JP2022116244A - Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤 - Google Patents

Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】がんを処置するために有用な、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害剤として有用な化合物を提供すること。【解決手段】下式に例示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物もしくは互変異性体を提供する。TIFF2022116244000793.tif4187【選択図】なし

Description

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／４８８，０１７
号（２０１７年４月２０日出願）、および米国仮出願第６２／５０７，６７８号（２０１
７年５月１７日出願）の利益を主張する。これらの米国仮出願は、それらの全体が参照に
より本明細書中に援用される。
分野
本開示は、概して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害
剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物およびそれらの
使用方法が、本明細書中に提供される。
背景
プログラム死－１（ＣＤ２７９）は、Ｔ細胞上のレセプターであり、そのリガンドであ
るプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ２７４、Ｂ７－Ｈ１）またはＰＤ－Ｌ２
（ＣＤ２７３、Ｂ７－ＤＣ）のいずれかに結合すると、このＴ細胞レセプターからの活性
化シグナルを抑制することが示されている。ＰＤ－１を発現しているＴ細胞が、そのリガ
ンドを発現している細胞と接触すると、増殖、サイトカイン分泌および細胞傷害性をはじ
めとする抗原性の刺激に応答する機能活性が低下する。ＰＤ－１／ＰＤ－リガンドの相互
作用は、感染症もしくは腫瘍の消散中または自己寛容の発生中の免疫応答をダウンレギュ
レートする。慢性的な抗原刺激（例えば、腫瘍疾患または慢性感染症において生じるもの
）は、高レベルのＰＤ－１を発現し、慢性抗原に対する活性に関して正常に機能しないＴ
細胞をもたらす。これは、「Ｔ細胞の疲弊」と呼ばれる。Ｂ細胞も、ＰＤ－１／ＰＤ－リ
ガンドの抑制および「疲弊」を示す。
ＰＤ－Ｌ１に対する抗体を用いたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ライゲーションの遮断は、Ｔ細
胞の活性化を回復させ、増強すると多くの系において示されている。進行がんを有する患
者は、ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体による治療の恩恵を受ける。腫瘍および慢
性感染症の前臨床動物モデルは、モノクローナル抗体によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の
遮断が、免疫応答を高めることができ、腫瘍拒絶または感染制御をもたらすことができる
ことを示した。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断による抗腫瘍免疫療法は、組織学的に異なるい
くつかの腫瘍に対する治療的な免疫応答を増強し得る。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の妨害は、慢性感染系においてもＴ細胞の活性の増大を
示した。マウスの慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症も、ＰＤ－Ｌ１の遮断によっ
て、ウイルスクリアランスの改善および免疫の回復を示す。ＨＩＶ－１に感染したヒト化
マウスは、ウイルス血症に対する防御の増大およびＣＤ４＋Ｔ細胞のウイルス枯渇を示す
。ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の遮断は、ＨＩＶ
患者、ＨＣＶ患者またはＨＢＶ由来のＴ細胞に対する抗原特異的機能をインビトロにおい
て回復させ得る。
したがって、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮
断する作用物質が望まれる。ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１
相互作用を遮断または阻害する小分子作用物質が、特に望まれる。出願人は、ＰＤ－１、
ＰＤ－Ｌ１の阻害剤またはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用の阻害剤としての活性を有
するがゆえにがんを有する患者の処置に有用であり得る小分子化合物を発見した。
得る
要旨
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
（式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ
Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４つの基で必要に応じ
て置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基の各々は、オキソ、
－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で
必要に応じて置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000001
であり、式中、
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に
応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素原子上で
酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキシドまた
はスルホンを形成してもよく；
ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000002
であり、式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＰ（
Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）；－（ＣＨ２
）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ
）または
Figure 2022116244000003
であり、
式中、Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲ
ａＣ（Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅ、（ＣＨ２）ｑＯＲａまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシク
リルの各々は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ
１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ
１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シク
ロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体を提供する。
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物：
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
（式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ
Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４つの基で必要に応じ
て置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基の各々は、オキソ、
－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で
必要に応じて置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000004
であり、式中、
各ｍは、独立して、１、２、３または４であるが；
但し、ＡｒＥおよびＡｒＷの一方が、必要に応じて置換されるフェニルであり、他方が、
必要に応じて置換されるフェニルまたは必要に応じて置換される２，３－ジヒドロベンゾ
［ｂ］［１，４］ジオキシンであり、ＬＥおよびＬＷの一方が、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２
ＣＨ２－、－ＣＨＣＨ－および－Ｃ（Ｏ）Ｎ－であるとき、ＬＥおよびＬＷの他方は、結
合、－Ｏ－、または式Ａｒ－ＣＨ２Ｏ－Ｑの－ＣＨ２Ｏ－であり；
ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルおよびＲＮから独立して選択される１～４つ
の基で必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルの各々は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６
アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択さ
れる１～４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000005
であり、式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であるが；
但し、Ｌ１、ＶおよびＬ２のうちの少なくとも１つは、結合以外であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＰ（
Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）；－（ＣＨ２
）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ
）または
Figure 2022116244000006
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅ、（ＣＨ２）ｑＯＲａまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、Ｎ
ＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキ
ル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＯ
Ｈ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキルから独
立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み、Ｖ２およ
びＬ３の各々が結合であり、ｐが０であるとき、（ｉ）ＬＥとＬＷのいずれもが結合では
ないか、または（ｉｉ）環Ｂは、縮合ヘテロアリールの５員環が対応するＱＥまたはＱＷ
に結合している５，６員の縮合ヘテロアリールではなく；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキ
ルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、
－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アル
ケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキ
ルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、
－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アル
ケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体を提供する。
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物：
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
（式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ
Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４つの基で必要に応じ
て置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、オキソ、－
ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で必
要に応じて置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000007
であり、式中、各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に
応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６シアノアル
キル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２
Ｒａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；さらに、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒
素原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホ
キシドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000008
であり、
式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000009
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物もしく
は互変異性体を提供する。
式（Ｉ）の１つの実施形態において、ＡｒＥとＡｒＷの両方が、必要に応じて置換され
る二環式環であり、ここで、その両方が、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環ま
たは５，６－芳香族複素環（ｈｅｔｅｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）ではない。式（Ｉ）の
１つの実施形態において、ＬＥとＬＷの両方が、－Ｏ－である。式（Ｉ）の１つの実施形
態において、ＬＥとＬＷの両方が、－Ｑ－Ｏ－ＣＨ２－Ａｒ－である。式（Ｉ）の１つの
実施形態において、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥおよびＱＷの各々は、単環式であるが、但し、
少なくとも２つは、ヘテロアリールであり、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換され
る縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。式（Ｉ）の１つの実施形態に
おいて、少なくとも１つのＬは、結合であり、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥ、ＱＷ、ＲＥおよび
ＲＷのいずれもが、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素
環でもない。式（Ｉ）の１つの実施形態において、以下の少なくとも１つが生じる：ａ）
ＡｒＥとＡｒＷの両方が、必要に応じて置換される二環式環であり、ここで、その両方が
、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもないか；ま
たはＬＥとＬＷの両方が、－Ｏ－である；ｂ）ＬＥとＬＷの両方が、－Ｑ－Ｏ－ＣＨ２－
Ａｒ－である；ｃ）ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥおよびＱＷの各々は、単環式であるが、但し、
少なくとも２つは、ヘテロアリールであり、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換され
る縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない；またはｄ）少なくとも１つの
Ｌは、結合であり、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥ、ＱＷ、ＲＥおよびＲＷのいずれもが、必要に
応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
本開示は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害
する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する
工程を含む。
本開示は、がんを処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療有
効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の
混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
１つの実施形態は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害
による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状を処置するための式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体の使用を提供し、その使用は、それを必要とする前記患者に前記式（Ｉ）の化合物を投
与する工程を含む。
１つの実施形態において、がんを処置するための方法が提供され、ここで、そのがんは
、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん
、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん
、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結
腸がんであり、その方法は、がんの処置を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）または
その薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投
与する工程を含む。
１つの実施形態において、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用
の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状を処置するための方法が提供
され、そのがんは、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝
細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ
、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細
胞肺がんおよび結腸がんから選択され、その方法は、その処置を必要とする患者に治療有
効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の
混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含み、さらに、ニボルマブ、ペンブロリズマ
ブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、化学療法、放射線療法お
よび切除療法から選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または抗がん治療を、そ
れを必要とする患者に投与するかまたは施す工程を含む。
１つの実施形態において、ＨＢＶを処置するための方法が提供され、その方法は、それ
を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性
体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
１つの実施形態において、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される、患者
におけるがんまたは症状を処置するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され
得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。処置され得
るさらなる疾患または症状としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨
髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、
多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ
）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ）マクログロブ
リン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫（ＤＬＢＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、本開示は、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニ
ボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらな
る抗がん剤と併用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異
性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
１つの実施形態において、本開示は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ
およびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなるチェックポイント阻害剤と
併用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異
性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体および薬学的に許容され得る
キャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体ならびに少なくとも１つのさ
らなる抗がん剤および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含
む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ＨＢＶ感染症の処置に適し
た少なくとも１つのさらなる治療薬および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリ
アまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１活性
もしくはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用が媒介するがんまたは疾患もしくは症状の処置に
おいてその化合物を使用するためのラベルおよび／または指示書を含むキットを提供する
。
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、少なくとも１つのさらなる
抗がん剤、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１活性もしくはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用が媒介する
疾患もしくは症状の処置においてその化合物（単数または複数）を使用するためのラベル
（単数もしくは複数）および／または指示書を含むキットを提供する。
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩もしくは溶媒和物；および容器を含む製造品を提供する。１つの実施形態において、
容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済みシリンジ、または静注バッグであり得る
。
１つの実施形態において、本開示は、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を
提供する。
別の実施形態において、本開示は、がんを処置するための薬の製造において使用するた
めの式（Ｉ）の化合物を提供する。
詳細な説明
定義
本開示において使用されるとき、以下の語および句は、別段明確に示されないか、また
はそれらが使用されている文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意
味を有すると意図されている。
以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどについて述べる。しかしながら、そのよ
うな説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されるものではなく、むしろ、例示的
な実施形態の説明として提供されていると認識されるべきである。
本明細書において使用されるとき、以下の語、句および符号は、それらが使用されてい
る文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意味を有すると意図されて
いる。
２つの文字または符号の間に存在するものではないダッシュ（「－」）は、置換基に対
する結合点を示すために使用されている。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介し
て結合される。化学基の最前部または最後部におけるダッシュは、便宜上の事であり；化
学基は、それらの通常の意味を失わなければ、１つまたはそれを超えるダッシュを伴って
表されてもよいし、伴わずに表されてもよい。化学的にまたは構造的に要求されない限り
、方向性は、その化学基が記載または命名される順序によって明示も暗示もされない。
下に示されるような化学基における波線、例えば、
Figure 2022116244000010
は、結合点を示し、すなわち、その基と別の説明されている基とを接続する、途切れた状
態の結合を示している。
接頭辞「Ｃｕ－ｖ」は、次に続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば
、「Ｃ１－６アルキル」は、そのアルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書中での「約」ある値またはパラメータへの言及は、その値自体またはそのパラ
メータ自体に関する実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態において、
用語「約」は、示される量±１０％を含む。他の実施形態において、用語「約」は、示さ
れる量±５％を含む。ある特定の他の実施形態において、用語「約」は、示される量±１
％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」および「ｔ
ｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがっ
て、例えば、「その化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのよう
な化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれ
を超えるアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。
用語「置換される」は、指定の原子または基におけるいずれか１つまたはそれを超える
水素原子が水素以外の１つまたはそれを超える置換基で置き換えられることを意味するが
、但し、その指定の原子の通常の原子価を超えない。その１つまたはそれを超える置換基
としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、
アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シ
アノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル
、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオンまたはそれらの
組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加されるさらなる置換基を
有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定の構造（例え
ば、置換アルキルを有する置換アリールであって、その置換アルキル自体が置換アリール
基で置換され、その置換アリール基がさらに置換ヘテロアルキル基によって置換される、
置換アリールなど）は、本明細書中における包含を意図されていない。別段述べられない
限り、本明細書中に記載される化合物における連続置換の最大数は、３である。例えば、
他の２つの置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換
アリール）置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パ
ターン（例えば、５つのフッ素で置換されるメチルまたは隣接した２つの酸素環原子を有
するヘテロアリール基）を含むと意図されない。そのような容認できない置換パターンは
、当業者に周知である。用語「置換される」は、化学基を修飾するために使用されるとき
、本明細書中に定義される他の化学基を説明することがある。例えば、用語「置換アリー
ル」には、「アルキルアリール」が含まれるが、これに限定されない。別段特定されない
限り、ある基が、必要に応じて置換されると記載される場合、その基のいずれの置換基も
、それ自体は非置換である。
「置換される」基には、その置換される基の単一の原子にモノラジカル置換基が結合さ
れた（例えば、分枝を形成する）実施形態も含まれ、置換基が、その置換される基の隣接
する２つの原子に結合したジラジカル架橋基であることにより、その置換される基におい
て縮合環を形成し得る実施形態も含まれる。
「アルキル」とは、非分枝状または分枝状の飽和炭化水素鎖のことを指す。本明細書中
で使用されるとき、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－２０アルキル
）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわ
ち、Ｃ１－６アルキル）または１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－４アルキル）を有
する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル
、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシルおよび３－メチルペンチ
ルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名されるか
、または分子式によって特定されるとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包
含され得る；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）
３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル
（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３）を含み；「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）
およびイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～２０個の炭素
原子（すなわち、Ｃ２－２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－８ア
ルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－６アルケニル）または２～４個の炭
素原子（すなわち、Ｃ２－４アルケニル）を有する脂肪族基のことを指す。アルケニル基
の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニルおよび１，
３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～２０個の炭素
原子（すなわち、Ｃ２－２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－８ア
ルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－６アルキニル）または２～４個の炭
素原子（すなわち、Ｃ２－４アルキニル）を有する脂肪族基のことを指す。用語「アルキ
ニル」は、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」とは、基「アルキル－Ｏ－」または「－Ｏ－アルキル」のことを指す。
アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、
ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキ
シおよび１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、１つまたはそれを超える水素原子がハロゲンによって置き換
えられた、上で定義されたようなアルコキシ基のことを指す。
「アミノ」とは、基－ＮＲｙＲｚのことを指し、ここで、ＲｙおよびＲｚは、独立して
、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールから選択され；それらの各々は、必要に応じて置換され得る。
「アリール」とは、単一の環（例えば、単環式）、または縮合環系を含む複数の環（例
えば、二環式もしくは三環式であって、このうちの１つもしくはそれを超える縮合環が、
完全不飽和もしくは部分不飽和であるもの）を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香
族炭素環式基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アリールは、６～２０個の環
炭素原子（すなわち、Ｃ６－２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６
－１２アリール）または６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６－１０アリール）を有
する。本明細書中で使用されるアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル
、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロインダニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｎｄａ
ｎｕｙｌ）およびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、決して、下記に
定義されるヘテロアリールを包含せず、ヘテロアリールと重複もしない。１つまたはそれ
を超えるアリール基が、ヘテロアリール環と縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリ
ールである。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、アリール基が鎖の末端をなすのか
（モノラジカル）または鎖内に存在するのか（ジラジカル）を示す。上記の定義は、アリ
ール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、本明細書中で使用されるとき、「Ａ－
アリール－Ｂ」におけるアリール基は、ジラジカルであるのに対して、「Ａ－Ｂ－アリー
ル」におけるアリール基は、モノラジカルであるが、さらなる置換基が、各アリール基上
に存在してもよい。
用語「アルキルスルフィニル」とは、基－ＳＯ－アルキルのことを指し、ここで、アル
キルは、上で定義されたとおりであり、必要に応じて置換される、上で定義されたような
アルキル基を含む。
用語「アルキルスルホニル」とは、基－ＳＯ２－アルキルのことを指し、ここで、アル
キルは、上で定義されたとおりであり、必要に応じて置換される、同様に上で定義された
ようなアルキル基を含む。
「シクロアルキル」とは、単一の環または複数の環（縮合環系、架橋環系およびスピロ
環系を含む）を有する飽和または部分飽和の環式アルキル基のことを指す。本明細書中で
使用されるとき、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－２０シ
クロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１２シクロアルキル）、３
～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子
（すなわち、Ｃ３－８シクロアルキル）または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－
６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルケニル」基は、少なくとも１つの二重
結合を有する非芳香族炭素環式基を意味する。
「シアノアルキル」とは、シアノ（ＣＮ）で置換されたアルキル基のことを指す。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
用語「ハロアルキル」とは、１つまたはそれを超える水素原子がハロゲンによって置換
された、示されている炭素原子のアルキル基を有するモノラジカルまたはジラジカルのこ
とを指す。ハロアルキル基の例としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２
ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２－、－ＣＨＦ－などが挙げられる。同様に、用語「
ハロアルコキシ」、例えば、－Ｏ－Ｃ１－３ハロアルキルとは、アルキル基の１つまたは
それを超える水素原子がハロゲンによって置換されたアルコキシ基のことを指す。ハロア
ルコキシ基の例としては、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３
、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆなどが挙げられる。当業者は、同様の定義が、上記のアルケニルア
ナログおよびアルキニルアナログ（例えば、Ｃ２－４ハロアルケニル、－Ｏ－Ｃ２－４ハ
ロアルキニル）にも当てはまることを承知している。
「ヘテロアルキル」とは、１つまたはそれを超える炭素原子（および任意の付随する水
素原子）が各々独立して同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基
のことを指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝状また
は分枝状の飽和鎖を含む。例として、１、２または３つの炭素原子が、独立して、同じま
たは異なるヘテロ原子基で置き換えられ得る。ヘテロ原子基としては、－ＮＲ－、－Ｏ－
、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ
は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。ヘテロアル
キル基の例としては、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、
－ＮＲＣＨ３および－ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらの各々
が、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアルキルは、１～
１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子または１～４個の炭素原子；および１～３個のヘ
テロ原子、１～２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそ
れを超える環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環または複数の縮合した環を有する
モノラジカルまたはジラジカル芳香族基のことを指す。この用語には、１つまたはそれを
超える縮合した環が、完全不飽和または部分不飽和である縮合環系が含まれる。本明細書
中で使用されるとき、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１－２
０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－１２ヘテロアリール）
または３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－８ヘテロアリール）；ならびに窒素、酸
素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１
～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。ヘテロ
アリール基の非限定的な例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキサニル、インドリニルおよびピラゾリルが挙げられる
。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、ヘテロアリール基が鎖の末端をなすのか（モ
ノラジカル）または鎖内に存在するのか（ジラジカル）を示す。上記の定義は、ヘテロア
リール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、「Ａ－ヘテロアリール－Ｂ」におけ
るヘテロアリール基は、ジラジカルであるのに対して、「Ａ－Ｂ－ヘテロアリール」にお
けるヘテロアリール基は、モノラジカルであるが、さらなる置換基が、各ヘテロアリール
基上に存在してもよい。ヘテロアリールは、上で定義されたようなアリールを包含せず、
アリールと重複もしない。
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つま
たはそれを超える環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基のことを指
す。ヘテロシクロアルキルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の
環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロ
シクロアルキルは、２～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－２０ヘテロシクロアルキ
ル）、２～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－１２ヘテロシクロアルキル）、２～１
０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２－１０ヘテロシクロアルキル）、２～８個の環炭素原
子（すなわち、Ｃ２－８ヘテロシクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、
Ｃ３－１２ヘテロシクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－８ヘテロ
シクロアルキル）または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキ
ル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１
～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子または１個の
環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニルおよびモルホリニル
が挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクロアルキル」とは、
少なくとも１つのヘテロ原子を有する１つまたはそれを超える（例えば、１または２つの
）４～１０員の環状部分を有する、ヘテロシクロアルキルの隣接しない２つの原子におい
て接続された４～１０員の環状部分のことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、
窒素、酸素および硫黄から選択される。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクロ
アルキルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。本明細書中で使用されるとき、
用語「スピロ－ヘテロシクロアルキル」とは、３～１０員のヘテロシクロアルキルが１つ
またはそれを超えるさらなる環を有する環系であって、その１つまたはそれを超えるさら
なる環は、３～１０員のシクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクロアルキルであり
、その１つまたはそれを超えるさらなる環の単一の原子は、その３～１０員のヘテロシク
ロアルキルの原子でもある、環系のことを指す。スピロ－ヘテロシクロアルキルの例とし
ては、二環式環系および三環式環系、例えば、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノ
ナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６－オキサ－１－アザ
スピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、３～１２個の炭素原子
、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１～６個のヘテロ原子または１～
４個のヘテロ原子を環内に有する単一の環または複数の縮合した環を有するモノラジカル
またはジラジカルの飽和または不飽和基のことを指す。その基が、その分子の末端をなさ
ない場合、それは、ジラジカルであり、ジラジカルとして解釈され、すなわち、ヘテロシ
クリレンまたはヘテロシクレンとも称される。
例示的な「ヘテロシクリル」基としては、ピロリジン－２－オン、アゼチジン、ピペリ
ジン、ピロリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリ
ジン、モルホリン、ピペラジン－２－オン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、
２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン、２，５－ジアザスピロ［３．４］
オクタン－６－オン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン、２，９－ジア
ザスピロ［５．５］ウンデカン－１－オン、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２
－オン、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン、ピペラジン、２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタンおよび２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられるが、
これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの
二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基お
よびスピロ－ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環
であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。少なくと
も１つのヘテロ原子を含むいずれの非芳香環も、結合に関係なく（すなわち、炭素原子ま
たはヘテロ原子を介して結合され得る）ヘテロシクリルとみなされる。さらに、ヘテロシ
クリルという用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含すると意
図されており、その環は、その分子の残部への結合に関係なく、アリール環またはヘテロ
アリール環に縮合され得る。ヘテロシクリルは、１つまたはそれを超えるオキソおよび／
またはチオキソ基を含み得る。
「アシル」とは、基－Ｃ（＝Ｏ）Ｒのことを指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール
であり；それらの各々が、本明細書中で定義されるように必要に応じて置換されてよい。
アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシル
メチル－カルボニルおよびベンゾイルが挙げられる。
用語「Ｎ－アルキル化された」は、一置換アミン基または二置換アミン基または三置換
アミン基の水素原子の１つの代わりにアルキル基が用いられることを意味する。アルキル
化が、三置換アミン基上で生じるとき、アルコニウム塩が生成され、すなわち、窒素原子
上に正電荷が生じる。Ｎ－アルキル化は、通常、環窒素原子におけるアルキル置換と関連
する。
用語「オキソ」とは、基＝Ｏのことを指す。
用語「カルボキシ」とは、基－Ｃ（Ｏ）－ＯＨのことを指す。
用語「エステル」または「カルボキシルエステル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲのことを指
し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクリルであり、これらは、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ
、置換アミノ、シアノまたは－ＳＯｎＲｆによって必要に応じてさらに置換されてもよく
、Ｒｆは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２であ
る。
用語「置換アミノ」とは、基－ＮＲＲのことを指し、ここで、各Ｒは、独立して、水素
、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これ
らの各々は、必要に応じて置換されてもよい）または本明細書中に記載もしくは例証され
る基であるか、または両方のＲが結合して、本明細書中に記載もしくは例証される複素環
式基（例えば、モルホリノ）（これらもまた必要に応じて置換されてもよい）を形成する
。
用語「アミド」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲのことを指し、ここで、各Ｒは、独立して、
水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（
これらの各々は、必要に応じて置換されてもよい）または本明細書中に記載もしくは例証
される基であるか、または両方のＲが結合して、本明細書中に記載もしくは例証される複
素環式基（例えば、モルホリノ）（これらもまた必要に応じて置換されてもよい）を形成
する。
用語「スルホキシド」とは、基－ＳＯＲのことを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シク
ロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、
必要に応じて置換され得る。
用語「スルホン」とは、基－ＳＯ２Ｒのことを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、必
要に応じて置換され得る。
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキルシクロアルキル」、「アルキルアリール
」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルヘテロシクリル」は、アルキル部分を
介してその分子の残部に結合される、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリル基のことを指すと意図されており、ここで、用語「アルキル」、「シクロ
アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」は、本明細書
中で定義されるとおりである。例示的なアルキルアリール基としては、ベンジル、フェネ
チルなどが挙げられる。
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、
生じてもよいし、生じなくてもよいこと、ならびにその記載には、前記事象または状況が
生じる場合およびそれらが生じない場合が含まれることを意味する。
通常使用されるある特定の代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば
、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などは、それぞれ、「アルキレン」基ま
たは「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称され得る。
また、別段明示的に示されない限り、基の組み合わせが、１つの部分として本明細書中で
言及される場合（例えば、アリールアルキル）、最後に述べられる基が、その部分がその
分子の残部に結合する原子を含んでいる。
ある基が結合によって表される場合、複数の隣接する基が、同じであるか異なるかを問
わず、結合によって表されるとき、単結合を構成する。例えば、基「－Ｌ１－Ｖ１－Ｌ２
－」は、Ｌ１、Ｖ１およびＬ２の各々が、結合である場合、単結合を構成する。
所与の基（部分）が第２の基に結合されると本明細書中に記載され、結合部位が明確で
ない場合、その所与の基は、その所与の基の任意の利用可能な部位で結合され得るか、ま
たは第２の基の任意の利用可能な部位に結合され得る。例えば、「アルキル置換フェニル
」は、結合部位が明確でない場合、アルキル基の任意の利用可能な部位がフェニル基の任
意の利用可能な部位に結合された状態であり得る。この点において、「利用可能な部位」
は、基の水素が置換基で置き換えられ得る、その基の部位である。
上で定義されたすべての置換された基において、それ自体にさらなる置換基を有する置
換基を定義することによって到達するポリマー（例えば、置換基として置換アリール基を
有する置換アリールであって、その置換基自体が置換アリール基で置換される、置換アリ
ール基など）は、本明細書中の包含の対象ではないと理解される。また、置換基が同じで
あろうと異なろうと、無限数の置換基は含まれない。そのような場合、そのような置換基
の最大数は、３である。したがって、上記の定義の各々が、例えば、置換アリール基は、
－置換アリール－（置換アリール）－置換アリールまでに限定されるという制約に拘束さ
れる。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、エ
ナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
「立体異性体」は、原子が空間に配置される様式だけが異なる異性体である。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対
である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）
」は、適切な場合にラセミ混合物を指示するために使用される。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いに鏡像ではない
立体異性体である。
本開示の化合物は、１つまたはそれを超える不斉中心を有し得、ラセミ混合物または個
々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成され得る。所与の式の任意の
所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎを不斉
中心の数とすると、２ｎ個の立体異性体が存在し得る）。個々の立体異性体は、中間体の
ラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を合成のどこか適切な段階において分割することに
よって、または従来の手段によって化合物を分割することによって、入手され得る。個々
の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異
性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、それらのすべ
てが、別段明確に示されない限り、本明細書の構造によって描写されると意図されている
。
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ Ｉｎｇｏｌｄ Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ Ｓシステムに従って特
定される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学
は、ＲまたはＳによって特定され得る。絶対配置が不明な分割された化合物は、ナトリウ
ムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋または左旋（ｌａｅｖｏｒｏｔａｒ
ｙ））に応じて（＋）または（－）として指示され得る。
化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いと平衡した状態
で存在する。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在し得る。
どの互変異性体が示されているかを問わず、および互変異性体間の平衡の性質を問わず、
化合物は、アミドとイミド酸の両方の互変異性体を含むと当業者によって理解される。し
たがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様
に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
用語「多形」とは、結晶性化合物の異なる結晶構造のことを指す。異なる多形は、結晶
充填の差異（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異（配座多形）
に起因し得る。
用語「溶媒和物」とは、式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示されるような他の任
意の式の化合物と溶媒とを合わせることによって形成される複合体のことを指す。
用語「水和物」とは、式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示される他の任意の式の
化合物と水とを合わせることによって形成される複合体のことを指す。
用語「プロドラッグ」とは、インビボにおいて、変換されておよび／または分子の残部
から切り離されて、活性な薬物を提供し得る化学基を含む、本明細書中に開示される式（
Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の誘導体のことを指す。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの
薬学的に許容され得る塩またはその生物学的に活性な代謝産物も、本開示の範囲内である
。
式（Ｉ）または本明細書中に開示される任意の式をはじめとした本明細書中に与えられ
る任意の式または構造は、それらの化合物の非標識の形態および同位体標識された形態を
表すと意図されている。同位体標識された化合物は、１つまたはそれを超える原子が、選
択された原子質量または質量数を有する同位体によって置き換えられていること以外は、
本明細書中に与えられる式によって描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込ま
れ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体
が挙げられ、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３
Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉである
がこれらに限定されない。様々な同位体標識された本開示の化合物、例えば、３Ｈ、１３
Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、本開示の範囲内である。そ
のような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくはイメージン
グ技術（例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断
層撮影（ｓｉｎｇｌｅ ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏ
ｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）（薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む））または
患者の処置において有用であり得る。本開示の化合物のそのような同位体標識されたアナ
ログは、同じ化合物の非標識の形態よりも改善された薬物動態学的特性および／または薬
力学的特性を提供し得るので、それらのアナログも、本明細書中に開示される疾患の処置
に有用であり得る。本明細書中の化合物のそのような同位体標識された（ｉｓｏｔｏｐｉ
ｃａｌｌｙ ｌｅｖｅｌｅｄ）形態またはアナログは、本開示の範囲内である。当業者は
、化合物または化合物の態様を同位体標識して、本明細書中に開示される化合物の同位体
アナログまたは放射標識アナログに到達するための手順に従って、そのような同位体標識
された形態を調製および使用することができる。
所与の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にもその他の理由
で望ましくないことはない、所与の化合物の生物学的な有効性および特性を保持する塩の
ことを指す。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され
得る。無機塩基から得られる塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩
基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミン（例えば、アルキルアミ
ン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）
アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリア
ルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アル
ケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロア
ルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シ
クロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（
シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミ
ン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリー
ルアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン
、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよび混合ト
リアミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アミン上の置換基のうち
の少なくとも２つは、異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリ
ール、ヘテロアリール、複素環式などから選択される。２つまたは３つの置換基がアミノ
窒素と一体となって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。ア
ミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のものであり、ここで、一置換アミ
ンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの２つを水素として
有し、二置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの
１つを水素として有し、三置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１および
Ｒ３２）のうちのいずれも水素として有しない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、種々の
置換基（例えば、水素、必要に応じて置換されるアルキル、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなど）から選択される。
好適なアミンの具体例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン
、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジ
ン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グ
ルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン
、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが単なる例として挙げられる。
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から
得られる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸
から得られる塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、
リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸
、サリチル酸などが挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得るキャリア」または「薬学的に許
容され得る賦形剤」には、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤お
よび抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためにそ
のような媒質および作用物質を使用することは、当該分野で周知である。任意の従来の媒
質または作用物質が、活性成分と不適合でないかまたは本明細書中に別段示されない限り
、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込ま
れ得る。
用語「抗がん剤」は、悪性疾患すなわちがん性疾患の処置に有効な任意の薬物である。
有効性は、阻害、部分的もしくは完全な緩解、寿命の延長、生活の質の改善、または治癒
を意味し得る。本明細書中に開示されるようなまたは当業者に公知の化学的組成物を含む
抗がん薬には、いくつかの主要なクラスがあり、それらとしては、例えば、ＰＤ－１、Ｐ
Ｄ－Ｌ１、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然
物およびホルモンが挙げられる。
用語「さらなる抗がん剤」は、本明細書中で使用されるとき、本明細書中に開示される
式（Ｉ）に記載の化合物に加えての、第２、第３、第４、第５などの抗がん剤の使用また
は併用を意味する。
用語「抗がん治療」は、がんを処置するための現在知られている任意の治療的方法を意
味する。
用語「遮断剤」または「チェックポイント阻害剤」は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＰ
Ｄ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害する免疫腫瘍学剤のクラスである。
用語「処置」または「処置する」は、１）疾患もしくは症状を予防するかまたは疾患も
しくは症状から保護する、すなわち、臨床症候が発症しないようにする目的；２）疾患も
しくは症状を阻害する、すなわち、臨床症候の発症を停止もしくは抑制する目的；あるい
は３）疾患もしくは症状を軽減する、すなわち、臨床症候を復帰させる目的での、本明細
書中に開示される症状または疾患を有するかまたはそれらに罹りやすい被験体（例えば、
ヒト）への本開示に係る化合物（単数または複数）の任意の投与を意味する。いくつかの
実施形態において、用語「処置」または「処置する」とは、疾患もしくは症状を軽減する
ことまたは臨床症候を後退させることを指す。
本明細書中で使用されるとき、用語「予防する」とは、それを必要とする患者の予防的
処置のことを指す。予防的処置は、病気に罹患するリスクがある被験体に適切な用量の治
療薬を提供することによってその病気の発生を実質的に防ぐことによって達成され得る。
遺伝子変異または突然変異を有する素因の存在は、変更できない可能性がある。しかしな
がら、本明細書中で使用される予防的処置（予防）は、それらの症候またはそのような遺
伝子変異もしくは素因によって生じる疾患を有するという臨床上の結果を回避する／回復
させる可能性を有する。
ヒトの医療では、最終的な誘導事象（単数または複数）が不明であり得るか、不顕性で
あり得るか、またはその事象（単数または複数）の発生のかなり後まで患者が確認され得
ないので、「予防する」と「抑制する」とを区別することは必ずしも可能でないことを当
業者は理解するだろう。ゆえに、本明細書中で使用されるとき、用語「予防」は、本明細
書中で定義されるような「予防する」と「抑制する」の両方を包含する「処置」の要素と
して意図される。用語「防御」は、本明細書中で使用されるとき、「予防」を含むと意味
される。
用語「患者」とは、通常、「哺乳動物」のことを指し、それらとしては、ヒト、サル、
ウサギ、マウス、家庭内の動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ
またはブタ）および実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形
態において、患者という用語は、本明細書中で定義されるような処置を必要とするヒトの
ことを指す。
化合物
ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤および／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻
害剤として機能する化合物、そのような化合物ならびにそのような化合物を含む組成物を
、必要に応じて１つまたはそれを超えるさらなる抗がん剤または抗がん治療と併用して使
用する方法が、本明細書中に提供される。ある基または変数が１つより多く出現する本明
細書中で論じられるすべての実施形態において、その基または変数は、独立して、その後
のリストから選択されると意図されている。化合物に関するすべての実施形態が、その任
意の薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、プロドラッ
グまたは互変異性体を含むことがさらに企図される。
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
（式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ
Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４つの基で必要に応じ
て置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基の各々は、オキソ、
－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で
必要に応じて置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000011
であり、式中、
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に
応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000012
であり、式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＰ（
Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）；－（ＣＨ２
）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ
）または
Figure 2022116244000013
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅ、（ＣＨ２）ｑＯＲａまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシク
リルの各々は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ
１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ
１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シク
ロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体を提供する。
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物：
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
（式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ
Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４つの基で必要に応じ
て置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基の各々は、オキソ、
－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で
必要に応じて置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000014
であり、式中、
各ｍは、独立して、１、２、３または４であるが；
但し、ＡｒＥおよびＡｒＷの一方が、必要に応じて置換されるフェニルであり、他方が、
必要に応じて置換されるフェニルまたは必要に応じて置換される２，３－ジヒドロベンゾ
［ｂ］［１，４］ジオキシンであり、ＬＥおよびＬＷの一方が、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２
ＣＨ２－、－ＣＨＣＨ－および－Ｃ（Ｏ）Ｎ－であるとき、ＬＥおよびＬＷの他方は、結
合、－Ｏ－、または式Ａｒ－ＣＨ２Ｏ－Ｑの－ＣＨ２Ｏ－であり；
ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルおよびＲＮから独立して選択される１～４つ
の基で必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルの各々は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６
アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択さ
れる１～４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000015
であり、式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であるが；
但し、Ｌ１、ＶおよびＬ２のうちの少なくとも１つは、結合以外であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＰ（
Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）；－（ＣＨ２
）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ
）または
Figure 2022116244000016
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅ、（ＣＨ２）ｑＯＲａまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、Ｎ
ＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキ
ル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＯ
Ｈ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキルから独
立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み、Ｖ２およ
びＬ３の各々が結合であり、ｐが０であるとき、（ｉ）ＬＥとＬＷの両方が結合ではない
か、または（ｉｉ）環Ｂは、縮合ヘテロアリールの５員環が対応するＱＥまたはＱＷに結
合している５，６員の縮合ヘテロアリールではなく；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲ
ａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキ
ルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、
－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アル
ケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキ
ルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、
－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アル
ケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体を提供する。
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物：
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
（式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ
Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４つの基で必要に応じ
て置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、オキソ、－
ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で必
要に応じて置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000017
であり、式中、各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に
応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６シアノアル
キル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２
Ｒａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；さらに、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒
素原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホ
キシドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000018
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、
オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６
ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキ
ル、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ
Ｏ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シ
クロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１
～４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000019
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物もしく
は互変異性体を提供する。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
が提供され、式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキルおよ
び－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換さ
れ；
ここで、アルキルおよびシクロアルキル基の各々は、ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロお
よびシアノから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、アリール、ヘテロア
リールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲａ、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＯＣ１－６
アルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
ここで、各アルキル基は、ＯＲａ、ハロまたはシアノから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは、各々独立して、フェニル、ピリジニ
ル、インダニルおよびインドリニルから選択され；
ここで、フェニル、ピリジニル、インダニルおよびインドリニルの各々は、ハロ、シアノ
、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキ
ル、－ＯＣ１－６ハロアルキルおよび－Ｃ１－６シアノアルキルから独立して選択される
１～２つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＡｒＷは、ＡｒＥと同じであり、フェニル、ピリジニル、イ
ンダニルおよびインドリニルから選択され；
ここで、フェニル、ピリジニル、インダニルおよびインドリニルの各々は、ハロ、シアノ
、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキ
ルおよび－Ｃ１－６シアノアルキルから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて
置換される。
１つの実施形態において、基ＡｒＷは、フェニル、ピリジニル、インダニル、ナフチル
、インダゾリル、インドリニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリニル、ベ
ンゾチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルから選択される。別の実施形態において、基
ＡｒＷは、フェニル、ピリジニル、インダニル、インドリニル、キノリニルおよびベンゾ
イミダゾリニルから選択される。
１つの実施形態において、基ＡｒＥは、フェニル、ピリジニル、インダニル、ナフチル
、インダゾリル、インドリニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリニル、ベ
ンゾチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルから選択される。別の実施形態において、基
ＡｒＥは、フェニル、ピリジニル、インダニル、インドリニル、キノリニルおよびベンゾ
イミダゾリニルから選択される。
１つの実施形態において、基ＡｒＷとＡｒＥは、同じである。１つの実施形態において
、基ＡｒＷとＡｒＥは、同じであり、同じ置換基を有する。１つの実施形態において、基
ＡｒＷおよびＡｒＥは、両方ともフェニルであり、各々必要に応じてメチルで置換される
。１つの実施形態において、基ＡｒＷおよびＡｒＥは、両方ともフェニルであり、各々必
要に応じてクロロで置換される。１つの実施形態において、基ＡｒＷおよびＡｒＥは、両
方ともインダニルであり、各々必要に応じてメチルで置換される。１つの実施形態におい
て、基ＡｒＷおよびＡｒＥは、両方ともインドリニルであり、各々必要に応じてメチルで
置換される。１つの実施形態において、基ＡｒＷおよびＡｒＥは、両方ともベンゾイミダ
ゾールであり、各々必要に応じてメチルで置換される。１つの実施形態において、基Ａｒ
ＷおよびＡｒＥは、両方ともインドリルである。１つの実施形態において、基ＡｒＷおよ
びＡｒＥは、両方ともインドリルであり、各々必要に応じてメチルで置換される。本開示
の別の実施形態において、基ＡｒＷとＡｒＥは、異なり、独立して、フェニル、インダニ
ル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルおよびインドリニルから選択される。
１つの実施形態において、ＡｒＷ上およびＡｒＥ上の必要に応じた置換基は、独立して
、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ２－５アルキニルおよび
－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから選択される。
１つの実施形態において、ＡｒＥは、ＡｒＷと同じであり、その各々は、メチル、クロ
ロ、ブロモ、ＣＮ、－ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３およびエチルから独立して選択さ
れる１～２つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＡｒＥは、ＡｒＷと異なり、その各々は、メチル、クロロ、
ブロモ、ＣＮ、－ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３およびエチルから独立して選択される
１～２つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態（ｅｍｏｄｉｍｅｎｔ）において、ＡｒＷは、インドリニルであり、Ａ
ｒＥは、インドリニルであり、その各々は、メチル、エチル、メトキシ、クロロおよびＣ
Ｆ３から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＡｒＷは、フェニルであり、ＡｒＥは、フェニルであり、そ
の各々は、メチル、エチル、メトキシ、クロロおよびＣＦ３から独立して選択される１～
２つの基で必要に応じて置換される。
本開示の別の実施形態において、ＡｒＷ上およびＡｒＥ上の必要に応じた置換基は、独
立して、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ３、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５から選択さ
れる。
本開示の別の実施形態において、ＡｒＷ上およびＡｒＥ上の必要に応じた置換基は、独
立して、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３および－Ｃ２Ｈ５から選択
される。
本開示の別の実施形態において、ＡｒＷ上およびＡｒＥ上の必要に応じた置換基は、Ｃ
Ｈ３である。
１つの実施形態において、本開示は、基－ＡｒＷ－ＡｒＥ－が、
Figure 2022116244000020
から選択され、ここで、各環は、必要に応じて、ハロ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１
－３ハロアルキル、－ＯＣ１－６アルキルおよび－ＯＣ１－３ハロアルキルから独立して
選択される１または２つの基で置換される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
１つの実施形態において、ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000021
であり、
ここで、各ｍは、独立して、０、１、２、３または４である。
１つの実施形態において、ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－（ＣＲ３Ｒ４）
ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2022116244000022
であり、
ここで、
各ｍは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ
３であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ
２ＣＨ３である。
１つの実施形態において、
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ
（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2022116244000023
であり、
ここで、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ
３であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ
２ＣＨ３である。
１つの実施形態において、ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－
、－ＳＯ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＲ
３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－または－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）
（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－であり、
ここで、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
１つの実施形態において、ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－（ＣＲ３Ｒ４）
ｍ－、－Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯまたは－Ｃ（Ｏ）－であり、
ここで、
ｍは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または
－ＯＣＨ２ＣＨ３である。
１つの実施形態において、ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－（ＣＲ３Ｒ４）
ｍ－、－Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯまたは－Ｃ（Ｏ）－であり：
ここで、
ｍは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
１つの実施形態において、ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－ＣＨ２－、－Ｏ
ＣＨ２、－ＣＨ２Ｏ－または－Ｃ（Ｏ）－である。
１つの実施形態において、ＬＷは、－Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－または－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ
Ｏ－である。
別の実施形態において、ＬＷは、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－である。別の実施形態において
、ＬＷは、－ＮＲ３（ＣＨＲ４）ｎまたは－（ＣＨＲ４）ｎＮＲ３－である。別の実施形
態において、ＬＷは、－ＮＲ３（ＣＨＲ４）ｍである。別の実施形態において、基ＬＷは
、－Ｃ（Ｏ）－である。なおも別の実施形態において、ＬＷは、結合である。
１つの実施形態において、ＬＥは、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ－または－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ
Ｏ－である。
別の実施形態において、ＬＥは、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－である。別の実施形態において
、ＬＥは、－ＮＲ３（ＣＨＲ４）ｎまたは－（ＣＨＲ４）ｎＮＲ３－である。別の実施形
態において、ＬＥは、－ＮＲ３（ＣＨＲ４）ｍである。別の実施形態において、基ＬＥは
、－Ｃ（Ｏ）－である。なおも別の実施形態において、ＬＥは、結合である。
１つの実施形態において、ＬＷおよびＬＥの一方は、結合であり、他方は、－ＯＣＨ２
－または－ＣＨ２Ｏ－である。
１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－
Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキ
ル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮから独立して選択される１～２つの基で必
要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよ
び－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換さ
れ；
ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素原子上で酸化されて、Ｎ－オキシ
ドを形成してもよいし、Ｃ１－６アルキル化されて、Ｎ－Ｃ１－６アルキル化されたイオ
ンを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されて、スルホキシドもしくはスルホンを形成
してもよく；
ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000024
であり；
式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａまたはＳであり；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａまたはＳであり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキルおよびＣ２－６アルケニルから選択され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、そのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、オキ
ソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよびＣ３－８シクロアルキルから独立して選択され
る１～３つの基で必要に応じて独立して置換される。
１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、ＲＮで必要に応じて置換
される、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキル
ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000025
であり；
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａまたはＳであり；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａまたはＳであり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキルおよびＣ２－６アルケニルから選択され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、そのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、オキ
ソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよびＣ３－８シクロアルキルから独立して選択され
る１～３つの基で必要に応じて独立して置換される。
１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、ＲＮで必要に応じて置換
される、アリールまたはヘテロアリール基であり；ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000026
であり；
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａまたはＳであり；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａまたはＳであり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキルおよびＣ２－６アルケニルから選択され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、そのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、オキ
ソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよびＣ３－８シクロアルキルから独立して選択され
る１～３つの基で必要に応じて独立して置換される。
１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、フェニル、ピリジン、イ
ンダニル、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベ
ンゾイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチエニルであり；
ここで、フェニル、ピリジン、インダニル、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベン
ゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチ
エニルの各々は、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－
６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル
から独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、フェニル、ピリジン、イ
ンダニル、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベ
ンゾイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチエニルであり；
ここで、フェニル、ピリジン、インダニル、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベン
ゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチ
エニルの各々は、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－
６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルおよ
びＲＮから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換され；
ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000027
であり；
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、そのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、オキ
ソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、－ＣＮ、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（
Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ
、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－
ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよびＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される
１～２つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、フェニル、ピリジン、イ
ンダニル、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベ
ンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり；
ここで、各基は、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－
６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルおよ
びＲＮから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換され；
ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000028
であり；
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて独立して、－ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、そのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、オキ
ソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（
Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ
、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－
ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよびＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される
１～２つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、フェニル、インダニル、
ナフチル、インドリル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダ
ゾリルまたはベンゾチアゾリルであり；
ここで、フェニル、インダニル、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベンゾチアゾリ
ル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルの各々は、ハロ、－ＯＲ
ａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロア
ルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルおよびＲＮから独立して選択される
１～３つの基で必要に応じて置換され；
ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000029
であり；
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、そのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、オキ
ソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、－ＣＮ、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（
Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ
、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－
ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよびＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される
１～２つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、フェニル、ピリジン、イ
ンダゾリル、チアゾリルまたはインドリニルであり；
ここで、フェニル、ピリジン、インダゾリル、チアゾリルまたはインドリニルの各々は、
ハロ、－ＯＲａ、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ
ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ
２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよびＲＮから独
立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換され；
ここで、
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000030
であり；
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、そのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、オキ
ソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、－ＣＮ、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（
Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ
、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－
ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよびＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される
１～２つの基で必要に応じて独立して置換される。
別の実施形態において、ＱＷは、フェニル、ピリジニル、インダゾリルおよびチエニル
から選択され、ここで、フェニル、ピリジニル、インダゾリルおよびチエニルの各々は、
ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ
ＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され
る。
別の実施形態において、ＱＷは、フェニル、ピリジンおよびインダニルから選択され、
ここで、フェニル、ピリジンおよびインダニルの各々は、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－Ｎ
Ｏ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ
、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ア
ルキル、Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから
独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＱＥは、フェニル、ピリジニル、インダゾリルおよびチエニ
ルから選択され、ここで、フェニル、ピリジニル、インダゾリルおよびチエニルの各々は
、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２
ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ
１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－６アル
キルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換さ
れる。
別の実施形態において、ＱＥは、フェニル、ピリジンおよびインダニルから選択され、
ここで、フェニル、ピリジンおよびインダニルの各々は、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－Ｎ
Ｏ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ
、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ア
ルキル、Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから
独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＱＷおよびＱＥは、各々独立して、
Figure 2022116244000031
であり；
式中、各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２
、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－
６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり
；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；さらに、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000032
であり；
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換される。
１つの実施形態において、ｔは、０、１、２または３である。１つの実施形態において
、ｔは、１、２または３である。１つの実施形態において、ｔは、０、１または２である
。１つの実施形態において、ｔは、０である。１つの実施形態において、ｔは、１である
。１つの実施形態において、ｔは、２である。１つの実施形態において、ｔは、３である
。
１つの実施形態において、ＱＷ上またはＱＥ上の置換基は、独立して、
Figure 2022116244000033
またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々必要に応じてハロで置換される。１
つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々必要に応じて－Ｃ１－６アルキルで置換
される。１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々必要に応じて－ＯＣ１－６ア
ルキルで置換される。１つの実施形態において、ＱＥおよびＱＷは、各々必要に応じてメ
トキシで置換される。
１つの実施形態において、ＱＥとＱＷは、異なり、その各々は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、－
ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルおよび－ＯＣ１－６アルキルから独立して選択される１
～３つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＱＥとＱＷは、同じであり、その各々は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ
、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルおよび－ＯＣ１－６アルキルから独立して選択され
る１～３つの基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６ア
ルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６ア
ルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１
Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－
（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ
２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２
）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲ
ａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕ
ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）；－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ
）および－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）から選択され；ここで、
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２
－６アルキル－ＯＲａまたは－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル、－Ｃ
３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６
アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂおよび－Ｃ（Ｏ
）ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシク
リル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリールで
あり；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ｕは、０、１、２または３である。
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２および－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂから選択され；ここで、
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２
－６アルキル－ＯＲａまたは－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル、－Ｃ
３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂおよび－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリ
ルを形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
ｕは、０、１、２または３である。
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、独立して、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２
Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２
）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２
、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（
ＯＲｃ）（ＯＲｄ）および－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）から選択さ
れ；ここで、
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２
－６アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル、－Ｃ
３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂおよび－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリ
ルを形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ｕは、０、１、２または３である。
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－
６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－
６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２または
Figure 2022116244000034
であり；
式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから
選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルから選択
され；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｚは、０、１または２であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－
６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ１－
６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロア
ルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが
；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２
－６アルキル－ＯＲａまたは－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル、－Ｃ
３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６
アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂおよび－Ｃ（Ｏ
）ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシク
リル基を形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
１つの実施形態において、
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２または
Figure 2022116244000035
であり；
式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、独立して、０、１、２または３であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－
６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ１－
６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロア
ルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが
；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２
－６アルキル－ＯＲａまたは－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ
、ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキ
ル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６
アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ
ａＲｂから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル、－Ｃ
３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂおよび－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリ
ルを形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから
選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルから選択
され；
Ｒｅは、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、－Ｏアリー
ル、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアル
キル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－ＮＲｆＲｇ
、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）
ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１－６アルキ
ルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから選択さ
れ；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから選択さ
れる。
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは各々、
Figure 2022116244000036
であり；
式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから
選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルから選択
され；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
Ｒｅは、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、－Ｏアリー
ル、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアル
キル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－ＮＲｆＲｇ
、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）
ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１－６アルキ
ルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから選択さ
れ；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから選択さ
れ；
ｐは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、独立して、０、１、２または３であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－
６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ１－
６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロア
ルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが
；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含む。
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－
６アルキルＮＲ１Ｒ２または－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリ
ル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａまたは－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され
；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、
－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル、－Ｃ
３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１また
は２つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、－Ｃ
１－６アルキル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（
Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲ
ａＲｂおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて
置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは各々、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アル
キルＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２
－６アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル、－Ｃ
３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；または
Ｒ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１または２つ
のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、－Ｃ１－６
アルキル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒ
ａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ
および－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換さ
れるヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
１つの実施形態において、
ＲＥおよびＲＷは各々、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２
－６アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル、－Ｃ
３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；または
Ｒ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１または２つ
のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、－Ｃ１－
６アルキル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）
Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲ
ｂおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換
されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
１つの実施形態において、
ＲＥおよびＲＷは各々、－ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２
－６アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａおよび－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ
、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－３ハロアルキル、－
Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ
、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選
択される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６
アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂおよび－Ｃ（Ｏ
）ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシク
リル基を形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
１つの実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－
６アルキルＮＲ１Ｒ２または－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；ここで、
Ｒ１とＲ２とが合わさって、
Figure 2022116244000037
から選択されるヘテロシクリルを形成し、その各々は、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換され；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１－６アルキルである。
１つの実施形態において、ＲＷおよびＲＥは、各々独立して、
Figure 2022116244000038
から選択される。
１つの実施形態において、ＲＷおよびＲＥの各々は、独立して、
Figure 2022116244000039
から選択される。
１つの実施形態において、ＲＷおよびＲＥの各々は、独立して、
Figure 2022116244000040
から選択される。
１つの実施形態において、ＲＷおよびＲＥの各々は、独立して、
Figure 2022116244000041
から選択される。
本開示の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
（式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
であり、
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、－ＯＲａ、－
Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－Ｃ３－８シ
クロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｏ（ＣＲ３
Ｒ４）ｍ、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３－、－ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４
）ｍ－または－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、－ＯＲａ
、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｎ
ＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、
－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよびＲＮから独立して選択される１
～４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、
ＲＮは、
Figure 2022116244000042
であり、式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、そのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、オキ
ソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シクロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ
３－８シクロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて独立して置換
され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ１
Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮ
Ｒ１Ｒ２または
Figure 2022116244000043
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２または（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
ここで、そのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６
ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６
アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアル
キルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アル
キルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）
ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロア
ルキルから選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの
各々は、－ＯＲａ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲ
ａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲ
ｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂか
ら独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アル
キルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ
、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選
択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素
環の各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノア
ルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３
－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－
Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～
３つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ
２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ
２ＣＨ３であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択されるか；
またはいずれか２つのＲｃ、いずれか２つのＲｄ、もしくはいずれかのＲｃおよびＲｄが
、必要に応じて合わさって、３～６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－
ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲｆ
Ｒｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
本開示の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
（式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
であり；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、－ＯＲａ、－
Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－Ｃ３－８シ
クロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｏ（ＣＲ３
Ｒ４）ｍ、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３－、－ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４
）ｍ－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＱＥおよびＱＷは、各々独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリ
ールまたはヘテロアリールの各々は、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ
ＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され
；
ここで、
ＲＮは、
Figure 2022116244000044
であり；
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ここで、環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシ
クリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）
Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ
、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シクロアルキルおよびＣ１－６アルキル
Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて独立して置
換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ１
Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮ
Ｒ１Ｒ２または
Figure 2022116244000045
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２または（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
ここで、そのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ル基は、－ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－
６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ１－
６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロア
ルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが
；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
アリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから
選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの
各々は、－ＯＲａ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲ
ａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲ
ｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂか
ら独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アル
キルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ
、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選
択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素
環の各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノア
ルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３
－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ
１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～３
つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ
２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ
２ＣＨ３であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、いずれか２つのＲｃ、いずれか２つのＲｄまたはいずれかのＲｃおよびＲｄが、
必要に応じて合わさって、３～６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－
ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲｆ
Ｒｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
本開示の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物
ＲＷ－ＱＷ－ＬＷ－ＡｒＷ－ＡｒＥ－ＬＥ－ＱＥ－ＲＥ
（Ｉ）
（式中、
ＡｒＥおよびＡｒＷは、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
であり；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、－ＯＲａ、－
Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－Ｃ３－８シ
クロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｏ（ＣＲ３
Ｒ４）ｍ、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３－、－ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４
）ｍ－または－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＱＥおよびＱＷは各々、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－
ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるアリール基
であり；
ここで、
ＲＮは、
Figure 2022116244000046
であり、式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）
Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ
、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シクロアルキルおよびＣ１－６アルキル
Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて独立して置
換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ１
Ｒ２、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮ
Ｒ１Ｒ２または
Figure 2022116244000047
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２または（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
ここで、そのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６
ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６
アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアル
キルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ１－６アルキルアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
アリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから
選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの
各々は、－ＯＲａ、オキソ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲ
ａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲ
ｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂか
ら独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アル
キルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ
、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選
択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６
シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－３アル
キルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル
ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２
Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｎ
ＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択さ
れる１～３つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、
－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６ア
ルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキ
ルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ
２ＣＨ３であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ
２ＣＨ３であり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－
３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルおよび－Ｃ１
－３アルキルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、いずれか２つのＲｃ、いずれか２つのＲｄまたはいずれかのＲｃおよびＲｄが、
必要に応じて合わさって、３～６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－
ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲｆ
Ｒｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
１つの実施形態において、ＡｒＥおよびＡｒＷのうちの少なくとも１つは、必要に応じ
て置換されるアリール以外である。１つの実施形態において、ＡｒＥおよびＡｒＷのうち
の少なくとも１つは、必要に応じて置換されるフェニル以外である。
１つの実施形態において、ＡｒＥとＡｒＷの両方が、必要に応じて置換されるアリール
であるとき、部分－ＬＥ－ＡｒＥ－ＡｒＷ－ＬＷ－は、－Ｏ－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－ＡｒＥ
－ＡｒＷ－ＬＷ－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－Ｏ－である。１つの実施形態において、部分－ＬＥ
－ＡｒＥ－ＡｒＷ－ＬＷ－は、－Ｏ－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－ＡｒＥ－ＡｒＷ－ＬＷ－（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－Ｏ－である。
１つの実施形態において、ＱＥとＱＷの両方が、独立して、必要に応じて置換されるア
リールである。１つの実施形態において、ＱＥとＱＷの両方が、独立して、必要に応じて
置換されるフェニルである。１つの実施形態において、ＱＥとＱＷの両方が、独立して、
必要に応じて置換されるピリジルである。
本明細書中に記載される任意の化合物の１つの実施形態において、ＡｒＥとＡｒＷの両
方が、必要に応じて置換される二環式環であり、ここで、その両方が、必要に応じて置換
される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。本明細書中に記載される
任意の化合物の１つの実施形態において、ＬＥとＬＷの両方が、－Ｏ－である。本明細書
中に記載される任意の化合物の１つの実施形態において、ＬＥとＬＷの両方が、－Ｑ－Ｏ
－ＣＨ２－Ａｒ－である。本明細書中に記載される任意の化合物の１つの実施形態におい
て、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥおよびＱＷの各々は、単環式であるが、但し、少なくとも２つ
は、ヘテロアリールであり、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換される縮合５，６－
芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。本明細書中に記載される任意の化合物の１つ
の実施形態において、少なくとも１つのＬは、結合であり、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥ、ＱＷ
、ＲＥおよびＲＷのいずれもが、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６
－芳香族複素環でもない。本明細書中に記載される任意の化合物の１つの実施形態におい
て、以下の少なくとも１つが生じる：ａ）ＡｒＥとＡｒＷの両方が、必要に応じて置換さ
れる二環式環であり、ここで、その両方が、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環
でも５，６－芳香族複素環でもない；ｂ）ＬＥとＬＷの両方が、－Ｏ－である；ｃ）ＬＥ
とＬＷの両方が、－Ｑ－Ｏ－ＣＨ２－Ａｒ－である；ｄ）ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥおよびＱ
Ｗの各々は、単環式であるが、但し、少なくとも２つは、ヘテロアリールであり、ＲＥと
ＲＷの両方が、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環で
もない；またはｅ）少なくとも１つのＬは、結合であり、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥ、ＱＷ、
ＲＥおよびＲＷのいずれもが、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－
芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、実施例９２、２０９、１２４、１２１、４０２、１２３、４
３、１２２、１６、２４０、１６７、９０、２１０、１７８、４２、１４８、９３、３２
、１１１、７４、１７２、１６６、１６０、１８３、２２５、１２５、１６２、２１４、
４０、２２０、２１３、１１４、４１、１２７、１１３、１８５、３４、１４４、９４、
１４３、２８６、１２８、１４２、１４０、２７９、２９、４９、２２１、２４１、１１
２、１３３、２４２、３５、２５３、１６８、６６、１６１、１２６、１５３、２３２、
２５２、１６３、５７、１６５、１１０、１４５、７９、７５、２４４、１３２、１３８
、２４３、７８、４８、２１５、２５８、１８２、２３４、２８２、２６０、１５７、２
８１、１６４、４７、２５９、２１６、９１、１３６、１５９、２４８、６８、２１９、
２１７、２８０、１５２、２２７、９５、１２、１７９、２５７、１３４、１０９、２８
、１４９、２１８、３１、２５４、２０３、１１６、５３、２５６、２２６、２４７、１
１７、１７５、１３５、２３０、５８、１１８、４０４、２２２、２００、３７、７０、
９６、２０４、２３１、１３１、２６８、５４、７１、７６、３６、２０１、２４６、１
４７、４０５、５９、２６４、１２０、６７、２１、２６６、１８４、１３７、２８４、
５５、２０７、１７、８３、８２、６９、２０２、２７６、２２、１９９、１４６、７３
、３８、２６１、２４５、８８、２３６、１９、１５、１５５、６１、２６５、８５、６
４、８４、２３３、１４、６２、１３９４、１５８、２７２、３０、７７、１５０、８０
、１５１、８１、１５４、２５５、２３５、５６、１４１、２３、８６、１０４、３９、
６０、２６９、８７、１１５、１７３、１７４、２７０、２７１、２２３、２７３、４０
６、２３７、２７７、２４９、１７０、１８、６３、１０５から選択される化合物、（（
５－ブロモ－６－（（３’－（（（３－ブロモ－５－（（（カルボキシメチル）アミノ）
メチル）－６－（（（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２
－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル
）メトキシ）－２－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン
－３－イル）メチル）グリシン、（Ｓ）－４－（（（５－（３’－（（４－（（（（Ｓ）
－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（
５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）
アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸および（Ｓ）－４－（（５－ブロモ－４－（（３’－
（（２－ブロモ－４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ
）メチル）－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）
－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（５
－イソシアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタ
ン酸またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
１つの実施形態において、実施例１９１、１９８、１９７、１９３、１８９、１９６、
１９２、１９５、１９０、２０、１９４、１８６、１８８、７２、１８７、２５および２
８５から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
１つの実施形態において、実施例４、５、３、７、６、８、９、２、１０、１、４０７
および１３から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
１つの実施形態において、実施例２６７、１８０、１８１、４０８、４０９、４１０、
４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９および４２
０から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
１つの実施形態において、実施例１９１、１９８、１９７、１９３、１８９、１９６、
１９２、１９５、１９０、２０、１９４、１８６、１８８、７２、１８７、２５および２
８５から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
１つの実施形態において、実施例２８７、１０２、１０３、２７、２５１および１０７
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
１つの実施形態において、実施例２３９および２３８から選択される化合物またはその
薬学的に許容され得る塩が提供される。
１つの実施形態において、実施例９７、４４、９８、５０、５１、４５、９９、１６９
、１００、８９、２７４、４２２、２４、１７６、６５、１７１、２６、５２、１５６お
よび２６３から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
１つの実施形態において、実施例４２３、２９、１１３、３４、２４０、６、７、６６
、１６および１９から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される
。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2022116244000048
によって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ｔは、０、１または２であり；
ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥ、ＲＷ、ＬＥ、ＬＷ、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中
で定義されるとおりである。
式（Ｉａ）の１つの実施形態において、ＬＥは、－ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２）２－、－
ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－以外である。式（Ｉａ）の１つの実施形態において
、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥ、ＱＷ、ＲＥおよびＲＷのいずれもが、必要に応じて置換される
縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022116244000049
のいずれか１つによって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ｔは、０、１または２であり；
ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥ、ＲＷ、ＬＥ、ＬＷ、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中
で定義されるとおりである。
式（Ｉｂ）の１つの実施形態において、ＬＷおよびＬＥは、－ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２
）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－以外である。式（Ｉｂ）の１つの実施形
態において、ＬＥは、－ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｃ（Ｏ
）ＮＨ－以外である。式（Ｉｂ）の１つの実施形態において、ＬＷは、－ＣＨ２Ｏ－、－
（ＣＨ２）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－以外である。式（Ｉｂ）の１つ
の実施形態において、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥ、ＱＷ、ＲＥおよびＲＷのいずれもが、必要
に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2022116244000050
によって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ｔは、０、１または２であり；
ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥ、ＲＷ、ＬＥ、ＬＷ、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中
で定義されるとおりである。
式（Ｉｃ）の１つの実施形態において、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＱＥ、ＱＷ、ＲＥおよびＲＷ
のいずれもが、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環で
もない。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2022116244000051
によって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ｔは、０、１または２であり；
ＡｒＥ、ＡｒＷ、Ｒ２、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中で定義されるとおり
である。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2022116244000052
によって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ｔは、０、１または２であり；
ＡｒＥ、ＡｒＷ、Ｒ２、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中で定義されるとおり
である。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｆ）：
Figure 2022116244000053
によって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ｔは、０、１または２であり；
ＡｒＥ、ＡｒＷ、Ｒ２、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中で定義されるとおり
である。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｇ）：
Figure 2022116244000054
によって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ
２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ
（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
各ｔは、独立して、０、１または２であり；
ＬＷ、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥ、ＲＷ、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中で定義
されるとおりである。
式（Ｉｇ）の１つの実施形態において、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥおよびＲＷのいずれもが
、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｈ）：
Figure 2022116244000055
によって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
各ｔは、独立して、０、１または２であり；
ＬＷ、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥ、ＲＷ、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中で定義
されるとおりである。
式（Ｉｇ）の１つの実施形態において、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥおよびＲＷのいずれもが
、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｉ）：
Figure 2022116244000056
によって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ
２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ
（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
各ｔは、独立して、０、１または２であり；
ＬＷ、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥ、ＲＷ、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中で定義
されるとおりである。
式（Ｉｉ）の１つの実施形態において、ＬＷは、結合、－Ｏ－または－ＣＨ２Ｏ－であ
り、ここで、そのＯがピリジン環に結合され、－ＣＨ２－がＡｒＷに結合される。式（Ｉ
ｉ）の１つの実施形態において、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥおよびＲＷのいずれもが、必要に
応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉｊ）：
Figure 2022116244000057
によって表され、式中、
各Ｚ３は、独立して、ハロ、ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ
２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ
（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
各ｔは、独立して、０、１または２であり；
ＬＷ、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥ、ＲＷ、ＲＮ、ＲａおよびＲｂの各々は、本明細書中で定義
されるとおりである。
式（Ｉｊ）の１つの実施形態において、ＬＷは、結合、－Ｏ－または－ＣＨ２Ｏ－であ
り、ここで、そのＯがピリジン環に結合され、－ＣＨ２－がＡｒＷに結合される。式（Ｉ
ｊ）の１つの実施形態において、ＡｒＥ、ＡｒＷ、ＲＥおよびＲＷのいずれもが、必要に
応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは各々、独立して、
Figure 2022116244000058
であり、ここで、環Ｃは、独立して、１または２つのヘテロ原子を必要に応じて含む５ま
たは６員環であり；Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１
－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；ｗは、
０、１または２である。
１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは各々、独立して、
Figure 2022116244000059
であり、ここで、環Ｃは、独立して、１または２つのヘテロ原子を必要に応じて含む非芳
香族５または６員環であり；Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり
；ｗは、０、１または２である。
１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは各々、独立して、
Figure 2022116244000060
であり、ここで、各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；Ｚ１は、独立して、ハロ、
－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルまたは
－Ｃ３－８シクロアルキルであり；ｗは、０、１または２である。
１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは、各々独立して、
Figure 2022116244000061
であり、ここで、各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１
－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ｕは、
０、１または２である。１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは各々、
Figure 2022116244000062
であり、ここで、各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１
－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ｗは、
０、１または２である。１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは各々、
Figure 2022116244000063
であり、ここで、各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１
－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ｗは、
０、１または２である。１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは各々、
Figure 2022116244000064
であり、ここで、各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１
－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ｗは、
０、１または２である。１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは各々、
Figure 2022116244000065
であり、ここで、各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１
－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ｗは、
０、１または２である。１つの実施形態において、ＡｒＷおよびＡｒＥは各々、
Figure 2022116244000066
であり、ここで、各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１
－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり、ｗは、
０、１または２である。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）：
Figure 2022116244000067
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000068
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000069
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000070
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、ＬＥまたはＬＷの一方が、－ＣＨ２Ｏ－、－
（ＣＨ２）２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であるとき、ＬＥおよびＬＷの
他方は、結合、－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、その酸素がＱ環に結合され
、－ＣＨ２－がＡｒ環に結合される。式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、ＬＥとＬ
Ｗの両方が、－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、その酸素がＱ環に結合され、ＣＨ２がＡｒ
環に結合される。式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、ＬＥまたはＬＷの一方または
両方が、結合または－Ｏ－である。式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、Ｘ１の一方
または両方が、Ｎである。式（ＩＩａ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が
、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｂ）：
Figure 2022116244000071
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000072
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000073
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000074
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、ＬＷは、－ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２）２－、
－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－以外である。式（ＩＩｂ）の１つの実施形態にお
いて、ＬＥは、－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、その酸素がＱ基に結合され、ＣＨ２がＡ
ｒ基に結合される。式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、ＬＥは、結合である。式（
ＩＩｂ）の１つの実施形態において、ＬＥまたはＬＷの一方または両方が、結合または－
Ｏ－である。式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、Ｘ１の一方または両方が、Ｎであ
る。式（ＩＩｂ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換さ
れる縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｃ）：
Figure 2022116244000075
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000076
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000077
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000078
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＩｃ）の１つの実施形態において、ＬＥは、－ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２）２－、
－ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－以外である。式（ＩＩｃ）の１つの実施形態にお
いて、ＬＷは、－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、その酸素がＱ環に結合され、ＣＨ２がＡ
ｒ環に結合される。式（ＩＩｃ）のある特定の実施形態において、ＬＥまたはＬＷの一方
または両方が、結合または－Ｏ－である。式（ＩＩｃ）のある特定の実施形態において、
Ｘ１の一方または両方が、Ｎである。式（ＩＩｃ）のある特定の実施形態において、ＲＥ
とＲＷの両方が、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環
でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｄ）：
Figure 2022116244000079
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000080
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000081
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000082
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＩｄ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換され
る縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｅ）：
Figure 2022116244000083
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000084
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（Ｃ
Ｒ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（Ｃ
Ｒ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３
Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニ
レン、
Figure 2022116244000085
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000086
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
のいずれか１つまたはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物も
しくは互変異性体によって表される。
式（ＩＩｅ）の１つの実施形態において、ＬＥは、結合、－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２－
であり、ここで、その酸素がＱ環に結合され、ＣＨ２がＡｒ環に結合される。式（ＩＩｅ
）の１つの実施形態において、Ｘ１の一方または両方が、Ｎである。式（ＩＩｅ）の１つ
の実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環
でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｆ）：
Figure 2022116244000087
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000088
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（Ｃ
Ｒ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（Ｃ
Ｒ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３
Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニ
レン、
Figure 2022116244000089
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000090
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＩｆ）の１つの実施形態において、ＬＥは、結合、－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２－
であり、ここで、その酸素がＱ環に結合され、ＣＨ２がＡｒ環に結合される。式（ＩＩｆ
）の１つの実施形態において、Ｘ１の一方または両方が、Ｎである。式（ＩＩｆ）の１つ
の実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環
でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｇ）：
Figure 2022116244000091
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000092
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（Ｃ
Ｒ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（Ｃ
Ｒ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３
Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニ
レン、
Figure 2022116244000093
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000094
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＩｇ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換され
る縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｈ）：
Figure 2022116244000095
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000096
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（Ｃ
Ｒ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（Ｃ
Ｒ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３
Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニ
レン、
Figure 2022116244000097
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000098
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＩｇ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換され
る縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）の１つの実施形態において、
ＬＥは、－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、その酸素がＱ環に結合され、－ＣＨ２－がＡｒ
環に結合される。式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）の１つの実施
形態において、ＬＥは、結合である。式（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）または（Ｉ
Ｉｈ）の１つの実施形態において、ＬＥは、－Ｏ－ＣＨ２－であり、ＲＥとＲＷの両方が
、必要に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2022116244000099
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｚ３は、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ
１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ
Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000100
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000101
であり、式中、各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＱＥは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に
応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；さらに、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000102
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000103
であり、式中、Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＩＩａ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換さ
れる縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｂ）：
Figure 2022116244000104
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｚ１は、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－
Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルお
よび－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、オキソ、－
ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で必
要に応じて置換され；
Ｚ３は、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ
（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ
１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ
Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000105
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000106
であり、式中、各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＱＥは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に
応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；さらに、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000107
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000108
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態において、ＱＥ、ＲＥまたはＲＷのいずれもが、必要
に応じて置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＶａ）：
Figure 2022116244000109
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000110
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000111
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000112
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＶａ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換され
る縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｂ）：
Figure 2022116244000113
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000114
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000115
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000116
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
によって表される。
式（ＩＶｂ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換され
る縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｃ）：
Figure 2022116244000117
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000118
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000119
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000120
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＶｃ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換され
る縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式または（ＩＶｄ）：
Figure 2022116244000121
（式中、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－
Ｃ１－６ハロアルキルまたは－Ｃ３－８シクロアルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000122
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＬＥおよびＬＷは、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＯ（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＳ（
ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ
３Ｒ４）ｍ－、－（ＣＲ３Ｒ４）ｍＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｍ－、Ｃ２－６アルケ
ニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022116244000123
であり；
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000124
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（ＩＶｄ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換され
る縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式または（Ｖａ）：
Figure 2022116244000125
（式中、
点線は、必要に応じて単結合であるかまたは存在せず、点線が存在しないとき、各Ｙ１は
、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６ア
ルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ルおよび－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、オキソ、－
ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で必
要に応じて置換されるか；
または点線は単結合であり、Ｙ１はＣＨ２であり、その結果、それらは、縮合５員環を形
成し；
ｋは、０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ
２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シク
ロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、オキソ、－
ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で必
要に応じて置換され；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000126
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｒ６は、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６
ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキ
ル、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ
Ｏ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シ
クロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルであり；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＱＥは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に
応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；さらに、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000127
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000128
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（Ｖａ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換される
縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、化合物は、式または（Ｖｂ）：
Figure 2022116244000129
（式中、
点線は、必要に応じて単結合であるかまたは存在せず、点線が存在しないとき、Ｙ１は、
ハロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６
アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－
ＯＣ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ
１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、オキソ、－
ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で必
要に応じて置換されるか；
または点線は単結合であり、Ｙ１はＣＨ２であり、その結果、それらは、縮合５員環を形
成し；
ｋは、０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ
２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＣ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シク
ロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、オキソ、－
ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で必
要に応じて置換され；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－
８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000130
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｒ６は、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６
ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキ
ル、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ
Ｏ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シ
クロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルであり；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＱＥは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１
－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、
－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮから独立して選択される１～４つの基で必要に
応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ２Ｒ
ａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；さらに、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000131
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６ハロアルキル
、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ
２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シク
ロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｎ
ＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－ＳＣ１－６
アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＲ
１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ
１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ
Ｏ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、
－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］
、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000132
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｔは
、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅま
たは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アルキ
ルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキ
ニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－Ｃ
２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、
－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アル
キルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲ
ａＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で
必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール、
－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６ア
ルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲａであり；
Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ３－８シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－
ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆおよび－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体によって表される。
式（Ｖｂ）の１つの実施形態において、ＲＥとＲＷの両方が、必要に応じて置換される
縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、式（ＶＩａ）の化合物：
Figure 2022116244000133
が提供され、式中、ＲＥ、ＲＷ、Ｚ１およびＺ３は、本明細書中で定義されるとおりであ
り、各ｗは、独立して、０、１または２であり、各ｔは、独立して、０、１または２であ
り、各Ｘは、独立して、ＣＺ３、ＣＨまたはＮである。１つの実施形態において、式（Ｖ
Ｉｂ）の化合物：
Figure 2022116244000134
が提供され、式中、ＲＥ、ＲＷ、Ｚ１およびＺ３は、本明細書中で定義されるとおりであ
り、各ｗは、独立して、０、１または２であり、各ｔは、独立して、０、１または２であ
り、各Ｘは、独立して、ＣＺ３、ＣＨまたはＮである。１つの実施形態において、式（Ｖ
Ｉｃ）の化合物：
Figure 2022116244000135
が提供され、式中、ＲＥ、ＲＷ、Ｚ１およびＺ３は、本明細書中で定義されるとおりであ
り、各ｗは、独立して、０、１または２であり、各ｔは、独立して、０、１または２であ
り、各Ｘは、独立して、ＣＺ３、ＣＨまたはＮである。１つの実施形態において、式（Ｖ
Ｉｄ）の化合物：
Figure 2022116244000136
が提供され、式中、ＲＥ、ＲＷ、Ｚ１およびＺ３は、本明細書中で定義されるとおりであ
り、各ｗは、独立して、０、１または２であり、各ｔは、独立して、０、１または２であ
り、ＱＥは、ヘテロアリールである。１つの実施形態において、式（ＶＩｅ）の化合物：
Figure 2022116244000137
が提供され、式中、ＲＥ、ＲＷ、Ｚ１、Ｚ３およびＱＷは、本明細書中で定義されるとお
りであり、各ｗは、独立して、０、１または２であり、各ｔは、独立して、０、１または
２である。１つの実施形態において、式（ＶＩｆ）の化合物：
Figure 2022116244000138
が提供され、式中、ＲＥ、ＲＷ、Ｚ１およびＺ３は、本明細書中で定義されるとおりであ
り、各ｗは、独立して、０、１または２であり、各ｔは、独立して、０、１または２であ
る。１つの実施形態において、式（ＶＩＩａ）の化合物：
Figure 2022116244000139
が提供され、式中、ＲＷ、ＱＷ、Ｚ１およびＲＥは、本明細書中で定義されるとおりであ
る。１つの実施形態において、式（ＶＩＩｂ）の化合物：
Figure 2022116244000140
が提供され、式中、ＲＷ、ＲＮ、Ｚ３、Ｚ１およびＲＥは、本明細書中で定義されるとお
りである。
式（ＶＩａ）～（ＶＩｆ）または式（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｂ）のいずれか１つのある
特定の実施形態において、各Ｚ１は、独立して、ハロである。式（ＶＩａ）～（ＶＩｆ）
または式（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｂ）のいずれか１つのある特定の実施形態において、各
Ｚ３は、独立して、Ｃ１－６アルコキシである。
式（ＶＩａ）～（ＶＩｆ）または式（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｂ）のいずれか１つのある
特定の実施形態において、各Ｚ１は、クロロである。式（ＶＩａ）～（ＶＩｆ）または式
（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｂ）のいずれか１つのある特定の実施形態において、各Ｚ３は、
メトキシである。
式（ＶＩａ）～（ＶＩｆ）または式（ＶＩＩａ）～（ＶＩＩｂ）のある特定の実施形態
において、ＲＥとＲＷの両方が、共有結合を介して直接Ｑ環に結合される、必要に応じて
置換される縮合５，６－芳香環でも５，６－芳香族複素環でもない。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022116244000141
（式中、
Ｘ４およびＸ５の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＺ３であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ
２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキルまたは－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、オキソ、－
ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で必
要に応じて置換され；
各ｗは、独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３
－８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｏ－Ｃ１－６シアノア
ルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ
２Ｒａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１
～４つの基で必要に応じて置換され；さらに、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、
窒素原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスル
ホキシドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ
２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
、－ＯＣ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６
アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000142
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキ
ル、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ
Ｏ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シ
クロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１
～４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
各ｔは、独立して、０、１または２であり；
ＲＥおよびＲＷは、各々独立して、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｏ
－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－
ＮＲａ－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、－Ｓ－Ｃ
１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－（ＣＨ２）ｕＳＯ
２ＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＣ１－６アルキ
ルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａＳＯ２Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｎ
ＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃ
Ｒｄ、－（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ－、－（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃ
Ｒｄ］、－（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－（ＣＨ２）
ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
Figure 2022116244000143
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１またはＮＲａＳＯ２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（
Ｏ）、ＳＯ２ＮＲ１またはＮＲａＳＯ２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、ＲＥまたはＲＷのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキル、
－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、
－Ｃ１－６アルキルＯＨ、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－３アルキルＣ３－８
シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換
されるが；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ
１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ
、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アル
キルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ
１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－
Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール
、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（
Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－
６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、
－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アル
キルヘテロシクリルから選択され；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ
１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキル
ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ３－８シクロアル
キル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アル
キルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロ
アリール、－ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ
１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＨＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ
および－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇから選択され；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物もしく
は互変異性体が提供される。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2022116244000144
が提供され、式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ１、Ｚ３、ｔ、ＲＷおよびＲＥは、本明細書中で定義
されるとおりである。１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物：
Figure 2022116244000145
が提供され、式中、Ｚ１、Ｚ３、ｔ、ＲＷおよびＲＥは、本明細書中で定義されるとおり
である。１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物：
Figure 2022116244000146
が提供され、式中、Ｚ１、Ｚ３、ｔ、ＲＷおよびＲＥは、本明細書中で定義されるとおり
である。１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩｄ）の化合物：
Figure 2022116244000147
が提供され、式中、Ｚ１、Ｚ３、ｔ、ＲＷおよびＲＥは、本明細書中で定義されるとおり
である。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩｅ）の化合物：
Figure 2022116244000148
（式中、
Ｘ４およびＸ５の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＺ３であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－ＣＮまたは－Ｃ１－６アルキルであり；
各ｗは、独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１Ｒ２、－Ｓ
Ｏ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＣ３
－８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ
、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｏ－Ｃ１－６シアノア
ルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＳＯ
２Ｒａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して選択される１
～４つの基で必要に応じて置換され；さらに、そのヘテロアリールまたは複素環式基は、
窒素原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスル
ホキシドまたはスルホンを形成してもよく；
ＲＮは、独立して、－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、
－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－ＮＲａ－Ｃ１－６アルキルＮＲ１
Ｒ２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１
Ｒ２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、－Ｓ－Ｃ１－６アルキルＮＲ１Ｒ２、－
Ｃ１－６アルキルＯＲａまたは
Figure 2022116244000149
であり、式中、Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハ
ロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキ
ル、ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ１－６アルキルＣＮ、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ
Ｏ２Ｒｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３－８シ
クロアルキルおよびＣ１－６アルキルＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１
～４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、そのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－Ｏ
Ｒａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂまたは－Ｃ３－８シクロアルキルで置換され；
各ｔは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ
１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリル、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ
、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＲａおよびＣ１－６アル
キルＣ３－８シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル
、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６ア
ルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ
）Ｒｂおよび－Ｃ１－６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アル
キニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ
１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテ
ロシクリル、－Ｃ２－６アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび－
Ｃ２－６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲａ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１
－６アルキルＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８
シクロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１
－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲ
ｂ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび－ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１とＲ２とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６
アルキニル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６アル
キルＯＲａ、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－
ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ
ＲｂおよびＣ１－６アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルアリール
、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ２－６
アルキル－ＯＲａ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは－Ｃ２－６アルケニルＣ（
Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択されるか；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、その環は、－ＯＲｆ、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－６アルキル
ＯＲｆ、－Ｃ１－６シアノアルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキ
ル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキル
Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＮＲｆＲｇ、
－Ｃ１－６アルキルＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
ＲｆＲｇ、－ＳＯ２Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｒｆ、－ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ１
－６アルキルＳＯ２ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳＯ２Ｒｇおよび－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒ
ｇから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、
－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アル
キルヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ１－３アルキルＣ３－８シクロアルキル、－Ｃ１
－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ１－６アルキルヘ
テロシクリルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物もしく
は互変異性体が提供される。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩｆ）の化合物：
Figure 2022116244000150
が提供され、式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ１、Ｚ３、ｔ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義
されるとおりである。１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩｇ）の化合物：
Figure 2022116244000151
が提供され、式中、Ｚ１、Ｚ３、ｔ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義されるとおり
である。１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩｈ）の化合物：
Figure 2022116244000152
が提供され、式中、Ｚ１、Ｚ３、ｔ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義されるとおり
である。１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩｉ）の化合物：
Figure 2022116244000153
が提供され、式中、Ｚ１、Ｚ３、ｔ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義されるとおり
である。
式（ＶＩＩＩ）～（ＶＩＩＩｉ）のいずれか１つのある特定の実施形態において、各Ｚ
１は、独立して、ハロである。式（ＶＩＩＩ）～（ＶＩＩＩｉ）のいずれか１つのある特
定の実施形態において、各Ｚ３は、独立して、ハロまたはＣ１－６アルコキシである。
式（ＶＩＩＩ）～（ＶＩＩＩｉ）のいずれか１つのある特定の実施形態において、各Ｚ
１は、独立して、クロロである。式（ＶＩＩＩ）～（ＶＩＩＩｉ）のいずれか１つのある
特定の実施形態において、各Ｚ３は、独立して、クロロまたはメトキシである。
１つの実施形態において、実施例６３７～８０３から選択される化合物が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される化合物は、約１２００ｇ／ｍｏ
ｌ未満または約１１００ｇ／ｍｏｌ未満または約１０００ｇ／ｍｏｌ未満または約９００
ｇ／ｍｏｌ未満または約８００ｇ／ｍｏｌ未満または約１２００～約６００ｇ／ｍｏｌま
たは約１０００～約７００ｇ／ｍｏｌまたは約１０００～約８００ｇ／ｍｏｌの分子量を
有する。
当業者は、本明細書中に開示される基（例えば、ＡｒＥ）の各々およびすべての実施形
態が、残りの基（例えば、ＱＥ、ＡｒＷ、ＱＷなど）の各々の他の任意の実施形態と組み
合わされて、本明細書中に開示されるような式（Ｉ）の完全な化合物が生成され得ること
を承知しており；それらの各々が、本開示の範囲内であると見なされる。
製剤および方法
方法
１つの実施形態において、本開示は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－１／
ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。いくつかの実施
形態において、本明細書中に開示される化合物は、ＰＤ－Ｌ１を二量体化するかまたはＰ
Ｄ－Ｌ１の二量体形成を誘導もしくは安定化することによって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相
互作用を阻害する。
１つの実施形態において、本開示は、がんを処置する方法を提供し、その方法は、ニボ
ルマブ、ペンブロリズマブおよびアテゾリズマブ（ａｒｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）から選
択される１つまたはそれを超えるチェックポイント阻害剤と併用して式（Ｉ）の化合物を
投与する工程を含む。
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るキ
ャリアを含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ならびに少なくとも１つの
さらなる抗がん剤および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成
物を提供する。
本開示は、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施形態において、本開示は、がんを処置するための薬の製造において使用するた
めの式（Ｉ）の化合物を提供する。
１つの実施形態において、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用
の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状の処置に有用な、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互
変異性体が提供される。本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物で処置され得るがんと
しては、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、
肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分
泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんお
よび結腸がんが挙げられる。
１つの実施形態において、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用
の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状（リンパ腫、多発性骨髄腫お
よび白血病を含むがこれらに限定されない）の処置に有用な、式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供
される。処置され得るさらなる疾患または症状としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ
）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リン
パ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性
白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細
胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（
ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬ
ＢＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、ＨＢＶを処置する方法が提供され、その方法は、それを必要
とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体
異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
「投与する」または「投与」とは、患者への１つまたはそれを超える治療薬の送達のこ
とを指す。１つの実施形態において、投与は、式（Ｉ）の化合物が、治療を必要とする患
者に投与される唯一の活性成分である、単独療法である。別の実施形態において、投与は
、２つまたはそれを超える治療薬が処置の経過中に一緒に送達されるような同時投与であ
る。１つの実施形態において、２つまたはそれを超える治療薬は、単回投与形態もしくは
「併用投与単位（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）」に共製剤化され得るか
、または別々に製剤化され、その後、組み合わされて、通常、静脈内投与用もしくは経口
投与用の、一層または二層の錠剤またはカプセルとしての併用投与単位にされ得る。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、そ
れを必要とするヒト患者に有効量（例えば、１日あたり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの
前記化合物）で投与される。１つの実施形態において、有効量は、１日あたり約０．１ｍ
ｇ～約２００ｍｇである。１つの実施形態において、有効量は、１日あたり約１ｍｇ～約
１００ｍｇである。他の実施形態において、有効量は、１日あたり約１ｍｇ、約３ｍｇ、
約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ
、約６０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１００ｍｇである。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および
少なくとも１つのさらなる抗がん剤は、独立して、１つの化合物または複数の化合物につ
き１製剤あたり、１日あたり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇという各作用物質の有効量で
、それを必要とするヒト患者に投与される。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物
とさらなる化合物との併用処置の有効量は、独立して、１化合物につき１日あたり約０．
１ｍｇ～約２００ｍｇである。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物とさらなる化
合物との併用処置の有効量は、独立して、１化合物につき１日あたり約１ｍｇ～約１００
ｍｇである。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物とさらなる化合物との併用処置の
有効量は、各構成要素に対して、１日あたり各々、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１
０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、
約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約５００ｍｇである。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および／または式（Ｉ）の化合物とさら
なる抗がん剤もしくはその薬学的に許容され得る塩との併用は、１日１回投与される。な
おも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および／もしくはさらなる抗がん剤または
その薬学的に許容され得る塩が、１日目および最大１ヶ月間にわたって毎日または１日お
きまたは毎週、１化合物につき約１０ｍｇ～約５００ｍｇという負荷量として投与された
後、式（Ｉ）の化合物および／あるいは１つもしくはそれを超えるさらなる抗がん剤また
は抗がん治療の規則的なレジメンが行われる。維持量は、多構成要素の薬物レジメンの各
構成要素に対して、毎日または毎週の１～５００ｍｇであり得る。有資格の介護者または
処置を行う医師は、どの投与レジメンが特定の患者または特定の主症状にとって最善であ
るかを承知しており、その患者に対する適切な処置レジメンの決定を行う。したがって、
別の実施形態において、有資格の介護者は、患者の特定のニーズに合うように、本明細書
中に開示されるような式（Ｉ）の化合物および／またはさらなる作用物質の投与レジメン
を調整することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩の量および実際に投与されるさらなる作用物質の量は、通常、関連する状況（処置さ
れる症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物（例えば、塩または遊離塩基）
およびそれらの相対的な活性、個々の患者の齢、体重および応答、患者の症候の重症度な
どを含む）に照らして医師が決定することが理解されるだろう。
同時投与には、構成要素の薬物、例えば、式（Ｉ）の１つまたはそれを超える（ｏｎｅ
ｏｎ ｍｏｒｅ）化合物と１つまたはそれを超えるさらなる（例えば、第２、第３、第
４または第５の）抗がん剤または他の治療薬との投与も含まれ得る。式（Ｉ）の１つまた
はそれを超える化合物と１つまたはそれを超えるさらなる抗がん剤または他の治療薬との
そのような併用は、各作用物質または組み合わせの薬物動態学的特性および／または薬力
学特性に応じて、同時に投与され得るか、または各投与の合理的な時間内（例えば、約１
分以内～２４時間以内）に順番に（一方の後に他方が）投与され得る。同時投与は、固定
された組み合わせによる処置も含み得、ここで、その処置レジメンの作用物質は、一定投
与量で併用可能であるか、または組み合わされた投与媒体、例えば、固体、液体もしくは
エアロゾルで併用可能である。１つの実施形態において、キットを用いて、薬物または薬
物構成要素が投与され得る。
したがって、本開示の１つの実施形態は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＰＤ－１
／ＰＤ－Ｌ１相互作用阻害剤による処置の対象となる疾患、例えば、がんを処置する方法
であり、その方法は、式（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物および１つまたはそれを
超えるさらなる抗がん剤の治療有効量の製剤を、例えばキットを介して、それを必要とす
る患者に投与する工程を含む。有資格の介護者が、治療有効量の本開示の任意の化合物ま
たは化合物の組み合わせを投与するかまたはその投与を指示することが理解されるだろう
。
「静脈内投与」は、静脈への直接的な物質の投与、すなわち「静脈内に」投与すること
である。他の投与経路と比べて、静脈内（ＩＶ）経路は、身体全体に流体および薬剤を送
達する、より速い方法である。注入ポンプによって、送達される薬剤の流速および総量の
正確な制御が可能になり得る。しかしながら、流速の変更が、重大な結果をもたらさない
場合、またはポンプが利用可能でない場合、点滴バッグを患者の位置より上に配置し、ク
ランプを用いて速度を制御することによって、点滴が単純に流れるように放置されること
が多い。あるいは、患者が高流速を要求し、ＩＶアクセスデバイスがそれに対応するのに
十分大きい直径である場合、急速注入器を使用できる。これは、流体を強制的に患者に注
入するために流体バッグの周囲に配置された膨らませることができるカフ、または注入さ
れる流体を加熱し得る同様の電気的デバイスである。患者が、ある特定の時点にのみ薬剤
を要求するとき、さらなる流体を必要としない間欠注入が用いられる。それは、点滴静注
（ポンプまたは重力滴下）と同じ手法を用い得るが、薬剤が完全に投与された後、ＩＶア
クセスデバイスからチューブを取り外す。いくつかの薬剤は、シリンジがＩＶアクセスデ
バイスに接続され、薬剤が直接注射される（それが静脈を刺激し得るかまたは急激すぎる
効果を引き起こし得る場合、ゆっくり注射される）ことを意味する、ＩＶプッシュまたは
ボーラスによっても投与される。薬剤が、ＩＶチューブの流体流に注射されたら、それが
チューブから患者に達することを保証する何らかの手段が存在しなければならない。通常
、これは、流体流が正常に流れることを可能にすることによって医薬を血流に持ち込むこ
とによって達成される；しかしながら、第２の流体注射は時折、注射の後に医薬をより迅
速に血流に押し込むための「フラッシュ」として用いられる。したがって、１つの実施形
態において、本明細書中に記載される化合物または化合物の組み合わせは、ＩＶ投与単独
によって、または経口経路もしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成要素
の投与と組み合わせて、投与され得る。
「経口投与」は、口から物質が摂取される投与経路であり、これには、頬側投与、唇下
投与および舌下投与、ならびに経腸投与および例えば薬剤がいずれの経口粘膜とも直接接
触しないようにチューブを介して行われない限り、気道を介する投与が含まれる。治療薬
の経口投与の代表的な形態としては、錠剤またはカプセルの使用が挙げられる。したがっ
て、１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物または化合物の組み合わせ
は、経口経路のみによって、またはＩＶもしくは非経口経路による処置レジメンのある特
定の構成要素の投与と組み合わせて投与され得る。
薬学的製剤
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、薬学的製剤として投与され得
る。本開示によって企図される薬学的製剤／組成物は、キャリアに加えて、式（Ｉ）の化
合物またはその薬学的に許容され得る塩または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
され得る塩の組み合わせを、例えばイピリムマブなどのさらなる作用物質またはその薬学
的に許容され得る塩と必要に応じて併用して含む。
本開示によって企図される薬学的製剤／組成物は、注射による投与も意図されている場
合があり、それらとしては、水溶液、油性懸濁液、エマルジョン（ゴマ油、トウモロコシ
油、綿実油または落花生油を含む）ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロー
スまたは滅菌された水溶液および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。食塩水における水
溶液は、慣習的に注射にも使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコー
ル、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキスト
リン誘導体および植物油も使用され得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、
分散物の場合、必要な粒径の維持、および／または界面活性剤の使用によって、適切な流
動性が維持され得る。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノー
ル、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって微生物の作用が防止され得る。
滅菌された注射可能な溶液は、必要な量の構成要素の化合物を、上で列挙されたような
または必要とされるような様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込んだ後、濾過滅菌
することによって調製される。一般に、分散物は、様々な滅菌された活性成分を、基本分
散媒および上に列挙されたものから必要な他の成分を含む滅菌されたビヒクルに組み込む
ことによって調製される。滅菌された注射可能な溶液を調製するための滅菌された粉末の
場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末＋任意のさらなる所望の成分を予め濾過滅菌
されたその溶液から得る真空乾燥法および凍結乾燥法である。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその目的に有用なさらなる作用
物質／治療またはその薬学的に許容され得る塩と必要に応じて併用して含む薬学的組成物
を作製する際、活性成分は、通常、賦形剤もしくはキャリアによって希釈され、かつ／も
しくは封入されるか、またはそのようなキャリアと混合され、それらの薬学的組成物は、
カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る。賦形剤が、希釈剤となるとき
、賦形剤は、活性成分に対するビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する固体、半固
体または液体の材料（上記のような）であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、
散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロ
ップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば最大２０重量％の活性な化合
物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌された注射可能な溶液および滅菌、包
装された散剤の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソ
ルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート
、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、さら
に、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤
および懸濁化剤；保存剤（例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）
；甘味剤；ならびに香味剤を含み得る。
本開示の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者への投与後に活
性成分の急速放出、徐放または遅延放出を提供するように製剤化され得る。１つの実施形
態において、徐放製剤が使用される。経口投与用の制御放出薬物送達系としては、ポリマ
ーでコーティングされたレザバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧
ポンプシステムおよび溶解システム（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ）が
挙げられる。
ある特定の組成物は、好ましくは、単位剤形に製剤化される。用語「単位剤形」または
「併用投与単位」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適した
物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、例えば、錠剤、カプセル、アンプルまた
は注射用バイアルにおいて、所定の量の１つまたはそれを超える活性な材料（例えば、化
合物（Ｉ））を、必要に応じて、所望の効果が生じるように計算されたさらなる作用物質
と併用して、好適な薬学的賦形剤と合わせて含む。しかしながら、実際に投与される活性
な各作用物質の量は、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される
実際の化合物およびそれらの相対的な活性、個々の患者の齢、体重および応答、患者の症
候の重症度などを含む）に照らして医師が決定することが理解されるだろう。
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて
、本開示の化合物の均一な混合物を含む固体のプレ製剤化組成物を形成する。これらのプ
レ製剤化組成物のことを均一として言及するとき、組成物が、等しく有効な単位剤形（例
えば、錠剤、丸剤およびカプセル）に容易に再分割され得るように、それらの活性成分は
、組成物全体にわたって均等に分散されていることが意味されている。
本開示の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を必要に応じて第２の作
用物質と併用して含む錠剤または丸剤は、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するた
めまたは胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るかまたはその他の方法
で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬エレメントおよび外側の投薬エ
レメントを含み得、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。１つの実施形態にお
いて、内側の投薬エレメントが化合物（Ｉ）を含み得、外側の投薬エレメントが第２のも
しくはさらなる作用物質を含み得るか、またはその逆である。あるいは、組み合わされた
投薬単位は、カプセルまたは錠剤におけるように並んで配置され得、ここで、その錠剤ま
たはカプセルの一部または半分が、式（Ｉ）の化合物の製剤で満たされ、その錠剤または
カプセルの他の部分または残りの半分が、さらなる作用物質を含む。
種々の材料が、そのような腸溶層またはコーティングに使用され得、そのような材料と
しては、いくつかのポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃｉｄｓ）、およびポリマー酸
と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げら
れる。当業者は、本明細書中に開示される製剤の製造において使用される手法および材料
を承知している。
「徐放製剤」または「持続放出製剤」は、長期間にわたって治療薬を身体内にゆっくり
放出するようにデザインされた製剤であるのに対して、「即時放出製剤」は、短時間にわ
たって治療薬を身体内に迅速に放出するようにデザインされた製剤である。いくつかの場
合において、即時放出製剤は、治療薬が身体の所望の標的（例えば、胃）に到達したとき
にだけ放出されるようにコーティングされ得る。当業者は、過度の実験を行うことなく本
開示の化合物の徐放製剤を開発することができる。したがって、１つの実施形態において
、本明細書中に記載される化合物または化合物の組み合わせは、徐放製剤だけを介して、
または経口、ＩＶもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成要素の投与と
併用して、送達され得る。
凍結乾燥製剤も、式（Ｉ）の化合物を単独でまたはさらなる抗がん剤と併用して投与す
るために使用され得る。当業者は、凍結乾燥に適している原薬の凍結乾燥製剤の作製方法
および使用方法を承知している。
噴霧乾燥製剤も、式（Ｉ）の化合物を単独でまたはさらなる抗がん剤と併用して投与す
るために使用され得る。当業者は、噴霧乾燥に適している原薬の噴霧乾燥製剤の作製方法
および使用方法を承知している。他の公知の製剤化の手法も、本明細書中に開示される化
合物または化合物の組み合わせを製剤化するために使用され得る。
併用療法
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、１つまたはそれを超えるさら
なる活性な作用物質または治療と併用して患者に投与する処置方法も、提供される。
したがって、１つの実施形態において、がんおよび／あるいはがんと同時に現れるまた
はがんによって悪化されるかもしくは引き起こされる疾患または症候、例えば、アレルギ
ー性障害ならびに／または自己免疫性疾患および／もしくは炎症性疾患、ならびに／ある
いは急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容され得る塩を、必要に応じて、がん、がんから起こるまたはが
んと同時に現れるアレルギー性障害および／または自己免疫性疾患および／または炎症性
疾患ならびに／あるいは急性炎症反応の処置に有用であり得るさらなる作用物質（例えば
、第２、第３、第４または第５の活性な作用物質）と併用して投与する工程を含む。第２
、第３、第４または第５の活性な作用物質による処置は、式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容され得る塩による処置の前、処置と同時または処置の後であり得る。１つの実
施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、別の活性な作
用物質と単回投与形態において併用される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れ得る塩と併用して使用され得る好適な抗腫瘍治療薬または抗がん治療薬としては、化学
療法剤、例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パク
リタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または前述の化学療法剤のうちの少なくとも
１つを含む組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。放射線治療の抗腫瘍剤も
、単独でまたは化学療法剤と併用して使用され得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、化学療法剤感作物質（ｃｈｅ
ｍｏ－ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）として有用であり得るので、他の化学療
法薬、特に、アポトーシスを誘導する薬物との併用において有用であり得る。したがって
、１つの実施形態において、本開示は、化学療法に対するがん細胞の感度を高めるための
方法を提供し、その方法は、化学療法を必要とするかまたは化学療法を受けている患者に
、化学療法剤を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とともに、その化学
療法剤に対するがん細胞の感度を高めるのに十分な量で投与する工程を含む。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と併用して使用され得る他の化学
療法薬の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅ
ｓｉｎ）またはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンお
よびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢ
ＣＮＵ）、チューブリン特異的作用物質（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）お
よび生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およ
びサイトカイン）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は
、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、および／またはＣＤ２０＋Ｂ細
胞を選択的に枯渇させることによって働く他の作用物質と併用して使用される。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を抗炎症剤と併用して投与する処
置方法が、本明細書中に含められる。抗炎症剤としては、ＮＳＡＩＤｓ、非特異的および
ＣＯＸ－２特異的シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｇｅｎａｓｅ）酵素阻害剤、金
化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子レセプター（ＴＮＦ）レ
セプターアンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに
限定されない。
ＮＳＡＩＤｓの例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよ
びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロスト
ールとの併用、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタ
シン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメト
ン、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンが挙げられる
が、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤｓの例としては、ＣＯＸ－２特異的阻害剤（すな
わち、ＣＯＸ－１に対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０でＣＯＸ－２を
阻害する化合物）、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉ
ｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）および／またはロフェコキ
シブも挙げられる。
さらなる実施形態において、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩としては
、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コ
リンおよびサリチル酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
抗炎症剤は、コルチコステロイドでもあり得る。例えば、コルチコステロイドは、コル
チゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロ
ンナトリウムおよびプレドニゾンから選択され得る。
いくつかの実施形態において、抗炎症性治療薬は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオ
ーラノフィンなどの金化合物である。
いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、代謝阻害剤（例えば、メトトレキサートな
どのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、またはレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロ
ゲナーゼ阻害剤）である。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、抗
Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブまたはパキセリズマブ（ｐｅｘｅｌｉｚ
ｕｍａｂ））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐ
ｔ））、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである少な
くとも１つの抗炎症性化合物と併用して使用される。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、免
疫抑制化合物（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリム
ス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル）である少なくとも１つの活性な
作用物質と併用して使用される。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つ
またはそれを超えるホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（例え
ば、化合物Ａ、ＢおよびＣ（それらの構造は下記に提供される）を含む）またはその薬学
的に許容され得る塩と併用して使用される。
Figure 2022116244000154
化合物Ａ、ＢおよびＣは、ＷＯ２０１５／０１７４６０およびＷＯ２０１５／１００２
１７に開示されている。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例としては、ＡＣＰ－３１９、ＡＥＺ
Ａ－１２９、ＡＭＧ－３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３
９１、ＢＥＺ２３５、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ（ａｌ
ｐｅｌｉｓｉｂ））、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ８０－６９４６）、デ
ュベリシブ、ＧＤＣ－０９４１、ＧＤＣ－０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２
６９５５７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－
４４３、ＩＰＩ－５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、Ｍ
ＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ－８６６、ＲＧ７６０４、リゴサチブ
、ＲＰ５０９０、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ－１２
０２、ＴＧＸ２２１、ＷＸ－０３７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４
５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ワートマニン、ＺＳＴＫ４７４、ならびにＷＯ２
００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａ
ｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）
、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／
１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）およびＷＯ２０１４／２０１４０９
（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている化合物が挙げられるが、これらに
限定されない。
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）
阻害剤と併用して使用され得る。ＳＹＫ阻害剤の例としては、６－（１Ｈ－インダゾール
－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－
アミン、ＢＡＹ－６１－３６０６、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）（Ｐ
ＲＴ－０６２６０７）、エントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ）、ホスタマ
チニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ－５２３、ＮＶＰ－ＱＡＢ
２０５ ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ４０６）
、ならびにＵ．Ｓ．８４５０３２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載さ
れているものおよびＵ．Ｓ．２０１５／０１７５６１６に記載されているものが挙げられ
るが、これらに限定されない。
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ
）と併用して使用され得る。ＴＫＩは、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、ならびに
線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および血管内皮成長因
子（ＶＥＧＦ）に対するレセプターを標的化し得る。ＴＫＩの例としては、アファチニブ
（ａｆａｔｉｎｉｂ）、ＡＲＱ－０８７、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５
４７、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ
（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉ
ｂ）、ドビチニブ、Ｅ－６２０１、エルダフィチニブ（ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ）、エル
ロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ－２２１５）、ＦＰ－１０３９、ＨＭ
６１７１３、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ＫＸ２－３９１（Ｓｒｃ）
、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニ
ブ、ＯＤＭ－２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ－９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ
（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、キザルチニブ、ラドチニブ（ｒａｄｏｔｉｎｉｂ）、ロシレ
チニブ、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）（ＨＭＰＬ－０１２）、スニチニブ（
ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）およびＴＨ－４０００が挙げられるが、これらに限定されない。
なおも他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は
、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ）の１つまたはそれを超える阻害剤、またはＬＯＸ
Ｌに結合する物質（例えば、ヒトＬＯＸＬ２に対して産生された免疫グロブリンＩｇＧ４
アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む）と併用して使用され
る。ＬＯＸＬ阻害剤の例としては、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉ
ｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌ
ＯＸＬ２阻害剤の例としては、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ）およびＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載
されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ
８）阻害剤と併用して使用され得る。ＴＬＲ８阻害剤の例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭ
Ｏ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１
９７、モトリモド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、レシキモド、ＶＴＸ－１４６３およびＶＴＸ
－７６３が挙げられるが、これらに限定されない。
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ９
）阻害剤と併用して使用され得る。ＴＬＲ９阻害剤の例としては、ＩＭＯ－２０５５、Ｉ
ＭＯ－２１２５、レフィトリモド（ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）、リテニモド（ｌｉｔｅｎ
ｉｍｏｄ）、ＭＧＮ－１６０１およびＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定され
ない。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫ（ブルトン（Ｂｒｕｔｉｎｇ’
ｓ）チロシンキナーゼ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのような
ＢＴＫ阻害剤の例は、米国特許第７，４０５，２９５号に開示されている化合物である。
ＢＴＫ阻害剤のさらなる例としては、（Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブタ－２－イノ
イル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（
９Ｈ）－オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＢＧＢ－３１１１、ＨＭ７１２２
４、イブルチニブ、Ｍ－２９５１、チラブルチニブ（ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ）（ＯＮ
Ｏ－４０５９）、ＰＲＮ－１００８、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）（ＣＣ
－２９２）およびＴＡＫ－０２０が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＢＥＴ阻害剤との併用において、がん
の処置に有用である。そのようなＢＥＴ阻害剤の例は、ＷＯ２０１４／１８２９２９（そ
の全内容が参照により本明細書中に援用される）に開示されている化合物である。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＢＫ（Ｔａｎｋ結合キナーゼ）阻害
剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＴＢＫ阻害剤の例は、ＷＯ２
０１６／０４９２１１に開示されている化合物である。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＯＸ４０阻害剤との併用において、が
んの処置に有用である。そのようなＯＸ４０阻害剤の例は、Ｕ．Ｓ．８，４５０，４６０
（その全内容が参照により本明細書中に援用される）に開示されている化合物である。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫ－１阻害剤との併用において、
がんの処置に有用である。そのようなＪＡＫ－１阻害剤の例は、ＷＯ２００８／１０９９
４３に開示されている化合物である。他のＪＡＫ阻害剤の例としては、ＡＴ９２８３、Ａ
ＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉ
ｎｉｂ）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ
）（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０、レスタウルチニブ、モメロチニブ（
ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ－０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５
１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（かつて
のタソシチニブ）およびＸＬ０１９が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、インドールアミン－ピロール－２，３
－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。その
ようなＩＤＯ阻害剤の例は、ＷＯ２０１６／１８６９６７に開示されている化合物である
。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＯ１阻害剤との併用において、が
んの処置に有用であり、そのＩＤＯ１阻害剤としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタ
ット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、イ
ンドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、
ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノス
タット、ＳＢＬＫ－２００８０２およびｓｈＩＤＯ－ＳＴが挙げられるが、これらに限定
されない。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、マイトジェン活性化タンパク質キナー
ゼ（ＭＥＫ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。式（Ｉ）の化合物との
併用処置に有用なＭＥＫ阻害剤としては、アントロキノノール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎ
ｏｌ）、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３、
ＸＬ－５１８）、ＭＴ－１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ（ｓｏ
ｒａｆｅｎｉｂ）、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ユプロセルチブ（ｕｐｒｏ
ｓｅｒｔｉｂ）およびトラメチニブが挙げられる。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アポトーシスシグナル制御キナーゼ（
ＡＳＫ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。ＡＳＫ阻害剤としては、例
えばセロンセルチブ（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）を含む、ＷＯ２０１１／００８７０９（
Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／１１２７４１（Ｇｉｌｅａｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表面抗原分類４７（ＣＤ４７）阻害剤
と併用され得る。ＣＤ４７阻害剤の例としては、抗ＣＤ４７ｍＡｂ（Ｖｘ－１００４）、
抗ヒトＣＤ４７ｍＡｂ（ＣＮＴＯ－７１０８）、ＣＣ－９０００２、ＣＣ－９０００２－
ＳＴ－００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１
８０１、ＲＣＴ－１９３８およびＴＴＩ－６２１が挙げられるが、これらに限定されない
。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）
阻害剤と併用され得る。ＣＤＫ阻害剤としては、ＣＤＫ１、２、３、４、６および９の阻
害剤（例えば、アベマシクリブ、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（ＨＭＲ－１２７
５、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ））、ＡＴ－７５１９、ＦＬＸ－９２
５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴサチブ、セリネクサー、ＵＣＮ
－０１およびＴＧ－０２）が挙げられる。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、がんを処置するために、ジスコイジン
ドメインレセプター（ＤＤＲ）阻害剤と併用され得る。ＤＤＲ阻害剤には、ＤＤＲ１およ
び／またはＤＤＲ２の阻害剤が含まれる。ＤＤＲ阻害剤の例としては、ＷＯ２０１４／０
４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９－０１４２３４５（Ｔａ
ｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１１－０２８７０１１（Ｏｎｃｏ
ｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（Ｃｈｕｇａ
ｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）およびＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉ
ａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ
）阻害剤（例えば、米国特許第８，５７５，３５３号に開示されているものおよびその等
価物）と併用され得る。ＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例としては、アベキシノスタット、Ａ
ＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ
－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＵＤＣ－９０７、エンチノスタット、ジビノスタット
（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット（
ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノス
タット、リコリノスタット、ＳＨＰ－１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノス
タット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、それぞれのがんの処置におけるケアの
標準との併用において、がんの処置に有用である。当業者は、特定のがん治療分野におけ
るまたは所与のがんに関する、所与の日付時点におけるケアの標準を承知している。
本願のある特定の実施形態は、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬を含むかまたは
使用する。その１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、がん、炎症、自己免疫疾患お
よび／または関連症状の処置に有用な作用物質であり得る。その１つまたはそれを超える
さらなる治療薬は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免
疫治療薬、治療用抗体、放射線治療薬、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤またはそれらの
任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化
合物は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫治療薬、
治療用抗体、放射線治療薬、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤またはそれらの任意
の組み合わせとともに使用され得るかまたは併用され得る。
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるさらなる抗がん剤と必要に応じて併
用される式（Ｉ）の化合物は、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗線維化剤、抗抗炎症剤ま
たは免疫調節剤とともに使用され得るかまたは併用され得る。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容され得る塩、または
式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つのさらなる抗がん剤またはその薬学的に許容さ
れ得る塩、および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を
含むキットが提供される。１つの実施形態において、キットは、がんまたは炎症症状の処
置において使用するための指示書を含む。１つの実施形態において、キットにおける指示
書は、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺
がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌
がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよ
び結腸がんから選択されるがんを処置するための薬学的組成物の使用に向けられている。
本願は、１つまたはそれを超える標準治療（例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法
、手術またはそれらの組み合わせ）を受けている被験体を処置するための方法も提供し、
その方法は、式（Ｉ）の化合物を前記被験体に投与または同時投与する工程を含む。した
がって、式（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはそれらの組み合わせの投与前、投与中ま
たは投与後に投与され得る。
１つの実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に実質的に
不応性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか、または（ｉ）
と（ｉｉ）の両方である、ヒトであり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、少
なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験
的な化学療法を含む）に不応性である。
１つの実施形態において、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、
アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホス
ファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシ
マブ－ＣＨＯＰ）；ハイパーＣＶＡＤ（高分画（ｈｙｐｅｒｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）
シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサ
ート、シタラビン）；Ｒ－ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ－ハイパーＣＶＡＤ）；ＦＣ
Ｍ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマ
ブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツ
キシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（
登録商標）；ヨウ素－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ
；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ－ＣＶＰ（リツキ
シマブ－ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルボプラ
チン、エトポシド）；Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ－ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シ
クロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ
．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ
（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド））から選択される少なくとも１つ、少
なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験
的な化学療法を含む）に不応性である。
化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）の他の例を下記に記載する。さ
らに、ある特定のリンパ腫の処置が、Ｃｈｅｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．，Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｊ．Ｐ
．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ－Ｃｅｌ
ｌ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８，３５９（６），ｐ．６１３－６
２６；およびＷｉｅｒｄａ，Ｗ．Ｇ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａ
ｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ”Ｈ
ｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６，ｐ．２８５－２９４において概説されている。米国にお
けるリンパ腫発生パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ，Ｌ．Ｍ．ら、“Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｉｎｃ
ｉｄｅｎｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｂｙ ＷＨＯ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎ
ｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，１９９２－２００１”Ｂｌｏｏｄ ２００６，１０７（１），
ｐ．２６５－２７６においてプロファイルされている。
リンパ腫または白血病を処置する免疫治療薬の例としては、リツキシマブ（例えば、Ｒ
ｉｔｕｘａｎ）、アレムツズマブ（例えば、Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、
抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ－１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ Ｄ
Ｒ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベバ
シズマブ、ＣＨＩＲ－１２．１２、エピラツズマブ（ｈＬＬ２－抗ＣＤ２２ヒト化抗体）
、ガリキシマブ（ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミ
リキシマブ、ミラツズマブ（ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍ
ｕｍａｂ）、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ－４０、ＷＴ－１アナログペプチドワクチン、
ＷＴ１ １２６－１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ
－９６およびベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）が挙げられるが、これらに限定され
ない。さらなる免疫療法剤としては、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成に基づいたがんワク
チンの使用が挙げられ、例えば、リンパ腫ワクチンの例は、ＧＴＯＰ－９９（ＭｙＶａｘ
（登録商標））である。
リンパ腫または白血病を処置するための化学療法剤の例としては、アルデスロイキン、
アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２－１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺
細胞グロブリン、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）三水和物、アミノカンプトテシ
ン、三酸化ヒ素、ベータアレチン（ｂｅｔａ ａｌｅｔｈｉｎｅ）、Ｂｃｌ－２ファミリ
ータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、ＢＭＳ－３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａ
ｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス－
１Ｈ、ＣＣ－５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン（ｃｌ
ｏｆａｒａｂｉｎｅ）、シスプラチン、Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、
Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、Ｃｕｒｃｕｍｉｎ、シクロスポリン、
Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ
ａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、
ＤＴ ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ（Ａｄｒｉ
ａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、塩酸ドキソルビシン、エンザ
スタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ（ＲＡＤ００１）
、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム、メルファラン、メス
ナ（ｍｅｓｎａ）、Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ（Ｆｌｕｄａｒ
ａ）、Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（１７－ＡＡＧ）、イホスファミド、塩酸イリノテカン
、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（Ｒｅｖｌｉ
ｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラ
ン、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェ
ノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）Ｏｂａｔｏｃ
ｌａｘ（ＧＸ１５－０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ－３脂肪酸
、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ＰＥＧ化リポソーム塩酸ド
キソルビシン、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｐｅｎｔｓｔａ
ｔｉｎ（Ｎｉｐｅｎｔ）、ペリフォシン、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏ
ｎｅ、Ｒ－ロスコビチン（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロ
ンアルファ、組換えインターロイキン－１２、組換えインターロイキン－１１、組換えｆ
ｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチン（ｓａ
ｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、Ｓｔ
ｙｒｙｌ ｓｕｌｐｈｏｎｅｓ、タクロリムス、タネスピマイシン、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉ
ｍｕｓ（ＣＣｌ－７７９）、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、治療用同種異系リンパ球、チオテ
パ、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾ
ミブまたはＰＳ－３４１）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、硫酸ビンクリ
スチン、ビノレルビン二酒石酸塩、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット
およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソル
ビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチ
ンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロ
ン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ
（高分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メト
トレキサート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシ
ド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ－ＣＨＯ
Ｐ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）、Ｒ－ＦＣＭ（リ
ツキシマブ＋ＦＣＭ）、Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ－ＩＣＥ）およびＲ－ＭＣＰ（リツキ
シマブＭＣＰ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、がんは、メラノーマである。本明細書中に記載される化
合物との併用において使用するのに適した作用物質としては、必要に応じて他の化学療法
薬（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチン）を伴うダカルバジン（ＤＴ
ＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍ
ｏｕｔｈレジメン」；シスプラチンと、ビンブラスチンと、ＤＴＩＣ、テモゾロマイドま
たはＹＥＲＶＯＹＴＭとの併用が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に開
示される化合物は、メラノーマの処置において、サイトカイン（例えば、インターフェロ
ンアルファ、インターロイキン２および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））を含む免疫療法薬とも
併用され得る。
本明細書中に記載される化合物は、メラノーマの処置において、ワクチン治療と併用し
ても使用され得る。抗メラノーマワクチンは、ポリオ、麻疹および流行性耳下腺炎などの
ウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために使用される抗ウイルスワクチンと
いくつかの点で似ている。弱くなったメラノーマ細胞または抗原と呼ばれるメラノーマ細
胞の一部を患者に注射して、メラノーマ細胞を破壊するように身体の免疫系を刺激し得る
。
腕または脚に限定されるメラノーマは、例えば、隔離された脚の温熱灌流法を用いて、
本明細書中に記載される１つまたはそれを超える化合物を含む作用物質の組み合わせでも
処置され得る。この処置プロトコルは、関わっている脚の循環を身体の残りの部分から一
時的に分離し、脚に供給している動脈に高用量の化学療法を注射するので、重篤な副作用
を引き起こし得るこれらの用量に内部器官を曝露することなく、高用量が腫瘍の領域に提
供される。通常、流体は、１０２°～１０４°Ｆに加温される。この化学療法の手順にお
いて最もよく使用される薬物は、メルファランである。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）
と呼ばれる別の作用物質とともに、および必要に応じて式（Ｉ）の化合物と併用して、投
与され得る。
治療的処置は、幹細胞の移植または処置とともに、上述の治療のいずれかによって補わ
れ得るか、またはそれらのいずれかと併用され得る。改変アプローチの１つの例は、モノ
クローナル抗体が放射性同位体粒子（例えば、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９
０、ヨウ素Ｉ－１３１）と併用される放射免疫療法である。併用療法の例としては、ヨウ
素－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム－９０イブリツモ
マブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯ
Ｐとの併用が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物による処置との併用において有用な他の治療的手技としては、末梢血
幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的治療、酵素阻害剤
治療、全身照射法、幹細胞注入、幹細胞の支援を伴う骨髄除去、インビトロで処置された
末梢血幹細胞の移植、臍帯血移植、免疫酵素法、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト－６０
ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法および骨髄非破壊的な同種異系
造血幹細胞移植が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本願は、式（Ｉ）の化合物を、ＭＭＰ９結合タンパク質
および／または１つもしくはそれを超えるさらなる治療薬、ならびに薬学的に許容され得
る希釈剤、キャリアまたは賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。１つの実
施形態において、薬学的組成物は、ＭＭＰ９結合タンパク質、１つまたはそれを超えるさ
らなる治療薬、および薬学的に許容され得る賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む。いく
つかの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物および抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ
００４５を含む。
１つの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ０
０４５、免疫調節剤である少なくとも１つのさらなる治療薬、および薬学的に許容され得
る希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態において、薬学的組成
物は、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗炎症剤である少なくとも１つのさらなる治療薬、
および薬学的に許容され得る希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施
形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗新
生物剤または抗がん剤である少なくとも１つのさらなる治療薬、および薬学的に許容され
得る希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物
との併用処置に有用なＭＭＰ９化合物としては、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ
）（ＢＢ－２５１６）、チペマスタット（ｃｉｐｅｍａｓｔａｔ）（Ｒｏ３２－３５５５
）およびＷＯ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載され
ているものが挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、免疫調節剤、例
えば、免疫賦活剤または免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態において、免疫調節
剤は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩ
Ｒ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００および／またはＰＤ－１経路を含む免疫チェックポイントの機
能を変化させることができる作用物質である。他の実施形態において、免疫調節剤は、免
疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤としては、抗Ｃ
ＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブ）、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ
７－Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗Ｃ
Ｄ２００抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０または
抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７
または抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０または抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０または抗Ｃ
Ｄ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ－１０抗体およびＡ２ａＲ薬物が挙げられる。そ
のようなある特定の免疫経路遺伝子産物に対しては、そのような遺伝子産物の小分子調節
因子のような、そのような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストの使用が企図さ
れる。１つの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であ
る。いくつかの実施形態において、免疫調節剤には、サイトカイン媒介性のシグナル伝達
経路におけるメディエーターの機能を変化させることができるような作用物質が含まれる
。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療または抗がん剤は
、がんの遺伝子治療または細胞療法である。がんの遺伝子治療および細胞療法には、正常
な遺伝子をがん細胞に挿入して、変異したまたは変化した遺伝子を置き換えること；変異
した遺伝子をサイレンシングする遺伝子改変；がん細胞を直接殺滅する遺伝的アプローチ
；患者自身の免疫系のほとんどを置換してがん細胞に対する免疫応答を高めるように、ま
たは患者自身の免疫系（Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞）を活性化してがん細胞を殺
滅するように、またはがん細胞を見つけ出して殺滅するようにデザインされた免疫細胞の
注入；がんに対する内因性免疫応答をさらに変更するために細胞活性を改変する遺伝的ア
プローチが含まれる。非限定的な例は、Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ－Ｌ（２つの膵臓細
胞株）、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、遺伝子ｐ５３のＳＧＴ－５３リポソームナノ送達（
ｓｃＬ）；Ｔ細胞療法（例えば、ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ チサゲンレクロイセル－Ｔ（Ｃ
ＴＬ０１９）ＷＯ２０１２０７９０００、ＷＯ２０１７０４９１６６、アキシカブタゲン
シロロイセル（ＫＴＥ－Ｃ１９）ＵＳ７７４１４６５、ＵＳ６３１９４９４、ＪＣＡＲ－
０１５ ＵＳ７４４６１９０、ＪＣＡＲ－０１４、ＪＣＡＲ－０２０、ＪＣＡＲ－０２４
、ＪＣＡＲ－０２３、ＪＴＣＲ－０１６、ＪＣＡＲ－０１８ ＷＯ２０１６０９０１９０
、ＪＣＡＲ－０１７、（ＷＯ２０１６１９６３８８、ＷＯ２０１６０３３５７０、ＷＯ２
０１５１５７３８６）、ＢＰＸ－５０１ ＵＳ９０８９５２０、ＷＯ２０１６１００２３
６、ＡＵ－１０５、ＵＣＡＲＴ－２２、ＡＣＴＲ－０８７、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１；活性
化同種異系ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ－１０９－ＡＡＮＫ、ＦＡＴＥ－ＮＫ１００、
ＬＦＵ－８３５造血幹細胞である。
１つの実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、免疫チェックポ
イント阻害剤である。腫瘍は、抗原への慢性的な曝露に起因し、阻害性レセプターのアッ
プレギュレーションを特徴とする、Ｔ細胞疲弊として知られる機構を利用することによっ
て、免疫系を破壊する。これらの阻害性レセプターは、制御できない免疫反応を防ぐため
に、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１および阻害性コレセプター（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ
－４、ＢおよびＴリンパ球減弱因子（Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）
、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＭｕｃｉｎドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化
遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などは、チェックポイント制御因子と称されるこ
とが多い。それらは、細胞外の情報に基づいて、細胞周期進行および他の細胞内のシグナ
ル伝達プロセスが進むべきか否かに影響する分子決定基として作用する。
Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）を介した特異的な抗原認識に加えて、Ｔ細胞活性化は、共
刺激レセプターによって提供される正のシグナルと負のシグナルとのバランスによって制
御される。これらの表面タンパク質は、通常、ＴＮＦレセプターまたはＢ７スーパーファ
ミリーのメンバーである。活性化する共刺激分子に対するアゴニスト抗体および負の共刺
激分子に対する阻止抗体が、Ｔ細胞の刺激を高めて、腫瘍の破壊を促進し得る。
５５ｋＤの１型膜貫通タンパク質であるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１また
はＣＤ２７９）は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであるＣＤ２８、ＣＴ
ＬＡ－４、誘導性共刺激物質（ＩＣＯＳ）およびＢＴＬＡを含むＴ細胞共刺激レセプター
のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ－１は、活性化Ｔ細胞上および活性化Ｂ細
胞上で高度に発現される。ＰＤ－１の発現は、メモリーＴ細胞サブセット上でも様々な発
現レベルで検出され得る。ＰＤ－１に特異的な２つのリガンド、すなわち、プログラム死
－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１であって、Ｂ７－Ｈ１またはＣＤ２７４としても知られる）お
よびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣまたはＣＤ２７３としても知られる）が同定されている。Ｐ
Ｄ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、マウスとヒトの両方の系において、ＰＤ－１に結合すると
Ｔ細胞活性化をダウンレギュレートすると示されている（Ｏｋａｚａｋｉら、Ｉｎｔ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．，２００７；１９：８１３－８２４）。ＰＤ－１とそのリガンドであるＰ
Ｄ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２（抗原提示細胞（ＡＰＣ）上および樹状細胞（ＤＣ）上に発現
される）との相互作用によって、負の制御性刺激が伝達されて、活性化Ｔ細胞の免疫応答
が下方調節される。ＰＤ－１が遮断されると、この負のシグナルが抑制され、Ｔ細胞応答
が増幅される。数多くの研究が、がんの微小環境がＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１シグナル伝達経
路を操っていること、およびＰＤ－Ｌ１発現の誘導ががんに対する免疫応答の阻害と関連
するがゆえにがんの進行および転移を可能にさせていることを示している。ＰＤ－Ｌ１／
ＰＤ－１シグナル伝達経路は、いくつかの理由で、がん免疫回避の主要な機構である。こ
の経路は、末梢に見られる活性化エフェクターＴ細胞の免疫応答の負の制御に関わってい
る。ＰＤ－Ｌ１は、がん微小環境においてアップレギュレートされるが、ＰＤ－１は、活
性化された腫瘍浸潤Ｔ細胞上でもアップレギュレートされるので、阻害の不完全なサイク
ルを増強する可能性がある。この経路は、双方向のシグナル伝達を介した自然免疫と適応
免疫の両方の制御にも複雑に関わっている。これらの因子は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１複合
体を、がんが免疫応答を操り、それ自体の進行を促進し得る中心点にしている。
臨床試験において試験される第１の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４ ｍ
Ａｂであるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ，Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）
であった。ＣＴＬＡ－４は、ＰＤ－１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ－３、およびＴ細胞活性化のＶ
－ドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）も含む、レセプターの免疫グロブ
リンスーパーファミリーに属する。抗ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂは、ナイーブの細胞と抗原を
経験した細胞の両方による「中断」を無くす強力なチェックポイント阻害剤である。
治療は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍機能を高め、Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞に対するＣＤ
８＋Ｔ細胞の比を高め、制御性Ｔ細胞の抑制機能を阻害する。ＴＩＭ－３は、疲弊したＣ
Ｄ８＋Ｔ細胞によって発現される別の重要な阻害性レセプターとして同定された。がんの
マウスモデルにおいて、最も機能障害性の腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、実際にＰＤ－１
およびＬＡＧ－３を共発現することが示された。ＬＡＧ－３は、エフェクターＴ細胞の機
能を制限し、制御性Ｔ細胞の抑制活性を増強するように作用する、最近同定された別の阻
害性レセプターである。ＰＤ－１およびＬＡＧ－３は、マウスの腫瘍浸潤Ｔ細胞によって
広範に共発現されること、およびＰＤ－１とＬＡＧ－３との組み合わされた遮断によって
、がんのマウスモデルにおいて強力で相乗的な抗腫瘍免疫応答が誘発されることが最近明
らかにされた。
したがって、１つの実施形態において、本開示は、本明細書中に開示される式（Ｉ）の
免疫チェックポイント阻害剤を１つまたはそれを超えるさらなる免疫チェックポイント阻
害剤と併用して使用することを提供する。１つの実施形態において、本開示は、がんを処
置または予防するために、本明細書中に開示される式（Ｉ）の免疫チェックポイント阻害
剤を１つまたはそれを超えるさらなる免疫チェックポイント阻害剤および抗ＭＭＰ９抗体
またはその抗原結合フラグメントと併用して使用することを提供する。いくつかの実施形
態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１および／もしくは抗ＰＤ－Ｌ１
抗体または抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用阻害剤であり得る。いくつかの実施形態にお
いて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｂ７－Ｈ１抗体、ＢＭＳ９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８
０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ－４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体ま
たはそれらの組み合わせであり得る。別の実施形態によると、抗ＰＤ－１抗体は、ニボル
マブ抗体、ペンブロリズマブ抗体、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）抗体または
それらの組み合わせであり得る。
さらに、ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ２－ＩｇＧ組換え融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４
によっても標的にされ得る。免疫応答における阻害性経路のさらなるアンタゴニストとし
ては、ＩＭＰ３２１、可溶性ＬＡＧ－３ Ｉｇ融合タンパク質、および腫瘍に対する免疫
応答を増大させるために使用されるＭＨＣクラスＩＩアゴニストが挙げられる。リリルマ
ブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）は、ＫＩＲレセプターに対するアンタゴニストであり、ＢＭＳ
９８６０１６は、ＬＡＧ３のアンタゴニストである。ＴＩＭ－３－ガレクチン－９経路は
、これもまたチェックポイント阻害に対する有望な標的である別の阻害性チェックポイン
ト経路である。ＲＸ５１８は、複数のタイプの免疫細胞（制御性Ｔ細胞、エフェクターＴ
細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および活性化樹状細胞を含む）の表面上に
発現されるＴＮＦレセプタースーパーファミリーのメンバーである糖質コルチコイド誘導
腫瘍壊死因子レセプター（ＧＩＴＲ）を標的にし、活性化する。したがって、１つの実施
形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＩＭＰ３２１、リリルマブおよび／またはＢＭＳ９
８６０１６と併用して使用され得る。
本明細書中に記載される組成物および方法において使用され得る抗ＰＤ－１抗体として
は、完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であるＮｉｖｏｌｕｍａｂ／ＭＤＸ
－１１０６／ＢＭＳ－９３６５５８／ＯＮＯ１１５２；ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗
体であるピジリズマブ（ＭＤＶ９３００／ＣＴ－０１１）；ヒト化モノクローナルＩｇＧ
４抗体であるペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５／ペンブロリズマブ／ランブロリズマブ
）；デュルバルマブ（ＭＥＤＩ－４７３６）およびアテゾリズマブが挙げられるが、これ
らに限定されない。本明細書中に記載される組成物および方法において使用され得る抗Ｐ
Ｄ－Ｌ１抗体としては、アベルマブ；完全ヒトＩｇＧ４抗体であるＢＭＳ－９３６５５９
；ヒトモノクローナル抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ－７４４６
）；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８ＣおよびＭＤＸ１１０５－０１が挙げられ
るが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、それを必要とする患者に、抗ＰＤ－１
抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブおよび／またはピジリズマブと併用して投与さ
れる。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物との併用処置に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗
体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブまたはアベルマブである。１つの実施形態
において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント経路を阻害する。別の実施形態において
、免疫チェックポイント経路は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、
Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００およびＰＤ－１から選択される。本
明細書中に記載される組成物および方法において式（Ｉ）の化合物と併用して使用され得
るさらなる抗体としては、米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４
３号にそれぞれ開示されている抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１抗体が挙げられる。
１つの実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、抗炎症剤である
。ある特定の他の実施形態において、抗炎症剤は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）
阻害剤である。本明細書中で使用されるとき、用語「ＴＮＦアルファ」、「ＴＮＦ－α」
および「ＴＮＦα」は、相互交換可能である。ＴＮＦ－αは、主にマクロファージによっ
て分泌されるが、リンパ系細胞、マスト細胞、内皮細胞、心筋細胞、脂肪組織、線維芽細
胞および神経組織をはじめとした種々の他の細胞型によっても分泌される、炎症促進性サ
イトカインである。ＴＮＦ－αは、血清中のエンドトキシン誘導因子、カケクチンおよび
分化誘導因子としても知られる。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーは、ＴＮＦアルファ
、ＴＮＦベータ、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＴＮ
Ｆ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）およびＬＩＧＨＴ（リンホトキシンに相
同であって、誘導性の発現を示し、Ｔリンパ球によって発現されるレセプターであるＨＶ
ＥＭに対してＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合する）、他の生理学的プロセスの中でも、体系
的な炎症、腫瘍溶解、アポトーシスおよび急性期反応の惹起に関わる最も重要なサイトカ
インのいくつかを含む。
上記の治療薬は、本明細書中に開示される化合物と併用して使用されるとき、例えば、
参照されるマニュアル、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
に示されている量、または有資格の介護者、すなわち、当業者に広く知られている量で使
用され得る。本開示の方法では、そのような他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物の投与前、
投与と同時、または投与後に投与され得る。ある特定の他の治療薬は、単一の製剤または
キットに適用できるとき、組み合わされて、単一の製剤またはキットにされ得る。例えば
、錠剤、カプセルまたは液体の製剤が、他の錠剤、カプセルまたは液体の製剤と組み合わ
されて、１つの固定用量または併用量の製剤またはレジメンにされ得る。他の組み合わせ
も、別々に、同時に、またはその他の方法で投与され得る。
１つの実施形態において、指示書は、がん（例えば、白血病またはリンパ腫を含む）を
処置するために薬学的組成物を使用することに向けられている。特定の実施形態において
、がんは、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ
球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、低
悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ
）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログ
ロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞
リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。１つの実施形態において、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽
球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）である。
非ホジキンリンパ腫には、低悪性度のＢ細胞疾患（例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質
細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫が挙
げられる）ならびに侵攻性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）リンパ腫（例えば、バーキットリン
パ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（Ｍ
ＣＬ）が挙げられる）が包含される。１つの実施形態において、がんは、低悪性度非ホジ
キンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
特定のバリエーションにおいて、指示書は、自己免疫疾患を処置するために薬学的組成
物を使用することに向けられている。自己免疫疾患の特定の実施形態は、喘息、関節リウ
マチ、多発性硬化症および狼瘡が含まれる。
ＨＢＶに対する併用療法
ある特定の実施形態において、ＨＢＶ感染症を有しているかまたは有するリスクがある
ヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置または予防するための方法が提供され、その方法は、そ
のヒトに治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩
を、治療有効量の１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ
、１～３つまたは１～４つの）さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。１つの実
施形態において、ＨＢＶ感染症を有しているかまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨ
ＢＶ感染症を処置するための方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療有効量の本明
細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、治療有効量の１つまた
はそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、１～３つまたは１～４つ
の）さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。
ある特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置するための方法を提供し
、その方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物ま
たはその薬学的に許容され得る塩を、ＨＢＶ感染症の処置に適した、治療有効量の１つま
たはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、１～３つまたは１～４
つの）さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容
され得る塩は、１、２、３、４つまたはそれを超えるさらなる治療薬と併用される。ある
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得
る塩は、２つのさらなる治療薬と併用される。他の実施形態において、本明細書中に開示
される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、３つのさらなる治療薬と併用される
。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容さ
れ得る塩は、４つのさらなる治療薬と併用される。その１、２、３、４つまたはそれを超
えるさらなる治療薬は、同じクラスの治療薬から選択される異なる治療薬であり得、かつ
／またはそれらは、異なるクラスの治療薬から選択され得る。
ＨＢＶ併用療法の投与
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物が、上に記載されたよう
な１つまたはそれを超えるさらなる治療薬と併用されるとき、組成物の構成要素は、同時
または連続レジメンとして投与される。連続的に投与されるとき、その組み合わせは、２
回またはそれを超える投与で投与され得る。
本明細書中に開示される化合物と１つまたはそれを超えるさらなる治療薬との同時投与
は、一般に、各作用物質の治療有効量が患者の身体内に存在するような、本明細書中に開
示される化合物と１つまたはそれを超えるさらなる治療薬との同時投与または連続投与の
ことを指す。
同時投与は、単位投与量の本明細書中に開示される化合物の投与の投与前または投与後
の、単位投与量の１つまたはそれを超えるさらなる治療薬を含む。本明細書中に開示され
る化合物は、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬の投与の数秒以内、数分以内または
数時間以内に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書
中に開示される化合物が、まず投与された後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１
つまたはそれを超えるさらなる治療薬が投与される。あるいは、他の実施形態において、
単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療薬が、まず投与された後、数秒以内また
は数分以内に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。いくつかの実施
形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が、まず投与された後、ある時
間（例えば、１～１２時間）後に、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療薬が
投与される。他の実施形態において、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療薬
が、まず投与された後、ある時間（例えば、１～１２時間）後に、単位用量の本明細書中
に開示される化合物が投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、患者への同時投与用
の単位剤形として、例えば、経口投与用の固形剤形として、１つまたはそれを超えるさら
なる治療薬と併用される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶの処置に有用な１つまたは
それを超える他の化合物を必要に応じて含み得る錠剤として製剤化される。ある特定の実
施形態において、その錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分を含み得る。
ある特定の実施形態において、そのような錠剤は、１日１回の投与に適している。
本明細書中に記載される化合物は、化学療法剤、免疫調節物質、免疫治療薬、治療用抗
体、治療用ワクチン、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡ
ＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、Ｘｍ
Ａｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体薬物結合体（
ＡＤＣ）、遺伝子修飾因子または遺伝子編集因子（ｇｅｎｅ ｅｄｉｔｏｒｓ）（例えば
、ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレア
ーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ（キメラ抗原
レセプターＴ細胞）およびＴＣＲ－Ｔ（操作されたＴ細胞レセプター）剤）またはそれら
の任意の組み合わせのうちの１つまたはそれを超えるものとともに使用され得るかまたは
併用され得る。
上記の実施形態において、さらなる治療薬は、抗ＨＢＶ剤であり得る。例えば、さらな
る治療薬は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶを処置するための他の薬物、３－ジオキシゲナーゼ（
ＩＤＯ）阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、アポリポタ
ンパク質Ａ１調節因子、アルギナーゼ阻害剤、Ｂ－およびＴ－リンパ球減弱因子阻害剤、
ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ
１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節因子
、ＨＢｃＡｇを標的にする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的にする化合物
、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、サイトカイ
ン、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻
害剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、エピジェネティック修飾因子、ファルネソイドＸレ
セプターアゴニスト、遺伝子修飾因子または編集因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの
分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢ
Ｖ複製阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤
、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質調節因子、Ｂ型肝炎大エンベロープ
タンパク質刺激物質、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節因子、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ
）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の分泌またはアセンブリの阻害剤、Ｂ型肝炎
ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害
剤、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰｓ阻害剤、ＩＬ－２
アゴニスト、ＩＬ－７アゴニスト、免疫グロブリンアゴニスト、免疫グロブリンＧ調節因
子、免疫調節物質、インドールアミン－２、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、イ
ンターフェロンアゴニスト、インターフェロンアルファ１リガンド、インターフェロンア
ルファ２リガンド、インターフェロンアルファ５リガンド調節因子、インターフェロンア
ルファリガンド、インターフェロンアルファリガンド調節因子、インターフェロンアルフ
ァレセプターリガンド、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンリガンド、
インターフェロンレセプター調節因子、インターロイキン－２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤
、リジンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、ＫＤＭ１
阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球
活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、マイクロＲＮＡ（
ｍｉＲＮＡ）遺伝子治療剤、Ａｘｌの調節因子、Ｂ７－Ｈ３の調節因子、Ｂ７－Ｈ４の調
節因子、ＣＤ１６０の調節因子、ＣＤ１６１の調節因子、ＣＤ２７の調節因子、ＣＤ４７
の調節因子、ＣＤ７０の調節因子、ＧＩＴＲの調節因子、ＨＥＶＥＭの調節因子、ＩＣＯ
Ｓの調節因子、Ｍｅｒの調節因子、ＮＫＧ２Ａの調節因子、ＮＫＧ２Ｄの調節因子、ＯＸ
４０の調節因子、ＳＩＲＰアルファの調節因子、ＴＩＧＩＴの調節因子、Ｔｉｍ－４の調
節因子、Ｔｙｒｏの調節因子、Ｎａ＋－タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）
阻害剤、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激物質、核タ
ンパク質阻害剤、核タンパク質調節因子、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ－
インターフェロンラムダ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノ
シトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ
）タンパク質、組換えサイモシンアルファ－１、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激物質、
逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、低分
子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡｓ）、ＳＬＣ１
０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロ
ン遺伝子の刺激物質（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＮＯＤ１の刺激物質、Ｔ細胞表面糖タ
ンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節因子、サイモシンアゴニス
ト、サイモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ－３阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ＴＬＲ
－７アゴニスト、ＴＬＲ－９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激物質、ｔｏｌｌ様レセプタ
ー（ＴＬＲ）調節因子、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ジンクフィンガ
ーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）およびそれらの組み合わせから
なる群より選択され得る。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶの処置に有用な１つまたは
それを超える他の化合物を必要に応じて含み得る錠剤として製剤化される。ある特定の実
施形態において、その錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分（例えば、３－ジオ
キシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アポリポタンパク質Ａ１調節因子、アルギナーゼ阻害剤
、Ｂ－およびＴ－リンパ球減弱因子阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０
５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節因子、ＨＢｃＡｇを標的にする化合物、Ｂ型肝炎
コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的にする化合物、コアタンパク質アロステリックモジュレー
ター、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞傷
害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エン
ドヌクレアーゼ調節因子、エピジェネティック修飾因子、ファルネソイドＸレセプターア
ゴニスト、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ Ｄ
ＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶウイル
ス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質調節因子、Ｂ型肝炎大
エンベロープタンパク質刺激物質、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節因子、Ｂ型肝炎表面抗原
（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の分泌またはアセンブリの阻害
剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タ
ンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰｓ阻害
剤、ＩＬ－２アゴニスト、ＩＬ－７アゴニスト、免疫調節物質、インドールアミン－２阻
害剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターロイキン－２リガンド、ｉｐｉ
４阻害剤、リジンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、
ＫＤＭ５阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、
リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、Ａｘｌの
調節因子、Ｂ７－Ｈ３の調節因子、Ｂ７－Ｈ４の調節因子、ＣＤ１６０の調節因子、ＣＤ
１６１の調節因子、ＣＤ２７の調節因子、ＣＤ４７の調節因子、ＣＤ７０の調節因子、Ｇ
ＩＴＲの調節因子、ＨＥＶＥＭの調節因子、ＩＣＯＳの調節因子、Ｍｅｒの調節因子、Ｎ
ＫＧ２Ａの調節因子、ＮＫＧ２Ｄの調節因子、ＯＸ４０の調節因子、ＳＩＲＰアルファの
調節因子、ＴＩＧＩＴの調節因子、Ｔｉｍ－４の調節因子、Ｔｙｒｏの調節因子、Ｎａ＋
－タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞レセプ
ター２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激物質、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節因
子、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホス
ファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１
刺激物質、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ ＤＮＡポリメラーゼ阻
害剤、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、
インターフェロン遺伝子の刺激物質（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＮＯＤ１の刺激物質、
Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ－細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節因子、サ
イモシンアゴニスト、サイモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ－３阻害剤、ＴＬＲ－３ア
ゴニスト、ＴＬＲ－７アゴニスト、ＴＬＲ－９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激物質、ｔ
ｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）調節因子、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
およびそれらの組み合わせ）を含み得る。
ある特定の実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、
ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質ｔｏ
ｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）調節因子、インターフェロンアルファレセプターリガンド、
ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ
球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻
害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓ
ｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチド（ｒｉｂ
ｏｎｕｃｅｌｏｔｉｄｅ）レダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環
状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸレセプターアゴニスト、ＨＢＶ抗体
、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパ
ク質調節因子、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激物質、ＮＯＤ２刺激物質、ホスファチジ
ルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシ
ゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えサイモシン
アルファ－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製
阻害剤、アルギナーゼ阻害剤および他のＨＢＶ薬物から選択される１つ、２つ、３つ、４
つまたはそれを超えるさらなる治療薬と併用される。
ＨＢＶ併用薬
ＨＢＶを処置するための併用薬の例としては、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビ
ルジソプロキシルフマル酸塩とエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ））；Ａ
ＢＸ－２０３とラミブジンとＰＥＧ－ＩＦＮ－アルファ；ＡＢＸ－２０３アデホビル（ａ
ｄｅｆｏｖｉｒ）とＰＥＧ－ＩＦＮアルファ；およびＩＮＯ－１８００（ＩＮＯ－９１１
２とＲＧ７９４４）が挙げられる。
他のＨＢＶ薬物
ＨＢＶを処置するための他の薬物の例としては、アルファ－ヒドロキシトロポロン、ア
ムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ベータ－ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＬ
－０３４、ＣＣＣ－０９７５、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、エゼチミ
ブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＪＮＪ－５６１３６
３７９、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐ
ａｎｔ）、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ－２０５（モリキサン（ｍｏｌｉｘａｎ）、ＢＡＭ
－２０５）、オリゴチド（ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ）、ミボチラート（ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ
）、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、レバミゾール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎ
ｉｎｇ、アロフェロン（ａｌｌｏｆｅｒｏｎ）、ＷＳ－００７、Ｙ－１０１（Ｔｉ Ｆｅ
ｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ、ＰＥＧ－ＩＩＦＮｍ、ＫＷ－３、ＢＰ－Ｉｎｔｅｒ－
０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ｃＴＰ－５（ｒＴＰ－５）、ＨＳＫ－Ｉ
Ｉ－２、ＨＥＩＳＣＯ－１０６－１、ＨＥＩＳＣＯ－１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰ
Ｂ－００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４－０１、ＩＳ
Ａ－２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ－２１０、ＯＢ－Ａ
Ｉ－００４、ＰＦ－０６、ピクロシド（ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ）、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ－
００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｕｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ－２６１３、ＴＣＭ－８００
Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ－６８６４０１８、ＲＧ－７８３４、ＵＢ－５５１および
ＺＨ－２Ｎ、ならびにＵＳ２０１５０２１０６８２（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６／０１
２２３４４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１５１７３１６４、ＷＯ２０１６０２３８７７、Ｕ
Ｓ２０１５２５２０５７Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１２８３３５Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、
ＷＯ１６１２０１８６Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６２３７０９０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）
、ＷＯ１６１０７８３３Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０７８３２Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）
、ＵＳ２０１６１７６８９９Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０２４３８Ａ１（Ｒｏｃｈｅ
）、ＷＯ２０１６０１２４７０Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６２２０５８６Ａ（Ｒｏ
ｃｈｅ）およびＵＳ２０１５０３１６８７Ａ（Ｒｏｃｈｅ）に開示されている化合物が挙
げられる。
ＨＢＶワクチン
ＨＢＶワクチンには、予防用ワクチンと治療用ワクチンの両方が含まれる。ＨＢＶ予防
用ワクチンの例としては、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓ
ｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／
Ｍ（ＬＢＶＰ－０１０１；ＬＢＶＷ－０１０１）、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐｂ－Ｈｉｂ－ＩＰＶ
ワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、Ｖ－４１９、ＣＶ
Ｉ－ＨＢＶ－００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防用ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕ
ｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＧＳＫ－２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸ Ｂ
（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内，Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏ
ｒｐｈａ酵母，筋肉内，Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔ
ｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ、ＨＢＡＩ－２０、Ｉｎｆａｎ
ｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ Ｄ
ＴＰ－ＨＢ－Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ－Ｂ、Ｔｒｉｔａ
ｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ－Ｈｉｂ－ＨＢ
Ｖワクチン、ＤＴＰ－ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、
Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉ
ｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ－Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ
－Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅ
ｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、ＤＮＡ－００１、Ｓｈａ
ｎ５、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、ＨＢＩ五価ワクチン、ＬＢＶＤ、Ｉｎｆａ
ｎｒｉｘ ＨｅＸａおよびＤＴａＰ－ｒＨＢ－Ｈｉｂワクチンが挙げられる。
ＨＢＶ治療用ワクチンの例としては、ＨＢｓＡＧ－ＨＢＩＧ複合体、ＡＲＢ－１５９８
、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ－ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ－２０３、Ｔｅ
ｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ－１１０Ｅ、ＧＳ－４７７４、ペプチドワクチン（イプシロンＰＡ
－４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ－３２
１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ－１３３３、ＫＷ
－２、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ－６２００、ＦＰ－０２、
ＦＰ－０２．２、ＴＧ－１０５０、ＮＵ－５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／
抗原ワクチン、Ｍｅｇａ－ＣＤ４０Ｌ－アジュバント添加ワクチン、ＨｅｐＢ－ｖ、ＲＧ
７９４４（ＩＮＯ－１８００）、組換えＶＬＰベース治療用ワクチン（ＨＢＶ感染，ＶＬ
Ｐ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ－１７９０９、ＡｄＴＧ－１７９１０ ＡｄＴＧ－１８
２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ－Ｂ、ＴＧ－１０５０およびＬｍ ＨＢＶが挙げられる。
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録
商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシ
ルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、
テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェ
ナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、
テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ－１５７、ベシフォビル（ｂｅｓ
ｉｆｏｖｉｒ）、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレ
イン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、プラデフォビル（ｐｒａｄｅｆ
ｏｖｉｒ）、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標）
）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ファムシクロビル、フソリン（ｆｕｓｏ
ｌｉｎ）、メタカビル（ｍｅｔａｃａｖｉｒ）、ＳＮＣ－０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧ
Ｘ－１００９、ＡＲ－ＩＩ－０４－２６、ＨＩＰ－１３０２、テノホビルジソプロキシル
アスパラギン酸、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩およびＨＳ－１０２３４が挙げら
れる。
免疫調節物質
免疫調節物質の例としては、リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、イミドー
ル塩酸塩、インガロン（ｉｎｇａｒｏｎ）、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラケニル（ヒドロキシ
クロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）
およびそのエステル誘導体であるミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ－１０、
リバビリン、ＩＬ－１２、ＩＮＯ－９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、
Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ－１、ＭＯＲ－２２、ＢＭＳ－９３６５５９、ＲＯ－７０１１７８５
、ＲＯ－６８７１７６５、ＡＩＣ－６４９およびＩＲ－１０３が挙げられる。
Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）調節因子
ＴＬＲ調節因子には、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６
、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１
３の調節因子が含まれる。ＴＬＲ３調節因子の例としては、リンタトリモド（ｒｉｎｔａ
ｔｏｌｉｍｏｄ）、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、
ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、ＧＳ
－９６８８およびＮＤ－１．１が挙げられる。
ＴＬＲ７調節因子の例としては、ＧＳ－９６２０、ＧＳＫ－２２４５０３５、イミキモ
ド、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４
６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏ
ｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７７９５、ＲＧ－７８５
４、ならびにＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２
０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＵＳ２００９００４７
２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物が挙げられる。
ＴＬＲ８調節因子の例としては、モトリモド、レシキモド、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５
２、ＭＣＴ－４６５、ＩＭＯ－４２００、ＶＴＸ－７６３、ＶＴＸ－１４６３、ならびに
ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎ
ｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２
２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１
４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）
、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３
０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎ
ｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍ
ａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０
０８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎ
ｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍ
ａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０
２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２０１３０２５１
６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられ
る。
ＴＬＲ９調節因子の例としては、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＣＹＴ－００３、ＩＭ
Ｏ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３
、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド（ａｇａｔｏｌｉｍｏｄ）、ＤＩＭＳ－９０５４、Ｄ
Ｖ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフトリモド（ｌｅｆｔｏｌｉｍｏ
ｄ）（ＭＧＮ－１７０３）、リテニモドおよびＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０が挙げられる
。
インターフェロンアルファレセプターリガンド
インターフェロンアルファレセプターリガンドの例としては、インターフェロンアルフ
ァ－２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（
ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ－１ｂ、インターフ
ェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒ
ｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ、ＹＰＥＧ－インターフェロンアルファ－２ａ（ＹＰＥＧ－ｒｈ
ＩＦＮアルファ－２ａ）、Ｐ－１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａ
ｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ（組換えスーパー化合物インター
フェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＹＰＥＧ－ｒｈＩＦＮアルファ－
２ｂ）、ＭＯＲ－２２、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（
登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏ
ｎ）、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ－ｎ１（ＨＵＭＯ
ＦＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンベータ－１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）
）、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｘｘｏ）、Ａｌｆａｆｅｒ
ｏｎｅ、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、イ
ンターフェロン－アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥ
ＲＯＮ－Ａ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ－Ｂ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒ
ｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ－
Ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒ
ｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロンａ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ
、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ－
Ｃａｄｉｌａ）、インターフェロンアルファ２ａ、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ
２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インター
フェロンアルファ－２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ロペグインターフェロンアルファ－２ｂ、
ｒＨＳＡ－ＩＦＮアルファ－２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロン（ｉｎｔ
ｅｒｅｆｅｒｏｎ）アルファ２ａ融合タンパク質）、ｒＨＳＡ－ＩＦＮアルファ２ｂ、組
換えヒトインターフェロンアルファ－（１ｂ、２ａ、２ｂ）、ペグインターフェロンアル
ファ－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ－
ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロン
アルファ－２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒ
ｏｎ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆ
ｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ－ＩＦＮアルファ－２ｂ、ＳＦＲ－９２１
６およびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）が挙げられる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例としては、アストドリマー（ａｓｔｏｄｒｉｍｅｒ）が挙
げられる。
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤
ＨＢｓＡｇ阻害剤の例としては、ＨＢＦ－０２５９、ＰＢＨＢＶ－００１、ＰＢＨＢＶ
－２－１５、ＰＢＨＢＶ－２－１、ＲＥＰ－９ＡＣ、ＲＥＰ－９Ｃ、ＲＥＰ－９、ＲＥＰ
－２１３９、ＲＥＰ－２１３９－Ｃａ、ＲＥＰ－２１６５、ＲＥＰ－２０５５、ＲＥＰ－
２１６３、ＲＥＰ－２１６５、ＲＥＰ－２０５３、ＲＥＰ－２０３１およびＲＥＰ－００
６およびＲＥＰ－９ＡＣ’が挙げられる。
ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤の例としては、ＢＭ６０１が挙げられる。
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤の例としては、ＡＧＥＮ－
２０４１、ＡＧＥＮ－１８８４、イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｉｍａｂ）、ベラタセプト
、ＰＳＩ－００１、ＰＲＳ－０１０、Ｐｒｏｂｏｄｙ ｍＡｂ、トレメリムマブ（ｔｒｅ
ｍｅｌｉｍｕｍａｂ）およびＪＨＬ－１１５５が挙げられる。
シクロフィリン阻害剤
シクロフィリン阻害剤の例としては、ＣＰＩ－４３１－３２、ＥＤＰ－４９４、ＯＣＢ
－０３０、ＳＣＹ－６３５、ＮＶＰ－０１５、ＮＶＰ－０１８、ＮＶＰ－０１９、ＳＴＧ
－１７５、ならびにＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０
１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０
（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物が挙げられる。
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤の例としては、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂが挙げられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ
アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡの例としては、ＩＳＩＳ－Ｈ
ＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＳＫ６－ＬＲｘ、ＧＳＫ－３３８９
４０４、ＲＧ－６００４が挙げられる。
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉ
ｓｉＲＮＡの例としては、ＴＫＭ－ＨＢＶ（ＴＫＭ－ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ－ＨＢＶ、Ｓ
Ｒ－００８、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡおよびＡＲＣ－５２０、ＡＲＣ－５２１、ＡＲＢ－１７
４０、ＡＲＢ－１４６７が挙げられる。
ＤＮＡ指向性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）の例としては、ＢＢ－ＨＢ－３３１が挙げら
れる。
エンドヌクレアーゼ調節因子
エンドヌクレアーゼ調節因子の例としては、ＰＧＮ－５１４が挙げられる。
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例としては、Ｔｒｉｍｉｄｏｘが挙げられる
。
ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤
ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤の例としては、オウゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）が挙げられる。
共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の例としては、ＢＳＢＩ－２５およびＣＨＲ－１０１が挙げられる
。
ファルネソイドＸレセプターアゴニスト
ファルネソイドｘレセプターアゴニストの例はＥＹＰ－００１など。
ＨＢＶ抗体
Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体の例としては、ＧＣ－１１０２、
ＸＴＬ－１７、ＸＴＬ－１９、ＫＮ－００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮおよび完
全ヒトモノクローナル抗体治療（Ｂ型肝炎ウイルス感染，Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）
が挙げられる。モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体の例とし
ては、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（
Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｎａｂｉ
－ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉ
ｖａ、ＣＴ－Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内，ｐＨ４，ＨＢＶ感染，Ｓｈａｎ
ｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ－０
８８）が挙げられる。ＨＢＣ－３４などの完全ヒトモノクローナル抗体。
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストの例としては、プロパゲルマニウムが挙げられる。
サイモシンアゴニスト
サイモシンアゴニストの例としては、組換えサイモシンアルファ１であるＴｈｙｍａｌ
ｆａｓｉｎ（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ）が挙げられる。
サイトカイン
サイトカインの例としては、組換えＩＬ－７、ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－２
（ＩＬ－２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ
Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－２４およびセルモロイキンが挙げ
られる。
核タンパク質調節因子
核タンパク質調節因子は、ＨＢＶコアタンパク質阻害剤またはＨＢＶキャプシドタンパ
ク質阻害剤であり得る。核タンパク質調節因子の例としては、ＡＢ－４２３、ＡＴ－１３
０、ＧＬＳ４、ＮＶＲ－１２２１、ＮＶＲ－３７７８、ＢＡＹ４１－４１０９、モルホチ
アジンメシル酸塩、ＪＮＪ－３７９、ＲＧ－７９０７、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ
２１５８およびＤＶＲ－２３が挙げられる。
キャプシド阻害剤の例としては、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（
Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７
（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３
３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０
１５／０５９２１２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）
、ＷＯ２０１５０１１２８１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３６５（Ｊａｎｓ
ｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１６１８８８（
Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３０９６７４４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２２５
３５５（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１４０１７８３３７（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５
０３１５１５９（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１９７５３３（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ
２０１５０２７４６５２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２５９３２４、（Ｎｏｖｉｒ
ａ）、ＵＳ２０１５０１３２２５８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ９１８１２８８（Ｎｏｖｉｒ
ａ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３１４４１２９（Ｒｏ
ｃｈｅ）に開示されている化合物が挙げられる。
レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激物質
レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質の例としては、ＳＢ－９２００、ＳＢ－４０、
ＳＢ－４４、ＯＲＩ－７２４６、ＯＲＩ－９３５０、ＯＲＩ－７５３７、ＯＲＩ－９０２
０、ＯＲＩ－９１９８およびＯＲＩ－７１７０、ＲＧＴ－１００が挙げられる。
ＮＯＤ２刺激物質
ＮＯＤ２の刺激物質の例としては、ＳＢ－９２００が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、ＡＣＰ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、Ａ
ＺＤ－８８３５、ブパリシブ、ＣＤＺ－１７３、ＣＬＲ－４５７、ピクチリシブ、ネラチ
ニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ－３３４２、ＴＧＲ－１２０２、アルペ
リシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ－５４９、ＵＣＢ－５８５７、タセリシブ、ＸＬ－７６５
、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＭＥ－４０１、ＶＳ－５５８４、コパンリ
シブ、ＣＡＩオロト酸塩、ペリフォシン、ＲＧ－７６６６、ＧＳＫ－２６３６７７１、Ｄ
Ｓ－７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＧＳＫ－
２１２６４５８、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ－３０９、ＩＮＣＢ－４００９３、ピララリ
シブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ－１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔ
ｉｎｉｂ）メシル酸塩、ＳＡＲ－２４５４０９、ＡＭＧ－３１９、ＲＰ－６５３０、ＺＳ
ＴＫ－４７４、ＭＬＮ－１１１７、ＳＦ－１１２６、ＲＶ－１７２９、ソノリシブ（ｓｏ
ｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ－３０２３４１４、ＳＡＲ－２６０３０１、ＴＡＫ－１１７、Ｈ
ＭＰＬ－６８９、テナリシブ（ｔｅｎａｌｉｓｉｂ）、ボキスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉ
ｓｉｂ）およびＣＬＲ－１４０１が挙げられる。
インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤
ＩＤＯ阻害剤の例としては、エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、レスミノスタ
ット（４ＳＣ－２０１）、インドキシモド、Ｆ－００１２８７、ＳＮ－３５８３７、ＮＬ
Ｇ－９１９、ＧＤＣ－０９１９、ＧＢＶ－１０２８、ＧＢＶ－１０１２、ＮＫＴＲ－２１
８、ならびにＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＵＳ２０１６１３７６５２
（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１４０７３７３８（Ｆ
ｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）およびＷＯ２０１５１８８０８５（Ｆ
ｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示されている化合物が挙げられる
。
ＰＤ－１阻害剤
ＰＤ－１阻害剤の例としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ
－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＩＢＩ－３０
８、ＧＢ－２２６、ＳＴＩ－１１１０およびｍＤＸ－４００が挙げられる。
ＰＤ－Ｌ１阻害剤
ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥ
ＤＩ－０６８０、ＲＧ－７４４６、ＧＸ－Ｐ２、デュルバルマブ、ＫＹ－１００３、ＫＤ
－０３３、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ－０４２、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＳＴＩ－Ａ１
０１４、ＣＸ－０７２およびＢＭＳ－９３６５５９が挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、ＷＯ２０１８０２６９７１、ＵＳ２０１８００４４３２９、ＵＳ２０１８００
４４３０５、ＵＳ２０１８００４４３０４、ＵＳ２０１８００４４３０３、ＵＳ２０１８
００４４３５０、ＵＳ２０１８００５７４５５、ＵＳ２０１８００５７４８６、ＵＳ２０
１８００４５１４２、ＷＯ２０１８００４４９６３、ＷＯ２０１８０４４７８３、ＷＯ２
０１８００９５０５、ＷＯ２０１８００４４３２９、ＷＯ２０１７０６６２２７、ＷＯ２
０１７０８７７７７、ＵＳ２０１７０１４５０２５、ＷＯ２０１７０７９６６９、ＷＯ２
０１７０７００８９、ＵＳ２０１７１０７２１６、ＷＯ２０１７２２２９７６、ＵＳ２０
１７０２６２２５３、ＷＯ２０１７２０５４６４、ＵＳ２０１７０３２０８７５、ＷＯ２
０１７１９２９６１、ＷＯ２０１７１１２７３０、ＵＳ２０１７０１７４６７９、ＷＯ２
０１７１０６６３４、ＷＯ２０１７２０２７４４、ＷＯ２０１７２０２２７５、ＷＯ２０
１７２０２２７３、ＷＯ２０１７２０２２７４、ＷＯ２０１７２０２２７６、ＷＯ２０１
７１８０７６９、ＷＯ２０１７１１８７６２、ＷＯ２０１６０４１５１１、ＷＯ２０１６
０３９７４９、ＷＯ２０１６１４２８３５、ＷＯ２０１６１４２８５２、ＷＯ２０１６１
４２８８６、ＷＯ２０１６１４２８９４およびＷＯ２０１６１４２８３３に開示されてい
るものなどの化合物と併用される。
組換えサイモシンアルファ－１
組換えサイモシンアルファ－１の例としては、ＮＬ－００４およびＰＥＧ化サイモシン
アルファ－１が挙げられる。
ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
ＢＴＫ阻害剤の例としては、ＡＢＢＶ－１０５、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）
、ＡＲＱ－５３１、ＢＭＳ－９８６１４２、ダサチニブ、イブルチニブ、ＧＤＣ－０８５
３、ＰＲＮ－１００８、ＳＮＳ－０６２、ＯＮＯ－４０５９、ＢＧＢ－３１１１、ＭＬ－
３１９、ＭＳＣ－２３６４４４７、ＲＤＸ－０２２、Ｘ－０２２、ＡＣ－０５８、ＲＧ－
７８４５、スペブルチニブ、ＴＡＳ－５３１５、ＴＰ－０１５８、ＴＰ－４２０７、ＨＭ
－７１２２４、ＫＢＰ－７５３６、Ｍ－２９５１、ＴＡＫ－０２０、ＡＣ－００２５、な
らびにＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２
０１３００７９３２７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）およびＵＳ２０１３０
２１７８８０（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されている化合物が挙げ
られる。
ＫＤＭ阻害剤
ＫＤＭ５阻害剤の例としては、ＷＯ２０１６０５７９２４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏ
ｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０２７５０
９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌｓ）、ＵＳ２０１４０３７１１９５（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２
０１４０３７１２１４（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１６０１０２０９
６（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０１９４４６９（Ｑｕａｎｔｉｃ
ｅｌ）、ＵＳ２０１４０１７１４３２、ＵＳ２０１４０２１３５９１（Ｑｕａｎｔｉｃｅ
ｌ）、ＵＳ２０１６００３９８０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０２７５０８
４（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＷＯ２０１４１６４７０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）に開示さ
れている化合物が挙げられる。
ＫＤＭ１阻害剤の例としては、ＵＳ９１８６３３７Ｂ２（Ｏｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉ
ｃｓ）に開示されている化合物およびＧＳＫ－２８７９５５２、ＲＧ－６０１６、ＯＲＹ
－２００１が挙げられる。
ＨＢＶ複製阻害剤
Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、イソチアフルジン（ｉｓｏｔｈｉａｆｌｕ
ｄｉｎｅ）、ＩＱＰ－ＨＢＶ、ＲＭ－５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅが挙げられる。
アルギナーゼ阻害剤
アルギナーゼ阻害剤の例としては、ＣＢ－１１５８、Ｃ－２０１およびレスミノスタッ
トが挙げられる。
遺伝子治療および細胞療法
遺伝子をサイレンシングする遺伝子改変；感染細胞を直接殺滅する遺伝的アプローチ；
患者自身の免疫系のほとんどを置換して感染細胞に対する免疫応答を高めるように、また
は患者自身の免疫系を活性化して感染細胞を殺滅するように、または感染細胞を見つけ出
して殺滅するようにデザインされた免疫細胞の注入；感染に対する内因性の免疫応答性を
さらに変更するために細胞の活性を改変する遺伝的アプローチを含む遺伝子治療および細
胞療法。
遺伝子編集因子
ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、ジンクフィンガーヌクレア
ーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステムおよびメガ
ヌクレアーゼシステム；例えば、標的化切断を介したｃｃｃＤＮＡ除去およびＢ型肝炎ウ
イルス（ＨＢＶ）の１つまたはそれを超えるウイルス遺伝子の変更からなる群より選択さ
れる。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、ＰまたはＳＰ遺伝子の変更（例
えば、ノックアウトおよび／またはノックダウン）とは、（１）ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、Ｐｒ
ｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、ＰまたはＳＰ遺伝子発現の低減または排除、（２）Ｐｒｅｃｏ
ｒｅ、Ｃｏｒｅ、Ｘタンパク質、長い表面タンパク質、中央の表面タンパク質、Ｓタンパ
ク質（ＨＢｓ抗原およびＨＢｓＡｇとしても知られる）、ポリメラーゼタンパク質、およ
び／またはＢ型肝炎のスプライシングされたタンパク質機能（ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、
ＰｒｅＳ１、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐｏｌおよび／またはＨＢＳＰの干渉、または（３）ＨＢ
ｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＬＨＢｓ、ＭＨＢｓ、ＳＨＢｓ、Ｐｏｌおよび／またはＨＢＳＰタ
ンパク質の細胞内、血清および／または実質内レベルの低減または排除のことを指す。Ｐ
ｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐおよび／またはＳＰ遺伝子のうちの１
つまたはそれを超える遺伝子のノックダウンは、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ内および／または
インテグレートされたＨＢＶ ＤＮＡ内の遺伝子を標的にすることによって行われる。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の
集団であって、ここで、そのＣＡＲは、ＨＢＶ抗原結合ドメインを含む。その免疫エフェ
クター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、
ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはそれらの組み合わせである。細胞は、自己細胞ま
たは同種異系細胞であり得る。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＨＢＶ特異的Ｔ細胞レセプターを発現するＴ細胞。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細
胞の表面上に提示されるＨＢＶ由来ペプチドを標的にするように操作されている。
ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）特異的ＴＣＲを発現するＴ細胞。
ＬＴＣＲ－Ｈ２－１などのＨＢＶの処置に向けられたＴＣＲ－Ｔ療法
ＨＢＶ併用療法
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホ
ビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
ヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（Ｔ
ＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））から
なる群より選択される１、２、３または４つのさらなる治療薬と併用される。特定の実施
形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ア
デホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩ
ＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロ
キシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸
塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（
登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選
択される第１のさらなる治療薬と併用される。１つの実施形態において、本明細書中に開
示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を１つまたはそれを超える（例えば、
１、２、３、４つ、１もしくは２つまたは１～３つまたは１～４つの）さらなる治療薬お
よび薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤と併用して含む薬学的組成物が
、提供される。
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の併用療法
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と併用される。別の特定の実施形態におい
て、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＨＢＶ ＤＮ
Ａポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、インターフェロンアル
ファレセプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ－７、ＨＢｓＡｇ阻害剤
、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的にする化合物、シクロ
フィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、アンチ
センスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療
剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウ
イルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的
にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、Ｄ
ＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、Ｘ
ｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体
）を含む）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン
、核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨＢＶキャプシドタンパ
ク質調節因子）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ－Ｉ様レセプターの刺
激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧア
ゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、ナチュラルキ
ラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー
細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂ－
およびＴ－リンパ球減弱因子阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻
害剤、ＰＥＧ－インターフェロンラムダ、組換えサイモシンアルファ－１、ＢＴＫ阻害剤
、ＴＩＧＩＴの調節因子、ＣＤ４７の調節因子、ＳＩＲＰアルファの調節因子、ＩＣＯＳ
の調節因子、ＣＤ２７の調節因子、ＣＤ７０の調節因子、ＯＸ４０の調節因子、エピジェ
ネティック修飾因子、ＮＫＧ２Ｄの調節因子、Ｔｉｍ－４の調節因子、Ｂ７－Ｈ４の調節
因子、Ｂ７－Ｈ３の調節因子、ＮＫＧ２Ａの調節因子、ＧＩＴＲの調節因子、ＣＤ１６０
の調節因子、ＨＥＶＥＭの調節因子、ＣＤ１６１の調節因子、Ａｘｌの調節因子、Ｍｅｒ
の調節因子、Ｔｙｒｏの調節因子、遺伝子修飾因子または編集因子（例えば、ＣＲＩＳＰ
Ｒ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレ
アーゼ（ＴＡＬＥＮｓ））、ＩＡＰｓ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、ＫＤＭ５阻害剤、ＩＤＯ
阻害剤およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つのさ
らなる治療薬と併用される。
別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容
され得る塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、Ｈ
ＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、
ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体
および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩ
ＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ
（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レ
チノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ－Ｉ様レセプターの刺激物質、ＰＤ－１阻
害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮ
ＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１または２つのさらなる治療薬、ならびにＨ
ＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝
炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、
ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調
節因子またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）からなる群より選択される１または
２つのさらなる治療薬と併用される。
別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容
され得る塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ調節
因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面
抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（
例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録
商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴ
ＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質
、ＲＩＧ－Ｉ様レセプターの刺激物質、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナー
ゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択
される少なくとも第２のさらなる治療薬と併用される。
別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容
され得る塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤
、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を
標的にするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ
５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質阻害剤またはＨＢＶキャプ
シドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併
用される。
ＨＢＶ薬物併用療法
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホ
ビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
ヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（Ｔ
ＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））から
なる群より選択される第１のさらなる治療薬、ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、
インターフェロンアルファレセプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ－
７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的
にする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、Ｎ
ＴＣＰ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、
ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチドレダクターゼ
の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻
害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイ
ルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タ
ンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴ
ＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導
体およびＴＣＲ様抗体）を含む）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴ
ニスト、サイトカイン、核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨ
ＢＶキャプシドタンパク質調節因子）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ
－Ｉ様レセプターの刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、ＩＤＯ阻害剤
、組換えサイモシンアルファ－１、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３
Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、ナチュラルキラー細胞レセプタ
ー２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ｉｐｉ４阻害剤、
ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤
、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂ－およびＴ－リンパ球減弱因子阻害剤、エピジェネティック修飾
因子、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ－インターフェロ
ンＬａｍｂｄ、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの調節因子、ＣＤ４７の調節因子、ＳＩＲＰア
ルファの調節因子、ＩＣＯＳの調節因子、ＣＤ２７の調節因子、ＣＤ７０の調節因子、Ｏ
Ｘ４０の調節因子、ＮＫＧ２Ｄの調節因子、Ｔｉｍ－４の調節因子、Ｂ７－Ｈ４の調節因
子、Ｂ７－Ｈ３の調節因子、ＮＫＧ２Ａの調節因子、ＧＩＴＲの調節因子、ＣＤ１６０の
調節因子、ＨＥＶＥＭの調節因子、ＣＤ１６１の調節因子、Ａｘｌの調節因子、Ｍｅｒの
調節因子、Ｔｙｒｏの調節因子、遺伝子修飾因子または編集因子（例えば、ＣＲＩＳＰＲ
（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレア
ーゼ（ＴＡＬＥＮｓ））、ＩＡＰｓ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、ＫＤＭ５阻害剤およびＢ型
肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併
用される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホ
ビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
ヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（Ｔ
ＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））から
なる群より選択される第１のさらなる治療薬、ならびにペグインターフェロンアルファ－
２ｂ（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、イン
ターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、インターフェロンアルファ－
２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（ＰＥ
ＧＡＳＹＳ（登録商標））、インターフェロンアルファ－ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登
録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ－１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））
、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒ
ｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ
、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェ
ロンアルファ－２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、Ｆｅｒｏｎ、インターフ
ェロン－アルファ２（ＣＪ）、ＢＥＶＡＣ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵ
ＦＥＲＯＮ－Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ－Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄ
ｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、インターフェ
ロンアルファ－２ｂ（ＩＦＮ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、
アルファインターフェロンａ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕ
ｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ－Ｃａｄｉｌａ）、
Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアル
ファ－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグ
インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ－ＥＣ、Ｐｒｏｑｕ
ｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（
Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ－２２、インターロイキン
－２（ＩＬ－２，Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅ
ｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ
Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、
Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキンからなる群より選択される少なくとも第２のさ
らなる治療薬と併用される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホ
ビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
ヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（Ｔ
ＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））から
なる群より選択される第１のさらなる治療薬、ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、
ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン
、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗
体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤ
ＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ
ｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、
レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ－Ｉ様レセプターの刺激物質、アルギナ
ーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤および
ＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併用さ
れる。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホ
ビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
ヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（Ｔ
ＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））から
なる群より選択される第１のさらなる治療薬、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴ
ＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的に
するＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害
剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨＢＶキャプシド
タンパク質調節因子）からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併用
される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホ
ビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
ヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（Ｔ
ＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））から
なる群より選択される第１のさらなる治療薬；免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、ＨＢｓＡ
ｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ
抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および
「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（
登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録
商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイ
ン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ－Ｉ様レセプターの刺激物質、ＰＤ－１阻害剤、
ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２
の刺激物質からなる群より選択される１、２または３つのさらなる治療薬；ならびにＨＢ
Ｖウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎
ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓ
ｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節
因子またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）からなる群より選択される１または２
つのさらなる治療薬と併用される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホ
ビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
ヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（Ｔ
ＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））から
なる群より選択される第１のさらなる治療薬；免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、ＨＢｓＡ
ｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ
抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および
「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（
登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録
商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイ
ン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ－Ｉ様レセプターの刺激物質、ＰＤ－１阻害剤、
ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２
の刺激物質からなる群より選択される１または２つのさらなる治療薬；ならびにＨＢＶウ
イルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイ
ルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈ
ＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子
またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）からなる群より選択される１または２つの
さらなる治療薬と併用される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホ
ビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
ヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（Ｔ
ＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））から
なる群より選択される第１のさらなる治療薬；ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ７調節因子
、ＴＬＲ８調節因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、
ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗
体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録
商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録
商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シ
クロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ－Ｉ様レセプター
の刺激物質、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤
、ＩＤＯ阻害剤、ＮＯＤ２の刺激物質、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、Ｈ
Ｂｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈＲＮＡ
ｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子または
ＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）からなる群より選択される１、２、３または４つ
のさらなる治療薬と併用される。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩は、米国公開番号２０１０／０１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
、米国公開番号２０１１／００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公
開番号２００９／００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７
２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２０１４／００４５８
４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開番号２０１４／００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、
ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎ
ｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開番号２０１４／
０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、
米国公開番号２００８／０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国公開
番号２００８／０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０
１０／００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１１／００
９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１／０１１８２３５（Ｖｅｎ
ｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１２／００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ
Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１２／０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍ
ａ）、米国公開番号２０１４／００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国
公開番号２０１４／００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２
０１４／０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国公開番号２
０１３／０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第８５
１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２０１４／００３０２
２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２０１３／０３４４０３０（Ｇ
ｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２０１３／０３４４０２９（Ｇｉｌｅａ
ｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
）、米国公開番号２０１４／０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０
（Ｒｏｃｈｅ）、米国公開番号２０１３／０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４
１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ
２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ
）、ＷＯ２０１５／０５９２１２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５１１８０５７（Ｊａ
ｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５０１１２８１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３６
５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１
６１８８８（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３０９６７４４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０
１５０２２５３５５（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１４０１７８３３７（Ｎｏｖｉｒａ）、
ＵＳ２０１５０３１５１５９（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１９７５３３（Ｎｏｖｉ
ｒａ）、ＵＳ２０１５０２７４６５２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２５９３２４、
（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１３２２５８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ９１８１２８８
（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３１４４
１２９（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＵＳ２０１６１
３７６５２（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１４０７３
７３８（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１５１８８０８
５（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国公開番号２０１４／０３
３００１５（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国公開番号２０１３／００７
９３２７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国公開番号２０１３／０２１７
８８０（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＷＯ２０１６０５７９２４（Ｇｅｎ
ｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ
２０１４０２７５０９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０３７１１９５（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ）およびＵＳ２０１４０３７１２１４（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２
０１６０１０２０９６（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０１９４４６
９（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０１７１４３２、ＵＳ２０１４０２１３５９１
（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１６００３９８０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２
０１４０２７５０８４（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＷＯ２０１４１６４７０８（Ｑｕａｎｔ
ｉｃｅｌ）、ＵＳ９１８６３３７Ｂ２（Ｏｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示されて
いるものなどの化合物およびＨＢＶを処置するための他の薬物ならびにそれらの組み合わ
せと併用される。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式Ｉの
任意の化合物）は、任意の投与量の式（Ｉ）の化合物（例えば、１０ｍｇ～１０００ｍｇ
の化合物）で、１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、
１～３つまたは１～４つの）さらなる治療薬と併用され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容
され得る塩は、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフ
ェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと併用される。ある特定の実施
形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、５
～１０；５～１５；５～２０；５～２５；２５～３０；２０～３０；１５～３０；または
１０～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミ
フマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと併用される。ある特定の実施形態において
、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１０ｍｇのテノ
ホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノ
ホビルアラフェナミドと併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示さ
れる化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド
フマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド
と併用される。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、投与
量の各組み合わせが明確かつ個別に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化
合物（例えば、５０ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で、本明細書中に提供される作用物質と
併用され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容
され得る塩は、１００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビル
ジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと併用される。ある特定
の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩
は、１００ｍｇ～１５０ｍｇ；１００ｍｇ～２００ｍｇ；１００ｍｇ～２５０ｍｇ；１０
０ｍｇ～３００ｍｇ；１００ｍｇ～３５０ｍｇ；１５０ｍｇ～２００ｍｇ；１５０ｍｇ～
２５０ｍｇ；１５０ｍｇ～３００ｍｇ；１５０ｍｇ～３５０ｍｇ；１５０ｍｇ～４００ｍ
ｇ；２００ｍｇ～２５０ｍｇ；２００ｍｇ～３００ｍｇ；２００ｍｇ～３５０ｍｇ；２０
０ｍｇ～４００ｍｇ；２５０ｍｇ～３５０ｍｇ；２５０ｍｇ～４００ｍｇ；３５０ｍｇ～
４００または３００ｍｇ～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビ
ルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと併用される。ある特
定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る
塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘ
ミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと併用される。ある特定の実施形態におい
て、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、２５０ｍｇの
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩または
テノホビルジソプロキシルと併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開
示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロ
キシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロ
キシルと併用される。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は
、投与量の各組み合わせが明確かつ個別に列挙されている場合と同じように、任意の投与
量の化合物（例えば、５０ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で、本明細書中に提供される作用
物質と併用され得る。
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され
得る塩を、１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つまたは
１～３つまたは１～４つの）さらなる治療薬と組み合わせて含むキットが提供される。
本明細書において参照されるすべての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外
国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、本記載と矛盾しない程度にそれらの全体が
参照により本明細書中に援用される。
本開示に提供されるいずれの薬学的組成物も、各組成物および全組成物が、キットでの
使用のために明確かつ個別に列挙されている場合と同じように、キットにおいて使用され
得る。
製造品
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの薬学的に
許容され得るキャリアが含められている容器を含む製造品が提供される。その製造品は、
本開示に提供される薬学的組成物を含んでいる、ボトル、バイアル、アンプル、一度使用
するだけの使い捨てアプリケーターなどであり得る。その容器は、種々の材料（例えば、
ガラスまたはプラスチック）から形成され得、１つの態様において、がんまたは炎症症状
の処置において使用するための指示を示すラベルをその容器上に含むか、またはその容器
と関連した状態で含む。
活性成分は、合理的な化学的および物理的安定性を提供することができる任意の材料（
例えば、アルミニウム箔のバッグ）の中に包装され得ることが理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの薬学的に
許容され得るキャリアを含む薬学的組成物の単位剤形も提供される。
本開示に提供されるいずれの薬学的組成物も、各組成物および全組成物が、製造品での
使用のために明確かつ個別に列挙されている場合と同じように、製造品において使用され
得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合
物もしくは互変異性体；ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１活性またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用
によって媒介される疾患または症状の処置において化合物を使用するためのラベルおよび
／または指示書を含むキットも提供される。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
；および容器を含む製造品も提供される。１つの実施形態において、その容器は、バイア
ル、ジャー、アンプル、充填済みシリンジまたは静注バッグであり得る。
本開示の化合物（単数または複数）、すなわち、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の
化合物とさらなる作用物質との組み合わせの製剤化は、前記化合物またはその塩を１つま
たはそれを超える無毒性の薬学的に許容され得るビヒクル、キャリアおよび／または希釈
剤および／またはアジュバント（本明細書中で賦形剤またはキャリア材料と総称される）
と混ぜることによって達成され得る。本開示の化合物は、任意の好適な経路によって、好
ましくは、そのような経路に適合した薬学的組成物の形態で、かつ治療的に有効な用量で
、投与され得る。本開示の化合物または化合物の組み合わせ物は、従来の薬学的賦形剤を
含む投与製剤として、経口的、経粘膜的、非経口的（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋
肉内および鼻腔内を含む）に送達され得る。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、が
んの処置に有用なさらなる作用物質との組み合わせが、錠剤、カプセル剤または予め混合
されたＩＶ液剤として、固定用量または併用量の製剤として製剤化され得る。別の実施形
態において、その固定用量の組み合わせは、好ましくは、式（Ｉ）の化合物およびさらな
る抗がん剤を含む。他の固定用量の製剤としては、予め混合された液剤、懸濁液、エリキ
シル剤、エアロゾル化スプレーまたはパッチとしての提供が挙げられ得る。本明細書中で
使用されるとき、固定用量または併用量の製剤は、化合物（Ｉ）の活性成分と少なくとも
１つのさらなる作用物質との同時投与と同義である。
合成
本開示の化合物は、本明細書中に開示される方法、ならびに本明細書中の開示および当
該分野で周知の方法を考慮すれば明らかになるその慣用的な変法を用いて調製され得る。
従来のおよび周知の合成方法は、本明細書中の教示に加えて用いられ得る。式（Ｉ）の代
表的な化合物またはその薬学的に許容され得る塩、例えば、１つもしくはそれを超える式
（Ｉ）または他の式によって説明される構造を有する化合物あるいは本明細書中に開示さ
れる化合物の合成は、以下の実施例に記載されているように達成され得る。試薬は、入手
可能である場合、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品の供給業者か
ら商業的に購入され得る。
一般的な合成法
本開示に係る化合物の代表的な実施形態は、下記に記載される一般的反応スキームおよ
び／または実施例を用いて合成され得る。本明細書中の記載を考慮すれば、一般スキーム
が出発物質を同様の構造を有する他の材料で置換することによって変更され得、それによ
り、それに応じて異なる生成物がもたらされ得ることは明らかであろう。合成の説明に続
いて、対応する生成物を提供するために出発物質がどのように異なり得るかの数多くの例
が提供される。出発物質は、通常、商業的供給源から入手されるか、または本開示の実施
形態である化合物を合成するための公開された方法を用いて合成され、合成される化合物
の構造の確認によって、各置換基の同一性が提供される。一般に、本明細書中の実施例を
考慮すれば、最終生成物の同一性は、単純な確認プロセスによって、必要な出発物質の同
一性を明らかにするだろう。本明細書中の反応スキームにおいて使用される基の表示（例
えば、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ）は、単なる例証目的であり、別段特定されない限り、式（Ｉ）
の化合物またはその態様もしくはフラグメントを説明するために他の箇所で使用される表
示と名称または機能は必ずしも合致しない。
合成反応のパラメータ
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能
な出発物質から調製され得る。代表的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温
度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられない限
り、他のプロセス条件も使用できることが認識されるだろう。最適な反応条件は、使用さ
れる特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、慣用的な最適
化手順によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであるように、ある特定の官能基が望まれない反応を起こさ
ないようにするために従来の保護基が必要である場合がある。様々な官能基に適した保護
基、ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。
例えば、数多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９
９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋおよびそれに引用されている参考文献に記載さ
れている。
さらに、本開示の化合物は、１つまたはそれを超えるキラル中心を含み得る。したがっ
て、所望であれば、そのような化合物が、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチ
オマーもしくはジアステレオマーまたは立体異性体濃縮混合物として、調製または単離さ
れ得る。そのような立体異性体（および濃縮混合物）のすべてが、別段示されない限り、
本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当該分
野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的な試薬を用いて調製され得る。あるいは
、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラ
ル分割剤などを用いて分離され得る。
以下の反応の出発物質は、広く知られている化合物であるか、または公知の手順もしく
はその明らかな変法によって調製され得る。例えば、出発物質の多くが、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）など
の商業的供給業者から入手可能である。その他のものは、標準的な参照テキスト（例えば
、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１－１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１
９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ，第１－５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１－４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第５版，２００
１）ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａ
ｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９））に
記載されている手順またはその明らかな変法によって調製され得る。
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性な溶媒」とは、それらとともに記
載されている反応の条件下において不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、
クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール
、ピリジンなどを含む）のことを指す。それとは反対のことが明記されない限り、本開示
の反応において使用される溶媒は、不活性な有機溶媒であり、それらの反応は、不活性ガ
ス下、好ましくは、窒素下で行われる。
用語「ｑ．ｓ．」は、述べられている機能を達成するのに十分な量、例えば、溶液を所
望の体積（すなわち、１００％）にするのに十分な量を加えることを意味する。
本明細書中に開示されるような化合物は、下記に提供される一般スキームに従って調製
され得る。スキーム１は、基本単位（building block）７の一般的な合成法を示してい
る。
スキーム１
Figure 2022116244000155
適切に置換された３－ブロモベンジルアルコール（１）を、標準的な条件（４，４，４
’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボ
ロラン）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基を加熱下の１，４－
ジオキサンなどの好適な溶媒中で使用してボロン酸エステル（２）に変換する。そのアル
コールを脱離基（例えば、メシレート、塩化物、臭化物またはヨウ化物）（３）に変換し
、それを使用し、炭酸水素ナトリウムなどのマイルドな塩基を使用して、ジヒドロキシベ
ンズアルデヒド（４）を選択的にアルキル化する。第２のヒドロキシル基を適切なアルキ
ル化剤（６）でアルキル化することにより、基本単位（７）が得られる。
以下のスキームにおいて使用されるとき、Ｚ１は、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ
、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル
、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＣ１－６
ハロアルキル、－Ｃ３－８シクロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキルＣ３－８シクロアル
キルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基の各々
は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３、ＯＲａ、ハロおよびシアノから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；Ｚ３は、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＣＮ
、－ＮＲ１Ｒ２、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣ
（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（
Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２Ｎ
ＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケ
ニル、－Ｃ２－６アルキニル、－ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ
１－６アルキルＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルお
よびＲＮであり、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３－８シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ２、－Ｎ３
、－ＯＲａ、ハロ、シアノ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ
１－６アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳＯ２ＮＲａ
Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂおよび－Ｃ３－８シクロアルキルから独立して
選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；そのヘテロアリールまたは複素環式基
は、窒素原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されて
スルホキシドまたはスルホンを形成してもよく；ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、本明細書中で定義されるような、Ｑ上の任意の適切な置換基（例えば、
Figure 2022116244000156
またはＲａ）であり得；残りの変数は、本明細書中で定義されるとおりである。
スキーム２は、スキーム１におけるものと同様の化学反応を使用した基本単位（１１）
の一般的な合成法を示している。
スキーム２
Figure 2022116244000157
基本単位（７）と（１１）とをパラジウム触媒反応においてカップリングすることによ
り、ジアルデヒド（１２）を形成することができる（スキーム３）。例えば、ボロン酸エ
ステル（７）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒を用いてカップリングパート
ナー（１１）とカップリングすることにより、（１４）が得られる。ビアリールの形成を
可能にし、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用するパラジウム媒介性のクロ
スカップリング反応としては、例えば、Ｎｅｇｉｓｈｉ、ＫｕｍａｄａおよびＳｔｉｌｌ
ｅ反応が挙げられる。ジアルデヒド（１２）を、適切なアミンの存在下における還元的ア
ミノ化条件に曝すことにより、標的化合物（１４）が得られる。この反応に使用され得る
還元剤としては、種々の溶媒および溶媒混合物（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノ
ール、エタノールおよびジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない）中の酢酸
などの酸の存在下または非存在下における、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン－ピコリン複合体が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
スキーム３
Figure 2022116244000158
あるいは、本明細書中に開示される化合物は、上に記載されたものと同様の化学反応を
用いて、スキーム４に示されるように作製され得る。
スキーム４
Figure 2022116244000159
あるいは、すでに適切に置換されたフェノール（２７）をジアルキル化反応において使
用することができる（スキーム５）。
スキーム５
Figure 2022116244000160
スキーム６は、ピリジン含有化合物の一般的な合成法を示している。ビス－ベンジル型
アルコールを、加熱下の水素化ナトリウムなどの強塩基を使用するか、あるいは遷移金属
によって触媒されるカップリング条件（文献に記載されているような条件、例えば、銅系
触媒を使用するＵｌｌｍａｎｎエーテル合成、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下に
おいてＰｄ（ｄｂａ）２などのパラジウム触媒、ＸＰｈｏｓなどの好適な配位子を使用す
るＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応）を使用して、適切に置換された２－クロロピ
リジン（２０）にカップリングすることにより、（２１）を得ることができる。所望であ
れば、Ｎ－ハロスクシンイミド、Ｐａｌａｕ’Ｃｈｌｏｒ、臭素などを使用する求電子芳
香族置換によって、ハロゲン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を導入することにより、（２２）を
得ることができる。保護基の除去後、ヒドロキシピリジン（２３）を好適なアルキル化剤
（６）でアルキル化することにより、ジアルデヒド（２４）が得られる。次いで、そのジ
アルデヒド（２４）を、還元的アミノ化条件下において、適切なアミン（１３）を用いて
標的化合物（２５）に変換する。
スキーム６
Figure 2022116244000161
あるいは（スキーム７）、置換２－クロロピリジン（２６）を、加熱下の強塩基（例え
ば、水素化ナトリウム）を用いて置換３－ブロモベンジルアルコール（１）とカップリン
グした後、ボリル化およびビアリール形成を行うことにより、ジアルデヒド（２４）を得
ることができる。スキーム６に記載されているように、標的化合物（２５）に到達するこ
とができる。
スキーム７
Figure 2022116244000162
ビス－インダノールの一般的な合成法をスキーム８に示す。適切に置換されたブロモイ
ンダノン（２９）を、多くの利用可能な還元条件（水素化ホウ素ナトリウム、水素化アル
ミニウムリチウムなど）のうちの１つを用いてインダノール（３０）に還元する。鏡像異
性的に濃縮された（３０）が望まれる場合、不斉還元条件、例えば、ＣｏｒｅｙのＣＢＳ
還元も利用可能である。ボリル化の後、遷移金属によって触媒されるビアリールカップリ
ングによって、ビス－インダノール（３２）が得られ、それをさらに、スキーム４、５お
よび６に示されているように、標的化合物に合成することができる。
スキーム８
Figure 2022116244000163
ブロモインダノール（３０）を、加熱下の水素化ナトリウムなどの強塩基を使用するか
、あるいは遷移金属によって触媒されるカップリング条件（文献に記載されているような
条件、例えば、銅系触媒を使用するＵｌｌｍａｎｎエーテル合成、および炭酸セシウムな
どの塩基の存在下においてＰｄ（ｄｂａ）２などのパラジウム触媒、ＸＰｈｏｓなどの配
位子を使用するＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応）を使用して、置換２－クロロピ
リジン（２６）にカップリングし、必要に応じてその後、ボリル化を行うことにより、基
本単位（３３）および（３４）を得ることができる（スキーム９）。
スキーム９
Figure 2022116244000164
非対称化合物の一般的な合成法をスキーム１０に示す（Ｒ１０はアルキルである）。基
本単位（３５）と（３６）ならびに（３７）と（３８）とを、パラジウム触媒反応におい
てカップリングすることにより、（３９）を得ることができる。ボロン酸エステル（３５
または３８）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒を用いてそれぞれのカップリ
ングパートナー（３６または３７）とカップリングすることにより、（３９）が得られる
。ＡｒＥ－ＡｒＷ結合の形成を可能にし、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使
用するパラジウム媒介性のクロスカップリング反応としては、例えば、Ｎｅｇｉｓｈｉ、
ＫｕｍａｄａおよびＳｔｉｌｌｅ反応が挙げられる。アルデヒドからの標準的なアセター
ル形成によって（４３）から（３６）を得ることができ、それを、標準的なボリル化条件
を用いてボロネート（３８）に変換することができる。還元的アミノ化条件下で（３９）
を好適なアミン（１３）で処理することにより、（４０）が得られる。酸性条件下でのア
セタールの脱保護の後、異なるアミンを用いた第２の還元的アミノ化によって、非対称化
合物（４２）が得られる。
スキーム１０
Figure 2022116244000165
ＬＥが結合であり、ＱＥがフェニルである化合物の一般的な合成法をスキーム１１に示
す。ボロン酸エステル（３５）と置換１，３－ジブロモベンゼン（４３）とをパラジウム
触媒反応においてカップリングすることにより、アリールブロミド（４４）を得ることが
できる。ボロネート（４５）との、パラジウムによって触媒される第２のカップリング反
応によって、（４６）が得られ、それが、アミン（１３）による還元的アミノ化を経るこ
とにより、（４７）を得ることができる。酸性条件下での（４７）のアセタール加水分解
によって、アルデヒド（４８）が得られ、それが、異なるアミン（１３）による別の還元
的アミノ化を経ることにより、（５０）を得ることができる。アセタール（４６）の酸性
加水分解によって、ジアルデヒド（４９）が得られ、それを、適切なアミンによる還元的
アミノ化に供することにより、（５１）が得られる。
スキーム１１
Figure 2022116244000166
基本単位（４４）を、ボロネート（５２）に変換することができ（スキーム１２）、パ
ラジウム触媒反応において置換ヘテロアリールブロミド（５３）にカップリングすること
により、（５５）を得ることができる。標的化合物（５８）および（５９）への変換をス
キーム１１と同様に行うことができる。
スキーム１２
Figure 2022116244000167
インドリン含有化合物の一般的な合成法をスキーム１３に示す。置換４－ブロモインド
ール（６０）をボロネート（６１）に変換することができ、パラジウム触媒反応において
別の置換４－ブロモインドールとカップリングすることにより、ビス－インドール（６３
）を得ることができる。酢酸中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤を用
いる還元によって、ビス－インドリン（６４）が得られ、それをＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ
などのカップリング剤の存在下において、好適なカルボン酸（６５）でアシル化すること
により、ジアルデヒド（６６）を得ることができる。還元的アミノ化条件下においてアミ
ンで処理することにより、化合物（６７）が得られる。
スキーム１３
Figure 2022116244000168
ボロネート（５２）をパラジウム触媒反応において、Ｎ－保護された置換４－ブロモイ
ンドリン（６８）にカップリングすることにより、（６９）を得ることができる。保護基
の除去後、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩなどのカップリング剤の存在下におけるカルボン酸（
７１）でのアシル化によって、ジアルデヒド（７２）が得られる。還元的アミノ化条件下
においてアミンで処理することによって、化合物（７３）が得られる。
スキーム１４
Figure 2022116244000169
あるいは、置換４－ブロモインドリン（７４）を、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩなどのカッ
プリング剤の存在下において、好適なカルボン酸（７１）で（７５）にアシル化した後、
パラジウム触媒反応においてボロネート（５２）とカップリングすることにより、ジアル
デヒド（７２）を得ることによって、化合物（７３）を生成することができる。還元的ア
ミノ化条件下においてアミンで処理することによって、化合物（７３）が得られる。
スキーム１５
Figure 2022116244000170
化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ命名法またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅ
ｒｓｉｏｎ １４．０を用いて行った。構造は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ
Ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０を用いて描く。
出発物質の生成が、特に記載されていないとき、それらの化合物は、公知であるか、ま
たは当該分野で公知の方法もしくは実施例に開示されている方法と同じように調製され得
る。当業者は、本明細書中に記載される合成法が、本明細書中に記載される化合物を調製
するための方法の単なる代表例であって、他の公知の方法および本明細書中に記載される
方法の変法も使用してよいことを認識しているだろう。様々な実施例に記載される方法ま
たは特徴を、様々な方法で組み合わせるかまたは適合させることにより、本明細書中に記
載される化合物を作製するさらなる方法が提供され得る。
中間体１：（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［
４，４’－ビインデン］－１，１’－ジオール
Figure 2022116244000171
工程１：５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサ
ザボロリジン（９８５ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）およびボラン－ジ
メチルスルフィド（１２．３６ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。その反応物を
室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、－２０℃に冷却した。Ｄ
ＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５ｇ
，２３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を－２０±５℃で維持しつつ３０分間にわた
って滴下により添加した。添加が完了した後、その反応物を２時間撹拌し、次いで、Ｍｅ
ＯＨ（５０ｍＬ）の滴下による添加によってクエンチした。その反応混合物をさらなるＭ
ｅＯＨ（６０ｍＬ）で希釈し、溶媒を大気圧において蒸留した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を
２回に分けて加え、蒸留を２回繰り返した。最後に、すべての溶媒を減圧下で蒸発させる
ことにより、固体を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン
）によって精製することにより、（Ｓ）－４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデ
ン－１－オールを固体として得た。生成物は、５：１ヘキサン－ＥｔＯＡｃから再結晶す
ることができる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.
4 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H),
5.10 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 15.
6, 7.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 19.0, 7.0 Hz,
1H).
工程２：ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
インデン－１－オール（１．１０ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）
ジボロン（１．５７ｇ，６．１９５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５２ｇ，１５ｍｍｏｌ）
および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジク
ロリド（３７７ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物にＮ２を２分間バブリ
ングし、そのフラスコを２時間、９０℃に加熱した。その反応物を室温（ｒｔ）に冷却し
、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃
縮することにより、油状物を得た。これを、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、（Ｓ）－４－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
インデン－１－オールが油状物として得られ、それは、静置させるとゆっくり結晶化した
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d,
J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H)
, 4.98 (q, J = 6.1, 5.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.78 (dt,
J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 1H),
1.27 (d, J = 1.9 Hz, 14H).Ｃ１５Ｈ２０ＢＯ２のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ－ＯＨ］＋計算値：２４３．１；実測値：２４３．２。
工程３：Ｎ２下、３０ｍＬのジオキサン中の、（Ｓ）－４－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデ
ン－１－オール（１．５３ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－ブロモ－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（１．３２ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．４３１ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．８
９ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，２Ｍ）の混合物を、加熱ブロックにおいて２時間、８５℃に加熱
したところ、ＬＣＭＳによると、その時点においてすべてのＳＭが消費された。室温に冷
却した後、その反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘで溶出）に
よって精製することにより、（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１
Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジオールが軽質油状物として得られ
、それは、静置させると結晶化した。［Ｍ－ＯＨ］＋＝２４９．２。1H NMR (400 MHz
, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H)
, 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 4.98 (q, J = 6
.1, 5.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.78 (dt, J = 16.3, 7.9 Hz,
1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 1H), 1.27 (d, J = 1.9
Hz, 14H).Ｃ１８Ｈ１７ＯのＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ－ＯＨ］＋計算値：
２４９．１；実測値：２４９．２
中間体２：５，５’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒド
ロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビ
ス（５－ブロモ－３－ホルミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メ
チレン））ジニコチノニトリル
Figure 2022116244000172
工程１：６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒドの代わりに６－クロロ－２－（
２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒドを用いることによって、中間体
３と同じ方法を用いて、６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラ
ヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ）
）ビス（２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド）を調製した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.25 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7
.00 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz
, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 5H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 - 2.8
5 (m, 4H), 2.78 (dt, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 2.62 (dq, J = 13.6,
7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 0.08 (s, 18H).
工程２ ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３
’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス
（オキシ））ビス（２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド）（
２００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１４０ｍｇ，０．９２３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を２時間、６０℃に加熱した。その反応物をｒｔに冷却し、１００ｍＬのＤ
ＣＭで希釈し、ｐＨ３．０のクエン酸緩衝液で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮することにより、６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラ
ヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ）
）ビス（５－ブロモ－２－ヒドロキシニコチンアルデヒド）を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.18 (s, 2H), 8.25 (s, 2H), 7.4
8 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 6.57 (t, J = 6.2 Hz
, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 4H), 3.03 (ddd, J = 15.9, 8.7, 4.3 Hz, 2H)
, 2.88 - 2.63 (m, 4H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 4H),
0.08 (s, 18H).
工程３：６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ
，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－
ブロモ－２－ヒドロキシニコチンアルデヒド（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を２０ｍ
Ｌのバイアル内で２ｍＬのＤＭＦに溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１５５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ
）、５－（クロロメチル）ニコチノニトリル塩酸塩（７１ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）お
よびヨウ化ナトリウム（４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２下、６５℃で２時
間撹拌した。その反応物をｐＨ３クエン酸緩衝液とＤＣＭとの間で分配した。有機相を水
で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、６，６’－（（（
１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイ
ンデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－ヒドロキシニコ
チンアルデヒド）を半固体として得た。この材料を精製せずに下記の反応に使用した。
工程４：２ｍＬのＤＭＦ中の、６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’
－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（
オキシ））ビス（５－ブロモ－２－ヒドロキシニコチンアルデヒド）（１００ｍｇ，０．
１５ｍｍｏｌ）、５－（クロロメチル）ニコチノニトリル塩酸塩（７４ｍｇ，０．３５７
ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４５ｍｇ，０
．３０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱ブロックにおいて１時間、８５℃に加熱したところ、Ｌ
ＣＭＳによると、その時点までにすべてのＳＭが消費されたとみられた。室温に冷却した
後、その反応物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－ＤＣＭで溶出）によって精製
することにより、５，５’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラ
ヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ）
）ビス（５－ブロモ－３－ホルミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス
（メチレン））ジニコチノニトリルを粉末として得た。
Ｃ４４Ｈ３０Ｂｒ２Ｎ６Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
８９８．０７；実測値：８９８．０６
中間体３：６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１
Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２
－メトキシニコチンアルデヒド）
Figure 2022116244000173
中間体１（２５０ｍｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）および６－クロロ－２－メトキシニコチ
ンアルデヒド（４０３ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を４ｍＬのトルエンに溶かし、そ
の溶液にＮ２を５分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ，０．１４１
ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピ
ルビフェニル（６０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ，３．
７６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２をさらに２分間バブリングした。次いで、その反応物を激し
く撹拌しながら１６時間、８５℃に加熱した。ｒｔに冷却した後、その反応物を５０ｍＬ
のＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出）によって精製することにより、６，６’－（（
（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビ
インデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒ
ド）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.24 (d, J =
0.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H
), 7.37 - 7.22 (m, 6H), 6.66 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 2H), 6.41 (dd,
J = 8.3, 0.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 6H), 3.02 (ddd, J = 15.7, 8.6, 5
.3 Hz, 2H), 2.79 (ddd, J = 16.1, 8.4, 5.8 Hz, 2H), 2.64 (dddd, J
= 13.6, 8.4, 7.0, 5.2 Hz, 2H), 2.22 (ddt, J = 13.7, 8.7, 5.4 Hz,
2H).
中間体４：６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１
Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－メトキシニコチンアルデヒド）
Figure 2022116244000174
２０ｍＬのＣＨＣｌ３中の中間体３（４６８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を１０ｍ
ＬのＤＭＦで希釈し、ＮＢＳ（３１０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０１
ｍＬ，０．１３１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、
ｒｔに冷却し、一晩撹拌した。反応物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリ
ウム溶液とともに１５分間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。Ｅ
ｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することによ
り、６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’
Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ
－２－メトキシニコチンアルデヒド）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 10.17 (s, 2H), 8.26 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H)
, 7.39 - 7.26 (m, 6H), 6.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 6H), 3
.03 (ddd, J = 16.0, 8.7, 4.4 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 15.7, 7.2 Hz,
2H), 2.72 (ddd, J = 13.8, 7.3, 4.6 Hz, 2H), 2.25 (ddt, J = 14.2,
8.8, 6.0 Hz, 2H).
中間体５：６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１
Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）および中間体６：５－クロロ－６－（（（
１Ｓ，１’Ｓ）－１’－（（５－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）
－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－
イル）オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒド
Figure 2022116244000175
７２０ｍＬのＣＨＣｌ３中の中間体３（９４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を３ｍ
ＬのＤＭＦで希釈し、Ｐａｌａｕ－Ｃｌ（８１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（
０．００３３ｍＬ，０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を４０℃で２日間撹拌
した。反応物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムとともに１５分間撹
拌した。有機層をｐＨ３クエン酸緩衝液で洗浄し（２×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮した。ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
することにより、中間体５および中間体６を得た。
中間体５：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 2H), 8.11 (s
, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 6.71 - 6.63 (m,
2H), 4.12 (s, 6H), 3.04 (ddd, J = 16.0, 8.7, 4.6 Hz, 2H), 2.88 -
2.76 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H).
中間体６：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.29 (s, 1H), 10.19 (
s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.3
2 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H),
4.11 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.03 (td, J = 10.4, 8.7, 4.9 Hz, 2H),
2.82 (dt, J = 15.8, 7.4 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 13.7, 6.5 Hz, 2H
), 2.27 (dd, J = 16.4, 8.2 Hz, 2H).
中間体７：（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキ
サボロラン－２－イル）フェニル）メタノール
Figure 2022116244000176
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（３－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（７．００ｇ
，３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．６１ｇ，４１．８
ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．２４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．５４５ｇ，３．４
８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物にＮ２を２分間バブリングし、フラスコを２時間、９
０Ｃに加熱した。その反応物をｒｔに冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗
浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、油状物を得た。これを、
ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製するこ
とにより、（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）フェニル）メタノールが油状物として得られ、それは、静置させる
とゆっくり結晶化した。［Ｍ－ＯＨ］＋＝２３１。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.4 Hz, 1
H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
中間体８：（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ジ
メタノール
Figure 2022116244000177
Ｎ２下の（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）フェニル）メタノール（１．７２８ｇ，６，９６ｍｍｏｌ）、（３
－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（１．４０ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．５０９ｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（１．９２２ｇ，１３．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、溶媒の混合物（２０ｍＬのジオキ
サンおよび５ｍＬの水）を加え、加熱ブロックにおいて２時間、８５℃に加熱したところ
、ＬＣＭＳによると、その時点においてすべてのＳＭが消費された。室温に冷却した後、
その反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘで溶出）によって精製
することにより、（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ジメタノールが軽質油状物として得られ、それは、静置させると結晶化した。［Ｍ－Ｏ
Ｈ］＋＝２２５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J = 7.6, 1.3
Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H
), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.88 (s,
6H).
中間体９：３，３’－ビス（クロロメチル）－２，２’－ジメチル－１，１’－ビフェ
ニル
Figure 2022116244000178
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ジメタノール
（３．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶かし、０Ｃに冷却した。ＴＥＡ
（１７．２５ｍＬ，１２３．８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（９．５８ｍＬ，１２３．８ｍ
ｍｏｌ）を加え、その反応物をｒｔに加温し、２４時間撹拌した。その反応物を、激しく
撹拌しながら水およびＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をトルエンに溶かし、再度濃縮することにより（
２×）、生成物を油状物として得た。
中間体１０：６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）
Figure 2022116244000179
トルエン（３ｍＬ）中の、炭酸セシウム（１．３ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）（４３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－
２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔ－ブチルＸｐｈｏｓ）（１７１ｍｇ
，０．４０ｍｍｏｌ）、＋６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（４３４ｍｇ，
２．５３ｍｍｏｌ）および（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ジメタノール（２４５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を２０ｍＬの密封マ
イクロ波バイアル（２０ｍＬ）内において８５℃で加熱した。４時間後、反応混合物を冷
却し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（４０ｇカラム、１５分間にわたって１％酢
酸エチル／ヘキサン～５０％酢酸エチル／ヘキサン－乾燥量（ｄｒｙ ａｍｏｕｎｔ）で
充填）によって精製することにより、生成物を固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：５
１３．０（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 2H), 8.02 (
d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J
= 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.3
, 0.8 Hz, 2H), 5.54 (s, 4H), 4.01 (s, 6H), 1.98 (d, J = 12.3 Hz,
6H).
中間体１１：４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－ヒドロキシ
ベンズアルデヒド）
Figure 2022116244000180
１０ｍＬのＤＭＦ中の５－クロロ－２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．３６
ｇ，８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮａＨＣＯ３（１．５０ｇ，８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下
で３０分間撹拌した。２ｍＬのＤＭＦ中の３，３’－ビス（クロロメチル）－２，２’－
ジメチル－１，１’－ビフェニル（１．００ｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＩ（１．
０７ｇ，７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５５Ｃで４時間加熱し、その時点にお
いて、その反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよびｐＨ４クエン酸緩衝液で希釈した。
５分間撹拌した後、その混合物を濾過して、淡色の沈殿物を得た。濾液を分離し、水層を
さらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮するこ
とにより、半固体を得た。その沈殿物および半固体を合わせることより、所望の生成物４
，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビ
ス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド
）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５５０．７２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s
, 2H), 10.01 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.3
1 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H),
5.31 (s, 4H), 2.00 (s, 6H).
中間体１２：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－ホル
ミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
Figure 2022116244000181
Ｎ２下、１ｍＬのＤＭＦ中の４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－ヒドロキシベンズアルデヒド）（２７７ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液をＣｓ２
ＣＯ３（８１６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物をＮ２下、ｒｔで１５分間
撹拌した。５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（２３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およ
びＮａＩ（１５１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびその反応物をＮ２下、６０Ｃで６時間
撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、１５分間激しく撹拌した。沈殿物
を濾過することにより、所望の生成物を固体として得た。濾液を５％ＬｉＣｌで洗浄し（
２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濾液から得られた材料をＩＳＣＯ（ＤＣＭ
－ＭｅＯＨ）によって精製することにより、さらなる生成物を固体として得た。分析用の
サンプルをＲＰ－ＨＰＬＣ精製によって調製することにより、固体を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝
７８３．０１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 2H), 9.02 (m, 4H
), 8.54 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.
4 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H),
5.47 (s, 4H), 5.42 (s, 4H), 2.02 (s, 3H).
中間体１３：５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ
）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000182
工程－１：アルゴン雰囲気下、ジオキサン（２００ｍＬ）中の、（３－ブロモ－２－メ
チルフェニル）メタノール（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ｐｉｎ）２（２．０ｇ
，８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｇ，０．７５ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（１．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応
混合物を８５℃で１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡ
ｃ）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去することにより
、油状物を得て、それをヘキサン中で撹拌（または磨砕）し、濾過することにより、生成
物である（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）フェニル）メタノールを得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ
7.72-7.70 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.69 (s, 2
H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
工程－２：アルゴン雰囲気下の、（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル
－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノール－２（２５０ｍｇ，
１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタ
ンスルホニル（１４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、その反応混合
物をｒｔに加温し、一晩撹拌した。１６時間後、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、有機
層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物である２
－（３－（クロロメチル）－２－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロランをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR: (CDCl3
, 400 MHz): δ 7.76-7.75 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1
H), 4.64 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
工程－３：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－クロロ－２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド
－４（１７０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（１２０ｍｇ
，１．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。その混合物を室温で１５分間撹拌し、
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－（３－（クロロメチル）－２－メチルフェニル）－４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１８０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）
の溶液に続いて、ヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。
その反応物を６０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン中０－＞５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、５－クロロ－２－
ヒドロキシ－４－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドを得た。1H NMR:
(CDCl3, 400 MHz):δ 11.43 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H),
7.62-7.45 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.
58 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
工程－４：アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、５－クロロ－２－ヒドロキシ－
４－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ
）および炭酸セシウム（１６０ｍｇ ０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（クロロメ
チル）ニコチノニトリル（７５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３７ｍ
ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をｒｔにおいて加え、次いで、７５℃に加熱した。２時間後、Ｎ
Ｈ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
た。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すること
により、生成物である５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）
オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz)
: δ 10.25 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 2H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.88 (s,
1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.56 (s
, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
中間体１４：４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－５－クロロ－２－
ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2022116244000183
工程－１
アルゴン雰囲気下、０℃のジクロロメタン中の、（３－ブロモ－２－メチルフェニル）
メタノール（５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．２ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２
．３ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その溶液を周囲温度に加温し、１
６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ／水の間で分配し、抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮することにより、１－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メチル
ベンゼンを５．１ｇの液体として得た（＞９５％純粋、ＲＴで２週間にわたって安定）。
工程－２
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－クロロ－２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．６
ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下においてＮａＨＣＯ３（１．０４ｇ，１６
．８６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－
（クロロメチル）－２－メチルベンゼン（１．８５ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加え
た後、ＮａＩ（１．２６ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を一晩、６
０℃で加熱した。その反応物に、水（約５０ｍＬ）を加えたところ、沈殿が生じ、ＲＴで
１０分間撹拌し（小さい不純物を伴って生成物が崩壊する）、その固体を濾過し、水で洗
浄し、真空下で乾燥させることにより、粗生成物を得た。その粗生成物（約８５％純粋）
に、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（約６０～８０ｍＬ）を加え、溶解が最大になるまで５０℃で
５分間加温し（または２分間超音波処理し）、不溶性材料（固体不純物）を濾過し、氷冷
２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでリンスし（１０ｍＬ×２）、濾過している間に、その冷溶液中に
純粋な生成物が結晶化した。濾液を０℃で３０分間放置した。固体生成物（純粋な生成物
）を濾過し、冷２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでリンスすることにより（１０ｍＬ×２）、４－（
（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアル
デヒドを固体として得て、母液を０℃で３０分間放置することにより、第２の収集物を単
離した。
中間体１５：５－（（５－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－４－クロ
ロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000184
４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（１．７ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．１１ｇ，９．
５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を１００ｍＬのＲＢ－フラスコに取り、ア
ルゴン下で５分間撹拌した。十分に撹拌した混合物に、５－（クロロメチル）ニコチノニ
トリル（１．４５ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＩ（７１６ｍｇ，４．７８ｍ
ｍｏｌ）を一度に加え、７５℃で３時間加熱した。水（約５０～６０ｍＬ）で希釈したと
ころ、沈殿が生じ、ＲＴで１０分間撹拌し（小さい不純物を伴って生成物が崩壊する）、
その固体生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることにより、＞８０％純粋な
生成物を得た。さらに精製するために、その（＞８０％純粋な）材料を２％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ（約７０ｍＬ）に加え、２分間超音波処理する（または５０℃で５分間加温する）こ
とにより、溶解させた。それを０℃で３０分間放置して冷却した。濾過し、２％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭの冷溶液でリンスすることにより（１０ｍＬ×２）、純粋な５－（（５－（（３
－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－４－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチ
ル）ニコチノニトリルを得た。第２の生成物を得るために、母液を０℃で１時間放置して
冷却した。
中間体１６：５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－オキ
ソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２
－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000185
１，３－ジブロモ－２－メチルベンゼン（７．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，
５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（２．２
ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）および２Ｎ炭酸カリウム（５ｍＬ）の混合物に
アルゴンを１０分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（４１０ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで、８０℃で２時間撹
拌した。冷却後、その混合物を酢酸エチルと３％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。酢酸
エチル層を採取し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製することにより
、３’－ブロモ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－オールを固体として得
た。1H NMR (CDCl3) 7.53 (d, 1H), 7.13-7.16 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.
87 (d, 2H), 4.74 (brs, 1H), 2.31 (s, 3H).
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の３’－ブロモ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－
オール（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（４６
０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が止んだ後、２－ブロモ－１，１－ジエト
キシエタン（２．２５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時
間撹拌した。冷却後、その混合物を酢酸エチルと３％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。
酢酸エチル層を採取し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製することに
より、３－ブロモ－４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－１，１’－ビ
フェニルを油状物として得た。1H NMR (CDCl3) 7.52 (d, 1H), 7.13-7.20 (m, 3
H), 7.05 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.86 (t, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.78(dq
, 2H), 3.66 (dq, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (m, 6H).
３－ブロモ－４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－１，１’－ビフェ
ニル（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メ
チル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル
）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）、ＤＭＦ（４ｍＬ）および２Ｎ炭酸カリウム（０．５ｍＬ）の混合物にアルゴンを１０
分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。冷却後、その混合物を酢酸エチルと３％Ｌ
ｉＣｌ水溶液との間で分配した。酢酸エチル層を採取し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆ
ｌａｓｈによって精製することにより、５－（（４－クロロ－５－（（４’’－（２，２
－ジエトキシエトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを固
体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋６９０．１。
ジオキサン（５ｍＬ）中の５－（（４－クロロ－５－（（４’’－（２，２－ジエトキ
シエトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－
イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３９０ｍｇ，
０．５６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。次いで、その混合
物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、その混合物を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより
、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－オキソエトキシ）
－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフ
ェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得て、それをさらに精製せずに使用した。［Ｍ＋
Ｈ］＋６１７．０。
中間体１７：２－メトキシ－６－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）ニコチンアルデヒド
Figure 2022116244000186
（３－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（３００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物，７２ｍｇ、よって
１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温で５分間撹拌した後、６－クロロ－２－
メトキシニコチンアルデヒド（２５６ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で
３０分間撹拌した後、完全な変換が検出された。その混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え
た。有機層を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いる
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、６－（（３－ブロモ－２－
メチルベンジル）オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。
６－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒ
ド（３４８ｍｇ，１．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト
）ジボロン（５５１ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１１
４ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４０６ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）で
処理した。その混合物にアルゴンをパージし、次いで、８５℃で１．５時間加熱した。室
温に冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を濃縮し、残渣を
、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製することにより、２－メトキシ－６－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）ニコチンアルデ
ヒドを得た。
中間体１８：６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニ
コチンアルデヒド）
Figure 2022116244000187
ＤＭＦ／ＣＨＣｌ３（１：１ｖ／ｖ，６００ｍＬ）中の、６，６’－（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド）（１０．１ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）お
よびＰａｌａｕ’Ｃｈｌｏｒ（９．０８ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオ
キサン中４Ｍ、１０．８ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その混合物を
周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ
３（飽和水溶液、３×３００ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍＬ）、次いで、ブラ
イン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製
することにより、生成物を固体として得た。
中間体１９：５－（（５－（（３’－ブロモ－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）－４－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコ
チノニトリル
Figure 2022116244000188
６ｍＬの９：１ジオキサン：水中の、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２
－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（６００ｍｇ，１．１
６ｍｍｏｌ）および１，３－ジブロモ－２－メチルベンゼン（５７８．１ｍｇ，２．３１
ｍｍｏｌ，２当量）の懸濁液を、Ｎ２を３０分間バブリングすることによって脱気した。
その反応物に、ジクロロ１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（
ＩＩ）（８．４６ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ，１％ｍｏｌ）を加え、その反応物に炭酸
カリウム（０．１６ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その容器を密封し、１００℃で１
６時間加熱した。その反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、７０％ＥＡ：Ｈｅｘで溶出するシリカフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製することにより、生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ９３
％ｍ／ｚ＝５６３．０。
中間体２０：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－３－ホル
ミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニト
リル
Figure 2022116244000189
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（１．５１
ｇ，９．７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮａＨ（２９２ｍｇ，１２．２ｍｍｏｌ，１．
２５当量）を加えた。さらに２０分間の撹拌の後、そのスラリーを、０℃のＴＨＦ中の２
，５，６－トリクロロニコチン酸（２．２ｇ，９．７ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に加
えた。その溶液を室温にゆっくり加温し、１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を１
Ｍ ＨＣｌで酸性化し、沈殿した５，６－ジクロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－
イル）メトキシ）ニコチン酸を減圧濾過によって回収した。
ＴＨＦ中の５，６－ジクロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ニ
コチン酸（３．０ｇ，９．４ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に、触媒のＤＭＦ（１滴）を
加えた後、塩化オキサリル（１当量）を加えた。１０分後、ガスの発生が止み、その反応
物を－７８℃に冷却した。次いで、Ｌｉ（（ＯｔＢｕ）３ＡｌＨ）（１Ｍ，１１．３ｍＬ
，１．２当量）を滴下により添加した。出発物質が完全に消費されたとＬＣＭＳによって
示された後、その反応を過剰な４Ｍ ＮａＯＨおよび水でクエンチし、次いで、室温に加
温した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ実測値３１０．１（Ｍ＋１）。
室温の塩化メチレン中の５－（（（５，６－ジクロロ－３－（ヒドロキシメチル）ピリ
ジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（２．５ｇ，８．０６ｍｍｏｌ，１
当量）のスラリーに、デス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅ
ｒｉｏｄａｎｅ）（３．７６ｇ，８．８７ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。ＬＣＭＳが
アルコールの完全消費を示すまで、その溶液を撹拌した。その反応混合物を、シリカゲル
クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ，０～５０％）によって直接精製することによ
り、５－（（（５，６－ジクロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）
ニコチノニトリルを固体として得た。
室温のＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（７５０
ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮａＨ（９７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，１．０
当量）を加えた。さらなる２０分間の撹拌の後、そのスラリーを、５－（（（５，６－ジ
クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（４９０
ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。ＬＣＭＳによ
って出発物質が完全に消費されたことが示されたら、その反応物を水（５ｍＬ）で希釈し
、５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／
ＥｔＯＡｃ，０～１００％）によって精製することにより、５－（（（６－（（３－ブロ
モ－２－メチルベンジル）オキシ）－５－クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オ
キシ）メチル）ニコチノニトリルを固体として得た。
スターバーを含むバイアルに、５－（（（６－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）
オキシ）－５－クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニ
トリル（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３ｍ
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ，０．０１７ｍｍ
ｏｌ，０．１当量）および酢酸カリウム（３３ｍｇ，．３４ｍｍｏｌ，２当量）を投入し
た。そのバイアルを密封し、ジオキサン（２ｍＬ）を、シリンジを介して加えた。その反
応混合物にアルゴンを１０分間散布し、次いで、出発物質が完全に消費されたことがＬＣ
ＭＳによって観察されるまで、１００Ｃに加熱した。次いで、その反応混合物に、５－（
（（６－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－５－クロロ－３－ホルミルピ
リジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，
１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，０．１当量）およ
び炭酸カリウム（４７ｍｇ，．３４ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。そのバイアルを密封し
、水（０．４ｍＬ）を、シリンジを介して加えた。その反応混合物にアルゴンを１０分間
散布し、次いで、出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳによって観察されるまで、
１００Ｃに加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し
、真空中で濃縮乾固した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すること
により、５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－３－ホルミルピ
リジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを
固体として得た。
中間体２１：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－３－ホル
ミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニト
リル
Figure 2022116244000190
２０ｍＬのバイアルに、６－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコ
チンアルデヒド（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５９１ｍｇ，３．９
ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ，０．２７Ｍ
）を室温において加えた。その容器を６０℃で１時間加熱した後、室温に再冷却した。次
いで、その容器に、５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（３５０ｍｇ，２．３ｍｍｏ
ｌ，１．２当量）、炭酸カリウム（３９０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．５当量）およびヨ
ウ化ナトリウム（７２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２５ｍｏｌ％）を加えた。その反応混合
物を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。最
後に、水（３０ｍＬ）を加え、有機層をブラインで×１（一度）洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩化メチレン中０～１０％のメタ
ノールの溶離剤グラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製することにより、５－（（（６－クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）
メチル）ニコチノニトリルを得た。
２０ｍＬのバイアルに、（３－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（２２０ｍｇ
，１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ，０．２Ｍ）を室
温において加えた。その容器に、水素化ナトリウム（５３ｍｇ，６０ｗｔ％鉱油分散物，
１．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。別個の２０ｍＬ
のバイアルにおいて、５－（（（６－クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ
）メチル）ニコチノニトリル（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＮ，Ｎ
－ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ，０．２Ｍ）を室温において加えた。その混合物に
、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（３－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノールナ
トリウム塩の懸濁液を室温において滴下により添加した。その混合物を１時間撹拌した後
、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。最後に、水（３０ｍＬ）を加え、有機層をブライ
ンで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、
塩化メチレン中０～１０％のメタノールの溶離剤グラジエントを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製することにより、５－（（（６－（（３－ブロモ－２
－メチルベンジル）オキシ）－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコ
チノニトリルを得た。
２０ｍＬのバイアルに、５－（（（６－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ
）－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（４７３ｍｇ
，０．４７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，
２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１６１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．３５
当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（３４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、酢酸カリウム（９４ｍｇ，０．
９４ｍｍｏｌ，２．０当量）および１，４－ジオキサン（４．７ｍＬ，０．１Ｍ）を室温
において加えた。その容器を密封し、その混合物に窒素を５分間散布した後、３時間、９
０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加
え、バイアルの内容物をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗５－（（（３－
ホルミル－６－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）
ニコチノニトリルをさらに精製せずに使用した。
２０ｍＬのバイアルに、粗５－（（（３－ホルミル－６－（（２－メチル－３－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキ
シ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルを加え、５－（（（６－（
（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキ
シ）メチル）ニコチノニトリル（４７３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ，０．０５
ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，２．０当量
）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ，０．１Ｍ）および水（０．５ｍＬ）を
室温において加えた。その容器を密封し、その混合物に窒素を５分間散布した後、１時間
、９０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）
を加え、バイアルの内容物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈
し、水で１回、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩化メチレン中０～１０％のメタノールの
溶離剤グラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するこ
とにより、５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－ホルミルピリジン－６
，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを得た。
２０ｍＬのバイアルに、５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－ホルミ
ルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリ
ル（７１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，３．
０当量）および酢酸（６．７ｍＬ，０．１５Ｍ）を室温において加えた。その混合物に、
臭素（２．２ｍＬ，酢酸中１Ｍ，２．２ｍｍｏｌ，２．２当量）を滴下により添加した。
１時間後、赤色が消えるまで、１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物に、５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝７になるまで加えた。最後に、酢酸エチル（１０ｍＬ
）および水（１０ｍＬ）を加え、有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－３－ホルミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレ
ン））ジニコチノニトリルの粗残渣をさらに精製せずに使用した。
中間体２２：６－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデ
ヒド
Figure 2022116244000191
１２０ｍＬのＴＨＦを、２．５ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）のＮａＨを含む５００ｍＬのＲ
Ｂに投入した。２－トリメチルシリルエタノール（６．７ｍＬ，４６．９ｍｍｏｌ）を滴
下により添加し、得られた懸濁液をｒｔで１時間撹拌した。１００ｍＬのＴＨＦ中のジク
ロロニコチン酸（３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗によって滴下により添加した。
２時間後、ボラン－ジメチルスルフィド（２Ｍ，７５ｍＬ）を１５分間にわたって加えた
。その反応物をｒｔで１５時間撹拌した。その反応を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、５０ｍＬ
のＨ２Ｏおよび１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加えることによってクエン
チした後、３０分間、９０Ｃに加熱した。その溶液を濃縮し、１００ｍＬのＤＣＭで希釈
し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、水相を１００ｍ
ＬのＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。透明
の残留油状物に、撹拌子を加え、真空中（０．３ｍｍＨｇ）、４５℃で４時間撹拌するこ
とにより、ＴＭＳ－エタノールのほとんどを除去した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルの
カラムによって、そのアルコールを固体として得た。
上記アルコール（２．７３ｇ，１０．５１ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ内
で４０ｍＬのＤＣＭに溶解した。デス・マーチン・ペルヨージナン（４．９７ｇ，１１．
７７ｍｍｏｌ））を一度に加えた。その溶液を２分間撹拌した後、０．２１ｍＬ（１１．
７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏを滴下により添加した。その透明の溶液は、乳白色の懸濁液にな
る。その懸濁液を４５分間撹拌した後、５０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、その反応
物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水性物質をＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽
出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮し、カラムに流すことにより（１０～２０％Ｅ
Ａ）、アルデヒドをクラスターとして得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
10.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd,
J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.21 (m, 2H), 1.27 - 1.06 (m, 2H),
0.09 (s, 9H).
中間体２３：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－６－ホル
ミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
Figure 2022116244000192
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，７
．２５ｍｍｏｌ，３．０当量）、１－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メチルベンゼ
ン（５２７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ，２．
５当量）、ヨウ化ナトリウム（３６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）およびＮ，
Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ，０．１２Ｍ）を室温において加えた。その反応混
合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。
次いで、その混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、次いで、水で１回およびブ
ラインで１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。粗材料を、塩化メチレン中０～１０％のメタノールの溶離剤グラジエントを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、４－（（３
－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－
２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４２２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、５－（クロロメチ
ル）ニコチノニトリル（２４１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸カリウム（２
７３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．５当量）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ，０．３３ｍｍ
ｏｌ，２５ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３．２ｍＬ，０．１Ｍ）
を室温において加えた。その反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、酢
酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。その混合物を水で１回およびブラインで１回洗浄した
。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を
、塩化メチレン中０～１０％のメタノールの溶離剤グラジエントを使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製することにより、５－（（５－（（３－ブロモ－２
－メチルベンジル）オキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得
た。
２０ｍＬのバイアルに、５－（（５－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）
－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）
、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２
－ジオキサボロラン）（３７７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，１．３５当量）、［１，１’－
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ，０
．１１ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、酢酸カリウム（２１５ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ，２．
０当量）および１，４－ジオキサン（１１．０ｍＬ，０．１Ｍ）を室温において加えた。
その容器を密封し、その混合物に窒素を５分間散布した後、３時間、９０℃に加熱した。
次いで、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、バイアルの内
容物をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗５－（（２－ホルミル－５－（（
２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２
－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルをさらに精製せずに
使用した。
２０ｍＬのバイアルに、粗５－（（２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ
）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、５－（（５－（（３－ブロモ－２－メチルベ
ンジル）オキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４６０ｍｇ，
１．１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）（（８１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（３
０４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１．０ｍ
Ｌ，０．１Ｍ）および水（１．１ｍＬ）を室温において加えた。その容器を密封し、その
混合物に窒素を５分間散布した後、１時間、９０℃に加熱した。次いで、その反応混合物
を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、バイアルの内容物をセライトで濾過し
た。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で１回、次いで、ブラインで洗浄した。
次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、
塩化メチレン中０～１０％のメタノールの溶離剤グラジエントを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製することにより、５，５’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（６－ホルミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン
））ジニコチノニトリルを得た。
２０ｍＬのバイアルに、５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－ホルミ
ル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（
４３２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，３．０
当量）および酢酸（４．０ｍＬ，０．１５Ｍ）を室温において加えた。その混合物に、臭
素（１．３ｍＬ，中１Ｍ，１．３ｍｍｏｌ，２．２当量）を滴下により添加した。１時間
後、赤色が消えるまで、１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物に、ｐＨ＝７
になるまで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。最後に、酢酸エチル（１０ｍＬ）およ
び水（１０ｍＬ）を加え、有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、真空下で濃縮した。５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブ
ロモ－６－ホルミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニ
コチノニトリルの粗残渣をさらに精製せずに使用した。
中間体２４：６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－ヒドロキシ
ニコチンアルデヒド）
Figure 2022116244000193
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ジメタノール
（９６９ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）
ニコチンアルデヒド（２．３７ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフ
ィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４２４．６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７９．２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（
５．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの密封チューブに投入した。その内容物をトルエ
ン（２８ｍＬ）に懸濁し、アルゴンを１５分間散布した。そのチューブを密封し、９０℃
に加熱した。３時間後、その溶液を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過した。そのセ
ライトパッドを塩化メチレンでしっかりリンスし、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製することにより、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（２
－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド）を固体として得た（２．３ｇ
８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8
.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 8.3, 0.8
Hz, 2H), 5.53 (s, 4H), 4.71 - 4.40 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.28 -
0.97 (m, 4H), 0.02 (s, 18H).
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ
）ニコチンアルデヒド）（２．３ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６９４
ｍｇ，８．４７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの酢酸に懸濁し、得られた懸濁液を５分間超音波処
理した。臭素（０．４４ｍＬ，８．４７ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）で希釈し、得られた
溶液を撹拌中のジアルデヒドに滴下により添加した。４０分後、その反応物を塩化メチレ
ン（１００ｍＬ）および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌
した後、有機層を分離し、水性物質を塩化メチレン（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、６，
６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス
（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（２－（トリメチルシリル）エ
トキシ）ニコチンアルデヒド）（２．５ｇ，８８％）を固体として得た。1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ 10.15 (s, 2H), 8.24 (s, 2H), 7.54 - 7.35 (
m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.55
(s, 4H), 4.65 - 4.39 (m, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.24 - 1.14 (m, 4H),
0.09 (s, 18H).
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（２－（トリメチルシリ
ル）エトキシ）ニコチンアルデヒド）（１．２５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびフッ化セ
シウム（０．９ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に
懸濁した。その懸濁液を１．５時間、６０℃に加熱した。その反応物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機物を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、０．９ｇ（９４．５％）の６，６’－
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－ヒドロキシニコチンアルデヒド）を粉
末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 2H), 9.98 (s, 2H
), 8.12 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.
6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.53 (s, 4H), 2.01 (s,
6H).
中間体２５：６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシニ
コチンアルデヒド）
Figure 2022116244000194
中間体２４について記載されたのと同じ臭素化手順を用いて、６，６’－（（（２，２
’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス
（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシニコチンアルデヒド）を６，６’－（（（
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン）
）ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド）から得た。
中間体２６：５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（４－ホルミルフ
ェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メト
キシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000195
１当量の５－クロロ－２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒドに続いて４－ヒドロキシ
ベンズアルデヒドを使用して、中間体１１および１２を合成するために使用した手順と同
様の手順に従って、表題化合物を調製した。
中間体２７：３，３’－ビス（（（５－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）
オキシ）メチル）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 2022116244000196
５ｍＬの２：１のＤＭＦと水との混合物中の、（２－メチル－３－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノール（３９
９ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３
１０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ）の混合物をＫ
２ＣＯ３（１７２ｍｇ，０．００２ｍｏｌ）で処理した。その混合物を８５℃で２時間加
熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減
圧下で蒸発させることにより、３，３’－ビス（ヒドロキシメチル）－２’－メチル－［
１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルを得た。
９ｍＬのトルエン中の、３，３’－ビス（ヒドロキシメチル）－２’－メチル－［１，
１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル（１５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、６－クロ
ロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（２２３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）
２（２５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル－Ｘ－Ｐｈｏｓ（１００ｍｇ，０．２
３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７７１ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を８５Ｃ
の撹拌条件下において１８時間加熱した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）によって精製することにより、表題中間体である３，３’－ビス（
（（５－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２’－メチル
－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルを得た。
中間体２８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（２－メトキシ－６－（（４－（２－メチル
－４’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジ
ヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）グリシネー
ト
Figure 2022116244000197
工程１．Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、４－ヨードフェノール（５
．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（４．４５ｍＬ，２９
．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７１ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム
（１．８９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１０９℃に加熱した。１５時間後、得
られた混合物を室温に冷却した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、有機層を水で
洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％の酢酸エチル）
によって精製することにより、１－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－ヨードベンゼ
ンを得た。
工程２．ジオキサン（８０ｍＬ）中の、３－ブロモ－２－メチルフェノール（８．１７
ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２
，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１．１ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）、酢酸
カリウム（１２．９ｇ，１３１ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６４０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌
混合物を１１０℃に加熱した。３時間後、１－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－ヨ
ードベンゼン、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，６８ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）および［１，
１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６４０
ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸
エチル（５００ｍＬ）を加えた。有機層を水とブラインとの混合物（１：１ｖ：ｖ，３０
０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル）によって精
製することにより、４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－オールを得た。
工程３．トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７９８ｍＬ，４．７４ｍｍｏｌ）
を、０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２
－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－オール（１．００ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）お
よびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混
合物にシリンジを介して加えた。３０分後、エタノール（０．５ｍＬ）を加えた。５分後
、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン中０～１０％の酢酸エチル）によって精製することにより、４’－（２，２－ジエ
トキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イルトリフルオロメタ
ンスルホネートを得た。
工程４．ジオキサン（８．０ｍＬ）中の、４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２
－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．
０６ｇ，２．３７０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチ
ル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７２２ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）
、酢酸カリウム（７４４ｍｇ，７．５９ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７３ｍｇ，０．２３７ｍｍｏ
ｌ）の撹拌混合物を９５℃に加熱した。１７時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セ
ライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン中０～１０％の酢酸エチル）によって精製することにより、２－（４’－（２，２－
ジエトキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，４，
５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを得た。
工程５．ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、２－（４’－（２，
２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７８５ｍｇ，１．８４ｍｍ
ｏｌ）、（Ｓ）－４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（４３２
ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，３．７ｍＬ，７ｍｍｏｌ）お
よびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－
１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（
ＩＩ）（７３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を２００℃に加熱した。１５時間
後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（６０
ｍＬ）で抽出した。有機層を水とブラインとの混合物（１：１ｖ：ｖ，５０ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）によって精製することにより、（Ｓ
）－４－（４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オールを得た。
工程６．トルエン（８．０ｍＬ）中の、（Ｓ）－４－（４’－（２，２－ジエトキシエ
トキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－インデン－１－オール（７９７ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－メトキ
シニコチンアルデヒド（４４２ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０８ｇ，
３．３２ｍｍｏｌ）および［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’
－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェ
ニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（７３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の撹
拌混合物を２００℃に加熱した。１５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライト
で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中
０～４０％の酢酸エチル）によって精製することにより、（Ｓ）－６－（（４－（４’－
（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メトキシニコチンアル
デヒドを得た。
工程７．Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を、
室温のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の、（Ｓ）－６－（（４－（４’
－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メトキシニコチンア
ルデヒド（２５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびグリシンｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（５
９１ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して加えた。２３分後、酢酸
（０．３ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２１ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）およ
びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４７ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を連続的に
加えた。１０分後、その反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のト
リフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（６－
（（４－（４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メト
キシピリジン－３－イル）メチル）グリシネートを得た。
中間体２９：５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’’－ニトロ－４
’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル
）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000198
工程１．１－メチルピロリジン－２－オン（７．０ｍＬ）中の、４－ブロモ－２－ニト
ロフェノール（１．００ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタ
ン（１．０４ｍＬ，６．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２７ｇ，９．１７ｍｍｏｌ
）およびヨウ化カリウム（１５２ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１００℃に
加熱した。１８時間後、得られた混合物を室温に冷却した。ジエチルエーテル（１５０ｍ
Ｌ）を加え、有機層を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中
０～１５％の酢酸エチル）によって精製することにより、４－ブロモ－１－（２，２－ジ
エトキシエトキシ）－２－ニトロベンゼンを得た。
工程２．ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－（
２，２－ジエトキシエトキシ）－２－ニトロベンゼン（１２３ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ
）、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１５０ｍｇ
，０．２４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．４９ｍＬ，１ｍｍｏｌ）お
よびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－
１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（
ＩＩ）（９．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を９１℃に加熱した。１４時間
後、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。有機層を水とブ
ラインとの混合物（１：１ｖ：ｖ，３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中
０～７０％の酢酸エチル）によって精製することにより、５－（（４－クロロ－５－（（
４’’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２，２’－ジメチル－３’’－ニトロ－［１
，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキ
シ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
工程３．濃塩酸（０．２５ｍＬ）を、室温のジオキサン（３．０ｍＬ）中の５－（（４
－クロロ－５－（（４’’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２，２’－ジメチル－３
’’－ニトロ－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２
－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１８１ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に加えた。６０分後、酢酸エチル（６０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５．０ｍＬ）を連続的に加えた。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、５－（（４－クロロ
－５－（（２，２’－ジメチル－３’’－ニトロ－４’’－（２－オキソエトキシ）－［
１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノ
キシ）メチル）ニコチノニトリルを得て、それをさらに精製せずに使用した。
中間体３０：５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－オキ
ソエトキシ）－３’’－（トリフルオロメチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000199
４－ブロモ－２－ニトロフェノールの代わりに４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル
）フェノールを使用して、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’’－
ニトロ－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］
－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルと同様の
様式で、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－オキソエト
キシ）－３’’－（トリフルオロメチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］
－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを合成し
た。
中間体３１：３－カルボキシ－３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－ア
ミニウム２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022116244000200
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、室温のテトラヒドロフ
ラン（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中のエチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ
カルボニル）アミノ）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシブタノエート（１．４４ｇ
，５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して加えた。２０分後、ジエチルエーテ
ル（１４０ｍＬ）を加え、有機層を０．５Ｍ塩化水素水溶液とブラインとの混合物（１：
２ｖ：ｖ，６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温において撹拌し
た。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。２．５時間後、その反応混合物を減圧下で濃
縮し、減圧下でのトルエン溶液の濃縮によって共沸乾燥することにより（３×２０ｍＬ）
、３－カルボキシ－３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－アミニウム２，
２，２－トリフルオロ酢酸塩を得た。
中間体３２：６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－ヒドロキシ
ニコチンアルデヒド）
Figure 2022116244000201
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ
）ニコチンアルデヒド）（１．８ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）および２－クロロ－１，３－ビ
ス（メトキシカルボニル）グアニジン（１．１９ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をクロロホルムと
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの１：１混合物（８０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中
４ＭのＨＣｌ（１．４６ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を、撹拌中の溶液に滴下により添加した
。３０分後、その反応物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、
カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、６，６’－（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（５－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒ
ド）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.16 (s, 2H), 8.07 (s
, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7
.6, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.60 - 4.53 (m, 4H), 2.08 (s, 6H),
1.22 - 1.16 (m, 4H), 0.07 (s, 18H).
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（２－（トリメチルシリ
ル）エトキシ）ニコチンアルデヒド）（０．９０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシ
ウム（０．７３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に懸濁
した。その懸濁液を１．５時間、６０℃に加熱した。その反応物を飽和塩化アンモニウム
水溶液、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機物を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス
（５－クロロ－２－ヒドロキシニコチンアルデヒド）を得た。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 12.48 (s, 2H), 10.00 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.52 (dd, J =
7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.6,
1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 2.01 (s, 6H).
中間体３３：（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミド
Figure 2022116244000202
１，４－ジオキサン中４Ｎの塩化水素（７．４ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ）を、メタノー
ル中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－アミノ－２－ヒドロキシ－４－オキソブチル）カ
ルバメート（８１１ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えたところ、ガスが発生した。
１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンと共蒸発させ、残渣を高真空
に供することにより、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタンアミドを得た（４０２
ｍｇ，９１％）。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１６１２－１６１７に記載されている手順に
従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－アミノ－２－ヒドロキシ－４－オキソブチル）
カルバメートを調製した。
中間体３４：エチル（Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロプロパノエート塩酸塩
Figure 2022116244000203
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｎ，８．８ｍＬ，３５．３ｍｍｏｌ）を、
エタノール（８ｍＬ）中の（Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロプロパン酸塩酸塩（２５３
ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を
ジクロロメタン（１０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を高真空に供することにより、エチル
（Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロプロパノエート塩酸塩を得た（３１１ｍｇ，１０３％
）。
中間体３５：４，４’－（［４，４’－ビインドリン］－１，１’－ジカルボニル）ビ
ス（２－メトキシベンズアルデヒド）
Figure 2022116244000204
工程１：マイクロ波バイアルにおいて、４－ブロモインドール（１．０ｇ，５．１ｍｍ
ｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（９７．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５
２．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を、室温の８０．００ｍＬのジオキサンに溶解した。
バイアルをキャップし、アルゴンをパージした。このバイアルに、４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキソボロレート（２．２ｍＬ，１５．３０ｍｍｏｌ）および
トリメチルアミン（２．１ｍＬ，１５．３０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。混合物を
アルゴン下、９５℃で３時間撹拌した。バイアルを加熱から取り出し、室温に冷却した。
このマイクロ波バイアルに、４－ブロモインドール（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
２（ｄｂａ）３（５２．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム水和物（３．５
ｇ，１５．２０ｍｍｏｌ）および８．００ｍＬの水を室温において加えた。バイアルをキ
ャップし、アルゴンをパージした。混合物を９５℃で一晩撹拌した。バイアルを加熱から
取り出し、粗製物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。次いで、有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物をシ
リカカラムに乾式充填し、２０％～６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより、
４，４’－ビインドールを得た。
工程２：丸底フラスコにおいて、４，４’－ビインドール（１．０ｇ，４．３１ｍｍｏ
ｌ）を室温の３０．００ｍＬの酢酸に溶解した。この溶液に、８１１．００ｍｇのシアノ
水素化ホウ素ナトリウムを小分けにして、２０分間にわたって室温において加えた。その
混合物を室温で４時間撹拌した。粗製物を２．０Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、有機層を酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去
し、粗製物をシリカゲルカラムに乾式充填し、８０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出することにより、４，４’－ビインドリンを得た。
工程３：丸底フラスコにおいて、４－ホルミル－３－メトキシ安息香酸（９７．００ｍ
ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を室温の３．００のＴＨＦに溶解した。溶液を０℃に冷却し、塩
化オキサリル（０．１０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した後、１滴のＤＭ
Ｆを添加した。ガスの発生が観察された。その混合物を室温に加温し、４５分間撹拌した
。揮発性物質を減圧下で除去し、粗材料を３．００のＴＨＦに再溶解した。別個のバイア
ルにおいて、４，４’－ビインドリン（５１．００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を室温の２
．００ｍＬのＴＨＦに溶解した。その４，４’－ビインドリン溶液を室温において上記粗
材料に加えた後、トリメチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。
その混合物を室温で９０分間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、有
機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を減圧下
で除去した。粗製物をシリカゲルカラムに乾式充填し、２０～１００％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出することにより、４，４’－（［４，４’－ビインドリン］－１，１’－ジカ
ルボニル）ビス（２－メトキシベンズアルデヒド）を得た。
中間体３６：４，４’－（［４，４’－ビインドリン］－１，１’－ジカルボニル）ジ
ベンズアルデヒド
Figure 2022116244000205
４－ホルミル－３－メトキシ安息香酸の代わりに４－ホルミル安息香酸を用いて、中間
体３５に対して示されたのと同様の形式で、４，４’－（［４，４’－ビインドリン］－
１，１’－ジカルボニル）ジベンズアルデヒドを得た。
中間体３７：４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－（トリフルオロメチル）
ベンズアルデヒド）
Figure 2022116244000206
４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、中間体
１１と同様に、４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－（トリフルオロメチル）
ベンズアルデヒド）を調製した。
中間体３８：５，５’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－ホルミル－３，１－フ
ェニレン））ジニコチノニトリル
Figure 2022116244000207
２０ｍＬのバイアルに、４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５
，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３
２２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，１．３５当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１０ｍｏ
ｌ％）、酢酸カリウム（１８４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，２．０当量）および１，４－ジ
オキサン（９．４ｍＬ，０．１Ｍ）を室温において加えた。その容器を密封し、その混合
物に窒素を５分間散布した後、３時間、９０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室
温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、バイアルの内容物をセライトで濾過した。
濾液を真空下で濃縮し、粗２－ヒドロキシ－４－（（２－メチル－３－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）ベンズ
アルデヒドをさらに精製せずに使用した。
２０ｍＬのバイアルに、粗２－ヒドロキシ－４－（（２－メチル－３－（４，４，５，
５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）ベン
ズアルデヒド、４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．０当量）、［１，１’－ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ，０．０９ｍ
ｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（２６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，２．０当量）
、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．４ｍＬ，０．１Ｍ）および水（０．９ｍＬ）を室
温において加えた。その容器を密封し、その混合物に窒素を５分間散布した後、１時間、
９０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を
加え、バイアルの内容物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し
、水で１回およびブラインで１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩化メチレン中０～１０％のメタノールの溶
離剤グラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すること
により、４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－ヒドロキシベンズアルデヒド）
を得た。
２０ｍＬのバイアルに、４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－ヒドロキシベ
ンズアルデヒド）（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５．２ｍＬ，
０．１Ｍ）を窒素雰囲気下、室温において加えた。その容器を０℃に冷却し、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（０．１９ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ，２．２当量）を滴下によ
り添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温にゆっくり加温した。２時
間後、その反応混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、バイアルの内容物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で１回、水で１回およびブラインで１回洗浄した。次いで、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩化メチレン
中０～１０％のメタノールの溶離剤グラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製することにより、（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－ホルミル－
３，１－フェニレン）ビス（トリフルオロメタンスルホネート）を得た。
２０ｍＬのバイアルに、（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－ホルミル－３，１－フェ
ニレン）ビス（トリフルオロメタンスルホネート）（２７９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ニコ
チノニトリル（１８８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，２．４当量）、［１，１’－ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ，０．０３ｍｍ
ｏｌ，１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（１１３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，２．０当量）、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ，０．１Ｍ）および水（０．４ｍＬ）を室温
において加えた。その容器を密封し、その混合物に窒素を５分間散布した後、１時間、９
０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加
え、バイアルの内容物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、
水で１回およびブラインで１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩化メチレン中０～１０％のメタノールの溶離
剤グラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することに
より、５，５’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－ホルミル－３，１－フェニレン
））ジニコチノニトリルを得た。
中間体３９：５，５’－（（（（［４，４’－ビインドリン］－１，１’－ジカルボニ
ル）ビス（６－ホルミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））
ジニコチノニトリル
Figure 2022116244000208
２０ｍＬのバイアルに、４，４’－ビインドリン（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、４
－ホルミル－３－ヒドロキシ安息香酸（８７２ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ，２．５当量）、
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ，５．０当量）
およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２１．０ｍＬ，０．１Ｍ）を室温において加えた
。その容器に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾ
ロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．７６ｇ，
４．６ｍｍｏｌ，２．２当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、次いで
、水で１回、ブラインで１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩化メチレン中０～１０％のメタノールの溶離剤
グラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することによ
り、４，４’－（［４，４’－ビインドリン］－１，１’－ジカルボニル）ビス（２－ヒ
ドロキシベンズアルデヒド）を得た。
２０ｍＬのバイアルに、４，４’－（［４，４’－ビインドリン］－１，１’－ジカル
ボニル）ビス（２－ヒドロキシベンズアルデヒド）（４９２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、
５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（３０９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，２．２当量）、
炭酸カリウム（３８１ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，３．０当量）、ヨウ化ナトリウム（３５ｍ
ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，２５ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．２ｍ
Ｌ，０．１Ｍ）を室温において加えた。その反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、室
温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、その混合物を水で１回および
ブラインで１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空
下で濃縮した。粗材料を、塩化メチレン中０～１０％のメタノールの溶離剤グラジエント
を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、５，５’
－（（（（［４，４’－ビインドリン］－１，１’－ジカルボニル）ビス（６－ホルミル
－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを得
た。
中間体４０：４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（チアゾー
ル－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒド）
Figure 2022116244000209
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－
２－ヒドロキシベンズアルデヒド（７５０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル
）チアゾール（３７４ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸カリウム（３３６ｍｇ
，２．０ｍｍｏｌ，１．５当量）、ヨウ化ナトリウム（６２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，２
５ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３．０ｍＬ，０．１Ｍ）を室温に
おいて加えた。その反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル
（４０ｍＬ）で希釈した。その混合物を水で１回およびブラインで１回洗浄した。次いで
、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩化メ
チレン中０～１０％のメタノールの溶離剤グラジエントを使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製することにより、４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル
）オキシ）－２－（チアゾール－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
２０ｍＬのバイアルに、４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－（
チアゾール－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒド（４６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４
，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジ
オキサボロラン）（３７７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，１．３５当量）、［１，１’－ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ，０．１
１ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、酢酸カリウム（２１５ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ，２．０当
量）および１，４－ジオキサン（１１．０ｍＬ，０．１Ｍ）を室温において加えた。その
容器を密封し、その混合物に窒素を５分間散布した後、３時間、９０℃に加熱した。次い
で、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、バイアルの内容物
をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗４－（（２－メチル－３－（４，４，
５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）
－２－（チアゾール－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒドをさらに精製せずに使用した
。
２０ｍＬのバイアルに、粗４－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル
－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）－２－（チアゾール－
２－イルメトキシ）ベンズアルデヒド、４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキ
シ）－２－（チアゾール－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒド（４６０ｍｇ，１．１ｍ
ｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
（ＩＩ）（８１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（３０４ｍｇ，
２．２ｍｍｏｌ，２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１．０ｍＬ，０．１
Ｍ）および水（１．１ｍＬ）を室温において加えた。その容器を密封し、その混合物に窒
素を５分間散布した後、１時間、９０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温に冷
却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、バイアルの内容物をセライトで濾過した。濾液を
酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で１回、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩化メチレ
ン中０～１０％のメタノールの溶離剤グラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製することにより、５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（６－ホルミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコ
チノニトリルを得た。
２０ｍＬのバイアルに、４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（チアゾール
－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒド）（４１３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロ
ロスクシンイミド（２０４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，２．５当量）およびクロロホルム（６
．１ｍＬ，０．１Ｍ）をｒｔにおいて加えた。その混合物に、ジオキサン中４Ｍの塩酸を
１滴加えた。２時間後、色が消えるまで、１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。この混
合物に、ｐＨ＝７になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。最後に、酢酸エチル
（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。４，４’－（（（２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（５－クロロ－２－（チアゾール－２－イルメトキシ）ベンズアルデヒド）の粗残渣を
さらに精製せずに使用した。
中間体４１：２，２’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ホルミル－６－メトキシ
ニコチノニトリル）
Figure 2022116244000210
２０ｍＬのバイアルに、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコ
チンアルデヒド）（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１４
４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．２当量）および塩化メチレン（２．９ｍＬ，０．１Ｍ）
をｒｔにおいて加えた。その容器に、１滴のトリフルオロ酢酸を加えた。２時間後、その
混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩
化メチレン中０～１０％のメタノールの溶離剤グラジエントを使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製することにより、６，６’－（（（２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））
ビス（５－ヨード－２－メトキシニコチンアルデヒド）を得た。
２ドラムバイアルに、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ヨード－２－メ
トキシニコチンアルデヒド）（１６６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（５
９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，３．０当量）およびアセトニトリル（０．９ｍＬ，０．２５
Ｍ）を加えた。その混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。その混合物を酢
酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。２，２’－（（（２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ）
）ビス（５－ホルミル－６－メトキシニコチノニトリル）の濾液を真空下で濃縮し、さら
に精製せずに使用した。
中間体４２：６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシ－５－（メチル
スルホニル）ニコチンアルデヒド）
Figure 2022116244000211
２ドラムバイアルに、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ヨード－２－メ
トキシニコチンアルデヒド）（１６６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、メタ重亜硫酸カリウム
（１９６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，４．０当量）、ギ酸ナトリウム（６６ｍｇ，０．９７
ｍｍｏｌ，４．４当量）、臭化テトラブチルアンモニウム（１５６ｍｇ，０．４８ｍｍｏ
ｌ，２．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，１０ｍｏ
ｌ％）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）、１，
１０－フェナントロリン（１２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）およびＤＭＳＯ
（１．１ｍＬ，０．２Ｍ）を室温において加えた。その混合物に窒素を５分間散布し、一
晩撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０４１ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ，３．０当量）
を加え、その混合物を一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水で
１回、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮した。粗材料を、塩化メチレン中０～１０％のメタノールの溶離剤グ
ラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより
、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）
ニコチンアルデヒド）を得た。
中間体４３：（Ｓ）－５－（（（６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－３－ホルミルピ
リジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000212
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－インダン－１－オンの溶液
に、イミダゾールを加えた。その混合物を５分間撹拌し、氷浴内で冷却しながら、それに
塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを少しずつ加えた。その混合物を室温で１６時間撹
拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をクエン酸、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（Ｈｅｘ－ＥＡ）によって精製することにより、４－（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－
シラニルオキシ）－インダン－１－オンを得た（５４ｇ，１０１％収率）。1H NMR (40
0MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J= 7.5 Hz),
6.89 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 2.93 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.57 (t, 2H,
J= 5.7 Hz), 0.81 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
工程２：３０００ｍＬのｒｂｆに、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボ
ロリジン（８．３９７ｇ，３０．２９ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）およびボラン－
ジメチルスルフィド（１０５．３５ｍＬ，１１１１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。その反
応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）で希釈し、－２０℃に冷却
した。ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－
オン（５３．０ｇ，２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を－１０±５℃で維持しつつ、
３０分間にわたって滴下により添加した。その反応物を２時間撹拌した。反応物をＭｅＯ
Ｈ（５００ｍＬ）の滴下による添加によってクエンチした。冷却浴を除去し、反応物をｒ
ｔに加温し、次いで、ショートパス蒸留装置を用いて、約半分の体積の反応物を留去した
。次いで、残りのすべての溶媒を減圧下で蒸発させることにより、固体を得て、それを、
ＥＡ－Ｈｅｘで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することによ
り、所望の生成物（５８ｇ，１０９％収率）が油状物として得られ、それは、静置させる
と結晶化した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ－ＯＨ］＋＝２４７。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.13 (dt, J = 15.3, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7
.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H),
3.00 (ddd, J = 16.2, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.46
(dddd, J = 13.1, 8.3, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 1.92 (dddd, J = 13.6, 8.
6, 6.3, 5.2 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
工程３：トルエン（４０ｍＬ）中の、（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（６．０ｇ，２２．７ｍ
ｍｏｌ）および６－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデ
ヒド（１１．７ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間、Ｎ２を激しくバブリングする
ことによって、その溶液の脱気を行った。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０２ｇ，４．
５４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（３．８５ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシ
ウム（２９．５ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）を加え、バブリングをさらに５分間続けた。次い
で、その反応物をＮ２下、３５Ｃで４８時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、ＤＣＭで
希釈した。セライトで濾過し、シリカゲルカラムに直接充填し、Ｈｅｘ－ＤＣＭで溶出す
ることにより、（Ｓ）－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリ
ル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（９．５１ｇ，８６％収率）が軽質油状物として得ら
れ、それは、静置させると結晶化した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10
.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.10 (dt, J = 1
5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H),
6.50 - 6.41 (m, 2H), 5.68 - 5.53 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz,
1H), 3.07 (ddd, J = 16.3, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.3,
8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J = 13.9, 8.6, 7.1, 5.3 Hz, 1H), 2
.14 (dddd, J = 13.9, 8.7, 5.5, 4.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.32 -
1.19 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
工程４：（Ｓ）－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）
エトキシ）ニコチンアルデヒド（４．６９ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに
溶かし、－７８Ｃに冷却した。ＴＢＡＦ（９．６６ｍＬ，９．６６ｍｍｏｌ）を滴下によ
り添加し、その反応物を３０分間にわたって０Ｃに加温したところ、濃橙色の溶液が得ら
れた。ＡｃＯＨ（０．５５２ｍＬ，９，６５５ｍｍｏｌ）を滴下により添加したところ、
その色のほとんどが無くなった。次いで、反応物をＥｔＯＡｃおよびｐＨ５クエン酸緩衝
液で希釈した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、反応物を濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製することにより、（Ｓ）－６－（（４－ヒドロキシ－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エ
トキシ）ニコチンアルデヒド（２．７５ｇ，７７％収率）およびオフホワイトの固体を得
た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H),
8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.96
(m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 4.2
Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.66 - 4
.57 (m, 2H), 3.10 (ddd, J = 14.5, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J
= 15.8, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (dddd, J = 14.0, 8.6, 7.0, 5.4 Hz,
1H), 2.26 (dddd, J = 13.9, 8.7, 5.2, 4.2 Hz, 1H), 0.91 (s, 2H),
0.08 (s, 9H).
工程５：５５ｍＬのＤＣＭ中の（Ｓ）－６－（（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコ
チンアルデヒド（５．００ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（２．７６ｍＬ，３４
ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．７５ｍＬ，２
７ｍｍｏｌ）で処理し、－７８Ｃに冷却し、Ｔｆ２Ｏ（２．５０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）で
滴下処理した。１５分間撹拌し、次いで、ｒｔに加温した。１時間後、その反応物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカク
ロマトグラフィー（ｈｅｘ－ＤＣＭ）によって精製することにより、（Ｓ）－１－（（５
－ホルミル－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートを得た
（６．４２ｇ，９４％収率）。［Ｍ＋Ｈ］＝５０３．７。1H NMR (400 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 10.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8
.4, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J =
16.6, 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.72 (dddd, J = 13.7,
8.5, 7.1, 5.1 Hz, 1H), 2.29 (dddd, J = 13.8, 8.8, 6.1, 4.9 Hz, 1
H), 1.55 (s, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H). 19F NMR δ -
74.10.
工程６：５５ｍＬのジオキサン中の、（Ｓ）－６－（（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ
）ニコチンアルデヒド（６．４２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５
，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．８
９ｇ，１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ｄｐｐｆ（０．９３２ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびＫＯ
Ａｃ（３．７５ｇ，３８ｍｍｏｌ）の溶液を９０Ｃで一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。その濾液から得られた材料をＩＳＣＯ（ＤＣＭ
－ヘキサン）によって精製することにより、（Ｓ）－６－（（４－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イ
ンデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアル
デヒド（４．８９ｇ，７９％収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 10.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.78 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7
.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 6.33 (d
d, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 17.
2, 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 17.2, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.60
(dddd, J = 14.1, 8.6, 7.1, 5.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.34
(s, 12H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
工程７：６０ｍＬのジオキサン中の、（Ｓ）－６－（（４－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデ
ン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒ
ド（３．６０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモ－１－クロロベンゼン（６．０６
ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ｄｐｐｆ（４７１ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）およびＫ
２ＣＯ３（２．５８ｍｇ，１９ｍｍｏｌ）の溶液を１０ｍＬの水で処理し、２時間、９０
℃に加熱した。次いでその反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させた。その混合物をセライトで濾過し、濃縮することにより、粗油状物を得た。カラ
ムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ－ヘキサンで溶出）によって精製することによ
り、（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチ
ンアルデヒドを得た（３．０５ｇ，７５％収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-
d) δ 10.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66
(dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.
28 (m, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 1H
), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 15.6, 9.6 Hz, 1H), 2.90 -
2.74 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.21 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 1.34 - 1.18
(m, 2H), 0.07 (s, 9H).
工程８：６ｍＬのＤＣＭおよび３ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ
－２－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２
－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（１．２０ｇ，２．２０ｍ
ｍｏｌ）の溶液をＰａｌａｕ－Ｃｌ（５５７ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３
３．７μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物をｒｔで１６時間撹拌し、次い
で、ＤＣＭで希釈し、１０ｍＬの飽和チオスルフェートおよび２０ｍＬのＮａＨＣＯ３で
処理した。１０分間激しく撹拌した後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ－ヘキサンで溶出）によって
精製することにより、（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－２－（２－（トリメ
チルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒドを得た（７２６ｍｇ，５６％収率）。1H NM
R (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (dd
, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.58 (d, J = 22
.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.69
(m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
工程９：５ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－２－（２－
（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（３０３ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ
）の溶液をＣｓＦ（３１８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。
Ｋ２ＣＯ３（２１７ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）ニコチノニ
トリル塩酸塩（１４８ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）。３０分後、その反応物をＥｔＯＡｃ
と２．５％ＬｉＣｌとの間で分配した。有機層を２％ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＥｔＯＡｃ－ヘ
キサンで溶出）によって精製することにより、（Ｓ）－５－（（（６－（（４－（３－ブ
ロモ－２－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）
－５－クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（
中間体４３）を得た。Ｃ２８Ｈ１８ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．９９；実測値：５９３．７９。
中間体４４：６－ブロモ－１－ナフトアルデヒド
Figure 2022116244000213
工程１：ボランジメチルスルフィド（４当量）の２Ｍ溶液を、０℃のＴＨＦ（２．５ｍ
Ｌ）中の６－ブロモ－１－ナフトエ酸（２５０ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）のスラリーに
滴下により添加した。次いで、その反応容器を３５℃に１時間加温した。ＬＣ／ＭＳは、
出発物質が完全に消費されたことを示した。次いで、その反応容器を０℃に冷却し、ガス
の発生が観察されなくなるまで、メタノールを滴下により添加した。次いで、その反応物
を室温に加温し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、さらに精製せずに使用した。
工程２：前の工程からの（６－ブロモナフタレン－１－イル）メタノールを塩化メチレ
ンに溶かした。室温において、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．２当量）を一気に
加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が完全に消費され
たことを示した。その反応物を真空中で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、６－ブロモ－１－ナフトアルデヒ
ドを得た。
中間体４５：５－（（４－クロロ－５－（（２’－クロロ－４’’－（（ジメチルアミ
ノ）メチル）－６’－フルオロ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル
］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000214
工程１．１，４－ジオキサン中の、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン塩酸
塩（１．００ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロベンゼン
（１．０６ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，８．４ｍＬ，１
６．８ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－
トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニ
ル）］パラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１００℃に加
熱した。５０分後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中
０～２０％のメタノール）によって精製することにより、１－（２’－クロロ－４’－フ
ルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンを得た
。
工程２．２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムク
ロリド錯体溶液（テトラヒドロフランおよびトルエン中の１．０Ｍ，６．４６ｍＬ，６．
５ｍｍｏｌ）を、室温のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中の１－（２’－クロロ－４
’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
（７７５ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して加えた。２時間後、得
られた混合物を０℃に冷却し、ヨウ素（１．１２ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を固体として窒
素雰囲気下において加えた。２０分後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，５ｍＬ）
を加え、得られた二相性混合物を、激しく撹拌しながら室温に加温した。ジエチルエーテ
ル（２００ｍＬ）を加え、有機層を、水と飽和炭酸ナトリウム水溶液との混合物（１０：
１ｖ：ｖ，１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１５％のメタノール）によって精製すること
により、１－（２’－クロロ－４’－フルオロ－３’－ヨード－［１，１’－ビフェニル
］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンを得た。
工程３．１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の、５－（（４－クロロ－２－ホルミル
－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２９２
ｍｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）、１－（２’－クロロ－４’－フルオロ－３’－ヨード－［
１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２００ｍｇ，０
．５１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）
およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル
－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム
（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を加熱ブロックにおいて１０５
℃に加熱した。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン中０～２０％のメタノール）によって精製することにより、５－（（４－クロロ－５
－（（２’－クロロ－４’’－（（ジメチルアミノ）メチル）－６’－フルオロ－２－メ
チル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミ
ルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
中間体４６：５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（キヌクリ
ジン－３－イルオキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メト
キシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000215
工程１．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４６４ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を、室温
のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の、キヌクリジン－３－オール（１１７ｍｇ，０
．９１８ｍｍｏｌ）、４－ブロモフェノール（４７６ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）およびト
リフェニルホスフィン（６５０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介し
て加えた。５分後、得られた混合物を加熱ブロックにおいて５０Ｃに加熱した。２時間後
、得られた混合物を室温に冷却し、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルから、ジクロロメタン中０～２０％のメタノ
ールを経て、ジクロロメタン中３％のトリエチルアミンおよび２０％のメタノール）によ
って精製することにより、３－（４－ブロモフェノキシ）キヌクリジンを得た。
工程２．１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、５－（（４－クロロ－５－（（２，
２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェ
ノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロ
モフェノキシ）キヌクリジン（２８ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液
（２．０Ｍ，２００μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホス
フィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－
アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）
の撹拌混合物を加熱ブロックにおいて１０５℃に加熱した。６０分後、得られた混合物を
室温に冷却した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、
有機層を水と飽和炭酸ナトリウム水溶液との混合物（１０：１ｖ：ｖ，２×３０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、５－（（
４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（キヌクリジン－３－イルオキシ）
－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフ
ェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
中間体４７：５－クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－（（２－ヒド
ロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－
イル）メトキシ）－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）
ニコチンアルデヒド２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2022116244000216
工程１．１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の、（２－クロロ
－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フ
ェニル）メタノール（２２．４ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ－２－クロロ
ベンゼン（３３．８ｇ，１２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７．６ｇ，２００ｍｍｏｌ
）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（１．８３ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を加熱ブロックにおいて１１５℃
に加熱した。９０分後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。酢酸エチ
ル（５００ｍＬ）を加え、有機層を水とブラインとの混合物（１：１ｖ：ｖ，３００ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル
）によって精製することにより、（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メタノールを得た。
工程２．水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ鉱油分散物，１．７０ｇ，４２．４ｍｍｏｌ
）を固体として、０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の（３’－ブロ
モ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（１１．７
ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下において加えた。４５分後、６－クロ
ロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（９．１１ｇ，３５
．３ｍｍｏｌ）を固体として窒素雰囲気下において加えた。１３．５時間後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル
（２６７ｍＬ）、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１３３ｍ
Ｌ）を加え、有機層を水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中０～２０％の酢酸エチル）によって精製することにより、６－（（３’－
ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－
（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒドを得た。
工程３．塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ，５．４６ｍＬ，２２ｍｍｏｌ
）を、室温のアセトニトリル（１００ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）中の、６－
（（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキ
シ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（１１．０ｇ，１
９．８ｍｍｏｌ）および２－クロロ－１，３－ビス（メトキシカルボニル）グアニジン（
４．５８ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して５分間にわたって加え
た。３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を
加え、水層をジクロロメタンで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％の酢酸エチル）によって精製するこ
とにより、６－（（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン
アルデヒドを得た。
工程４．フッ化セシウム（１．５５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を固体として、室温のＮ，
Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６－（（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ
－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（２－（トリメ
チルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（１．５０ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に窒素雰囲気下において加え、得られた混合物を加熱ブロックにおいて７０℃に加熱し
た。４５分後、３－（クロロメチル）－５－（メチルスルホニル）ピリジン（５７７ｍｇ
，２．８１ｍｍｏｌ）を固体として窒素雰囲気下において加えた。７５分後、得られた混
合物を室温に冷却した。酢酸エチル（８３ｍＬ）およびジエチルエーテル（１６７ｍＬ）
を加え、有機層を水で洗浄し（２×２５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって精製することにより、６－（（３’
－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５
－クロロ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ニコチン
アルデヒドを得た。
工程５．１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の、６－（（３’－ブロモ－２，２’－ジク
ロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－（
メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ニコチンアルデヒド（５００ｍｇ，
０．７６１ｍｍｏｌ）、２－（トリメチルシリル）エチル（２－ヒドロキシエチル）（２
－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）
フェノキシ）エチル）カルバメート（４１２ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）、飽和炭酸ナト
リウム水溶液（２．０Ｍ，１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ，０．０７６ｍ
ｍｏｌ）の撹拌混合物を加熱ブロックにおいて１０５℃に加熱した。５時間後、得られた
混合物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０
％の酢酸エチル）によって精製することにより、２－（トリメチルシリル）エチル（２－
（（２’，２’’－ジクロロ－３’’－（（（３－クロロ－５－ホルミル－６－（（５－
（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メ
チル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２
－ヒドロキシエチル）カルバメートを得た。
工程６．トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を、室温のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中
の２－（トリメチルシリル）エチル（２－（（２’，２’’－ジクロロ－３’’－（（（
３－クロロ－５－ホルミル－６－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メ
トキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェ
ニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１００ｍ
ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して加えた。８０分後、得られた混
合物を減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でのトルエン溶液の濃縮によって共沸乾燥するこ
とにより（２×３ｍＬ）、５－クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－（
（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）
メトキシ）ニコチンアルデヒド２，２，２－トリフルオロアセテートを得た。
中間体４８：５－クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－（（２－ヒド
ロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－
イル）メトキシ）－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）
ニコチンアルデヒド２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2022116244000217
工程１．トルエン（５０ｍＬ）中の、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
－１－オン（１０．０ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スル
フィンアミド（６．３２ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（１４．９
ｍＬ，７１．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を加熱ブロックにおいて９５℃に加熱した。１５
時間後、得られた混合物を室温に冷却し、激しく撹拌したブライン（５０ｍＬ）に注ぎ込
んだ。得られた混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルと酢酸エチル
との混合物（１：１ｖ：ｖ，１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカのショートプラグで濾過した。濾過ケー
クをジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物（１：１ｖ：ｖ，１００ｍＬ）で抽出し、
合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を減圧下でのトルエン溶液の濃縮によって共沸乾
燥した（２×５０ｍＬ）。残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、室温において撹拌した
。５分後、得られた混合物を－７８℃に冷却した。１０分後、トリメチルアルミニウム溶
液（トルエン中２．０Ｍ，１３．４ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。
別個の反応容器において、テトラビニルスタンナン（２．６７ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）
を、０℃のトルエン（１００ｍＬ）中のメチルリチウム溶液（ジエチルエーテル中１．６
Ｍ，３３．６ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して加えた。１５分後、
得られた混合物を－７８℃に冷却した。１５分後、第１の反応からの乾燥残渣とトルエン
中のトリメチルアルミニウムとの混合物を、カニューレを介して１０分間にわたって加え
た。７８分後、得られた混合物を０℃に加温した。１００分後、臭化ビニルマグネシウム
溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，４８．８ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介
して加えた。２時間後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を５分間にわたって加え、得られた混
合物を、激しく撹拌しながら室温に加温し、セライトで濾過した。濾過ケークを酢酸エチ
ル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって精製す
ることにより、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－ビニル－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。
工程２．－７８℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の（
Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－ビニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１
－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６６７ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、オゾンを９分間バブリングしたところ、その時点において、持続的に青
色をした混合物が得られた。得られた混合物に窒素ガスを１１分間バブリングしたところ
、その時点までに、青色が消えた。水素化ホウ素ナトリウム（４４２ｍｇ，１１．７ｍｍ
ｏｌ）を固体として窒素雰囲気下において加えた。１５分後、得られた混合物を１５分間
にわたって室温に加温した。３０分後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，５ｍＬ）
を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和塩化
アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）によって
精製することにより、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－５－ブロモ－１－（ヒドロキシメチル）－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィン
アミドを得た。
工程３．塩化水素溶液（２－プロパノール中５．０Ｍ，２．９６ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）
を、０℃の１，４－ジオキサン（５．３ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－５－ブロモ－
１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチ
ルプロパン－２－スルフィンアミド（５１２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリ
ンジを介して加え、得られた混合物を室温に加温した。３０分後、得られた混合物を減圧
下で濃縮した。残渣を減圧下でのトルエン溶液の濃縮によって共沸乾燥することにより（
２×７ｍＬ）、（Ｒ）－（１－アミノ－５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
－１－イル）メタノール塩酸塩を得た。
工程４．トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６１ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を
固体として、室温のジクロロメタン（３．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３．６ｍ
Ｌ）中の、（Ｒ）－（１－アミノ－５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１
－イル）メタノール塩酸塩（２００ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶
液（３７％ｗ／ｗ、２６７μＬ，３．５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４１ｍｇ，
１．４４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に加えた。３０分後、得られた混合物を濾過
し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ｈｐｌｃ（アセトニトリル中０．１％のトリフル
オロ酢酸／水）によって精製することにより、（Ｒ）－（５－ブロモ－１－（ジメチルア
ミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メタノール２，２，２－トリフ
ルオロアセテートを得た。
工程５．１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、５－（（４－クロロ－５－（（２，
２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェ
ノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（５－
ブロモ－１－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メタ
ノール２，２，２－トリフルオロアセテート（３２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、飽和炭
酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，１６４μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）およびクロロ（２－ジ
シクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニ
ル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ，０
．００２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を加熱ブロックにおいて１０５℃に加熱した。６０分後
、得られた混合物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン中０～２０％のメタノール）によって精製することにより、（Ｒ）－５－（（（５
－クロロ－６－（（３’－（１－（ジメチルアミノ）－１－（ヒドロキシメチル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニ
コチノニトリルを得た。
中間体４９：２，２’－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）
Figure 2022116244000218
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、３－ブロモ－２－メチルフェノール（５ｇ，２６．７
ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（８．１ｇ ３２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（
３．３ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．９ｇ，７０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴンを
１５分間散布した。その反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で５時間加熱した。その
反応物を周囲温度に冷却した後、２０ｍＬのジオキサン中の３－ブロモ－２－メチルフェ
ノール（５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）および２５ｍＬのＨ２Ｏ中のＫ２ＣＯ３（７．４ｇ，
５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物をさらに１６時間、９０℃で加熱した。その
反応物を周囲温度に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの混合物に注ぎ込んだ
。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２カラム
クロマトグラフィー（ＩＳＣＯゴールド，１２０ｇカラム；０～６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘ）によって精製することにより、４．４ｇ（７７％）の２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジオールを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J =
8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H),
1.76 (s, 3H).
氷水浴において冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジオール（８２４ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた
後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５８ｍＬ，９．６１ｍｍｏｌ）を滴下に
より添加した。その反応混合物をその氷水浴内で維持して、２時間にわたって室温に加温
させた。その反応混合物を、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えることによってクエ
ンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ
２カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯゴールド，４０ｇカラム；０～１００％ＥｔＯＡ
ｃ／Ｈｅｘ）によって精製することにより、１．６ｇ（８７％）の２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）
を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.16
(dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイルビス（トリフルオ
ロメタンスルホネート）（１．６ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２．１２ｇ，
８．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９８４ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２（５５３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３２．０ｍＬ）に懸濁し、ア
ルゴンを１０分間散布した。その反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。その混合物を
周囲温度に冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした
。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２カラム
クロマトグラフィー（ＩＳＣＯゴールド，４０ｇカラム；０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘ）によって精製することにより、２，２’－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (dd, J =
7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6,
1.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
中間体５０：６，６’－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド）
Figure 2022116244000219
２，２’－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビ
ス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）（２００ｍｇ，０
．４６ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（２０５ｍｇ，１．２
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（
２５４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をバイアルに投入し、ジオキサン（１０ｍＬ）および水
（１ｍＬ）に懸濁した。その混合物にアルゴンを５分間散布し、テフロン（登録商標）コ
ーティングされたキャップで密封した。その混合物を９０℃で８時間撹拌した。室温に冷
却した後、その反応物を酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すること
により、６，６’－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド）を得た。
中間体５１：（Ｒ）－１－（（２’，２’’－ジメチル－３’’－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’：３’，１’’
－テルフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オール
Figure 2022116244000220
（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（２ｇ，１３．３４ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ
－２－メチルベンゼン（６．６７ｇ，２６．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（０．５５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７ｇ，２６．７
ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬの水に懸濁した。その混合物にアルゴ
ンを１０分間散布し、加熱ブロックにおいて４時間、９０℃に加熱した。室温に冷却した
後、その反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘで溶出）に
よって精製することにより、２．４６ｇ（６７％）の３’－ブロモ－２’－メチル－［１
，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。
３’－ブロモ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（１．
４ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４２ｇ，５．６ｍｍｏｌ
）、ＫＯＡｃ（１．５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）
を１０ｍＬのジオキサンに懸濁し、その混合物にアルゴンを５分間バブリングした。その
反応物を３時間、９０℃に加熱し、その後、その反応物を室温に冷却し、１００ｍＬのＥ
ｔＯＡｃで希釈した。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、１．３２ｇ（８０．５％）の２
’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－
２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。
２’－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（１ｇ，３．１ｍｍｏ
ｌ）、１，３－ジブロモ－２－メチルベンゼン（１．５７ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（１．３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの水に懸濁した。そ
の混合物にアルゴンを１０分間散布し、加熱ブロックにおいて４時間、９０℃に加熱した
。室温に冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－
Ｈｅｘで溶出）によって精製することにより、０．７２ｇ（６３％）の３’’－ブロモ－
２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルバルデ
ヒドを得た。
３’’－ブロモ－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル
］－４－カルバルデヒド（０．７２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロ
ン（０．５５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．５８ｇ，５．９ｍｍｏｌ）および［
１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（
０．１６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジオキサンに懸濁し、その混合物にアルゴンを
５分間バブリングした。その反応物を３時間、９０℃に加熱し、その後、その反応物を室
温に冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。その反応混合物をセライトパッドで濾
過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、６
００ｍｇ（７４％）の２’，２’’－ジメチル－３’’－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェ
ニル］－４－カルバルデヒドを得た。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２’，２’’－ジメチル－３’’－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’：３’，１’’－テル
フェニル］－４－カルバルデヒド（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍ
Ｌ）中の（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（８０ｍｇ，１．５当量）の溶液に加えた。得
られた溶液を室温で１時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１９２．７５ｍｇ，０．９
１ｍｍｏｌ）を一度に加え、さらに３時間撹拌した。その反応物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ
ＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ）によって精製することにより、（
Ｒ）－１－（（２’，２’’－ジメチル－３’’－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］
－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オールを得た。
中間体５２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022116244000221
ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０１０），ＷＯ２０１０／１３２６０１における手順
に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを合成した。
中間体５３：４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－５－クロロ－２
－ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2022116244000222
メチル－４－メチルサリチレート（６３００ｍｇ，３７．９１ｍｍｏｌ）およびｎ－ク
ロロスクシンイミド（５５６８．６１ｍｇ，４１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０
０ｍＬ）中で撹拌し、４２℃に一晩加熱した。反応物をＥｔＡｃで希釈し、チオ硫酸ナト
リウム水溶液でクエンチした。反応物をＥｔＡｃで抽出し（３×）、チオスルフェート、
水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
粗材料を、Ｈｅｘ／ＤＣＭを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製することにより、６３００ｍｇ（６６．３％）のメチル５－クロロ－２－ヒドロキシ
－４－メチルベンゾエートを得た。
メチル５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾエート（６３００ｍｇ，３１．
４ｍｍｏｌ）をピリジン（２５０ｍＬ）に溶かし、これに無水酢酸（５．９４ｍＬ，６２
．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。
翌日、溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭと同時蒸発させ（２×）、次いで、高真空下に置
いた。粗材料を、ヘキサン／ＥｔＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製することにより、７．４ｇ（９７％）のメチル２－アセトキシ－５－クロ
ロ－４－メチルベンゾエートを得た。
メチル２－アセトキシ－５－クロロ－４－メチルベンゾエート（８３００ｍｇ，３４．
２ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（５７８３．５７ｍｇ，３２．４９ｍｍｏ
ｌ）に、ＣＣｌ４（４００ｍＬ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、過酸
化ベンゾイル（１３４．７６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩、８２℃に
加熱した。翌日、反応溶媒を減圧下で除去し、粗材料を、Ｈｅｘ／ＤＣＭを溶離剤として
用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、８ｇ（５８．２％）
のメチル２－アセトキシ－４－（ブロモメチル）－５－クロロベンゾエートを得た。
メチル２－アセトキシ－４－（ブロモメチル）－５－クロロベンゾエート（６５００ｍ
ｇ，２０．２１ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチルフェノール（７５６１．６９ｍｇ，
４０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６０６０．０８ｍｇ，４０．４３ｍｍｏｌ）
および炭酸セシウム（１９７５８．８２ｍｇ，６０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍ
Ｌ）中で撹拌し、アルゴン雰囲気下において５０℃に加熱した。６０分後、出発物質が消
費された。反応物を氷水上で冷却し、これに２－（トリメチルシリル）エトキシメチルク
ロリド（８．９４ｍＬ，５０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間または中間体が消
費されるまで加温した。
反応物をＥｔＡｃおよびＬｉＣｌ（ａｑ）で希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出し、ＬｉＣｌ
、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した
。粗材料を、ヘキサン／ＥｔＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製す
ることにより、１２．７ｇ（８５．２％）のメチル４－（（３－ブロモ－２－メチルフェ
ノキシ）メチル）－５－クロロ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ
）ベンゾエートを得た。
メチル４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－５－クロロ－２－（（
２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンゾエート（１２．５ｇ，１６．９６
ｍｍｏｌ）を、室温の３００ｍＬのＴＨＦに溶かし、アルゴンをパージした。これに水素
化アルミニウムリチウム（９５％）（１．０９ｇ，２７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。出発
物質が消費されたら、その反応物に硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）をゆっくり加え、
一晩撹拌した。翌日、固体を濾別し、母液を減圧下で蒸発乾固させた。粗材料を、ヘキサ
ン／ＥｔＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、６．
２ｇ（７４．９％）の（４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－５－ク
ロロ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）メタノールを
得た。
（４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－５－クロロ－２－（（２－
（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）メタノール（６．２ｇ，１２．７
１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温のＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かした。これにデス・マ
ーチン・ペルヨージナン（６．４７ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩
撹拌した。完了したら、反応物をチオ硫酸ナトリウム（ａｑ）とともに３０分間撹拌し、
次いで、ＤＣＭで抽出し（３×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた
。粗材料を、Ｈｅｘ／ＤＣＭを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製することにより、４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－５－ク
ロロ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドを得た
。
４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－５－クロロ－２－（（２－（
トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（５５００ｍｇ，１１．３２
ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウムエーテラート（５８４６．３６ｍｇ，２２．６４ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、室温で１時間または出発物質が消費されるまで撹拌
した。その反応物に塩化アンモニウム（水溶液）、ＤＣＭで抽出し（３×））、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗材料をＤＣＭに溶かし、固体を超音波処
理し、濾別することにより、生成物を得た。母液を、Ｈｅｘ／ＤＣＭを溶離剤として用い
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、４－（（３－ブロモ－２
－メチルフェノキシ）メチル）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。
中間体５４：５－（（４－クロロ－５－（（（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シ
アノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）メチル）－２－ホルミルフェ
ノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000223
４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－５－クロロ－２－ヒドロキシ
ベンズアルデヒド（５２０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、５－（クロロメチル）ニコチノニ
トリル塩酸塩（４１４．６４ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６５７．５
６ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１２．５５ｍｇ，８．７７ｍｍｏｌ）
およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を、スターバーが備え付けられた丸底
フラスコに入れ、１２時間、６５℃に加熱した。この時点において、反応物を室温に冷却
し、ＥｔＡｃ／ＬｉＣｌ水溶液で希釈した。有機相をＥｔＡｃで３回抽出し、ＬｉＣｌ水
溶液で３回、水で１回、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾
過し、有機物を減圧下で蒸発させることにより、粗残渣を得た。粗材料を、ヘキサン／Ｅ
ｔＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより
、２６０ｍｇ（３７．７％）の５－（（５－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メ
チル）－４－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
５－（（５－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－４－クロロ－２－ホ
ルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、５－（
（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル
）ニコチノニトリル、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．８５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）お
よび炭酸カリウム（４３．９５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、スターバーが備え付けられ
たマイクロ波バイアルに入れ、これにＤＭＦ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を加え、次いで、
反応容器を密封し、９０℃で４５分間マイクロ波加熱した。
反応物をＥｔＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＡｃで抽出した（３×）。次いで、有機物を
塩化リチウム、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し
、有機物を減圧下で蒸発させることにより、粗残渣を得た。
粗材料を、ＤＣＭ／ＥｔＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製することにより、５－（（４－クロロ－５－（（（３’－（（２－クロロ－５－
（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）メチル）－２－ホ
ルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
中間体５５：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－４－ホルミル－５
－メトキシベンジル）オキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－
イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000224
４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－５－クロロ－２－ヒドロキシ
ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、これ
に炭酸カリウム（３８８．６４ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨードメタン（０
．２２ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を撹拌しながら３時間、４５℃に加
熱した。反応物を冷却し、次いで、ＥｔＡｃ／ＬｉＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＡｃで抽出
した（３×）。次いで、有機物を、塩化リチウム、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、有機物を減圧下で蒸発させることにより、粗残渣を
得た。
粗材料を、Ｈｅｘ／ＥｔＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製することにより、２１０ｍｇ（８０．８％）の４－（（３－ブロモ－２－メチル
フェノキシ）メチル）－５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒドを得た。［Ｍ＋１］
＝３７０．８
４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－５－クロロ－２－メトキシベ
ンズアルデヒド（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－
５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１３４．
７４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．１６ｍｇ，０．０３ｍ
ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９．７３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、スターバーが備
え付けられたマイクロ波バイアルに入れ、これにＤＭＦ（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え
、次いで、反応容器を密封し、９５℃で４５分間マイクロ波加熱した。
反応物をＥｔＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出した。次いで、有機物を、塩
化アンモニウムで１回、水で１回、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後、濾過し、有機物を減圧下で蒸発させることにより、粗残渣を得た。
粗材料を、ＤＣＭ／ＥｔＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製することにより、５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－４－ホ
ルミル－５－メトキシベンジル）オキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得
た。
中間体５６：５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（５－ホルミルピ
リジン－２－イル）メトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－
イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000225
３－ブロモ－２－メチルフェノール（０．３６ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を、アルゴン
下、室温のＤＭＦ（１５ｍＬ）中において撹拌し、これにＮａＨ（５５％，１４９．７８
ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。この時点において、メチ
ル６－（ブロモメチル）ニコチネート（７２３．８８ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、
反応が完了するまで、反応物を撹拌した。反応物をＥｔＡｃおよびＬｉＣｌ（ａｑ）で希
釈し、ＥｔＡｃで抽出した（３×）。有機相をＬｉＣｌ（ａｑ）、水、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させることにより、９９０ｍｇのメチル
６－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）ニコチネートを粗製物として得た
。
メチル６－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）ニコチネート（９９０ｍ
ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、これに水素化アルミニウム
リチウム（１３４．１２ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。翌日、ＬＣＭ
Ｓは、出発物質が完全に消費されたことを示す。反応物をＥｔＡｃの撹拌溶液およびロッ
シェル塩の水溶液に注ぎ込み、３時間撹拌した。反応物をＥｔＡｃで３回抽出し、水およ
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し（ｒｉｌｔｅｒｅｄ）、蒸発乾
固させることにより、８５０ｍｇ（９３．７％）の（６－（（３－ブロモ－２－メチルフ
ェノキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メタノールを得た。［Ｍ＋１］＝３１０．１。
（６－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メタノ
ール（８５０ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ））を１００ｍＬのＤＣＭに溶解し、これにデス・
マーチン・ペルヨージナン（１２８６．８５ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にお
いて一晩撹拌した。反応を撹拌中のチオ硫酸ナトリウムで１５分間クエンチし、ＤＣＭで
希釈した。有機物をＤＣＭで抽出し（３×）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発乾固させた。
粗材料を、ヘキサン／ＥｔＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製することにより、８３０ｍｇ（９８．３％）の６－（（３－ブロモ－２－メチ
ルフェノキシ）メチル）ニコチンアルデヒドを得た。［Ｍ＋１］＝３０８．０。
５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ
）メチル）ニコチノニトリル（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、６－（（３－ブロモ－
２－メチルフェノキシ）メチル）ニコチンアルデヒド（１２９．８３ｍｇ，０．４２ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．４７ｍｇ，０．０４８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ
３（７９．４５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（４
ｍＬ）を、スターバーが備え付けられたマイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波において
９５℃で３０分間加熱した。
反応物をＥｔＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＡｃで抽出した（３×）。次いで、有機物を
、塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、
濾過し、有機物を減圧下で蒸発させることにより、粗残渣を得た。
粗材料を、Ｈｅｘ／ＥｔＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製することにより、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（５－
ホルミルピリジン－２－イル）メトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。［Ｍ＋１］
＝６１８．０。
中間体５７：５－（（４－クロロ－５－（（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－オ
キソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）オキシ）メチ
ル）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000226
５－（（５－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）－４－クロロ－２－ホ
ルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ビス
（ピナコラト）ジボロン（３３１．０６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、（１，１’－ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（
６０．８４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５６．５８ｍｇ，２．６１ｍｍ
ｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を、スターバーが備え付けられた密封バイアルに入れ
、９５℃で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗材
料を、ヘキサン／ＥｔＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製することにより、２１０ｍｇ（４６．６％）の５－（（４－クロロ－２－ホルミル－
５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）フェノキシ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）メチル）フェノキ
シ）メチル）ニコチノニトリル（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４’－
（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－１，１’－ビフェニル（１０５．２８ｍ
ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．６８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ
）および炭酸セシウム（１５８．２６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、スターバーが備え付
けられたマイクロ波バイアルに入れ、これに１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、水（４ｍＬ
）を加え、次いで、反応容器を密封し、９５℃で４５分間マイクロ波加熱した。反応物を
ＥｔＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出した。次いで、有機物を、塩化アンモニ
ウム、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、有機物
を減圧下で蒸発させることにより、粗残渣を得た。粗材料を、ＤＣＭ／ＥｔＡｃを溶離剤
として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、１００ｍｇ（
６２．５％）の５－（（４－クロロ－５－（（（４’’－（２，２－ジエトキシエトキシ
）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）オキ
シ）メチル）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
５－（（４－クロロ－５－（（（４’’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２，２’
－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）オキシ）メチル）
－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ
）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、０．２ｍＬ（濃、水溶液）のＨＣｌに溶解し、室温
において１時間撹拌した。反応を飽和重炭酸アンモニウムでクエンチし、ＥｔＡｃで抽出
し（３×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させることにより、５－（（４－クロ
ロ－５－（（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３
’，１’’－テルフェニル］－３－イル）オキシ）メチル）－２－ホルミルフェノキシ）
メチル）ニコチノニトリルを得た。
一般的な還元的アミノ化手順：
手順Ａ－ＤＭＦ／ＴＥＡ；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化
アルデヒド（１当量）をＤＭＦに懸濁し（０．０２５Ｍ）、これに（３Ｓ）－４－アミ
ノ－３－ヒドロキシブタン酸（６当量）を加えた後、トリエチルアミン（６当量）を加え
、反応物を室温で９０分間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６
当量）を加え、その反応物をさらに４時間撹拌した。この時点において、溶液が透明にな
るまで、その反応物にＴＦＡをゆっくり滴下により添加した。反応物を２ｍＬの水で希釈
し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によっ
て精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た。
手順Ｂ－ＤＭＦ／ＮａＯＨ水溶液；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化
ＤＭＦ中のアルデヒド（１当量）の溶液（０．０１４Ｍ）を、１Ｎ ＮａＯＨ中の（Ｓ
）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の溶液（１０当量）に加えた。２時間後、トリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を加えた。３０分後、その反応が完了し
、ＴＦＡを加えた。固体を濾過によって除去し、ＭｅＯＨでリンスした。有機相を減圧下
で除去し、粗製物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）
によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た
。
手順Ｃ－ＤＭＦ／ＡｃＯＨ；ＮａＣＮＢＨ３＋ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミ
ノ化
室温のＤＭＦ／ＡｃＯＨの６：１混合物中の、アルデヒド（１当量）および（Ｓ）－３
－アミノブタン酸（１５当量）の撹拌混合物（０．０２Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（９当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を連続的に加
えた。１５分後、溶液が透明になるまで、トリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を
逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製するこ
とにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た。
手順Ｄ－ＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化
室温のＤＭＳＯ／ＡｃＯＨの５：１混合物中の、アルデヒド（１当量）および（１Ｒ，
２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸（１５当量）の撹拌混合物（０．０
０８Ｍ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を加えた。１時間後、溶
液が透明になるまで、ＴＦＡを加えた。得られた均一な混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニ
トリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物を
凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た。
手順Ｅ－ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；２－メチルピリジンボランによる還元的アミノ化
アルデヒドＡ（１当量）を、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの１０：１混合物に懸濁し（０．０１
Ｍ）、これに（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸（３当量）を室温において加え
た。混合物を、アルゴン下、室温で１時間撹拌した。この溶液に、２－メチルピリジンボ
ラン（３当量）を室温において加え、その反応物をさらに２時間撹拌した。この時点にお
いて、溶液が透明になるまで、その反応混合物にＴＦＡを滴下により添加した。反応物を
濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精
製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た。
手順Ｆ－ＤＭＦ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；２－メチルピリジンボランによる還元的アミノ
化
アルデヒド（１当量）をＤＭＦ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの６：３：１混合物に懸濁し（０
．０１Ｍ）、これに（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸（１０当量）を室温にお
いて加えた。混合物を、アルゴン下、室温で１時間撹拌した。この溶液に、２－メチルピ
リジンボラン（１０当量）を室温において加え、その反応物をさらに２時間撹拌した。こ
の時点において、溶液が透明になるまで、その反応混合物にＴＦＡを滴下により添加した
。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）
によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た
。
手順Ｇ－ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＫＯＨ；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨによる還元的アミノ化
ＤＣＭ中のアルデヒド（０．０５Ｍ）に、予め超音波処理した、ＥｔＯＨ中のＫＯＨ（
１０当量）および（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸（１０当量）の０．１
Ｍ溶液を加えた。その反応物をｒｔで１時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１０当
量）およびＡｃＯＨ（１０当量）を加えた。濁った反応物を１分間超音波処理し、ｒｔで
２時間撹拌した。その反応を、溶液が透明になるまで１Ｍ ＨＣｌを加えることによって
クエンチした。その溶液を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１：１：１）の
混合物で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）に
よって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た。
手順Ｈ－ＤＣＭ／ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨによる還元的アミノ化
ジアルデヒド６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニ
コチンアルデヒド）（５０ｍｇ，１当量）をバイアルに取り、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶
解した。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸（１２５ｍｇ，１
０当量）を、別のバイアルにおいて、ＤＭＦ（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，１
０当量）との混合物に溶解した。これらの２つの溶液を混合して合わせ、５分間超音波処
理し、室温において１時間撹拌した。十分に撹拌した混合物にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを一
度に加え、５分間超音波処理することにより、すべてを溶液の状態にし、一晩撹拌した。
その溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／（２：１，０．１％ＴＦＡ
を含む）の混合物で希釈し、固体を濾過によって除去し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル
中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物をビス－
ＴＦＡ塩として得た。
実施例１：（（６－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－１’－（（５－（（（カルボキシメチル）
アミノ）メチル）－３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２，２’
，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－イル）オキ
シ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）グリシン
Figure 2022116244000227
中間体６（６５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロ
キシブタン酸の代わりにグリシンを用いる方法Ｅを用いて処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ
（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製するこ
とにより、５－（２－（４－モルホリノフェニル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ
－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－
３－イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09
(s, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J =
6.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 6.59 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, 1H),
6.53 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09
(s, 4H), 3.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.84 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2
.95 - 2.85 (m, 2H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 2H).Ｃ３６Ｈ３７
ＣｌＮ４Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８８．２；実測
値：６８８．０。
実施例２：２，２’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒド
ロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビ
ス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（
アザンジイル））二酢酸（または２，２’－（（（６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２
，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’
－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸）
Figure 2022116244000228
（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりにグリシンを用いる一般的な還
元的アミノ化手順Ｅを用いて、中間体５（６５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を処理し
た。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢
酸）によって精製することにより、２，２’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，
３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル
）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.16 (s, 4H), 7.92 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H),
7.38 - 7.29 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 4H)
, 3.98 (s, 6H), 3.84 (s, 4H), 2.91 (ddd, J = 15.6, 8.4, 4.8 Hz, 2
H), 2.78 (dt, J = 15.7, 7.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.10 (d
t, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H).Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２２．１２；実測値：７２１．９９。
実施例３：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３
，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）
ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（
メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｒ，
３’Ｒ）－４，４’－（（（６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テ
トラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキ
シ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000229
（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに（Ｒ）－４－アミノ－３－ヒ
ドロキシブタン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて、中間体４（１７ｍｇ
，０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のア
セトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、（３Ｒ，３’
Ｒ）－４，４’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１
Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.09 (s, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d,
J = 6.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 6.59 (dd, J = 6.8, 5.3 H
z, 1H), 6.53 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
, 4.09 (s, 4H), 3.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.84 (d, J = 9.3 Hz,
4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 2H).Ｃ４０
Ｈ４４Ｂｒ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９００
．１４；実測値：９００．９７５。
実施例４：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３
，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）
ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ
）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－
ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000230
一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて、中間体２（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）
の溶液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％
トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（
（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’
－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（（５－
シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を得た。1H NMR (400 MHz
, アセトニトリル-d3/ D2O-d2) δ 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.78 (d,
J = 1.9 Hz, 2H), 8.24 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.26-7.24 (m, 4H), 6.
42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.26-4.23 (m, 4H), 4.21 (s,
4H), 3.16 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 4H), 3.02-2.95 m, 2H), 2.76 - 2
.69 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 5H), 2.56 - 2.41 (m, 4H).Ｃ５２Ｈ４８Ｂ
ｒ２Ｎ８Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１０４．１８
；実測値：１１０５．１。
実施例５：（（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，
３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル
）ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）
Figure 2022116244000231
（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロパン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて、中間
体４（３０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１
０～７５％のアセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製することにより
、（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テ
トラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキ
シ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）を得た。1H
NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3/D2O-d2) δ 7.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H),
7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 6.63 - 6.55 (m,
2H), 4.09 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.99 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 3.80
- 3.72 (m, 2H), 2.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 2
.10 (s, 2H), 1.48 (d, J = 4.1 Hz, 6H).Ｃ４０Ｈ４４Ｂｒ２Ｎ４Ｏ１０のＬ
ＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９００．１；実測値：９００．２。
実施例６：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３
，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）
ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（
メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000232
一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて、中間体５（７５ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）
の溶液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％
トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（
（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’
－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシ
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒ
ドロキシブタン酸）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 2H), 8
.70 (s, 4H), 7.96 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.39 -
7.28 (m, 4H), 6.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.16 (s,
2H), 4.07 (s, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.03 (s, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 4H)
, 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 16.8,
5.6 Hz, 2H).Ｃ４０Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋計算値：８１０．２；実測値：８１０．２。
実施例７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３
，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）
ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（
メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000233
一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて、中間体４（４０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）
の溶液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％
トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（
（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’
－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシ
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒ
ドロキシブタン酸）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 2H), 8
.64 (s, 4H), 8.08 (s, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 4
H), 6.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07 (s
, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.03 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.6
8 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H).Ｃ４０Ｈ４４Ｂｒ
２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９００．１４；実
測値：９００．０。
実施例８：（Ｓ）－４－（（（５－ブロモ－６－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－１’－（（３
－ブロモ－５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン
－２－イル）オキシ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’
－ビインデン］－１－イル）オキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミ
ノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000234
２ｍＬのＤＣＭおよび５ｍＬのＤＭＳＯ中の中間体４（１２６ｍｇ，０．１８１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、エタノールアミン（１１１ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹
拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８５ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加
え、その反応物をさらに１時間撹拌した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセ
トニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって精製することにより、中間体で
ある５－ブロモ－６－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－１’－（（３－ブロモ－５－（（（２－ヒ
ドロキシエチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２，
２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－イル）
オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒドを固体として得た。一般的な還元的アミノ化
手順Ｄを用いて、この中間体を処理し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニト
リル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、（Ｓ）－４－（（（５
－ブロモ－６－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－１’－（（３－ブロモ－５－（（（２－ヒドロキ
シエチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２，２’，
３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－イル）オキシ
）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を得
た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 4H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz
, 2H), 7.42 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.57
(t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.65 (t, J =
5.3 Hz, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H),
2.74-2.64 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H).Ｃ３８Ｈ４２Ｂ
ｒ２Ｎ４Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４２．１３；実
測値：８４２．０１。
実施例９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（２，２’，３，３’－テトラヒド
ロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビ
ス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（
アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000235
一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて、中間体６（１７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の
溶液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％ト
リフルオロ酢酸）によって精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（
（２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，
１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を
得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3/D2O) δ 7.75 (s, 2H), 7.48 (d
, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 6.8, 4.4
Hz, 2H), 4.24 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 4.13 (s, 4H), 4.09 - 3.91 (m,
9H), 3.96 (s, 23H), 3.12 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 2H), 3.01 - 2.92
(m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.71 (ddt, J = 36.6, 13.4, 7.0 Hz, 4H), 2
.50 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.16 (ddd, J = 13.4, 8.8, 4.4 Hz, 2H),
1.96 (t, J = 2.5 Hz, 5H)..Ｃ４０Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１０．２；実測値：８１０．１
実施例１０：２，２’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒ
ドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））
ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス
（アザンジイル））ビス（エタン－１－オール）（または２，２’－（（（６，６’－（
（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－
ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピ
リジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－
１－オール））
Figure 2022116244000236
（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりにエタノールアミンを用いる一
般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて、中間体４（３３ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶
液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％トリ
フルオロ酢酸）によって精製することにより、２，２’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－
２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１
’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイ
ル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－１－オール）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 4H), 8.07 (s, 2H), 7.42 (dd,
J = 6.8, 1.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 6.9,
5.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.06 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.98 (s, 6H)
, 3.65 (s, 4H), 2.99 (s, 4H), 2.94 - 2.63 (m, 6H), 2.07 (dq, J =
13.8, 7.6, 7.1 Hz, 2H).Ｃ３６Ｈ４０Ｂｒ２Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８４．１；実測値：７８３．０。
実施例１１：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，
３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル
）ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000237
一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて、中間体３（１５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）
の溶液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％
トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、表題の生成物を得た。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 2H), 8.61 (s, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 H
z, 2H), 7.41 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 6.52
(dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.58 (s,
2H), 4.17 (s, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 4H), 3.97 (s, 6H), 3.01 (m, 2H)
, 2.88 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz,
2H), 2.53 - 2.33 (m, 4H) 2.06 (m, 2H).Ｃ４０Ｈ４６Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ
－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４２．３；実測値：７４２．２。
実施例１２：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（（
エチルアミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））
ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロ
ロ－２－（（エチルアミノ）メチル）－５，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（
メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000238
（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりにエチルアミンを用いる一般的
な還元的アミノ化手順Ｅを用いて、中間体１２（５５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液
を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％トリフ
ルオロ酢酸）によって精製することにより、５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））
ビス（４－クロロ－６－（（エチルアミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オ
キシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.49 (
t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H)
, 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.3
Hz, 2H), 5.37 (s, 4H), 5.32 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 4.09 (t, J =
5.8 Hz, 4H), 2.93 (h, J = 7.0 Hz, 5H), 2.02 (s, 6H), 1.15 (t, J
= 7.2 Hz, 6H).Ｃ４８Ｈ４６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋計算値：８４０．３；実測値：８４０．１。
実施例１３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（２，２’，３，３’－テトラヒ
ドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））
ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイ
ル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６
，６’－（（２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデ
ン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイ
ル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000239
一般的な還元的アミノ化手順Ｅを用いて、６，６’－（（２，２’，３，３’－テトラ
ヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ）
）ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド）（３５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を
処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．１％トリフル
オロ酢酸）によって精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（２，
２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－
ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を得た。1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 4H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 -
7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2
H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (s,
2H), 4.02 (s, 4H), 3.92 (s, 6H), 2.95 (s, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 4
H), 2.69 (dd, J = 16.1, 5.1 Hz, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.38 -
2.23 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H).Ｃ４０Ｈ４６Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４２．３；実測値：７４２．２。
実施例１４：（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシプロパン酸（または（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（６，６’－
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸））
Figure 2022116244000240
一般的な還元的アミノ化手順Ｅを用いて、中間体１０（５０ｍｇ，０．０９７５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセトニトリル、０．
１％トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（
（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（
メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（
メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸を得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.
4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz,
2H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.38 (s, 4H), 4.12 - 3.98 (m, 4H
), 3.87-3.71 (m, 6H), 3.83 (s,6H), 1.95 (s, 6H).Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ１０の
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９０．３；実測値：６９０．１
。
実施例１５：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（ピ
ペリジン－１－イルメチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン
））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－
クロロ－２－（ピペリジン－１－イルメチル）－５，１－フェニレン））ビス（オキシ）
）ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000241
（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりにピペリジンを用い、ＤＭＦの
代わりにＴＨＦを用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｅを用いて、中間体１２（１００ｍ
ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％の
アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、５，５’－
（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス
（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（ピペリジン－１－イルメチル
）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを
得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 4H),
8.50 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.4
Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.12 (dd, J =
7.6, 1.3 Hz, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 8H), 4.19 (d, J = 4.7 Hz, 4H)
, 3.29 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 2.87 (q, J = 10.7 Hz, 4H), 2.03 (s,
6H), 1.76 (d, J = 14.1 Hz, 4H), 1.59 (d, J = 15.5 Hz, 6H), 1.33
(d, J = 12.4 Hz, 2H).Ｃ５４Ｈ５４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９２０．４；実測値：９２０．３。
実施例１６：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－
２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’
，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000242
１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒ
ドロキシブタン酸（１２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の透明溶液に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および
ジオキサン（１ｍＬ）中の５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－
（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メト
キシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（６２ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ，中間体１６）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌したところ、濁っ
た。次いで、その混合物を加熱して、透明の溶液を生成した。冷却後、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１
６時間撹拌した。希ＨＣｌ（１Ｎ，１ｍＬ）を加え、濃縮した。アセトニトリルおよびメ
タノールを加え、再度濃縮した。次いで、ＤＭＳＯ（約３ｍＬ）を加えた後、水を数滴加
え、それを濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣに充填し、精製することにより、（Ｓ）－４－
（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）ア
ミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－
３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ
）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸をビス－ＴＦＡ塩として得た。［Ｍ＋Ｈ
］８２３．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51
(s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.1
6 (ddd, J = 17.3, 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.07 (td, J = 7.9, 7.5, 1.8
Hz, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 5.8, 4.3 Hz, 3
H), 4.23 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.36 (dd, J =
12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.58
(d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 2H), 2.14 (s,
3H), 1.87 (s, 3H).
実施例１７：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000243
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の、（３－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノール（２．０ｇ
，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メ
タンスルホニル（１．３８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を
室温で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸
エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、その溶液を濃縮乾固することにより、３－ブロモ－２－メチルベンジルメ
タンスルホネートを得て、それをさらに精製せずに次の反応に使用した。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（４００ｍｇ，３．３ｍｍｏ
ｌ）および３－ブロモ－２－メチルベンジルメタンスルホネート（９２０ｍｇ，３．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間
撹拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルと３％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。酢
酸エチル層を採取し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製することによ
り、４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドを得た。［Ｍ
＋Ｈ］＋３０５．１。
４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（３１ｍｇ，０
．１ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキ
シ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１
．５ｍＬ）および２Ｎ炭酸カリウム（０．２ｍＬ）の混合物にアルゴンを１０分間パージ
した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混
合物を８０℃で２０分間撹拌した。冷却後、その混合物を酢酸エチルと３％ＬｉＣｌ水溶
液との間で分配した。酢酸エチル層を採取し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈに
よって精製することにより、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（４
－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋６１７
．０。
一般的な還元的アミノ化手順Ａに従って、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジ
メチル－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］
－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（４４ｍ
ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－
３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５
－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ
ブタン酸にビス－ＴＦＡ塩として変換した。［Ｍ＋Ｈ］８２３．１。1H NMR (400 MHz
, メタノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz
, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4
H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 5H), 5.38 (s, 2H),
5.31 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4
.18 (s, 2H), 3.18 (ddd, J = 12.6, 11.3, 3.1 Hz, 2H), 3.04 - 2.92
(m, 2H), 2.52 (dd, J = 6.3, 4.2 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (d, J
= 5.7 Hz, 4H).
実施例１８：Ｎ，Ｎ’－（（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジ
ン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，
１－ジイル））ジアセトアミド（またはＮ，Ｎ’－（（（（６，６’－（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ア
ザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ジアセトアミド）
Figure 2022116244000244
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニ
コチンアルデヒド）（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（２－アミノエチル
）アセトアミド（１２８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７
８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３０ｍＬ）を加え、その混合物をｒｔで撹
拌した。１８時間後、その反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製す
ることにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６のＬＣＭＳ－Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８５．３；実測値：６８５．２。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (brs), 8.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.74 (d
, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H),7.25 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz
, 2H), 5.44 (s, 4H), 4.04-4.02 (m, 4H), 3.92 (s, 6H), 3.41 - 3.33
(m, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 4H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.82
(s, 6H).
実施例１９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000245
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニ
コチンアルデヒド）（３６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－４－アミノ－３
－ヒドロキシブタン酸（６７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（３５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、その混合物をｒｔ
で撹拌した。１８時間後、その反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精
製することにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３８Ｈ４６Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭ
Ｓ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１９．３；実測値：７１９．２。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.52 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 H
z, 2H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
, 7.05 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.57
(brs, 2H), 5.43 (s, 4H), 4.20 - 3.97 (m, 6H), 3.91 (s, 6H), 2.98
- 2.86 (m, 4H), 2.39 - 2.26 (m, 4H), 2.00 (s, 6H).
実施例２０：５，５’－（（（（（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（（（２－ヒ
ドロキシエチル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メ
チレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（（（２－メチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ク
ロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５，１－フェニレン））ビ
ス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000246
工程１：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－クロロ－２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（
２２７ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（クロロメチル）ベンゼン（１８０ｍ
ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の別個の溶液を１５分後にｒｔで加えた後、ＮａＩ（１３１ｍｇ
，０．８７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１６時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび
ブライン溶液で希釈した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わ
せた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２，０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製
することにより、４－（（３－ブロモベンジル）オキシ）－５－クロロ－２－ヒドロキシ
ベンズアルデヒドを得た。
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（３－ブロモベンジル）オキシ）－５－クロロ－
２－ヒドロキシベンズアルデヒド（８００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３
（２．３ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３－（クロロメチル）
ピリジン塩化水素（８８５ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ）の別個の溶液を加えた後、ＮａＩ（
３５１ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を７５℃で加熱した。
１６時間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびブライン溶液で希釈した。次いで、有
機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ
４）。濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、５－（（５－（
（３－ブロモベンジル）オキシ）－４－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコ
チノニトリルを得た。
工程３：１，４－ジオキサン／水（３ｍＬ，２：１）中の５－（（５－（（３－ブロモ
ベンジル）オキシ）－４－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
（５３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２
－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ，０．１０
ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を８５℃で１６時間加
熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次いで、
有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ
４）。濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃ～５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、５，５’－（（（（
（（２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビ
ス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－ホルミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ
））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを得た。
工程４：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５，５’－（（（（（（２－メチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロ
ロ－６－ホルミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコ
チノニトリル（３６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１７ｍｇ，
０．２８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）お
よび酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、その混合物を４５℃で撹拌した。１８時間後、その反
応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を
ＴＦＡ塩として得た。Ｃ４７Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５９．２；実測値：８５９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.05 (dd, J = 5.1, 2.1 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8
.56 (s, 2H), 8.48 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J
= 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 7.22 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.38 (d, J = 7.4
Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 2H),
2.95 (s, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.25 (s,
1H).
実施例２１：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－１－オ
ール）（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタ
ン－１－オール））
Figure 2022116244000247
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニ
コチンアルデヒド）（３９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（０．
０４ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ，０．６１ｍ
ｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、その混合物をｒｔで撹拌した。４５分後、
その反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化
合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３４Ｈ４２Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.68 - 8.62 (s, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J
= 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7,
1.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.44 (s, 4H), 4.12 - 4.0
5 (m, 4H), 3.92 (s, 6H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 4H)
, 2.00 (s, 6H).
実施例２２：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（ピ
リジン－３－イルメトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（エタン－１－オール）
Figure 2022116244000248
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ
－２－ヒドロキシベンズアルデヒド）（８５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ
３（１２１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（クロロメチ
ル）ピリジン（４７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の別個の溶液を加えた後、ＮａＩ（２７７
ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を７５℃で加熱した。１６時
間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびブライン溶液で希釈した。次いで、有機層を
分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、４，４’－（（（２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビ
ス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）ベンズアルデヒ
ド）を得た。
工程２：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ク
ロロ－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）ベンズアルデヒド）（４２ｍｇ，０．０５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（２１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（４３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、その
混合物を４５℃で撹拌した。１８時間後、その反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフ
ィーによって精製することにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４６Ｈ４８Ｃｌ
２Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８２３．２；実測値
：８２３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J
= 4.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.32 (t,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.33
(d, J = 7.6 Hz, 4H), 3.62 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.67 (t, J = 1.
8 Hz, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
実施例２３：（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（プロパン－２－オール）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（（（６，６’－（
（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレ
ン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレ
ン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン－２－オール））
Figure 2022116244000249
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニ
コチンアルデヒド）（３９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－１－アミノプロ
パン－２－オール（４６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３
８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、その混合物を４５℃で
撹拌した。４時間後、その反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製す
ることにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３４Ｈ４６Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３；実測値：６３１．１。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (brs, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.4
7 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.6,
1.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.43 (s, 4H), 5.32 (brs),
4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.93 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.75 -2.62
(m, 4H),2.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 4H), 2.00 (s,
6H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
実施例２４：（２Ｒ，２’Ｒ）－１，１’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（プロパン－２－オール）（または（２Ｒ，２’Ｒ）－１，１’－（（（６，６’－（
（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレ
ン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレ
ン））ビス（アザンジイル））ビス（プロパン－２－オール））
Figure 2022116244000250
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニ
コチンアルデヒド）（３９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－１－アミノプロ
パン－２－オール（４６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３
８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、その混合物を４５℃で
撹拌した。４時間後、その反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製す
ることにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３４Ｈ４６Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３；実測値：６３１．２。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (brs, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.4
4 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd,
J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.43 (s, 4H),
5.31 (brs), 4.08 - 3.99 (m, 4H), 3.91 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 2H)
, 2.75 -2.62 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
実施例２５：５，５’－（（（（（［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイルビス
（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（（（２－ヒドロキシエチル）
アミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコ
チノニトリル（または５，５’－（（（（（［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエ
チル）アミノ）メチル）－５，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））
ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000251
工程１：５－（（５－（（３－ブロモベンジル）オキシ）－４－クロロ－２－ホルミル
フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウ
ム（３２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，－テトラメチル－２－（４，４，
５，５，－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジ
オキサボロラン（７２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン付加物（２０ｍｇ，０．
０３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、加
熱ブロックにおいてマイクロ波バイアル内で９５℃にて１時間加熱した。室温に冷却した
後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次いで、有機層を分離し、水層を
ＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮する
ことにより、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）
メチル）ニコチノニトリルを得て、それを精製せずにさらに使用した。
工程２：１，４－ジオキサン／水（６ｍＬ，２：１）中の、５，５’－（（（（（［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４
－クロロ－６－ホルミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））
ジニコチノニトリル（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および５－（（５－（（３－ブロモ
ベンジル）オキシ）－４－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
（１１３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９６ｍｇ，０．３０ｍｍ
ｏｌ）およびＰＥＰＳＩ－ｉＰｒ（５ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合
物を９５℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび
水で希釈した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層
を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２，０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ～５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製することによ
り、５，５’－（（（（（［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイルビス（メチレン
））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－ホルミル－３，１－フェニレン））ビス（
オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを得た。
工程３：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５，５’－（（（（（［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイルビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－ホルミル
－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（２
９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ
）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２
０ｍＬ）を加え、その混合物を４５℃で撹拌した。１８時間後、その反応混合物を濃縮し
、逆相クロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得
た。Ｃ４６Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：８４５．２；実測値：８４５．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.79 (s
, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.34 (s, 2H),
4.13 (s, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 3H), 2.08 (s,
1H).
実施例２６：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（（６－（（３’－（（（５－（（（Ｓ
）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－６－メトキシピリジ
ン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）メトキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ブタン酸
Figure 2022116244000252
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニ
コチンアルデヒド）（２８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－４－アミノ－３
－ヒドロキシブタン酸（５２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（２７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、その混合物をｒｔ
で撹拌した。３６時間後、その反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精
製することにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３８Ｈ４４Ｎ４Ｏ９のＬＣＭＳ
－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０１．３；実測値：７０１．３。1H NM
R (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m,
3H), 7.81 (td, J = 7.6, 3.9 Hz, 2H), 7.63 (td, J = 7.5, 1.4 Hz,
2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.08
- 5.98 (m, 4H), 4.94 - 4.75 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.54 (s, 3H),
4.48 (s, 3H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 3H), 3.55 - 3.
49 (m, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 4H), 2.59 (s, 6H).
実施例２７：（Ｓ）－４－（（（６－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－３－メトキシフェノキシ）メチル）－
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000253
工程１：０℃の２－ＭｅＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の、４－ヒドロキシ－２－メトキシベ
ンズアルデヒド（３４１ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、（３－ブロモ－２－メチルフェニル
）メタノール（４１０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８０１ｍｇ，３．０６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を
加えた。氷浴を除去し、次いで、反応混合物をｒｔで撹拌した。４時間後、その反応混合
物を直接、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン～５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、４－（（３－ブロモ－２－メチルベ
ンジル）オキシ）－２－メトキシベンズアルデヒドを得た。
工程２：ＤＭＥ／水（３ｍＬ，２：１）中の、２－メトキシ－６－（（２－メチル－３
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジ
ル）オキシ）ニコチンアルデヒド（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および４－（（３－ブ
ロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－メトキシベンズアルデヒド（７０ｍｇ，０．
２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（
１１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＳＩ－ｉＰｒ（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）
を加え、その反応混合物をマイクロ波において１１０℃で２０分間加熱した。室温に冷却
した後、その反応混合物を直接、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、６－（（３’
－（（４－ホルミル－３－メトキシフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。
工程３：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６－（（３’－（（４－ホルミル－３－メトキシフ
ェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メト
キシ）－２－メトキシニコチンアルデヒド（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、（
Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸（４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ）を加
え、その混合物をｒｔで撹拌した。１８時間後、その反応混合物を濃縮し、逆相クロマト
グラフィーによって精製することにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ３９Ｈ４
７Ｎ３Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１８．３；実測
値：７１８．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (d, J = 8.1 H
z, 1H), 7.44 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.07
(ddd, J = 7.7, 5.1, 1.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70
(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49 (s,
2H), 5.18 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 4.19 - 4.17(m, 5H), 4.03 (
s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 3H), 2
.57 - 2.50 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
実施例２８：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（２
－モルホリノエトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイ
ル））ビス（エタン－１－オール）
Figure 2022116244000254
工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ
－２－ヒドロキシベンズアルデヒド）（８６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２
ＣＯ３（２５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロエチル）モルホリン（９３
ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その
反応混合物を７５℃で加熱した。１６時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブライ
ン溶液で希釈した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有
機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮することにより、４，４’－（（（２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビ
ス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド）
を得て、それを精製せずにさらに使用した。
工程２：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ク
ロロ－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）ベンズアルデヒド）の溶液に、エタノールア
ミン（２１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ，０．
６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ）を加え、その混合物を４５℃で撹拌した。１時
間後、さらに２当量のエタノールアミンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、４
５℃で加熱した。１６時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、４５℃で
３時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製するこ
とにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４６Ｈ６０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ８のＬＣＭＳ－
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８６８．２；実測値：８６８．３。
実施例２９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（
（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，
３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン
酸））
Figure 2022116244000255
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、一般的な還元的アミノ化手順Ｆを用いて表題化
合物に変換した。Ｃ３８Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋計算値：７８７．３；実測値：７８７．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-
d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J
= 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.29
(dtd, J = 9.4, 6.2, 3.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.2
1 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2
.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).
実施例３０：６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－３－（４，５－
ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メトキシピリジン）
Figure 2022116244000256
０℃の中間体１８（１当量）およびエチレンジアミン（２．５当量）の撹拌溶液に、Ｎ
ＢＳ（２．５当量）を一気に加えた。その反応物を室温にゆっくり加温した。室温におい
て１８時間後、完全な変換がＬＣＭＳによって観察された。次いで、その反応混合物を、
総体積が４．５ｍＬになるまで５：１ＤＭＦ／Ｈ２Ｏで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精
製することにより、凍結乾燥後に、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロ
ロ－３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メトキシピリジン
）をビスＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (s,
1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7
.13 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.03 (
s, 4H), 2.11 (s, 3H).ＬＣＭＳ実測値６６１．２７６。
実施例３１：（Ｓ）－４－（（（６－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）ナフタレン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタ
ン酸
Figure 2022116244000257
バイアルに、６－ブロモ－２－ナフトアルデヒド（５００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ，１
当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４８ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ，１．２当量）、
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（
８７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）５ｍｏｌ％）およびＫＯＡｃ（４２０ｍｇ，４．２４ｍｍｏ
ｌ，２当量）を投入した。そのバイアルを密封し、乾燥ジオキサンを、シリンジを介して
加えた。次いで、アルゴンを１０分間散布することによって、その混合物を脱気した。次
いで、その容器を２時間、１００Ｃに加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、セラ
イトで濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで抽出した（３×３ｍＬ）。濾液を真空中で濃
縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００：０～
０：１００）によって精製することにより、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，
３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ナフトアルデヒドを得た。
バイアルに、中間体１９（１当量）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ナフトアルデヒド（１．５当量）、［１，１’
－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｏｌ％
）およびＫ２ＣＯ３（２当量）を投入した。バイアルを密封した後、乾燥ジオキサン（２
ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を、シリンジを介して加えた。次いで、アルゴンを１０分
間散布することによって、その混合物を脱気した。次いで、その容器を２時間、１００Ｃ
に加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾過ケークを酢酸
エチルで抽出した（３×３ｍＬ）。濾液を真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロ
マトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００）によって精製すること
により、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（６－ホルミルナフタレン
－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）
フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（６－ホルミルナフタレン－２－
イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノ
キシ）メチル）ニコチノニトリル（１当量）をＤＭＦに懸濁し（０．０２５Ｍ）、これに
（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸（６当量）を加えた後、トリエチルアミ
ン（６当量）を加え、その反応物を室温で９０分間撹拌した。これにトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム（６当量）を加え、その反応物をさらに４時間撹拌した。この時点に
おいて、溶液が透明になるまでその反応物にＴＦＡをゆっくり滴下により添加した。次い
で、その反応混合物を、総体積が４．５ｍＬになるまでＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣに
よって精製することにより、凍結乾燥後に、（Ｓ）－４－（（（６－（３’－（（４－（
（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ
－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’
－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ナフタレン－２－イル）メチル）ア
ミノ）－３－ヒドロキシブタン酸をビスＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H
), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H),
7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.
40 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H)
, 7.09 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (dt
, J = 6.8, 3.3 Hz, 0H), 4.24 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.07
(dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.
3 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (d, J = 0.9 H
z, 4H).ＬＣＭＳ実測値８４３．２３１。
実施例３２：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイ
ル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（ま
たは（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイ
ル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000258
室温のＤＭＦ／ＡｃＯＨの６：１混合物中の、中間体２０（１当量）および（Ｓ）－３
－アミノブタン酸（５当量）の撹拌混合物（０．０２Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（９当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を連続的に加え
た。室温において４時間後、その反応混合物を、総体積が４．５ｍＬになるまでＤＭＦ／
Ｈ２Ｏ（５：１）で希釈した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１
％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題化合物を凍結乾燥におい
てビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (s
, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11
- 7.06 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.31 -
4.21 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 12
.7, 9.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H).ＬＣＭＳ実
測値９９１．１４１（Ｍ＋１）。
実施例３３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン）
）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000259
室温のＤＭＦ／ＡｃＯＨの６：１混合物中の、中間体２１（１当量）および（Ｓ）－３
－アミノブタン酸（５当量）の撹拌混合物（０．０２Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（９当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を連続的に加え
た。室温において４時間後、その反応混合物を、総体積が４．５ｍＬになるまでＤＭＦ／
Ｈ２Ｏ（５：１）で希釈した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１
％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題化合物を凍結乾燥におい
てビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J =
5.1, 2.0 Hz, 4H), 8.58 (s, 4H), 8.48 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.72
(s, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.1
7 (s, 2H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.39 (s, 4H), 5.33 (s, 4H),
4.15 (s, 6H), 2.85 (s, 2H), 2.44 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.37 (dd,
J = 15.9, 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H).ＬＣＭＳ実測値１０７７．１（Ｍ＋１
）。
実施例３４：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイ
ル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（ま
たは（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイ
ル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000260
室温のＤＭＦ／ＡｃＯＨの６：１混合物中の、中間体２０（１当量）および（Ｓ）－３
－アミノブタン酸（５当量）の撹拌混合物（０．０２Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（９当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を連続的に加え
た。室温において４時間後、その反応混合物を、総体積が４．５ｍＬになるまでＤＭＦ／
Ｈ２Ｏ（５：１）で希釈した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１
％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題化合物を凍結乾燥におい
てビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.1 Hz,
1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H
), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 5.61 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.52 - 5.48 (m
, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J
= 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H).ＬＣ
ＭＳ実測値９９１．１７８（Ｍ＋１）。
実施例３５：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－３－（（
（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ
））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（６，６’－（（（
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン）
）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－３－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチ
ル）ピリジン－６，２ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリ
ル）
Figure 2022116244000261
室温のＤＭＦ／ＡｃＯＨの６：１混合物中の、中間体２０（１当量）およびエタノール
アミン（５当量）の撹拌混合物（０．０２Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９当
量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を連続的に加えた。室温に
おいて４時間後、その反応混合物を、総体積が４．５ｍＬになるまでＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５
：１）で希釈した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフ
ルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題化合物を凍結乾燥においてビス－Ｔ
ＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7
.91 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz
, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.50 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 2
H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).ＬＣＭＳ
実測値８７５．１２０（Ｍ＋１）。
実施例３６：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－（（（２－ヒドロ
キシエチル）アミノ）メチル）－４－ビニル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））
ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－４－ビニル－５，１－
フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000262
バイアルに、中間体２３（１当量）、ビニルカリウムトリフルオロボレート（４．０当
量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）および
Ｋ２ＣＯ３（３当量）を投入した。バイアルを密封した後、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）および
水（０．２ｍＬ）を、シリンジを介して加えた。次いで、アルゴンを１０分間散布するこ
とによって、その混合物を脱気した。次いで、その容器を２時間、１００Ｃに加熱した。
その反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで抽出
した（３×３ｍＬ）。濾液を真空中で濃縮した。粗材料をさらに精製せずに使用した。Ｌ
ＣＭＳ実測値７６７．０７６（Ｍ＋１）。
室温のＤＭＦ／ＡｃＯＨの６：１混合物中の、ビス－アルデヒド（１当量）およびエタ
ノールアミン（５当量）の撹拌混合物（０．０２Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（９当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を連続的に加えた。
室温において４時間後、その反応混合物を、総体積が４．５ｍＬになるまでＤＭＦ／Ｈ２
Ｏ（５：１）で希釈した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％の
トリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題化合物を凍結乾燥においてビ
ス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (t, J = 1.9
Hz, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),
7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H)
, 6.89 (dd, J = 17.7, 11.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 17.7, 1.6 Hz,
1H), 5.38 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.24 - 5.14 (m, 2H), 4.16 (s, 2H)
, 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.55 (t, J = 5.5 Hz,
5H), 2.02 (s, 3H).ＬＣＭＳ実測値８５７．０８３（Ｍ＋１）。
実施例３７：Ｎ，Ｎ’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン－１，３－ジイ
ル））ジアセトアミド（またはＮ，Ｎ’－（１，１’－（（６，６’－（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アゼチジン－３，１－ジイル））ジアセトアミド）
Figure 2022116244000263
中間体１８（１当量）をＤＭＦに懸濁し（０．０２５Ｍ）、これに（３Ｓ）－４－アミ
ノ－３－ヒドロキシブタン酸（６当量）を加えた後、トリエチルアミン（６当量）を加え
、その反応物を室温で９０分間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（６当量）を加え、その反応物をさらに４時間撹拌した。この時点において、溶液が透明
になるまで、その反応物にＴＦＡをゆっくり滴下により添加した。次いで、その反応混合
物を、総体積が４．５ｍＬになるまでＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製するこ
とにより、凍結乾燥後に、Ｎ，Ｎ’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ
－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン－１
，３－ジイル））ジアセトアミドをビスＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.83 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.25
(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.60 (s,
2H), 4.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 4H), 4.28 - 4.20
(m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).ＬＣＭＳ実測値７７７
．１７８（Ｍ＋１）。
実施例３８：（Ｓ）－４－（（５－ブロモ－４－（（３’－（（２－ブロモ－５－（（
５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オ
キソピロリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000264
室温のＤＭＦ／ＡｃＯＨの６：１混合物中の、中間体２３（１当量）およびエタノール
アミン（５当量）の撹拌混合物（０．０２Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９当
量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を連続的に加えた。室温に
おいて４時間後、その反応混合物を、総体積が４．５ｍＬになるまでＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５
：１）で希釈した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフ
ルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題化合物を凍結乾燥においてビス－Ｔ
ＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.94 (m, 3H), 8
.55 (s, 1H), 8.51 - 8.39 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2
H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 5.31 (t, J = 19.1
Hz, 6H), 4.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4
.13 (dq, J = 10.7, 6.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.01 (d, J = 1.8 H
z, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.02 (d,
J = 11.1 Hz, 7H).ＬＣＭＳ実測値１０５９．０（Ｍ＋１）。
実施例３９：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－（（（２－ヒドロ
キシエチル）アミノ）メチル）－４－プロピル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ）
）ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－４－プロピル－５，
１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000265
バイアルに、中間体２３（１当量）、ｎ－プロピルボロン酸（１０．０当量）、ＳＰｈ
ｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０ｍｏｌ％）およびＫ３ＰＯ４（６当量）を投入した。バイアルを
密封した後、乾燥トルエン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を、シリンジを介して加え
た。次いで、アルゴンを１０分間散布することによって、その混合物を脱気した。次いで
、その容器を１時間、１００℃に加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、セライト
で濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで抽出した（３×３ｍＬ）。濾液を真空中で濃縮し
た。粗材料をさらに精製せずに使用した。
室温のＤＭＦ／ＡｃＯＨの６：１混合物中の、ビス－アルデヒド（１当量）およびエタ
ノールアミン（５当量）の撹拌混合物（０．０２Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（９当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を連続的に加えた。
室温において４時間後、その反応混合物を、総体積が４．５ｍＬになるまでＤＭＦ／Ｈ２
Ｏ（５：１）で希釈した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％の
トリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題化合物を凍結乾燥においてビ
ス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (t, J = 1.6
Hz, 2H), 8.49 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.31 (t
, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.02 (d, J
= 2.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 4.1 Hz,
2H), 4.12 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 2H
), 2.03 (s, 3H), 1.51 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 4H).Ｌ
ＣＭＳ実測値８８９．０５９（Ｍ＋１）。
実施例４０ （２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ
－２－メチルプロパン酸）（または（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（６，６’－（（
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン
））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－
３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジ
イル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸））
Figure 2022116244000266
工程－１：アルゴン下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、６，６’－（（（２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））
ビス（５－ブロモ－２－ヒドロキシニコチンアルデヒド）（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏ
ｌ）、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メタノール（１４．６ｍｇ，０
．０７８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２０．４ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩ
ＡＤ（１５．８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を一度に加え、ＲＴで３時間撹拌した。溶媒
を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物である６，６
’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（
メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピ
リジン－３－イル）メトキシ）ニコチンアルデヒド）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ
計算値：９８０．８、実測値：９８０．７。
工程－２：ＮａＯＨ（４．０８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の微粉、（Ｒ）－２－アミノ－
３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（１２．１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を８ｍＬ
のバイアルに取り、エタノール（１ｍＬ）を加え、アルゴンをフラッシュし、１０分間超
音波処理した。十分に撹拌した混合物に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の６，６’－（（（
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン）
）ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３
－イル）メトキシ）ニコチンアルデヒド）（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を一度
に加え、ＲＴで１時間撹拌した。その反応混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１．６ｍ
ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、ＡｃＯＨ（２０ｕＬ）を加え、超音波処理
することにより、十分に混合し、室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによ
って精製することにより、（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ）
）ビス（５－ブロモ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ
）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－
ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 9.04 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 4H), 8.53 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 8.0
6 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.64 (t, J = 3.1 Hz, 4H), 5.52 (d, J = 2.1
Hz, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J =
12.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋
のＬＣ／ＭＳ計算値：１１８５．１、実測値：１１８７．３
実施例４１：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ
－２－メチルプロパン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，６’－（（
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン
））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－
３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジ
イル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸））
Figure 2022116244000267
（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２
－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチル
プロパン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 9.04 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 4H), 8.53 (t, J = 2.1
Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.64 (t, J = 3.1 Hz, 4H), 5.52
(d, J = 2.1 Hz, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H),
3.83 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.56 (s, 6
H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：１１８５．１、実測値：１１８７．３。
実施例４２：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン
－６，３ ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ
ブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（５－ブロモ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メト
キシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000268
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２
－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３ジイ
ル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を、
実施例４０に示された手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.
33 (s, 2H), 9.05 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 4H), 8.67 (s, 4H), 8.47 (d
, J = 2.3 Hz, 2H), 8.12 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 2
2.6 Hz, 6H), 5.47 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 4.12 (s, 8H), 3.94 (s, 2H)
, 3.15 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 6H),
1.99 (s, 6H)..（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：１１８５．１、実測値：１１８７．
３。
実施例４３：（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）（または（２Ｒ，２’Ｒ）－
２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシ
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロパン酸））
Figure 2022116244000269
（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合
成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.83 (s, 2H), 7.51 - 7.42
(m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz,
2H), 5.59 (s, 4H), 4.26 - 4.13 (m, 4H), 4.04 (d, J = 2.2 Hz, 7H),
4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1
.58 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：７８７．２、実測値：７８８．３。
実施例４４：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－
２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシ
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロパン酸））
Figure 2022116244000270
（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合
成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.83 (s, 2H), 7.47 (dd, J
= 7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.
6, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.24 - 4.10 (m, 4H), 4.02 (d, J =
14.9 Hz, 8H), 3.81 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 5H), 1.56 (s, 6
H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：７８７．２、実測値：７８８．０。
実施例４５：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）
Figure 2022116244000271
（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合
成した。（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：８７５．１、実測値：８７７．１。
実施例４６：（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）
Figure 2022116244000272
（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合
成した。（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：８７５．１、実測値：８７７．１。
実施例４７：（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））
ビス（４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４
’Ｒ）－１，１’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（４－ヒドロキシピペリジ
ン－２－カルボン酸））
Figure 2022116244000273
（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（４－ヒ
ドロキシピペリジン－２－カルボン酸）を、一般的な還元的アミノ化手順Ｈに従って合成
した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 2H),
7.48 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09
(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.52 - 4.21 (m, 4H), 4
.02 (s, 6H), 3.93 - 3.39 (m, 4H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.98 (s, 2
H), 2.85 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.09 (s
, 8H), 1.88 - 1.15 (m, 5H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：８３９．３、実
測値：８３９．５。
実施例４８：（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））
ビス（４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４
’Ｓ）－１，１’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（４－ヒドロキシピロリジ
ン－２－カルボン酸））
Figure 2022116244000274
（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（４－ヒ
ドロキシピロリジン－２－カルボン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合成した
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (s, 2H), 7.52 - 7.43 (m,
2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5
.59 (s, 4H), 4.56 - 4.25 (m, 8H), 4.06 (s, 6H), 3.56 (d, J = 11.7
Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H), 2.71 (ddd, J = 13.9,
10.9, 4.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.09 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬ
Ｃ／ＭＳ計算値：８１１．２、実測値：８１２．２。
実施例４９：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（
（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，
３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン
酸））
Figure 2022116244000275
（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシブタン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合成した。1H NM
R (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 2H), 8.62 (s, 4H), 7.95 (s, 2H),
7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J
= 7.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.14 (s, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.94 (s
, 6H), 3.01 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.47 - 2.28 (m, 4H), 2.02 (s,
6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：７８７．３、実測値：７８７．２。
実施例５０：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロ
パン酸））
Figure 2022116244000276
（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシプロパン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合成した。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H),
7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 4
H), 4.00 (s, 4H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (s, 4H), 3.72 (d, J = 19.1 H
z, 2H), 2.01 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：７５９．３、実測値：７
５９．２。
実施例５１：（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ，３
Ｒ，３’Ｒ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ
－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル）
）ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000277
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合
成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5
.55 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 3.98 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 3.90 (s, 6H)
, 3.42 (s, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋
のＬＣ／ＭＳ計算値：７８７．２、実測値：７８７．２。
実施例５２：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２
－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタン－１－オール）（または２，２’－（（（６
，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビ
ス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－
ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－（２Ｈ－テトラゾール
－５－イル）エタン－１－オール））
Figure 2022116244000278
２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－（２Ｈ－テ
トラゾール－５－イル）エタン－１－オール）を、実施例４０に示された手順に従って合
成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (s, 2H), 7.45 (dd, J
= 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.
7, 1.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.24 (d, J = 4.0 Hz,
4H), 4.10 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.96 (s, 6H), 2.07 (s, 6H).（Ｍ＋
Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：８０７．３、実測値：８０７．２。
実施例５３：（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－
クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））
ビス（メチレン））ビス（ピペリジン－２－カルボン酸）
Figure 2022116244000279
（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－
（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチレ
ン））ビス（ピペリジン－２－カルボン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合成
した。（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：１００９．３、実測値：１００９．６。
実施例５４：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－シクロプロピル－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス
（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４
’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－シクロプロピル－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－
ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000280
工程－１：窒素雰囲気下のトルエン（５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の、６，６
’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（
メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシニコチンアルデヒド）（
１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）シクロプロピルボロン酸（５１．４ｍｇ，０．５９ｍｍ
ｏｌ）、リン酸カリウム（１４０．４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシ
ルホスフィン（３３．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸パラジウム（６．４
ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間、１００℃に加熱し、次いで室
温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１５ｍＬ
）、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製す
ることにより、所望の化合物である６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－シク
ロプロピル－２－メトキシニコチンアルデヒド）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 10.18 (s, 2H), 7.65 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.49 (dd, J
= 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.4
Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 1.95 (ttd, J
= 8.4, 5.3, 0.7 Hz, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 4H), 0.67 - 0.53 (m, 4H)
.
工程－２：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－
シクロプロピル－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（
アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を、実施例４０に示された手順に従っ
て合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.47 (dd, J = 7.7, 1.3
Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J =
7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.27 (dq, J = 9.7, 3.3 Hz, 2H),
4.12 (s, 4H), 4.01 (s, 7H), 3.16 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 2.9
5 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.10 (s,
6H), 1.97 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 4H), 0.69
- 0.51 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：７９９．４、実測値：７９９．２
。
実施例５５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－シクロプロピル－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス
（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４
’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－シクロプロピル－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－
ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000281
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－シクロプロ
ピル－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイ
ル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合成した
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32
(s, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5
.55 (s, 4H), 4.27 (dq, J = 9.7, 3.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 4H), 4.01 (
s, 6H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H
), 2.95 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.
10 (s, 6H), 1.97 (tq, J = 10.4, 5.1 Hz, 2H), 0.87 (dt, J = 8.6,
3.1 Hz, 4H), 0.75 - 0.45 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：７９９．
４、実測値：７９９．２。
実施例５６：（Ｓ）－４－（（（５－シクロプロピル－６－（（３’－（（（３－シク
ロプロピル－５－（（（（Ｓ）－４－エトキシ－２－ヒドロキシ－４－オキソブチル）ア
ミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシピリジン－３－
イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000282
（Ｓ）－４－（（（５－シクロプロピル－６－（（３’－（（（３－シクロプロピル－
５－（（（（Ｓ）－４－エトキシ－２－ヒドロキシ－４－オキソブチル）アミノ）メチル
）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、実施例５５からの副生成物として単離した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.47 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7
.32 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz
, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.28 (dp, J = 9.6, 2.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J
= 9.7 Hz, 6H), 4.01 (s, 6H), 3.15 (ddd, J = 12.9, 10.0, 3.0 Hz, 2
H), 2.96 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2
.10 (s, 6H), 1.97 (ddt, J = 12.6, 9.5, 4.7 Hz, 2H), 1.24 (t, J =
7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 4H), 0.67 - 0.53 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）＋
のＬＣ／ＭＳ計算値：８２７．４、実測値：８２７．２。
実施例－５７：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－４，１－フェニレ
ン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロパン酸）
Figure 2022116244000283
（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）を、
実施例４０に示された手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.14 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 18.1, 7.8 Hz, 4H), 7.67 (t, J = 7
.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J =
7.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 5.33 (d, J
= 27.2 Hz, 8H), 4.34 - 4.17 (m, 4H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H),
3.79 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 2.06 (s,
6H), 1.48 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：１０９３．３、実測値：１
０９３．２。
実施例５８：（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－
フェニレン））ビス（メチレン））ビス（４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸）
Figure 2022116244000284
（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン）
）ビス（メチレン））ビス（４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸）を、実施例４
０に示された手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8
.98 - 8.85 (m, 4H), 8.31 (s, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47
(s, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6
.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.45 - 5.12 (m, 10H), 4.44 (d, J = 12.3
Hz, 4H), 4.32 (td, J = 8.6, 7.4, 4.3 Hz, 4H), 3.57 - 3.14 (m, 4
H), 2.57 (d, J = 10.7 Hz, 0H), 2.25 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.05 (
d, J = 7.8 Hz, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：１０１３．３、実測値：１
０１３．４。
実施例５９：（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－
ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジ
ン－２－カルボン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（（６，６’－（（（２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビ
ス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アゼチジン－２－カルボン酸））
Figure 2022116244000285
（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－
メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン－２－カル
ボン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合成した。（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計
算値：８４１．６、実測値：８４１．２。
実施例６０：（Ｓ）－１－（（６－（（３’－（（（３－ブロモ－５－（（（Ｓ）－２
－カルボキシアゼチジン－１－イル）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキ
シ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）
－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボン酸
Figure 2022116244000286
（Ｓ）－１－（（６－（（３’－（（（３－ブロモ－５－（（（Ｓ）－２－カルボキシ
アゼチジン－１－イル）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）
－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキ
シピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボン酸を実施例５９の副生成物と
して単離した。（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：７６１．２、実測値：７６０．１。
実施例６１：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロ
パン酸）
Figure 2022116244000287
（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピ
リジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒド
ロキシ－２－メチルプロパン酸）を、実施例４０に示された手順に従って合成した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd,
J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J =
7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.49 (s, 4H), 4.31
- 4.09 (m, 4H), 4.02 (s, 8H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 2.84 (s, 1H),
2.06 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.59 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：
７１９．３、実測値：７１９．０。
実施例６２：５，５’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（４，５，６，７－テトラヒド
ロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸）（または５，５’－（（
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）
ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３
－ジイル））ビス（メチレン））ビス（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ
［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸））
Figure 2022116244000288
５，５’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジ
イル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－
６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イ
ミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸）を、実施例４０に示された手順に従っ
て合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (s, 2H), 7.86 (s,
2H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J
= 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (d, J = 2.
3 Hz, 4H), 3.96 (s, 6H), 3.46 (ddd, J = 13.7, 9.1, 5.3 Hz, 2H), 3
.29 (s, 10H), 2.96 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H
), 2.09 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：８８３．４、実測値：８８３．
３。
実施例６３：５，５’－（（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
メチレン））ビス（イソオキサゾール－３－オール）（または５，５’－（（（（６，６
’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（
メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイ
ル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（イソオキサ
ゾール－３－オール））
Figure 2022116244000289
５，５’－（（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジ
ン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））
ビス（イソオキサゾール－３－オール）を、実施例４０に示された手順に従って合成した
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.
7, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4
Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.35 (s, 4H), 4.17 (s, 4H),
4.04 (s, 6H), 2.08 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：７７７．２、実
測値：７７９．９。
実施例６４：（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－シクロプロピル－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス
（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）（または（２Ｒ，２
’Ｒ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－シクロプロピ
ル－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル
））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸））
Figure 2022116244000290
（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－シクロプロ
ピル－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイ
ル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）を、実施例４０に示された手順に
従って合成した。（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ計算値：７９９．４、実測値：７９９．２。
実施例６５：１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン－２－カルボキサ
ミド）（または１，１’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン－２－
カルボキサミド））
Figure 2022116244000291
１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジ
イル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－
６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン－２－カルボキサミド）を、還
元的アミノ化手順Ｈに従って合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.7
8 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 5.07 (t, J =
9.4 Hz, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 4H), 4.15 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 4.0
4 (s, 6H), 3.97 (td, J = 9.6, 3.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 2H),
2.50 (dq, J = 11.5, 9.5 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H).（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣ／ＭＳ
計算値：７４９．３、実測値：７４９．２。
実施例６６：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン）
）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）。
Figure 2022116244000292
表題化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いる還元的アミノ化手
順Ｃに従って中間体１２から調製し、分取ＨＰＬＣ（水中５～９５％のアセトニトリル、
０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 16.2, 2.0 Hz, 4H
), 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.27 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 5.38 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.30
- 4.15 (m, 6H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 3.03 - 2.92 (m
, 2H), 2.52 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H).Ｃ５２Ｈ５０Ｃｌ２Ｎ６
Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９８９．３；実測値：９
８９．３。
実施例６７：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）アミノ）－
３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000293
表題化合物を、実施例６６の合成の副生成物として単離した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.95 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.5
1 (s, 1H), 7.47 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (td
, J = 7.6, 3.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.38
(s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.34 - 4.06 (m, 6H), 3.19 (dd
d, J = 12.7, 4.7, 3.0 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H),
2.52 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 4H), 2.08 (d, J = 8.8 Hz, 6H).Ｃ４５Ｈ
４６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８７３．
３；実測値：８７３．４。
実施例６８：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（（
（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））
ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（４－クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５，１－
フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000294
表題化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いる還元的アミノ化手
順Ｃに従って中間体１２から調製した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ
8.93 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 4H), 8.30 (s, 2H), 8.17 (s, 4H), 7.52
(dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.29 (s, 8H),
4.19 (s, 4H), 3.76 - 3.65 (m, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.06 (s, 6H).Ｃ４
８Ｈ４６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８７３
．３；実測値：８７３．４。
実施例６９：５－（（４－クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル
）－５－（（３’－（（４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ
）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フ
ェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000295
表題化合物を、還元的アミノ化手順Ｃを用いて中間体２６から調製した。1H NMR (40
0 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H)
, 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.31 (td, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H), 7.15 (ddd,
J = 7.7, 6.3, 1.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5
.30 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.28 - 4.10 (m, 4H), 3.82
- 3.67 (m, 4H), 3.09 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz,
2H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
Ｃ４１Ｈ４３ＣｌＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０
７．３；実測値：７０７．２。
実施例７０：Ｎ，Ｎ’－（（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（
（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ジアセトアミド
Figure 2022116244000296
表題化合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを唯一の還元剤として用いる還元的アミ
ノ化手順Ｃに従って中間体１２から調製した。1H NMR 1H NMR (400 MHz, アセトニ
トリル-d3) δ 8.94 (dd, J = 15.8, 2.0 Hz, 4H), 8.59 (s, 2H), 8.33
(t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H
), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.9
4 (s, 2H), 5.30 (d, J = 7.5 Hz, 8H), 4.15 (s, 4H), 3.34 (d, J =
5.4 Hz, 4H), 3.10 (s, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.85 (s, 6H).Ｃ５２Ｈ５２
Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９５５．３；実
測値：９５５．４
実施例７１：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－４－（（（２－ヒ
ドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ
）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000297
表題化合物を、３－クロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる実施例６９に記
載された手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.95
(s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7
.53 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H
), 6.95 (s, 1H), 5.29 (d, J = 11.4 Hz, 6H), 4.18 (d, J = 14.1 Hz
, 4H), 3.75 (dt, J = 22.9, 5.1 Hz, 4H), 3.10 (d, J = 12.9 Hz, 4H
), 2.07 (d, J = 7.7 Hz, 6H).Ｃ４１Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ－ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４１．３；実測値：７４１．２。
実施例７２：３，３’－ビス（（（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル
）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２’－メチル－［１，１’－
ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 2022116244000298
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ｅに従って中間体２７から調製した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 - 7.65 (m, 4H), 7.57 - 7.50 (m
, 1H), 7.38 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.17 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 21.1, 8.0 Hz, 2H)
, 5.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.60 - 5.46 (m, 2H), 4.16 (d, J = 1
.9 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 3.83 - 3.70 (m, 6H), 3.15
- 3.07 (m, 5H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).Ｃ３４Ｈ３９
Ｎ５Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１４．３；実測値：
６１４．３。
実施例７３：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（（
（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ）
）ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（４－クロロ－２－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５，
１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000299
５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－ホルミル－３，１
－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（中間体１２
，５００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとメタノールとの１２ｍＬの混合物（２：
１）に溶解し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ，０．００１ｍｏｌ）をゆっ
くり加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、水を加えることによってクエンチし、
次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる
ことにより、５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（ヒド
ロキシメチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチ
ノニトリルを得た。
０℃で維持されたジクロロメタン（５ｍＬ）中の５，５’－（（（（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（４－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）－３，１－フェニレン））ビス（オ
キシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタ
ンスルホニル（４．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。混合物を室温に加温し、
４時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水およびジクロロメタンで連続的に洗浄
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることにより、（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，
１－フェニレン））ビス（メチレン）ジメタンスルホネートを得た。
ＤＭＦ中の（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン）ジメタンスルホネ
ート（７５２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－オール（１
．６ｇｒ，５．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、室温で１時間撹拌し、分取ＨＰ
ＬＣ（水中５～９５％のアセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 4H
), 8.42 - 8.30 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz
, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.34
(dd, J = 31.2, 3.2 Hz, 8H), 4.20 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.15
(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.86 (d, J = 0
.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H).Ｃ５０Ｈ５０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９０１．３；実測値：９０１．４。
実施例７４：（３Ｓ，３’Ｓ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））二酪酸（（３Ｓ，３’Ｓ）－３，３’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））二酪酸）
Figure 2022116244000300
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（９当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（基質１ｍｍｏｌあたり４０ｍＬ）およ
び酢酸（基質１ｍｍｏｌあたり７ｍＬ）中の、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス
（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）および（Ｓ）－３－アミノブタン酸（
１５当量）の撹拌混合物に室温において連続的に加えた。１５分後、トリフルオロ酢酸（
０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％
のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－３，３’－
（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス
（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酪酸を得た。1H NMR (400 MHz
, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H),
7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (
s, 4H), 4.20 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.
06 (s, 6H), 3.64 (h, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.3, 4H), 2.0
8 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H);ＬＲＭＳ：７５５．２。
実施例７５：（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（シクロペンタン－１－カルボン酸）（または（１Ｒ，１
’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（シクロペンタン－１－カルボン酸）
Figure 2022116244000301
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を、ジメチルスルホキシド（基質１
ｍｍｏｌあたり１００ｍＬ）および酢酸（基質１ｍｍｏｌあたり２０ｍＬ）中の、６，６
’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（
メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）お
よび（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸（１５当量）の撹拌混
合物に室温において加えた。６０分後、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。得ら
れた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）に
よって精製することにより、（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン）
）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（シクロペンタン－１－カルボン酸）を得た
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.
5, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4
Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.15 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 4.06 (s, 6H),
3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dt, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 2.32 -
2.13 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 2.02 - 1.67 (m, 8H);ＬＲＭＳ：８０７．２
。
実施例７６：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））二
酢酸（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイ
ル））二酢酸）
Figure 2022116244000302
（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりにサルコシンを
使用し、６０℃の反応温度を用いて、手順Ｄと同様の様式で、２，２’－（（（（（（２
，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））
ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（
メチレン））ビス（メチルアザンジイル））二酢酸を合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.86 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H),
4.35 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 4.04 (s, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.10 (s,
6H);ＬＲＭＳ：７２７．３。
実施例７７：３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２
，２－ジメチルプロパン酸）（または３，３’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））
ビス（アザンジイル））ビス（２，２－ジメチルプロパン酸））
Figure 2022116244000303
３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２，２－ジメチ
ルプロパン酸）を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わ
りに３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン酸を用いて手順Ｄと同様の様式で合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.5
9 (s, 4H), 4.16 (s, 4H), 4.07 (s, 6H), 3.09 (s, 4H), 2.09 (s, 6H),
1.29 (s, 12H);ＬＲＭＳ：７８３．３。
実施例７８：１，１’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシ
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（カルボキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタ
ンアミニウム）（または１，１’－（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ク
ロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（カルボキシメチル）－Ｎ
，Ｎ－ジメチルメタンアミニウム））
Figure 2022116244000304
室温のジメチルスルホキシドおよび水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，０．４７ｍＬ
）中の２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリ
ジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））二酢酸（１
７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（０．０２９ｍＬ，０．４７
ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。３０分後、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を
加えた。得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ
酢酸／水）によって精製することにより、１，１’－（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（カルボキシメチル
）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミニウム）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4
) δ 7.87 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 H
z, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 4H), 4.67 (s, 4H), 4.1
1 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.24 (s, 12H), 2.10 (s, 6H).ＬＲＭＳ：３７８
．１（［Ｍ］２＋）。
実施例７９：（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（シクロペンタン－１－カルボン酸）（または（１Ｓ，１
’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（シクロペンタン－１－カルボン酸））
Figure 2022116244000305
（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（シクロペンタン－１－カルボン酸）を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ
シクロペンタン－１－カルボン酸の代わりに（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン
－１－カルボン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて合成した。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.24
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.23 - 4
.19 (m, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (q, J
= 6.7 Hz, 2H), 2.26 - 1.64 (m, 12H), 2.09 (s, 6H);ＬＲＭＳ：８０７．
２。
実施例８０：（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（シクロヘキサン－１－カルボン酸）（または（１Ｓ，１
’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（シクロヘキサン－１－カルボン酸））
Figure 2022116244000306
（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（シクロヘキサン－１－カルボン酸）を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ
シクロペンタン－１－カルボン酸の代わりに（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキサン
－１－カルボン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて合成した。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz,
2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 5.59 (s, 4H
), 4.24 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.07 (s
, 6H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.54 (td, J = 11.3, 4.0 Hz, 2H), 2.35
- 2.25 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.77
(m, 2H), 1.58 - 1.30 (m, 8H);ＬＲＭＳ：８３５．３。
実施例８１：（±）－（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビ
ス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（シクロヘキサン－１－カルボン酸）（または（
１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））
ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス
（アザンジイル））ビス（シクロヘキサン－１－カルボン酸））および（１Ｓ，１’Ｒ，
２Ｒ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
シクロヘキサン－１－カルボン酸）
Figure 2022116244000307
（±）－（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ）
）ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビ
ス（アザンジイル））ビス（シクロヘキサン－１－カルボン酸）と（１Ｓ，１’Ｒ，２Ｒ
，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（シク
ロヘキサン－１－カルボン酸）との立体異性混合物を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシク
ロペンタン－１－カルボン酸の代わりに（±）－（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキ
サン－１－カルボン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて合成した。1H NM
R (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.79 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2
H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.59 (s, 4H),
4.21 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.05 (s,
6H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.18 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.25
(m, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H),
1.70 - 1.57 (m, 4H), 1.55 - 1.20 (m, 4H);ＬＲＭＳ：８３５．３。
実施例８２：３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３
－メチルブタン酸）（または３，３’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス
（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ア
ザンジイル））ビス（３－メチルブタン酸））
Figure 2022116244000308
３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－メチルブタ
ン酸）を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりに３－
アミノ－３－メチルブタン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H
), 5.59 (s, 4H), 4.14 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.09 (s
, 6H), 1.50 (s, 12H);ＬＲＭＳ：７８３．３。
実施例８３：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ
，Ｎ－ジメチルプロパンアミド）（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド））
Figure 2022116244000309
２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチ
ルプロパンアミド）を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の
代わりに（±）－２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド塩酸塩（１５当量）およ
びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７当量）を用いる一般的な還元的アミノ化手
順Ｄを用いて合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (s, 2H),
7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J
= 7.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (d,
J = 13.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 4.03 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.02
(d, J = 0.7 Hz, 6H), 2.92 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.09 (s, 6H), 1.4
6 (d, J = 6.9 Hz, 6H);ＬＲＭＳ：７８１．３。
実施例８４：４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２，２－ジフル
オロ－３－ヒドロキシブタン酸）（または４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ア
ザンジイル））ビス（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000310
４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２，２－ジフルオロ－３－ヒ
ドロキシブタン酸）を、（Ｓ）－３－アミノブタン酸の代わりに３－カルボキシ－３，３
－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロ酢酸
塩（５当量）およびトリエチルアミン（１０当量）を用い、６，６’－（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）の代わりに６，６’－（
（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレ
ン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド）を用いる一般的な還元
的アミノ化手順Ｃを用いて合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.68
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7
.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 5.49 (s, 4H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.03 (s, 6
H), 3.33 - 3.19 (m, 4H), 2.05 (S, 6H);ＬＲＭＳ：７９１．１。
実施例８５：３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（ビ
シクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸）（または３，３’－（（（６，６’－
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル）
）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－
１－カルボン酸））
Figure 2022116244000311
トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を、室温のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の３－（
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カル
ボン酸（８７．９ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。２５分後、得られた
混合物を減圧下で濃縮した。６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシニコチンアルデヒド）（１５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルム
アミド（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）を連続的に加え、得られた混合物を室温
において撹拌した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．７，０．２
５８ｍｍｏｌ）を加えた。７分後、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた
混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によっ
て精製することにより、３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））
ビス（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸）を得た。1H NMR (400 MHz
, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (t, J
= 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.09 (s,
4H), 4.05 (s, 6H), 2.37 (s, 12H), 2.08 (s, 6H);ＬＲＭＳ：８０３．１。
実施例８６：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（２－フェニル酢酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，
６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス
（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－フェニル酢酸））
Figure 2022116244000312
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の６，６’－（（（２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ）
）ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）（７．０ｍｇ，０．０１２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニル酢酸（１８．２ｍｇ，０．１２０ｍ
ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（０．１２０ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌
混合物に室温においてシリンジを介して加えた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（２５．５ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、得られた混合物
を８５℃に加熱した。１８０分後、その反応混合物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸（
０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％
のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－
（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス
（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－フェニル酢酸）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (s, 2H), 7.47 (s, 14H), 7.23
(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4
.87 (s, 2H), 4.12 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 15.6 Hz, 2H
), 3.98 (s, 6H), 2.08 (s, 6H);ＬＲＭＳ：８５１．０。
実施例８７：３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（オ
キセタン－３－カルボン酸）（または３，３’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））
ビス（アザンジイル））ビス（オキセタン－３－カルボン酸））
Figure 2022116244000313
３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（オキセタン－３
－カルボン酸）を、（Ｓ）－３－アミノブタン酸の代わりに３－アミノオキセタン－３－
カルボン酸（６当量）およびトリエチルアミン（１０当量）を用いる一般的な還元的アミ
ノ化手順Ｃを用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.83 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.3
Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H
), 5.60 (s, 4H), 5.03 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 4.78 (d, J = 7.9 Hz,
4H), 4.21 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 2.08 (s, 6H);ＬＲＭＳ：８０５．２（
［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
実施例８８：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（Ｎ－メチルプロパンアミド）（または（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ－メチルプロパン
アミド））
Figure 2022116244000314
（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（Ｎ－メチルプロパンアミド）を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－
カルボン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド塩酸塩（１５当量
）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７当量）を用いる一般的な還元的アミ
ノ化手順Ｄを用いて合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (s,
2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d
, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.08 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 4.05
(s, 6H), 3.82 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.09 (s, 6H),
1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ＬＲＭＳ：７５３．３。
実施例８９：ジメチル２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））
（２Ｒ，２’Ｒ）－ジプロピオネート（または（２Ｒ，２’Ｒ）－ジメチル２，２’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオネート）
Figure 2022116244000315
ジメチル２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシ
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））（２Ｒ，２’
Ｒ）－ジプロピオネートを、（Ｓ）－３－アミノブタン酸の代わりにメチルＤ－アラニネ
ート塩酸塩（１２．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０当量）を
用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｃを用いて合成した。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.18 (s, 4H
), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.84 (s, 6H), 2.09 (s,
6H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 6H);ＬＲＭＳ：７５５．３。
実施例９０：（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ジプロピオン酸（または（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（６，６’－（（
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン
））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビ
ス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸）
Figure 2022116244000316
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，０．５５ｍＬ）を、室温のジメチルスルホキシド中の
ジメチル２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピ
リジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））（２Ｒ，２’Ｒ
）－ジプロピオネート（１７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジを介して
加えた。１２０分後、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を逆相
分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製するこ
とにより、（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ク
ロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイ
ル））ジプロピオン酸を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (s,
2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d
, J = 7.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.88
(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 6H);Ｌ
ＲＭＳ：７２７．１。
実施例９１：１，１’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（シ
クロプロパン－１－カルボン酸）（または１，１’－（（（６，６’－（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（シクロプロパン－１－カルボン酸））
Figure 2022116244000317
１，１’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（シクロプロパン
－１－カルボン酸）を、メチルＤ－アラニネート塩酸塩（１２．５当量）およびＮ，Ｎ－
ジイソプロピルエチルアミン（２０当量）の代わりにメチル１－アミノシクロプロパン－
１－カルボキシレート（１２．５当量）を用いて実施例８９におけるように合成した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz
, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.59
(s, 4H), 4.32 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 1.62 - 1.45 (
m, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 4H);ＬＲＭＳ：７４９．３（［Ｍ－Ｈ］－）。
実施例９２：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－
２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－３’’－ニトロ－
［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－
（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブ
タン酸
Figure 2022116244000318
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）の代わりに５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’’－ニトロ－
４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イ
ル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを用い、（１Ｒ，
２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－４－アミノ－３
－ヒドロキシブタン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて、（Ｓ）－４－（
（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミ
ノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－３’’－ニトロ－［１，１’：３’，１’’－テ
ルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－
イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を合成した。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J =
1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd,
J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.
42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (q, J =
7.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.
31 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26
- 4.18 (m, 3H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 3
.20 (ddd, J = 12.6, 6.5, 3.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.59 (
dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.91
(s, 3H);ＬＲＭＳ：８６８．３。
実施例９３：（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－１－カルボキシエチル）アミノ）
エトキシ）－２，２’－ジメチル－３’’－ニトロ－［１，１’：３’，１’’－テルフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）ベンジル）－Ｌ－アラニン
Figure 2022116244000319
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）の代わりに５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’’－ニトロ－
４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イ
ル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを用い、（１Ｒ，
２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりにＬ－アラニンを用いる一
般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて、（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－１－カル
ボキシエチル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－３’’－ニトロ－［１，１’
：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シ
アノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）－Ｌ－アラニンを合成した。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
8.40 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.
51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.1
6 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H),
4.54 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.15 (m, 3H), 4.01 (d, J = 7.
3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J =
5.9 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H
);ＬＲＭＳ：８０８．３。
実施例９４：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－
２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－３’’－（トリフ
ルオロメチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－
５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－
３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000320
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）の代わりに５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’’－（トリフ
ルオロメチル）－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
を用い、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりに（Ｓ）
－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて
、（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキ
シプロピル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－３’’－（トリフルオロメチル
）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキ
シブタン酸を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H),
8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H
), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.06 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (
d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.37 - 4.27 (m,
1H), 4.26 -4.17 (m, 3H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m
, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.
3 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H);
ＬＲＭＳ：８９１．２。
実施例９５：（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－１－カルボキシエチル）アミノ）
エトキシ）－２，２’－ジメチル－３’’－（トリフルオロメチル）－［１，１’：３’
，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）－Ｌ－アラニン
Figure 2022116244000321
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）の代わりに５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’’－（トリフ
ルオロメチル）－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
を用い、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりにＬ－ア
ラニンを用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて、（４－（（４’’－（２－（（
（Ｓ）－１－カルボキシエチル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－３’’－（
トリフルオロメチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキ
シ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）－Ｌ
－アラニンを合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s, 1H),
8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H
), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.42 - 7.06 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (d, J = 10.9 Hz, 2
H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.38 - 4.16 (m, 3H), 4.01 (q, J =
7.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3
H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.2 Hz, 3H);ＬＲＭＳ：
８３１．３。
実施例９６：２－（（（６－（（３’－（（（５－（アミノメチル）－３－クロロ－６
－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）
メチル）アミノ）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000322
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０３７ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ
）を、室温のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の、２－アミノ－２－メチ
ルプロパン酸（１８．６ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．０５２ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシリンジを介して加えた
。５０分後、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコ
チンアルデヒド）（７．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０秒
間にわたって加熱還流し、室温に冷却した。１０分後、酢酸（０．１５ｍＬ）、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム（６．８１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム（２３．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。９０分後
、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセ
トニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、２－（（
（６－（（３’－（（（５－（アミノメチル）－３－クロロ－６－メトキシピリジン－２
－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル
）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－
メチルプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.84 (s, 1H),
7.81 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.11 -
7.04 (m, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (s, 3
H), 4.05 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.65 (s, 6H);ＬＲＭＳ
：７５５．３。
実施例９７：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２
－メチルプロパン酸）（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（
アザンジイル））ビス（２－メチルプロパン酸））
Figure 2022116244000323
２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－メチルプロ
パン酸）を、メチルＤ－アラニネート塩酸塩の代わりにメチル２－アミノ－２－メチルプ
ロパノエート塩酸塩を用いて実施例８９に記載されたように合成した。1H NMR (400 M
Hz, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4
.10 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 2.08 (s, 6H), 1.60 (s, 12H);ＬＲＭＳ：７５
５．２。
実施例９８：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ジプロピオン酸（または（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，６’－（（
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン
））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビ
ス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸）
Figure 2022116244000324
（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジ
プロピオン酸を、メチルＤ－アラニネート塩酸塩の代わりにメチルＬ－アラニネート塩酸
塩を用いて実施例８９に示されたように合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4
) δ 7.80 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 H
z, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 4.0
4 (s, 6H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.55 (d, J =
7.2 Hz, 6H);ＬＲＭＳ：７２７．０。
実施例９９：（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））二酪酸（または（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２
’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス
（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））二酪酸）
Figure 2022116244000325
（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二
酪酸を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりに（Ｒ）
－２－アミノブタン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて合成した。1H NM
R (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.79 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2
H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s,
4H), 4.14 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.72 (t, J = 5.8
Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.06 - 1.83 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz,
6H);ＬＲＭＳ：７５５．２。
実施例１００：ジメチル２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ
－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル）
）（２Ｓ，２’Ｓ）－ジプロピオネート（または（２Ｓ，２’Ｓ）－ジメチル２，２’－
（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジ
イル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－
６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオネート）
Figure 2022116244000326
ジメチル２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシ
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’
Ｓ）－ジプロピオネートを、メチルＤ－アラニネート塩酸塩の代わりにメチルＬ－アラニ
ネート塩酸塩を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｃを用いて合成した。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.
24 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H),
4.12 - 3.97 (m, 6H), 4.08 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 2
.09 (s, 6H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ＬＲＭＳ：７５５．２。
実施例１０１：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ジプロパンアミド
Figure 2022116244000327
（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジ
プロパンアミドを、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わ
りに（Ｓ）－２－アミノ－プロパンアミド塩酸塩（１５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロ
ピルエチルアミン（１７当量）を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて合成した
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5
.58 (s, 4H), 4.04 (s, 10H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.5
0 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ＬＲＭＳ：７２５．３。
実施例１０２：（Ｓ）－（（６－（（４－（４’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）
アミノ）エトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジ
ヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチ
ル）グリシン
Figure 2022116244000328
テトラフルオロホウ酸リチウム（３８．４ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を、室温のアセ
トニトリル（１．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（６
－（（４－（４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メ
トキシピリジン－３－イル）メチル）グリシネート（２８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に加え、得られた混合物を６０℃に加熱した。６５分後、その反応混合物を７９
℃に加熱した。７５分後、その反応混合物を室温に冷却した。ジメチルスルホキシド（０
．５ｍＬ）、エタノールアミン（０．０２５ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソ
プロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ
）を連続的に加えた。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ，
０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。得
られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）
によって精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（６－（（４－（４’－（２
－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メト
キシピリジン－３－イル）メチル）グリシネートを得て、それを直ちにジメチルスルホキ
シド（１．５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で撹拌し、水酸化ナトリウム水溶
液（１Ｍ，０．５ｍＬ）を加えた。３０分後、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた
。得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／
水）によって精製することにより、（Ｓ）－（（６－（（４－（４’－（２－（（２－ヒ
ドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イ
ル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メトキシピリジン
－３－イル）メチル）グリシンを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.6
7 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.21 (m, 5H), 7.21 - 7.01 (m, 5H),
6.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J
= 5.0 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 2H),
3.87 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.3 Hz, 2
H), 3.00 - 2.53 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 1H);ＬＲＭＳ
：６２０．２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
実施例１０３：（Ｓ）－４－（（２－（（３’－（（Ｓ）－１－（（５－（（（カルボ
キシメチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４
－イル）オキシ）エチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000329
（Ｓ）－４－（（２－（（３’－（（Ｓ）－１－（（５－（（（カルボキシメチル）ア
ミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－インデン－４－イル）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ
）エチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、エタノールアミンの代わりに（Ｓ）－
４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸を用いて実施例１０２と同様の様式で合成した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t
, J = 9.7 Hz, 1H), 7.36 - 6.96 (m, 9H), 6.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H
), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 3H), 4.22 (s, 2H),
4.08 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m,
1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.42 (m, 8H), 2.25 - 2.06 (m, 1H
);ＬＲＭＳ：６５６．２。
実施例１０４：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ）－２，２’－（（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（ピロリジン－
３－カルボン酸）（または（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ）－２，２’－（６，６’－（
（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレ
ン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））
ビス（ピロリジン－３－カルボン酸））
Figure 2022116244000330
実施例１０５：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（６－（（３’－（（（５－（（２Ｒ，３Ｓ）－
３－（（アリルオキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）－３－クロロ－６－メトキ
シピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジ
ン－３－カルボン酸
Figure 2022116244000331
工程１：４－ブロモブタノイルクロリド（２．００ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を、０℃
のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の、アリルアルコール（２．９４ｍＬ，４３．２ｍ
ｍｏｌ）および２，６－ルチジン（３．０２ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にシ
リンジを介して加え、得られた混合物を室温に加温した。９０分後、ジエチルエーテル（
２５０ｍＬ）を加え、有機層を塩化水素水溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、アリル４－ブロモブタノエート
を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２：ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の、アリル４－ブロモブタノエート（３
．５８ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．６９ｇ，２５．９ｍｍｏｌ
）の撹拌混合物を６５℃に加熱した。２０時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ジエ
チルエーテル（６００ｍＬ）を加えた。有機層を水で洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中０～５％の酢酸エチル）によって精製することにより、アリル
４－アジドブタノエートを得た。
工程３：アリル４－アジドブタノエート（０．０８６ｍＬ，０．５１６ｍｍｏｌ）を、
－７８℃のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（テト
ラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ，０．３１８ｍＬ，０．６４ｍｍ
ｏｌ）の溶液にシリンジを介して２分間にわたって滴下により添加した。４０分後、テト
ラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロ
ロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液。４
０分後、酢酸（０．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）との混合物を加え、得
られた混合物を室温に加温した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、有機層を、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（４０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインとの１
：１混合物（１：１ｖ：ｖ，３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０
～５０％の酢酸エチル）によって精製することにより、ジアリル２，２’－（（（（（２
，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））
ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（
ヒドロキシメチレン））ビス（４－アジドブタノエート）を得た。
工程４：デス・マーチン・ペルヨージナン（２１９ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）を、室
温のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のジアリル２，２’－（（（（（２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ）
）ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（ヒドロキシメチ
レン））ビス（４－アジドブタノエート）（１５８ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に加えた。１５０分後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，１ｍＬ）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を連続的に加えた。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（２×３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０
～５０％の酢酸エチル）によって精製することにより、ジアリル２，２’－（６，６’－
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチノイル））ビス（４－
アジドブタノエート）を得た。
工程５：トリフェニルホスフィン（９９．２ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を、室温のテ
トラヒドロフラン（２．０ｍＬ）および水（０．０１５ｍＬ）中のジアリル２，２’－（
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）
ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチノイル））
ビス（４－アジドブタノエート）（１５８ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え
、得られた混合物を６５℃に加熱した。５０分後、その反応混合物を５分間にわたって０
℃に冷却した。アセトニトリル（６．０ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）を連続的に加え
た。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６５ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）
を加え、得られた混合物を、１４時間にわたって室温にゆっくり加温した。酢酸エチル（
８０ｍＬ）を加え、有機層を、水と飽和炭酸ナトリウム水溶液との混合物（５：１ｖ：ｖ
，６０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）
で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル、次いで、
ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）によって精製することにより、ジ－アリル２
，２’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）
ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３
－ジイル））（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ）－ビス（ピロリジン－３－カルボキシレー
ト）を立体異性体の混合物として得た（その混合物において、すべてのピロリジン環上の
ビシナル置換基の相対立体化学はｃｉｓであった）。
工程６：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ，０．０
１７ｍｍｏｌ）を、０Ｃのアセトニトリル（５．０ｍＬ）中の、ジ－アリル２，２’－（
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル）
）（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ）－ビス（ピロリジン－３－カルボキシレート）（すべ
てのピロリジン環上のビシナル置換基の相対立体化学がｃｉｓである立体異性体の混合物
，１４３ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．０ｍｇ，０．０３
４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２８７ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加
えた。２４分後、その反応混合物を室温に加温した。１３６分後、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。４５分
後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ，０．０５１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。１２時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｎ，Ｎ－ジメチル
ホルムアミド（１．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）
を連続的に加え、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリ
フルオロ酢酸／水）によって精製することにより、（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ）－２
，２’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）
ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３
－ジイル））ビス（ピロリジン－３－カルボン酸）を立体異性体の混合物として（その混
合物において、すべてのピロリジン環上のビシナル置換基の相対立体化学はｃｉｓであっ
た）（1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (s, H), 7.46 (d, J =
7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H),
5.57 (s, 4H), 4.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 6H), 3.68 (dt,
J = 11.6, 7.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H)
, 2.46 (q, J = 7.8 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H);ＬＲＭＳ：７５１．２）、およ
び（２Ｒ，３Ｓ）－２－（６－（（３’－（（（５－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（アリル
オキシ）カルボニル）ピロリジン－２－イル）－３－クロロ－６－メトキシピリジン－２
－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル
）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）ピロリジン－３－カルボ
ン酸を立体異性体の混合物として（その混合物において、すべてのピロリジン環上のビシ
ナル置換基の相対立体化学はｃｉｓであった）得た。（1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.72 - 6.89 (m, 6H), 6.26 -
6.15 (m, 1H), 5.68 - 5.53 (m, 6H), 4.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05
- 3.97 (m, 7H), 3.80 - 3.38 (m, 6H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.09
(s, 6H);ＬＲＭＳ：７９１．２）。
実施例１０６：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（２’，２’’－ジメチル－［１
，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル］－４，４’’’－ジイル
）ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３
－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000332
３－ブロモ－４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－１，１’－ビフェ
ニル（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト
）ジボロン（５４ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（９．
６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３８．８ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ
）で処理した。その混合物にアルゴンをパージし、次いで、８５℃で１．５時間加熱した
。室温に冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を濃縮し、残
渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製することにより、２－（４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－［
１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロランを得た。
３－ブロモ－４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－１，１’－ビフェ
ニル（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および２－（４’－（２，２－ジエトキシエトキ
シ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン（３３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオ
キサンおよびＨ２Ｏ（１．８ｍＬ，５：１）に懸濁し、炭酸カリウム（５５ｍｇ，０．３
９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ，０
．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物にアルゴンをパージし、次いで、８５℃で加熱
した。１時間後、その混合物を室温に冷却した。その混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え
た。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、４，４’’’－ビス（２，２－
ジエトキシエトキシ）－２’，２’’－ジメチル－１，１’：３’，１’’：３’’，１
’’’－クアテルフェニルを得た。
４，４’’’－ビス（２，２－ジエトキシエトキシ）－２’，２’’－ジメチル－１，
１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル（２１ｍｇ，０．０３５ｍｍ
ｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）に溶解した。その混合物に３７％塩酸（０
．２ｍＬ）を滴下により添加した。室温で１時間撹拌した後、その反応を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液を加えることによってクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより、２，２’－（（２’
，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル
］－４，４’’’－ジイル）ビス（オキシ））ジアセトアルデヒドを粗製物として得た。
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，
１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル］－４，４’’’－ジイル）ビス（オキシ
））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブ
タン酸）を、還元的アミノ化手順Ｇを用いて、２，２’－（（２’，２’’－ジメチル－
［１，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル］－４，４’’’－ジ
イル）ビス（オキシ））ジアセトアルデヒドおよび（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ
ブタン酸からビス－ＴＦＡ塩として合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５７．４０２［Ｍ＋Ｈ］
＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.22 (m, 6H), 7.17 (dd, J
= 7.3, 1.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6
Hz, 4H), 5.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.2
0 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.45 - 2.23
(m, 4H), 1.90 (s, 6H).
実施例１０７：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（２’，２’’－ジメチル－［１
，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル］－４，４’’’－ジイル
）ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３
－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000333
（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，
１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル］－４，４’’’－ジイル）ビス（オキシ
））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブ
タン酸）を、還元的アミノ化手順Ｇを用いて、２，２’－（（２’，２’’－ジメチル－
［１，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル］－４，４’’’－ジ
イル）ビス（オキシ））ジアセトアルデヒドおよび（Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ
ブタン酸からビス－ＴＦＡ塩として合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５７．３２９［Ｍ＋Ｈ］
＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.23 (m, 6H), 7.17 (d, J =
7.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 4H
), 5.60 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.16 (s
, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 4H), 1.90 (s, 6H).
実施例１０８：（３Ｓ）－４－（（４－（（３－（３－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４
］ジオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－５－クロロ－２－（（５－
シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000334
（７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メタ
ノール（Ｒｅｆ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ １２０（２０１６）２２７ｅ２４３を用いて合成した）（１００ｍｇ，
０．４０８ｍｍｏｌ）および２－（４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル
－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２
－ジオキサボロラン（２７５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンおよびＨ２
Ｏ（４．８ｍＬ，５：１）に懸濁し、炭酸カリウム（２８２ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ
）を加えた。その混合物にアルゴンをパージし、次いで、８５℃で加熱した。１．５時間
後、その混合物を室温に冷却した。その混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を
濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製することにより、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（４－（
３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－
イル）－２－メチルベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（４－（３－（ヒドロキシメチル）－２，
３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）オ
キシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１４０ｍｇ，２５１ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（５ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（２１３ｍｇ，５０３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４０分間、撹拌したまま放置し、次いで、セライ
トの短ベッドで濾過した。濾過したものをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
で洗浄した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させること
により、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（４－（３－ホルミル－２，３－ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）
フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを粗製物として得た。
（３Ｓ）－４－（（４－（（３－（３－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキ
シプロピル）アミノ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－
６－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン
－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、還元的アミノ
化手順Ｇを用いて、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（４－（３－ホルミル－
２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－メチルベンジル
）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（粗製物を使用した）および（Ｓ）－
４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸からビス－ＴＦＡ塩として合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ
）７６１．０６８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J
= 6.0, 2.1 Hz, 2H), 8.81 (s, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.45 (t, J = 2.1
Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J =
7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.90 - 6.69 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.68- 4.38 (d,
J = 11.4 Hz, 1H),4.13-4.02 (m, 6H), 3.12-2.72 (m, 6H), 2.45 - 2.31
(m, 4H), 2.23 (s, 3H).
実施例１０９：（Ｓ）－４－（（（６－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：
３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシピリ
ジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000335
３－ブロモ－４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－１，１’－ビフェ
ニル（７０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－６－（（２－メチル－３－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル
）オキシ）ニコチンアルデヒド（９９ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン
およびＨ２Ｏ（２．４ｍＬ，５：１）に懸濁し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，０．９２３
ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３ｍｇ，０．０
３７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物にアルゴンをパージし、次いで、８５℃で加熱した
。１時間後、その混合物を室温に冷却した。その混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加えた。
有機層を濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製することにより、６－（（４’’－（２，２－ジエトキシエト
キシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）
メトキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。
６－（（４’’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’
：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド（４１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／クロロホルム（２ｍＬ，１：１）に溶
解し、ｐａｌａｕ’ｃｈｌｏｒ（２９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１，
４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．０３１ｍＬ，０．１２４ｍｍｏｌ）を滴下により添
加した。室温で３０分間撹拌した後に、完全な変換が観察された。次いで、その混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた
。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製することにより、５－クロロ－６－（（４’’－（２，２－ジエトキシエトキ
シ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メ
トキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。
５－クロロ－６－（（４’’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２，２’－ジメチル
－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシニ
コチンアルデヒド（３５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に
溶解した。その混合物に３７％塩酸（０．２ｍＬ）を滴下により添加した。室温で２時間
撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって、その反応をクエンチした。
その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発
させることにより、５－クロロ－６－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－オキソエ
トキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メ
トキシニコチンアルデヒドを粗製物として得た。
（Ｓ）－４－（（（６－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロ
キシプロピル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－
テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル
）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、還元的アミノ化手順Ｇを用いて、５－
クロロ－６－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：
３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒ
ド（粗）および（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸からビス－ＴＦＡ塩として
合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２２．１１５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.81 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.38 -
6.97 (m, 9H), 5.59 (s, 2H), 4.43 - 4.21 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.0
5 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H),
3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.56 (dd,
J = 16.1, 6.3 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
実施例１１０：（Ｒ）－４－（（（６－（（４’’－（２－（（（Ｒ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：
３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシピリ
ジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000336
（Ｒ）－４－（（（６－（（４’’－（２－（（（Ｒ）－３－カルボキシ－２－ヒドロ
キシプロピル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－
テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル
）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、還元的アミノ化手順Ｇを用いて、５－
クロロ－６－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：
３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒ
ド（粗）および（Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸からビス－ＴＦＡ塩として
合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２２．０６６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.81 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.36 -
6.96 (m, 9H), 5.59 (s, 2H), 4.44 - 4.22 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.0
5 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz,
1H), 3.26 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.56
(dd, J = 16.2, 6.3 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
実施例１１１：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２’’－フルオロ－２，２’－ジメチ
ル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキ
シブタン酸（または（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２’’－フルオロ－２，２’－ジメ
チル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ
－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロ
キシブタン酸）
Figure 2022116244000337
４－ブロモ－３－フルオロフェノール（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２
ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（４９５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ
）を加えた後、炭酸セシウム（１．７０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を
８５℃に加熱した。３時間後に、完全かつきれいな変換が観察され、その混合物にＥｔＯ
Ａｃおよび水を加え、有機層を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶
離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、１－ブロ
モ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－フルオロベンゼンを得た。
１－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－フルオロベンゼン（３８ｍｇ
，０．１２８ｍｍｏｌ）および５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１
，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコ
チノニトリル（２５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ（１
．４４ｍＬ，５：１）に懸濁し、炭酸カリウム（２２．７ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）
を加えた。その混合物にアルゴンをパージし、次いで、８５℃で加熱した。１時間後、そ
の混合物を室温に冷却した。その混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を濃縮し
、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製することにより、５－（（４－クロロ－５－（（４’’－（２，２－ジエトキ
シエトキシ）－２’’－フルオロ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テ
ルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニト
リルを得た。
５－（（４－クロロ－５－（（４’’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２’’－フ
ルオロ－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）
メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１８ｍｇ，０．０２
５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。その混合物に３７％塩酸（０
．１ｍＬ）を滴下により添加した。室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
を加えることによって、その反応をクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより、５－（（４－クロ
ロ－５－（（２’’－フルオロ－２，２’－ジメチル－４’’－（２－オキソエトキシ）
－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフ
ェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを粗製物として得た。
（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキ
シプロピル）アミノ）エトキシ）－２’’－フルオロ－２，２’－ジメチル－［１，１’
：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シ
アノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、
還元的アミノ化手順Ｇを用いて、５－（（４－クロロ－５－（（２’’－フルオロ－２，
２’－ジメチル－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
（粗）および（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸からビス－ＴＦＡ塩として合
成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４１．０４４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.94 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.02 (m, 7H),
6.99 - 6.80 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5
.0 Hz, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 - 3.32
(m, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.
58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.81
(d, J = 1.2 Hz, 3H).
実施例１１２：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（５－（２－（（（Ｓ）－３－カルボ
キシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５
－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000338
６－ブロモピリジン－３－オール（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ
）に溶解し、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（５６６ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）
を加えた後、炭酸セシウム（１．８７ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８
５℃に加熱した。１時間後に、完全かつきれいな変換が観察された。その混合物にＥｔＯ
Ａｃおよび水を加え、有機層を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶
離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、２－ブロ
モ－５－（２，２－ジエトキシエトキシ）ピリジンを得た。
２－ブロモ－５－（２，２－ジエトキシエトキシ）ピリジン（４３ｍｇ，０．１４８ｍ
ｍｏｌ）および５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（
３０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンおよびＨ２Ｏ（１．４４ｍＬ，５
：１）に懸濁し、炭酸カリウム（２７ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合
物にアルゴンをパージし、次いで、８５℃で加熱した。１時間後、その混合物を室温に冷
却した。その混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を濃縮し、残渣を、ヘキサン
／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すること
により、５－（（４－クロロ－５－（（３’－（５－（２，２－ジエトキシエトキシ）ピ
リジン－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メト
キシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
５－（（４－クロロ－５－（（３’－（５－（２，２－ジエトキシエトキシ）ピリジン
－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）
－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１５．９ｍｇ，０．０２３ｍｍ
ｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。その混合物に３７％塩酸（０．１ｍ
Ｌ）を滴下により添加した。室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え
ることによって、その反応をクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより、５－（（４－クロロ－５
－（（２，２’－ジメチル－３’－（５－（２－オキソエトキシ）ピリジン－２－イル）
－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル
）ニコチノニトリルを粗製物として得た。
（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（５－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒド
ロキシプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、還元的アミ
ノ化手順Ｇを用いて、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（５－
（２－オキソエトキシ）ピリジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（粗）および（Ｓ）－
４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸からビス－ＴＦＡ塩として合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ
）８２４．１２９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd
, J = 13.2, 2.0 Hz, 2H), 8.48 - 8.26 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.7,
2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.4
2 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.0,
2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (
s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.48 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.35 (dp, J = 9.
4, 3.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 3H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3
.37 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.97 (dd, J
= 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6
.3, 1.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
実施例１１３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000339
表題化合物を、還元的アミノ化手順Ｇに従って中間体２５から調製した。1H NMR (40
0 MHz, メタノール-d) δ 7.95 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.
25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H),
4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.07 (s, 6H), 3.21 (dd, J =
12.8, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J =
6.3 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７６．８９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１４：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000340
表題化合物を、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに（３Ｒ）－
４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸を用いて還元的アミノ化手順Ｇに従って中間体２５
から調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 2H), 7.48 (d
d, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J
= 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.28 (dtd, J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz
, 2H), 4.15 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H
), 3.00 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (d J = 6.3 Hz, 4H), 2.0
9 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７６．８４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１５：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（５－アミノ－５－オキソペンタン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－２
，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピ
リジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（５－アミ
ノ－５－オキソペンタン酸））
Figure 2022116244000341
表題化合物を、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりにＬ－グルタ
ミンを用いて還元的アミノ化手順Ｇに従って中間体２５から調製した。1H NMR (400 M
Hz, メタノール-d4) δ 7.92 (s, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.23 (q, J
= 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.16 (d,
J = 1.5 Hz, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 2.63 - 2.50
(m, 4H), 2.31 - 2.04 (m, 10H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９３０．８８８７（Ｍ＋Ｈ）＋
。
実施例１１６：４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジブタ
ンアミド（または４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロ
モ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル
））ジブタンアミド）
Figure 2022116244000342
表題化合物を、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに４－アミノ
ブタン酸塩酸塩を用いて還元的アミノ化手順Ｇに従って中間体２５から調製した。1H NM
R (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2
H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.58 (s, 4H),
4.10 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.41 (t,
J = 6.7 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H), 2.00 - 1.88 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８
４２．９３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１７：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（（４－アミノ－４－オキ
ソブチル）アザンジイル））二酢酸（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’
－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（
オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレ
ン））ビス（（４－アミノ－４－オキソブチル）アザンジイル））二酢酸）
Figure 2022116244000343
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の中間体２５（５０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）に、４
－アミノブタン酸塩酸塩（６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２５ｍ
ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含むエタノールの３ｍＬの溶液を加えた。その反応物を室温で
１時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１５６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＡｃ
ＯＨ（４５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。濁った反応物を１分間超音波処理し、室
温で２時間撹拌した。グリオキサル酸一水和物（１３７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、
その反応物をさらに０．５時間撹拌した後、さらなるＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１５６ｍｇ
，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶液が透明になるまで１Ｍ ＨＣｌを加える
ことによって、その反応をクエンチした。その溶液を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
／ＤＭＦの混合物（１：１：１）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％の
トリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、９ｍｇの表題化合物を凍結乾燥に
おいてビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (
s, 2H), 7.55 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.
00 (m, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.39 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.98 (s, 4H)
, 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H), 2.05 (q, J = 6.6 Hz,
4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９５８．９３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１８：Ｎ－（４－アミノ－４－オキソブチル）－Ｎ－（（６－（（３’－（（
（５－（（（４－アミノ－４－オキソブチル）アミノ）メチル）－３－ブロモ－６－メト
キシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）グリシン
Figure 2022116244000344
６ｍｇの表題化合物を、実施例１１７からの副生成物として単離した。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m,
2H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.3
8 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 3.95 (d, J =
3.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 4H), 2.1
6 - 2.06 (m, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H).ＭＳ（
ｍ／ｚ）９００．９９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－メトキシ－５－メチルピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000345
中間体２５（２５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．６ｍｇ，０．１
５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１８．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および［１，
１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ
，０．００７ｍｍｏｌ）を、２ドラムバイアルにおいて、ジオキサン（１ｍＬ）および水
（０．１ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、窒素ガスを５分間散布し、密封し、１時間、
９０℃に加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、粗生成物を得て、それを直接、次の
工程において還元的アミノ化手順Ｇに従って使用することにより、６ｍｇの表題化合物を
ビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (s, 2H
), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d,
J = 7.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 4H), 4.28 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.14
(s, 4H), 4.01 (s, 6H), 3.18 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 2.97 (dd,
J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H),
2.08 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）７４７．０７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－メトキシ－５－ビニルピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシ－５－ビニルピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000346
トリメチルボロキシンの代わりにビニルトリフルオロホウ酸カリウムを用いて実施例１
１９と同様に、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 7.89 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H),
7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.83 (dd,
J = 17.8, 11.3 Hz, 2H), 5.76 (dd, J = 17.8, 1.3 Hz, 2H), 5.57 (s,
4H), 5.31 - 5.14 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.0
5 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 12.7,
9.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）７
７１．１０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－ジイル）
）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブ
ロモ－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000347
中間体２４（２４ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、５－（ヒドロキシメチル）イソフタロ
ニトリル（１７．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２９．４
ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を２ドラムバイアルに投入した。その内容物をテトラヒドロフ
ラン（１ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（
２２．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を滴下により添加している間、撹拌した。室温で２時
間撹拌した後、その反応物を真空中で濃縮し、粗生成物を直接、次の工程において還元的
アミノ化手順Ｇに従って使用することにより、１１ｍｇの表題化合物をビス－ＴＦＡ塩と
して得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 - 8.15 (m, 4H), 8.1
6 - 8.12 (m, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.23 (
t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 5.58 (t, J
= 2.7 Hz, 4H), 5.51 - 5.37 (m, 4H), 4.36 - 4.21 (m, 6H), 3.26 (dd
, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (
dd, J = 6.2, 0.8 Hz, 4H), 2.02 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１１２８．９１０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－ジイル）
）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ク
ロロ－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000348
表題化合物を、中間体２４の代わりに中間体３２を使用して実施例１２１と同様に合成
した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 4H),
8.15 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.23
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 5.58 (s, 4H), 5.51 -
5.41 (m, 4H), 4.33 - 4.19 (m, 6H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz,
2H), 3.04 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz,
4H), 2.02 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３８．８９８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－ジイル）
）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパ
ン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ）
）ビス（５－クロロ－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－
ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチ
ルプロパン酸））
Figure 2022116244000349
中間体２４の代わりに中間体３２を使用して、かつ（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロ
キシブタン酸の代わりに（Ｓ）－２－メチルセリンを用いる還元的アミノ化手順Ｇに従っ
て、実施例１２１と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-
d4) δ 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.93
(s, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7
.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.62 - 5.53 (m, 4H), 5.53 - 5.43 (m, 4H
), 4.29 (s, 4H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 12.2 Hz
, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.58 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３９．０５８（Ｍ＋Ｈ
）＋。
実施例１２４：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－ジイル）
）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）
Figure 2022116244000350
中間体２４の代わりに中間体３２を使用して、かつ（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロ
キシブタン酸の代わりに（Ｌ）－セリンを用いる還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例
１２１と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8
.18 (s, 4H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.38 (d, J
= 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2
H), 5.65 - 5.51 (m, 4H), 5.47 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 4.33 (q, J =
13.5 Hz, 4H), 4.09 - 3.93 (m, 6H), 2.02 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１０１
０．９９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（
（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））二酢酸（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸）
Figure 2022116244000351
中間体２４の代わりに中間体３２を使用して、かつ（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロ
キシブタン酸の代わりにグリシンを用いる還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１
と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (
d, J = 1.5 Hz, 4H), 8.14 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.45
- 7.29 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H),
5.65 - 5.53 (m, 4H), 5.53 - 5.42 (m, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.92 (s,
4H), 2.02 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９５０．９９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（ピリミジン－５－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ
，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－
２－（ピリミジン－５－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000352
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりにピリミジン－５－イルメタノ
ールを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様に、表題化合
物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (s, 2H), 8.94 (s
, 4H), 8.03 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.55 (m, 8H), 4.36 - 4.18 (m
, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.7, 9.8
Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７
．０５９（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
実施例１２７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（２－（ピリミジン－５－イル）エトキシ）ピリジン－６，３－ジイル
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（また
は（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－
ブロモ－２－（２－（ピリミジン－５－イル）エトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））
ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000353
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりに２－（ピリミジン－５－イル
）エタン－１－オールを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と
同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (s,
2H), 8.77 (s, 4H), 7.96 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.54 (s,
4H), 4.71 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.24 (dtd, J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz,
2H), 4.18 - 4.04 (m, 6H), 3.25 - 3.13 (m, 6H), 2.97 (dd, J = 12.7
, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ
）１０６０．９９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（２－（４－シアノピリジン－２－イル）エトキシ）ピリジン－６，３
－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸
）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（５－ブロモ－２－（２－（４－シアノピリジン－２－イル）エトキシ）ピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000354
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりに２－（２－ヒドロキシエチル
）イソニコチノニトリルを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１
と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 -
8.68 (m, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.5
Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7
.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.57 - 5.50 (m, 4H), 4.26 (dd, J = 9.3,
6.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 5H
), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz,
2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１１０８．９
８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２９：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（
（（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））
ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸
Figure 2022116244000355
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりに（Ｓ）－５－（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン－２－オンを使用して、かつ（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブ
タン酸の代わりにグリシンを用いる還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様
に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (d, J
= 0.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz,2H), 5.57 (m, 4H), 4.60 - 4.43 (m, 2H),
4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 6H), 3.93 (s, 4H), 2.55 -
2.29 (m, 6H), 2.09 (s, 6H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９５４．
９８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３０：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（
（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））
ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸
Figure 2022116244000356
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりに（Ｒ）－５－（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン－２－オンを使用して、かつ（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブ
タン酸の代わりにグリシンを用いる還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様
に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (d, J
= 0.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.61 - 5.51 (m, 4H), 4.55 - 4.46
(m, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 6H), 3.91 (s, 4H),
2.50 - 2.26 (m, 6H), 2.09 (s, 6H), 1.95 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９５５
．０２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（オキセタン－２－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ
，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－
２－（オキセタン－２－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000357
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりにオキセタン－２－イルメタノ
ールを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様に、表題化合
物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (s, 2H), 7.46 (d
, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 5.68 - 5.49 (m, 4H), 5.33 - 5.14 (m, 2H), 4.80 - 4.72 (m
, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 4H), 4.56 (dt, J = 11.9, 3.0 Hz, 2H), 4.33
- 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz
, 2H), 3.02 (dd, J = 12.7, 10.0 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 8.5, 6.6 H
z, 2H), 2.65 (p, J = 8.3 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.10
(s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９８８．９１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３２：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ
，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－
２－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000358
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりにオキセタン－３－イルメタノ
ールを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様に、表題化合
物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.45 (d
, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.94 - 4.87 (m, 4H), 4.72 - 4.63 (m, 4H),
4.58 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.54
- 3.40 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 2H), 3.02 (dd, J =
12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).ＭＳ（
ｍ／ｚ）９８８．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３３：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（
２－（ピリミジン－５－イル）エトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））二酢酸（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’
－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（
オキシ））ビス（５－クロロ－２－（２－（ピリミジン－５－イル）エトキシ）ピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸）
Figure 2022116244000359
中間体２４の代わりに中間体３２を使用し、５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニト
リルの代わりに２－（ピリミジン－５－イル）エタン－１－オールを使用して、かつ（３
Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりにグリシンを用いる還元的アミノ化
手順Ｇに従って、実施例１２１と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 9.02 (s, 2H), 8.77 (s, 4H), 7.82 (s, 2H), 7.44 (
d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1
Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.70 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 4.14 (s, 4H),
3.84 (s, 4H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）
８８３．０１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－６，３－
ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス
（５－クロロ－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－６，３
－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸
））
Figure 2022116244000360
中間体２４の代わりに中間体３２を使用し、５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニト
リルの代わりに３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミドを使用して、かつ還元的アミ
ノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 M
Hz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H),
7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.57
(d, J = 1.7 Hz, 4H), 4.67 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 4.36 (dtd, J =
9.4, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz,
2H), 3.00 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.69 (t, J
= 5.8 Hz, 4H), 2.55 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H).ＭＳ（
ｍ／ｚ）９２９．１１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－６，３
－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸
）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（５－ブロモ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000361
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりに３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジ
メチルプロパンアミドを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と
同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s,
2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J
= 7.2 Hz, 2H), 5.62 - 5.50 (m, 4H), 4.72 - 4.62 (m, 4H), 4.40 -
4.26 (m, 2H), 4.13 (s, 4H), 3.19 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.0
8 (s, 6H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.92 (t, J = 5.8 H
z, 4H), 2.54 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）
５２４．２５２（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
実施例１３６：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）ピリジン－
６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブ
タン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒ
ドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000362
中間体２４の代わりに中間体３２を使用し、５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニト
リルの代わりに（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールを使用して、か
つ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様に、表題化合物を合成した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.83 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.51 (s,
2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05
(d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.72 - 5.53 (m, 4H), 5.50 - 5.31 (m, 4H), 4
.20 (dp, J = 9.6, 3.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.13 (
dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.47
(dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９４７．０４６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（
メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，
３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２
－（ピリジン－３－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビ
ス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000363
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりにピリジン－３－イルメタノー
ルを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様に、表題化合物
を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.74 (s, 2H), 8.60 - 8
.50 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.54 (dd, J
= 8.0, 5.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 5.50 (s, 4H),
4.33 - 4.13 (m, 6H), 3.22 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.01 (dd, J
= 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H).ＭＳ
（ｍ／ｚ）１０３０．９６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３８：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（チアゾール－５－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ
，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－
２－（チアゾール－５－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000364
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりにチアゾール－５－イルメタノ
ールを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様に、表題化合
物を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.07
- 7.91 (m, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7
.09 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.96 - 5.72 (m, 4H), 5.62 (s, 4H),
4.35 - 3.88 (m, 6H), 3.17 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.96 (dd,
J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 4H), 2.08 (s,
6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１０４２．９３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－５－
ブロモピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン
））ビス（オキシ））ビス（２－（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－
５－イル）メトキシ）－５－ブロモピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビ
ス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000365
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりに（１－ベンジル－１Ｈ－１，
２，３－トリアゾール－５－イル）メタノールを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに
従って、実施例１２１と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H),
7.35 - 7.25 (m, 10H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m,
2H), 5.57 (d, J = 2.7 Hz, 8H), 5.47 (s, 4H), 4.27 (dtd, J = 9.5,
6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.17 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H),
2.97 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.00
(s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１１９１．１３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４０：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（３－シアノ－４－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－
ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス
（５－ブロモ－２－（（３－シアノ－４－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－６，３
－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸
））
Figure 2022116244000366
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりに２－フルオロ－５－（ヒドロ
キシメチル）ベンゾニトリルを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１
２１と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.0
1 (s, 2H), 7.89 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 7.9, 5
.1, 2.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.13 - 7.01 (m, 2H), 5.62 - 5.37 (m, 8H), 4.34 - 4.11 (m, 6H), 3.
22 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H),
2.53 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 4H), 2.04 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１１１４．
９３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’
Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（
シクロプロピルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000367
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりにシクロプロピルメタノールを
使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２１と同様に、表題化合物を合
成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 2H), 7.42 (d, J
= 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 2
H), 5.54 (s, 4H), 4.34 - 4.21 (m, 6H), 4.18 (s, 4H), 3.24 (dd, J
= 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J
= 6.3 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.32 (td, J = 7.8, 4.3 Hz, 2H), 0.
67 - 0.49 (m, 4H), 0.45 - 0.30 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９５６．８８９（Ｍ
＋Ｈ）＋。
実施例１４２：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エトキシ）－５－ブロモピリジン－６，３－
ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス
（２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エトキシ）－５－ブロモピリジン－６，３
－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸
））
Figure 2022116244000368
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりに２－（１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）エタン－１－オールを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１
２１と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.9
4 (s, 2H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H),
7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.23 (d, J = 2.2
Hz, 2H), 5.54 (s, 4H), 4.74 - 4.59 (m, 4H), 4.41 - 4.20 (m, 2H),
4.12 (s, 4H), 3.20 - 3.12 (m, 6H), 2.99 (dd, J = 12.8, 9.9 Hz,
2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３７．０
１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（４－シアノブトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）
－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（４－
シアノブトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル
））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000369
中間体２４（２４ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、５－ブロモペンタンニトリル（２４．
２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を
２ドラムバイアルに投入した。その内容物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ
）に懸濁し、７０℃で撹拌した。４時間後、その反応物を真空中で濃縮し、塩化メチレン
で希釈し、濾過することにより、不溶性塩を除去し、濃縮することにより、粗生成物を得
て、それを直接、次の工程において還元的アミノ化手順Ｇに従って使用することにより、
１５ｍｇの表題化合物をビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-
d4) δ 7.96 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.60 - 4
.38 (m, 4H), 4.27 (dtd, J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 4H),
3.24 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H),
2.59 - 2.50 (m, 8H), 2.09 (s, 6H), 2.06 - 1.91 (m, 4H), 1.91 -
1.71 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）１０１１．００２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４４：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（３－シアノプロポキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレ
ン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ
）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（３
－シアノプロポキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジ
イル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000370
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに４－ブロモブタンニトリルを使用して、かつ還
元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.4
Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H
), 5.57 (s, 4H), 4.56 (td, J = 5.6, 5.0, 2.8 Hz, 4H), 4.28 (dtd,
J = 9.5, 6.3, 3.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.1
Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 12.7, 9.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz,
4H), 2.17 (p, J = 6.4 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９８２．９
９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（３－アミノ－３－オキソプロポキシ）－５－ブロモピリジン－６，３－ジイル））
ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（
３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（３
－アミノ－３－オキソプロポキシ）－５－ブロモピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000371
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに３－ブロモプロパンアミドを使用して、かつ還
元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H
), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.56 (s,
4H), 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 4.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14
(s, 4H), 3.19 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 12.8, 9.9
Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.55 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz,
4H), 2.10 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９９０．９４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４６：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（３－アミノ－
３－オキソプロポキシ）－５－クロロピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））
ビス（アザンジイル））二酢酸（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（２－（３－アミノ－３－オキソプロポキシ）－５－クロロピリジン－６，３
－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸）
Figure 2022116244000372
中間体２４の代わりに中間体３２を使用し、５－ブロモペンタンニトリルの代わりに３
－ブロモプロパンアミドを使用して、かつ（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン
酸の代わりにグリシンを用いる還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、
表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (s, 2H),
7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2
H), 5.58 (m, 4H), 4.68 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 4.17 (s, 4H), 3.87 (s
, 4H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８１３．
０１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（
または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000373
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに２－ブロモ－Ｎ－メチルアセトアミドを使用し
て、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、表題化合物を合成した
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.02 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.3
Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5
.55 - 5.40 (m, 4H), 4.96 (s, 4H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.23 (d, J
= 1.7 Hz, 4H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz,
2H), 2.77 (s, 6H), 2.56 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．２５１（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１４８：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（４－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（
または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（４－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000374
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに２－（ブロモメチル）イソニコチノニトリルを
使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、表題化合物を合
成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz
, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 5.2, 1.5
Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d
d, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.78 - 5.57 (m, 4H), 5.44 - 5.23 (m, 4H
), 4.40 - 4.19 (m, 6H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 12.7,
9.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.99 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）
５４１．１０７（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
実施例１４９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’
Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（
３－メトキシプロポキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000375
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに１－ブロモ－３－メトキシプロパンを使用して
、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、表題化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 2H), 7.56 - 7.34 (m, 2H
), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.5
6 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 4.57 - 4.44 (m, 4H), 4.27 (dtd, J = 9.4,
6.3, 2.9 Hz, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.33
(s, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.7, 9.8
Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (m, 10H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９９
３．００１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５０：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））
ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（
３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロ
モ－２－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000376
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに２－ブロモ酢酸メチルを使用して、かつ還元的
アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (40
0 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 2H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7
.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 5.67 -
5.34 (m, 4H), 5.19 - 4.97 (m, 4H), 4.42 - 4.16 (m, 6H), 3.75 (s,
6H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.7, 9.9 H
z, 2H), 2.68 - 2.46 (m, 4H), 2.07 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９９２．８６１
（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５１：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（アリルオキシ）－５－ブロモピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビ
ス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，
４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（アリルオキシ）－５－ブ
ロモピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３
－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000377
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに３－ブロモプロパ－１－エンを使用して、かつ
還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、表題化合物を合成した。1H NM
R (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (s, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.
24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 6.22 - 5.96 (m, 2H)
, 5.55 (s, 4H), 5.50 - 5.34 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz,
2H), 4.95 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 4H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 4.18
(s, 4H), 3.22 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.8, 9.8
Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９２
８．８８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５２：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（６－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（
または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（６－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000378
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに６－（ブロモメチル）ピコリノニトリルを使用
して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、表題化合物を合成し
た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 - 7.93 (m, 6H), 7.81 (d,
J = 7.8 Hz, 4H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.19 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 5.63 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 5.3
5 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 4.47 - 4.18 (m, 6H), 3.09 (dd, J = 12.8,
9.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.99 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）
５４１．１５５（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１５３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（３－シアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ
，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－（（３－シアノベンジル）オキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000379
中間体２４の代わりに中間体３２を使用して、５－ブロモペンタンニトリルの代わりに
３－（ブロモメチル）ベンゾニトリルを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、
実施例１４３と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 (d
, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H
), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.63 - 5
.41 (m, 8H), 4.34 - 4.19 (m, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H)
, 3.01 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 4H
), 2.01 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９８９．００１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））
ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（
３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロ
モ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000380
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロ
メタンスルホネートを使用して、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同
様に、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s,
2H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7
.09 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 5.02 - 4.94 (m, 4H),
4.41 - 4.08 (m, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.02 (dd,
J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．０７０（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
実施例１５５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）－５－ブロモピリジン－６，３－ジイル））ビ
ス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３
Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（２－
アミノ－２－オキソエトキシ）－５－ブロモピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレ
ン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000381
５－ブロモペンタンニトリルの代わりに２－ブロモアセトアミドを使用して、かつ還元
的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１４３と同様に、表題化合物を合成した。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H),
7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.51 (s, 4
H), 5.00 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 4H),
3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.55 (dd,
J = 6.3, 3.0 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９６２．９３１（Ｍ＋
Ｈ）＋。
実施例１５６：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－メチルピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（２－メチルピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレ
ン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000382
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ジメタノール
（６０．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および６－クロロ－２－メチルニコチンアルデヒド
（８６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、ｔ－ブチルＸＰｈｏｓの代わりにｔ－ブチルＸａｎ
ｔｐｈｏｓを用いる一般的なパラジウムアリール化反応に従って反応させることにより、
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）
ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メチルニコチンアルデヒド）を得た。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 10.24 - 10.01 (m, 2H), 8.14 - 7.99
(m, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.00
(m, 2H), 6.90 - 6.71 (m, 2H), 5.64 - 5.43 (m, 4H), 2.85 - 2.69 (m
, 6H), 2.15 - 1.94 (m, 6H).
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メチルニコチンアルデヒド）（１２ｍ
ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を、還元的アミノ化手順Ｅに従って反応させることにより、表
題化合物をビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.7
2 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz
, 2H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
5.45 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 4.33 (dtd, J = 9.3, 6.3, 3.1 Hz, 2H),
4.27 (s, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz,
2H), 2.60 - 2.52 (m, 10H), 2.06 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）６８７．１５７（
Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（ピリミジン－５－イルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－
４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（ピリミジン－５－イ
ルメトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））
ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000383
２－クロロ－６－ヒドロキシニコチン酸（２．３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を微粉砕して微粉
にし、２００ｍＬのフラスコに投入した。ＴＨＦ中のボラン－ジメチルスルフィド（２Ｍ
，５０ｍＬ）を滴下により添加し、得られた懸濁液を１６時間撹拌した。メタノール（５
０ｍＬ）をゆっくり加えることによって、その反応をクエンチし、１時間還流した。その
溶液を室温に冷却し、濃縮し、ジエチルエーテルを用いて磨砕した。固体を濾過すること
により、６－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－オールを得た。第２のバ
ッチを母液から得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.72 (
d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 5.6
Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
６－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－オール（１．２２ｇ，７．６３
ｍｍｏｌ）、３，３’－ビス（クロロメチル）－２，２’－ジメチル－１，１’－ビフェ
ニル（８８８ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７９ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ
）およびヨウ化ナトリウム（４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に懸濁
した。その懸濁液を４時間、６５℃に加熱した。得られた紫色の懸濁液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３×）。有機層を分離し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－ク
ロロピリジン－６，３－ジイル））ジメタノールを得た。粗材料を塩化メチレン（２５ｍ
Ｌ）に懸濁し、室温において激しく撹拌した。デス・マーチン・ペルヨージナン（２．７
ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、１０分間撹拌した後、水（１１４ｍｇ，６．３６
ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１４時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ
）を加え、その反応物を３０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、６，６’
－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メ
チレン））ビス（オキシ））ビス（２－クロロニコチンアルデヒド）を得た。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.08 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.1 Hz, 4H), 5.50 (s, 4H), 2.02 (s,
6H).
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のピリミジン－５－イルメタノール（
１９．４ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を、室温において水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．
１７６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、その濁ったアルコキシド溶液を、Ｎ
，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の（６，６’－（（（２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））
ビス（２－クロロニコチンアルデヒド）（４０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴
下により添加した。室温で１５分間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液お
よび酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮することにより、粗生成物を得て、それを直接、次の工程において還元的アミノ化
手順Ａに従って使用することにより、表題化合物をビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 2H), 8.93 (s, 4H), 7.76 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.58
(d, J = 2.5 Hz, 4H), 5.50 - 5.36 (m, 4H), 4.23 (s, 6H), 3.22 (dd,
J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (d
, J = 6.3 Hz, 4H), 2.01 (s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）８７５．１５３（Ｍ＋Ｈ）＋
。
実施例１５８：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス
（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４
’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（２－モルホリノエトキシ）
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒ
ドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000384
水素化ナトリウム（３００ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＲＢに投入し、ＴＨ
Ｆを加えた（４０ｍＬ）。２－モルホリノエタン－１－オール（０．９１１ｍＬ，７．５
ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、１５分間撹拌した。２，６－ジクロロニコチン酸（５７
６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液として滴下により添加し、２時間
撹拌した。ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド錯体（１０．５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ，２
Ｍ）を室温において滴下により添加した。１６時間撹拌した後、メタノール（２０ｍＬ）
をゆっくり加えることによって、その反応をクエンチし、１時間還流した。その溶液を室
温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、（６－ク
ロロ－２－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）メタノールを得た。1H NM
R (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.97
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5
.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65
- 2.49 (m, 4H).
（６－クロロ－２－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（２
００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナ
ン（３７３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分間撹拌した後、水（１２ｍｇ
，０．８８ｍｍｏｌ．）を加えた。１．５時間後、その反応物を１５ｍＬの１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した（３×）。合わせた有機物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することによ
り、６－クロロ－２－（２－モルホリノエトキシ）ニコチンアルデヒド（１８４ｍｇ，９
３％）を橙色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲは、メタノール－ｄ４中でアルデヒドとア
セタールとの混合物として示した。アルデヒドについての１Ｈ ＮＭＲ：(400 MHz, メ
タノール-d4) δ 10.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.14 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 3.69 (m,
4H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H).
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ジメタノール
（７２．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および６－クロロ－２－（２－モルホリノエトキシ
）ニコチンアルデヒド（１８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、一般的なパラジウムアリー
ル化反応に従って反応させることにより、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２
－（２－モルホリノエトキシ）ニコチンアルデヒド）（１２０ｍｇ，２５％）を油状物と
して得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 10.16 (d, J = 0.8 Hz, 2
H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 8.4,
0.9 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.71 - 4.55 (m, 4H), 3.73 - 3.62 (m,
8H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 4.8 Hz, 8H).
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（２－モルホリノエトキシ）ニコチン
アルデヒド）（３０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を、還元的アミノ化手順Ｇに従って反応
させることにより、１７ｍｇの表題化合物をビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7
.7, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.
4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.55 - 5.31 (m, 4H), 4.33 (
dtd, J = 9.3, 6.2, 3.1 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 13.3 Hz, 4H), 3.94
(s, 8H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.45 (s, 8H), 3.26 (d, J = 3.
1 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 12.8, 9.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.2 Hz,
4H), 2.05 (s, 6H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）９１７．２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’
Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（
２－モルホリノエトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000385
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（２－モルホリノエトキシ）ニコチン
アルデヒド）（４６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびＮ－クロロスクシンイミド（６０
ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＤＣｌ３に溶解した。得られた透明な溶液を５０
℃で１．５時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮することにより、粗
生成物を得て、それを直接、次の工程において還元的アミノ化手順Ｇに従って使用するこ
とにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.88 (s,
2H), 7.47 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7
.10 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.67 - 5.42 (m, 4H), 4.43 - 4.31
(m, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 4H), 4.09 - 3.82 (m, 8H), 3.80 - 3.63 (m
, 6H), 3.43 (s, 8H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2
H), 3.09 (dd, J = 12.8, 9.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 2.08 (s
, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ）９８５．２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６０：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレ
ン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ
）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシ－５－（
トリフルオロメチル）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジ
イル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000386
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－３－（トリフルオロメ
チル）ピリジン（２５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘプ
タン中の１．７Ｍ溶液，０．９ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）を－７８℃において加えた。こ
の温度において１時間後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２６４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ
）を滴下により添加した。１５分間撹拌した後、その反応物を室温にゆっくり加温した。
得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、ブラインでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出
した（３×）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロ
マトグラフィーによって精製することにより、６－クロロ－２－メトキシ－５－（トリフ
ルオロメチル）ニコチンアルデヒドを透明の油状物として得た（１８３ｍｇ，６３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.1
6 (s, 3H).
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の（３－ブロモ－２－メチルフェニル
）メタノール（１８４ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を室温において水素化ナトリウム（３７
ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後、その濁ったアルコキシド溶
液を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の６－クロロ－２－メトキシ－５
－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１８３ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）の溶
液に滴下により添加した。室温で３０分間撹拌した後、その反応物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、６－（（
３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル
）ニコチンアルデヒド（４３ｍｇ，１４％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 - 8.24 (m, 1H), 7.56 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H
), 5.58 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
６－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－メトキシ－５－（トリフル
オロメチル）ニコチンアルデヒド（１５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）［１，１’－ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ，０．００４
ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジ
ボロン（９．５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．３ｍＬ）に懸濁した。そ
の懸濁液に、窒素ガスを１分間散布し、次いで、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却し
た後、その反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮し、直接、次の工程において使用した。粗２－メトキシ－６－（（２
－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）ベンジル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１６ｍｇ
，０．３６ｍｍｏｌ）、６－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－メト
キシ－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）
、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
（３ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ
）をジオキサン（０．７ｍＬ）および水（０．０７ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、窒
素ガスを５分間散布し、次いで、９５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、その反応
物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、６，６’－（（（
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン）
）ビス（オキシ））ビス（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒ
ド）（２０ｍｇ，８２％）を得た。
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル
）ニコチンアルデヒド）（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を、還元的アミノ化手順Ｇに
従って反応させることにより、９ｍｇの表題化合物をビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NM
R (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.8, 1.3
Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz,
2H), 5.65 (s, 4H), 4.29 (dtd, J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.21 (s,
4H), 4.13 (s, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.02 (dd, J
= 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）８５４．９９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６１：（２Ｒ，２’Ｒ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－ヒドロキシプロパン酸）
Figure 2022116244000387
（２Ｒ，２’Ｒ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（２－ヒドロキシプロパン酸）を、（Ｓ）－４－ア
ミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに（Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン
酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて調製した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H
), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz,
2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08
(s, 2H), 5.38 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.40 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 2
H), 4.26 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.36 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 3
.17 (dd, J = 12.9, 8.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：
９６１．４
実施例１６２：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000388
（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を、（Ｓ）－４－アミ
ノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに（Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸を
用いる一般的な還元的アミノ化手順Ａを用いて調製した。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H),
8.37 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H)
, 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 5
.37 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.23 (m, 5H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1
Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 6.3, 1.2
Hz, 4H), 2.08 (s, 6H).
ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：９８９．１。
実施例１６３：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－（（（（１Ｈ－
テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－４－クロロ－３，１－フェニレン
））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（２－（（（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）
アミノ）メチル）－４－クロロ－５，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレ
ン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000389
５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－（（（（１Ｈ－テトラゾール－
５－イル）メチル）アミノ）メチル）－４－クロロ－３，１－フェニレン））ビス（オキ
シ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキ
シブタン酸の代わりに（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタンアミンを用いて、かつト
リエチルアミンを省略して、一般的な還元的アミノ化手順Ａを用いて調製した。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 4H), 8.34
(d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H
), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.0
6 (s, 2H), 5.34 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.58 (s, 4H), 4.37 (s, 4H),
2.07 (s, 6H).
ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：９４８．９。
実施例１６４：４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（
（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））二酪酸
Figure 2022116244000390
４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））二酪酸を、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに４－
アミノブタン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｇを用いて調製した。1H NMR (40
0 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 2
.0 Hz, 2H), 8.36 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.46 (dd, J
= 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.6,
1.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 5.38 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.20 (s,
4H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H),
1.97 - 1.86 (m, 4H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：９５７．２。
実施例１６５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタンアミド）
Figure 2022116244000391
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタンアミド）を、（３Ｓ）－４
－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタ
ンアミドを用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｇを用いて調製した。1H NMR (400 MHz
, メタノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz
, 2H), 8.39 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.07 (s
, 2H), 5.37 (s, 43H), 5.31 (s, 4H), 4.28 - 4.14 (m, 6H), 3.22 - 3
.17 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 4H),
2.08 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：９８７．１。
実施例１６６：（２Ｓ，２’Ｓ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（２－ヒドロキシプロパン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－３，３’－
（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジ
イル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－
６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－ヒドロキシプ
ロパン酸））
Figure 2022116244000392
（２Ｓ，２’Ｓ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（２－ヒドロキシプロパン酸）を、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の
代わりにｌ－イソセリンを用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｇを用いて調製した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H),
7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.42
(dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.38 (dd,
J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 12.9, 8.7 Hz, 2H), 2.09 (s
, 6H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７５９．０。
実施例１６７：（２Ｒ，２’Ｒ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（２－ヒドロキシプロパン酸）（または（２Ｒ，２’Ｒ）－３，３’－
（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジ
イル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－
６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－ヒドロキシプ
ロパン酸））
Figure 2022116244000393
（２Ｒ，２’Ｒ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビ
ス（２－ヒドロキシプロパン酸）を、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の
代わりにｄ－イソセリンを用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｇを用いて調製した。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H),
7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 5.59 (
s, 4H), 4.44 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.05 (s, 6H
), 3.39 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 12.9, 8.8 Hz,
2H), 2.09 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７５８．９。
実施例１６８：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）（または２，２’－（（（６，６’－（（（２
，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））
ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（
メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド））
Figure 2022116244000394
ベンジル（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）カルバメート：カルボ
ニルジイミダゾール（１．５５ｇ，９５６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ
）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（２．００ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）の
溶液に加えた。軽度のガスの発生が観察された。３０分後、その溶液を１．５時間加熱還
流した。その溶液をＲＴに冷却し、メチルスルホンアミド（０．９０９ｇ，９．５６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中
の１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンの溶液を加えた。２２時間
後、その反応物を氷冷０．７５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。固体が徐々に形成し
た。その固体を、水で洗浄しながら濾過することによって単離した。その固体を真空下で
乾燥させることにより、ベンジル（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）
カルバメートを得た。
２－アミノ－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド：１０％炭素担持パラジウム（７
４６ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中のベンジル（２－（メチ
ルスルホンアミド）－２－オキソエチル）カルバメート（２．００８ｇ，７．０１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に加えた。雰囲気を水素（バルーン）と交換した。１時間撹拌した後、固体が
沈殿した。水素を除去した。固体をセライトでの濾過により取り出した（触媒とともに）
。その固体を水（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥
に供することにより、２－アミノ－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドを得た。
２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ－（メチルス
ルホニル）アセトアミド）を、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わり
に２－アミノ－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドを用いる一般的な還元的アミノ化
手順Ｇを用いて調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (s, 2H),
7.47 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08
(dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.19 (s, 4H), 4.06 (s,
6H), 3.90 (s, 4H), 3.24 (s, 6H), 2.09 (s, 6H).ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：
８５３．１。
実施例１６９：１，１’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル
）メタンアミン）（または１，１’－（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－
クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（（１Ｈ－テトラゾール
－５－イル）メチル）メタンアミン））
Figure 2022116244000395
（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに（１Ｈ－テトラゾール－５
－イル）メタンアミンを用い、トリエチルアミンを省略し、かつジメチルホルムアミド（
０．０１２５Ｍ）に対して均等な割合でジクロロメタンを加えて、一般的な還元的アミノ
化手順Ａを用いて、１，１’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチ
ル）メタンアミン）を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s,
2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (td, J = 7.6, 0.7 Hz, 2H), 7.07
(dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.57 (s, 4H), 4.27 (s, 4
H), 4.03 (s, 6H), 2.08 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７４７．３。
実施例１７０：１，１’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾ
ール－２－イル）メチル）メタンアミン）（または１，１’－（６，６’－（（（２，２
’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス
（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－
（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）メタンアミン））
Figure 2022116244000396
１，１’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（Ｎ－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル
）メチル）メタンアミン）を、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わり
に（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンを用いる一般
的な還元的アミノ化手順Ａを用いて調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.81 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.
6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.56 (s,
4H), 4.30 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 2.56 (s, 6H), 2.09 (s, 6H). ＥＳ
／ＭＳ（Ｍ＋１）：７７５．２。
実施例１７１：１，１’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－
イル）メチル）メタンアミン）（または１，１’－（６，６’－（（（２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ）
）ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（（１Ｈ－
１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）メタンアミン））
Figure 2022116244000397
（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに（１Ｈ－１，２，３－トリ
アゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩を用いて、かつジメチルホルムアミド（０．０
１２５Ｍ）に対して等しい割合でジクロロメタンを加えて、一般的な還元的アミノ化手順
Ａを用いて、１，１’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピ
リジン－６，３－ジイル））ビス（Ｎ－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル
）メチル）メタンアミン）を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.7
9 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.39 (s, 4H), 4.18
(s, 4H), 4.03 (s, 6H), 2.08 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７４５．０。
実施例１７２：３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロ
ピオン酸
Figure 2022116244000398
３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸を、（
３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに３－アミノプロパン酸を用いる
一般的な還元的アミノ化手順Ｇを用いて調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4
) δ 7.81 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.15
(s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.75 (t, J =
6.5 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７２６．９。
実施例１７３：（４Ｒ，４’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（イソオキサゾリジン－３－オン）（または（４Ｒ，４’Ｒ）－４，４
’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジ
ン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（イソオキサゾ
リジン－３－オン））
Figure 2022116244000399
（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに（Ｒ）－４－アミノイソオ
キサゾリジン－３－オンを用い、かつジクロロメタンをジメチルホルムアミド（０．０１
２５Ｍ）に対して等しい割合で加えて、一般的な還元的アミノ化手順Ａを用いて、（４Ｒ
，４’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（イソ
オキサゾリジン－３－オン）を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7
.82 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz
, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.70 (dd, J
= 9.7, 8.0 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.45 - 4.32 (m,
4H), 4.21 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 2.08 (s, 6H). ＥＳ／
ＭＳ（Ｍ＋１）：７５２．８。
実施例１７４：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
Ｎ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アセトアミド）－２－アミノ－Ｎ－（Ｎ，Ｎ－
ジメチルスルファモイル）アセトアミド（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビ
ス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アセ
トアミド））
Figure 2022116244000400
ベンジル（２－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－オキソエチル）
カルバメート：カルボニルジイミダゾール（１．５５ｇ，９５６ｍｍｏｌ）を、テトラヒ
ドロフラン（４０ｍＬ）中の（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（２．００ｇ，
９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。軽度のガスの発生が観察された。３０分後、その溶
液を１．５時間加熱還流した。その溶液をＲＴに冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファミド
（１．１８ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１５分間撹拌した。テト
ラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エ
ンの溶液を加えた。２２時間後、その反応物を氷冷０．７５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ
込んだ。水相を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含
む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去することにより、ベンジル（２－（（Ｎ，Ｎ－ジメ
チルスルファモイル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートを得た。
２－アミノ－Ｎ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アセトアミド：１０％炭素担持
パラジウム（６２８ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中のベンジ
ル（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）カルバメート（１．８６ｇ，５
．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。雰囲気を水素（バルーン）と交換した。１時間撹拌し
た後、固体が沈殿した。水素を除去した。固体をセライトでの濾過によって取り出した（
触媒とともに）。その固体を水（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をシリンジフィルターで濾
過し、凍結乾燥に供することにより、２－アミノ－Ｎ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイ
ル）アセトアミドを得た。
Figure 2022116244000401
２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ－（Ｎ，Ｎ－
ジメチルスルファモイル）アセトアミド）を、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブ
タン酸の代わりに２－アミノ－Ｎ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アセトアミドを
用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｇを用いて調製した。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 H
z, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.19 (s, 4H
), 4.06 (s, 6H), 3.90 (s, 4H), 2.90 (s, 12H), 2.09 (s, 6H). ＥＳ／
ＭＳ（Ｍ＋１）：９１０．９。
実施例１７５：１，１’－（（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－
メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス
（メチレン））ビス（シクロプロパン－１－オール）（または１，１’－（（（（６，６
’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（
メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイ
ル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（シクロプロ
パン－１－オール））
Figure 2022116244000402
（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに１－（アミノメチル）シク
ロプロパン－１－オールを用い、エタノールの代わりにメタノールを用い、水酸化カリウ
ムを省略して、一般的な還元的アミノ化手順Ｇを用いて、１，１’－（（（（（（（２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビ
ス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（シクロプロパン－１－オー
ル）を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.51
- 7.44 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5
.59 (s, 4H), 4.21 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.12 (s, 5H), 2.09 (s, 6H
), 0.93 - 0.85 (m, 4H), 0.74 - 0.66 (m, 4H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７
２２．９。
実施例１７６：３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
１，１－ジフルオロプロパン－２－オール）（または３，３’－（（（６，６’－（（（
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン）
）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（１，１－ジフルオロプロパン－２－オール
））
Figure 2022116244000403
（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに３－アミノ－１，１－ジフ
ルオロプロパン－２－オール塩酸塩を用い、トリエチルアミンの代わりにジイソプロピル
エチルアミンを用い、エタノールをジメチルホルムアミド（０．０１２５Ｍ）に対して等
しい割合で加えて、一般的な還元的アミノ化手順Ａを用いて、３，３’－（（（（（（２
，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））
ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（
メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（１，１－ジフルオロプロパン－２－オール）
を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.51 - 7
.44 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz
, 2H), 5.98 - 5.66 (m, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.18 (d, J = 1.3 Hz, 4
H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.24 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz
, 2H), 3.12 (dd, J = 13.0, 9.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ（
Ｍ＋１）：７７０．８。
実施例１７７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
３－シアノ－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000404
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、３，３’－ビス（クロロメチル）－２，２’－
ジメチル－１，１’－ビフェニル（１００ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ
－３－ヨードベンズアルデヒド（２６６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５
０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）
の懸濁液を２０℃で２０時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、
水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％
酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する
ことにより、４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－ヨードベンズアルデヒド）
を得た。
４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－ヨードベンズアルデヒド）（７５ｍｇ
，０．１０７ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（２４ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド（２ｍＬ）と合わせ、マイクロ波反応器において１４０℃で２０分間
加熱した。その反応物は、モノＣＮおよび所望の材料を有した。その反応物を酢酸エチル
（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。固体が形成し、それを濾過によって除去
した。有機相を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を
減圧下で除去することにより、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－ホルミル
ベンゾニトリル）を得た。
（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸（６当量）の代わりにグリシン（１０
当量）を用い、６当量ではなく１０当量のトリメチルアミンを１６時間という反応時間に
わたって用いる還元的アミノ化手順Ａに従って、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（
（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレ
ン））ビス（オキシ））ビス（３－シアノ－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））
ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を調製した。1H NMR (400 M
Hz, メタノール-d4) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.8,
2.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.2
8 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.36 (s, 4H), 4.33 -
4.24 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 12.6, 3.1 Hz, 2H), 3.0
1 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s,
6H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７０７．１。
実施例１７８：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸
（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－
メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢
酸）
Figure 2022116244000405
２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸を、（３Ｓ）－
４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりにグリシンを用いる還元的アミノ化手順Ｇ
に従って調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.51
- 7.44 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1
.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.18 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.87 (s, 4H)
, 2.09 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６９８．８。
実施例１７９：（２Ｒ，２’Ｒ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（２－フルオロプロパン酸）（または（２Ｒ，２’Ｒ）－３，３’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－フルオロプロパ
ン酸））
Figure 2022116244000406
ジエチル３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシ
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））（２Ｒ，２’
Ｒ）－ビス（２－フルオロプロパノエート）ビストリフルオロ酢酸塩を、（３Ｓ）－４－
アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりにエチル（Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロプ
ロパノエート塩酸塩を用いる還元的アミノ化手順Ｇに従って調製した。
水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（４．５７ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液を
メタノール中のジエチル３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））
（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－フルオロプロパノエート）ビストリフルオロ酢酸塩（２０
ｍｇ，０．０１９１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、トリフルオロ酢酸（０．２ｍ
Ｌ）を加え、約半分の溶媒を減圧下で除去した。その溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：０．
１％トリフルオロ酢酸／０．１アセトニトリル）に供した。生成物を含むきれいな画分を
合わせ、凍結乾燥に供することにより、（２Ｒ，２’Ｒ）－３，３’－（（（（（（２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビ
ス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－フルオロプロパン酸）を得た。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.24
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H
), 5.36 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H
), 4.21 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.69 - 3.45 (m, 4H), 2.08 (s, 6H).
19F NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ -195.66. ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７６
２．９。
実施例１８０：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（［４，４’－ビインドリン］－
１，１’－ジカルボニル）ビス（２－メトキシ－４，１－フェニレン））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000407
丸底フラスコにおいて、４，４’－（［４，４’－ビインドリン］－１，１’－ジカル
ボニル）ビス（２－メトキシベンズアルデヒド）（２７．００ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ
）を、１２．００ｍＬのメタノールと１．２０ｍＬの酢酸との混合物に溶解した。この溶
液に、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸（１８．００ｍｇ，０．１５１ｍｍｏ
ｌ）を室温において加えた。フラスコをキャップし、その溶液を室温で３０分間撹拌した
。この溶液に、２－メチルピリジンボラン（１６．００ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を室
温において加えた。フラスコをキャップし、その混合物を室温でさらに２時間撹拌した。
反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）に
よって精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（［４，４’－ビイン
ドリン］－１，１’－ジカルボニル）ビス（２－メトキシ－４，１－フェニレン））ビス
（アザンジイル））ビス－（３－ヒドロキシブタン酸）を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ
塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.60 -
7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m,
3H), 4.07 (s, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.0
1 (dq, J = 22.1, 9.0, 7.1 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 5.4 Hz, 2H). Ｅ
Ｓ／ＭＳ Ｍ＋１：７６７．３３。
実施例１８１：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（［４，４’－ビインドリン］－
１，１’－ジカルボニル）ビス（４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000408
丸底フラスコにおいて、４，４’－（［４，４’－ビインドリン］－１，１’－ジカル
ボニル）ビス（２－メトキシベンズアルデヒド）（２２．００ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ
）を、５．００ｍＬのメタノールと５．５０ｍＬの酢酸との混合物に溶解した。この溶液
に、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸（１６．００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）
を室温において加えた。フラスコをキャップし、その溶液を室温で３０分間撹拌した。こ
の溶液に、２－メチルピリジンボラン（１４．００ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を室温に
おいて加えた。フラスコをキャップし、その混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応
物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によっ
て精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（［４，４’－ビインドリ
ン］－１，１’－ジカルボニル）ビス（４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス
（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩
として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 - 8.51 (m, 1H), 8
.27 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 5H), 4.25 (s, 3H),
4.03 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.90 (m,
3H), 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ Ｍ＋１：７０７．３１。
実施例１８２：（３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシペンタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ
，４Ｒ，４’Ｒ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ク
ロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイ
ル））ビス（３－ヒドロキシペンタン酸））
Figure 2022116244000409
丸底フラスコにおいて、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－４－メチル酪酸ＨＣ
ｌ塩（１８３．７７ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、室温の６．０ｍＬのＤＭＦに溶解し、
その溶液を室温で５分間撹拌した。この溶液に、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）（６３．００ｍｇ，０．１０８ｍｍ
ｏｌ）を室温において加えた後、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ）を加えた。フラス
コをキャップし、溶液を室温において撹拌した。３０分後、その混合物にシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（６８．００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（２３０．００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を室温において加え、その溶液を
さらに４時間撹拌した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のト
リフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－
４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジ
イル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
３－ヒドロキシペンタン酸）を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz,
1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H),
5.58 (s, 2H), 4.43 (td, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2.6
Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.39 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 2.53 (d,
J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ＥＳ／
ＭＳ Ｍ＋１：８１５．２８。
実施例１８３：４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酪酸
（または４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－
メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酪
酸）
Figure 2022116244000410
丸底フラスコにおいて、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－４－メチル酪酸（１
２４．１５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、室温の６．０ｍＬのＤＭＦに溶解し、その溶液
を室温で５分間撹拌した。この溶液に、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－
クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）（７０．００ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を
室温において加えた。一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、４，４’－（（（（（（
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン）
）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））二酪酸（８．００，０．０１ｍｍｏｌ）を、凍結
乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7
.80 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz
, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.12 (s, 2H)
, 4.05 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.85 (t, J =
1.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (dt, J
= 14.8, 7.2 Hz, 2H). ). ＥＳ／ＭＳ Ｍ＋１：７５５．２６。
実施例１８４：（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ）－３，３’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（シクロヘキサン－１－カルボン酸）（または（１Ｒ，
１’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ）－３，３’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（シクロヘキサン－１－カルボン酸））
Figure 2022116244000411
丸底フラスコにおいて、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－４－メチル酪酸（１
２３．１５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を室温の３．０ｍＬのＤＭＦに溶解し、その溶液を
室温で５分間撹拌した。この溶液に、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ク
ロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）（５０．００ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を室
温において加えた。一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｓ，３
’Ｓ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピ
リジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（シクロヘ
キサン－１－カルボン酸）（２０．００ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を凍結乾燥においてビ
ス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 1H),
7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06
(dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s,
3H), 3.30 - 3.11 (m, 1H), 2.53 - 2.35 (m, 2H), 2.18 (d, J = 11.
9 Hz, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 5H), 1.67 - 1.16 (m, 4H). ). ＥＳ／ＭＳ
Ｍ＋１：８３５．３２。
実施例１８５：（１Ｓ，１’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）－３，３’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（シクロペンタン－１－カルボン酸）（または（１Ｓ，
１’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）－３，３’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（シクロペンタン－１－カルボン酸））
Figure 2022116244000412
丸底フラスコにおいて、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－４－メチル酪酸（３
７．００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を室温の３．０ｍＬのＤＭＦに溶解し、その溶液を室
温で５分間撹拌した。この溶液に、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロ
ロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）（５０．００ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を室温
において加えた。一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、（１Ｓ，１’Ｓ，３Ｒ，３’
Ｒ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリ
ジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（シクロペン
タン－１－カルボン酸）（３５．００ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を凍結乾燥においてビス
－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 1H),
7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (
dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (s, 3H
), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (d, J = 0.7 Hz, 2H),
2.38 (dt, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H),
2.12 - 1.95 (m, 7H), 1.83 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H). ＥＳ／ＭＳ
Ｍ＋１：８０７．２９。
実施例１８６：２，２’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジ
ン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－１－
オール）（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エ
タン－１－オール））
Figure 2022116244000413
工程１：（３－ブロモ－２－クロロフェニル）メタノール：窒素下の無水ＴＨＦ（３０
ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ安息香酸（４．１２８ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ボラン－ジメチルスルフィド錯体（１．６ｍＬ）を０℃において滴下により添加した
。添加が完了した後、その混合物を３時間加熱還流した。その混合物を室温に冷却し、水
にゆっくり注ぎ込んだ。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、溶媒を真空中で除去することにより、生成物を得た。
工程２：（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）フェニル）メタノール：ジオキサン（３０ｍＬ）を丸底フラスコに
投入し、窒素を１０分間バブリングした。（３－ブロモ－２－クロロフェニル）メタノー
ル（２ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）を加え、しばらく窒素をバブリングした。酢酸カリウム（
２．６６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６７ｇ，
２３．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（０．６
６ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で一晩加熱した。その反応物を
酢酸エチルで希釈し、セライトベッドで濾過し、そのベッドを酢酸エチルで洗浄した。合
わせた有機部分を真空下で濃縮することにより、黒色のペースト状残渣を得た。この粗残
渣を、ヘキサン中５～３０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムによって精製するこ
とにより、生成物を固体として得た。
工程３：（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ジメ
タノール：１，４－ジオキサン（９ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）中の、（３－ブロモ－
２－クロロフェニル）メタノール（６００ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－３
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニ
ル）メタノール（７２８ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９３６ｍｇ，６．７７
ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１９８
ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。その
反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そのパッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮
乾固し、残渣を、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムによって
精製することにより、生成物を得た。
工程４：６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド
）：トルエン（６ｍＬ）中の、炭酸セシウム（１．３ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ
－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔ－ブチルＸｐｈｏｓ）（１７１ｍ
ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（４３４ｍｇ，
２．５３ｍｍｏｌ）および（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ジメタノール（２８６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で４時間加
熱した。その反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサ
ン～５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、生成物を固体として得
た。
工程５：２，２’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－１－オール
）：この化合物を、還元的アミノ化手順Ｅを用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 8.83 - 8.59 (m, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.61 (dd, 2H), 7.44 (t
, 2H), 7.30 (dd, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.58 - 5.44 (m, 4H), 4.04 (d,
4H), 3.87 (s, 6H), 3.64 (t, 4H), 2.95 (t, 4H).Ｃ３２Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４
Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．２；実測値：６４
３．１。
実施例１８７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））
ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’
－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メ
チレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000414
還元的アミノ化手順Ｅを用いて、６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メト
キシニコチンアルデヒドを（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元的アミノ
化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 -
8.49 (m, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.71 - 7.53 (m, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.3
0 (dd, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.65 - 5.40 (m, 4H), 4.15 (d, 2H), 4.04
(d, 4H), 3.87 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.60 (s, 2H),
2.46 - 2.27 (m, 4H).Ｃ３６Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５９．２．２；実測値：７５９．１。
実施例１８８：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））
ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（６，６’
－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メ
チレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000415
還元的アミノ化手順Ｅを用いて、６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メト
キシニコチンアルデヒドを（Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元的アミノ
化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.7
1 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.23 (dd, 2H), 6.55 (d, 2H
), 5.59 (d, 4H), 4.28 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.97 (d, 6H), 3.19 (d
d, 2H), 2.98 (dd, 2H), 2.54 (d, 4H).Ｃ３６Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭ
Ｓ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５９．２；実測値：７５９．０。
実施例１８９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000416
工程１．６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド
）（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を小さいフラスコに量り入れ、すべての固体が溶解す
るまで、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１．５ｍＬのＤＭＦで希釈し
、ＮＢＳ（４３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および１０ｍｏｌ％ＴＦＡ（０．０８５ｍＬ，
１％ＤＭＦ溶液）で処理した。５時間後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％チオ硫
酸ナトリウムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を
さらに精製せずに粗製物として次の工程において使用した。
工程２：還元的アミノ化手順Ｇを用いて、６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－メトキシニコチンアルデヒドを（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元
的アミノ化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.99 (s, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.26 (dd, 2H), 5.67
(d, 4H), 4.28 (m, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.99 (s, 6H), 3.21 (dd, 2H),
3.00 (dd, 2H), 2.54 (d, 4H).Ｃ３６Ｈ３８Ｂｒ２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ
－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９１５．０；実測値：９１６．７。
実施例１９０：（Ｓ）－４－（（（６－（（３’－（（（３－ブロモ－５－（（（（Ｓ
）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジ
ン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）メトキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロ
キシブタン酸
Figure 2022116244000417
表題化合物を実施例１８９からの副生成物として単離した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.
40 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.67 (d, 2H), 5.63
- 5.54 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.16 (d, 4H), 3.98 (d, 6H),
3.20 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.54 (m, 4H).Ｃ３６Ｈ３９ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ
１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８３７．１；実測値：８３
８．８。
実施例１９１：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000418
還元的アミノ化手順Ｇを用いて、６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メト
キシニコチンアルデヒドを（Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元的アミノ
化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.9
8 (s, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.26 (dd, 2H), 5.77 - 5.53
(m, 4H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.21 (dd, 2H), 3.00
(dd, 2H), 2.54 (d, 4H).Ｃ３６Ｈ３８Ｂｒ２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９１５．０；実測値：９１７．０。
実施例１９２：（Ｒ）－４－（（（６－（（３’－（（（３－ブロモ－５－（（（（Ｒ
）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジ
ン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）メトキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロ
キシブタン酸
Figure 2022116244000419
表題化合物を実施例１９１からの副生成物として単離した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 2
H), 7.40 (dt, 2H), 7.24 (dt, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.67 (d, 2H), 5.63
- 5.53 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.16 (d, 4H), 3.98 (d, 6H), 3.20 (
m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.54 (dd, 4H).Ｃ３６Ｈ３９ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬ
ＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８３７．１；実測値：８３９．０。
実施例１９３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（
または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000420
工程１：６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（２－（トリメチルシリル）
エトキシ）ニコチンアルデヒド）：トルエン（６ｍＬ）中の、炭酸セシウム（２．７５ｇ
，８．４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、２－
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔ
－ブチルＸｐｈｏｓ）（２２５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－（２－（ト
リメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（１．２５６ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）お
よび（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ジメタノー
ル（６００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブにおいて９５℃で加熱した
。３時間後、反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、ＤＣＭでリンスした。濾液
を濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０％～２０％の酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラ
フィーによって精製することにより、生成物を得た。
工程２：６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－（２－（トリメ
チルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド）：６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド）（７２６ｍｇ）を
４．５ｍＬのＡｃＯＨに懸濁し、１０分間超音波処理した。０．６ｍＬのＡｃＯＨ中の酢
酸ナトリウム（２０５ｍｇ）および臭素（４００ｍｇ，０．１３ｍＬ）を加えた。４０分
後、その反応物を３０ｍＬのＤＣＭおよび４５ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨで希釈した。１０分
間撹拌した後、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥さ
せ、濃縮することにより、粗生成物を得た。
工程３：６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－ヒドロキシニコ
チンアルデヒド）：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド）（５５０
ｍｇ）およびＣｓＦ（３９０ｍｇ）の混合物を６０℃で９０分間撹拌した。次いで、その
反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を次の工程に使用した。
工程４：５，５’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－３－ホルミル
ピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
：６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－ヒドロキシニコチンアル
デヒド）（３８５ｍｇ）、５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（２５８ｍｇ）および
Ｋ２ＣＯ３（３９０ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解する。ＮａＩ（１９０ｍｇ）を加えた
。次いで、その溶液を６０℃に加熱する。その反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を次の工程に使用した。
工程５：還元的アミノ化手順Ｇを用いて、５，５’－（（（（（（２，２’－ジクロロ
－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））
ビス（５－ブロモ－３－ホルミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（
メチレン））ジニコチノニトリルを（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元
的アミノ化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 8.86 (dd, 4H), 8.27 (t, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.57 (dd, 2H), 7.41
(t, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 5.71 - 5.41 (m, 8H), 4.34 - 4.20
(m, 6H), 3.25 (dd, 2H), 3.03 (dd, 2H), 2.54 (dd, 4H).Ｃ４８Ｈ４２Ｂｒ
２Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１１９．
１；実測値：１１２１．１。
実施例１９４：（Ｓ）－４－（（（６－（（３’－（（（３－ブロモ－５－（（（（Ｓ
）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－６－（（５－シアノ
ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジ
クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタ
ン酸
Figure 2022116244000421
表題化合物を実施例１９３からの副生成物として単離した。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.93 - 8.72 (m, 4H), 8.32 - 8.18 (m, 2H), 7.84 - 7
.70 (m, 2H), 7.66 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 2
H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 5.73 - 5.36 (m, 8H), 4.37 - 4.09 (m, 6H)
, 3.27 - 2.93 (m, 4H), 2.53 (m, 4H).Ｃ４８Ｈ４３ＢｒＣｌ２Ｎ８Ｏ１０のＬ
ＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０４１．２；実測値：１０４２．
９。
実施例１９５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ
，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（（５－
シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000422
還元的アミノ化手順Ｇを用いて、５，５’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３
－ホルミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチ
ノニトリルを（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元的アミノ化することに
より、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.88 (d, 2H),
8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.25 (t, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60 - 7.45 (m,
2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.63 (dd, 2H), 5.53 (m,
8H), 4.26 (d, 6H), 3.23 (dd, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 2.54 (dd, 4
H).Ｃ４８Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：９６３．３；実測値：９６３．２。
実施例１９６：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（
または（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000423
還元的アミノ化手順Ｇを用いて、５，５’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－３－ホルミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン
））ジニコチノニトリルを（Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元的アミノ
化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.8
9 (d, 2H), 8.84 (dd, 2H), 8.26 (t, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.57 (d, 2H)
, 7.41 (t, 2H), 7.27 (dd, 2H), 5.71 - 5.30 (m, 8H), 4.26 (m, 6H),
3.25 (dd, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.54 (dd, 4H).Ｃ４８Ｈ４２Ｂｒ２
Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１１９．１
；実測値：１１２０．９。
実施例１９７：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチル
プロパン酸）（または（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－
ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジ
ン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキ
シ－２－メチルプロパン酸））
Figure 2022116244000424
還元的アミノ化手順Ｇを用いて、５，５’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－３－ホルミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン
））ジニコチノニトリルを（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
で還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.90 (d, 2H), 8.87 - 8.76 (m, 2H), 8.29 (t, 2H), 8.15 -
8.07 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.27 (dd, 2H),
5.66 - 5.43 (m, 8H), 4.25 (s, 4H), 4.00 (d, 2H), 3.80 (d, 2H), 1.5
4 (d, J = 9.9 Hz, 6H).Ｃ４８Ｈ４２Ｂｒ２Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１１９．１；実測値：１１２０．８。
実施例１９８：（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチル
プロパン酸）
Figure 2022116244000425
還元的アミノ化手順Ｇを用いて、５，５’－（（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－３－ホルミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ））ビス（メチレン
））ジニコチノニトリルを（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
で還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.90 (s, 2H), 8.81 (d, 2H), 8.29 (t, 2H), 8.10 (s, 2H),
7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.27 (dd, 2H), 5.69 - 5.41 (m,
8H), 4.25 (s, 4H), 4.01 (d, 2H), 3.80 (d, 2H), 1.54 (d, 6H).Ｃ４８
Ｈ４２Ｂｒ２Ｃｌ２Ｎ８Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
１１１９．１；実測値：１１２０．９。
実施例１９９：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－５－（シクロプ
ロピルメトキシ）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メ
チル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－
（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000426
工程１：１－ブロモ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－２－メチ
ルベンゼン：乾燥ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の（３－ブロモ－２－メチルフェニル）メタノー
ル（２ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（４１８ｍｇ，１０．４４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌した後、１－（クロロメチル）－４－
メトキシベンゼン（１．６３６ｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）を０℃において加え、その反応
混合物を室温においてさらに２時間撹拌した。次いで、その反応物をＥｔ２Ｏおよび水で
希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残
渣を、ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製することにより、生成物を得た。
工程２：（３’－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール：１，４－ジオキサン（６ｍＬ）
および水（１．５ｍＬ）中の、１－ブロモ－３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）
メチル）－２－メチルベンゼン（４００ｍｇ，１．２４５ｍｍｏｌ）、（２－メチル－３
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニ
ル）メタノール（３４０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１６ｍｇ，３．７４
ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を３０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０
２ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。
その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そのパッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を
濃縮乾固し、残渣を、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製することにより、生成物を得た。
工程３：５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（（３’－（（（４－メトキシベンジル）
オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキ
シ）ベンズアルデヒド：テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソ
プロピル（１７６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）
中の、５－クロロ－２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１３６ｍｇ，０．７９ｍｍ
ｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および（３’－（（
（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メタノール（３１５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶
液に滴下により添加した。得られた反応混合物を撹拌しながら一晩、室温にゆっくり加温
した。その反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃを用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物を得た。
工程４：５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（（４－メトキシベン
ジル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：炭酸セシウム（２９１ｍｇ，０．８
９ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（（３’－（（（４－メトキシベンジ
ル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メ
トキシ）ベンズアルデヒド（２３４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（
２．２ｍＬ）中で合わせた。５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（１３８ｍｇ，０．
９１ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で一晩撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で処
理した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～
２０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すること
により、生成物を固体として得た。
工程５：５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（ヒドロキシメチル）－
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メ
チル）ニコチノニトリル：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン（２６３ｍ
ｇ，１．１６ｍＭ）を、室温のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の５－（
（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メ
チル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノ
キシ）メチル）ニコチノニトリル（６１２ｍｇ，０．９６７ｍＭ）の激しく撹拌中の二相
溶液に加えた。その反応フラスコをアルミニウム箔で覆うことにより、光を遮断した。そ
の反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗材料をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機
層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％のＭ
ｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、生成
物を固体として得た。
工程６：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－４－ホルミル－５－ヒ
ドロキシフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－
イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：テトラヒドロ
フラン（１．１ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１６ｍｇ，０．５７ｍｍ
ｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の、５－クロロ－２，４－ジヒドロキ
シベンズアルデヒド（９０ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４
３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－
（ヒドロキシメチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メ
トキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の冷
却した（０℃）溶液に滴下により添加した。得られた反応混合物を、撹拌しながら一晩、
室温にゆっくり加温した。その反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０～２０％のＥ
ｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムによって精製することにより、生成物を得た。
工程７：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－５－（シクロプロピル
メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリ
ル：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－４－ホルミル－５－ヒドロキ
シフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２２ｍｇ，０．０３
３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に懸濁し、炭酸セシウム（１６ｍｇ
，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をおよそ５分間撹拌した（それは、溶解度の
改善を示すとみられた）。その反応物に（ブロモメチル）シクロプロパン（９ｍｇ，０．
０６６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をキャップし、６５℃で１．５時間撹拌した。そ
の混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で処理した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムによ
って精製することにより、生成物を得た。
工程８：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－５－（シクロプロピル
メトキシ）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）
－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（（
２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：還元
的アミノ化手順Ｃを用いて、５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－５－
（シクロプロピルメトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル
）ニコチノニトリルを２－アミノエタン－１－オールで還元的アミノ化することにより、
表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (m, 2H), 8.57 (s,
3H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.3
5 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.01 (
s, 1H), 5.36 (d, 2H), 5.35 - 5.22 (m, 4H), 4.10 (d, 4H), 3.96 (d,
2H), 3.62 (m, 4H), 2.94 (d, 4H), 2.01 (d, 6H), 1.24 (m, 1H), 0.66
- 0.50 (m, 2H), 0.42 - 0.27 (m, 2H).Ｃ４５Ｈ４８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６のＬＣＭ
Ｓ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１１．３；実測値：８１１．２。
実施例２００：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－５－（（３－シ
アノ－４－フルオロベンジル）オキシ）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メ
チル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イ
ル）メトキシ）－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチ
ル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000427
工程１：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－５－（（３－シアノ－
４－フルオロベンジル）オキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メ
チル）ニコチノニトリル：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－４－ホ
ルミル－５－ヒドロキシフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
（２２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に懸濁し、炭
酸セシウム（１３．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をおよそ５分間撹
拌した（それは、溶解度の改善を示すとみられた）。その反応物に５－（ブロモメチル）
－２－フルオロベンゾニトリル（８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を
キャップし、室温で一晩撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で処理した。有機
相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％のＭ
ｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、生成
物を得た。
工程２：還元的アミノ化手順Ｃを用いて、５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２
－クロロ－５－（（３－シアノ－４－フルオロベンジル）オキシ）－４－ホルミルフェノ
キシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ
）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを２－アミノエタン－１－オー
ルで還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.02 (dd, 2H), 8.57 (d, 4H), 8.48 (t, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.9
3 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (t, m 2H), 7.1
9 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 5.42 - 5.22 (m, 8H), 4.12
(m, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.94 (s, 4H), 2.02 (s, 6H).Ｃ４９Ｈ４６Ｃｌ２Ｆ
Ｎ５Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８９０．３；実測値：
８９０．１。
実施例２０１：５－（（４－クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチ
ル）－５－（（３’－（（（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－６－
メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：
Figure 2022116244000428
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチ
ル）（（６－（（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メト
キシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバメー
ト：炭酸セシウム（１２１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．４
ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’
－トリイソプロピルビフェニル（ｔ－ブチルＸｐｈｏｓ）（１６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏ
ｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）
（（６－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（８０ｍｇ，
０．１８６ｍｍｏｌ）および５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（ヒド
ロキシメチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ
）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（９５ｍｇ，１８５．６μｍｏｌ）を合わせた
。トルエン（１．２ｍＬ）を加えた。トルエン（２ｍＬ）を加え、その混合物に５分間、
アルゴン流をパージした。その反応物を密封し、８０℃で一晩加熱した。その反応混合物
を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン中０～６０％の酢酸エチルを用いるク
ロマトグラフィーによって精製することにより、生成物を得た。
工程２：５－（（４－クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－
５－（（３’－（（（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－６－メトキ
シピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：還元的アミノ化手
順Ｃを用いて２－アミノエタン－１－オールで還元的アミノ化した後、トリフルオロ酢酸
で脱保護することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.0
1 (m, 2H), 8.57 (s, 4H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56
(s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (t, 2H),
6.52 (d,1H), 5.44 (s, 2H), 5.40 - 5.12 (m, 6H), 4.12 (t, 2H), 4.03
(t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (q, 4H), 2.94 (s, 4H), 2.11 - 1.90 (
m, 6H).Ｃ４１Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：７３８．３；実測値：７３８．１。
実施例２０２：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（３’－（（（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル
）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン
酸
Figure 2022116244000429
工程１：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（（（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）
－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸：還元的アミノ化手
順Ｃを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
エチル）（（６－（（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）
メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）カルバ
メートを（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元的アミノ化することにより
、中間体を得た。
工程２：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メト
キシ）－４－（（３’－（（（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－６
－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸：テ
トラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ，０．０３ｍＬ，０
．０３ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の上記の中間体に加え
た。その溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、その混合物を０℃に冷却し、水
でクエンチした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。上記残渣を、ＣＨ
２Ｃｌ２／ＴＦＡの混合物（１．２５ｍＬ，４：１）中で２時間撹拌した。Ｐｒｅｐ－Ｈ
ＰＬＣ分離によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)
δ 8.93 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (d
, 3H), 7.30 (d, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.57 - 6.28 (m,
1H), 5.50 (s, 2H), 5.28 (d, 4H), 4.17 (m, 4H), 3.99 (m, 3H), 3.77
(s, 2H), 3.08 (d, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.05 (d, 6H).Ｃ４３Ｈ４６ＣｌＮ５
Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９６．３；実測値：７９
６．２。
実施例２０３：（Ｓ）－４－（（（６－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボ
キシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ア
ミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000430
工程１：５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（（５－ホルミル－６
－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：炭酸セシ
ウム（４６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ，０．００７ｍ
ｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル
ビフェニル（ｔ－ブチルＸｐｈｏｓ）（６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２
－メトキシニコチンアルデヒド（１２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および５－（（４－クロ
ロ－２－ホルミル－５－（（３’－（ヒドロキシメチル）－２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３
４ｍｇ，６６□ｍｏｌ）を合わせた。トルエン（０．４ｍＬ）を加えた。その反応物を密
封し、８０℃で一晩加熱した。その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、
ヘキサン中０～５０パーセントの酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムによって精製する
ことにより、生成物を得た。
工程２：（Ｓ）－４－（（（６－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－
２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン
－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）
－３－ヒドロキシブタン酸：還元的アミノ化手順Ｃを用いて、５－（（４－クロロ－２－
ホルミル－５－（（３’－（（（５－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキ
シ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）
フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸
で還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.94 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.68 (d, 1H),
7.51 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 6.4
8 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.36 - 4.19
(m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.25 -2.98 (m, 4H), 2.85 (m,
4H), 2.63 - 2.41 (m, 4H), 2.07 (d, 6H).Ｃ４５Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ１０のＬＣ
ＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５４．３；実測値：８５４．２。
実施例２０４：５－（（４－クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチ
ル）－５－（（３’－（（４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２－（
トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000431
工程１：５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（４－ホルミル－２－
（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：テトラヒドロ
フラン（０．４ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５０ｍｇ）を、乾燥テトラ
ヒドロフラン（０．７５ｍＬ）中の、４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベン
ズアルデヒド（４３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６１．５ｍｇ）および（５－（（
４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（ヒドロキシメチル）－２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニト
リル（１１５ｍｇ）の冷却した（０℃）溶液に滴下により添加した。得られた反応混合物
を、撹拌しながら一晩、室温にゆっくり加温した。その反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘ
キサン中２０～９０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製することにより、生成物を得た。
工程２：５－（（４－クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－
５－（（３’－（（４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２－（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：還元的アミノ化手順Ｃ
を用いて、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（４－ホルミル－２－
（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを２－アミノエ
タン－１－オールで還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400
MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.95 (s, 2H), 8.45 (s, 2H), 8.29 (s, 1H)
, 7.93 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H),
7.47 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.3
0 (d, 6H), 4.21 (d, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.07 (s, 3H),
2.03 (s, 3H).Ｃ４２Ｈ４２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７５．３；実測値：７７５．２。
実施例２０５：５－（（４－クロロ－５－（（３－（１－（３－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンゾ
イル）インドリン－４－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－２－（（（２－ヒドロ
キシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000432
工程１：４－（４－ブロモインドリン－１－カルボニル）－２－ヒドロキシベンズアル
デヒド：４－ホルミル－３－ヒドロキシ安息香酸（８３０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２
Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で４－ブロモインドリン（１０８９ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（０．７７ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール－１－イル
オキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ，２．８
６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）と合わせた。その混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％のＭｅＯＨ）によって精
製することにより、生成物を得た。
工程２：５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３－（１－（４－ホルミル－３
－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－４－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）フェ
ノキシ）メチル）ニコチノニトリル：ＤＭＦ（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、４－
（４－ブロモインドリン－１－カルボニル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１５０
ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル
－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベ
ンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２２０ｍｇ，０．４２４ｍｍ
ｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１１７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
（６１ｍｇ，０．１２当量）を加えた。その反応混合物を８０℃で１時間加熱した。その
反応混合物に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中０～１０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製することにより、生成物を得た。
工程３：５－（（４－クロロ－５－（（３－（１－（３－（（５－シアノピリジン－３
－イル）メトキシ）－４－ホルミルベンゾイル）インドリン－４－イル）－２－メチルベ
ンジル）オキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：炭酸セシウム
（２４８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３－
（１－（４－ホルミル－３－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－４－イル）－２－メチ
ルベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２５０ｍｇ，０．３８ｍ
ｍｏｌ）および５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（１１６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ
）およびＮａＩ（１２ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中において７５℃
で４５分間撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。有機相を乾燥させ
、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物を得た。
工程４：５－（（４－クロロ－５－（（３－（１－（３－（（５－シアノピリジン－３
－イル）メトキシ）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）
インドリン－４－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－２－（（（２－ヒドロキシエ
チル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：還元的アミノ化手順Ｅ
を用いて、５－（（４－クロロ－５－（（３－（１－（３－（（５－シアノピリジン－３
－イル）メトキシ）－４－ホルミルベンゾイル）インドリン－４－イル）－２－メチルベ
ンジル）オキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを２－アミノエ
タン－１－オールで還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.96 (m, 4H), 8.78 (s, 2H), 8.74 - 8.58
(m, 4H), 8.47 (m, 2H), 8.27 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7
.60 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2
H), 6.96 - 6.81 (m, 1H), 5.42 - 5.24 (m, 6H), 4.27 (s, 2H), 4.13
(s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.97 (d, 4H), 2.64 (s, 4H), 2
.12 (s, 3H).Ｃ４９Ｈ４６ＣｌＮ７Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：８６４．３；実測値：８６４．２。
実施例２０６：（Ｓ）－４－（（４－（４－（３－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボ
キシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２－メチルフェニル）インドリン
－１－カルボニル）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）ア
ミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000433
還元的アミノ化手順Ｅを用いて、５－（（４－クロロ－５－（（３－（１－（３－（（
５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－ホルミルベンゾイル）インドリン－４
－イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノ
ニトリルを（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元的アミノ化することによ
り、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 - 8.85 (m
, 4H), 8.44 - 8.34 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.
44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.08
(s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 4.39 (
s, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.26 - 2.70 (m, 6H), 2
.61 - 2.44 (m, 4H), 2.18 (s, 3H).Ｃ５３Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ１０のＬＣＭＳ－Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９８０．３；実測値：９８０．３。
実施例２０７：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－４－（（３’－（（２－クロロ－５－（
（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミ
ノ）メチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）メトキシ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）
アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000434
工程１：５－（（５－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－４－クロロ－
２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニト
リル：還元的アミノ化手順Ｅを用いて、５－（（５－（（３－ブロモ－２－メチルベンジ
ル）オキシ）－４－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを２－
アミノエタン－１－オールで還元的アミノ化することにより、生成物を得た。
工程２：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フ
ェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メト
キシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル：ＤＭＦ（４ｍＬ）および
水（１ｍＬ）中の、５－（（５－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－４－
クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコ
チノニトリル（８６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－
５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（９８ｍｇ
，０．１８９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ
（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を８０℃で１時間加熱した。その
反応混合物を濾過し、濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製することにより、生成物を
得た。
工程３：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－４－（（３’－（（２－クロロ－５－（（５－
シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メ
チル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イ
ル）メトキシ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ
）－３－ヒドロキシブタン酸：還元的アミノ化手順Ｅを用いて、５－（（４－クロロ－５
－（（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４
－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）
メチル）ニコチノニトリルを（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元的アミ
ノ化することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9
.01 - 8.87 (m, 4H), 8.38 (q, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2
H), 7.27 (t, 2H), 7.12 (dd, 2H), 7.08 (s, 2H), 5.37 (s, 4H), 5.31
(s, 4H), 4.23 (m, 5H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.25 - 2.87 (m, 4H),
2.51 (d, 2H), 2.08 (s, 6H).Ｃ５０Ｈ４８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９３１．３；実測値：９３１．２。
実施例２０８：（Ｓ）－４－（（４－（（５－（３－（（４－（（（（Ｓ）－３－カル
ボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノ
ピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２－メチルフェニル）ピリジン
－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキ
シ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000435
工程１：（５－（３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イ
ル）メタノール：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、（３－ヨード
－２－メチルフェニル）メタノール（２００ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）、（５－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－
イル）メタノール（１９９ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３４ｍｇ，２．
４２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を３０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＤＣＭ（
６６ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をマイクロ波において１００℃
で１時間加熱した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そのパッドをＭｅＯＨ
で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中１～５％のＭｅＯＨを用いるシ
リカゲルカラムによって精製することにより、生成物を得た。
工程２：５－クロロ－４－（（５－（３－（（２－クロロ－４－ホルミル－５－ヒドロ
キシフェノキシ）メチル）－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２
－ヒドロキシベンズアルデヒド：テトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）中のアゾジカルボン
酸ジイソプロピル（３８７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（７．５
ｍＬ）中の、５－クロロ－２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１．７
３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）および（５
－（３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イル）メタノール
（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に滴下により添加した。得ら
れた反応混合物を、撹拌しながら一晩、室温にゆっくり加温した。その反応混合物を濃縮
し、残渣を、ヘキサン中２０～６０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムによって精
製することにより、生成物を得た。
工程３：５－（（４－クロロ－５－（（３－（５－（（２－クロロ－５－（（５－シア
ノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）ピリジン－３－
イル）－２－メチルベンジル）オキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニ
トリル：炭酸セシウム（１３８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、５－クロロ－４－（（５－（
３－（（２－クロロ－４－ホルミル－５－ヒドロキシフェノキシ）メチル）－２－メチル
フェニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（５８ｍ
ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中において合わせた。５－
（クロロメチル）ニコチノニトリル（１３８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０
．１当量）を加え、その混合物を７５℃で一晩撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２およ
び水で処理した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ
－ＨＰＬＣによって精製することにより、生成物を得た。
工程４：（Ｓ）－４－（（４－（（５－（３－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２－メチルフェニル）ピリジン－３－
イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベ
ンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸：還元的アミノ化手順Ｃを用いて、５－（（
４－クロロ－５－（（３－（５－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－２－メチル
ベンジル）オキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを（Ｓ）－４
－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸で還元的アミノ化することにより、表題化合物を得た
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 - 8.86 (m, 4H), 8.70 (s,
1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (dd, 3H), 7.36
- 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 5.38 (m, 8H), 4.24 (m, 6H), 3.27 -
3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).Ｃ
５０Ｈ４７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９
７６．３；実測値：９７６．２。
実施例２０９：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（１－（２－（（（Ｓ）－３－カルボ
キシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキ
シブタン酸
Figure 2022116244000436
工程１：ＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）中の、５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（８２０ｍ
ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．９８０ｍＬ
，８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５．４２ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を加え
た。その反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、所望
の生成物が形成したこと、およびかなりの量の出発物質が残っていることを示した。その
反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えることによってクエ
ンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブライン
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物
をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯゴールド，４０ｇカラム；０～１００％
ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することにより、５－ブロモ－１－（２，２－ジメト
キシエチル）インダゾールを得た。
工程２：５－ブロモ－１－（２，２－ジメトキシエチル）インダゾール（３００ｍｇ，
１．０５ｍｍｏｌ）、（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ボロン酸（２８３ｍｇ，１．
３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３６ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（１２２ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を反応容器にお
いて合わせた。ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を注入し、得られた
懸濁液にアルゴンを（アルゴンで満たされたバルーンによって）１０分間散布した。その
反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、ブロミド出発物
質が消費されたこと、および所望の生成物が形成したことを示した。その反応混合物をｒ
ｔに冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯゴールド，２４ｇカラム；０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘ）によって精製することにより、５－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－（２
，２－ジメトキシエチル）－１Ｈ－インダゾールを得た。（Ｍ＋１＝３７５．０８、３７
７．０５）。
工程３：５－［［４－クロロ－２－ホルミル－５－［［２－メチル－３－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メトキシ］
フェノキシ］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）
、５－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－（２，２－ジメトキシエチル）－１Ｈ
－インダゾール（８０％純度，１６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０
ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６
７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を密封バイアルにおいて合わせた。ジオキサン（３．０ｍ
Ｌ）および水（０．７５ｍＬ）を注入し、得られた懸濁液にアルゴンを（アルゴンで満た
されたバルーンによって）１０分間散布した。その反応混合物を９５℃で５時間撹拌した
。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、ボロネート出発物質が消費されたこと、および所望の
生成物が形成したことを示した。その反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび
ＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに
抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、
次いで、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯゴ
ールド，１２ｇカラム；０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することにより、
５－（（４－クロロ－５－（（３’－（１－（２，２－ジメトキシエチル）－１Ｈ－イン
ダゾール－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メ
トキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。（Ｍ＋１＝６８
８．０９）。
工程４：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の５－（（４－クロロ－５－（（３’－（１－（２，
２－ジメトキシエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコ
チノニトリルの溶液に、（０．５０ｍＬ）の４Ｎ ＨＣｌ、次いで、１０滴の濃ＨＣｌを
加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる解析は、所望の生成物が形成
したことを示した（所望の生成物と水和物とヘミアセタール誘導体との混合物が、ＬＣＭ
Ｓクロマトグラムにおいて観察された）。その反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの
混合物に注ぎ込んだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ
、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した
。粗混合物を、次の工程において直ちに処理した（Ｍ＋１＝６４１．３５；粗材料の１Ｈ
ＮＭＲは、所望のアルデヒド生成物の形成を示した）。
工程５：５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（１－（２－オキ
ソエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（８５ｍｇ，０．１３
ｍｍｏｌ）を、手順Ｇの改変バージョン（記載されているようなワークアップの改変）を
用いる還元的アミノ化によって、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－ブタン酸（１
６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を用いて所望の生成物に変換した。その粗混合物を真空中で
濃縮し、次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）に再溶解した。得られた
溶液を逆相ＨＰＬＣ（１０～９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製す
ることにより、（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（１－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２
，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２
－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ
ブタン酸をビス－ＴＦＡ塩として得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.9
5 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J =
2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.1 Hz, 1H),
7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.34 -
7.22 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4,
1.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83 - 4.
74 (m, 2H), 4.31 (dtd, J = 9.5, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m,
3H), 3.82 - 3.59 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m,
2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (d, J =
6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ -77.6;ＥＳ／ＭＳ：Ｍ＋１＝８４７．１２。
実施例２１０：（Ｓ）－４－（（（５－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）ベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ
ブタン酸（または（Ｓ）－４－（（（５－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）ベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ
ブタン酸）
Figure 2022116244000437
工程１：氷水浴内で冷却されたＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５－ブロモベンゾフラン
－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水素化ホウ素
リチウム（０．９８ｍＬ）、次いで、メタノール（７９μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた
。その反応混合物をｒｔにゆっくり加温した。ｔｌｃによる解析は、出発物質が消費され
たことを示した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加えることによ
ってクエンチした。５分間撹拌した後（かなりのガスの発生が観察された）、層を分離し
、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物を、次の工程において
直ちに処理した。
工程２：氷水浴内で冷却されたジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、前述の工程からの中
間体の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え
た。その反応混合物をｒｔにゆっくり加温し、一晩放置した。ＴＬＣによる解析は、出発
物質が消費されたことを示した。その反応混合物を、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを
加えることによってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空
中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯゴールド，１２
ｇカラム；０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することにより、５－ブロモベ
ンゾフラン－２－カルバルデヒドを得た。
工程３：５－ブロモベンゾフラン－２－カルバルデヒド（１８０ｍｇ，０．７８ｍｍｏ
ｌ）、（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ボロン酸（２１０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム（３２０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（９０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を密封バイアルにおいて合わせた。
ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）を注入し、得られた懸濁液にアルゴ
ンを（アルゴンで満たされたバルーンによって）１０分間散布した。その反応混合物を９
０℃で一晩撹拌した。ｔｌｃによる解析は、ブロミド出発物質が消費されたことを示した
。その反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えることによっ
てクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗
混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯゴールド，１２ｇカラム；０～５
０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することにより、５－（３－ブロモ－２－メチル
－フェニル）ベンゾフラン－２－カルバルデヒドを得た（プロト脱臭素化（ｐｒｏｔｏｄ
ｅｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）副生成物との２：１混合物として。ＣＨ３基の１Ｈ ＮＭＲ
シグナル：それぞれ２．３０および２．１９ｐｐｍ）。
工程４：５－（３－ブロモ－２－メチル－フェニル）ベンゾフラン－２－カルバルデヒ
ド（６６％，２１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、５－［［４－クロロ－２－ホルミル－５
－［［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）フェニル］メトキシ］フェノキシ］メチル］ピリジン－３－カルボニトリ
ル（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ
）を密封バイアルにおいて合わせた。ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ
）を注入し、得られた懸濁液にアルゴンを（アルゴンで満たされたバルーンによって）１
０分間散布した。その反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる
解析は、ボロネート出発物質が消費されたこと、および所望の生成物が形成したことを示
した。その反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えることに
よってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ
、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した
。粗混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯゴールド，１２ｇカラム；０
～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することにより、５－（（４－クロロ－２－
ホルミル－５－（（３’－（２－ホルミルベンゾフラン－５－イル）－２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニ
トリル（Ｍ＋１＝６２７）を得た。
工程５：前述の工程からの５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（２－
ホルミルベンゾフラン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３５ｍｇ，０．０５６ｍ
ｍｏｌ）を、手順Ｇの改変バージョン（記載されているようなワークアップの改変）を用
いる還元的アミノ化によって、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ－ブタン酸（３１
ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を用いて所望の生成物に変換した。その粗混合物を真空中で濃
縮し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）に再溶解した。得られた溶
液を逆相ＨＰＬＣ（１０～９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製する
ことにより、（Ｓ）－４－（（（５－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－
２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン
－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）ベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタ
ン酸をビス－ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (
d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1
Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz
, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.16
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s
, 2H), 4.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.3
2 (ddt, J = 12.8, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 3.20 (dd
, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.6, 9.9 Hz, 1H), 2.97 (
dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J
= 6.3, 1.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)（注意：１個のプロトン
はメタノール（溶媒）のピークと一致したかまたは検出されなかったので、列挙されてい
ない）；19F NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ -77.7；ＥＳ／ＭＳ：Ｍ＋１＝８
３３．０２。
実施例２１１：（Ｓ）－４－（（（５－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－３－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブ
タン酸３．２
Figure 2022116244000438
５－ブロモベンゾフラン－２－カルボキシレートの代わりにメチル５－ブロモベンゾ［
ｂ］チオフェン－２－カルボキシレートから出発して、実施例２１０を調製するための経
路と同一の順序によって、（Ｓ）－４－（（（５－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－
カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－３－（（５－シアノピリジン
－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ヒド
ロキシブタン酸をビス－ＴＦＡ塩として調製した：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4
) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (
t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.40 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.17 (dd, J
= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H
), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (dtd, J = 9.5,
6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.20
(dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 3.00
- 2.93 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1
.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ -77.7;ＥＳ／ＭＳ：Ｍ＋１＝８４９．２９。
実施例２１２：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（６－シアノピリ
ジン－２－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－
３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000439
Ｎ２下の５ｍＬのＤＭＦ中の４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－５
－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（７５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液をＫ
２ＣＯ３（５８５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，２当量）で処理し、その混合物をＮ２下、ｒｔ
で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．３９ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ，３当量）を加え、
その反応物をＮ２下、４０℃で４時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで
抽出し（２×）、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮することにより、４－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－
５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒドを固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３７０．８
８。
３－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ
）メチル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、４－（（３－ブロモ－２
－メチルベンジル）オキシ）－５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ
，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｇ，０．０６８ｍ
ｍｏｌ，０．１２５当量）および炭酸カリウム（８０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．５当
量）の混合物を、ＤＭＦ（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）とともにマイクロ波バイアルに入
れ、マイクロ波において３０分間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応物
をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した
。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＭｅＯＨで溶出）によって精製することによ
り、５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－４－ホルミル－５－メトキシ
フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メ
トキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６
８１．０４。
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ａと同様の様式で、５－（（４－クロロ－
５－（（３’－（（２－クロロ－４－ホルミル－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２
，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフ
ェノキシ）メチル）ニコチノニトリルから合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-
d4) δ 8.94 (dd, J = 14.7, 2.0 Hz, 2H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H)
, 7.56 - 7.37 (m, 4H), 7.27 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.02 (m,
3H), 6.95 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 3H), 4.39 - 4.13 (m, 7
H), 3.96 (s, 3H), 3.19 (ddd, J = 12.2, 8.8, 3.1 Hz, 2H), 2.97 (ddd
, J = 12.7, 9.8, 2.7 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 4H), 2.
08 (d, J = 1.9 Hz, 6H).
実施例２１３：（２Ｓ，２’Ｓ）－３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－ヒドロキシプロパン酸）
Figure 2022116244000440
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ａと同様の様式で中間体１２から合成した
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 15.1, 2.0 Hz, 4H
), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 21.4 Hz, 4H), 7.26 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 5.38 (s, 4H), 5.31 (s, 4H
), 4.40 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.3
6 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 12.9, 8.8 Hz, 4H), 2
.08 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.68 (d, J = 7.6
Hz).［Ｍ＋Ｈ］＝９６１．１５。
実施例２１４：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシ－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジ
イル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000441
Ｎ２下、５ｍＬのＤＭＦ中の４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－ヒドロキシベンズアルデヒド）（５５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液をＣＳ２Ｃ
Ｏ３（９７５ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ，３当量）で処理し、その混合物をＮ２下、ｒｔで
１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．２５ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ，４当量）を加え、
その反応物をＮ２下、４０℃で６時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで
抽出し（２×）、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮した。精製をＩＳＣＯ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって行うことにより、
４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）
ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド
）を固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５８０．６２。
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ａと同様の様式で４，４’－（（（２，２
’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス
（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド）から合成した。1H NM
R (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz,
1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.33 (d, J = 2.2 Hz, 2H
), 4.14 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.95 (d
, J = 12.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 15.8, 7.2
Hz, 1H), 2.02 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.95.［Ｍ＋
Ｈ］＝７８５．１８
実施例２１５：（２Ｓ，２’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000442
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ａと同様の様式で中間体１２から合成した
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 8.63 - 8
.34 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J
= 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.56 (s,
2H), 5.44 - 5.18 (m, 8H), 4.13 (s, 6H), 4.04 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz
, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.02 (s, 8H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -
74.33.［Ｍ＋Ｈ］＝９８９．５０。
実施例２１６：（Ｓ）－３－（（４－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－２－カルボキ
シ－２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）－２
－ヒドロキシプロパン酸
Figure 2022116244000443
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ａと同様の様式で５－（（４－クロロ－５
－（（３’－（（２－クロロ－４－ホルミル－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェ
ノキシ）メチル）ニコチノニトリルから合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4
) δ 8.95 (d, J = 15.3 Hz, 4H), 7.56 - 7.35 (m, 4H), 7.27 (q, J
= 7.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.38 (s, 2H),
5.32 (s, 3H), 4.43 (ddd, J = 19.4, 8.8, 3.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.15
(m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 3.17 (ddd, J = 12.9,
8.9, 3.9 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 2.2 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz,
メタノール-d4) δ -77.74.［Ｍ＋Ｈ］＝８５９．２６。
実施例２１７：（４－（（３’－（（４－（（（カルボキシメチル）アミノ）メチル）
－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル
）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロ
ロ－２－メトキシベンジル）グリシン
Figure 2022116244000444
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ａと同様の様式で５－（（４－クロロ－５
－（（３’－（（２－クロロ－４－ホルミル－５－メトキシフェノキシ）メチル）－２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェ
ノキシ）メチル）ニコチノニトリルから合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4
) δ 8.94 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 8.39 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.59
- 7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.27 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 7.17 - 7
.04 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 3H), 4.27 (s, 1H), 4.20 (s, 2H
), 3.96 (s, 2H), 3.84 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 1.6 Hz,
6H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.71 .［Ｍ＋Ｈ］＝７９９．
１１。
実施例２１８：４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（
（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸）
Figure 2022116244000445
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ａと同様の様式で中間体１２から合成した
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (dd, J = 16.2, 2.0 Hz, 6H
), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 15.8 Hz, 4H), 7.27 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 - 6.95 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H
), 4.40 - 4.05 (m, 4H), ), 3.25 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.08 (d, J
= 12.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.49 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 1.31 (s, 6H).
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.67 .［Ｍ＋Ｈ］＝１０１７．３２
。
実施例２１９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（２－シアノピリジン－４－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000446
表題化合物を、ヨウ化メチルの代わりに４－（クロロメチル）ピコリノニトリルを用い
て、実施例２１４と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71
(ddd, J = 12.2, 5.1, 0.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 2H
), 7.79 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 7
.7, 1.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.
4 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.40 (s, 4H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 4H),
4.41 - 4.24 (m, 6H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.03 (dd,
J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.74. ［Ｍ＋Ｈ］＝９８９．３５。
実施例２２０：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）－４，１－フェニレン））ビ
ス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000447
３，５－ジシアノトルエン（０．５ｇ，３．５２ｍｍｏｌ，Ａｌｆａ－Ａｅｓｅｒ，Ｗ
ａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ，ＵＳＡから入手）を含むフラスコに、ＮＢＳ（０．７５ｇ，４
．２２ｍｍｏｌ，１．１当量）、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル，９８％（０．
１２ｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．２当量）およびＣＣｌ４（１０ｍＬ）を加えた。その溶液
を１６時間、８５Ｃに加熱した。冷却後、その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した
。ＩＳＣＯ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行うことにより、５－（ブロモメチル）
イソフタロニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 2H), 7.69
(s, 1H), 4.48 (s, 2H).
表題化合物を、実施例２１４と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4
) δ 8.20 (s, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H
), 5.36 (s, 4H), 5.29 (s, 4H), 4.26 (s, 4H), 3.21 (dd, J = 12.8,
3.0 Hz, 4H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 4H), 2.53 (dd, J = 6.3,
1.5 Hz, 6H), 2.07 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77
.65.［Ｍ＋Ｈ］＝１０３７．１８。
実施例２２１：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（６－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000448
表題化合物を、ヨウ化メチルの代わりに６－（ブロモメチル）ピコリノニトリルを用い
て、実施例２１４と同様に合成した。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (
t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 4H), 7.51 - 7.40
(m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.13 - 7.02 (m, 4H), 5.44 (s
, 4H), 5.27 (s, 4H), 4.30 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 4H), 3.26 (d, J
= 3.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 12.8, 9.9 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6
.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.54
.［Ｍ＋Ｈ］＝９８９．１８。
実施例２２２：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（（５－カルバモイルピリジン－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－４，１－フェ
ニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000449
実施例６６の化合物（（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（（４－（（（（Ｒ）－２－カ
ルボキシ－２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノ
ピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸（２０ｍｇ，０．０
２０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、過酸化水素（０．０１ｍＬ，０
．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．６６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の反応物を数時間撹拌し、その後、反応が完了した。それを直接、ＲＰ－ＨＰＬＣによっ
て精製することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
9.05 (s, 2H), 8.87 (s, 2H), 8.50 (q, J = 3.3, 2.1 Hz, 2H), 7.52
- 7.43 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 1.3 Hz,
2H), 7.10 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 5.40 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.30
- 4.18 (m, 6H), 3.21 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J =
12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H). 19F
NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -78.03 .ビスＴＦＡ塩。［Ｍ＋Ｈ］＝１０２５
．２。
実施例２２３：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－（トリフルオロ
メチル）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エ
タン－１－オール）
Figure 2022116244000450
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ａと同様の様式で中間体３７から合成した
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 7.85 (d
, J = 2.1 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.44
(m, 4H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H
), 5.58 (s, 2H), 5.32 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.02 (s,
2H), 2.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.97 (s, 6
H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.48, -74.03 (d, J = 4.2 Hz).［
Ｍ＋Ｈ］＝６７７．２。
実施例２２４：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
３－（トリフルオロメチル）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザン
ジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000451
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ａと同様の様式で中間体３７から合成した
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 7.85 (d
, J = 2.1 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.44
(m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H
), 5.58 (s, 4H), 5.32 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 4.17 (s, 4H), 3.02 (s,
2H), 2.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 1.97 (s, 6
H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.48, -74.03 (d, J = 4.2 Hz).［
Ｍ＋Ｈ］＝７９３．３２。
実施例２２５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（４－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000452
表題化合物を、ヨウ化メチルの代わりに２－（クロロメチル）イソニコチノニトリルを
用いて、実施例２１４と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8
.82 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 7.71 (d
d, J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz
, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 5.49 (s, 4
H), 5.26 (s, 4H), 4.33 (td, J = 6.5, 3.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 4H), 3
.34 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 12.7,
9.9 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H).
［Ｍ＋Ｈ］＝９８９．３０。
実施例２２６：（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（シクロペンタン－１－オール）（または（１Ｒ，１’
Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－
クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジ
イル））ビス（シクロペンタン－１－オール））
Figure 2022116244000453
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシニコチンアルデヒド）（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）
－２－アミノシクロペンタン－１－オール（１４２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。
その混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１９ｍｇ，１．０
３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、その反応混合物がｐ
Ｈ５に達するまで（約０．１ｍＬ）、ＴＦＡを加えた。その混合物を濾過し、分取逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５～９５％のＭｅＣＮ）によって精製することにより、生成物を固体と
して得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, J
= 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz,
2H), 5.58 (s, 4H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.13 (q, J = 13.3 Hz, 4
H), 4.03 (s, 6H), 3.42 (td, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J =
3.3, 1.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.00 - 1.73 (m, 8H), 1.65 (td, J
= 15.9, 15.4, 6.2 Hz, 2H).Ｃ４０Ｈ４９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５１．３０；実測値：７５１．２２。
実施例２２７：（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（シクロペンタン－１－オール）（または（１Ｓ，１’
Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－
クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジ
イル））ビス（シクロペンタン－１－オール））
Figure 2022116244000454
（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）－
２－アミノシクロペンタン－１－オールを用いて、実施例２２６と同様の様式で調製した
：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5
.58 (s, 4H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.13 (q, J = 13.3 Hz, 4H), 4.03
(s, 6H), 3.42 (td, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6
Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.00 - 1.73 (m, 8H), 1.65 (td, J = 15.9,
15.4, 6.2 Hz, 2H).Ｃ４０Ｈ４９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５１．３０；実測値：７５１．１６。
実施例２２８：（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（シクロヘキサン－１－オール）
Figure 2022116244000455
（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）－
２－アミノシクロヘキサン－１－オールを用いて、実施例２２６と同様の様式で調製した
：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.4
Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5
.58 (s, 4H), 4.22 - 4.04 (m, 6H), 4.03 (s, 6H), 3.15 (dt, J = 10.
6, 4.1 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.98 - 1.68 (m, 8H), 1.71 - 1.18 (m
, 8H).Ｃ４２Ｈ５３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計
算値：７７９．３３；実測値：７７９．２２。
実施例２２９：（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（シクロヘキサン－１－オール）
Figure 2022116244000456
（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）－
２－アミノシクロヘキサン－１－オールを用いて、実施例２２６と同様の様式で調製した
：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5
.58 (s, 4H), 4.18 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.54 (td, J
= 9.8, 4.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.1 Hz,
2H), 2.14 - 2.02 (m, 8H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.54 - 1.22 (m,
8H).Ｃ４２Ｈ５３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：７７９．３３；実測値：７７９．２４。
実施例２３０：（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（シクロペンタン－１－オール）（または（１Ｓ，１’
Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－
クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジ
イル））ビス（シクロペンタン－１－オール））
Figure 2022116244000457
（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）－
２－アミノシクロペンタン－１－オールを用いて、実施例２２６と同様の様式で調製した
：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.3
Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5
.59 (s, 4H), 4.27 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 6.7 Hz, 2H)
, 4.14 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.38 - 3.31 (m, 2H),
2.23 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.04 - 1.99 (m, 2H
), 1.79 (dq, J = 15.2, 7.5 Hz, 4H), 1.65 (ddd, J = 13.1, 9.8, 5.9
Hz, 4H).Ｃ４０Ｈ４９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：７５１．３０；実測値：７５１．１０。
実施例２３１：１，１’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
シクロブタン－１－カルボニトリル）（または１，１’－（（（６，６’－（（（２，２
’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス
（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（シクロブタン－１－カルボニトリル））
Figure 2022116244000458
（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールの代わりに１－アミノシクロ
ブタン－１－カルボニトリルを用いて、実施例２２６と同様の様式で調製した：1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H
), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.58 (s,
4H), 4.11 (s, 3H), 4.04 (s, 6H), 2.96 - 2.43 (m, 8H), 2.33 - 2.2
0 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.07 (s, 6H).Ｃ４０Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｎ
ａＯ４のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値：７６３．２；実測値：
７６２．９。
実施例２３２：（２’Ｓ）－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ジ－Ｌ－プロリン（または（２
’Ｓ）－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリ
ジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ジ－Ｌ－プロリン）
Figure 2022116244000459
（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールの代わりにＬ－プロリンを用
いて、実施例２２６と同様の様式で調製した：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.84 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.09 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.38 (q, J = 13.9
Hz, 4H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.61 (ddd, J = 11.0,
7.5, 3.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.25
- 2.11 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 2.06 - 1.96 (m, 2H).Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ
２Ｎ４Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７９．２６；実測
値：７７９．１０。
実施例２３３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（モルホ
リン－３－カルボン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（６，６’－（（（２
，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））
ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（
メチレン））ビス（モルホリン－３－カルボン酸））
Figure 2022116244000460
（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールの代わりに（Ｓ）－モルホリ
ン－３－カルボン酸を用いて、実施例２２６と同様の様式で調製した：1H NMR (400 M
Hz, メタノール-d4) δ 7.86 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4
.52 - 4.33 (m, 4H), 4.30 - 4.14 (m, 4H), 4.13 - 3.90 (m, 8H), 3.8
7 - 3.70 (m, 4H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.09
(s, 6H).Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋計算値：８１１．２５；実測値：８１０．９７。
実施例２３４：（２’Ｒ）－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ジ－Ｄ－プロリン（または（２
’Ｒ）－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリ
ジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ジ－Ｄ－プロリン）
Figure 2022116244000461
（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールの代わりにＤ－プロリンを用
いて、実施例２２６と同様の様式で調製した：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.84 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.09 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.38 (q, J = 13.9
Hz, 4H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.61 (ddd, J = 11.0,
7.5, 3.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.25
- 2.11 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 2.06 - 1.96 (m, 2H).Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ
２Ｎ４Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７９．２６；実測
値：７７９．０９。
実施例２３５：４，４’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（モルホリン－２－カルボン
酸）（または４，４’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（モルホリン－２－カ
ルボン酸））
Figure 2022116244000462
（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールの代わりにモルホリン－２－
カルボン酸を用いて、実施例２２６と同様の様式で調製した：1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.86 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J
= 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.43 (d,
J = 6.6 Hz, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.12 (dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 2H),
4.05 (s, 6H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3
.43 - 3.31 (m, 4H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.08 (s, 6H).Ｃ４０Ｈ４５Ｃ
ｌ２Ｎ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１１．２５；
実測値：８１１．００。
実施例２３６：３，３’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（３－（ジメチルアミノ）プロパン酸）（または３
，３’－（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジ
ン－６，３－ジイル））ビス（３－（ジメチルアミノ）プロパン酸））
Figure 2022116244000463
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（０．０
８３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．９４Ｍ，０．２
７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その混合物をｒｔに加温し、２０分
間撹拌した。次いで、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシニコチンアルデヒド）（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え
、その混合物をｒｔでさらに３０分間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、水層を
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ
）によって精製することにより、ジメチル３，３’－（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））（２Ｅ，２’Ｅ）－ジアクリレ
ートを固体として得た。
－７８℃のジメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．４３ｍＬ，０．８７ｍｍｏ
ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．９４Ｍ，０．４５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を滴
下により添加した。その混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中
のジメチル３，３’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリ
ジン－６，３－ジイル））（２Ｅ，２’Ｅ）－ジアクリレート（６０ｍｇ，０．０８７ｍ
ｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。その混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、次
いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下により添加した。その混合物を室温に加温し、濃縮し、
分取逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中２５～９５％のＭｅＣＮ）によって精製することにより、ジ
メチル３，３’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（３－（ジメチルアミノ）プロパノエート）を固体として得た
。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯ（体積基準で１：１：１，３ｍＬ）中のジメチル３，３’－
（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メ
チレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル
））ビス（３－（ジメチルアミノ）プロパノエート）（６５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＬｉＯＨ（１４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間激
しく撹拌し、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中２５～９８％のＭｅＣＮ）によって精
製することにより、３，３’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（３－（ジメチルアミノ）プロパン酸）をジアス
テレオマーの分離できない混合物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.95 - 4.91
(m, 2H), 4.07 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 2.82 (s
, 12H), 2.09 (d, J = 4.0 Hz, 6H).Ｃ３８Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ８のＬＣＭＳ－
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５５．２６；実測値：７５５．３３。
実施例２３７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ）
）ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチノイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－
ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000464
ｔＢｕＯＨ／ＴＨＦ（２：３ｖ／ｖ，５０ｍＬ）中の、６，６’－（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）（３９０ｍｇ，０．６７ｍ
ｍｏｌ）および２－メチル－２－ブテン（１．２８ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）のスラリー
に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の、ＮａＣｌＯ２（７２８ｍｇ，８．０５ｍｍｏｌ）およびＮ
ａＨ２ＰＯ４（１．２１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物をｒｔで１
６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄し（３×５
０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２中０～１３％のＭｅＯＨ）によって精製することにより、６，６’
－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メ
チレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチン酸）を固体として
得た。
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチン酸）（
３８９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタノエ
ート（２５３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．７４ｍＬ，３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で１５分間撹拌した。その混合
物を濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３５～９８％のＭｅＣＮ）によって精製
することにより、ジメチル４，４’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－クロロ－２－メトキシニコチノイル））ビス（アザンジイル））（３Ｓ，３’Ｓ）－ビ
ス（３－ヒドロキシブタノエート）を固体として得た。
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ク
ロロ－２－メトキシニコチノイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸）を、ジメチル３，３’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（３－（ジメチルアミノ）プロパノエート）の代
わりにジメチル４，４’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－メトキシニコチノイル））ビス（アザンジイル））（３Ｓ，３’Ｓ）－ビス（３－ヒ
ドロキシブタノエート）を用いて、実施例３６と同様の様式で調製した。1H NMR (400
MHz, アセトン-d6) δ 8.35 (s, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 4H), 4
.21 (s, 2H), 4.14 (s, 6H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2
H), 2.56 (dd, J = 15.6, 4.7 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 15.7, 7.9 Hz,
2H), 2.12 (s, 6H).Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ１２のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１５．２１；実測値：８１５．３１。
実施例２３８：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（１Ｅ，１’Ｅ）－（２，２’
－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジ
イル））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ア
ザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－
（（（６，６’－（（１Ｅ，１’Ｅ）－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル））ビス（２－メトキシピリジン
－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ
ブタン酸））
Figure 2022116244000465
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジカルバルデヒド：ＣＨ
２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ジメタノール（１５０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペ
ルヨージナン（６３０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をｒｔで１５分間
撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｍ水溶液，１
０ｍＬ）に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサ
ン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、生成物を固体として得た。
２，２’－ジメチル－３，３’－ジビニル－１，１’－ビフェニル：０℃のＴＨＦ（５
０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９．９ｇ，５３ｍｍｏｌ）の
スラリーに、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．８Ｍ，２９ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）を滴下によ
り添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジカルバルデヒド（４．８５ｇ，２０
ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その混合物をｒｔに加温し、１２時間撹拌し、次いで
、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３００ｍＬ）で洗浄した
。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２，ヘキサン）によって精製することにより、生成物を固体として得た。
２－メトキシ－６－ビニルニコチンアルデヒド：ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ
（４ｍＬ）中の、６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（２．６９ｇ，１６ｍｍ
ｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（
４．２２ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２
８７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．９９ｇ，４７ｍｍｏｌ）の混合
物を３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供し、次いで、１２時間、８０℃に加熱した
。その混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、
生成物を油状物として得た。
６，６’－（（１Ｅ，１’Ｅ）－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル））ビス（２－メトキシニコチンアル
デヒド）：１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の、２，２’－ジメチル－３，３’－
ジビニル－１，１’－ビフェニル（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－６－
ビニルニコチンアルデヒド（８７０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを１５分間散
布した。次いで、Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ第二世代メタセシス触媒（２６７ｍｇ，
０．４２７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２０時間加熱還流した。その混合物を濃縮し
、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）に
よって精製することにより、生成物を固体として得た。
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（１Ｅ，１’Ｅ）－（２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル））ビス（
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））
ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を、（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロペンタン－１－
オールの代わりに（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸を用い、６，６’－（（
（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン
））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）の代わりに
６，６’－（（１Ｅ，１’Ｅ）－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル））ビス（２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）を用いて、実施例２２６と同様の様式で調製した：1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.14 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J
= 5.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H),
4.25 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.03
(dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15 (s,
3H).Ｃ４０Ｈ４７Ｎ４Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７
１１．３４；実測値：７１１．０３。
実施例２３９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（１Ｅ，１’Ｅ）－（２，２’
－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジ
イル））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）
－４，４’－（（（６，６’－（（１Ｅ，１’Ｅ）－（２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル））ビス（５－クロ
ロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル
））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000466
５－クロロ－２－メトキシ－６－ビニルニコチンアルデヒド：ジオキサン（３０ｍＬ）
中の、５，６－ジクロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（１．４ｇ，６．７ｍｍｏｌ
）、トリブチル（ビニル）スズ（２．２ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３４６ｍｇ
，８．０４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５５０
ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを１５分間散布した。その混合物を２４時
間、９５℃に加熱し、次いでｒｔに冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２
Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（飽和水溶液、３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサ
ン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、生成物を固体として得た。
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（１Ｅ，１’Ｅ）－（２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル））ビス（
５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を、２－メトキシ－６－ビニルニコチンア
ルデヒドの代わりに５－クロロ－２－メトキシ－６－ビニルニコチンアルデヒドを用いて
、実施例２３８と同様の様式で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8
.32 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H)
, 7.49 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (d,
J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (dtd, J = 8.0, 5.7, 5.0, 2.4 Hz, 2H), 4.2
5 (s, 4H), 4.11 (s, 6H), 3.26 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 3.05 (d
d, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H)
.Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
７７９．２６；実測値：７７９．０１。
実施例２４０：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（
または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000467
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０８
１．８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (dd, J = 28.7, 2.1 H
z, 5H), 8.33 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.48 (s, 6H),
4.24 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.0
4 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.04 (s, 4H).
実施例２４１：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ヨード－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ヨード－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000468
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９７１
．６。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 2H), 7.49 (d, J =
7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 5.5
5 (s, 4H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.14 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.20
(dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.54
(d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H).
実施例２４２：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス
（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ
，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（（５－
シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン）
）ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000469
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９２４
．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 - 8.81 (m, 3H), 8.25 (
dd, J = 48.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 2H), 7.38 (dd,
J = 17.4, 7.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H),
6.58 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 5.54 - 5.
35 (m, 3H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 2.80
(m, 9H), 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H0, 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.01 (d
, J = 16.2 Hz, 6H).
実施例２４３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－シアノ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（
（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイ
ル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－シアノ－２－メトキシピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000470
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７６９
．８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (s, 2H), 7.50 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.3
Hz, 2H), 5.67 (s, 4H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.14 (s,
6H), 3.23 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 12.8, 9.9 H
z, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H).
実施例２４４：（３Ｓ，３’Ｓ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリ
ジン－３－オール）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－１，１’－（（６，６’－（（（２，２
’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス
（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（ピロリジン－３－オール））
Figure 2022116244000471
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８１３
．６。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (s, 2H), 7.49 (d, J =
7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H
), 5.59 (s, 4H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.33 (d, J = 37.0 Hz, 4H),
4.06 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 3.74 - 3.40 (m, 7H) 3.25 - 3.10 (m,
4H), 2.10 (s, 7H).
実施例２４５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシ－４，１－フェニレ
ン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000472
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９８２
．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz,
4H), 8.35 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.65 - 6.34 (m, 4H), 5
.25 (d, J = 35.1 Hz, 6H), 4.28 (s, 4H), 3.91 (s, 6H), 3.14 (dd, J
= 12.9, 3.1 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz, 2H), 2.50 (dd,
J = 6.3, 1.7 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H).
実施例２４６：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－６－メチル－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000473
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９５０
．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz,
4H), 8.35 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.58 - 6.40 (m, 4H), 5
.24 (d, J = 35.1 Hz, 6H), 4.28 (s, 4H), 3.95 (s, 6H), 3.14 (dd, J
= 12.9, 3.1 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz, 2H), 2.50 (dd,
J = 6.3, 1.7 Hz, 4H), 2.02 (s, 6H).
実施例２４７：（３Ｒ，３’Ｒ）－１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，
１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５
－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリ
ジン－３－オール）（または（３Ｒ，３’Ｒ）－１，１’－（（６，６’－（（（２，２
’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス
（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチ
レン））ビス（ピロリジン－３－オール））
Figure 2022116244000474
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８１３
．６。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (s, 2H), 7.49 (d, J =
7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H
), 5.59 (s, 4H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.33 (d, J = 37.0 Hz, 4H),
4.06 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 3.74 - 3.40 (m, 7H) 3.25 - 3.10 (m,
4H), 2.10 (s, 7H).
実施例２４８：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000475
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９２２
．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 - 8.40 (m, 6H), 7.45 (
d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6
.77 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 4H), 5.17 (s, 4H), 4.20 -
4.05 (m, 6H), 3.05 - 2.75 (m, 4H), 2.55 - 2.45 (m, 4H), 1.99 (s,
6H).
実施例２４９：３，３’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ジモルホリン（または３，３’－（６，６’－（（（２
，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））
ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ジモル
ホリン）
Figure 2022116244000476
２ドラムバイアルに、６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メ
トキシニコチンアルデヒド）（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２－（（トリブチルス
タンニル）メトキシ）エタン－１－アミン（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）
、４オングストロームのモレキュラーシーブ（１５ｍｇ）および塩化メチレン（１．０ｍ
Ｌ，０．１５Ｍ）を室温において加えた。その混合物を２時間撹拌した。別個のバイアル
において、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１
．０当量）、２，６－ルチジン（１８□Ｌ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）、塩化メチ
レン（１．０ｍＬ）およびヘキサフルオロ－２－プロパノール（０．６ｍＬ）を室温にお
いて加えた。その混合物を２時間撹拌した。その銅の溶液に、スズ試薬の懸濁液を滴下に
より添加し（モレキュラーシーブを濾別した後）、得られた混合物を一晩、室温において
撹拌した。その懸濁液をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで希釈し、直接、逆相分取ＨＰＬ
Ｃに充填することにより、３，３’－（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２
－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ジモルホリンを得た。［Ｍ＋１］＝７８５．５
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.
4, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4
Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.57 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 2H), 4.18 - 3
.93 (m, 12H), 3.83 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J =
3.5 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).
実施例２５０：Ｎ，Ｎ’－（（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－（５－シアノ
ピリジン－３－イル）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル
））ビス（エタン－２，１－ジイル））ジアセトアミド
Figure 2022116244000477
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８２８
．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 2H),
8.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.25 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J
= 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 7.14 -
6.98 (m, 4H), 5.23 (s, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 4H
), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.94 (s, 6H).
実施例２５１：（Ｓ）－４－（（（６－（（３’－（（（５－（（（（Ｓ）－３－カル
ボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－１－（（５－シアノピリジン－３
－イル）メチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）オキシ）メチル
）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（
５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３
－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000478
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９２４
．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 - 8.80 (m, 3H), 8.20 (
dd, J = 48.0 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 2H), 7.38 (dd,
J = 17.4, 7.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H),
6.58 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 5.54 - 5.
35 (m, 3H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 2.80
(m, 9H), 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H0, 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.01 (d
, J = 16.2 Hz, 6H).
実施例２５２：（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（
または（３Ｒ，３’Ｒ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000479
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０８
１．８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (dd, J = 28.7, 2.1 H
z, 5H), 8.33 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.48 (s, 6H),
4.24 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.0
4 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.04 (s, 4H).
実施例２５３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３－
ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス
（５－ブロモ－２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３
－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸
））
Figure 2022116244000480
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０９
１．８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 - 8.79 (m, 3H), 8.24
(dd, J = 48.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 2H), 7.38 (dd
, J = 17.0, 7.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.00 - 7.03 (m, 2H
), 6.49 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 5.54 -
5.35 (m, 3H), 4.30 - 4.19 (m, 4H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 2.
80 (m, 9H), 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H0, 2.49 - 2.45 (m, 2H), 1.98
(d, J = 16.2 Hz, 6H).
実施例２５４：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－６－（
（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ）
）ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（（（２，２’－ジ
メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキ
シ））ビス（４－ブロモ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５，１
－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000481
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０３
．３。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.94 (dd, J = 7.2, 2.0
Hz, 4H), 8.29 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.57 - 7.48 (m,
2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H),
6.94 (s, 2H), 5.30 (d, J = 7.8 Hz, 8H), 4.21 (s, 4H), 3.75 - 3.
67 (m, 4H), 3.08 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H).
実施例２５５：１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン－３－オール）
（または１，１’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン－３－オール
））
Figure 2022116244000482
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７８５
．５。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (s, 2H), 7.48 (d, J =
7.3 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.7, 1.4
Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 8H),
4.10 - 4.00 (m, 10H), 2.09 (s, 6H).
実施例２５６：１，１’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（Ｎ－メチルアゼチジン－３
－カルボキサミド）（または１，１’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（Ｎ－
メチルアゼチジン－３－カルボキサミド））
Figure 2022116244000483
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８６７
．６。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (s, 2H), 7.48 (d, J =
7.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.7, 1.4
Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 8H),
4.15 - 4.05 (m, 10H), 3.52 (s, 6H), 2.05 (s, 6H).
実施例２５７：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－６－（
（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン）
）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（
Ｒ）－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス
（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－２－（（（（Ｒ）－２，３－ジヒド
ロキシプロピル）アミノ）メチル）－５，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メ
チレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000484
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０２
３．８。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.98 - 8.84 (m, 4H), 8
.28 (s, 2H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H),
7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 2
H), 5.30 (d, J = 6.9 Hz, 8H), 4.21 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.53 (s
, 4H), 3.09 (d, J = 38.5 Hz, 6H), 2.08 (s, 6H).
実施例２５８：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－６－（
（（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－３，１－フェニ
レン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（
（（（Ｒ）－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－２－（（（Ｒ）－２－（ヒド
ロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－５，１－フェニレン））ビス（オキシ
））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000485
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０１
５．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 4H)
, 8.50 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.37 (s, 4H
), 5.31 (s, 4H), 4.53 - 4.12 (m, 6H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.21 (q, J
= 8.4 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H).
実施例２５９：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－６－（
（（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン）
）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（（
Ｓ）－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス
（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－２－（（（（Ｓ）－２，３－ジヒド
ロキシプロピル）アミノ）メチル）－５，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メ
チレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000486
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０２
３．８。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.98 - 8.84 (m, 4H), 8
.28 (s, 2H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H),
7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 2
H), 5.30 (d, J = 6.9 Hz, 8H), 4.21 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.53 (s
, 4H), 3.09 (d, J = 38.5 Hz, 6H), 2.08 (s, 6H).
実施例２６０：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－６－（
（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－３，１－フェニ
レン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（
（（（Ｓ）－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－２－（（（Ｓ）－２－（ヒド
ロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－５，１－フェニレン））ビス（オキシ
））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000487
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０１
５．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 4H)
, 8.50 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.37 (s, 4H
), 5.31 (s, 4H), 4.53 - 4.12 (m, 6H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.21 (q, J
= 8.4 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H).
実施例２６１：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－（（（（１Ｈ－
イミダゾール－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－４－ブロモ－３，１－フェニレン
））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（２－（（（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）
アミノ）メチル）－４－ブロモ－５，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレ
ン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000488
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０３
５．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 - 8.89 (m, 4H), 8.43 (s,
2H), 7.68 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 6H),
7.15 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 15.7 Hz,
8H), 4.15 (d, J = 11.4 Hz, 8H), 2.03 (s, 6H).
実施例２６２：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（チアゾール－２－イルメトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メ
チレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000489
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９５２
．９。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.83 (d, J = 3.3 Hz, 2H
), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (s,
2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07
(s, 2H), 5.67 (s, 4H), 5.25 (s, 4H), 4.29 (d, J = 43.0 Hz, 6H), 3
.14 (d, J = 52.2 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H)
.
実施例２６３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン
））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）
－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシ－５－（メ
チルスルホニル）ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル
））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000490
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８７５
．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (s, 2H), 7.50 (d, J =
7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 5.5
5 (s, 4H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.14 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.20
(dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.9
Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H).
実施例２６４：２，２’－（（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－
メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス
（エタン－２，１－ジイル））ビス（イソチアゾリジン１，１－ジオキシド）（または２
，２’－（（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシ
ピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン
－２，１－ジイル））ビス（イソチアゾリジン１，１－ジオキシド））
Figure 2022116244000491
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９６７
．８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 2H), 7.52 - 7.42 (
m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.58 (s,
4H), 4.18 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.54 - 3.03 (m, 8H), 2.37 (p, J
= 6.9 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).
実施例２６５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（（５－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－４，１－フェニレン））ビス（
メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000492
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９５６
．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.92 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz,
2H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 6H), 7.25 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.76 (d
d, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 4H), 5.17 (s, 4H), 4.23 (s, 6H)
, 3.18 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2
H), 2.51 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H).
実施例２６６：Ｎ，Ｎ’－（（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－
メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス
（エタン－２，１－ジイル））ジメタンスルホンアミド（またはＮ，Ｎ’－（（（（６，
６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス
（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））
ジメタンスルホンアミド）
Figure 2022116244000493
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９１５
．７。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 2H), 7.53 - 7.39 (
m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H)
, 5.58 (s, 4H), 4.17 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz,
4H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.09 (s, 6H).
実施例２６７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（［４，４’－ビインドリン］－
１，１’－ジカルボニル）ビス（２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－
４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキ
シブタン酸）
Figure 2022116244000494
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９７２
．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 - 8.39 (m, 6H), 7.44 (
d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6
.65 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 4H), 4.25 - 4.01 (m, 10H)
, 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.05 - 2.75 (m, 4H), 2.55 - 2.45 (m,
4H).
実施例２６８：Ｎ，Ｎ’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（Ｎ－メチル－２－モルホリ
ノエタン－１－アミン）（またはＮ，Ｎ’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（
Ｎ－メチル－２－モルホリノエタン－１－アミン））
Figure 2022116244000495
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９２７
．８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.48 (d, J =
7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.6
0 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 6H),
3.47 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 3.12
(t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 4H), 2
.63 (s, 6H), 2.10 (s, 6H).
実施例２６９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６，３
－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸
）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（５－ブロモ－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－６
，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸））
Figure 2022116244000496
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１２０
２．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 2H),
8.11 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 2
H), 7.35 - 7.20 (m, 4H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.56 (d, J = 2.1 H
z, 2H), 5.48 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 6H), 3.70 - 3
.52 (m, 10H), 3.22 - 3.10 (m, 4H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.50 (d,
J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.28 (s, 8H).
実施例２７０：４，４’－（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ピペラジン－２－オン）（
または４，４’－（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－２－メト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ピペラジン－２－オン））
Figure 2022116244000497
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８３９
．６。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 2H), 7.48 (d, J =
7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H
), 5.58 (s, 4H), 5.48 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 4.04 (s, 4H), 3.63 (s
, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (t, J = 1.6 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 1.7
Hz, 2H), 2.09 (s, 6H).
実施例２７１：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－エトキシピリジ
ン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－１－
オール）（または２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－エト
キシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エ
タン－１－オール））
Figure 2022116244000498
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝６３１
．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40
(dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (dd, J
= 7.7, 1.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.41 (s, 4H), 4.3
5 (qd, J = 7.0, 1.7 Hz, 4H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.63 (t,
J = 5.3 Hz, 4H), 3.09 - 2.83 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.30 (t, J
= 7.0 Hz, 6H).
実施例２７２：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（５－シアノピリジン－３－イル）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビ
ス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000499
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８６２
．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H),
8.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.26 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 7.
15 - 7.03 (m, 4H), 5.23 (s, 4H), 4.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.15
- 4.02 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.86 (d
d, J = 13.0, 9.6 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H)
.
実施例２７３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メトキシ）－５－クロロ－４，１
－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタ
ン酸）
Figure 2022116244000500
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０１
８．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 4H)
, 7.51 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.23 - 7
.10 (m, 6H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 5.25 (s, 4H)
, 4.15 (s, 6H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H),
2.33 (dd, J = 15.9, 7.4 Hz, 4H), 1.95 (s, 6H).
実施例２７４：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザ
ンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド）（または（２Ｓ
，２’Ｓ）－２，２’－（（（６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－ブロモ－
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））
ビス（３－ヒドロキシ－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド））
Figure 2022116244000501
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９０３
．７。
実施例２７５：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－ブロモ－６－（
（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキ
シ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル
Figure 2022116244000502
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝１０５
７．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 4H
), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.43 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.82 (td,
J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H),
7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 7.29 (
t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.33
(d, J = 11.6 Hz, 8H), 4.24 (d, J = 34.5 Hz, 8H), 2.04 (s, 6H).
実施例２７６：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（
（（（Ｒ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ）メチル）－３
，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または
５，５’－（（（（Ｒ）－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－２－（（（（Ｒ
）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ）メチル）－５，１－フ
ェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000503
一般的な還元的アミノ化手順Ｅに従って、表題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz
, DMSO-d6) δ 9.02 (m, 4H), 8.89 (m, 4H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 2H
), 7.56 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.20 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.35 (m, 8H), 4.62
- 4.37 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.27 (m 4H), 2.02 (s, 6H), 1.09 (s
, 12H). ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：９９３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７７：５－（（４－クロロ－５－（（３’－（（２－クロロ－４－（（（（Ｒ
）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ）メチル）－５－ヒドロ
キシフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル
）メトキシ）－２－（（（（Ｒ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）
アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000504
表題化合物を、実施例２７６の副生成物として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 9.02 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 2H), 8.85 (s, 4H), 8.48 (t, J
= 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H), 7.44
(s, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 4.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d,
J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.35 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 5.19
(s, 2H), 4.52 (ddd, J = 48.7, 15.4, 8.9 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4
.08 (s, 2H), 3.27 (d, J = 45.4 Hz, 4H), 2.09 - 1.91 (m, 6H), 1.10
(2xs, 12H). ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：８７７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７８：２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（ジフルオロメチレン））ビス（４，１－
フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸
Figure 2022116244000505
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジオールおよび水素化ナ
トリウム（６０％）をＤＭＦに溶解した。５分後、１－ブロモ－４－（ブロモジフルオロ
メチル）ベンゼンをニートで加えた。室温で撹拌を続けた。２時間後、その反応物を６０
℃で加熱した。１９時間後、その反応混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その
反応物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させるこ
とにより、３，３’－ビス（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメトキシ）－２，２’－
ジメチル－１，１’－ビフェニルを得て、それを、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.48 -
7.23 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 6H).
反応容器に、３，３’－ビス（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメトキシ）－２，２
’－ジメチル－１，１’－ビフェニル（５００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、カリウムビニル
トリフルオロボレート（２２７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ｄｐｐｆ（１４０ｍｇ，
０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９８ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥおよび水を投
入し、９０℃で２時間加熱した。その反応物を室温に冷却した。揮発性物質を除去し、粗
製物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ＥｔＯＡｃ ｈｅｘ
）によって精製することにより、３，３’－ビス（ジフルオロ（４－ビニルフェニル）メ
トキシ）－２，２’－ジメチル－１，１’－ビフェニルを得た。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz,
4H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.02
(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 2H), 5.83
(dd, J = 17.6, 0.8 Hz, 2H), 5.35 (dd, J = 10.9, 0.8 Hz, 2H), 1.
98 (s, 6H).
３，３’－ビス（ジフルオロ（４－ビニルフェニル）メトキシ）－２，２’－ジメチル
－１，１’－ビフェニル（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水に溶解した。四
酸化オスミウム（５０ｕＬ；ｔｅｒｔブタノール中２．５％）を加えた後、ルチジン（５
０ｕＬ）およびＮａＩＯ４（１６０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をｒ
ｔで１４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液お
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させることに
より、粗４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（オキシ））ビス（ジフルオロメチレン））ジベンズアルデヒドを得て、そ
れを次の工程において使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.11 (
s, 2H), 8.08 - 7.87 (m, 8H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m,
6H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H).
２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（オキシ））ビス（ジフルオロメチレン））ビス（４，１－フェニレン））
ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸を、適切な置換を伴う一般的な還元的
アミノ化手順Ｅに従って合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.88 (
d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.37 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz,
2H), 4.33 (s, 4H), 3.85 (s, 4H), 1.97 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：６
４０．９。
実施例２７９：（Ｓ）－４－（（４－（（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボ
キシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３－イル）オキシ）メチル）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタ
ン酸
Figure 2022116244000506
３－ブロモ－２－メチルフェノール（８５０ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気
下、室温のＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。これに水素化ナトリウム６０％鉱油分散物（
２１８．１２ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。
この時点において、４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（９０４．５８ｍｇ，４．
５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し
、希塩化アンモニウム水溶液でゆっくりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出し
、有機物をＬｉＣｌ水溶液（２×）、水で１回、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後、濾過し、減圧下で溶媒を除去することにより、粗製物を固体として
得た。
粗製物を、Ｈｅｘ：ＥｔＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製することにより、４－（（３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）メチル）ベンズ
アルデヒドを固体として得た。
５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ
）メチル）ニコチノニトリル（２５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、４－（（３－ブロモ－
２－メチルフェノキシ）メチル）ベンズアルデヒド（１６１．７６ｍｇ，０．５３ｍｍｏ
ｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（４９．３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カ
リウム（９９．３１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水の１２ｍＬの２：１
混合物を、スターバーが備え付けられたマイクロ波バイアルに入れ、密封し、マイクロ波
において９５℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＡｃで３
回抽出した。次いで、有機物を、塩化アンモニウムで１回、水で１回、ブラインで洗浄し
、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、有機物を減圧下で蒸発させることに
より、粗残渣を得た。粗材料を、ヘキサン／ＥｔＡｃを溶離剤（０～１００％ＥｔＡｃ）
として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、５－（（４－
クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（４－ホルミルベンジル）オキシ）－２，２’
－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニ
コチノニトリルを得た。
（Ｓ）－４－（（４－（（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒド
ロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３－イル）オキシ）メチル）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、還元的
アミノ化手順Ａを用いて５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（（４－ホ
ルミルベンジル）オキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル
）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルから合成することにより、所望の生
成物をビス－ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 2H), 8.89 (s, 2H),
8.61 (s, 2H), 8.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1
H), 7.53 (s, 3H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m,
3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H
), 5.30 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.15 (m,
6H), 3.00 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 2.04 (d, J
= 9.8 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H).
実施例２８０：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン
））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000507
４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－クロロ－５－ヒドロキシベンズアルデ
ヒド）（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８１．５５ｍｇ，０．５
４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５０．３８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジ
メチルホルムアミド（５ｍＬ）を密封容器に入れ、撹拌し、１２時間、７０℃に加熱した
。反応物を冷却し、次いで、ＥｔＡｃおよび塩化リチウム水溶液で希釈し、ＥｔＡｃで抽
出した（３×）。次いで、有機物を、塩化リチウム（３×）、水、ブラインで洗浄し、次
いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、有機物を減圧下で蒸発させることにより
、粗残渣を得た。粗材料を、ヘキサン／ＥｔＡｃを溶離剤（０～１００％ＥｔＡｃ）とし
て用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、４，４’－（（（
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン）
）ビス（オキシ））ビス（２－クロロ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキ
シ）ベンズアルデヒド）を得た。
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２
－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチ
レン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を、還元的アミノ化手
順Ａに従って、４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（（テトラ
ヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド）から合成することにより、生成
物をビス－ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (40
0 MHz, メタノール-d4) δ 7.50 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.44 (s,
2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 6
.94 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 5.31 (s, 4H), 4.31 - 4.05 (m, 10H), 4.01
- 3.86 (m, 4H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 3.21 (ddd, J = 12.7, 5.2,
3.0 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 12.3, 9.8, 2.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (
m, 2H), 2.54 (dd, J = 6.4, 1.1 Hz, 4H), 2.20 (tdd, J = 13.1, 9.0,
4.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.90 - 1.76 (m, 2H).
実施例２８１：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（
（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン
））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（または５，５’－（（（
（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチ
レン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－２－（（（１，３－ジヒドロキシプロパン
－２－イル）アミノ）メチル）－５，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレ
ン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000508
５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（（（１，３－ジ
ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキ
シ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを、（３Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキ
シ酪酸の代わりにセリノール（ｓｅｒｉｎｏｌ）を用いる還元的アミノ化手順Ｆに従って
、５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－ホルミル－３，１
－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルから合成する
ことにより、生成物をビス－ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３３．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.
92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.50
- 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 (s
, 2H), 5.37 (s, 4H), 5.32 (s, 4H), 4.33 (s, 4H), 3.81 (dd, J = 12
.0, 4.5 Hz, 4H), 3.71 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 4H), 3.29 - 3.22 (m,
2H), 2.08 (s, 6H).
実施例２８２：５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（
（（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）メ
チル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリ
ル（または５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－２－（（（１
，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）
－５，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル）
Figure 2022116244000509
５，５’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（（（１，３－ジ
ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）－３，１
－フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリルを、（３Ｓ）
－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸の代わりにＴｒｉｚｍａ ＨＣｌを用い、かつ１０当
量のＴＥＡを用いる還元的アミノ化手順Ａに従って、５，５’－（（（（（（２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オ
キシ））ビス（４－クロロ－６－ホルミル－３，１－フェニレン））ビス（オキシ））ビ
ス（メチレン））ジニコチノニトリルから合成することにより、生成物をビス－ＴＦＡ塩
として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.01 (t, J = 2.1 Hz, 4H), 8.50 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 8.22 (d
, J = 8.3 Hz, 4H), 7.53 (s, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.28 (t, J
= 7.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.33 (d,
J = 8.0 Hz, 8H), 5.23 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.58 (s, 12H), 2.02
(s, 6H).
実施例２８３：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
３－クロロ－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000510
３，３’－ビス（クロロメチル）－２，２’－ジメチル－１，１’－ビフェニル（１５
０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１７６．
６４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２４１．５９ｍｇ，１．６１ｍｍｏ
ｌ）、炭酸ナトリウム（２２７．７６ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ
）を、スターバーが備え付けられた窒素下の丸底フラスコに入れ、撹拌しながら１２時間
、４５℃に加熱した。反応物を冷却し、次いで、ＥｔＡｃおよび塩化リチウム水溶液で希
釈し、ＥｔＡｃで抽出した（３×）。次いで、有機物を、塩化リチウム（３×）、水、ブ
ラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、有機物を減圧下で蒸
発させることにより、４，４’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－クロロベンズアル
デヒド）を粗残渣として得た。
（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３－クロロ－４
，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ
ブタン酸）を、還元的アミノ化手順Ａを用いて、４，４’－（（（２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビ
ス（３－クロロベンズアルデヒド）から合成することにより、所望の生成物をビス－ＴＦ
Ａ塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz
, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 16.1, 8.1 H
z, 4H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.25 (s, 4H), 4.29 (m, 2H
), 4.18 (s, 4H), 3.19 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J =
12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H).
実施例２８４：３，３’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－６－（
（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－３，１－フェニレン））ビス（オキシ）
）ビス（メチレン））ジベンゾニトリル（または３，３’－（（（（（（２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ
））ビス（４－クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５，１－
フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジベンゾニトリル）
Figure 2022116244000511
２－アミノエタン－１－オールおよび酢酸を用いる還元的アミノ化手順Ｃを用いて、表
題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 4H), 8.00 (d
, J = 1.7 Hz, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H
), 7.55 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28 (dq, J = 8.1, 5.
3, 4.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 5.30 (d, J =
6.7 Hz, 7H), 4.15 - 4.05 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 5H), 2.94
(t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 6H).Ｃ４９Ｈ４９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６
のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８７１．３；実測値：８７１．
２。
実施例２８５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２－フルオロ－２’－メチ
ル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ）
）ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジ
イル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（または（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（
６，６’－（（（２－フルオロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－
ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシピリジン－６，３－ジ
イル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸））
Figure 2022116244000512
工程１：ジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解したメチル３－ブロモ－２－フルオロベ
ンゾエート（５００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチ
ウム（８１ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物をゆっくり室温に加温
し、６時間撹拌した。その反応混合物を再度０℃に冷却し、メタノールをゆっくり滴下に
より添加した後、水を滴下により添加した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で
洗浄した。有機層を濃縮することにより、（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノ
ールを得た。
工程２：６－（（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２－メトキシニコチ
ンアルデヒドの調製。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した（３－ブロモ－２－
フルオロフェニル）メタノール（３４２ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（
７２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ，６０％鉱油分散物）で処理した。その懸濁液を室温で１０
分間撹拌した後、６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（２８７ｍｇ，１．６７
ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、そ
の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製することにより、６－（（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）オ
キシ）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。
工程３：６－（（２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒドの
調製。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した６－（（３－ブロモ－２－フルオロベン
ジル）オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を
ビス（ピナコラト）ジボロン（１１２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５ｍｇ，０．０３
１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８７ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応
混合物を８５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製すること
により、６－（（２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得
た。
工程４：６，６’－（（（２－フルオロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－
３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンア
ルデヒド）の調製。２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した、６－（（２－
フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）ベンジル）オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒド（８８ｍｇ，０．２３ｍｍ
ｏｌ）および６－（（３－ブロモ－２－メチルベンジル）オキシ）－２－メトキシニコチ
ンアルデヒド（８３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（２８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１９０μｌ，
０．３８ｍｍｏｌ，２Ｍの水溶液）で処理した。その反応混合物をマイクロ波において１
０５℃で９０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより
、６，６’－（（（２－フルオロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド
）を得た。
工程５：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２－フルオロ－２’－メチル－［
１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス
（２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル）
）ビス（３－ヒドロキシブタン酸）の調製。一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて、表
題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 2H), 7.74 (d
, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.28 (qd, J = 7.4, 3.1
Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.4
5 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H),
3.90 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.84 (s,
1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H).Ｃ３７Ｈ４３ＦＮ４Ｏ１０のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２３．３；実測値：７２３．２。
実施例２８６：（Ｓ）－４－（（（２－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）アミノ）－３－
ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000513
工程１：ジエチルエーテル（１３ｍＬ）に溶解したメチル２－ブロモベンゾ［ｄ］チア
ゾール－６－カルボキシレート（５００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、水素
化アルミニウムリチウム（７０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を
ゆっくり室温に加温し、４時間撹拌した。その反応混合物を再度０℃に冷却し、メタノー
ルをゆっくり滴下により添加した後、水を滴下により添加した。その反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮することにより、（２－ブロモベンゾ［ｄ］
チアゾール－６－イル）メタノールを得た。
工程２：ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した（２－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
－６－イル）メタノール（３７４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をデス・マーチン・ペルヨー
ジナン（６８２ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で一晩撹拌
し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液をゆっくり滴下により添加することによってクエンチし
た。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮することにより
、２－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルバルデヒドを得た。
工程３：２－メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した、２－ブロモベンゾ［ｄ
］チアゾール－６－カルバルデヒド（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および（３－ブロモ
－２－メチルフェニル）ボロン酸（２５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリ
ウム（１３０μｌ，０．２６ｍｍｏｌ，２Ｍの水溶液）で処理した。その反応混合物をマ
イクロ波において１０５℃で２５分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって
精製することにより、２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
－６－カルバルデヒドを得た。
工程４：２－メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した、２－（３－ブロモ－２
－メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルバルデヒド（２８ｍｇ，０．０８
ｍｍｏｌ）および５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキ
シ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および炭
酸ナトリウム（６０μｌ，０．１２ｍｍｏｌ，２Ｍの水溶液）で処理した。その反応混合
物をマイクロ波において１０５℃で９０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
よって精製することにより、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（６－
ホルミルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
工程５：（Ｓ）－４－（（（２－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２
－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロ
キシブタン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｂを用いて合成した。1H NMR (400 MHz
, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.56
(s, 2H), 8.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.1
4 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd,
J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.32 (
t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.40 - 5.
29 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 3.02 (s, 3H)
, 2.86 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).Ｃ４５Ｈ４４
ＣｌＮ５Ｏ８ＳのＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５０．３；実
測値：８５０．２。
実施例２８７：ジエチル２，２’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’
－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（
オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレ
ン））ビス（アザンジイル））ジアセテート（またはジエチル２，２’－（（（６，６’
－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４
’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキ
シピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジアセテー
ト）
Figure 2022116244000514
６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ
－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－メトキシニコチンアルデヒド）（１３０ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ
）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりにグリシンエチルを用いる一般的な還
元的アミノ化手順Ｅを用いて処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～７５％のアセト
ニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、ジエチル２，２’
－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［
４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－
メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジア
セテートを固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 4H), 7.
93 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H),
6.60 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.10
(s, 4H), 3.97 (d, J = 6.5 Hz, 10H), 2.91 (ddd, J = 13.4, 8.4, 4
.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.23 (t, J
= 7.1 Hz, 6H).Ｃ４０Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７８．３；実測値：７７７．８。
実施例２８８：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－３’’－クロロ－２，２’－ジメチル
－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２
－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ
ブタン酸
Figure 2022116244000515
（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキ
シプロピル）アミノ）エトキシ）－３’’－クロロ－２，２’－ジメチル－［１，１’：
３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シア
ノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、実
施例１６と同様に合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J
= 12.2, 2.1 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.
46 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 -
6.99 (m, 8H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 5.6, 4.4
Hz, 2H), 4.35 (dt, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.60 (dd,
J = 5.6, 4.4 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.
13 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz
, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)
.Ｃ４５Ｈ４７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ９のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
８５７．２７；実測値：８５７．０７。
実施例２８９：（Ｓ）－２－（（（５－クロロ－６－（（４－（２－クロロ－４’－ス
ルファモイル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イン
デン－１－イル）オキシ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジ
ン－３－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000516
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７５７
．９９、７５９．８２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 9.02 (m, 3H)
, 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 2H)
, 7.42 (s, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.57 (s, 2H),
4.16 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 1
H), 1.95 (dq, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H).
実施例２９０：（２Ｓ）－２－（（（５－クロロ－６－（（（１Ｓ）－４－（２－クロ
ロ－４’－（１－メチルピロリジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－
２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000517
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７７８
．０５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.06 - 9.00 (m,
2H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 -
7.56 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.8
Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.46 -
4.37 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz,
2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.71 (d, J = 4.4 Hz, 3H),
2.26 - 2.09 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1
.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
実施例２９１：（Ｓ）－４－（（（５－クロロ－６－（（（Ｓ）－４－（２－クロロ－
４’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（（５
－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－
ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000518
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７９８
．０３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.96
(s, 1H), 8.73 (s, 4H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (t, J =
7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.18 (m, 4H), 7.07 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.57
(s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.
68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.00 - 2.59 (
m, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H).
実施例２９２：（２Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’－（ピロリジン－２－イルメチル
）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミ
ノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000519
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７４５
．０７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 9.86 (d, J = 47
.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 3H),
8.46 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.25 (s, 3H), 7.16 (dd, J = 15.4, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H),
6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H)
, 5.62 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.38 (s,
1H), 4.16 (d, J = 5.8 Hz, mH), 3.67 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.30
(d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.94 (d, J = 32.1 Hz
, 1H), 2.73 (q, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 15.8, 7.3 Hz
, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.
16 (s, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H).
実施例２９３：（Ｓ）－４－（（（６－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）ナフタレン－１－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブ
タン酸
Figure 2022116244000520
一般的な還元的アミノ化手順Ａに従って、表題化合物を合成した。８４３．４２７（Ｍ
＋１）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H),
7.69 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H),
7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (t,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 11.9, 7.4, 1.7 Hz, 2H), 7.09 (s,
1H), 5.39 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (dtd, J = 9.
4, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H
), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.59 (d, J = 6.2 Hz
, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
実施例２９４：（３－（（５－クロロ－４－（（３’－（（２－クロロ－５－（（５－
シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（３－ホスホノプロピル）アミノ）メ
チル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イ
ル）メトキシ）－２－ヒドロキシベンジル）アミノ）プロピル）ホスホン酸
Figure 2022116244000521
テトラエチル（（（（（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３
’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－（（５－シア
ノピリジン－３－イル）メトキシ）－４，１－フェニレン））ビス（メチレン））ビス（
アザンジイル））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（ホスホネート）を、一般的
な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。ＭＳ（化学イオン化、ＴＦＡ）：ｍ／ｚ １
０４１．３［Ｍ（３５Ｃｌ）２＋Ｈ＋］、１０４３．３［Ｍ（３５Ｃｌ）（３７Ｃｌ）＋
Ｈ＋］、１０４５．３［Ｍ（３７Ｃｌ）２＋Ｈ＋］。ホスホジエステル（１０．２ｍｇ，
０．０１０ｍｍｏｌ）をＡＣＮに溶解し、２，６－ルチジン（２０μＬ，０．１７ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで、ＴＭＳＢｒ（６３．５μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を連続的に少しず
つ室温において加えた。（３－（（５－クロロ－４－（（３’－（（２－クロロ－５－（
（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（３－ホスホノプロピル）アミ
ノ）メチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシベンジル）アミノ）プロピル）ホスホン酸を分取
ＨＰＬＣによって単離した。ＭＳ（化学イオン化、ＴＦＡ）：ｍ／ｚ ９１３．２［Ｍ（
３５Ｃｌ）２＋Ｈ＋］、９１５．２［Ｍ（３５Ｃｌ）（３７Ｃｌ）＋Ｈ＋］、９１７．２
［Ｍ（３７Ｃｌ）２＋Ｈ＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (broad s,
2H); 8.48 (broad s, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.38 (s, 1H)
; 7.25 (m, 2H); 7.10 (m, 4H); 6.77 (s, 1H); 5.35 (m, 4H); 5.19 (m,
2H); 4.00 (s, 2H); 3.92 (s, 2H); 2.91 (m, 4H); 1.93 (s, 3H), 1.83
(s, 3H); 1.78 (m, 4H); 1.53 (m, 4H).
実施例２９５：（Ｓ）－２－（（（５－クロロ－６－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－１’－（
（３－クロロ－６－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－５－（（（２－ヒ
ドロキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，２’，３，３’
－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－イル）オキシ）－２－
（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）
－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000522
４０ｍＬのバイアル内の（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
（８８．２７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４１．５８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）
の混合物に、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加え、５分間超音波処理した。この混合物に、ＣＨ２
Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の５，５’－（（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’
－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（
オキシ））ビス（５－クロロ－３－ホルミルピリジン－６，２－ジイル））ビス（オキシ
））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル（６０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を
一度に加え、５０分間撹拌した。この混合物に、２－アミノエタン－１－オール（４５．
２７ｍｇ，０．７４１ｍｍｏｌ）を加え、さらに５０分間撹拌した。十分に撹拌した混合
物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５７ｍｇ，０．７４１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＨ
（６０μＬ）を加えた。その混合物をＲＴにおいてさらに２時間、撹拌したまま放置した
。この時点において、その反応を２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ，ｐＨ約２）でクエンチし、５分
間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮乾固した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～９０％のア
セトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、生成物である
（Ｓ）－２－（（（５－クロロ－６－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－１’－（（３－クロロ－６
－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－５－（（（２－ヒドロキシエチル）
アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－
１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１－イル）オキシ）－２－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ
－２－メチルプロパン酸を得た。［Ｍ＋１］＝９５８．３。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H),
8.37 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.1
3 (m, 6H), 6.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.64 (s, 4H), 4.28 (m, 4H),
3.89-3.78( m, 4H), 3.20 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.02 - 2.70 (m, 4H)
, 2.69 - 2.45 (m, 4H), 2.20 - 1.73 (m, 3H).
実施例２９６：（Ｓ）－２－（（（３－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－２－カルボキ
シ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－
シアノピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［
１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロキノリン－６－イル）メチル）アミノ
）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000523
実施例３１に記載された標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順に続いて、実施例４０
に示された還元的アミノ化に従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８７９．０。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.98
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.55 (s, 1H),
7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7
.10 (s, 1H), 5.36 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 4.49 (d, J = 3.5 Hz, 2H)
, 4.29 (s, 2H), 4.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz,
1H), 3.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.19
(s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.67 (s, 4H), 1.53 (s, 3H).
実施例２９７：（Ｓ）－４－（（（３－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）－８－クロロキノリン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ヒ
ドロキシブタン酸
Figure 2022116244000524
実施例３１に記載された標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング手順に続いて、実施例４２
に示された還元的アミノ化に従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８７９．０。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.96
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8
.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.37
(m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz,
1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.33 (
s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (ddd, J = 9.5, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.24
(s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.10 (dd,
J = 12.6, 9.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.56 (d
, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H),
1.97 (s, 3H).
実施例２９８：（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジ
ン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキ
シ－２－メチルプロパン酸）
Figure 2022116244000525
中間体である６，６’－（（（１Ｓ，１’Ｓ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－
１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（
５－クロロ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ニコチ
ンアルデヒド）および（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を用
いて、実施例４に記載された標準的な合成手順に従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋
１］＝１１２２．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (dd, J = 1
1.3, 2.1 Hz, 4H), 8.53 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.31 -
7.14 (m, 6H), 6.53 (dd, J = 6.8, 4.9 Hz, 2H), 5.70 (s, 4H), 4.33
(s, 4H), 4.08 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 12.2 Hz, 2H),
3.31 (s, 4H), 3.17 (s, 6H), 3.02 - 2.69 (m, 4H), 2.57 (dq, J =
13.4, 7.1 Hz, 2H), 2.20 - 1.99 (m,2H), 1.61 (s, 6H).
実施例２９９：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－３’－（２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－
イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸。
Figure 2022116244000526
先に記載されたＳｕｚｕｋｉクロスカップリング、還元的アミノ化およびＴＦＡ脱保護
手順に従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７７１．３。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H
), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.13 - 7
.04 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H)
, 4.28 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz,
1H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 13
.2, 7.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H),
1.53 (s, 3H).
実施例３００：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－（ピロリジン－１－イル）
エチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル
）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000527
工程１：アセトニトリル（６ｍＬ）中の、１－ブロモ－４－（２－ブロモエチル）ベン
ゼン（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７１．２４ｍｇ，３．４１ｍ
ｍｏｌ）およびピロリジン（０．０９ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）の反応混合物をｒｔで一
晩撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製することにより、１－（４－ブロモフェネチル）ピロ
リジンを得た。
工程２：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の、５－（（４－ク
ロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）
－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ
）、１－（４－ブロモフェネチル）ピロリジン（１０１．２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．９８ｍｇ，０．０２ｍ
ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６８．０９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の反応混合物を９０
℃で２時間撹拌した。冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。
酢酸エチル層を採取し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製することにより
、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－（ピロリジン－１
－イル）エチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）
－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋６５６．９
工程－３：一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、５－（（４－クロロ－５－（（２
，２’－ジメチル－４’’－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－［１，１’：３
’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル
）ニコチノニトリルを（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－
イル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’－（２－（ピロリジン－１－イ
ル）エチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベン
ジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸にビス－ＴＦＡ塩として変換した。［Ｍ＋１］
＝７５９．９。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 14.7,
2.0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J
= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 6H), 7.16 (ddd, J = 16.5, 7
.7, 1.5 Hz, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H),
4.23 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.24 - 3.06 (m, 5H), 2.97 (dd
, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H),
2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.87 (s, 3H).
実施例３０１：（２Ｓ）－２－（（５－クロロ－４－（（２’－クロロ－４’’－（（
ジメチルアミノ）メチル）－６’－フルオロ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－
テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メト
キシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸。
Figure 2022116244000528
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）の代わりに５－（（４－クロロ－５－（（２’－クロロ－４’’－（（ジメチルア
ミノ）メチル）－６’－フルオロ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを用
い、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－２
－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を用いて、一般的な還元的アミノ化手
順Ｄに従って、（２Ｓ）－２－（（５－クロロ－４－（（２’－クロロ－４’’－（（ジ
メチルアミノ）メチル）－６’－フルオロ－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－テ
ルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキ
シ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を合成した。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.59 (s, 4H), 7.59 - 7.48 (m, 2H),
7.46 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.37 (s
, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.
1 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.51 (s, 3H);
ＬＲＭＳ：７５７．２。
実施例３０２：（２Ｒ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’－（キヌクリジン－３－イルオキ
シ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）ア
ミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸。
Figure 2022116244000529
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）の代わりに５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（キヌク
リジン－３－イルオキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メ
トキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを用い、（１Ｒ，２Ｒ）
－２－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒド
ロキシ－２－メチルプロパン酸を用いて、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、（２
Ｒ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－
（（２，２’－ジメチル－４’’－（キヌクリジン－３－イルオキシ）－［１，１’：３
’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキ
シ－２－メチルプロパン酸を合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.9
8 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H),
7.64 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6
Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 13.2, 7.9 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1
H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 5.36 (s, 2H),
5.32 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz,
1H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 5H), 2.55 (s, 1H), 2.4
3 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.01 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.52 (s, 3H);Ｌ
ＲＭＳ：７８７．３。
実施例３０３：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（５－クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－
４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１
’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリ
ジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン
－２－カルボン酸。
Figure 2022116244000530
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）の代わりに５－クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－（（２－ヒ
ドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３
－イル）メトキシ）－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ
）ニコチンアルデヒド２，２，２－トリフルオロアセテート（１当量）およびＮ，Ｎ－ジ
イソプロピルエチルアミン（３当量）を用い、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタ
ン－１－カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボ
ン酸を用いて、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（５－
クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミ
ノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－
２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル
）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸を合成した。1H NMR (400 M
Hz, メタノール-d4) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.
46 - 7.34 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 H
z, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.75 - 5.49 (m, 4H), 4.61 - 4.
26 (m, 6H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.40 - 3.27
(m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.17 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.74 -
2.67 (m, 1H), 2.23 (d, J = 13.9 Hz, 1H);ＬＲＭＳ：８７１．２。
実施例３０４：２－（（（５－クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－
（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル
）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン酸。
Figure 2022116244000531
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５５μＬ，０．８８８ｍｍｏｌ）を、室温の
ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）中の、２－（トリメチルシリル）エチル（２－（（
２’，２’’－ジクロロ－３’’－（（（３－クロロ－５－ホルミル－６－（（５－（メ
チルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル
）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒ
ドロキシエチル）カルバメート（１００ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）およびメチル２－ア
ミノ－２－メチルプロパノエート塩酸塩（１０２ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合
物にシリンジを介して加え、得られた混合物を加熱ブロックにおいて６０℃に加熱した。
１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）
を固体として加えた。１時間後、得られた混合物を室温に冷却した。飽和炭酸ナトリウム
水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を連
続的に加え、有機層を水で洗浄し（３×６０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）で溶解し、得られた混
合物を室温において撹拌した。トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を、シリンジを介して加
えた。６０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を減圧下でのトルエン溶液の濃
縮によって共沸乾燥した（２×３ｍＬ）。残渣をジメチルスルホキシドで溶解し、得られ
た混合物を室温において撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，３７０μＬ，０
．６４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。１５分後、トリフルオロ酢酸（２００μ
Ｌ）を、シリンジを介して加え、得られた混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニ
トリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、２－（（（５
－クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）ア
ミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）
－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イ
ル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.
46 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35
(m, 5H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H
), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.65 -
5.47 (m, 3H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m,
2H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 3H),
1.61 (s, 6H);ＬＲＭＳ：８４３．３。
実施例３０５：（Ｓ）－２－（（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－６－（（３’－（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－１－（ヒドロキシ
メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－
３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸。
Figure 2022116244000532
６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル
）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド）の代わりに５（Ｒ）－５－（（（５－クロロ－６－（（３’－（１－（ジメチルア
ミノ）－１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－
２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－３－ホルミル
ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルを用い、（１Ｒ，２Ｒ）－２－
アミノシクロペンタン－１－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ
－２－メチルプロパン酸を用いて、手順Ｄと同様の様式で、（Ｓ）－２－（（（５－クロ
ロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－６－（（３’－（（Ｒ）－１
－（ジメチルアミノ）－１－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）
ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を合成
した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
, 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 7
.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.28 (s,
2H), 4.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.93
(d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m,
2H), 2.92 (s, 3H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.26 - 2.1
6 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.52 (s, 3H);ＬＲＭＳ：７７５
．３。
実施例３０６：５－（（（５－クロロ－６－（（４’’－（２－（ジメチルアミノ）－
１－ヒドロキシエチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）－３－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピリ
ジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000533
工程１．２－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オン（１．５０ｇ，５
．４０ｍｍｏｌ）を固体として、室温のジメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２．
０Ｍ，８．１０ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５７２ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ
）および水（２．０ｍＬ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を加熱ブロックにおいて
６５℃に加熱した。２５分後、メタノール（１０．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０
℃に冷却した。５分後、水素化ホウ素ナトリウム（６１３ｍｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を固
体として窒素雰囲気下において加え、得られた混合物を室温に加温した。１５分後、酢酸
エチル（７０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～２０％のメタノール）によって精製することに
より、１－（４－ブロモフェニル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールを得た
。
工程２．１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、５－（（４－クロロ－５－（（２，
２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェ
ノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロ
モフェニル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（２０ｍｇ，０．０８２ｍｍ
ｏｌ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，１６４μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）および
クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，
１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ
）（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を加熱ブロックにおいて１０５℃に加熱
した。６０分後、得られた混合物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン中０～２０％のメタノール）によって精製することにより、５－（
（（５－クロロ－６－（（４’’－（２－（ジメチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）
－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキ
シ）－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
工程３．６，６’－（（（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチ
ンアルデヒド）の代わりに５－（（（５－クロロ－６－（（４’’－（２－（ジメチルア
ミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テ
ルフェニル］－３－イル）メトキシ）－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチ
ル）ニコチノニトリルを用い、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－カルボ
ン酸の代わりにエタノールアミンを用いて、手順Ｄと同様の様式で、５－（（（５－クロ
ロ－６－（（４’’－（２－（ジメチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－２，２’－
ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－３－（
（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニ
コチノニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.53 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 5.37 (s, 2H),
5.31 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.8
1 - 3.75 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)
, 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H);ＬＲＭＳ：６９１．３。
実施例３０７：（Ｓ）－４－（（（６－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノ
ピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イ
ル）メチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタ
ン酸
Figure 2022116244000534
一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７９２
．０８４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.04 - 8.81 (m, 2H), 8.3
7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H),
7.51 - 7.02 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.50 (d, J = 21.
8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 19.1 Hz, 4H), 3.69 - 3.40 (m, 2H), 3.42-3
.15 (m, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.57 (d, J = 6.3 H
z, 2H), 2.42-2.00 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
実施例３０８：（Ｓ）－４－（（（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）
メチル）フェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－
テルフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000535
５－（（５－（（３’－ブロモ－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）メトキシ）－４－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
（５００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）およびエタノール（１．６ｍｌ）
に溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（３８８ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を加えた
。その混合物をＲＴで１５分間撹拌したまま放置し；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム（１．１３ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴで１０分間撹拌した
まま放置した。完全かつきれいな変換が生じた。酢酸エチルおよび水を加えることにより
、反応をクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、真空
下で濃縮することにより、（Ｒ）－５－（（５－（（３’－ブロモ－２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－クロロ－２－（（３－ヒドロ
キシピロリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを粗製物と
して得た。その粗製物（１８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１０６ｍ
ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）に溶解
し、Ｋ２ＣＯ３（７８．６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（６５．７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合
物にアルゴンをパージし、次いで、８２℃に加熱した。１時間撹拌した後、その混合物を
ＲＴに冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃
縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製することにより、（Ｒ）－５－（（４－クロロ－５－（（４’’－ホル
ミル－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メ
トキシ）－２－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）メチル
）ニコチノニトリルを得た。
（Ｓ）－４－（（（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェノ
キシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］
－４－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、一般的な還元的アミノ化手
順Ｇに従って合成した。［Ｍ＋１］＝７６１．１１１。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 9.01 - 8.88 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz,
3H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.00 (m, 6H), 5.39 (s, 2H), 5.3
2 (s, 2H), 4.50 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.18 (m, 4H), 3.72
- 3.41 (m, 2H), 3.38-3.22 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H)
, 3.05 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 2.38-2.05 (m, 2H), 2.55 (d, J
= 6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
実施例３０９：（Ｓ）－４－（（２－（（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シア
ノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－
イル）メチル）フェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１
’’－テルフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000536
５－（（４－クロロ－５－（（４’’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２，２’－
ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホ
ルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（２ｍｌ）およびエタノール（０．４ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－オー
ル（１２６ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴで３０分間撹拌したま
ま放置し；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２９ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を
加えた。その混合物をＲＴで１５分間撹拌したまま放置した。完全かつきれいな変換が生
じた。酢酸エチルおよび水を加えることにより、反応をクエンチした。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、真空下で濃縮することにより、（Ｒ）－５－（
（４－クロロ－５－（（４’’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２，２’－ジメチル
－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（３－ヒ
ドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを粗製
物として得た。その粗製物を１，４－ジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、塩酸（濃，０．４
ｍｌ）を滴下により添加し、その混合物をＲＴで２時間撹拌したまま放置した。その混合
物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次
いで、真空下で濃縮することにより、（Ｒ）－５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－
ジメチル－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル
］－３－イル）メトキシ）－２－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フ
ェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを粗製物として得た。
（Ｓ）－４－（（２－（（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３
－イル）メトキシ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）
フェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェ
ニル］－４－イル）オキシ）エチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、一般的な還
元的アミノ化手順Ｇに従って合成した。［Ｍ＋１］＝７９１．１０５。1H NMR (400 M
Hz, メタノール-d4) δ 9.01 - 8.89 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1
H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.23 - 7.00 (
m, 5H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.50 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 4.
35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 3.35-3.20 (m,
3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35-1.82 (m,
2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
実施例３１０：（Ｒ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）
－２，２’－ジメチル－３’’－（メチルスルホニル）－［１，１’：３’，１’’－テ
ルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチル
プロパン酸
Figure 2022116244000537
一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８４３
．１１１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1
H), 8.42 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2
.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.11 (m, 7H), 7.08 (s, 1H), 5.36
(s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (
d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3
.33 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.52 (s
, 3H).
実施例３１１：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）
－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキ
シ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000538
３－ブロモ－４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２－メチル－１，１’－ビフェ
ニル（１．６ｇ．４．２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍｌ）に溶解した。塩酸
（濃，０．８ｍｌ）を滴下により添加し、その混合物をＲＴで２時間撹拌したまま放置し
た。その混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで、真空下で濃縮することにより、２－（（３’－ブロモ－２’－メチル
－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）アセトアルデヒドを粗製物として得た
。
２－アミノエタン－１－オール（１．２９ｇ，２１．１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（
２０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の２－（（３’－ブロモ－２’－メチル
－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）アセトアルデヒド（上記の粗製物、４
．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴで３０分間撹拌したまま放置した。トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲ
Ｔで３０分間撹拌したまま放置したところ、完全な変換が生じた。酢酸エチルおよび水を
加えることにより、反応をクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、真空下で濃縮した。次いで、粗残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅ
ｒｔ－ブチル（２ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、トリメチルアミン（１．４９ｇ，
１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴで撹拌したまま放置した。１５分後、Ｌ
ＣＭＳは、完全な変換を示した。その混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を真
空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３’－ブロモ－
２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒドロキ
シエチル）カルバメートを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３’－ブロモ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］
－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．４５ｇ，３
．２２ｍｍｏｌ）および５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル
）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２．０４ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（２５．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３．７ｍｌ）に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ
，３．９１ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ
クロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．２６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加
えた。その混合物にアルゴンをパージし、次いで、８３℃に加熱した。１時間撹拌した後
、その混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄
し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３’’－
（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－ホルミルフ
ェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニ
ル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメートを得た。
表題化合物（（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）
メトキシ）－４－（（４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－
２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ
）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）を一般的な還元的アミ
ノ化手順Ｇに従った後、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＴＦＡを用いてＢｏｃ脱保護を行って合
成した。［Ｍ＋１］＝７６５．３７。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2
.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 6.91
(m, 10H), 5.36 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.28 (s
, 2H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.79 (d,
J = 12.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)
, 1.87 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
実施例３１２：（Ｓ）－４－（（２－（（３－カルバモイル－３’’－（（４－（（（
（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５
－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２’，２’’
－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）
アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000539
一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８６６
．１３４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 10.8, 2.1
Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m
, 3H), 7.37 - 6.94 (m, 7H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.53 - 4.
44 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.07
(m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.58 (dd,
J = 6.3, 3.7 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 6.2, 1.3 Hz, 2H), 2.14 (s,
3H), 1.90 (s, 3H).
実施例３１３：（Ｓ）－２－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－２－カルボキシ
－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１
，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（
５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－
メチルプロパン酸
Figure 2022116244000540
一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８２３
．０６４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H
), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 6.97 (m, 9H), 5.36 (s, 2H), 5.32 (s, 2H
), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 14.7, 1
2.1 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 16.0, 12.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.2
Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
実施例３１４：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－３’’－フルオロ－２，２’－ジメチ
ル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキ
シブタン酸
Figure 2022116244000541
一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８４１
．１７６。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 11.9, 2.0
Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m
, 1H), 7.35 - 7.00 (m, 9H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.50 - 4.
36 (m, 2H), 4.35 (dt, J = 9.8, 3.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.60 -
3.52 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m,
2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.58 (d, J =
6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89
(s, 3H).
実施例３１５：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２’’－クロロ－２，２’－ジメチル
－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２
－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ
ブタン酸
Figure 2022116244000542
一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８５７
．０４７。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 11.0, 2.0
Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.35 - 6.98 (m, 9H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.35
(q, J = 6.1, 5.5 Hz, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 2
H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7,
9.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.2, 1.1
Hz, 2H), 2.13 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
実施例３１７：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（３，３’’’－ジメトキシ－２’
，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル
］－４，４’’’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒド
ロキシブタン酸）
Figure 2022116244000543
表題化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って実施例３２２と同様に調製した
。［Ｍ＋１］＝６５７．３２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.44 (d,
J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.7, 1
.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz,
2H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 6H), 3.95
(s, 6H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 12.8, 9.8
Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.96 (s, 6H).
実施例３２３：（２Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’－（（（（５－オキソピロリジン
－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－
３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000544
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸の代わりに５－（アミノ
メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩を用いて、一般的な還元的アミノ化手順Ｈに従って
、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７８８．９８。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.
45 - 8.35 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47
(d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.08 (s, 1H),
5.36 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 4H), 4.06 - 3.97 (m,
2H), 3.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.50 - 2.3
0 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 4H), 1.52 (s, 3H).
実施例３２４：（Ｓ）－４－（（（３－（３－シアノプロポキシ）－４’’’－（（（
Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１
，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル］－４－イル）メチル）ア
ミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000545
４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４－
ブロモブタンニトリル（１４８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁した。その混合物を密封し、７０℃で１２時間加熱し
た。その混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液およびブライン
で洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、２６０ｍｇ（９７
％）の４－（５－ブロモ－２－ホルミルフェノキシ）ブタンニトリルを得た。
２，２’－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビ
ス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）（２０ｍｇ，０．
０４ｍｍｏｌ）、４－（５－ブロモ－２－ホルミルフェノキシ）ブタンニトリル（１４ｍ
ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）およびＫ
２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をバイアルに投入し、ジオキサン（１ｍＬ）お
よび水（０．１ｍＬ）に懸濁した。その混合物にアルゴンを２分間散布し、テフロン（登
録商標）コーティングされたキャップで密封した。その混合物を９０℃で４時間撹拌した
。室温に冷却した後、その反応物を酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機層を分離
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、（Ｒ）－４－（（４－
ホルミル－４’’’－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－２’，２’
’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル］－３
－イル）オキシ）ブタンニトリルを粗生成物として得た。
（Ｒ）－４－（（４－ホルミル－４’’’－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル
）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－
クアテルフェニル］－３－イル）オキシ）ブタンニトリルを粗出発物質として用いて、一
般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝６４８．３
８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d,
J = 7.8 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H)
, 7.15 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03
(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.28 (m, 6H), 4.25 (t, J = 5
.7 Hz, 2H), 3.82 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.21 (m, 3H), 3.08 (dd, J
= 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.
3 Hz, 2H), 2.50 - 1.98 (m, 4H), 1.95 (d, J = 5.7 Hz, 6H).
実施例３２５：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（（４’’’－（（（Ｒ）－３－ヒド
ロキシピロリジン－１－イル）メチル）－２’，２’’－ジメチル－３－（トリフルオロ
メトキシ）－［１，１’：３’，１’’：３’’，１’’’－クアテルフェニル］－４－
イル）メチル）アミノ）ブタン酸
Figure 2022116244000546
先のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング工程において４－（５－ブロモ－２－ホルミルフ
ェノキシ）ブタンニトリルの代わりに４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズ
アルデヒドを用いて、一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例３２４と同様に、
表題化合物を調製した。［Ｍ＋１］＝６４９．４０。1H NMR (400 MHz, メタノール-
d4) δ 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53
- 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.29
- 7.10 (m, 4H), 4.70 - 4.17 (m, 6H), 3.83 - 3.42 (m, 2H), 3.33 (m
, 3H), 3.11 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H)
, 2.51 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 6H).
実施例３２６：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（４’’－（（（（５－シアノピリジン－３－イル）メチル）アミ
ノ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－
イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000547
（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（
１ｇ，４ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ－２－メチルベンゼン（２ｇ，８ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．３２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（１．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの水に懸濁した。その
混合物にアルゴンを５分間散布し、加熱ブロックにおいて４時間、９０℃に加熱した。室
温に冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－Ｈｅ
ｘで溶出）によって精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（３’－ブロモ－２’－メ
チル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）カルバメートを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３’－ブロモ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－
イル）メチル）カルバメート（１３５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解
した。１ｍＬのＴＦＡを滴下により添加し、２時間撹拌した。その反応物をＤＣＭで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した
。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗アミンを
得た。このアミンに、５－ホルミルニコチノニトリル（５３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およ
びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温において１時間撹拌した。トリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム（２３０．２２ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を一度に加え、さ
らに３時間撹拌した。その反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄
した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中２０％のＭｅＯＨ）によって精製することにより、５－（（（（３’－ブロモ－２’
－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）メチル）ニコチノニ
トリルを得た。
５－（（（（３’－ブロモ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メ
チル）アミノ）メチル）ニコチノニトリル（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、中間体１３（
４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）お
よびＫ２ＣＯ３（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をバイアルに投入し、ジオキサン（２ｍ
Ｌ）および水（０．２ｍＬ）に懸濁した。その混合物にアルゴンを２分間散布し、テフロ
ン（登録商標）コーティングされたキャップで密封した。その混合物を９０℃で４時間撹
拌した。室温に冷却した後、その反応物を酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機層
を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、５－（（４－
クロロ－５－（（４’’－（（（（５－シアノピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メ
チル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）
メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
５－（（４－クロロ－５－（（４’’－（（（（５－シアノピリジン－３－イル）メチ
ル）アミノ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル
］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを粗出
発物質として用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。［
Ｍ＋１］＝８０７．７３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (d, J =
1.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (t, J = 2.4 Hz, 2H
), 8.34 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 -
7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.09 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.3
1 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 3H), 3.20
(dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m,
2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
実施例３２７：（Ｓ）－４－（（２－（（３’－（（Ｓ）－１－（（３－ブロモ－５－
（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－６－（３
－シアノプロポキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデ
ン－４－イル）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）エチル
）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000548
（Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、１
，３－ジブロモ－２－メチルベンゼン（３．８ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．４４ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ
，１５．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬの水に懸濁した。その混合物
にアルゴンを１０分間散布し、加熱ブロックにおいて４時間、９０℃に加熱した。室温に
冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘで
溶出）によって精製することにより、（Ｒ）－４－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オールを得た。
４－ブロモフェノール（２ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ，２３．１
２ｍｍｏｌ）および２－ブロモエタン－１－オール（４．３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。その反応物を１１０℃で１６時間加熱した。その反応物を
冷却し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈した。エーテル層を水、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液、
ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、
粗アルコールを得た。この粗アルコールに、ＴＢＳＣｌ（５．２ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加
え、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。イミダゾール（２．４ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を小
分けにして加え、その混合物を室温で６時間撹拌した。その反応物をエーテル（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、水（２×）、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘで溶出）によって
精製することにより、（２－（４－ブロモフェノキシ）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）
ジメチルシランを得た。
（２－（４－ブロモフェノキシ）エトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２
．１５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ
）、ＫＯＡｃ（１．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を１
０ｍＬのジオキサンに懸濁し、その混合物にアルゴンを５分間バブリングした。その反応
物を３時間、９０Ｃに加熱し、その後、その反応物を室温に冷却し、１００ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで希釈した。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－（
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェ
ノキシ）エトキシ）シランを得た。
（Ｒ）－４－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデ
ン－１－オール（１．５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－（４－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキ
シ）エトキシ）シラン（２．０６ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２
Ｃｌ２（０．２０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ
）を１５ｍＬのジオキサンおよび１．５ｍＬの水に懸濁した。その混合物にアルゴンを１
０分間散布し、加熱ブロックにおいて４時間、９０℃に加熱した。室温に冷却した後、そ
の反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘで溶出）によって
精製することにより、（Ｓ）－４－（４’－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オールを得た。
トルエン（２０ｍＬ）中の、（Ｓ）－４－（４’－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（１．７５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、６－
クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（１．９ｇ，７
．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）（８３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４
’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔ－ブチルＸｐｈｏｓ）（２３５ｍｇ，０．５
５ｍｍｏｌ）を８５℃に加熱した。３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライト
で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中
の酢酸エチル）によって精製することにより、（Ｓ）－６－（（４－（４’－（２－（（
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－
（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒドを得た。
（Ｓ）－６－（（４－（４’－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
エトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコ
チンアルデヒド（４８７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２６ｍｇ，２
．１ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの酢酸に懸濁し、得られた懸濁液を５分間超音波処理した。臭
素（０．０４３ｍｌ，０．８４ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を、
上記アルデヒドに滴下により添加した。４０分後、その反応物を塩化メチレン（５０ｍＬ
）および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌した後、有機層
を分離し、水性物質を塩化メチレン（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、（Ｓ）－５－ブロモ
－６－（（４－（４’－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ
）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イ
ンデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアル
デヒドを得た。
（Ｓ）－５－ブロモ－６－（（４－（４’－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）エトキシ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エ
トキシ）ニコチンアルデヒド（７０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１
０９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁した。
その懸濁液を１．５時間、６０℃に加熱した。完全な脱シリル化がＬＣＭＳによって観察
された後、４－ブロモブチロニトリル（８０．２１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得
られた溶液を７５℃でさらに３時間撹拌した。その反応物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍ
Ｌ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮することにより、粗アルコールを得た。その粗アルコールをＤＣＭ（１ｍＬ
）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で１２時間撹拌した後、その反応物を１５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に
注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した（３×）。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮することにより、（Ｓ）－４－（（５－ブロモ－３－ホルミル－６
－（（４－（２－メチル－４’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－２－イ
ル）オキシ）ブタンニトリルを粗生成物として得た。
（Ｓ）－４－（（５－ブロモ－３－ホルミル－６－（（４－（２－メチル－４’－（２
－オキソエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ブタンニトリルを粗出発
物質として用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ
＋１］＝８３１．２９５。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (s, 1H),
7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m,
2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (t, J
= 5.9 Hz, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.54 (
t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.25
(m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.62 (m, 5H), 2.61 - 2.48
(m, 4H), 2.33 - 2.05 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 3H).
実施例３２８：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（
５－ブロモ－２－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－
６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブ
タン酸）
Figure 2022116244000549
５－（ヒドロキシメチル）イソフタロニトリルの代わりに（Ｓ）－５－（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン－２－オンを使用し、かつ還元的アミノ化手順Ｇに従って、実施例１２
１と同様に表題化合物を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．２３（Ｍ＋２Ｈ）２＋。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (s, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H),
7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 5.66 - 5.48 (m, 4
H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 2H)
, 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.26 - 3.13 (m, 2H),
3.07 - 2.86 (m, 4H), 2.64 - 2.46 (m, 4H), 2.45 - 2.27 (m, 2H),
2.15 - 1.93 (m, 8H).
実施例３２９：（Ｓ）－２－（（４－（（３’－（５－（２－アミノエチル）－１，３
，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキ
シ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000550
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８０μＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を、ジメチル
ホルムアミド（３ｍＬ）中の、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２
，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
（８３０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）
プロパン酸（４１３ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－２－メチルベンゾヒド
ラジド（５００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１８時間後、その反応が完了
した。その反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）およびブライ
ン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）に供し
た。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去することにより、ｔｅｒｔ－ブチル
（３－（２－（３－ブロモ－２－メチルベンゾイル）ヒドラジニル）－３－オキソプロピ
ル）カルバメートを得た。
塩化４－トルエンスルホニル（５３９ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（
１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（３－ブロモ－２－メチルベンゾイル）
ヒドラジニル）－３－オキソプロピル）カルバメート（７５５ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（７８９μＬ，５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。４５分後
、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶かし、飽和塩化アンモニ
ウム（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ
）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を
含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－
（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチ
ル）カルバメートを得た。
水（１ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、５－（（４－クロロ－２
－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリ
ル（２００ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－（３－ブロモ－
２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）カルバメー
ト（２２１ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（４４．５ｍｇ，０．０３８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０７ｍｇ，０．
７７１ｍｍｏｌ）をアルゴンで２分間脱気した。上記のものを合わせ、９０℃で１時間加
熱した。その反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）およびブラ
イン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供
した。生成物を含む画分および溶媒を減圧下で除去することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（
２－（５－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ
）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）カルバメートを得
た。
エタノール（３ｍＬ）中の、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパ
ン酸（８６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４０．４ｍｇ，０．７６ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、ほとんどの材料が溶解するまで、超音波処理した。ｔｅｒｔ－ブチル（
２－（５－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ
）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）カルバメート（１
００ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液。５分後、酢酸（１滴）およびトリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）。４５分後、溶媒を減圧下で除
去した。残渣を、ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）、水（０．５ｍｌ）、メタノール
（０．５ｍＬ）および０．１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かし、濾過した。その溶液を分
取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）に供した。生
成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥に供した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびト
リフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶かした。４０分後、その反応物をアセトニトリル（５
ｍＬ）で希釈し、約１ｍＬが残るまで共蒸発させた。その材料を、さらに２回、アセトニ
トリルと共蒸発させた。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶か
した。その溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸
／水）に供した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥に供することにより、（Ｓ）－２
－（（４－（（３’－（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル
）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を得た。［
Ｍ＋１］＝６９７．１４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H
), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.
6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H)
, 5.38 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz,
1H), 3.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38
(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
実施例３３０：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－３’－（１－（ピペリジン－４－イル）－
１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000551
炭酸カリウム（４．４４ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の、３
－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（３．２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）およびジメチル
（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（３．７ｇ，１９．３ｍｏｌ）の溶液
に加えた。１時間後、固体を濾過によって除去した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含
む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去することにより、１－ブロモ－３－エチニル－２－
メチルベンゼンを得た。
テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ，１９．９ｍ
Ｌ，１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１－
ブロモ－３－エチニル－２－メチルベンゼン（２．５９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に
２分間にわたって加えた。１５分後、トリイソプロピルシリルクロリド（３．１ｍＬ，１
４．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分後、その反応物を０℃に加温した。さら
に２０分後、その反応が完了した。その反応を飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）でクエ
ンチした。水相をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画
分を合わせ、溶媒を減圧下で除去することにより、（（３－ブロモ－２－メチルフェニル
）エチニル）トリイソプロピルシランを得た。
水（５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、５－（（４－クロロ－２
－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリ
ル（３．０ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）、（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）エチニル）
トリイソプロピルシラン（２．６４ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（６６８ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１
．６０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をアルゴンで２分間脱気した。上記のものを合わせ、９０
℃で１時間加熱した。その反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍ
Ｌ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）に供した。生成物を含む画分および溶媒を減圧下で除去することにより、５－
（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（（トリイソプロピルシリル）エ
チニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ
）メチル）ニコチノニトリルを得た。
テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ，４．７ｍＬ，
４．６９ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５－（（４－クロロ
－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）－［１
，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコ
チノニトリル（２．８３ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、その反応物
を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、塩化リチウム（１Ｍ，２×
５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エ
チル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去することに
より、５－（（４－クロロ－５－（（３’－エチニル－２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニ
トリルを得た。
（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－
４－（（３’－エチニル－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、一般的な還元的アミノ化手
順Ｇに従って合成した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピペリジン－１－カルボキシレート（１４ｍｇ ０．０６
２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、（Ｓ）－４－（（５－クロロ－
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（３’－エチニル－２，２
’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－
３－ヒドロキシブタン酸（３０ｍｇ，０．０４１４ｍｍｏｌ）、銅粉末（２６．３ｍｇ，
０．００４１５ｍｍｏｌ）、飽和硫酸銅（ＩＩ）（１．２６Ｍ，３２μＬ，０．００４１
６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２４時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジメチ
ルホルムアミド（０．７ｍＬ）、水（０．５ｍｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）および０
．１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かし、濾過した。その溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：ア
セトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）に供した。生成物を含む画分を合わせ
、凍結乾燥に供した。
残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶かした。
４０分後、その反応物をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、約１ｍＬが残るまで共蒸発
させた。その材料を、さらに２回、アセトニトリルと共蒸発させた。残渣をメタノール（
０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした。その溶液を分取ＨＰＬＣ ＨＰＬＣ（
溶離剤：アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）に供した。生成物を含む画
分を合わせ、凍結乾燥に供することにより、（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－
シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－３’－（１－（
ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸ビス
トリフルオロアセテートを得た。［Ｍ＋１］＝７３６．１１。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H
), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H),
7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (t,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H),
5.32 (s, 2H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 3.64 (t,
J = 4.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H)
, 2.98 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 3H), 2.48 - 2
.35 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
実施例３３１：５－［［５－［［３－（３－ブロモ－２－メチル－フェニル）－２－メ
チル－フェニル］メトキシ］－４－クロロ－２－ホルミル－フェノキシ］メチル］ピリジ
ン－３－カルボニトリル
Figure 2022116244000552
ｔｅｒｔ－ブチル４－アジドピペリジン－１－カルボキシレートを３－（アジドメチル
）ピロリジンで置き換えて、実施例３３０と同様に、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］
＝７３６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 9.03 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.56 (s,
2H), 8.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.74 -
7.67 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 -
7.07 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.85 - 4
.66 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.19
(m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.36 (
m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m,
1H), 1.74 (dt, J = 12.9, 8.6 Hz, 1H).
実施例３３２：（Ｓ）－２－（（（５－クロロ－６－（（（Ｓ）－４－（２－クロロ－
４’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（（３
，５－ジシアノベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロ
キシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000553
ガラスバイアルにおいて、（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－２－（２－（
トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（１７２．００ｍｇ，０．３０ｍｍｏ
ｌ）を５．００ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶液に、ＣｓＦ（１８０．００ｍｇ，１．
０ｍｍｏｌ）を室温において加え、混合物を６０℃で撹拌した。２時間後、ＬＣＭＳは、
所望の生成物が形成したことを示した。同じ反応フラスコにおいて、５－（ブロモメチル
）イソフタロニトリル（１４０．００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６
０．００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。次いで、混合物をアルゴン下、
６０℃で１時間撹拌した。粗製物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルカラムに乾式充
填し、０～２０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出することにより、（Ｓ）－５－（（（６－（
（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－
イル）オキシ）－５－クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソ
フタロニトリルを得た。
丸底フラスコにおいて、２－（トリメチルシリル）エチル（２－ヒドロキシエチル）（
２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル
）フェノキシ）エチル）カルバメート（１４６．００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）
－５－（（（６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オ
キシ）メチル）イソフタロニトリル（２００．００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ
２（ｄｐｐｆ）（２４．００ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８９．００
ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を１０．００ｍｌのジオキサンおよび１．００ｍｌの水に溶解
した。フラスコの空気を抜き、アルゴンで満たした。混合物を８５℃で一晩撹拌した。粗
製物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物
をシリカゲルカラムに乾式充填し、０～３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出することにより
、２－（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）－（２－（（２’－クロロ－３’－（１－（（
３－クロロ－６－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）－５－ホルミルピリジン－２
－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－［１，１’－ビフ
ェニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメートを得た。
丸底フラスコにおいて、２－（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）－（２－（（２’－ク
ロロ－３’－（１－（（３－クロロ－６－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）－５
－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イ
ル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒドロキシエチル
）カルバメート（２６８．００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を５．００ｍｌのＤＭＦに溶解
し、ＣｓＦ（１８８．００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。混合物を６０
℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成したことを示した。粗製物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性物質を減
圧下で除去した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルカラムに乾式充填し
、３０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出することにより、（Ｓ）－５－（（（５－ク
ロロ－６－（（４－（２－クロロ－４’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エ
トキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
－１－イル）オキシ）－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソフタロ
ニトリルを得た。
（Ｓ）－２－（（（５－クロロ－６－（（（Ｓ）－４－（２－クロロ－４’－（２－（
（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（（３，５－ジシアノ
ベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチ
ルプロパン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。［Ｍ＋１］＝８２２
．２５。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
8.05 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7
.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (s, 2H),
5.60 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 4.36 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.29 (s,
2H), 4.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 3H), 3.53 (t, J
= 4.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.11(s, 2H), 1.5
4 (s, 3H).
実施例３３３：（Ｒ）－５－（（（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）－４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）
フェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェ
ニル］－４－イル）メチル）アミノ）ペンタン酸
Figure 2022116244000554
（Ｒ）－５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）メトキシ）－２－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フ
ェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成し
た。
丸底フラスコにおいて、（Ｒ）－５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－
３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－
［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（３－ヒドロキシピロリジン
－１－イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５６０．００ｍｇ，０．
８７ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンズアルデヒド（１６６．００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）
、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８０．００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６
５．００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１５．００ｍｌのジオキサンおよび１．５０ｍｌの水
に溶解した。フラスコの空気を抜き、アルゴンで満たした。混合物を８５℃で一晩撹拌し
た。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、
粗製物をシリカゲルカラムに乾式充填し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するこ
とにより、（Ｒ）－５－（（４－クロロ－５－（（４’’－ホルミル－２，２’－ジメチ
ル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（３－
ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得
た。
（Ｒ）－５－（（（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）メ
チル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－イ
ル）メチル）アミノ）ペンタン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。
［Ｍ＋１］＝７５９．３３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.08 - 8.79
(m, 2H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.51 -
7.42 (m, 3H), 7.29 (dt, J = 15.8, 7.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.
7, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H),
4.50 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.55 (td,
J = 34.3, 30.5, 9.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2
.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (d, J = 35.0 Hz, 2H)
, 1.88 (s, 3H), 1.83 - 1.62 (m, 4H).
実施例３３４：４－（（（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３
－イル）メトキシ）－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）
メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－
イル）メチル）アミノ）ブタン酸
Figure 2022116244000555
５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－
イル）メトキシ）－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メ
チル）ニコチノニトリルを、一般的な還元的アミノ化手順Ｅに従って合成した。
丸底フラスコにおいて、Ｂｏｃ無水物（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および５－（（４
－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，
３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキ
シ）－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチ
ノニトリル（３３７．０５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１０．００ｍｌのＤＣＭに溶解した
。この溶液に、１ペレットの４－ＤＭＡＰを室温において加えた。混合物を室温で３０分
間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への部分的な変換を示した。さらなる３３７．０
０ｍｇのＢｏｃ無水物を室温において加え、その混合物をさらに３０分間撹拌した。その
反応混合物にメタノールを加え、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルカ
ラムに乾式充填し、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出することにより、ｔｅｒｔ
－ブチル（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（
２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）（２
－ヒドロキシエチル）カルバメートを得た。
丸底フラスコにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン
－３－イル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）メトキシ）ベンジル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（２３０．００ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンズアルデヒド（５６．５０ｍｇ，０．３１ｍｍ
ｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（９．００ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３
（１９８．００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を１０．００ｍｌのジオキサンおよび１．００ｍ
ｌの水に溶解した。フラスコの空気を抜き、アルゴンで満たした。混合物を１００℃で一
晩撹拌した。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で
除去し、粗製物をシリカゲルカラムに乾式充填し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶
出することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－
イル）メトキシ）－４－（（４’’－ホルミル－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’
，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）（２－ヒドロキシエチル）
カルバメートを得た。
４－（（（３’’－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒドロキシ
エチル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メト
キシ）フェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テ
ルフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ブタン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｄ
に従って合成した。
丸底フラスコにおいて、４－（（（３’’－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，
１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ブタン酸を５．００
ｍＬのＤＣＭに溶解し、その溶液に０．８ｍＬのＴＦＡを室温において加えた。混合物を
周囲温度で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物をアセトニトリル／
水混合物に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎに充填し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル中
０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥
においてビス－ＴＦＡ塩として得た。［Ｍ＋１］＝７１９．３０。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.94 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz
, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 6H), 7.40 - 7.10 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.
37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.25 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 3.83 - 3.70
(m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 2.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (s
, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.87 (s, 3H).
実施例３３５：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（４’’－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メ
チル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）
メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000556
丸底フラスコにおいて、４－ブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ，１１．００ｍｍｏｌ
）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３．００ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２
８．００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．２ｇ，３２．００ｍｍｏｌ）を１
００．００ｍｌのジオキサンに溶解した。次いで、フラスコをキャップし、空気を抜き、
アルゴンで満たした。混合物をアルゴン下、１００℃において週末にわたって撹拌した。
粗製物をセライトで濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルカラム
に乾式充填し、０～３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出することにより、４－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒドを得
た。
丸底フラスコにおいて、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）、２，６－ジ
ブロモトルエン（２．８５ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４５７
．００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．８ｇ，２７．００ｍｍｏｌ）を
１００．００ｍｌのジオキサンおよび１０．００ｍｌの水に溶解した。フラスコをキャッ
プし、次いで、空気を抜き、アルゴンで満たした。混合物をアルゴン下、１００℃で一晩
撹拌した。粗製物をセライトで濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物をシリカ
ゲルカラムに乾式充填し、０～３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出することにより、３’－
ブロモ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒドを得た。
（Ｓ）－１－（（３’－ブロモ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル
）メチル）ピロリジン－３－オールを、一般的な還元的アミノ化手順Ｅに従って合成した
。
丸底フラスコにおいて、（Ｓ）－１－（（３’－ブロモ－２’－メチル－［１，１’－
ビフェニル］－４－イル）メチル）ピロリジン－３－オール（４４５．００ｍｇ，１．１
０ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ
）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（６００．００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４．００ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９４
２．００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を１０．００ｍｌのジオキサンおよび１．００ｍｌの
水に溶解した。フラスコをキャップし、次いで、空気を抜き、アルゴンで満たした。混合
物をアルゴン下、１００℃で６時間撹拌した。粗製物をセライトで濾過し、揮発性物質を
減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルカラムに乾式充填し、８０～１００％ＥｔＯＡｃ
／Ｈｅｘで溶出することにより、（Ｓ）－５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（
４’’－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－２，２’－ジメチル－［
１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）
ニコチノニトリルを得た。
（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－
４－（（４’’－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－２，２
’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベン
ジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合
成した。［Ｍ＋１］＝７６１．３１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94
(dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 4H), 7.37 - 7.09
(m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.76 - 4.30 (m,
4H), 4.23 (s, 3H), 3.76 - 3.30 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0
Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 0H), 2.51 (dd
, J = 6.2, 1.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
実施例３３６：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（４’’－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メ
チル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）
メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000557
実施例３３５に従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７６１．３１。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 9.07 - 8.93 (m, 1H), 8.96 - 8.85 (m,
1H), 8.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.55 (s, 1H),
7.49 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (ddd, J = 11.3,
7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.49 (
dd, J = 45.7, 26.2 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz,
1H), 3.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.32
(m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
実施例３３７：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（３’－（４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）キナゾリン－
６－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）ベ
ンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000558
ガラスバイアルにおいて、６－ブロモ－４－クロロキナゾリン（１００ｍｇ，０．４１
ｍｍｏｌ）を、室温の３．００ｍｌのエタノールアミンに溶解させる。バイアルをキャッ
プし、溶液を１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成したことを示し
た。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、揮発性物質を減圧下で除去することにより、２－（（６－ブロモキナゾリン－４－イル
）アミノ）エタン－１－オールを得て、それをさらに精製せずに次の工程に採用した。
丸底フラスコにおいて、２－（（６－ブロモキナゾリン－４－イル）アミノ）エタン－
１－オール（１１０．００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を５．００ｍｌのＤＣＭに溶解した
。この溶液に、Ｂｏｃ無水物（２２３．８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（１６６．００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。フラスコをキャップし
、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の変換を示した。
揮発性物質を減圧下で除去することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモキナゾリン－
４－イル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメートを得た。
丸底フラスコにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモキナゾリン－４－イル）（２－
ヒドロキシエチル）カルバメート（８０．００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、５－（（４－
クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコ
チノニトリル（８０．００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．０
０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６．００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ
）を１０．００ｍｌのジオキサンおよび１．００ｍｌの水に溶解した。フラスコをキャッ
プし、次いで、空気を抜き、アルゴンで満たした。混合物をアルゴン下、１００℃で一晩
撹拌した。粗製物をセライトで濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物をシリカ
ゲルカラムに乾式充填し、８０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出することにより、（
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－
イル）メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１
，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－イル）キナゾリン－４－イル）（２－ヒド
ロキシエチル）カルバメートを得た。
（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒ
ドロキシエチル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－
イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、一般的な還元的アミ
ノ化手順Ｄに従って合成した。
丸底フラスコにおいて、（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－２，２’－
ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５
－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
を５．００ｍＬのＤＣＭに溶解し、その溶液に０．８ｍｌのＴＦＡを室温において加えた
。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物をアセト
ニトリル／水混合物に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎに充填し、逆相クロマトグラフィー（アセト
ニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物
を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た。［Ｍ＋１］＝７７３．２９。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 - 8.88 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.39
(d, J = 14.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.
6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.14 (m, 5H), 7.08
(s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 3H), 3.97 (t,
J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H)
, 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (s
, 3H).
実施例３３８：（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）－４－（（４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エ
トキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル
）メトキシ）ベンジル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022116244000559
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（（４’’－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３
’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノ
ピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸を
、一般的な還元的アミノ化手順Ｅに従って合成した。
丸底フラスコにおいて、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（（４’’－（２－（（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジ
メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロ
ロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）シクロペン
タン－１－カルボン酸を５．００ｍＬのＤＣＭに溶解し、その溶液に０．８ｍｌのＴＦＡ
を室温において加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除
去し、粗製物をアセトニトリル／水混合物に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎに充填し、逆相クロマ
トグラフィー（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製するこ
とにより、表題化合物を凍結乾燥においてビス－ＴＦＡ塩として得た。［Ｍ＋１］＝７７
５．３３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (dd, J = 12.8, 2.0
Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.16 (ddd, J = 17.9, 7.7, 1.4 H
z, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.40 - 4
.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.68 (p, J = 7.2
Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.91 (p
, J = 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 2.14 (s, 4H)
, 2.02 - 1.84 (m, 6H), 1.72 (dq, J = 14.6, 7.7 Hz, 1H).
実施例３３９：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’－（ピペラジン－１－イル）－［１
，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３
－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000560
丸底フラスコにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１
－カルボキシレート（６９．００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロ－２－
ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
（１１７．００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．００ｍｇ，０
．００８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２５．００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を１０
．００ｍｌのジオキサンおよび１．００ｍｌの水に溶解した。フラスコをキャップし、次
いで、空気を抜き、アルゴンで満たした。混合物をアルゴン下、１００℃で一晩撹拌した
。粗製物をセライトで濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲルカラ
ムに乾式充填し、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出することにより、ｔｅｒｔ－
ブチル４－（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキ
シ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’
，１’’－テルフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。
（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジ
ン－１－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３
－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）
ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｅに従っ
て合成した。
丸底フラスコにおいて、（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’
’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン
－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を５．００ｍｌの
ＤＣＭに溶解し、その溶液に０．８ｍｌのＴＦＡを室温において加えた。混合物を周囲温
度で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物をアセトニトリル／水混合
物に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎに充填し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル中０．１
％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、表題化合物を凍結乾燥におい
てビス－ＴＦＡ塩として得た。［Ｍ＋１］＝７４６．３１。1H NMR (400 MHz, メタ
ノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 12.2, 2.0 Hz, 2H), 8.38 (t, J = 2.1 H
z, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.00 (m,
10H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 8H
), 3.19 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz,
1H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
実施例３４０：（Ｓ）－２－（（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチ
ル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メト
キシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000561
工程１：Ｎ２下の（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタノール（２．５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）、１
，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン（３．７７５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐ
ｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（７６０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．
５７ｇ，１８．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、溶媒の混合物（３０ｍＬのジオキサンおよび
７．５ｍＬの水）を加え、２時間、８５℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応物を
濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％～４０％ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘで溶
出）によって精製することにより、（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メタノールを得た。
工程２：０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，
１’－ビフェニル］－３－イル）メタノール（２．９０ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）に、Ｎａ
Ｈ（６０％，４２０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その混合
物に６－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（２．
２５ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物をｒｔで１２時間撹拌した。次い
で、その混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４５ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３
×５０ｍＬ）。有機相を水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によ
って精製することにより、６－（（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチ
ンアルデヒドを得た。
工程３：アセトニトリル（１０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）との混合物中の６－
（（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキ
シ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（２．３５ｇ，４
．２５ｍｍｏｌ）に、ＣＭＢＧ（９８０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。次い
で、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．１７ｍＬ）を１５分間で滴下により添加した。その
反応混合物をｒｔに加温し、３０分間撹拌した。次いで、その混合物をＮａＨＣＯ３水溶
液（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０
～１５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製することにより、６－（（３’－ブロモ－２
，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２
－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒドを得た。
工程４：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６－（（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１
’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル
）エトキシ）ニコチンアルデヒド（９５４ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）に、ＣｓＦ（９８６
ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間、６０℃に加熱した。５－（クロロ
メチル）ニコチノニトリル（３７１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃でさ
らに９０分間撹拌した。その反応混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過し、真空中で濃
縮し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（０～７０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製するこ
とにより、５－（（（６－（（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ
）メチル）ニコチノニトリルを得た。
工程５：Ｎ２下の５－（（（６－（（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’
－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－３－ホルミルピリジン－２－イル
）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（２１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、２－（トリメ
チルシリル）エチル（２－ヒドロキシエチル）（２－（４－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（
２４３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍｇ，０
．０１８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物に、溶媒
の混合物（２ｍＬのジオキサンおよび０．２ｍＬの水）を加え、１２時間、９０℃に加熱
した。その反応混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃ
ｌ２および水を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。
残渣を、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製することにより、２－（トリメチルシリル）エチル（２－（（２’，２’
’－ジクロロ－３’’－（（（３－クロロ－６－（（５－シアノピリジン－３－イル）メ
トキシ）－５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－［１，１’：３’，１
’’－テルフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメ
ートを得た。
工程６：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－（トリメチルシリル）エチル（２－（（２’，２’
’－ジクロロ－３’’－（（（３－クロロ－６－（（５－シアノピリジン－３－イル）メ
トキシ）－５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－［１，１’：３’，１
’’－テルフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメ
ート（３００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に、ＣｓＦ（２１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた
。その混合物を９０分間、６０℃に加熱した。その反応混合物をｒｔに冷却し、水で処理
し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残
渣を次の反応に直接使用した。
工程７：ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の、（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メ
チルプロパン酸（１１５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および５－（（（５－クロロ－６－（
（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）
－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－３－ホルミルピ
リジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（８５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）
の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ，１６８μＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その
混合物を１５分間、６０℃に加熱した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
を加え、その混合物を６０℃で６０分間撹拌した。その混合物をアセトニトリルおよび水
で希釈し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎが調製したＨＰＬＣ（２０分で３０～８５％Ｂ）によっ
て精製することにより、（Ｓ）－２－（（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’－（２－（（２－ヒドロキ
シエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル
）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロ
パン酸を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.84 (s
, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m,
5H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.73 - 5.38 (m, 4H), 4.43
(m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (
m, 5H), 3.61 - 3.34 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 1.56 (s, 3H).Ｃ４０Ｈ３８
Ｃｌ３Ｎ５Ｏ７のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８０６．２；実
測値：８０８．０。
実施例３４１：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ
－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２’－クロロ－２－メチル－［１，１
’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－
シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000562
工程１：Ｎ２下の１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン（１．４７ｇ，５．４５ｍｍ
ｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）フェノール（８００ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ
２（２９７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．００５ｇ，７．２７ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、溶媒の混合物（１２ｍＬのおよび３ｍＬの水）を加え、２時間、８５
℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機
層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（５％～４０％ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘで溶出）によって精製することにより、３’－ブロモ
－２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－オールを得た。
工程２：粉末状の炭酸カリウム（１２５０ｍｇ，９．０５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（
１０ｍＬ）中の、３’－ブロモ－２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－オール
（１０２６ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（
１．１３ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素下、９５
℃で一晩撹拌する。その混合物を周囲温度に冷却した。次いで、その混合物に水およびＣ
Ｈ２Ｃｌ２を加える。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。油
状物を、シリカにおいてクロマトグラフィー処理（ヘキサン中５～２０パーセントのグラ
ジエントのＥｔＯＡｃ）することにより、３－ブロモ－２－クロロ－４’－（２，２－ジ
エトキシエトキシ）－１，１’－ビフェニルを得た。
工程３：Ｎ２下の３－ブロモ－２－クロロ－４’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－
１，１’－ビフェニル（２８５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロ－２－ホ
ルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（
３７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（１０３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１９７ｍｇ，１．
４２ｍｍｏｌ）の混合物を、溶媒の混合物（８ｍＬのＤＭＦおよび２ｍＬの水）に加え、
１時間、８５℃に加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を
加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサ
ン中０～７０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
することにより、５－（（４－クロロ－５－（（２’－クロロ－４’’－（２，２－ジエ
トキシエトキシ）－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル
）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
工程４：５－（（４－クロロ－５－（（２’－クロロ－４’’－（２，２－ジエトキシ
エトキシ）－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メト
キシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（５５ｍｇ，０．０７７ｍ
ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、その透明溶液に０．２ｍｌ（濃、水
溶液）のＨＣｌを加えた。その混合物をＲＴで一晩撹拌したまま放置した。その混合物に
飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を次の
工程において使用した。
工程５：ＫＯＨの微粉（３４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒ
ドロキシブタン酸（７３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を小さな丸底ボトルフラスコに取り、
エタノール（３ｍＬ）を加え、Ｎ２をフラッシュし、超音波処理することにより、透明の
溶液を得た。その溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－（（４－クロロ－５－（（２’－ク
ロロ－２－メチル－４’’－（２－オキソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テル
フェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリ
ル（４９ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。その混合物をＲＴで３０分
間撹拌する。これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を一度に加
えた後、３滴のＡｃＯＨを加えた。その反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。その反応混
合物を水（２～３ｍＬ）で希釈し、約ｐＨ４になるまで２Ｎ ＨＣｌ溶液を加え、体積が
小さくなるまで濃縮し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎが調製したＨＰＬＣ（２０分で３０～９０
％Ｂ）によって精製することにより、（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（２－（（（Ｓ
）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）－２’－クロロ－２
－メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－ク
ロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒ
ドロキシブタン酸を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.93 (m, 2H),
8.36 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.36 (m,
1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.0
4 (s, 1H), 5.33 (m, 4H), 4.35 (m, 3H), 4.29 - 4.15 (m, 3H), 3.61
- 3.49 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (m
, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).Ｃ４４Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ４
Ｏ９のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４３．３；実測値：８４
３．２。
実施例３４２：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル
）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミ
ノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸および（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－
（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’
－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３
－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000563
５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－
イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（６０ｍｇ，０
．０９９ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（３２ｍｇ，０．１
２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を反応容器において合
わせた。ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）を注入し、得られた懸濁液
にアルゴンを（アルゴンで満たされたバルーンによって）１０分間散布した。その反応混
合物を９０℃で５時間撹拌した。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、ボロネート出発物質が
消費されたこと、および所望の生成物が形成したことを示した。その反応混合物をｒｔに
冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。層
を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。所望の生成物である５
－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（ピロリジン－３－イル）－
［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェ
ノキシ）メチル）ニコチノニトリル（６２ｍｇ，［Ｍ＋１］＝６２８．９７）をさらに精
製せずに持ち越した。
５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（ピロリジン－３－イル
）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミル
フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液を、一
般的な還元的アミノ化手順Ｇを用いて処理した。分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～９０％
のアセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製することにより、（Ｓ）－
２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（２
，２’－ジメチル－４’’－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）－［１，１’：３’，１
’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２
－メチルプロパン酸および（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’－（（Ｓ）－ピロリジン－
３－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジ
ル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸をエピマーの混合物として、かつ
ビス－ＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４３ＣｌＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３１．３０；実測値：７３１．７１。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 3H),
7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2
H), 5.36 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (d, J = 12.1 H
z, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m,
1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.57 - 2.41 (m, 1
H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
実施例３４３：（Ｓ）－２－（（４－（（３’－（（Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ
）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸および（Ｓ）－２－（（
４－（（３’－（（Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）
－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ
－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロ
キシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000564
３－（４－ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩の代わりに５－ブロモ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩を使用したこと、およびその中間体を還元的アミ
ノ化（手順Ｇによる）の前にＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２）によって精製したこと以外は、実施例３４２を調製するために使用した経路と同
一の順序によって、（Ｓ）－２－（（４－（（３’－（（Ｒ）－２－アミノ－２，３－ジ
ヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキ
シ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸および（Ｓ）－２－（
（４－（（３’－（（Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル
）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロ
ロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒド
ロキシ－２－メチルプロパン酸をビス－ＴＦＡ塩のエピマー混合物（ｅｐｍｉｅｒｉｃ
ｍｉｘｔｕｒｅ）として調製した。Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ５のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１７．２８；実測値：７１７．７８。1H NMR (400 M
Hz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.96 (m, 2H), 8.87 (s, 2H), 8.48 (t, J = 2
.1 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.37
- 7.24 (m, 4H), 7.16 (dt, J = 9.9, 7.3 Hz, 4H), 7.07 (dd, J =
7.4, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 4H), 4.23 - 3.98
(m, 3H), 3.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2
.96 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.33 (s, 3H
).
実施例３４４：（Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）
メトキシ）－４－（（４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－
２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ
）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 2022116244000565
１つの改変を加えた一般的な還元的アミノ化手順Ｈに従って、つまりＤＭＦを唯一の溶
媒として使用して、表題化合物を調製した。Ｃ４５Ｈ４７ＣｌＮ４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７５．３３；実測値：７７５．９０。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (dd
, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 2H)
, 7.11 - 7.05 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.51 - 4.40 (m
, 1H), 4.35 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.53
(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.08 -
2.88 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.90 - 1.49 (m,
9H).
実施例３４５：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）
メトキシ）－４－（（４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－
２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ
）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022116244000566
一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って、表題化合物を調製した。Ｃ４４Ｈ４５ＣｌＮ
４Ｏ６のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６１．３１；実測値：
７６１．６８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56
(s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.1
7 (ddd, J = 15.3, 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 4H), 5.39 (s,
2H), 5.32 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.94 - 3.8
1 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 9H), 2.55-2.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87
(s, 3H).
実施例３４６：（Ｓ）－４－（（（６－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボ
キシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３
－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000567
工程１：ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－カルボ
ン酸（５００ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル
）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴ
Ｕ試薬、１．３６ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミ
ン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１．４４ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）
を加えた。１０分後、その反応混合物に２－アミノ－６－ブロモトルエン（０．４１０ｍ
Ｌ，３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をｒｔで一晩維持し、次いで、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。層を分離し、水層
をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２クロ
マトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出）によって精製することにより
、メチル６－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）カルバモイル）ニコチネートを得た
（［Ｍ＋１］＝３１９．１９、３５１．２０）。
工程２：ｔｈｆ（１３ｍＬ）中のメチル６－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）カ
ルバモイル）ニコチネート（４５０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水素化ホウ
素リチウム（１．６１ｍＬ）、次いで、メタノール（０．１３０ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ
，注意：添加中にガスが発生するので、反応容器の十分な換気が必要である）を加えた。
ｔｌｃによる解析は、出発物質が消費されたことを示した。その反応混合物を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチし、その混合物を１０分
間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。得られ
たアルコール中間体をジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶解し、氷水浴において冷却し、次
いで、その反応混合物にデス・マーチン・ペルヨージナン（８２０ｍｇ，１．９３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その反応混合物をその浴において３時間撹拌した（その混合物をゆっくり
ｒｔに昇温させた）。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、アルコール中間体が消費されたこ
と、および所望の生成物が形成したことを示した。その反応混合物を、１０％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチし、その混合物を１０分
間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合
物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製する
ことにより、Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミドを
得た（［Ｍ＋１］＝３１９．２８、３２１．２４）。
工程３：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド（４
８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、５－［［４－クロロ－２－ホルミル－５－［［２－メチル
－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フ
ェニル］メトキシ］フェノキシ］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ，０
．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐ
ａｌｌａｄａｃｙｃｌｅプレ触媒（１８ｍｇ，２４ｕｍｏｌ）を反応容器において合わせ
た。ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）を注入し、得られた懸濁液にア
ルゴンを（アルゴンで満たされたバルーンによって）１０分間散布した。その反応混合物
を９５℃で１０時間撹拌した。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、ボロネート出発物質が消
費されたこと、および所望の生成物が形成したことを示した。その反応混合物をｒｔに冷
却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２クロ
マトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出）によって精製することにより
、Ｎ－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－
４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）－５－ホルミルピコリンアミドを得た（［Ｍ＋１］＝６３１．４１）。
工程４：Ｎ－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メト
キシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）－５－ホルミルピコリンアミド（３９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）お
よび（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸の還元的アミノ化（一般的手順Ｇ）に
よって、（Ｓ）－４－（（（６－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２
－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロ
キシブタン酸（３０ｍｇ，４６％）をビス－ＴＦＡ塩として調製した。Ｃ４４Ｈ４５Ｃｌ
Ｎ６Ｏ９のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８３７．３０；実測値
：８３７．４９。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H
), 8.82 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.3
1 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.8
5 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.
4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.15 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6,
1.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (dtd,
J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.20 (dd,
J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 12.6, 9.9 Hz, 1H), 3.05 -
2.92 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 0.9
Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
実施例３４７：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（１－（２－（（（Ｓ）－３－カルボ
キシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－
５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－
５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－
３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000568
５－ブロモ－１Ｈ－インダゾールの代わりに５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾ
ールから出発して、実施例２０９を調製するために使用した経路と同一の順序によって、
（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（１－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロ
キシプロピル）アミノ）エチル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－
（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブ
タン酸をビス－ＴＦＡ塩として調製した。Ｃ４７Ｈ５０ＣｌＮ６Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８６１．３４；実測値：８６１．３７。1H NMR (
400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.6
4 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.21
(m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7
.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 2H), 4.31
(dtd, J = 9.6, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 3H), 3.64 (tq,
J = 12.9, 6.6, 5.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m
, 2H), 2.97 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.56 (d, J
= 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.
88 (s, 3H).
実施例３４８：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（３－（２－（（（Ｓ）－３－カルボ
キシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）ベンゾフラン－６－イル）－２，２’
－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（
５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン
酸
Figure 2022116244000569
工程１：メタノール（１１．０ｍＬ）中の２－（６－ヒドロキシ－１－ベンゾフラン－
３－イル）酢酸（２．００ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１．２ｍＬ）を加
えた。その反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、出発物
質が消費されたこと、およびアミン生成物（［Ｍ＋１］＝２０７．０９）が形成したこと
を示した。その反応混合物をｒｔに冷却し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ約６～７にな
るまで）を加えることによって慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機
層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中
で濃縮することにより、メチル２－（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）アセテー
ト（２．１５ｇ，定量的）を得て、それをその後の工程において直ちに処理した。
工程２：氷水浴において冷却したジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、メチル２－（６－
ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）アセテート（２．１５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５３ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０１ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を反応容器の
側面に沿って定常流としてゆっくり加えた。その反応混合物をその氷水浴において１時間
維持し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエン
チした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物を
ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出）によって精製する
ことにより、所望の生成物であるメチル２－（６－（（（トリフルオロメチル）スルホニ
ル）オキシ）ベンゾフラン－３－イル）アセテートを得た（［Ｍ＋１］＝３３９．５０）
。
工程３：メチル２－（６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾフ
ラン－３－イル）アセテート（５００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、２（３－ブロモ－２－
メチルフェニル）ボロン酸（３．１８ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１３ｍ
ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２
８ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を反応容器において合わせた。ジオキサン（１０．０ｍＬ
）および水（２．００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液にアルゴンを（アルゴンで満たされ
たバルーンによって）１０分間散布した。その反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。ｔ
ｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、出発物質が消費されたことを示した。その反応混合物をｒ
ｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした
。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ
２クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製することにより
、メチル２－（６－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ベンゾフラン－３－イル）アセ
テートを得た。
工程４：ｔｈｆ（１０．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のメチル２
－（６－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ベンゾフラン－３－イル）アセテート（３
５０ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水素化ホウ素リチウム（１．４６ｍＬ）
、次いで、メタノール（０．１１８ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ，注意：添加中にガスが発生
するので、反応容器の十分な換気が必要である）を加えた。ｔｌｃによる解析は、出発物
質が消費されたことを示した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯ
Ａｃを加えることによってクエンチし、その混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水
層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ
２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮することにより、所望の生成物である２－
（６－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ベンゾフラン－３－イル）エタノールを得て
、それをその後の工程において直ちに処理した。
工程５：２－（６－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ベンゾフラン－３－イル）エ
タノール（５８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、５－［［４－クロロ－２－ホルミル－５－［
［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－
２－イル）フェニル］メトキシ］フェノキシ］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル（
６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を反
応容器において合わせた。ジオキサン（０．８０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）を加え
、得られた懸濁液にアルゴンを（アルゴンで満たされたバルーンによって）１０分間散布
した。その反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、出発
物質が消費されたことを示した。その反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで
さらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾
過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物（１１０ｍｇの粗製物，［Ｍ＋１］＝６４３
．３５）をジクロロメタン（ｄｉｈｃｌｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２．０ｍＬ）に溶解し、
氷水浴において冷却した。その反応混合物にデス・マーチン・ペルヨージナン（５９ｍｇ
，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をｒｔに加温しつつ一晩撹拌した。ｔｌｃ／Ｌ
ＣＭＳによる解析は、出発物質が消費されたことを示した。その反応混合物を、１０％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチし、その混合物
を１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ
、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した
。粗混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって
精製することにより、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（３－
（２－オキソエチル）ベンゾフラン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル
）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た（［Ｍ＋１］
＝６４１．３９）。
工程６：５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（３－（２－オキ
ソエチル）ベンゾフラン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ
）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルおよび（Ｓ）－４－アミノ－３
－ヒドロキシブタン酸の還元的アミノ化（一般的手順Ｇ）によって、（Ｓ）－４－（（４
－（（３’－（３－（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミ
ノ）エチル）ベンゾフラン－６－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メト
キシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸をビス－ＴＦＡ塩として調製した。
Ｃ４７Ｈ４７ＣｌＮ４Ｏ９のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４
７．３１；実測値：８４７．３７。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (
d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 1
H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 -
7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.11 (d,
J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.41
- 4.22 (m, 1H), 4.22 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 3H),
3.24 - 3.05 (m, 6H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz,
2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
実施例３４９：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（（２－（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）カルバモイル）－２，２’－ジメチル－
［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－
（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブ
タン酸
Figure 2022116244000570
工程１：ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の、５－ブロモ－ピリジン－２－カルボン酸（１．
００ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ試薬、２
．３５ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７３ｍ
Ｌ，９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジメトキシエチルアミン（０．８１０ｍＬ，
７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をｒｔで一晩維持し、次いで、飽和ＮＨ４
Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。層を分離し、水層をＥ
ｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２クロマト
グラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出）によって精製することにより、５
－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピコリンアミドを得た。
工程２：５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１０
０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ベンズア
ミド（５７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．５ｍｇ，８．０ｕｍｏｌ）
を反応容器において合わせた。ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）を注
入し、得られた懸濁液にアルゴンを（アルゴンで満たされたバルーンによって）１０分間
散布した。その反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。ｔｌｃ／ＬＣＭＳによる解析は、
ボロネート出発物質が消費されたこと、および所望の生成物が形成したことを示した。そ
の反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによ
ってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、
ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。
粗混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出）によ
って精製することにより、５－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピコリンアミド
を得た（［Ｍ＋１］＝６９１．２２）。
工程３：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の５－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノ
ピリジン－３－イル）メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピコ
リンアミド（６０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、（０．５０ｍＬ）の４Ｎ ＨＣ
ｌ、次いで、２０滴の濃ＨＣｌを加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＬＣＭＳに
よる解析は、所望の生成物が形成したことを示した。その反応混合物を、ブラインとＥｔ
ＯＡｃとの混合物に注ぎ込んだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機
層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中
で濃縮した。５－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メ
トキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）－Ｎ－（２－オキソエチル）ピコリンアミド（［Ｍ＋１］＝６４５
．４２）を、次の工程において直ちに処理した。
工程４：５－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メト
キシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）－Ｎ－（２－オキソエチル）ピコリンアミドおよび（Ｓ）－４－アミ
ノ－３－ヒドロキシブタン酸の還元的アミノ化（一般的手順Ｇ）によって、（（Ｓ）－４
－（（４－（（４’’－（（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル
）アミノ）エチル）カルバモイル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－
テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３
－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸（１３ｍｇ，１６％）
をビス－ＴＦＡ塩として調製した。Ｃ４５Ｈ４８ＣｌＮ６Ｏ９のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５１．３２；実測値：８５１．４１。1H NMR (400 M
Hz, メタノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H
), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.5
1 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H),
7.28 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.13
(m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.39 - 4.13 (
m, 4H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H
), 3.10 (dd, J = 12.5, 9.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.56 (d,
J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H
).
実施例３５０：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（５－（（２－（（（Ｓ）－３－カル
ボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）メチル）チアゾール－２－イル）
－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ
－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロ
キシブタン酸
Figure 2022116244000571
工程１：（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ボロン酸（３５０ｍｇ，１．６３ｍｍｏ
ｌ）、メチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（４７０ｍｇ，２．１２ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム（７８８ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（１１３ｍｇ，９８．０ｕｍｏｌ）を反応容器において合わせ
た。ジオキサン（１２．０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液にア
ルゴンを（アルゴンで満たされたバルーンによって）１０分間散布した。その反応混合物
を９５℃で７時間撹拌した。その反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およ
びＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさら
に抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し
、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１００％Ｅ
ｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出）によって精製することにより、メチル２－（３－ブロモ－２－
メチルフェニル）チアゾール－５－カルボキシレートを得た。
工程２：ｔｈｆ（７．００ｍＬ）中のメチル２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）
チアゾール－５－カルボキシレート（２５０ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ
水素化ホウ素リチウム（１．２０ｍＬ）、次いで、メタノール（０．０９７ｍＬ，２．４
０ｍｍｏｌ，注意：添加中にガスが発生するので、反応容器の十分な換気が必要である）
を加えた。ｔｌｃによる解析は、出発物質が消費されたことを示した。その反応混合物を
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチし、その混合
物を１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わ
せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮す
ることにより、（２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）チアゾール－５－イル）メタ
ノールを得た（［Ｍ＋１］＝２８４．３５、２８６．２２）。
工程３：氷水浴において冷却したＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（２－（３－ブロモ－２－
メチルフェニル）チアゾール－５－イル）メタノール（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）
の溶液に、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、次いで、ブ
ロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．２１ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）。その反応
混合物をその氷水浴において一晩撹拌した（ゆっくりｒｔに加温した）。その反応混合物
を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによってクエンチした。層を分離
し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２クロマト
グラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出）によって精製することにより、２
－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－（（２，２－ジメトキシエトキシ）メチル
）チアゾールを得た（［Ｍ＋１］＝３７２．４８、３７４．２３）。
工程４：５－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－（２，２－ジメトキシエチル
）－１Ｈ－インダゾールの代わりに２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－（（
２，２－ジメトキシエトキシ）メチル）チアゾールから出発して、実施例２０９を調製す
るために使用した経路と同一の順序によって、（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（５－（
（２－（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エトキシ）メチ
ル）チアゾール－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イ
ル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベン
ジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸をビス－ＴＦＡ塩として調製した。Ｃ４３Ｈ４
６ＣｌＮ５Ｏ９ＳのＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４４．２８
；実測値：８４４．１４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (s, 1H),
8.93 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d,
J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H),
7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.
38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.33 - 4.09 (m, 3H), 3.83
(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 3.09 - 2.92 (m, 2H),
2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.0
7 (m, 6H).
実施例３５１：（Ｓ）－４－（（（５－クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’
－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－
テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）
ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000572
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８３３
．０１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 - 8.07 (m, 3H), 7.95
(s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 7.27 (ddd, J
= 23.0, 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.63 - 5.49 (m,
2H), 5.49 (s, 2H), 4.88 (s, 5H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.26 (s, 3H)
, 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H),
3.04 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
実施例３５２：（Ｓ）－２－（（（５－クロロ－６－（（２，２’－ジクロロ－４’’
－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－
テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）
ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000573
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８３３
．０１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz
, 3H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 6H), 7.24 (ddd,
J = 17.7, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.64 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 3H), 4.40 - 4.32
(m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (
m, 3H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 1.57 (s,
3H), 1.30 (d, J = 16.3 Hz, 2H).
実施例３５３：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロ
キシプロポキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－
３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ
）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000574
（Ｒ）－４－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－オキサゾリジン－３－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．６６ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの溶液に、Ｎ
ａＨ（１４ｍｇ，２当量）を加えた。５分後、１－ブロモ－４－フルオロベンゼン９９％
（０．３１ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を８０Ｃに加温した
。１６時間後、フラスコを冷却し、それに水を加え、ＥｔＡＯｃで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラム
クロマトグラフィーを、ヘキサン－ＥｔＯＡｃを用いて行うことにより、ｔｅｒｔ－ブチ
ル（Ｒ）－４－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン
－３－カルボキシレートを単離した。［Ｍ＋１］＝３８７．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジ
メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－イル）オキシ）メチル）－２
，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートを中間体２３と同様に調製した。
［Ｍ＋１］＝７８９．４０。
（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ
）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メト
キシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）ア
ミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成し、そ
の後、その混合物をワークアップした（ＥｔＯＡｃおよび水、抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した）後、ＴＦＡおよびＤＣＭで処理した。［Ｍ＋１］＝７
５１．０１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 11.3, 2.
0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 24.9 Hz, 2H),
7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 3H),
5.34 (d, J = 25.9 Hz, 4H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 10
.4, 4.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (
m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.98 (dd,
J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 6.2, 1.3 Hz, 2H), 2.14 (s,
3H), 1.88 (s, 3H).
実施例３５４：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（４’’－（（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン
－３－イル）オキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル
］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000575
（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－
４－（（４’’－（（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－３－イル）オ
キシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）
メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を実施例３５３と同様に調製し
た。［Ｍ＋１］＝８０５．３７。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd
, J = 11.5, 2.1 Hz, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.38
- 6.91 (m, 17H), 5.34 (d, J = 24.9 Hz, 7H), 4.93 (s, 1H), 4.24
(s, 4H), 4.04 - 3.76 (m, 5H), 3.66 - 3.34 (m, 1H), 3.20 (dd, J =
12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 4H), 2.86 (d, J = 0.7 Hz, 2H
), 2.52 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 4H), 2.14 (s, 5H), 1.89 (s, 6H).
実施例３５５：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－４－（（３’－（（２－クロロ－５－メ
トキシ－４－（（（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）アミノ）メチル
）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
メトキシ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－
３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000576
還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を調製した。［Ｍ＋１］＝９２０．３２。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 14.9, 2.0 Hz, 2H),
8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 4H), 7.
27 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.7, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 6.
96 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.15
(m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, H), 3.26 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.
86 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
実施例３５６：（４－（（３’－（（４－（（（カルボキシメチル）アミノ）メチル）
－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル
）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－メト
キシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）グリシン
Figure 2022116244000577
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８３３
．２７。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (dd, J = 16.9, 2.0 H
z, 2H), 8.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.28 (q,
J = 7.7 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.3 Hz, 2H), 7.09 (s,
1H), 7.02 (s, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 5H), 4.27 (d, J = 5.7 Hz, 3H),
4.04 (s, 3H), 3.87 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.07 (d, J = 9.6 Hz, 5
H).
実施例３５７：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－メトキシフェノキシ
）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－
２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン
酸
Figure 2022116244000578
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８１９
．１８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz
, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (td, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J
= 7.7, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 3H), 4.29
(tdd, J = 9.5, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.0
4 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.19 (ddd, J = 12.7, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2
.98 (ddd, J = 12.8, 9.8, 8.7 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz,
3H), 2.20 - 2.03 (m, 3H).
実施例３５８：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－３’’－（（メチルアミノ）メチル）－［
１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－
３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000579
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７０５
．４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.51
(m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 4H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.17 - 7.06
(m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4
.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H
), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
実施例３５９：（Ｓ）－４－（（（６－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）－４－クロロナフタレン－１－イル）メチル）アミノ）－３－
ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000580
フラスコに、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ，１５．８ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）およびＤ
ＣＭ（１２ｍＬ）を投入した。ジクロロメチルメチルエーテル（１．２７ｍＬ，１４．４
ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃に冷却した。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７－
ブロモナフタレン－１－オール（１．６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し
た。その混合物をｒｔに加温し、３時間撹拌し、その時点において、ＴＬＣは、出発物質
が完全に消費されたことを示した。その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍＬ）を慎重に加えた。その二相性混合物を濾過することにより、チタン
塩を除去し、二相性混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わ
せた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２，０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製することにより、６－ブロモ－
４－ヒドロキシ－１－ナフトアルデヒドを得た。
フラスコに、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（
７０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－ヒドロキシ－１－ナフトアルデヒド
（３５ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ ＸＰｈｏｓ Ｇ２（４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（
０．２ｍＬ）を投入した。そのフラスコを３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供し、
次いで、２時間、９０℃に加熱した。その混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過し、濃
縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によっ
て精製することにより、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（５－ホル
ミル－８－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（５－ホ
ルミル－８－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（６０ｍｇ，
０．０９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（０．０２ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合
物を３０分間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し
（４×１０ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２，０～９０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製することにより、
７－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４
－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）－４－ホルミルナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
バイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔ
Ｐｈｏｓ（２ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を投入した。その
混合物を３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供し、次いで、５分間、１２０℃に加熱
した。次いで、その溶液をｒｔに冷却した。
別個のフラスコに、ＫＣｌ（６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１ｍｇ，０．０２ｍ
ｍｏｌ）、７－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メト
キシ）－４－ホルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）－４－ホルミルナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネー
ト（３０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を投入した。その混合
物を３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供し、次いで、触媒溶液を加えた。得られた
溶液を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２，０～７５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製することにより、５－（（４－クロロ
－５－（（３’－（８－クロロ－５－ホルミルナフタレン－２－イル）－２，２’－ジメ
チル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メ
チル）ニコチノニトリルを得た。
（Ｓ）－４－（（（６－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒドロ
キシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）－４－クロロナフタレン－１－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタ
ン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。［Ｍ＋１］＝８７７．３。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d
, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2H
), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H),
7.48 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (t, J
= 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5
.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.41 (dtd, J = 9.4, 6.2, 3.0 Hz, 1H),
4.28 - 4.19 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.15
(m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz,
2H), 2.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
実施例３６０：（Ｓ）－２－（（４－（（４’’－（（（２－（１Ｈ－イミダゾール－
４－イル）エチル）アミノ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’
－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000581
Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を備えたフラスコに、４－ブロモベンズアルデヒド（２．７
３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸（３８１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、１，３－
プロパンジオール（２１．４ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）を投入した。その混合物
を３時間加熱還流し、次いで、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和
溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２，０～５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製することにより、２
－（４－ブロモフェニル）－１，３－ジオキサンを得た。
フラスコに、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（
１．００ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモフェニル）－１，３－ジオキサン（
１．２０ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９６ｍｇ，７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ Ｘ
Ｐｈｏｓ Ｇ２（６２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１
ｍＬ）を投入した。そのフラスコを３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供し、次いで
、５時間、９０℃に加熱した。その混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過し、濃縮し、
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製
することにより、５－（（５－（（４’’－（１，３－ジオキサン－２－イル）－２，２
’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－４
－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
（Ｓ）－２－（（４－（（４’’－（１，３－ジオキサン－２－イル）－２，２’－ジ
メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロ
ロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒド
ロキシ－２－メチルプロパン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（４－（（４’’－（１，３－ジオキサン－２
－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル
）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジ
ル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（８００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ
）の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた。その二相性混合物を１時間
激しく撹拌し、次いで、真空中で濃縮することにより、（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２
－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（４’’－ホルミル－２，２
’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベン
ジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を得て、それをさらに精製せず
に持ち越した。
（Ｓ）－２－（（４－（（４’’－（（（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチ
ル）アミノ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル
］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メト
キシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を、一般的な還元的
アミノ化手順Ｄに従って合成した。［Ｍ＋１］＝７８５．４。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H
), 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 - 7
.53 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd,
J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s,
2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81
(d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J =
7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
実施例３６１：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（４’’－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル
）アミノ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］
－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000582
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７８９
．５。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.52
(m, 3H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J
= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2
H), 4.28 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81 (d
, J = 12.2 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dtd,
J = 10.2, 7.0, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.14
(s, 3H), 2.08 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (
m, 5H), 1.42 - 1.33 (m, 2H).
実施例３６２：（Ｓ）－２－（（４－（（４’’－（（（２－アセトアミドエチル）ア
ミノ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３
－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）
ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000583
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７７６
．５。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.52
(m, 3H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J
= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2
H), 4.39 - 4.20 (m, 4H), 4.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J =
12.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.8 Hz, 2
H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
実施例３６３：（２Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－４’’－（（（５－オキソピロリジン－
３－イル）アミノ）メチル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）
メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000584
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７７４
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J
= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7
.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.17
- 7.06 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.33 (d, J = 2.0 Hz,
2H), 4.28 (s, 2H), 4.22 (tt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J =
12.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz,
1H), 2.87 (dd, J = 17.7, 8.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 17.7, 5.0 Hz,
1H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
実施例３６４：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（３’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２，
２’－ジメチル－４’’－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－［１，１’：３’
，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ
－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000585
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－ブロモサリチルアルデヒド（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃａｌｄｅ
ｈｙｄｅ）（５００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７３ｍｇ，３
．００ｍｍｏｌ）および４－（２－ブロモエチル）ピリジン（４３１ｍｇ，２．３２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間、８０℃に加熱し、次いで、ｒｔに冷却し、Ｅｔ
２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３×１０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０～１００％ＥｔＯＡｃ
／ｈｅｘ）によって精製することにより、５－ブロモ－２－（２－（ピリジン－３－イル
）エトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
２－（（５－ブロモ－２－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）ベンジル）アミノ
）エタン－１－オールを、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。
フラスコに、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（
１００ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、２－（（５－ブロモ－２－（２－（ピリジン－３－
イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）エタン－１－オール（２３１ｍｇ，０．６５７ｍｍ
ｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ ＸＰｈｏｓ Ｇ２（６
ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を投入した。
そのフラスコを３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供し、次いで、１２時間、９０℃
に加熱した。その混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによ
って精製することにより、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’’－（（（
２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２，２’－ジメチル－４’’－（２－（ピリ
ジン－３－イル）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）
メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－
４－（（３’’－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２，２’－ジメチル
－４’’－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テル
フェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロパン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。［Ｍ＋１］＝８５６．４
。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94
(s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8
.65 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d
d, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.32
- 7.18 (m, 4H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H),
4.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (d,
J = 12.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H),
3.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.53 (s,
3H).
実施例３６５：５－（（４－クロロ－５－（（２’－（フルオロメチル）－４’’－（
（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２－メチル－［１，１’：３’，１’’
－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）
メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000586
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６－ジブロモベンズアルデヒド（１．００ｇ，３．８０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２１５ｍｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物
を１２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注ぎ込んだ。水層をＥｔＯＡｃで抽
出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより、（２，６－ジブ
ロモフェニル）メタノールを白色固体として得て（１．００ｇ，９９％）、それをさらに
精製せずに持ち越した。
テフロン（登録商標）反応チューブに、（２，６－ジブロモフェニル）メタノール（１
．００ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を投入した。その溶液を０℃に
冷却し、ＤＡＳＴ（０．５５ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１０分間撹
拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液，１０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭで抽出し、
合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２，０～３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製することにより、１，３－ジ
ブロモ－２－（フルオロメチル）ベンゼンを得た。
フラスコに、５５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキ
シ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３００ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）、１，
３－ジブロモ－２－（フルオロメチル）ベンゼン（４６５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ
ａ２ＣＯ３（２４５ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ，０
．０２８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を投入した。そのフ
ラスコを３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供し、次いで、１２時間、９０℃に加熱
した。その混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２，０～７０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製することにより、５－（（
５－（（３’－ブロモ－２’－（フルオロメチル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）－４－クロロ－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノ
ニトリルを得た。
フラスコに、５－（（５－（（３’－ブロモ－２’－（フルオロメチル）－２－メチル
－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－４－クロロ－２－ホルミルフェノ
キシ）メチル）ニコチノニトリル（２７０ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラ
ト）ジボロン（１４２ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２３ｍｇ，１．２
１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびジオキ
サン（２ｍＬ）を投入した。その混合物を３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供し、
次いで、９０℃で３時間撹拌した。その混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過し、濃縮
し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０～９０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精
製することにより、５－（（４－クロロ－５－（（２’－（フルオロメチル）－２－メチ
ル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル
）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチ
ル）ニコチノニトリルを得た。
フラスコに、５－（（４－クロロ－５－（（２’－（フルオロメチル）－２－メチル－
３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－
［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）
ニコチノニトリル（２３２ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンズアルデヒド（
２０５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）および
水（０．４ｍＬ）を投入した。そのフラスコを３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供
し、次いで、１２時間、９０℃に加熱した。その混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過
し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０～７０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に
よって精製することにより、５－（（４－クロロ－５－（（２’－（フルオロメチル）－
４’’－ホルミル－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル
）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
５－（（４－クロロ－５－（（２’－（フルオロメチル）－４’’－（（（２－ヒドロ
キシエチル）アミノ）メチル）－２－メチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル
］－３－イル）メトキシ）－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノ
キシ）メチル）ニコチノニトリルを、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。
［Ｍ＋１］＝６９５．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J =
1.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H
), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 5H), 7.39 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
7.04 (s, 1H), 5.40 - 5.27 (m, 4H), 4.90 (td, J = 38.7, 38.7, 10.
7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H),
3.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J
= 5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).
実施例３６６：５－（（４－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（（３
’－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル）－２，２’－ジメチル
－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニト
リル
Figure 2022116244000587
フラスコに、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（
１０４ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、５－ブロモチオフェン－２－カルバルデヒド（０．
０６ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ Ｘ
Ｐｈｏｓ Ｇ２（６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２
ｍＬ）を投入した。そのフラスコを３サイクルの真空／アルゴンサイクルに供し、次いで
、３時間、９０℃に加熱した。その混合物をｒｔに冷却し、セライトで濾過し、濃縮し、
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０～９０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製す
ることにより、５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（５－ホルミルチオ
フェン－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メト
キシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
５－（（４－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（（３’－（５－（（
ジメチルアミノ）メチル）チオフェン－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを、一般的
な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。［Ｍ＋１］＝６５１．２。1H NMR (400 M
Hz, メタノール-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7
.7, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m,
3H), 7.18 - 7.05 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.58 (s, 2
H), 4.30 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.83 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (
s, 3H).
実施例３６７：５－（（４－クロロ－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシク
ロヘキシル）アミノ）メチル）－５－（（３’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）ア
ミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－
３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000588
５－（（４－クロロ－５－（（３’’－（２，２－ジエトキシエトキシ）－２，２’－
ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－（
（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）フェノキシ）メ
チル）ニコチノニトリルを、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って合成した。
ジオキサン（３ｍＬ）中の５－（（４－クロロ－５－（（３’’－（２，２－ジエトキ
シエトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－
イル）メトキシ）－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ
）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（１８３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＨＣｌ（濃，０．３ｍＬ）を加えた。その混合物を３時間撹拌し、次いで、濃縮
することにより、５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’’－（２－オ
キソエトキシ）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－
２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）フェノキ
シ）メチル）ニコチノニトリルを得て、それをさらに精製せずに持ち越した。
５－（（４－クロロ－２－（（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）ア
ミノ）メチル）－５－（（３’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ
）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メト
キシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを、一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従っ
て合成した。［Ｍ＋１］＝７６１．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.9
7 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H),
7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.18
(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.
00 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.25 (d, J
= 13.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.54 (t, 2H),
3.26 (t, 2H), 3.11 (dt, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86
(s, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.24 (m, 4H).
実施例３６８：２－（１－（（３’’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン
－３－イル）メトキシ）－４－（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）
アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）－２’，２’’－ジメチル－［１，１’：３’，
１’’－テルフェニル］－４－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸
Figure 2022116244000589
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７７１
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz,
2H), 8.38 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 3H
), 7.34 - 7.06 (m, 7H), 5.34 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 4.57 - 4.47 (
m, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3
.28 - 3.21 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.79 (dd,
J = 17.5, 8.6 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 17.5, 7.7 Hz, 2H), 2.14 (s,
3H), 1.87 (s, 3H).
実施例３６９：（３Ｓ）－１－（５－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペン
チル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフ
ェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３
－カルボン酸
Figure 2022116244000590
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７９７
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz,
2H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 - 7.07 (m, 7H), 5.34 (d
, J = 16.6 Hz, 4H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.1
Hz, 2H), 4.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.10 (
d, J = 17.7 Hz, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.
87 (s, 4H), 1.82 - 1.56 (m, 5H).
実施例３７０：（３Ｒ）－１－（５－（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル
）メチル）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３
－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022116244000591
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７８３
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz,
2H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (d
d, J = 20.1, 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H)
, 5.32 (s, 2H), 5.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.41 (s,
2H), 3.78 - 3.35 (m, 8H), 3.10 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 2.63 (dd,
J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 1H),
1.88 (s, 3H).
実施例３７１：（２Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（２，２’－ジメチル－３’－（１－（３－メチルアゼチジン－
１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000592
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７７１
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s, 2H), 8.41 (s, 1H),
7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (dt, J = 15.9, 7.4 Hz,
3H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 5.34 (d, J = 17.9 Hz, 4H), 4.36 - 4.06
(m, 6H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H),
3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1
.52 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
実施例３７２：（３Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（３’－（１－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－２，３－ジ
ヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］
－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000593
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７６３
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz,
2H), 8.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.1
9 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H),
5.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.
09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.91 (s
, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (d, J = 6.3 Hz, 3
H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
実施例３７３：５－（（４－クロロ－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチ
ル）－５－（（３’－（１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000594
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７２９
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 - 8.88 (m, 2H), 8.38 (
s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s,
1H), 7.34 - 7.07 (m, 7H), 5.48 (s, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H)
, 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.77 (s
, 3H), 3.47 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.14
(s, 3H), 1.88 (s, 3H).
実施例３７４：（２Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（４’’－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－イ
ル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メ
トキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000595
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７７５
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.90 (s, 2H), 7.63 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.31 - 7.07 (m, 6H), 5.34 (d,
J = 18.0 Hz, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.98 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.81
- 3.67 (m, 4H), 3.47 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.37 -
2.28 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
実施例３７５：（２Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（３’－（１－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチル
プロパン酸
Figure 2022116244000596
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７７５
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
, 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.07 (m, 8H), 5
.34 (d, J = 17.0 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 2H
), 3.92 (s, 1H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 1.7 Hz,
2H), 2.94 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.47 (s, 2
H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
実施例３７６：（２Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（３’－（３－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロベンゾフ
ラン－６－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキ
シ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000597
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７４７
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.64 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.1
9 (m, 3H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 5.34 (d, J = 16.8
Hz, 4H), 5.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.
71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (d, J = 12.2 Hz, 2H)
, 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s,
3H), 1.51 (s, 3H).
実施例３７７：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３
－イル）メトキシ）－４－（（３’－（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）メトキシ）ベンジル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2022116244000598
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７５７
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J
= 13.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.08 (m, 8H), 5.40 (s, 1H), 5.31 (s, 1H),
5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.37 (d,
J = 13.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 4H),
3.22 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.6
7 - 2.53 (m, 3H), 2.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 12.9 H
z, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
実施例３７８：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（３’－（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イ
ル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000599
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７４５
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.47
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 - 7.05 (m, 7H), 5.34 (d
, J = 16.8 Hz, 4H), 5.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.00
(d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (
m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 2.15 (s,
3H), 1.88 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
実施例３７９：５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－４’’－（ピロリ
ジン－２－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）
－２－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチノニ
トリル
Figure 2022116244000600
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝６７３
．３。ＨＰＬＣ ＴＲ＝４．８７分。
実施例３８０：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（４’’－（（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）エチル）－２，２’
－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジ
ル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000601
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７３３
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz,
2H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 4H
), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (
s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2
H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz,
2H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
実施例３８１：（３Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）－４－（（３’－（１－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
インデン－５－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メ
トキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000602
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７４５
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz,
2H), 8.37 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.29 (td, J = 13.6, 7.0
Hz, 4H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (
s, 4H), 3.29 - 3.15 (m, 3H), 3.02 (ddd, J = 37.3, 13.9, 8.8 Hz, 3
H), ), 2.90 (s, 6H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1
Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
実施例３８２：５－（（４－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（（３
’－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－２，２’－ジメチル－
［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリ
ル
Figure 2022116244000603
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝６４６
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz,
2H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9,
2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (t,
J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 5.32 (s, 2H
), 4.54 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.83 (s, 6H), 2.15 (s
, 3H), 1.92 (s, 3H).
実施例３８３：（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル
）メトキシ）－４－（（４’’－（（ジメチルアミノ）メチル）－２，２’－ジメチル－
［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）
－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000604
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７１９
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz,
2H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 4H
), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.00 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 5.31 (
s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1
H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 5H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz,
2H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
実施例３８４：（Ｓ）－４－（（４－（（４’’－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２
－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１
’’－テルフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000605
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７９３
．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz,
2H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H
), 7.35 - 7.06 (m, 7H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.42 (s, 2H),
4.23 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.20 (dd,
J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.51 (d, J = 6.3 H
z, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
実施例３８５：（Ｓ）－４－（（２－（（３’’－（（（３－ブロモ－５－（（（（Ｓ
）－３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－６－（（５－シアノ
ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２’，２’’
－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）
アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000606
一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８６８
．３。ＨＰＬＣ ＴＲ＝４．９８分。
実施例３８６：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（４－（アミノメチル）－１Ｈ－１，
２，３－トリアゾール－１－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ
）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000607
２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１
４９ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、３－ブロモ－２－メ
チルアニリン（５００ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン
（６５７ｍｇ，５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１４時間後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（１５ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機
抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わ
せ、溶媒を減圧下で除去することにより、１－アジド－３－ブロモ－２－メチルベンゼン
を得た。
１－アジド－３－ブロモ－２－メチルベンゼン（５０ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を、
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イン－１－イルカル
バメート（７３．２ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）およびチオフェン－２－カルボン酸銅（
Ｉ）（３．０２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１４時間後、溶媒を減圧下
で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン
）に供した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（（
１－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル
）メチル）カルバメート。
水（０．４ｍＬ）およびジメトキシエタン（４ｍＬ）中の、５－（（４－クロロ－２－
ホルミル－５－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
（８０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３－ブロモ－２－メチ
ルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバメート（７
９．３ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１７．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９ｍｇ，０．３０８ｍ
ｍｏｌ）をアルゴンで２分間脱気した。上記のものを合わせ、８５℃で３時間加熱した。
その反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（
５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。
生成物を含む画分および溶媒を減圧下で除去することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－
（３’－（（２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－ホ
ルミルフェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イ
ル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）カルバメートを得た。
（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ
）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，２’－ジメチル－［１
，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジ
ン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、一般的な還
元的アミノ化手順Ｇに従って合成した。
トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を、ジクロロメタン（０．７ｍＬ）中の（Ｓ）－４－
（（４－（（３’－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１
Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）
メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸（４２ｍｇ，０．０５３７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に加え、２０分後、その反応物をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、約１
ｍＬが残るまで共蒸発させた。その材料をさらに２回、アセトニトリルと共蒸発させた。
残渣をメタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした。その溶液を分取Ｈ
ＰＬＣ ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）に供し
た。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥に供することにより、（Ｓ）－４－（（４－（
（３’－（４－（アミノメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，
２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－
（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブ
タン酸を得た。［Ｍ＋１］＝６８２．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8
.94 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.40
(ddd, J = 10.5, 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.2
2 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.36
(s, 2H), 4.24 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.
91 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 6.2, 1.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (s
, 3H).
実施例３８７：（Ｓ）－４－（（３－（４－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カル
ボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノ
ピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロピル
）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000608
５－（（４－クロロ－２－ホルミル－５－（（３’－（１－（３－ヒドロキシプロピル
）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを、実施例
３３０と同様に調製した。
デス・マーチン・ペルヨージナンを、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５－（（４－クロ
ロ－２－ホルミル－５－（（３’－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－１，２，
３－トリアゾール－４－イル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－
イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（７０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に加えた。３０分後、その反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより、５－（（４－クロロ－５－（
（２，２’－ジメチル－３’－（１－（３－オキソプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリ
アゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミ
ルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
（Ｓ）－４－（（３－（４－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２－ヒ
ドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－３－
イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロピル）アミノ）－３
－ヒドロキシブタン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｇに従って合成した。［Ｍ＋１］
＝８１２．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (m, 2H), 8.38 (s
, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.
35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.01 (
m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.3
5 - 4.12 (m, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 3.11 - 2.89 (m, 4H), 2.62
- 2.48 (m, 4H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
実施例３８８：（Ｓ）－２－（（４－（（（４’’－（２－（（（Ｓ）－２－カルボキ
シ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）エトキシ）－２，２’－ジメチル－［
１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イル）オキシ）メチル）－５－クロロ－
２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキ
シ－２－メチルプロパン酸
Figure 2022116244000609
一般的な還元的アミノ化手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８２３
．２。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1
H), 8.24 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 - 7.11 (m, 6H), 7.09 - 7.01
(m, 4H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.
33 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 18.4, 12.4 H
z, 2H), 3.79 (dd, J = 18.9, 12.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 2
H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
実施例３８９：（Ｓ）－４－（（４－（（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボ
キシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピ
リジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’
－ビフェニル］－３－イル）オキシ）メチル）－５－クロロ－２－メトキシベンジル）ア
ミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000610
一般的な還元的アミノ化手順Ａに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８８７
．１。1H (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.91 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz,
2H), 8.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.9 Hz
, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.7
, 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 - 6.74 (m,
1H), 5.32 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.36 - 4.09 (m, 6
H), 3.87 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 2.79 (d, J = 0.7 Hz, 3H),
2.48 (ddd, J = 12.8, 6.3, 3.4 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H).
実施例３９０：（Ｓ）－４－（（４－（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）オキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビ
フェニル］－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イ
ル）メトキシ）ベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000611
一般的な還元的アミノ化手順Ａに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝９８９
．１。1H (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.89 (d, J = 21.5 Hz, 4H),
8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H
), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 H
z, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.2
9 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.40 - 3.99 (m, 6H), 3.16
(ddd, J = 17.9, 12.8, 3.1 Hz, 2H), 2.96 (ddd, J = 17.2, 12.8, 9.7
Hz, 2H), 2.48 (td, J = 6.7, 6.2, 4.1 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.90
(s, 3H).
実施例３９１：５－（（４－クロロ－２－（（（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メ
チル）アミノ）メチル）－５－（（４’’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）
エトキシ）－２，２’－ジメチル－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－３－イ
ル）メトキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル
Figure 2022116244000612
一般的な還元的アミノ化手順Ａに従った後、ＤＣＭ／ＴＦＡによるＢｏｃ脱保護を行っ
て、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝７３３．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.02 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 2H), 8.72 (s, 4H), 8.48 (t, J =
2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4
H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.32
(d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.6
Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3
.15 - 3.07 (m, 2H), 2.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.85
(s, 3H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.60 (t, J = 3.3 Hz, 2H).
実施例３９２：（Ｓ）－４－（（（６－（（（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カル
ボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノ
ピリジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１
’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）
－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000613
一般的な還元的アミノ化手順Ａに従って、表題化合物を合成した。［Ｍ＋１］＝８２４
．４。1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 2H), 8.99
(s, 2H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.49 (t, J =
2.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz
, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.73 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 2H), 5.26
(d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.17 (d, J = 15.3 Hz, 4H),
3.04 (d, J = 27.4 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 4H), 2.0
5 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
実施例３９３：（Ｓ）－４－（（（２－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000614
工程１：イソチオシアン酸エトキシカルボニル（４８０μＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を、
１，４－ジオキサン（９ｍＬ）に溶解した６－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）
メタノール（５５０ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）に滴下により添加した。その反応混合物を
ｒｔで一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。母液を濃縮し、再度
濾過した。２回分の収集物の固体を合わせ、乾燥させた。その生成物をメタノール（７ｍ
Ｌ）およびエタノール（７ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０
０μＬ，５．１７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６００ｍｇ，８．６３ｍ
ｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、そ
の反応混合物を濃縮し、残渣を次の工程において使用した。
工程２：アセトニトリル（３５ｍＬ）に懸濁した（２－アミノ－８－クロロ［１，２，
４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（６９０ｍｇ，３．４７
ｍｍｏｌ）を臭化銅（ＩＩ）（１１６０ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ
－ブチル（９９０μＬ，８．２９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で３時間
撹拌した。その反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、水で洗浄した。有機
層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、（２－ブロモ－８
－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノールを得
た。
工程３：ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した（２－ブロモ－８－クロロ［１，２，
４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（５００ｍｇ，１．９１
ｍｍｏｌ）をデス・マーチン・ペルヨージナン（８４８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）で処理
した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム溶液を加えることによってクエンチし、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し
、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することによ
り、２－ブロモ－８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－
カルバルデヒドを得た。
工程４：２－メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁した２－ブロモ－８－クロロ
－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルバルデヒド（７０ｍｇ，
０．２７ｍｍｏｌ）および５－（（４－クロロ－５－（（２，２’－ジメチル－３’－（
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１
’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノ
ニトリル（９６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２
Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２４０μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を
マイクロ波において１１０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濃
縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製することにより、５－（（４－クロロ－５－（（３’－（８－クロ
ロ－６－ホルミル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２
，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフ
ェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
工程５：（Ｓ）－４－（（（２－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキシ－２
－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリジン－
３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェ
ニル］－３－イル）－８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
６－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒ
ドロキシブタン酸を用いて手順Ｃと同じ様式で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.01 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 8.46 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 H
z, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (s, 5H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz,
3H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 6.49 (s
, 3H), 5.34 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 2.52 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.0
7 (s, 3H).Ｃ４４Ｈ４３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：８６８．３；実測値：８６８．１。
実施例３９４：（Ｓ）－４－（（（２－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）アミノ
）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000615
工程１：ジエチルエーテル（１２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した、メチル２－ブロモ
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏ
ｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（４６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。その
反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。再度０℃に冷却した後、その反応混合物を、
硫酸ナトリウム十水和物を加えることによってクエンチした。その混合物を２０分間撹拌
し、濾過した。濾液を濃縮することにより、（２－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジ
ン－６－イル）メタノールを得た。
工程２～４：実施例３９３の工程３～５と同じ様式で調製した。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 2H), 8.94 (s, 2H), 8.72 (
s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.8
0 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (t, J
= 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d,
J = 7.8 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 28.8 Hz, 4H), 5.41 - 5.30 (m, 3H),
4.24 (s, 3H), 4.12 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.85 (s,
3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).Ｃ４５Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８３３．３；実測値：８３３．３。
実施例３９５：（Ｓ）－４－（（（２－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）ア
ミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000616
適切な複素環式ブロモアルデヒドを用いて、実施例３９３と同様に合成した。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 8.90 (s, 2
H), 8.57 (s, 2H), 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d
, J = 3.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7
Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.35 (d, J = 10
.1 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.14 (d, J = 23.4 Hz, 5H), 3.00 (d, J
= 16.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.40 -
2.33 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).Ｃ４６Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ８ＳのＬ
ＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８６４．３；実測値：８６４．０。
実施例３９６：（Ｓ）－４－（（（２－（３－（（Ｓ）－１－（（５－（（（（Ｓ）－
３－カルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－３－クロロ－６－（（５
－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６
－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000617
工程１：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－５－（（（２－（（４－（
３－ブロモ－２－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オ
キシ）－６－クロロ－４－ホルミルピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ニコチノニト
リル（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７ｍｇ，０．
１１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（
ＩＩ）ジクロリド（６ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２１ｍｇ，０．
２１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後
、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマ
トグラフィーによって精製することにより、（Ｓ）－５－（（（５－クロロ－３－ホルミ
ル－６－（（４－（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル
）オキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
工程２：２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁した、２－ブロモベンゾ［ｄ
］チアゾール－６－カルバルデヒド（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－５－
（（（５－クロロ－３－ホルミル－６－（（４－（２－メチル－３－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチ
ノニトリル（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）および
２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（９０μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を
マイクロ波において１１０℃で９０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を
濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマト
グラフィーによって精製することにより、（Ｓ）－５－（（（５－クロロ－３－ホルミル
－６－（（４－（３－（６－ホルミルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル
フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）ピリジン－２－イ
ル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルを得た。
工程３：（Ｓ）－４－（（（２－（３－（（Ｓ）－１－（（５－（（（（Ｓ）－３－カ
ルボキシ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－３－クロロ－６－（（５－シア
ノピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－インデン－４－イル）－２－メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル
）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸を、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ
ブタン酸を用いる一般的な還元的アミノ化手順Ｃに従って調製した。1H NMR (400 MHz
, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.45 (s, 1H
), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s,
1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47
(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7
.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.58 (s, 4H), 4.32 (d, J
= 5.7 Hz, 3H), 4.17 (s, 5H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (s,
1H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.31 (d, J = 9.9 Hz, 5H), 1.95 (s, 2H
).Ｃ４５Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ８ＳのＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
８６３．３；実測値：８６３．０。
実施例３９７：（Ｓ）－４－（（（７－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ
）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000618
表題化合物を、７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドを用
いて実施例３９３と同じ様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (
dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H)
, 8.07 (s, 1H), 7.55 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.32 (ddd, J = 17.2, 14.8, 7.5 Hz, 4H), 6.49 (s, 3H), 5.54
(s, 3H), 5.34 (d, J = 17.4 Hz, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (s, 5H), 3
.09 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 60.1 Hz, 5H), 2.36 (dd, J
= 8.0, 6.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).Ｃ４５Ｈ４５ＣｌＮ６
Ｏ８のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８３３．３；実測値：８３
３．４。
実施例３９８：（Ｓ）－４－（（（２－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）キノリン－６－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシブタ
ン酸
Figure 2022116244000619
表題化合物を、２－クロロキノリン－６－カルバルデヒドを用いて実施例３９３と同じ
様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 5.3, 2.1
Hz, 3H), 8.57 (s, 2H), 8.46 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J
= 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.
9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (
m, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23
- 7.10 (m, 3H), 5.56 (s, 3H), 5.34 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 4.38 (
s, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.11 (s,
3H), 1.97 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H).Ｃ４７Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ８
のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４４．３；実測値：８４４．
３。
実施例３９９：（Ｓ）－４－（（（５－（３’－（（４－（（（（Ｓ）－３－カルボキ
シ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－５－（（５－シアノピリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェノキシ）メチル）－２，２’－ジメチル－［１，１’－
ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）アミノ）－３－
ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000620
表題化合物を、５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルバルデヒドを用いて実施
例３９３と同じ様式で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J =
66.6 Hz, 2H), 9.02 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.24
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m,
3H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 5.55 (s, 2H), 5.3
4 (d, J = 17.4 Hz, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.12 (s, 5H), 3.24 (d, J =
12.5 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.36 (ddd, J = 18.1, 1
5.5, 6.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).Ｃ４５Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ８Ｓ
のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５０．３；実測値：８５０．
３。
以下の化合物を、適切な出発物質を用いて、本明細書中に提供される方法に従って調製
した。
Figure 2022116244000621
Figure 2022116244000622
Figure 2022116244000623
Figure 2022116244000624
Figure 2022116244000625
Figure 2022116244000626
Figure 2022116244000627
Figure 2022116244000628
Figure 2022116244000629
Figure 2022116244000630
Figure 2022116244000631
Figure 2022116244000632
Figure 2022116244000633
Figure 2022116244000634
Figure 2022116244000635
Figure 2022116244000636
Figure 2022116244000637
Figure 2022116244000638
Figure 2022116244000639
Figure 2022116244000640
Figure 2022116244000641
Figure 2022116244000642
Figure 2022116244000643
Figure 2022116244000644
Figure 2022116244000645
Figure 2022116244000646
Figure 2022116244000647
Figure 2022116244000648
Figure 2022116244000649
Figure 2022116244000650
Figure 2022116244000651
Figure 2022116244000652
Figure 2022116244000653
Figure 2022116244000654
Figure 2022116244000655
Figure 2022116244000656
Figure 2022116244000657
Figure 2022116244000658
Figure 2022116244000659
Figure 2022116244000660
Figure 2022116244000661
Figure 2022116244000662
Figure 2022116244000663
中間体５８：２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’
－ジイル）ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022116244000664
３－ブロモ－２－クロロフェノール（７３．５ｇ，０．３５５ｍｏｌ，１．０当量）、
Ｂ２Ｐｉｎ２（９８ｇ，０．３９１ｍｏｌ，１．１当量）、ＫＯＡｃ（９６．７ｇ，０．
９８７ｍｏｌ，２．７８当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（２５．９７ｇ，
３５．５ｍｍｏｌ，０．１当量）の混合物をジオキサン（１．２Ｌ）に懸濁し、窒素の陽
圧下、８０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾過
ケークをジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせた。
上記で調製された濾液に、３－ブロモ－２－クロロフェノール（７３．５ｇ，０．３５
５ｍｏｌ，１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｇ，０．８８８ｍｏｌ，２．５当量）およ
びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（８．８ｇ，１０．６５ｍｍｏｌ，０．０３当量）を
加えた。その反応物を窒素の陽圧下、８０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を周囲温
度に冷却し、濾過した。濾過ケークをジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わ
せ、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）で溶解した。その溶液を水、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ
：ＥＡ＝５：１）によって精製することにより、２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフ
ェニル］－３，３’－ジオールを得た。
０℃のＤＣＭ（２Ｌ）中の、化合物２（６３．８ｇ，０．２５１ｍｏｌ，１．０当量）
およびＤＩＰＥＡ（１２１．５ｇ，０．９４４ｍｏｌ，３．７６当量）の溶液に、Ｔｆ２
Ｏ（１６６ｇ，０．５９０ｍｏｌ，２．３５当量）をゆっくり滴下により添加した。次い
で、その反応物をｒｔに加温し、２時間撹拌した。その反応溶液のｐＨは、７より高かっ
た。水（２Ｌ）を加えた。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ
（１：１：０～１：１：０．２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
することにより、２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイルビ
ス（トリフルオロメタンスルホネート）を得た。
ジオキサン（１．５Ｌ）中の、２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，
３’－ジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）（１５０ｇ，０．２８９ｍｏｌ，
１．０当量）、Ｂｉｎ２Ｐｉｎ２（１８０ｇ，０．７２２ｍｏｌ，２．５当量）、ＫＯＡ
ｃ（１１３ｇ，１．１５６ｍｏｌ，４．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ
（３１．７２ｇ，０．０４３４ｍｏｌ，０．１５当量）の混合物を窒素の陽圧下、８０℃
で１５時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却した。ＤＣＭ（１．５Ｌ）を加え
、その混合物を１５分間ｒｔで撹拌した。その混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（５
００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＰＥ：ＥＡ，１０：１～５：１）によって精製することにより、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.3
0 (m, 4H), 1.34 (s, 24H).
中間体５９：６－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド
Figure 2022116244000665
６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（１．２ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）、（３
－ブロモ－２－クロロフェニル）ボロン酸（１．５ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウ
ム（１．７６ｇ，１２．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（０．３７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をジオキサンと水との３０ｍＬの１０
：１混合物に懸濁する。その混合物にアルゴンガスを１０分間散布し、９５Ｃのホットプ
レートにおいて３時間加熱する。その溶液をｒｔに冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ
）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、水層をジ
クロロメタン（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、濃縮し、ジクロロメタン溶離剤を用いるカラムクロマトグラフィー（乾式充填、
ＤＣＭを使用しない場合、溶解性の問題）によって精製する。生成物を含む画分を濃縮す
ることにより、粗黄色固体が得られるが、それには未反応の６－クロロ－２－メトキシニ
コチンアルデヒドが混入している。その黄色固体を粉砕し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、超音波処
理し、濾過する。濾液をＥｔ２Ｏで２回洗浄することにより、６－（３－ブロモ－２－ク
ロロフェニル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.
1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.31 (m,
2H), 4.04 (s, 3H).
中間体６０：６－（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアルデヒド
Figure 2022116244000666
６－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（７２０
ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（６１５．８５ｍｇ，２．４３ｍ
ｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０５．８５ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯
体（１８２．２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサンに懸濁した。得られ
た懸濁液にアルゴンを５分間散布した。その反応物を密封し、９５Ｃで６時間撹拌した。
その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグで濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサ
ン中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
することにより、６－（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２
－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.88 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
中間体６１：６－（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－
３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド
Figure 2022116244000667
６－（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）フェニル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（４００ｍｇ，１．０７
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５４．５７ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
（８８．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン（５
７８．８４ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水の１０ｍＬの９：１混合物に懸
濁した。得られた懸濁液にアルゴンを１０分間散布し、密封し、９５Ｃで４時間撹拌した
。その懸濁液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。
合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０～１０％
）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を回収することによ
り、６－（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31
(s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz,
1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7
.54 - 7.29 (m, 4H), 4.07 (s, 3H).
中間体６２：６－（２，２’－ジクロロ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２
－メトキシニコチンアルデヒド
Figure 2022116244000668
６－（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－
２－メトキシニコチンアルデヒド（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト
）ジボラン（１２７．８１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２５．７３ｍｇ，
１．２８ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジ
ウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３７．８３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を５
ｍＬのジオキサンに懸濁した。得られた懸濁液にアルゴンを５分間散布した。その反応物
を密封し、９５Ｃで４時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラ
グで濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、６－（２，２’－ジクロロ－３’
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１
，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7
.71 (ddd, J = 15.5, 7.2, 1.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.54 - 7.41 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
実施例５９６：（Ｓ）－５－（（（（６－（３’－（１－（２－アミノエチル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル
）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022116244000669
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバ
メート（２９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、６－（２，２’－ジクロロ－３’－（４，４，５，
５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニ
ル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（４８４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＤＭ
Ｆ（３ｍＬ）および２Ｎ炭酸カリウム（０．５ｍＬ）の混合物にアルゴンを１０分間パー
ジした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラ
ジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
た混合物を９０℃で１時間撹拌した。冷却後、その混合物を酢酸エチルと３％ＬｉＣｌ水
溶液との間で分配した。酢酸エチル層を採取し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ
（ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２
－（４－（２，２’－ジクロロ－３’－（５－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イ
ル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）
カルバメートを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．９。
次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２，２’－ジクロロ－３’－（５－ホルミル
－６－メトキシピリジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメートを、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリ
ジン－２－オンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化に
供することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（２，２’－ジクロロ－３’
－（６－メトキシ－５－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メ
チル）ピリジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）エチル）カルバメートを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋６６４．８。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（２，２’－ジ
クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル
）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の
溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物
を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製することにより、（Ｓ）－５－（（（（６－
（３’－（１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２’－ジク
ロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチ
ル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンをビスＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.
8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (
t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2
H), 7.24 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.34 (dd
, J = 2.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.48
(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.
30 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H).
［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．１。
実施例５９７：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－３－（４－（６－メトキシ－
５－（（（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ピリ
ジン－２－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）－２－メトキシピリジン－３－イル
）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022116244000670
スターバーを備えた４０ｍＬの反応バイアルに、２－（４－ブロモチオフェン－２－イ
ル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１５０ｇ）
、６－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（０．２
０３ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．０１８ｇ）および炭酸カリウム（０．１４３ｇ）を投
入した。次いで、ＤｒｉＳｏｌｖ １，４－ジオキサン（５ｍＬ）および蒸留水（０．５
ｍＬ）をシリンジによって加え、その混合物を、混合しながらアルゴンを５分間バブリン
グすることによって脱気した。次いで、その反応バイアルを隔壁キャップで密封し、反応
物を、加熱ブロックを用いて８５℃に加熱し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。
出発物質が完全に消費されたら、飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、その反応混合物を酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機層を回収し、揮発性物質を除去し、粗混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．００ Ｍ＋１。
スターバーを備えた４０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、６－（３－（４－ブロ
モチオフェン－２－イル）－２－クロロフェニル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（
０．０７０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０６５ｇ）、酢酸カリウム（０．０
３４ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）（０．００７ｇ）を投入した。次いで、ＤｒｉＳｏｌｖ
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）をシリンジによって加え、その混合物を、混合しながら
アルゴンを５分間バブリングすることによって脱気した。次いで、そのバイアルを密封し
、その混合物を８５℃に加熱し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターし、出発物質が完全
に消費されたら、粗混合物を精製せずに次の反応に進めた（ボロン酸エステル中間体ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．１２８ Ｍ＋１）。先の反応物に、６－クロロ－２－メトキシニ
コチンアルデヒド（０．０５９ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２０ｇ）、炭酸カリウ
ム（０．０４７ｇ）および蒸留水（０．２ｍＬ）を加え、その混合物を、混合しながらア
ルゴンを５分間バブリングすることによって脱気した。そのバイアルを隔壁キャップで密
封し、混合物を、加熱ブロックを用いて８５℃に加熱し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニ
ターした。アリールボロン酸エステルが完全に消費されたら、その反応混合物にＮａＣｌ
の飽和水溶液を最初の反応体積と等しい体積で加えた。得られた混合物を酢酸エチルで３
回抽出し、有機層を回収し、揮発性物質を真空中で除去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．１００ Ｍ＋１。
スターバーを備えた２０ｍＬの反応バイアルに、６－（２－クロロ－３－（４－（５－
ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）チオフェン－２－イル）フェニル）－２－
メトキシニコチンアルデヒド（０．０２８ｇ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジ
ン－２－オン塩酸塩（０．０３６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン（０．０
４２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を投入し、０．５時間混合した。次い
で、トリアセトキシ－水素化ホウ素ナトリウム（０．０６４ｇ）を加え、その反応物を一
晩混合した。翌日、その反応をトリフルオロ酢酸（１．２０５ｍｍｏｌ）でクエンチし、
濾過し、ＤＭＦ／水の１：４溶液で希釈し、ＨＰＬＣによって精製することにより、（Ｓ
）－５－（（（（６－（２－クロロ－３－（４－（６－メトキシ－５－（（（（（Ｓ）－
５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）チオ
フェン－２－イル）フェニル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メ
チル）ピロリジン－２－オンを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23
(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7
.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz,
1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.33
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 4.18 - 3.99 (m, 8H), 3
.28 - 3.14 (m, 3H), 2.49 - 2.31 (m, 6H), 1.99 - 1.82 (m, 2H). Ｅ
Ｓ／ＭＳ ｍ／ｚ：６６１．２８１ Ｍ＋１。
実施例５９８：（Ｓ）－５－（（（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（１－（２－
（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジ
ン－２－オン
Figure 2022116244000671
室温のＤＭＦ中の５－ブロモインドール（２００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２．２
当量）を加えた。ガスの発生が止んだ後、（２－クロロエチル）ジメチルアミン塩酸塩（
１．２当量）を加えた。ＬＣ／ＭＳによって完全な消費が観察されるまで、その反応物を
撹拌した。次いで、その反応物を水で希釈し、３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグ
ラフィー（０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％ＮＥｔ３）に供することにより、２
－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン
を得た。
２－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－ア
ミン（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）お
よび６－（２，２’－ジクロロ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシ
ニコチンアルデヒド（４０ｍｇ，１．０当量）をバイアルに入れた。そのバイアルにスタ
ーバーを投入し、密封した。ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を、シリン
ジを介して加えた。次いで、そのバイアルを、排気した後再度アルゴンで満たす４サイク
ルに供した。次いで、その反応容器を２時間、９０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳは、ピナコ
ールボロネートが完全に消費されたことを示した。次いで、その反応混合物を水（３ｍＬ
）で希釈し、３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０％～１０％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ＋０．１％ＮＥｔ３）に供することにより、６－（２，２’－ジクロロ－３’－
（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－［１，１’
－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。
６－（２，２’－ジクロロ－３’－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－
インドール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチ
ンアルデヒド（２０ｍｇ，１．０当量）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２
－オン塩酸塩（３．０当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）が投入されたバイア
ルに、０．７５ｍＬのＤＭＦを加えた。このスラリーに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（５．０当量）を加えた。ＬＣ／ＭＳによって出発物質が完全に消費されたと示されたら
、その反応混合物を、総体積が４ｍＬになるように５：１ＤＭＦ／水溶液で希釈した。逆
相ＨＰＬＣによって精製することにより、（Ｓ）－５－（（（（６－（２，２’－ジクロ
ロ－３’－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－
［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ア
ミノ）メチル）ピロリジン－２－オンをビス－ＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ
，Ｍ＋Ｈ＋）：６４２．２。
実施例５９９：５－（（６－アセチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－イル）メチル）－２－（３’－（５－（（６－アセチル－２，６－ジアザスピロ［３．
３］ヘプタン－２－イル）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２，２’－ジ
クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022116244000672
２－オキソインドリン－５－カルバルデヒド１（５００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含む
フラスコに、１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン（１６７７．５１ｍｇ，６．２１ｍ
ｍｏｌ）を、炭酸セシウム（２０２２ｍｇ，６．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエ
チレンジアミン９９％（０．３４ｍＬ）３．１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）
とともに加える。その反応物に窒素を数回フラッシュした後、その反応物の得られた懸濁
液にＮ２を３０分間バブリングし、その後、ヨウ化銅（ｉ）（２９５ｍｇ，１．５５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。そのフラスコに還流冷却器を取り付け、その反応混合物を１０５℃で一
晩加熱した。その混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（４０ｍＬ）およ
び水（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を
濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカ、８０：２０Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、
２－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－１－オキソイソインドリン－５－カルバルデ
ヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
マイクロ波バイアルに、２－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－１－オキソイソイ
ンドリン－５－カルバルデヒド（２５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、６－（２－クロロ－
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェ
ニル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（２９３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（１９７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（８２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌおよびジオキサン／水（４：１，１０ｍＬ）を
入れる。その混合物に、Ｎ２をフラッシュし、１１０℃で１時間加熱した。その混合物を
ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、８０：２０Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、２－（２，
２’－ジクロロ－３’－（５－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）－［１，１
’－ビフェニル］－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルバルデヒドを得た
。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１７．３１（Ｍ＋Ｈ）。
還元的アミノ化条件Ａ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＡｃ
ＯＨ）に続いて、ＨＰＬＣ精製を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メ
タノール-d4) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H
), 7.75 (s, 1H), 7.66 (ddd, J = 6.0, 2.9, 1.7 Hz, 2H), 7.67 - 7.3
9 (m, 6H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.53 (s, 2H),
4.47 - 4.36 (m, 18H), 4.16 (s, 5H), 4.08 (s, 3H), 1.84 (s, 6H).
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.63.ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７６５
．１５（Ｍ＋Ｈ）。
適切な出発物質（単数または複数）および必要に応じ適切な保護基化学を用いて、本明
細書中に記載される手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2022116244000673
Figure 2022116244000674
Figure 2022116244000675
Figure 2022116244000676
Figure 2022116244000677
Figure 2022116244000678
選択された化合物のＮＭＲデータを下記に示す。
Figure 2022116244000679
Figure 2022116244000680
Figure 2022116244000681
中間体６３：６－クロロ－３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）
－２－メトキシピリジン
Figure 2022116244000682
０℃の６０ｍＬのＤＣＭ中のアルデヒド（３．５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エ
チレンジアミン（１．５０ｍＬ，２２．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その溶液
を０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．９９ｇ，２２．４４
ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を、周囲温度まで徐々に加温しながら１６時間
撹拌した。反応物をＤＣＭに溶かし、１：１飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和炭酸ナト
リウムとともに１５分間激しく撹拌した。有機層（ｏｒｇａｎｉｃ ｌａｔｅｒ）をＭｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、６－クロロ－３－（４，５－ジヒドロ
－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メトキシピリジンを得た。
実施例６３７：（Ｓ）－４－（（（５－クロロ－６－（（（Ｓ）－４－（２－クロロ－
４’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル
］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（（５
－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）
アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸
Figure 2022116244000683
Figure 2022116244000684
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－インダン－１－オンの溶液に、イミ
ダゾールを加えた。その混合物を５分間撹拌し、氷浴内で冷却しながら、それに塩化ｔｅ
ｒｔ－ブチルジメチルシリルを少しずつ加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈した。有機層をクエン酸、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅ
ｘ－ＥＡ）によって精製することにより、４－（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラニル
オキシ）－インダン－１－オンを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1
H, J= 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 7.5 Hz),
2.93 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.57 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 0.81 (s, 9H),
0.15 (s, 6H).
３０００ｍＬのｒｂｆに、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン
（８．３９７ｇ，３０．２９ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）およびボラン－ジメチル
スルフィド（１０５．３５ｍＬ，１１１１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。その反応物を室
温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）で希釈し、－２０℃に冷却した。Ｄ
ＣＭ（２４０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５
３．０ｇ，２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を－１０±５℃で維持しつつ、３０分間
にわたって滴下により添加した。その反応物を２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５００
ｍＬ）の滴下による添加によってクエンチした。冷却浴を除去し、反応物をｒｔに加温し
た。ショートパス蒸留装置を用いて、約半分の体積の反応物を留去した。次いで、残りの
すべての溶媒を減圧下で蒸発させることにより、固体を得て、それを、ＥＡ－Ｈｅｘで溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、（Ｓ）－４－
（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－
１－オールを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ－ＯＨ］＋＝２４７。1H NMR (400 MHz
, クロロホルム-d) δ 7.13 (dt, J = 15.3, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J =
7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H
), 3.00 (ddd, J = 16.2, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.
46 (dddd, J = 13.1, 8.3, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 1.92 (dddd, J = 13.6,
8.6, 6.3, 5.2 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
トルエン（４０ｍＬ）中の、（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（６．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）
および６－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（１
１．７ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２を１０分間激しくバブリングすることによっ
て、その溶液の脱気を行った。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０２ｇ，４．５４ｍｍｏ
ｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（３．８５ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９
．５ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間、バブリングを続けた。次いで、その
反応物をＮ２下、３５Ｃで４８時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、ＤＣＭで希釈した
。セライトで濾過し、シリカゲルカラムに直接充填し、Ｈｅｘ－ＤＣＭで溶出することに
より、（Ｓ）－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エト
キシ）ニコチンアルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.29
(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2
.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.10 (dt, J = 15.5
, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.
50 - 6.41 (m, 2H), 5.68 - 5.53 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H)
, 3.07 (ddd, J = 16.3, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.3, 8.6
, 5.5 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J = 13.9, 8.6, 7.1, 5.3 Hz, 1H), 2.14
(dddd, J = 13.9, 8.7, 5.5, 4.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.32 - 1.19
(m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
（Ｓ）－６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ
）ニコチンアルデヒド（４．６９ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶かし、
－７８Ｃに冷却した。ＴＢＡＦ（９．６６ｍＬ，９．６６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し
、その反応物を３０分間にわたって０Ｃに加温したところ、濃橙色の溶液が得られた。Ａ
ｃＯＨ（０．５５２ｍＬ，９，６５５ｍｍｏｌ）を滴下により添加したところ、その色の
ほとんどが無くなった。ＥｔＯＡｃおよびｐＨ５クエン酸緩衝液で希釈した。有機層を乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製するこ
とにより、（Ｓ）－６－（（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－
イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒドを得た
。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.
04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (
m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 4.2 H
z, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.66 - 4.57
(m, 2H), 3.10 (ddd, J = 14.5, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J =
15.8, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (dddd, J = 14.0, 8.6, 7.0, 5.4 Hz, 1H
), 2.26 (dddd, J = 13.9, 8.7, 5.2, 4.2 Hz, 1H), 0.91 (s, 2H), 0.08
(s, 9H).
５５ｍＬのＤＣＭ中の（Ｓ）－６－（（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イ
ンデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアル
デヒド（５．００ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（２．７６ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）
、ＤＭＡＰ（１６４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．７５ｍＬ，２７ｍｍｏｌ
）で処理し、－７８Ｃに冷却し、Ｔｆ２Ｏ（２．５０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）で滴下処理し
た。１５分間撹拌し、次いで、ｒｔに加温した。１時間後、その反応物をＥｔＯＡｃで希
釈し、クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカクロマトグラ
フィー（ｈｅｘ－ＤＣＭ）によって精製することにより、（Ｓ）－１－（（５－ホルミル
－６－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートを得た（６．４２
ｇ，９４％収率）。［Ｍ＋Ｈ］＝５０３．７。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 10.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d,
J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 H
z, 1H), 6.56 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 0.8 H
z, 1H), 4.60 (td, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 16.6, 8.9,
5.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.72 (dddd, J = 13.7, 8.5, 7.1
, 5.1 Hz, 1H), 2.29 (dddd, J = 13.8, 8.8, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 1.55
(s, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H). 19F NMR δ -74.10.
５５ｍＬのジオキサン中の、（Ｓ）－６－（（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチ
ンアルデヒド（６．４２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，
５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．８９ｇ，１
５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ｄｐｐｆ（０．９３２ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および（ａｍｄ）Ｋ
ＯＡｃ（３．７５ｇ，３８ｍｍｏｌ）の溶液を９０Ｃで一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。濾液から得られた材料をシリカクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ－ヘキサン）によって精製することにより、（Ｓ）－６－（（４－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ
）ニコチンアルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.24 (d,
J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.3,
1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H
), 6.51 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H
), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 17.2, 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.
15 (ddd, J = 17.2, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.60 (dddd, J = 14.1, 8.6, 7
.1, 5.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.31 - 1.18
(m, 2H), 0.07 (s, 9H).
６０ｍＬのジオキサンおよび６ｍＬの水中の、（Ｓ）－６－（（４－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン
アルデヒド（３．２０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン
（５，４４ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ｄｐｐｆ（０．４９０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ
）およびＫ２ＣＯ３（２．３４ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液を９０Ｃで５時間撹拌した。反
応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。濾液
から得られた材料をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ヘキサン）によって精製するこ
とにより、（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）
ニコチンアルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.24 (d,
J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1
.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4
.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.82 (tq, J = 16.5, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2
.68 - 2.59 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 3H), 0.0
7 (s, 9H).
６ｍＬのクロロホルムおよび３ｍＬのＤＭＦ中の、（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ
－２－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２
－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（１．３１ｇ，２．４１ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｌａｕ－Ｃｌ（２－クロロ－１，３－ビス（メトキシカルボニル
）グアニジン（Ｂａｒａｎ ＣＢＭＧ試薬）６３１ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）、および１
０％のＤＭＦ溶液としてのＴＦＡ（３７ｕＬ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応
物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、１０ｍＬの飽和チオスルフェート
および２０ｍＬのＮａＨＣＯ３で処理した。１０分間激しく撹拌した後、有機層を分離し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、Ｄ
ＣＭ－ヘキサンで溶出）によって精製することにより、（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロ
モ－２－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－
５－クロロ－２－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒドを得た。１
２０ｍｇの出発物質も得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.20 (
s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H),
7.20 (s, 2H), 6.58 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H
), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.27 -
1.17 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
６ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－２－（２－（トリメ
チルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（５００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を
ＣｓＦ（５２４ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。０Ｃに冷
却し、Ｋ２ＣＯ３（３５７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、３－（クロロメチル）－５－（メチ
ルスルホニル）ピリジン塩酸塩（２５１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１３０
ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔに加温し、一晩撹拌した。その反応物をＥｔ
ＯＡｃと水との間で分配した。有機層を２％ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで
溶出）によって精製することにより、（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフ
ェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－２－
（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ニコチンアルデヒドを得
た。Ｃ２８Ｈ２２ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ５ＳのＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：６４８．９７；実測値：６４８．９４。
５ｍＬのＤＭＦおよび０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２
－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－ク
ロロ－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ニコチンアル
デヒド（２９１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を２－（トリメチルシリル）エチル（２
－ヒドロキシエチル）（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（２３３ｍｇ，０．５２ｍ
ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ－ｄｐｐｆ（３３ｍｇ
，０．０４５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（ＩＳＣＯ、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出）によって精製することにより、２－（トリメ
チルシリル）エチル（Ｓ）－（２－（（２’－クロロ－３’－（１－（（３－クロロ－５
－ホルミル－６－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジ
ン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－［１，１’
－ビフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメートを
得た。Ｃ４４Ｈ４８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ９ＳＳｉのＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：８９２．２２；実測値：８９１．８３。
２ｍＬのＴＨＦ中の２－（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）－（２－（（２’－クロロ
－３’－（１－（（３－クロロ－５－ホルミル－６－（（５－（メチルスルホニル）ピリ
ジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
インデン－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）エチル）（２－
ヒドロキシエチル）カルバメート（２９０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ中の
１．０Ｍ ＴＢＡＦ（０．４８７ｍＬ，０．４８７ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１８時
間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、（Ｓ）－５－クロロ－６－（（４
－（２－クロロ－４’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，
１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキ
シ）－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ニコチンアル
デヒドを得た。Ｃ３８Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ７ＳのＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋計算値：７４８．１２；実測値：７４８．０３。
（Ｓ）－４－（（（５－クロロ－６－（（（Ｓ）－４－（２－クロロ－４’－（２－（
（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－（（５－（メチルスル
ホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－
ヒドロキシブタン酸を、一般的な還元的アミノ化手順Ｄを用いて、（Ｓ）－５－クロロ－
６－（（４－（２－クロロ－４’－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ
）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－
イル）オキシ）－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ニ
コチンアルデヒドから調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d 9.03 (s,
2H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 4H), 7.45 (t, J = 7.5
Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 6.52 (s, 1H),
5.70 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), , 3.27 (d, J = 3.1 Hz
, 1H), 3.17 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.07 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H)
, 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2
.10 (s, 1H). Ｃ４２Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ９ＳのＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋計算値：８５１．２２；実測値：８５１．００。
実施例６３８：（Ｓ）－２－（（（２－（２－クロロ－３－（１－（（３－クロロ－５
－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）
オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）フェニル）－［１，２，４］
トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール
Figure 2022116244000685
３ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－２－（２－（トリメ
チルシリル）エトキシ）ニコチンアルデヒド（４００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を
ＣｓＦ（４１９ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。０Ｃに冷
却し、Ｋ２ＣＯ３（２８６ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６４μＬ，１
．０４ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔに加温し、２時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ
と水との間で分配した。有機層を２％ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出）
による精製、（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデ
ヒド。Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＣｌ２ＮＯ３のＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計
算値：４９１．９７；実測値：４９１．８３。
５ｍＬのジオキサン中の、（Ｓ）－６－（（４－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－５－クロロ－２－メトキシ
ニコチンアルデヒド（３５７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液をピナコールジボロン（ｉ
ｎａｃｏｌｄｉｂｏｒｏｎ）（２２１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ｄｐｐｆ（５３
ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２１３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）で処理し、
９０Ｃで１時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。カラムクロマト
グラフィー（ＩＳＣＯ、ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出）による精製、（Ｓ）－５－クロロ
－６－（（４－（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）
オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒド。Ｃ２８Ｈ２８ＢＣｌ２ＮＯ５のＬＣＭＳ－
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４０．１４；実測値：５４０．３２。
（Ｓ）－５－クロロ－６－（（４－（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
インデン－１－イル）オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒド（４５ｍｇ，０．０８
３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カ
ルバルデヒド（２６ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）およ
び炭酸ナトリウム（１２０μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，２Ｍの水溶液）の溶液。その反応混
合物をマイクロ波において１１０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
することにより、（Ｓ）－２－（２－クロロ－３－（１－（（３－クロロ－５－ホルミル
－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４
－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルバル
デヒドを得た。
エタノールアミン（１５μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）をまず、ジメチルスルホキシド（３
ｍＬ）および酢酸（０．６ｍＬ）に溶解した。次いで、１０分間撹拌した後、ジメチルス
ルホキシド（１ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－２－（２－クロロ－３－（１－（（３－クロロ
－５－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－インデン－４－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－７－カルバルデヒド（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下により添加した。
その反応混合物をｒｔで４時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５
７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その反応を、４００μＬのトリフルオ
ロ酢酸を加えることによってクエンチした。逆相ＨＰＬＣにおいて精製することにより、
（Ｓ）－２－（（（２－（２－クロロ－３－（１－（（３－クロロ－５－（（（２－ヒド
ロキシエチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オールを得た。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.70 (s, 2H), 8.07
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz,
1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H),
7.31 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.30 (d, J = 21.2
Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (dt, J =
9.3, 4.6 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 2.93 - 2.83 (m, 1H
), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.11 (d, J = 19.3 Hz, 1H). ＥＳ／ＭＳ（ｍ／
ｚ，Ｍ＋Ｈ＋）：６４８．９。
実施例６３９：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’
Ｒ）－２，２’－ジフルオロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４
，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000686
メタノール（３０ｍＬ）中の、４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－
オン（３．００ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４
－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウムテトラフルオロボレート（
６．０４ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）および硫酸（７５．８μＬ，１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌
混合物を６２℃に加熱した。２２時間後、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル
（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を水（２００ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％の酢酸エチ
ル）によって精製することにより、４－ブロモ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－インデン－１－オンを得た。
［Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（アミノ－κＮ）－１，２－ジフェニルエチル］－４－
メチルベンゼンスルホンアミダト－κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６－η）－１
－メチル－４－（１－メチルエチル）ベンゼン］－ルテニウム（２１ｍｇ，０．０３３ｍ
ｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
（７５０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、ギ酸（８９０μＬ，２４ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（２．７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４００μＬ）の撹拌混合物に
室温において加えた。２４時間後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル）によって精製することにより、（１Ｓ，
２Ｒ）－４－ブロモ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オールを
得た。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５７２μＬ，２．９５ｍｍｏｌ）を２分間にわたっ
てシリンジを介して、０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－４－
ブロモ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（４５５ｍｇ，
１．９７ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（４９４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）およびトリ
フェニルホスフィン（８２６ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。５分後、
得られた混合物を室温に加温した。１３時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％の
酢酸エチル）によって精製することにより、（１Ｒ，２Ｒ）－４－ブロモ－２－フルオロ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル４－ニトロベンゾエートを得た。
１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）中の、（１Ｒ，２Ｒ）－４－ブロモ－２－フルオロ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル４－ニトロベンゾエート（２８７ｍｇ，
０．７５４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，
２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２３０ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）、酢酸
カリウム（１９７ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した
混合物を９５℃に加熱した。１３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトで濾
過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中０～１２％の酢酸エチル）によって精製することにより、（１Ｒ，２Ｒ）
－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル４－ニトロベンゾエートを
得た。
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の、（１Ｒ，２Ｒ）－４－ブロモ－２－フルオロ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル４－ニトロベンゾエート（２８７ｍｇ，
０．７５４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデ
ン－１－イル４－ニトロベンゾエート（３２２ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液（９４３μＬ）およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，
４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１
’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌
した混合物を９０℃に加熱した。５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル
（６０ｍＬ）を加えた。有機層をブラインと水との混合物（２：１ｖ：ｖ，３０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル
におけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）に
よって精製することにより、（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－ジフルオロ－
２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１
’－ジイルビス（４－ニトロベンゾエート）、（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２
’－ジフルオロ－１’－ヒドロキシ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ
－［４，４’－ビインデン］－１－イル４－ニトロベンゾエートおよび（１Ｒ，１’Ｒ，
２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－ジフルオロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１
’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジオールの混合物を得た。その混合物をテ
トラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、室温において撹
拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，６．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。
２０分後、酢酸エチル（６３ｍＬ）およびジエチルエーテル（６３ｍＬ）を加えた。有機
層を水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水との混合物（１：１ｖ：ｖ，
１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’
－ジフルオロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビイン
デン］－１，１’－ジオールを得た。
トルエン（７．０ｍＬ）中の、（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－ジフルオ
ロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１
，１’－ジオール（１８５ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－メトキシニコ
チンアルデヒド（４２０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１７ｍｇ，２．８
２ｍｍｏｌ）および［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ
イソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）
］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（９７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌
した混合物を１００℃に加熱した。１４．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セ
ライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル）によって精製することにより、６，
６’－（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－ジフルオロ－２，２’，３，３
’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス
（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド）を得た。
塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ，９６．３μＬ，０．３８５ｍｍｏｌ）
を、シリンジを介して、室温のアセトニトリル（８．０ｍＬ）およびクロロホルム（８．
０ｍＬ）中の、６，６’－（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－ジフルオロ
－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，
１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド）（１０３ｍｇ
，０．１７９ｍｍｏｌ）および２－クロロ－１，３－ビス（メトキシカルボニル）グアニ
ジン（８２．７ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。４０分後、２－クロ
ロ－１，３－ビス（メトキシカルボニル）グアニジン（３７．６ｍｇ，０．１７９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１分後、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ，４４．８μＬ，
０．１７９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。３０分後、酢酸エチル（６０ｍＬ）
を加えた。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル）によって精製す
ることにより、６，６’－（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－ジフルオロ
－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，
１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）
を得た。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を、室温
のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の、６，６’－（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２
’Ｒ）－２，２’－ジフルオロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［
４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－
メトキシニコチンアルデヒド）（３８ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－アミノ
－３－ヒドロキシブタン酸（８５．１ｍｇ，０．７１５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０
ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。４５分後、トリフルオロ酢酸（６０μＬ）を加え、得られ
た混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によ
って精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（１Ｒ，１’Ｒ，２
Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－ジフルオロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’
Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ
－２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル）
）ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ，Ｍ＋Ｈ＋）：８４７．
２。
実施例６４０：（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’
Ｓ）－２，２’－ジフルオロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４
，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（
３－ヒドロキシブタン酸）
Figure 2022116244000687
メタノール（４０ｍＬ）中の、４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－
オン（３．００ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４
－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウムテトラフルオロボレート（
７．６６ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）および硫酸（９６．０μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌
混合物を６５℃に加熱した。１８時間後、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル
（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を水（２００ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％の酢酸エチ
ル）によって精製することにより、４－クロロ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－インデン－１－オンを得た。
［Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（アミノ－κＮ）－１，２－ジフェニルエチル］－４－
メチルベンゼンスルホンアミダト－κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６－η）－１
－メチル－４－（１－メチルエチル）ベンゼン］－ルテニウム（９０．９ｍｇ，０．１４
３ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－
オン（２．６４ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、ギ酸（３．８８ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（１２ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）の撹拌混
合物に室温において加えた。１８時間後、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（２×９０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％の酢酸エチル）によって精製することにより、
（１Ｒ，２Ｓ）－４－クロロ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－
オールを得た。
トルエン（８．０ｍＬ）中の、（１Ｒ，２Ｓ）－４－クロロ－２－フルオロ－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（１．００ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）、６－クロロ
－２－メトキシニコチンアルデヒド（１．１０ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（
２．２７ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）および［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’
，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，
１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１２８ｍｇ，０．１６１
ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物を１０５℃に加熱した。３．５時間後、得られた混合
物を室温に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％の酢酸エチル）によって精製
することにより、６－（（（１Ｒ，２Ｓ）－４－クロロ－２－フルオロ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メトキシニコチンアルデヒドを得た。
１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）中の、６－（（（１Ｒ，２Ｓ）－４－クロロ－２－
フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メトキシニコ
チンアルデヒド（３１２ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５
’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１２３ｍｇ
，０．４８５ｍｍｏｌ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１．９４ｍＬ）およびクロロ（２
－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフ
ェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（７６ｍ
ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物を１００℃に加熱した。１５時間後、
得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層をブラインと
水との混合物（２：１ｖ：ｖ，３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を
シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％の酢酸
エチル）によって精製することにより、６，６’－（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）
－２，２’－ジフルオロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４
’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンア
ルデヒド）を得た。
塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ，１３６μＬ，０．５４２ｍｍｏｌ）を
、シリンジを介して、室温のアセトニトリル（８．０ｍＬ）およびクロロホルム（８．０
ｍＬ）中の、６，６’－（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－ジフルオロ－
２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１
’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（２－メトキシニコチンアルデヒド）（１４４ｍｇ，
０．２５２ｍｍｏｌ）および２－クロロ－１，３－ビス（メトキシカルボニル）グアニジ
ン（１１６ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。６５分後、２－クロロ－
１，３－ビス（メトキシカルボニル）グアニジン（２９．１ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）
を加えた。１分後、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ，３１．５μＬ，０．
１２６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。１５分後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加
えた。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル）によって精製するこ
とにより、６，６’－（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－ジフルオロ－２
，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４，４’－ビインデン］－１，１’
－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド）を得
た。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６３ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を、室温の
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の、６，６’－（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’
Ｓ）－２，２’－ジフルオロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［４
，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－２－メ
トキシニコチンアルデヒド）（１４０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－アミノ
－３－ヒドロキシブタン酸（１５６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ
）の撹拌混合物に加えた。６０分後、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、得られた
混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によっ
て精製することにより、（３Ｓ，３’Ｓ）－４，４’－（（（（（（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ
，２’Ｓ）－２，２’－ジフルオロ－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ
－［４，４’－ビインデン］－１，１’－ジイル）ビス（オキシ））ビス（５－クロロ－
２－メトキシピリジン－６，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））
ビス（３－ヒドロキシブタン酸）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ，Ｍ＋Ｈ＋）：８４７．２
。
適切な出発物質（単数または複数）および必要に応じ適切な保護基化学を用いて、本明
細書中に記載される手順に従って（例えば、実施例６３７または６３８に従って）、以下
の化合物を調製した。
Figure 2022116244000688
Figure 2022116244000689
Figure 2022116244000690
Figure 2022116244000691
Figure 2022116244000692
Figure 2022116244000693
Figure 2022116244000694
Figure 2022116244000695
Figure 2022116244000696
Figure 2022116244000697
Figure 2022116244000698
Figure 2022116244000699
Figure 2022116244000700
Figure 2022116244000701
Figure 2022116244000702
Figure 2022116244000703
Figure 2022116244000704
Figure 2022116244000705
Figure 2022116244000706
Figure 2022116244000707
Figure 2022116244000708
Figure 2022116244000709
Figure 2022116244000710
Figure 2022116244000711
Figure 2022116244000712
Figure 2022116244000713
Figure 2022116244000714
Figure 2022116244000715
Figure 2022116244000716
Figure 2022116244000717
Figure 2022116244000718
Figure 2022116244000719
Figure 2022116244000720
Figure 2022116244000721
選択された化合物のＮＭＲデータを下記に示す。
Figure 2022116244000722
Figure 2022116244000723
Figure 2022116244000724
Figure 2022116244000725
Figure 2022116244000726
Figure 2022116244000727
Figure 2022116244000728
Figure 2022116244000729
Figure 2022116244000730
Figure 2022116244000731
Figure 2022116244000732
Figure 2022116244000733
生物学的活性
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ／ＣＤ８０生化学的タンパク質間相互作用アッセ
イ：
化合物が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ／ＣＤ８０の細胞外ドメイン間の相互
作用を特異的に遮断できるかを判定するために、生化学的タンパク質間相互作用アッセイ
において化合物を試験した。ビーズベースのＡｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎ
ｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ（ＡＬＰＨＡ）プラット
フォームを用いて、タンパク質対の結合を計測する。各タンパク質対が結合すると、ドナ
ービーズとアクセプタービーズとが近接するようになり、それにより、ＡＬＰＨＡシグナ
ルが増大する。試験化合物によってタンパク質間相互作用が乱されると、ＡＬＰＨＡシグ
ナルが低減する。２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３．４
ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０および０．０１％ＢＳＡ中において、ア
ッセイを行う。アッセイにおけるタンパク質の最終濃度は、０．３ｎＭ（Ｈｉｓタグ化Ｐ
Ｄ－Ｌ１）、２．５ｎＭ（ビオチン化Ｆｃ－ＰＤ－１）、１ｎＭ（Ｈｉｓタグ化ＣＴＬＡ
４）および１ｎＭ（ビオチン化ＣＤ８０）であった。２５℃で６０分間のアッセイ反応時
間が経過した後、２０μｇ／ｍＬ ＡＬＰＨＡアッセイアクセプタービーズ（抗Ｈｉｓコ
ーティングされたもの）および２０μｇ／ｍＬ ＡＬＰＨＡアッセイドナービーズ（スト
レプトアビジンコーティングされたもの）を加えることによって、結合を計測した。用量
反応曲線を４パラメータ方程式に当てはめることによって、ＩＣ５０値を算出した。代表
的なデータを下記の表１に示す。
Figure 2022116244000734
Figure 2022116244000735
Figure 2022116244000736
Figure 2022116244000737
Figure 2022116244000738
Figure 2022116244000739
Figure 2022116244000740
上記のデータは、本開示の化合物が概してＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の遮断に有効
であることを示している。
ＥＣ５０－ＣＨＯ／ＰＤ－Ｌ１－捕捉アッセイ：
化合物が、ＰＤ－１の組換え細胞外ドメイン（ＥＣＤ）と天然の細胞結合型ＰＤ－Ｌ１
との相互作用を特異的に遮断することができるかを判定するために、細胞捕捉アッセイに
おいて化合物を試験した。ＰＤ－Ｌ１を過剰発現する安定したＣＨＯ細胞と、プレートに
コーティングされたその同族の組換えリガンドとの結合親和性を、「捕捉された」細胞の
数を数えることによって計測した。大容量のストレプトアビジンコーティングプレートを
、ビオチン化－Ｆｃ－ＰＤ－１とともにＰＢＳ中で２時間インキュベートした。未結合の
リガンドを洗浄除去した。ＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１細胞（ＰＢＳ ｐＨ７．４、０．５ｍＭ
ＥＤＴＡおよび２％ウシ血清アルブミンに再懸濁したもの）を化合物とともに１時間プレ
インキュベートし、各ＰＤ－１ ＥＣＤコーティングウェルに分注し、次いで、室温で７
５分間インキュベートした。捕捉アッセイを停止するために、固定液／染色液（最終濃度
は１．３％グルタルアルデヒドおよび１．６７μＭ Ｄｒａｑ５である）を静かに細胞に
加え、室温で２時間インキュベートした。次いで、未結合の細胞を洗浄除去し、「捕捉さ
れた」細胞を、ハイコンテンツな顕微鏡観察システムを用いて数え上げた。用量反応曲線
を４パラメータ方程式に当てはめることにより、ＥＣ５０値を算出した。代表的なデータ
を下記の表２に示す。
Figure 2022116244000741
Figure 2022116244000742
上記のデータは、本開示の化合物が概してＰＤ－１の組換え細胞外ドメイン（ＥＣＤ）
と天然の細胞結合型ＰＤ－Ｌ１との相互作用の阻害または特異的な遮断に有効であること
を示している。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ＮＦＡＴレポーターアッセイ：
ＴＣＲ媒介性ＮＦＡＴ活性がＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との会合によって阻害される機能的
な共培養レポーターアッセイにおいて化合物を試験した。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用
の遮断によって、ＴＣＲシグナル伝達のＰＤ－１媒介性の鈍化が損なわれ、ＮＦＡＴ媒介
性のルシフェラーゼ転写が有意に増加する。表面結合型抗ＣＤ３抗体およびＰＤ－Ｌ１を
発現するＣＨＯ細胞（人工抗原提示細胞、ａＡＰＣ－ＰＤ－Ｌ１）をまず一晩播種した。
ＮＦＡＴ制御下においてＰＤ－１を過剰発現し、ルシフェラーゼ構築物を発現するＪｕｒ
ｋａｔ細胞を、ＲＰＭＩアッセイ培地（２％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０）で希釈し、
化合物と混合し、直ちにａＡＰＣ－ＰＤ－Ｌ１の単層上に播種する。次いで、その共培養
物を３７℃で６時間インキュベートする。ＯＮＥ－Ｇｌｏ試薬を加え、プレートリーダー
によってルミネセンスを計測することによって、ルシフェラーゼ活性を評価する。用量反
応曲線を４パラメータ方程式に当てはめることによって、ＥＣ５０値を算出する（表３）
。
ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ１二量体化生化学的タンパク質間相互作用アッセイ：
化合物が、ＰＤ－Ｌ１の細胞外ドメインを特異的に二量体化することができるかを判定
するために、生化学的タンパク質間相互作用アッセイにおいて化合物を試験した。タンパ
ク質（Ｈｉｓタグ化ＰＤ－Ｌ１およびＦＬＡＧタグ化ＰＤ－Ｌ１）の二量体化を、ビーズ
ベースのＡｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏ
ｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ（ＡＬＰＨＡ）プラットフォームを用いて計測する。化合物
によって誘導されるＰＤ－Ｌ１の二量体化によって、ドナービーズとアクセプタービーズ
とが近接するようになり、それにより、ＡＬＰＨＡシグナルが増大する。２５ｍＭ Ｈｅ
ｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３．４ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％Ｔ
ｗｅｅｎ ２０および０．０１％ＢＳＡ中において、アッセイを行う。アッセイにおける
タンパク質の最終濃度は、０．５ｎＭ（Ｈｉｓタグ化ＰＤ－Ｌ１）および０．５ｎＭ（Ｆ
ＬＡＧタグ化ＰＤ－Ｌ１）であった。２５℃で２時間のアッセイ反応時間が経過した後、
２０μｇ／ｍＬ（最終アッセイ濃度）のＡＬＰＨＡアッセイアクセプタービーズ（抗Ｈｉ
ｓコーティングされたもの）を加え、２５℃で６０分間インキュベートした。４０μｇ／
ｍＬ（最終アッセイ濃度）のＡＬＰＨＡアッセイドナービーズ（抗ＦＬＡＧコーティング
されたもの）との最後の６０分間のインキュベーションの後、結合を計測した。用量反応
曲線を４パラメータ方程式に当てはめることによって、ＡＣ５０値を算出した（表３）。
Figure 2022116244000743
Figure 2022116244000744
Figure 2022116244000745
Figure 2022116244000746
Figure 2022116244000747
Figure 2022116244000748
Figure 2022116244000749
Figure 2022116244000750
Figure 2022116244000751
Figure 2022116244000752
Figure 2022116244000753
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022116244000754
［式中、
Ｘ ４ およびＸ ５ の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＺ ３ であり；
各Ｚ １ は、独立して、ハロ、－ＯＲ ａ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｎ ３ 、－Ｓ
Ｏ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ
２－６ アルキニル、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキル、－Ｏ－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ３－８
シクロアルキルまたは－Ｃ １－６ アルキル－Ｃ ３－８ シクロアルキルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、オキソ、－
ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で必
要に応じて置換され；
各ｗは、独立して、０、１または２であり；
各Ｚ ３ は、独立して、ハロ、－ＯＲ ａ 、－Ｎ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｓ
Ｏ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ
）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アル
キニル、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－６ アルキルＣ ３
－８ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲ Ｎ であり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、
シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｏ－Ｃ １－６ シアノアル
キル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＳＯ ２
Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；さらに、該ヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
Ｒ Ｎ は、独立して、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２
、－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １
Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １
Ｒ ２ 、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ １ 、－ＳＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ
１－６ アルキルＯＲ ａ または
Figure 2022116244000755
であり、式中、Ｌ １ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニルおよびＣ ２－６ アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ または－Ｃ ３－８ シクロアルキルで置換され；
Ｌ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、シアノ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ ハ
ロアルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アルキニル、－Ｏ－Ｃ １－６ ハロアルキ
ル、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルＣＮ、－
Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ
）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）ＯＲ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ
ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ ３－８
シクロアルキルおよびＣ １－６ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される
１～４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－ＯＲ
ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ または－Ｃ ３－８ シクロアルキルで置換され；
各ｔは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ は、各々独立して、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｏ
－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－
ＮＲ ａ －Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＮ ＋ Ｒ １ Ｒ ２ Ｒ ３ 、－Ｓ－Ｃ
１－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＳＯ
２ ＮＲ １ Ｒ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ａ －ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ －Ｃ １－６ ア
ルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ －Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｃ（
Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｎ ＋ Ｒ １ Ｒ ２ Ｏ － 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｒ
ｂ Ｒ ｃ Ｒ ｄ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｏ － 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｏ［ＮＲ ａ Ｒ ｂ ］［
ＮＲ ｃ Ｒ ｄ ］、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ｃ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＣＨ ２ ＯＰ
（Ｏ）（ＯＲ ｃ ）（ＯＲ ｄ ）、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ）（ＯＲ ｄ ）、－（Ｃ
Ｈ ２ ） ｕ ＯＰ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ ）（ＯＲ ａ ）または
Figure 2022116244000756
であり、式中、
Ｖ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ 、ＮＲ ａ Ｃ（
Ｏ）、ＳＯ ２ ＮＲ １ またはＮＲ ａ ＳＯ ２ であり；
Ｌ ３ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ 、ＮＲ ａ Ｃ（
Ｏ）、ＳＯ ２ ＮＲ １ またはＮＲ ａ ＳＯ ２ であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲ ａ 、（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ １ Ｒ ２ 、（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｅ または（ＣＨ ２ ） ｑ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ であり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、Ｒ Ｅ またはＲ Ｗ の該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルは、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキル
、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ
、－Ｃ １－６ アルキルＯＨ、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－
８ シクロアルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置
換されるが；
但し、Ｖ ２ 、Ｌ ３ 、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
各Ｒ １ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－８ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アル
キニル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ
１－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ ２－６ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ
、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ａ およびＣ １－６ アル
キルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ アルキル
ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－８ シクロアルキル
、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ
（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ
）Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ から独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
各Ｒ ２ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アル
キニル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ
１－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリル、－Ｃ ２－６ アルキル－ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ および－
Ｃ ２－６ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １
－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ３－８
シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １
－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－
ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ １－６ アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ
ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ および－ＮＲ ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ から独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６
アルキニル、－ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ アル
キルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－
ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ
Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ ３ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ３－６ シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルアリール
、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ または－Ｃ ２－６ アルケニルＣ（
Ｏ）ＯＲ ａ であり；
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
各Ｒ ｂ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択されるか；
またはＲ ａ とＲ ｂ とが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、該環は、－ＯＲ ｆ 、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯ
Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル
、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ
（Ｏ）Ｒ ｆ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ｆ 、－ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－
Ｃ １－６ アルキルＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ
ｆ Ｒ ｇ 、－ＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－
６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ ＳＯ ２ Ｒ ｇ および－ＮＲ ｆ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｇ
から独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ ｃ は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、
－Ｃ １－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アル
キルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ ｄ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３ －Ｃ ８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
各Ｒ ｅ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ ３－８ シクロアル
キル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アル
キルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロ
アリール、－ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ
１－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－ＮＨＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ｆ
および－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ から選択され；
各Ｒ ｆ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
各Ｒ ｇ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択される］
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物もしく
は互変異性体。
（項２）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2022116244000757
によって表される、上記項１に記載の化合物。
（項３）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物：
Figure 2022116244000758
によって表される、上記項１に記載の化合物。
（項４）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物：
Figure 2022116244000759
によって表される、上記項１に記載の化合物。
（項５）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩｄ）の化合物：
Figure 2022116244000760
によって表される、上記項１に記載の化合物。
（項６）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩｅ）の化合物：
Figure 2022116244000761
［式中、
Ｘ ４ およびＸ ５ の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＺ ３ であり；
各Ｚ １ は、独立して、ハロ、－ＯＲ ａ 、－ＣＮまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
各ｗは、独立して、０、１または２であり；
各Ｚ ３ は、独立して、ハロ、－ＯＲ ａ 、－Ｎ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｓ
Ｏ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ
）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アル
キニル、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－６ アルキルＣ ３
－８ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲ Ｎ であり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、
シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｏ－Ｃ １－６ シアノアル
キル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＳＯ ２
Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；さらに、該ヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素
原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキ
シドまたはスルホンを形成してもよく；
Ｒ Ｎ は、独立して、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２
、－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ －Ｃ １－６ アルキルＮＲ
１ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ
１ Ｒ ２ 、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ １ 、－Ｓ－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、
－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ または
Figure 2022116244000762
であり、式中、Ｌ １ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニルおよびＣ ２－６ アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ または－Ｃ ３－８ シクロアルキルで置換され；
Ｌ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、シアノ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ ハ
ロアルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アルキニル、－Ｏ－Ｃ １－６ ハロアルキ
ル、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキルＣＮ、－
Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ
）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）ＯＲ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ
ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ ３－８
シクロアルキルおよびＣ １－６ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される
１～４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、－ＯＲ
ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ または－Ｃ ３－８ シクロアルキルで置換され；
各ｔは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ １ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－８ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アル
キニル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ
１－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ ２－６ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ
、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ａ およびＣ １－６ アル
キルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ アルキル
ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－８ シクロアルキル
、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ
（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６
アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（
Ｏ）Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ から独立して選択される１～４つ
の基で必要に応じて置換され；
各Ｒ ２ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アル
キニル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ
１－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリル、－Ｃ ２－６ アルキル－ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ および－
Ｃ ２－６ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １
－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ３－８
シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １
－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－
ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ １－６ アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ
ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ および－ＮＲ ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ から独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６
アルキニル、－ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ アル
キルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－
ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ
Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ ３ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ３－６ シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルアリール
、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ または－Ｃ ２－６ アルケニルＣ（
Ｏ）ＯＲ ａ であり；
各Ｒ ａ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
各Ｒ ｂ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択されるか；
またはＲ ａ とＲ ｂ とが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、該環は、－ＯＲ ｆ 、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯ
Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル
、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ
（Ｏ）Ｒ ｆ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ｆ 、－ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－
Ｃ １－６ アルキルＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ
ｆ Ｒ ｇ 、－ＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－
６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ ＳＯ ２ Ｒ ｇ および－ＮＲ ｆ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｇ
から独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ ｃ は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、
－Ｃ １－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アル
キルヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ ｄ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３ －Ｃ ８ シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ
１－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキル
ヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ ｆ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
各Ｒ ｇ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択される］
によって表される、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異
性体、立体異性体の混合物、溶媒和物もしくは互変異性体。
（項７）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩｆ）の化合物：
Figure 2022116244000763
によって表される、上記項６に記載の化合物。
（項８）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩｇ）の化合物：
Figure 2022116244000764
によって表される、上記項１に記載の化合物。
（項９）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩｈ）の化合物：
Figure 2022116244000765
によって表される、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩｉ）の化合物：
Figure 2022116244000766
によって表される、上記項１に記載の化合物。
（項１１）
各Ｚ １ が、独立して、ハロである、前述のいずれかの上記項に記載の化合物。
（項１２）
各Ｚ ３ が、独立して、ハロまたはＣ １－６ アルコキシである、前述のいずれかの上記項に
記載の化合物。
（項１３）
各Ｚ １ が、独立して、クロロである、前述のいずれかの上記項に記載の化合物。
（項１４）
各Ｚ ３ が、独立して、クロロまたはメトキシである、前述のいずれかの上記項に記載の化
合物。
（項１５）
式（Ｉ）の化合物
Ｒ Ｗ －Ｑ Ｗ －Ｌ Ｗ －Ａｒ Ｗ －Ａｒ Ｅ －Ｌ Ｅ －Ｑ Ｅ －Ｒ Ｅ
（Ｉ）
［式中、
Ａｒ Ｅ およびＡｒ Ｗ は、各々独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲ ａ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｎ ３ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アルキニル、－Ｏ
Ｃ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび－Ｃ １
－６ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される１～４つの基で必要に応じ
て置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基の各々は、オキソ、
－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロおよびシアノから独立して選択される１～４つの基で
必要に応じて置換され；
Ｌ Ｅ およびＬ Ｗ は、各々独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ ２ －、－（
ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ Ｏ（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ Ｓ（
ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ ＮＲ ３ （ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－Ｃ（Ｏ）－、－（
ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ Ｃ（Ｏ）（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３ （ＣＲ
３ Ｒ ４ ） ｍ －、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ ＮＲ ３ Ｃ（Ｏ）（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、Ｃ ２－６ アルケ
ニレン、Ｃ ２－６ アルキニレン、
Figure 2022116244000767
であり、式中、
各ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
Ｑ Ｅ およびＱ Ｗ は、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒ ａ 、－Ｎ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、
－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １
－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アルキニル、－ＯＣ １－６ アルキル、
－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－６ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルおよびＲ Ｎ から独立して選択される１～４つの基で必要に
応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オキソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ
、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣ
Ｎ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＳＯ ２ Ｒ
ａ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；ここで、該ヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素原
子上で酸化されてＮ－オキシドを形成してもよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキシ
ドまたはスルホンを形成してもよく；
ここで、
Ｒ Ｎ は、独立して、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、
－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ
２ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２
、－ＯＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ １ 、－ＳＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６
アルキルＯＲ ａ または
Figure 2022116244000768
であり、式中、
Ｌ １ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニルおよびＣ ２－６ アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ または－Ｃ ３－８ シクロアルキルで置換され；
Ｌ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、オ
キソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、シアノ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ ハ
ロアルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アルキニル、－ＯＣ １－６ ハロアルキル
、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）ＯＲ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ
２ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ ３－８ シク
ロアルキルおよびＣ １－６ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される１～
４つの基で必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの各々は、必要に応じて独立して、ＯＲ
ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ ３－８ シクロアルキルで置換され；
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ は、各々独立して、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｏ
Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｎ
Ｒ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＮ ＋ Ｒ １ Ｒ ２ Ｒ ３ 、－ＳＣ １－６
アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＳＯ ２ ＮＲ
１ Ｒ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ
１ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｓ
Ｏ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｎ ＋ Ｒ １ Ｒ ２ Ｏ － 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｒ ｂ Ｒ ｃ Ｒ ｄ 、
－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｏ － 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｏ［ＮＲ ａ Ｒ ｂ ］［ＮＲ ｃ Ｒ ｄ ］
、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ｃ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ｃ （ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ（
Ｏ）（ＯＲ ｃ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ）（ＯＲ ｄ ）；－（ＣＨ ２
） ｕ ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ）（ＯＲ ｄ ）、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＯＰ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ ）（ＯＲ ａ
）または
Figure 2022116244000769
であり、式中、
Ｖ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ 、ＮＲ ａ Ｃ（
Ｏ）、ＳＯ ２ ＮＲ １ Ｒ ２ またはＮＲ ａ ＳＯ ２ であり；
Ｌ ３ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ 、ＮＲ ａ Ｃ（
Ｏ）、ＳＯ ２ ＮＲ １ Ｒ ２ またはＮＲ ａ ＳＯ ２ であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲ ａ 、（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ １ Ｒ ２ 、（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｅ 、（ＣＨ ２ ） ｑ ＯＲ ａ または（ＣＨ ２ ） ｑ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ であり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、Ｒ Ｅ またはＲ Ｗ のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシク
リルの各々は、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ
１－６ ハロアルキル、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ
１－６ アルキルＯＨ、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シク
ロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが；
但し、Ｖ ２ 、Ｌ ３ 、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ １ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－８ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アルキ
ニル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ ２－６ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、
－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ａ およびＣ １－６ アルキ
ルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ アルキル
ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－８ シクロアルキル
、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ
（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ
）Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ から独立して選択される１～４つの
基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アルキ
ニル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロ
シクリル、－Ｃ ２－６ アルキル－ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ および－Ｃ
２－６ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １
－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ３－８
シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １
－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－
ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ
Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ および－ＮＲ ａ
Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ から独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ
、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６
アルキニル、－ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ アル
キルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－
Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－
ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ
Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必
要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ ３ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ３－６ シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルアリール、
－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２－６ ア
ルキル－ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ または－Ｃ ２－６ アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲ ａ であり；
Ｒ ４ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ３－６ シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルアリール、
－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２－６ ア
ルキル－ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ または－Ｃ ２－６ アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲ ａ であり；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－
６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－
６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリルから選択されるか；
またはＲ ａ とＲ ｂ とが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである３～８個の環原子からなる
環を形成してもよく；ここで、該環は、－ＯＲ ｆ 、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯ
Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル
、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ
（Ｏ）Ｒ ｆ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ｆ 、－ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－
Ｃ １－６ アルキルＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ
ｆ Ｒ ｇ 、－ＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－
６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ ＳＯ ２ Ｒ ｇ および－ＮＲ ｆ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｇ
から独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ｃ は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－
Ｃ １－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキ
ルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ ｄ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３ －Ｃ ８ シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １
－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘ
テロシクリルから選択され；
Ｒ ｅ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ ３－８ シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８
シクロアルキル、－Ｃ １－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－
ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－６ アルキ
ルＣ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－ＮＨＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ｆ および－Ｃ １
－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ から選択され；
Ｒ ｆ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－
６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒ ｇ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－
６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリルから選択される］
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性
体。
（項１６）
Ａｒ Ｅ およびＡｒ Ｗ が、各々独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルであり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハ
ロ、－ＯＲ ａ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｎ ３ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、ＯＣ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ ハロアルキルおよ
び－Ｃ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換さ
れ；
ここで、アルキルおよびシクロアルキル基の各々は、ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロお
よびシアノから独立して選択される１～４つの基で必要に応じて置換される、
上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１７）
Ａｒ Ｅ およびＡｒ Ｗ が、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
であり；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、－ＯＲ ａ 、－
ＣＮ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－ＯＣ １－６ アルキルから独
立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
ここで、各アルキル基は、－ＯＲ ａ 、ハロまたはシアノから独立して選択される１～４つ
の基で必要に応じて置換される、
上記項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１８）
Ａｒ Ｗ が、Ａｒ Ｅ と同じであり、かつフェニル、ピリジニル、インダニルおよびインドリ
ニルから選択され、
ここで、フェニル、ピリジニル、インダニルおよびインドリニルの各々は、ハロ、－ＯＲ
ａ 、ＣＮ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ アルキル－ＯＲ ａ 、
－Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－Ｃ １－６ シアノアルキルから独立して選択される１～２
つの基で必要に応じて置換される、
上記項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１９）
Ａｒ Ｅ およびＡｒ Ｗ が、各々メチル基で置換されたフェニルである、上記項１５～１７の
いずれか１項に記載の化合物。
（項２０）
Ａｒ Ｗ が、フェニルであり、Ａｒ Ｅ が、フェニルであり、ここで、その各々は、必要に応
じてハロで置換される、上記項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項２１）
Ａｒ Ｅ およびＡｒ Ｗ が各々インダニルである、上記項１に記載の化合物。
（項２２）
Ａｒ Ｗ が、インドリニルであり、Ａｒ Ｅ が、インドリニルであり、その各々は、メチル、
エチル、メトキシ、クロロおよびＣＦ ３ から独立して選択される１～２つの基で必要に応
じて置換される、上記項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項２３）
Ａｒ Ｅ が、フェニルであり、Ａｒ Ｗ が、フェニルであり、その各々は、メチル、エチル、
メトキシ、クロロおよびＣＦ ３ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換
される、上記項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項２４）
Ａｒ Ｅ が、Ａｒ Ｗ と同じであり、その各々は、メチル、クロロ、ブロモ、ＣＮ、ＯＣＦ ３
、ＣＦ ３ ＣＨ ２ ＣＦ ３ およびエチルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じ
て置換される、上記項１５～１８に記載の化合物。
（項２５）
Ａｒ Ｅ が、Ａｒ Ｗ と異なり、その各々は、メチル、クロロ、ブロモ、ＣＮ、ＯＣＦ ３ 、Ｃ
Ｆ ３ ＣＨ ２ ＣＦ ３ およびエチルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置
換される、上記項１５～１８に記載の化合物。
（項２６）
Ｌ Ｅ およびＬ Ｗ が、各々独立して、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－（ＣＲ ３ Ｒ
４ ） ｍ Ｏ（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ ＮＲ ３ （ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－Ｃ（Ｏ
）－、Ｃ ２－６ アルケニレン、Ｃ ２－６ アルキニレン、
Figure 2022116244000770
であり；各ｍは、独立して、０、１、２、３または４である、
上記項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２７）
Ｌ Ｅ およびＬ Ｗ が、各々独立して、結合、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ Ｏ
（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2022116244000771
であり、式中、
各ｍは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ ３ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ または－ＯＣＨ ２ ＣＨ
３ であり；
Ｒ ４ は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ または－ＯＣＨ
２ ＣＨ ３ である、
上記項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２８）
Ｌ Ｅ およびＬ Ｗ が、各々独立して、Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ ２ －、－（ＣＲ ３ Ｒ
４ ） ｍ ＮＲ ３ （ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３ （
ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －または－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ ＮＲ ３ Ｃ（Ｏ）（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －であり、
ここで、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、各々独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルである、
上記項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２９）
Ｌ Ｅ およびＬ Ｗ が、各々独立して、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－Ｏ（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－
（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ Ｏ－または－Ｃ（Ｏ）－であり：
ここで、
各ｍは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、各々独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルである、
上記項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３０）
Ｌ Ｅ およびＬ Ｗ が、各々独立して、－ＣＨ ２ －、－ＯＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ Ｏ－または－Ｃ
（Ｏ）－である、
上記項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３１）
Ｑ Ｅ およびＱ Ｗ が、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、オキソ、－Ｏ
Ｒ ａ 、－Ｎ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、
－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－
Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アルキニル、－Ｃ ３－８ シクロア
ルキル、－Ｃ １－６ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクリルおよびＲ Ｎ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、
シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｎ
Ｒ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－Ｓ
Ｏ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ および
－Ｃ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され
；
該ヘテロアリールまたは複素環式基は、窒素原子上で酸化されてＮ－オキシドを形成して
もよいし、硫黄原子上で酸化されてスルホキシドまたはスルホンを形成してもよく；
Ｒ Ｎ は、独立して、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、
－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ
２ 、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ または
Figure 2022116244000772
であり、式中、
Ｌ １ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ またはＳであり；
Ｌ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ またはＳであり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ １－６ アルキルおよびＣ ２－６ アルケニルから選択され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、必要
に応じて独立して、オキソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ
ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）ＯＲ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－Ｎ
Ｒ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ ３－８ シクロアルキ
ル；ハロ、－ＯＲ ａ 、－Ｎ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ
２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－
Ｃ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ アルキルおよび－Ｃ ３－８ シクロアルキルから独立して
選択される１または２つの基で置換される、
上記項１５～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３２）
Ｑ Ｅ およびＱ Ｗ が、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてＲ
Ｎ で置換され；
Ｒ Ｎ は、独立して、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、
－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ
２ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２
、－ＯＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ １ 、－ＳＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６
アルキルＯＲ ａ または
Figure 2022116244000773
であり、式中、
Ｌ １ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ またはＳであり；
Ｌ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ またはＳであり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ １－６ アルキルおよびＣ ２－６ アルケニルから選択され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、必要
に応じて独立して、オキソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ
ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）ＯＲ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－Ｎ
Ｒ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ ３－８ シクロアルキ
ルから独立して選択される１～２つの基で置換される、
上記項１５～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３３）
Ｑ Ｅ およびＱ Ｗ が、各々独立して、フェニル、ピリジン、インダニル、ナフチル、インド
リル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリルまたはチエニルであり；
ここで、フェニル、ピリジン、インダニル、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベン
ゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはチ
エニルの各々は、ハロ、－ＯＲ ａ 、－Ｎ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２
Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ アルキル、Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび
－Ｃ １－６ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される１～３つの基で必要
に応じて置換される、
上記項１５～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３４）
Ｑ Ｅ およびＱ Ｗ が、各々独立して、フェニル、ピリジン、インダニル、ナフチル、インド
リル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリルまたはチエニルであり；
ここで、フェニル、ピリジン、インダニル、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベン
ゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはチ
エニルの各々は、ハロ、－ＯＲ ａ 、－Ｎ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－
６ アルキル、－ＯＣ １－６ アルキル、Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－６ アルキルＣ ３
－８ シクロアルキルおよびＲ Ｎ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換
され；
Ｒ Ｎ は、独立して、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、
－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ
２ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２
、－ＯＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ １ 、－ＳＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６
アルキルＯＲ ａ または
Figure 2022116244000774
であり、式中、
Ｌ １ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｌ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニルか
ら選択され；
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、ＯＲ ａ
、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ または－Ｃ ３－８ シクロアルキルで置換され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基の各々は、
必要に応じて独立して、オキソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、ＣＮ、ＮＲ ａ Ｒ ｂ
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ
ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）ＯＲ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－Ｎ
Ｒ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ ３－８ シクロアルキ
ルから独立して選択される１～２つの基で置換される、
上記項１５～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３５）
Ｑ Ｅ およびＱ Ｗ が、各々独立して、フェニル、ピリジン、インダゾリル、チアゾリルまた
はインドリニルであり；
ここで、フェニル、ピリジン、インダゾリル、チアゾリルまたはインドリニルの各々は、
ハロ、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ
ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ
２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ アルキニル、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよびＲ Ｎ から独
立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ Ｎ は、独立して、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、
－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ
２ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２
、－ＯＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ １ 、－ＳＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６
アルキルＯＲ ａ または
Figure 2022116244000775
であり、式中、
Ｌ １ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｌ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニルまたはＣ ２－６ アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の各々は、必要に応じて独立して、Ｏ
Ｒ ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ または－Ｃ ３－８ シクロアルキルで置換され；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、必要
に応じて独立して、オキソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、ＣＮ、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－
Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、
－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ ａ ）ＯＲ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ
ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ ３－８ シクロアルキルか
ら選択される１～２つの基で置換される、
上記項１５～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３６）
Ｑ Ｅ およびＱ Ｗ が、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、
－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル－ＯＣ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ ハロ
アルキル、－ＳＯ ２ Ｃ １－６ アルキル、
Figure 2022116244000776
から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換される、
上記項１５～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３７）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が、独立して、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＯＣ １
－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ
Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＮ ＋ Ｒ １ Ｒ ２ Ｒ ３ 、－ＳＣ １－６ アル
キルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＳＯ ２ ＮＲ １ Ｒ
２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ
２ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２
ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｎ ＋ Ｒ １ Ｒ ２ Ｏ － 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｒ ｂ Ｒ ｃ Ｒ ｄ 、－（
ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｏ － 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｏ［ＮＲ ａ Ｒ ｂ ］［ＮＲ ｃ Ｒ ｄ ］、－
（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ｃ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＣＨ ２ ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ）
（ＯＲ ｄ ）、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ）（ＯＲ ｄ ）および－（ＣＨ ２ ） ｕ ＯＰ
（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ ）（ＯＲ ａ ）から選択され；
Ｒ １ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２
－６ アルキル－ＯＲ ａ または－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ
Ｒ ｂ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル、－Ｃ
３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、
－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリ
ルを形成し；
Ｒ ３ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ３－６ シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルアリールで
あり；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｃ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび－Ｃ １－
３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
Ｒ ｄ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３ －Ｃ ８ シクロアルキルおよび－Ｃ １
－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
ｕは、０、１、２または３である、
上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３８）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｓ
Ｏ ２ ＮＲ １ Ｒ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｃ １－６ アル
キルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ および－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｃ（
Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ から選択され；
Ｒ １ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２
－６ アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ
Ｒ ｂ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル、－Ｃ
３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、
－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリ
ルを形成し；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
ｕは、０、１、２または３である、
上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項３９）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が、独立して、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｎ ＋ Ｒ １ Ｒ ２ Ｏ － 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｒ
ｂ Ｒ ｃ Ｒ ｄ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｒ ｃ Ｒ ｄ Ｏ － 、－（ＣＨ ２ ） ｕ Ｐ ＋ Ｏ［ＮＲ ａ Ｒ ｂ ］［
ＮＲ ｃ Ｒ ｄ ］、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ｃ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＣＨ ２ ＯＰ
（Ｏ）（ＯＲ ｃ ）（ＯＲ ｄ ）、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｃ ）（ＯＲ ｄ ）および－
（ＣＨ ２ ） ｕ ＯＰ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ ）（ＯＲ ａ ）から選択され；
Ｒ １ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２
－６ アルキル－ＯＲ ａ または－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ
Ｒ ｂ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル、－Ｃ
３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、
－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリ
ルを形成し；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｃ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび－Ｃ １－
３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
Ｒ ｄ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３ －Ｃ ８ シクロアルキルおよび－Ｃ １
－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
ｕは、０、１、２または３である、
上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４０）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が、各々独立して、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｏ
Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｎ
Ｒ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ または
Figure 2022116244000777
であり、式中、
Ｖ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｌ ３ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲ ａ 、（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ １ Ｒ ２ 、（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｅ または（ＣＨ ２ ） ｑ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ であり；
ｐは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、独立して、０、１、２または３であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、Ｒ Ｅ またはＲ Ｗ の該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルは、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ハロ、シアノ、ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １
－６ ハロアルキル、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １
－６ アルキルＯＨ、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロ
アルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換される
が；
但し、Ｖ ２ 、Ｌ ３ 、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ １ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２
－６ アルキル－ＯＲ ａ または－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ
Ｒ ｂ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル、－Ｃ
３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、
－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｏ
Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６
アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシク
リル基を形成し；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｃ は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ １－６ アルキルおよび－Ｃ ３－８ シクロアルキルから
選択され；
Ｒ ｄ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキルおよび－Ｃ ３ －Ｃ ８ シクロアルキルから選択
され；
Ｒ ｅ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｏアリー
ル、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアル
キル、－Ｃ １－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－ＮＲ ｆ Ｒ ｇ
、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）
ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－ＮＨＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ｆ および－Ｃ １－６ アルキ
ルＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ から選択され；
Ｒ ｆ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキルおよび－Ｃ ３－８ シクロアルキルから選択さ
れ；
Ｒ ｇ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキルおよび－Ｃ ３－８ シクロアルキルから選択さ
れる、
上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４１）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が各々、
Figure 2022116244000778
であり、式中、
Ｖ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｒ ｃ は、独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｃ １－６ アルキルおよび－Ｃ ３－８ シクロアルキルから
選択され；
Ｒ ｄ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキルおよび－Ｃ ３ －Ｃ ８ シクロアルキルから選択
され；
Ｌ ３ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、ＯＲ ａ 、（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ １ Ｒ ２ 、（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ
ｅ または（ＣＨ ２ ） ｑ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ であり；
Ｒ ｅ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｏアリー
ル、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアル
キル、－Ｃ １－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－ＮＲ ｆ Ｒ ｇ
、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ ｆ Ｒ ｇ 、－ＮＨＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ｆ および－Ｃ １－６ アルキル
ＳＯ ２ ＮＲ ｆ Ｒ ｇ から選択され；
Ｒ ｆ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキルおよび－Ｃ ３－８ シクロアルキルから選択さ
れ；
Ｒ ｇ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキルおよび－Ｃ ３－８ シクロアルキルから選択さ
れ；
ｐは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、独立して、０、１、２または３であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、Ｒ Ｅ またはＲ Ｗ の該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまた
はヘテロシクリルは、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ハロ、シアノ、ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １
－６ ハロアルキル、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １
－６ アルキルＯＨ、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロ
アルキルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換される
が；
但し、Ｖ ２ 、Ｌ ３ 、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含む、
上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４２）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が、各々独立して、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ または
－ＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ であり；
Ｒ １ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２
－６ アルキル－ＯＲ ａ または－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ
Ｒ ｂ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル、－Ｃ
３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、
－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか、
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｏ
Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６
アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシク
リル基を形成し；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルである、
上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４３）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が各々、－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ であり；
Ｒ １ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２
－６ アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ
Ｒ ｂ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル、－Ｃ
３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、
－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；または
Ｒ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を
必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＲ ａ 、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキ
ルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基
を形成し；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルである、
上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４４）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が各々、－ＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ であり；
Ｒ １ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２
－６ アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ
Ｒ ｂ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル、－Ｃ
３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、
－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ およびＣ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択
される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリ
ルを形成し；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルである、
上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４５）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が各々、－ＮＲ １ Ｒ ２ であり；
Ｒ １ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２
－６ アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ
Ｒ ｂ から独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ ２－６
アルキル－ＯＲ ａ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、
－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－３ ハロアルキル、－Ｃ
３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、
－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ
ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選
択される１～２つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｏ
Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６
アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ および－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシク
リル基を形成し；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルであり；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈまたは－Ｃ １－６ アルキルである、
上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４６）
前記Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ 基が各々、独立して、
Figure 2022116244000779
である、上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項４７）
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が、各々独立して、
Figure 2022116244000780
から選択される、上記項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項４８）
Ａｒ Ｅ およびＡｒ Ｗ が、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
であり；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、－ＯＲ ａ 、－
Ｃ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－Ｃ ３－８ シ
クロアルキルから独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｌ Ｅ およびＬ Ｗ が、各々独立して、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ －、－Ｏ（ＣＲ ３
Ｒ ４ ） ｍ 、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ Ｏ、－（ＣＲ ３ Ｒ ４ ） ｍ ＮＲ ３ －、－ＮＲ ３ （ＣＲ ３ Ｒ ４
） ｍ －または－Ｃ（Ｏ）－であり；
ｍは、独立して、０、１、２、３または４であり；
Ｑ Ｅ およびＱ Ｗ が、各々独立して、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであ
り；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、ハロ、－ＯＲ ａ 、－
Ｎ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＣＮ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ
ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｏ
Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよびＲ Ｎ から独立して選択される１～４
つの基で必要に応じて置換され；
ここで、
Ｒ Ｎ は、
Figure 2022116244000781
であり；
Ｌ １ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
Ｖは、独立して、結合、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニルおよびＣ ２－６ アルキニ
ルから選択され；
ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の各々は、必要に応じて独立して、Ｏ
Ｒ ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ または－Ｃ ３－８ シクロアルキルで置換され；
Ｌ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必
要に応じて独立して、オキソ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＲ ａ 、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ Ｒ
ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＯＣ １－６ アルキルＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ
Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）ＯＲ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－
ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ ３－８ シクロアルキル
およびＣ １－６ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから独立して選択される１～２つの基で
置換され；
Ｒ Ｅ およびＲ Ｗ が、各々独立して、－ＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｏ
Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ １－６ アルキルＯＣ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｎ
Ｒ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ Ｒ ２ 、－（ＣＨ ２ ） ｕ ＳＯ ２ ＮＲ １
Ｒ ２ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｃ １－６ アルキルＮＲ １ Ｒ ２ 、－ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｃ １－６ アルキルＮ
Ｒ １ Ｒ ２ または
Figure 2022116244000782
であり、式中、
Ｖ ２ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり、
Ｌ ３ は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲ ａ 、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ ２ であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ １ Ｒ ２ または（ＣＨ ２ ） ｑ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
基は、ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ ハ
ロアルキル、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＯＨ、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキ
ルからなる群より独立して選択される１～３つの置換基で必要に応じて置換されるが；
但し、Ｖ ２ 、Ｌ ３ 、環ＢおよびＴのうちの少なくとも１つは、窒素原子を含み；
Ｒ １ は、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキルアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルヘテロ
アリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－
Ｃ ２－６ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ およびＣ １－６ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから
選択され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの
各々は、－ＯＲ ａ 、オキソ、－ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ
ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－８ シクロアルキル、－
Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ
）Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １
－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ
ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ ア
ルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ 、－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ および－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ か
ら独立して選択される１～２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ ２ は、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ３－６ シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アル
キルヘテロアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロシクリル、－Ｃ ２－６ アルキル－ＯＲ ａ
、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ および－Ｃ ２－６ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ から選
択され；
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリルの各々は、－ＯＲ ａ 、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ １－６ アルキルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６
シアノアルキル、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ アル
キルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ
（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキル
ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２
Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２
ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ ＳＯ ２ Ｒ ｂ および－ＮＲ ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ から独立して選択
される１～３つの基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ １ とＲ ２ とが合わさって、酸素、硫黄または窒素から独立して選択される１、２
または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、
－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ ２－６ アルケニル、－Ｃ ２－６ ア
ルキニル、－ＯＲ ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ シアノアルキル、－Ｃ １－６ アルキ
ルＯＲ ａ 、－Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ
（Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－Ｎ
Ｒ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－Ｃ １－６ アルキル
Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、－ＳＯ ２ Ｒ ａ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ａ 、－ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ
ｂ およびＣ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ から独立して選択される１～３つの基で必要
に応じて置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ ３ は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ または－ＯＣＨ
２ ＣＨ ３ であり；
Ｒ ４ は、独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ または－ＯＣＨ
２ ＣＨ ３ であり；
Ｒ ａ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ ア
ルキルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
Ｒ ｂ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－３ ア
ルキルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
Ｒ ｃ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキルおよび－Ｃ １－
３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから選択され；
Ｒ ｄ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３ －Ｃ ８ シクロアルキルおよび－Ｃ １
－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキルから選択されるか；
またはいずれか２つのＲ ｃ 、いずれか２つのＲ ｄ 、もしくはいずれかのＲ ｃ およびＲ ｄ が
、必要に応じて合わさって、３～６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ ｅ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－ＯＣ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＣ ３－８ シクロアルキル、
－Ｏアリール、－Ｏヘテロアリール、－Ｏヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８
シクロアルキル、－Ｃ １－６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリール、－
ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－Ｃ １－６ アルキルＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、Ｃ １－６ アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ ｆ Ｒ ｇ 、－
ＮＨＳＯ ２ Ｒ ｆ 、－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ Ｒ ｆ および－Ｃ １－６ アルキルＳＯ ２ ＮＲ ｆ
Ｒ ｇ から選択され；
Ｒ ｆ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－
６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリルから選択され；
Ｒ ｇ は、独立して、Ｈ、－Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ ３－８ シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ １－３ アルキルＣ ３－８ シクロアルキル、－Ｃ １－
６ アルキルアリール、－Ｃ １－６ アルキルヘテロアリールおよび－Ｃ １－６ アルキルヘテ
ロシクリルから選択される、
上記項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４９）
以下の化合物
Figure 2022116244000783
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５０）
以下の化合物
Figure 2022116244000784
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５１）
以下の化合物
Figure 2022116244000785
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５２）
以下の化合物
Figure 2022116244000786
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５３）
以下の化合物
Figure 2022116244000787
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５４）
以下の化合物
Figure 2022116244000788
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５５）
以下の化合物
Figure 2022116244000789
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５６）
以下の化合物
Figure 2022116244000790
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５７）
以下の化合物
Figure 2022116244000791
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５８）
以下の化合物
Figure 2022116244000792
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５９）
ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／または該ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害するため
の方法であって、それを必要とする患者に、上記項１～５８のいずれか１項に記載の化合
物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異
性体を投与する工程を含む、方法。
（項６０）
がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の上記項１～
５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立
体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
（項６１）
前記がんが、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞が
ん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経
内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺が
んまたは結腸がんである、上記項６０に記載の方法。
（項６２）
前記がんが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リン
パ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ
）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワ
ルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫ま
たはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、上記項６０に記載の方法。
（項６３）
ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法
および切除療法から選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または抗がん治療を、
それを必要とする患者に投与するかまたは施す工程をさらに含む、上記項５９または６０
に記載の方法。
（項６４）
前記さらなる抗がん剤または抗がん治療が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズ
マブおよびニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、
上記項５９または６０に記載の方法。
（項６５）
上記項１～５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体
異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、および少なくとも１つの薬学的に許容
され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項６６）
リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピ
リムマブから選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または抗がん治療ならびに少
なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、上記項６５に記載の薬学的組
成物。
（項６７）
前記さらなる抗がん剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブａ、アテゾリズマブまたはイピ
リムマブである、上記項６５に記載の薬学的組成物。
（項６８）
治療において使用するための、上記項１～５８のいずれか１項に記載の化合物またはその
薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項６９）
がんを処置するための薬の製造において使用するための、上記項１～５８のいずれか１項
に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物も
しくは互変異性体。
（項７０）
がんを処置するための薬の製造において使用するための、上記項１～５８のいずれか１項
に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物も
しくは互変異性体、ならびにリツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、
ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される、少なくとも１つのさらなる抗がん
剤。
（項７１）
ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／または該ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用の阻害による処
置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者
における、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／または該ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用の阻
害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキッ
トであって、
ａ）上記項１～５８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体
異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント；およ
び必要に応じて
ｃ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
（項７２）
ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／または該ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用の阻害による処
置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者
における、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／または該ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用の阻
害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキッ
トであって、
ａ）上記項１～５８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体
異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合断片；および必要に
応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
（項７３）
がんまたは疾患もしくは症状の処置または予防を必要とする被験体におけるがんまたは疾
患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）上記項１～５８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体
異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて；
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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