルキル化
インドール(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)のDMFなどの好適な溶媒中溶液に、NaH(0.9から1.2当量、好ましくは1.1当量)を加えた。約15分後、臭化アルキル(0.9から2.0当量、好ましくは1.5当量)を加え、反応混合物を加熱して約50℃とした。約24時間後、反応混合物を冷却して室温とし、溶媒留去して乾固させ、粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
インドール(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)のDMFなどの好適な溶媒中溶液に、NaH(0.9から1.2当量、好ましくは1.1当量)を加えた。約15分後、臭化アルキル(0.9から2.0当量、好ましくは1.5当量)を加え、反応混合物を加熱して約50℃とした。約24時間後、反応混合物を冷却して室温とし、溶媒留去して乾固させ、粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Jの例示
4−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル)ブタン酸tert−ブチルの製造
4−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル)ブタン酸tert−ブチルの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1H−インドール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.100g、0.283mmol)のDMF(0.999mL)中溶液に、NaH(0.012g、0.311mmol)を加えた。約15分後、4−ブロモブタン酸tert−ブチル(0.095g、0.424mmol)を加え、反応混合物を加熱して約50℃とした。約24時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/Hepで溶離)によって精製して、4−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル)ブタン酸tert−ブチル(0.135g、93%)を無色油状物として得て、それは静置していると固化した。LCMS(表1、方法c)Rt=3.50分、m/z496(M+H)+。
一般手順K:tert−ブチルエステルの脱保護
tert−ブチルエステル(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)のDCMなどの好適な溶媒中溶液に、トリフルオロ酢酸(15から25当量、好ましくは20当量)を加えた。混合物を室温で約8時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶によってさらに精製する。
tert−ブチルエステル(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)のDCMなどの好適な溶媒中溶液に、トリフルオロ酢酸(15から25当量、好ましくは20当量)を加えた。混合物を室温で約8時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶によってさらに精製する。
一般手順Kの例示
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸の製造
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸の製造
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸tert−ブチル・オキサジアゾール(5.25g、10.89mmol)のDCM(136mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(16.78mL、218mmol)を加えた。混合物を室温で約8時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、固体残留物をエーテルで磨砕して、3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−インドール−]−イル)プロパン酸(4.35g、93.0%)を得た。LCMS(表1、方法b)Rt=3.03分、m/z356.13(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO)δ12.39(s、1H)、8.13(m、1H)、8.07(m、1H)、8.00(d、1H)、7.94(d、1H)、7.7(d、1H)、7.41(m、2H)、7.18(d、1H)、4.84(s、1H)、4.53(td、2H)、2.82(td、2H)、1.36(d、6H)。
一般手順L:アリールハライドのアミノ化
マイクロ波反応バイアルに、アリールフルオリドまたはブロマイド(好ましくはフルオリド)(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)、アミン(0.9から1.5当量、好ましくは1.1当量)炭酸カリウム(1.5から3.0当量、好ましくは2.0当量)およびDMFまたはDMA(好ましくはDMF)などの好適な溶媒を加える。反応バイアルにキャップを施し、140から200℃(好ましくは160℃)で15から45分間(好ましくは30分間)にわたり冷却しながら加熱する。粗生成物を、クロマトグラフィーによってさらに精製する。
マイクロ波反応バイアルに、アリールフルオリドまたはブロマイド(好ましくはフルオリド)(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)、アミン(0.9から1.5当量、好ましくは1.1当量)炭酸カリウム(1.5から3.0当量、好ましくは2.0当量)およびDMFまたはDMA(好ましくはDMF)などの好適な溶媒を加える。反応バイアルにキャップを施し、140から200℃(好ましくは160℃)で15から45分間(好ましくは30分間)にわたり冷却しながら加熱する。粗生成物を、クロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Lの例示
(1R,3S)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸の製造
(1R,3S)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸の製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(360mg、1.082mmol)、(1R,3S)−3−アミノシクロペンタンカルボン酸(154mg、1.190mmol)、炭酸カリウム(329mg、2.380mmol)およびDMF(2mL)を、バイオテージマイクロ波装置にて30分間にわたり160℃で冷却しながら加熱した。混合物をDMSO(6mL)およびMeCN(8mL)で希釈し、濾過し、分子イオン式(molecular ion directed)LCMSによる精製用に8個の小分けサンプルに分けた。分画を合わせ、溶媒留去して淡褐色固体を得て、それを約60℃で約3時間真空乾燥した。これにより、(1R,3S)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(212mg、0.480mmol、収率44.3%)を淡褐色固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=3.49分、m/z440.20(M−H)−。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm4.81(s、1H)、3.96−3.76(m、1H)、2.78(s、1H)、2.42−2.25(m、1H)、2.12−1.95(m、1H)、1.89(d、J=7.72Hz、2H)、1.73−1.61(m、1H)、1.61−1.48(m、1H)、1.39−1.30(m、7H)、12.22−12.07(m、1H)、6.73(d、J=8.82Hz、2H)、6.87−6.79(m、1H)、7.36(d、J=8.63Hz、1H)、7.87(d、J=8.59Hz、2H)、7.98(ddd、J=9.78、1.97、1.06Hz、2H)。
一般手順M:アルキルブロマイドおよびフェノールのミツノブ反応
THFなどの好適な溶媒中のトリフェニルホスフィン(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)を、氷浴によって冷却して0℃とした。15分間撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)を5分間かけて滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。次に、THFなどの好適な溶媒中のフェノール(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)およびアルキルブロマイド(0.9から1.2当量、好ましくは0.9当量)を、温度を0℃以下に維持しながら混合物に加えた。混合物を0℃で2時間攪拌してから、徐々に昇温させて室温とし、週末にかけて攪拌する。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
THFなどの好適な溶媒中のトリフェニルホスフィン(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)を、氷浴によって冷却して0℃とした。15分間撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)を5分間かけて滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。次に、THFなどの好適な溶媒中のフェノール(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)およびアルキルブロマイド(0.9から1.2当量、好ましくは0.9当量)を、温度を0℃以下に維持しながら混合物に加えた。混合物を0℃で2時間攪拌してから、徐々に昇温させて室温とし、週末にかけて攪拌する。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する。
一般手順Mの例示
4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸ベンジルの製造
4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸ベンジルの製造
100mL丸底フラスコ中、4−ヒドロキシ安息香酸ベンジル(1.445g、6.33mmol)および炭酸カリウム(4.17g、30.1mmol)をアセトン(100mL)中で合わせた。2−ブロモ酢酸tert−ブチル(0.908mL、6.03mmol)を滴下した。溶液を65℃で終夜攪拌した。溶液を冷却し、反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。濾液を濃縮して淡黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(40g、30%EtOAc:ヘプタン)によって精製して、4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸ベンジル(2.06g、5.90mmol、収率98%)を無色油状物として得た。LC/MS(表1、方法a)Rt=4.31分。
一般手順N:脱ベンジル化
高圧フラスコにパラジウム/炭素(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)を入れ、MeOH(200mL)などの好適な溶媒と、次に安息香酸エステル(50から70当量、好ましくは60当量)を加えた。得られた懸濁液を、水素雰囲気下に(約0.24MPa(35psi))室温で2時間振盪した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、無色濾液を濃縮して、生成物を得た。
高圧フラスコにパラジウム/炭素(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)を入れ、MeOH(200mL)などの好適な溶媒と、次に安息香酸エステル(50から70当量、好ましくは60当量)を加えた。得られた懸濁液を、水素雰囲気下に(約0.24MPa(35psi))室温で2時間振盪した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、無色濾液を濃縮して、生成物を得た。
一般手順Nの例示
4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸の製造
4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸の製造
500mL高圧フラスコに、メタノール(100mL)中にて4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸ベンジル(2.06g、6.02mmol)を入れた。パラジウム/炭素(0.320g、0.301mmol)を加え、得られた懸濁液を、水素雰囲気下に(約0.32MPa(47psi))室温で6時間振盪させた。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、無色濾液を濃縮して、4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸(1.5g、5.95mmol、収率99%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(表1、方法a)Rt=3.03分;MSm/z251.30(M−H)−。1H NMR(400MHz、溶媒d−DMSO)ppm7.88(d、J=8.99Hz、2H)、6.98(d、J=9.00Hz、2H)、4.75(s、2H)、1.43(s、9H)。
一般手順O:保護1,2ジオールの脱保護
保護ジオール(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)のTHFなどの好適な溶媒中溶液に、1M HCl溶液(1.5から2.5当量、好ましくは2.0当量)を加えた。混合物を加熱して70℃として約2時間経過させた。冷却して室温とした後、1M NaOHなどの水系塩基の溶液を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体を大量の水で洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。
保護ジオール(0.9から1.2当量、好ましくは1.0当量)のTHFなどの好適な溶媒中溶液に、1M HCl溶液(1.5から2.5当量、好ましくは2.0当量)を加えた。混合物を加熱して70℃として約2時間経過させた。冷却して室温とした後、1M NaOHなどの水系塩基の溶液を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体を大量の水で洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。
一般手順Oの例示
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ)プロパン−1,2−ジオールの製造
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ)プロパン−1,2−ジオールの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.1g、0.225mmol)およびp−トルエンスルホン酸・1水和物(8.55mg、0.045mmol)を、メタノール(2.4mL)に加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。溶液を冷却し、メタノール(1.5mL)を混合物に加え、再結晶し、得られた懸濁液を濾過し、固体を多量の水で洗浄して、3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ)プロパン−1,2−ジオール(0.08g、0.198mmol、収率88%)を白色固体として得た。LC/MS(ピュリティ(Purity)QC)Rt=2.97分;MSm/z:405.18(M+H)+。1H NMR(400MHz、溶媒d−DMSO)ppm8.16−8.09(m、2H)、8.05(d、J=2.13Hz、1H)、7.99(dd、J=8.64、2.15Hz、1H)、7.38(d、J=9.05Hz、1H)、7.25−7.16(m、2H)、5.03(d、J=5.19Hz、1H)、4.87−4.78(m、1H)、4.72(t、J=5.68Hz、1H)、4.15(dd、J=3.97、10.01Hz、1H)、4.01(dd、J=6.20、10.03Hz、1H)、3.84(dt、J=4.04、5.69、5.91Hz、1H)、3.47(t、J=5.84Hz、2H)、1.35(d、J=6.03Hz、6H)。
注b:化合物は、LCMS条件下ではイオン化しなかった。1H NMR(バリア・イノバ(Varia Inova)500NMRスペクトル装置(i499)、DMSO−d6)δ8.56−8.71(m、1H)、8.44−8.54(m、1H)、8.14−8.24(m、1H)、8.06−8.11(m、1H)、7.84−7.93(m、1H)、7.34−7.47(m、1H)、4.67−5.00(m、1H)、1.36(d、6H)。
注c:化合物は、LCMS条件下ではイオン化しなかった。1H NMR(バリア・イノバ500NMRスペクトル装置(i499)、DMSO−d6)δ8.28−8.44(m、2H)、8.10−8.20(m、2H)、8.06−8.10(m、1H)、7.99−8.04(m、1H)、7.30−7.51(m、1H)、4.71−4.97(m、1H)、1.37(d、6H)。
注d:化合物は、LCMS条件下ではイオン化しなかった。1H NMR(バリア・イノバ500NMRスペクトル装置(i499)、DMSO−d6)δ8.32−8.57(m、1H)、7.82−7.90(m、1H)、7.74−7.82(m、1H)、7.20−7.40(m、1H)、4.67−4.95(m、1H)、1.85−2.13(m、2H)、1.67−1.82(m、2H)、1.53−1.63(m、IH)、1.25−1.42(m、9H)。
注e:化合物は、LCMS条件下ではイオン化しなかった。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.24(s、2H)、8.08(d、1H)、8.01(dd、1H)、7.40(d、1H)、4.83(7重線1H)、1.35(d、6H)。
追加の実施例の製造
(実施例番号1)
3−クロロ−4−イソプロポキシ−安息香酸の製造
(実施例番号1)
3−クロロ−4−イソプロポキシ−安息香酸の製造
丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン(62g、0.263mol)、3−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(10g、0.0535mol)および脱水THF(500mL)を加えた。混合物を窒素下に短時間攪拌し、DBAD(19.75g、0.0858mol)を加えた。混合物を数分間攪拌してから、脱水イソプロパノール(5.125mL、0.067mol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に室温で約3時間攪拌後、DBAD(19.75g、0.0858mol)および脱水イソプロパノール(5.125mL、0.067mol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を最少量の酢酸エチルに溶かした。ヘプタンを加え、沈殿を濾過によって除去した。濾液をメタノールに取った。濁るまで水を加えた。沈殿を濾過した。メタノール/水沈殿手順をさらに2回繰り返した。濾液をTHF(200mL)および5M NaOH(200mL)に取った。混合物を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。水層を2M HClによってpH1から2のさらに酸性とした。濁った懸濁液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固させて、3−クロロ−4−イソプロポキシ−安息香酸(8.4g、71.4%)を白色固体として得た。
LC/MS(表1、方法b)Rt=2.42分、m/z(M−H)−213;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.95(s、1H)、7.87(m、2H)、7.25(d、1H)、4.79(m、1H)、1.32(d、6H)。
LC/MS(表1、方法b)Rt=2.42分、m/z(M−H)−213;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.95(s、1H)、7.87(m、2H)、7.25(d、1H)、4.79(m、1H)、1.32(d、6H)。
(実施例番号2)
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル
3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(10g、43.7mmol)を窒素下にDMF(219mL)に溶かした。混合物を約110℃で約10分間加熱した。DMF(30mL)に溶かした4−シアノベンゾイルクロライド(7.24g、43.7mmol)の溶液を約20分間かけて滴下し、LCMSで反応完結が示されるまで反応液を約110℃で約4時間加熱した。反応液を氷浴で冷却し、攪拌した水(1000mL)に一気に投入した。得られた白色沈殿を減圧濾過によって回収し、水で洗浄した。沈殿をメチレンクロライドに溶かし、1N HClと次にブラインで洗浄した。メチレンクロライドを硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。ヘプタンおよびDCMを残留物に加え、DCMが蒸発し切るまで混合物を加熱し、その後に混合物を放冷した。固体は熱ヘプタンには溶けなかった。得られた固体を減圧濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄して、4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(12.568g、37.0mmol、収率85%)を黄褐色固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=4.58分;MSm/z:340.20(M+H)+。
(実施例番号3)
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(10g、29.4mmol)を、窒素下にジクロロメタン(535mL)に溶かした。反応液を、内部温度を測定しながらドライアイス/アセトニトリル浴で冷却して約−40℃とした。Dibal−Hの溶液(58.9mL、58.9mmol)を滴下し、反応液を約30分間攪拌し、メタノールで反応停止した。発泡が停止するまで混合物を攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、10%ロッシェル塩の溶液とともに高速撹拌した。分離した層をDCMで抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液を1N HCl約100mLとともに高速攪拌したところ、溶液は橙赤色から無色となった。TLCは、混合物が少量の基底線材料を含む1個のスポットのみのクリーンなものとなっていることを示していた。層を分離し、水層をDCMで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、オフホワイト固体を得た。固体をヘプタンとともに攪拌し、溶媒をピペットを用いて注意深く除去した。固体を真空乾燥して、4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(9.15g、26.7mmol、収率91%)を白色固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=4.59分;MSm/z:343.26、345.18(M+H)+。
(実施例番号4)
1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
アゼチジン−3−カルボン酸(3.72g、36.8mmol)(Synchem)を、酢酸(16.03mL、280mmol)およびメタノール(2mL)に溶かした。これを、4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(12g、35.0mmol)のMeOH(600mL)中懸濁液を撹拌したものに加えた。反応液を約18時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(5.50g、88mmol)を加え、反応液を約4時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、沈殿を減圧濾過によって回収し、氷冷メタノールおよび次にエーテルで洗浄した。TLCでは、不純物がまだ存在していることが示された。固体を、1:1EtOAc/(6:3:1CHCl3:MeOH:NH4OH)に少量の追加NH4OHを加えたものに溶かした。1:1EtOAc/(6:3:1CHCl3:MeOH:NH4OH)から全て6:3:1CHCl3:MeOH:NH4OHとする混合物にてのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物を溶出した。分画を留去して乾固させて、無色フィルム状油状物を得た。メタノールを加え、混合物を旋回させたが、それの濾過による回収は少量であった。混合物をメタノールに溶かし、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を最少量のメタノールに再懸濁させ、水を加え、混合物を濾過し、水と次にエーテルで洗浄した。残留物を室温で真空乾燥し、次に約60℃で真空乾燥して微量のメタノールを除去して、1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸(8.3g、19.40mmol、収率55.4%)を白色固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=2.94分;MSm/z:428.31、430.27(M+H)+;融点194.8から195.9℃;1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.12(d、J=8.34Hz、2H)、8.06(d、J=2.13Hz、1H)、8.00(dd、J=8.67、2.15Hz、1H)、7.54(d、J=8.36Hz、2H)、7.39(d、J=9.06Hz、1H)、4.88−4.77(m、1H)、3.67(s、2H)、3.48−3.38(m、2H)、3.29−3.19(m、3H)、1.35(d、J=6.02Hz、6H)。
(実施例番号5)
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(2.0g、8.75mmol)、4−フルオロベンゾイルクロライド(2.1g、13.12mmol)およびピリジン(12mL)を、攪拌バーを取り付けた20mLマイクロ波バイアルに入れる。容器を密閉し、反応液を冷却しながら加熱して200℃として25分間経過させる。混合物を、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、淡褐色固体を得た。LCMSによる分析により、それが3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール、2−クロロ−4−(5−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノールおよび4−フルオロ安息香酸の35:30:21混合物であることが明らかになった。その混合物について、順相クロマトグラフィーを用いて2回目の精製を行って、5つの分画を得た。分画1、2および3を合わせ、溶媒留去して乾固させて、3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(420mg、14%)10023683−145−P1を白色固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=2.85分、m/z333.10(M−H)+。
(実施例番号6)
3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリルの製造
3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリルの製造
攪拌バーを入れた250mLRBFに、2−クロロ−4−シアノ安息香酸(3.0g、16.52mmol)、脱水DCM(80mL)およびDMF(0.064mL、0.826mmol)を入れた。オキサリルクロライド(8.26mL、16.52mmol)(2MのDCM中溶液)をゆっくり加え、混合物を窒素下に室温で攪拌した。オキサリルクロライドを加えたところ、ガス発生が始まり、懸濁した固体が溶解し始めた。約2から3時間後、反応液は半透明となった。混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗取得物をピリジン(50mL)に溶かし。これに、(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(1.258g、5.50mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下に加熱して約100℃として約16時間経過させた。得られた混合物を冷却して室温とした。ピリジンを減圧下に除去し、得られた取得物をDCMおよびMeOH混合物(約1:1)で磨砕した。得られた沈殿を室温で数分間放置し、次に濾過によって回収し、1:1DCM/MeOHの混合物と次に純粋なMeOHで洗浄し、真空乾燥機で約48時間乾燥させて、3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(1.529g、4.09mmol)をベージュ固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.39(d、J=1.53Hz、1H)、8.35(d、J=8.15Hz、1H)、8.09(dd、J=8.14、1.53Hz、1H)、8.05(d、J=2.11Hz、1H)、8.00(dd、J=8.63、2.12Hz、1H)、7.39(d、J=8.82Hz、1H)、4.82(7重線J=6.04Hz、1H)、1.35(d、J=6.01Hz、6H)。
(実施例番号7)
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−アミンの製造
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−アミンの製造
無水塩化セリウム(III)(5.57g、22.60mmol)および脱水テトラヒドロフラン(20mL)を、窒素下に乾燥2頸丸底フラスコ加えた。得られた懸濁液を数分間超音波処理し、室温で約90分間攪拌した。混合物を冷却して約−50℃とし、メチルリチウム(14.13mL、22.60mmol)をゆっくり加えた。約60分間で昇温させて約0℃とした後、反応液を冷却して−50℃とし、4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(2.4g、7.06mmol)の脱水THF(8mL)中溶液を滴下して、反応液の温度を約−50℃に維持した。反応液を1時間にわたって−50℃に維持し、終夜昇温させて室温とした。翌日、反応液を冷却して−50℃とし、35%NH4OH 21mLを加えることで反応停止した。反応停止した反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、DCM(60mLで4回)で洗浄した。濾液を回収し、水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をRP−HPLC(A=50mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル;30分間かけて30%から70%B(21.0mL/分流量);21.2×250mmサーモハイパープレプ(Thermo Hyperprep)C18カラム、粒径8μm)によって精製して、2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−アミンを酢酸塩として得た(309mg;10.1%)。LCMS(表1、方法a)Rt=2.61分;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.14−7.94(m、4H)、7.80(d、J=8.43Hz、2H)、7.37(d、J=8.81Hz、1H)、4.80(7重線、J=6.04Hz、1H)、1.85(s、3H)、1.39(s、6H)、1.36−1.31(d、J=6.04Hz、6H)。
(実施例番号8)
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸メチルの製造
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸メチルの製造
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−アミンおよび酢酸(132mg、0.306mmol)を、撹拌子を取り付けた5mLマイクロ波バイアルに加えた。アクリル酸メチル(52.6mg、0.611mmol)およびMeOH(3.0mL)を加え、バイアルにキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に(バイオテージ・オプティマイザー(Biotage Optimizer)、300W)加熱して約120℃として約90分間経過させた。約90分後、追加量のアクリル酸メチル(52.6mg、0.611mmol)を加え、反応液を約120℃でさらに60分間加熱した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、RP−HPLC(A=50mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル;30分間かけて30%から70%B(流量21.0mL/分);21.2×250mmサーモハイパープレプC18カラム、粒径8μm)によって精製して、3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸メチル(83.5mg;59.7%)を得た。LCMS(表1、方法a)Rt=2.78分、m/z=458.29(M=H)+。
(実施例番号9)
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸の製造
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸の製造
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸メチル(83mg、0.181mmol)をエタノール(4mL)に溶かし、NaOH(4mL、8.00mmol)を加えた。混合物を室温で窒素下に攪拌した。約20分後、酢酸を滴下することで反応液を中和した。水系混合物を冷凍し、凍結乾燥した。固体にDCMを加え、濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルを加えることで若干濁った溶液を得た。1N HClのエーテル溶液を、白色沈殿が生成するまで滴下した。取得物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸を塩酸塩として得た(61.5mg;70.6%)。LCMS(表1、方法a)Rt=1.98分、m/z=444.29(M=H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.32(d、J=8.57Hz、2H)、8.12(d、J=2.08Hz、1H)、8.03(dd、J=8.64、2.10Hz、1H)、7.85(d、J=8.59Hz、2H)、7.25(d、J=8.78Hz、1H)、4.79(7重線、J=6.11Hz、1H)、2.95(t、J=6.20Hz、2H)、2.44(t、J=6.17Hz、2H)、1.84(s、6H)、1.40(d、J=6.04Hz、6H)。
(実施例番号10)
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1H−インドール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1H−インドール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
窒素雰囲気下に1H−インドール−4−カルボン酸(3.88g、24.05mmol)、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩(4.61g、24.05mmol)およびベンゾトリアゾール−1−オール水和物(3.68g、24.05mmol)の脱水DMF(61.4mL)中混合物を、室温で約1時間攪拌した。反応混合物に、3−クロロ−N−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズアミジン(5.0g、21.87mmol)のDMF(11.51mL)中溶液を加えた。混合物を攪拌し、約140℃で約2時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水(1L)に投入した。生成物を酢酸エチルと水相との間で分配した。有機層を1N HCl(150mLで4回)、1N NaOH(150mLで2回)および水(300mLで2回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をヘプタン/酢酸エチル(2:1)を用いるフロリジル(Florisil)での溶離によって精製して、3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1H−インドール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(2.76g、35.7%)を得た。LCMS(表1、方法b)Rt=2.69分、m/z354.17(M+H)+。
(実施例番号11)
(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)フェニル)メタノールの製造
(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)フェニル)メタノールの製造
4−(ヒドロキシメチル)安息香酸(0.220g、1.443mmol)のDMF(1.640mL)中スラリーに、EDC(0.277g、1.443mmol)と次にHOBT水和物(0.195g、1.443mmol)を加えた。約45分後、(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.300g、1.31mmol)のDMF(1.640mL)中溶液を加え、反応混合物を加熱して約140℃として約2時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(で溶離EtOAc/Hep)によって精製して、(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)メタノール(0.336g、71%)をオフホワイト固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.80分、m/z345(M+H)+。
(実施例番号12)
5−(4−(アジドメチル)フェニル)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
5−(4−(アジドメチル)フェニル)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)メタノール(0.100g、0.290mmol)のTHF(1.5mL)中溶液に、DBU(0.048mL、0.319mmol)と次にジフェニルホスホルアジデート(0.069mL、0.319mmol)を加えた。約15時間後、反応混合物をエーテルおよび飽和NaHCO3に投入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/Hepで溶離)によって精製して、5−(4−(アジドメチル)フェニル)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.066g、60%)を無色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.22分、m/z370(M+H)+。
(実施例番号13)
(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)メタンアミンの製造
(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)メタンアミンの製造
5−(4−(アジドメチル)フェニル)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.066g、0.178mmol)のTHF(3.40mL)および水(0.170mL)中溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(0.237g、0.711mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を加熱して約60℃とした。1時間後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(MeOH:DCMで溶離)によって精製して、(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)メタンアミン(40mg、64%)を無色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=1.97分、m/z344(M+H)+。
(製造例番号1)
3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)シクロペンタノン
3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)シクロペンタノン
3−オキソシクロペンタンカルボン酸(0.123g、0.962mmol)のDMF(1.0mL)中スラリーに、EDC(0.184g、0.962mmol)と次にHOBT水和物(0.130g、0.962mmol)を加えた。1時間後、(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.2g、0.875mmol)のDMF(0.5mL)中溶液を加え、反応混合物を加熱して約140℃とし、約45分間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/Hepで溶離)によって精製して、3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロペンタノン(0.156g、56%)を黄色油状物として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.75分、m/z321(M+H)+。
(製造例番号2)
3−(3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)シクロペンチルアミノ)プロパン酸
3−(3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)シクロペンチルアミノ)プロパン酸
3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロペンタノン(0.178g、0.555mmol)のMeOH(6.94mL)およびDCE(6.94mL)中スラリーに酢酸(0.254mL、4.44mmol)と次に3−アミノプロパン酸(0.494g、5.55mmol)を加えた。1時間後、反応混合物に水素化ホウ素シアノナトリウム(0.017g、0.277mmol)を加えた。約15時間後、反応混合物を濾過し、MeOHで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、RP HPLCによって精製して、3−(3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロペンチルアミノ)プロパン酸を得た。LCMS(表1、方法c)Rt=1.64分、m/z394(M+H)+。
(製造例番号3)
4−(3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロペンチルアミノ)ブタン酸
4−(3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロペンチルアミノ)ブタン酸
3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロペンタノン(0.078g、0.243mmol)を、MeOH(3.04mL)およびDCE(3.04mL)の混合物に懸濁させた。これに、酢酸(0.111mL、1.945mmol)と次に4−アミノブタン酸(0.251g、2.432mmol)を固体として加えた。溶液を室温で0.5から1時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(7.64mg、0.122mmol)を1回で加えた。反応液を室温で終夜攪拌したところ、LCMSは反応が完結していることを示していた。過剰のアミノ酸を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。粗油状物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。
有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮して残留物を得て、それを21mL/分で30%から100%ACN/50mM NH4OAc緩衝液を用いる分取HPLC系で精製した。分画12から14を合わせ、減圧下に濃縮した。取得物をMeOH中で超音波処理した。懸濁した沈殿を濾過し、冷MeOHで洗い、乾燥させて、4−(3−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロペンチルアミノ)ブタン酸、(11mg、0.025mmol)を白色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=1.72分、m/z408.22(M−H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.06−7.94(d、2H)、7.89−7.79(dd、J=1.99、8.66Hz、1H)、7.14−7.06(d、J=8.68Hz、1H)、4.78−4.65(td、J=6.08、12.13Hz、1H)、4.09−3.96(dd、J=5.94、10.14Hz、1H)、3.91−3.79(m、1H)、3.38−3.24(t、J=7.26Hz、2H)、2.73−2.65(dd、J=4.81、11.44Hz、2H)、2.65−2.56(m、1H)、2.53−2.37(m、2H)、2.37−2.28(m、1H)、2.28−2.22(m、1H)、2.22−2.20(s、1H)、2.20−2.10(m、2H)、2.10−1.96(m、1H)および1.48−1.38(d、J=6.05Hz、6H)。
(製造例番号4)
(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)安息香酸ベンジル
(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)安息香酸ベンジル
250mL丸底フラスコで、THF(79mL)中にトリフェニルホスフィン(6.54g、24.92mmol)を加えて、無色透明溶液を得た。溶液を氷浴によって冷却して0℃とした。15分間撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(5.11mL、24.96mmol)(橙赤色液体)を5分間かけて滴下した。反応混合物は、その工程中にオフホワイト懸濁液となった。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。次に、4−ヒドロキシ安息香酸ベンジル(5.69g、24.92mmol)および(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(3.00mL、23.73mmol)のTHF(39.5mL)中の無色溶液を、温度を0℃以下に維持しながら混合物に加えた。溶液は透明明黄色となった。溶液を0℃で2時間攪拌し、ゆっくり昇温させて室温とし、週末にかけて攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して、粗黄色油状物(約27g)を得た。粗油状物をエーテルに溶かした、次に、ヘプタンを加えた。得られた沈殿を超音波処理し、濾過した。濾液を濃縮し、50mL/分で10分間かけて0%から20%EtOAc/ヘプタンの勾配とし、次に20%酢酸エチルで20分間保持するRediSepRS120gカラムを用いるアナロギクスシステムによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)安息香酸ベンジルを白色固体として得た(6.17g、23.73mmol)。LCMS(表1、方法c)Rt=2.89分、m/z343.20(M+H)+。
(製造例番号5)
(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)安息香酸
(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)安息香酸
500mL高圧フラスコにパラジウム/炭素(0.300g、0.282mmol)を入れ、次にMeOH(200mL)を加え、次に(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)安息香酸ベンジル(6.17g、18.02mmol)を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下に(約0.24MPa(35psi))室温で2時間振盪した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、無色濾液を濃縮して、(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)安息香酸を白色固体として得た(4.45g、17.64mmol)。LCMS(表1、方法c)Rt=2.15分、m/z253.14(M+H)+。
(製造例番号6)
(R)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
(R)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)安息香酸(0.303g、1.203mmol)のDMF(1.367mL)中スラリーに、EDC(0.231g、1.203mmol)を加え、次にHOBT水和物(0.163g、1.203mmol)を加えた。約1.5時間後、(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.250g、1.09mmol)のDMF(1.367mL)中溶液を加えた。反応混合物を加熱して約140℃として約2時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/Hepで溶離)によって精製して、(R)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.339g、70%)を無色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.36分、m/z445(M+H)+。
(実施例番号14)
(S)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ)プロパン−1,2−ジオールの製造
(S)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ)プロパン−1,2−ジオールの製造
(R)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.339g、0.762mmol)のTHF(15.24mL)中溶液に、1N HClの溶液(1.524mL、1.524mmol)を加えた。48時間後、追加の1N HCl(2.286mL、2.286mmol)を加え、反応混合物を加熱して70℃として約2時間経過させた。冷却して室温とした後、1N NaOHの溶液(3.81mL、3.81mmol)を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体を大量の水で洗浄し、真空乾燥して、(S)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)フェノキシ)プロパン−1,2−ジオール(0.294g、94%)を無色固体とhして得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.73分、m/z405(M+H)+。
(実施例番号15)
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの製造
4−スルファモイル安息香酸(1.452g、7.22mmol)のDMF(8.20mL)中スラリーに、EDC(1.383g、7.22mmol)を加え、次にHOBT水和物(0.975g、7.22mmol)を加えた。約30分後、(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミドのDMF(8.20mL)中溶液を加えた。反応混合物を加熱して約140℃として約2時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/Hepで溶離)によって精製して、4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.28g、50%)を無色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.74分、m/z392(M−H)−。
(実施例番号16)
3,3′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジプロパン酸tert−ブチルおよび3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸tert−ブチルの製造
3,3′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジプロパン酸tert−ブチルおよび3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸tert−ブチルの製造
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.500g、1.270mmol)のDMF(3.17mL)中溶液に、NaH(0.056g、1.396mmol)を加えた。約10分後、3−ブロモプロパン酸tert−ブチル(0.233mL、1.396mmol)を加え、反応混合物を加熱して約60℃とした。約48時間後、反応混合物を冷却して室温とし、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/Hepで溶離)によって精製して、3,3′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジプロパン酸tert−ブチル(0.24g、29%)を無色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.43分、m/z667(M+NH4)+。さらに、3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸tert−ブチル(0.28g、42%)を無色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.13分、m/z521(M−H)−。
(実施例番号17)
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸の製造
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸の製造
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸tert−ブチル(0.28g、0.536mmol)のジクロロメタン(6.0mL)中溶液に、TFA(2.0mL、26.0mmol)を加えた。約3時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥させて、3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン酸(0.176g、70%)を無色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.54分、m/z466(M+H)+。
(実施例番号18)
2,2′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジ酢酸の製造
2,2′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジ酢酸の製造
2,2′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジ酢酸tert−ブチル(0.106g、0.170mmol)、ジクロロメタンおよびTFA(3.10mL)の混合物を攪拌しながら、それにTFA(1.0mL、12.98mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、次におよび減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥させて、2,2′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジ酢酸(63mg、0.122mmol)を白色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=1.84分、m/z508.38(M−H)−。
(実施例番号19)
2,2′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジ酢酸tert−ブチルおよび2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸tert−ブチルの製
2,2′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジ酢酸tert−ブチルおよび2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸tert−ブチルの製
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.492g、1.249mmol)の脱水アセトニトリル(6.25mL)中混合物をN2下に撹拌しながら、それに粉末K2CO3(0.190g、1.374mmol)を滴下した。2−ブロモ酢酸tert−ブチ(0.203mL、1.374mmol)を加え、得られた混合物を加熱して80℃として3時間経過させた。反応混合物(懸濁液)を減圧下に濃縮し、取得物をDCMで磨砕し、濾過した。濾液を濃縮し、30mL/分で40分間かけて0%から40%EtOAc/ヘプタンの勾配を行うRediSepRS40gカラムを用いるアナロギクスシステムによって直接精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。これにより、2,2′−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホニルアザネジル)ジ酢酸tert−ブチル(249mg、0.400mmol)を粘着性白色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.17分、m/z639(M+NH4)+および2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸tert−ブチル(121mg、0.238mmol)を白色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.81分、m/z508(M+H)+。
(実施例番号20)
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸の製造
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸の製造
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸tert−ブチル(0.121g、0.238mmol)、DCM(5.0mL)の混合物をN2下に攪拌しながら、それにTFA(2.0mL、26.0mmol)を滴下した。混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体をエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥させて、2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸(46mg、0.102mmol)を白色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.14分、m/z450.34(M−H)−。
(実施例番号21)
2−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)酢酸tert−ブチルの製造
2−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)酢酸tert−ブチルの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.0726g、0.196mmol)のDMF(1.963mL)中溶液に、K2CO3(0.054g、0.393mmol)を加え、次にブロモ酢酸tert−ブチル(0.030mL、0.206mmol)を加えた。約48時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、2−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)酢酸tert−ブチルを無色油状物として得て、それは静置していると固化した。LCMS(表1、方法c)Rt=3.41分、m/z486(M+H)+。
(実施例番号22)
5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチルの製造
5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチルの製造
2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸(0.380g、1.371mmol)のDMF(1.662mL)中スラリーに、EDC(0.263g、1.371mmol)を加え、次にHOBT水和物を加えた。約1時間後、(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.285g、1.246mmol)のDMF(0.831mL)中溶液を加え、反応混合物を加熱して140℃として約1時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.403g、69%)を無色油状物として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.43分、m/z471(M+H)+。
(実施例番号23)
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.403g、0.858mmol)のジオキサン(17.15mL)中溶液に、4N HClのジオキサン中溶液(3.86mL、15.44mmol)を加えた。約15時間後、反応混合物を濾過した。得られた固体を、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.230g、73%)を無色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.00分、m/z372(M+H)+。
(実施例番号24)
2−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)酢酸の製造
2−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)酢酸の製造
2−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)酢酸tert−ブチル(0.1319g、0.273mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、トリイソプロピルシラン(0.056mL、0.273mmol)を加え、次にTFA(2mL)を加えた。約15時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体をエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥させて、2−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)酢酸(0.138g、93%)をオフホワイト固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.00分、m/z428(M+H)+。
(実施例番号25)
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン酸tert−ブチルの製造
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン酸tert−ブチルの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.1088g、0.294mmol)のDMF(2.94mL)(短時間加熱して40℃として完全に溶解させた)中溶液に、K2CO3(0.081g、0.588mmol)および3−ブロモプロパン酸tert−ブチル(0.046mL、0.276mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。追加の3−ブロモプロパン酸tert−ブチル(0.053mL、0.315mmol)を加え、反応液を60℃で週末にかけて攪拌した。追加の3−ブロモプロパン酸tert−ブチル(0.053mL、0.315mmol)を加え、反応液を60℃で終夜加熱し続けた。追加のK2CO3(0.041g、0.294mmol)を加え、次に3−ブロモプロパン酸tert−ブチル(0.053mL、0.315mmol)を加えた。反応液を60℃で終夜加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗黄色油状物約179mgを得た。粗残留物を、35分間かけて15mL/分で0%から45%EtOAc/ヘプタンの勾配とするRediSepRS12gカラムを用いるアナロギクスシステムによって精製した。分画23から28を合わせ、濃縮して、3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(91mg、0.183mmol)を明黄色油状物として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.39分、m/z500.72(M+H)+。
(実施例番号26)
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン酸TFA塩の製造
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン酸TFA塩の製造
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン酸tert−ブチル(0.091g、0.183mmol)のジクロロメタン(6.0mL)中溶液に、TFA(1.5mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を少量のDCMに溶かした。固体が沈殿するまでエーテルを加えた。混合物を濾過し、エーテルで洗い、乾燥させて、3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン酸TFA塩(74.7mg、0.134mmol)を明黄色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.04分、m/z442.25(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.18−8.11(dd、J=2.07、6.76Hz、1H)、8.11−8.06(d、J=2.01Hz、1H)、8.06−7.99(J=2.02、8.64Hz、1H)、7.61−7.53(J=6.58、6.58Hz、1H)、7.45−7.37(J=8.8Hz、1H)、4.90−4.78(m、1H)、4.65−4.46(s、2H)、3.71−3.51(s、3H)、3.51−3.38(J=6.87、6.87Hz、3H),2.91−2.81(t、J=7.32、7.32Hz、2H)および1.39−1.33(d、6H)。
(製造例番号7)
4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下に4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.89g、31.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(13.21g、50.4mmol)の脱水THF(200mL)中混合物を室温で5分間攪拌した。DBADの溶液(11.60g、50.4mmol)を加え、5分間攪拌してから、2−プロパノール(3.03mL、39.3mmol)を加えた。混合物を室温で72時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を30から60℃の石油エーテル/エーテル(200mL)で磨砕し、濾過してホスフィンオキサイドを除去し、粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル(4:1)を用いてシリカで溶離を行うことでさらに精製した。単離した油状物をジクロロメタン(200mL)に溶かし、TFA(4.85mL、63.0mmol)とともに室温で90分間攪拌した。溶液を2.5N NaOH(30mL)で塩基性とし、生成物をDCMと塩基性とした水相との間で分配して、粗4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(6.56、91%)を得た。LCMS(表1、方法a)Rt=2.32分、1H NMR(400MHz、CDCl3)7.85(d、1H)、7.75(dd、1H)、7.06(d、1H)、4.73(m、1H)、1.41(dd、6H)。
(製造例番号8)
(Z)−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド
(Z)−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド
窒素雰囲気下に、4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(6.5g、28.4mmol)および50%ヒドロキシルアミン水溶液(5.21mL、85mmol)のEtOH(20.0mL)中溶液を、60℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をMeOHと共沸させた。残留固体を、酢酸エチル/30から60℃石油エーテル/エーテル混合物(1:2)からの沈殿によって精製して、(Z)−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド(2.51g、33.8%)を得た。LCMS(表1、方法b)Rt=1.89分、m/z263.13(M+H)+。
(製造例番号9)
(S)−3−クロロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル
(S)−3−クロロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下に、3−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(8.70g、56.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(23.77g、91mmol)の脱水THF(218mL)中混合物を室温で5分間攪拌した。その溶液に、DBAD(20.87g、91mmol)を加え、5分間攪拌してから、(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(3.87mL、56.7mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン(200mL)に溶かし、TFA(21.82mL、283mmol)とともに室温で90分間攪拌した。溶液を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、生成物をDCMと塩基性とした水相との間で分配した。DCMを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。その油状物を熱30から60℃石油エーテル/エーテル(200mL)とともに攪拌し、冷却し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗(S)−3−クロロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(11.2g)を得た。Rt2.06分、m/z378.2(M+H)+。
(製造例番号10)
(S,Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンズイミドアミド
(S,Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンズイミドアミド
窒素雰囲気下に、(S)−3−クロロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(11.2g、50.1mmol)および50%ヒドロキシルアミン水溶液(3.31g、50.1mmol)のEtOH(150.0mL)中溶液を60℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をMeOHと共沸させた。残留固体を酢酸エチル/30から60℃石油エーテル/エーテル混合物(1:2)からの沈殿によって精製して、(S,Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンズイミドアミド(5.3g)を得た。LCMS(表1、方法b)Rt=1.52分、m/z257.09(M+H)+。
(製造例番号11)
4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(15g、79mmol)のジメチルスルホキシド(160mL)中溶液に、モルホリン(13.8mL、159mmol)および炭酸カリウム(16.4g、119mmol)を加えた。混合物を約90℃で18時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル(1.8リットル)と水(1.5リットル)との間で分配した。有機層を水(1.0リットル)およびブライン(1.0リットル)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(17.25g、85%)を得た。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ8.18(d、J=2.05Hz、1H)、8.09(dd、J=8.51、2.06Hz、1H)、7.60(d、J=8.52Hz、1H)、3.69−3.75(m、4H)、2.97−3.04(m、4H)。
(製造例番号12)
N′−ヒドロキシ−4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド
N′−ヒドロキシ−4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド
4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(17.3g、67.3mmol)のエタノール(400mL)中溶液に、50%ヒドロキシルアミンの水溶液(4.9mL、74.1mmol)を滴下した。混合物を約65℃で24時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル(1.8リットル)と水(1.5リットル)との間で分配した。有機層を水(1.0リットル)およびブライン(1.0リットル)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、N−ヒドロキシ−4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド(18.6g、91%)をシン/アンチ異性体の混合物として得た。LCMS(表1、方法b)Rt=1.85分、m/z290.15(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6、400MHz)9.75(s、1H)、8.09−8.16(m、1H)、7.89−7.96(m、1H)、7.52−7.58(m、1H)、3.66−3.72(m、4H)、2.83−2.93(m、4H)。
(製造例番号13)
5−メトキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
5−メトキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(2.50g、10.67mmol)のCH2Cl2(100mL)中溶液を冷却して0℃とし、Na2CO3(23.0g、217mmol)で10分間処理した。無希釈のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(5.50g、37.2mmol)を1回で加え、反応液を昇温させて室温として6時間経過させる。反応液を水(100mL)に投入し、層を分離した。水層を水系にてCH2Cl2 50mLで再抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、5−メトキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.51g、95%)を油状物として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=3.00分、m/z249.24(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.36(m、5H)、5.16(s、2H)、3.96(s、2H)、3.68(s、3H)、3.54(s、2H)、3.47(m、2H)。
(製造例番号14)
3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
3−メトキシ−5,6−ジヒドロピラジン−1(2H)−カルボキシレート(4.48g、18.03mmol)のMeOH(200mL)中溶液に、室温でプロパルギルアミン(6.18mL、90mmol)を加えた。混合物を還流下に5時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮した。残留物を1N HCl(100mL)に溶かし、酢酸エチル75mLで3回洗浄した。水溶液を固体Na2CO3で中和し、酢酸エチル100mLで2回で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaCl溶液100mLで洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルで磨砕し、濾過し、真空乾燥して、3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(2.91g、60%)をオフホワイト固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=3.07分、m/z272.11(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.30(m、5H)、6.58(q、1H)、5.13(s、2H)、4.55(広いs、2H)、3.84(s、4H)、2.10(s、3H)。
(製造例番号15)
2−ヨード−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
2−ヨード−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル
3−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸ベンジル(1.085g、4.00mmol)の1,2−ジクロロエタン(60mL)中溶液に、NIS(4.50g、20.00mmol)を加え、反応液を還流下に1時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和5%チオ硫酸ナトリウム溶液100mLに投入した。層を分離し、水層を1,2−ジクロロエタン(40mL)で再抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。エーテル50mLずつで3回磨砕することで、残留物から生成物を抽出した。抽出液を濾過し、濃縮して、2−ヨード−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(1.42g、89%)を淡黄色油状物として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=3.32分、m/z398.59(M+H)+;1H NMR(400MHz、CHCl3)δ7.35(m、5H)、5.13(s、2H)、4.56(広いs、2H)、4.38(t、2H)、3.82(広いs、2H)、2.09(s、3H)。
(製造例番号16)
3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2,7−ジカルボン酸7−ベンジルエステル
3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2,7−ジカルボン酸7−ベンジルエステル
2−ヨード−3−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸ベンジル(900mg、2.266mmol)の脱水THF(25mL)中溶液を冷却して0℃とし、エチルマグネシウムブロマイド(1.888mL、5.66mmol)を、反応温度を2.5℃以下に維持するような速度で加えた。反応液を窒素下に0℃で15分間攪拌し、二酸化炭素気流により反応停止した。反応液を濃縮して固体とし、酢酸(0.60mL、10.48mmol)、酢酸エチル(50mL)を加え、懸濁液を室温で15分間高撹拌した。得られた固体を濾過し、追加の酢酸エチル15mLで洗浄した。残留物を水+2N HCl 10mLに溶かしてpH4とし、エーテル10mLで2回洗浄し、CH2Cl2 20mLで4回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空乾燥して、3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2,7−ジカルボン酸7−ベンジルエステル(374mg、52%)を泡状物として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=2.28分、m/z316.10(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.35(m、5H)、5.11(s、2H)、4.56(広いs、2H)、3.88(m、2H)、3.83(広いs、2H)、2.36(s、3H)。
(実施例番号27)
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステルの製造
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステルの製造
7−(ベンジルオキシカルボニル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(370mg、1.173mmol)のDCM(10mL)中溶液に、オキサリルクロライド(2.054mL、23.47mmol)およびDMF(5μL)を加えた。反応液を1時間攪拌し、濃縮した。(E)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(268mg、1.173mmol)のピリジン(10.00mL)中溶液を加え、反応液を室温で30分間攪拌した。反応液を塩化アセチル(0.092mL、1.291mmol)で処理し、115℃で窒素下に4時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、飽和Na2CO3とメチレンクロライドとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として80:20/メチレンクロライド:酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製して、2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(173mg、29%)をオフホワイト固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=4.34分、m/z508.24(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.98(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.35(m、6H)、5.12(s、2H)、4.78(m、1H)、4.66(広いs、2H)、3.99(m、2H)、3.88(広いs、2H)、2.57(s、3H)、1.31(d、6H)。
(実施例番号28)
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジンの製造
2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジンの製造
2−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸ベンジル(160mg、0.315mmol)のトリイソプロピルシラン(0.065mL、0.315mmol))含有33%HBr溶液/酢酸(2.00mL)中溶液を室温で窒素下に10分間攪拌した。エーテル(20mL)を加えて、生成物を沈殿させた。得られた固体を濾去し、飽和重炭酸塩溶液(10mL)で処理し、メチレンクロライドで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して固体を得て、真空乾燥して、2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(113mg、96%)をオフホワイト固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=3.14分、m/z374.24(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.01(d、1H)、7.97(dd、1H)、7.36(d、1H)、4.81(m、1H)、4.66(s、2H)、3.90(s、2H)、3.87(t、2H)、3.12(t、2H)、2.60(s、3H)、1.34(d、6H)。
(実施例番号29)
1−{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル}−エタノンの製造
1−{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル}−エタノンの製造
2−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン(32mg、0.105mmol)のメチレンクロライド(2.0mL)中溶液に、アセチルクロライド(7.50μL、0.105mmol)を室温で加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、濃縮した。残留物を、逆相HPLCによって精製して、1−{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル}−エタノン(31mg、86%)をオフホワイト固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=3.46分、m/z416.20(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.02(d、1H)、8.97(dd、1H)、7.37(d、1H)、4.81(m、2H)、4.70(s、2H)、3.90(s、2H)、4.07(t0m、1H)、3.95(m、3H)、2.62(s、3H)、2.14(m、3H)、1.34(d、6H)。
(実施例番号30)
{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル}−酢酸tert−ブチルエステルの製造
{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル}−酢酸tert−ブチルエステルの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(50.0mg、0.134mmol)のDMF(1.0mL)中溶液に室温で、炭酸ナトリウム(28.4mg、0.267mmol)およびブロモ酢酸tert−ブチル(0.021mL、0.140mmol)を加えた。反応を終夜続けた。反応液を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(10mL)に溶かし、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(35mg、54%)をオフホワイト泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS(表1、方法a)Rt=4.32分、m/z488.29(M+H)+。
(実施例番号31)
{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル}−酢酸トリフルオロ酢酸塩の製造
{2−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル}−酢酸トリフルオロ酢酸塩の製造
2−(2−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)酢酸tert−ブチル(32mg、0.066mmol)およびトリイソプロピルシラン(0.013mL、0.066mmol)のメチレンクロライド(2.0mL)中溶液に、室温でTFA(2.0mL)を加えて3時間経過させた。反応液をエーテル(20mL)で希釈し、生成物を濾去し、真空乾燥した。LCMS(表1、方法a)Rt=2.99分、m/z432.23(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.0(m、2H)、7.36(m、1H)、4.81(m、1H)、3.97(m、2H)、3.84(m、2H)、3.46(m、2H)、3.09(m、2H)、2.59(s、3H)、1.33(d、6H)。
(製造例番号17)
2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸エチルエステル
2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸エチルエステル
ピラジン−2−アミン(3.6g、37.9mmol)および2−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(5.24mL、37.9mmol)のエタノール(30mL)中溶液を還流下に9時間加熱した。1N HClのエーテル中溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリル50mLで3回磨砕し、濾過し、粗2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸エチルエステル(4.5g、58%)を非晶質固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
(製造例番号18)
2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸
2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸
水酸化ナトリウム(1.754g、43.9mmol)の水(25mL)中溶液を、粗2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(4.5g、21.93mmol)に加えた。反応は発熱的であり、追加的な加熱を行うことなく数分間で進行して完結する。混合物を濃HClでpH5の酸性とした。溶液を分取C18カラムに注入し、水で洗浄し、20%CH3CN/水で溶離を行った。生成物分画を合わせ、濃縮して、2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸(250mg、6%)を黄褐色固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=0.84分、m/z176.18(M−H)−;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.12(m、2H)、8.12(m、1H)、2.66(s、3H)。
(実施例番号32)
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンの製造
3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンの製造
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸(250mg、1.411mmol)のDCE(5mL)中溶液を、ヒューニッヒ塩基(0.542mL、3.10mmol)およびHATU(590mg、1.552mmol)で、室温にて15分間、40℃にて30分間処理した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸(10mL)に溶かし、100℃で45分間加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をと飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)とメチレンクロライド(10mLで2回)の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、9:1/CH2Cl2:MeOHを用いるシリカゲルで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮して、3−[3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(133mg、25%)を黄褐色固体として得た。LCMS(表1、方法a)Rt=4.31分、m/z370.25(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.43(dd、1H)、9.26(d、1H)、8.30(d、1H)、8.21(d、1H)、8.10(dd、1H)、7.40(d、1H)、4.84(m、1H)、2.84(s、3H)、1.36(d、6H)。
(実施例番号33)
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
25mLマイクロ波管中、4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイルクロライド(0.483g、1.784mmol)および(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.272g、1.189mmol)をピリジン(15mL)中で合わせて、橙赤色溶液を得た。容器にキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に(バイオテージ・オプティマイザー、300W)200℃で20分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を除去して黄色固体を得て、それを水(100mL)とEtOAc(50mL)との間で分配し、EtOAc(30mLで2回)によって抽出し、合わせたEtOAc層を水で洗浄し(30mLで2回)、濃縮して黄色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(40g、30%EtOAc:ヘプタン)によって精製して、3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.3g、0.674mmol、収率56.7%)を白色固体として得た。LC/MS(30_95NH4OAc4mGC8.olp)Rt=3.22分;MSm/z:445.31(M+H)+。1H NMR(400MHz、溶媒d−DMSOδppm8.17−8.09(m、2H)、8.05(d、J=2.13Hz、1H)、7.99(dd、J=8.64、2.15Hz、1H)、7.38(d、J=9.01Hz、1H)、7.26−7.19(m、2H)、4.88−4.77(m、1H)、4.45(s、1H)、4.23−4.07(m、3H)、3.79(dd、J=8.42、6.29Hz、1H)、1.35(m、12H)。
(製造例番号19)
2−(4−(クロロカルボニル)フェノキシ)酢酸tert−ブチル
2−(4−(クロロカルボニル)フェノキシ)酢酸tert−ブチル
100mL丸底フラスコに、4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)安息香酸(0.76g、3.01mmol)をジクロロメタン(30.1mL)中で入れて無色懸濁液を得た。DMF 5滴を溶液に加えた。反応混合物を氷浴によって冷却した。オキサリルクロライド(0.396mL、4.52mmol)を滴下した。氷浴を外し、溶液を室温で40分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、2−(4−(クロロカルボニル)フェノキシ)酢酸tert−ブチル(0.86g、3.18mmol、収率105%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm8.10(d、2H)、6.95(d、2H)、4.61(s、2H)、1.49(s、9H)。
(実施例番号34)
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ)酢酸の製造
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ)酢酸の製造
25mLマイクロ波反応バイアルに、2−(4−(クロロカルボニル)フェノキシ)酢酸tert−ブチル(0.815g、3.01mmol)およびピリジン(15mL)を入れ、(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.459g、2.007mmol)を加えた。容器にキャップを施し、マイクロ波照射下に(バイオテージ・オプティマイザー、300W)反応液を200℃で20分間加熱した。混合物を冷却し、反応混合物を撹拌したHCl(10%、100mL)に投入し、得られた懸濁液を濾過し、固体をHClによって洗浄し(5%、10mLで2回)、乾燥させて灰色固体を得て、それをRP−HPLC(A=50mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル;25.0分間かけて30%から95%B(流量21.0mL/分);21.2×250mmサーモハイパープレプC18カラム、粒径8μm)によって精製して、2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ)酢酸(0.246g、0.633mmol、収率31.5%)を白色固体として得た。LC/MS(表1、方法f)Rt=2.08分;MSm/z:389.14(M+H)+。1H NMR(400MHz、溶媒d−DMSOδppm13.28−13.07(m、1H)、8.13(d、J=9.03Hz、2H)、8.05(d、J=2.13Hz、1H)、7.99(dd、J=8.64、2.15Hz、1H)、7.38(d、J=9.04Hz、1H)、7.18(d、J=9.06Hz、2H)、4.85(s、3H)、1.35(d、J=6.03Hz、6H)。
(実施例番号35)
5−(6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
5−(6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
25mLマイクロ波反応バイアルに、アセトニトリル(2.403mL)中で(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.1g、0.437mmol)、6−ブロモニコチン酸(0.097g、0.481mmol)およびDCC(0.099g、0.481mmol)を入れた。HOBT(0.074g、0.481mmol)を1回で加え、得られた懸濁液を室温で10分間攪拌した。DIEA(0.168mL、0.962mmol)を滴下し、反応混合物を、マイクロ波照射下に(バイオテージ・オプティマイザー、300W)120℃で30分間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配し、有機層を水によって洗浄し(50mLで2回)、濃縮して黄色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(12g、20%EtOAc:ヘプタン)によって精製して、5−(6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.128g、0.285mmol、収率65.2%)を白色固体として得た。LC/MS(表1、方法a)Rt=3.74分;MSm/z:449.18(M+H)+。1H NMR(400MHz、溶媒d−DMSO)ppm8.88(dd、J=2.25、0.65Hz、1H)、8.62(dd、J=8.68、2.27Hz、1H)、8.15(t、J=5.28Hz、2H)、7.97(dd、J=8.62、2.14Hz、1H)、7.55(d、J=0.96Hz、1H)、7.52−7.44(m、2H)、7.36(dd、J=8.68、0.70Hz、1H)、7.03(d、J=8.87Hz、1H)、4.73−4.61(m、1H)、1.46−1.40(m、6H)。
(製造例番号20)
(Z)−3−ブロモ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド
(Z)−3−ブロモ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド
3−ブロモ−4−イソプロポキシベンゾニトリル(0.68g、2.83mmol)およびヒドロキシルアミン(0.208mL、3.12mmol)をEtOH(20mL)中で合わせた。反応混合物を65℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮して、(Z)−3−ブロモ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.76g、2.78mmol、収率98%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(表1、方法a)Rt=2.89分;MSm/z:275.00(M+H)+。
(実施例番号36)
4−(3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリルの製造
4−(3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリルの製造
撹拌子を取り付けた25mLマイクロ波バイアルに、4−シアノベンゾイルクロライド(0.4g、2.416mmol)、(Z)−3−ブロモ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.5g、1.831mmol)およびピリジン(15mL)を入れて、橙赤色溶液を得た。容器にキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に(バイオテージ・オプティマイザー、300W)、200℃で20分間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物をHCl水溶液(10%、150mL)とDCM(40mL)混合物との間で分配し、DCM層を排液し、水層をDCMによって抽出した(20mLで2回)。合わせたDCM層を水によって洗浄し(20mLで2回)、濃縮して白色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(40g、40%EtOAc:ヘプタン)によって精製して、4−(3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.638g、1.660mmol、91%収率)を白色固体として得た。LC/MS(方法c)Rt=3.17分;MSm/z:386.19(M+H)+。1H NMR(400MHz、溶媒d−DMSO)ppm8.40−8.32(m、2H)、8.23(d、J=2.13Hz、1H)、8.14(dd、J=8.14、0.61Hz、2H)、8.05(dd、J=8.65、2.15Hz、1H)、7.36(d、J=9.12Hz、1H)、4.89−4.77(m、1H)、1.35(d、J=6.03Hz、6H)。
(実施例番号37)
4−(3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒドの製造
4−(3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒドの製造
窒素導入針を刺したセプタムキャップを取り付けた100mL丸底フラスコにて、DCM(33.3mL)中に4−(3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.64g、1.666mmol)を入れて、無色溶液を得た。反応混合物をアセトニトリル−ドライアイス浴によって冷却して−40℃としたところ、それは白色懸濁液となった。Dibal−H(3.33mL、3.33mmol)を10分間かけて滴下した。それを−40℃でさらに60分間攪拌した。メタノール(0.135mL、3.33mmol)を滴下して反応停止した。次に、混合物全量を、撹拌したロッシェル塩(200mL)に投入した。それを室温で4時間攪拌し、それを分配し、水層をDCMによって抽出し(50mLで2回)、合わせたDCM層を水(60mL)によって洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過および濃縮によって橙赤色油状物1.04gを得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(40g、40%EtOAc:ヘプタン)によって精製して、4−(3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(0.551g、1.423mmol、収率85%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(方法c)Rt=3.17分;MSm/z:388.94(M+H)+。1H NMR(400MHz、溶媒d−DMSO)ppm10.15(s、1H)、8.41(d、J=8.20Hz、2H)、8.24(d、J=2.13Hz、1H)、8.20−8.14(m、2H)、8.06(dd、J=8.64、2.15Hz、1H)、7.37(d、J=9.11Hz、1H)、4.89−4.78(m、1H)、1.36(d、J=6.03Hz、6H)。
(実施例番号38)
3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−(ジメトキシメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−(ジメトキシメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾールの製造
4−(3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(0.551g、1.423mmol)、モレキュラーシーブス(4Å、8から12メッシュ、130mg)およびp−トルエンスルホン酸・1水和物(0.037g、0.195mmol)をオルトギ酸トリメチル(4mL、36.2mmol)およびメタノール(6mL)に加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮して灰色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(12g、20%EtOAc:ヘプタン)によって精製して、3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−(ジメトキシメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.61g、1.366mmol、収率96%)を白色固体として得た。LC/MS(表1、方法a)Rt=3.31分;MSm/z:435.03(M+H)+。1H NMR(400MHz、溶媒d−DMSO)ppm8.25−8.19(m、3H)、8.05(dd、J=8.63、2.14Hz、1H)、7.67(d、J=8.18Hz、2H)、7.35(d、J=9.02Hz、1H)、5.52(s、1H)、4.86−4.78(m、1H)、3.30(s、6H)、1.35(d、J=6.02Hz、7H)。
(実施例番号39)
5−(5−(4−(ジメトキシメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルの製造
5−(5−(4−(ジメトキシメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルの製造
撹拌子を取り付けた25mLマイクロ波バイアルに、3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(4−(ジメトキシメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.25g、0.577mmol)、シアン化銅(I)(0.133g、1.485mmol)およびピリジン(15mL)を入れた。容器にキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に(バイオテージ・オプティマイザー、300W)加熱して230℃として30分間経過させた。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮し、残留物に塩化第二鉄水和物(0.8g)、濃塩酸(2mL)および水(12mL)を加えた。溶液を65℃で20分間加熱し、水系混合物をDCMによって抽出し(30mLで3回)、合わせたDCM層をFeCl3溶液(20mLで2回)、次に水(20mLで2回)で洗浄し、脱水し(ブライン、MgSO4)、濃縮してを黄色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(40g、20%EtOAc:ヘプタン)によって精製して、5−(5−(4−(ジメトキシメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(0.086g、0.227mmol、収率39.3%)を淡黄色固体として得た。
(実施例番号40)
5−(5−(4−ホルミルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルの製造
5−(5−(4−ホルミルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルの製造
5−(5−(4−(ジメトキシメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(0.086g、0.227mmol)およびp−トルエンスルホン酸・1水和物(0.043g、0.227mmol)を、アセトン(10mL)に加えて無色溶液を得た。反応混合物を60℃で2時間加熱した。溶液を冷却し、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、50%EtOAc:ヘプタン)によって精製して、5−(5−(4−ホルミルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(0.077g、0.231mmol、収率102%)を白色固体として得た。LC/MS(表1、方法f)Rt=2.88分;MSm/z:334.08(M+H)+。
(実施例番号41)
1−(4−(3−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸の製造
1−(4−(3−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸の製造
密閉バイアル中、5−(5−(4−ホルミルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(0.077g、0.231mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(0.028g、0.277mmol)をメタノール(11.55mL)およびDCE(11.55mL)中で合わせた。酢酸(0.066mL、1.155mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。MP−水素化シアノホウ素(0.265g、0.570mmol)を加え、反応液を約24時間攪拌した。溶液を濾過し、固体をメチレンクロライドおよびメタノールで洗浄し、濾液を濃縮して白色固体を得て、それをメタノール(5mL)によって再結晶して、1−(4−(3−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸(0.025g、0.060mmol、収率25.9%)を白色固体として得た。LC/MS(表1、方法a)Rt=2.10分;MSm/z:420.26(M+H)+。1H NMR(400MHz、溶媒d−DMSO)ppm8.35−8.28(m、2H)、8.17−8.11(d、J=8.00Hz、2H)、7.56−7.50(m、8.69Hz、3H)、4.98−4.89(m、1H)、3.68(s、2H)、3.43(s、2H)、3.25−3.23(m、3H)、1.38(d、J=6.03Hz、6H)。
(実施例番号42)
1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルの製造
1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルの製造
20mLマイクロ波バイアルに、4−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(720mg、3.85mmol)、(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(880mg、3.85mmol)、DCC(873mg、4.23mmol)、HOBT(648mg、4.23mmol)、ACN(10mL)およびDIEA(1.478mL、8.46mmol)を入れた。バイアルにキャップを施し、マイクロ波照射(最大300W)によって加熱して160℃として25分間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アナロギクスシステム、ヘプタン/酢酸エチル、30分間かけて0%から45%酢酸エチル;80gカラム、流量60mL/分)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ロータリーエバポレータによって留去し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル(347mg、23.8%)を黄色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.19分、m/z380.43(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO))δppm8.22−8.12(m、2H)、8.05(d、1H)、7.99(dd、2.14Hz、1H)、7.62−7.55(m、2H)、7.38(d、1H)、4.82(td、1H)、1.90(q、2H)、1.67(q、2H)、1.38−1.33(m、6H)。
(実施例番号43)
1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボアルデヒドの製造
100mL丸底フラスコに、1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル(300mg、0.790mmol)およびジクロロメタン(8mL)を入れ、冷却して−40℃とした。DIBAL−H(0.869mL、0.869mmol)を注射器でゆっくり加え、反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。MeOH(4mL)およびロッシェル塩水溶液(4mL)を加えることで反応停止した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(25mLで3回)。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物のTHF(3mL)中溶液に、1N HCl 3mLを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって留去してTHFを除去した。取得物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(アナロギクス、40gカラム、30分間かけて0%から40%酢酸エチル/ヘプタン、流量30mL/分)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド(144mg、48%)を粘稠黄色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.11分、m/z383.50(M+H)+。
(実施例番号44)
3−((1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)メチルアミノ)プロパン酸、トリフルオロ酢酸の製造
3−((1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)メチルアミノ)プロパン酸、トリフルオロ酢酸の製造
20mLバイアルに1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド(46mg、0.120mmol)、メタノール(2.5mL)、3−アミノプロパン酸(10.70mg、0.120mmol)および酢酸(0.034mL、0.601mmol)を入れた。バイアルにキャップを施し、混合物を約30分間室温で攪拌した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム(7.55mg、0.120mmol)を1回で加え、反応液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をRP−HPLC(A=0.1%TFA、B=ACN;21.0mL/分で30分間かけて30%から95%B;UVλ=254nm;サーモハイパープレプHSC18、8μm、250×21.2mmカラム)によって精製した。生成物を含む分画をロータリーエバポレータによって溶媒留去し、凍結乾燥して、3−((1−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)メチルアミノ)プロパン酸(27mg、40%)をTFA塩として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.07分、m/z456.25(M+H)+;1H NMR(400MHz、メタノール)δppm8.22(d、2H)、8.11(d、1H)、8.03(dd、1H)、7.69(d、J=8.19Hz、2H)、7.24(d、1H)、4.80−4.76(m、1H)、3.36(s、2H)、3.13(t、2H)、2.44(t、2H)、1.40(d、6H)、1.17(d、4H)。
(実施例番号45)
N−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタンアミンの製造
N−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタンアミンの製造
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(150mg、0.438mmol)、(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタンアミン(0.057mL、0.438mmol)、メタノール(4mL)および酢酸(0.125mL、2.188mmol)を、撹拌子を取り付けた25mLフラスコに入れた。混合物を室温で窒素下に約10分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(27.5mg、0.438mmol)を1回で加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をRP−HPLC(A=50mM酢酸アンモニウム、B=ACN;21.0mL/分で30分間かけて40%から80%B;UVλ=254nm;サーモハイパープレプHSC18、8μm、250×21.2mmカラム)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ロータリーエバポレータで留去し、凍結乾燥して、N−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−],2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタンアミン(130.9mg、64.7%)を白色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.59分、m/z458.62(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.13(d、2H)、8.06(d、1H)、8.00(dd、1H)、7.61(d、2H)、7.39(d、1H)、4.82(7重線、1H)、4.15(p、1H)、3.99(dd、1H)、3.84(s、2H)、3.63(dd、1H)、2.61(ddd、2H)、1.86(s、4H)、1.35(d、6H)1.26(s、3H)。
(実施例番号46)
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1,2−ジオールの製造
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1,2−ジオールの製造
N−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジル)−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタンアミン(108mg、0.236mmol)のTHF(4mL)中溶液に、1N HCl水溶液(0.778mL、0.778mmol)を加えた。反応液を65℃で窒素下に90分間加熱した。加熱を停止し、1N NaOH水溶液(0.778mL、0.778mmol)を加えることで反応液を中和した。THFを減圧下に除去し、得られた水溶液を、0.1N NaOHを加えることで塩基性としたところ(pH約9)、その時点で白色沈殿が生成した。固体を減圧濾過によって回収し、0.1N NaOHで洗浄した(10mLで3回)。固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンジルアミノ)プロパン−1,2−ジオール(31.7mg、32%)をオフホワイト固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=1.90分、m/z418.47(M+H)+;1H NMR(400MHz、メタノール)δppm7.22(d、J=8.68Hz、1H)、7.60(d、2H)、8.01(dd、1H)、8.10(d、1H)、8.16(d、2H)、4.78(7重線、1H)、2.76(dd、1H)、2.63(dd、1H)、3.52(d、2H)、3.90(d、2H)、3.78(m、1H)、1.40(d、6H)。
(実施例番号47)
(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸メチルの製造
(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸メチルの製造
2頸丸底フラスコに、2−(ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)酢酸メチル(0.235mL、1.109mmol)、18−クラウン−6(1465mg、5.54mmol)およびTHF(15mL)を入れた。混合物を窒素雰囲気下に冷却して−78℃とした。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(221mg、1.109mmol)を加え、混合物を数分間攪拌した。4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(380mg、1.109mmol)を加え、混合物を−78℃で90分間攪拌し、終夜昇温させて室温とした。飽和NH4Cl(水溶液)を加えることで反応停止した。混合物を分離し、水層をエーテルで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、オフホワイト固体を得た。その固体をMeOHで磨砕し、減圧濾過によって回収し、MeOHで洗浄した(10mLで3回)。回収固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸メチル(325mg、73.5%)を得た。
LCMS(表1、方法c)Rt=3.22分、m/z399.16(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.18(d、2H)、8.06(d、1H)、8.01(dd、1H)、7.79(d、2H)、7.40(d、1H)、7.18(d、1H)、6.84(d、1H)、6.20(d、1H)、4.83(7重線、1H)、3.67(s、3H)、1.35(d、6H)。
(実施例番号48)
トランス−2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルの製造
トランス−2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルの製造
トリメチルスルホキソニウムヨージド(234mg、1.065mmol)のDMSO(5.0mL)中懸濁液を窒素下に撹拌しながら、それに、水浴を適所に置いて反応を25から30℃に維持して、NaH(42.6mg、1.065mmol)を少量ずつ加えた。水素発生が完了した後、(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸メチル(386mg、0.968mmol)のDMSO(5.00mL)中溶液を、反応温度を35℃以下に維持しながら滴下した。添加完了後、反応液を室温で1時間30分攪拌し、昇温させて50℃として2時間経過させた。水50mLを反応液に加え、反応液を室温で終夜撹拌状態とした。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、水層をEtOAc 75mLで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を、RP−HPLC(A=50mM酢酸アンモニウム、B=ACN;21.0mL/分で30分間かけて30%から100%B;UVλ=254nm;サーモハイパープレプHSC18、8μm、250×21.2mmカラム)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、トランス−2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(155mg、39%)を白色固体として得た。LCMS(表1、方法c)Rt=3.27分、m/z413.17(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.08(d、2H)、8.06(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.47(d、2H)、7.39(d、1H)、4.82(7重線、1H)、3.66(s、3H)、2.59(ddd、1H)、2.12(ddd、1H)、1.58(ddd、1H)、1.53(ddd、1H)、1.35(d、6H)。
(実施例番号49)
トランス−2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸の製造
トランス−2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸の製造
(1S,2S)−2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(111mg、0.269mmol)のエタノール(5mL)中懸濁液に、2N NaOH(5mL、10.00mmol)を加えた。混合物を窒素下に室温で終夜攪拌した。酢酸を加えることで反応混合物を中和し、1N HCl水溶液数滴で酸性とした(pH約2)。白色固体が沈殿し、それを濾過によって回収し、0.1N HCLで洗浄し(5mLで3回)、真空乾燥して、トランス−2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸を得た(64mg、59%)。LCMS(表1、方法f)Rt=2.99分、m/z399.16(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.07(d、2H)、8.05(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.45(d、2H)、7.38(d、1H)、4.82(7重線、1H)、2.54(m、1H)、1.97(m、1H)、1.53(td、1H)、1.46(ddd、1H)、1.35(d、6H)。
(実施例番号50)
5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチルの製造
5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチルの製造
5mLマイクロ波バイアルに入った2−(tert−ブトキシカルボニル)イソインドリン−5−カルボン酸(190mg、0.722mmol)のアセトニトリル(3mL)中溶液に、HOBT(330mg、2.16mmol)、DCC(298mg、2.16mmol)およびDIEA(0.115mL、0.656mmol)を加えた。混合物を室温で約16時間攪拌した。次に、(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(150mg、0.656mmol)(一般手順Bによって製造)を加え、反応液をマイクロ波照射下に(最大300W)加熱して150℃として20分間経過させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮し、流量30mL/分で30分間かけて0%から40%EtOAc/ヘプタンとする勾配でのRediSep40gカラムを用いるアナロギクスシステムによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、ロータリーエバポレータによって留去し、真空乾燥機で乾燥させて、5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチルを得た(46.2mg、15.5%)。LCMS(表1、方法c)Rt=3.40分、m/z456.22(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.16(d、1H)、8.10(s、1H)、8.05(d、1H)、7.61(m、1H)、7.39(d、1H)、4.82(7重線、1H)、4.70(d、4H)、1.48(s、9H)、1.35(d、6H)。
(実施例番号51)
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(イソインドリン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸の製造
3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(イソインドリン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸の製造
5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(41mg、0.090mmol)のDCM(2mL)中溶液に、TFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。混合物を室温で窒素下に約30分間攪拌した。30分後、エーテルを混合物に濁るまでゆっくり加えたところ、白色沈殿が生成した。固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄した(10mLで3回)。回収固体を真空乾燥機で乾燥させて、3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(イソインドリン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾールをTFA塩として得た(26.7mg、62.6%)。LCMS(表1、方法c)Rt=2.29分、m/z356.17(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm9.46(s、2H)、8.27(s、1H)、8.20(d、1H)、8.00(d、1H)、7.70(d、1H)、7.41(d、1H)、4.83(7重線、1H)、4.64(d、4H)、1.35(d、6H)。
(実施例番号52)
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−イル)プロパン酸メチルの製造
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−イル)プロパン酸メチルの製造
撹拌子を取り付けた2mLマイクロ波バイアルに、3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−(イソインドリン−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(16.7mg、0.047mmol)を加えた。アクリル酸メチル(8.45μL、0.094mmol)およびメタノール(1.0mL)を加え、バイアルにキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に(300W)加熱して90℃として20分間経過させた。20分後、追加のアクリル酸メチル(8.45μL、0.094mmol)を加え、バイアルを再密閉し、マイクロ波照射下に(300W)加熱して110℃として40分間経過させた。反応液を濃縮し、終夜真空乾燥して、粗3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−イル)プロパン酸メチルを黄色油状物として得た(21.6mg、104%)。生成物をそれ以上精製せずに用いた。LCMS(表1、方法c)Rt=2.85分、m/z442.45(M+H)+。
(実施例番号53)
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−イル)プロパン酸塩酸の製造
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−イル)プロパン酸塩酸の製造
3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−イル)プロパン酸メチル(21mg、0.048mmol)のエタノール(1mL)中溶液に、2M NaOH水溶液(1mL、2.000mmol)を加えた。反応液を室温で窒素雰囲気下に約4時間攪拌した。2N HClを加えることで、反応混合物をpH1の酸性としたところ、沈殿が生成した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄した(5mLで3回)。固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、3−(5−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)イソインドリン−2−イル)プロパン酸を塩酸塩として得た(10.2mg、46.2%)。LCMS(表1、方法c)Rt=1.86分、m/z428.20(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm12.12(m、1H)、8.23(s、1H)、8.19(d、1H)、8.07(d、1H)、8.01(dd、1H)、7.68(d、1H)、7.41(d、1H)、4.83(7重線、1H)、4.72(s、4H)、3.58(t、2H)、2.84(t、2H)、1.36(d、6H)。
(実施例番号54)
(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸メチルの製造
(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸メチルの製造
2頸丸底フラスコに2−(ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)酢酸メチル(0.235mL、1.109mmol)、18−クラウン−6(1465mg、5.54mmol)およびTHF(15mL)を入れた。混合物を、窒素雰囲気下に冷却して−78℃とした。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(221mg、1.109mmol)を加え、混合物を数分間攪拌した。4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(380mg、1.109mmol)を加え、混合物を−78℃で90分間攪拌し、終夜昇温させて室温とした。飽和NH4Cl(水溶液)を加えることで反応停止した。混合物を分離し、水層をエーテルで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、オフホワイト固体を得た。固体をMeOHで磨砕し、減圧濾過によって回収し、MeOHで洗浄した(10mLで3回)。回収固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸メチル(325mg、73.5%)を得た。
LCMS(表1、方法c)Rt=3.22分、m/z399.16(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.18(d、2H)、8.06(d、1H)、8.01(dd、1H)、7.79(d、2H)、7.40(d、1H)、7.18(d、1H)、6.84(d、1H)、6.20(d、1H)、4.83(7重線、1H)、3.67(s、3H)、1.35(d、6H)。
LCMS(表1、方法c)Rt=3.22分、m/z399.16(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm8.18(d、2H)、8.06(d、1H)、8.01(dd、1H)、7.79(d、2H)、7.40(d、1H)、7.18(d、1H)、6.84(d、1H)、6.20(d、1H)、4.83(7重線、1H)、3.67(s、3H)、1.35(d、6H)。
(実施例番号55)
(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸の製造
(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸の製造
(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸メチル(30mg、0.075mmol)のEtOH(2mL)中溶液に、2N NaOH水溶液(2mL)を加えた。反応液を室温で窒素下に2時間攪拌した。沈殿が生成するまで1N HClを加えて反応液を酸性とした。固体を濾過によって回収し、0.2N HClで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、(Z)−3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)アクリル酸(8.2mg、28.3%)を得た。LCMS(表1、方法c)Rt=2.64分、m/z385。12(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO)δppm13.11−12.20(m、1H)、8.15(d、2H)、8.04(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.78(d、2H)、7.37(d、1H)、7.03(d、1H)、6.12(d、1H)、4.81(7重線、1H)、1.33(d、6H)。
(実施例番号56)
3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アニリンの製造
3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アニリンの製造
(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(0.5g、2.187mmol)、4−アミノ−2−クロロ安息香酸(0.413g、2.405mmol)、DCC(0.496g、2.405mmol)、HOBT(0.368g、2.405mmol)を80mLマイクロ波バイアルに入れ、アセトニトリル(12.01mL)を加えた。反応混合物を室温で5分間攪拌してから、DIEA(0.840mL、4.81mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波にて加熱して120℃として30分間経過させた。TLC(50%EA/ヘプタン)では、4個のスポットRf0.8、0.6、0.5および0.3が示された。LCMS(2007_9349)は、UVにより(M+H)364.31に16%(2.61分)を示した。溶媒を除去し、粗取得物をFCC(50%EA/ヘプタン)によって精製して、3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アニリン(534mg、1.466mmol、収率67.1%)を得た。LCMS(表A、方法b)は、(M+H)+364.12にUVにより99%(3.10分)、ELSDにより92%(3.06分)を示した。
(実施例番号57)
3−(3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルアミノ)シクロブタンカルボン酸の製造
3−(3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルアミノ)シクロブタンカルボン酸の製造
3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アニリン(200mg、0.549mmol)および3−オキソシクロブタンカルボン酸(62.7mg、0.549mmol)のメタノール(1280μL)溶液に室温で、酢酸(842μL、14.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌してから、水素化ホウ素シアノナトリウム(17.25mg、0.275mmol)を1回で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMS(2007_9476)は、(M+H)462.16への換算でELSDにより43%(2.90分)を示した。溶媒を除去し、粗取得物をFCC(50%EA/ヘプタン)によって精製して、3−(3−クロロ−4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(135mg、0.292mmol、収率53.2%)を白色固体として得た。LCMS(表A、方法b)は、(M+H)+364.12にUVによって100%(3.06分)を示した。
(製造例番号21)
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アニリン
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アニリン
(Z)−3−クロロ−N′−ヒドロキシ−4−イソプロポキシベンズイミドアミド(1g、4.37mmol)、4−アミノ安息香酸(0.660g、4.81mmol)、HOBT(0.737g、4.81mmol)、DCC(0.992g、4.81mmol)およびDIEA(1.680mL、9.62mmol)をマイクロ波バイアル中で合わせた。反応混合物をマイクロ波にて150℃で20分間加熱した。反応混合物を濾過して、反応液中で生成した尿素を除去し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を、FCC(50%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アニリン(729mg、2.211mmol、収率50.6%)をオフホワイト固体として得た。LCMS(表A、方法b)3.00分、(M+H)+330.13。
(製造例番号22)
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルアミノ)シクロブタンカルボン酸
3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルアミノ)シクロブタンカルボン酸
4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アニリン(250mg、0.531mmol)のメタノール(1478μL)中溶液に室温で、3−オキソシクロブタンカルボン酸(60.5mg、0.531mmol)と次に酢酸(814μL、14.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間攪拌してから、水素化ホウ素シアノナトリウム(16.67mg、0.265mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をFCC(50%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、3−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(139mg、0.302mmol、収率56.9%)を白色固体として得た。LCMS(表A、方法b)2.89分、(M+H)+428.20。
(実施例番号58)
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−アミンの製造
2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−アミンの製造
乾燥させた2頸丸底フラスコに窒素下にて、無水セリウム(III)クロライド(5.57g、22.60mmol)および脱水テトラヒドロフラン(20mL)を加えた。得られた懸濁液を数分間超音波処理し、室温で90分間攪拌した。混合物を冷却して−50℃とし、メチルリチウム(14.13mL、22.60mmol)をゆっくり加えた。60分経過させ、昇温させて0℃とした後、反応液を冷却して−50℃とし、反応液の温度を−50℃に維持するように、4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(2.4g、7.06mmol)(一般手順Xによって製造)の脱水THF(8mL)中溶液を滴下した。反応液を1時間にわたり−50℃1時間に維持し、終夜昇温させて室温とした。翌日、反応液を冷却して−50℃とし、35%NH4OH 21mLを加えることで反応停止した。反応停止した反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、DCMで洗浄した(60mLで4回)。濾液を回収し、水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をRP−HPLC(A=50mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル;30分間かけて(21.0mL/分流量)30%から70%B;21.2×250mmサーモハイパープレプC18カラム、粒径8μm)によって精製して、2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−アミンを酢酸塩として得た(309mg;10.1%)。LCMS(表1、方法a)Rt=2.61分;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.14−7.94(m、4H)、7.80(d、J=8.43Hz、2H)、7.37(d、J=8.81Hz、1H)、4.80(7重線、J=6.04Hz、1H)、1.85(s、3H)、1.39(s、6H)、1.36−1.31(d、J=6.04Hz、6H)。
(製造例番号23)
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸メチル
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸メチル
撹拌子を取り付けた5mLマイクロ波バイアルに、2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−アミン、酢酸(132mg、0.306mmol)を加えた。アクリル酸メチル(52.6mg、0.611mmol)およびMeOH(3.0mL)を加え、バイアルにキャップを施し、反応液をマイクロ波照射下に(バイオテージ・オプティマイザー、300W)加熱して120℃として90分経過させた。90分後、追加のアクリル酸メチル(52.6mg、0.611mmol)を加え、反応液を120℃でさらに60分間処理した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をRP−HPLC(A=50mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル;30分間かけて(21.0mL/分流量)30%から70%B;21.2×250mmサーモハイパープレプC18カラム、粒径8μm)によって精製して、3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸メチル(83.5mg;59.7%)を得た。LCMS(表1、方法f)Rt=2.78分、m/z=458.29(M=H)+。
(実施例番号59)
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸の製造
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸の製造
3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸メチル(83mg、0.181mmol)をエタノール(4mL)に溶かし、NaOH(4mL、8.00mmol)を加えた。混合物を室温で窒素下に攪拌した。20分後、酢酸を滴下することで反応液を中和した。得られた水系混合物を冷凍し、凍結乾燥した。凍結乾燥後に得られた固体をDCMに取り、濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルに取って、わずかに濁った溶液を得た。1N HClのエーテル中溶液を、白色沈殿が生成するまで滴下した。取得物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、3−(2−(4−(3−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸を塩酸塩として得た(61.5mg;70.6%)。LCMS(表1、方法f)Rt=1.98分、m/z=444.29(M=H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm8.32(d、J=8.57Hz、2H)、8.12(d、J=2.08Hz、1H)、8.03(dd、J=8.64、2.10Hz、1H)、7.85(d、J=8.59Hz、2H)、7.25(d、J=8.78Hz、1H)、4.79(7重線、J=6.11Hz、1H)、2.95(t、J=6.20Hz、2H)、2.44(t、J=6.17Hz、2H)、1.84(s、6H)、1.40(d、J=6.04Hz、6H)。
Claims (29)
- 下記式Iの化合物、該化合物の製薬上許容される塩、生理活性代謝物、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーまたは立体異性体。
Lは、結合または置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R1は、−C(O)−NH−フェニル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、−O−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、−S−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルキル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)(C3)アルキル、テトラヒドロベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロイソインドリル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、−O−CH2−フェニル、−O−フェニル、−O−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良い5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いチアゾリルまたは置換されていても良いチエニルであり;
R2は、Br、Cl、CF3、CNまたは−O−(C1−C2)アルキルであり;
R3は、置換されていても良い−(C3−C8)アルキル、(C4−C5)アルケニル、(C4−C5)アルキニル、置換されていても良い−(C3−C6)シクロアルキル、−(C2−C3)アルキル−O−置換されていても良い(C1−C3)アルキル、−(C1−C3)アルキル−イミダゾリル、−(C1−C3)アルキル−モルホリニル、−(C1−C3)アルキル−置換されていても良いフェニル、−(C1−C3)アルキル−置換されていても良いピペラジニル、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、−(C1−C3)アルキル−ピペリジニル、−(C1−C3)アルキル−チエニル、テトラヒドロフラニルまたはチアゾリルであり;
R6はHであり;
ただし、
R1は、置換されていても良いシクロヘキシル、−C(O)−シクロヘキシルまたは−NH−シクロヘキシルによっては置換されておらず;
Lが(C1−C3)アルキルである場合、R1は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり;
R3が置換されていても良い(C1)アルキルである場合、L−R1はシクロヘキシルおよび−CH2−シクロヘキシル以外であり;
ただし、当該化合物は下記のもの
- R1が、独立にBr、Cl、F、CF3、CN、オキソ、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C2−C6)アルケニル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−CH2−置換されていても良いピペリジニル、−C(O)−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−C(O)−NR−(C1−C6)アルキル、−C(O)−O−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−O−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−NH−(C3−C6)シクロアルキル、−NH−C(O)−O−(C1−C3)アルキル、−S(O)2−N(R9)2、−S(O)2−NH−置換されていても良い(C1−C4)アルキル、−NH−置換されていても良い(C1−C6)アルキル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジニル、
RがHまたは(C1−C3)アルキルであり;
各R9が独立にHまたは置換されていても良い(C1−C6)アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良いインドリルである、請求項3に記載の化合物。
- Lが、置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R1が、−C(O)−NH−フェニル、−NH−C(O)−フラニル、−NH−S(O)2−置換されていても良いフェニル、置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキル、−S−(C1−C3)アルキル、ベンジルオキシ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いイミダゾリル、モルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェノキシ、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いチエニルであり;
R2が、Clであり;
R3が、イソプロピルであり;
R6がHである、請求項1に記載の化合物。 - LがCH2であり、R1が置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R1が、独立にF、ジメチルアミノおよびフェノキシから選択される1以上の置換基によって置換されている、請求項7に記載の化合物。
- R1が置換されていても良いフェニルであり、R3がモルホリニルである、請求項9に記載の化合物。
- R1がClおよびイソプロポキシで置換されている、請求項12に記載の化合物。
- 下記式(IV)を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
XはNまたはCR4であり;
Lは、結合、−CH2CH2−、(C3−C6)シクロアルキルまたは−CHR5であり;
Yは、−O−、−NR7−または−C(R7)(R7)−であり;
R1は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C3)アルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C3)アルキル、置換されていても良い−(C1−C6)アルキル−O−アリール、アルキルスルファニルアルキル、置換されていない(C2−C5)アルキル、置換されている(C1−C6)アルキル、−COR9、置換されていても良い−O−(C1−C3)アルキル、−N(R7)(R8)、−N(R7)SO2−R9または置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり、R1は置換されているシクロペンタチオフェン、ハロチオフェン、置換されているインダンおよび置換されているクロメノン以外であり;
R2およびR6は同一でも異なっていても良く、独立にH、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−CF3、−CN、ハロまたは−COO−(C1−C4)アルキルであり;
R3は、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)n−R9、−CO−OR9、−CO−R9、−CON(R7)(R9)、−N(R7)(R9)、−SOR9、−SO2R9および置換されていても良い直鎖もしくは分岐の(C1−C8)アルキル鎖(このアルキル鎖内に組み込まれた−CO−、−COO−、−SO−、−SO2−、−CONH−、−NHCO−、−N−または−O−基を有していても良い。)であり;YがOである場合、R3はアルキルジアゼパン、−C(CH3)2COOCH2CH3または−CH2CH2N(CH2CH3)2以外であり、Yが−CH2−である場合、R3は−CH2COOH以外であり;
またはYは結合であり、R3は置換されていても良いモルホリノであり;
R4は、H、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C3)アルキル、−CF3、−CNまたはハロであり;
R5は、H、O−(C1−C3)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7またはR7の各場合は独立に、Hまたは置換されていても良い(C1−C3)アルキルであり;
R8は、H、置換されていても良いCH3または−COR9であり;
R9は、水素、置換されていても良い(C1−C3)アルキル、置換されていても良いアルキニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い複素環または置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
nは1、2、3または4であり;
ただし、
R1は、置換されていても良いフラニルおよび−C(O)−置換されていても良いフラニル以外であり;
R3は、置換されていても良いキノリニル以外であり;
R9は、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニルおよび置換されていても良いキノリニル以外であり;
R1は、−C(O)−シクロペンチル、置換されていても良いシクロペンチル、−C(O)−シクロブチル、シクロブチル、−C(O)−シクロヘキシルまたは置換されていても良いシクロヘキシルによって置換されておらず;
R3は、−C(O)−シクロプロピルによって置換されておらず;
R3がCH3または4−クロロフェニルメチルである場合、L−R1はシクロプロピル、シクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシル、−NH−シクロヘキシル、−CH2CH2−シクロヘキシルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり;
YがOである場合、R3は−(C0−C4)アルキル−置換されていても良いイソオキサゾリルまたは置換されていても良いピラゾリル以外であり;
Lが(C1−C3)アルキルである場合、R1は置換されていても良いイソオキサゾリル以外であり;
Lが結合である場合、R1は置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いナフチル、−CH2−置換されていても良いナフチル、−CH2−O−置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピラゾリルおよびテトラヒドロベンゾフラニル以外であり;
当該化合物は、
当該化合物は、
当該化合物は、
R1は、置換されていても良いピリジンまたは3−クロロフェニルであり、−Y−R3は、
−NH−C(O)−置換されていても良いフェニル;
−O−置換されていても良いピリジニル;
−NH−C(O)−OCH3;
−CH2−置換されていても良いピペラジニル;
−O−置換されていても良い(C1−C9)アルキル;
−CH2−モルホリニル;または
−O−C(O)−置換されていても良いピリジニルである。)ではなく;
ただし、当該化合物は、
Lは、CH2、CH(CH3)またはCH2CH2であり;
Yは、OまたはCH2であり;
R2は、HまたはOCH3であり;
R3は、CH3またはOCF3であり;
Rは、HまたはNO2である。)ではなく、;
ただし、当該化合物は、
ただし、当該化合物は
R1は、フェニル、4−クロロフェニル、ピペリジニルまたはチエニルである。)ではない。] - 各置換基または存在しても良い置換基が独立に、1以上のR10基であり;R10が、置換されていても良いアルキル、アルケニル、置換されていても良いアルコキシ基、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−O−C(O)−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、CF3、CN、−C(O)OH、−C(O)H、−C(O)−C(CH3)3、−OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−複素環、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−複素環、CN、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノスルホニル、−C(O)−ORa、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、フェニル、−SO2CH3、−SO2CF3、スルホニル、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−S(O)p、シクロアルキル−S(O)p、アルキル−S−、複素環−S、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、N−アルキルアミノおよびN,N−ジアルキルアミノであり;Raがアルキル、複素環アルキルまたは複素環であり;pが1または2である、請求項14に記載の化合物。
- R2がClまたはCF3である、請求項16に記載の化合物。
- R2がClである、請求項17に記載の化合物。
- 下記式(IVb)を有する請求項14に記載の化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
Lは、結合、−CH2CH2−または(C3−C6)シクロアルキルであり;
R1は、トリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、メチルピラジニル、エタノニルフェニル、フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル、ベンゾニトリル、ジエチルアミノフェニル、チオフェニル、N−メチルピロリル、ハロピリジニルまたはメチルピリジニルであり;
R3は、イソブチル、シクロプロピルメチル、3−メトキシプロピル、1−エチルプロピル、sec−ブチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはトリフルオロエチルである。] - R3がイソプロピルである、請求項20に記載の化合物。
- R1がトリルまたはハロピリジニルである、請求項21に記載の化合物。
- R1がクロロピリジニルまたはフルオロピリジニルである、請求項22に記載の化合物。
- 請求項1、9、12または14のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体および製薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 治療を必要とする対象者に対して治療上有効量の1以上の化合物を投与する段階を有する免疫障害を治療するための医薬を製造する上での請求項1、9、12もしくは14のいずれかの記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
- 前記免疫障害が自己免疫障害である、請求項25に記載の使用。
- 前記自己免疫障害が、関節リウマチ、活動性慢性肝炎、アジソン病、抗リン脂質症候群、アトピー性アレルギー、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性無胃酸症、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、ランバート・イートン症候群、ルポイド肝炎、混合結合組織病、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、狼瘡、関節リウマチ、B型インシュリン耐性、潰瘍性大腸炎またはヴェーゲナー肉芽腫症である、請求項26に記載の使用。
- 中枢神経系障害を治療するための医薬の製造における請求項1、9、12もしくは14のいずれかに記載の1以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
- 多発性硬化症を治療するための医薬の製造における請求項1、9、12もしくは14のいずれかに記載の1以上の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
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Cited By (7)
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JP2011524880A (ja) * | 2008-06-20 | 2011-09-08 | グラクソ グループ リミテッド | 化合物 |
JP2012515788A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、s1pアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体 |
JP2012515787A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置におけるs1pアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体 |
JP2013525478A (ja) * | 2010-05-03 | 2013-06-20 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | 神経細胞のアポトーシス又は神経変性を阻害するための医薬組成物 |
JP2013531070A (ja) * | 2010-07-20 | 2013-08-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール化合物 |
JP2013537913A (ja) * | 2010-09-24 | 2013-10-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換オキサジアゾール化合物およびそれらのs1p1アゴニストとしての使用 |
JP2015527349A (ja) * | 2012-08-09 | 2015-09-17 | セルジーン コーポレイション | 免疫関連及び炎症性疾患の治療 |
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JP5250556B2 (ja) | 2006-09-21 | 2013-07-31 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | フェニル誘導体及びそれらの免疫調節薬としての使用 |
WO2008042422A2 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Schering Corporation | Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists |
US20110207704A1 (en) * | 2006-12-15 | 2011-08-25 | Abbott Laboratories | Novel Oxadiazole Compounds |
WO2008114157A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists |
PT3070090T (pt) | 2007-06-13 | 2019-03-20 | Incyte Holdings Corp | Utilização de sais do inibidor da janus cinase (r)-3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo |
US8124605B2 (en) | 2007-07-06 | 2012-02-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for modulating a kinase cascade |
US20090069288A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-03-12 | Breinlinger Eric C | Novel therapeutic compounds |
ES2656100T3 (es) | 2007-08-13 | 2018-02-23 | Monsanto Technology Llc | Composiciones y procedimientos de control de nemátodos |
PL2195311T3 (pl) | 2007-08-17 | 2011-08-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pochodne pirydynowe jako modulatory receptora S1P1/EDG1 |
MX2010003612A (es) * | 2007-10-04 | 2010-04-30 | Merck Serono Sa | Derivados de oxadiazol. |
WO2009043890A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Merck Serono S.A. | Oxadiazole diaryl compounds |
BRPI0818804A2 (pt) | 2007-11-01 | 2015-04-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composto derivado de pirimidina, composição farmacêutica que o compreende e uso desse composto. |
RU2010128006A (ru) | 2007-12-10 | 2012-01-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) | Производные тиофена в качестве агонистов sipi/edgi |
GB0725104D0 (en) * | 2007-12-21 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20100292233A1 (en) * | 2008-01-25 | 2010-11-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indol-1-yl carboxylic acid derivatives which act as s1p1 agonists |
EP2262799B1 (en) * | 2008-03-06 | 2012-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Pyridine compounds |
ES2414533T3 (es) * | 2008-03-07 | 2013-07-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados Piridin-2-ilo como agentes inmunomoduladores |
BRPI0910288A2 (pt) * | 2008-03-07 | 2019-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | composto de derivados de aminometil benzeno, composição farmacêutica que compreende esse composto e uso do mesmo. |
WO2009131090A1 (ja) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | 旭化成ファーマ株式会社 | アミノ酸化合物 |
NZ589617A (en) | 2008-05-14 | 2012-06-29 | Scripps Research Inst | 3-(Inden-4-yl)-5-(phenyl)-1,2,4-oxadiazole and 3-(tetralin-5-yl)-5-(phenyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives |
US20110152275A1 (en) * | 2008-05-20 | 2011-06-23 | Kazuhiko Kuriyama | Agent for maintenance of induced remission |
KR20190004843A (ko) | 2008-07-23 | 2019-01-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 유도체 |
JP5726737B2 (ja) | 2008-08-27 | 2015-06-03 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 自己免疫障害および免疫性障害の治療において有用なs1p1受容体のアゴニストとしての置換三環式酸誘導体 |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
AR074061A1 (es) * | 2008-10-31 | 2010-12-22 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de s1p liasa para el tratamiento de la malaria cerebral y formulacion farmaceutica |
EP2382211B1 (en) | 2009-01-23 | 2012-12-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole-i, 2, 4 -oxad iazole derivatives as s.phing0sine-1-ph0sphate agonists |
KR101220182B1 (ko) * | 2009-02-25 | 2013-01-11 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법 |
WO2010135650A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
RS59632B1 (sr) | 2009-05-22 | 2020-01-31 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- ili heptan-nitril kao jak inhibitori |
GB2470833B (en) * | 2009-06-03 | 2011-06-01 | Amira Pharmaceuticals Inc | Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors |
AR076984A1 (es) * | 2009-06-08 | 2011-07-20 | Merck Serono Sa | Derivados de pirazol oxadiazol |
GB0910689D0 (en) * | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
WO2011005290A1 (en) * | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
GB0911130D0 (en) * | 2009-06-26 | 2009-08-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
TWI410421B (zh) | 2009-07-16 | 2013-10-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 吡啶-4-基衍生物 |
US8399451B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds |
AR077969A1 (es) * | 2009-08-31 | 2011-10-05 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina comomoduladores de s1p |
US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
MY189750A (en) * | 2009-11-13 | 2022-03-02 | Receptos Llc | Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis |
JP5922027B2 (ja) * | 2009-11-13 | 2016-05-24 | レセプトス インコーポレイテッドReceptos, Inc. | 選択的複素環式スフィンゴシン−1−リン酸受容体変調因子 |
CA2780433C (en) * | 2009-11-13 | 2018-01-02 | Receptos, Inc. | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis |
TW201120016A (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Abbott Lab | Novel oxadiazole compounds |
USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
CN103221391B (zh) | 2010-01-27 | 2018-07-06 | 艾尼纳制药公司 | (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法 |
EP2542554B1 (en) | 2010-03-03 | 2015-11-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof |
KR102354472B1 (ko) | 2010-03-10 | 2022-01-21 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak1 저해제로서의 피페리딘4일 아제티딘 유도체 |
WO2011133734A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 4 - (5 - isoxazolyl or 5 - pyrrazolyl -1,2,4- oxadiazol - 3 - yl) -mandelic acid amides as sphingosin- 1 - phosphate 1 rreceptor agonists |
WO2011134280A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Glaxo Group Limited | Compounds as agonists of s1p1 receptors |
EP2390252A1 (en) * | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
HUE029035T2 (en) | 2010-05-21 | 2017-01-30 | Incyte Holdings Corp | Topical formulation for use as JAK inhibitor |
TW201249845A (en) | 2010-11-19 | 2012-12-16 | Incyte Corp | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
CA2818545C (en) | 2010-11-19 | 2019-04-16 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
CA2818986A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Allergan, Inc. | Indole derivatives as modulators of s1p receptors |
EP2646018B1 (en) * | 2010-12-03 | 2014-10-22 | Allergan, Inc. | Novel oxime azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators |
US8618139B2 (en) | 2010-12-03 | 2013-12-31 | Allergan, Inc. | Oxadiazole derivatives as sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators |
RU2013130027A (ru) * | 2010-12-03 | 2015-01-10 | Аллерган, Инк. | Новые оксимовые производные в качестве модуляторов рецептора сфингозин 1-фосфата (s1p) |
RU2013130019A (ru) * | 2010-12-03 | 2015-01-10 | Аллерган, Инк. | Новые производные азетидина в качестве модуляторов рецептора сфингозин 1-фосфата (s1p) |
EP2646022B1 (en) | 2010-12-03 | 2014-10-15 | Allergan, Inc. | Novel phenyl oxadiazole derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators |
AU2012208325B2 (en) | 2011-01-19 | 2016-12-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives |
WO2012112841A2 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Abbott Laboratories | [1,2,4]oxadiazol-3-yl acid salts and crystalline forms and their preparation |
TW201242932A (en) * | 2011-03-08 | 2012-11-01 | Abbott Lab | Process for the preparation of 1,2,4-oxadiazol-3-yl derivatives of carboxylic acid |
EP2511275A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-17 | Bioprojet | Novel piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists |
US9481659B2 (en) | 2011-05-13 | 2016-11-01 | Celgene International Ii Sàrl | Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators |
AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
JP6109195B2 (ja) * | 2012-01-13 | 2017-04-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼ阻害剤として有用な複素環置換されたピリジル化合物 |
AR091079A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Incyte Corp | Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak |
US20150038511A1 (en) | 2012-08-09 | 2015-02-05 | Celgene Corporation | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
KR102346033B1 (ko) | 2012-08-30 | 2021-12-30 | 아테넥스, 인크. | 단백질 타이로신 키나아제 조절인자로서의 n-(3-플루오로벤질)-2-(5-(4-모르폴리노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 |
CN113384546A (zh) | 2012-11-15 | 2021-09-14 | 因赛特公司 | 鲁索利替尼的缓释剂型 |
GB201223308D0 (en) | 2012-12-21 | 2013-02-06 | Univ Sunderland | Enzyme inhibitors |
EP3985008A1 (en) | 2013-03-06 | 2022-04-20 | Incyte Holdings Corporation | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |
EP2970302A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Biogen MA Inc. | S1p and/or atx modulating agents |
RS60469B1 (sr) | 2013-08-07 | 2020-07-31 | Incyte Corp | Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor |
EP2853532B1 (en) * | 2013-09-28 | 2020-12-09 | Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk | 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III |
EP3145513B1 (en) | 2014-05-19 | 2023-11-15 | Celgene Corporation | 3-(4-((4-(morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
EP3160949A4 (en) * | 2014-06-26 | 2018-01-17 | Monash University | Enzyme interacting agents |
NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
AU2016263472B2 (en) | 2015-05-20 | 2020-02-27 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of the compound (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol |
IL285890B (en) | 2015-06-22 | 2022-07-01 | Arena Pharm Inc | Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid |
HUE060594T2 (hu) | 2015-11-13 | 2023-03-28 | Oppilan Pharma Ltd | Heterociklusos vegyületek betegség kezelésére |
CA3033863C (en) * | 2016-08-18 | 2021-09-14 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Inhibition of sphingosine 1-phosphate receptor for treatment and prevention of lymphedema |
WO2018049404A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | University Of Notre Dame Du Lac | Compounds for the treatment of clostridium difficile infection |
WO2018081167A1 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | Yumanity Therapeutics | Compounds and uses thereof |
US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
KR20190113955A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-08 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
CA3050086A1 (en) | 2017-03-26 | 2018-10-04 | Mapi Pharma Ltd. | Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis |
EP3654975A4 (en) * | 2017-07-21 | 2021-06-23 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | BENZOTHIAZOLE AND PYRIDOTHIAZOLE COMPOUNDS AS SUMO ACTIVATORS |
US11873298B2 (en) | 2017-10-24 | 2024-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and uses thereof |
TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
CN112105608B (zh) | 2018-01-30 | 2023-07-14 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
EP3773593B1 (en) | 2018-03-30 | 2024-05-15 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
CN110627778B (zh) * | 2018-06-25 | 2023-01-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类含有1,2,4-噁二唑环的化合物、其制备方法及其在免疫抑制药物中的应用 |
CN112955431A (zh) | 2018-09-06 | 2021-06-11 | 艾尼纳制药公司 | 可用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的化合物 |
US11795147B2 (en) | 2019-08-26 | 2023-10-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modulators of complex I |
CN115515943B (zh) * | 2020-03-17 | 2024-07-09 | 住友制药株式会社 | 噁二唑衍生物 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2024049829A2 (en) * | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for treating and detecting cancer |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA962684A (en) | 1970-01-14 | 1975-02-11 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Oxadiazole derivatives |
US4003909A (en) * | 1974-07-22 | 1977-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)phenyl]carbamic or thiocarbamic acid esters |
JPH04295470A (ja) | 1991-03-22 | 1992-10-20 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | モノアミンオキシダーゼ−b酵素阻害活性を有する1,2,4−オキサジアゾール誘導体及びその製造法 |
IL111613A0 (en) * | 1993-11-12 | 1995-01-24 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE19643037A1 (de) * | 1996-10-18 | 1998-04-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2000025768A1 (en) | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Trega Biosciences, Inc. | Oxadiazole, thiadiazole and triazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
AUPQ288499A0 (en) | 1999-09-16 | 1999-10-07 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
WO2001054503A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Akkadix Corporation | Methods for killing nematodes and nematode eggs using 4-phenoxy-6-aminopyrimidine derivatives |
US6559140B2 (en) * | 2000-03-09 | 2003-05-06 | Abbott Laboratories | Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists |
WO2001066534A2 (en) | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Abbott Laboratories | Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists |
US6579880B2 (en) * | 2000-06-06 | 2003-06-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Isoxazoles and oxadiazoles as anti-inflammatory inhibitors of IL-8 |
IL157491A0 (en) | 2001-02-21 | 2004-03-28 | Nps Pharmeceuticals Inc | Heteropolycyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
US20040024024A1 (en) * | 2001-05-11 | 2004-02-05 | Freskos John N. | Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors |
WO2002092588A2 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors |
KR20040069191A (ko) | 2001-12-21 | 2004-08-04 | 시바 스페셜티 케미칼스 홀딩 인크. | 금속 착화합물의 산화 촉매로서의 용도 |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
WO2003087044A2 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-23 | 7Tm Pharma A/S | Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders |
CA2482341A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-23 | 7Tm Pharma A/S | Novel methoxybenzamide compounds for use in mch receptor related disorders |
US7199142B2 (en) | 2002-06-17 | 2007-04-03 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl) pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
TWI341314B (en) * | 2002-08-09 | 2011-05-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
AU2003279915A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Merck And Co., Inc. | Process for making azetidine-3-carboxylic acid |
AU2003226929A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-06-18 | 7Tm Pharma A/S | Novel benzamide compounds for use in mch receptor related disorders |
ES2528195T3 (es) * | 2003-04-11 | 2015-02-05 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades |
US7220745B2 (en) * | 2003-05-15 | 2007-05-22 | Rigel Pharmaceuticals | Heterocyclic compounds useful to treat HCV |
CN1859908A (zh) | 2003-10-01 | 2006-11-08 | 默克公司 | 作为s1p受体激动剂的3,5-芳基、杂芳基或环烷基取代的-1,2,4-噁二唑类化合物 |
CA2545711A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as kinase modulators |
WO2005051932A1 (ja) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Nippon Soda Co., Ltd. | アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤 |
EP1689389A4 (en) * | 2003-12-04 | 2009-06-17 | Nat Health Research Institutes | Indole compounds |
JP4773972B2 (ja) | 2003-12-17 | 2011-09-14 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | S1P(Edg)受容体作働薬としての(3,4−ジ置換)プロパンカルボン酸 |
DE102004003812A1 (de) | 2004-01-25 | 2005-08-11 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylsubstituierte Heterozyklen, Verfahren ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7514434B2 (en) | 2004-02-23 | 2009-04-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof |
CA2572822A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dimeric piperidine derivatives |
JP4738034B2 (ja) | 2004-08-12 | 2011-08-03 | 富士フイルム株式会社 | 液晶性化合物、組成物および薄膜 |
US7659294B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-02-09 | Merck & Co., Inc. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists |
US7705157B2 (en) | 2004-12-16 | 2010-04-27 | Symyx Solutions, Inc. | Phenol-heterocyclic ligands, metal complexes, and their uses as catalysts |
JPWO2006115188A1 (ja) * | 2005-04-22 | 2008-12-18 | 第一三共株式会社 | ヘテロ環化合物 |
AU2006256968A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Novartis Ag | Polycyclic oxadiazoles or I soxazoles and their use as SIP receptor ligands |
JP5114395B2 (ja) | 2005-06-30 | 2013-01-09 | プロシディオン・リミテッド | Gpcrアゴニスト |
KR101370280B1 (ko) | 2005-07-26 | 2014-03-06 | 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 | Comt 억제제로서의 니트로카테콜 유도체 |
HUP0500920A2 (en) | 2005-10-05 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their use |
CN101282936B (zh) | 2005-10-07 | 2012-05-16 | 橘生药品工业株式会社 | 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物 |
WO2007076055A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
TWI404706B (zh) * | 2006-01-11 | 2013-08-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
GB0601744D0 (en) | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1991535A1 (en) | 2006-02-21 | 2008-11-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as sip receptor agonists |
EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
MX2008013990A (es) | 2006-05-09 | 2009-01-29 | Pfizer Prod Inc | Derivados de cicloalquilamino acidos. |
TW200823182A (en) | 2006-08-01 | 2008-06-01 | Praecis Pharm Inc | Chemical compounds |
JP2009269819A (ja) * | 2006-08-25 | 2009-11-19 | Asahi Kasei Pharma Kk | アミン化合物 |
PT2069336E (pt) | 2006-09-07 | 2013-03-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de piridin-4-ilo como agentes imunomoduladores |
US8288554B2 (en) | 2006-09-08 | 2012-10-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents |
JP5250556B2 (ja) | 2006-09-21 | 2013-07-31 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | フェニル誘導体及びそれらの免疫調節薬としての使用 |
KR20090057070A (ko) | 2006-09-29 | 2009-06-03 | 노파르티스 아게 | 소염성 및 면역억제성을 갖는 옥사디아졸 유도체 |
US8486979B2 (en) * | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
HUE031317T2 (hu) | 2007-01-31 | 2017-07-28 | Bial - Portela & Ca S A | Specifikus dózisprotokollal adagolt COMT inhibitor nitrokatechin származékok |
WO2008114157A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists |
JP2010524965A (ja) | 2007-04-19 | 2010-07-22 | ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア | ジフェニル−ヘテロアリール誘導体並びにアミロイド斑への結合及び画像化のためのその使用 |
EP2162136A4 (en) | 2007-06-03 | 2012-02-15 | Univ Vanderbilt | POSITIVE ALLOSTERIC MGLUR5 BENZAMIDE MODULATORS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE |
-
2007
- 2007-12-14 MX MX2009006304A patent/MX2009006304A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-14 EP EP07867755A patent/EP2109364A4/en not_active Withdrawn
- 2007-12-14 JP JP2009541394A patent/JP2010513283A/ja not_active Withdrawn
- 2007-12-14 NZ NZ577111A patent/NZ577111A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-14 RU RU2009127095/04A patent/RU2009127095A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-12-14 CN CNA2007800463459A patent/CN101562977A/zh active Pending
- 2007-12-14 WO PCT/US2007/025602 patent/WO2008076356A1/en active Search and Examination
- 2007-12-14 AU AU2007334436A patent/AU2007334436A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-14 KR KR1020097014830A patent/KR20090095648A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-14 SG SG2011094539A patent/SG177221A1/en unknown
- 2007-12-14 BR BRPI0720043-9A patent/BRPI0720043A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-14 US US12/002,196 patent/US7834039B2/en active Active
- 2007-12-14 CA CA002672616A patent/CA2672616A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-17 TW TW096148339A patent/TW200840567A/zh unknown
-
2009
- 2009-05-27 ZA ZA200903693A patent/ZA200903693B/xx unknown
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011524880A (ja) * | 2008-06-20 | 2011-09-08 | グラクソ グループ リミテッド | 化合物 |
JP2012515788A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、s1pアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体 |
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