TW200840567A - Novel oxadiazole compounds - Google Patents

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TW200840567A
TW200840567A TW096148339A TW96148339A TW200840567A TW 200840567 A TW200840567 A TW 200840567A TW 096148339 A TW096148339 A TW 096148339A TW 96148339 A TW96148339 A TW 96148339A TW 200840567 A TW200840567 A TW 200840567A
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Adrian D Hobson
Shannon R Fix-Stenzel
Kevin P Cusack
Eric C Breinlinger
Graham K Ansell
Robert H Stoffel
Kevin R Woller
Pintipa Grongsaard
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Abbott Lab
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Description

200840567 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 • 相關申請案之交叉參考 • 本申請案主張2006年12月21曰申請之美國臨時申請案編 號第60/875,251號之優先權。 本發明揭示新穎崎二唑化合物、含此等化合物之醫藥組 合物及此等化合物或組合物作為S1P族之G蛋白質-偶合受 體的激動劑或拮抗劑以治療與S1P族受體活性之調控有關 # 疾病，尤其是藉由提供有利之免疫壓抑效果之用途。 【先前技術】 神經鞘氨醇（Sphing0Sine)_卜磷酸酯（S1P)為神經鞘磷酯 (sphingomyelin)生物合成路徑之一部份且已知會影響多重 生物過程。S1P係經由鞘氨醇激酶（SK1及SK2)對鞘氨醇磷 酸化而形成且藉鞘氨醇裂解酶的斷裂而降解而形成棕櫚醛 及磷醯乙醇胺或經由磷脂質磷酸酶的去磷醯化而降解。其 在血清中以高含量存在（約5〇〇 ηΜ)且見於大部份組織中。 • 其可於廣泛種類細胞中反應於數種刺激而合成，其包含細 胞素、生長因子及G蛋白質·偶合之受體（GPCR)配位體。 可結合S1P(目前已知為sip受體S1P1-5)之GRCRs經由百曰 咳毒素敏感性（Gi)路徑以及百日咳毒素不敏感路徑偶合而 刺激各種過程。該S1P族之個別受體同時為組織及反應特 異者且因此作為治療標輕倍感興趣。 s 1P自細胞及組織引出許多反應。尤其，s 1P已顯示為對 所有五種 GPCRs、SlPl(Edg-l)、SlP2(Edg-5)、SlP3(Edg- 127788.doc 200840567 3)、SlP4(Edg-6)及Slp5(Edg_8)之激動齊卜sip在該⑽受 體上之作用6連結至對細胞社之抗性、細胞型態的改 义、田胞遷移、生長、分化、細胞分裂、血管新生及經由 淋巴細胞運輸改變而調節免疫系统。因此，sip受體為治 療Ή如％瘤疾病、自體免疫疾病及移植中組織排斥之標 靶該等又體亦與結構相關之溶胞碟碟脂酸（LpA)之三種 溶胞填脂質受體LPAl、LPAmLPA3共有5〇_55%之胺基酸 相同性。
GPCRs為優異的藥物標乾，在多重疾病領域有數種上市 藥例子。GPCRs為可結合細胞的細胞外表面上激素且可將 訊號傳導通過細胞膜至細胞内部之細胞表面受體。該内部 訊號經由與G蛋白質相互作用而擴心隨後與各種第二信 使路徑相互作用。此傳導路徑顯示於下游細胞反應中，其 包含細胞骨架改變、細胞運動性、增生、細胞凋亡、蛋白 質表現之分泌及調節等。S1P受體由於個別受體於不同組 織中表現而為良好藥物標靶且訊號通過不同路徑使該個別 受體同時具有組織及反應特異性。S1P受體之組織特異性 由於對於-種受體發展出激動劑或拮&劑之選擇性而使細 胞對含該受體之組織的反應局部化，限制了非所欲副作用 而為所需。該S1P受體之反應特異性由於使其可發展可起 始或壓抑某種細胞反應而不影響其他反應之激動劑或拮抗 劑而亦具有重要性。例如，該Slp受體之反應特異性可使 得S1P擬物（mimetic)可起始血小板凝集作用而不影響細胞 形態學。 127788.doc 200840567 刺激個別S 1P受體之生理學牽連由於部份缺乏受體類型 選擇性配位體而大多為未知。具有Slp受體之強效激動劑 或拮抗劑活性之S 1P類似物之分離及特性化受到限制。
例如S1P為廣泛表現且由於大血管破裂故敲除基因鼠引 起胚胎致死率。使用得自s 1P1敲除基因鼠之淋巴細胞的繼 代（adoptive)細胞轉移實驗已顯示S1P1缺乏淋巴細胞引退 至次要淋巴器官。相反地，τ細胞過度表現slpHf先區隔 成該血液劃區（compartment)而非次要淋巴器官。該等實驗 提供該S 1P1為與淋巴歸向（h〇ming)及運輸至次 要淋巴劃區的證明。 目前，需要-種為該S1P受體族之個別受體的激動劑或 拮抗劑之新穎、強效及選擇性藥劑以解決與該S1P受體族 之個別受體的激動機制或拮抗機制有關之不適合醫藥需 求0 【發明内容】 本發明提供一種以请+ m 、 通式⑴、（Ia)、（Π)、（III)、（IV)、 (IVa)及（IVb)所描述之作為Γ 作為G蛋白質-偶合之受體S1P1之新 穎化合物。此等介人仏 、°物可減”-及B-淋巴細胞循環及滲透 數獲仔有利之免将懕女冬 亦展現活性。_^°”化合物㈣P受體族内 本發明之第一具體例係提供
種下式I之化合物 / R1
式I 127788.doc 200840567 -西藥可接叉性鹽、生物上活性代謝物、溶劑化物、水合 物則藥、對映異構物或立體異構物，其中 L為一鍵或視情況取代烷基； 主 R 為-c(o)_nh-苯基、-NH_c(〇)^* 喃基…;^11_8(〇)2_視 U况取代之苯基、-〇-視情況取代之（q-co烷基、-s-視情 况取代之（Ci-C3)烷基、視情況取代之（C2-C6)烷基、視情況 取代之胺基、視情況取代i(C3_C6)環烷基、-(CH2)(C3)烷 基、四氫苯并呋喃基、呋喃基、四氫呋喃基、視情況取代 鲁 5 一虱異,°朵基、視情況取代之味唆基、視情況取代 之5丨°木基、視情況取代之異呤唑基、視情況取代之嗎啉 基視h況取代之萘基、視情況取代之苯基、_〇_CH2•苯 基、苯基、_0-視情況取代之苯基、視情況取代之哌啶 基、視情況取代之吡唑基、視情況取代之吡啶基、視情況 取代之嘧啶基、視情況取代之咄咯啶基、視情況取代之 1，2,3,4-四氫異喹啉基、視情況取代之喹啉基、視情況取 代之5,6,7,8-四氫咪唑并[i，2_a]吡嗪基、視情況取代之吡咯 籲&、視情況取代之啥琳基、視情況取代之嚷嗤基或視情泥 取代之噻吩基； R2為 Br、ci、CF3、CN或-CKCrCJ烷基； r3為視情況取代之-(C3-C8)烷基、((VC5)烯基、(κ5) 快基、視情況取代之-(C^C6)環烷基、-烷基七_視 情況取代之（Cl_C3)烷基、-(C1-C3)烷基-咪唑基、_(Ci_C3) 烧基-嗎啉基、-(C1-C3)烷基-視情況取代之笨基、 烧基-視情況取代之哌嗪基、_(Ci-C3)烷基-吡洛咬基、 127788.doc -9- 200840567 _(C1-C3)烧基-嗟吩基、四氫呋喃基 ’（C1-C3)燒基-α辰π定基、 或嘆嗤基；且 R6 為 Η ; 但限制條件為 R1不經視情況取代之 〜之衣己基、-c(o)_環己基或_ΝΗ·環己 基取代； 二^ c3)烧基日夺，為視情況取代之異口号哇基； 曰R為視丨月況取代之(Cl)烷基時，L-R1不為環己基或 -CH2-環己基；且 限制條件為該化合物不為下列化合物 CH, 本發明之第二具體例係提供一種具體例1之化合物，其 中R1係視情況經一或多個選自下列之取代基取代：Br、 C卜F、CF3、CN、側氧基、視情況取代之（Ci_c6)烷基、 泰 視^況取代之（C^C6)烯基、視情況取代之胺基 、視情況取 代之（eve：6)環烧基、_CH广視情況取代之旅咬基、_c(〇)、 視情況取代之（Cpco烷基、-C(0)_nr-(Ci_C6)烷基、 -C(0)-0-視情況取代之（Ci_c6)烷基、·〇_視情況取代之（C1_ c6)烧基…NH_(C3_C6)環烷基、-NH-CCCO-CKCVCO 烷 基、-S(0)2-N(R9)2、_s(〇)2_NH-視情況取代之（Ci_c4)烷 基、-NH-視情況取代之（Ci_c6)烧基…NH-C(〇)-tJ夫喃基、 -NH-S(O)2-視情況取代之苯基、視情況取代之吡啶基、 127788.doc -10- 200840567 〇、 to 、\。
OH
HN
HO
HO
其中各R9係獨立選自H或視情況取代之（Ci_C6)烧基。 本發明之第三具體例係提供前迷任一具體例之化合物 其中該化合物為式la之化合物：
式la 其中L為一鍵。
λ第四具體例係提供前述任一具體例之化合物， 其中Rl為視情況取代之苯基或視情況取代之+朵基。 本發明之第五且髀彳^ -體例係心供前述任一具體例之化合物， 其中該化合物為 127788.doc -11 - 200840567
其中y為1或2。
本發明第六具體例係提供前述任一 $體例t化合物， 其中 L為視情況取代之烷基； R1為-C⑼-NH·苯基、抓c⑼“夫喃基魯啊”視 情況取代之苯基、視情況取代之_〇餐C3m基、_s_(c C糾、节基氧基、視情況取代之(Μ)環炫基、視情 況取代之㈣基、嗎料、視情況取代之萘基、 代之苯基、視情況取狀苯氧基、視情況取代之 取 視情況取代之哌啶基、視情況取代之吡 ’、土、 之吼㈣基或視情況取代之„塞吩基；Α、視情況取代 R2 為 C1 ; R3為異丙基；且 R6 為 Η。 本發明之第七具體例係提供前述任_ 其中為視情況取代之苯基或視情 127788.doc -12· 200840567 c6)環烷基。 第七具體例之化合物，其 二甲胺基及苯氧基之取代 本發明之第八具體例係提供如 中R1係經一或多個獨立選自F、 基取代。 本發明之第九具體例係提供下式II之化合物：
式II 其醫藥可接受性鹽、生物上活性代謝物、溶劑化物、水 合物、前藥、對映異構物或立體異構物，其中 Y為一鍵； L為一鍵或ch2 ; R為視情況取代之（c^-c：4)烷基、視情況取代之吲哚基或 視情況取代之苯基； R2為 cf3 ; R3為Η、嗎啉基或（c3-c5)環烷基；且 R為Η 〇 本發明之第十具體例係提供第九具體例之化合物，其中 R1為視情況取代之苯基且R3為嗎啉基。 本發明之第十一具體例係提供具體例九及十之化合物， 其中R1係視情況經一或多個獨立選自下列之取代基取代： C1、視情況取代（CVC3)烷基、 I27788.doc -13- 200840567
本發明第十二具體例係提供式ΠΙ之化合物··
其醫藥可接受性鹽、生物上活性代謝物、溶劑化物、水 合物、前藥、對映異構物或立體異構物，其中 D為CH或Ν ; Υ為一鍵； L為一鍵； R1為視情況取代之苯基； R2 為 Η ; R3為Η ;且 R6為視情況取代之烷基。 本發明第十三具體例係提供第十二具體例之化合物，其 中R1係經C1及異丙氧基取代。 本發明第十四具體例係提供式（IV)之化合物：
或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、代謝物、前 127788.doc -14- 200840567 藥、對映異構物或立體異構物， 其中： X為N或CR4 ; L為一鍵、-Ch2CH2-、（C3-C6)環烷基或-CHR5 ; Y為-0-、-NR7-或-C(R7)(R7，)-;
Rl為視情況取代之芳基、視情況取代之雜芳基、視情況 取代之雜環基、視情況取代之_(Ci_c6)烷基-〇-((VC3)烷 基、視情況取代之-(CVC6)烧基烧基-〇-(Ci-C3) 烷基、視情況取代之-(CVC6)烷基-ο-芳基、烷基硫基烷 基、未經取代之（C^-C：5)烷基、經取代之（Cl_C6)烷基、 -COR9、視情況取代之 烧基、_n(r7)(r8)、 -n(r7)s〇2-r9或視情況取代之（cvc6)環烷基，且其中Ri不 為經取代之環戊并π塞吩（cyclopentathiophene)、鹵嗟吩、經 取代之二氫茚或經取代之色稀酮； R2及R6可相同或不同且獨立為H、_(Cl-C4)烷基、_〇_ (Ci-CJ烧基、_CF3、CN、i 基或-COCKCi-Cd烧基； R3為視情況取代之芳基、視情況取代之雜環基、視情況 取代之雜芳基、視情況取代之（C3_C6)環烷基、-(CH2)n_R9、 -C0-0R9、_CO-R9、_C〇N(R7)(R9)、-N(R7)(R9)、_S〇R9、_S02R9 及視情況取代之直鏈或分支（Ci_C8)烷基鏈，該烷基鏈視情 況包含嵌在烧基鏈中之、_C〇〇 、_S〇 S〇2 、 -CONH-、-NHCO-、-N-或-Ο-基；且當γ為〇時，R3不為烷 基二氮雜環庚烷、-C(CH3)2COOCH2CH3或-CH2CH2N(CH2CH3)2， 且當Y為-CH2-時，R3不為_CH2C〇〇H ; 127788.doc -15· 200840567 或Y為一鍵且R3為視情況取代之嗎啉基； %、-CN或鹵 R 為H、-(Cl_c4)院基、炫基、 基； 為 H、〇_(CVC3)燒基或（c「C3)炫基； R7或R7’每次出現係獨立為H或視情況取 R8為Η、視情況取代之CH3或-COR9 ;
R9為氫、視情況取代之(C,-C3)烧基、视情況取代之块 視情況取代之芳基、視情況取代之雜芳基、視情況取 代之雜環基或視情況取代之（C3_C6)環烷基；且 η為 1、2、3或 4 ; 但限制條件為 _c(〇l·視情況取代之呋喃 R不為視情況取代之ϋ夫喃基或 基； R不為視情況取代之啥琳基； R9不為視情況取代之環丙基' 視情況取代之環己基、祝 情況取代…基、視情況取代之喃唾基、視情況取代之 十朵基、視情況取代之萘基、視情況取代之料基、視情 況取代之㈣基、視情況取代之。答嗪基或視情 啉基； W不經，環戊基、視情況取代之環戊基、·環 丁基、環丁基、-C⑼·環己基或視情況取代之環己基取 代； R3不經-C(O)-環丙基取代； 127788.doc • 16 - 200840567 當R3為CH3或4·氯苯基曱基時，L_R1不為環丙基、環戊 基、視情況取代之環己基、-CH2·環己基、-NH-環己基、 -CH2CH2_環己基或視情況取代之吡唑基； 田丫為〇日守’ r3不為-(c〇-C4)烷基-視情況取代之異崎唑基 或視情況取代之11比σ坐基； 當L為（C^C：3)烷基時，R1不為視情況取代之異噚唑基； 當L為一鍵時，R1不為視情況取代之環丁基、視情況取 代之5衣己基、視情況取代之萘基、-CHy視情況取代之萘 • s、-ch2-cm見情％取代之萘基、才見,障況取代之吼唾基或 四氫苯并呋喃基； 該化合物不為
其中R3為視情況取代之哌嗪基或視情況取代之苯基·， 該化合物不為 —>4>γι 0-Ν 其中Rl為視情況取代之吨啶基或3 -氯笨基且_Y_R3為 -NH-C(〇)-視情況取代之苯基； -〇-視情況取代之吡啶基； 127788.doc -17· 200840567 ，NH_C(0)-0CH3 ; -CH2_視情況取代之哌嗪基； -〇-視情況取代之（CKC9)烷基； -CH2-嗎琳基；或 -O-C(O)-視情況取代之吡啶基； 但限制條件為該化合物不為
L為 CH2、ch(ch3)或 CH2CH2 ; Y為〇或CH2 ; 其中 R2 為 Η或 〇CH3 ·, R3 為 CH3 或 〇CF3 ;且 R為H或N02 ; 但限制條件為該化合物不為
限制條件為化合物不為
其中R1為苯基、4-氯苯基、 本Is明弟十五具體例係提供第十 中各取代基或視情況選用之取代 旅啶基或噻吩基。 第十四具體例之化合物，其 之取代基獨立為一 或多個汉1〇 127788.doc -18- 200840567 基，其中R1 G為視情況取代之烧基、烯基、視情況取代之 烧氧基、烧氧基烧氧基、烧氧基烧基、烧氧基魏基、烧氧 基幾基雜壤烧氧基、烧基、烧基胺基、烧基幾基、烧基 酯、烷基-O-C(O)-、烷基-雜環基、烷基-環烷基、烷基-腈、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、胺基、胺基烷基、胺基 烷氧基、胺基羰基、曱腈、羰基烷氧基、甲醯胺基、cf3、 CN、-C(0)OH、-C(0)H、-C(0)-C(CH3)3、-OH、-C(0)0-烷基、-c(o)o-環烷基、-c(o)o-雜環基、-c(o)-烷基、 -C(O)-環烷基、-C(O)-雜環基、CN、環烷基、二烷基胺 基、二烧基胺基烧氧基、二烧基胺基幾基烧氧基、二烧基 胺基羰基、二烷基胺基磺醯基、-C(0)-0Ra、鹵素、雜環 基、雜環基烧基、雜環基氧基、經基、經基烧基、硝基、 侧氧基、苯基、-so2ch3、-so2cf3、磺醯基、四唑基、噻 吩基烷氧基、三氟甲基羰基胺基、三氟曱基磺醯胺基、雜 環基烷氧基、雜環基-S(0)p、環烷基_S(0)P、烷基-S-、雜 環基-S、雜環烷基、環烷基烷基、雜環基硫基、環烷基硫 基、N_烷基胺基及N，N-二烷基胺基，其中Ra為烷基、雜環 烷基或雜環基，且P為1或2。 本發明第十六具體例係提供具體例十四及十五之具有式 (IVa)之化合物：
(IVa) 或其生理上可接受性鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 I27788.doc -19- 200840567 物，其中： L為-鍵、·CH2Ch2.或（c3_C6)環烧基 之雜芳基或视情 R1為視情況取代之芳基、視情況取代 取代之-Ο-ΑΑ)燒基； 2 R為鹵素或CF3 ;且 3 R為直鏈或分支視情況取代 之（c3-c6)環燒基。 之（CrCs)烷基或視情況取代
本發明第十七具體例提供具體例十四至十六之化合物， 其中R2為C1或CF3。 本發明第十八具體例提供具體例十四至十七之化合物， 其中R為C1。 本發明第十九具體例提供具體例十四至十八之具有式 (IVb)之化合物：
R1 (IVb) 或其生理上可接受性鹽、溶劑化物、水合物、前藥 異構物或立體異構物，其中： 對映 L為一鍵、-CH2CH2-或（C3-C6)環貌基； R1為甲苯基、吡啶基、異呤唑基、吡嗪基、曱基吡嗪 基、乙酮基苯基、苯基、胺基曱酸第三丁_、苄腈、二乙 胺基苯基、嗟吩基、：甲基吼洛基、鹵基吼咬基或甲基吼 啶基；且 R3為異丁基、環丙基曱基、3-甲氡基丙基、1-乙基丙 127788.doc •20- 200840567 基、第二丁基、異丙基、第三丁基或三氟乙基。 本發明第二十具體例係提供具體例十四之具有下式 (IVc)之化合物：
或其生理上可接受性鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 物，其中：
L為一鍵或-CH2CH2-; R為甲苯基、吼咬基、甲基σ比嗓基、苯基、胺基甲酸第 二丁酯、苄腈、嗟吩基、Ν·甲基π比u各基或鹵基吼σ定基；且 R3為異丁基、異丙基、環丙基曱基、3-甲氧基丙基、 乙基丙基、第二丁基或異丙基。 本發明第二十一具體例係提供第十二具體例之化合物， 其中R3為異丙基。 本發明弟二十二具體例係提供第二十及二--具體例之 化合物，其中R1為甲笨基或鹵基吨啶基。 本發明第二十三具體例係提供第二十至二十二具體例之 化合物，其中R1為氯D比啶基或氟吼啶基。 本發明第二十四具體例係提供一種醫藥組合物，其包括 如前述任一具體例之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化 物、水合物、代謝物、前藥、對映異構物或立體異構物， 及醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 本發明第二十五具體例係提供一種治療免疫疾病之方 127788.doc -21 - 200840567 法，該方法包括對有需要之標的投與治療有效量之一气多 種前述任一具體例之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑= 物、水合物、代謝物、前藥或立體異構物。 本發明第二十六具體例係提供第二十五具體例之方法， 其中該免疫疾病為自體免疫疾病。 本發明第二十七具體例係提供第二十六具體例之方法， 其中該自體免疫疾病為活動型慢性肝炎、阿迪森症 (Addison’s Disease)、抗-磷脂質症候群、特應性過敏、自 體免疫萎縮性胃炎、胃酸缺乏症（achl〇rhydra)自體免疫、 腹腔性疾病（Celiac Disease)、克隆氏症（Crohn，s Disease)、 克新氏症候群（Cushing’s Syndrome)、皮肌炎、古德帕斯策 症候群（Goodpasture’s Syndrome)、袼維氏症（Grave,s Disease)、橋本氏甲狀腺炎（Hashim〇t〇，s thyr〇iditis)、特發 性月上腺萎縮、特發性血小板減少症、蘭伯特-依頓症候 群（Lambert-Eaton Syndrome)、狼瘡樣肝炎、混合性結締 組織疾病、天皰瘡、尋常型天皰瘡、惡性貧血、水晶體原 性葡萄膜炎（phacogenic uveitis)、結節性多動脈炎、原發 性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽道炎、牛皮癬、雷諾氏 症候群（Raynauds Syndrome)、雷特氏症候群（Reiter，s Syndrome)、復發性多軟骨炎、斯密特氏症候群（Schmidt，s
Syndrome)、修格蘭氏症候群（Sj〇gren，s syndrome)、交感 性眼炎、南安氏動脈炎（Takayasu’s Arteritis)、顳動脈炎、 甲狀腺毒血症狼瘡、風濕症關節炎、B型胰島素抗性、潰 瘍性結腸炎、或偉格納氏肉芽腫（Wegener，s I27788.doc -22· 200840567 granulomatosis) 〇 本發明第二十八具體例係提供 包m m ^ τ /α蜃中樞神經系統疾 病之方去…法包括對有需要之標的投與治療有 一或多種具體例一至二十二夕外人 十一之化&物或其醫藥可 鹽、溶劑化物、水合物、祆谢犏二_ $ 代謝物、别藥、對映異構物或立 體異構物。
本發明第二十九具體例係提供—種治療多發性硬化症之 方法’該方法包括對有需要之標的投與治療有效量之一或 多種具體例一至二十三之化合物或其醫藥可接受性鹽、溶 劑化物、水合物、代謝物、前藥、對映異構物或立：異構 物。 特定具體例中，本發明提供下列化合物·· 3-(3-氯-4-環丙基甲氧基-苯基）-5-鄰_甲苯基嘮二 3-(4-丁氧基-3-氣-苯基）_5_鄰-甲笨基-[ι，2,4]π号二唑； 3-[3-氣-4-(1-甲基-環丙基曱氧基）_苯基扒5-鄰-曱苯基· [1，2,4]呤二唑； 3-[3-氯-4-(1-甲基-環丙基甲氧基）_苯基]鄰-甲苯基_ [1，2,4]崎二唑； 3-(3 -氯-4-戊氧基-苯基）-5-鄰-甲笨基-[1，2，4]p号二σ坐； 3-[3-氯·4-(3,3-二甲基-丁氧基）·苯基]-5-鄰-甲苯基_ [1，2,4]呤二唑； 3-(3-氯-4-環戊基甲氧基-苯基）-5-鄰-甲苯基-[ι，2,4ρ号二 127788.doc -23 - 200840567 3-[3-氯-4-(2-乙基-丁氧基）-苯基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]嘮 二嗤； 3-(3-氯-4-辛氧基-苯基）-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]崎二唑； 3-[3-氯-4-(3-甲氧基-丙氧基）-苯基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]吟二唑； 3- [3-氯-4-(3-乙氧基-丙氧基）-苯基]-5-鄰-曱苯基-[1，2,4]嘮二唑；
1-{2-[2-氣-4-(5-鄰-曱苯基-[1，2,4]哼二唑-3-基）-苯氧基]-乙基}-旅σ定， 4- {2-[2-氯-4-(5-鄰-甲苯基-[1，2,4]崎二唑-3-基）-苯氧基]-乙基}-嗎琳； 3-(3 -氣- 4-¾戊氧基-苯基）-5-鄰-曱苯基- [1，2，4]p亏二σ坐； 3-[3-氣- 4- (1-乙基-丙氧基）-笨基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4] 口号 二口坐； 3-(3 -氣-4-¾己基氧基-苯基）-5-鄰-曱苯基-[1，2，4]0亏二 口坐； 3-(3-氣-4-苯乙基氧基-苯基）·5-鄰-甲苯基-[1，2，4]p号二 口坐； 3-[3 -氯-4-(3 -甲基-丁氧基）-苯基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]口亏 二嗤； 3-(3-氯-4-環己基甲氧基-苯基）-5_鄰-曱苯基-[1，2,4]崎二 口坐； 3-[3-氣-4-(2 -異丙氧基-乙氧基）-苯基]-5-鄰-甲苯基_ [1，2,4]嘮二唑； 127788.doc -24- 200840567 3-(3-氯-4-戍-3-快基氧基-苯基）-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]0号二 唑； 3-[3-氣-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基）-苯基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]嘮二唑； 3-(4-第二丁氧基-3-氯-苯基）-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]噚二 口坐； {2-[2-氯-4-(5-鄰-甲苯基-[1，2,4]嘮二唑-3-基）-苯氧基]-丙 基卜二甲基-胺；
{2-[2-氣-4-(5-鄰-曱苯基-[1，2,4]喝二唑-3-基）-苯氧基]-乙 基}-二甲基-胺； 3-(3 -氣-4-環丁基甲氧基-苯基）-5-鄰-曱苯基-[1，2，4]p亏二 唑； 3-{4-[((E)-丁-2·細基）氧基]-3-氯-苯基}-5-鄰-曱苯基-[1，2,4]噚二唑； 3-[3-氯-4-(4,4,4-二氣-丁氧基）-苯基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]嘮二唑； 3-[3 -鼠-4-(4-甲基-¾己基曱氧基）-苯基]-5 -鄰-甲苯基_ [1，2,4]呤二唑； 2- [3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]-吼 嗪； 3- (3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-異噚唑-3-基-[1，2,4]嘮二 唑； 3·(3 -氯-4-異丙氧基-苯基）-5-(2-甲氧基-乙基）·[1，2,4]^ 127788.doc -25- 200840567 4-[3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]崎二唑-5-基]-口比 啶； 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-環丙基甲基-[1，2,4]崎二 口坐； 3·[3-(3 -氣-4-異丙乳基-苯基）-[1，2,4]p亏二。坐-5 -基]-°比 口定； 2- [3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]-吼 口定； 3- (3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]ρ亏二σ坐； 4- [3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]咩二唑-5-基]-3-甲 基-σ比ϋ定， 3,5-雙-(3_氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]哼二唑； [3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基Hl，2,4]噚二唑-5-基]-二甲基-胺； 5- 苄基-3-(3_氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]崎二唑； 3·(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-苯基-[1，2,4]嘮二唑； 3- [3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲基]-比σ定； 4- {2-[3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-5_基]-乙 基}-吨σ定， 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-(3-二氟甲基-苯基）_ [1，2,4]呤二唑； 3-(3 -氯-4-異丙氧基-苯基）-5-( 3 -甲基-丁基）-[1，2,4]。亏二 127788.doc -26- 200840567 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-(2,2-二甲基-丙基）-[1，2,4]吟 .唑； 3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-5 -己基- 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-(3,3,3-三氟-丙基）-[1，2,4]嘮 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-甲氧基曱基-[1，2,4]崎二 口坐；
3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-甲基硫基甲基-[1，2,4]噚二 嗤； 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-乙氧基甲基-[1，2,4]噚二 唾； 3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-5-(2-甲乳基-乙乳基甲基）_ [1，2,4]哼二唑； 3-(3 -氣-4-異丙乳基-苯基）-5-(四鼠-σ夫喃-2 -基）-[1，2,4] 口亏 二口坐； 3-(3 -氯-4-異丙氧基-苯基）-5·(四鼠夫喃-3 -基）-[1，2,4]口亏 二峻； 3-(3 -氣-4-異丙乳基-苯基）-5-¾丙基-[1，2，4 ] 0亏二σ坐， 3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-5-¾ 丁基-[1，2，4]ρ亏二ϋ坐， 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-環戊基_[1，2,4]嘮二唑； 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-環戊基甲基-[1,2,4]噚二 口坐； 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-環己基-[1，2,4]噚二唑； 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-環己基甲基-[1，2,4]嘮二 127788.doc -27- 200840567 3-(3 -氯-4 -異丙氧基-苯基）-5-(1-曱基-環丙基）-[1，2,4]口亏 二口坐； 3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-5-(2-甲基-ί哀丙基）-[1，2,4]0亏 二口坐； 3-(3 -氯-4 -異丙氧基-苯基）-5-(2-乙氧基-乙基）-[1，2,4] 口亏 二嗤；
(S)-5[3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]p亏二°坐-5 -基]-口比 咯啶-2-酮； (R)-5[3-(3·氣-4-異丙乳基-苯基）-[1，2,4]u号二峻-5-基]-10比 咯啶-2-酮； 5 -节基氧基甲基- 3- (3 -氯-4 -異丙氧基-苯基）-[1，2,4] p号二 口坐； 3-(3 -氯-4 -異丙氧基-苯基）-5-(1-苯基-環丙基）-[1，2，4]0亏 二口坐； 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-((S)-l-苯基-丙基）-[l，2,4]p亏 二口坐； 3-(3 -氣-4·異丙氧基-苯基）-5-(3-苯基-丙基）-[1，2,4]p亏二 口坐； 3-(3 -氯-4 -異丙氧基-苯基）-5-((R)-甲氧基-苯基-甲基）* [1，2,4]嘮二唑； 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-((8)-曱氧基-苯基-甲基）-[1，2,4]崎二唑； 3-(3 -氯-4-異丙氧基-苯基）-5-(2-苯乳基-乙基）-[1，2,4]口亏 127788.doc -28- 200840567 呋喃-2-曱酸[3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲基]-酿胺； 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-(3- σ塞吩-2-基-丙基）_ [1，2,4]嘮二唑； ^{443-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]-哌 。定-1 -基}-乙嗣， 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-(3,5-二氣-节基）-[1，2,4]0亏二 唑； 3-[3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]p亏二嗤-5 -基]-1-苯 基丙焼* -1-嗣， 3-(3 -氯-4 -異丙氧基-苯基）-5-(3 -苯氧基-丙基）-[1，2，4]1:7号 二口坐； 3- [3-(3-氣·4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]吟二唑-5-基]-1-噻 吩-2 -基-丙烧-1 - ί同， 4- [3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]呤二唑-5-基]-Ν-苯 基-丁醯胺； Ν-[3-(3 -氣-4 -異丙氧基-苯基）-[1，2,4]/亏二嗤-5-基甲基]_ 4 -甲基-笨石黃酿胺， 1-{4-[3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]ρ亏二嗤-5-基]-苯 基}-乙酮； {4-[3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]-苯 基}-二乙基-胺；與三氟乙酸之化合物； 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-乙基-[1，2,4]噚二唑； 127788.doc -29- 200840567 3 - (3 -氣-4 -異丙氧基-苯基）-5 -丙基-[1，2，4 ]p亏二ϋ坐； 3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）· 5-異丙基- [1,2，4]0亏二哇； 5-丁基-3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]>号二唑； 5-第二丁基-3-(3 -氯-4 -異丙氧基-苯基）-[1，2,4]p亏二σ坐； 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-異丁基-[1，2,4]噚二唑； 3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-5 -戊基-[1，2，4]p亏二σ坐； {4-[3-(3 -氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]ρ亏二峻-5-基]•苯 基}_胺基曱酸第三丁酯； 3- [3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]0亏二。坐-5-基]-卡 腈； 4- [3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]呤二唑-5-基]-苄 腈； {3-[3-(3 -氯-4-異丙氧基-苯基）41,2,4]11亏二嗤-5 -基]-苯 基}-二甲基-胺， 5 -聯苯-4-基曱基- 3- (3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]p号二 嗤； • {4-[3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]崎二唑-5-基曱基]- 苯基}-二甲基-胺， 3-(3 -氯-4-異丙氧基-苯基）-5-(4-苯氧基-节基）-[1，2,4]。亏 二嗤； 5- (4-节基氧基-节基）-3-( 3-氯-4-異丙氧基-苯基）_ [1，2,4]崎二唑； 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-萘-1-基甲基-[1，2,4]噚二 127788.doc -30- 200840567 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-萘-2-基甲基-[1，2,4]噚二 口坐； 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-呋喃-2-基-[1，2,4]崎二唑； 3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-5 -ϋ夫喃-3-基-[1，2，4]p亏二嗤， 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-噻吩-2-基-[1，2,4]吟二唑； 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-5-噻吩_3-基-[1，2,4]崎二唑； 3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-5-(1-甲基-1Η -11比洛-2 -基） [1，2,4]嘮二唑； φ 3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-噻唑-4-基-[1，2,4]喝二唑； 3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-5-(3，5 -二甲基-異17亏17坐-4·基）_ [1，2,4]4二唾； 2- [3-(3 -氣-4 -異丙氧基-苯基）-[1，2,4]。号二吐-5 -基]-5 -甲 基-吼σ秦， 3- [3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]崎二唑-5-基]-6,7-二 鼠-5 Η -苯并ϋ夫喃-4 -明， 4- [3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]崎二唑-5-基甲基]- 鲁 嗎琳； 3 -氣-4-[3-(3 -氣-4-異丙氧基-苯基）-11,2,4]17亏二。坐-5-基]· 吼咬； 3- (3-氯-4-異丙氧基-苯基）-5-(3-氯-苯基）-[1，2,4]嘮二 唑； 4- [3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]-3-氟-吼σ定； 2-氣-4-[3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]崎二唑-5-基]- 127788.doc -31 - 200840567 σ比咬； 4-[3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]吟二唑-5-基]-2-氟- 吼咬； 4- [3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]吟二唑-5-基]-喹 啉； 2,6-二氯-4-[3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]吟二唑-5-基]-°比σ定， 3-(3 -氣-4-異丙氧基-5-甲氧基-苯基）-5 -苯基-[1，2,4]。亏二 〇坐； ^-[^-^-氣-心異丙氧基^-甲氧基-苯基）-!^，〗，^·]^^:^^-基]-0比σ定， 2- 甲氧基-5-(5-苯基-[1，2,4]嘮二唑-3-基）j比啶； 5- (5-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-3-基）-2-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-σ定， 5-(5-苯基-[l，2,4]r号二唑-3-基）-2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-口比 啶； 5-(3-氯吼啶-4-基）-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基）吼啶-3-基）-1，2,4-口咢二 口坐； 5-(3-甲基吡啶-4-基）-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）-1，2,4-崎二。坐； 3- (4-第三丁基-苯基）-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]崎二唑； 3-(3-氯-4-甲基-苯基）-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]吟二唑； 3-(4-乙基-苯基）-5-鄰-曱苯基-[1，2,4]呤二唑； 3-(4-丁基-苯基）-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]呤二唑； 127788.doc -32- 200840567 M4-異丙基·苯基）-5-鄰-曱苯基41,2,4]噚二唑； 4-(3-苯基-[1，2,4]吟二唑-5-基)-吡啶； 4-[3-(3•氯-苯基）-[1，2,4]号二吐-5-基]·σ比变； 4_(5-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-3-基）-苯酚； 3-苯并呋喃-5-基-5-鄰-曱苯基_[ι，2,4]噚二唑； 3 (4甲氧基-3-二氟曱基-苯基）_5_鄰-曱苯基-[1，2，4] 口号二 口坐； 3-聯苯-4-基-5-鄰-甲苯基-[12,4]吟二唑； 3-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）·5_(2,4-二氣-苯基）_[ι，2,4]嘮二 嗤； 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、代謝物、前 藥、對映異構物或立體異構物。 本發明另一態樣係提供一種醫藥組合物，其包括一或多 種式（I)、（la)、（π)、（m)、（IV)、（IVa)及（IVb)之化合物、 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、代謝物、前藥 或立體異構物以及醫藥可接受性稀釋劑或載劑。本發明較 佳態樣係提供一種醫藥組合物，其中該化合物或該等化合 物係以治療有效量存在。本發明相關態樣係提供一種醫藥 組合物，其中該化合物或該等化合物係以預防有效量存 在。 本發明又另一態樣係提供一種經包裝之醫藥，其包括一 或多種式⑴、（la)、（II)、（III)、（IV)、（1%)及（IVb)之化合 物、或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、代謝物、 别藥或立體異構物以及用途指示。本發明之一具體例係提 127788.doc -33- 200840567 供-種經包裝之醫藥，其中該化合物或該等化合物係以治 療有效量存在。本發明另一態樣係提供一種經包裝之醫 藥，其中該化合物或該等化合物係以預防有效量存在。 【實施方式】 本發明中使用下列定義： ’’治療有效量”為可抑制（全部或部分）症狀之進展、或減 輕（至少部份）症狀之一或多種病徵之式⑴、（⑷、（ib)或
(Ic)化合物或二或多種該等化合物之組合物的量。治療有 效量亦可為預防上有效之量。治療有效之量將取決於病患 之體型及性別、欲處置之症狀、症狀之嚴重性及觀察之結 果針對既疋之病患，治療有效量可藉熟悉本技藝者已知 之方法決定。 生理上可接又性鹽”係指保有游離鹼之生理效力及性質 且、、二由與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸， 或與有機酸如績酸H有機填酸、甲烧磺酸、乙烧績 西夂對-甲苯石頁酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、號轴酸、 苯甲酸、水楊酸、乳酸、酒石酸（例如㈩或酒石酸或其 此。物）、胺基酸（例如（+)或㈠·胺基酸或其混合物）筝反應 獲得之該等鹽類。此等鹽可藉由熟悉本技藝者已知之方法 具有酸性取代基之某些式⑴、㈣、（11)、⑽、（IV)、 (Va)或（ivb)之化合物可以與醫藥可接受性鹽之鹽存在。 本务明包含该等鹽。該等鹽之實例包含鈉鹽、钾鹽、離胺 酸鹽及精胺酸鹽。此等鹽可藉由熟悉本技藝者已知之方法 127788.doc -34. 200840567 製備。 某些式（I)、（ia)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合 物及其鹽可以一種以上之結晶形式存在，且本發明包含該 結晶形式及其混合物。 某些式（1)、（Ia)、（11)、（ΙΠ)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合 物及其鹽亦可以溶劑化物，例如水合物之形式存在，且本 發明包含該溶劑化物及其混合物。 某些式（I)、（la)、（II)、（111)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合 物可=有-或多個對掌中心，且以不同之光學活性形式存 在i 當式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合 物3有個董|掌中心、，則該化合物卩二種對映異構之形式 存：且本發明包含對映異構物及對映異構物之混合物如消 疋心口物兩者。對映異構物可藉由熟悉本技藝者已知之方 去：析，例如藉由形成可藉由例如結晶分離之非對映異構 之鹽；形成可藉由例如結晶、氣·液或液態層析分離之非 子映異構衍生物或錯合物；使—種對映異構物與對映显構 ^特異之試劑進行選擇性反應’例如酵素醋化作用；或 在對掌性環境下例如在對掌性立# 1 士且 〆 旱性支撐材例如具有結合對掌性 =體之氧切或在對掌性溶劑存在下，經氣_液或 :。應了解當所需之對映異構物藉由上述分離程序之一 映=化學實體時，可使用另一步驟以釋出所需之對 劑:、基Τ二Γ可藉由不對稱合成，使用光學活性試 映里播札±± "Ισ成，或經由以不對稱轉換使一對 、、物轉化成另-對映異構物而合成。 127788.doc •35- 200840567 當式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合物 含有一個以上之對掌中心時，其可以非對映異構物形式存 在。非對映異構化合物可以熟悉本技藝者已知之方法分 離，例如層析或結晶，且個別之對映異構物可如上述般分 離。本發明包含式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物之各非對映異構物及其混合物。 某些式（I)、（la)、（II)、(III)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合 物可以不同之互變體形式或不同之幾何異構物存在，且本 發明包含式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化合 物各互變體及/或幾何異構物及其混合物。 某些式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合 物可以可分離之不同安定構造形式存在。由於不對稱單鍵 之受限制旋轉，例如因為立體阻礙或環張力造成之扭曲不 對稱使得分離不同構形成為可行。本發明包含式（1)、 (la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合物之各構形異 構物及其混合物。 某些式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合 物可以兩性離子形式存在且本發明包含式（I)、（la)、（II)、 (III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化合物之各兩性離子形式及其混 合物。 至於本文所用名詞”前藥”係指可在體内藉由某些生理化 學過程轉化成母體藥物之藥劑（例如，需要在生理pH時之 前藥轉化成所需之藥物形式）。因為在某些情況下前藥比 母體藥物更容易投藥因此經常被使用。其可能可藉由例如 127788.doc -36- 200840567 口服投藥而為& & π 在醫藥組人“ σ用’但母體藥物則不然。前藥亦可能 ^ 具有優於母體藥物之改善溶解度。前藥之 二’二不限)將為本發明之化合物’其中該化合物係以酯 2投樂以助於通過其中水溶解度並沒有利之細胞膜， 但接者在水溶絰_女 合解度有利之細胞内時會經代謝性水解成 酸。 前藥具有許多有用性質。例如，前藥之水溶性可能比最 、之藥物更好’因此有助於藥物之靜脈内投藥。前藥亦可 能具有比最終藥物更高程度之口服生物可利用性。投藥 後，该剛藥會酵素性或化學性斷裂以利將最終之藥物輸送 至血液或組織中。
斷裂後釋出相對應之游離酸及本發明化合物之該可水解 酯形成殘基之實例包含（但不限於）羧酸取代基（例如， -(CH2)C(0)0H或含有羧酸之基團），其中游離氫係經（Ci_ C4)烷基、（cvcy烷醯基氧基甲基、（C^C9)!-(烷醯基氧 基）乙基、具有5至10個碳原子之丨_甲基(烷醯基氧基）_乙 基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7 個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子 之1_甲基-1-(烧氧基魏基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之 N-(烷氧基羰基）胺基甲基、具有4至10個碳原子之l(n_(烧 氧魏基）胺基）乙基、3-酞醢基、4-巴豆隨内g旨基 (crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N’N^CVCJ燒基胺 基（cvc：3)烷基（如β-二曱胺基乙基）、胺甲醯基_(Cl-C2)烧 基、N，N-二（CVC2)-烷基胺曱醯基-(CVC2)烷基及哌咬基_ 127788.doc -37- 200840567 、吼嘻啶基-或嗎啉基（CVC3)烷基。 其他列舉之前藥釋出式⑴、（Ia)、（„)、（m)、（lv)、 (IVa)或（IVb)之醇，其中羥基取代基（例如…含有羥基）之氫 係經下列基置換：（Cl-C6)烷醯基氧基甲基、
醯基氧基）乙基、1-曱基烷醯基氧基）乙基、（Ci_ CO烷氧基羰基氧基甲基、N_(Ci_C0)烷氧基羰基胺基-甲 基、琥珀醯基、（CVC6)烷醯基、α_胺基（Ci_C4)烷醯基、芳 基醯基及α-胺基醯基，或心胺基醯基-心胺基醯基（其中該 心胺基醯基基團獨立為蛋白質中發現之任一天然l_胺基 酸）、P(o)(〇h)2、-P(0)(0(CVC6)院基）2 或糖基（因碳水二 合物之半縮醛之羥基脫離形成之殘基）。 本文所用之名詞，，雜環”或，，雜環基"包含非芳族環系統， 包含（但不限於）單環、雙環及三環，其可為完全飽和或可 含有-或多個不飽和單元(為避免質美是，不飽和程度不會 f生：族環系統)，且具有3至12個包含至少-個雜原子如 氮、氧或硫之原子。就舉例目的而言，在*視為限制本發 明範圍下’下列為雜環實例：叮庚因、π丫丁啶基 基、側氧基㈣基、縣基料録、料基、錢基、 吡咯啶基、喹寧啶(quinicludinyl)、硫嗎啉基、四氫吡喃 基及四氫呋喃基。 本文所用之名詞”雜芳基"包含芳族環系统，包含“曰不 限於）單環、雙環及三環㈣，且具有3至12個包含至少一 個雜原子如氮、氧或硫之原子。就舉例目的而言(不應視 為限制本發明之範圍）為：氮雜十朵基、苯并（㈣吩基、 127788.doc -38 - 200840567 苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并咩唑基、苯并噻唑基、苯 并售二嗤基、苯并三吐基、苯并崎二峻基、吱喃基、味嗤 基、味嗤并TI比U定基、σ引u朵基、,σ朵琳基、叫j ϋ坐基、異TI引u朵 琳基、異4 σ坐基、異嗟σ坐基、異唾琳基、p号二嗤基、4 σ坐 基、τι票呤基、υ比η南基、σ比嗓基、υ比σ坐基、σ比σ定基、tr密σ定 基、°比嘻基、°比嘻并[2,3-(1]嘴咬基、°比嗤并[3,4-(1]^1密淀 基、喧琳基、喧唾琳基、三嗤基、嗟嗤基、ϋ塞吩基、四氫 。引°朵基、四17坐基、17塞二σ坐基、σ塞吩基、硫嗎琳基、三嗤基 或托品烧基（tropanyl)。 當使用名詞”經取代之雜環π(或雜環基）或”經取代之雜芳 基π或”經取代之芳基”時，意指雜環、雜芳基或芳基經一 或多個取代基取代，該取代可由熟悉本技藝者執行且產生 為鞘氨醇受體族之激動劑或拮抗劑之分子。就舉例目的而 言（但不應視為限制本發明之範圍），本發明雜環、雜芳基 或芳基之較佳取代基各獨立選自由下列組成之視情況取代 之基：稀基、烧氧基、烧氧基烧氧基、烧氧基烧基、烧氧 基幾基、烧氧基幾基雜環烧氧基、烧基、烧基胺基、烧基 羰基、烷基酯、烷基-ΝΗ-烷基、-烷基-ΝΗ-環烷基、烷基 -O-C(O)-、烷基-雜環基、-烷基-環烷基、烷基-腈、炔 基、醯胺基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、甲腈、羰基烷 氧基、羧醯胺基、CF3、CN、-C(0)OH、-C(0)H、-C(0)-C(CH3)3、 -OH、-c(o)o-烷基、-C(0)0-環烷基、-c(o)o-雜環基、 -c(o)o-烷基芳基、-c(o)-烷基、-c(o)-環烷基、-c(o)-雜 環基、環烷基、二烷基胺基烷氧基、二烷基胺基羰基烷氧 127788.doc -39- 200840567 基、二烷基胺基羰基、鹵素、雜環基、雜環烷基、雜環基 氧基、經基、羥基烧基、硝基、OCF3、側氧基、-〇-烧 基、·〇-雜芳基、·0·雜環基、-S02CH3、-S02NH2、 -S〇2NH -烧基、-S〇2N(烧基）2、四嗤基、嗟吩基烧氧基、 三氟甲基羰基胺基、三氟甲基石黃醯胺基、雜環基烧氧基、 雜環基-S(0)p、環烧基-S(0)p、烧基-S-、雜環基-S、雜環 烧基、環烧基烧基、雜環硫基、環烧基硫基、-Z105_ C(〇)N(R)2 . -Z105.N(R).C(O)-Z200 > -Z!05-N(R)-S(O)2- _ z·、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z2(>()、-N(R)、ΜΗ)-烷基、 -N(H)-環烷基、-C(0)R、-N(R)-C(0)0R、OR-C(O)-雜環 基-OR、Re及 _CH2ORc ; 其中P為0、1或2 ; 其中每次出現之Rc係獨立為鹵素、視情況取代之烷基、 視情況取代之芳基、_(Ci-c6)-NRdRe、_E-(CH2)r NRdRe、-E-(CH2)t-〇-烧基、_E_(CH2)rS_ 烧基或 i (CH2)t-〇H ； _ 其中t為約1至約6之整數； 每-人出現之Z1G5係獨立為共價鍵、烷基、烯基或炔基，·且 每次出現之z200係獨立選自視情況取代之選自由下列組 成群組之基.烷基、烯基、炔基、苯基、烷基_苯基、 晞基-苯基或炔基_苯基； :、鍵0 s、S(〇)、S(〇)2 或 NRf，其中 RA Η 或 烷基，且化及心獨立為Η、烷基、烷醯基或S〇2-烷基； 或Rd、Re與其所附接之氮原子一起形成五_或六·員雜壤 127788.doc 200840567 系環。 至約八個碳原子之 較佳之雜環烷基為 本文所用之，•雜環炫基”為藉由 脂族基與化合物鍵聯之雜環基。例如， 嗎啉基甲基。 全:二:族基”或符號如"(cvc8)”包含完 飽和h有-或多個不餘和單元之直鏈或分支烴，且因
此：含：基、稀基、块基、及包括單、雙及三鍵之混合物 之、。备該基為C。時’意指該基團不存在或換 鍵。至於本文所f意W且包含完全飽和;直 鏈或分支之烴。較佳之烷基為甲I、乙基、丙基、丁基、 、己基及其異構基。至於本文所用之"烯基，及”炔基" d曰2 c8且包含含有一或多個不飽和單元(對烯基為一或 夕個雙鍵’且對炔基為一或多個三鍵)之直鏈或分支烴。 至於本文所用之芳族基（或芳基）包含芳族碳環系環系統 (例'，苯基及環戊二烯基)及稠合之多環系芳族環系糊 如，萘基、聯苯基及1，2,3,4-四氫萘基）。 至於本文所用之環烧基意指完全飽和或具有—或多個不 T和鍵但非相當於芳族基之CrC〗2單環或多環（例如，雙 %、三環等）烴。環烷基之較佳實例為環丙基、環丁基、 %戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。 至於本文所用之許多基團或取代基被稱為，，經取代，，或 ”視情況經取代”。當基團以此等名詞之一修飾時，除非另 有說明，否則代表熟悉本技藝者已知之可取代之基團任一 部份均可經取代，且包含一或多個取代基，其中若超過一 127788.doc -41 - 200840567 個取代基，則各取代基係獨立選擇。此意指針對取代為本 技藝中所習知及/或本揭示所教示。就舉例目的而言（但不 應視為限制本發明之範圍），取代基之某些實例為：埽 基、烷氧基（本身可經取代，如-0-C丨-CV烷基-OR、-Ο-Cl-cv烷基-n(r)2及ocf3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基哌啶基-烷氧基、烷基（本身亦可經取代，如_Ci_ c6-烷基 _〇R、-Ci-CV烷基-N(R)2、COOH及-CF3)、烷基胺 基、烧基幾基、烧基酯、院基腈、烧基續醯基、胺基、胺 • 基烧氧基、CF3、COH、COOH、CN、環烷基、二烷基胺 基、一院基胺基烧氧基、二烧基胺基幾基、二燒基胺基魏 基烷氧基、二烷基胺基磺醯基、酯（_C(〇)-〇R，其中R為如 烧基、雜環烧基（可經取代）、雜環基等，其可經取代）、鹵 素或鹵基（F、C卜Br、I)、羥基、嗎啉基烷氧基、嗎啉基 烧基、-NH-CVCV烷基-COOH、硝基、側氧基、〇Cf3、 S(〇)2CH3、S(0)2CF3及磺醯基、N-烷基胺基或n，N-二烷基 胺碁（其中烷基亦可經取代）。 ® 使用方法 本發明提供通式⑴、（la)、（„)、（III)、（IV)、(IVa)或 (IVb)之化合物，該等化合物可有效作為G蛋白質_偶合之 S1P受體族之拮抗劑或激動劑。此等化合物可降低卩及心 淋巴細胞循環及滲透數而獲得有利之免疫壓抑作用。 本發明亦提供在S1P受體族中呈現活性之化合物。 本發明相關態樣係提供-種於罹患有其中調控sip活性 具有效益之疾病之人類標的中調控slp族受體之方法，該 127788.doc -42- 200840567 方法包括對該人類標的投與式（i)、（Ia)、（π)、（Ιπ>、 (IV)、（iva^(IVb)之化合物，使得於人類標的中調控sip 活性可被制約且達到治療。 本I月另一相關癌樣係提供一種調控勒氨醇1 _碟酸酷受 體1活性之方法，該方法包括使細胞與一或多種式（I)、 (la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（Ivb)之化合物接觸。
式⑴、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)之化合物或 其鹽或含有治療有效量之該化合物之醫藥組合物可用於治 療選自包括下列群組之疾病·· CNS系統疾病、關節炎、風 濕^節炎、骨關節炎、幼年慢性關節炎、萊姆氏（Lyme) ，節人牛皮癖關節炎、反應性關節炎及敗血性關節炎、 :/病王身性紅斑狼瘡、克隆氏症、潰瘍性結腸 尺I灾丨生腸疾病、胰島素倚賴性糖尿病、甲狀腺炎、氣 2、過敏性疾病、牛皮癖、脂漏性皮脂炎硬皮症、移植對 =主之疾病、态官移植排斥（包含（但不限於）骨髓及實心器 吕之排斥）、®器官移植造成之急性或慢性免疫疾病、類 肉瘤、動脈粥狀硬化、瀰漫性血管内凝血、川崎病 (Kawasakls dlsease)、葛瑞夫兹症（仏靖，s disease)、腎病 ^、群^性疲勞症候群、偉格納（Wegener)肉芽腫、亨 Ife -修因連氏势 * ” ’丙（en〇ch_Schoenlein purpurea)、腎臟之 你支血管欠、慢性、、 茯古^ “生活化肝炎、葡萄膜炎、敗血性休克、毒性 休克症候群、敗血性症 f 、_、心、貝病、傳染性疾病、寄生 τ 免度不王症候群、急性橫質性脊髓炎、亨 丁頓舞踢症、帕金森 α餘海默氏症、中風、原發性膽 127788.doc -43- 200840567 汁鬱積性肝硬化、溶血性貧血、惡性腫瘤、心臟衰竭、心 肌梗基、阿迪氏症（Addison’s disease)、散發型運動失調症 (sporadic)、多内分泌腺不足第1型及多内分泌腺不足第π 型、施密特氏症候群（Schmidt’s syndrome)、成年人（急性） 呼吸窘迫徵候群、脫髮症、斑禿、血清陰性脊椎關節病 (seronegative arthopathy)、關節病、雷特氏（Reiter，s)症、 乾癣性關節病變、潰瘍性結腸炎關節炎、腸源性滑膜炎、 砂眼、鼠疫桿菌及沙門氏桿菌有關之關節炎、粥靡樣含脂 症/動脈粥樣硬化、異位性過敏、自體免異性水泡症、尋 常性天皰瘡、落葉型天皰瘡、天皰瘡、線性IgA症、自體 免疫性洛血性貧血、坎柏氏（C〇ombs)陽性溶血性貧血、後 天性惡性貧血、幼年惡性貧血、肌痛性腦炎/皇家游離性 疾病（Royal Free Disease)、慢性皮膚黏膜念珠菌症、巨細 胞動脈炎、原發性硬化性肝炎、隱原性自體免異性肝炎、 後天免疫不全症候群、後天免疫不全相關疾病、B型肝 k Ci肝k、正g變化之免疫不全（正常變化之丙種球蛋 白過低血症（hypogammaglobulinaemia))、擴張型心肌病 變、女性不孕症、卵巢衰竭、卵巢早衰、纖維性肺病、慢 性傷口癒合、隱原性致纖維性肺泡炎、發炎後之間質性肺 病、間質性肺炎、與間質性肺病有關之結締組織疾病、與 肺病有關之混合型結締組織疾病、與間質性肺病有關之全 身性硬化、與間質性肺病有關之風濕症關節炎、與肺病有 關之全身性紅斑狼瘡、與肺病有關之皮肌炎/多肌炎、與 肺病有關之休格林氏（Sjogren’s)症、與肺病有關之僵直性 127788.doc -44 - 200840567
:椎人a官擴散之肺病、與肺病有關之血黃素沉著症、 藥物引致之間質性肺病、放射纖維病、阻塞性細支氣管 炎、慢性嗜酸性粒細胞肺炎、淋巴性肺浸潤病變、後感染 之間質性肺病、痛風性關節炎、自體免疫性肝炎、第！型 自體免疫性肝炎（典型自體免疫性或狼瘡樣肝炎）、第2型自 體免㈣肝炎（HLKM抗體肝炎）、自體免疫介導之低血糖 症伴Ik黑色棘皮症之B型姨島素抗性、甲狀腺功能不 良:因器官移植造成之急性免疫性疾病、目器官移植造成 之I*又f生免疫1*生疾病、骨關節炎、原發性硬化性膽管炎、牛 皮癖1型、牛皮癖2型、特發性白血球減少症、自體免疫性 嘻中性白血球減少症、腎臟疾病N〇s、絲球體腎炎、腎臟 之微型血管炎、萊姆症（Lyme disease)、盤狀紅斑狼瘡、 男性原發性不育或_、精子自體免疫性疾病、多發性硬 化症（所有亞型）、父感性眼炎、結締性組織疾病之續發性 肺部高血壓、古德巴斯德症候群（G〇〇dpasture，s syndrome)、結節性多動脈炎之肺部損害、急性風濕熱、 風濕症脊椎炎、司提爾氏症（Still’s disease)、全身性硬皮 症、休格林氏徵候群（Sj0gren，s Syndr〇me)、高安氏症 (Takayasu’s disease)/動脈炎、自體免疫性血栓血球減少 症、特發性血栓血球減少症、自體免疫性甲狀腺疾病、甲 狀腺機能亢進、甲狀腺腫性自體免疫性甲狀腺低下症（橋 本氏症（Hashimoto s disease))、萎縮性自體免疫甲狀腺低 下症、原發性黏液性水腫、晶狀體葡萄膜炎、原發性血管 炎、白斑、急性肝臟疾病、慢性肝臟疾病、酒精性肝硬 127788.doc •45- 200840567 化、酒經引致之肝臟受損、膽汁鬱滯、特異體質性肝臟疾 病、藥物引致之肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、過敏及氣 喘、B族鏈球菌（GBS)感染、精神疾病（例如憂鬱症及精神 分裂症）、Th2型及Thl型介導之疾病、急性及慢性疼痛（不 同幵> 式疼痛）、及癌症如肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結 腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌及直腸癌及造血異常之 惡性腫瘤（血癌及淋巴癌）、及造血異常之惡性腫瘤（血癌及 淋巴癌）、β脂蛋白缺乏症、手足紫斑症、急性及慢性寄生 或感染過程、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病 (all)、急性脊髓白血病（AML)、急性或慢性細菌感染、 急性胰腺癌、急性腎臟衰竭、腺癌、呼吸道異位搏動、 AIDS癡呆併發症、酒經引致之肝炎、過敏性結膜炎、過 敏性接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎、同體移植排斥、心^型 抗胰蛋白酶缺乏症、肌萎縮性脊椎側索硬化症、貧血、心 絞痛、前角細胞退化、抗cd3療法、抗磷脂症候群、抗受 體過敏性反應、主動脈及末梢動脈瘤、主動脈剝離、動脈 尚血壓、動脈粥樣硬化、動靜脈屢管、運動失調症、心房 纖維顫動（持續性或爆發性）、心房撲動、房室傳導阻滯、 B細胞淋巴癌、骨骼移植排斥、骨髓移植（ΒΜτ)排斥、束 支傳導阻滯、布肯氏淋巴癌（Burkiu，s lymph〇ma)、灼傷、 心律不整、心臟頓抑症候群、心臟腫瘤、心肌症、心肺旁 通之發炎反應、軟骨移植排斥、小腦皮質退化、小腦疾 病、紊亂或多源性心動過速、化學療法相關之疾病、絡酸 性骨髓性白血病（CML)、慢性酒精中毒、慢性發炎性疾 127788.doc • 46 - 200840567 病、悛性淋巴白血病（CLL)、慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)、慢性水楊酸鹽中毒、結直腸癌、充血性心臟衰 竭、結膜炎、接觸性皮膚炎、肺心症、冠狀動脈疾病、庫 夏氏症（Cremzfeldt-Jakob disease)、培養陰性敗血症、囊 狀纖本化、細胞激素療法相關疾病、拳擊性癡呆症、脫髓 鞘症、出血性登革熱、皮膚炎、皮膚病症狀、糖尿病、糖 尿病、糖尿病血管硬化症、瀰漫性萊維（Lewy)小體病、擴 張性充血性心肌症、基底核之疾病、中年人之道氏 (Down’s)症候群、因阻斷CNS多巴胺受體之藥物引起之藥 物引致之動作失調、藥物過敏、濕疹、腦脊髓炎、心内膜 炎、内分泌異常、會厭炎、人類皰疹病毒感染、紅斑性肢 痛症、錐體外及小腦失調、家族嗜血細胞淋巴組織增生 症、女性胸腺植入排斥、肺得式運動失調症（Friedreich，s ataxia)、功能性末稍動脈失調症、黴菌敗血症、氣腫疽、 月、/貝瘍、腎小管性腎炎、任何器官或組織之移植排斥、格 蘭陰性敗血症、格蘭陽性敗血症、因細胞内組織造成之肉 芽腫、毛細胞白血病、哈雷登-史帕氏症（HaUerr〇rden_ Spatz Disease)、橋本氏甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排 斥、血色素沉著症、血液透析、溶血性尿毒症候群/溶解 血栓性血小板減少症、出血症、肝炎（A)、His束心律不 整、HIV感染/HIV神經性及病、何杰金氏症（H〇(Jgkinfs disease)、過動症、過敏性反應、過敏性肺炎、高血壓、 運動不足症、下視丘-腦下垂體_腎上線軸評估、特發性阿 迪森氏（Addison’s)症、特發性肺部纖維化、抗體介導之細 127788.doc -47- 200840567 胞毋虛弱嬰兒脊趙性肌萎縮症、主動脈發炎、A型 流行性感f、離子輻射暴露、虹膜結狀體㈣萄膜炎/視 神經炎、缺血·再灌注損傷、缺血性中風、幼年型風濕性 關即X、幼年型脊肌萎縮症、卡波西氏肉瘤(Kap〇si，s s—)、腎臟移植排彳、退伍軍人症、利什曼原蟲症、 癩病大皮貝㈣系統受損、脂水腫、肝臟移植排斥、 淋巴水腫、遽疾、亞#卜4、从m 士 ^ 、μ〖生淋巴瘤、惡性組織細胞增生症、异 性黑色素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血症、代謝性/特： ':、偏頭痛 '線粒體多系統失調、混合型結締組織疾病、 單株免疫球蛋自增高症、多發性骨㈣m统退化 (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager A Machado-J〇seph). 重症肌無力、細胞内禽結核桿菌、結核分枝桿菌、骨趙显 變症候群、心肌梗塞、心肌缺▲症、鼻咽癌、新生兒慢性 肺部疾病、腎炎、腎病變病、神經退化疾病、神經性⑶ 肌萎縮症、發燒性嗜中性白球低下症、非何杰金氏淋巴 瘤、不正常主動脈及其分支之阻塞、阻塞性動脈疾病、 〇kt3療法、睪丸/副睪丸炎、睪丸/輸精管復發程序、臟器 腫大、骨質疏鬆症、胰腺移植排彳、胰腺癌、腫瘤附屬症 =群/惡性腫瘤脂高血約症、甲狀旁腺移植排斥、骨盆發 太疾病、常年性鼻炎、心包疾病、末梢動末粥樣硬化疾 :、末梢血管疾病、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲肺 九、肺炎、POEMS症候群（多發性神經病變、臟器腫大、 =分泌異f、單株免疫球蛋白増高、及皮膚改變症候 群）、灌注後症候群、泵浦後症候群、MI心切開後之症候 127788.doc -48- 200840567 群、子癇前期（preeclampsia)、漸發性核上麻痺、原發性肺 部高血壓、放射性療法、雷諾氏（Raynoud»s)現象及疾病、 雷諾氏症、雷蘇氏（Refsum’s)症、規律狹窄qRS心跳過 速、腎血管性高血壓、再灌注受損、限制型心肌症、内 瘤、硬皮症、老年性舞蹈症、萊維體型之老年痴呆症、血 〉月陰性脊椎關卽病、休克、錄刀型細胞貧血症、皮膚移植 排斥、皮膚改變症候群、小腸移植排斥、實心腫瘤、特異 性心律不整、脊椎性運動失調、脊髓小腦退化症、鏈球菌 肌炎、小腦構造受損、亞急性硬化泛腦炎、昏厥、心血管 系統之梅毒、全身性藥物過敏、全身性發炎反應症候群、 全身型幼年風濕性關節炎、T-細胞或FAB ALL、毛細血管 擴張、血栓閉塞性脈管炎、血小板過低症、毒性、移植、 腫瘤/出血、第III型過敏性反應、第IV型過敏、不穩定咽 喉炎、尿毒症、尿敗血症、蓴麻瘡、血管心臟疾病、靜脈 曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈栓塞、靜脈纖維化、病毒 及黴菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、與活體有關之 嗜血性症候群、Wernicke-Korsakoff症候群、威爾森 (Wilson’s)症、任何器官或組織之異種移植排斥、及包含 不當血管化之疾病例如糖尿病視網膜病變、早熟視網膜病 變、由於老人斑退化引起之脈絡膜血管新生形成及人類之 嬰兒金管瘤。另外’該等化合物可用於治療疾病如水腫、 腹水、溢出及滲出，包含例如黃斑部水腫、腦水腫、急性 肺部受損、成年人呼吸窘迫症候群（ARDS)，增生疾病如 再狹窄，纖維性疾病如肝硬化及動脈硬化，腎小球系膜細 127788.doc -49- 200840567 胞增生疾病如絲球體腎炎、糖尿病腎病變、惡性腎硬化、 栓塞性微血管病變症候群、及腎絲球病變、心肌血管新 生、冠狀動脈及小腦之側支循環、缺血性肢體血管新生、 缺血/再灌注受損、胃潰瘍螺旋菌（Helicobacter)相關疾 病、病毒引起之血管新生疾病、Cr〇w_Fukase症候群 (POEMS)、子癇前症、子宮不規則以、猫抓熱、皮膚發 紅、新生血官性青光眼及與糖尿病性視網膜病變、早產之 視網膜病變、老人斑退㈣中樞神經系統疾病有關之該等 視網膜病變。另外’該等化合物可用作抗實心腫瘤、惡性 腔瘤腹水、逢希伯-林道氏疾病（v〇n Hippel Undau disease' 造血性癌症及增生異常如甲狀腺增生（尤其是格霍夫氏症 (Grave’s disease))、及囊腫（如多囊性卵巢症候群之卵巢子 宮特性之高血管症（斯坦因_利文撒爾氏症候群（Skin· Leventhal syndrome)及多囊性腎臟疾病因為該等疾病需 要用於生長及/或轉移之血管細胞之增生）。 組合療法 本 t 月之式（I)、（la)、⑴）、（ln)、（Iv)、或化 口物可單獨使用或與其他治療劑組合使用以治療此等疾 病應了解本發明化合物可單獨使用4與其他藥劑如治療 J、口使用該其他藥劑係由熟知本技藝者就其所欲目的 、、擇例如’該其他藥劑可為本技藝認同之可用於治 療可由本發明化合物治療之疾病或病症之治療劑。該其他 藥J亦可為一使對於該治療組合物具有效益之藥劑，如影 響該組合物黏性之藥劑。 127788.doc •50- 200840567 進而應了解本發明所包含之組合為可用於其所欲用途之 該等組合。下述藥劑僅為舉例目的而非用以限制。為本發 明之一部分之此等組合可為本發明化合物與至少一種選自 下列之其他藥劑。若該組合為使所形成之組合物可執行其 所欲功能，則該組合亦包含一種以上之其他藥劑，例如兩 種或三種其他藥劑。 較佳之組合為非類固醇消炎藥，亦稱為NSAIDS，其包 含例如艾普吩（ibuprofen)之藥物。其他較佳之組合為皮質 籲 類固醇，包含去氫潑尼松（prednisolone);當與本發明之 S 1P受體激動劑或拮抗劑組合以治療病患時，藉由減弱所 需之類固醇劑量而可減低或甚至消除使用類固醇之悉知副 作用。可與本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa) 或（IVb)化合物組合而用於風濕性關節炎之治療劑的非限 制實例包含下列：細胞素抑制消炎藥（CSAIDs);為其他人 類細胞素或生長因子之抗體或拮抗劑，例如™?、！^、：^-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、 _ IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干擾素、£]^1八？-11、0河- CSF、FGF及PDGF。本發明之S/T激酶抑制劑可與細胞表 面分子之抗體如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、 CD30、CD40、CD45、CD69、CD80 (B7.1)、CD86 (B7.2)、CD90、CTLA 或其配位體包含 CD154(gp 39 或 CD40L)組合。 治療劑之較佳組合可在自體免疫及隨後之發炎級聯中不 同位點干擾；較佳實例包含TNF拮抗劑，如嵌合、人類化 I27788.doc -51 - 200840567 或人類TNF抗體、D2E7(HUMIRAtm)(PCT專利公告號WO 97/29131)、CA2(REMICADEtm)、CDP 571 及可溶 p55 或 p75 TNF受體、其衍生物（p75TNFRlgG (ENBRELTM)或 p5 5TNFRl gG (Lenercept))以及 TNFa轉化酵素（TACE)抑制 劑；類似地IL-1抑制劑（介白素-1-轉化酵素抑制劑、IL-1RA等）基於相同理由而可能係有效的。其他較佳組合包含 介白素11。又其他較佳組合為可類似IL-1 8功能地作用、 倚賴其而作用或與其共同作用之自體免疫反應之其他主要 扮演者；尤佳者為IL-12拮抗劑，包含IL-12抗體或可溶IL-12受體、或IL-12結合蛋白質。IL-12及IL-18已顯示具有重 疊但不同之功能且與兩者之拮抗劑組合可能最有效。又其 他較佳組合為非耗竭性抗-CD4抑制劑。又其他較佳組合包 含共刺激路徑CD80(B7.1)或CD86 (B7.2)之激動劑，包含 抗體、可溶受體或拮抗性配位體。 本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化 合物亦可與如下列之藥劑組合··敦甲σ集呤（methotrexate)、 6-MP、氮雜硫嗓吟石黃沙嗓（azathioprine sulphasalazine)、 馬沙嗪 （mesalazine)、 歐沙嗓氯啥 （olsalazine chloroquinine)/經基氯啥、青黴胺（pencillamine)、歐諾塞 馬特（aurothiomalate)(肌肉内及口服）、氮雜硫嘌吟、秋水 仙鹼（cochicine)、皮質類固醇（口服、吸入及局部注射）、 β-2腎上腺受體激動劑（沙丁胺醇（salbutamol)、特丁啉 (terbutaline)、沙莫特（salmeteral))、黃嘌吟類（茶鹼、胺茶 驗）、色甘酸鹽（cromoglycate)、耐多羅米（nedocromil)、酮 i27788.doc -52· 200840567
替吩（ketotifen)、艾普托平（ipratropium)及歐托平 (oxitropium)、環孢素（cyclosporin)、FK506、雷帕黴素 (rapamycin)、馬替麥考分酯（mycophenolate mofetil)、來氟 米特（leflunomide)、NSAID，例如艾普吩、皮質類固醇如 去氫波尼松、填酸二S旨酶抑制劑、腺苷激動劑、抗jk栓 劑、補體抑制劑（complement inhibitors)、腎上腺劑、藉前 發炎細胞素干擾發訊之藥劑如TNF或IL-1 (如IRAK、NIK ; IKK、p3 8或MAP激酶抑制劑）、IL-Ιβ轉化酵素抑制劑、T-細胞發訊抑制劑如激酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、磺沙 唤（sulfasalazine)、6-氫硫基嘌呤、血管緊張素轉化酵素抑 制劑、可溶細胞素受體及其衍生物（如可溶p55或p75 TNF 受體及衍生物 p75 TNFRIgG(EnbrelTM 及 p55TNFRIgG (Lenercept))、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL-6R)、消炎細胞素 (如 IL-4、IL-10、IL-11、IL-13 及 TGFP)、塞來考昔 (celecoxib)、葉酸、羥基氣喹硫酸鹽、羅氟考昔 (rofecoxib)、恩特納色（etanercept)、音氟脈（infliximab)、 納普森（naproxen)、瓦待考昔（valdecoxib)、石黃沙唤、甲基 去氫波尼松、美羅希肯（meloxicam)、甲基去氫波尼松乙酸 鹽、硫代蘋果酸金鈉、阿斯匹靈、乙醯替崔胺希諾酮 (triamcinolone acetonide)、丙氧吩萘磺酸鹽（propoxyphene napsylate)/apap、葉酸鹽、納普美酮（nabumetone)、二氯吩 納（diclofenac)、。比羅希肯（piroxicarn)、 艾妥多羅 (etodolac)、二氣吩鋼（(11〇1〇：{^113。3〇(1111111)、歐普口秦 (oxaprozin)、氧可酮（oxycodone)HCl、氫可體松 127788.doc -53- 200840567
(hydrocodone)酒石酸氫鹽/apap、二氯吩鈉/米舒普特 (misoprostol)、吩坦（fentanyl)、胺納奇拉（anakinra)、特莫 朵（tramadol)HCl、沙沙特（salsalate)、舒林達（sulindac)、 氰可巴明（cyanocobalamin)/fa/°比多嗓（pyridoxine)、捕熱息 痛（acetaminophen)、阿侖膦酸鈉（alendronate sodium)、去 氫波尼松、硫酸嗎啡、利多卡因鹽酸鹽、消炎痛 (indomethacin)、葡糖胺硫酸鹽 /可朵 ί丁（chondroitin)、阿米 替林（amitriptyline) HC1、石黃二嗪（sulfadiazine)、氧可酮 (oxycodone)HCl/捕熱息痛、歐羅普咬HC1米舒普特 (olopatadine HC1 misoprostol)、納普森納、歐美普峻 (omeprazole)、環填醢胺、利土脈（rituximab)、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟脈特（Roflumilast)、IC-485、CDC-801及馬舒潘 (Mesopram)。較佳組合包含氨曱嗓呤或來氟米特 (leflunomide)，且在中度或嚴重風濕性關節炎病例中，為 上述之環孢素及抗-TNF抗體。 可與本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療發炎性腸疾病之治療劑之非限 制性實例包含下列：布替耐德（budenoside);表皮生長因 子；皮質類固醇；環孢素、磺沙嗪；胺基水揚酸酯；6-氫 硫基嘌呤；氮雜硫嘌呤；美托尼達嗤（metronidazole);脂 氧酶抑制劑；美沙明（mesalamine);歐沙嗓（olsalazine); 貝沙奇（balsalazide);抗氧化劑；凝血崎烷抑制劑；IL-1受 127788.doc -54- 200840567 體拮抗劑；抗-IL-Ιβ單株抗體；抗-IL-6單株抗體；生長因 子；彈性酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；對其他人類細 胞素或生長因子之抗體或拮抗劑，例如TNF、LT、IL-1、 IL-2 ^ IL-6 > IL-7 ^ IL-8 - IL-12 ^ IL-15 ^ IL-16 ^ EMAP-II、GM-CSF、FGF及 PDGF ;細胞表面分子如 CD2、CD3、 CD4 、 CD8 、 CD25 、 CD28 、 CD30 、 CD40 、 CD45 、 CD69、CD90或其配位體；氨曱喋呤；環孢素；FK506 ; 雷帕酶素；嗎替麥考紛酯（my cophenol ate mo fetil);雷氱脈 (leflunomide) ; NSAIDs，例如艾普吩；皮質類固醇如去氫 波尼松；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷激動劑；抗凝血劑；補 體抑制劑；腎上腺劑；藉前發炎細胞素干擾發訊之藥劑如 TNF 或 IL-1(如 IRAK、NIK、IKK或 MAP激酶抑制劑）；IL-1 冷轉化酵素抑制劑；TNF α轉化酵素抑制劑；T-細胞發訊 抑制劑如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；磺沙嗪；氮雜 硫嘌呤；6-氫硫基嘌呤；血管緊張素轉化酵素抑制劑；可 溶細胞素受體及其衍生物（如可溶ρ55或p75 TNF受體、sIL-iRI 、 sIL-lRII 、 SIL-6R)及消炎 細胞素（如 IL-4 、 IL-10 、 IL-11、IL-13 及 TGF )。可與本發明之式（I)、（la)、(II)、 (III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化合物組合用以治療克隆氏症之 治療劑之較佳實例包含下列：TNF拮抗劑例如抗-TNF抗 體、D2E7(PCT專利公告號 WO 97/29131 ; HUMIRAtm)、 CA2(REMICADE™) 、 CDP 571 、 TNF-Ig 架構物 (p75TNFRIgG (ENBRELtm)及p55TNFRIgG (LENERCEPTtm)) 抑制劑以及PDE4抑制劑。本發明之式（I)、（la)、（II)、 127788.doc -55- 200840567 (in)、(IV)、(IVa)或(Ivb)化合物可與皮質類固醇組合，例 如布替耐德（budenoside)及地塞米松（dexamethas〇ne);磺 沙嗪；5-胺基水楊酸；歐沙嗪；及干擾前發炎細胞素合成 或作用之藥劑如IL-1，例如IL-1 β轉畫酶抑制劑及比-丨以；
T細胞發訊抑制劑例如酪胺酸激酶抑制劑6_氫硫基嘌呤·， IL-11;美沙明（mesalamine);波尼松（prednis〇ne);氮雜硫 嗓呤，氫硫基嘌呤；音氟脈（infliximab);曱基去氫波尼松 號抬酸鈉，二苯氧酸酯/硫酸阿托品（atr〇p suifate);羅普 脈（loperamide)鹽酸鹽；氨曱喋呤；歐美普唾 (omeprazole)，葉酸鹽，希普氟辛（cipr〇fi〇xacin)/ 葡聚糖 _ 水；氫可酮酒石酸氫鹽/apap ;四環素鹽酸鹽；氟辛諾耐 (fluocinonide)，美托尼峻（metronidazole);柳硫汞/爛酸； 消膽胺/蔗糖；希普氟辛鹽酸鹽；莨菪鹼硫酸鹽；美哌咬 (meperidine)鹽酸鹽；咪唑蘭（midazolam)鹽酸鹽；氧可酸j (oxycodone)HCl/ 捕熱息痛；普馬嗓（promethazine)鹽酸 鹽；石粦酸納；石黃甲p号ϋ坐（suifaniethoxazole)/崔抹普凝 (trimethoprim);塞來考昔（celecoxib);聚卡波菲 (polycarbophil)；丙氧吩萘磺酸酯（propoxyphene napsylate);氫可體松（hydrocortisone);綜合維他命；貝沙 奇二鈉（balsalazide disodium);可待因填酸鹽（codeine phosphate)/apap;考來維奋（colesevelam)HCl ;氰可貝明 (cyanocobalamin);葉酸；左敗辛（levofloxacin);甲基去 氫波尼松；納塔魯脈（natalizumab)及干擾素-γ。 可與本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或 127788.doc -56- 200840567 (IVb)化合物組合用以治療多發性硬化之治療劑非限制性 實例包含下列：皮質類固醇；去氫波尼松；曱基去氫波尼 松；氮雜硫嘌呤；環磷醯胺；環孢素；氨曱喋呤；4-胺基 °比。定；替尼 °定（tizanidine);干擾素 _pia(Avonex® ; Biogen);干擾素-βΐΐ) (Betaseron® ; Chiron/Berlex);干擾 素 an3(Interferon Sciences/ Fujimoto)、干擾素 a(Alfa Wassermann/J&J)、干擾素 βΙΑ-IF (Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干擾素 a2b(Enzon/Schering-Plough);共聚物 l(Cop-l ; Copaxone®; Teva Pharmaceutical Industries，Inc·);高壓氧；靜脈内免疫球 蛋白；#5皮賓（clabribine);對人類細胞素或生長因子及其 受體之抗體或拮抗劑，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、ΕΜΑΡ·ΙΙ、 GM-CSF、FGF 及 PDGF。本發明之式（I)、（la)、（II)、 (III) 、（IV)、（IVa)或（IVb)化合物可與對細胞表面分子之抗 體組合如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、 CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、 CD90或其配位體。本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、 (IV) 、（IVa)或（IVb)化合物亦可與下列藥劑組合：如氨甲喋 呤、環孢素、FK506、雷帕黴素、馬替麥考分酯 (mycophenolate mofetil)、來 I 米特（leflunomide)、NSAID 例如艾普吩、皮質類固醇如去氫波尼松、磷酸二酯酶抑制 劑、腺苦激動劑、抗企栓劑、補體抑制劑、腎上腺劑、藉 前發炎細胞素干擾發訊之藥劑如TNF或IL-1(如IRAK、 127788.doc -57- 200840567 NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑）、IL-Ιβ轉化酵素抑制 劑、TACE抑制劑、T-細胞發訊抑制劑如激酶抑制劑、金 屬蛋白酶抑制劑、磺沙唤（sulfasalazine)、I雜硫嘌呤、6-氫硫基嗓呤、血管緊張素轉化酵素抑制劑、可溶細胞素受 體及其衍生物（如可溶p55或p75 TNF受體、sIL-lRI、sIL-1RII、SIL-6R)及消炎細胞素（如 IL-4、IL-10、IL-13 及 TGF0)。 可與本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療多發性硬化之治療劑較佳實例 包含干擾素·β例如INFpla及INFplb ;考普酮（copaxone)、 皮質類固醇、凋亡蛋白酶（caspase)抑制劑例如凋亡蛋白酶-1之抑制劑、IL-1抑制劑、TNF抑制劑、及對CD40配位體 及CD80之抗體。 本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化 合物亦可與下列藥劑組合：阿土魯脈（alemtuzumab)、朵納 賓諾（dronabinol)、達希魯脈（daclizumab)、米托蒽酮 (mitoxantrone)、山利普丹（xaliproden)鹽酸鹽、法°比口定 (fampridine)、葛崔莫（glatiramer)乙酸鹽、納塔魯脈 (natalizumab)、希納朵（sinnabidol) 、a-免疫激素 (immunokine)NNS03、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化 激素受體拮抗劑、BBR-2778、約脈凝（calagualine)、CPI-1189、LEM(微脂體包囊之米托蒽酮）、THC.CBD(類大麻激 動劑）、MBP-8298、美舒潘（mesopram)(PDE4 抑制劑）、 MNA-715、抗-IL-6受體抗體、尼努瓦（neurovax)、吼吩酮 127788.doc -58 - 200840567 別構阱（pirfenidone allotrap)1258(RDP-1258)、sTNF-Rl、 塔蘭斑（talampanel)、特氟脈（teriflunomide)、TGF-P2、替 皮莫泰（tiplimotide)、VLA-4拮抗劑（例如 TR-14035、VLA4 Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素γ拮抗劑及il- 4激動劑。
可與本發明之式（I)、（la)、（II)、（in)、（iv)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療心絞痛之治療劑非限制性實例 包含下列·阿斯匹靈、硝'基甘油、異山梨醇（isosorbide)單 硝酸鹽、美托普醇（metoprolol)琥珀酸鹽、氨醯心安 (atenolol)、美托普醇酒石酸鹽、氨莫地平（atnl〇dipine)苯 石黃酸鹽、地替忍（diltiazem)鹽酸鹽、異山梨醇二硝酸鹽、 氣吡多（clopidogrel)硫酸氫鹽、尼非地平（nifedipine)、阿 托瓦絲達汀（atorvastatin)鈣、氯化鉀、氟希脈 (furosemide)、希瓦絲達汀（Simvastatin)、維拉帕米 (verapamil)HCl、毛地黃（digoxin)、心得安（propran〇i〇i)鹽 酸鹽、卡維地醇（carvedilol)、利辛諾皮（nsinopril)、螺内 酯（spironolactone)、鹽酸噻嗪（hydrochlorothiazide)、因諾 拉普（enalapril)馬來酸鹽、納多醇（nad〇l〇i)、蘭米皮 (ramipril)、因諾帕凝（enoxaparin)鈉、肝素鈉、瓦沙坦 (valsartan)、舒塔醇（sotalol)鹽酸鹽、吩諾非伯酸酯 (fenofibrate)、因奇替脈（ezetimibe)、普滅他奈 (bumetanide)、羅舒坦（losartan)鉀、利辛諾皮/鹽酸σ塞嗓、 非羅地平（felodipine)、卡托平（captopril)及雙普醇 (bisoprolol)富馬酸鹽。 127788.doc •59- 200840567 可與本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療僵直性脊椎炎之治療劑非限制 性實例包含下列：艾普吩、地羅吩納（diclofenac)、米舒普 托（misoprostol)、納普森、美羅希肯（meloxicam)、消炎 痛、地羅芬納、塞來考昔、羅氟考昔、磺沙嗓、氨甲嗓 呤、氮雜硫17票呤、米語環素（minocyclin)、波尼松、恩特 納色及音氟脈。
可與本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療氣喘之治療劑非限制性實例包 含下列：舒喘靈（albuterol)、沙美特醇（salmeterol)/氣替卡 松（fluticasone)、孟魯斯特（montelukast)鈉、氟替卡松丙酸 鹽、布地奈德（budesonide)、波尼松、沙美特醇辛納酸鹽 (salmeterol xinafoate)、雷瓦特醇（levalbuterol)HCl、硫酸 舒喘靈/艾普托平（ipratropium)、去氫波尼松、填酸納、乙 醯替崔胺希諾酮（triamcinolone acetonide)、貝羅美沙松 (beclomethasone)二丙酸鹽、漠化艾普托平、氣硫黴素 (azithromycin)、σ比普特醇（pirbuterol)乙酸鹽、去氫波尼 松、無水茶鹼、甲基去氫波尼松、琥拍酸鈉、克拉黴素 (clarithromycin)、安可來片（zafirlukast)、法莫特醇 (formoterol)富馬酸鹽、流感病毋疫田、氨莫希林 (amoxicillin)三水合物、氣尼舒來（fluniso丨ide)、過敏注 射、色甘酸鈉、非舒吩納啶（feX〇fenadine)鹽酸鹽、氟尼舒 來/薄荷醇、氨莫希林/卡瓦魯奈（clavulanate)、左氣辛 (levofloxacin)、吸入器輔助裝置、脈吩尼辛 127788.doc -60- 200840567 (guaifenesin)、地塞米松（dexamethasone)石粦酸鈉、莫希氣 辛（moxifloxacin)HCl、鹽酸去氧環素（doxycycHne hyclate)、脈吩尼辛 /d-美沙分（methorphan)、ρ·麻黃驗 /c〇d/ 氯吩尼（chlorphenir)、葛替氣辛（gatifloxacin)、色替嗓 (cetirizine)鹽酸鹽、莫美塔松（mometasone)^ σ南酸鹽、沙 美特醇辛納酸鹽、苯佐納醋（benzonatate)、色菲辛 (cephalexin)、pe/氫可酮/氯吩尼、色替嗪HC1/偽麻納敏 (pseudoephed) > 去氧腎上腺素/cod/普美唤 (promethazine)、色普奇（cefprozii)、地塞米松、胍吩尼辛/ 偽麻黃驗、氣吩尼明（chlorpheniramine)/氫可嗣、尼多羅 米（nedocromil)納、特丁琳（terbutaline)硫酸鹽、腎上腺 素、甲基去氫波尼松及異丙喘寧（metapr〇teren〇i)硫酸鹽。 可與本發明之式（I)、（la)、（Π)、（in)、（iv)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療c〇pD之治療劑非限制性實例包 含下列：舒喘靈硫酸鹽/溴化艾普托平、沙美特醇/氟替卡 松、舒喘靈、沙美特醇辛納酸鹽、氟替卡松丙酸鹽、波尼 松、無水余驗、曱基去氫波尼松、琥珀酸鈉、孟魯斯特 納、布地奈德、法莫特醇富馬酸鹽、乙醯替崔胺希諾酮、 左氟辛、脈吩尼辛、氮硫黴素、貝羅美沙松二丙酸鹽、雷 瓦特醇HC1、氟尼舒來、色崔呤酮（ceftriax〇ne)鈉、氨莫希 林三水合物、葛替氟辛、安可來片、氨莫希林/卡瓦魯 奈、氟尼舒來/薄荷醇、氯吩尼明/氫可酮、異丙喘寧硫酸 鹽、曱基去氫波尼松、莫美塔松呋喃酸鹽、麻黃鹼/e〇d/ 氯吩尼、吼普特醇乙酸鹽、p_麻黃鹼/羅拉特啶 127788.doc -61 - 200840567 (loratadine)、特丁啉硫酸鹽、溴化替歐托平（ti〇tr〇pium bromide)、（R，R)-法莫特醇、TgAAT、希羅米拉特 (cilomilast)及羅氟米拉特（r0fiuinilast)。 可與本發明之式⑴、（ia)、（n)、（III)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療HCV之治療劑非限制性實例包
含下列：干擾素-a-2a、干擾素-a-2b、干擾素-a c〇nl、干 擾素-a-ni、聚乙二醇化干擾素·a_2a、聚乙二醇化干擾素· a-2b、利巴偉寧（ribavirin)、聚乙二醇干擾素a_2b+利巴偉 寧、熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid)、甘草酸、胸腺素 (thymalfasin)、馬索明（Maxamine)、νχ·497及經由介入下 列藥劑而用以治療HCV之任何化合物：Hcv聚合酶、hcv 蛋白酶、HCV螺旋酶及HCV IRES(内部核糖體進入部位）。 可與本發明之式⑴、（Ia)、（„)、⑽、（IV)、（iVa)或 (IVb)化合物組合用以治療特發性肺纖維化之治療劑非限 制性實例包含下列：波尼松、氮雜硫嗓呤、舒喘靈、可奇 辛（colchicine)、硫酸舒喘靈、毛地黃、γ干擾素、曱基去 氫波尼松琥㈣納、隸其潘（wazepam)、ι希脈、利辛 諾皮硝基甘油、螺内r曰、環磷醯胺、溴化艾普托平、放 射線黴素d(actinomycin d)、卩可姓心… )α特麵（alteplase)、氟替卡松 丙酸鹽、左氟辛、異丙喘寧琉酸 L馼鹽、嗎啡硫酸鹽、氧可酮 HC1、氯化鉀、乙醯替崔 胺希諾酮、無水塔羅姆 (taCr〇limus)、鈣、干擾素 α、氨 ^ ^ . . ν 丸Τ喋呤、馬替麥考分酯及 干擾素-γ-1 β。 可與本發明之式（I)、（la)、 (11)、（III)、（IV)、（IVa)或 127788.doc ·62· 200840567 (IVb)化合物組合用以治療心肌梗塞之治療劑之非限制性 實例包含下列：阿斯匹靈、硝基甘油、美托普醇酒石酸 鹽、因諾帕凝鈉、肝素鈉、氯咄多硫酸氫鹽、卡維地醇、 舒％靈、嗎啡硫酸鹽、美托普醇琥珀酸鹽、苄丙酮香豆素 鈉、利辛諾皮、異山梨醇單硝酸鹽、毛地黃、氟希脈、希 瓦絲達、/丁、蘭米皮、泰尼特酶（tenecteplase)、因諾拉普馬 來酸鹽、妥希脈（torsemide)、利塔酶（retavase)、羅舒坦 斜、啥納皮（quinapril) HCl/mag carb、普滅他奈、阿特 、因納拉皮特（enalaprilat)、阿米達酮（amiodarone)鹽酸 鹽、替羅啡般（tirofiban)HCl單水合物、地替忍鹽酸鹽、卡 托平、艾貝沙坦（irbesartan)、瓦沙坦（valsartan)、心得安 鹽酸鹽、法辛皮（fosinopril)鈉、利多卡因鹽酸鹽、艾替菲 貝泰（eptifibatide)、色法寧（cefazolin)納、阿托品硫酸鹽、 胺基己酸、螺内酯、干擾素、舒塔醇鹽酸鹽、氣化鉀、多 古薩（docusate)鈉、多普明（dobutamine)HCl、歐普哇蘭 (alprazolam)、帕瓦絲達丁（pravastatin)鈉、阿托瓦絲達汀 躬、米朵蘭（midazolam)鹽酸鹽、馬哌啶（meperidine)鹽酸 鹽、異山梨醇二硝酸鹽、腎上腺素、多巴胺鹽酸鹽、吡瓦 魯啶（bivalirudin)、羅舒瓦絲達汀（|*〇81^381&以11)、因奇替 脈/希瓦絲達汀、阿瓦舒脈（avasimibe)及卡吼普賴 (cariporide) 〇 可與本發明之式（I)、(la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療牛皮癣之治療劑非限制性實例 包含下列·· #5普三烯（calcipotriene)、羅貝舒（clobetasol)丙 127788.doc -63- 200840567
酸鹽、乙酸替崔胺希諾酮、鹵貝舒（halobetasol)丙酸鹽、 塔ϋ坐稀（tazarotene)、氨甲嗓呤、氣辛諾耐、增量之貝他美 松（betamethasone)二丙酸鹽、乙醯替敗辛諾酮 (fluocinolone acetonide)、阿希崔汀（acitretin)、樹皮洗髮 精（tar shampoo)、貝他美松戊酸鹽、莫美塔松ϋ夫喃酸鹽、 嗣康嗤（ketoconazole)、潘莫辛（pramoxine)/氟辛諾酮、氫 可體松戊酸鹽、氟蘭崔諾賴（flurandrenolide)、尿素、貝他 美松、羅貝舒丙酸鹽/軟化劑（emoll)、氟替卡松丙酸鹽、 氮硫黴素、氫可體松、保濕配方、葉酸、地奈德 (desonide)、°比莫羅姆（pimecrolimus)、焦炭、二氟松 (diflorasone)二乙酸鹽、恩特納色葉酸鹽、乳酸、曱氧沙 練（methoxsalen)、he/舒葛鉍（bismuth subgal)/諾斯（ζηοχ)/ 利舒（resor)、甲基去氫波尼松乙酸鹽、波尼松、防曬劑、 氣氣松（halcinonide)、水楊酸、蒽林（anthralin)、羅可托酮 (clocortolone)特戊酸鹽、煤炭萃取物、焦炭/水楊酸、焦 炭/水楊酸/硫、地舒美松（des〇ximetas〇ne)、地忍潘 (diazepam)、軟化劑、氟辛諾耐/軟化劑、礦物油/藥麻 油/na lact、礦物油/花生油、石油/肉莖蔻酸異丙酯、普舒 蘭（psoralen)、水楊酸、皂/三漠莎蘭（tribr〇msaian)、^硫 汞/硼酸、塞來考昔、音I脈、環孢素、歐法= (alefacept)、艾法鲁脈（efalizumab)、塔羅姆、吡莫 PUVA、UVB及磺舒嗪。 ' ' 可與本發明之式⑴、（Ia)、（II)、⑽、（iv)、（iva)或 (岡化合物組合用以治療牛皮癖關節炎之冶療劑非限制 127788.doc 200840567 性實例包含下列：4甲4吟、恩特納色、隸考昔、塞來 考昔、葉酸、確料、納普森、來I米特、甲基去氯波尼 松乙酸鹽、消炎痛、羥基氯喹硫酸鹽、波尼松、舒林酸 (sulmdac)、★曾里之貝他美松二丙酸鹽、音氟脈、氨曱喋 呤、葉酸鹽、乙醯替崔胺希諾酮、二氯吩納、二
砜、吡羅希肯、二氯吩納鈉、酮普吩、美羅希肯、甲基去 氫波尼松、納普美酮、妥美汀（tGlmetin)鈉、約普三稀、環 孢素、二氣吩納鈉/米舒普特、氟辛諾耐、葡糖胺硫酸 鹽、硫代韻果酸金鈉、氫可體松酒石酸氫鹽/apap、艾普 吩、利塞朵奈鈉（risedronate sodium)、磺二嗪、硫胍、瓦 待考昔、歐法色及艾法鲁脈。 可與本發明之式⑴、（Ia)、（ΪΙ)、（ΙΠ)、、（^)或 (IVb)化合物組合用以治療再阻塞之治療劑非限制性實例 包含下列：希羅姆（sir〇limus)、帕希塔（paclitaxel)、艾羅 利姆（everolimus)、塔羅姆、ABT_578及捕熱息痛。 可與本發明之式（I)、（la)、（II)、QIi)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療坐骨神經痛之治療劑非限制性 實例包含下列：氫可體松酒石酸氫鹽/apap、羅氟考昔、環 苯扎林（cyCl〇benzaPTine)HCl、甲基去氫波尼松、納普森、 艾普吩、氧可酮HC1/消炎痛、塞來考昔、瓦待考昔、甲基 去氫波尼松乙酸鹽、波尼松、可待因磷酸鹽/apap、特莫朵 HC1/消炎痛、美塔噚酮（metaxai〇ne)、美羅希肯、美卡莫 (methocarb疆〇1)、利多卡因鹽酸鹽、二氯吩鈉、葛巴配汀 (gabapentin)、地塞米松、卡舒普醇（cariSOpr〇d〇i)、_ σ各酸 127788.doc •65- 200840567 胺丁三醇（ketorolac tromethamine)、消炎痛、捕熱息痛、 地忍潘、納普美酮、氧可酮HC1、替尼啶HC1、二氯吩鈉/ 米舒普托、丙氧吩萘石黃酸鹽/apap、sas/氧可（OXyC〇d)/氧可 酮ter、艾普吩/氫可酮bit、特莫朵HC1、艾妥多羅、丙氧吩 HC1、阿米替林HC1、卡舒普醇/可待因磷酸鹽/asa、嗎啡硫 酸鹽、綜合維他命、納普森鈉、歐菲納寧 檬酸鹽及泰莫潘（temazepam)。 可與本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物組合用以治療SLE(狼瘡）之治療劑較佳實例包 含下列：NSAIDS例如二氣吩、納普森、艾普吩、吡羅希 肯、消炎痛；COX2抑制劑例如塞來考昔、羅氟考昔、瓦 待考昔；抗瘧疾藥例如羥基氣喹；類固醇類例如波尼松、 去氫潑尼松、布替耐德、地塞米松；細胞毒素例如氮雜硫 嘌呤、環磷醯胺、嗎替麥考酚酯、氨甲喋呤；PDE4之抑 制劑或嘌呤合成抑制劑例如Cellcept®。式（I)、（la)、（II)、 (III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化合物亦可與下列組合：績舒 嗓、5_胺基水楊酸、歐沙唤、Imuran®及干擾前發炎細胞 毒素如IL-1合成、製造或作用之藥劑，例如凋亡蛋白酶抑 制劑如IL-1 /3轉化酵素抑制劑及IL-lra。式（I)、（la)、 (II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化合物亦可與T細胞發訊抑 制劑組合，例如酪胺酸激酶抑制劑；或可標靶丁細胞活化 分子之分子例如CTLA-4-IgG或抗-B7族群抗體、抗-PD-1族 群抗體。式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化合 物可與IL-11或抗-細胞素抗體組合，例如法諾妥魯脈 127788.doc -66- 200840567 (fonotolizumab)(抗-IFNg抗體）、或抗-受體之受體抗體例 如抗-IL-6受體抗體及對B-細胞表面分子之抗體。式（I)、 (la)、（II)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化合物亦可與下列組 合：LJP 394(阿貝替姆（abetimus))、可耗竭或去活化B -細 胞之藥劑，例如利土脈（抗-CD20抗體）、制淋巴細胞-B(抗-BlyS抗體）、TNF拮抗劑例如抗-TNF抗體、D2E7(PCT公開 號 WO 97/29131 ; HUMIRAtm)、CA2 (REMICADEtm)、 CDP 571、TNFR-Ig架構物、（p75TNFRIgG (ENBRELTM)及 p55TNFRIgG (LENERCEPTtm)。 本發明組合物中，該活性化合物若需要可與其他可相容 醫藥活性成分聯合。例如，本發明化合物可與已知可治療 本文所述疾病或病症之其他治療劑組合投藥。例如，與一 或多種可抑制或避免VEGF或血管生成素產生、弱化對 VEGF或血管新生素的細胞内反應、阻斷細胞内訊號傳 遞、抑制血管通透性增高、減低發炎、或抑制或避免形成 紅腫或新血管新生之其他醫藥劑組合。本發明化合物可在 該其他醫藥劑之前、之後或同時投藥，只要投藥過程適 當。該其他醫藥劑包含（但不限於）抗紅腫固醇類、 NSAIDS、ras抑制劑、抗-TNF劑、抗-IL1劑、抗組織胺、 PAF-拮抗劑、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑、NO合成酶抑 制劑、Akt/PTB抑制劑、IGF-1R抑制劑、PKC抑制劑、PI3 激酶抑制劑、約調蛋白（calcineurin)抑制劑及免疫壓抑 劑。本發明化合物與該其他醫藥劑以加成方式或相乘方式 作用。因此，投與此等物質組合抑制金管新生、血管通透 127788.doc -67- 200840567 性增高或抑制水腫形成對於高度增生疾病、血管新 生:血管通透性增高或水種可提供比單獨投與各物質更大 舒緩效^。在治療惡性疾病中，與抗增生劑或細胞毒性化 干療d或放射線治,療之組合包含在本發明範圍内。 或夕洋本發明化合物可以可治療或舒緩本文所述疾病 或病症之劑量，以本身對人類病患投藥或與生物上適宜之 载^或賦合之醫藥組合物對人類病患投藥。該等化 U物之扣σ物亦可以簡單混合物或於適宜調配之醫藥組合 物對病患投藥。治療有效劑量代表^以產生避免或弱化本 文所述疾病或病症之化合物或諸化合物量。_配本發明化 合物及投藥之技術可見於本技藝所悉知之參考文獻，例如
Remington, PharmaCeutical Sciences,- Ma〇k Publishing C〇·，Easton，PA，最終版本。 醫藥組合物及投藥模式 適宜之投藥路徑可包含例如口服、眼睛滴入、直腸、經 黏膜：局部或腸内投藥；非經腸胃輸送包含肌肉内、皮 *脊髓内主射、以及椎官内'直接腦室内、靜脈内、腹 膜内、鼻腔内、或眼睛内注射。 或者’可以局部而非全身性方式投與化合物，例如經由 2合物直接注射入水腫（edemat_)位置，且通常係以點 滴衣或持續釋出之調配物注射。 再者’可於標㈣物輸送系統中投藥，例如以以塗佈有 内皮麵胞-特異抗體之微脂體。 本發明之醫藥組合物可依本身已知之方式製造，例如藉 127788.doc -68- 200840567 由習知之混合、溶解、造粒、製造糖衣、粉碎、乳化、包 囊、膜包覆法或凍乾製程。 依據本發明使用之醫藥組合物因此可以習知方式，使用 一或多種包括有助於活性化合物加工成$醫藥上可使用之 製劑之赋形劑及助劑之生理上可接受之載劑而調配。適當 之調配物取決於選擇之投藥路徑。 田
就注射而言，本發明之藥劑可調配於水溶液中，較好調 配於生理上可接受之緩衝液中如漢克氏（Hanksi)溶液、林 格式（Ringer，S)溶液或生理食鹽水緩衝液。就經黏膜投藥而 言’調配物中使用對欲滲透之障壁為適宜之滲透劑。該渗 透劑通常為本技藝中已知。 就口服投藥而言，可藉由合併活性化合物及本技藝中習 知之醫藥可接f性載劑輕易的調配。該等載劑可使本發明 之化合物調配成供待治療之病患口服吞嚥之錠劑、藥丸、 糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿料、懸浮液等。口 服^用之醫藥製劑可藉由合併活性化合物及固體賦形劑， 視情況研磨所得之混合物且若需要添加適宜之助劑後將細 顆粒此合物加工，以獲得錠劑或糖衣錠蕊。適宜之賦形劑 :^ 、充诏如糖包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖 ，纖隹素氣劑例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬 鈴薯澱粉、明膠、特加康斯膠、甲基纖維素、經基丙基甲 基纖維素、藉其田 (PVP)。若需要^ 2纖、准素納及/或水乙稀基吼略唆嗣 习 f」添加崩解劑如交聯聚乙烯基吡咯啶_、 瓊膠、或褐藻酸或其鹽如褐藻酸鈉。 127788.doc -69- 200840567 糖衣錠蕊係提供有適宜包衣。就該目的而言，可使用濃 細糖洛液’其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基。比 咯啶酮、卡波姆膠（carb〇p〇i gei)、聚乙二醇及/或二氧化 鈦' 漆料溶液及適宜之有機溶劑或溶劑混合物。錠劑或糖 衣包衣中可添加染料或顏料以辨識或特性化活性化合物劑 量之不同結合物。
可口服使用之醫藥製劑包含由明膠製成之推套式膠囊 (push-fit capsules)以及由明膠及可塑劑如甘油或山梨糖醇 製成之軟質、密封膠囊。推套式膠囊可含有與填充劑如乳 糖、結合劑如澱粉、及/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂及視 情況選用之安定劑預混合之活性成分。軟質膠囊中，活性 化合物可溶解或懸浮於適宜之液體中如脂肪油、液態鏈烷 或液悲聚乙二醇。另外，可添加安定劑。口服投藥之所有 調配物應為適合該投藥之劑量。 就頰内投藥而言’組合物可以依習知方式調配之錠劑或 喉片之形式服用。 〆 入投藥而言’本發明使用之化合物係以自加壓袋或 霧化：之氣溶膠噴霧形式，配合使用適宜之推進劑例如二 ::氟甲&、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二 他適宜之氣體適當的輸送1為加壓之氣溶膠，則劑= :可精由裝設_以輪送計量之量決定。吸 所用之例如明膠之膠囊或藥s可經調配成含有二= 、且：粉劑基質如乳糖或澱粉之粉劑混合物。 該專化合物可針對藉注射例如點滴瓶注射或持續灌入之 127788.doc 200840567 非經腸胃投藥調配。注射用調配物可提出為單位劑量形式 例如安瓿或多劑量容器並添加保存劑。該等組合物可以如 在油性或水性載體中之懸浮液、溶液或乳液形式服用，且 可含有調配劑如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。 非、、二％月技藥之醫藥調配物包含水溶性形式之活性化合 物之水洛液。此外，活性化合物之懸浮液可製備成適宜之 油性注射懸浮液。適宜之親脂性溶劑或載體包含脂肪油如
芝麻油或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或三酸甘油酯，或微脂 體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，如羧 基甲基纖維錢、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，該懸浮液 亦可合適宜之安定劑或增加化合物溶解度之藥劑，使之可 製備高濃度溶液。 或者活性成分可為在使用前以適宜之載體例如殺菌之 無熱源水加以構成之粉劑形式。 所該等化合物亦可調配成直腸用組合物如含有習知栓劑基 、可可亞奶，由或其他甘油酯之栓劑或留置型灌腸劑。 “月〕述之调配物外，《等化合物亦可調配成儲器製劑。 此長效型調配物可藉由植人（例如皮下或肌肉内植入或肌 :内注射)投藥。因此，例如化合物可與適宜之聚合性或 &水性物質（例如在可接受油中之乳液）或離子交換樹脂調 配，或調配成難溶解之衍生物如難溶解鹽。 δ月之‘水性化合物之醫藥用載劑實例為包括苄基 輔：:咖界面活性劑、水可相容之有機聚合物及水相之 輔-劑系統。該輔溶劑系統可為 127788.doc -71 - 200840567
3% w/v苄基醇、8% w/v非極性界面活性劑聚山梨糖醇酯 (polysorbate) 80及65% w/v聚乙二醇4〇〇，以無水乙醇補充 至所需體積之溶液。該VPD辅溶劑系統（VPD:5W)由經含 5%葡萄糖之水溶液稀釋成！：〗之νΡΕ>所組成。此輔溶劑系 統可使疏水性化合物充分溶解，且本身在全身投藥後產生 低毒性。當然，輔溶劑系統之性質可在不破壞其溶解度及 毒性特性之下大幅改變。另外，輔溶劑成分之一致性可被 改變：例如可使用其他低毒性非極性界面活性劑代替聚山 梨糖醇酯80;可改變聚乙二醇之部份尺寸；可使用其他生 物可相容之聚合物代替聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯啶 酮；且可使用其他醣類或多醣類取代葡聚糖。 或者，可使用疏水性醫藥化合物用之其他輸送系統。微 脂體及乳液為疏水性藥物用輸送載體或載劑之習知實例。 亦可使用某些有機溶劑如二甲基亞颯，但通常付出毒性較 大之代價。此外，該等化合物可使用持續釋出之系統輪 送，如含有該治療劑之固態疏水性聚合物之半滲透基質。 各種㈣釋出之物f已經被建立且為熟悉本技藝者所習 知。持續釋出之膠囊可依其化學性質釋出化合物歷時數週 至超過100天。依治療試劑之化學性質及生物安定性而 定：：使用額外之蛋白質安定方法。 /亥等酉藥組合物亦可包括適宜之固體或凝膠相載劑或職 7 d該载劑或賦形劑之實例包含（但不限於)碳酸鈣、磷 酸#5、各種播、、m W泰、纖維素衍生物、明膠及聚合物如聚 乙二醇。 127788.doc -72- 200840567 月之卉夕化合物可以與醫 提供。醫藥w拉/ 接文性相斟雜2 商桌可接党性鹽 目對離子之鹽 於）鹽酸'^ /夕種酸形成，包含％ 生 …乙酸、乳酸、酒石酸、鞋3(但不限 專。鹽在水性或其他質子溶劑中比 乂、果酸、丁二酸 更可溶之傾向。 ’、應之游離鹼形式有 、、用於本發明之醫藥組合物包含其 成分以達到其預期目的之組合物。尤t I有效量之活性
對於預防欲治療標的之現有病症之發展^有效量意指 劑量里之决疋為熟悉本技藝者之能力所了解。 就本發明方法中所用之化合物而言， 由細胞分析估算。例如，可依細胞及動:模 镱ξ丨丨Μ與、曲 糾切镆型調配劑量以 度範圍’其包含在細胞分析中測定之％❶(亦 尸達，）既定受體活性之最大抑制之—半之試驗化合物濃 又）。某些情況T，宜在3至5%血清蛋白存在下測定ECs〇, 因為該測定約等於血漿蛋白質結合至該化合物之結合作 用。可使用該資料更精確的決定人類使用之劑量。再者， 全身性投藥之有利化合物可以血漿中可安全達到之量有效 調控完整細胞中之Sip族之受體。 治療有效量係指使病患之病症獲得改善之化合物量。該 等化合物之毒性及療效可藉由標準醫藥程序，以細胞培養 物或試驗動物測定，例如用於測定最大耐受劑量（MTD)及 ED5〇(50%最大反應之有效劑量）。毒性及療效間之劑量比 為治療指數且其可以MTD及ED5〇間之比表示。以可展現高 127788.doc -73- 200840567 治療指數之化合物較佳。由此等細胞培養物分析及動物研 九獲彳于之數據可用於調配人類使用之劑量範圍。該等化合 物之劑量較好在有少許或無毒性之包含EDsg之循環濃度範 圍内。該劑量可依使用之劑型及利用之投藥路徑在該範圍 内改變。確實之調配物、投藥路徑及劑量可由各醫師考量 病患之症狀選擇。（例如見Fingl以w，1975，in，，The
Pharmac〇l〇gical Basis 〇f Therapeutics"，Ch」川。在處理
危機上，投與接近MTD之急性丸粒或灌注對於獲得快速之 反應可能有利。 劑量及投藥間隔可個別調整以提供足以調控sip族之受 體之活11基團之血漿量’或為最小有效濃度。 將隨著各化合物而.變，但可自體外數據估算；例如，使用 本文所述之分析達到抑制天然配位體結合之5〇_9〇%所需之 艰度達到MEC所而之劑量將取決於個體特性及投藥路 徑。然而，可使践咖分析或生物分析以敎血裝濃 劑量投藥間隔亦可使用MEC值測定。化合物應使用該時 可維持血漿量高於MEC之_%，較好在他辦❶之間， 且更好在5〇撕。之間之絲㈣，直到達到病症期望之改 善為止。若為局部投藥或選擇性攝取，則藥物之有效 濃度可能與血漿濃度無關。 ㈣之組合物量當絲決於欲治療之標的、該標的體 重、惟患嚴重性、投藥方式及臨床醫師之判斷。 若需要，該等組合物可呈現為含有-或多個含活性成分 127788.doc -74- 200840567 之單位劑型之包裝或分配器中。該包裝可例如包括金屬或 塑膠箔如鼓泡包裝（blister pack)。該包裝袋或分配器可附 加投藥指示單。亦可製備在可相容醫藥載劑中調配二包括 本發明化合物之組合物，置於適宜容器 之治療。 且“不適應症 列舉之調配物 在某些調配物中’使用極小尺寸之顆粒形式，例如以产 體此1研磨所獲得之本發明化合物可能係有利的。 使用本發明化合物製造醫筚 中。在此4"… 以、、且合物係說明於下列敘述 中在此敘述中，名詞”活性化合物” 人舲 士、甘e *义 物代表本發明之任何化 ό物，尤其疋先珂實例之一 a) 膠囊 之-終產物之任何化合物。 在膠囊之製備中，可使1〇重 舌旦於叙々3址么 里伤數之活性化合物與240 重里伤數之礼糖解凝聚且摻 膠膠囊中，各膠囊均含有單I㈣混合物充填於硬質明 化合物。 劑®或部份單位劑量之活性 b) 鍵劑 鍵劑可由（例如）下 列成份製 重量份數 活性化合物 10 乳糖 190 玉米澱粉 22 聚乙烯基咄咯啶_ 10 硬脂酸鎂 3 127788.doc -75 - 200840567 使活性化合物、乳糖及部分澱粉解凝聚、掺合且以含聚 乙稀基料相之乙醇溶液將所得混合物製成粒狀。使乾 燥之顆粒與硬Μ鎂及其餘澱粉掺合1著於打錠機中壓 製混合物’獲得各含有單位劑量或部分單位劑量活性化合 物之鍵劑。 C)腸包衣旋 可經由上述（b)所述之方法製備錠劑。該錠劑可使用含 20%纖維素乙酸酯苯二甲酸酯及3%苯二甲酸二乙酯之乙 醇·一氯甲烧（1:1)溶液，依習知方式進行腸包衣。 d)栓劑 在栓劑之製備中，可例如將1〇〇重量份數之活性化合物 摻入1300重量份數之三酸甘油酯栓劑基劑中且使混合物形 成各含有治療有效量活性成分之栓劑。 本备明亦包括式（I)、（la)、（H)、（JH)、（IV)、（IVa)或 (IVb)化合物作為藥品之用途。 本盔明另一態樣係提供一種式⑴、（Ia)、（H)、（jn)、 (IV)、（IVa)或（Ivb)化合物或其鹽在製造供治療哺乳類，尤 其疋人類之血管通透性過高症（vascular hyperpenneability)、 與血官新生有關之疾病、增生性疾病及/或免疫系統疾病 之藥品方面之用途。 本發明亦提供一種治療血管通透性過高症、不當心血管 生成 &生性疾病及/或免疫系統疾病之方法，該方法包 括對有需要之哺乳動物，尤其是人類投與治療有效量之式 ⑴、Ua)、（Π)、（III)、（IV)、（IVa)或（IVb)化合物。 127788.doc •76- 200840567 所有參考文獻，包含期刊、專利及公開之專利申請案之 教示均以全文以引用方式併入本文中。 S1P受體GThS分析 [35S]GTPYS結合分析可使用閃爍近似分析法 (scintillation proximity assay)(SPA)及過濾、法二者進行。該 二格式均在96孔盤中且利用獲自過度表現SIP!、S1P2、 S1P3、S1P4或S1P5之穩定或暫時CHO人類細胞株之細胞 膜。化合物料液係使用DMSO構成10 mM且使用100% DMSO進行連續稀釋。將化合物轉移至96孔盤中對所有分 析產生1% DMSO終濃度（對100微升分析體積為1微升）。冷 凍之細胞膜經解凍並稀釋於含20 mM HEPES pH 7.4、0.1% 不含脂肪酸之BSA、100 mM NaCl、5 mM MgC!2及 1 〇 μΜ GDP之分析緩衝液中。對SPA分析而言，細胞膜與WGA-SPA珠粒混合以產生每孔5微克細胞膜及500微克珠粒之最 終濃度。就過濾分析而言，將細胞膜直接添加至培養盤中 每孔5微克。此分析藉由添加50微升細胞膜或細胞膜/珠粒 混合物至分析盤之各孔中而開始。接著，於各孔中添加50 微升0.4 nM [35S]GTPyS並培育30分鐘。使用10 μΜ未標記 之GTPyS測量非特異結合。就SPA分析而言，使該盤旋轉 且接著在Topcount上讀取。就過濾分析而言，使用Packard 96孔收取器使該盤收取至GF-C過濾盤上。 【33P]S1P結合至S1P受體之抑制作用 使用獲自過度表現S1P〗、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5之暫 時轉染之HEK細胞之細胞膜進行放射性配位體結合。所有 127788.doc -77- 200840567 化合物溶於DMSO中且添加至分析缓衝液之前進行連續稀 釋。最終分析DMSO濃度為1% (v/v)。[33P]S1P購自Perkin Elmer且於所有分析中以50 pM使用。使冷凍之細胞膜解凍 並再懸浮於含 50 mM HEPES pH 7.4、100 mM NaCl、10 mM MgCl2及0.1%不含脂肪酸之BSA之分析緩衝液中。添 加細胞膜獲得每孔5-10微克之細胞膜。在冷卻1 μΜ S1P存 在下測定非特異結合。在室溫進行培育45-60分鐘後，使 用Packard 96孔收取器過濾至GF-C過濾盤上。該等盤乾燥 後於各孔中添加Microscint，密封並在Topcount上計數。 間寫 ACN 乙腈 CHC13 氯仿 C02 二氧化碳 DBAD 偶氮二曱酸二-第三丁酯 DBU 1，8-二氮雜雙環（5.4.0)十一碳-7-烯 DCC N，N’-二環己基碳二醯亞胺 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 Dibal-H 二異丁基氫化鋁 DIC N，N’-二異丙基碳二醯亞胺 DIEA N，N-二異丙基乙胺 DMA N，N-二甲基乙醯胺 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞颯 EDCI 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺 127788.doc -78- 200840567
EtOAc
Et3N HBTU HATU HC1 HOBt HOAT HPLC MeOH NaOH PS-DCC PS-PPh3 RBF RP Rt THF i-PrOH PPh3 SFC SOCl2 乙酸乙酯 三乙胺 0- 苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鑌六氟 磷酸鹽 〇-(7·氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基 脲鏽六氟磷酸鹽 鹽酸 1- 羥基苯并三唑 1- 羥基-7-氮雜苯并三唑 高性能液體層析 甲醇 氫氧化鈉 聚合物支撐之碳二醯亞胺 聚合物-支撐之三苯基膦 圓底瓶 逆相 駐留時間 四氫咬喃 2- 丙醇 三苯基膦 超流體層析 亞硫酿氣 分析方法 分析數據於通用程序中定義或於實例之表中定義。除非 I27788.doc -79- 200840567 另有說明，否則所有1Η或13C NMR數據均於Varian
Mercury Plus 400 MHz或Bruker DRX 400 MHz設備上收 集；化學位移係以每百萬份（ppm)被引用。高壓液體層析 (HPLC)分析數據於實驗中詳列或參考HPLC條件的表，使 用表1中下方情況的方法字母。 表1· HPLC法之列示 方法 HPLC條件 除非另有說明，否則移動相A為1〇 乙酸銨，移動相B為
a ----- HPLC等級乙腈 5-95% B歷時3·7分鐘而維持在95% B歷時1分鐘(ι·3毫升/分 鐘流速）。4加5〇 mm Z〇rbax XDB CIS管柱(5 μπι粒子）。偵測 方法為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)偵測以及正/ 負電子喷霧離子化。 b c 5_60% B歷時1·5分鐘接著60_95% B至2·5分鐘而維持在95〇/〇 b 歷，1.2分鐘(1·3毫升/分鐘流速)。4·6χ3〇麵Vydac Genesis C8管柱(4 μηι粒子）。偵測方法為二極體陣列(DA〇)及蒸發光 散射(ELSD)偵測以及正/負電子噴霧離子化。 …X 鐘流速）。4.心3〇 mm Vydae Genesis CS管柱(4 μπι粒子）。偵測 方法為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)偵測以及正/負 電子喷霧離子化。 ' d 30-95% B歷時2·0分鐘而維持在95% B歷時1.5分鐘(1 ·〇毫升/分 鐘流速）。UY λ=210-360 麵；Genesis C8, 4 μιη，30x4.6 mm管 柱；ESI+ve/-ve) e 使用乙腈(B)及含0.1%三氟乙酸之水(八)的1〇_1〇〇%梯度，流 速為I·5毫升/分鐘(0-0.1分鐘10% A，〇·ι_3.1分鐘hm〇〇%b， 3·1-3·9分鐘 100-10% B，3.9-4.0分鐘l〇〇-l〇〇/0 b)。21 mm Phenomenex Luna Combi-HTS C8 (5 μπι粒子）。偵測方法 為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)偵測以及处^離 子化。 127788.doc -80- 200840567
方法 HPLC條件 示非另有說明，否則移動相Ag1〇mM乙酸銨，移動相6為 —-—HPLC等級乙腈 f 梯度為4分鐘内為5-35% B接著35-95% B至6分鐘而在95% B 維持L7分鐘(ι·3毫升/分鐘流速)。移動相a為含〇 1%甲酸之 水’移動相B為HPLC等級乙腈。層析所用管柱為4.6x30 mm Vydac Genesis C8管柱(4 μιη粒子）。彳貞測方法為二極體陣列 (DAD)及蒸發光散射(ELSD)偵測以及正/負電子噴霧離子 化。
NH
反應圖1中說明製備本發明之二-取代π号二峻化合物之方 法（X=CR3或N)。反應圖1步驟i中，使適宜之經取代腈化合 物1(外購或經通用程序A或B製造）與羥基胺反應，獲得化 合物2。此等類型之反應在文獻（例如見Yan，a/.， c& Med CTzem Le" 2006, 16(14)，3 679_3 683)中已充分建立。 該反應通常係在質子性溶劑（如MeOH或EtOH)中，於回流 溫度（如60°C)或低於該溫度下進行。產物2通常藉由濃縮混 合物自反應混合物以固體單離。化合物2可就此使用。步 驟ii顯示使化合物2與適宜之酸或醯氣偶合，接著閉環產生 化合物3。該偶合反應通常在偶合試劑（如HOBt、DCC)存 在下以羧酸進行，或在有機鹼（如DIEA、Et3N)存在下以醯 氯進行，該反應在室溫或升溫（例如20-1 80°C)下，在溶劑 如DMF或DMA中進行。隨後之閉環反應在升溫（例如 160。〇下就地完成（例如見 Wang，ei a/·，Org Le" 2005 7(5)， 127788.doc -81 - 200840567 925-928)。接著單離化合物3且使用標準技術（如逆相液體 層析或SFC)純化。 通用之合成程序 本中請案+揭示之架構主要化合物利之通用反應圖欽 述如下（反應圖1-3)。 合成路徑（通用程序A、B) 反應圖1· 4-烷氧基-苄腈之通用
反應圖2. 3,5_二取代之，二嗤之通用合成路徑（通 C、D及 E) 用程序
(Ο
力 Η，或(E) 入 R, '---- R-
反應圖3· S藍氣之通用合成路徑（通用程序f) 又
R OH (F) Ο
通用程序之列示 通用程序A :使用三苯基膦製備4_燒氧基_节猜 通用程序B:使用與聚合物結合之三苯基膦二 苄腈 通用程序C:羥基脒之製備 通用程序D:自酸形成噚二唑 通用程序E:自醯氣形成噚二唑 通用程序F :自酸形成醯氣 127788.doc •82- 200840567 通用程序G:自猜形成路 通用程序Η :醛之胺化作用 通用程序I :以丙烯酸酯使吲哚烷化 通用程序J :以溴化物使吲哚烷化 通用程序Κ:第三丁酯之去保護 通用程序L:芳基鹵之胺化作用 通用程序Μ:炫基漠及紛之Mitsonubu反應 通用程序N :脫苄基作用 通用程序Ο:經保護I，2-二醇之去保護 通用程序應用之實例 通用程序之字母編碼構成最終產物之合成路徑。如何決 定路徑之實務例係使用實例A33作為非限制說明提供於後 文。實例A33，4-[3·(3-氣異丙氧基·笨基）_π，2,4]崎二 唑-5-基]-吡啶係使用通用程序D，自3•氯羥基異丙氧 基-苯曱脒製備，如下列合成反應圖中所示：
貝例Α33之鈾驅物，3 -氯-Ν·羥基-4-異丙氧基-苯甲脒係 使用路徑(A、C)製備。此可轉換成下列合成順序，其中通 用私序D中使用之羥基曱脒起始物質為藉下列程序a及c， 依既定順序製造之產物： 127788.doc -83 - 200840567
(A)
(C)
OH
通用程序A :使用=贫I 之用一本基膦製備4-烧氧基节腈 在氣氣下將三笨基膦（去 田里車父好I·6當量）及4絲苴 苄腈（較好1當量）溶於A7k 士 里）及4-羥基- 、.、、、水有機溶劑如二氯曱烷、
氫呋喃（較好為四氫呋喃）中 本或四 _ , ^ ^ 間早攪捽後’將偶氮二曱酸 δ曰如偶氮二甲酸二乙酯、？ 一 偶虱一曱酸二異丙酯或偶氮二甲 酸二第三丁酯（較好為俚…一甲 曰(季又好為偶虱二曱酸二第三丁醋)(1_3當量， 車父好u當量）添加於溶液中且使混合賴掉數分鐘接著 添加無水乙醇（1_3當量，較好125當量）。使反應混合物在 〇士-i〇〇c(較好約23。〇下及氮氣中攪拌約2_24小時（較好16小 時）。減壓移除溶劑。粗製產物經快速管柱層析進一步純 化。 ' 通用程序A之舉例·· 3-氣-4-異丙氧基-苄腈之製備
於含三苯基膦（27.3克，104毫莫耳）及3_氯·4_羥基_节腈 (10克’ 65耄莫耳）之圓底瓶中添加無水四氫π夫喃（⑼〇 a 升）°使混合物在氮氣中簡單攪拌，接著添加偶氮二甲酸 二第三丁酯（24克，104毫莫耳）。使混合物攪拌數分鐘，接 -84- 127788.doc 200840567 著添加無水異丙醇（6.23毫升，814毫莫耳）。使反應混合 物在室溫下及ll氣中授拌隔夜。使粗製產物經快速層析， 使用1:4(WV)乙酸乙醋/庚烷作為溶離液純化。溶離液經乾 烯獲知紅-橙色半固體之3_氯_4_異丙氧基_苄腈（122克， 91%)。 LCMS(表 1，方法d) Rt=2.36 min，m/z 152 i (Μ+Η)+; ιΗ NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7·74 (d，1H)，7·61 (dd，1H)， 7.14 (d，1H)，4.75 (sept·，1H)，1.34 (d，6H)。 通用程序B ·使用與聚合物結合之三苯基膦製備4烷氧基· 苄腈 於溶於適宜溶劑如二氣甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或 1，4-二噚烷（較好為四氫呋喃）之醇（較好丨當量）及‘羥基_苄 腈（較好1 i里）中添加與聚合物結合之三苯基膦（1 當量， 較好2當置）及偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二 曱酸一異丙酯或偶氮二曱酸二第三丁酯（較好為偶氮二甲 酸二異丙酯）（1-2當量，較好為15當量）。使混合物在約ο-ΐ 〇〇°C (較好約 23 °C ) 下搖晃 4-24 小時 （較好 丨 6 小時 ） 。 粗製混 合物經過濾且以適宜溶劑如二氣甲烷、二氣乙烷、四氫呋 喃或1，4-二唠烷（較好為四氫呋喃）洗滌樹脂。減壓濃縮濾 液至乾，且使殘留物進行通用程序C。 通用程序B之舉例： 3-氣-4-(1-乙基-丙氧基）_苄腈之製備
127788.doc 200840567 於含有溶於THF(2毫升）之戊_3_醇（22毫克，〇·25毫莫耳） /谷液之閃爍藥瓶中添加含3_氯_4_經基_苄腈（38毫克， 笔莫耳）之THF(2毫升）溶液，接著添加ps_pph3樹脂（357毫 克，0.5¾莫耳，負荷14毫莫耳/克）及含diad(76毫克， 0.375毛莫耳）之THF(2t升）溶液。蓋住藥瓶且在室溫下搖 晃隔仪。反應混合物經過濾且以THF(4毫升）洗滌樹脂。濃 縮濾液至乾，獲得3-氣_4_(1_乙基_丙氧基）_苄腈。 通用程序C:羥基甲脒之製備 於含苄腈（1當量）之適宜溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇或 水（較好為乙醇）之溶液中添加（i_5()當量，較好為當 罝）。使反應混合物在約25-100。(：（較好60。(：）下加熱約2-24 小時（較好1 6小時）。減壓移除溶劑。使粗製產物經真空乾 燥，且在進行通用程序D或E。 通用程序C之舉例： 3-氣-N·羥基_4_異丙氧基_苯曱脒之製備
ΗοΝ-0Η 乙醇
於圓底瓶中添加3-氯-4-異丙氧基-节腈（5.00克，25.6毫 莫耳）、羥基胺（50重量％於水中，ι·86毫升，28.1毫莫耳） 及乙醇（150毫升）。使混合物在約6(rc下加熱隔夜。反應完 全後’減壓濃縮混合物至乾，獲得淡黃色固體之3_氯 經基-4-異丙氧基-苯曱脒（5.76克，94%)。
LCMS(表 1，方法a) Rt=2 〇9 min，m/z 229 (M+H)+; NMR 127788.doc -86- 200840567 (400 MHz，DMSO〇 δ 9 58 (s，1H)，7 7() (d，1H)，7 59 ⑽， 1H)，7·15 (d，1H)，5.81 (s，2H)5 4·69 (七重峰，1H)，1.29 (d， 6H) 〇
通用程序D:自酸形成〃号二嗓 於反應瓶中添加羥基甲脒（〇 9-15當量，較好hl當量）及 酉文（〇·9一1,5备里’較好1當量）、偶合試劑如HBTU、 HATU、HOBt或與聚合物結合之恥叫較好為hob^之當 里，較好1當置）、碳二醯亞胺如EDCI、DIC、Dcc或與聚 e物、、、σ a iDCC(車乂好為與聚合物結合之Dec)。當量， 三乙胺或Ν-曱基嗎啉 較好3當量）、驗如
(較好為二異丙基胺)(1·3當量’較好3當量)及適宜之溶劑 如膽、DMA或乙腈（較好為乙腈）。將反應瓶蓋住且在 1〇〇-2〇代（較好16G°C)下加熱（習知加熱或微波加熱，較好 為微波加熱）歷時15_45分鐘（較好30分鐘）。冷卻至室溫 後’過濾粗製反應混合物’以適宜溶劑如dmf、DMA或乙 腈(較好為乙腈)洗蘇’且減壓濃縮渡液至乾。使粗製產物 經層析進一步純化。 通用程序D之舉例·· 4-[3-(3-氣-4-異丙氧基-笨基) 吡啶之製備 二唑-5-基卜3_甲基-
+
HO
HOBt, PS-DCC DIEA
於 饋入有3_氣喜經基+異丙氧基·笨甲脒、(75毫克， 127788.doc -87- 200840567 0.328¾莫耳）、3 -甲基-異於驗酸（41毫克，〇 29 8毫莫耳）、 HOBt(46毫克，〇,298毫莫耳）、PS-碳二醯亞胺（720毫克， 0.894毫莫耳，負荷1.24毫莫耳/克）之微波瓶中添加乙腈 (3·5毫升）及二異丙基乙胺（156微升，〇 894毫莫耳）。將反 應瓶蓋住且在Biotage微波中約160°C下加熱約30分鐘。過 濾反應混合物且以乙腈（4毫升）洗滌該樹脂。濃縮濾液至 乾。使粗製產物經逆相HPLC(30-90%乙腈，30分鐘遞增） 純化，獲得10.2毫克（10%)之4-[3-(3-氯_本異丙氧基-笨基）_ [1，2,4]嘮二唑-5-基]-3-甲基·吡啶。
LCMS(表 1，方法c) Rt=2.70 min，330 (M+H)+;NMR (400 MHz，DMSOO δ 8·77 (s，1H)，8·69 (d，1H)，8·06 (d， 1H)，8.01 (dd，2H)，7·39 (d，1H)，4.83 (sept·，1H)，2 70 (s 3H)，1.35 (d，6H)。 通用程序E:自醯氣形成噚二唑 於含3-氯羥基-4-烷氧基-苯甲脒（較好1當量）之吡啶溶 液中添加含醯氯（1-3當量，較好2當量）之吡啶溶液。使反 應混合物在60-10(TC(較好10(TC)下加熱8_24小時（較好加小 時）。減壓移除溶劑且使殘留物經層析進一步純化。 通用程序E之舉例： 3-【3-氣-4-(1·乙基-丙氧基）_苯基】_5_鄰-甲苯基丨124】哼二 唑之製備 ’
127788.doc -88 - 200840567 於含3-氯-4-(1-乙基-丙氧基）_N_經基_苯甲脉⑹ 〇·25毫莫耳）（以通用程序B製備）之㈣〇毫升）溶液中& 含2-甲基苯甲醯氯（77毫克，〇 5蒼莖耳、夕， 毛莫耳）之吡啶（1毫升）滚 液。使混合物在約赋下加熱隔夜。減壓移除溶劑且 粗製產物經SFC純化（C〇2〇4Me〇H ,梯度5%維持〇5八 鐘’自7.3%遞增至50%歷時6.5分鐘，維持在5〇%歷時^ 鐘），獲得3-[3_氯·4_(1•乙基_丙氧基）_苯基]_5•鄰-甲笨基刀· [1，2,4]吟二唑（16.5毫克，18·5〇/〇)。 土
LCMS (表 1，方法b) Rt=3.18 min，m/z 356.13 (Μ-Η)' ιΗ NMR (400 MHz, CHCls) δ 8.19 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.〇l (dd，1H)，7.48 (m, 1H)，7.37 (d，1H), 7.01 (d，1H)，4.28 (m 1H)，1·77 (m，4H)，1.01 (t，6H)。 ’ 3-(3-氣·4-異丙氧基苯基比啶_4-基卜丨^^呤二唑 之製備
於含3-氯異終驗醯氣（約2.6毫莫耳）（以通用程序F製備）之 吼淀（5毫升）溶液中添加3-氣-4-異丙氧基-N-羥基-苯甲脉 (3〇〇毫克，1.31毫莫耳）（以通用程序B製備）。使混合物在 1 〇〇°C下加熱隔夜。減壓移除溶劑且使粗製產物經正相石夕 膠層析（0-50%乙酸乙酯/庚烷梯度歷時30分鐘）純化，獲得 3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-5-(3-氯吼啶-4-基）-[1，2,4]-崎二唑 (323毫克，70.3%)。 127788.doc -89- 200840567 LCMS(表 1，方法b) Rt=3.88 min，m/z 349.04
NMR (400 MHz，CHC13)=8.84 (d，1H)，8.69 (d，1H)，8.U (d，1H)，8.02 (d，1H)，7.99 (dd，1H)，7·02,（d5 1H)，4.69 (m， 1H)，1·44 (d，6H)。 通用程序F:自酸形成醯氣
於含酸（較好1當量）之適宜溶劑如二氣甲烷、二氯乙烷 (車父好為二氯曱烷）中添加氣化劑如亞硫醯氯、草醯氯（較好 為亞硫醯氣）（1-100當量，較好3當量）。使反應混合物在 (較好約23°〇下擾拌1-24小時（較好3小時）。減壓移 除溶劑。真空乾燥粗製產物且接著進行通用程序E。 通用程序F之舉例： 3·甲基-異於驗醯氯之製備
soci2
DCM 於懸浮在DC Μ (2· 5毫升）中夕q田甘 # ^ )〒之3-甲基異於驗酸（1〇〇毫克， 0.729¾莫耳）中添加亞硫 爪恥虱（260耄克，2.188毫莫耳）。使 反應混合物在室溫下播姓 I拌、、々3小呀。減壓移除溶劑且使殘 留物經高度真空乾燥1小 ^ 獲付3 -甲基-異於驗醯氣。 甲基-異菸鹼醯氣之製備 HO\/〇
Cl S〇CI2 N
DCM CI\/〇
Cl 於3 -氣異於驗酸（q I]毫克， 2.62毫莫耳）中 添加亞硫酸氯 127788.doc 200840567 7毫升，68.5毫莫耳）。使反應混合物在室溫下攪拌約汕小 知。減壓濃縮溶液且使殘留物經高度真空乾燥丨小時，獲 传3 -氣·異於驗酸氯。 通用程序G:自腈形成醛 使在圓底瓶中之含腈（0.9-L2當量，較好1〇當量）之適宜 溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷（較好為二氯甲烷）之混合物冷 卻至（TC至-60°C之間（較好_4〇。〇。滴加DIBAL(0.9-2.5當 量，較好2.0當量）且接著攪拌15_45分鐘（較好3〇分鐘），以 甲醇終止反應，升溫至周圍溫度且以1〇% R〇cheUets鹽溶 液處理。以DCM萃取後使合併之有機層與稀酸水溶液（較 好1 M HC1水溶液）攪拌。使層分離且以dCM萃取水層。合 併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇44Na2S〇4脫水，經過濾 且蒸發至乾。使粗製產物經層析進一步純化。 通用程序G之舉例： 3-氣-4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）4,2,4-噚二唑-5·基）苄腈 之製備
於100毫升裝置配備有氮氣輸入針頭之隔離蓋之RBF中 饋入含3 -氣-4-(3-(3 -氯-4-異丙氧基苯基）-1，2，4-4二哇- 5-基）苄腈（1.529克，3_27毫莫耳）之DCM(65.4毫升)，獲得橘 色溶液。經乙腈-乾冰浴使反應混合物冷卻至約-40°C。接 著在約_4〇°C下滴加DIBAL_H(3.6〇毫升，3·60毫莫耳）。使 127788.doc -91 - 200840567 所得混合物在約_40°C下攪拌約2小時。接著在約_40°C下於 反應混合物中滴加甲醇（〇,5毫升，12.36毫莫耳）。移開冰 /谷且使反應升溫至周圍溫度’接著添加鹽溶液 (60毫升）。使所得混合物劇烈攪拌3小時。分離水層。有機 相以鹽水洗滌，經脫水（MgSCU)且濃縮，獲得粗製黃色 油。使殘留物經Analogix FC系統，使用Redisep RS I20g 官柱，以（M5% EtOAc/庚烷梯度在40毫升/分鐘下歷時4〇 分鐘’接著保持在15%直到所有峰均溶離而純化。合併含 產物之溶離份且濃縮，獲得3-氯-4_(3-(3_氯_4•異丙氧基苯 基）-1，2,4_噚二唑-5-基）苄腈（0.791克，2.09毫莫耳）。4 圓R (400 MHz，CZ)C/3) δ ppm ΐ〇·〇9 (s，1H)，8 35 (d， J=8,02 Hz，1H)，8.21 (d，J=1.90 Hz，1H)，8·09 (s，1Η)，8·03 (dd，J二8·56, 1·86 Hz，1H)，7.94 (dd，J=8.04, 〇·79 Hz，1H)， 7.05 (d，J = 8.62 Hz，1H)，4.69 (td，J=12.05, 6.04 Hz，1H)， 1.45 (t, J=6.80 Hz5 6H) 〇 通用程序H:醛之胺化作用 使含胺（0.9-1 ·2當量，較好hl當量）、醛（o n 2當量， 較好1.G當量）、適㈣原劑如聚合物支#之氰基贱化納 或氰基硼氫化鈉（較好為聚合物支撐之氰基硼氫化鈉）（15_ 3.0當量，較好為2.0當量）、乙酸（2_24滴，較好响及適宜 溶劑如DCM或甲醇（較好為DCM)之混合物在周圍溫度下攪 拌4·72小時，較好24小時。使粗製產物經層析進一步純 化。 通用程序Η之舉例： 127788.doc -92- 200840567 1·(3 -氣-4-(3-(3_氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4_吟二唾_5-基）节 基）_3_甲基吖丁啶-3-曱酸之製備
於5 00宅升RBF中饋入3 -氣-4-(3-(3 -氣-4-異丙氧基苯基）_ 1，2,4_噚二唑-5-基）苯甲醛(;0.745克，1.975毫莫耳）、3_甲基 °丫丁咬甲酸乙酯（0.566克，3.95毫莫耳 Zeiier 1991, 32, 36，4795479S)及甲醇（197毫升）。於其中 添加乙酸（0.904毫升，15.80毫莫耳）。使所得混合物在周 圍溫度下攪拌約1小時，接著一次添加氰基硼氫化鈉（〇.〇95 克，1·512毫莫耳）。使反應在周圍溫度下攪拌約17小時。 以LCMS監控反應過程。真空濃縮反應，獲得粗製深黃色 油。使殘留物經Analogix FCC系統純化，使用120克Redi-Sep管柱，在50毫升/分鐘下，梯度為〇_4〇% m〇Ac/庚烷歷 時45分鐘，接著維持在4〇% Et0Ac下直到所有峰均溶離為 止而純化。合併含產物之溶離份並經濃縮，獲得〇·82〇克 (1.626¾莫耳）之無色油。使該物質溶於tHF(8〇毫升）中。 於其中添加NaOH(9·0毫升，9.00毫莫耳）之lN溶液，接著 添加MeOH(約25毫升）。使反應在周圍溫度下攪拌約3小 時，隨後經LCMS顯示已完全水解。於反應混合物中滴加 HC1(9.0毫升’ 9·00毫莫耳⑷N溶液使pH中和。真空濃縮 反應混合物再經凍乾。使粗製白色固體研散於二乙醚及 DCM中過;慮。所得固體以大量水洗开条，再、經供箱乾燥 127788.doc -93· 200840567 隔夜，獲得白色固體之1-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯 基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）苄基）-3-曱基吖丁啶-3-甲酸（0.377 克，0.75毫莫耳）。LCMS(表 1，方法 a) Rt=1.81 min.; MS m/z: 476.15 (Μ+Η)^.^ NMR (400 MHz5 DMSO) δ ppm 12.67-12.25 (m，1H)，8.24-7.93 (m，3H)，7.73-7.32 (m，3H)， 4.90-4.76 (m，1H)，3.69 (s，2H)，3.43 (d，J = 6.51 Hz，2H)， 3·09 (d，J=6.43 Hz，2H)，1·45 (s，3H)，1.35 (d，J=5.75 Hz， 6H)。 通用程序I :以丙烯酸酯使吲哚烷化 在60°C下於含吲哚（ο.、〗.]當量，較好ι 〇當量）之適宜溶 劑如乙腈溶液中添加丙烯酸酯（丨·〇_2·〇當量，較好1.5當量） 及鹼如DBU(0.3-1.0當量，較好0·5當量）。使混合物在約 5〇°C下攪拌隔夜。減壓移除溶劑且使粗製產物溶於dcM 中’以鹽水洗滌，以MgS〇4或Na2S04脫水，經過濾且減壓 移除溶劑。使粗製產物經層析或再結晶進一步純化。 通用程序I之舉例： 3-(4_(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）β1，2,4 _噚二唑基）_1H吲 哚-1-基）丙酸第三丁酯之製備
在为60 C下於含3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-5_(1H-吲哚_4· 基）可一吐（5.6克，15.83毫莫耳）之乙腈（55·9毫升）溶 液中滴加丙烯酸第二丁酯（3 45毫升，毫莫耳），接著 127788.doc -94- 200840567 滴加DBU(1.193毫升，7·91毫莫耳）。使混合物在約5〇°C下 攪拌隔夜。減壓移除溶劑且使粗製產物溶於DCM( 150毫 升）中，以鹽水（3x100毫升）洗滌且以MgS04脫水，經過濾 且減壓移除溶劑。自30-60°C之石油醚再結晶，獲得3-(4-(3-(3 -氣-4 -異丙氧基苯基）-1，2,4-号二吐-5-基）-1Η-σ引蜂-1 -基）丙酸第三丁酯（5.42克，69.6%)。LCMS(表1，方法b) Rt=3.03 min，m/z 482.26 (M+H)+ 〇 通用程序J :以溴化物使吲哚烷化 於含。引p朵（〇·9-1 ·2當置，較好1 · 〇當量）之適宜溶劑如dmf 溶液中添加NaH(0.9-1.2當量，較好ι·ι當量）。約15分鐘 後，添加烷基溴（0·9-2·0當量，較好ι·5當量）且使反應混合 物加熱至約50°C。約24小時後，使反應混合物冷卻至周圍 溫度，蒸發至乾且使粗製產物經層析進一步純化。 通用程序J之舉例： 4-(4-(3-(3 -氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4·吟二唾-5-基） 哚-1-基）丁酸第三丁酯之製備
於含3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）一5-(1Η-口引口朵-4-基）j 2 4的 二唑（0，100克，0·283毫莫耳）之DMF(0.999毫升）溶、夜中办 加NaH(0.012克，0.311毫莫耳）。約15分鐘後，添加4、、臭 酸第三丁酯（0.095克，0.424毫莫耳）且使反應混合物 至約50°C。約24小時後，使反應混合物冷卻至 β固溫度， 127788.doc -95- 200840567 經真空濃縮且在矽膠上層析（以Et0Ac/庚烷溶離）純化，獲 得無色油之4-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑-5- 基MH-吲哚-i_基）丁酸第三丁酯（〇 13S克，93%)，該油於 靜置後固化。LCMS(表 1，方法 c) Rt=3.50 min，m/2 496 (M+H)+ 〇 通用程序K:第三丁酯之去保護 於含第三丁酯（〇·9-1.2當量，較好1.0當量）之適宜溶劑如 DCM溶液中添加三氟乙酸（15_25當量，較好2〇當量）。使混 合物在周圍溫度下攪拌約8小時。減壓移除溶劑且使粗製 產物經層析或再結晶進一步純化。 通用程序Κ之舉例： 3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4·〃号二唑-5-基）-1H-吲 味-1-基）丙酸之製備
TFA
於含3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-喝二唑-5-基）- 1H-吲哚-1-基）丙酸第三丁酯嘮二唑（5 25克，1〇·89毫莫耳） 之DCM(136毫升）溶液中添加三氟乙酸（16·78毫升，218毫 莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪拌約8小時。減壓移除溶 劑且以乙醚使所得殘留物研散，獲得3-(4-(3_(3_氯_心異丙 氧基苯基）_1，2,4-吟二唑_5_基）·1Η•吲哚基）丙酸（4·35 克 ’ 93、〇%)° LCMS(表 1，方法b) Rt=3.03 min，w/z 356.13 (M-H) ; NMR (400 MHz，DMSO) δ 12·39 (s，iH)，8·13 127788.doc -96- 200840567 (叫 1H)，8·〇7 (m，1Η)，8·00 (d，IH)，7.94 (d，1H)，7.7 (d 1H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.53 (td 2H) 2.82(td，2H)，l.36(d 6H)。 ’ 通用程序L·芳基南之胺化 於微波反應瓶中添加芳基氟化物或漠化物（較好為氣化 物）(0,9-1.2當量，較好1〇當量）、胺（〇9_15當量，較好11 當量）、、石炭酸鉀（1.5-3·〇當量，車交好2·〇當量）及適宜溶劑如 DMF或DMA(較好為dmf)。將反應瓶蓋住且在配合冷卻下 _ 於14(K2〇〇°C(較好bOt)下加熱15-45分鐘（較好30分鐘）。 使粗製產物經層析進一步純化。 通用程序I之舉例·· (lR，3S)_3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑·5_ 基） 苯基胺基）環戊燒甲酸之製備
使3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-5-(4-氟苯基）-1，2,4-嘮二唑 (360毫克，1.082毫莫耳）、（ir，3S)_3_胺基環戊烷曱酸（154 毫克，1.190毫莫耳）、碳酸鉀（3 29毫克，2.380毫莫耳）及 DMF(2毫升）配合冷卻下在Biotage微波上及在160°C加熱3 0 分鐘。混合物以DMSO(6毫升）及MeCN(8毫升）稀釋，經過 濾且分成8等份，藉分子離子導入之LCMS純化。合併溶離 份且蒸發，獲得淺棕色固體，使之在真空中及約60°C下乾 燥約3小時。此獲得淺棕色固體之（lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯-4- 127788.doc -97- 200840567 異丙氧基苯基）-1，2,4-呤二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷甲酸 (212毫克，0.480毫莫耳，產率44.3%)。LCMS(表1，方法 a) Rt=3,49 min，m/z 440.20 (M-Η)·。1H NMR (400 MHz， DMSO- ppm 4·81 (s，1H)，3·96-3·76 (m，1H)，2,78 (s，1H)， 2.42-2.25 (m，1H)，2.12-1.95 (m，1H)，1.89 (d，J = 7.72 Hz， 2H)，1·73-1·61 (m，1H)，1.61-1.48 (m，1H)，1.39-1.30 (m， 7H)5 12.22-12.07 (m? 1H)? 6.73 (d9 1=8.82 Hz? 2H), 6.87- 6.79 (m，1H)，7.36 (d5 J=8.63 Hz，1H)，7·87 (d，J = 8.59 Hz， 2H)，7.98 (ddd，J=9.78，1.97，1.06 Hz，2H)。 通用程序M:烷基溴及酚之Mitsonubu反應 以冰/合使含二笨基膦（09-1.2當量，較好i.o當量）之適宜 溶劑如THF冷卻至0它。攪拌15分鐘後，滴加偶氮二甲酸 二異丙酯（0.9-1.2當量，較好1〇當量）歷時5分鐘。使反應 混合物在（TC下攪拌30分鐘。接著於混合物中添加含酚 (0.9-1.2當量，較好u當量）及烷基溴（〇9_12當量，較好 〇·9當量）之適宜溶劑如THF，使溫度維持在〇艺或以 下。使混合物在(TC下攪拌2小時，接著緩慢升溫至周圍溫 度且攪拌週。真空濃縮混合物，且使粗製產物經層析進 一步純化。 通用程序Μ之舉例： 4-(2-第三丁氧基側氧基乙氧基）苯甲酸苄酯之製備 127788.doc -98- 200840567
於100毫升圓底瓶中於丙酮（100毫升）中混合4-羥基苯甲 酸苄酯（1.445克，6·33毫莫耳）及碳酸鉀（4.17克，30.1毫莫 耳）。滴加2-溴乙酸第三丁酯（0.908毫升，6.03毫莫耳）。使 溶液在65°C下攪拌隔夜。使溶液冷卻，接著使反應混合物 經燒結玻璃漏斗過濾。濃縮濾液獲得淺黃色油，使之經矽 膠層析（40克，30% EtOAc/庚烷）純化，獲得4-(2-第三丁氧 基-2-侧氧基乙氧基）苯甲酸节自旨（2.〇6克，5.90毫莫耳，產 率 98%)之無色油。LC/MS(方法 A) 1=4.31 min。 通用程序N:脫苄基化作用 於高壓瓶中加入在鈀/碳（〇·9-1.2當量，較好1.〇當量）， 接著饋入適宜溶劑如MeOH(200毫升），接著添加苯曱酸酯 (50-70當量，較好60當量）。使所得懸浮液在氫氣（35 ps〇 中及周圍溫度下搖晃2小時。使混合物經Celite®過濾且濃 縮無色濾液，獲得產物。 通用程序N之舉例： 4_(2 -第二丁氧基-2-側氧基乙氧基）苯甲酸之製備
於500毫升高壓瓶中饋入含4_(2_第三丁氧基_2_側氧基乙 127788.doc •99· 200840567 氧基）苯甲酸节醋（2.〇6克’ 6.〇2毫莫耳）之甲醇（⑽毫升）。 添加在叙/碳（G.320克，〇.3()1毫莫耳），使所得懸浮液在氮 氣（47psi)中及室溫下搖晃6小_。使混合物經⑸心⑧過 濾，濃縮無色濾液，獲得淺黃色固體之4_(2_第三丁氧基_ 2-側氧基乙氧基）苯甲酸（1.5克，5 95毫莫耳，產率 LC/MS(^-^A) Ri=3.03 min.; MS m/z: 251.30 (M-H)'〇 1H NMR (400 MHz，溶劑 d_DMS〇) ppm 7 88 ⑷ 99 Hz，
2H), 6.98 (d, /=9.00 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 1.43 (s, 9H) 〇 通用程序〇··經保護12-二醇之去保護作用 於含經保護二醇（0.9-1.2當量，較好！ 〇當量）之適宜溶劑 如溶液中添加1 M HC1溶液（1.5-2.5當量，較好2·〇當 量）。使混合物加熱至7(TC歷時約2小時。冷卻至周圍溫: 後’添加驗水溶液如！ Μ Ν_且真空濃縮反應混合物二 所得固體以大量水洗蘇且真空乾燥，獲得產物。 通用程序〇之舉例： ((3 (3氣異丙氧基苯基）114噚二唑·5_基）苯氧基） 丙烧-I，2·二醇之製備
、 乳異丙氧基苯基）-5-(4-((2,2-二甲基_ι，3·二^ 雜環戊1基）甲氧基）苯基）]，2,4令哇（(Μ克， 耳）及對Τ苯石讀單水合物（8 55毫克，〇〇45毫莫耳）: 於甲醇（2’升）中。使反應混合物在7G°C下加熱16小時。 I27788.doc -100- 200840567 使浴液冷卻，將曱醇（1 ·5毫升）添加於混合物中且再結晶， 所得懸浮液經過濾，以大量水洗滌固體，獲得白色固體之 3-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基号二唑基）笨氧基） 丙烷 _1，2_二醇（〇,〇8 克，0.198 毫莫耳，產率 88%)。lc/ms
(純度 QC) R，=2.97 min·; MS m/z: 405.18 (M+H)+。1H NMR
(400 MHz，溶劑 d-DMSO) ppm 8· 1 6-8.09 (m，2H)，8 〇5 (d J二2·13 Hz，1H)，7.99 (dd，*/=8.64，2·15 Hz，1H)，7,38 (d J二9.05 Hz，1H)，7.25-7.16 (m，2H)，5·03 (d，J=5,19 Hz 1H)，4.87-4.78 (m，1H)，4·72 (t，《7=5.68 Hz，1H)，4·15 (dd J=3.97，10.01 Hz，1H)，4.01 (dd，J=6.20，10.03 Hz，1H) 3.84 (dt，/=4·04，5.69，5.91 Hz，1H)，3·47 (t，/=5.84 Hz 2H)，L35 (d，>6.03 Hz，6H)。 利用通用程序之表 表Α·使用通用程序C、D、E進行之實例（反應圖2) 下列腈前驅物之括號中之字母代表製備腈前驅物之通用 程序
nh2 ,ΟΗ酸或酿氯 r-Ci N — x 通用程序 χ 通用程序
r D或E 127788.doc -101 - 200840567 實例 編號 A.1 A.2 A.3 A.4 A.5 A.6 Α·7 Α.8 腈前羅物 酸或醯氣 產物 3-氯-4·環丙基 曱氧基-苄腈 (B) 2-甲基·苯甲 醯氯
名稱 3-(3-氯-4-環丙 基曱氧基-苯 基)-5-鄰-曱苯 基-[1，2,4] 口咢二 口坐
Rt/min (方法） 2.94 (b) nt/z 4-丁氧基-3- 氯-节腈 (B) 曱基-笨甲 醯氯
3-(4-丁氧基-3-氯-笨基)-5务 曱苯基-[1，2,4] 口咢二嗤 3.10 ⑼ 342 (M-H)- 3-氯-4-異丁氧 基-节腈 (B) 2-甲基-笨甲 酿氯
3-[3-氯-4-(1-曱 基-環丙基曱氧 基;l·苯基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4] p号二口坐 3.11 (b) 342 (M-H)' 3-氯-4-(1-甲 基-環丙基甲 氧基)-节腈(B) 2-甲基-笨甲 醯氯
3-[3-氯-4-(1-甲 基-環丙基曱氧 基)-苯基]-5-鄰- 曱苯基4U，4] 口咢二口坐 3.08(b) 3-氯-4-戊氧 基-节腈 (B) 2_甲基-苯曱 醯氣
3-(3-氯-4-戍氧 基-苯基)-5-鄰-曱苯基-[1，2,4] 口咢二唾 3.20(b) 356 (M-H)' 3-氯-4-(3,3-二 甲基-丁氧基)-苄腈 (Β) 2-甲基、笨甲 醯氣
3-[3_氣-4-(3,3· 基)-苯基]-5-鄰- 甲本基-[1，2,4] 口号二口坐 3.27 (b) 370 (M-H)’ 3-氯-4-環戊基 曱氧基-苄腈 (Β) 2_甲基-笨甲 酿氯
3-(3-氯-4-環戊 基甲氧基-苯 基)-5-鄰-曱苯 基-[1，2,4]噚二 口坐 3.26 (b) 368 (M-H)' 3-氯-4-(2-乙 基-丁氧基)-苄 腈⑻ 2_甲基-笨甲 醯氣
H3-氯冬(2-乙 基-丁氧基)-苯 基]_5·鄰-甲苯 基-[1，2#]噚二 口坐 3.34 (b) 370 (M-H)' 127788.doc -102 200840567
實例 編號 A.9 A.10 A.11 A.12 A.13 A.14 A.15 A.16 腈前驅物 酸或醯氣 產物 名稱
Rt/min(方法） m/z 3-氯-4-辛氧 基-节腈 (B) 2-甲基-苯甲 醯氯
3-氣-4-(3-甲氧 基-丙氧基)-苄 腈 (B) 3-氯-4-(3-乙氧 基-丙氧基)-苄 腈 (B) 2-甲基-笨甲 醯氯 3·氯-4-(2-口底 0定-1-基·乙氧 基)-节腈 (B) 3-氯-4-(2-嗎 琳-4-基-乙氧 基)-苄腈 (B)
2·甲基-笨甲 醯氯 3-氯-4-環戊氧 基-节腈 (B) 曱基**笨曱 醯氯
3-氯-4-(1-乙 基-丙氧基)-苄 腈(B) 2-甲基"笨甲 醯氯
3-(3-氯-4-辛氧 基-苯基)-5-鄰-甲苯基-[1，2,4] 口号二口坐 3-[3-氯_4-(3-甲 氧基-丙氧基)-苯基]-5-鄰-甲苯 基-[1，2,4]嘮二 σ坐 3-[3-氯-4-(3-乙 氧基-丙氧基)-苯基]孓鄰-曱苯 基-[1，2,4]咩二 口坐 -{2-[2^-4-(5-鄰·甲苯基-[1，2,4]嘮二唑-3-基)-苯氧基]-乙 基}-旅啶 4- {2-[2-氣-4-(5-鄰-曱苯基-1，2,4]噚二唑-3. 基)-苯氧基]-乙 基}-嗎琳 3-(3-氯-4-環戊 氧基-苯基)-5-鄰-曱苯基-[1，2,4]呤二唑 3-P-氯-4-(1-乙 基-丙氧基)-苯 基]-5-鄰-曱苯 基-[1，2,4]嘮二 口坐 3.60(b) 2.86 (b) 2.95(b) 2.32 (b) 2.59(b) 3.14(b) 3.18(b) 397 (M-H)· 399 (M-H)· 354 (M-H)- 356 (M-H)' 3-氯-4-環己氧 基-苄腈 (B) 孓曱基··笨甲 醯氯
3-(3-氯-44裒己 氧基-苯基)-5-鄰-曱苯基-[1，2,4]嘮二唑 3.22 (b) 368 (M-H)· 127788.doc •103- 200840567
實例 編號 A.17 A.18 A.19 A.20 A.21 A.22 A.23 A.24 腈前驅物 3-氯-4-苯乙氧 基-节腈(B) 3-氯-4-(3-甲 基-丁氧基)-节 腈(B) 酸或醯氣 產物 名稱
Rt/min (方法) m/z 2-甲基-苯甲 醯氯
3-(3-氯-4-苯乙 氧基-苯基)-5-鄰•曱苯基-[1，2,4]噚二唑 3.04(b) 孓甲基·苯甲 醯氯
3-[3-氣-4-(3-曱 基-丁氧基)-苯 基]-5-鄰-甲苯 基-[1，2,4]噚二 口坐 3.19(b) 曱基**笨甲 醯氯 3-氣-4-環己基 曱氧基-苄腈 (B) 3-氯-4-(2-異丙 氧基-乙氧基)-苄腈 (B)
3-(3-氯-4-環己 基曱氧基•苯 基)-5-鄰-曱苯 基-[1，2,4] 口咢二 口坐 2-甲基-笨甲 隨氯 3-P-氯-4-(2-異 丙氧基-乙氧 基)-苯基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]噚二唑 3.39(b) 2.91 (b) 382 (M-H)- 372 (M-H)' 3-氣-4-戊-3-炔 基氧基-节腈 (B) 厶甲基-笨甲 醯氯
3 **(3 -氯-4-戍-3 · 3-氣-4-(2-嗟 吩-2-基-乙氧 基)-苄腈 (B) 4-第二丁氧基 3-氯·苄腈 (B) 3-氯-4-(2-二甲 胺基-1-甲基-乙氧基)-苄腈(B) 127788.doc 基)-5-鄰-曱苯 基-[1，2,4]呤二 σ坐 2.90(b) 352 (M-H)· 2-甲基-笨甲 酿氯
3-P-氣-4-(2-噻 吩-2-基·乙氧 基)-苯基]-5-鄰-甲苯基-[1,2,4]嘮二唑 2-曱基-笨甲 醯氯
3-(4-第二丁氧 基-3-氣-苯基)-5-鄰-曱苯基一 [1，2,4]嘮二唑 3.00 (b) 3.07 (b) 396 (M-H)· 342 (M-H)· 2-曱基-苯甲 酿氯
{2-[2-氯-4-(5· 鄰-曱苯基-[1，2,4]噚二唑-3 基)·苯氧基]-丙 基l·二曱基胺 2.21 (b) 371 (M-H)' -104- 200840567 實例 編號 腈前騍物 酸或醢氣 產物 名稱
Rt/min (方法） m/z A.25 3-氣-4-(2-二甲 胺基-乙氧基)-2-苄腈 (B) 甲基-苯甲 酿乳
{2-[2-氯-4-(5-鄰·曱苯基-[1，2,4忾二唑各 基)·苯氧基]-乙 基}-二甲基胺 2.18(b) A.26 3-氯-4-環丁基 甲氧基·苄腈 (B) 2-甲基-苯曱 醯氣
A.27 A.28 4-[(〇E)-丁-2. 烯基)氧基]-3_ 氯腈 (B) 3-氣-4-(4,4,4-三«I-丁氧基)-苄腈 (B) 2-曱基-苯曱 醯氯 2-甲基-苯甲 醯氯
H3-氯冰環丁 基曱氧基-苯 基)-5-鄰-曱苯 基-[152，外号二 口坐 3·{4-ϋ 稀基)氧基]-3-氯-苯基}-5-鄰· 曱苯基-[1，2,4]呤二唑 3.15(b) 354 (M-H)·
3-[3-氯冰(4,4,4- 三氟-丁氧基)-苯基]-5-鄰-甲苯 基-[1，2,4] 口咢二 U坐 2.96 (b) 340 (M-H)- 2.97 (b) 396 (M-H)' A.29 3-氣-4-(4-曱 基-環己基曱 氧基)-苄腈(B) 2-曱基-苯甲 酿^氣 XT'
3-[3-氯·4-(4-曱 基-環己基曱氧 基)-苯基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]吟二唑 3.50(b) 396 (M-H)- A.30 3-氯-4·異丙氧 基-节腈 (A) 吡嗪-2·甲酸
2-[3-(3-氣-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4妒咢二唑-5- 基；k比嗪 3.48 (a) 317(M+H)+ A.31 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 異呤唑-3-甲 酸
3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-異 呤唑-3-基-[1，2,4]呤二唑 3.57(a) 306 (M+H)+ A.32 3-氯-4-異丙氧 基*节腈 (A) 3-甲氧基-丙 酸
3-(3-氣-4-異丙 氧基-苯基)-5-(2-曱氧基-乙 基)-Π，2,4] 口咢二 口坐 3.43 (a) 297 (M+H)+ 127788.doc -105- 200840567
實例 編號 A.33 A.34 A.35 A.36 Α.37 Α.38 Α.39 A.40 腈前驅物 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 ㈧ 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (Α) 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (Α) 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (Α) 3-氯-4-異丙氧 基-节腈(A) 127788.doc 酸或醯氣 異於驗酸 環丙基乙酸 於鹼酸 σ比咬-2-甲酸 2-甲基-笨甲 酸 3-曱基-異菸 鹼酸 3-氣-4-異丙 氧基-苯曱 酸 註a 產物 一 〇
名稱 4-[3·(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]吟二唑-5. 基]-吡啶 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-環 丙基曱基-[1，2,4]噚二唑 3-[3-(3-氣-4-異 丙氧基-苯基)· :l，2,4]^ί号二口坐-5-基]-σ比啶 2-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-5-基]-°比咬 3-(3-氯-4-isoprop氧基-苯 基)-5-鄰-甲苯 基-[1，2,4] 口咢二 口坐 4·[3-(3-氣-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-5-基]各曱基-吼咬 3,5-雙-(3-氣-4-異丙氧基-苯 基HU，4?咢二 唑 [3-(3-氣-4-異丙 氧基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]_二甲基-胺
Rt/min(方法） 3.76(a) m/z 316(M+H)+ 3.88 (a) 293 (M+H)+ 2.37 (f) 316(M+H)+ 2.10(f) 316(Μ+Η)+ 2.62 (f) 329 (M+H)+ 2.70 (f) 330 (M+H)+ 2.81 (f) 407 (M+H)+ 2.03 (f) 282 (M+H)+ -106 - 200840567 實例 編號 腈前驅物 酸或醯氟 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.41 3·氣4-異丙氧 基-节腈 (A) 苯基·•乙酸 5-苄基-3-(3-氯-4-異丙氧基-苯 基)-[1，2,4] 口咢二 σ坐 2.37 (f) 329 (M+H)+ A.42 3-氣-4-異丙氧 基-¥腈 (A) 笨曱酸 3-(3·氯-4·異丙 氧基-苯基)-5-苯 基-[1，2,4?咢二 口坐 2.50 (f) 315 (M+H)+ A.43 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 吡啶-3-基-乙酸 N—0\ 3-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]巧二唑-5-基曱基]-π比咬 2.03 (f) 330 (M+H)+ A.44 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3-0比咬-3- 基-丙酸 N—〇\ 人 4-{2-[3-(3-氯-4-異丙氧基-苯 基)-[1，2,4]呤二 唑-5-基]-乙基}-°比咬 2.15(f) 344 (M+H)+ A.45 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3-三氟曱基-苯曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(3-三氟曱基-苯 基 Hl，2,4]噚二 口坐 4.33 (g) 382 (M)+ A.46 3-氯-4-異丙氧 基·节腈 ㈧ 4-甲基-戊酸 N-^°v 3-(3-氯-4·異丙 氧基-苯基)-5-(3-曱基-丁基)-[1，2,4]嘮二唑 2.90(b) 309 (M+H)+ A.47 3-氣-4·異丙氧 基-节腈 ㈧ 3,3-二曱基-丁酸 人 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(2,2-二曱基-丙 基)-[1，2,4]嘮二 口坐 2.88 (b) 309 (M+H)+ A.48 氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 庚酸 N—0、 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基>5-己 基-[1，2,4]喝二 σ坐 3.01 (b) 323.20 (M+H)+
127788.doc -107- 200840567
實例 編號 腈前驅物 酸或醯氣 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.49 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 4,4,4-三氟 丁酸 人 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(3,3,3-三氟-丙 基 Hl，2,4]-咢二 σ坐 2.68 (e) 334 (M-H)· A.50 3-氣-4-異丙氧 基-¥腈 (A) 曱氧基-乙 酸 3-(3-氣-4-異丙 氧基-苯基)-5-甲 氧基曱基-[1，2,4]崎二唑 2.40 (b) 283 (M+H)+ A.51 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 曱基硫基· 乙酸 N/〇\ 人 3-(3-氣-4-異丙 氧基-苯基)-5-曱 基硫基曱基-[1，2,4?咢二唑 2.55 (b) 299 (M+H)+ A.52 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 乙氧1基-乙 酸 人 3-(3-氯-4-異丙 氧i基-苯基)-5-乙 氧基甲基-[1，2,4]嘮二唑 2.51 (b) 297 (M+H)+ A.53 3-氯-4-異丙乳 基-节腈 (A) (2·曱氧基-乙氧基)-乙 酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(2-曱氧基-乙氧 基曱基)-[1，2,4]哼二唑 235 (b) 327 (M+H)+ A.54 3-氣-4-異丙氧 基-苄腈 (A) 四氮°夫喃-2-甲酸 N^°v 广、 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(四氮-咬°南-2-基)-[1，2,4] 口咢二 口坐 2.37 (e) 308 (M-H)' A.55 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 四氮ϋ夫喃-3-甲酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(四氮-咬喃-3-基)-[1，2,4]哼二 口坐 2.43 (b) 309 (M+H)+ A.56 3-氯-4-異丙氧 基哼腈 (A) 環丙烷甲酸 jOO^ 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-環 丙基-[1，2,4]喝 二口坐 ‘ 2.61 (b) 279 (M+H)+ 127788.doc 108- 200840567
實例 編號 腈前驅物 酸或醯氣 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.57 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 環丁烷曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5·環 丁基-[1，2,4]咩 二吐 2.75 (b) 293 (M+H)+ A.58 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 環戊烷曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5·環 戊基-[1,2,4]咩 二峻 2.86 (b) 307 (M+H)+ A.59 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 環戊基-乙 酸 Ν—〇\ 3-(3-氯-4-異丙 乳基-苯基)-5-¾ 戊基曱基-[1，2,4]崎二唑 2.95 (b) 321 (M+H)+ A.60 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 環己烷曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-環 己基-[1，2,4]吟 二口坐 2.96 (b) 321 (M+H)+ A.61 3-氯-4-異丙乳 基·节腈 (A) 環己基-乙 酸 Ν/〇\ 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-環 己基曱基_ [1，2,4]哼二唑 3.04(b) 335 (M+H)+ A.62 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 1-曱基-環丙 烷曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5· (1-曱基-環丙 基)-[1，2,4]哼二 口坐 2.76 (b) 293 (M+H)+ A.63 3-氯-4-異丙乳 基-节腈 (A) 2-曱基-環丙 烷曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(2-甲基-¾丙 基)-[1，2,4] 口咢二 口坐 2.73 (b) 293 (M+H)+ A.64 3-氣-4-異丙乳 基-节腈 (A) 3 -乙氧基-汚 酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(2-乙氧基-乙 基)-[1，2,4]哼二 口坐 2.53 (b) 311(M+H)+ 127788.doc 109- 200840567 實例 編號 腈前驅物 酸或醯氣 產物 名稱 Rt/min (方法) m/z A.65 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) (S)-5-側氧 基比洛咬- 2胃甲酸 N，〇 Chin 〔S)-5-[3-(3-氣-4- 異丙氧基-苯 基)-[1，2,4]吟二 °坐-5-基]-°比°各 啶-2-酮 1.88(e) 321 (M-H)· A.66 3-氯-4-異丙氧 基腈 (A) ⑻-5-側氧 基-D比嘻咬-2-曱酸 N，〇 八 Chiral (R)-5-[3-(3-氯-4-異丙氧基-苯 基)-[1，2,4]喝二 σ坐-5·基]-σ比嘻 啶-2-酮 1.90 (e) 321 (M-H)· A.67 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 ㈧ 苄基氧基-乙酸 Ν^0\ 5-苄基氧基曱 基-3-(3-氯-4-異 丙氣基-苯基)-[1，2,4]噚二唑 2.70 (b) 359 (M+H)+ A.68 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 1-苯基-環戊 烷曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(1-苯基-環丙 基)-[1，2,4]吟二 吐 2.88 (b) 355 (M+H)+ A.69 3-氯-4-異丙氧 基4腈 (A) (S)-2-苯基- 丁酸 \ Chiral 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-((S)-l-苯基-丙 基Hl，2,4?咢二 峻 2.94 (b) 357 (M+H)+ A.70 3-氯-4-異丙氧 基-¥腈 (A) 4-苯基-丁酸 Ν^°ν 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(3-苯基-丙基)-[1，2,4]呤二唑 2.88(b) 357 (M+H)+ A.71 3-氮-4-異丙氧 基腈 (A) (R)-曱氧基-苯基-乙酸 \ Chiral Ν 一 〇\ Ο 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-((R)-甲氧基-苯 基-甲基)-[1，2,4]嘮二唑 2.72 (b) 359 (M+H)+ A.72 3-氣-4-異丙氧 基碎腈 (A) (S)-甲氧基-苯基-乙酸 \ Chiral Ν —〇、 JD 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(⑸-曱氧基-苯 基-甲基)-[1，2,4]噚二唑 2.72 (b) 359 (M+H)+ 127788.doc -110- 200840567 實例 編號 腈前驅物 酸或醢氣 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.73 3-氯-4·異丙氧 基-节腈 (Α) 3-苯氧基-丙 酸 3-(3-氯-4·異丙 氧基-苯基)-5-(2-苯氧基-乙 基)-[1，2,4]呤二 嗤 2.72 ⑻ 358 (M-H)· A.74 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (Α) [(呋喃-2-羰 基)-胺基]-乙酸 呋喃-2-曱酸[3-(3-氯-4-異丙氧 基-苯基)-:1，2,4]噚二唑-5-基曱基]-醯胺 2.20(b) 362 (M+H)+ A.75 3-氯-4-異丙氧 基·节腈 (Α) 4-噻吩-2-基-丁酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(3-口塞吩-2-基-丙 基)-[1，2,4]喝二 〇坐 2.84 (b) 363 (M+H)+ A.76 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (Α) 1-乙酿基-派 咬-4-曱酸 丄^κκ H4-[3-(3-氣-4· 異丙氧基-苯 基)-[1，2,4]噚二 嗤-5-基]-派咬-1-基}-乙酉同 2.26 (b) 364 (M+H)+ A.77 3-氣-4·異丙氧 基腈 (Α) (3,5-二氣-苯 基)-乙酸 F 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(3,5-二氟-苄基)-[1，2,4]噚二唑 2.75 (b) 365 (M+H)+ A.78 3-氣-4-異丙氧 基·节腈 (Α) 4-側氧基-4- 苯基·丁酸 3-[3-(3-氯-4-異 丙氧基·苯基)-[1，2,4]今二唑-5-基]-1-苯基-丙 烧-1-嗣 2.64 (b) 371 (M+H)+ Α·79 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (Α) 4-苯氧基-丁 酸 3-(3-氣-4-異丙 氧基-苯基)-5-(3-苯氧基_丙 基)-[1，2,4]噚二 嗤 2.79 (b) 373 (M+H)+ Α.80 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (Α) 4-侧氧基-4-噻吩-2-基- 丁酸 3-[3-(3-氯冰異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]今二嗤-5· 基]-1 ·σ塞吩-2-基-丙姨》-1 -明 • 2.57 (b) 377 (M+H)+ -Ill - 127788.doc 200840567 實例 編號 腈前駆物 酸或醢氣 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.81 3-氯-4-異丙氧 基腈 (A) 4-苯基胺曱 醯基-丁酸 。6 4-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-5-基]-Ν-苯基-丁 醯胺 2.45 (b) 400 (M+H)+ A.82 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) (甲苯-4-確 驢基胺基)-乙酸 Ν-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-5-基曱基]-4-曱基- 苯石黃醯胺 2.44 (b) 422 (M+H)+ A.83 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 4-乙醯基-苯 曱酸 1-{4-[3-(3-氯-4-異丙氧基-苯 基)-[1，2,4]吟二 峻-5-基]-苯基}-乙酮 2.72 (b) 357 (M+H)+ A.84 3-氯-4-異丙氧 基-¥腈 (A) 4-二乙胺基_ 苯甲酸 XI/叫 HO^^O {4-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-5-基]-苯基}_二乙 基-胺;與三氟乙 酸之化合物 3.00 (b) 386 (M+H)+ A.85 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 丙酸 N—0\ 丄)0^ 3-(3-氣-4-異丙 氧基-苯基>5-乙 基-[1，2,4]噚二 口坐 2.55(b) 267 (M+H)+ A.86 3-氯-4_異丙氧 基-节腈 (A) 丁酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-丙 基-[1，2,4]哼二 口坐 2.69 (b) 281 (M+H)+ A.87 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 異丁酸 Ν 一 0\ / 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5·異 丙基-[1，2,4] 口咢 二唆 2.70 (b) 281 (M+H)+ A.88 3-氯-4-異丙氣 基-节腈 ㈧ 戊酸 Ν^°ν 5-丁基-3-(3-氣- 14-異丙氧基-苯 基)-[1，2,4]哼二 T7坐 2.81 (b) 295 (M+H)+ 127788.doc -112- 200840567
實例 編號 腈前驅物 酸或醯氣 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.89 3-氯-4-異丙氧 基-¥腈 (A) 2-曱基-丁酸 N^°v / 5-第二丁基-3_ (3-氯-4-異丙氧 基'苯基)-[1,2,4]噚二唑 2.82 (b) 295 (M+H)+ A.90 3-氣-4-異丙乳 基-节腈 (A) 3-甲基-丁酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-異 丁基-[1，2,4]嘮 二口坐 2.80 (b) 295 (M+H)+ A.91 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 己酸 N-^°v 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-戍 基-[1，2,4妒咢二 σ坐 2.92 (b) 309 (M+H)+ A.92 3-氣-4-異丙乳 基-¥腈 (A) 4-第三丁氧 基羰基胺 基-苯曱酸 {4-[3-(3-氯冬異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-5-基]-苯基卜胺基 甲酸第三丁酯 2.90 (b) 430 (M+H)+ A.93 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3-氰基-苯曱 酸 Ν 3-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-5-基]-苄腈 2.71 (b) Note b A.94 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 4-氰基-苯甲 酸 4-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]崎二唑-5-基]-节腈 2.71 (b) Note C A.95 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3-二曱基胺 基-苯曱酸 {3-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[l，2,4] 噚二唑-5-基]-苯基}-二曱 基-胺 2.94 (b) 358 (M+H)+ A.96 3-氣-4-異丙氧 基·节腈 (A) 聯苯-4-基-乙酸 Ν^〇\ 5-Bi苯基-4-基 甲基-3·(3-氯-4-異丙氧基-苯 基)·[1，2,4] 口号二 σ坐 2.93 (b) 405 (M+H)+ 127788.doc 113- 200840567 實例 編號 腈前驅物 酸或醯氣 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.97 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) (4-二甲胺 基-苯基)-乙 酸 N — / {4-[3-(3-氯-4_ 異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲基]-苯基}-二甲基-胺 2.78 (b) 372 (M+H)+ A.98 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) (4-苯氧基_ 苯基)-乙酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(4-苯氧基-苄 基)-[1，2,4]呤二 口坐 2.92 (b) 421 (M+H)+ A.99 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) (4-节基氧 基-苯基)-乙 酸 N—〇\ N — / 5-(4-苄基氧基-节基)-3-(3-氯-4· 異丙氧基-苯 基Hl，2,4]呤二 口坐 2.89 (b) 435 (M+H)+ A. 100 3-氯-4-異丙乳 基-节腈 (A) 秦-1-基-乙 酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-秦-1·基曱基-[1,2,4]噚二唑 2.85 (b) 379 (M+H)+ A.101 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 蔡-2-基-乙 酸 3-(3-氣-4-異丙 氧基·苯基)-5-条-2-基曱基-[1，2,4]呤二唑 2.87 (b) 379 (M+H)+ A.102 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 0夫喃-2-曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-咬 喃-2-基_ [1，2,4]喝二唑 2.62 (b) 305 (M+H)+ A. 103 3-氣-4-異丙氧 基-节腈 (A) 吱喃-3-甲酸 3-(3-氣-4-異丙 乳基-苯基)-5-咳 喃-3-基-[1，2,4]崎二唑 2.64(b) 305 (M+H)+ A. 104 3-氯_4-異丙氧 基-节腈 (A) 噻吩-2-曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-嗟 吩-2-基-[1，2,4] 口号二口坐 2.78(b) .___ 321 (M+H)+ 127788.doc 114- 200840567 實例 編號 腈前驅物 酸或醢氣 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.105 3-氯-4-異丙氧 基-苄腈（A) 嗟吩-3-曱酸 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5•嗟 吩-3备 [1，2,4]嘮二唑 2.75(b) 321 (M+H)+ A.106 3·氯-4-異丙氧 基-苄腈（A) 1-曱基-1H-吡咯-2-曱酸 3-(3-氣-4-異丙 氧基-苯基)-5-(1-甲基-1H-吡 °各-2-基)-[1，2,4] 口咢二唑 2.75 (b) 318(M+H)+ A. 107 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 噻唑-4-甲酸 Ν^°\ 乂 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5·噻 唑-4-基-[1，2,4]呤二唑 2.42 (b) 322 (M+H)+ A.108 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3,5-二甲基-異巧唑冬甲 酸 ;〇〇^ 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5-(3,5-di曱基-異 巧唑_4·基)-[1，2,4]嘮二唑 2.72 (b) 334 (M+H)+ A. 109 3_氯-4-異丙氧 基-苄腈 (A) 5-曱基-吡 嗪-2-甲酸 2-[3-(3-氯斗異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]口咢二唑-5-基]-5-曱基-吼唤 2.50 (b) 331 (M+H)+ A.110 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 4-側氧基-4,5,6,7,四氫 苯弁11 夫喃-3-曱酸 .〇Λ〇 λΧΧ 3-[3-(3-氣-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-5-基]-6,7-二氫-5H-本弁σ夫喃-4-酮 2.48 (b) 373 (M+H)+ A.lll 3·氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 嗎琳-4-基-乙酸 N—〇\ 4-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)_ [1，2,4]嘮二唑-5-基甲基]-嗎琳 2.70 (b) Note d A.112 3-氯-4-異丙氧 基-苄腈 (A) 3-氯-異終驗 酸 ^〇A^b 3- 氯-4-[3-(3-氯- 4- 異丙氧基-苯 基)-[1，2,4]哼二 嗤-5-基]-σ比咬 3.02 (f) 350 (M+H)+ 127788.doc -115· 200840567
實例 編號 腈前驅物 酸或醯氣 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.113 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3-氯-苯曱酸 χχ/Ν 3-(3-氣4-異丙 氧基-苯基)-5-(3-氣-苯基)-[1，2,4] 口咢二唑 3.22(f) 349 (M+H)+ A.114 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 3-氟·異菸鹼 酸 λΧγ1^ 4-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-3-1^比咬 2.93 (f) 334 (M+H)+ A.115 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 2-氯-異於驗 酸 2-氣-4-[3·(3-氯-4-異丙氧基-苯 基Ml，2,4]噚二 峻-5-基]-吼咬 3.05 (f) 351 (M+H)+ A.116 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 2-氟-異於鹼 酸 4-[3-(3·氣-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]4二唑-5-基]-2-氟-β比咬 2.95 (f) 334 (M+H)+ A.117 3-氯-4-異丙氧 基-苄腈 (A) 啥琳-4-曱酸 4-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-5-基]-啥啉 3 .27 (f) 366 (M+H)+ A.118 3-氯-4-異丙氧 基-节腈 (A) 2,6-二氯-異 於驗酸 Χχ/Ν: 2,6-二氣-4·[3-(3-氯-4-異丙氧 基-苯基)-[1，2,4] 口咢二唑-5-基]-吡咬 3.18(f) Note e A.119 3-氣-4-異丙氧 基-5-甲氧基- 苄腈 苯甲醯氯 /〇 3-(3-氯-4-異丙 氧基-5-甲氧基-苯基)-5-苯基-[1，2,4]呤二唑 3.17(b) 345 (M+H)+ A. 120 3-氯-4-異丙氧 基-5-甲氧基- 苄腈 異菸鹼醯氯 --- 4-[3-(3-氯-4-異 丙氧基-5-甲氧 基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-β比咬 3.14(b) 346 (M+H)+ I27788.doc -116- 200840567
實例 編號 腈前驅物 酸或醯氯 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.121 6-曱氧基-於驗 腈 苯甲醯氣 Μ〆0、 2-甲氧基-5-(5- 苯基-[1，2,4]噚 二ϋ坐-3-基)-ϋ比咬 2.28 (b) 254 (M+H)+ A. 122 6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-於鹼 腈 異於鹼醯氣 Ν-^°ν ρ jQ^n/>^Gn F 5-(5-°比咬~4-基-[1，2,4]噚二唑各 基)-2-(2,2,2-三 氟-乙氧基)-°比 啶 2.81 (b) 323 (M+H)+ A.123 6-(2,2,2-三氟· 乙乳基)-於驗 腈 苯甲醯氯 Ν^°\ ρ F 5-(5-苯基-[l，2,4]哼二唑-3-基)-2-(2,2,2-三 it-乙氧基)-0比 啶 2.95 (b) 322 (M+H)+ A.124 6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-菸鹼 腈 3-氯-異於驗 醯氣 (F) F 5-(3-氯吡啶-4-基)-3-(6-(2,2,2-三氟乙氧基户比 咬-3-基)-1，2,4-ρ号二咬 2.46 (b) 357 (M+H)+ A.125 6-(2,2,2-三氟-乙乳基)-於驗 腈 3-曱基-異菸 驗醯氯 (F) F 5-〇曱基吡啶-4-基)-3-(6- (2,2,2-三氟乙氧 基户比咬-^-基)-1，2,4-哼二唑 2.96(b) 337 (M+H)+ A.126 4-第三丁基-苄 腈 2-曱基-苯曱 醢氣 3-(4-第三丁基-苯基)-5-鄰-曱苯 基-[1，2,4]噚二 〇坐 3.46(b) 293 (M+H)+ A.127 3-氣-4-曱基_ 苄腈 2-曱基-苯曱 醯氯 3-(3-氣-4-曱基-苯基)-5-鄰-甲苯 基-[1，2,4]吟二 σ坐 3.40 (b) 285 (M+H)+ A.128 4-乙基-苄腈 2-曱基-苯甲 酿氯 3-(4·乙基-苯 基)-5-鄰-甲苯 基-[1，2,4]哼二 σ坐 3.39 (b) 265 (M+H)+ 127788.doc 117- 200840567
實例 編號 腈前驅物 酸或醢氣 產物 名稱 Rt/inin (方法） m/z A. 129 4-丁基-苄腈 2-甲基-苯曱 醯氯 3-(4-丁 基-苯 基)-5-鄰-曱苯 基-[1，2,4衿二 σ坐 3.55 (b) 293 (M+H)+ A.130 4-異丙基-节猜 2-曱基-苯甲 醯氯 3-(4-異丙基-苯 基)-5-鄰-甲苯 基-[1，2,4]噚二 口坐 3.44 (b) 279 (M+H)+ A.131 苄腈 異於鹼酸氯 4-(3-苯基-[l，2,4]嘮二唑-5-基)·σ比咬 2.48 (f) 223 (M+H)+ A.132 3-氯-苄腈 異於鹼醯氯 N,0\ c'x^n/>^^n 4-[3-(3-氣-苯 基)-[1，2,4]噚二 °坐-5-基]-σ比。定 2.75 (f) 258 (M+H)+ A. 133 4-羥基-苄腈 異菸鹼醯氯 4-(5-°比°定-4-基-[1，2,4]噚二唑-3-基)-苯酚 1.95 (f) 240 (M+H)+ A.134 苯并呋喃-5-曱 腈 2-曱基-苯曱 醢氯 3-苯弁°夫°南-5-基-5-鄰-曱苯基-[1，2,4]噚二唑 3.83 (a) 277 (M+H)+ A.135 4-甲氧基各三 氟曱基-苄腈 2-甲基-苯曱 醯氯 3-(4-曱氧基-3-三氟曱基-苯 基)-5-鄰-曱苯 基-[1，2,4] 口咢二 口坐 3.31 (f) 335 (M+H)+ A.136 聯苯-4-甲腈 2-曱基_苯甲 醯氯 3-聯苯-4-基-5- 鄰-甲苯基-[1，2,4]呤二唑 3.38(f) 313 (M+H)+ 127788.doc 118- 200840567 實例 編號 腈前驅物 酸或醢氯 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.137 3-氯-4-異丙氧 基苄腈 （A) 2斗二氯-苯 甲醯氯(F) CI 乂^>5-, 3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基)-5胃 〔2,4-二氣-苯基)-[1，2,4] 口号二唑 3.48 (f) 385 (M+H)+ A.138 3 -氣-4-¾丙基 曱氧基苄腈 (B) 4-胺基-2-氣 苯甲酸 CI Cl 3-氯斗(3-(3-氯-4-異丙氧基苯 基)-1，2,4·-号二 唑-5-基)苯胺 364.09 (M+H)+ 3.08(c) A.139 3-氣-4-¾丙基 曱氧基苄腈 (B) 1-曱基-1H-吡唑-5-曱酸 η \ xx/w 3-(3-氣-4-異丙 氧基苯基)-5-(1- 曱基-m-«比口坐-5,基)-1，2,4-口亏二 TI坐 319.25 (M+H)+ 3.08(a) A.140 3 -氣-4-¾丙基 甲氧基苄腈 (B) 1-異丙基吲 D朵琳-4-曱酸 Cl 3-(3-氣-4-異丙 氧基苯基)-5-(1-異丙基-ΙΗ-吲 哚-4-基)-1，2,4- 口号二嗤 396.22 (M+H)+ 2.40 (c) A.141 3 -鼠-4-¾丙基 曱氧基苄腈 (B) 6-漠於驗酸 5-(6-漠°比咬-3-基)-3 -(3 -氣-4-異 丙氧基苯基)-1,2,4-吟二唑 396.03 (M+H)+ 3.99 (a) A.142 3-氯-4-¾丙基 甲氧基苄腈 (B) 4-(1-氰基環 丙基)苯甲 酸 1-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基)苯基)環丙烧 甲腈 380.43 (M+H)+ 3.19(c) A. 143 3-氯冰環丙基 曱氧基苄腈 (B) 6-溴菸鹼醯 氯 又/ 3-(3-氯-4-異丙 氧基苯基)-5-(6-氣0比咬-3-基)-1，2,4-呤二唑 350.08 (M+H)+ 3.92 (a) A. 144 3 -氣-4-¾丙基 曱氧基苄腈 (B) 1-異丙基吲 哚啉曱酸 人 Cl 3-(3-氣-4-異丙 氧基苯基)-5-( 1 · 異丙基吲哚淋-4-基)-1，2,4-吟二 口坐 398.20 (M+H)+ 3.56(c) 127788.doc -119- 200840567 實例 編號 腈前驅物 酸或醯氣 產物 名稱 Rt/min (方法） m/z A.145 3-氯-4-環丙基 曱氧基苄腈 (B) 1-(2,4-二氯 苯基)環丙 烷甲酸 hr0、h> Cl 3-(3-氯-4·異丙 氧基苯基)-5-(1-(2,4-二氯苯基） 環丙基)·1，2,4- ，号二口坐 425,04 (M+H)+ 3.48 (c) A.146 3-氣-4-¾丙基 曱氧基苄腈 (B) 4-(°比咬-4-基)丁酸 Ο 3-(3-氣-4-異丙 氧基苯基)-5-(3-(0比咬-4-基)丙 基)-1，2,4-噚二 唑HC1鹽 358.27 (M+H)+ 3.11 (c) A.147 3-氯-4-¾丙基 曱氧基苄腈 (B) 1H-吲哚-4-曱酸 人矿w α 3-(3-氯-4-異丙 氧基苯基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1，2,4^号二唑 354.17 (M+H)+ 2.69 (h) A.148 3-氣-4-¾丙基 曱氧基苄腈 (B) 4-胺磺醯基 苯甲酸 乂 Cl 4-(3·(3-氯-4-異 丙氧基苯基)-1，2,4-嘮二唑-5-基)笨磺醯胺 394.18 (M+H)+ 2.77 (c) A. 149 3-氯-4-環丙基 曱氧基苄腈 (B) 4-(經基甲 基)苯曱酸 人x/w Cl (4-(3-(3-氯-4-異 丙氧基苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基)苯基)曱醇 345.16 (M+H)+ 2.80 (c) A.150 3 -氣-4-¾丙基 曱氧基苄腈 (B) 1，2,3,4-四氫 嗤淋-6-曱酸 人人> 3-(3-氯-4-異丙 氧基苯基)-5-(1，2,3,4·四氫喹 琳-6-基)-1，2,4- 口号二峻 370.18 (M+H)+ 3.22 (c) 附註a :未提供酸或醯氯。該產物為製備4-[3-(3-氯-4-異丙 氧基-苯基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]-吡啶之副產物。 附註b :化合物未在LCMS條件下離子化。1H NMR (Varia Inova 500 NMR 光譜儀（i499)，DMSO〇 δ 8.56-8.71 (m，1 127788.doc -120- 200840567 H)，8.44-8.54 (m，1 Η)，8·14-8·24 (m，1 Η)，8·06-8·11 (m，1 H)，7.84-7.93 (m，1 H)，7.34-7.47 (m，1 H)，4.67-5.00 (m，1 H)，1.36 (d，6 H) 〇 附註c :化合物未在LCMS條件下離子化。1h NMR (Varia
Inova 500 NMR光譜儀（i499)，DMSO-A) δ 8·28-8·44 (m，2 H)，8.10-8.20 (m，2 H)，8.06-8.10 (m5 1 H)，7.99-8.04 (m，1 H)，7.30-7.51 (m，1 H)，4.71-4.97 (m，1 H)，1.37 (d，6 H)。 附註d :化合物未在LCMS條件下離子化。1h NMR (Varia
Inova 500 NMR 光譜儀（i499)，DMSO-O δ 8.32-8.57 (m，1 H)，7.82-7.90 (m，1 H)，7.74-7.82 (m，1 H)，7·20-7·40 (m，1 H)，4.67-4.95 (m，1 H)，1·85-2·13 (m，2 H)，1.67-1.82 (m，2 H)，1.53-1.63 (m，1 H)，1·25-1·42 (m，9 H) 〇 附註e :化合物未在LCMS條件下離子化。1h NMR (400 MHz’ DMSO〇 δ 8.24 (s，2H)，8·08 (d，1H)，8·01 (dd，1H)， 7.40 (d，1H)，4_83 (sept，1H)，1.35 (d，6H)。 表Β·使用通用程序C、D或E、G及H進行之實例
nh2oh
酸或醯氣
CN
通用 程序 C 通用 程序 D或E
127788.doc • 121 - 200840567
實例 編號 腈前 驅物 酸或 醯氯 胺 結構 名稱 m/z Rt/min (方法） B.1 3-溴-4- 異丙氧 基苄腈 2'氯-4- 氰基苯 甲酸 吖丁啶-3-甲酸 0 Clv HO 1-(4-(3-(3-溴-4-異丙氧 基苯基)-1，2,4-哼二 唑-5-基)-3-氯苄基)吖丁 啶-3-曱酸’ 508.05 (M+H)+ 3.16 (a) B.2 3-氯-4- 異丙氧 基苄腈 3-氰基 苯甲酸 吖丁啶-3-甲酸 χχ/气。 OH 1-(3-(3-(3-氯-4-異丙氧 基苯基)-1,2,4』咢二 唑-5-基)节 基)吖丁啶-3-曱酸 428.19 (M+H)+ 1.41 (a) B.3 3·氯-4-異丙氧 基苄腈 2-氣-4- 氰基苯 曱酸 吖丁啶-3-曱酸 V~〇h 1-(3-氯-4-(3-(3-氣-4-異丙 氧基苯基)-1，2,4-噚二 唑-5-基)苄 基)吖丁啶-3-甲酸 462.16 (M+H)+ 2.05 (a) B.4 4-異丙氧 基-3-(三 氟曱基） 苄腈 4-氰基 苯甲酸 吖丁啶-3-曱酸 HO 1-(4-(3-(4-異 丙氧基_3-(二 氟曱基)苯 基)-U，4,号 二唑-5-基)苄 基)吖丁啶-3-甲酸 462.25 (M+H)+ 1.42 ⑻ B.5 3-乙氧 基-4-異 丙氧基 苄腈 4-氰基 苯甲酸 吖丁啶-3-甲酸 V-〇H 1-(4-(3-(3-乙 氧基-4-異丙 氧基苯基)-1，2,4-噚二 唑-5-基)苄 基)吖丁啶-3-曱酸 438.30 (M+H)+ 1.19 ⑻ B.6 3-氣-4- 異丙氧 基苄腈 4-氰基 苯曱酸 3-胺基 丙酸 /V OH 3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧 基苯基)-1，2,4』咢二 哇-5-基)节基 胺基)丙酸 416.50 (M+H)+ 1.82 (c) 127788.doc -122- 200840567 實例 編號 腈前 驅物 酸或 醯氯 胺 結構 名稱 m/z Rt/min (方法） B.7 4-嗎嚇^· 3-(三氟 甲基)苄 腈 4-氰基 苯甲酸 吖丁啶-3-甲酸 ^-OH 1-(4-(3-(4-^ 啉-3-(三氟甲 基)苯基)-1，2,4』号二 唑-5-基)苄 基)吖丁啶-3-甲酸 489.22 (M+H)+ 2.18 ⑻ B.8 4·異丙氧 基-3-曱 氧基苄 腈 4-氰基 苯曱酸 吖丁啶-3-曱酸 λ^Η>λ V〇h 1-(4-(3-(4-異 丙氧基-3-甲 氧基苯基)-1，2,4-口咢二 唑-5-基)苄 基)吖丁啶-3-曱酸 424.37 (M+H)+ 1.41 ⑻ B.9 3-氯-4-異丙氧 基苄腈 ‘氰基-曱氧 基苯曱 酸 吖丁啶-3-曱酸 ο y~〇H 1-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧 基苯基)-1，2,4-哼二 唑·5-基)-3-曱氧基苄基） 吖丁啶-3-曱 酸 458.19 (M+H)+ 2.05 ⑻ B.10 4-嗎琳-3-(三氟 甲基)苄 腈 2-氯-4- 氰基苯 曱酸 吖丁啶-3-甲酸 $ 0 1-(3-氯-4-(3-(4-嗎啦-3-(三氟曱基） 苯基)-U，4-喝二唑-5-基） 苄基)吖丁 咬-3-甲酸 523.21 (M+H)+ 2.23 (a) B.11 氯- 4-(四氫 呋喃-3-基氧基） 苄腈 4-氰基 苯曱酸 吖丁啶-3-曱酸 匕Ο ⑻小(4-(3-(3-氯-4-(四 氫呋喃-3-基 氧基)苯基)-1，2,4-吟二 唑·5-基)苄 基)吖丁啶 甲酸 454.19 (M-Η)- 1.98 (a) B.12 4-(四氫 呋喃-3-基氧基)-3-(三氟 甲基)苄 腈 4-氰基 苯甲酸 吖丁啶-3-甲酸 ό >ΟΗ 1.(4-(3-(4- (四氫σ夫喃-3-基氧基)-3-(三氟甲基） 苯基)-1，2,4-p号二嗤-5-基) 苄基)吖丁 啶-3-曱酸 490.29 (M+H)+ 2.67 ⑻ -123 - 127788.doc 200840567 實例 編號 腈前 焉區物 酸或 醯氯 胺 結構 名稱 m/z Rt/min (方法） B.13 3-氣-4_ 異丙氧 基苄腈 4-氰基 苯甲酸 2-胺基 乙酸 F F 2-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧 基苯基)-U，4-吟二 唑-5-基)苄基 胺基)乙酸 TFA salt 400.14 (M+H)+ 1.55 (c) B.14 3-氣-4- 異丙氧 基节腈 4-氰基 苯甲酸 甲酸 /^〇H 1-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧 基苯基)-1，2,4-咩二 唑-5-基)苄 基)哌啶-4-甲 酸 456.61 (M+H)+ 1.95 (c) B.15 3-氯-4- 異丙氧 基苄腈 4-氰基 苯甲酸 1-胺基 環丙烷 甲酸 弋 HO ° 1-(4-(3-(3-氮-4-異丙氧 基苯基)-1,2,4_ 口咢二 峻-5-基)节基 胺基)環丙烷 曱酸 426.37 (M-Η)- 1.92 (c) B.16 3-氯-4- 異丙氧 基苄腈 2-氯-5- 氰基苯 曱酸 吖丁啶-3-甲酸 1-(4·氣-3-(3-(3-氯-4-異丙 氧基苯基)-1，2,4-吟二 唑-5-基)苄 基)吖丁啶-3-甲酸乙酸鹽 462.49 (M+H)+ 2.29 (b) B.17 苄腈 4-氰基 苯甲酸 吖丁啶-3-甲酸 HO 1-(4-(3-苯基-1，2,4-噚二 唑-5-基)苄 基)吖丁啶-3-曱酸 336.23 (M+H) 2.01 (b) B.18 3-氣斗 異丙氧 基苄腈 3-氰基 苯曱酸 2-胺基 乙酸 W'。 2-(3-(3-(3-氣-4-異丙氧 基苯基)-1，2,4-噚二 唑-5-基)苄基 胺基)乙酸 402.16 (M+H)+ 1.85 (f) 127788.doc 124- 200840567 實例 編號 腈前 驅物 酸或 酸氯 胺 結構 名稱 m/z Rt/min (方法） Β.19 4-異丙氧 基-3-(二 氟甲基） 苄腈 4-氰基 苯甲酸 吖丁啶-3-甲酸 HO 1-(4-(3-(4-異 丙氧基(三 氟甲基)苯 基)-l，2,4-噚 二唑-5-基)苄 基)吖丁啶-3-甲酸 462.25 (M+H)+ 1.42(f) Β.20 (S)-3-氯-4-(四氮 呋喃-3-基氧基） 苄腈 4-氰基 苯曱酸 吖丁啶-3_甲酸 6 (S>l-(4-(3-(3-氯-4-(四 氫°夫喃-3-基 氧基)苯基)- 1，2,4-口 咢二 峻-5-基)苄 基)吖丁啶-3-曱酸 456.22 (M+H)+ 1.99 (a) Β.21 苄腈 4-氮基 苯甲酸 (1R，3S) -3-胺基 環戊烷 甲酸 V〇H (lR，3S)-3-(4-(3-苯基-1，2,4-口咢二 唑-5-基)苄基 胺基)環戊烷 曱酸 364.72 (M+H) 2.03 (b) Β.22 苄腈 4-氰》基 苯曱酸 (1R53R) -3-胺基 環戊烧 甲酸 q 々OH (lS，3R)_3-(4-(3-苯基-1，2,4』咢二 唑-5-基)苄基 胺基)環戊烷 甲酸 364.22 (M+H) 2.04 (b) 表C·使用通用程序C、D或E、I或J與K進行之實例
νη2οη
通用程序 C
酸或醯氣 通用程序 D或Ε
125- 127788.doc 200840567 實例 編後 腈前驅物 酸或 醯氯 第三 丁酯 結構 名稱 m/z Rt/min (方法） C.1 (Ζ)-Ν·-羥 基-1Η-吲 哚-4-曱脒 (carboximi damide) 3·氯-4- 異丙氧 基苯甲 酸 丙烯酸 第三丁 酯 Cl 0 3-(4-(5-(3-|ι-4-異丙氧基 苯基)-1，2,4-哼二唑-3-基)-1Η-吲哚· 1-基)丙酸 424.14 (M-H)· 2.41 (c) C.2 3-氣-4-異 丙氧基苄 腈 1H-吲哚_ 4-曱酸 2-氟丙 烯酸第 三丁酯 人 Cl 0 3-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基 口咢二口坐-5- 基)-1Η-吲哚- 1备2-氟丙 酸 444.14 (M+H)+ 2.20 (c) C.3 3-氯-4-異 丙氧基苄 腈 ΙΗ-吲哚-4-甲酸 4-溴丁 酸第三 丁酯 人 Cl 4-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基 苯基)-U，4-吟二吐-5-基)-1Η-吲哚-1-基)丁酸 440.21 (M+H)+ 2.95 ⑻ C.4 3-氯-4-異 丙氧基苄 腈 1H-吲哚-4-曱酸 曱基丙 烯酸第 三丁酯 人 Cl 〇 3仰-(3-氯-4-異丙氧基 苯基)-1，2,4- 口号二口坐-5-基)-1Η-吲哚-1-基)-2-甲基 丙酸 438.17 (M-H> 2.47 (〇) C.5 4-嗎 (三氟曱 基)节腈 1H-吲哚-4-曱酸 丙稀酸 第三丁 酯 3-(4-(3-(4-嗎 琳-3-(三1曱 基)苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基)-1Η-叫 | 哚-1-基)丙酸 487.56 (M+H)+ 2.79 (c) C.6 3-氯-4-異 丙氧基苄 腈 ΙΗ-吲哚-4-曱酸 溴乙酸 第三丁 酯 Λ, HO 2-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基 苯基)·1，2,4- 口咢二口坐-5-基)-1Η-吲哚-1-基)乙酸 TFA鹽 412.18 (M+H)+ 2.38 (c) C.7 3-氣-4-異 丙氧基苄 腈 1H-吲哚_ 4-曱酸 3-氯-2,2-二 曱基丙 酸乙酯 人导 C丨 〇 3-(4-(3-(3-氯_ 4-異丙氧基 苯基)-1,2,4- 口号二口坐-5-基)-1Η-吲哚-1 -基)-2,2-二 甲基丙酸 454.25 (M+H)+ 3.11 127788.doc -126- 200840567 實例 編後 腈前驅物 酸或 酿氣 第三 丁酯 結構 名稱 m/z Rt/min (方法） C.8 3-氯-4-異 丙氧基苄 腈 ΙΗ-吼口各 并[2,3-b]°比啶-4-曱酸 丙烯酸 第三丁 酯 人 Cl Ο 3-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基 苯基H，2,4-p号二峻-5-基)-1Η-σ比洛 并[2,3-b]吼 咬-1-基)丙酸 427.17 (M+H)+ 2.84 (c) 表D.使用通用程序C、D或E及I之實例
實例 編號 腈前驅物 酸或 酸氯 胺 結構. 名稱 m/z Rt/min (方法） D.1 4-嗎啉-3-(三氟曱 基抒腈 4-氟 苯甲 醯氯 (1R53S) -3-胺基 環戊烷 曱酸 (1R，3S>3-(4-(3-(4-嗎 啉-3-(三氟 甲基)苯 基)-1，2,4· 口咢二口坐-5-基)苯基胺 基)環戊烷 曱酸 503.21 (M-H)+ 3.31 (a) D.2 3-氣-4-異 丙氧基苄 腈 4-溴 苯曱 醯氯 (1R，3R) -3-胺基 環戊烷 曱酸 〇γ〇Η Ν-〇χ /=- Ο (lS，3R)-3-(4-(3-(3-氯_4_異丙 氧基苯基)-1，2,4-口号二 唑-5-基)苯 基胺基)環 戊烷甲酸 D.3 苄腈 4-氟 苯甲 酿氯 (1R，3S) -3-胺基 環戊烷 甲酸 〇VOH Ν-0 1 Η (1R53S>3-(4-(3-苯基· 1,2,和号二 唑-5-基)苯 基胺基)環 戊烧甲酸 350.16 (M-H)+ 2.99 (a) 127788.doc -127- 200840567 表Ε·使用通用程序Μ、N、D及Ο進行之實例 〇丫〇、R 〇 丫〇、R ΟγΟΗ R2- rv 通用程序 通用程序 Y：c OH Μ Χκ N % 〇> rM：
羥基甲脒 3C><
通用程序 D 實例 編號 腈前 驅物 酚 醇 結構 名稱 m/z Rt/min (方法） E.l 3'氯-4- 異丙氧 基苄腈 4-羥基 苯甲酸 苄酯 (S)-(2,2-di甲基-1，3-二氧 雜環戊-4_基)甲 醇 C1 (R)-3-(4-(3-(3-|i-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基） 苯氧基)丙烧-1，2-二醇 405.25 (M+H)+ 2.72 (b) E.2 3-氯-4-異丙氧 基苄腈 4-羥基 苯曱酸 苄酯 (2,2-di 曱 基-1，3-二 氧雜環 己-5-基） 曱醇 HO 人 Cl 2-((4-(3-(3-氯-4-異 丙氧基苯基)-1，2,4-呤二唑-5-基)苯氧 基)曱基)丙烷-1，3-二醇 419.23 (M+H)+ 3.08(g) E.3 3-氯-4- 異丙氧 基苄腈 2-氯-4- 羥基苯 甲酸甲 酯 (S)-(2,2-di甲基-1，3-二氧 雜環戊-4-基)甲 醇 Cl、 N-0 Cl OH ⑻各(3-氣斗(3-(3-氣-4-異丙氧基 苯基)-1，2,4’亏二 唑-5-基)苯氧基)丙 烷-1，2-二醇 439.16 (M+H)+ 2.83 (a) 其他實例之製備 實例編號1 : 3-氯-4-異丙氧基-苯甲酸之製備
於圓底瓶中添加三苯基膦（62克，0.263莫耳）、3-氯-4-羥 基-苯甲酸甲酯（10克，0.0535莫耳）及無水THF(500毫升）。 127788.doc -128- 200840567 使混合物在氮氣中簡單攪拌，接著添加dbAD(19.75克， 0·0858莫耳）。使混合物攪拌數分鐘，接著添加無水異丙醇 (5.125毫升，〇·〇67莫耳）。反應混合物在室溫下及氮氣中 攪拌約3小時後，添加DBAD(19.75克，〇〇858莫耳）及無水 異丙醇（5·125毫升，0.067莫耳），且使混合物在室溫下攪 拌隔夜。減壓移除溶劑。使殘留物溶於最小量之乙酸乙 醋。添加庚烧且過濾移除沉澱物。將濾液加於甲醇中。加 水直到渾濁為止。過濾沉澱物。再重複甲醇/水沉澱程序 兩次。將濾液置於THF(200毫升）及5 M Na〇H(2〇〇毫升） 中。使混合物在室溫下攪拌隔夜。減壓移除有機溶劑。水 層以乙酸乙酯萃取三次。以2 M HC1使水層進一步酸化至 pH 1 -2。接著以乙酸乙酯萃取渾濁之懸浮液三次。合併有 機層，以硫酸鎂脫水且濃縮至乾，獲得3-氣_4_異丙氧基_ 苯甲酸（8.4克，71.4%)之白色固體。 LC/MS (表 1，方法b) Rt=2.42 min，m/z (M-H)· 213;巾 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ12·95 (s，1H)，7·87 (m，2H)， 7.25 (d，1H)，4.79 (m，1H)，1.32 (d，6H)。 實例編號2 : 4-(3·(3·氣·4_異丙氧基苯基噚二唑 基）苄腈
在氮氣中使3-氣-N-羥基-4-異丙氧基苯甲脒（1〇克，43.7 宅莫耳）溶於DMF(219毫升）中。使混合物在約no°c下加熱 127788.doc -129- 200840567 、、句1〇刀鐘。在約20分鐘内滴加溶於DMF(3〇毫升）中之心气 基笨甲醯氣（7.24克，43·7毫莫耳）溶液且使反應在約11〇^ 下加熱約4 h，直到LCMS顯示反應完全為止。使反應於冰 浴中冷卻且倒入快速攪拌之水（1〇〇〇毫升）中。真空過濾收 集所知白色沉澱物且以水洗滌。使沉澱物溶於二氯曱烷中 且以1 N HC1洗滌接著以鹽水洗滌。以硫酸鈉使二氯甲烷 脫水，經過濾且瘵發。於殘留物中添加庚烷及dcm，且將 混合物加熱直到DCM沸騰去除掉為止，隨後使混合物冷 部。固體不溶於熱庚烷中。真空過濾收集所得固體且以庚 烷洗滌，獲得褐色固體之4_(3_(3_氯_4•異丙氧基苯基 1，2,4-嘮二唑-5-基）苄腈（12·568克，37〇毫莫耳，產率 85%)。LCMS(表 1，方法 a) Rt=4 58 min ;⑽油·· 34〇 2〇 (M+H)+ 〇 實例編號3 · 4-(3-(3_氣_4_異丙氧基苯基噚二唑_s_ 基）苯甲醛
在氮氣中使4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基呤二唑_5_ 基）苄腈（10克，29.4毫莫耳）溶於二氯甲烷（535毫升）中。使 反應於乾冰/乙腈浴中冷卻至測量内溫約_4Ό。〇。滴加 Dibal-H溶液（58.9毫升，58·9毫莫耳）且使反應攪拌約3〇分 鐘，並以甲醇終止反應。攪拌混合物直到消泡為止。接著 使混合物升溫至室溫且與10% R〇cheUe，s鹽溶液快速攪 127788.doc -130· 200840567 拌。分離之層以DCM(3xl00毫升）萃取三次。合併之萃取 液與約100毫升之1 N HC1快速攪拌，且溶液由橘色變為無 色。TLC顯不混合物已經乾淨至以有些基準線材料測恰僅 有一點。使層分離且以DCM(2xl00毫升）萃取水層。合併 之有機萃取液以鹽水洗滌，以硫酸納脫水，經過濾且蒸發 至乾，獲得灰白色固體。使固體與庚烧擾拌且以移液管小 心移除溶劑。固體經真空乾燥，獲得白色固體之4-(3-(3-氣-4·異丙氧基本基）-1,2,4-17亏二°坐-5-基）苯曱酸（9·15克， 26.7¾ 莫耳 ’ 91%)。LCMS(表 1 ’ 方法 a) Rf=4 · 5 9 min.; MS w/z: 343.26, 345·18 (M+H)+。 實例編號4 : l_(4-(3-(3-氣_4_異丙氧基苯基）4,2,4-嘮二唑_ 5-基）苄基）吖丁啶-3·甲酸之製備
使°丫丁°疋-3 -甲酸（3.72克’ 36.8愛莫耳）（Synchem)溶於乙 酸（16.03毫升，280毫莫耳）及甲醇（2毫升）中。將其添加於 含4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）_1，2,4_号二嗤-5-基）苯甲酸 (12克，35.0毫莫耳）之MeOH(600毫升）授拌懸浮液中。使 反應授拌約1 8 h。添加氣基则氫化鈉（$ · $ 〇克，8 8毫莫 耳），且使反應攪拌約4 h。反應以冰浴冷卻且真空過濾收 集沉殿物，並經冰冷之甲醇洗滌，接著以乙醚洗務。TLc 顯示仍存在雜質。使固體溶於1:1之 127788.doc -131 - 200840567 CHCl3/MeOH/NH4〇H)中，且NH4OH稍超過量添加。在矽 膠上層析，以 1:1 之 EtOAc/(6:3:l CHCl3/MeOH/NH4OH)之 混合物增加至全部為（6:3:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)之混合物 使產物溶離。使溶離份蒸發至乾，獲得無色薄膜/油。添 加曱醇且使混合物形成旋渦，但此會造成過濾時之回收 低。使混合物溶於曱醇中且蒸發濾液至乾。使殘留物再懸 浮於最小量之甲醇中，加水且過濾混合物，以水洗滌再以 乙醚洗滌。使殘留物在周圍溫度下真空乾燥，接著在約6〇 °(：下真空移除微量之甲醇，獲得白色固體之^(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苄基）吖丁啶-3 -甲酸 (8.3克，19.40毫莫耳，產率55.4%) : LCMS(表1，方法a) R,=2.94 min.; MS m/z: 428.31? 430.27 (M+H)+; mp 194.8-195.9 °C; lR NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.12 (d, J=8.34 Hz，2H)，8.06 (d，/=2.13 Hz，1H)，8.00 (dd，/=8.67, 2·15 Hz，1H)，7·54 (d，《7=8.36 Hz，2H)，7·39 (d，《7=9.06 Hz， 1H)，4.88-4.77 (m，1H)，3·67 (s，2H)，3·48-3·38 (m，2H)， 3·29-3·19 (m，3H)，1·35 (d，/=6.02 Hz，6H)。 實例編號5: 3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-5-(4 -氣苯基）-1，2,4-噚二唑之製備
將（Z)-3-氯-Ν’-羥基-4-異丙氧基苯甲脒（2.0克，8·75毫莫 耳）、4-氟苯曱醯氣（2.1克，13.12毫莫耳）及吼啶（12毫升） 加於20毫升之裝置有攪拌棒之微波瓶中。將該瓶密封且配 127788.doc -132- 200840567 合冷卻使反應加熱至2 0 0 °C歷時2 5分鐘。使用正相層析將 反應混合物純化，獲得淺棕色固體。經LCMS分析顯示為 3-(3 -氣-4-異丙氧基苯基）-5-(4-氟苯基）-1，2，4 -崎二τι坐、2_ 氯-4-(5-(4-鼠苯基）-1，2，4-p号二峻-3-基）苯盼及4-氣苯甲酸 之35 :30:21混合物。使用正相層析將混合物第二次純化， 獲得5種溶離份。合併溶離份1、2及3且蒸發至乾獲得白色 固體之3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-5-(4-氟苯基）-i，2,4-吟二 唑（420毫克，14%) 10023683-145-P1。LCMS(表 1，方法a) Rt=2.85 min，m/z 333.10 (M-H)+ 〇 實例編號6 : 3-氣-4-(3-(3-氣-4·異丙氧基苯基）^2,4-噚二 唑_5_基）苄腈之製備
nh2 n，oh
於裝置有攪拌棒之250毫升RBF中注入2-氣-4-氰基苯曱 酸（3.0克’ 16.52毫莫耳）、無水DCM(80毫升）及DMF(0.064
耄升，〇·826毫莫耳）。接著緩慢添加草醯氣（8 26毫升， 16.52¾莫耳）（2 Μ於DCM之溶液）且使混合物在周圍溫度下 及氮氣中攪拌。添加草醯氣後，開始釋出氣體且懸浮固體 開始溶解。約2-3小時後，反應變成透明。真空濃縮混合 物。使所得粗製混合物溶於吡啶（5〇毫升）中。於其中添加 (Ζ)-3-氯-ν’-羥基-4-異丙氧基苯曱脒（1258克，55〇毫莫 耳）。使混合物在氮氣中加熱至約l〇〇t：歷時約16小時。使 2得混合物冷卻至周圍溫度。減壓移除吡啶，且使所得物 質研散於DCM及MeOH混合物（約1:1)中。使所得沉殿物在 127788.doc -133· 200840567 周圍溫度下靜置數分鐘，接著以過濾收集。以1 ·丨之 DCM/MeOH混合物洗滌，且接著直接以Me〇H洗滌並於真 空烘箱中乾燥約48小時，獲得褐色固體之夂氣_4_(3_(3_氯_ 4·異丙氧基苯基）-1，2,4-吟二唑·5_基）苄腈（1529克，4〇9毫 莫耳）。巾 NMR (400 ΜΗζ，Ζ)Μ5Ό) δ ppm 8.39 (d，/吐53 Hz，1H)，8·35 (d，>8·15 Hz，1H)，8·09 (dd，/=8·14, 1·53 Hz，1H)，8·05 (d，/=2·11 Hz，1H)，8.00 (dd，/=8.63，2·12
Hz，1H)，7.39 (d，>8·82 Hz，1H)，4.82 (sept，〇4 Hz， 1H)，1.35 (d，J=6.01 Hz，6H)。 實例編號7 : 2-(4-(3-(3-氣_4-異丙氧基苯基）_1，2,4j号二唑-5-基）苯基）丙烧-2-胺之製備
• 浮液經超音坡數分鐘，且接著在室溫下攪拌約90分鐘
在氮氣中將無水氣化鈽（111)(557克，22·6〇毫莫耳）及無 水四氫呋喃（20毫升）添加於無水2_頸圓底瓶中。使所得懸 π主 卜視秤約y ϋ分鐘。接 緩慢添加甲基鋰（14· 1 3毫 升，22.60¾莫耳約6〇分鐘且升溫至約後，使反應冷 卻至-5(TC，且滴加含4_(3-(3_氣_4_異丙氧基苯基，‘吟 二唑-5-基）苄腈（2.4克，7_〇6毫莫耳）之8毫升無水τΗρ，使 反應溫度維持在約_5(TC。使反應維持在巧〇χ：歷時丨小時， 接著使之升溫至周圍溫度隔夜。次日使反應冷卻至_5〇 °c，且藉添加21毫升之35% ΝΗ4〇ί^$止反應。使終止之反 127788.doc -134- 200840567 應升溫至室溫歷時兩天。混合物經Celite®過濾且以 DCM(4x60毫升）洗滌。收集濾液且接著以水洗滌，並以 MgSCU脫水。減壓移除溶劑且使粗製產物經Rp_ HPLC(A=50 mM乙酸銨，乙腈；30-70% B歷時30·0分鐘 (流速 21.0¾ 升/分鐘），21.2x250^；求 Thermo Hyper prep C18管柱，8 μπ^子）純化，獲得2-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基 苯基）-1，2,4-0号二峻-5-基）苯基）丙烧-2-胺之乙酸鹽（3〇9毫
克 ’ 10.1%)。LCMS(表 1 ’ 方法 a) Rt=2.61 min; ^ NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14-7.94 (m? 4H), 7.80 (d J=8.43 Hz，2H)，7.37 (d，J=8.81 Hz，1H)，4.80 (sept，J=6.04 Hz，1H)，1.85 (s，3H)，1.39 (s，6H)，1·36-1·31 (d，J=6.04
Hz，6H)。 實例編號8 : 3-(2·(4-(3-(3氣-4-異丙氧基苯基）β1，2,4_嘮二 唑-5-基）苯基）丙-2-基胺基）丙睃甲酯之製備
將2-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-σ号二tr坐_5_基）笨 基）丙烷-2-胺及乙酸（132毫克，〇·3〇6毫莫耳）添加於裝置有 授摔棒之5宅升微波樂瓶中。添加丙婦酸甲醋（$ 2 · $毫克。 0.611毫莫耳）及MeOH(3.0毫升），將藥瓶蓋住且使反應在 微波幅射（Biotage Optimizer，300 W)下加熱至約12〇。〇歷時 約90分鐘。約90分鐘後，添加另一份丙烯酸甲酯（52·6毫 克’ 〇·611毫莫耳）且使反應在約i2〇°c下再加熱60分鐘。使 127788.doc -135· 200840567 反應冷卻且減壓移除溶劑。使粗製物質經rP_Hplc(A=50 mM乙酸銨，B=乙腈；30-70% B歷時30.0分鐘（流速21.0毫 升 / 分鐘），21.2x250 mm Thermo Hyperprep C18 管柱，8μηι 粒子）純化，獲得3-(2-(4-(3-(3-氣·4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4-吟一峻-5-基）苯基）丙-2-基胺基）丙酸甲酯（83 5毫克， 59.7%)。LCMS(表 1，方法 a) Rt=2 78 min，w/z=458 29 (M=H)+ 〇 實例編號9 : 3-(2-(4-(3-(3-氣異丙氧基苯基号二 嗅-5-基）苯基）丙_2_基胺基）丙酸之製備
使3-(2-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-呤二唑-5-基） 苯基）丙-2·基胺基）丙酸曱酯（83毫克，〇181毫莫耳）溶於乙 醇（4毫升）中且添加NaOH(4毫升，8 〇〇毫莫耳）。使混合物 在室溫下及氮氣中攪拌。約2〇分鐘後，滴加乙酸中和反 應。接著使水性混合物冷凍並凍乾。於固體中添加DCm， 經過濾且以DCM洗滌。濃縮濾液且添加乙醚獲得稍混濁之 溶液。滴加1 N HC1之乙醚直到形成白色沉澱物為止。過 濾收集該物質，以乙醚洗滌且真空乾燥，獲得3_(2_(4_(3胃 (3_氯異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）苯基）丙-2-基胺 基）丙酸之鹽酸鹽（61·5毫克；70.6%)。LCMS(表1，方法a) Rt=1.98 min? m/z=444.29 (M=H)+; lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8·32 (d，J=8.57 Hz，2H)，8.12 (d，J=2.08 127788.doc -136- 200840567
Hz，1H)，8.03 (dd，J=8.64，2·10 Hz，1Η)，7·85 (d，J=8.59 Hz，2H)，7.25 (d，J=8.78 Hz，1H), 4.79 (sept，J=6.11 Hz， 1H)，2.95 (t，J=6.20 Hz，2H)，2.44 (t，J=6.17 Hz，2H)，1·84 (s，6H)，1·40 (d，j = 6 〇4 Hz，6H)。 實例編號10 : 3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-5-(lH-吲哚-4-基）-1，2,4_〃号二唑之製備
在氮氣中使含1H-吲哚-4-曱酸（3.88克，24.05毫莫耳）、 (3-二甲胺基-丙基 > 乙基-碳二醯亞胺鹽酸鹽（4·6ι克，24〇5 宅莫耳）及苯并三唑-1-醇水合物（3·68克，24.05毫莫耳）之 無水DMF(61.4毫升）混合物在周圍溫度下攪拌約1小時。於 反應混合物中添加含3-氣羥基-4-異丙氧基苯曱脒（5.〇 克’ 21.87¾莫耳）之DMF(11.51毫升）溶液。使混合物在約 140 C下攪拌約2小時。使混合物冷卻至周圍温度且倒入水 (1升）中。使產物分溶於乙酸乙酯及水相中。有機層以1 N HC1 (4x150 毫升）、1 N NaOH(2xl50 毫升）及水（2x300 毫升） 洗務，以MgS〇4脫水並過滤。減壓移除溶劑且使粗製產物 經Florisil，以庚烷/乙酸乙酯（2:1)溶離純化，獲得、（、氣― 4-異丙氧基本基）-5-(111-11弓丨11朵-4-基）-1，2,4*^号二峻（2.76克， 35.7°/。)。LCMS(表 1，方法b) Rt=2.69 min，m/z 354.17 (M+H)+。 實例編號11 : (4_(3·(3_氣-4_異丙氧基苯基 127788.doc -137· 200840567 基）苯基）甲醇之製備
於含4-(羥基曱基）苯曱酸（〇 220克，ι·443毫莫耳）之 DMF(1.640毫升）漿料中添加EDC(0.277克，1.443毫莫 耳），接著添加HOBT水合物（0.195克，1.443毫莫耳）。約 45分鐘後，添加含氣_N，-羥基-4-異丙氧基本甲脒 (0.300克，1.31毫莫耳）之DMF(1.640毫升）溶液且使反應混 合物加熱至約140°C歷時約2小時。冷卻至室溫後，真空濃 縮反應混合物且在矽膠上進行層析（以EtOAc/庚烷溶離）純 化，獲得灰白色固體之（4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）4,2,‘ 崎二唑-5-基）苯基）甲醇（0.336克，71%)。LCMS(表1，方法 c) Rt=2.80 min，m/z 345 (Μ+Η)+。 實例編號12 : 5-(4-(疊氮基曱基）苯基）-3-(3-氣_4_異丙氧基 苯基）_1，2,4·嘮二唑之製備
於含（4-(3-(3 -氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-口号二嗤-5-基）苯 基）曱醇（0.100克，0.290毫莫耳）之THF( 1.5毫升）溶液中添 加DBU(0.048毫升，〇·319毫莫耳），接著添加疊氮磷酸二 苯酯（0·069毫升，〇·319毫莫耳）。約15小時後，將反應混 合物倒入乙醚及飽和NaHC〇3中。分離有機層，以鹽水洗 127788.doc -138- 200840567 滌，經脫水（MgSCU)，真空濃縮且在矽膠上進行層析（以 EtOAc/庚烷溶離）純化，獲得5_(4气疊氮基曱基）苯基）_3_(3_ 氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑（〇〇66克，6〇%)之無色固
體。LCMS(表 1，方法 c) Rt=3.22 min，m/z 370 (M+H)+。 實例編號13.(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-吟二峻_ 5_基）苯基）曱胺之製備
於含5-(4-(疊氮基甲基）苯基）-3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑（〇·〇66克，0.178毫莫耳）之THF(3.40毫升）及水 (0.170毫升）溶液中添加聚合物支撐之三苯基膦（0.237克， 〇·711毫莫耳）。約2小時後，使反應混合物加熱至約60°C。
約1小時後，使反應混合物冷卻至室溫，經過濾，真空濃 縮且在矽膠上進行層析（以MeOH:DCM溶離）純化，獲得無 色固體之（4-(3-(3-氣-4·異丙氧基苯基号二唑-5-基） 苯基）曱胺（40毫克，64%)。 LCMS(表 1，方法 c) r尸ι·97 min，m/z 344 (M+H)+。 製備例編號1 : 3-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）·1，2,4-噚二唑-5-基）環戊酮
於含3-側氧基環戊烷甲酸（0.123克，〇·962毫莫耳）之 127788.doc -139- 200840567 DMF(1.0毫升）漿料中添加EDC((M84克，0·962毫莫耳）， 接著添加HOBt水合物（0.1 30克，0.962毫莫耳）。約1小時 後，添加含（Z)-3-氯-Ν’-羥基-4-異丙氧基苯甲肺（〇·2克， 0.875毫莫耳）之DMF(0.5毫升）溶液且使反應混合物加熱至 約140°C歷時約45分鐘。冷卻至室溫後，真空濃縮反應混 合物且在矽膠上進行層析（以Et0Ac/庚烷溶離）純化，獲得 黃色油之3-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑-5-基） 環戊酮（0.156 克，56%)。LCMS(表 1，方法 c) Rt=2.75 min， m/z 321 (Μ+Η)+ 〇 製備例編號2 : 3-(3-(3·(3·氯-4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4-噚二 嗤-5-基）環戊基胺基）丙酸
於含3-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-吟二唑-5-基）環 戊酮（0·178克，0.555毫莫耳）之MeOH(6.94毫升）及 DCE(6.94毫升）漿料中添加乙酸（〇·254毫升，4.44毫莫 耳），接著添加3-胺基丙酸（0.494克，5,55毫莫耳）。1小時 後，於反應混合物中添加氰基硼氫化鈉（0.017克，0.277毫 莫耳）。約1 5小時後，過慮反應混合物，以MeOH洗滌。真 空濃縮濾液且以RP HPLC純化，獲得3-(3-(3-(3-氯-4-異丙 氧基苯基）-1，2,4-崎二唑-5-基）環戊基胺基）丙酸。LCMS(表 1，方法 c) Rt=1.64 min，m/z 394 (M+H)+。 製備例編號3 : 4-(3-(3-(3-氣-4·異丙氧基苯基）-12,4-哼二 127788.doc -140· 200840567 唑-5-基）環戊基胺基）丁酸
N-0
i^>0 HO 使3-(3-(3-氯-4·異丙氧基苯基）_1，2,4_啰二唑-5-基）環戊
酮（0.078克，0.243毫莫耳）懸浮於MeOH(3.〇4毫升）及DCE
(3 ·04毫升）之混合物中。於該混合物中添加乙酸（〇· 1丨1毫 升，1.945毫莫耳）接著添加固體4-胺基丁酸（〇·251克， 2.432毫莫耳）。使溶液在室溫下攪拌〇·5-1小時。接著一次 添加氰基硼氫化鈉（7.46毫克，0.122毫莫耳）。使反應在室 溫下攪拌隔夜且經LCMS顯示反應已完全。濾除過量胺基 酸且真空濃縮濾液。使粗製油分溶於乙酸乙酯及鹽水中。 有機層經脫水（MgS04)及濃縮，獲得殘留物，該殘留物在 Prep HPLC 系統上使用含 3〇-1〇〇〇/0 ACN之 50 mM NH4OAc緩 衝液，以21毫升/分鐘純化，合併第12-14溶離份且真空濃 縮。使所得物質於MeOH中經超音波。過濾懸浮之沉澱 物’以MeOH洗滌且乾燥，獲得白色固體之4_(3_(3_(3_氯_ 4-異丙氧基苯基噚二唑-5-基）環戊基胺基）丁酸（u 毫克 ’ 0.025 毫莫耳）。LCMS(表 1，方法 c) Rt=1.72 min， m/z 408.22 (M-H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 8·06_7·94 (d，2H)，7.89-7.79 (dd，J=1.99，8·66 Hz，1H)， 7·14_7·06 (d，J = 8.68 HZ，1H)，4.78-4.65 (td，J=6.08，12.13 Hz，1H)，4·09·3·96 (dd，J=5.94，10.14 Hz，1H)，3.91-3.79 (m，1H)，3.38-3.24 (t，J=7.26 Hz，2H)，2.73-2.65 (dd， 127788.doc -141 - 200840567 J=4.81 11.44 Hz，2H)，2·65-2·56 (m，ΐΗ)，2·53-2·37 (m， 2H)，2·37-2·28 (m，1H)，2·28·2·22 (m，1H)，2.22-2.20 (s， 1H)，2.20-2.10 (m，2H)，[2·1〇_ι·96 (m，m) andl 48138 (d，J=6.05 Hz，6H) 〇 製備例編號4 · 4-((2,2·二甲基，夂二氧雜環戊_4_基）甲氧 基)苯甲酸（R)-苄酯
於250¾升圓底瓶中添加含三笨基膦（6·54克，24 92毫莫 耳）之THF(79毫升），獲得無色澄清溶液。以冰浴使該溶液 冷卻至0 C。攪拌15分鐘後，於5分鐘内滴加疊氮二甲酸二 異丙酯(5.11毫升，24.96毫莫耳)(橘色液體）。反應混合物 於該過程中轉變成灰白色懸浮液。使反應混合物在〇。〇下 攪拌30分鐘。接著於該混合物中添加含4_羥基苯甲酸苄酯 (5.69克，24.92毫莫耳）及^)_(2,2_二甲基_1，3_二氧雜環戊-4-基）甲醇（3.00毫升，23·73毫莫耳）之THF(39 5毫升）無色 溶液’使溫度維持在低於〇°c。溶液變成透明淡黃色。使 /谷液在0 C下攪拌2小時，接著緩慢升溫至周圍溫度且擾拌 隔一週末。真空濃縮反應混合物，獲得粗製黃色油（約27 克）。使粗製油溶於乙_中。接著添加庚烧。使所得沉殺 物經超音波並過濾。濃縮濾液且經Anai〇gix系統純化，使 用RediSep RS 120 g管柱，以0-20% EtOAc/庚烷之梯度在 127788.doc -142- 200840567 50¾升/分鐘下歷時1〇分鐘，接著維持在2〇Q/。乙酸乙酯下2〇 分鐘。合併含產物之溶離份且濃縮，獲得白色固體之‘ ((2,2-二曱基-1，3-二氧雜環戊基）曱氧基）苯曱酸苄酯 (6·17克，23·73毫莫耳）。LCMS(表 1，方法c) Rt=2.89 min， m/z 343.20 (M+H)+ 〇 製備例編號5 : (R)-4_((2,2-二甲基_i，3_二氧雜環戊_4_基）甲 氧基）苯甲酸
於500毫升高壓瓶中饋入鈀/碳（0·300克，0 282毫莫耳）， 接著添加MeOH(200毫升），接著添加4-((2,2-二甲基-ΐ，3-二 氧雜環戊-4-基）曱氧基）苯甲酸（R)_苄酯（6·17克，i8〇2毫莫 耳）。使所得懸浮液在氫氣（35 psi)及周圍壓力下搖晃2小 時。使混合物經Celite®過濾且濃縮無色濾液，獲得白色固 體之（R)-4-((2,2-二甲基-1，3-二氧雜環戊-4-基）曱氧基）苯甲 酸（4.45克，17.64毫莫耳）。LCMS(表1，方法c) R产2 15 min，w/z 253.14 (M+H)+ 〇 製備例編號6 : (R)-3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-5-(4_((2,2_二 甲基·1，3-二氧雜環戊-4-基）甲氧基）_ι，2,4·噚二唑 127788.doc -143 - 200840567
於含（R)-4-((2,2_二甲基_;ι，3_二氧雜環戊-4_基）甲氧基）苯 甲酸（0.303克，1.203毫莫耳）之DMF(1.367毫升）漿料中添 加EDC(0.23 1克，1.203毫莫耳），接著添加H〇BT水合物 (0.163克，1.203 ¾莫耳）。約ι·5小時後，添加含（2)_3_氣_ Ν’-經基-4·異丙氧基苯甲脉（0.250克，ΐ·〇9毫莫耳）之 DMF(1 · 3 67宅升）溶液。使反應混合物加熱至14〇歷時約2 小時。冷卻至室溫後，真空濃縮反應混合物且在矽膠上進 行層析（以EtOAc/庚烷溶離）純化，獲得無色固體之（R)_3_ (3 -氣-4-異丙氧基本基）-5-(4-((2，2-二甲基_1，3-二氧雜環戊_ 4-基）曱氧基）-1，2,4-口号二唑（〇·339 克，70%)。LCMS(表 1， 方法 c) Rt=3.36 min，m/z 445 (Μ+Η)+。 實例編號14 · (S)-3-(4-(3-(3·氣-4-異丙氧基苯基）4,2,4·崎 二唑-5 ·基)苯氧基）丙烷_ i，2 -二醇之製備
於S (R)-3-(3-氣-4-異丙氧基笨基）-5-(4-((2 2- -甲基· 1，3_二氧雜環戊-4-基）曱氧基）-1，2,4-吟二唑（〇 339克， 〇_762毫莫耳）之thF(15.24毫升）溶液中添加1 N HC1溶液 (1·524毫升，毫莫耳）。48小時後，添加額外之！ n 127788.doc -144 - 200840567 HCl (2.286毫升，2·286毫莫耳）且使反應混合物加熱至7〇。〇 歷時2小時。冷卻至周圍溫度後，添加丨N Na〇H溶液（381 毫升，3.81毫莫耳）且真空濃縮反應混合物。所得固體以大 ϊ水洗條且真空乾燥，獲得無色固體之（§)-3_(4_(3_(3_氣_ 4-異丙氧基苯基）4,2,4-呤二唑基）苯氧基）丙烷二醇 (0.294克，94%)。LCMS(表 i，方法c)Rt=2.73 min，_4〇5 (M+H)+ 〇 實例編號15:4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）_1，2,4_，号二嗤-5-基）苯磺醯胺之製備
於含4-胺磺醯基苯甲酸（1.452克，7.22毫莫耳）之DMF (8.20毫升）漿料中添加EDC(1.383克，7.22毫莫耳）接著添 加HOBT水合物（0.975克，7.22毫莫耳）。約30分鐘後，添 加含（Z)-3-氣-N，-羥基-4-異丙氧基苯甲脒之DMF(8.2毫升） 溶液。使反應混合物加熱至約140°C歷時約2小時。冷卻至 室溫後，真空濃縮反應混合物且在矽膠上進行層析（以 EtOAc/庚烷溶離）純化，獲得無色固體之4-(3-(3-氣-4-異丙 氧基苯基）-1，2,4-号二峻-5-基）苯續醯胺（1.28克，50%)。 LCMS(表 1，方法 c) Rt=2.74 min，m/z 392 (M-Η)· 〇 實例編號16 : 3，3,- (4-(3-(3 -氣-4-異丙氧基苯基）-1，2，4-崎二 峻-5·基）苯基確醯基氮二基（azanediyl))二丙酸第三丁酯及 127788.doc -145- 200840567 3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4·〃号二嗤-5-基）苯基確 醯胺基)丙酸第三丁酯之製備
於含4-(3-(3 -氯-4 -異丙氧基苯基）-1，2,4·号二。坐-5-基）苯石黃 醯胺（0.500克，1.270毫莫耳）之DMF(3.17毫升）溶液中添加 NaH(0.0 5 6克’ 1 · 3 9 6宅莫耳）。約1 〇分鐘後，添加3 -臭丙酸 第三丁酯（0.233毫升，1.396毫莫耳）且使反應混合物加熱 至約6(TC。約48小時後，使反應混合物冷卻至室溫且在石夕 膠上進行層析（以EtOAc/庚烧溶離）純化，獲得無色固體之 3,3f-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-，号二哇-5-基）苯基 磺醯基氮二基）二丙酸第三丁酯（0.24克，29%)。LCMS(表 1，方法 c) Rt=3.43 min，m/z 667 (M+NH4)+ 〇 此夕卜，獲得無 色固體之3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基笨基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）苯基磺醯胺基）丙酸第三丁酯（0.28克，42%)。LCMS(表 1，方法c) Rt=3.13 min，m/z 521 (M-Η)· 〇 實例編號17 : 3-(4-(3·(3-氯-4-異丙氣基苯基）-l，2,4-吟二 唑-5-基）苯基磺醯胺基）丙酸之製備
於含3-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-吟二唑-5·基） 苯基磺醯胺基）丙酸第三丁酯（0·28克，0.536毫莫耳）之二氯 甲烷（6,0毫升）溶液中添加TFA(2.0毫升，26·0毫莫耳）。約3 127788.doc -146- 200840567 小時後’真空濃縮反應混合物且以乙醚使所得固體研散， 經過濾且乾燥，獲得無色固體之3_(4_(3_(3_氣-4-異丙氧基 苯基）-1，2,4_噚二唑-5-基）苯基磺醯胺基）丙酸（〇176克， 70%)。LCMS(表 1，方法c) Rt=2.54 — 466 (M+H)+。 實例編號18 ·· 2,2’-(4-(3-(3ϋ異丙氧基苯基}-1，2,4•嘮二 嗤·5·基）苯基確酿基氮二基）二乙酸之製備
將TFA(1.0毫升，12.98毫莫耳）添加於含2,2，_(4_(3_(3备 4-異丙氧基苯基）-1，2,4-吟二唑-5«基）苯基磺醯基氮二基）二 乙酸第三丁醋（0·106克，〇.17〇毫莫耳）之二氯甲烷及 TFA(3.1 9¾升）混合物中。使混合物在周圍溫度下攪拌2小 牯且接著真空》辰縮。所得殘留物以二乙醚研散，經過濾且 乾燥，獲得白色固體之2,2，_(4-(3-(3_氯_4-異丙氧基苯基）_ I2,4-。号二唑基）笨基磺醯基氮二基）二乙酸（63毫克， 〇·122毫莫耳）之白色固體。LCMS(表1，方法c) Rt=1料 min，m/z 508.38 (Μ·Η)· 〇 實例編號19 : 2,2，-(ΜΜ3-氣-4-異丙氧基苯基Μ，2,4_呤二 嗤-5-基）苯基續醯基氮二基）二己酸第三丁醋及2(4七| 氣-4-異丙氧基苯基）el，2,4，二唑_5基）苯基磺醯基）乙酸 第三丁酯之製備 127788.doc -147- 200840567
在A中將粉末狀K2C〇3(〇 19〇克，ι374毫莫耳）滴加於含 4_(3-(3-氣異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苯確酿胺 (〇·492克’ 1.249毫莫耳）之無水乙腈（6·25毫升）授拌混合物 中。接著添加2-溴乙酸第三丁酯（0.203毫升，1.374毫莫耳） 且使混合物加熱至8(TC歷時3小時。真空濃縮反應混合物 (懸浮液）且使所得物質研散於DCM中並過濾。濃縮濾液且 經 Analogix系統，使用 RediSep rS 40g管柱，以 0_4〇% EtOAc/庚院之梯度在3〇毫升/分鐘下歷時4〇分鐘直接純 化。合併含產物之溶離份且濃縮。獲得黏性白色固體之 2，2 -(4-(3-(3-氯-4 -異丙氧基苯基）-1，2H二吐-5-基）笨基 石兴&&基氮一基）二乙酸第三丁酷（249毫克，0.400毫莫耳）。 LCMS(表 1，方法c) Rt=3.i7 min，m/z 639 (M+NH4)+，及白 色固體之2-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-i，2,4-嘮二唑_5-基）苯基磺醯基）乙酸第三丁酯（121毫克，〇·238毫莫耳）。 LCMS(表 1 ’ 方法c) Rt=2.81 min，m/z 508 (Μ+Η)+ 〇 實例編號20 ·· 2-(4-(3-(3-氣·4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4-吟二 唑-5-基）苯基磺醯胺基）乙酸之製備
在乂中將TFA(2.0毫升，26.0毫莫耳）滴加於含2-(4-(3-(3一 氯-4-異丙氧基苯基）·1，2,4-吟二唑-5-基）苯基磺醯胺基）乙 127788.doc -148- 200840567 酸第三丁酯（0·121克，0.238毫莫耳）tDCM(5〇毫升）攪拌 混合物中。使混合物在周圍溫度下攪拌3小時，接著真空 濃縮。所得固體以乙醚研散，經過濾且乾燥，獲得白色固 體之2-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基卜丨，2,4-喝二唑巧_基）苯 基磺酸胺基）乙酸（46毫克，〇·ΐ〇2毫莫耳）。LCMS(表1，方 法 c) Rt=2.14 min，m/z 450.34 (M-Η)-。 實例編號21 : 2-(5-(3-(3-氣_4·異丙氧基苯基}-1，2,4_号二 唑基）-3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-基）乙酸第三丁酯之製備
〇 於含3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-5-(1，2,3,4-四氫異喹啉巧-基）-1，2,4-口号二吐（0.0726 克，0.196毫莫耳）之 DMF(1.963 毫 升）溶液中添加K2C03(0.054克，0·393毫莫耳），接著添加 溴乙酸第三丁酯（0.030毫升，0.206毫莫耳）。約48小時 後，過慮反應混合物，經真空濃縮且進行層析純化，獲得 無色油之2-(5-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）乙酸第三丁酯，該油於靜置 後固化。LCMS(表 1，方法 c) Rt=3.41 min，m/z 486 (M+H)+。 實例編號22 : 5-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-噚二唑-5-基）-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯之製備 127788.doc -149- 200840567
於含2-(第三丁氧基羰基）-：i，2,3,4-四氫異喹啉-5-甲酸 (0.380克，1·371毫莫耳）之DMF(1662毫升）漿料中添加 EDC(0.263克，1.371毫莫耳）接著添加HOBT鹽酸鹽。約}
小時後，添加含〇3_氣->^’-羥基-4-異丙氧基苯甲脒（0.285 克，1.246毫莫耳）之DMF(〇.83l毫升）溶液，且使反應混合 物加熱至140°C歷時約1小時。真空濃縮反應混合物且在矽 膠上進行層析純化，獲得5-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-’一嗤-5-基）-3,4_二氫異喧琳_2(ih)_甲酸第三丁酯 (0.403 克 ’ 69%)之無色油。LCMS(表 1，方法 c) Rt=3.43 min，m/z 471 (M+H)+。 實例編號23 : 3_(3-氣·4-異丙氧基苯基卜5_(i，2,3,4-四氫異 嗟琳基）-1，2,4-吟二嗤之製備
於含5-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基^，厶‘崎二唑-5-基）_ 3,4_二氩異喹啉-2(1H)-曱酸第三丁酯（〇4〇3克，〇·858毫莫 耳）之二气烧（17.15毫升）溶液中添加含4 ν HC1之二哼烷溶 、夜（3 · 86毛升’ 1 5 ·44宅莫耳）。約1 5小時後，過濾、反應混合 物。使所得固體分溶於EtOAc及飽和NaHC〇d。分離有機 127788.doc -150- 200840567 層，經脫水（MgS04)、過濾且真空濃縮，獲得無色固體之 3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-5-(1，2,3,4-四氫異喹啉-5-基）· 1，2,4-噚二唑（0.230 克，73%)。LCMS(表 1，方法c) Rt=2.00 min，w/z 372 (M+H)+。 實例編號24 : 2·(5-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4·噚二 嗤_5_基）_3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-基）乙酸之製備
於含2-(5-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）4,2,4-吟二唑-5-基）· 3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）乙酸第三丁酯（〇1319克，〇·273 t莫耳）之二氯甲烷（10毫升）溶液中添加三異丙基矽烷 (0·056笔升，0.273宅莫耳），接著添加TFA(2毫升）。約15
小柃後，真空》辰縮反應混合物。所得固體以乙醚研散，經 過濾及乾燥，獲得灰白色固體之2_(5_(3_(3-氯_4_異丙氧基 苯基一唑-5-基）-3,4-二氫異喹啉_2(1Η>基）乙酸 (0.138克，93%)。LCMS(表 1，方法c) Rt=2 〇〇 _，428 (M+H)+ 〇 實例編號25 ·· 3·(5_(3·(3_氣_4·異丙氧基苯基崎二 峻_5_基）-3,4-二氫異啥琳·2(1Η)•基）丙酸第三丁酯之製備
127788.doc -151 - 200840567 於έ 3_(3-氯-4 -異丙氧基苯基）-5·(1，2,3,4-四氫異啥琳j 基）-l，2,4-今二嗤（0·1088克，〇·294毫莫耳）之叫^(2 94毫 升）（簡單加熱至4CTC使之完全溶解）中添加K2c〇3(〇e()81 克’ 0.588毫莫耳）及3-溴丙酸第三丁酯（〇.〇46毫升，〇 276 毫莫耳）且使混合物在周圍溫度下攪拌2小時。添加額外之 3-溴丙酸第三丁酯（0·053毫升，〇·315毫莫耳）且使反應在 60 C下攪拌隔一週末。添加額外之％溴丙酸第三丁酯 (0.053毫升，〇·315毫莫耳）且使反應混合物在6〇〇c下加熱隔 籲 夜。添加額外之Κπ〇3(0·041克，0.294毫莫耳），接著添加 3-溴丙酸第三丁酯（0·053毫升，0·315毫莫耳）。使反應在 60°C下加熱隔夜。反應混合物經過慮且真空濃縮濾液，獲 得約179毫克之粗製黃色油。使該粗製殘留物經Anal〇gix 系統，使用RediSep RS 12 g管柱，以0-45% EtOAc/庚烧之 梯度在15毫升/分鐘下歷時35分鐘純化。合併第23_28溶離 份並經濃縮，獲得淡黃色油之3-(5-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯 基）-1，2,4^号二唑_5_基）_3,4_二氫異喹啉基）丙酸第三 ⑩ 丁酯（91毫克，0.183毫莫耳）。LCMS(表1，方法c) Rt=3.39 min，m/z 500·72 (M+H)+。 實例編號26 : 3-(5-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-嘮二 吐基）·3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）丙酸，TFA鹽之製備
127788.doc -152- 200840567 於含3-(5-(3-(3-氯-4_異丙氧基苯基}-1，2，‘哼二唑·5_基> 3,4-一氫異喹啉-2(1H)-基）丙酸第三丁酯（〇〇91克，〇183亳 莫耳）之二氣曱烷（6·0毫升）中添加TFA(1.5毫升）且使混合物 在周圍溫度下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物，且使所得 粗製產物洛於小i DCM中。添加乙_直到沉殿出固體為 止。過濾混合物，以乙醚洗滌且乾燥，獲得淡黃色固體之 3-(5-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基卜^，‘嘮二唑乃_基）_3,4•二 氫異喹啉-2(1H)-基）丙酸，TFA鹽（74·7毫克，〇134毫莫 耳）[CMS(表 1 ，方法 c) 〇4 min， m/z 442.25 (M+H)+。4 NMR (4⑽ MHz，DMSO) δ ppm 8.18-8,11 (dd， J=2.07 6.76 Hz5 1H)? 8.11-8.06 (d, J=2.01 Hz? 1H), 8.06-7.99 (J=2.02? 8.64 Hz, 1H)5 7.61-7.53 (J=6.58, 6,58 Hz， 1Η)，7·45-7·37(】=8·8Ηζ，1Η)，4·90-4·78(ιη，1Η)，4·65-4.46 (s，2H)，3·71-3·51 (s，3H)，3.51-3.38 (J=6.87, 6·87 Hz， 3Η)，2·91-2·81 (t，J = 7.32，7·32 Hz，2H)及 1.39-1.33 (d， 6H)。 製備例編號7· 4 -異丙氧基_3_(三氟甲基）节猜
在氮氣中使含4-羥基-3-(三氟甲基）苄腈（5·89克，31·5毫 莫耳）及二笨基膦（13.21克，50.4毫莫耳）之無水THF(200毫 升）混合物在周圍溫度下攪拌5分鐘，於溶液中添加dbad (11.60克，50.4¾莫耳），攪拌5分鐘後，添加2•丙醇（3〇3 127788.doc -153- 200840567 毫升，39·3毫莫耳）。使混合物在周圍溫度下攪拌72小時。 減壓移除溶劑。所得油以〇-60°C石油/醚（2〇〇毫升）研散， 系二過/慮移除乳化膦且使粗製產物經石夕膠以庚烧/乙酸乙酉旨 (4:1)溶離進一步純化。使單離之油溶於二氯甲烷（2〇〇毫 升）中且在周圍溫度下與TFA(4.85毫升，63·〇毫莫耳）授掉 90分鐘。以2·5 N Na〇H(30毫升）使溶液鹼化且使產物分溶 於DCM及鹼性水溶液相中，獲得粗製之4_異丙氧基_3 •(三 氟曱基）苄腈（6.56毫克，91%)。LCMS(表1，方法a)
Rt=2.32 min，1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.85(d，1H)， 7.75(dd，1H)，7·06 (d，1H)，4.73 (m，1H)，1.41 (dd，6H)。 製備例編號8 : (Z)-Ν’-幾基-4-異丙氧基- 3-(三氟甲基）苯 曱脒
在氮氣中，使4-異丙氧基-3-(三氟甲基）苄腈（6·5克， 28.4¾莫耳）及50 %經基胺水溶液（5·21毫升，85毫莫耳）之 EtOH(20.0毫升）在60°C下加熱18小時。真空移除溶劑且使 殘留物與MeOH共沸。使殘留固體藉由自乙酸乙酯/3〇_6〇 〇C石油/醚混合物（1:2)沉澱純化，獲得（z)-n，-羥基-4-異丙 氧基-3-(三氟曱基）苯甲脒（2.51克，33.8%)。LCMS(表1， 方法 b) Rt=1.89 min，m/z 263.13 (M+H)+。 製備例編號9 ·· (S)-3-氣-4-(四氫呋喃-3-基氧基）苄腈 127788.doc -154- 200840567
在氮氣中，使含3-氯-4-羥基苄腈（8·7〇克，56·7毫莫耳） 及一笨基膦（23.77克，91毫莫耳）之無水THF(218毫升）混合 物在周圍溫度下攪拌5分鐘。於溶液中添加DBAD(20.87 克 I莫耳）’擾拌5分鐘後，添加含（S)-(+)-3-經基四氫 夫南（3.87¾升，56.7毫莫耳）之THF(1〇毫升）。使混合物在 • ㊄圍溫度下攪拌24小時，減壓移除溶劑。使殘留物溶於二 氯甲烷（200毫升）中且與TFA(2182毫升，283毫莫耳）攪 拌。以氫氧化鈉水溶液使溶液鹼化且使產物分溶於DcM及 鹼性水溶液相中。DCM以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓移除 溶劑，獲得油狀物。使該油與〇 —6〇r石油/醚（2〇〇毫升）攪 伴，經冷卻且過慮。減壓移除溶劑，獲得粗製〇3_氯_4_ (四氫呋喃-3-基氧基）苄腈（ιι·2克）。Rt 2 〇6 min，m/z 378 2 (M+H)+。 馨 製備例編號W · (S，Z)-3 -氣_N’_經基_4_(四氫咬味基氧 基）苯甲脒
在氮氣中，使（S)-3-氣-4-(四氫吱喃基氧基)苄腈（ιι·2 克’ 5 0 · 1毫莫耳）及50%經基胺水溶液（3 3 1克，5 0· 1毫莫 耳）之EtOH(150.0毫升）在6(TC下攪拌18小時。真空移除溶 127788.doc -155- 200840567 劑且使殘留物與MeOH共沸。使殘留固體自乙酸乙酯/30-60 C石油/鱗混合物（1:2)沉殿純化’獲得（S，Z)-3 -氣-N’ -輕 基四氫呋喃-3-基氧基）苯甲脒（5.3克）。LCMS(表1，方 法 b) Rt=l,52 min，m/z 257.09 (M+H)+。 製備例編號11 : 4_嗎啉基_3-(三氟甲基）苄腈
於含4-氟-3-(三氟甲基）苄腈（15克，79毫莫耳）之二甲基 亞砜（160毫升）溶液中添加嗎啉（丨3.8毫升，159毫莫耳）及 碳酸鉀（16.4克，119毫莫耳）。使混合物在約9〇°C加熱18小 時。使混合物冷卻至周圍溫度且過濾移除固體。使濾液分 溶於乙酸乙_(1·8升）及水（ι·5升）中。有機層以水（ι·〇升）及 鹽水（1.0升）洗滌且以無水硫酸鎂脫水。真空移除溶劑，獲 得4-嗎琳基-3-(三氟曱基）苄腈（17·25克，85〇/〇)。NMR (DMSO-4 400 MHz) δ 8.18 (d，J=2.05 Ηζ，1Η)，8.09 (dd， J=8.51，2·06 Hz, 1H)，7·6〇 (d，J=8.52 Hz，1H)，3.69-3.75 (m，4H)，2.97-3.04 (m，4H)。 製備例編號12 : N，_羥基·4_嗎啉基_3气三氟甲基）苯甲脒
於含4-嗎啉基-3-(三氟甲基）苄腈（17·3克，67·3毫莫耳）之 127788.doc * 156 - 200840567 乙醇（400毫升）溶液中滴加50%羥基胺水溶液（4.9毫升， 74.1毫莫耳）。使混合物在約65°C下加熱24小時。使混合物 冷卻至周圍溫度且過濾移除固體。使濾液分溶於乙酸乙酯 (1.8升）及水（1.5升）中。有機層以水（1·〇升）及鹽水（ι·〇升）洗 滌且以無水硫酸鎂脫水。真空移除溶劑，獲得N，-羥基-4-嗎琳基- 3-(三氟甲基）苄腈（18.6克，91%)之順式/反式異構 物之混合物。LCMS(表 1，方法b) Rt=1.85 min，m/z 290.15 (M+H)+; ln NMR (DMSO-i/6, 400 MHz) 9.75 (s? 1H), 8.09-8.16(m，lH)，7.89-7.96 (m，lH)，7.52-7.58 (m，lH)，3.66-3.72 (m，4H)，2.83-2.93 (m，4H)。 製備例編號13 : 5_甲氧基二氫-2H-吡嗪-1-甲酸节酯
使含3-側氧基哌嗪-1-曱酸苄酯（2.50克，10.67毫莫耳）之 CH2C12(100毫升）溶液冷卻至〇°c，且以Na2CO3(23.0克， 217¾莫耳）處理10分鐘。一次添加純的三甲基氧鑌四氟删 酸鹽（5.50克，37·2毫莫耳），接著使反應升溫至室溫歷時6 小時。將反應倒入水（100毫升）中且分層。水層以50毫升 CHWl2再萃取並以鹽水（1〇〇毫升）洗滌合併之有機層。有機 層以硫酸鈉脫水，經過濾及濃縮，獲得5_甲氧基_3,6_二 氫-2H-吡嗪-1-甲酸苄酯（2.51克，95%)之油。LCMS(表1， 方法 a) Rt=3.00 min，m/z 249.24 (M+H)+，； 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.36 (m，5H)，5·16 (s，2H)，3·96 (s，2H)， 127788.doc -157- 200840567 3.68(S，3H)，3.54(s，2H)，3.47(m，2H)。 -a]吡嗪 製備例編號14 : 甲基·5,6·二氫-8H·咪唾并Q 2 甲酸苄酯 1’
在『:下於含3_甲氧基'…二氫吼嗪_丄叫甲酸酯(4輔 關^宅莫，kMe〇H(2〇〇毫升）溶液中添加块丙基胺 ,、 〇 90 I莫耳）。使混合物回流加熱5小時，接著冷 部至至溫且濃縮。使殘留物溶於} N Hci〇⑻毫升）中且以 3x75笔升乙酸乙酯洗滌。水溶液以固體中和並以 2x100毫升乙酸乙酯萃取。合併之萃取液以1〇〇毫升飽和 NaCl溶液洗滌，經過濾且濃縮。以乙醚使殘留物研散，經 過濾且減壓乾燥，獲得灰白色固體之3-甲基_5，卜二氫_811_ 咪嗤并[l，2-a]吡嗪-7·甲酸苄酯（2.91克，60%)。LCMS(表 1，方法a) Rt=3.07 min，m/z 272.11 (M+H)+_; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7·30 (m，5H)，6.58 (q，1H)，5·13 (s，2H)， 4·55 (s，broad, 2H)，3·84 (s，4H)，2·10 (s，3H)。 製備例編號l5 ·· 蛾甲基·5,6-二氫-8H-咪嗤并丨l，2-a]nb 嗪-7-甲酸苄酯
127788.doc -158- 200840567 於含3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1，2-糾吼嗪_7(811)-甲酸苄酯 (1·085克’ 4.00毫莫耳^之匕^二氯乙烷（60毫升）溶液中添加 NIS(4.50克，20.00毫莫耳）並使反應回流加熱一小時。使 反應冷卻至室溫且倒入100毫升飽和之5%硫代硫酸鈉溶液 中。使層分離且以1，2-二氯乙烷（40毫升）再萃取水層。合 併之有機層以水（100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且 濃縮。藉以3x50毫升之乙醚研散自殘留物萃取產物。過濾 萃取液且濃縮，獲得淺黃色油之2-碘-3-曱基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯（1·42克，89%)。LCMS(表 1，方法a) Rt=3.32 min，m/z 398,59 (M+H)+-; !H NMR (400 MHz，CHC13) δ 7.35 (m，5H)，5.13 (s，2H)，4·56 (s，寬峰， 2H)，4·38 (t，2H)，3.82 (s，寬峰，2H)，2·09 (s，3H)。 製備例編號l6 : 3_甲基·5,6_二氫-8H_咪峻并[l，2-a]吼嗓-2,7-二甲酸7-苄酯
使含2-碘-3-甲基-5,6-二氫咪唑并[i，2-a]吡嗪-7(8H)-曱酸 苄酯（900毫克，2.266毫莫耳）之無水THF(25毫升）溶液冷卻 至〇°C，且在使反應溫度維持在低於2.5°C之速率添加溴化 乙基鎂（1.888毫升，5.66毫莫耳）。使反應在氮氣中及〇。〇下 攪拌1 5分鐘’接著以二氧化碳氣流終止反應。使反應濃縮 成固體且添加乙酸（0.60毫升，10.48毫莫耳）及乙酸乙酯（50 127788.doc -159- 200840567 毫升），且使懸浮液在室溫下劇烈攪拌1 5分鐘。過濾所得 固體且以額外1 5毫升乙酸乙酯洗滌。使殘留物溶於1 〇毫升 水中，加入2 N HC1使之成為pH 4，接著以1 〇毫升乙醚洗 滌2次，再以4x20毫升CH2C12萃取。以硫酸鈉使合併之有 機萃取液乾燥，經過濾且減壓乾燥，獲得發泡體之3 -甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，24]吼嗪-2,7-二甲酸7-苄酯（374毫 克 ’ 52%)。LCMS(表 1，方法a) Rt=2.28 min，m/z 316.10 (M+H)+'，NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.35 (m，5H)， 5·11 (s，2H)，4.56 (s，寬峰，2H)，3.88 (m，2H)，3.83 (s，寬 峰，2H)，2·36 (s，3H)。 實例編號27 : 2_【3-(3-氯-4-異丙氧基-苯基）_丨1，2,4】崎二唑- S-基卜3_甲基_5,6-二氫-8H-咪唑并[l，2-a】吡嗪_7_甲酸苄酯 之製備
於各7 (十基氧基戴基）_3 -甲基- 5,6,7,8-四氫咪〇坐并[l，2-a]吡嗪-2-曱酸（37〇毫克，^73毫莫耳）之dcm(i〇毫升）溶 液中添加草醯氣（2〇54毫升，23·47毫莫耳）及〇^^(5微 升）。使反應攪拌一小時且濃縮。添加含（Ε)_3_氯羥基_ 4-異丙氧基笨甲脒（268毫克，hl73毫莫耳）之咄啶（ι〇•⑽毫 升）溶液且使反應在室溫下攪拌3〇分鐘。反應以乙醯氯 127788.doc 200840567
(0·092毫升，1,291毫莫耳）處理且接著在115°C下及氮氣中 加熱4小時。使反應冷卻，經濃縮且分溶於飽和Na2C03及 二氣曱烷中。有機層以水洗滌，經脫水（硫酸鈉）、過濾且 減壓濃縮。使殘留物在矽膠上使用8〇:2〇/二氣甲烷：乙酸乙 酉旨作為溶離液純化，獲得灰白色固體之2^3-(3_氯_4_異丙 氧基-苯基）-[1，2,4]崎二唑-5-基]-3-曱基-5,6-二氫-8H-咪唑 并[l，2-a]。比嗪-7-曱酸苄酯（173毫克，29%)。LCMS(表1， 方法 a) Rt=4.34 min，m/z 508.24 (M+H)+-;】H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7·98 (d，1H)，7·93 (d，d，1H)，7.35 (m， 6H)，5.12 (s，2H)，4·78 (m，1H)，4.66 (s，寬峰，2H)，3.99 (m，2H)，3·88 (s，寬峰，2H)，2·57 (s，3H)，1.31 (d，6H)。 實例編號28 : 2-[3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-【i，2,4】，号二唑-基卜3_甲基·5,6,7,8·四氫_咪唑并p，2”】吡嗪之製備
使於含三異丙基矽烷（〇〇65毫升，〇·315毫莫耳）之乙酸 溶液（2.00毫升）中之含2办（3备4·異丙氧基苯基η，2,4』号 二唾-5-基>3-曱基_5,6-二氫咪唑并[❻小比嗪_7(8η)甲酸 苄酯（160毫克，0.315毫莫耳）之33% HBr<溶液在室溫下 及鼠氣中擾拌10分鐘。、添加乙絶(2〇毫升）使產物沉澱。過 濾所得固體’以飽和錢氫鈉溶液（1()毫升）洗滌且以二氯 甲烧（2x10毛升）萃取。合冑之有機層以硫酸鈉脫水，經過 濾、濃縮成固體且減壓乾燥，獲得灰白色固體之2-[3_(3_ 127788.doc -161 - 200840567 氣-4-異丙氧基苯基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基>3-甲基-5,6,7,8-四 氫-咪嗤并[l，2-a]吡嗪（113毫克，96%)。LCMS(表1，方法 a) Rt=3.14 min5 m/z 374.24 (M+H)+'; lU NMR (400 MHz? DMSO_d6) δ 8.01 (d，1H)，7.97 (d，d，1H)，7·36 (d，1H)，4.81 (m，1H)，4.66 (s，2H)，3.90 (s，2H)，3.87 (t，2H)，3·12 (t， 2H)，2.60 (s，3H)，1.34 (d，6H)。 實例編號29 : l-{2-[3-(3-氣-4-異丙氧基_苯基）-[i，2,4]噚二 唑-5-基]-3-甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪-7-基卜乙 酮之製備
在室溫下於含2-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-3-甲基-5,6,7,8-四氫咪嗤并[l，2-a]吡嗪（32毫克，0.105毫莫耳）之二氣曱烷 (2.0¾升）溶液中添加乙醢氣（7·5〇微升，〇1〇5毫莫耳）。使 混合物在室溫下攪拌4小時且濃縮。使殘留物經逆相hplc 純化，獲得灰白色固體之氣-4-異丙氧基-苯基）_ [1，2,4]嘮二唑-5-基]-3 -甲基-5,6-二氫- 8H-咪唑并[l，2-a]吡 嗓-7_基}-乙_ (31毫克，86%)。[CMS(表1，方法a) Rt=3.46 min, m/z 416.20(M+H)+; lH NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 8.02 (d，1H)，8.97 (d，d，1H)，7.37 (d，1H)，4,81 (m，2H)，4.70 (s，2H)，3·90 (s，2H)，4.07 (tOm，1H)，3.95 (m，3H)，2·62 (s，3H)，2.14 (m，3H)，1.34 (d，6H)。 實例編號30 : {2-[3-(3-氣·4-異丙氧基-苯基）-[l，2,4]，号二唑- 127788.doc •162- 200840567 5_基l·3-甲基-S，6-二氫咪唑并丨l，2-a]吡嗪-7-基卜乙酸 第三丁酯之製備
在室溫下於含3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-5-(3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，2-&]吡嗪-2_基）-1，2,4-4二唑（50.0毫 克’ 〇·134毫莫耳）2DMf(i〇毫升）溶液中，添加碳酸鈉 (28.4宅克’ 0.267毫莫耳）及溴乙酸第三丁酯（〇·〇2ΐ毫升， 0· 140宅莫耳）。反應持續隔夜。反應經過濾且濃縮。使殘 留物溶於乙酸乙酯（1〇毫升）中，以鹽水〇〇毫升）洗滌，以 硫酸納脫水，經過濾且濃縮，獲得灰白色發泡體之{2_[3_ (3-氯-4-異丙氧基_苯基η124]呤二唑_5基]3甲基_56_二 氫-8Η-味唾并[na]吡嗪·7-基乙酸第三丁酯（35毫克， 54%) ’其可未經進一步純化用於下一步驟中。lcms(表 1 ’ 方法a) Rt=4.32 min，m/z 488.29 (M+H)+ 〇 實例編號37 : {2-丨3_(3_氣_4_異丙氧基苯基H1，2,4】呤二唑_ 5-基卜3-甲基_5,6-二氫·8H-咪唑并【ny吡嗪_7_基卜乙酸， 三氟乙酸鹽之製備
在至’里下於含2-(2-(3-(3-氣異丙氧基苯基）-1，2,4-咩二 嗤士基甲基一5,6-二氫味°坐并[Ih]吼嗪-7(8H)-基）乙酸 127788.doc -163- 200840567 第二丁酷（32毫克，〇·〇66毫莫耳）及三異丙氧基矽烷（0.013 宅升’ 0.066毫莫耳）之二氣曱烷（2〇毫升）溶液中添加 TFA(2.0毫升）歷時3小時。反應以乙醚（2〇毫升）稀釋且過濾 產物並減壓乾燥。LCMS(表1，方法a) Rt=2.99 min，m/z 432.23 (Μ+Η)+·;NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.0 (m， 2H)，7.36 (m，1H)，4·81 (m，1H)，3.97 (m，2H)，3.84 (m， 2H)，3.46 (m，2H)，3.09 (m，2H)，2.59 (s，3H)，1·33 (d， 6H)。 製備例編號17 · 2·甲基-味嗤并[i，2-a】《比唤-3-甲酸乙醋
使含吡嗪-2-胺（3·6克，37.9毫莫耳）及2-氯-3_側氧基丁酸 乙酯（5·24毫升，37·9毫莫耳）之乙醇（3〇毫升）溶液回流加熱 9小犄。添加含1 N HC1之乙醚溶液且減壓濃縮混合物。殘 留物以3x50毫升乙腈研散並過濾，獲得粗製無定型固體之 2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡嗪-3 -曱酸乙酯（4·5克，58%)，其可 未經進一步純化用於下一步驟中。 製備例編號18 · 2_甲基-咪嗤并[1，2«^]0比嗓3-甲酸
127788.doc -164- 200840567 克，21.93毫莫耳）中。反應為放熱且在未額外加熱下於數 分鐘内趨向於完全。混合物以濃HC1酸化至pH 5。將溶液 注射入製備性C18管柱中並以水洗滌，且接著以2〇0/〇 CHAN/水溶離。合併產物溶離份並濃縮，獲得褐色固體 之2-曱基-咪唑并[u-a]咄嗪_3_甲酸（25〇毫克，6%)。 LCMS(表 1，方法a) Rt=〇84 min，176.18 (M-H)-; 4 NMR (400 MHz, DMS〇.d6) δ 9.12 (m? 2H)? 8.12 (m? 1H)5 2.66 (s，3H)。 實例編號31 : 3-[3-(3_氣_4·異丙氧基-苯*Hi，24]呤二唑· 5_基】甲基-咪唑并[l，2-a]吡嗪之製備
在室溫下以Hunig’s鹼（0·542毫升，3 1〇毫莫耳）及hatu (590毫克’ 1，552毫莫耳）處理含2_甲基咪唑并[丨，^]吼嗪_ 3-曱酸（250毫克’ 1.411毫莫耳kDCE(5毫升）溶液歷時^ 分鐘及在贼下歷㈣分鐘。濃駭應且使殘留物溶於乙 酸（1〇宅升）中且在100°c下加熱45分鐘。使反應冷卻至室溫 並減麼濃縮。使殘留物分溶於飽和碳酸鈉溶液（1〇毫升）及 二氣甲烧（2x10毫ff)中。有機層以硫酸納脫水，經過遽且 減壓濃縮。使殘留物在石夕膠上使用9:1/CH2Cl2:MeOH純 化。合併產物溶離份且減壓濃縮，獲得褐色固體之3_[3_ (3·氯冰異丙氧基·苯基Hl，2,4]号二唾_5_基K甲基十坐 并[1,2-a]17比嗓（133¾ 克，25%)。 127788.doc -165- 200840567 LCMS(表 1，方法a) Rt=4.31 min，m/z 370.25 (M+H)+; NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9·43 (d，d，1H)，9.26 (d，1H)， 8.30 (d，1H)，8.21 (d，1H)，8.10 (d，d，1H)，7.40 (d，1H)， 4·84 (m，1H)，2·84 (s，3H)，1.36 (d，6H)。 實例編號32 : 3-(3-氣·4-異丙氧基苯基）-5-(4-((2,2-二甲基-工，3-二氧雜環戊-4-基）甲氧基）苯基）-1，2,4-，号二嗤之製備
在25毫升微波管中將4-((2,2-二甲基-1，3-二氧雜環戊-4-基）甲氧基）苯甲醯氣（0.483克，1.784毫莫耳）及〇3_氯-N*-羥基-4-異丙氧基苯曱脒（0.272克，1.189毫莫耳）於吡啶 (1 5毫升）中混合，獲得橘色溶液。將該管蓋住且以微波幅 射（Biotage Optimizer，300 W)在 200°C 下加熱20分鐘。使混 合物冷卻，移除溶劑，獲得黃色固體，使之分溶於水（100 毫升）及EtOAc(50毫升）中，以EtOAc(2x30毫升）萃取，合 併之EtOAc層以水（2x30^升）洗條並濃縮，獲得黃色固 體，使之經矽膠層析（40g，30% EtOAc :庚烷）純化，獲得 白色固體之3-(3•氯-4-異丙氧基苯基）-5-(4-((2,2-二甲基-^3-二氧雜環戊-4-基）曱氧基）苯基）-i，2,4-嘮二唑（0.3克， 0·674 毫莫耳，產率 56.7%)。LC/MS (30—95 NH4OAc 4m GC8.olp) R，=3.22 min.; MS m/z: 445·31 (Μ+Η)+· NMR (400 MHz,溶劑 d-DMSO) δ ppm 8.17-8.09 (m，2H)， 8·〇5 (d，>2·13 Hz，1H)，7·99 (dd，J二8·64，2.15 Hz，1H)， 127788.doc -166- 200840567 7.38 (d, /=9.01 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.23-4.07 (m, 3H), 3.79 (dd, J=8.42, 6.29 Hz，1H)，1·35 (m，12H) 〇 製備例編號19 : 2-(4-(氣羰基）苯氧基）乙酸第三丁酯 〇丫 OH 0 0 φο ,— 於H)0毫升圓底瓶中將4_(2_第三丁氧基_2_側氧基乙氧基） 苯甲酸（0.76克’ 3.01毫莫耳）添加於二氯甲烷（3〇丨毫升） 中，獲得無色懸浮液。將五滴DMF添加於溶液中。反應混 合物以冰浴冷卻。滴加草醯氯（0,396毫升，4.52毫莫耳）。 移開冰浴且使溶液在室溫下攪拌40分鐘。濃縮反應混合 物，獲得無色油之2-(4-氯羰基）苯氧基）乙酸第三丁酯（〇·86 克。3.18宅莫耳’產率 105%)。4 NMR (400 MHz，CDC/3) δ ppm 8·1〇 (d，2H)，6·95 (d，2H)，4.61 (s，2H)，1.49 (s， 9H)。 實例编號33 : 2-(4-(3-(h氣異丙氧基苯基）β1，2,4_噚二 唑-5-基）苯氧基）乙酸之製備
於25毫升微波反應瓶中饋入2-(4-(氯羰基）笨氧基）乙酸第 三丁酯（0.8 15克，3.01毫莫耳）及吡啶（15毫升），添加（z)-3- 127788.doc -167- 200840567 氣-Ν’ -經基-4-異丙氧基苯甲肺（0·459克，2·007毫莫耳）。將 該瓶蓋住且以微波幅射（Biotage Optimizer，300 W)使反應 在200°C下加熱20分鐘。使混合物冷卻，將反應混合物倒 入攪拌之HC1( 10%，100毫升）中，過濾所得懸浮液，固體 以HC1 (5%，2x10毫升）洗滌並乾燥，獲得灰色固體，使之 經RP-HPLC(A=50 mM 乙酸敍，B=乙腈；30-95%B歷時 25.0 分鐘（流速 21.0 毫升/分鐘）；21.2x250mm Thermo Hyperprep Cl 8管柱，8 μηι粒子）純化，獲得白色固體之2-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-152,4-嘮二唑-5-基）苯氧基）乙酸（0,246 克，0.633毫莫耳，產率31.5%)。LC/MS(方法F) R尸2·08 min·; MS m/z: 389.14 (Μ+Η)+。4 NMR (400 ΜΗζ，溶劑心 DMSO) δ ppm 13.28-13.07 (m? 1H), 8.13 (d? J=9.03 Hz5 2H)，8.05 (d，>2.13 Hz，1H)，7.99 (dd，>8.64, 2.15 Hz， 1H)，7.38 (d，/=9.04 Hz，1H)，7·18 (d，>9.06 Hz，2H)，4.85 (s，3H)，1·35 (d，J=6.03 Hz，6H)。 實例編號34 : 5-(6-(lH-苯并叫【1，2,3]三唑-1_基氧基）吡啶_ 3-基）-3-(3_氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-崎二嗤之製備
於25毫升微波反應藥瓶中饋入（Z)-3-氯-N，-羥基-4-異丙 氧基苯曱脒（〇·1克，〇·437毫莫耳），6_溴菸鹼酸（〇 097克， 0.481毫莫耳）及DCC(0.099克，0.481毫莫耳）之乙腈（2,403 宅升）。一次添加HOBT(0.074克，0.48 1毫莫耳），使所得 I27788.doc -168 - 200840567 懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。滴加DIEA(0.168毫升， 0.962毫莫耳），以微波幅射（Biotage Optimizer，300 W)使反 應混合物在120°C下加熱30分鐘。使溶液冷卻，將反應混 合物分溶於EtOAc(50毫升）及水（50毫升）中，有機層以水 (2x50耄升）洗滌，並濃縮獲得黃色固體，使之經石夕膠層析 (12克，20% EtOAc :庚烷）純化，獲得白色固體之5·(6_ (1Η-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基氧基）吼啶-3-基）-3-(3-氯-4-異 丙氧基苯基）-1，2,4·嘮二唑（0.128克，0.285毫莫耳，產率 65.2%)。LC/MS(方法 A) R，=3.74 min·; MS m/z: 449.18 (Μ+Η)+· NMR (400 MHz，溶劑· d-DMSO) ppm 8·88 (dd， J=2.25, 0.65 Hz，1H)，8.62 (dd，>8.68, 2·27 Hz，1H)，8·15 (t，/=5.28 Hz，2H)，7·97 (dd，J二8·62, 2·14 Hz，1H)，7.55 (d， J=0.96 Hz，1H)，7.52-7.44 (m，2H)，7.36 (dd，《7=8.68，0.70 Hz，lH)，7.03(d，/=8.87Hz，lH)，4.73-4.61(m，lH)，1.46-1.40 (m，6H)。 製備例編號20 : 0)-3_溴-1^-羥基-4-異丙氧基苯甲脒
於EtOH(20毫升）中混合3-溴-4-異丙氧基苄腈（0.68克， 2.83毫莫耳）及羥基胺（0.208毫升，3·12毫莫耳）。使反應混 合物在65°C下加熱16小時。濃縮反應混合物獲得淺黃色固 體之（Ζ)-3·溴-NL羥基-4-異丙氧基苯甲脒（0.76克，2.78毫 莫耳，產率 98%)。LC/MS(方法 A) Rt =2.89 min·; MS m/z: 127788.doc -169- 200840567 275.00 (M+H)+。 實例編號35 : 4-(3-(3-溴-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苄腈之製備
於裝置有攪拌棒之25毫升微波藥瓶中饋入4-氰基苯曱醯 氣（〇·4克，2.416毫莫耳)、(Z)-3-溴-Ν'-羥基-4-異丙氧基苯 甲脒（0.5克，1.831毫莫耳）及吼啶（15毫升），獲得橘色溶 液。將該瓶蓋住且以微波幅射（Biotage Optimizer，300 W) 使反應在200°C下加熱20分鐘。使溶液冷卻，使反應混合 物分溶於HC1水溶液（10%，150毫升）及DCM(40毫升）混合 物中，傾倒掉DCM層，且以DCM(2x20毫升）萃取水層。合 併之DCM層以水（2x20毫升）洗滌並經濃縮，獲得白色固 體，使之經矽膠層析（40克，40%EtOAc :庚烷）純化，獲得 白色固體之4-(3-(3 ->臭-4-異丙氧基苯基）-1， 基）苄腈（0.638克，1.660毫莫耳，產率91%)。LC/MS(方法 C) R^3.17 min.; MS m/z\ 386.19 (M+H)+. lU NMR (400 MHz，溶劑· d-DMSO) ppm 8.40-8.32 (m，2H)，8·23 (d， /=2.13 Hz，1H)，8·14 (dd，J=8.14，0·61 Hz，2H)，8.05 (dd， J=8.65，2.15 Hz，1H)，7.36 (d，/=9.12 Hz，1H)，4·89-4·77 O, 1H)，1.35 (d，/=6·03 Hz，6H)。 實例編號36· 4-(3-(3 -漠-4-異丙氧基苯基）-1，2，4 - 〃号二嗅- 5-基)苯甲醛之製備 127788.doc -170- 200840567
於裝置配備有氮氣輸入針頭之膈膜蓋之i 0Ό毫升圓底瓶 中饋入含4-(3-(3-溴-4-異丙氧基苯基4_哼二唑巧_基） 苄腈（0·64克，1.666毫莫耳）之DCM(33.3毫升），獲得無色 溶液。以乙腈-乾冰浴使反應混合物冷卻至_ 4 〇 °c且變成白 色懸浮液。於10分鐘内滴加Dibal-H(3.33毫升，3.33毫莫 耳）。使之在-4G C下再攪拌60分鐘。滴加曱醇（〇135毫 升，3.33耄莫耳）以終止反應。接著將全部混合物倒入攪拌 之Rochelle’s鹽（200毫升）中。使之在室溫下攪拌4小時，接 著使之分浴，水層以DCM(2x50毫升）萃取，合併之dcm層 以水（60宅升）洗條’以MgS〇4脫水。經過濾及濃縮，獲得 1·〇4克橘色油，使之經矽膠層析（4〇克，‘ο% EtOAc :庚 烷）純化，獲得淺黃色固體之4-(3-(3-溴-4·異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）苯甲醛（〇·551克，U23毫莫耳，產率 min.; MS m/z: 388.94 >谷劑· d-DMSO) ppm 10.15 85%)。LC/MS(方法 C) R,=3.17 (M+H)、巾 NMR (400 MHz，溶 (s, 1Η)? 8.41 (d5 /=8.20 Hz, 2H)5 8.24 (d, 7=2.13 Hz, 1H)? 8.20-8.14 (m，2H)，8.06 (dd5 J=8.64, 2.15 Hz，1H)，7.37 (d， J=9.11 Hz, 1H)? 4.89-4.78 6H)。 (m，1H)5 1.36 (d? 7=6.03 Hz5 實例編號37 : 3-(3-溴_4·異丙氧基苯基）-5-(4-(二甲氧基甲 基）苯基）·1，2,4·噚二唑之製備 I27788.doc -171 - 200840567
原甲酸二甲酯（4毫升，36·2毫莫耳）及甲醇（6毫升）中，使 反應混合物在8〇°C下加熱16 hr 使溶液冷卻，濃縮反應混 合物獲得灰色固體，使之經矽膠層析（12克，2〇% Et〇Ac : 庚烷）純化，獲得白色固體之3气3_溴異丙氧基苯基 (4-(二甲氧基甲基）苯基）_ι，2,4-噚二唑（0.61克，1.366毫莫 耳’產率 96%)。LC/MS(方法 A) Rt=3.31 min·; MS m/z: 435,03 (M+H).。NMR (400 MHz，溶劑 d-DMSO) ppm 8.25-8.19 (m，3H)，8·05 (dd，J=8.63，2.14 Hz，1H)，7.67 (d， J=8.18 Hz，2H)，7.35 (d，7=9.02 Hz，1H)，5.52 (s，1H)， 4·86-4·78 (m，1H)，3.30 (s，6H)，1.35 (d，J=6.02 Hz，7H)。 實例編號38 : 5-(5-(4-(二甲氧基甲基）苯基）4,2,4·噚二唑-3-基）_2_異丙氧基苄腈之製備
將3-(3 -溴-4 -異丙氧基本基）-5-(4-(二甲氧基甲基）苯基）-1，2,4-噚二唑（0.25克，0.577毫莫耳）、氰化銅0)(0^33克， 127788.doc -172- 200840567 1·485毫莫耳）及吼啶（15毫升）注入裝置有攪拌棒之25毫升 微波藥瓶中。將該瓶蓋住且以微波幅射（Biotage Optimizer, 300 W)將反應加熱至230°C歷時30分鐘。使溶液 冷卻，濃縮反應混合物，於殘留物中添加水合氯化鐵（0·8 克）、濃鹽酸（2毫升）及水（12毫升）。使溶液在65它下加熱 20分鐘，以DCM(3x30毫升）萃取水性混合物，合併之DCM 層以FeCU溶液（2x20毫升）洗條，接著以水（2x20毫升）洗 滌，經脫水（鹽水，MgS〇4)並經濃縮，獲得黃色固體，使 之經矽膠層析（40克，20%EtOAc :庚烧)純化，獲得淺黃色 固體之5-(5-(4-(二甲氧基甲基）苯基）-1，2，4-口号二唑-3-基）-2-異丙氧基苄腈（0.086克，0.227毫莫耳，產率39.3%)。 實例編號39 : 5-(5-(4_甲醯基苯基）-1，2,4-呤二唑_3_基）-2-異丙氧基苄腈之製備
將5-(5-(4-二甲氧基甲基）苯基）-1，2,4·咩二唑-3-基）-2-異 丙氧基苄腈（0.086克，0.227毫莫耳）及對-曱苯磺酸單水合 物（0·043克，0.227毫莫耳）添加於丙酮（10毫升）中，獲得無 色溶液。使反應混合物在60°C下加熱2 hr。使溶液冷卻， 濃縮反應混合物，使殘留物經石夕膠層析（12克，50% EtOAc/庚烷）純化，獲得白色固體之5-(5-(4-甲醯基苯基）· 1，2,4-咩二唑-3-基）-2-異丙氧基苄腈（0.077克，0.231毫莫 耳，產率 102%)。LC/MS(方法 F) R严2.88 min.; MS m/厂 127788.doc -173 - 200840567 334.08 (M+H)+ 〇 實例編號40 : 1-(4-(3-(3-氰基-4-異丙氧基苯基）4,2,4•噚二 唑_5_基）苄基）吖丁啶-3-甲酸之製備
在密封藥瓶中將5-(5-(4-甲醯基苯基）-1，2,4·-号二嗤_3_ 基）-2-異丙氧基苄腈（0·077克，〇·231毫莫耳）及吖丁咬_3_甲 酸（0.028克，0.277毫莫耳）於甲醇（11.55毫升）jDCE(11.55 宅升）中混合。添加乙酸（0.066毫升，1.155毫莫耳）。使反 應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。添加MP-氰基硼氫化納 (0.265克，0.570毫莫耳）且使反應攪拌約24小時。過濾溶 液’以二氯甲烷及甲醇洗滌固體且濃縮濾液，獲得白色固 體，以甲醇（5毫升）使之再結晶，獲得白色固體之1_(4-(3_ (3-氰基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-$ 二唾-5-基）苄基）吖丁唆- 3 -甲酸（0.025克，0.060毫莫耳，產率25.9%)。LC/MS(方法 A) Rt=2.10 min·; MS m/z: 420.26 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，溶劑· d-DMSO) ppm 8.35-8.28 (m，2H)，8·17-8·11 (d， /=8.00 Hz，2H)，7.56-7.50 (m，8.69 Hz，3H)，4·98-4·89 (m， 1H)，3·68 (s，2H)，3·43 (s，2H)，3·25-3·23 (m，3H)，1.38 (d， /=6.03 Hz，6H) 〇 實例編號41 : 1-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-噚二 唑·5-基）苯基）環丙烷曱腈之製備 127788.doc -174- 200840567
將4-(1-氰基環丙基）苯甲酸（72〇毫克，3·85毫莫耳）' (z)_ 3-氯-Ν’-羥基-4-異丙氧基苯甲脒（88〇毫克，3·85毫莫耳）、 〇CC(873 毫克，4·23 毫莫耳）、ΗΟΒΊΓ(648 毫克，4.23 毫莫 耳）、ACN(10毫升）及DIEA(1.478毫升，8·46毫莫耳）饋入2〇 毫升微波藥瓶中。將該藥瓶蓋住且經微波幅射加熱至16〇 φ C歷時25分鐘（最大300 W)。減壓移除溶劑且使粗製油經 快速管柱層析（Analogix系統，庚烷/乙酸乙酯，〇-45%乙酸 乙酯歷時30分鐘；80克管柱，流速60毫升/分鐘）。合併含 產物之溶離份，經旋轉蒸發且於真空烘箱中乾燥隔夜，獲 知黃色固體之1-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-吟二 唑-5-基）苯基）環丙烷甲腈（347毫克，23,8%)。LCMS(表1， 方法 c) Rt=3.19 min，w/z 380.43 (M+H)+; 4 NMR (400 MHz，DMSO)J ppm 8.22-8.12 (m，2H)，8.05 (d，1H)，7.99 • (dd，2·14 Hz，1H)，7·62-7·55 (m，2H)5 7.38 (d，1H)，4.82 (td，1H)，1.90 (q，2H)，1.67 (q，2H)，1.38-1.33 (m，6H)。 實例編號42 : 1-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）_i，2,4…崎二 唑·5-基）苯基）環丙烷甲醛之製備
將1-(4·(3-(3 -氣-4-異丙氧基本基）-1，2，4-p号二嗤-5-基）苯 基）環丙烷甲腈（300毫克，0.790毫莫耳）及二氯甲烷（8毫升） 127788.doc •175- 200840567
饋入100毫升圓底瓶中，且接著冷卻至-40°C。經針筒缓慢 添加DIBAL-H(0.869毫升，0.869毫莫耳）且使反應混合物 升溫至室溫隔夜。添加Me〇H(4毫升）及R0chelle，s鹽水溶液 (4毫升）終止反應。使層分離且以DCM(3x25毫升）萃取水 層。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，接著以MgS04脫水 並濃縮。於含粗製物質之3毫升THF溶液添加3毫升1N HC1。使混合物在室溫下攪拌1小時。使混合物經旋轉蒸發 移除THF。接著使該物質經快速管柱層析（Anal〇gix，4〇克 管柱，0-40%乙酸乙酯/庚烷歷時3〇分鐘，流速3〇毫升/分 鐘）。合併含產物之溶離份並經濃縮，獲得黏性黃色固體 之1-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）4,2,4-噚二唑·5_基）苯基） 環丙烷甲醛（144毫克，48%)。LCMS(表1，方法c) Rt=3.11 min? m/z 383.50 (M+H)+ ° 實例編號43 : 3-((1-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）4,2,4-崎 二唑基）苯基）環丙基）甲基胺基）丙酸，三氟己酸之製備
將1-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基，仁嘮二唑基）苯 基）環丙烷甲醛（46毫克，0.120毫莫耳）、曱醇（2·5毫升）、 3-胺基丙酸（10.70¾克，〇·12〇毫莫耳）及乙酸（〇〇34毫升， 0.601¾莫耳）饋入20毫升藥瓶中。將藥瓶蓋住且使混合物 在室溫下㈣約3G分鐘。接著添加_份氰基氫化納（7·55 耄克，0.1 20¾莫耳）且使反應在室溫下攪拌隔夜。減壓移 127788.doc -176· 200840567 除溶劑且使粗製物質經RP-HPLC(A=0.1% TFA，B=ACN ; 30%至95% B，以21·0毫升/分鐘歷時30分鐘；υνλ=254 nm; Thermo Hyperprep HS C18，8 μπι，250x21.2 mm管柱）純 化。使含產物之溶離份經旋轉蒸發並經凍乾，獲得3-((1-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-哼二唑-5-基）苯基）環丙 基）甲基胺基）丙酸（27毫克，40%)之TFA鹽。LCMS(表1， 方法 c) Rt=2.07 min，m/z 456.25 (M+H)+;NMR (400 MHz，曱醇）J ppm 8·22 (d，2H)，8.11 (d，1H)，8·03 (dd，1H)， 7.69 (d，《7=8.19 Hz，2H)，7.24 (d，1H)，4.80-4.76 (m，1H)， 3.36 (s5 2H)，3.13 (t，，2H)，2.44 (t，2H)，1.40 (d，6H)，1.17 (d，4H) ° 實例編號44 : N-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-12,4-噚二 唑基）苄基）-1-(2,2·二甲基-i，3-二氧雜環戊-4-基）甲烷胺 之製備
將4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-；1，2,4^号二唑巧_基）苯曱
合物在室溫下攪拌隔夜 乞’ 0.438毫莫耳），且使反應混 減壓移除溶劑且使粗製物質經 127788.doc -177- 200840567 RP-HPLC(A=50 mM 乙酸銨；B=ACN ; 40%至 80%B歷時 30 分鐘，21.0 毫升/分鐘，UV λ=254 nm; Thermo Hyperprep HS C18，8 μπι，250x21.2 mm管柱）純化。合併含產物之溶 離份，經旋轉蒸發及凍乾，獲得白色固體之N-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-呤二唑-5-基）苄基）-1-(2,2-二甲基-1，3- —氧雜環戊-4-基）甲烧胺（130.9毫克，64.7%)。 LCMS(表 1，方法c) Rt=2.59 min，m/z 458.62 (M+H)+; NMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 8·13 (d，2H)，8·06 (d，1H)， 8.00 (dd，1H)，7.61 (d，2H)，7.39 (d，1H)，4.82 (sept，1H)， 4·15 (p，1H)，3.99 (dd，1H)，3.84 (s，2H)，3·63 (dd，1H)， 2.61 (ddd，2H)，1·86 (s，4H)，1.35 (d，6H) 1.26 (s，3H)。 實例編號45 : 3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4·噚二 唑-5-基）节基胺基）丙烷β1，2_二醇之製備
於含Ν_(4-(3-(3ϋ異丙氧基苯基）-1，2,4-。号二唑-5-基） 节基）-1·(2,2-二甲基-1>3_二氧雜環戊-扣基）甲烷胺（1〇8毫 克’ 〇·236毫莫耳）之THF(4毫升）溶液中添加1 N HC1水溶液 (0.778毫升’ 〇·778毫莫耳）。使反應在氮氣中加熱至65。〇 歷時90分鐘。停止加熱且添加1 ν NaOH水溶液（0·778毫 升’ 〇.778毫莫耳）中和反應。減壓移除THF且添加0.1 Ν Na〇H使剩餘水溶液鹼化（pH約9)，此時形成白色沉澱物。 真空過濾收集固體且以〇·1Ν NaOH(3xlO毫升）洗滌。固體 127788.doc -178- 200840567 於真空烘箱中乾燥隔夜，獲得灰白色固體之3-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-i，2,4-噚二唑-5-基）苄基胺基）丙烷-i，2-二 醇（31 ·7毫克，32%)。LCMS(表 1，方法c) Rt=l.90 min，m/z 418·47 (M+H)+;NMR (400 MHz，甲醇；δ ppm 7·22 (d， >8·68 Hz，1H)，7·60 (d，2H)，8.01 (dd，，1H)，8.10 (d，1H)， 8.16 (d，2H)，4.78 (sept，1H)，2.76 (dd，1H)，2·63 (dd，1H)， 3.52 (d，2H)，3.90 (d，2H)，3.78 (m，1H)，1.40 (d，6H)。 實例編號46 : 3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二 峡-5-基）苯基）丙烯酸（Z)-甲酯之製備
於二頸圓底瓶中饋入2-(雙（2,2,2-三氟乙氧基）磷醯基）乙 酸甲醋（0.235毫升，1.109毫莫耳）、18-冠狀醚-6(1465毫 克’ 5.54毫莫耳）及THF(15毫升）。接著使混合物在氮氣中 冷卻至-78°C。添加雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀（221亳克， L109*莫耳）且使混合物攪拌數分鐘。添加4-(3-(3-氣-4-異 丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苯甲醛（380毫克，1.109毫 莫耳）並使混合物在-78°C下攪拌90分鐘且接著使之升溫至 至概仪。添加飽和NH4C1(水溶液）終止反應。分離混合 物且以乙醚（3x10毫升）萃取水層。合併之有機層RMgS〇4 脫水並濃縮’獲得灰白色固體。以Me〇H研散該固體且真 空過濾收集，並以MeOH(3xl〇毫升）洗滌。收集之固體經 真空烘箱乾燥，獲得3-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4- I27788.doc 179- 200840567 哼二唑-5-基）苯基）丙烯酸甲酯（325毫克，73·5%)。 LCMS(表 1，方法c) Rt=3.22 min，m/z 399.16 (Μ+Η)+。 NMR (400 ΜΗζ，DMSO) δ ppm 8·18 (d，2Η)，8·06 (d，1Η)， 8·01 (dd，1Η)，7·79 (d，2Η)，7·40 (d，1Η)，7·18 (d，1Η)，6.84 (d，1Η)，6·20 (d，1Η)，4.83 (sept，1Η)，3.67 (s，3Η)，1·35 (d， 6Η) 〇 實例編號47 : 2-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二 峻-5_基）苯基）環丙烧甲酸反式·甲酯之製備
在氮氣中於含三曱基亞砜鏽碘（234毫克，1.065毫莫耳） 之DMSO(5.0毫升）攪拌懸浮液中一次添加NaH(42.6毫克， 1·〇65毫莫耳），且搭配水浴使反應維持在25-3〇°c之間。氫 氣完全釋出後’使反應溫度維持在35°c或低於35°c之下滴 加含3-(4-(3-(3•氯-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-嘮二唑-5-基）苯 基）丙烯酸（Z)-甲酯（386毫克，0.968毫莫耳）之DMSO(5.00 笔升）溶液。添加完成後，使反應在室溫下擾拌一個半小 時，接著使之升溫至5(TC歷時二小時。接著於反應中添加 50宅升之水’且使反應在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以 飽和氯化鈉水溶液稀釋，且以3x75毫升EtOAc萃取水層。 石併有機層’以MgS〇4脫水並濃縮。粗製物質經Rp·
HPLC(A=50 mM 乙酸銨；B=ACN ; 30%至 1〇〇%Β歷時 30分 、’里 21 .〇毫升/分鐘 ’ UV nm; Thermo Hyperprep HS 127788.doc •180- 200840567 C18，8 μπι，250x21.2 mm管柱）純化。合併含產物之溶離 份，經濃縮及凍乾，獲得白色固體之2-(4-(3-(3-氯-4-異丙 氧基苯基）-1，2,4-吟二唑-5-基）苯基）環丙烷甲酸反式-甲酯 (155毫克，39%)。LCMS(表 1，方法 c) R严3·27 min，m/z 413·17 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 8.08 (d， 2H)，8.06 (d，1H)，7·99 ( dd，1H)，7.47 (d，2H)，7.39 (d， 1H)，4·82 (sept，1H)，3.66 (s，3H)，2.59 (ddd，1H)，2.12 (ddd，1H)，1·58 (ddd，1H)，1·53 (ddd，1H)，1·35 (d，6H)。 實例編號48·反式-2-(4-(3_(3_氯-4_異丙氧基苯基）-ΐ，2,4· 噚二唑基）苯基）環丙烷甲酸之製備
於含2-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基丨又扣嘮二唑-5-基） 苯基)環丙烷甲酸（1S，2S)-甲酯（hi毫克，〇·269毫莫耳）之 乙醇（5毫升）懸浮液中添加2 N NaOH(5毫升，10.00毫莫 耳）。使混合物在室溫下及氮氣中攪拌隔夜。添加乙酸中 和反應混合物，且接著以數滴1 N HC1水溶液酸化（pH約 2)。過濾收集白色固態沉澱物，以〇·ι n HCl(3x5毫升）洗 滌並經真空乾燥’獲得反式_2-(4_(3-(3-氯-4_異丙氧基苯 基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苯基）環丙烷甲酸（64毫克，59%)。 LCMS(表 1，方法F) Rt=2.99 min，m/z 399·16 (M+H)+。 NMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 8.07 (d，2H)，8·05 (d，1H)， 7.99 (dd，1H)，7·45 (d，2H)，7·38 (d，1H)，4·82 (sept·，1H)， 127788.doc -181 - 200840567 2·54 (m，1Η)，1·97 (m，1Η)，1·53 (td，1Η)，1·46 (ddd，lH) 1.35 (d, 6H)。 實例編號49 : 5-(3-(3•氣-4-異丙氧基苯基呤二唑j 基）異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯之製備
在5毫升微波藥瓶中，於含2-(第三丁氧基羰基）異。引。朵 琳-5-甲酸（190¾克’ 0.722毫莫耳）之乙腈（3毫升）溶液中添 加HOBT(330毫克，2.16毫莫耳）、DCC(298毫克，2 16毫莫 耳）及DIEA(0.115毫升，0.656毫莫耳）。使混合物在室溫下 攪拌約16小時。接著，添加（Z)-3-氣-N，-羥基-4-異丙氧基 苯甲脒（150毫克，0.65 6毫莫耳）（以通用程序b製備），且使 反應在微波輻射（最大300 W)加熱至150°C歷時20分鐘。冷 卻後，過濾反應混合物，經濃縮且以Analogix系統，使用
RediSep 40 g管柱，配合〇_40% EtOAc/庚烷之梯度在30毫
升/分鐘流速下歷時3 0分鐘純化。合併含產物之溶離份， 經旋轉蒸發且以真空烘箱乾燥，獲得5-(3-(3-氯-4-異丙氧 基苯基）-1，2,4·呤二唑-5-基）異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯（46.2 宅克 ’ 15,5%)。LCMS(表 1，方法 c) Rt=3.40 min，m/z 456.22 (M+H)+;NMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 8.16 (d， 1H)，8.10 (s，1H)，8·〇5 (d，1H)，7·61 (m，1H)，7.39 (d，1H)， 4·82 (sept，1H)，4.70 (d，4H)，1.48 (s，9H)，1.35 (d，6H)。 實例編號50 : 3-(3-氣-4_異丙氧基苯基）-5-(異吲哚啉-5- 127788.doc -182- 200840567 基）-1，2,4-噚二唑，三氟乙酸之製備
於含5-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4^号二唑基）異 吲哚啉-2-甲酸第三丁酯（41毫克，〇〇9〇毫莫耳）iDcM(2 耄升）溶液中添加TFA(0.5毫升，6·49毫莫耳）。使混合物在 室溫下及氮氣中攪拌約30分鐘。30分鐘後，將乙醚緩慢添 加於混合物中’直到變渾濁且形成白色沉澱物為止。過渡 收集固體且以乙醚（3xl〇毫升）洗滌。接著使收集之固體於 真工烘相中乾燥，獲得3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）_$_(異叫丨 口朵琳-5-基）-1，2,4-呤二唑之 TFA 鹽（26·7 毫克，62.6%)。 LCMS(表1，方法c) Rt=2.29 min，m/z 356.17 (Μ+Η)+。 NMR (400 ΜΗζ，DMSO) δ ppm 9·46 (s，2Η)，8.27 (s，1Η) 8.20 (d，1Η)，8,00 (d，1Η)，7·70 (d，1Η)，7·41 (d，1Η)，4·83 (sept，1Η)，4·64 (d，4Η)，1.35 (d，6Η)。 實例編號51 : 3-(5-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）4,2,1呤二 峻基）異吲哚啉-2-基）丙酸甲酯之製備
將3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-5-(異吲哚啉_5_基，‘吟 二唑（16·7毫克，0.047毫莫耳）添加於裝置有攪拌棒之2毫 升微波藥瓶中。添加丙烯酸甲酯（8·45微升，〇 〇94毫莫耳） 127788.doc -183- 200840567 及甲醇（1.0¾升），盍住藥瓶，以微波輻射（3〇〇w)將反應嘉 熱至90 C歷時20分鐘。20分鐘後，添加另一份丙烯酸甲酯 (8·45微升，0·094毫莫耳），再將藥瓶密封，且以微波輻射 (300W)加熱至11〇。(：歷時40分鐘。接著濃縮反應且以真空 乾综隔夜，獲得粗製黃色油之3彳5_(3气弘氯_4_異丙氧基苯 基）-1，2,4-喝二唑-5 -基）異吲哚啉_2_基）丙酸甲酯（21 ·6毫 克，104%)。該產物未經進一步純化使用。lcMS(表1，方 法 c) Rt=2.85 min，w/z 442.45 (Μ+Η)+。 實例編號S2 : 3-(5-(3-(3-氣異丙氧基苯基号二 峻·5_基）異*5丨嗓淋-2-基）丙酸，鹽酸之製備
於含3-(5-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-i,2，4-ρ号二。坐_5-基） 異吲哚啉-2-基）丙酸甲酯（21毫克，0.048毫莫耳）之乙醇（J 毫升）溶液中添加2M NaOH水溶液（1毫升，2·〇〇〇毫莫耳）。 使反應在室溫下及氮氣中攪拌約4小時。接著添加2N HC1 使反應混合物酸化至PH1，此時形成沉澱物。過濾收集固 體且以水（3x5毫升）洗滌。於真空烘箱中使固體乾燥隔夜， 獲付3-(5-(3-(3 -氣-4 -異丙氧基苯基）-i，2,4-p号二σ坐基）異 吲哚啉-2-基）丙酸之鹽酸鹽（ι〇·2毫克，46.2%)。LCMS(表 1，方法c) Rt=1.86 min，m/z 428.20 (Μ+Η).。h NMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 12.12 (m，1H)，8·23 (s，1H)，8.19 (d 1H)，8·07 (d，1H)，8.01 (dd，1H)，7·68 (d，1H)，7.41 (d，1H)， 127788.doc -184- 200840567 4·83 (七重峰，1H)，4.72 (s，4H)，3·58 (t，2H)，2.84 (t，2H)， 1.36 (d，6H) 〇 實例編號53 : 3-(4-(3-(3-氯_4·異丙氧基苯基）4,2,4-吟二 唑基）苯基）丙烯酸（Z)-甲酯之製備
以2-(雙（2,2,2-三氟乙氧基）磷醯基）乙酸曱酯（〇·235毫 升，1，109毫莫耳）、18-冠狀醚-6(1465毫克，5.54毫莫耳） 及THF(15毫升）饋入二頸圓底瓶中。在氮氣中使混合物冷 钟至-78 °C。添加雙（三甲基石夕燒基）醯胺_ (221毫克， 1109毫莫耳）且使混合物攪拌數分鐘。添加4_(3-(3_氣-4_異 丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苯曱醛（380毫克，ι.1〇9毫 莫耳）且使混合物在-78°C下攪拌90分鐘，且接著使之升溫 至室溫隔夜。添加飽和NHjCl(水溶液）終止反應。分離混 合物且以乙醚（3x10毫升）萃取水層。合併之有機層以 MgSCU脫水並濃縮，獲得灰白色固體。以Me〇H研散該固 體且真空過濾收集，並以MeOH(3xl〇毫升）洗務。使收集 之固體於真空烘箱中乾燥隔夜，獲得3-(4-(3-(3-氯-4-異丙 氧基苯基）-1，2，本噚二唑-5-基）苯基）丙烯酸（z)_曱酯（325毫 克 ’ 73.5%)。LCMS(表 1，方法c) Rt=3.22 min，m/z 399·16 (Μ+Η)+。NMR (400 ΜΗζ，DMSO) δ ppm 8·18 (d，2Η)， 8·06 (d，1Η)，8·01 (dd，1Η)，7·79 (d，2Η)，7·40 (d，1Η)，7·18 (d，1H)，6·84 (d，1H)，6·20 (d，1H)，4·83 (sept，1H)，3.67 (s， 127 788.doc -185- 200840567 3H)，1·35 (d，6H) 〇 實例編號54 ·· (Ζ)-3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基号 二嗤基）苯基）丙稀酸之製備
於含3-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑_5-基） 苯基）丙烯酸（Z)-曱酯（30毫克，0,075毫莫耳）之EtOH(2毫 升）溶液中添加2 N NaOH水溶液（2毫升）。使反應在室溫下 及氮氣中攪拌2小時。添加1 N HC1使反應酸化直到形成沉 澱物。過濾收集固體，以〇·2 N HC1洗滌且於真空烘箱中乾 燥，獲得（Ζ)-3-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑-5_基）笨基）丙烯酸（8.2毫克，28.3%)。LCMS(表1，方法c) Rt:=2.64 min5 m/z 385.12 (M+H)+. lH NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 13.11-12.20 (m，1H)，8.15 (d，2H)，8.04 (d， 1H)，7·99 (dd，，1H)，7.78 (d，2H)，7.37 (d，1H)，7.03 (d， 1H)，6·12 (d，1H)，4·81 ( sept·，1H)，1.33 (d，6H)。 實例編號55 : 3-氣-4-(3-(3-氣異丙氧基苯基）·1，2,4-噚二 唑-5-基）苯胺之製備
將（Ζ)-3-氯-Ν，-經基-4-異丙氧基苯甲腩（〇·5克’ 2.187毫 莫耳)、4-胺基-2-氯苯甲酸（〇·413克，2·405毫莫耳）、DCC 127788.doc • 186- 200840567 (0.496克，2.405 毫莫耳）、ΗΟΒΤ(0·368 克，2.405 毫莫耳)置 於80毫升微波藥瓶中，且添加乙腈（12.01毫升）。使反應混 合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加DIEA(0.840毫升， 4.81毫莫耳）。以微波將反應混合物加熱至120°C歷時30分 鐘。TLC (5 0% EA/庚烷）顯示 4點 Rf 0.8、0.6、0.5及 0·3。 以 UV顯示之LCMS(2007—9349)為 16% (2.61 mins)至（Μ+Η) 304.31 〇移除溶劑且使粗製物質經FCC(50% EA/庚烷）純 化’獲得3 -氣-4-( 3-(3 -氣-4-異丙氧基苯基）-1，2，4 -p亏二嗤-5 _ 基）苯胺（534毫克，1.466毫莫耳，產率67.1%)。LCMS(表 A，方法b)以UV顯示為99%(3·10分鐘），且以ELSD顯示為 92%(3.06分鐘）至（Μ+Η)+ 364.12。 實例編號56 : 3-(3-氯-4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-哼二唑-5-基）苯基胺基）環丁烷甲酸之製備
在室溫下於含3-氯_4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮 二唑-5-基）苯胺（200毫克，0.549毫莫耳）及3-側氧基環丁烷 甲酸（62.7毫克，0.549毫莫耳）之甲醇（1280微升）中添加乙 酸（842微升，14.72毫莫耳）。使反應混合物在室溫下攪拌 10分鐘，接著一次添加氰基硼氫化鈉（17.25毫克，0.275毫 莫耳）。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS (2007_9476)顯示由 ELSD(2.90 mins)有 43%轉化成（M+H) 462.16。移除溶劑且使粗製物質經FCC(50% EA/庚烷）純 127788.doc -187- 200840567 化，獲得白色固體之3-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-異丙氧基笨基）_ 1，2,4-嘮二唑-5-基）苯基胺基）環丁烷甲酸（135毫克，0.292 毫莫耳，53.2%)。LCMS(表A，方法b)顯示藉UV(3.06 mins)偵測為 100%至（Μ+Η)+ 364.12。 製備例編號21 : 4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5_基）苯胺
於微波藥瓶中混合（Z)_3-氯-N、羥基_4_異丙氧基苯曱脒 (1克，4.37毫莫耳）、胺基苯甲酸（0,660克，4.81毫莫 耳）、ΗΟΒΤ(0·737克，4.81 毫莫耳）、DCC(0.992 克，4_81 毫 莫耳）及〇正八（1.680毫升，9.62毫莫耳）。以微波使反應混 合物在150°C下加熱20分鐘。過濾反應混，合物以移除反應 中形成之尿素’且真空移除溶劑。使粗製物質經Fcc(50% 乙酸乙醋/庚烷）純化，獲得灰白色固體之‘（3·(3_氯_4_異 丙氧基苯基）-1，2,4·-号二唑-5-基）苯胺（729毫克，2.211毫莫 耳，產率 50.6%) : LCMS(表 A，方法 b) 3.00 min，（Μ+Η)+ 330·13 〇 製備例編號22 : 3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）·ι，2,4-噚二 峻-5-基）苯基胺基）環丁烷曱酸
ΝΗ
ΟΗ 127788.doc -188- 200840567 在室溫下於含4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基卜^，‘噚二唑_ 5-基）苯胺（250毫克，0.531毫莫耳）之甲醇（1478微升）中添 加3-側氧基環丁烷甲酸（60.5毫克，〇531毫莫耳），接著添 加乙酸（814微升’ 14.22毫莫耳）。使反應混合物在室溫下 攪拌5分鐘，接著添加氰基硼氫化鈉（16 67毫克，毫 莫耳）。使反應混合物在室溫吓攪拌隔夜。移除溶劑且使 粗製物質經FCC(5〇%乙酸乙醋/庚烧）純化，獲得白色固體 之3-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基号二唾-5_基）苯基 胺基）環丁烧曱酸（139毫克，〇.3〇2毫莫耳，產率56 9%)。 LCMS(俵 A，方法b) 2,89 min，（M+H)+ 428 2〇。 實例編號S7 U4-(3-(3_氣·4_異丙氧基苯基吟二 峻基）苯基)丙烷胺製備
又 X 在氮氣下將無水氯化鈽（m)(5 57克，22 6g毫莫 益 水四氫。夫⑽0毫升）添加於乾燥之2，圓底瓶中、。使料 懸洋液經超音波數分鐘且接著於室溫1㈣分鐘 使混合物冷卻至-5〇〇c，H經p、灸丄 有 L且緩忮添加曱基鋰（14.13毫， 22.60¾ 莫耳）。60分鐘後，升。^ ^ ^ ^ ^ 。(：，且滴加含4例3_氣4里丙4^使反應冷卻至-50 (虱4·異丙虱基笨基）-1,2,4-啰二唾5 基）苄腈（2.4克，7·〇6毫簟耳、s田立— ~ 毛莫耳）（以通用程序x製備 水THF，以使溫度維持在。 毛升無 隹得在-5〇C以下。使反應維持在_ 以下歷時1小柑，接著使之升 王至恤隔促。次日，使反 127788.doc 200840567
應冷卻至-50°C，且添加21毫升35% NH4OH終止反應。使 經終止之反應升溫至室溫歷時兩小時。使混合物經矽藻土 過濾且以DCM (4x60毫升）洗滌。收集濾液且在以水洗滌， 並以MgS〇4脫水。減壓移除溶劑且使粗製物質經 HPLC(A=50 mM 乙酸銨；乙腈；30%-70% B歷時 30.0分 鐘（流速21.0¾:升/分鐘）；21.2x250 mm Thermo Hyperprep C18管柱，8 μπι粒子）純化，獲得2-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基 苯基）-1，2,4-崎二唑-5-基）苯基）丙烷-2-胺之乙酸鹽（3 09毫 克 ’ 10.1%)。LCMS(表 1，方法a) Rt=2.61 min; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14-7.94 (m5 4H), 7.80 (d5 /=8·43 Hz，2H)，7.37 (d，1=8.81 Hz，1H)，4.80 (七重峰， J = 6.04 Hz, 1H)? 1.85 (s, 3H)? 1.39 (s5 6H)5 1.36-1.31 (d? J=6.04 Hz，6H)。 製備例編號23 : 3-(2·(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-崎二嗤-5-基）苯基）丙-2_基胺基）丙酸甲酯
將2-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）_1，2,4^号二唑-5-基）苯 基）丙烷-2-胺乙酸（132毫克，0.306毫莫耳）添加於裝置有攪 拌棒之5宅升藥瓶中。添加丙稀酸曱酉旨（52.6毫克，0,611毫 莫耳）及MeOH(3.0毫升），將藥瓶蓋住，且以微波輻射 (Biotage Optimizer，300 W)將反應加熱至 120°C 歷時 90 分 鐘。90分鐘後，添加另一份丙烯酸甲酯（52 6毫克，〇 611 127788.doc -190- 200840567 毫莫耳）且使反應在120°C下再進行60分鐘。 使反應冷卻且減壓移除溶劑。使粗製物質經RP—HPLC (A=50mM乙酸銨；B=乙腈；30%-70%B歷時30.0分鐘（流速 21.0¾ 升/分鐘）；21.2x250mm Thermo Hyperprep C18管柱， 8 μπι粒子）純化，獲得3_(2-(4-(3-(3-氣-‘異丙氧基苯基）-1，2,4-崎二唾-5-基）苯基）丙-2-基胺基）丙酸甲酯（83.5毫克， 59.7%)。LCMS(表 1，方法 F) Rt=2.78 min，m/z=458.29 (M=H)、 實例編號58 : 3-(2-(4-(3_(3_氣-4_異丙氧基苯基）-i，2,4-噚 二唑-5_基）苯基）丙-2-基胺基）丙酸之製備
使3-(2-(4-(3-(3-氯-4-異丙氧基苯基）-1，2,4·呤二唑-5-基) 苯基）丙-2-基胺基）丙酸甲酯（83毫克，0.181毫莫耳）溶於乙 醇（4毫升）中且添加NaOH(4毫升，8.00毫莫耳）。使混合物 在室溫下及氮氣中攪拌，20分鐘後，滴加乙酸中和反應。 水性混合物經冷凍並凍乾。將凍乾後獲得之固體置於DCM 中’經過濾且以DCM洗滌。濃縮濾液且置於乙醚中，獲得 稍渾濁之溶液。滴加1 N HC1直到形成白色沉澱物為止。 過濾收集物質，以乙醚洗滌且於真空烘箱中乾燥，獲得3_ (2-(4-(3-(3-氣-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苯基） 丙-2-基胺基）丙酸之鹽酸鹽（61·5毫克，70.6%)。LCMS (表 1 ’ 方法 F) Rt=1.98 min，m/z=444.29 (M=H)+; 4 NMR(400 127788.doc -191 - 200840567
MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d，J=8.57 Hz，2H)，8.12 (d， J=2.08 Hz, 1H)，8·03 (dd，J=8.64，2.10 Hz，1H)，7.85 (d， J=8.59 Hz，2H)，7.25 (d，J=8.78 Hz，1H)，4·79 (七重峰， J=6.11 Hz，1H)，2·95 (t，J=6.20 Hz，2H)，2.44 (t，J = 6.17 Hz， 2H)，1.84 (s，6H)，1·40 (d，J=6.04 Hz，6H)。 127788.doc 192-

Claims (1)

  1. 200840567 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式I之化合物，
    式I 其醫藥可接受性鹽、生物上活性代謝物、溶劑化物、水 合物、前藥、對映異構物或立體異構物，其中 L為一鍵或視情況取代之（c广C3)烷基；
    R1為-C(0)-NH-苯基、·贿⑼十南基鲁_广視 情況取代之苯基、_〇·視情況取代之（c】_c3)烧基、_s_規 情況取代之（Cl-c3)院基、視情況取代之（C2_C6)院基、視 情況取代…、視情況取代之(CVC6)環貌基、 -仰2胸烧基、四氫苯并咬喃基、Μ基m南 基、視情況取代之二氫異㈣基、視情況取代之味 嗤基 '視情況取代之㈣基、視情況取代之異十坐基、 視情況取代之嗎琳基、視情況取代之萘基、視情況取代 之苯基、-0-CH2-苯基、苯基、_〇_視情況取代之苯 基、視情況取代之錢基、視情況取代之㈣基、視情 況取代…基、視情況取代之喷d定基、視情況取代之 料咬基、視情況取代之W四氫異㈣基、視情況 取代之㈣基、視情況取代之5，Μ，8·四氫㈣并n，2_a] °比嗓基、視情況取代之料基、视情況取代之㈣基、 127788.doc 200840567 視N况取代之噻唑基或視情況取代之噻吩基； R 為 ΒΓ、cn、cf3、cn 或-ckcvco 燒基； R3為視情況取代之犯_c8)烧基、（c4-c5)稀基、（(V Cs)炔基、視情況取代之-(C^C6)環烷基、_(C2_C3)烷基-0-視情況取代之（Cl_C3)烷基、_(Ci_C3)烷基_咪唑基、 -(Ci-C3)烷基-嗎啉基、_(Ci_C3)烷基_視情況取代之笨 基e(Cl-C3)烷基·視情況取代之哌嗪基、_(Ci_C3)烷基_ 吼嘻咬基、.(Ci_C3m基m、_(Ci_c狀基·嗟吩 基、四氫呋喃基或噻唑基；且 R6 為 Η ; 但限制條件為 R1不為視情況取代之環己基、-C(〇)_環己基或鲁環 己基取代； & 當L為（C^C：3)烷基時，Ri不為視情況取代之昱噚唑 基； ’、
    當R3為視情況取代之（Cl)烷基時，L_Rl不為環己基或 -CH2-環己基；且 限制條件為該化合物不為下列化合物
    2.如請求項1之化合物’其丨係視情況經—或多個獨立 選自下列之取代基取代：Br、C卜F、CF3、CN、側氧 基視h況取代之（C1-C6)烷基、視情況取代之（C2_C6)烯 基、視情況取代之胺基、視情況取代之（C3_C6)環烷 127788.doc -2- 200840567 基、-ch2-視情況取代之哌啶基、-C(〇)-視情況取代之 (CpCJ烷基、-CCCO-NR-CCrCd烷基、-c(o)-o-視情況取 代之（CVC6)烷基、-CM見情況取代之（CVC6)烷基、-NH-(C3_C6)環烷基、-NH-C(0)-0-(Ci-C3)烷基、-s(o)2-N(R9)2、-S(0)2-NH-視情況取代之（(VC4)烷基、-NH-視 情況取代之（CVC6)烷基、-NH-C(O)-呋喃基、-NH-S(0)2-視情況取代之苯基、視情況取代之吡啶基、
    其中R為Η或（CVC3)烷基；且 其中各R9係獨立選自Η或視情況取代之（Cl-C6)烷基。 3·如請求項2之化合物，其中該化合物為式^之化合物：
    式la 其中L為一鍵。 ㈢求項3之化合物’其中R為視情况取代之苯基或視 f月况取代之叫| π朵基。 127788.doc 200840567
    5·如請求項4之化合物，其中該化合物 為：
    其中y為1或2。 6·如請求項1之化合物，其中 匕為視情況取代之（CrC;)烷基； 2烟.苯基、·職⑼十m_s(〇)2_視 :况取代之苯基、視情況取代之仰錢基、I 氧基'視情況取代之（μ)環烧基、
    現情况取代之咪唑基、嗎啉 ”唧暴視情況取代之萘基、視 ΐ月况取代之苯基、視情 α/, , ^ 取代之本虱基、視情況取代之 又口禾基、視情況取代之哌啶基、 丞说^況取代之吡啶基、 削月況取代之吡咯啶基或視情況取代之噻吩基； R2 為 C1 ; 土’ R3為異丙基；且 R6為 Η 〇
    如％求項6之化合物，其中l為CH2且R1為 笨基或視情況取代之（C3_C6)環烷基。 視情況取代之 127788.doc 200840567 8·如明求項7之化合物，其中Ri係經一或多個獨立選自F、 一甲胺基及苯氧基之取代基取代。 9. 一種式II之化合物，
    式II 瞻其醫藥可接受性鹽、生物上活性代謝物、溶劑化物、水 合物、前藥、對映異構物或立體異構物，其中 Y為一鍵； L為一鍵或ch2 ; R為視情況取代之（C1-C4)烷基、視情況取代之吲哚基 或視情況取代之苯基； R2為 cf3 ; R3為Η、嗎啉基或（c3-c5)環烷基；且 # R6 為 H。 10·如請求項9之化合物，其中Ri為視情況取代之苯基且反3 為嗎啉基。 11·如請求項1〇之化合物，其中Ri係視情況經一或多個獨立 選自下列之取代基取代·· Cl、視情況取代之（Cl_c3)烷 基、 127788.doc 200840567
    12· —種式III之化合物，
    其醫藥可接受性鹽、生物上活性代謝物、溶劑化物、水 合物、前藥、對映異構物或立體異構物，其中 D為CH或N ; Y為一鍵； L為一鍵； R1為視情況取代之苯基； R2 為 Η ; R3為Η ;且 R6為視情況取代之（Ci_C3)烷基。 13.如明求項12之化合物，其中Rl係經a及異丙氧基取代。 14· 一種式（iv)之化合物，
    (IV) 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、代謝物、前 127788,doc 200840567 藥、對映異構物或立體異構物， 其中： X為N或CR4 ; L為一鍵、-CH2Ch2_、（C3_C6)環烷基或-chr5_; Y為-〇-、-NR7-或-c(R7)(r7_)_ ;
    R為視h況取代之芳基、視情況取代之雜芳基、視情 況取代之雜環基、視情況取代之-(C^Ce)烷基-0-(Cl-C3) 烷基、視情況取代之_(Ci_C6)烷基烷基_〇_(c「 C3)烷基、視情況取代之_(CVC6)烷基_〇_芳基、烷基硫基 烷基、未經取代之（C^C：5)烷基、經取代之（Cl_C6)烷 基、-COR9、視情況取代之_〇_(Ci_C3)烷基、 -N(R )(R )、-N(R7)S02-R9或視情況取代之（c^c6)環烷 基’且其中R1不為經取代之環戊并噻吩 (cyclopeantathiophene)、鹵σ塞吩、經取代之二氫茚 (indan)或經取代之色稀@同（chr〇menone); R2及R6可相同或不同且獨立為Η、-(CVCO烷基、 (C!-C3)烧基、-CF3、CN、i 基或-COO-(C〗-C4)燒基； R3為視情況取代之芳基、視情況取代之雜環基、視情 況取代之雜芳基、視情況取代之（C3-C6)環烧基、 -(CH2)n-R9、-CO-OR9、-CO-R9、-CON(R7)(R9)、 -N(R7)(R9)、-SOR9、-S〇2R9及視情況取代之直鏈或分支 (Ci-C8)烷基鏈，該烷基鏈視情況包含嵌在烷基鏈中之 _CO_、_COO-、-SO-、_S02-、_CONH_、-NHCO- Ή 或-O-基，且當Y為O時’ R3不為烧基二氮雜環庚燒、 127788.doc 200840567 -C(CH3)2C〇〇CH2CH3 或-CH2CH2N(CH2CH3)2，且當 丫為_ CH2-時’ r3不為-CH2COOH ; 或Y為一鍵且R3為視情況取代之嗎啉基； R4為 Η、_(Cl-c4)烷基、-CKCVC3)烷基、_CF3、_CN 或 鹵基； R5為 H、〇-(Cl_c3)烧基或（Cl-C3)烧基； R或R、次出現係獨立為Η或視情況取代之（c〗_c3)院 基； R為11、視情況取代之CH3或-COR9 ; R為氫、視情況取代之（Cl_C3)烷基、視情況取代之炔 基、視情況取代之芳基、視情況取代之雜芳基、視情況 取代之雜環基或視情況取代之（CrC6)環烷基；且 η為 1、2、3 或 4 ; 但限制條件為 R1不為視情況取代之Μ基或_c叫視情況取代之咬 喃基； 3 R不為視情況取代之喹啉基； R9不為視情況取代之環丙基、視情況取代之淨己美 =取:之吱喃基、視情況取代之咪録、視情二取 :…見’以取代之萘基、視情況取代之哌唪 土、視情況取代之Μ基、視情心代之 況取代之喹啉基； ，、基或視十月 R不為經-〇:(〇)-環戊基、視情況 jf 丁且卢π * 又< %戊基、-C(O)- 基·" 丁基、糊·環己基或視情況取代之環己2 127788.doc 200840567 代； R不為經-c(o)-環丙基取代； 當R3為CHs或4-氯苯基甲基時，L Κ不為％丙基、J哀 戊基、視情況取代之環己基、·CH 己基、-NH-環己 基、-CH2CH2_環己基或視情況取代之吡唑美· 當Y為0時，V不為-(c〇_c4)燒基_視情況取土代之異㈣ 基或視情況取代之吡唑基； 當L為㈣烧基時’ Ri不為視情況取代之旦十坐 基； ~ 之環丁基、視情況 _ch2_視情況取代之 視情況取代之吡唑 當L為一鍵時，Ri不為視情況取代 取代之1衣己基、視情況取代之萘基、 萘基、-CHrO-視情況取代之萘基、 基或四氫苯并呋喃基；
    該化合物不為
    其中R3為視情況取代之派„秦基或視情況 該化合物不為 i wvO^i O-N 127788.doc -9* 200840567 其中R1為視情況取代之吼啶基或3 -氯苯基且-Υ-R3為 -NH-C(O)-視情況取代之苯基； -0-視情況取代之吡啶基； -NH-C(0)-0CH3 ; -CH2·視情況取代之略唤基， -0-視情況取代之（CpCO烷基； -CH2-嗎啉基；或 -o-c(o)-視情況取代之吡啶基； 但限制條件為該化合物不為
    其中 L為 CH2、CH(CH3)或 CH2CH2 ; Y為Ο或CH2 ; R2 為 Η 或 OCH3 ; R3 為 CH3 或 OCF3 ;且 R為H或N02 ; 但限制條件為該化合物不為
    限制條件為該化合物不為
    127788.doc •10- 200840567 其中R1為苯基、4-氯苯基、哌啶基或噻吩基。 15.如請求項14之化合物，其中各取代基或視情況選用之取 代基獨立為一或多個Ri〇基，其中R】o為視情況取代之烷 基、烯基、視情況取代之烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基雜環烷氧基、烷基、 烷基胺基、烷基羰基、烷基酯、烷基-〇-C(〇)_、烷基_雜 環基、烷基-環烷基、烷基-腈、烷基磺醯基、炔基、醯 胺基、胺基、胺基烷基、胺基烷氧基、胺基羰基、甲 f 腈、羰基烷氧基、曱醯胺基、CF3、CN、、 -C(0)H、_C(0)-C(CH3)3、-OH、_C(0)〇-烧基、_c(0)0· 環烧基、-c(0)0-雜環基、-C(o)·烷基、-C(O)-環烷基、 -c(0>雜環基、CN、環烷基、二烷基胺基、二烷基胺基 烧氧基、二烷基胺基羰基烷氧基、二烷基胺基羰基、二 烧基胺基磺醯基、-C(〇)_〇Ra、鹵素、雜環基、雜環基烷 基、雜環基氧基、羥基、羥基烷基、硝基、側氧基、苯 基、_S02CH3、-S02CF3、績醢基、四唾基、α塞吩基烧氧 ^ 基、三氟甲基羰基胺基、三氟甲基磺醯胺基、雜環基烷 氧基、雜環基-S(0)p、環烷基-S(0)p、烷基-S-、雜環基-s、雜環烷基、環烷基烷基、雜環基硫基、環烷基硫 基、N-烷基胺基及N，N-二烷基胺基，其中Ra為烷基、雜 環燒基或雜環基，且p為1或2。 16·如請求項14之化合物，其具有式（lva): 127788.doc 200840567
    水合物或立體異構 或其生理上可接受性鹽、溶劑化物 物，其中： L為一鍵、-CH2CH2-或（C3-C6)環烷基； Rl為視情況取代之芳基、視情況取代之雜芳基或視情 況取代之-CHCrCO烷基； R2為鹵素或CF3 ;且 R3為直鏈或分支之視情況取代之（CrC8)烷基或視情況 取代之（C3-C6)環烷基。 17·如请求項16之化合物，其中r2為ci或cf3。 18·如凊求項17之化合物，其中R2為ci。 19·如凊求項14之化合物，其具有式（Ivb) ··
    (IVb) 或其生理上可接受性鹽、 映異構物或立體異構物， 溶劑化物、水合物、前藥、對 其中： L為一鍵、-CH2CH2-或（C3-C6)環烷基； R為甲苯基、吼咬基、異p号唑基、σ比唤基、甲基吼噃 基、乙酮基苯基、苯基、胺基曱酸第三丁酯、苄腈、二 乙胺基笨基、噻吩基、Ν_甲基吼咯基、鹵基吨啶基或甲 基吡啶基；且 127788.doc -12- 200840567 R3為異丁基、環丙基甲基、3-甲氧基丙基、1-乙基丙 基、第二丁基、異丙基、第三丁基或三氟乙基。 20·如請求項14之化合物，其具有式（IVc):
    或其生理上可接受性鹽、溶劑化物、水合物或立體異構 物，其中： L為一鍵或-CH2CH2-; R1為甲苯基、吼啶基、曱基吼嗪基、苯基、胺基甲酸 第三丁酯、苄腈、噻吩基、N_甲基咄咯基或鹵基吡啶 基；且 R3為異丁基、異丙基、環丙基甲基、3_甲氧基丙基、 1-乙基丙基、第二丁基或異丙基。 21.如請求項20之化合物，其中R3為異丙基。
    22·如請求項21之化合物，其中Ri為甲笨基或鹵基吼啶基。 23.如請求項22之化合物，其中R1為氣吼啶基或氟吼啶基。 24· —種醫藥組合物，其包括如請求項1、9、丨2或14之化人 物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、水合物、代謝物、 前藥或立體異構物及醫藥可接受性稀釋劑或载劑。 25. —種如請求項1、9、12或14之化合物或其醫藥可接受性 鹽、溶劑化物、水合物、代謝物、前藥或立體異構物之 用迷’係用以製造供治療免疫疾病之藥品。 26·如請求項25之用途，其中該免疫疾病為自體免疫疾病。 127788.doc -13- 200840567 27,如請求項26之用途，其中該自體免疫疾病為風濕性關節 炎、活動型慢性肝炎、阿迪森症（Addis〇n，s以化⑽匀、 抗-磷脂質症候群、特應性過敏、自體免疫萎縮性胃炎、 胃酸缺乏症（achlorhydra)自體免疫、腹腔性疾病（CeHac Disease)、克隆氏症（Cr〇hn’s Disease)、克新氏症候群 (Cushing’s Syndrome)、皮肌炎、古德帕斯策症候群 (Goodpasture’s Syndrome)、格維氏症（Grave，s Disease)、
    橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、特發性腎上 腺萎縮、特發性血小板減少症、蘭伯特-依頓症候群 (Lambert-Eaton Syndrome)、狼瘡樣肝炎、混合性結締組 織疾病、天皰瘡、尋常型天皰瘡、惡性貧血、水晶體原 性葡萄膜炎（phacogenic uveitis)、結節性多動脈炎、原 發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽道炎、牛皮癖、雷 諾氏症候群（Raynauds Syndrome)、雷特氏症候群 (Reiter’s Syndrome)、復發性多軟骨炎、斯密特氏症候群 (Schmidt’s Syndrome)、修格蘭氏症候群（sjogren，s Syndrome)、交感性眼炎、高安氏動脈炎（Takayasu，s Arteritis)、顳動脈炎、甲狀腺毒症（thyrotoxicosis)、狼 瘡、風濕症關節炎、B型胰島素抗性、潰瘍性結腸炎或 知格納氏肉芽腫（Wegener’s granulomatosis)。 28· —種如請求項！、9、12或14之化合物或其醫藥可接受性 鹽、溶劑化物、水合物、代謝物、前藥或立體異構物之 用途，其係用以製造供治療中樞神經系統疾病之藥品。 29· —種如請求項1、9、12或14之化合物或其醫藥可接受性 127788.doc -14 - 200840567 鹽、溶劑化物、水合物、代謝物、前藥或立體異構物之 用途，其係用以製造供治療多發性硬化之藥品。
    127788.doc 15- 200840567 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    式I 127788.doc
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