JP2017522270A - 全身性エリテマトーデスの治療のための3−(4−((4−(モルホリノメチル−ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書においては、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを含む化合物I又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を用いる全身性エリテマトーデス(SLE)又はその1以上の症状を治療、予防、及び/又は管理する方法が提供される。また、本明細書においては、そのような治療、予防、及び/又は管理のための医薬組成物及び投薬計画も提供される。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、多くの臨床的徴候を有する病因が不明の多臓器自己免疫疾患である。ほぼすべての器官が関与し得るが、最も好発する徴候は、皮膚、筋骨格、及び腎臓のものである。SLEは、典型的には、15歳〜44歳の間の年齢の出産可能な若年女性に影響を及ぼす。SLEの患者数は、米国で300,000人、全世界では4百万人であり、年間の発生数は、米国のみで15,000件である。
本明細書においては、全身性エリテマトーデス(SLE)を治療、管理、改善、及び/又は予防する方法であって、治療的に有効な量の式Iの化合物
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は全て、その全体が引用により組み込まれる。本明細書において、1つの用語に複数の定義がある場合、別段の記載がない限り本セクションの定義が優先される。
ある実施態様において、組合せ療法を含む本明細書において提供される方法、及び本明細書において提供される組成物における使用のための化合物Iは、以下の式の化合物
ある実施態様において、治療的に又は予防的に有効な量の化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、全身性エリテマトーデス(SLE)に罹患している患者に投与することを含む、SLE又はその症状を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書において提供される。一実施態様において、治療的に有効な量の(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を、SLEに罹患している患者に投与することを含む、SLE又はその症状を治療、予防、及び/又は管理する方法が本明細書において提供される。
脳及び神経系:頭痛、しびれ、刺痛、発作、視力障害、人格変化、
消化管:腹痛、嘔気、及び嘔吐、
心臓:心拍リズムの異常(不整脈)、
肺:喀血及び呼吸困難、並びに
皮膚:斑状の皮膚色、寒冷時に変色する手指(レイノー現象)。
(a)該対象からの第1のサンプル中の、CRBN、IKZF1(Ikaros)、及びIKZF3(Aiolos)からなる群から選択されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び
(b)該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルを、該バイオマーカーのリファレンスレベルと比較すること;を含み、該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルが、該バイオマーカーの該リファレンスレベルよりも高い場合に、該対象が、該治療が奏功することが見込めるものである、前記方法が本明細書において提供される。
(a)SLEに罹患している対象に、該化合物を投与すること;
(b)該対象から第1のサンプルを得ること;
(c)該第1のサンプル中のバイオマーカーのレベルを決定すること;及び
(d)工程(c)の該バイオマーカーの該レベルを、該バイオマーカーのリファレンスレベルと比較することを含み、該リファレンスと比較した該レベルの変化が、SLEの治療における該化合物の該有効性を示すものである、前記方法が本明細書において提供される。
本明細書において提供される方法及び組成物において、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物は、他の薬理学的に活性な化合物(「第2の活性薬剤」)と組み合わせることができる。ある種の組合せが、SLE並びにSLEに伴う病態及び症状の治療において相乗的に働くことがある。化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物は、ある種の第2の活性薬剤に関連する有害作用を軽減するよう機能し得ることがあり、その逆もあり得る。
ある実施態様において、化合物I、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物は、周期的に患者に投与される。サイクリング療法は、ある期間の活性な剤の投与と、それに続くある期間の休薬(すなわち、投与の中断)、及びこの連続的な投与の繰り返しを含む。サイクリング療法は、1以上の療法への抵抗性の発現を低減することができ、療法のうちの1つの副作用を回避又は低減でき、及び/又は治療の有効性を改善することができる。
医薬組成物は、個々の1回単位剤形の調製物中に使用し得る。本明細書において提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書において提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含み得る。
経口投与に適する医薬組成物は、錠剤(例えば、チュワブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、風味付けされたシロップ剤)等が挙げられるがこれらに限定されない、個々に分離した剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定の量の活性成分を含有し、当業者に周知の薬学方法により製造し得る。一般に、「Remingtonの薬科学」(第20版, Mack Publishing, Easton PA (2000))を参照されたい。
本明細書において提供される化合物等の活性成分は、当業者に周知の制御放出手段により、又は送達装置により投与し得る。例としては、それぞれが引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第3,845,770号;同3,916,899号;同3,536,809号;同3,598,123号;及び同4,008,719号;同5,674,533号;同5,059,595号;同5,591,767号;同5,120,548号;同5,073,543号;同5,639,476号;同5,354,556号;同5,639,480号;同5,733,566号;同5,739,108号;同5,891,474号;同5,922,356号;同5,972,891号;同5,980,945号;同5,993,855号;同6,045,830号;同6,087,324号;同6,113,943号;同6,197,350号;同6,248,363号;同6,264,970号;同6,267,981号;同6,376,461号;同6,419,961号;同6,589,548号;同6,613,358号;同6,699,500号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で、所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを用いて、1種以上の活性成分の緩徐放出又は制御放出を提供するために使用し得る。本明細書において記載されるものを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書において提供される活性成分との使用のために容易に選択し得る。従って、提供される組成物は、制御放出に適した錠剤、カプセル剤、ゼラチンカプセル(gelcap)、及びカプレット等が挙げられるがこれらに限定されない、経口投与に適した1回単位剤形を包含する。
非経口の剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定されない種々の経路により患者に投与し得る。いくつかの実施態様において、非経口の剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を迂回するため、これらの実施態様においては、非経口の剤形は、無菌のもの、又は患者への投与前に滅菌することができるものである。非経口の剤形の例としては、すぐに注射可能な液剤、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁できるようになっている乾燥製品、すぐに注射可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において提供される外用及び経粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬もしくは他の眼科調製物、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「Remingtonの薬科学」(第16、18、及び20版, Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 and 2000));及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」(第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985))を参照されたい。口腔内での粘膜組織の治療に適した剤形は、マウスウォッシュ又は口腔ゲル剤として製剤化され得る。
一実施態様において、本明細書において提供される活性成分は、同時に又は同一の投与経路では、患者に投与されない。別の実施態様において、適切な量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットが提供される。
以下の実施例は、限定としてではなく例示として提供されるものである。実施例において、試験化合物とは、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを指す。
(6.2.1 試験計画)
SLEの対象における化合物1の予備的な有効性、安全性、認容性、薬物動態、薬力学、及び遺伝薬理学を評価するために、第2相、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、パイロット、多施設試験を行う。本試験は、2部構成で行う。
第1部は、SLE対象における化合物1Aの安全性及び認容性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、漸増用量試験である。第1部における対象の参加は、3相からなる:
・治療前スクリーニング相:被験薬(IP)の初回投与前の28日間まで
・治療相:84日間まで
・観察相:治療後84日間
・0.6mgQDの対象は、用量を、0.6mg/0.3mgで1日ごとに交互に低減する
・0.6mg/0.3mgを1日ごとに交互の対象は、用量を、0.3mgQDに低減する
・0.3mgQDの対象は、用量を、0.3mgQODに低減する
・0.3mgQODの対象は、用量を、プラセボに低減する
第2部は、皮膚が主体のSLE対象における化合物1Aの有効性及び安全性を評価するための無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群試験である。第2部は、ひとたび8名までの対象が第1部の0.6mgQD用量群における28日間の治療を完了し、第1部における0.6mgQD用量群の28日間の安全性評価が完了してからのみ開始される。
・治療前スクリーニング相:IPの開始前28日間まで
・治療相:84日間まで
・観察相:治療後84日間
・0.6mgQDの対象は、用量を、0.6mg/0.3mgを1日ごとに交互に低減する
・0.6mg/0.3mgを1日ごとに交互の対象は、用量を、0.3mgQDに低減する
・0.3mgQDの対象は、用量を、0.3mgQODに低減する
・0.3mgQODの対象は、用量を、プラセボに低減する
第1部及び第2部双方に関し、試験対象集団は、同意説明文書(ICD)に署名した時点で18歳以上の年齢の男性及び女性の対象からなる。
・1982年ACR改訂スクリーニングにおけるSLEの分類基準の1997年更新版で定義されるSLEの確定診断、
・スクリーニング前の少なくとも16週間にわたるループス疾患の皮膚科学的な徴候を伴うSLEの臨床診断、及び、Gilliamによる分類に基づく矛盾のない皮膚生検の所見、
・ベースラインでの、皮膚ループス面積及び重症度インデックス(the Cutaneous Lupus Area and Severity Index)(CLASI)に基づく十分な重症度の活性な皮膚病変(CLASI活動性スコア≧10)、
・ベースラインにおいて圧痛のある関節が少なくとも3関節として定義される活性なSLE関節炎
・SLEに関連する陽性の抗体、以下のうちの一つが含まれなければならない:
○スクリーニング期間中の、免疫蛍光アッセイ(IFA)による力価が1:160以上として定義される抗核抗体(ANA)
○スクリーニング期間中の、≧30IUとして定義される陽性ds-DNA抗体
○スクリーニング期間中の、抗核抗体(SS-A[Ro]、SS-B(La)、Smith、又はRNP)。
第1部及び第2部双方の参加者ともに、各対象についての試験参加期間は、196日間である(最長で、28日間のスクリーニング相、84日間の治療相、84日間の観察追跡相)。
化合物1Aは、0.3mgカプセル剤として提供される。標準的な対応するプラセボカプセル剤もまた提供される。カプセル剤は、食物と共に又は食物を伴わずに口から(PO)摂取される。
化合物1A
・0.3mgQOD
対象は、0.3mgを1日おきに1回与えられる
・0.3mgQD
対象は、0.3mgを毎日与えられる
・0.6mg及び0.3mgを1日ごとに交互
対象は、0.6mg及び0.3mgを1日ごとに交互に与えられる
・0.6mgQD
対象は、0.6mgを毎日与えられる
プラセボ群に割り当てられた対象は、対応するプラセボカプセル剤を毎日与えられる。プラセボの対象に、臨床的に意味のあるIP関連AEが発生した場合には、最長で14日間までの投与の中断が許可される。対象がプラセボを続けることができない場合には、該対象は、早期にIPを中断し、第1部については84日間の観察追跡相、第2部については28日の追跡相のいずれかに参加してもよい。試験を早期に終了した全ての症例において、対象は早期終了受診を完了するよう促される。IPの投薬を変更する決定は、治験責任医師の臨床的判断に基づくものとする。治験依頼者は、投薬の変更の前に用量低減の意図を知らされるべきである。観察追跡期間中に対象に、再燃が起こった場合には、対象が試験に残り、評価スケジュールにより示される予定された受診及び評価を続けることができるように、治験責任医師(PI)は、標準治療で対象を治療してもよい。
安全性は、以下の基準に基づき評価される:
・有害事象
・身長、体重、脈拍、体温、及び血圧を含むバイタルサイン
・血液学的検査、血清化学検査、尿検査
・炎症パネル
・血清ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)及び尿妊娠検査(妊娠可能な女性[FCBP]に対して)
・破傷風トキソイド、髄膜炎菌、肺炎球菌、及びインフルエンザワクチン力価
・集中型(Centralized)12誘導心電図(ECG)
・身長及び体重を含む身体検査
・併用薬及び併用処置
・眼科的検査
・肝炎スクリーニング
試験の間、血漿中の化合物1Aの定量のための血液サンプルを、指定の時点(表1及び2)で採取する。第1部及び第2部における4治療群のうちの各群において最少で4名の対象(最少で合計32名の対象)が、本試験の集中的PK部分への参加ターゲットとされる。IVRSを用い、1用量群あたり最少で4名の集中的PK参加者が含まれることを確実なものとする。化合物1AのノンコンパートメントPKパラメーターは、これらの対象から見積もられる。本試験の集中的PK部分に参加しない他の対象は全て、疎なPKサンプルを採取される。
薬力学的なプロファイルは、以下に基づき評価される:
・第1部及び第2部において、末梢の白血球細胞中のPDマーカーであるAiolos及びIkarosが測定される
・第1部及び第2部において、末梢血リンパ球サブセットが測定される
・第1部及び第2部における、ループス自己抗体/補体パネル(抗Ro、抗La抗dsDNA、抗smith、リウマトイド因子、抗RNP、C3、C4、細胞結合性補体活性化産物(CB-CAP)、CH50、ANA、ANCA、抗甲状腺抗体)
有効性は、以下に基づき評価される:
・皮膚ループス面積及び重症度インデックス(CLASI)
・ハイブリッドSELENA 全身性エリテマトーデス疾患活性インデックス(SLEDAI)
・医師総合評価(PGA)
・腫脹及び圧痛関節数
・心膜痛/胸膜痛数値評価スケール
総合的な生活の質は、以下に基づき評価される:
・慢性疾患療法の機能評価-疲労(FACIT-F)
・ショートフォーム-12(SF-12)
・EQ-5D
・皮膚科学生活の質インデックス(DLQI)
・健康評価質問表の身体障害インデックス(HAQ-DI)
・ループス患者レポートアウトカムツール(LupusPRO)
遺伝薬理学的プロファイルは、これらに限定されないが、IKZF1及びIKZF3等のSLEに関連する遺伝子における一塩基多型を用いて評価でききる。
(A. 試験への登録)
表1及び2に示されるように要求される評価を完了する。
・何らかの試験手順を開始する前に、治験責任医師又は指名された者により対象の全てについてインフォームドコンセントを得なければならない。何らかの試験手順を開始する前に、対象の全ては、ICDの副試験部分(集中的PK、免疫化、及びPG)を見直し、試験の当該部分への参加に同意するか否かを表明しなければならない。
・各対象についての、関連性のある病歴(関連性のあるGI症状、神経学的症状、アルコール及びタバコの使用等を含む)情報が、収集される。
・各対象についての、以前の薬物及び併用薬物の使用に関する情報が収集される。スクリーニング及びベースライン受診において、併用薬物は、要求される休薬期間が満たされていることを確実にするために、禁止された薬物のリストと照らし合わせ確認すべきである。対象が休薬要件を満たさない場合には、試験のための受診計画を変更しなければならない。
試験のための受診をする日に、対象は、その場所でその対象のIP用量を服用する。
・ICDへの署名の時点から観察相を含む時点までの試験の期間における任意の時点に発生した全てのAEに関する情報は、IP(化合物1A又はプラセボ)との因果関係にかかわらず、収集される。
・バイタルサインには、体温、脈拍、及び着席時血圧が含まれる。血圧は、対象が着席し5分間安静にした後に測定される。
ECG及びPK評価が行われる試験のための受診時には、血圧測定を先に完了すべきである。投与前ECGをその後行い、それに続き、投与前PK採血及びIPの投薬を行うべきである。
・完全な身体検査には、身長(スクリーニング受診)及び体重(スクリーニング及び最終治療受診、靴を脱ぎ日常着を着て行われる)、皮膚、鼻腔、眼、耳、呼吸器、心血管、胃腸管、神経、リンパ、及び筋骨格系評価が含まれる。身体検査の結果は、原文書にのみ記録される。スクリーニング身体検査中に確認される臨床的に意味のある異常な所見は、病歴としてe-CRFに記録される;最終治療受診身体検査中に確認される臨床的に意味のある所見は、有害事象として記録される。婦人科及び泌尿生殖器の検査は、正当な理由がない限り行われない。
・ターゲットとされる身体検査には、皮膚、呼吸器、心血管、リンパ、及び筋骨格系の評価が含まれる。身体検査の結果は、原文書にのみ記録される。ターゲットとされる身体検査中に確認される臨床的に意味のある異常な所見は、有害事象としてeCRFに記録される。婦人科及び泌尿生殖器の検査は、正当な理由がない限り行われない。
・試験のための受診のほとんどで、標準12誘導ECGを測定する。ECG及びPKの時点が一致する場合には、評価完了のために±15分間の期間が許容される(常にECGを先に評価すべきである)。第2回の受診以降のECGはすべて、対象が仰臥位を3分間保ったのちに、5分間の間隔をあけて測定すべきである。
○スクリーニングでは:ECGを1回測定する
○要求される治療受診時には:ECGを投与前に3回測定する
○観察追跡相においては:ECGを1回測定する
ECG実施前の刺激剤及び/又は薬物、例えば、カフェイン、エナジードリンク、甘草、テオフィリン等は避けるべきである。
試験の始めから終わりまで、同一のECG装置が使用される。ECGの記録はすべて、QT測定及びBazett及びFridericiaの式を用いたQTc計算のために、ECG中核検査室において心臓専門医により継続的に人力でオーバーリードされる。
・検査評価
○全てのFCBPに対する妊娠検査(尿及び/又は血清)
○血清化学検査(総蛋白、アルブミン、カルシウム、リン、グルコース、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、AST[SGOT]、ALT[SGPT]、リパーゼ、ナトリウム、カリウム、塩化物、炭酸水素、血中尿素窒素、クレアチニン、乳酸デヒドロゲナーゼ、[LDH]、マグネシウムを含む)
○血液学検査(全血球数及びその分類、並びに血小板、白血球絶対数、アポリポタンパク質、総コレステロール)
○脂溶性ビタミン(A、D、E、K)
○PT、INR、及びPTT
○尿検査(微視的及び定量的タンパク質)
○破傷風トキソイド、髄膜炎菌、肺炎球菌、及びインフルエンザ力価
○炎症パネル(赤血球沈降速度[ESR]、フィブリノーゲン、高感度C反応性タンパク質[hs-CRP]、血清アミロイドAを含む)
○肝炎検査(B型肝炎表面抗原及び抗体、B型型肝炎コア抗体(IgG/IgM)、並びに
C型肝炎に対する抗体の検査を含む)
○免疫グロブリン[免疫グロブリンA(IgA)、免疫グロブリンM(IgM)、及び免疫グロブリンG(IgG)]の定量的評価
○ループス抗リン脂質プロファイル(ループス抗凝固因子、抗カルジオリピン抗体、ベータ-2-糖タンパク質I及びホスファチジルセリンに対する抗体)
サンプルの採取、処理、保管、輸送、及び取扱いに関する詳細な指示は、別個のマニュアルのその部分に提供される。
・眼科検査は、認定眼科医により行われる。試験には、視力、並びに前眼房、虹彩、及び前部硝子体に注目した散瞳後のフルオレセイン染色を伴うスリットランプ検査(例えば、過敏症によるもの等、フルオレセインが禁忌でない場合に限る)が含まれる。
対象が、試験のための受診の12時間以内に全身用鎮痛薬を服用していた場合及び/又は受診の48時間以内に全身用鎮痒薬を服用していた場合には、その対象の受診の計画を変更するべきである。試験のための受診よりも前の対象の経験が回答に最も正確に反映されるように、健康評価質問表は、他のいかなる試験行為よりも先に完了されなければならない。対象が、質問表を完了するのに支援を必要とする場合には、支援は、試験スタッフによってのみ提供されるべきであり、家族の一員によって提供されるべきではない。CLASI、DAS28、ハイブリッドSELENA SLEDAI、及びPGA評価は、試験の始めから終わりまで、同一の訓練された治験責任医師又は治験分担医師により行われるべきである。
CLASI活動性スコアは、0〜70の範囲である。活動性スコアを出すためには、0(無し)〜3(暗赤色;紫色(purple)/青紫色(violaceous)/痂皮性/出血性)のスケールで、紅斑のスコアをつけ、0(無し)〜2(いぼ状/肥厚性)のスケールで鱗屑/肥厚のスコアをつける。紅斑及び鱗屑/肥厚スコアの双方は、13か所の異なる解剖学的部位において評価される。また、0(無し)〜1(病変又は潰瘍)のスケールで、粘膜病変の存在についてのスコアをつけ、最近の脱毛の発生を捕捉し(1=yes;0=no)、0(無し)〜3(2四半部以上において局所的又は斑状)のスケールで、非瘢痕性脱毛症のスコアをつける。活動性スコアを計算するために、紅斑、鱗屑/肥厚、粘膜病変、及び脱毛症のスコアを全て足し合わせる。
CLASI損傷スコアは、0〜56の範囲である。損傷スコアを出すために、0(無し)〜1(色素沈着異常)のスケールで、色素沈着異常のスコアをつけ、0(無し)〜2(重度に萎縮性の瘢痕又は脂肪織炎)のスケールで、瘢痕/萎縮/脂肪織炎のスコアをつける。色素沈着異常及び瘢痕/萎縮/脂肪織炎スコアの双方が、対象にとって、通常12ヶ月を超えて続くもの、又は12ヶ月未満続くものとして評価される。色素沈着異常が、通常12ヶ月を超えて続くものである場合には、13ヶ所の解剖学的部位について行った色素沈着異常スコアーを2倍にする。また、0(無し)〜6(頭皮全体が冒されている)のスケールで、頭皮の瘢痕(臨床的に判断したもの)のスコアをつける。損傷スコアを計算するために、色素沈着異常、瘢痕/萎縮/脂肪織炎、及び頭皮の瘢痕のスコアを全て足し合わせる。
PGAでは、疾患の悪化を表すために、スコアが0〜3の間である視覚的アナログスケールが使用される。スコア付けは、以下のようである:
・0=無し
・1=軽度の疾患
・2=中程度の疾患
・3=重篤な疾患
これは、対象の総合的な健康状態を計測するために用いられる医師により実施される手段である。10%(0.3ポイント)の増加は、疾患の臨床的に意義のある悪化とみなされる。
本ツールを用いて、関節の圧痛及び腫脹を、重症度を定量化することなく、「有り」又は「無し」として記述する。試験の始めから終わりまで一貫性を保つために、任意のある対象に関しては、1か所の試験場所において、試験のための受診それぞれにおいて、同一の評価者が関節評価を行うべきである。
ハイブリッドSELENA SLEDAIでは、1〜8点の重み付きのスコアを用いた24種のループスの徴候の評価を通じて疾患の活動性が測定される。ハイブリッドSELENA SLEDAIでの4点以上の減少は、臨床的に意味があるものとみなされる。重症度にかかわらず、又は徴候が改善しようとも悪化しようとも、その徴候がそれまでの10日間を超えて存在している場合には、その徴候は記録される。ハイブリッドSELENA SELEDAIとSELENA SLEDAIの違いは、蛋白尿症の定義にある。ハイブリッドSELENA SLEDAIは、蛋白尿症を>0.5gm/24時間と定義しており、「0.5gm/24時間を超える新たな発症又は最近の増加」は、定義から除かれている。
1〜10の数値を用いて各スケールのスコアをつける。1は、「疼痛無し」を表し、10は「考え得る最悪の疼痛」を表す。疼痛スケールの双方は、対象により自己実施され、これにより、心臓周囲及び胸膜炎不快感に関連するSLE疼痛の重症度が計測される。疼痛に加えて、臨床的に意味のあるSLEの心臓周囲の又は胸膜炎の徴候を示す対象又は試験評価から示されることは、いかなるものであれ徹底的に調査されなければならない。臨床的に意味のあるSLE関連合併症がみられた場合には、対象は試験を中止して観察追跡期間に入り、適切に治療されるべきである。
要求される評価が、表1及び2に示されるように完成される。
SF-12は、以下の8つの健康領域を評価する8種の複数項目スケールからなる自己実施型手段である:1)健康上の問題による身体活動の制限;2)身体的又は感情的な問題による社会的活動の制限;3)身体的な健康問題による通常の役割活動の制限;4)体痛;5)メンタルヘルス全般(心理的苦痛及び良好な状態にあること);6)感情的な問題による通常の役割活動の制限;7)活力(エネルギー及び疲労);並びに8)健康認識全般。SF-12によって測定される概念は、いかなる年齢、疾患、又は治療群にも特有のものとはならず、異なる疾患の相対的な負荷及び異なる治療の相対的な利益の比較を可能とする。
FACIT-疲労スケールは、疲労の身体的及び機能的帰結の双方を評価する13項目の自己実施型質問表である。各質問は、0が「全く無い」を意味し、4が「非常にある」を意味する5点スケールで回答される。より高いスコアは、疲労のより高いレベルを意味する。対象のSLEが改善されるにつれて、FACIT疲労スコアが減少することが期待される。
EQ-5Dでは、対象の健康状態全般が垂直VASとして、及び6種の生活の質ドメイン:移動能力、セルフケア、主活動(仕事、勉学、家事)、家庭/余暇活動、疼痛/不快感、及び不安/うつ状態が多項選択式の質問として測定される。これらの組合せにより、216種の健康状態が生じ得る。
DLQIは、到着次第、他のいかなる手順又は評価が行われるよりも前に、その場所で対象により評価される。DLQIは、皮膚疾患の影響と関連する制約を評価するための、皮膚科の臨床状況における使用のための簡単、小型、かつ実用的な質問表として開発された。この手段には、対象の皮膚を扱う10項目が含まれる。項目番号7を除けば、対象は、「非常にある」から「全く無い」までの範囲の4点スケールで回答する。項目番号7は、複数部分からなる項目であり、その第1部では、対象の皮膚が仕事又は学問の実施を不可能としたかどうかが確認され(Yes又はNo)、「No」の場合には、対象は、この1週間で仕事又は学問においてどの程度皮膚が問題であったかを尋ねられる。ここで、回答の選択肢は、「大いにある」、「少しある」、又は「全く無い」である。DLQIの合計スコアは、0〜30の範囲を取り得、30が最悪の生活の質に対応し、0が最高スコアに対応する。開発者は、DLQIが6つのサブスケール:症状及び感情;日常の活動;余暇;仕事/学校;人間関係;並びに治療にグループ化できることを示唆している。サブスケールのうちの4種(症状及び感情、日常の活動、余暇、並びに人間関係)のスコアは、0〜6の範囲である;サブスケールのうちの2種(仕事/学校及び治療)のスコアは、0〜3の範囲である。より高いスコアは、より低い生活の質に対応する。
LupusPROは、SLEの患者のための疾患標的患者レポートアウトカムツールである。LupusPROは、民族的に多様な米国のSLE患者から開発された。LupusPROは、米国における使用に有効とされている。LupusPROは、43項目を有し、そのうちの30項目は、健康に関連する生活の質のためのものである(Jolly, 2007; Jolly, 2008; Cervera, 2010)。
HAQ-DIは、対象の機能的能力を、4レベルの困難度スケール(0〜3で、0は正常又は困難ではないを表し;3は遂行できないことを表す)で測定する20個の質問からなる自己実施型手段である。機能に関する8つのカテゴリー:身じたく、起立、食事、歩行、衛生、リーチング動作、握力、及び日常活動が含まれる(Bruceらの文献J. Rheumatol., 2003, 30:167-78)。このスケールは、変化に高感度であり、将来の身体障害のよい予測材料となる(Aletahaらの文献Rheum. Dis. Clin. North Am., 2006, 32:9-44)。
対象の全ては、主試験の参加者として疎なPKに参加する。集中的薬物動態の完了には、副試験のインフォームドコンセントフォームを用いて対象の同意を得る必要がある。化合物1AのPKを評価するために、集中的PKサンプル及び疎なPKサンプル双方が採取される。また、集中的PKサンプルは、R-エナンチオマーについて測定してもよい。化合物1Aの用量レベル、投薬日、投薬時刻(24時間表記)、及び実際のPK血液サンプリング時刻(24時間表記)を含む投薬及びサンプル採取情報は、eCRFの適切な頁に正確に記録すべきである。
本試験の集中的PK部分に参加しない他の対象の全ては、疎なPKサンプルを採取される。薬物動態学的血液サンプル(合計約12mL)が、集中的PKサンプリングに参加しない対象において(その部位がPK能力を有さない場合を除く)、以下の時点:第15、29、57、及び85日で採取される。受診1回あたり1投与前サンプルが採取される。
集中的PK評価への参加は、スクリーニングにおいて別個の同意書に署名が行われる選択制の副試験である。1治療群あたり最少で4名の対象(最少で合計32名の対象)において、頻回のPK血液サンプル(合計約57mL)の採取が、以下の時点で行われる:
・第2回の受診(ベースライン-第1日):IPの投与前(時間=0)、並びにIP投与の1、2、3、4、6〜8時間後、及び24時間(±5時間)後。
・第4回の受診(第15日):1受診あたり1投与前サンプル
・第6回の受診(第29日):IPの投与前(時間=0)、並びにIP投与の1、2、3、4、6〜8時間後、及び24時間(±5時間)後。
・第8及び10回の受診(第57及び85日):1受診あたり1投与前サンプル
・投与前サンプルについては、-30〜-5分
・1〜4時間の時点で採取されるサンプルについては、±10分間
・6〜8時間の時点で採取されるサンプルについては、±20分間
・24時間の時点で採取されるサンプルについては、±5時間(本サンプルは、第2の投与の前に採取されなければならない)
各時点において、約3mLの血液が採取される。血漿中の化合物1Aの濃度が決定される。
(末梢血バイオマーカー)
PD血液バイオマーカー測定値は、以下のように収集される:
・薬物標的エンゲージメント:第1部の第1日、第29日、第57日、及び第85日、並びに第2部の第1日におけるフローサイトメトリーによる末梢血Aiolos及びIkaros。
・免疫系:第1日、第29日、第57日、及び第85日におけるフローサイトメトリーによる末梢血B細胞、T細胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD16+/56、CD19+リンパ球サブセット、及び樹状細胞(DC)。
・疾患マーカー: 第1日、8、29、57日及び第85日(又は早期終了)、並びに観察追跡相の第113日、第141日(第1部のみ)、及び第169日(第1部のみ)におけるループス自己抗体/補体パネル(抗Ro、抗La 抗dsDNA、抗smith、リウマトイド因子、抗RNP、C3、C4、CB-CAP、CH50、ANA、ANCA、抗甲状腺抗体)。
PG評価への参加は、スクリーニングにおいて別個の同意書に署名が行われる選択制の副試験である。妥当な限り多くの対象を得るよう試みる。1つの血液サンプルを、化合物1Aの有効性又は安全性に関連する遺伝子マーカーを評価する遺伝子解析のためにベースラインにおいて得る。遺伝薬理学的試験が、ベースラインにおいて採取された血液から単離されたDNAを用いて行われる。DNAは、SLEに関連する遺伝子(以下の遺伝子を含むが、これらに限定されない:IKZF1(Ikarosをコードする遺伝子)、IKZF3(Aiolosをコードする遺伝子)、PRDM1(BLIMP-1をコードする遺伝子)、HLA-DRB1、BLK、BANK1、TNFAIP3、STAT4、IRF5、TNFSF4、TRIM27、OR2H2、MICB、CREBL1、HSD17B、JAZF1、ATG5、PTTG1、PXK、ITGAM、ETS1、LRRC18- WDFY4、RASGRP3、SLC15A4、TNIP1、IRF8、IL10、NCF2、IFIH1、TYK2、並びに化合物1A標的関連遺伝子であるCRBN(セレブロンをコードする遺伝子)及びCUL4A)内又はその近傍において多型が存在するか否かに関し試験される。
免疫化副試験への参加は、スクリーニングにおいて別個の同意書に署名が行われる任意のものである。SLE対象における免疫化に対する化合物1Aの作用は、試験の間に破傷風トキソイド、髄膜炎菌、及び肺炎球菌力価を測定することによりモニターされる。適格である対象(病歴に基づく)は、治療期間の開始時に破傷風トキソイド及び髄膜炎菌又は肺炎球菌免疫化を受けるものである免疫化副試験に参加する機会が与えられる。
・破傷風トキソイド
○ワクチンを受けたのが、ベースラインの5年未満前である。
○治験責任医師の判断によれば、対象への提供が安全である。
・髄膜炎菌/肺炎球菌
○対象は、肺炎球菌又は髄膜炎菌ワクチンのいずれかのみを受けることができ、双方を受けることはできない。対象が、ベースライン受診の前5年以内にどちらのワクチンも受けていない場合には、肺炎球菌ワクチンのみが与えられるべきである。ベースライン受診の5年以内に肺炎球菌ワクチンを受けており、ベースライン受診の5年以内に髄膜炎菌ワクチンを受けていない場合にのみ、対象は髄膜炎菌ワクチンに適格となる。対象が、ベースライン受診の5年以内に髄膜炎菌ワクチンも受けている場合には、該対象はどちらのワクチンを受けるのにも適格ではない。
○治験責任医師の判断によれば、対象への提供が安全である。
健康な志願者(N=10)又はSLE患者(N=11)由来の生存可能に凍結したPBMCを、Conversant Bio (Huntsville, AL)より得た。細胞を、37℃で素早く解凍し、PBS中で洗浄し、遠心分離でペレット化し、直ちにRLT緩衝液に溶解させた。全RNAを、QIAcube(商標)システム(Qiagen, Valencia, CA)を用いて、RNeasyミニスピンカラムキット(カタログ番号:74104)で精製した。精製したRNAを、逆転写酵素キット(Applied Biosystems)を用いてcDNAへと逆転写した。ViiA7リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)システム(Applied Biosystems)において、CRBN(A)、IKZF1(B)、及びIKZF3(C)に対して特異的なTaqman(登録商標)PCRプローブを用いてリアルタイム定量的RT-PCRを2度行った。生成物の量は、内在性ハウスキーピング遺伝子としてのグリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素に対し規格化された。遺伝子発現の倍数表示での増加を比較Ct法(2-ΔΔCt)を用いて計算した。独立t検定を用いて、P値を求めた。
健常な志願者(Bioreclamation, Westbury, NY)由来のヘパリン処置したヒト全血を、0.1%のDMSO及び化合物1A(1、10、100nM)で、37℃、5%CO2で18時間処理した。18時間後、血液を溶解させ、1 X Lyse/Fix Buffer(BD Biosciences)を用いて、37℃で10分間固定した。細胞を冷PBSで洗浄し、細胞を、先ず、マウス抗ヒトCD3-PE mAb、マウス抗ヒトCD19-APC mAb、及びマウス抗ヒト-CD14-PerCP mAb(全てBD Biosciencesより入手)により多色に染色し、CD3+ T細胞、CD19+ B細胞、及びCD14+単球をそれぞれ確認した。その後、細胞をBD Perm/Wash Buffer Iを加えることにより透過処理した。細胞内Aiolos又はIkaros 含量のための染色の前に、添加したFcR Blocking Reagent(Miltenyi Biotech)により非特異的な結合を10分間ブロックした。その後、細胞を、ウサギ抗ヒトAiolosポリクローナルAb(Santa Cruz, Perm/Wash Buffer中に1:200で希釈)又は抗ヒトIkarosポリクローナルAb(Santa Cruz, Perm/Wash Buffer中に1:50で希釈)で染色し、続いて、ヤギ-抗ウサギmAb-AF488 Ab(Invitrogen, Perm/Wash Buffer中に1:400で希釈)で染色し、細胞内Aiolos又はIkarosレベルを試験した。アイソタイプコントロールとして、正常なウサギIgG(R&D Systems)も用いた。B細胞、T細胞、単球、及び顆粒球におけるAiolos及びIkarosタンパク質レベルを、CD3+細胞、CD19+細胞、CD14+細胞、及び顆粒球(FSC/SSC)のゲーティングに基づき、 FACSDiva 6を備えたFACSCanto(BD Biosciences)で分析した。データ解析は、Flowjo(Tree Star)ソフトウェアを用いて行った。
健康な志願者に、プラセボ(n=10)又は0.03mg、0.1mg、0.3mg、1mg、又は2mgの用量の化合物1A(それぞれN=6)を投与した。投薬の前又は投薬後3時間、12時間、及び24時間に、血液サンプルを採取した。血液サンプルを溶解し、1体積の血液を20体積の1 × Lyse/Fix バッファー(BD Biosciences、カタログNo.558049)と混合し、チューブを数回反転させることでよく混合することにより直ちに固定した。このサンプル混合物を、37℃の水浴で10分間インキュベートし、細胞を、800×gで5分間遠心分離することによりペレット化し、吸引により上清を取り除いた。細胞を、2mLの冷リン酸緩衝生理食塩水(PBs)で2回洗浄し、その後、2mLの冷BD Cytofix/cytopermバッファーを加えることにより透過処理し、氷上で15分間インキュベートした。細胞を遠心分離後、BD perm/washバッファーで2回洗浄し、その後、40ulのBD perm/washバッファーに再懸濁した。細胞を、抗CD3又は抗CD19抗体、及び20ulの抗Aiolos Ab(Santa Cruz Santa Cruz、ウサギポリクローナルIgG、カタログNo.sc-101982、染色バッファーで1:200に希釈)、又は20uLの細胞に対する適当なアイソタイプコントロールで染色した。細胞をよく混合し、暗所で室温で30分間インキュベートし、BD perm/washバッファーで1回洗浄し、その後、80ulのBD perm/washバッファーに再懸濁し、20uLの二次抗体を添加し、フローサイトメーターで分析した。
Claims (61)
- 前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン又はその医薬として許容し得る塩、固体形態、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくはラセミ体である、請求項1記載の方法。
- 前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項1記載の方法。
- 前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、請求項1記載の方法。
- 前記SLEが、皮膚が主体のSLEである、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 全身性エリテマトーデス(SLE)の症状を低減、阻害、又は予防するための方法であって、有効量の化合物を、全身性エリテマトーデスの該症状を有する患者に投与することを含み、該症状が、関節痛、関節腫脹、関節炎、深呼吸時胸痛、疲労、他の原因が無い発熱、全身違和感、不安、脱毛、口腔痛、リンパ節腫脹、太陽光過敏、皮疹、頭痛、しびれ、刺痛、発作、視力障害、人格変化、腹痛、嘔気、嘔吐、心拍リズムの異常、喀血及び呼吸困難、斑状の皮膚色、並びにレイノー現象からなる群から選択され、かつ、該化合物が、式I
- 前記化合物が、1日あたり約0.15mg〜約0.6の量で投与される、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物が、約0.3mgの量で1日おきに(QOD)投与される請求項7記載の方法。
- 前記化合物が、約0.3mgの量で毎日(QD)投与される、請求項7記載の方法。
- 前記化合物が、約0.6mg及び約0.3mgの量で1日ごとに交互に投与される、請求項7記載の方法。
- 前記化合物が、約0.6mgの量で毎日(QD)投与される、請求項7記載の方法。
- 前記化合物の投与を、約2週間〜約16週間続ける、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物の投与を、約28日間続ける、請求項12記載の方法。
- 前記化合物の投与を、約56日間続ける、請求項12記載の方法。
- 前記化合物の投与を、約84日間続ける、請求項12記載の方法。
- 前記化合物が、経口投与される、請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物が、カプセル剤で投与される、請求項16記載の方法。
- 前記カプセル剤が、約0.3mgの量である、請求項17記載の方法。
- 前記化合物が、錠剤で投与される、請求項16記載の方法。
- 式Iの化合物
(a)該対象からの第1のサンプル中の、CRBN、IKZF1(Ikaros)、及びIKZF3(Aiolos)からなる群から選択されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び
(b)該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルを、該バイオマーカーのリファレンスレベルと比較すること;を含み、該第1のサンプル中の該バイオマーカーの該レベルが、該バイオマーカーの該リファレンスレベルよりも高い場合に、該対象が、該治療が奏功することが見込めるものである、前記方法。 - 前記対象に、有効量の前記化合物を投与することを更に含む、請求項20記載の方法。
- 前記リファレンスが、SLEに罹患していない健康な対象から得た第2のサンプルを用いて調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が同一のものである、請求項20又は21記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CRBNである、請求項20〜22のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、IKZF1である、請求項20〜22のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、IKZF3である、請求項20〜22のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1種のみのレベルを測定する、請求項20〜25のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの2種以上のレベルを、同時にモニターする、請求項20〜25のいずれか1項記載の方法。
- 前記第1のサンプルが、末梢血単核球(PBMC)である、請求項20〜27のいずれか1項記載の方法。
- 前記第1のサンプルが、全血白血球である、請求項20〜27のいずれか1項記載の方法。
- 前記全血白血球が、CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+単球、又は顆粒球である、請求項29記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのmRNAレベルを決定することにより測定する、請求項20〜30のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのcDNAレベルを決定することにより測定する、請求項20〜30のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのタンパク質レベルを決定することにより測定する、請求項20〜30のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項20〜33のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、請求項20〜33のいずれか1項記載の方法。
- 前記対象に投与される前記化合物の量を調整することをさらに含む、請求項36記載の方法。
- 前記リファレンスが、SLEに罹患していない健康な対象から得た第2のサンプルを用いて調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が同一のものである、請求項36又は37記載の方法。
- 前記リファレンスが、前記化合物の投与前に前記対象から得た第2のサンプルを用いて調製され;かつ、該第2のサンプルが、前記第1のサンプルと出所が同一のものである、請求項36又は37記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CRBNである、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、IKZF1である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、IKZF3である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、SLE自己抗体である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
- 前記SLE自己抗体が、抗dsDNA自己抗体である、請求項43記載の方法。
- 前記SLE自己抗体が、抗リン脂質自己抗体である、請求項43記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、末梢血B細胞数である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、末梢血T細胞数である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、IL-1βである、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
- 前記リファレンスと比較した前記第1のサンプル中の前記バイオマーカーの前記レベルの低下が、SLEの治療における前記化合物の有効性を示すものである、請求項40〜48のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、IL-2である、請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
- 前記リファレンスと比較した前記第1のサンプル中の前記バイオマーカーの前記レベルの増加が、SLEの治療における前記化合物の有効性を示すものである、請求項50記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1種のみのレベルを測定する、請求項36〜51のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの2種以上のレベルを、同時にモニターする、請求項36〜51のいずれか1項記載の方法。
- 前記第1のサンプルが、末梢血単核球(PBMC)である、請求項36〜53のいずれか1項記載の方法。
- 前記第1のサンプルが、全血白血球である、請求項36〜53のいずれか1項記載の方法。
- 前記全血白血球が、CD19+ B細胞、CD3+ T細胞、CD14+単球、又は顆粒球である、請求項55記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのmRNAレベルを決定することにより測定する、請求項36〜56のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのcDNAレベルを決定することにより測定する、請求項36〜56のいずれか1項記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1種以上のレベルを、該バイオマーカーのタンパク質レベルを決定することにより測定する、請求項36〜56のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項36〜59のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物が、(S)-3-[4-(4-モルフリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、請求項36〜59のいずれか1項記載の方法。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014004990A2 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins |
WO2014025958A2 (en) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Celgene Corporation | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
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MX2012010367A (es) * | 2010-03-12 | 2012-11-23 | Celgene Corp | Metodos para el tratamiento de linfomas no hodgkin que usan lenalidomida y biomarcadores de genes y proteinas como un predictor. |
CA2808417A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. | Circulating biomarkers for disease |
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AU2013271378A1 (en) * | 2012-06-07 | 2014-12-18 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of Pin1 |
CN104520714A (zh) * | 2012-07-31 | 2015-04-15 | 诺华股份有限公司 | 与对人双微体2(mdm2)抑制剂的敏感性相关的标志物 |
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WO2014004990A2 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins |
WO2014025958A2 (en) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Celgene Corporation | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020143083A (ja) * | 2014-05-19 | 2020-09-10 | セルジーン コーポレイション | 全身性エリテマトーデスの治療のための3−(4−((4−(モルホリノメチル−ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン |
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