ES2902360T3 - Inhibidores de PD-1/PD-L1 - Google Patents

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Todd Appleby
Aesop Cho
Zhimin Du
Michael Graupe
Juan A Guerrero
Salman Y Jabri
Lateshkumar Thakorlal Lad
Tello Paulo A Machicao
Jonathan William Medley
Samuel E Metobo
Prasenjit Kumar Mukherjee
Devan Naduthambi
Gregory Notte
Eric Q Parkhill
Barton W Phillips
Scott Preston Simonovich
Neil H Squires
Chandrasekar Venkataramani
Peiyuan Wang
William J Watkins
Jie Xu
Kin Shing Yang
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Abstract

un compuesto de fórmula (VIII): **(Ver fórmula)** en donde: cada uno de X4 y X5 son independientemente N, CH o CZ3; cada Z1 es independientemente es halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo,- C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 alquilo, -O-C1-6 haloalquilo, -C3-8 cicloalquilo, o -C1-6 alquilC3-8 cicloalquilo; y en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo y ciano; cada w es independientemente 0, 1 o 2; cada Z3 es independientemente halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, - NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, - C(O)NRaSO2NRaRb, -C1-6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilC3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y RN; y en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cyanoalkyl, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb y -C3-8 cicloalquilo; y en donde además el grupo heteroarilo o heterocíclico puede oxidarse en un átomo de nitrógeno para formar un N-óxido u oxidarse en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o sulfona; RN es independientemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1-6alquilNR1R2, -C1-6-alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRaC1- 6alquilNR1R2, -C1-6alquilC(O)NR1R2, -OC1-6alquilC(O)NR1R2, -OC1-6alquilC(O)OR1, -SC1-6alquilNR1R2, -C1- 6alquilORa, o **(Ver fórmula)** en donde: L1 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2; V se selecciona independientemente de un enlace, C1-6alquilo, C2-6alquenilo y C2-6alquinilo; en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con ORa, halo, ciano, -NRaRb o -C3-8 cicloalquilo; L2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2; el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo, -C2- 6alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 haloalquilo, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, - NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, C3-8cicloalquilo, y C1-6alquilC3-8 cicloalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -ORa, halo, ciano, -NRa Rb o -C3-8 cicloalquilo; cada t es independientemente 0, 1 o 2; RE y RW son cada uno independientemente -NR1R2, -C1-6 alquilNR1R2, -OC1-6 alquilNR1R2, -C1-6 alquilOC1-6 alquilNR1R2, -NRaC1-6 alquilNR1R2, o **(Ver fórmula)** en donde V2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2; L3 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2; el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; T es independientemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re o (CH2)qC(O)Re; p es independientemente 0, 1, 2 o 3; q es independientemente 0, 1, 2 o 3; y z es 0, 1, 2 o 3; y en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de RE o RW está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de NRaRb, halo, ciano, ORa, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo, -C1-6 cianoalquilo, -C1-6 alquilNRaRb, -C1-6 alquilOH, -C3-8 cicloalquilo, y - C1-3alquilC3-8cicloalquilo; siempre que por lo menos uno de V2, L3, anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno; R 1 se selecciona de H, -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, heterociclilo, -C2-6 alquilo-ORa, o -C1-6 alquilC(O)ORa; en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de -ORa, -CN, halo, -C1-6 alquilORa, -C1-6 cianoalquilo, -C1-3 haloalquilo, - C(O)Ra, -C1-6 alquil C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 alquilC(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -C1-6 alquilC(O)NRaRb; R2 se selecciona de -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, heterociclilo, -C2-6 alquil-ORa, y -C1-6 alquilC(O)Oa; en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de -ORa, -CN, -C1-6 alquilORa, -C1-6 cianoalquilo, -C1-3 haloalquilo, -C3- 8cicloalquilo, -C1-3alquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 alquilC(O)ORa, -C(O)NRaRb, y C1-6 alquilC(O)NRaRb; o R1 y R2 se combinan para formar un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, -C1-6alquilo, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, y -C(O)NRaRb; Ra es independientemente H o -C1-6 alquilo; Rb es independientemente H o -C1-6 alquilo; Rc se selecciona independientemente de H, OH, -C1-6 alquilo, y -C3-8 cicloalquilo; Rd se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, y -C3-C8 cicloalquilo; Re se selecciona de H, -C1-6 alquilo, -OC1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OC3-8 cicloalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclilo, -C1-3alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6 alquilheteroarilo, -NRfRg, -C1-6 alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 alquilC(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -C1-6 alquilSO2Rf, y - C1-6alquilSO2NRfRg; Rf se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, y -C3-8 cicloalquilo; y Rg se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, y -C3-8 cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DES Inhibidores de PD-1/PD-L1
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONA
Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U N° 62/488.017, presentada el 20 de abril de 2017, y presentada el 17 de mayo de 2017.
CAMPO
La presente divulgación se refiere de manera o la interacción PD-1/PD-L1. En la presente se prop compuestos y métodos para su uso.
ANTECEDENTES
La muerte programada-1 (CD279) es un rece señales de activación del receptor de células T cuan programada 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) o PD-L2 (CD273 contacto con las células que expresan sus ligandos, se antigénicos, incluyendo la proliferación, la secreción Ligando regulan por disminución las respuestas inm durante el desarrollo de la autotolerancia. La estimula enfermedad tumoral o las infecciones crónicas, da com y son disfuncionales con respecto a la actividad hacia células T". Las células T también muestran supresión d Se ha demostrado que el bloqueo de la ligaci y aumenta la activación de las células T en muchos sis la terapia con un anticuerpo monoclonal contra PD-L1. crónicas han demostrado que el bloqueo de la vía P respuesta inmunitaria y dar como resultado el rechaz antitumoral a través del bloqueo de PD-1/PD-L1 puede tumores histológicamente distintos.
La interferencia con la interacción PD-1/PD-potenciada en los sistemas de infección crónica. La inf ratones también muestra una depuración del virus mej Los ratones humanizados infectados con VIH-1 muestra viral de las células T CD4+. El bloqueo de PD-1/PD-L1 restaurar la funcionalidad específica del antígeno in vitr VHB.
Por consiguiente, se desean agentes que bloq particularmente agentes de moléculas pequeñas que bl Los solicitantes han descubierto compuestos de molécu PD-L1 o inhibidores de la interacción de PD-1 con PD tienen cáncer.
Los compuestos que incluyen compuestos de en Tryfon Zarganes-Tzitzikas et al., Expert Opinio US2016/194307A1; US2015/352206A1; y WO2011/082 RESUMEN
La presente invención proporciona un compue CIÓN
. § 119(e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos olicitud Provisional de Estados Unidos N° 62/507.678,
ral a compuestos útiles como inhibidores de PD-1, PD-L1 an compuestos, composiciones que comprenden tales
en las células T que se ha demostrado que suprime las une a cualquiera de sus ligandos, ligando de muerte -DC). Cuando las células T que expresan PD-1 entran en cen las actividades funcionales en respuesta a estímulos toquinas y la citotoxicidad. Las interacciones PD-1/PD-ias durante la resolución de una infección o tumor, o antigénica crónica, como la que se produce durante la ultado células T que expresan niveles elevados de PD-1 ntígeno crónico. Esto se denomina "agotamiento de las -1/PD-ligando y “agotamiento”.
PD-1/PD-L1 usando anticuerpos contra PD-L1 restaura s. Los pacientes con cáncer avanzado se benefician de modelos animales preclínicos de tumores e infecciones PD-L1 por anticuerpos monoclonales puede mejorar la l tumor o el control de la infección. La inmunoterapia entar la respuesta inmunitaria terapéutica a una serie de
mbién ha demostrado una actividad de las células T n por el virus de la corio meningitis linfocítica crónica de a y una inmunidad restaurada con el bloqueo de PD-L1. a protección mejorada contra la viremia y el agotamiento avés de anticuerpos monoclonales contra PD-L1 puede as células T de pacientes con VIH, pacientes con VHC o
PD-1, PD-L1 y/o la interacción PD-1/PD-L1. Se desean en o inhiban PD-1, PD-L1 y/o la interacción PD-1/PD-L1. equeñas que tienen actividad como inhibidores de PD-1, y, por tanto, pueden ser útiles para tratar pacientes que
ilo se divulgan para su uso en el tratamiento del cáncer, Therapeutic Patents, Vol.26, no.9, 2016, 973-977; 2.
e fórmula (VIII):
Figure imgf000004_0001
en donde:
cada uno de X 4 y X 5 son independientemente N, CH o C Z3; cada Z1 es independientemente es halo, -O R a, -NO2, -CN, C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 alquilo, -O-C1-y
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, -O R cada w es independientemente 0, 1 o 2;
cada Z3 es independientemente halo, -O R a, -N3, -NO2, NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -N RaC(O)O C(O)NRaSO2NRaRb, -C1.6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alqu cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y RN; y
en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, C3-opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos selecci halo, ciano, -N RaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C^cyanoal -N RaSO2Rb, -SO2NRaRb, -N RaSO2NRaRb, -C(O)NRaS grupo heteroarilo o heterocíclico puede oxidarse en un en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o sulfon RN es independientemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1-6alquilNR1R2, -C1-6alquilC(O)NR1R2, -OC1-6alquilC(O) 6alquilORa, o
aRb, -N3, -SO2Ra, -C1-6 alquilo, -C1.6 haloalquilo,-aloalquilo, -C3-8 cicloalquilo, o -C1-6 alquilC3-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos
o y ciano;
, -N R1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -N RaSO2Ra, -RaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -N RaSO 2NRaRb, --O-C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilC3-8
oalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está
os independientemente de oxo, -NO2, -N3, -O R a,
-C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -N RaC(O)ORa, -SO2Ra,
aRb y -C3-8 cicloalquilo; y en donde además el
o de nitrógeno para formar un N-óxido u oxidarse
ilNR1R2, -C1-6-alquilOC1-6alquilNR1R2, -N RaC1-2, -O C ^ a lq u ilC ^ O R 1, -SC1-6alquilNR1R2, -C 1-
Figure imgf000004_0002
en donde: L1 es independientemente un enlace, O, NRa V se selecciona independientemente de un e en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo está op halo, ciano, -N RaRb o -C3-8 cicloalquilo;
L2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o S el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, het en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocic seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, 6alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 haloalquilo, NRaRb, NRaC(O)Ra, -N RaC(O)ORa, -N RaC(O)ORa, -C(O)N(Ra) -C(O)NRaSO2NRaRb, C3-8cicloalquilo, y C1-6alquilC3-8 ci en donde el alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcional ciano, -N Ra Rb o -C3-8 cicloalquilo;
cada t es independientemente 0, 1 o 2;
RE y RW son cada uno independientemente
-N R1R2, -C1.6 alquilNR1R2, -OC1-6 alquilNR1R2, -C1.6 alquilO O o SO2;
, C1-6alquilo, C2-6alquenilo y C2-6alquinilo; lmente sustituido independientemente con ORa,
ilo o heterociclilo;
stá opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos a, halo, ciano, -C1-6 alquilo, -C1.6 haloalquilo, -C2-)Ra, -C(O)ORa, -OC1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, -S O 2Ra, -S O 2NRaRb, -N RaSO 2Rb, -N RaSO2NRaRb, uilo; y
e sustituido independientemente con -O R a, halo,
alquilNR1R2, -N RaC1-6 alquilNR1R2, o
Figure imgf000004_0003
en donde
V2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o
L3 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o S
el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, het
T es independientemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)q
p es independientemente 0, 1, 2 o 3;
q es independientemente 0, 1, 2 o 3; y
z es 0, 1, 2 o 3;
y en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o h con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independient ORa, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo, -C1-6 cianoalquilo, -C1-3alquilC3-8cicloalquilo;
siempre que por lo menos uno de V2, L3, anillo B y T co
R 1 se selecciona de H, -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, heter en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está seleccionados independientemente de -ORa, -CN, halo, -C(O)Ra, -C1-6 alquil C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 alquilC(O)ORa R2 se selecciona de -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, heteroci en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está independientemente seleccionados de -ORa, -CN, -C1-6 8cicloalquilo, -C1-3alquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, -C1-6alquil y C1-6 alquilC(O)NRaRb;
o R1 y R2 se combinan para formar un grupo heterociclilo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcional independientemente de oxo, -C1-6alquilo, -ORa, -C(O)O NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, y-C(O)NRaRb;
Ra es independientemente H o -C1-6 alquilo;
Rb es independientemente H o -C1-6 alquilo;
Rcse selecciona independientemente de H, OH, -C1-6 alquil Rd se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, y Re se selecciona de H, -C1-6 alquilo, -OC1-6 alquilo, -C3 cicloalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclilo, -alquilheteroarilo, -NRfRg, -C1-6 alquilNRfRg, -C(O) C1-6alquilSO2NRfRg;
Rf se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, y -Rg se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además un com farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un m administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compue con necesidad de ello.
La presente invención proporciona además el comp páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer d cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocri huesos, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón de pequeñas o cáncer de colon; o en donde el cáncer es leuce (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico enfermedad mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crónic (NHL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, células T, linfoma de células B o linfoma difuso de células B gr
La presente invención proporciona además el comp además administrar por lo menos un agente o terapia a pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, quimioterapia, rad necesidad de ello.; por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab, at lo o heterociclilo;
O)Re o (CH2)qC(O)Re;
iclilo de RE o RW está opcionalmente sustituido
e del grupo que consiste de NRaRb, halo, ciano,
lquilNRaRb, -C1-6 alquilOH, -C3-8 cicloalquilo, y -
un átomo de nitrógeno;
lo, -C2-6 alquilo-ORa, o -C1-6 alquilC(O)ORa;
ionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos
lquilORa, -C1-6 cianoalquilo, -C1-3 haloalquilo, -)NRaRb, y -C1-6 alquilC(O)NRaRb;
-C2-6 alquil-ORa, y -C1-6 alquilC(O)Oa;
ionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos
ORa, -C1-6 cianoalquilo, -C1-3 haloalquilo, -C3-a, -C(O)ORa, -C1.6 alquilC(O)ORa, -C(O)NRaRb,
ontiene opcionalmente un heteroátomo adicional
sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados
(O)Ra, C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, -
3-8 cicloalquilo;
8 cicloalquilo;
loalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OC3-8
quilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6
g, -C1-6 alquilC(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -C1-6 a
icloalquilo; y
cicloalquilo;
to de acuerdo con la fórmula (VIII) o una sal
para tratar el cáncer, el método comprendiendo
sal farmacéuticamente aceptable a un paciente
para el uso, en donde el cáncer es cáncer de
a, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer
llo uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago,
áncer del SNC, cáncer de cerebro, cáncer de
s no pequeñas, cáncer de pulmón de células
nfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda
ueño (SLL), síndrome mielodisplásico (MDS),
C)), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin
roglobulemia de Waldestrom (WM), linfoma de
(DLBLC)
para el uso, en donde el método comprende
ceroso adicional seleccionado de nivolumab,
pia y terapia de resección, a un paciente con
umab o ipilimumab.
La presente invención proporciona además un de acuerdo con la fórmula (VIII) o una sal farmacéutica farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además la menos un agente o terapia anticanceroso adicional selec pembrolizumab e ipilimumab; o seleccionado de nivoluma La presente invención proporciona además u farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en t DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
Como se usa en la presente divulgación, s generalmente los significados que se establecen a contin que el contexto en el que se usan indique lo contrario.
La siguiente descripción expone métodos,
reconocerse que no se pretende que dicha descripción sino que se proporciona como una descripción de realiza Como se usa en la presente memoria descri símbolos tengan generalmente los significados que se contexto en el que se usan indique lo contrario.
Un guion ("-") que no está entre dos letras o sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 está unido a través grupo químico es una cuestión de conveniencia; los gr guiones sin perder su significado ordinario. A menos que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implic Una línea ondulada en un grupo químico como s omposición farmacéutica que comprende un compuesto nte aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente
mposición farmacéutica, que comprende además por lo nado de rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab e ipilimumab.
ompuesto de acuerdo con la fórmula (VIII) o una sal pia.
retende que las siguientes palabras y frases tengan ción a menos que se indique expresamente lo contrario o
ámetros y similares ejemplares. Sin embargo, debe a una limitación del alcance de la presente divulgación, nes ejemplares.
va, se pretende que las siguientes palabras, frases y ponen a continuación, excepto en la medida en que el
bolos se usa para indicar un punto de unión para un l átomo de carbono. Un guion al principio o al final de un s químicos pueden representarse con o sin uno o más requiera química o estructuralmente, el orden en el que inguna direccionalidad.
muestra a continuación, por ejemplo,
Figure imgf000006_0001
indica un punto de unión, es decir, muestra el enlace r descrito.
El prefijo "Cu-v" indica que el siguiente grupo tie indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carb La referencia a "aproximadamente" un valor o que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. En ci cantidad indicada ± 10% . En otras realizaciones, el tér En algunas otras realizaciones, el término "aproximadam "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Ade plural a menos que el contexto indique claramente lo co incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referen equivalentes de los mismos conocidos por los expertos e El término "sustituido" significa que uno o más reemplazan con uno o más sustituyentes distintos del hi átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, p amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoilo, carbo heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hi alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona o combinaciones similares a las que se llega mediante la definición de sus ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituid que además está sustituido con un grupo heteroalquilo mediante el cual el grupo está conectado a otro grupo
de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "C1-6 alquilo" .
ámetro en la presente incluye (y describe) realizaciones s realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5% . e" incluye la cantidad indicada ± 1% . Además, el término , las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias en ario. Por tanto, por ejemplo, la referencia al "compuesto" al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y técnica.
omos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se geno, siempre que no se exceda la valencia normal del no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, , éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, zino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas yentes con más sustituyentes añadidos ad infinitum (por ue a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, stituido, etc.) no se pretende que estén incluidos en la presente. A menos que se indique lo contrario, el nú descritos en la presente es tres. Por ejemplo, las susti grupos arilo sustituidos están limitadas a (arilo sustitui pretende que las definiciones anteriores incluyan pa sustituido con 5 flúor o grupos heteroarilo que tienen dos de sustitución no permitidos son bien conocidos por el e químico, el término "sustituido" puede describir otros término "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a, "alq grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualq Un grupo "sustituido" también incluye realizacio solo átomo del grupo sustituido (por ejemplo, formando el sustituyente puede ser un grupo puente dirradical uni de este modo un anillo fusionado en el grupo sustituido.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarbu presente, el alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono ( alquilo C1-8), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alqu 4). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexil tiene un número específico de carbonos se nombra p molecular, pueden incluirse todos los isómeros posicion "butilo" incluye n-butilo (es decir,-(CH2)3CH3), sec-b CH2CH(CH3)2) y terc-butilo (es decir, -C(CH3)3); y "pro decir, -CH(CH3)2).
"Alquenilo" se refiere a un grupo alifático que c tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-6), ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, "Alquinilo" se refiere a un grupo alifático que c tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-6), o de "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" o "-O-alqu propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-p "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como s hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
"Amino" se refiere al grupo -NRyRz en donde alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o het sustituido.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico arom ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bi en los que uno o más anillos fusionados están total o tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es deci decir, arilo C6-12) o de 6 a 10 átomos de carbono en el grupos arilo como se usan en la presente incluyen fenil arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ningun más grupos arilo están fusionados con un anillo het clasificación de mono o dirradical indica si el grupo ar cadena (dirradical). La definición anterior no excluye su se usa en la presente, el grupo arilo en "A-aril-B" es monorradical, aunque pueden estar presentes sustituyen El término "alquilsulfinilo" se refiere al gru anteriormente, e incluye grupos alquilo opcionalmente s El término "alquilsulfonilo" se refiere al gru anteriormente, e incluye grupos alquilo opcionalmente s máximo de sustituciones en serie en los compuestos nes en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos ilo sustituido)arilo sustituido. De manera similar, no se s de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo mos de oxígeno adyacentes en el anillo). Tales patrones to en la técnica. Cuando se usa para modificar un grupo os químicos definidos en la presente. Por ejemplo, el ilo". A menos que se especifique lo contrario, cuando un ustituyente del grupo está el mismo no sustituido.
en las que un sustituyente monorradical está unido a un ramificación), y también incluye realizaciones en las que dos átomos adyacentes del grupo sustituido, formando
saturada ramificada o no ramificada. Como se usa en la cir, alquilo C1-20), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, 1-6), o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-ilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que nombre químico o se identifica mediante una fórmula que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, (es decir, -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir, -incluye n-propilo (es decir,-(CH2)2CH3) e isopropilo (es
e por lo menos un enlace doble carbono-carbono y que ), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-8), 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-4). Los dienilo (incluyendo 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
e por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-8), de átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-4). El término ce triple y un enlace doble.
Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, nxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
definido anteriormente, en donde uno o más átomos de
Rz se seleccionan independientemente de hidrógeno, rilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
monorradical o dirradical que tiene un solo anillo (por o o tricíclico) incluyendo sistemas de anillos fusionados lmente insaturados. Como se usa en la presente, arilo ilo C6-20), de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es lo (es decir, arilo C6-10). Los ejemplos no limitativos de ftilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidroindanuilo y antrilo. El nera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o ilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo. La rmina la cadena (monorradical) o está dentro de una entes adicionales en el grupo arilo. Por ejemplo, como irradical mientras que el grupo arilo en "-AB-arilo" es dicionales en cada grupo arilo.
SO-alquilo, donde alquilo es como se ha definido idos como también se ha definido anteriormente.
SO2-alquilo, donde alquilo es como se ha definido idos como también se ha definido anteriormente.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclic o múltiples anillos incluyendo sistemas de anillos fusio cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anil en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-12), de 3 a 10 átomo 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo cicloalquilo 3-6). Los ejemplos de grupos cicloalquilo inclu
Como se usa en la presente, el término grupos que tiene por lo menos un enlace doble.
"Cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo susti
"Halógeno" o "halo" incluye flúor, cloro, bromo y
El término "haloalquilo" se refiere a un monorra del grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidró grupos haloalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2C el término "haloalcoxi", por ejemplo, -OC1-3haloalquilo, s hidrógeno del grupo alquilo han sido sustituidos por u OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCHFCH2F y si definiciones similares se aplican para los análogos de haloalquinilo) de los anteriores.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo e átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan cada un uno diferente. El término "heteroalquilo" incluye caden heteroátomos. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de mismo grupo heteroatómico o uno diferente. Los grupos , -SO-, -SO2-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustit -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3 y -CH2NRCH3, 0 heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroáto
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático anillos o múltiples anillos fusionados, con uno o más h nitrógeno, oxígeno y azufre. El término incluye siste fusionados están total o parcialmente insaturados. Como de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C1-20), de 3 12) o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es de heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígen incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzoti de mono o dirradical indica si el grupo heteroarilo term (dirradical). La definición anterior no excluye sustituyent heteroarilo en "A-heteroarilo-B" es un dirradical mi monorradical, aunque pueden estar presentes sustituyen
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el anillo seleccionados independientemente de nitró solo anillo o múltiples anillos en donde los múltiples anill se usa en la presente, heterocicloalquilo tiene de 2 a 20 C2-20), de 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es deci el anillo (es decir, heterocicloalquilo C2-10), de 2 a 8 áto de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, hete (es decir, heterocicloalquilo C3-8), o de 3 a 6 átomos teniendo de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 h de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo e azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heterocicloal dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Como se usa en la p a una fracción cíclica de cuatro a diez miembros conect uno o más (por ejemplo, 1 o 2) fracciones cíclicas heteroátomo donde cada heteroátomo se selecciona in usa en la presente, heterocicloalquilo con puente incluy turado o parcialmente saturado que tiene un solo anillo s, con puente y espiro. Como se usa en la presente, decir, cicloalquilo C3-20), de 3 a 12 átomos de carbono carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-10), de 3 a , o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, iclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
oalquenilo" significa el grupo carbocíclico no aromático
con ciano (CN).
.
o dirradical que tiene los átomos de carbono indicados han sido sustituidos por un halógeno. Los ejemplos de HFCH2F, -CF2-, -CHF- y similares. De manera similar, iere a un grupo alcoxi en el que uno o más átomos de lógeno. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen -s. Un experto en la técnica es consciente de que las nilo y alquinilo (por ejemplo, haloalquenilo C2-4, -OC2-4
ue uno o más de los átomos de carbono (y cualquier ependientemente con el mismo grupo heteroatómico o rada ramificada o no ramificada que tiene carbono y ono pueden reemplazarse independientemente con el roatómicos incluyen, pero no se limitan a, -NR-, -O-, -S-alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen -OCH3, R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo nalmente sustituido. Como se usa en la presente, tomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y de
rradical o dirradical que tiene un solo anillo, múltiples tomos de anillo seleccionados independientemente de de anillos fusionados en donde uno o más anillos sa en la presente, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-eteroarilo C3-8); y de 1 a 5 heteroátomos, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo zufre. Los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo o, benzodioxanilo, indolinilo y pirazolilo. La clasificación cadena (monorradical) o está dentro de una cadena icionales en el grupo heteroarilo. Por ejemplo, el grupo que el grupo heteroarilo en "A-B-heteroarilo" es dicionales en cada grupo heteroarilo.
co saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos oxígeno y azufre. Un heterocicloalquilo puede ser un eden estar fusionados, formar puentes o espiro. Como os de carbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo terocicloalquilo C2-12), de 2 a 10 átomos de carbono en de anillo de carbono (es decir, heterocicloalquilo C2-8), oalquilo C3-12), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo arbono en el anillo (es decir, heterocicloalquilo C3-6); tomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, nillo seleccionados independientemente de nitrógeno, incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, te, el término "heterocicloalquilo con puente" se refiere n dos átomos no adyacentes del heterocicloalquilo con uatro a diez miembros que tienen por lo menos un dientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se emas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También se usa en la presente, el término "espiro-heterocidoalquilo" se r de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adici cicloalquilo de tres a diez miembros o un heterocicloalqui más anillos adicionales también es un átomo del heter heterocicloalquilo incluyen sistemas de anillos bicíclicos azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo.
El término "heterociclilo", "heterociclo" o "hete saturado o insaturado que tiene un solo anillo o múltiples de 1 a 6 heteroátomos, o de 1 a 4 heteroátomos, selecci anillo. Cuando el grupo no termina la molécula, es un denomina heterociclileno o heterocicleno.
Los grupos "heterociclilo" ejemplares incluyen, pirrolidina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina,
diazaespiro[3.4]octan-7-ona, 2,5-diazaespiro[3.4]oct diazaespiro[5.5]undecan-1-ona, 1,7-diazaespiro[3.5]non azaespiro[3.3]heptano y 2-azabiciclo[2.2.2]octano.
El término "heterociclilo" incluye grupos heteroci menos un enlace doble), grupos heterociclilo co espiroheterociclilo. Un heterociclilo puede ser un solo ani estar fusionados, formados por puentes o espiro. Cual heteroátomo se considera un heterociclilo, independient un átomo de carbono o un heteroátomo). Además, se pr no aromático que contenga por lo menos un heteroáto heteroarilo, independientemente de la unión al resto d grupos oxo y/o tioxo.
"Acilo" se refiere a un grupo -C(=O)R, en el q arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales presente. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, El término "N-alquilado" significa que un grupo de una amina monosustituida, o un grupo amina disustitu realiza en un grupo amina trisustituido, se genera una s átomo de nitrógeno. La N-alquilación se asocia comúnm del anillo.
El término "oxo" se refiere a un grupo =O.
El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-El término "éster" o "éster carboxílico" se refier heteroarilo o heterociclilo, que puede estar opcionalment halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -SOnRf, El término "amino sustituido" se refiere al grup alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada un grupo como se describe o ejemplifica en la presente heterocíclico (por ejemplo, morfolino) como se describ opcionalmente sustituido.
El término "amido" se refiere al grupo -C(O)NR cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de como se describe o ejemplifica en la presente, o donde (por ejemplo, morfolino) como se describe o ejemplific sustituido.
El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcional El término "sulfona" se refiere a un grupo -SO2 heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcional re a un sistema de anillos en el que un heterocicloalquilo les, en donde el uno o más anillos adicionales son un de tres a diez miembros, donde un solo átomo del uno o loalquilo de tres a diez miembros. Ejemplos de espiroricíclicos, como 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-
íclico" se refiere a un grupo monorradical o dirradical illos fusionados, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, ados de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del irradical y se interpreta como tal, es decir, también se
ro no se limitan a, pirrolidin-2-ona, azetidina, piperidina, olina, piperazin-2-ona, 2,6-diazaespiro[3.3]heptano, 2,6--6-ona, 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-3-ona, 2,9-2-ona, 2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona, piperazina, 2-
alquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene por lo puente, grupos heterociclilo fusionados y grupos o múltiples anillos en donde los múltiples anillos pueden ier anillo no aromático que contenga por lo menos un nte de la unión (es decir, puede estar unido a través de nde que el término heterociclilo abarque cualquier anillo , tal anillo puede estar fusionado con un anillo arilo o molécula. Un heterociclilo puede contener uno o más
R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ede estar opcionalmente sustituido, como se define en la lohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y benzoílo.
uilo está sustituido por uno de los átomos de hidrógeno o un grupo amina trisustituido. Cuando la alquilación se e alquonio, es decir, se genera una carga positiva en el e con la sustitución de alquilo en un átomo de nitrógeno
.
l grupo -C(O)OR, donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, ustituido adicionalmente, por ejemplo, con alquilo, alcoxi, el que Rf es alquilo, arilo o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2.
NRR, donde cada R es independientemente hidrógeno, o de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo ejemplifica en la presente, que también puede estar
onde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cuales puede estar opcionalmente sustituido, o un grupo os grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico n la presente, que también puede estar opcionalmente
en el que R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o te sustituido.
en el que R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o te sustituido.
Como se usa en la presente, se prete "alquilheteroarilo" y "alquilheterocidilo" hagan referencia está unido al resto de la molécula a través de una fracció "heteroarilo" y "heterociclilo" son como se definen en la fenetilo y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que e producirse o no, y que la descripción incluye casos en l los que no.
Pueden usarse ciertos nombres químicos altern un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, e "alquilenilo", grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respec lo contrario, cuando las combinaciones de grupos se d arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo Cuando un grupo está representado por un diferentes, cuando están representados por enlaces, con constituye un enlace sencillo si cada uno de L1, V 1 y L2 es Cuando un grupo (fracción) dado se describe e unión no es explícito, el grupo dado puede unirse en c disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un "fenilo explícitos, puede tener cualquier sitio disponible del grup este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo e sustituyente.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos a los que se llega definiendo sustituyentes con sustituy que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que estén incluidos en la presente. Tampoco se incluye un n sean iguales o diferentes. En tales casos, el número má las definiciones anteriores está restringida por una limita limitados a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituid El término "sal farmacéuticamente aceptable" eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, Las sales de adición de bases farmacéuticamente ace inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas i litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas d aminas primarias, secundarias y terciarias como a sustituidas, aminas di(alquil sustituidas), aminas
trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil) disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalque cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas di diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroaril diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas amina son diferentes y se seleccionan de alquilo, alq cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustit incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, j o heteroarilo. Las aminas son de estructura general N( dos de los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y los tres sustituyentes en el nitrógeno (R30, R31 y R32) c tienen ninguno de los tres sustituyentes en el nitróge seleccionan de una variedad de sustituyentes como hid cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo y similares.
Los ejemplos específicos de aminas adecuada trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil lisina, arginina., histidina, cafeína, procaína, hidrab alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperid Las sales de adición de ácido farmacéutica orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos que los términos "alquilddoalquNo", "alquilarilo", n grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo que lquilo, donde los términos "alquilo", "cicloalquilo", "arilo", ente. Los grupos alquilarilo ejemplares incluyen bencilo,
vento o circunstancia descrito posteriormente puede ue dicho evento o circunstancia se produce y casos en
os de uso común. Por ejemplo, un grupo divalente como también puede denominarse grupo "alquileno" o grupo mente. Además, a menos que se indique explícitamente minan en la presente como una fracción, por ejemplo, el que la fracción se une al resto de la molécula.
ce, múltiples grupos adyacentes, ya sean iguales o yen un enlace simple. Por ejemplo, el grupo "-L1-V 1-L2-" enlace.
presente como unido a un segundo grupo y el sitio de uier sitio disponible del grupo dado o en cualquier sitio tituido con alquilo", donde los sitios de unión no son uilo unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A que el hidrógeno del grupo puede reemplazarse con un
finidos anteriormente, no se pretende que los polímeros s adicionales a sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido u vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) ro infinito de sustituyentes, ya sea que los sustituyentes o de tales sustituyentes es tres. Por tanto, cada una de de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están
un compuesto dado se refiere a sales que retienen la ue no son biológicamente o de otro modo indeseables. les pueden prepararse a partir de bases orgánicas e yen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, ses orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de laminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas lquil sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, alquenil sustituidas), aminas tri(alquenil sustituidas), nas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina inas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, ituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, nas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas xtas donde por lo menos dos de los sustituyentes de la sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, , arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se o con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico (R31)(R32), en donde las aminas monosustituidas tienen como hidrógeno, las aminas disustituidas tienen uno de o hidrógeno, mientras que las aminas trisustituidas no (R30, R31 y R32) como hidrógeno. R30, R31 y R32 se eno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo,
cluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, ina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, a, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-morfolina, N-etilpiperidina y similares.
te aceptables pueden prepararse a partir de ácidos rgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similare acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítri metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenos Como se usa en la presente, "portador farm aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, m y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido o agente convencional sea incompatible con el ingred presente, se contempla su uso en las composici composiciones ingredientes activos suplementarios.
El término "agente anticanceroso" es cualq enfermedad maligna o cancerosa. La eficacia puede si vida, mejora de la calidad de vida o curación. Exist incluyendo las composiciones químicas que se divulga técnica, por ejemplo, inhibidores de PD-1, PD-L1, inter productos naturales y hormonas.
El término "agente anticanceroso adicional" co un segundo, tercer, cuarto, quinto, etc., agente antican (VIII) divulgada en la presente.
El término "terapia contra el cáncer" significa tratamiento del cáncer.
El término "agente de bloqueo" o "inhibidores inmunitaria que inhiben PD-1, PD-L1 o la interacción PD El término "tratamiento" o "tratar" significa cu acuerdo con la presente divulgación a un sujeto (por eje o enfermedad divulgada en la presente con el propósito es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clíni suprimir el desarrollo de síntomas clínicos; o 3) aliviar l los síntomas clínicos. En algunas realizaciones, el térmi afección o provocar la regresión de los síntomas clínicos Como se usa en la presente, el término "prev necesidad de ello. El tratamiento profiláctico puede l terapéutico a un sujeto en riesgo de padecer una dolenc dolencia. La presencia de una mutación genética o la Sin embargo, el tratamiento profiláctico (prevención) co los síntomas o las consecuencias clínicas de tener la genética.
Los expertos en la técnica entenderán que, en "prevenir" y "suprimir", ya que el evento o los evento paciente no se determina hasta mucho después de la o la presente, el término "profilaxis" se pretende que sea como "suprimir" como se define en la presente. El términ incluya "profilaxis".
El término "paciente" se refiere típicamente a conejos, ratones, animales domésticos, como perros y animales de laboratorio. En algunas realizaciones, el t tratamiento como se define en la presente.
Compuestos
En la presente se proporcionan compuestos qu y/o inhibidores de la interacción PD-1/PD-L1, usos de compuestos opcionalmente en combinación con uno o las realizaciones analizadas en la presente en las que h que el grupo o variable se seleccione independientemen Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido ido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, , ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico., ácido nico, ácido salicílico y similares.
uticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente ios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos orción y similares. El uso de tales medios y agentes para la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio te activo, o a menos que se indique lo contrario en la s terapéuticas. También pueden incorporarse a las
r fármaco que sea eficaz en el tratamiento de una icar inhibición, remisión parcial o total, prolongación de la varias clases principales de fármacos anticancerosos, n la presente o que son conocidas por un experto en la ión de PD-1/PD-L1, agentes alquilantes, antimetabolitos,
se usa en la presente significa el uso o combinación de oso además de un compuesto de acuerdo con la fórmula
alquier método terapéutico actualmente conocido para el
l punto de control" son clases de agentes de oncología PD-L1.
uier administración de un compuesto o compuestos de lo, un humano) que tiene o es susceptible a una afección : 1) prevenir o proteger contra la enfermedad o afección, ; 2) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener o nfermedad o afección que está causando la regresión de "tratamiento" o "tratar" se refiere a aliviar la enfermedad o
" se refiere al tratamiento profiláctico de un paciente con rse proporcionando una dosis apropiada de un agente evitando de este modo sustancialmente la aparición de la disposición a tener una mutación puede no ser alterable. se usa en la presente tiene el potencial de evitar/mejorar fermedad engendrada por tal mutación o predisposición
medicina humana, no siempre es posible distinguir entre ductivos finales pueden ser desconocidos, latentes o el rencia del evento o eventos. Por lo tanto, como se usa en elemento de "tratamiento" para abarcar tanto "prevenir" protección", como se usa en la presente, se pretende que
"mamífero" que incluye, sin limitación, humanos, monos, os, animales de granja, como vacas, caballos o cerdos, y ino paciente se refiere a un humano con necesidad de
uncionan como inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1 les compuestos y composiciones que comprenden tales agentes o terapias anticancerosos adicionales. En todas más de una aparición de un grupo o variable, se pretende en la lista que sigue. Se contempla además que todas las realizaciones dirigidas a compuestos incluyan cualquier sal far La presente divulgación proporciona un compuesto de uticamente aceptable de los mismos. ula (VIII):
Figure imgf000012_0001
en donde:
cada uno de X4 y X5 son independientemente N, CH o CZ3; cada Z1 es independientemente es halo, -ORa, -NO2, -CN, C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 alquilo, -O-C1-y
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, -OR cada w es independientemente 0, 1 o 2;
cada Z3 es independientemente halo, -ORa, -N3, -NO2 NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)O C(O)NRaSO2NRaRb, -C1.6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alqu cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y RN; y
en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, C3-opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos selecci halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C^cyanoal -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaS grupo heteroarilo o heterocíclico puede oxidarse en un en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o sulfon RN es independientemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1-6alquilNR1R2, -C1-6alquilC(O)NR1R2, -OC1-6alquilC(O) 6alquilORa, o
aRb, -N3, -SO2Ra, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo,-haloalquilo, -C3-8 cicloalquilo, o -C1-6 alquilC3-8
opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos
lo y ciano;
N, -NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -, -O-C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilC3-8
loalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está
os independientemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa,
-C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra,
aRb y -C3-8 cicloalquilo; y en donde además el
o de nitrógeno para formar un N-óxido u oxidarse
uilNR1R2, -C1-6-alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRaC1-2, -O C ^a lqu ilC ^O R 1, -SC1-6alquilNR1R2, -C1-
Figure imgf000012_0002
en donde: L1 es independientemente un enlace, O, NRa V se selecciona independientemente de un e en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo está op halo, ciano, -NRaRb o -C3-8 cicloalquilo;
L2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, het en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocic seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, 6alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 haloalquilo, NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra) -C(O)NRaSO2NRaRb, C3-8cicloalquilo, y C1-6alquilC3-8 ci en donde el alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcional ciano, -NRa Rb o -C3-8 cicloalquilo;
cada t es independientemente 0, 1 o 2;
RE y RW son cada uno independientemente
-NR1R2, -C1.6 alquilNR1R2, -OC1-6 alquilNR1R2, -C1.6 alquilO SO o SO2;
e, C1-6alquilo, C2-6alquenilo y C2-6alquinilo; lmente sustituido independientemente con ORa,
rilo o heterociclilo;
stá opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos a, halo, ciano, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo, -C2-O)Ra, -C(O)ORa, -OC1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, --SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, quilo; y
te sustituido independientemente con -ORa, halo,
alquilNR1R2, -NRaC1-6 alquilNR1R2, o
Figure imgf000013_0001
en donde
V2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, S
L3 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO
el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo,
T es independientemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (C
p es independientemente 0, 1, 2 o 3;
q es independientemente 0, 1, 2 o 3; y
z es 0, 1, 2 o 3;
y en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independi ORa, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo, -C1-6 cianoalqui C1-3alquilC3-8cicloalquilo;
siempre que por lo menos uno de V2, L3, anillo B y
R1 se selecciona de H, -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, h en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo seleccionados independientemente de -ORa, -CN, hal C(O)Ra, -C1-6 alquil C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 alquilC(O) R2 se selecciona de -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, het en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo independientemente seleccionados de -ORa, -CN, -8cicloalquilo, -C1-3alquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, -C1-6a y C1-6 alquilC(O)NRaRb;
o R1 y R2 se combinan para formar un grupo heterocicl seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcio independientemente de oxo, -C1-6alquilo, -ORa, -C( NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, y-C(O)NRaRb;
Ra es independientemente H o -C1-6 alquilo;
Rb es independientemente H o -C1-6 alquilo;
Rcse selecciona independientemente de H, OH, -C1-6 a Rd se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquil Re se selecciona de H, -C1-6 alquilo, -OC1-6 alquilo, cicloalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclilo, alquilheteroarilo, -NRfRg, -C1-6 alquilNRfRg, -C(O)NRfR C1-6alquilSO2NRfRg;
Rf se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo Rg se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona un compuesto O2;
O2;
roarilo o heterociclilo;
RaC(O)Re o (CH2)qC(O)Re;
eterociclilo de RE o RW está opcionalmente sustituido mente del grupo que consiste de NRaRb, halo, ciano, C1-6 alquilNRaRb, -C1-6 alquilOH, -C3-8 cicloalquilo, y -
tenga un átomo de nitrógeno;
ociclilo, -C2-6 alquilo-ORa, o -C1-6 alquilC(O)ORa;
opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos 1-6 alquilORa, -C1-6 cianoalquilo, -C1-3 haloalquilo, -, -C(O)NRaRb, y -C1-6 alquilC(O)NRaRb;
lilo, -C2-6 alquil-ORa, y -C1-6 alquilC(O)Oa;
opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilORa, -C1-6 cianoalquilo, -C1-3 haloalquilo, -C3-C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1.6 alquilC(O)ORa, -C(O)NRaRb,
ue contiene opcionalmente un heteroátomo adicional ente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados a, -C(O)Ra, C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, -
, y-C 3-8 cicloalquilo;
-C3-C8 cicloalquilo;
-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OC3-8 1-3alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6 1-6 alquilC(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -C1-6 alquilSO2Rf, y -
C3-8 cicloalquilo; y
-C3-8 cicloalquilo;
rmula (VIIIa):
en donde X 4, X 5, Z 1, Z3, t, RW y RE son como se defi compuesto de fórmula (VIIIb):
en la presente. En una realización, se proporciona un
Figure imgf000014_0001
en donde Z 1, Z3, t, RWy RE son como se definen en la pr fórmula (VIIIc):
nte. En una realización, se proporciona un compuesto de
Figure imgf000014_0002
en donde Z 1, Z3, t, RWy RE son como se definen en la pr fórmula (VIIId):
nte. En una realización, se proporciona un compuesto de
Figure imgf000014_0003
en donde Z 1, Z3, t, RWy RE son como se definen en la pr En una realización, se proporciona un compuest nte.
e fórmula (VIIIe):
Figure imgf000014_0004
en donde:
cada uno de X 4 y X 5 son independientemente N, CH cada Z 1 es independientemente es halo, -O R a, o -C1-6 Z 3;
quilo.
cada w es independientemente 0, 1 o 2;
cada Z3 es independientemente halo, -ORa, -N3, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC( C(O)NRaSO2NRaRb, -C1.6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y RN; y
en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos se halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C^cy -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)N grupo heteroarilo o heterocíclico puede oxidarse e en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o s RN es independientemente -C1-6alquilNR1R2, -6alquilNR1R2, -C1-6alquilC(O)NR1R2, -OC1-6alquil 6alquilORa, o
-CN, -NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -a, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -inilo, -O-C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilC3-8
cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está nados independientemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, kyl, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, 2NRaRb y -C3-8 cicloalquilo; y en donde además el átomo de nitrógeno para formar un N-óxido u oxidarse a;
6alquilNR1R2, -C1-6-alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRaC-i-R1R2, -O C ^a lqu ilC ^O R 1, -SC1-6alquilNR1R2, -C1-
Figure imgf000015_0001
en donde: L1 es independientemente un enlace,
V se selecciona independientemente de en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo e halo, ciano, -NRaRb o -C3-8 cicloalquilo;
L2 es independientemente un enlace, O, NRa,
el anillo A es independientemente cicloalquilo, en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo grupos seleccionados independientemente d 6 haloalquilo, -C2-6alquenilo, -C2-6 alquinilo, -6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRa en donde el grupo alquilo, alquenilo, o alquinil ORa, halo, ciano, -NRa Rb o -C3-8 cicloalquilo;
cada t es independientemente 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente de H, -C1 arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1-6 alquilarilo, alquilC(O)ORa, -C2-6 alquenilC(O)ORa, -SO2Ra, -SO2N C1-6 alquilC3-8 cicloalquilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, h de 1 a 4 grupos independientemente seleccionad 6 cianoalquilo, -C1-6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, -C(O)ORa, -C1-6 alquilC(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRa 6alquilC(O)NRaRb, -SO2Ra, -C1-6alquilSO2Ra, -S 6alquilC(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb, y-C 1-6alquilNRaC(
cada R2 se selecciona independientemente de H, -C1-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1.6 alquilarilo, -C1-6 al 6alquilC(O)ORa, y -C2-6 alquenilC(O)ORa;
en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, h de 1 a 4 grupos independientemente seleccionad 6 cianoalquilo, -C1-6 haloalquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C(O)ORa, -C1-6 alquilC(O)ORa, -NRaRb, -C1-6alquilN 6alquilSO2Ra, -SO2NRaRb, -C1-6alquilSO2NRaRb, -C(O)
0 R1 y R2 se combinan para formar un grupo hetero adicionales seleccionados independientemente de oxí 1 a 3 grupos seleccionados independientemente d Ra, S, SO o SO2;
enlace, C1-6alquilo, C2-6alquenilo y C2-6alquinilo; cionalmente sustituido independientemente con ORa,
o SO2;
heteroarilo o heterociclilo;
rociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 o, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6 alquilo, -C1. -6 haloalquilo, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC1-, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 3-8cicloalquilo, y C1-6alquilC3-8 cicloalquilo; y
á opcionalmente sustituido independientemente con -
uilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -C3-6 cicloalquilo, 6 alquilheteroarilo, -C1-6 alquilheterociclilo, -C1-6 , -C(O)NRaSO2Ra, y
arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con e ORa, -CN, halo, C1-6alquilo, -C1-6alquilORa, -C1. lquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, -C1-6 alquilC(O)Ra, -NRaC(O)ORb, -C1.6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-aRb, -C1-6 alquilSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -C1-;
uilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6, alquinilo, -C3-6 cicloalquilo, teroarilo, -C1-6 alquilheterociclilo, -C2-6alquil-ORa, -C1-
arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con -ORa, -CN, halo, C1-6alquilo, -C1-6 alquilORa, -C1-lquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, -C1-6 alquilC(O)Ra, -, -C(O)NRaRb, C1-6alquilC(O)NRaRb, -SO2Ra, -C1-O2Rb yd -NRaC(O)Rb;
que contiene opcionalmente 1, 2, o 3 heteroátomos azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con de , -C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O R a, -C(O)ORa, -C i_6 cianoalquilo, -C C(O)Ra, C i-6alquilC(O)Ra, -C i -6 alquilC(O)ORa, -N R SO2Ra, -Ci-6alquilSO2Ra, -SO2NRaRb, y C i-6 alquilS cada R3 es independientemente H, -C1-6 alquilo, -C2-C1-6 alquilarilo, -C1-6 alquilheteroarilo, -C i_6 alquil alquenilC(O)ORa;
cada Ra se selecciona independientemente de H, -C C1-3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C i_6 alquilarilo, -C i -6 alqu cada Rb se selecciona independientemente de H, -C C1-3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C i_6 alquilarilo, -C1-6 alqu o Ra y Rb pueden combinarse entre sí para formar O, o S;
en donde el anillo está opcionalmente sustituido con -CN, halo, -C1-6 alquilORf, -C1-6 cianoalquilo, -C1-6 C(O)Rf, -C1-6 alquilC(O)Rf, -C(O)ORf, -C1-6 alqu alquilC(O)NRfRg, -SO2Rf, -C1-6 alquilSO2Ra, -SO2NR cada Rc se selecciona independientemente de heterociclilo, -C1-3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquil Rd se selecciona independientemente de H, -C1-6 al alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6 alquilhet cada Rf se selecciona independientemente de H, -C C1-3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6 alqu cada Rg se selecciona independientemente de H, -C C1-3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6 alqu o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, se proporciona un compues lquilORa, -C i-6 haloalquilo, -C1-3 alquilC3-8CÍdoalquilo, -, -C i-6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C i -6alquilC(O)NRaRb, -RaRb;
quenilo, -C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -rociclilo, -C2-6 alquilo-ORa, -C i-6alquilC(O)ORa, o -C2-6
alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -teroarilo, y -C1-6 alquilheterociclilo;
alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -teroarilo, y -C1-6 alquilheterociclilo;
nillo que consiste de 3-8 átomos del anillo que son C, N,
i a 4 grupos seleccionados independientemente de -O Rf, alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1-3 alquilC3-8 cicloalquilo, -O)ORf, -NRfRg, -C1-6 a lq u ilN R R -C(O)NRfRg, -C1-6 -C1-6 alquilSO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rgy -N R fC(O)Rg;
OH, -C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ,-Ci-6 alquilheteroarilo, y -C1-6 alquilheterociclilo;
, -C3-C8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1-3 rilo, y -C1-6 alquilheterociclilo;
alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -teroarilo, y -C1-6 alquilheterociclilo; y
alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -teroarilo, y -C1-6 alquilheterociclilo;
e fórmula (VIIIf):
Figure imgf000016_0001
en donde X 4, X 5, Z 1, Z3, t, R 1 y R2 son como se defi compuesto de fórmula (VIIIg):
en la presente. En una realización, se proporciona un en donde Z 1, Z3, t, R 1 y R2 son como se definen en la pre fórmula (VIIIh):
nte. En una realización, se proporciona un compuesto de
Figure imgf000017_0001
en donde Z 1, Z3, t, R 1 y R2 son como se definen en la pre fórmula (VIIIi):
nte. En una realización, se proporciona un compuesto de
Figure imgf000017_0002
en donde Z 1, Z3, t, R 1 y R2 son como se definen en la pre En ciertas realizaciones de cualquiera de las fór ciertas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (VNI)-( En ciertas realizaciones de cualquiera de las f En ciertas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (V En una realización, se proporciona un compuest En ciertas realizaciones, el compuesto que s menos de aproximadamente 1200 g/mol, o menos de ap 1000 g/mol, o menos de aproximadamente 900 g/ aproximadamente 1200 y aproximadamente 600 g/mol, g/mol, o entre aproximadamente 1000 y aproximadament Un experto en la técnica es consciente de qu ejemplo, ArE) divulgadas en la presente pueden combina restantes (por ejemplo, QE, ArW, QW, etc.) para generar u la presente; cada uno de los cuales se considera dentro Formulaciones y métodos
Métodos
En una realización, la presente divulgación pro de PD -1, PD -L1 y/o la interacción de P D -1/P D -L1. En presente inhiben la interacción de PD -1/P D -L1 dimeriza dímero PD -L1.
La administración de un compuesto de fórmula de control seleccionados de nivolumab, pembrolizumab y En una realización, la presente divulgación pro compuesto de fórmula (VIII) y un portador farmacéuticam te.
las (VNI)-(VNN), cada Z 1 es independientemente halo. En N), cada Z3 es independientemente halo o C^alcoxi.
ulas (VNI)-(VNN), cada Z 1 es independientemente cloro. (VMN), cada Z3 es independientemente cloro o metoxi.
eleccionado de los Ejemplos 637- 803.
roporciona en la presente tiene un peso molecular de ximadamente 1100 g/mol, o menos de aproximadamente o menos de aproximadamente 800 g/mol, o entre entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 700 00 g/mol.
odas y cada una de las realizaciones de un grupo (por con cualquier otra realización de cada uno de los grupos ompuesto completo de fórmula (VIII) como se divulga en ámbito de la presente divulgación.
ciona un compuesto de fórmula (VIII) útil como inhibidor lgunas realizaciones, los compuestos divulgados en la o PD -L1, o induciendo o estabilizando la formación del
III) en combinación con uno o más inhibidores de punto tezolizumab es útil en un método para tratar el cáncer.
rciona una composición farmacéutica que comprende un e aceptable.
En una realización, la presente divulgación propo compuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticame anticanceroso adicional y por lo menos un excipiente farma La presente divulgación proporciona un compuest En otra realización, la presente divulgación propo fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
En una realización, se proporciona un compuesto del mismo, útil para el tratamiento del cáncer o una afec inhibiendo PD-1, PD-L1 o la interacción de PD-1/PD-L1. L fórmula (VIII) divulgados en la presente incluyen cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelul uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de ca del SNC, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, sarcom pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer En una realización, se proporciona un compuesto del mismo, útil para el tratamiento del cáncer o una afec inhibiendo PD-1, PD-L1 o la interacción de PD-1/PD-L1 qu leucemia. Las enfermedades o afecciones adicionales que linfocítica aguda (ALA), leucemia mieloide aguda (a Ml) pequeño (SLL), síndrome mielodisplásico (MDS), enferme (CML), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin (NHL) macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de célul grandes (DLBCL).
La administración de un compuesto de fórmula (VI útil en un método para tratar el VHB.
"Administrar" o "administración" se refiere al sumi En una realización, la administración es una monoterapia ingrediente activo administrado al paciente con necesidad coadministración de tal manera que dos o más agentes tratamiento. En una realización, dos o más agentes ter dosificación o "unidad de dosificación combinada", o formu unidad de dosificación combinada, como es típicamente p como un comprimido o cápsula mono o bicapa.
En una realización, el compuesto de fórmula (VII administra a un paciente humano con necesidad de ello en aproximadamente 1000 mg por día de dicho compu aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg p aproximadamente 1 mg, aproximadamente 3 mg, a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 18 mg, a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproxi En una realización, el compuesto de fórmula (VIII) lo menos un agente anticanceroso adicional se administr cantidad eficaz de cada agente, independientemente de ap compuesto o formulación por día por compuesto. En combinación de un compuesto de fórmula (VIII) y aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg por del tratamiento de combinación de un compuesto de fórmul de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100
eficaz del tratamiento de combinación de un compuesto componente, de aproximadamente 1 mg, aproximadamente aproximadamente 15mg, aproximadamente 18mg,
aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60mg, a aproximadamente 200 mg o aproximadamente 500 mg de c En una realización, el compuesto de fórmula (VIII un agente anticanceroso adicional o una sal farmacéutica na una composición farmacéutica que comprende un
aceptable del mismo, y por lo menos un agente
ticamente aceptable.
fórmula (VIII) para su uso en terapia.
na un compuesto de fórmula (VIII) para su uso en la
fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable
n en un paciente que es susceptible de tratamiento
cánceres que pueden tratarse con los compuestos de
ncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de
cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello
a y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer
e tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no
colon.
fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable
n en un paciente que es susceptible de tratamiento
cluye, pero no se limita a, linfoma, mieloma múltiple y
eden tratarse incluyen, pero no se limitan a, leucemia
eucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico
d mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crónica
infoma de células del manto (MCL), linfoma folicular,
T, linfoma de células B y linfoma difuso de células B
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es
tro de uno o más agentes terapéuticos a un paciente.
n la que un compuesto de fórmula (VIII) es el único
terapia. En otra realización, la administración es la
apéuticos se administran juntos durante el curso del
uticos pueden coformularse en una única forma de
se por separado y posteriormente combinarse en una
la administración intravenosa o la administración oral
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se
cantidad eficaz, como de aproximadamente 0,1 mg a
o. En una realización, la cantidad eficaz es de
día. En una realización, la cantidad eficaz es de
día. En otras realizaciones, la cantidad eficaz es
ximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg,
ximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg,
amente 80 mg, o aproximadamente 100 mg por día.
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por
un paciente humano con necesidad de ello en una
imadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg por
realización, la cantidad eficaz del tratamiento de
compuesto adicional es independientemente de
puesto por día. En una realización, la cantidad eficaz
VIII) y un compuesto adicional es independientemente
por compuesto por día. En otras realizaciones, la cantidad fórmula (VIII) y un compuesto adicional es para
mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg,
roximadamente 20mg, aproximadamente 30mg,
ximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg,
a uno al día.
/o una combinación del compuesto de fórmula (VIII) y
te aceptable del mismo se administra una vez al día.
En otra realización más, el compuesto de fórmula farmacéuticamente aceptable del mismo se administra aproximadamente 500 mg por compuesto el primer día y un mes seguido de un régimen regular de un compu anticancerosas adicionales. La dosis de mantenimiento componente de un régimen farmacológico de múltiples sabe qué régimen de dosis es mejor para un paciente tomará las decisiones de régimen de tratamiento aprop cuidador calificado puede adaptar un régimen de dosis adicionales como se divulga en la presente para adaptar entenderá que la cantidad del compuesto de fórmula (VI cantidad de un agente adicional administrada realmente, de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección compuesto real (por ejemplo, sal o base libre) administr paciente individual, la gravedad de los síntomas del pacie
La coadministración también puede incluir la ad más compuestos de fórmula (VIII) y uno o más (por anticanceroso u otros agentes terapéuticos. Dicha combi más agentes anticancerosos u otros agentes terapéutic secuencia (uno tras otro) dentro de un período de ti aproximadamente 1 minuto a 24 horas) dependiendo de cada agente o la combinación. La coadministración tam en la que los agentes del régimen de tratamiento pued dosificación combinado, por ejemplo, sólido, líquido o administrar el fármaco o componentes farmacológicos.
Por tanto, en la presente se divulga un método un inhibidor de PD -1, PD -L1 o un inhibidor de la inte administrar cantidades terapéuticamente eficaces de fo uno o más agentes anticancerosos adicionales, incluyend de ello. Se entenderá que un cuidador calificado a terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compu divulgación.
La "administración intravenosa" es la administr intravenosa". En comparación con otras vías de administ administrar líquidos y medicamentos al cuerpo. Una bom la cantidad total de medicación administrada. Sin embar consecuencias graves, o si las bombas no están disponi la bolsa por encima del nivel del paciente y usando la pi infusor rápido si el paciente requiere un flujo alto y el di grande para acomodarlo. Este es un manguito inflable qu el líquido se introduzca en el paciente o un dispositivo el está infundiendo. Cuando un paciente requiere medic intermitente que no requiere líquido adicional. Puede us goteo por gravedad), pero una vez que se ha administrad del dispositivo de acceso IV. Algunos medicamentos tam significa que se conecta una jeringuilla al dispositivo (lentamente, si puede irritar la vena o causar un efec medicamento en la corriente de líquido del tubo IV, deb paciente. Habitualmente, esto se logra permitiendo que medicamento al torrente sanguíneo; sin embargo, a v "enjuague”, después de la inyección para empujar el tanto, en una realización, el o los compuestos o la co administrarse mediante administración IV sola o en com régimen de tratamiento por vía oral o parenteral.
La "administración oral" es una vía de administr incluye la administración bucal, sublabial y sublingual, respiratorio, a menos que se realice, por ejemplo, a tr contacto directo con ninguna de las mucosas bucales. terapéuticos incluye el uso de comprimidos o cápsulas combinación de compuestos descritos en la presente pu la administración de ciertos componentes del régimen de II) y/o un agente anticanceroso adicional o una sal mo una dosis de carga de aproximadamente 10 mg a da día o en días alternos o semanalmente durante hasta o de fórmula (VIII) y/o uno o más agentes o terapias ede ser de 1 a 500 mg diarios o semanales para cada ponentes. Un cuidador calificado o un médico tratante icular o para condiciones de presentación particulares y as para ese paciente. Por tanto, en otra realización, el l compuesto de fórmula (VIII) y/o un agente o agentes a las necesidades particulares del paciente. Por tanto, se o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la rán determinadas habitualmente por un médico, a la luz afecciones a tratar, la vía de administración elegida, el o y su actividad relativa, la edad, peso, y respuesta del , y similares.
nistración de fármacos componentes, por ejemplo, uno o emplo, un segundo, tercero, cuarto o quinto) agentes ción de uno o más compuestos de fórmula (VIII) y uno o adicionales pueden administrarse simultáneamente o en o razonable de cada administración (por ejemplo, de propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas de puede implicar el tratamiento con una combinación fija combinarse en una dosificación fija o en un medio de erosol. En una realización, puede usarse un kit para
ra tratar una enfermedad susceptible de tratamiento con ción P D -1/P D -L1, por ejemplo, cáncer que comprende ulaciones de uno o más compuestos de fórmula (VIII) y por ejemplo, mediante un kit a un paciente con necesidad inistrará o dirigirá la administración de una cantidad os o combinaciones de compuestos de la presente
ión de sustancias directamente en una vena o "por vía ión, la vía intravenosa (IV) es una manera más rápida de de infusión puede permitir un control preciso del caudal y en los casos en que un cambio en el caudal no tendría , el goteo a menudo se deja fluir simplemente colocando para regular la tasa. Alternativamente, puede usarse un sitivo de acceso IV tiene un diámetro lo suficientemente e coloca alrededor de la bolsa de líquido para forzar que rico similar que también puede calentar el líquido que se entos solo en ciertos momentos, se usa una infusión las mismas técnicas que un goteo intravenoso (bomba o a dosis completa de medicamento, el tubo se desconecta n se administran mediante inyección IV o en bolo, lo que acceso IV y el medicamento se inyecta directamente demasiado rápido). Una vez que se ha inyectado un aber algún medio para garantizar que llegue del tubo al lujo de líquido fluya normalmente y lleve de este modo el s se usa una segunda inyección de líquido, como un icamento al torrente sanguíneo más rápidamente. Por nación de compuestos descritos en la presente pueden ación con la administración de ciertos componentes del
n en la que una sustancia se toma a través de la boca e í como la administración enteral y a través del tracto és de un tubo, por lo que el medicamento no está en a forma típica para la administración oral de agentes or tanto, en una realización, el o los compuestos o la n administrarse por vía oral solos o en combinación con tamiento por vía IV o parenteral.
Formulaciones farmacéuticas
El o los compuestos de fórmula (VIII) o una administrarse en una formulación farmacéutica. Las for la presente divulgación comprenden, además de u farmacéuticamente aceptable del mismo, o una co farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente ipilimumab o una sal farmacéuticamente aceptable del mi Las formulaciones/composiciones farmacéutica estar destinadas a la administración por inyección e inclu (con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de sem manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril y convencionalmente para inyección soluciones acuosa glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similar ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada recubrimiento, como lecitina, mediante el mantenimiento y/o mediante el uso de surfactantes. La prevención de la agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, p similares.
Las soluciones inyectables estériles se prepar cantidad requerida en el solvente apropiado con varios según se requiriese, seguido de esterilización por incorporando los diversos ingredientes activos esterili dispersión básico y los otros ingredientes requeridos estériles para la preparación de soluciones inyectables e de secado al vacío y secado por congelación que produc ingrediente adicional deseado de una solución filtrada po Al elaborar composiciones farmacéuticas que farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente propósito o una sal farmacéuticamente aceptable del m excipiente o portador y/o se encierra o mezcla con tal por otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyent antes), que actúa como vehículo, portador o medio para en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bols jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pom los compuestos activos, cápsulas de gelatina bland compactados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tra polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil agentes lubricantes como talco, estearato de mag emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes c agentes aromatizantes.
Las composiciones de la divulgación pueden fo o retardada del ingrediente activo después de la administ la técnica. En una realización, se usan formulaciones d fármacos de liberación controlada para administración disolución que contienen depósitos recubiertos de políme Ciertas composiciones se formulan preferibleme dosificación unitaria" o "unidad de dosificación combina como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y predeterminada de uno o más de los materiales ac combinación con un agente adicional calculado para pr farmacéutico adecuado en, por ejemplo, un comprimido entenderá que la cantidad de cada agente activo admini de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección reales administrados y su actividad relativa, la edad, pe síntomas del paciente y similares.
l farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden aciones/composiciones farmacéuticas contempladas por portador, el compuesto de fórmula (VIII) o una sal inación de compuesto de fórmula (VIII), o una sal combinación con un agente adicional como, por ejemplo, o.
ontempladas por la presente divulgación también pueden soluciones acuosas, suspensiones oleosas, emulsiones de algodón o aceite de cacahuete) así como elixires, ehículos farmacéuticos similares. También se usan n solución salina. También puede emplearse etanol, (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un l tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión ción de microorganismos puede ser provocada por varios benos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y
incorporando el o los compuestos componentes en la os ingredientes como se ha enumerado anteriormente o ración. Generalmente, las dispersiones se preparan os en un vehículo estéril que contiene el medio de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos riles, los métodos preferidos de preparación son técnicas un polvo del o de los ingredientes activos más cualquier sterilización anteriormente de los mismos.
mprenden el compuesto de fórmula (VIII), o una sal combinación con un agente/terapia adicional útil para el o, el ingrediente activo se diluye habitualmente con un or que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar , obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, as que contienen, por ejemplo, hasta un 20% en peso de y duras, soluciones inyectables estériles, y polvos
cluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, canto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, ulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: io y aceite mineral; agentes humectantes; agentes o metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y
larse para proporcionar una liberación rápida, sostenida ión al paciente empleando procedimientos conocidos en liberación sostenida. Los sistemas de administración de l incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de o formulaciones de matriz de fármaco-polímero.
en forma de dosificación unitaria. El término "formas de se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas ros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad s (por ejemplo, Compuesto (VIII), opcionalmente en ucir el efecto deseado, en asociación con un excipiente ápsula, ampolla o vial para inyección. Sin embargo, se ado realmente será determinado por un médico, a la luz ratar, la vía de administración elegida, los componentes y respuesta del paciente individual, la gravedad de los Para preparar composiciones sólidas como principales se mezclan con un excipiente farmacéutico contiene una mezcla homogénea de un compuesto de l composiciones de preformulación como homogéneas, se uniformemente por toda la composición de tal manera q de dosificación unitaria igualmente eficaces, como compri Los comprimidos o píldoras que comprenden el aceptable del mismo de la presente divulgación, opcio recubrirse o componerse de otro modo para proporcion una acción prolongada, o para proteger de las condici píldora puede comprender un elemento de dosificación i último en forma de una envoltura sobre el primero. En comprender el compuesto (VIII) y el elemento de dosi agente adicional o viceversa. Alternativamente, la unida lado a lado como en una cápsula o comprimido donde una formulación del compuesto de fórmula (VIII) mien comprende el agente adicional.
Pueden usarse una variedad de materiales pa incluyendo varios ácidos poliméricos y mezclas de áci cetílico y acetato de celulosa. Un experto en la técnica c dosificaciones de formulaciones divulgadas en la present Una "formulación de liberación sostenida" o "for está diseñada para liberar lentamente un agente terapéu mientras que una "formulación de liberación inmedia rápidamente un agente terapéutico en el cuerpo durant formulación de liberación inmediata puede recubrirse de que alcance el objetivo deseado en el cuerpo (por eje desarrollar formulaciones de liberación sostenida
experimentación indebida. Así, en una realización, el o l la presente puede administrarse mediante formulacion administración de ciertos componentes del régimen de tr También puede usarse una formulación liofilizad combinación con un agente anticanceroso adicional. Un liofilizadas de sustancias farmacológicas susceptibles de También puede usarse una formulación seca fórmula (VIII) individualmente o en combinación con un sabe cómo elaborar y usar formulaciones secadas por secado por pulverización. También pueden emplearse compuesto o combinación de compuestos divulgados en Terapia de combinación
También se divulgan en la presente métodos fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable agentes activos o terapia adicionales.
Por tanto, en la presente se divulga un métod copresentan o son exacerbados o desencadenados p enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, y/o una reac paciente con necesidad de ello una cantidad eficaz de u aceptable del mismo, opcionalmente en combinación c cuarto o quinto agente activo) que puede ser útil para t autoinmune y/o inflamatoria, y/o una reacción inflama tratamiento con el segundo, tercer, cuarto o quinto agent tratamiento con un compuesto de fórmula (VIII) o u realización, un compuesto de fórmula (VIII) o una sal far agente activo en una única forma de dosificación.
adecuados que pueden usarse en combinación con un aceptable del mismo incluyen, pero no se limitan a, mprimidos, el ingrediente o los ingredientes activos a formar una composición sólida de preformulación que resente divulgación. Cuando se hace referencia a estas uiere decir que el o los ingredientes activos se dispersan la composición puede subdividirse fácilmente en formas dos, píldoras y cápsulas.
ompuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente mente en combinación con el segundo agente, pueden una forma de dosificación que proporcione la ventaja de s ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o rior y un elemento de dosificación exterior, estando este a realización, el elemento de dosificación interior puede ción exterior puede comprender el segundo agente o e dosificación combinada puede tener una configuración parte o la mitad del comprimido o cápsula se llena con s que la otra parte o mitad del comprimido o cápsula
tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales s poliméricos con materiales como goma laca, alcohol ce las técnicas y materiales usados en la fabricación de
lación de liberación prolongada" es una formulación que en el cuerpo durante un período prolongado de tiempo, es una formulación que está diseñada para liberar un período de tiempo más corto. En algunos casos, la manera que el agente terapéutico solo se libere una vez o, el estómago). Un experto en la técnica es capaz de los compuestos divulgados actualmente sin una ompuestos o la combinación de compuestos descrita en de liberación sostenida solos o en combinación con la miento mediante vías orales, IV o parenterales.
ara administrar un compuesto de fórmula (VIII) solo o en erto en la técnica sabe cómo hacer y usar formulaciones filización.
por pulverización para administrar un compuesto de ente anticanceroso adicional. Un experto en la técnica verización de sustancias farmacológicas susceptibles de as técnicas de formulación conocidas para formular un presente.
tratamiento en los que se administra un compuesto de mismo a un paciente en combinación con uno o más
para tratar el cáncer y/o enfermedades o síntomas que el cáncer, por ejemplo, un trastorno alérgico y/o una n inflamatoria aguda, que comprende administrar a un ompuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente un agente adicional (por ejemplo, un segundo, tercer, ar un cáncer, un trastorno alérgico y/o una enfermedad ia aguda incidente o copresentada con un cáncer. El ctivo puede ser previo, concomitante con, o después del sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una céuticamente aceptable del mismo se combina con otro agentes terapéuticos antitumorales o anticancerosos mpuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente entes quimioterapéuticos, por ejemplo, mitomicina C, carboplatino, taxol, cisplatino, paclitaxel, etopósido, do uno de los agentes quimioterapéuticos anteriores. Tam solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos Un compuesto de fórmula (VIII) o una sal fa agente quimiosensibilizante y, por tanto, puede ser útil particular, fármacos que inducen apoptosis. Por tanto, método para aumentar la sensibilidad de las células ca paciente que necesita o está sometido a quimioterapi fórmula (VIII) o un fármaco farmacéuticamente aceptabl sensibilidad de las células cancerosas al agente quimiot Ejemplos de otros fármacos quimioterapéutic fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptabl (camptothesina o topotecán), inhibidores de topoiso alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, melfalán y B vinblastina) y agentes biológicos (por ejemplo, anticu citoquinas).
En algunas realizaciones, el o los compuestos los mismos, se usan en combinación con Rituxa selectivamente las células B CD20+.
En la presente se incluyen métodos de tratami o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, AINE específicos de COX-2, compuestos de oro, corticosteroi del factor de necrosis tumoral (TNF), inmunosupresores Los ejemplos de AINE incluyen, pero no se sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sód indometacina, etodolaco, fenoprofeno cálcico, ketopro hidroxicloroquina. Los ejemplos de AINE también incluy que inhibe la COX-2 con una IC50 que es por lo menos valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib. y/o rofecoxib.
En una realización adicional, el agente antiinfl limitan a, ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de so El agente antiinflamatorio también puede se elegirse de cortisona, dexametasona, metilprednisolona En algunas realizaciones, el agente terapéutic sodio y oro o auranofina.
En algunas realizaciones, el agente antiinfl dihidrofolato reductasa, como metotrexato o un inhibido En una realización, el o los compuestos de mismo, se usa en combinación con por lo menos un anti-C5 (como eculizumab o pexelizumab), un antag anticuerpo monoclonal anti-TNF alfa.
En una realización, el o los compuestos de mismo, se usa en combinación con por lo menos un metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azati En otras realizaciones, el o los compuestos de mismos, se usan en combinación con uno o más inhi ejemplo, los compuestos A, B y C (cuyo estructuras s aceptable de los mismos.
bicina, o una combinación que comprende por lo menos pueden usarse agentes antitumorales radioterapéuticos,
céuticamente aceptable del mismo puede ser útil como combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en una realización, la presente divulgación proporciona un osas a la quimioterapia, que comprende administrar a un n agente quimioterapéutico junto con un compuesto de al del mismo en una cantidad suficiente para aumentar la éutico.
ue pueden usarse en combinación con compuestos de e los mismos, incluyen inhibidores de topoisomerasa I sa II (por ejemplo, daunomicina y etopósido), agentes ), agentes dirigidos a la tubulina (por ejemplo, taxol y s como anticuerpo anti CD20, IDEC 8, inmunotoxinas y
fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de (Rituximab) y/u otros agentes que actúan agotando
en los que se administra un compuesto de fórmula (VIII), mbinación con un agente antiinflamatorio. Los agentes hibidores de la enzima ciclooxgenasa no específicos y , metotrexato, antagonistas de los receptores del receptor etotrexato.
tan a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno y misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, , nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e nhibidores específicos de COX-2 (es decir, un compuesto veces menor que la IC50 para la COX-1) como celecoxib,
torio es un salicilato. Los salicilatos incluyen, pero no se y salicilatos de colina y magnesio.
corticosteroide. Por ejemplo, el corticosteroide puede dnisolona, fosfato sódico de prednisolona y prednisona. tiinflamatorio es un compuesto de oro como tiomalato de
torio es un inhibidor metabólico como un inhibidor de dihidroorotato deshidrogenasa, como leflunomida.
ula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del puesto antiinflamatorio que es un anticuerpo monoclonal ta de TNF, como entanercept, o infliximab, que es un
ula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del nte activo que es un compuesto inmunosupresor como a o micofenolato mofetil.
ula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los res de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) incluyendo, por porcionan a continuación), o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000023_0001
Los compuestos A, B y C se describen en la de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, 10824391, BEZ235, buparlisib (BKM120), BYL719 (a GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, TGR-1202, TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 compuestos descritos en la WO 2005/113556 (ICOS (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga (Gilead Sciences).
En otra realización más, el compuesto o com inhibidores de tirosina quinasa de bazo (SYK). Los eje (1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a] ira entospletinib, fostamatinib (R788), Hm PL-523, NVP-QA U.S. 8450321 (Gilead Connecticut) y los descritos en la
En otra realización más, los compuestos de fór tirosina quinasa (TKI). Los inhibidores de la tirosina crecimiento epidérmico (EGFR) y los receptores del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor TKI incluyen, pero no se limitan a, afatinib, ARQ-cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasati (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, K ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, pozioti sunitinib, y TH-4000.
En otras realizaciones más, el o los compuest de los mismos, se usan en combinación con uno o m sustancia que se une a LOXL, incluyendo por ejemplo, de inmunoglobulina IgG4 dirigido contra LOXL2 human limitan a, los anticuerpos descritos en la WO 2009/01 LOXL2 incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos d 2009/035791 (Arresto Biosciences), y la WO 2011/0975
En otra realización más, los compuestos de f del receptor 8 tipo Toll (TLR8). Los ejemplos de inhibi 4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, mot
En otra realización más, los compuestos de f del receptor tipo Toll (TLR9). Los ejemplos de inhibido 2125, lefitolimod, litenimod, MGN-1601 y PUL-042.
En una realización, el compuesto de fórmula ( un inhibidor de BTK (tirosina quinasa de Bruting). Un ej la Patente de Estados Unidos 7.405.295. Ejemplos adi (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxife HM71224, ibrutinib, M-2951, tirabrutinib (ONO-4059), P
En una realización, el compuesto de fórmula ( 15/017460 y la WO2015/100217. Ejemplos adicionales 319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY b), CH5132799, copanlisib (BAY 80-6946), duvelisib, lisib (Zydelig®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, 66, RG7604, rigosertib, RP5090, taselisib, TG100115, 45408), XL499, XL756, wortmannin, ZSTK474, y los 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 2014/100767 (Gilead Calistoga), y WO 2014/201409
s de fórmula (VIII) pueden usarse en combinación con de inhibidores de SYk incluyen, pero no se limitan a, 6-amina, BAY-61-3606, cerdulatinib (PRT-062607), AA, R112, R343, tamatinib (R406) y los descritos en la 015/0175616.
(VIII) pueden usarse en combinación con inhibidores de asa pueden dirigirse a los receptores del factor de r de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de cimiento endotelial vascular (VEGF). Los ejemplos de asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, vitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (Src), lapatinib, lestaurtinib, midostaurin, nintedanib, uizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012),
fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable ibidores de homólogo de lisil oxidasa 2 (LOXL) o una ticuerpo monoclonal humanizado (mAb) con un isotipo ejemplos de inhibidores de LOXL incluyen, pero no se (Arresto Biosciences). Los ejemplos de inhibidores de s en la WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), la WO ilead Biologics).
a (VIII) pueden usarse en combinación con inhibidores de TLR8 incluyen, pero no se limitan a, E-6887, IMO-d, resiquimod, VTX-1463 y VTX-763.
(VIII) pueden usarse en combinación con inhibidores Tlr 9 incluyen, pero no se limitan a, IMO-2055, IMO-
s útil para el tratamiento del cáncer en combinación con de tal inhibidor de BTK es un compuesto divulgado en s de inhibidores de BTK incluyen, pero no se limitan a, -purin-8(9H)-ona, acalabrutinib (a Cp-196), BGB-3111, 08, spebrutinib (CC-292) y TAK-020.
s útil para el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de BET. Un ejemplo de tal inhibidor de B contenido completo se incorpora en la presente como r En una realización, el compuesto de fórmula ( un inhibidor de TBK (quinasa de unión a Tank). Un eje WO2016/049211.
En una realización, el compuesto de fórmula ( un inhibidor de OX40. Un ejemplo de tal inhibidor de contenido completo se incorpora en la presente como r En una realización, el compuesto de fórmula ( un inhibidor de JAK-1. Un ejemplo de tal inhibidor de Ejemplos de otros inhibidores de JAK incluyen, pero fedratinib, filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY27845 018, pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitin En una realización, el compuesto de fórmula ( inhibidores de Indoleamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (ID divulgado en la WO2016/186967. En una realización, l del cáncer en combinación con inhibidores de IDO1 q 001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximo derivados de piranonaftoquinona (SN-35837), resminost En una realización, el compuesto de fórmula ( inhibidores de la proteína quinasa activada por mitóge combinado con un compuesto o compuestos de fórmul 0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafe En una realización, el compuesto de fórmula ( inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de a limitan a los descritos en la WO 2011/008709 (Gilead S por ejemplo, selonsertib.
En una realización, los compuestos de fórm Diferenciación 47 (CD47). Los ejemplos de inhibidores 1004), mAbs anti-CD47 humano (CnTO-7108), CC-9 (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 y TTI-621.
En una realización, los compuestos de fór dependiente de ciclina (CDK). Los inhibidores de C abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-selinexor, UCN-01 yTG-02.
En una realización, los compuestos de fórmul dominio de discoidina (DDR) para el tratamiento del c y/o DDR2. Los ejemplos de inhibidores de DDR incluye (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmac 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical), y WO 2013/034 En una realización, los compuestos de fór desacetilasa (HDAC) como los descritos en Patente d Ejemplos adicionales de inhibidores de HDAC incluyen 908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), Cu pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ri En una realización, el compuesto de fórmula ( un estándar de atención en el tratamiento del cáncer atención en una fecha determinada en el campo particu Ciertas realizaciones de la presente solicitud i El uno o más agentes terapéuticos adicionales puede enfermedad autoinmune y/o afecciones relacionadas.
agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénico, inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un a un compuesto divulgado en la WO2014/182929, cuyo cia.
s útil para el tratamiento del cáncer en combinación con e tal inhibidor de TBK es un compuesto divulgado en la
s útil para el tratamiento del cáncer en combinación con es un compuesto divulgado en la U.S. 8.450.460, cuyo cia.
s útil para el tratamiento del cáncer en combinación con 1 es un compuesto divulgado en la WO2008/109943. limitan a, AT9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, INCB039110, lestaurtinib, momelotinib (CYT0387), NS-acitinib (anteriormente tasocitinib) y XL019.
s útil para el tratamiento del cáncer en combinación con n ejemplo de tal inhibidor de IDO es un compuesto puestos de fórmula (VIII) son útiles para el tratamiento luyen, pero no se limitan a, BLV-0801, epacadostat, F-TR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, BLK-200802 y shIDO-ST.
s útil para el tratamiento del cáncer en combinación con EK). Los inhibidores de MEK útiles para el tratamiento ) incluyen antroquinonol, binimetinib, cobimetinib (GDC-ametinib (GSK1120212), uprosertib y trametinib.
s útil para el tratamiento del cáncer en combinación con sis (ASK): los inhibidores de ASK incluyen, pero no se es) y la Wo 2013/112741 (Gilead Sciences) incluyendo,
III) pueden combinarse con inhibidores de Clúster de 47 incluyen, pero no se limitan a, mAbs anti-CD47 (Vx-CC-90002-ST-001, anticuerpo anti-CD47 humanizado
(VIII) pueden combinarse con inhibidores de quinasa cluyen inhibidores de CDK 1, 2, 3, 4, 6 y 9, como fLx -925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib,
II) pueden combinarse con inhibidores del receptor del Los inhibidores de DDR incluyen inhibidores de DDR1 o no se limitan a, los divulgados en la WO 2014/047624 l), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO Imperial Innovations).
VIII) se pueden combinar con inhibidores de histona ados Unidos 8.575.353 y equivalentes de los mismos.
no se limitan a, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-7, entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, stat, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostat.
s útil para el tratamiento del cáncer en combinación con ctivo. Un experto en la técnica conoce el estándar de la terapia del cáncer o con respecto a un cáncer dado. en o usan uno o más agentes terapéuticos adicionales.
agente útil para el tratamiento de cáncer, inflamación, o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un ente antifibrótico, un agente antiinflamatorio, un agente rpo terapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticanceroso, un agente a algunas realizaciones, el compuesto o compuestos de agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénico, u inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un an antineoplásico, un agente anticanceroso, un agente anti En una realización, un compuesto o compues agente anticanceroso adicional descrito en la presente, un agente anticanceroso, un agente antifibrótico, un age En una realización, se proporcionan kits que co compuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticam menos un agente anticanceroso adicional, o una sal f portador farmacéuticamente aceptable. En una realiz tratamiento del cáncer o afecciones inflamatorias. En u de la composición farmacéutica para el tratamiento d vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer d pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cán melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del SNC, cá cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pu La solicitud también proporciona un método p terapias estándar como quimioterapia, radioterapia, in comprende administrar o coadministrar un compuesto administrarse uno o más compuestos de fórmula (VIII), durante o después de la administración de una quimiote las mismas.
En una realización, el sujeto puede ser un ser un tratamiento de quimioterapia, o (ii) está en recaída (ii). En algunas realizaciones, el sujeto es refractario a tratamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapia En una realización, el sujeto es refractario a po menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyend fludarabina, rituximab, obinutuzumab, agentes alquilante CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubici (rituximab-hyperCVAD); FCM (fludarabina, ciclofosf ciclofosfamida, mitoxantrona); bortezomib y rituximab; t tositumomab (Bexxar®) y CHOP; CVP (ciclofosfami (iposfamida, carboplatino, etopósido); R-ICE (rituxim (fludarabina, rituximab); y D.T. PACE (dexametaso etopósido).
A continuación se describen otros ejemplos d estándar o experimentales). Además, el tratamiento de "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin' 359(6), p. 613-626; y Wierda, W.G., "Current and Invest p. 285-294. Lymphoma incidence patterns in the Uni Incidence Patterns by WHO Subtype in the United State Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos limitan a, rituximab (como Rituxan), alemtuzumab ( anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-MN-14, antic anticuerpos anti-CD74, apolizumab, bevacizumab, CH CD22), galiximab, ha20, ibritumomab tiuxetan, lumilixim de péptido análogo de WT-1, vacuna de péptido WT1 1 autólogo y veltuzumab. Agentes de inmunoterapia adici en la composición genética de tumor de un paciente indi 99 (MyVax®).
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos par alvocidib, antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, glo trióxido de arsénico, beta aletina, inhibidor de la prot liferación o cualquier combinación de los mismos. En s en la presente pueden usarse o combinarse con un nte antifibrótico, un agente antiinflamatorio, un agente rpo terapéutico, un agente radioterapéutico, un agente ración o cualquier combinación de los mismos.
e fórmula (VIII) opcionalmente en combinación con un e usarse o combinarse con un agente antineoplásico o ntiinflamatorio o agente inmunomodulador.
nden una composición farmacéutica que comprende un aceptable, o un compuesto de fórmula (VIII) y por lo éuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un , el kit comprende instrucciones para su uso en el alización, las instrucciones del kit están dirigidas al uso ncer seleccionado de cáncer de páncreas, cáncer de stata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de ástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, erebral, cáncer de huesos, sarcoma de tejidos blandos, de células pequeñas y cáncer de colon.
atar a un sujeto que se está sometiendo a una o más erapia, cirugía o una combinación de las mismas, que rmula (VIII) a dicho sujeto. Por consiguiente, pueden na sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, , radioterapia, inmunoterapia, cirugía o combinación de
no que es (i) sustancialmente refractario a por lo menos és del tratamiento con quimioterapia, o tanto (i) como o menos dos, por lo menos tres o por lo menos cuatro ndar o experimentales).
enos uno, por lo menos dos, por lo menos tres o por lo imioterapia estándar o experimental) seleccionados de emtuzumab y otros tratamientos de quimioterapia como nisona); R-CHOP (rituximab-CHOP); hyperCVAD exametasona, metotrexato, citarabina); R-hyperCVAD a, mitoxantrona); R-FCM (rituximab, fludarabina, olimus y rituximab; temsirolimus y Velcade®; yodo-131 incristina, prednisona); R-CVP (rituximab-CVP); ICE E); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab); FR talidomida, cisplatino, adriamicina®, ciclofosfamida,
tamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapias os linfomas se revisa en Cheson, B.D., Leonard, J.P., phoma" The New England Journal of Medicine 2008, nal Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, States is profiled in Morton, L.M., et al. "Lymphoma 2-2001" Blood 2006, 107(1), p.265-276.
tratan el linfoma o la leucemia incluyen, pero no se Campath, MabCampath), anticuerpos anti-CD 19, os anti-TRAIL, anticuerpos anti-TRAIL DR4 y DR5, .12, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2-antiilatuzumab, ofatumumab,PRO131921, SGN-40, vacuna 4, tositumomab, HSPPC-96 derivado de tumor humano s incluyen el uso de vacunas contra el cáncer basadas l, como ejemplo de vacuna contra el linfoma es GTOP-
tar el linfoma o la leucemia incluyen aldesleucina, a antitimocito, amifostina trihidrato, aminocamptotecina, de la familia Bcl-2ABT-263, BMS-345541, bortezomib (Velcade®), briostatina 1, busulfán, carboplatino, cam clofarabina, cisplatino, cladribina (Leustarin), cloramb (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), citarabina, dolastatina 10, doxorrubicina (Adriamicina®, adriblastina etopósido, Everolimus (RAD001), fenretinida, filgrasti Geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, clorhidrato de le 5013), células asesinas activadas por linfocinas, melfa gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblim acetato de octreotida, ácidos grasos omega 3, oxalipl liposomal PEGilado, pegfilgrastim, pegfilgrastim, pent roscovitina (Selicilib, CYC202), interferón alfa reco recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina sildenafil, simvastatina, sirolimus, estiril sulfonas, tacro linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, Velc de vincristina, ditartrato de vinorelbina, Vorinostat ( (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludara hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametaso etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednis más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE ( rituxim En algunas realizaciones, el cáncer es melanom los compuestos descritos en la presente incluyen, sin lim fármacos quimioterapéuticos como carmustina (BCNU) DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno; una combina YERVOY™. Los compuestos divulgados en la pr inmunoterapia, incluyendo citoquinas como interferón al tratamiento del melanoma.
Los compuestos descritos en la presente tambi en el tratamiento del melanoma. Las vacunas contra e antivirus que se usan para prevenir enfermedades prov Pueden inyectarse a un paciente células de melanom antígenos para estimular el sistema inmunitario del cuerp Los melanomas que están confinados a los bra de agentes que incluyen uno o más compuestos desc perfusión de extremidades hipertérmica aislada. Este pr de la extremidad afectada del resto del cuerpo e inyect extremidad, proporcionando por tanto altas dosis en el ár que de otra manera podrían provocar efectos secundari 104° F. El melfalán es el fármaco que se usa con má puede administrarse con otro agente llamado factor de con un compuesto de fórmula (VIII).
Los tratamientos terapéuticos pueden suple mencionadas anteriormente con trasplante o tratamiento radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal 111, itrio Y 90, yodo 1-131. Los ejemplos de terapias tositumomab (Bexxar®), itrio-90 ibritumomab tiuxetan (Ze Otros procedimientos terapéuticos útiles en co (VIII) incluyen trasplante de células madre de sa hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea inhibidores enzimáticos, irradiación corporal total, infusió de células madre, trasplante de células madre de sangr umbilical, técnica inmunoenzimática, estudio farmacológ bleomicina, cirugía convencional, radioterapia, y trasp mieloablativas.
En algunas realizaciones, la solicitud propor compuesto de fórmula (VIII) en combinación con una pro adicionales, y un diluyente, portador o excipiente composiciones farmacéuticas comprenden una proteí adicionales y un excipiente, portador o diluyente far th-IH, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, lo (Leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida ileucina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, lorhidrato de doxorrubicina, enzastaurina, epoetina alfa, melfalán, mesna, Flavopiridol, Fludarabina (Fludara), aloteamida, ixabepilona, lenalidomida (Revlimid®, CC-, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina eno (Genasense) Obatoclax (GX15-070), oblimerseno, o, paclitaxel, PD0332991, clorhidrato de doxorrubicina ina (Nipent), perifosina, prednisolona, prednisona, R-inante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 mana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de us, tanespimicina, temsirolimus (CCL-779), talidomida, e® (bortezomib o PS-341), vincristina (Oncovin), sulfato A), vorinostat y FR (fludarabina, rituximab), CHOP VP (ciclofosfamida, vincrrabistina y prednisona), FCM a, ciclofosfamida, rituximab), hyperCVAD (ciclofosfamida metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y a), R-CHOP (rituximab más CHOP), R-CVP (rituximab ICE) y R-MCP (Rituximab-MCP).
Los agentes adecuados para su uso en combinación con ción, dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto con otros cisplatino; el "régimen de Dartmouth", que consiste de de cisplatino, vinblastina y DTIC, temozolomida o nte también pueden combinarse con fármacos de interleucina 2 y factor de necrosis tumoral (TNF) en el
pueden usarse en combinación con terapia con vacunas elanoma son, en cierto modo, similares a las vacunas das por virus como la polio, el sarampión y las paperas. ebilitadas o partes de células de melanoma llamadas ara que destruya las células de melanoma.
o piernas también pueden tratarse con una combinación s en la presente usando, por ejemplo, una técnica de colo de tratamiento separa temporalmente la circulación ltas dosis de quimioterapia en la arteria que alimenta la del tumor sin exponer los órganos internos a estas dosis graves. Habitualmente, el líquido se calienta a de 102° a ecuencia en este procedimiento de quimioterapia. Este crosis tumoral (TNF) y, opcionalmente, en combinación
ntarse o combinarse con cualquiera de las terapias células madre. Un ejemplo de enfoque modificado es la combina con una partícula de radioisótopo, como indio In combinación incluyen, pero no se limitan a, yodo-131 lin®), Bexxar® con Ch o P.
nación con el tratamiento con un compuesto de fórmula e periférica, trasplante autólogo de células madre erapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con de células madre, ablación de médula ósea con soporte eriférica tratadas in vitro, trasplante de sangre de cordón , terapia de rayos gamma de cobalto 60 de baja LET, te de células madre hematopoyéticas alogénicas no
na composiciones farmacéuticas que comprenden un a de unión a MMP9 y/o uno o más agentes terapéuticos macéuticamente aceptable. En una realización, las de unión a MMP9, uno o más agentes terapéuticos éuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuest En una realización, las composiciones farm anticuerpo anti-MMP9 AB0045, por lo menos un agent un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente farmacéuticas comprenden el anticuerpo anti-MMP9 A un agente antiinflamatorio y un diluyente, portador o realizaciones, las composiciones farmacéuticas compre AB0045, por lo menos un agente terapéutico adicion diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente ac para tratamiento de combinación con un compuesto de 2516), cipemastat (Ro 32-3555) y los descritos en la W
En una realización, el uno o más agentes ter ejemplo, un inmunoestimulante o un inmunosupresor. E un agente capaz de alterar la función de los puntos de B7-H3, B7-h4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 y/o PD-agente inmunomodulador de puntos de control. Lo ejemplares incluyen anticuerpo anti-CTLA-4 (por ejempl anticuerpo anti-B7-H4, anticuerpo anti-Tim3, anticuer anticuerpo anti-CD200, anticuerpo anti-PD-1, anticuerp CD86, anticuerpo anti-B7RP1, anticuerpo anti-B7-H3, anticuerpo anti-OX40 o -OX40L, anticuerpo anti-CD4 fármaco A2aR. Para ciertos productos génicos de l agonistas de dichos productos génicos, así como modul En una realización, el agente inmunomodulador es un los agentes inmunomoduladores incluyen aquellos age vía de señalización mediadas por citoquinas.
En algunas realizaciones, la una o más terapia la terapia celular del cáncer. La terapia génica y la tera en las células cancerosas para reemplazar un gen mut mutado; enfoques genéticos para matar directamente inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte respuesta inmunitaria a las células cancerosas, o acti células asesinas naturales) para matar las células ca enfoques genéticos para modificar la actividad celular p el cáncer. Ejemplos no limitativos son Algenpant nanoadministración liposomal SGT-53 (scL) del gen p5 (CTL019) WO2012079000, WO2017049166, axicabta 015 US7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JC (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), AcTR-087, P-BCMA-101; células asesinas naturales al madre hematopoyéticas LFU-835.
En una realización, el uno o más agentes te inmunitario. Los tumores subvierten el sistema inmunitar de las células T, que resulta de la exposición crónica a de los receptores inhibidores. Estos receptores inhibid reacciones inmunitarias incontroladas.
A menudo se hace referencia a PD-1 y rec citotóxicos (CTLA-4, atenuador de linfocitos B y T (B mucina-3 (Tim-3), gen 3 de activación de linfocitos (La Actúan como determinantes moleculares para influir señalización intracelular deben continuar basándose en Además del reconocimiento de antígenos espe de las células T está regulada mediante un equilibrio de coestimuladores. Estas proteínas de superficie son típic B7. Los anticuerpos agonistas dirigidos contra las bloqueantes contra las moléculas coestimuladoras neg promover la destrucción del tumor.
La proteína de muerte celular programada 1, ( órmula (VIII) y el anticuerpo anti-MMP9 AB0045.
icas comprenden el compuesto de fórmula (VIII), el péutico adicional que es un agente inmunomodulador y able. En ciertas otras realizaciones, las composiciones , por lo menos un agente terapéutico adicional que es piente farmacéuticamente aceptable. En ciertas otras el compuesto de fórmula (VIII), el anticuerpo anti-MMP9 e es un agente antineoplásico o anticanceroso y un e. En una realización, los compuestos de MMP9 útiles la (VIII) incluyen, pero no se limitan a, marimastat (BB-2/027721 (Gilead Biologics).
ticos adicionales son un agente inmunomodulador, por rtas otras realizaciones, un agente inmunomodulador es ol inmunitarios, incluyendo las vías de CTLA-4, LAG-3, otras realizaciones, el agente inmunomodulador es un ntes moduladores de punto de control inmunitarios imumab), anticuerpo anti-LAG-3, anticuerpo anti-B7-H3, nti-BTLA, anticuerpo anyi-KIR, anticuerpo anti-A2aR, i-PD-Ll, anticuerpo anti-CD28, anticuerpo anti-CD80 o -uerpo anti-HVEM, anticuerpo anti-CD 137 o -CD137L, CD40L, anticuerpo anti-GAL9, anticuerpo anti-IL-10 y inmunitaria, se contempla el uso de antagonistas o s de moléculas pequeñas de dichos productos génicos. erpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. En algunas realizaciones, capaces de alterar la función de los mediadores en las
ionales o agentes anticancerosos es la terapia génica o lular del cáncer incluyen la inserción de un gen normal alterado; la modificación genética para silenciar un gen células cancerosas; incluyendo la infusión de células opio sistema inmunitario del paciente para mejorar la l propio sistema inmunitario del paciente (células T o genas, o encontrar y matar las células cancerígenas; terar aún más la respuesta inmunitaria endógena contra (2 líneas de células pancreáticas), Sipuleucel-T, pia de células T, como CD19 CAR-T tisagenlecleucel-T ciloleucel (KTE-C19) US7741465, US6319494, JCAR-23, JTCR-016, JCAR-018 WO2016090190, JCAR-017, 01 US9089520, WO2016100236, AU-105, UCART-22, icas activadas CNDO-109-AANK, FATE-NK100, células
ticos adicionales es un inhibidor del punto de control rovechando un mecanismo conocido como agotamiento enos y se caracteriza por la regulación por incremento irven como puntos de control inmunitario para prevenir
es co-inhibidores como el antígeno 4 de linfocitos T CD272), inmunoglobulina de células T y dominio de D223), y otros como reguladores de punto de control. i la progresión del ciclo celular y otros procesos de ación extracelular.
s a través del receptor de células T (TCR), la activación les positivas y negativas proporcionadas por receptores te miembros del receptor de TNF o de las superfamilias culas coestimuladoras activadoras y los anticuerpos pueden mejorar la estimulación de las células T para
o CD279), una proteína transmembrana de tipo 1 de 55 kD, es un miembro de la familia CD28 de receptores superfamilia de inmunoglobulinas CD28, CTLA-4, co-es medida en células T y células B activadas. La expres células T de memoria con niveles variables de expresi ligando 1 de muerte programada (PD-L1, también cono B7-DC o CD273). Se ha demostrado que PD-L1 y PD-unirse a PD-1 en sistemas humanos y de ratón (Okaza PD-1 con sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, que se expre dendríticas (DC), transmite estímulos reguladores nega s células T activadas. El bloqueo de PD-1 suprime est Numerosos estudios indican que el microambiente del la inducción de la expresión de PD-L1 está asociada cáncer, permitiendo por tanto la progresión del cáncer mecanismo primario de evasión inmunitaria del cáncer negativa de las respuestas inmunitarias de las células e está regulada por incremento en microambientes de cá las células T que se infiltran en el tumor activado, lo qu vía también está intrincadamente implicada en la reg señalización bidireccional. Estos factores hacen que el el cáncer puede manipular las respuestas inmunitarias
El primer inhibidor del punto de control inmu (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), un mAb de CTLA-4 inmunoglobulina, que también incluye PD-1, BTLA, TIM de células T (VISTA). El mAb anti-CTLA-4 es un potent células tanto vírgenes como experimentadas con antíge
La terapia mejora la función antitumoral de las células reguladoras T Foxp3 e inhibe la función supr como otro importante receptor inhibidor expresado por ha demostrado que las células T CD8+ que infiltran LAG-3. LAG-3 es otro receptor inhibidor identificado re efectoras y aumentar la actividad supresora de las célul LAG-3 se coexpresan ampliamente por las células combinado de PD-1 y LAG-3 provoca potentes respu cáncer de ratón.
Por tanto, en una realización, la presente divul inmunitarios de fórmula (VIII) divulgados en la present control inmunitarios adicionales. En una realización, l puntos de control inmunitarios de fórmula (VIII) divulgad de puntos de control inmunitarios adicionales y un antic para tratar o prevenir el cáncer. En algunas realizacione un anticuerpo anti-PD-1 y/o anti-PD-L1 o un inhi realizaciones, el anticuerpo anti-PD-Ll puede ser MPDL3280A (atezolizumab), anticuerpo m Ed I-4736, an acuerdo con otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 anticuerpo pidilizumab o combinaciones de los mismos.
Además, PD-1 también puede dirigirse con A L2-IgG. Los antagonistas adicionales de las vías inh proteína de fusión de Ig LAG-3 soluble y un agonista inmunitaria a los tumores. El lirilumab es un antagonis LAG3. La vía de TIM-3-Galectina-9 es otra vía inhibidor para la inhibición del punto de control. RX518 se dirig por glucocorticoides (GITR), un miembro de la superfa múltiples tipos de células inmunitarias, incluyendo las asesinas naturales (NK) y células dendríticas activ compuestos de fórmula (VIII) pueden usarse en combin
Los anticuerpos anti-PD-1 que pueden usars incluyen, pero no se limitan a: Nivolumab/MDX-1106/ de IgG4 completamente humano; pidilizumab (MDV93 pembrolizumab (MK-3475/pembrolizumab/lambrolizum durvalumab (MEDI-4736) y atezolizumab. Los anticue imuladores de células T que incluyen el miembro de la ador inducible (ICOS) y bTlA. PD-1 se expresa en gran e PD-1 también puede detectarse en subconjuntos de e han identificado dos ligandos específicos para PD-1: omo B7-H1 o CD274) y PD-L2 (también conocido como gulan por disminución la activación de las células T tras al., Int. Immunol., 2007; 19: 813-824). La interacción de n células presentadoras de antígenos (APC) y células para modular por disminución respuesta inmunitaria de al negativa y amplifica las respuestas de las células T. r manipula la vía de señalización de PD-L1/PD-1 y que la inhibición de las respuestas inmunitarias contra el etástasis. La vía de señalización de PD-L1/PD-1 es un arias razones. Esta vía está implicada en la regulación as T activadas que se encuentran en la periferia. PD-L1 mientras que PD-1 también se regula por incremento en iblemente potencia un círculo vicioso de inhibición. Esta n inmune tanto innata como adaptativa a través de la lejo PD-1/PD-L1 sea un punto central a través del cual over su propia progresión.
que se probó en un ensayo clínico fue el ipilimumab LA-4 pertenece a la superfamilia de receptores de upresor de inmunoglobulina de dominio V de activación bidor del punto de control que elimina "la ruptura" de las
as T CD8+, aumenta la proporción de células T CD8+ a de las células T reguladoras. TIM-3 se ha identificado s T CD8+ agotadas. En modelos de cáncer de ratón, se or más disfuncionales en realidad coexpresan PD-1 y mente que actúa para limitar la función de las células T reguladoras. Recientemente se ha revelado que PD-1 y filtradoras de tumores en ratones, y que el bloqueo inmunitarias antitumorales sinérgicas en modelos de
n proporciona el uso de inhibidores de puntos de control combinación con uno o más inhibidores de puntos de ente divulgación proporciona el uso de inhibidores de la presente en combinación con uno o más inhibidores anti-MMP9 o fragmento de unión a antígeno del mismo inhibidores del punto de control inmunitario pueden ser de la interacción de anti-PD-1/PD-L1. En algunas uerpo B7-H1, anticuerpo BMS 936559, anticuerpo rpo MSB0010718C o combinaciones de los mismos. De ser anticuerpo nivolumab, anticuerpo pembrolizumab,
4, que es una proteína de fusión recombinante de PD-as en la respuesta inmunitaria incluyen IMP321, una HC de clase II, que se usa para aumentar la respuesta l receptor de KIR y BMS 986016 es un antagonista de punto de control que también es un objetivo prometedor tiva el receptor del factor de necrosis tumoral inducido e receptores de TNF que se expresa en la superficie de s T reguladoras, células T efectoras, células B, células Por tanto, en una realización, el compuesto o los con IMP321, Lirilumab y/o BMS 986016.
las composiciones y métodos descritos en la presente 36558/ONO1152, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 -011), un anticuerpo monoclonal de lgG1 humanizado; un anticuerpo de IgG4 monoclonal humanizado; anti-PD-Ll que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en la presente incluyen, pero no se completamente humano; atezolizumab (MPDL3280A/R MSB0010718C y MDX1105-01.
En una realización, el compuesto de fórmula (VI 1 nivolumab, pembrolizumab y/o pidilizumab a un pacie anti-PD-L1 útil para el tratamiento de combinación atezolizumab o avelumab. En una realización, el age inmunitario. En otra realización, la vía del punto de contr H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 y PD-1. Los anticuer compuesto de fórmula (VIII) en las composiciones y mét PD-1 y anti-PD-Ll divulgados en las Patentes de Estados En una realización, el uno o más agentes terap otras realizaciones, el agente antiinflamatorio es un inhi usa en la presente, los términos "TNF alfa", "TNF-a" proinflamatoria secretada principalmente por macrófago incluyendo células linfoides, mastocitos, células endoteli neuronal. El TNF-a también se conoce como factor indu de diferenciación. La familia del factor de necrosis tumor ligando Fas (FasL), ligando inductor de apoptosis relaci muestra expresión inducible, y compite con la glicopro linfocitos T), algunas de las citoquinas más importa inflamación sistémica, lisis tumoral, apoptosis e inicio de l Los agentes terapéuticos anteriores cuando s divulgados en la presente pueden usarse, por ejemplo, por ejemplo, Physicians Desk Reference o en cantidad decir, un experto en la técnica. En los métodos de la pr administrarse antes, simultáneamente con o después de (VIII). Ciertos otros agentes terapéuticos pueden combin ejemplo, las formulaciones de comprimidos, cápsulas comprimidos, cápsulas o líquidos en una formulación o otras combinaciones por separado, al mismo tiempo o de En una realización, las instrucciones están
tratamiento del cáncer incluyendo, por ejemplo, leuce leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide
linfocítico pequeño (SLL), síndrome mielodisplásico (MD crónica (CML), mieloma múltiple (MM), linfoma indolent (NHL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma foli células T, linfoma de células B y linfoma difuso de cél leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) o leuc Hodgkin engloba las enfermedades indolentes de célul linfoplasmocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom y que incluyen, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfoma dif manto (MCL). En una realización, el cáncer es linfoma no En una variación particular, las instrucciones es tratamiento de una enfermedad autoinmune. Las realiza asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus.
Terapia de combinación para el VHB
En ciertas realizaciones, se proporciona un m humano que tiene o está en riesgo de tener la infecc terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado e mismo, en combinación con una cantidad terapéuticame uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes tera método para tratar una infección por VHB en un hum comprende administrar al humano una cantidad terapéuti o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en co o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, adicionales.
itan a: avelumab; BMS-936559, un anticuerpo de IgG4 446), un anticuerpo monoclonal humano; MEDI4736;
se administra en combinación con el anticuerpo anti-PD-con necesidad de ello. En una realización, el anticuerpo n un compuesto de fórmula (VIII) es BMS-936559, inmunomodulador inhibe una vía de punto de control inmunitario se selecciona de CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-s adicionales que pueden usarse en combinación con un s descritos en la presente incluyen los anticuerpos antiidos N° 8.008.449 y 7.943.743, respectivamente.
icos adicionales es un agente antiinflamatorio. En ciertas or del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Como se TNFa" son intercambiables. El TNF-a es una citoquina ero también por una variedad de otros tipos de células , miocitos cardíacos, tejido adiposo, fibroblastos y tejido o por endotoxinas en suero, caquectina y factor inductor TNF) incluye TNF alfa, TNF beta, ligando CD40 (CD40L), do con t Nf (TRAIL) y LIGHT (homólogo a linfotoxinas, na D de HSV para HVEM, un receptor expresado por s implicadas en, entre otros procesos biológicos, la eacción de la fase aguda.
mplean en combinación con uno o varios compuestos las cantidades indicadas en los manuales de referencia, generalmente conocidas por un cuidador calificado, es nte divulgación, tales otros agentes terapéuticos pueden administración del compuesto o compuestos de fórmula e en una única formulación o kit cuando sea posible. Por quidos pueden combinarse con otras formulaciones de imen de dosis fija o combinada. Pueden proporcionarse ro modo.
gidas al uso de la composición farmacéutica para el o linfoma. En realizaciones específicas, el cáncer es da (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma enfermedad mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide o Hodgkin (iNHL), iNHL refractario, linfoma no Hodgkin ar, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de B grandes (DLBCL). En una realización, el cáncer es ia linfoblástica aguda de células B (B-ALL). El linfoma no B que incluyen, por ejemplo, linfoma folicular, linfoma oma de zona marginal, así como los linfomas agresivos de células B grandes (DLBCL) y linfoma de células del odgkin indolente (iNHL)
dirigidas al uso de la composición farmacéutica para el es específicas de una enfermedad autoinmune incluyen
do para tratar o prevenir una infección por VHB en un , que comprende administrar al humano una cantidad presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uticos adicionales. En una realización, se proporciona un que tiene o está en riesgo de tener la infección, que mente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, inación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno e uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos En ciertas realizaciones, la presente divulgación que comprende administrar a un paciente con necesi compuesto divulgado en la presente o una sal farmacé cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por eje uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que son a En ciertas realizaciones, un compuesto divulga del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más un compuesto divulgado en la presente, o una sal far agentes terapéuticos adicionales. En otras realizacion farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina c adicionales, un compuesto divulgado en la presente, o u con cuatro agentes terapéuticos adicionales. El uno, pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionad seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéutic Administración de la terapia de combinación para el VHB En ciertas realizaciones, cuando un compues agentes terapéuticos adicionales como se ha descrit administran como un régimen simultáneo o secuencial puede administrarse en dos o más administraciones.
La coadministración de un compuesto divulga adicionales generalmente se refiere a la administración presente y uno o más agentes terapéuticos adicio terapéuticamente eficaces de cada agente en el cuerpo d La coadministración incluye la administración d la presente antes o después de la administración de d adicionales. El compuesto divulgado en la presente pue la administración de uno o más agentes terapéuticos administra primero una dosis unitaria de un compuesto d minutos de la administración de una dosis unitaria de un en otras realizaciones, se administra primero una dosi seguido de la administración de una dosis unitaria de segundos o minutos. En algunas realizaciones, se admin en la presente, seguido, después de un período de hor dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adici dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicion 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de En ciertas realizaciones, se combina un com terapéuticos adicionales en una forma de dosificación u ejemplo, como una forma de dosificación sólida para la a En ciertas realizaciones, un compuesto de F contener opcionalmente uno o más de otros compues comprimido puede contener otro ingrediente activo para t En ciertas realizaciones, estos comprimidos son Los compuestos descritos en la presente pue quimioterapéutico, un inmunomodulador, un agente in terapéutica, un anticuerpo biespecífico y una proteín Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivado modificadores de genes o editores de genes (como CR autoguiadas, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias ce quiméricos) y agente TCR-T (un receptor de células T m En las realizaciones anteriores, el agente terapé el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del otros fármacos para tratar el v Hb , inhibidores de 3-dioxi viral, modulador de apolipoproteína A1, inhibidores de inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), an roporciona un método para tratar una infección por VHB, de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un amente aceptable del mismo, en combinación con una lo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de cuados para tratar una infección por VHB.
en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable entes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, éuticamente aceptable del mismo, se combina con dos un compuesto divulgado en la presente, o una sal tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina , tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden
divulgado en la presente se combina con uno o más nteriormente, los componentes de la composición se uando se administra secuencialmente, la combinación
en la presente con uno o más agentes terapéuticos ultánea o secuencial de un compuesto divulgado en la es, de tal manera que estén presentes cantidades paciente.
osificaciones unitarias de los compuestos divulgados en ficaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos administrarse en segundos, minutos u horas después de dicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se lgado en la presente, seguido en el plazo de segundos o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, nitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, n compuesto divulgado en la presente en el plazo de ra primero una dosis unitaria de un compuesto divulgado (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una ales. En otras realizaciones, se administra primero una s seguido, después de un período de horas (por ejemplo, compuesto divulgado en la presente.
sto divulgado en la presente con uno o más agentes ria para la administración simultánea a un paciente, por inistración oral.
ula (VIII) se formula como un comprimido, que puede útiles para tratar el VHB. En ciertas realizaciones, el ar el VHB.
ecuados para la dosificación una vez al día.
n usarse o combinarse con uno o más de un agente noterapéutico, un anticuerpo terapéutico, una vacuna terapéutica "similar a un anticuerpo" (como DART®, de Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), R Cas9, nucleasas con dedos de zinc, endonucleasas ares como CAR-T (células T de receptor de antígenos ulado) o cualquier combinación de los mismos.
co adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, po que consiste de fármacos de combinación del VHB, nasa (IDO), oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm rginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, onista de la quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonist compuestosdirigidos al antígeno del núcleo de la he (ADNccc), inhibidores de ciclofilina, citoquinas, inhibidor inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de endonu farnesoide X, modificadores o editores de genes, inhibid HBsAg, anticuerpos del VHB, inhibidores de la ADN p inhibidores de la ARNasa del VHB, vacunas contra el V de HBx, modulador de la proteína de envoltura grande grande de la hepatitis B, modulador de la proteína estruct de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepati inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatit de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, de inmunoglobulina G, inmunomoduladores, indolamin interferones, ligando de interferón alfa 1, ligando de int ligando de interferón alfa, modulador de ligando de interf interferón beta, ligando de interferón, modulador de rece ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de KDM1, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del r de activación de linfocitos 3, activadores del receptor d (miARN), moduladores de Axl, moduladores de B7 moduladores de CD161, moduladores de CD27, modul GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotra receptor de células asesinas naturales 2B4, estimul moduladores de nucleoproteínas, inhibidores de PD-1, i peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol recombinante (SRA), timosina alfa-1 recombinante, esti transcriptasa inversa, inhibidor de ribonucleasa, inhibid (ARNip), ARN de horquilla corta sintética (ARNhcs), inhi tirosina quinasa Src, estimulador agonistas de genes de glicoproteína CD28 de la superficie de las células T,
células T, agonista de timosina, ligando de timosina alf TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, ribonucleótido reductasa viral, nucleasas con dedos de z mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de Fó contener opcionalmente uno o más compuestos útiles puede contener otro ingrediente activo para tratar el VH apolipoproteína A1, inhibidores de arginasa, inhibidores quinasa de Bruton (BTK), antagonista de quimiocinas inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), modula ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), inhibido asociada a linfocitos T (ipi4), inhibidor de la ADN epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, inhibido HBsAg, anticuerpos del VHB, inhibidores de la ADN p inhibidores de la ARNasa del VHB, inhibidores de la entr proteína de envoltura grande de la hepatitis B, estimula modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del a del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores d proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibido hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agoni 2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, ligando de desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhi miembro 1 de la subfamilia G del receptor tipo lectina linfocitos 3, activadores del receptor de linfotoxina beta, de B7-H4, moduladores de c D160, moduladores de moduladores de CD70, moduladores de GITR, modula Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, modulad taurocolato de Na+ (NTCP), inhibidores del receptor de modulador de CD4, compuestos dirigidos a HBcAg, is B (HBcAg), ADN circular cerrado covalentemente totóxicos de la proteína 4 asociada a linfocitos T (ipi4), sa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de rasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie samblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B , inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, nhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor nista de IL-7, agonista de inmunoglobulina, modulador inhibidores de ribonucleótido reductasa, agonista de rón alfa 2, modulador de ligando de interferón alfa 5, alfa, ligandos de receptor de interferón alfa, ligando de de interferón, ligando de interleucina-2, inhibidores de na desmetilasa, inhibidores de KDM5, inhibidores de ptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores del gen fotoxina beta, agentes de terapía génica de microARN moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, es de CD47, moduladores de CD70, moduladores de ladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores alfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, rtador de taurocolato de Na+ (NTCP), inhibidores del de genes de NOD2, inhibidor de nucleoproteínas, idores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, inhibidor de uinasa (PI3K), proteínas del receptor A eliminador dor del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de e ARN ADN polimerasa, ARN de interferencia corto r del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de rferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la lador de la glicoproteína CD8 de la superficie de las inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de duladores del receptor tipo toll (TLR), inhibidor de la nucleasas sintéticas (TALEN) y combinaciones de los
la (VIII) se formula como un comprimido, que puede tratar el VHB. En ciertas realizaciones, el comprimido omo inhibidores de 3-dioxigenasa (IDO), modulador de atenuadores de linfocitos B y T, inhibidores de tirosina CR2, inhibidores de CD 137, inhibidores de CD160, mpuestos dirigidos a HBcAg, compuestos dirigidos a alostéricos de la proteína del núcleo, inhibidores del de la ciclofilina, inhibidores citotóxicos de la proteína 4 erasa, modulador de endonucleasa, modificadores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de rasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, del virus del VHB, inhibidores de HBx, modulador de la e la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, ibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B no de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de la e IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de indolaminaerleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina es de KDM1, inhibidores de KDM5, inhibidores del células asesinas, inhibidores del gen de activación de uladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores 61, moduladores de CD27, moduladores de CD47, de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de las asesinas naturales 2B4, estimulador de genes de NOD2, inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfa por ácido retinoico, inhibidor de transcriptasa inversa, i inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibi de interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibid modulador de la glicoproteína CD8 de la superficie de la inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista d moduladores del receptor tipo toll (TLR), inhibidor de mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la p del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro fármacos de combinación del VHB, vacunas contra el V del receptor tipo toll (TLR) de inmunomoduladores, l hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofili antisentido dirigidos al ARNm viral, moduladores de end inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores d covalentemente (ADNccc), agonistas del receptor farne de CCR2, agonistas de timosina, citoquinas, modulado por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidore indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (BTK), i inhibidores de la arginasa y otros fármacos contra el VH Fármacos de combinación contra el VHB
Los ejemplos de fármacos de combinación p disoproxil fumarato y emtricitabina); ABX-203, lamivudi 1800 (INO-9112 y RG7944).
Otros fármacos contra el VHB
Ejemplos de otros fármacos para el tratami nucleósidos de beta-hidroxicitosina, AL-034, CCC-09 (gentiopicrosida), JNJ-56136379, nitazoxanida, birina mivotilato, feron, GST-HG-131, levamisole, Ka Shu Ni IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanolico, HepB-nR Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01 06, picroside, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, 551, y ZH-2N, y los compuestos divulgados en l WO2015173164 , WO2016023877 , US2015252057A ( US2016237090A (Roche), WO16107833A1 (Roche) WO16102438A1 (Roche), WO2016012470A1 (Roche), Vacunas contra el VHB
Las vacunas contra el VHB incluyen vacunas profilácticas contra el VHB incluyen Vaxelis, Hexax D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la h ENGERIX B®, vacuna contra la hepatitis B recombinant la hepatitis B recombinante (levadura Hansenual polym de antígeno de superficie de la hepatitis B recombinant HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaks Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacun vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUP Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hi pentavalente HBI, LBVD, Infanrix HeXa y vacuna DTaP-Ejemplos de vacunas terapéuticas contra el VH NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-5 con adyuvante, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna te oproteínas, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, ositol-3 quinasa (PI3K), estimulador del gen 1 inducible or de ribonucleasa, inhibidor de ARN ADN polimerasa, e tirosina quinasa Src, estimulador agonistas de genes la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, lulas T, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, R-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, ibonucleótido reductasa viral, y combinaciones de los
nte divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable s agentes terapéuticos adicionales seleccionados de nhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores os del receptor del interferón alfa, inhibidores de la patitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada nhibidores de la entrada viral del v Hb , oligonucleótidos leasa de ARN de interferencia corto (ARNip) y ARNidd, tígeno E del VHB, inhibidores del ADN circular cerrado e X, anticuerpos del VHB, antagonistas de quimiocinas de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducibles fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, ores de KDM, inhibidores de la replicación del VHB,
el tratamiento de VHB incluyen TRUVADA® (tenofovir PEG-IFN-alfa; ABX-203 adefovir y PEG-IFNalfa; e INO-
del VHB incluyen alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotida, lloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, -204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-800B, glutatión reducido, rO-6864018 , RG-7834, UB-20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), e), WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), O16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), 16220586A (Roche), y US2015031687A (Roche).
profilácticas como terapéuticas. Ejemplos de vacunas Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-HBV, Bio-Hep-B, b-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-itis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna contra , intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna immugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, TP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, TP-VHB, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, AX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, NA-001, Shan5, Shan6, vacuna rhHBsAG, vacuna Hib.
luyen el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, X-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), ac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, BVax, vacuna im/TriGrid/antigen, vacuna Mega-CD40L-utica recombinante basada en VLP (infección por VHB, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, Inhibidores de la ADN polimerasa del VHB
Ejemplos de inhibidores de la ADN polimer (EMTRIVA®®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREA tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida tenofovir octadeciloxietil éster, CMX-157, besifovir, (TYZEKA®), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudi SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-130 HS-10234.
Inmunomoduladores
Los ejemplos de inmunomoduladores inclu plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato de mofetilo (m Mf ), WF-10, ribavirina, IL-9 22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649 Moduladores del receptor tipo Toll (TLR)
Los moduladores TLR incluyen moduladores TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13. Los ejempl RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-46 Ejemplos de moduladores TLR7 incluyen G DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, RG-7795, RG-7854, y los compuestos divulgados en la Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences).
Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluy 4200, VTX-763, VTX-1463 y los compuestos divul (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/0762 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US200802342 US20100029585 (Ventirx Pharma), US2011009248 US20120082658 (Ventirx Pharma), US2012021961 US20140088085 (Ventirx Pharma), US201402751 Therapeutics).
Los ejemplos de moduladores de TLR9 inclu 3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-litenimod, y CYT-003-QbG10.
Ligandos del receptor de interferón alfa
Los ejemplos de ligandos del receptor de inter alfa-2a pegilado (PEGASYS®), interferón alfa-lb pe Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalpha rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), peginterferón alfa-2b (p Eg -INt Ro N®), Bioferon, Nov (HUMOFERON®), interferón beta-la (Av ONEX®), Shaf (BioGeneric Pharma), interferón alfa 2 (CJ), Laferonu Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDfero alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, Pe Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (A rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión de interferón alfa 2b, interferón humano recombinante alfa-(1b, 2a,
Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interfer Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai 2b, SFR-9216, e Interapo (Interapa).
Inhibidores de hialuronidasa
Los ejemplos de inhibidores de hialuronidasa i nVac-B, TG-1050 y Lm HBV.
el VHB incluyen adefovir (HEPSERA®), emtricitabina tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, umarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, avir (BARACLUDE®), entecavir maleato, telbivudina pivir-HBV®), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, ofovir disoproxil aspartato, tenofovir disoproxil orotato y
intatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, fenolato de mofetilo (MPA) y su derivado de éster polímero de polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-03.
LR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, moduladores TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, T-475, GS-9688 y ND-1.1.
0, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, 9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, 100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead
otolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-en la US20140045849 (Janssen), US20140073642 anssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 rray Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), ntirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), ntirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), Novira Therapeutics), y US20130251673 (Novira
B-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703),
alfa incluyen el interferón alfa-2b (Intron A®), interferón interferón alfa 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), ginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalpha-2b), MOR-22, , Inmutag (Inferon), Mu LTIFERON®, interferón alfa-nl interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferón alfa-2b EG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, interferón alfa-2b (IFN, Laboratories Bioprofarma), , interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, ), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferon alfa-2b, albúmina sérica humana recombinante), rHSA-IFN alfa eginterferon alfa-2b (Amega), peginterferon alfa-2a, lfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), EFEN, SiNOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alpha-
n astodrímero.
Inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B ( Los ejemplos de inhibidores de HBsAg incluye 9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP 2031 and REP-006, y REP-9AC'.
Los ejemplos de inhibidores de la secreción de Inhibidores citotóxicos de la proteína 4 asociada a linfoci Los ejemplos de inhibidores de la proteína 4 a AGEN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Inhibidores de ciclofilina
Los ejemplos de inhibidores de ciclofilina incl NVP-018, NVP-019, STG-175 y los compuestos divugla (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), Inhibidores de la entrada viral del VHB
Los ejemplos de inhibidores de la entrada viral Oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral
Los ejemplos de oligonucleótido antisentido d IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004.
ARN de interferencia cortos (ARNip) y ARNddi.
Los ejemplos de ARNip incluyen TKM-HBV ( ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.
Los ejemplos de interferencia de ARN dirigida Moduladores de endonucleasas
Los ejemplos de moduladores de endonucleas Inhibidores de la ribonucleótido reductasa
Los ejemplos de inhibidores de la ribonucleótid Inhibidores del antígeno E del VHB
Los ejemplos de inhibidores del antígeno E del Inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (A Los ejemplos de inhibidores de ADNccc incluye Agonista del receptor Farnesoide X
El ejemplo de agonista del receptor de farnesoi Anticuerpos contra VHB
Los ejemplos de anticuerpos contra el VHB q hepatitis B incluyen GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, completamente humanos (infección por el virus de la h el VHB, incluyendo anticuerpos monoclonales y anticu Uman Big (hepatitis B hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi inmunoglobulina contra la hepatitis B (intravenosa, pH Fovepta (BT-088). Anticuerpos monoclonales completa )
F-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-
g incluyen BM601.
(ipi4)
da a linfocitos T citotóxicos (ipi4) incluyen AGEN-2041, ody mAbs, tremelimumab y Jh L-1155.
CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, en las US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 0130344029 (Gilead Sciences).
HB incluyen Myrcludex B.
al ARNm viral incluyen ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx,
HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, y ARC-520,
N (ARNddi) incluyen BB-HB-331.
luyen PGN-514.
ctasa incluyen Trimidox.
incluyen la wogonina.
)
BI-25 y CHR-101.
omo EYP-001.
e dirigen a los antígenos de superficie del virus de la epabulina SN y terapia con anticuerpos monoclonales s B, Humabs BioMed). Ejemplos de anticuerpos contra policlonales, incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT- P24, fección por VHB, Shanghai RAAS Blood Products), y humanos como HBC-34.
Antagonistas de quimiocinas de CCR2
Los ejemplos de antagonistas de quimiocinas Agonistas de timosina
Los ejemplos de agonistas de timosina incluye Citoquinas
Los ejemplos de citoquinas incluyen IL-7 interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptun Moduladores de nucleoproteínas
Los moduladores de nucleoproteínas pueden VHB. Los ejemplos de moduladores de nucleoproteín BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, JNJ-379, RG-7 Los ejemplos de inhibidores de la cápside i (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therap US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Jansse WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Jansse US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira US20150274652 (Novira), US20150259324, (Nov WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche).
Estimuladores del gen 1 inducidle por ácido retinoico
Los ejemplos de estimuladores del gen 1 ind ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y Estimuladores NOD2
Los ejemplos de estimuladores de NOD2 inclu Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen 173, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigoserti UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, V 2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-21 1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-sonolisib, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-6 Inhibidores de la vía de la indolamina-2,3-dioxigenasa (I Los ejemplos de inhibidores de IDO incluyen e F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028 US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Bios WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).
Inhibidores de PD-1
Los ejemplos de inhibidores de PD-1 incluy 1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-11 Inhibidores de PD-L1
Los ejemplos de inhibidores de PD-L1 incluye GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C En una realización particular, un compuest aceptable del mismo, se combina con compuestos co R2 incluyen propagermanio.
malfasin, timosina alfa 1 recombinante (Gene Science).
mbinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), L-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina.
hibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del luyen AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, nVr-3778, BI-H0731, ABI-H2158 y DVR-23.
n los compuestos divulgados en las US20140275167 ), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), 2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), O2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), O2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), S20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira),
por ácido retinoico incluyen SB-9200, SB-40, SB-44, 170, RGT-100.
B-9200.
lisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-ico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, , copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV- 1729, nalisib, voxtalisib y CLR-1401.
ostat (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, -1012, NKTR-218 y los compuestos divulgados en las es, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), y
olumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR-DX-400.
olizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, -042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072 y BMS-936559.
lgado en la presente, o una sal farmacéuticamente divulgados en las WO2018026971, US20180044329, US20180044305 US20180044304, US2018004430 US20180045142 WO20180044963, WO201804478 WO2017087777, US20170145025, WO201707966 US20170262253 WO2017205464, US2017032087 WO2017106634, WO2017202744, WO201720227 WO2017180769, WO2017118762, WO201604151 WO2016142886, WO2016142894, y WO2016142833
Timosina alfa-1 recombinante
Los ejemplos de timosina alfa-1 recombinante Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)
Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062,
022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-01 0025 y los compuestos divulgados en la US2014 Pharmaceutical), y la US20130217880 (Ono Pharmace Inhibidores de KDM
Los ejemplos de inhibidores de KDM5 incl (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20 US20140371195 (Epitherapeutics) yd US20140371 US20140194469 (Quanticel), US20140171432, U US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quantic Los ejemplos de inhibidores de KDM1 incluy Genomics) y GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.
Inhibidores de la replicación del VHB
Los ejemplos de inhibidores de la replicación d 5038 y Xingantie.
Inhibidores de arginasa
Los ejemplos de inhibidores de arginasa incluy Terapia génica y terapia celular
La terapia génica y la terapia celular, incluye genéticos para matar directamente las células infectad la mayor parte del propio sistema inmunitario del p infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del p las células infectadas; enfoques genéticos para modi inmunitaria endógena contra la infección.
Editores de genes
El sistema de edición del genoma se seleccio sistema de nucleasa con dedos de zinc, un sistema TA de meganucleasa; por ejemplo, eliminación de ADNccc genes virales del virus de la hepatitis B (VHB). Alterar PreS2, S, P o SP se refiere a (1) reducir o eliminar la interferencia con Precore, Core, proteína X, proteína (también conocida como antígeno HBs y HBsAg), empalmada de la hepatitis B (HBe, HBc, HBx, PreSI, intracelulares, séricos y/o intraparenquimatosos de HB de uno o más de los genes PreC, C, X, PreSI, PreS2, ADNccc del VHB y/o el ADN integrado del VHB.
Terapia con células CAR-T
S20180044350, US20180057455, US20180057486 O2018009505, WO20180044329 WO2017066227 WO2017070089 US2017107216, WO2017222976 O2017192961, WO2017112730, US20170174679. O2017202273, WO2017202274, WO2017202276 O2016039749, WO2016142835, WO2016142852
en NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.
-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-P-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK- 020, AC-15 (Ono Pharmaceutical), la US20130079327 (Ono .
los compuestos divulgados en las WO2016057924 75092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), 0213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel),
s compuestos divulgados en la US9186337B2 (Oryzon
us de la hepatitis B incluyen isotiafludina, IQP-HBV, RM-
B-1158, C-201 y resminostat.
modificación genética para silenciar un gen; enfoques infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar e para mejorar la respuesta inmunitaria a las células te para matar las células infectadas, o encontrar y matar la actividad celular para alterar aún más la respuesta
l grupo que consiste de: un sistema CRISPR/Cas9, un un sistema de endonucleasas autodirigidas y un sistema iante escisión dirigida y alteración de uno o más de los jemplo, eliminar y/o interferir) el gen PreC, C, X, PreSI, esión génica PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P o SP, (2) perficie larga, proteína de superficie media, proteína S ína polimerasa y/o función de la proteína cortada y 2, S, Pol y/o HBSP o (3) reducir o eliminar los niveles , HBx, LHB, MHB, SHB, Pol y/o HBSP. La interferencia /o SP se realiza dirigiendo el gen o los genes dentro del Una población de células efectoras inmunes di (CAR), en donde el CAR comprende un dominio de unió célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la combinación de las mismas. Las células pueden ser autól Terapia de células TCR-T
Células T que expresan receptores de células T para dirigirse a péptidos derivados del VHB presentados Células T que expresan TCR específico del antí Terapia con TCR-T dirigida al tratamiento del V Terapia de combinación contra el VHB
En una realización particular, un compuesto aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, o grupo que consiste de adefovir (HEPSERA®), tenofo tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida f (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina ( divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consi (VIREAD®), Tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofo alafenamida hemifumarato, entecavir BARACLUDE®), te realización, se proporcionan composiciones farmacéutica 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en cuatro, uno o dos, o de uno a tres, o de uno a cuatro) excipiente farmacéuticamente aceptable.
Terapia de combinación de inhibidor de la ADN polimera En una realización específica, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéut de la ADN polimerasa del VHB y por lo menos un agent de: inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el V NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARN moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonu hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de ARNhcs, anticuerpos contra el VHB, incluyendo los antic del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos DARTs®, DUOBODIES®, BiTES®, XmAbs®, TandAb antagonistas de quimiocinas de CCR2, agonistas d (moduladores de proteínas del núcleo o cápside del V estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimul arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, a receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotó 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, i Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores d moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, modu OX40, modificadores epigenéticos, moduladores de
moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, modul HEVEM, moduladores de CD 161, moduladores de Axl, editores genéticos como CRISPR (incluyendo CRISPR (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhi replicación del virus de la hepatitis B.
En otra realización específica, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la adicionales seleccionados del grupo que consiste de i ñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico l antígeno del VHB. La célula efectora inmunitaria es una lula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una as o alogénicas.
pecíficos del VHB. Las células TCR-T están manipuladas la superficie de las células infectadas por virus.
o de superficie del VHB (HBsAg).
como LTCR-H2-1
ulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente atro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, arato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir VIR-HBV®). En una realización particular, un compuesto ceptable del mismo, se combina con un primer agente de adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir udina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®). En una ue comprenden un compuesto divulgado en la presente, mbinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, ntes terapéuticos adicionales y un portador, diluyente o
del VHB
vulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente N polimerasa del VHB. En otra realización específica, un mente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor rapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste l receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos , inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de viral, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, tido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la quinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, pos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como , derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), imosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas , estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, res de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de adores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD 160, os (ipi4), inhibidores de CD 137, inhibidores del miembro células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del bidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón TK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, ores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, ores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de duladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o 9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas ores de KDM5, inhibidores de IDO e inhibidores de la
vulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente N polimerasa del VHB, uno o dos agentes terapéuticos unomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o el ensamblaje de H VHB incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a lo anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "si BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o
estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, esti PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inh NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales sele viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, i a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas VHB).
En otra realización específica, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la A terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerp antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y antic anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhib PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2.
En otra realización específica, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la A terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, antic virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo
Terapia de combinación de medicamentos contra el VHB
En una realización particular, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un primer agente te adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), y seleccionado del grupo que consiste de inmunomodul interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombi ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, in de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, olig agentes de terapia génica de miARN, moduladores de e inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, prot inhibidores de HBx, Inhibidores de ADNccc, ARNhcs, ant VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del viru terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, D Fab y anticuerpos similares a TCR), antagonistas de moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteín inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores de NOD1, inhibidores de IDO, timosina alfa-1 recom inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de lin naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del r TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos de band inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interfer moduladores de CD47,moduladores de SIRPalfa, modul CD70, moduladores de OX40, moduladores de NK moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, modul HEVEM, moduladores de CD 161, moduladores de Axl, m editores genéticos como CRISPR (incluyendo CRISPR C (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibid hepatitis B.
En una realización particular, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un primer agente te adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato g, vacunas terapéuticas del VHB, anticuerpos contra el ntígenos de superficie del virus de la hepatitis B y los res a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, icuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, ladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de dores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de nados del grupo que consiste de inhibidores de entrada bidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos RNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNhcs, oduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del
ulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente polimerasa del VHB y por lo menos un segundo agente : inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores del VHB incluyendo anticuerpos del VHB dirigidos a los rpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "simialres a mAbs®,TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos l gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de res de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de
ulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente polimerasa del VHB y por lo menos un segundo agente : inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de pos de HBV dirigidos a los antígenos de superficie del miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores la cápside del VHB).
lgado en la presente, o una sal farmacéuticamente éutico adicional seleccionado del grupo que consiste de IREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir fenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), or lo menos un segundo agente terapéutico adicional res, moduladores de TLR, ligandos del receptor de te, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o idores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores ucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARNip, onucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, as de SRA recombinantes, inhibidores de la cinasa src, erpos contra el VHB incluidos los anticuerpos contra el e la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas BODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de uimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citoquinas, del núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 milares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores ante, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, xina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas hibidores de CD 160, inhibidores de ipi4, inhibidores de ptor similar a lectina de células asesinas, inhibidores de T, modificadores epigenéticos, inhibidores de CD305, Lambda, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, res de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de , moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, res de GITR, moduladores de CD160, moduladores de uladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o 9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas s de KDM5 e inhibidores de la replicación del virus de la
lgado en la presente, o una sal farmacéuticamente éutico adicional seleccionado del grupo que consiste de IREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®) seleccionado del grupo que consiste de peginterferón al (HAPGEN®), interferón alfa-2b (INTRON A®), inter (HUMOFERON®), ribavirina, interferón beta-la (AVONE A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (A Feron, interferon-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum,
Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2 alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterfe Urifron, interferón alfa-2b ((Changchun Institute of Biologi 2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinant Sheng Lei Tai, INTEFEN,SINOGEN, Fukangtai, Alloferon
En una realización particular, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un primer agente t adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), seleccionado del grupo que consiste de inmunomod inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vac incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antí biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a a XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, o anticuerpos s de gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores inhibidores de PI3K, inhibidores de PD-1, inhibidores de
En una realización particular, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un primer agente de: adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumara disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®), seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el V hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de mi nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o
En una realización particular, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un primer agente t adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV® seleccionados del grupo que consiste de inmunomo inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vac incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antí biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticu TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptore L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibido terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que co de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, an virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génic de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo
En una realización particular, un compuesto aceptable del mismo, se combina con un primer agente t adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); un grupo que consiste de inmunomoduladores, moduladore o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie anticuerpos terapéuticos "similares a proteínas” (como derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhib ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a lafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), or lo menos un segundo agente terapéutico adicional 2b (PEG-INTRON®), MULTIFERON®, interferón alfa 1b ón alfa-2a pegilado (PEGASYS®), interferón alfa-nl , Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), EG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, -2b (IFN, Laboratories Bioprofarma), alfainterferona 2b, Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-(Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang elmoleucina.
ulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente péutico adicional seleccionado del grupo que consiste de IREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir lafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), or lo menos un segundo agente terapéutico adicional dores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, s terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB os de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos uerpos" (como D DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, ilares a TCR), inhibidores de la ciclofilina, estimuladores receptores similares a RIG-I, inhibidores de arginasa, L1, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.
ulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente rapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir lafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), or lo menos un segundo agente terapéutico adicional rada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la N, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de la cápside del VHB).
ulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente péutico adicional seleccionado del grupo que consiste de VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir lafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), uno, dos o tres agentes terapéuticos adicionales dores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, s terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB os de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos os" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, CR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 imilares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-de IDO, y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes te de inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores uerpos de VHB dirigidos a los antígenos de superficie del e miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de la cápside del VHB).
ulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente péutico adicional seleccionado del grupo que consiste de IREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir lafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del e TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción HB, anticuerpos contra el VHB incluyendo anticuerpos l virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y RTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, res de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por -I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, adicionales seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo
En una realización particular, un compuest aceptable del mismo, se combina con un primer agente adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarat disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovi telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-HBV®); seleccionados del grupo que consiste de inmunomo inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o anticuerpos contra el VHB incluyendo anticuerpos cont la hepatitis B y los anticuerpos biespecíficos y proteí DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®,TandAbs®, deriva ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácid inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidor estimuladores de NOD2 inhibidores de la entrada inhibidores de ADNccc, ARNip, agentes de terapia gén de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcl
En una realización particular, un compuest aceptable del mismo, se combina con compuestos c 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de Esta de Estados Unidos N° 2009/0047249 (Gilead Sciences) Publicación de Estados Unidos N° 2014/0045849 (J (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076 Estados Unidos N° 2014/0350031 (Janssen), WO20 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de Esta de Estados Unidos N° 2010/0029585 (Ventirx Pharma Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publica Publicación de Estados Unidos N° 2012/0219615 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicación de Estad Estados Unidos N° 2014/0275167 (Novira Therapeutic Therapeutics), Patente de Estados Unidos N° 8513 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de Esta de Estados Unidos N° 2013/0344029 (Gilead Science (Novira Therapeutics), Publicación de Estados Uni Publicación de Estados Unidos N° 2013/0267517 (Roc WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Jansse WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Jansse WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc .), WO20140 Biosciences, Inc .), Publicación de Estados Unidos N° Unidos N° 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical),
pharmaceutical), WO2016057924 (Genentec (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US2 (Epitherapeutics)., US20160102096 (Epitherapeut US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Q (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics), y otros
En ciertas realizaciones, un compuesto como de Fórmula I) puede combinarse con uno o más (por e uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales en cualq (por ejemplo, de 10 mg a 1000 mg de compuesto).
En ciertas realizaciones, un compuesto divulg del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir al tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones,
farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina c tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafena realizaciones, un compuesto divulgado en la present uladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos ores de entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, BV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la , ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores de cápside del VHB).
lgado en la presente, o una sal farmacéuticamente éutico adicional seleccionado del grupo que consiste de READ®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir fenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), , dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales res, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, blaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, HB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de rapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de noico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, el VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, miARN, ARNhcs, inhibidores de KDM5 y moduladores e la cápside del VHB).
lgado en la presente, o una sal farmacéuticamente s divulgados en inPublicación de Estados Unidos N° nidos N° 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación nte de Estados Unidos N° 8722054 (Gilead Sciences), ), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0073642 anssen), WO2014/128189 (Janssen), Publicación de 3813 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N° nidos N° 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación licación de Estados Unidos N° 2011/0092485 (Ventirx e Estados Unidos N° 2012/0082658 (Ventirx Pharma), tirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° dos N° 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicación de blicación de Estados Unidos N° 2013/0251673 (Novira ilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° nidos N° 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación 20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 ° 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), O2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), 2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), 2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), 20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), 20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), 2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), (Flexus Biosciences, Inc .), WO2015188085 (Flexus 330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de Estados ción de Estados Unidos N° 2013/0217880 (Ono stellation Pharmaceuticals), US20140275092 71195 (Epitherapeutics) and US20140371214 US20140194469 (Quanticel), US20140171432, el), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 cos para tratar el VHB y combinaciones de los mismos.
ulga en la presente (por ejemplo, cualquier compuesto , uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de antidad de dosificación del compuesto de Fórmula (VIII)
n la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable ida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o ompuesto divulgado en la presente, o una sal 0; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, t En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fu alafenamida. Un compuesto como se divulga en la p combinarse con los agentes proporcionados en la prese ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la mi enumerasw específica e individualmente.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulg del mismo, se combina con 100-400 mg de tenofovi tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compu aceptable del mismo, se combina con de 100 mg a 150 300 mg; de 100 mg a 350 mg; de 150 mg a 200 mg; d mg; de 150 mg a 400 mg; de 200 mg a 250 mg; de 200 250 mg a 350 mg; de 250 mg a 400 mg; de 350 mg a tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir d ejemplo, un compuesto de Fórmula I) puede combinarse cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de cada combinación de dosis se enumerase específica e i En una realización, se proporcionan kits que co farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinació dos, o de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéu Todas las Patentes de Estados Unidos, P Solicitudes de Patente de Estados Unidos, patentes ext que no son de patente a las que se hace referencia en referencia, en su totalidad en la medida en que no sean Cualquier composición farmacéutica proporcio igual que si todas y cada una de las composiciones se kit.
Artículos de fabricación
Se proporcionan artículos de fabricación que compuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéutica farmacéuticamente aceptable. El artículo de fabricación de un solo uso o similar, que contenga la composición recipiente puede estar formado de una variedad de m contiene una etiqueta en el recipiente o asociada con cáncer o afecciones inflamatorias.
Debe entenderse que el ingrediente activo pu una estabilidad química y física razonable, como una bol También se proporcionan formas de dosificaci un compuesto de fórmula (VIII), o una sal farmacéutic farmacéuticamente aceptable.
Cualquier composición farmacéutica proporci artículos de fabricación, lo mismo que si todas y cad individualmente para su uso en un artículo de fabricación También se proporciona un kit que incluye un aceptable del mismo; una etiqueta y/o instrucciones par o afección mediada por la actividad PD-1, PD-L1 o la int También se proporciona un artículo de fabrica ovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. nte, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir te (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) puede n cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por manera que si cada combinación de dosificaciones se
en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable oproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente e 100 mg a 200 mg; de 100 mg a 250 mg; de 100 mg a mg a 250 mg; de 150 mg a 300 mg; de 150 mg a 350 300 mg; de 200 mg a 350 mg; de 200 mg a 400 mg; de de 300 mg a 400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la mo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil roxil. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado mismo, se combina con 250 mg de tenofovir disoproxil roxil. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado mismo, se combina con 150 mg de tenofovir disoproxil oxil. Un compuesto como se divulga en la presente (por los agentes proporcionados en la presente en cualquier g a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si ualmente.
nden un compuesto divulgado en la presente, o una sal n uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o adicionales.
ciones de solicitud de Patente de Estados Unidos, ras, solicitudes de patentes extranjeras y publicaciones memoria descriptiva se incorporan en la presente como patibles con la presente descripción.
en la presente divulgación puede usarse en los kits, erasen específica e individualmente para su uso en un
prenden un recipiente en el que están contenidos un aceptable del mismo, y por lo menos un portador de ser una botella, vial, ampolla, aplicador desechable acéutica proporcionada en la presente divulgación. El les, como vidrio o plástico y, en un aspecto, también e indica las instrucciones de uso en el tratamiento del
envasarse en cualquier material capaz de proporcionar e papel de aluminio.
itaria de la composición farmacéutica que comprenden nte aceptable del mismo, y por lo menos un portador
a en la presente divulgación puede usarse en los a de las composiciones se enumerasen específica e
puesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente so del compuesto en el tratamiento de una enfermedad ión PD-1/PD-L1.
que incluye un compuesto de fórmula (VIII) o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del puede ser un vial, frasco, ampolla, jeringuilla precargada Las formulaciones del compuesto o compuest fórmula (VIII) o la combinación de un compuesto de fórm tales compuestos o sal de los mismos con uno o más tóxicos, farmacéuticamente aceptables, a los que se hac o materiales portadores. Los compuestos de la divulg preferiblemente en forma de una composición farmacéut eficaz. Los compuestos o la combinación de compuest mucosal, parenteral, incluyendo intravascular, intravenos formulaciones de dosificación que contienen excipientes f En una realización, la combinación de un co aceptable del mismo, y un agente adicional útil para el tr de dosis fija o de dosis combinada en un comprimido, combinación de dosis fija comprende preferiblemente adicional. Otras formulaciones de dosis fija pueden inclu aerosol o presentaciones de parches. Como se usa e combinadas son sinónimos de la coadministración simult lo menos un agente adicional.
Síntesis
Los compuestos de la divulgación pueden p modificaciones rutinarias de los mismos que serán evi conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sin enseñanzas de la presente. La síntesis de compuesto aceptable de los mismos, por ejemplo, compuestos que t otras fórmulas o compuestos divulgados en la prese siguientes. Si están disponibles, los reactivos pueden a otros proveedores de productos químicos.
Síntesis generales
Las realizaciones típicas de compuestos de usando los esquemas de reacción generales y/o eje descripción en la presente, que los esquemas generales de partida por otros materiales que tengan estructura correspondientemente diferentes. A continuación se desc cómo pueden variarse los materiales de partida para pro partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales compuestos que son realizaciones de la presente div sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo susti evidente la identidad de los materiales de partida neces ejemplos en la presente. Las etiquetas de grupo (por eje presente son solamente con propósitos ilustrativos y a coinciden por nombre o función con las etiquetas usad (VIII) o aspectos o fragmentos de los mismos.
Parámetros de reacción sintéticos
Los compuestos de esta divulgación pueden disponibles usando, por ejemplo, los métodos y procedi den las condiciones de proceso típicas o preferidas (es d de reactivos, solventes, presiones, etc.); también pued indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacci usados, pero tales condiciones pueden ser determinada optimización rutinarios.
Además, como será evidente para los experto convencionales para evitar que ciertos grupos funcion protectores adecuados para varios grupos funcionale desproteger grupos funcionales particulares son bien protectores se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts ismo; y un recipiente. En una realización, el recipiente na bolsa intravenosa.
de la presente divulgación, es decir, un compuesto de (VIII) y un agente adicional, pueden lograrse mezclando vehículos, portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no ferencia colectivamente en la presente como excipientes ión pueden administrarse por cualquier vía adecuada, adaptada a dicha vía, y en una dosis terapéuticamente para la divulgación pueden administrarse por vía oral, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, e intransal en acéuticos convencionales.
uesto de fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente miento del cáncer puede formularse en una formulación sula o solución IV premezclada. En otra realización, la ompuesto de fórmula (VIII) y un agente anticanceroso íquidos premezclados, suspensiones, elixires, espráis en la presente, las formulaciones de dosis fija o de dosis ea de los ingredientes activos del compuesto (VIII) y por
ararse usando métodos divulgados en la presente y tes dada la divulgación en la presente y métodos bien icos convencionales y bien conocidos además de las típicos de fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente en estructuras descritas por una o más fórmulas (VIII), u , puede lograrse como se describe en los ejemplos irirse comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u
erdo con la presente divulgación pueden sintetizarse los descritos a continuación. Será evidente, dada la eden alterarse mediante la sustitución de los materiales similares para dar como resultado productos que son en las síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cionar los productos correspondientes. Los materiales de se sintetizan usando métodos publicados para sintetizar ación, la inspección de la estructura del compuesto a ente. La identidad del producto final generalmente hará s mediante un simple proceso de inspección, dados los lo, R1, Ra, Rb) usadas en los esquemas de reacción en la os que se especifique otra cosa que no necesariamente en otros lugares para describir compuestos de fórmula
epararse a partir de materiales de partida fácilmente ntos generales siguientes. Se apreciará que cuando se r, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares usarse otras condiciones de proceso a menos que se pueden variar con los reactivos o solventes particulares or un experto en la técnica mediante procedimientos de
n la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores s experimenten reacciones no deseadas. Los grupos sí como las condiciones adecuadas para proteger y ocidos en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos 999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley, Nueva York, y las referencias citadas en el mism Además, los compuestos de esta divulgac consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden como enantiómeros o diastereómeros individuales o c estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están inclui indique lo contrario. Pueden prepararse estereoisóm materiales de partida ópticamente activos o rea Alternativamente, las mezclas racémicas de tales comp en columna quiral, agentes de resolución quirales y simi Los materiales de partida para las siguient pueden prepararse mediante procedimientos conocid muchos de los materiales de partida están disponibl (Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos). Otros pue obvias de los mismos, descritos en textos de referenc Synthesis, Volúmenes 1-15 (John Wiley, and Sons, 19 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) o 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wi Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Los términos "solvente", "solvente orgánico in las condiciones de la reacción que se describen junto tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), clo metanol, piridina y similares). A menos que se especifi presente divulgación son solventes orgánicos inerte preferiblemente nitrógeno.
El término "c.s." significa añadir una cantidad para llevar una solución al volumen deseado (es decir, Los compuestos como se divulgan en la pr generales que se proporcionan a continuación. El esqu 7.
pueden contener uno o más centros quirales. Por rarse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, s estereoselectivos bien conocidos en la técnica. os pueden separarse usando, por ejemplo, cromatografía s.
eacciones son compuestos generalmente conocidos o o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, e proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. prepararse mediante procedimientos o modificaciones stándar como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 ic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley, and Sons, and Sons, 5a edición, 2001), y Larock's Comprehensive
o "solvente inerte" se refieren a un solvente inerte bajo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, rmo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte,
iciente para lograr una función establecida, por ejemplo, ).
nte pueden prepararse de acuerdo con los esquemas 1 muestra la síntesis general del bloque de construcción
Figure imgf000044_0001
El alcohol 3-bromobencílico (1) adecuadamen condiciones estándar (4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II adecuado como 1,4-dioxano bajo calentamiento. El alco bromuro o yoduro (3) que se usa para alquilar selectiv como bicarbonato sódico. El segundo grupo hidroxilo bloque de construcción (7).
Como se usa en los esquemas siguientes, Z1 e C1 - 6 haloalquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -OC1 -6 cicloalquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, y el grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O) NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2 NRaRb, -C(O) OC1 -6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1 -6 alquilC3-8 cicloalqu alquilo, alquenilo, alquinilo, C3 -8cicloalquilo, arilo, hetero 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -OC1-6alkylCN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)O C(O)NRaSO2 NRaRb y -C3-8 cicloalquilo; y en donde el gr de nitrógeno para formar un N-óxido u oxidarse en un át 2, 3 o 4; R5 puede ser cualquier sustituyente apropiado stituido se convierte en éster de boronato (2) usando 2-dioxaborolano), un catalizador de paladio adecuado una base como acetato de potasio, en un solvente e convierte en un grupo saliente como mesilato, cloruro, te el dihidroxibenzaldehído (4) usando una base suave quila con un agente alquilante (6) para proporcionar el
lo, -ORa, -NO2 , -CN, -NRaRb, -N3 , -SO2 Ra, -C1 -6 alquilo, -o, -OC1 -6 haloalquilo, -C3-8 cicloalquilo y -C1.6 alquilC3-8 o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 3 , ORa, halo, y ciano; Z3 is halo, -ORa, - N3 , -NO2 , -CN, --C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -O2 NRaRb, -C1 -6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -rilo, heteroarilo, heterociclilo, y RN, en donde el grupo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a - N3, -ORa, halo, cyano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, --SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -heteroarilo o heterocíclico puede oxidarse en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o sulfona; m es 0, 1, como se define en la presente, como
Figure imgf000044_0002
o Ra; y las variables restantes son como se definen en l El esquema 2 muestra la síntesis general del del esquema 1.
ente.
e de construcción (11) usando una química similar a la
Figure imgf000045_0001
Los bloques de construcción (7) y (11) puede formar dialdehído (12) (Esquema 3). Por ejemplo, el éste (11) usando un catalizador de paladio, como Pd(PPh3 )4 cruzado mediadas por paladio que permiten la formació reactivos alternativos incluyen, por ejemplo, las reaccion a condiciones de aminación reductora en presencia de Los agentes reductores que pueden usarse para esta r sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, complejo de boran acético en una variedad de solventes y mezclas
dimetilformamida, metanol, etanol y dimetilsulfóxido.
acoplarse en una reacción catalizada por paladio para orónico (7) se acopla con el compañero de acoplamiento ara proporcionar (14). Las reacciones de acoplamiento de biarilo pero emplean compañeros de acoplamiento y de Negishi, Kumada y Stille. El dialdehído (12) se somete a amina apropiada para dar el compuesto objetivo (14). ción incluyen, pero no se limitan a, cianoborohidruro de icolina en presencia o ausencia de un ácido como ácido solventes que incluyen pero no se limitan a N,N-
Figure imgf000046_0001
Alternativamente, los compuestos divulgados esquema 4 usando una química similar a la descrita ante la presente pueden construirse como se muestra en el mente.
Figure imgf000047_0001
Alternativamente, puede usarse un fenol (27) y (Esquema 5).
decuadamente sustituido en la reacción de dialquilación.
Figure imgf000048_0001
El esquema 6 muestra la síntesis general de alcohol bis-bencílico a una 2-doropiridina adecuadamen sodio bajo calentamiento, o alternativamente usando transición (como se describe en la bibliografía, como sí cobre, y la reacción de Buchwald-Hartwig, que utiliz adecuado, como XPhos, en presencia de una base, co introducirse un halógeno (X=Cl, Br, I) mediante sustituc Palau'Chlor, bromo o similar, para dar (22). Después de alquila con un agente alquilante adecuado (6) para prop se convierte luego en el compuesto objetivo (25) usand reductora.
mpuestos que contienen piridina. Puede acoplarse un sustituida (20) usando una base fuerte como hidruro de diciones de acoplamiento catalizadas por metales de is de éter de Ullmann, que usa catalizadores a base de n catalizador de paladio, como Pd(dba)2 , un ligando carbonato de cesio) para dar (21). Si se desea, puede aromática electrofílica, usando una N-halosuccinimida, eliminación del grupo protector, la hidroxipiridina (23) se ionar dialdehído (24). A continuación, el dialdehído (24) una amina apropiada (13) en condiciones de aminación
Figure imgf000049_0001
Alternativamente (esquema 7), puede acopla bromobencílico sustituido (1) usando una base fuerte borilación y formación de biarilo para dar dialdehído describe en el Esquema 6.
una 2-cloropiridina sustituida (26) con un alcohol 3-mo hidruro de sodio) bajo calentamiento seguido de . El compuesto objetivo (25) puede lograrse como se
Figure imgf000050_0001
En el esquema 8 se muestra la síntesis general sustituida se reduce al indanol (30) usando una de las m sodio, hidruro de litio y aluminio, y otras). Si se desea e disponibles condiciones de reducción asimétricas, por ej acoplamiento de biarilo catalizado por un metal de adicionalmente a los compuestos objetivo como se muest bis-indanoles. Una bromoindanona (29) adecuadamente as condiciones de reducción disponibles (borohidruro de quecer enantioméricamente (30), también se encuentran lo, la reducción CBS de Corey. La borilación seguida de ansición da bis-indanol (32), que puede elaborarse en los Esquemas 4, 5 y 6.
Figure imgf000051_0001
El bromoindanol (30) puede acoplarse a una 2-c hidruro de sodio bajo calentamiento, o alternativamen metales de transición (como se describe en la bibliografí a base de cobre, y la reacción de Buchwald-Hartwig, que como XPhos, en presencia de una base, como carbonat los bloques de construcción (33) y (34) (Esquema 9).
opiridina sustituida (26), usando o una base fuerte como usando condiciones de acoplamiento catalizadas por como síntesis de éter de Ullmann, que usa catalizadores sa un catalizador de paladio, como Pd(dba)2, un ligando, e cesio), seguido opcionalmente por borilación para dar
Figure imgf000051_0002
En el Esquema 10 se muestra la síntesis ge bloques de construcción (35) y (36) así como (37) y (38 para dar (39). El éster borónico (35 o 38) se acopla con un catalizador de paladio, como Pd(PPh3 )4, para pro mediadas por paladio que permiten la formación de enl acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las rea de (43) mediante la formación de acetal estándar a p usando condiciones de borilación estándar. El tratamient aminación reductora da (40). La desprotección del acetal reductora usando una amina diferente da el compuesto n ica de compuestos no simétricos (R10 es alquilo). Los ueden acoplarse en una reacción catalizada por paladio compañero de acoplamiento respectivo (36 o 37) usando rcionar (39). Las reacciones de acoplamiento cruzado e de ArE-ArW, pero emplean reactivos y compañeros de ones de Negishi, Kumada y Stille. (36) puede obtenerse r de un aldehído y puede convertirse en boronato (38) e (39) con una amina adecuada (13) en condiciones de condiciones ácidas seguido de una segunda aminación imétrico (42).
Figure imgf000052_0001
En el esquema 11 se muestra la síntesis genéri éster de boronato (35) y un 1,3-dibromobenceno sustitu paladio para dar bromuro de arilo (44). Una segunda rea (45) da (46), que puede experimentar aminación reducto de (47) en condiciones ácidas da aldehído (48), que pu diferente (13) para dar (50). La hidrólisis ácida del ac reductora con una amina apropiada para dar (51).
de compuestos donde LE es un enlace y QE es fenilo. Un (43) pueden acoplarse en una reacción catalizada por ión de acoplamiento catalizada por paladio con boronato con una amina (13) para dar (47). La hidrólisis de acetal experimentar otra aminación reductora con una amina l (46) da dialdehído (49), que se somete a aminación
Figure imgf000053_0001
El bloque de construcción (44) puede convertirs de heteroarilo sustituido (53) en una reacción catalizada objetivo (58) y (59) puede realizarse de manera similar al n boronato (52) (Esquema 12) y acoplarse a un bromuro r paladio para dar (55). La conversión a los compuestos quema 11.
Figure imgf000054_0001
En el Esquema 13 se muestra la síntesis genér (60) sustituido puede convertirse en boronato (61) y a catalizada por paladio para dar bis-indol (63). La cianoborohidruro de sodio en ácido acético da bis-in adecuado (65) en presencia de un agente de acopla tratamiento con una amina en condiciones de aminación de compuestos que contienen indolina. El 4-bromoindol larse con otro 4-bromoindol sustituido en una reacción ucción usando un agente reductor adecuado como na (64), que puede acilarse con un ácido carboxílico nto como HATU o EDCI para dar dialdehído (66). El uctora da el compuesto (67).
Figure imgf000055_0001
El boronato (52) puede acoplarse a una 4-br catalizada por paladio para dar (69). La eliminación del (71) en presencia de un agente de acoplamiento como amina en condiciones de aminación reductora da el com oindolina N-protegida sustituida (68) en una reacción upo protector seguida de acilación con ácido carboxílico ATU o EDCI da dialdehído (72). El tratamiento con una sto (73).
Figure imgf000056_0001
Alternativamente, el compuesto (73) puede pre ácido carboxílico adecuado (71) en presencia de un age acoplamiento con boronato (52) en una reacción cataliz una amina en condiciones de aminación reductora da el arse adiando una 4-bromoindolina (74) sustituida con un de acoplamiento como HATU o EDCI a (75) seguido de por paladio para dar dialdehído (72). El tratamiento con puesto (73).
Figure imgf000057_0001
Ejemplos
Los compuestos se nombraron usando la con Ultra Versión 14.0. Las estructuras se dibujan ChemBioD Cuando la producción de materiales de parti conocidos o pueden prepararse de manera análoga a lo Ejemplos. Un experto en la técnica apreciará que las representativas de los métodos para la preparación d usarse otros métodos conocidos y variantes de los méto descritos en varios Ejemplos pueden combinarse o adicionales de preparar los compuestos descritos en la p Producto intermedio 1: (1S,1'S)-2,2',3,3'-tetrahidro-1H nción de nomenclatura IUPAC o usando ChemBioDraw Ultra Versión 14.0.
no se describe con particularidad, los compuestos son étodos conocidos en la técnica o como se divulga en los todologías sintéticas descritas en la presente son sólo s compuestos descritos en la presente, y que pueden s descritos en la presente. Los métodos o características ptarse de varias maneras para proporcionar maneras ente.
H-[4,4'-biindeno]-1,1'-diol
Figure imgf000058_0001
Paso 1: A un matraz de fondo redondo de 500 ml se mmol), tolueno (5 ml) y borano-dimetilsulfuro (12,36 ambiente durante 10 min, luego se diluyó con DC solución de 4-Bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5 mantenía la temperatura de reacción a -20 ± 5° completado la adición, luego se inactivó mediante reacción se diluyó con MeOH adicional (60 ml) y el (60 ml) en dos porciones y la destilación se repitió d reducida para dar un sólido que se purificó median proporcionando (S)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-de hexanos-EtOAc 5:1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7.47 - 7.37 (m, 1H 6.1,2.0 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.97 -2.79 1.77 (dt, J = 19.0, 7.0 Hz, 1H).
Paso 2: A una solución de (S)-4-bromo-2,3-dihidro añadió bis(pinacolato)diboro (1,57 g, 6,195 m bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (377 mg, 0,5 min, y el matraz se calentó a 90° C durante 2 h. La r 100 ml de EtOAc, se lavó con agua (3 veces), se se se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidr reposar. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7.49 (d, J 1H), 520- 5.08 (m, 1H), 4.98 (q, J = 6.1, 5.6 Hz, 1H 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 1H), 1.27 (d, J C 15 H20 BO2 : 243.1; encontrado: 243.2.
Paso 3: Se calentó una mezcla de (S)-4-(4,4,5, (1,53 g, 5,90 mmol), (S)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-ind mmol) y Na2 CO 3 (5,89 ml, 1 2 mmol, 2 M) bajo N2 en h, momento en el que todo el SM se consumió reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa or purificó por cromatografía en gel de sílice (eluy tetrahidro-1H,1’H-[4,4’-biindeno]-1,1’-diol como un NMR (400 MHz, DM SO-ck) 6 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1 5.08 (m, 1H), 4.98 (q, J = 6.1, 5.6 Hz, 1H), 3.18 -3.0 1.82 - 1.61 (m, 1H), 1.27 (d, J = 1.9 Hz, 14H). encontrado: 249.2
Producto intermedio 2: 5,5'-((((((1S,1'S)-2,2',3,3'-tetra 3-formMpindm-6,2-diM))bis(oxi))bis(metMeno))dmicot adió (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (985 mg, 3,55 130 mmol) bajo N2. La reacción se agitó a temperatura ml) y se enfrió a -20° C. Se añadió gota a gota una ,69 mmol) en DCM (20 ml) durante 30 min mientras se reacción se agitó durante 2 h después de que hubo ición gota a gota de MeOH (50 ml). La mezcla de la nte se destiló a presión atmosférica. Se añadió MeOH ces. Finalmente, todo el solvente se evaporó a presión omatografía en columna de gel de sílice (EA/hexanos) mo un sólido. El producto puede recristalizarse a partir
1 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 -7.05 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 1H), 2.68 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.41 -2.22 (m, 1H),
den-1-ol (1,10 g, 5,16 mmol) en dioxano (15 ml) se le KOAc (1,52 g, 15 mmol) y dicloruro de [ 1,1 ’-mol). Se burbujeó N2 a través de la mezcla durante 2 ón se enfrió a temperatura ambiente (ta) y se diluyó con n Na2 SO 4 y se concentró para producir un aceite. Este yendo con EtOAc y hexanos para proporcionar (S)-4-inden-1-ol como un aceite que cristalizó lentamente al 2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 8 - 3.01 (m, 1H), 2.78 (dt, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 2.36 -Hz, 14H). LCM S-ESI+ (m/z): [M-OH]+calculado para
rametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol l (1,32 g, 6,19 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH 2 Cl2 (0,431 g, 0,59 l de dioxano a 85° C en un bloque calefactor durante 2 CMS. Después de enfriar a temperatura ambiente, la a se separó, se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se con EtOAc-Hex) para proporcionar ( 1 S ,1 ’S)-2,2’,3,3’-claro que cristaliza en reposo. [M-OH]+ = 249.2. 1H .41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 -1H), 2.78 (dt, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 2.36 -2.19 (m, 1H), S-ESI+ (m/z): [M-OH]+calculado para C 18 H 17 O: 249.1;
-1H,1'H-[4,4'-bimdeno]-1,1'-diN)bis(oxi))bis(5-bromorMo
Figure imgf000059_0001
Paso 1: se preparó 6,6'-(((1S,1'S)-2,2',3,3'-t (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído) usando el mismo mét (2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído por 6-cloro-2-meto 10.25 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 6.8, 4.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67 - 4.51 ( (dt, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 2.62 (dq, J = 13.6, 7.1 Hz, 2H
Paso 2 Se calentó una solución de 6,6'-(((1S,1'S)-2,2',3 (2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído) (200 mg, 0,231 m ml) a 60° C durante 2h. La reacción se enfrió a ta y se de pH 3,0 (3 veces), se secó con Na2 SO 4 y se concen [4,4'-biindeno]-1,1'-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinic 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 810.18 (s, 2H), 8.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 4H), 3.03 (ddd, J = 2H), 1.32 - 1.17 (m, 4H), 0.08 (s, 18H).
Paso 3: Se recogió 6,6'-(((1S,1'S)-2,2',3,3'-tetra hidroxinicotinaldehído (100 mg, 0,15 mmol) en 2 ml de 1,12 mmol), clorhidrato de 5-(clorometil)nicotinonitrilo ( Se agitó bajo N2 a 65° C durante 2 h. La reacción s orgánica se lavó con agua 3 veces, se secó con
(((1S,1'S)-2,2',3,3'-tetrahidro-1H,1'H-[4,4'-biindeno]-1,1-di hidro-1H,1'H-[4,4'-biindeno]-1,1'H-diil)bis(oxi))bis(2-(2-que el Producto intermedio 3, sustituyendo 6-cloro-2-otinaldehído. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.59 (dd, J = H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 - 2.85 (m, 4H), 2.78 50 (s, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 0.08 (s, 18H).
etrahidro-1H,1'H-[4,4'-biindeno]-1,1'-diil)bis(oxi))bis(2-y fluoruro de cesio (140 mg, 0,923 mmol) en DMF (2 yó con 100 ml de DCM, se lavó con tampón de citrato ara producir 6,6'-(((1S,1'S)-2,2',3,3'-tetrahidro-1H,1'H-ldehído) como un aceite.
2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 6.57 , 8.7, 4.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.63 (m, 4H), 2.31 - 2.15 (m,
-1H,1'H-[4,4'-biindeno]-1,1'-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-F en un vial de 20 ml y se trató con K2CO3 (155 mg, g, 0,325 mmol) y yoduro de sodio (45 mg, 0,3 mmol). partió entre tampón citrato de pH 3 y DCM. La fase O4, se filtró y se concentró para proporcionar 6,6'-s(oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinicotinaldehído) como un semisólido. Este material se usó en la siguiente reac
Paso 4: Se calentó una mezcla de 6,6'-(((1S,1lS)-2 bromo-2-hidroxinicotinaldehído) (100 mg, 0,15 mm mmol), K2 CO 3 (155 mg, 1,13 mmol) y Nal (45 mg, durante 1 hora, momento en el que todo el SM par ambiente, la reacción se diluyó con DCM y agua concentró. Se purificó por cromatografía en gel d (((((1S,rS)-2,2l,3,3l-tetrahidro-1H,rH-[4,4l-biindeno]-diil))bis(oxi))bis(metilen))dinicotinonitrilo como un po LCM S-ESI+ (miz): [M+H]+ calculado para C44H30Br
Producto intermedio 3: 6,6'-(((1S,1'S)-2,2',3 metoxinicotinaldehído)
in purificación.
l-tetrahidro-1H,1lH-[4,4l-biindeno]-1,1l-diil)bis(oxi))bis(5-lorhidrato de 5-(clorometil)nicotinonitrilo (74 mg, 0,357 mol) en 2 ml de DMF a 85° C en un bloque calefactor onsumido por LCMS. Después de enfriar a temperatura capa orgánica se separó, se secó con Na2 SO 4 y se e (eluyendo con EtOAc-DCM) para proporcionar 5 ,5 -l)bis(oxi))bis(5-bromo-3-formilpiridin-6,2-: 898,07; encontrado: 898,06
rahidro-1H,1'H-[4,4'-biindeno]-1,1'-diN)bis(oxi))bis(2-
Figure imgf000060_0001
Se recogió una solución del Producto interme (403 mg, 2,43 mmol) en 4 ml de tolueno y se burbuj acetato de paladio (II) (32 mg, 0,141 mmol), 2-di-terc-C s 2 C O 3 (1,22 g, 3,76 mmol) y se burbujeó N2 durante 2 agitación vigorosa durante 16 h. Después de enfriar a t de Celite®. El filtrado se purificó mediante cromatog proporcionar 6,6-(((1S,1lS)-2,2l,3,3l-tetrahidro-1H,1lH como un sólido. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 1 7.3 Hz, 2H), 7.37 -7.22 (m, 6H), 6.66 (dd, J = 7.0, 4.6 J = 15.7, 8.6, 5.3 Hz, 2H), 2.79 (ddd, J = 16.1, 8.4, 5.8 J = 13.7, 8.7, 5.4 Hz, 2H).
Producto intermedio 4: 6,6'-(((1S,1'S)-2,2',3,3'-tetrahi metoxinicotinaldehído)
250 mg, 0,939 mmol) y 6-cloro-2-metoxinicotinaldehído a través de la solución durante 5 min. Se añadieron sfino-2l,4l,6l-triisopropilbifenilo (60 mg, 0,141 mmol) y dicionales. Después, la reacción se calentó a 85° C con eacción se diluyó con 50 ml de DCM y se filtró a través en gel de sílice (eluyendo con EtoAc-hexanos) para -biindeno]-1,1-diil)bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldehído) , J = 0.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = ), 6.41 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 6H), 3.02 (ddd, ), 2.64 (dddd, J = 13.6, 8.4, 7.0, 5.2 Hz, 2H), 2.22 (ddt,
H,1'H-[4,4'-biindeno]-1,1'-diN)bis(oxi))bis(5-bromo-2-
Figure imgf000060_0002
Se diluyó una solución del Producto intermed DMF y setrató con NBS (310 mg, 1,74 mmol) y TFA (0, luego se enfrió a ta y se agitó durante la noche. La reac sat. de tiosulfato de sodio durante 15 min. La capa purificación mediante cromatografía en gel de sílice, 2,2l,3,3-tetrahidro-1H,1lH-[4,4-biindeno]-1,1l-diil)bis(oxi)) NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 10.17 (s, 2H), 8.26 (s, 6.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 6H), 3.03 (ddd, J = 16.0, 8.7, 4.4 7.3, 4.6 Hz, 2H), 2.25 (ddt, J = 14.2, 8.8, 6.0 Hz, 2H).
Producto intermedio 5: 6,6'-(((1S,1'S)-2,2',3,3'-tetra metoxinicotinaldehído) y
468 mg, 0,87 mmol) en 20 ml de CH Cl3 con 10 ml de , 0,131 mmol). La reacción se agitó a 50° C durante 2 h, e diluyó con 50 ml de DCM y se agitó con una solución ica se secó con sulfato de sodio y se concentró. La endo con EtOAc-hexanos proporcionó 6,6-(((1S,1lS)-bromo-2-metoxinicotinaldehído) como un sólido. 1H 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 6H), 6.64 (t, J = H), 2.83 (dt, J = 15.7, 7.2 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 13.8,
-1H,1'H-[4,4'-biindeno]-1,1'-diN)bis(oxi))bis(5-doro-2- Producto intermedio 6: 5-doro-6-(((1S,1'S)-1'-((5-[4,4'-biinden]-1-il)oxi)-2-metoxinicotinaldehído
N-6-metoxipindm-2-M)oxi)-2,2',3,3'-tetrahidro-1H,1'H-
Figure imgf000061_0001
Se diluyó una solución del Producto intermedi DMF y se trató con Palau-Cl (81 mg, 0,38 mmol) y T durante 2 días. La reacción se diluyó con 50 ml de
durante 15 min. La capa orgánica se lavó con tamp concentró. La purificación mediante cromatografía en Producto intermedio 5 y el Producto intermedio 6.
Producto intermedio 5: 1H NMR (400 MHz, Clo 7.37 - 7.24 (m, 4H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.
2.64 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H).
Producto intermedio 6: 1H NMR (400 MHz, Clo 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 6.75 (d, J 3H), 3.03 (td, J = 10.4, 8.7, 4.9 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 1 16.4, 8.2 Hz, 2H).
Producto intermedio 7: (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM (94 mg, 0,175 mmol) en 720 ml de CHCI3 con 3 ml de 0,0033 ml, 0,044 mmol). La reacción se agitó a 40° C y se agitó con una solución sat. de tiosulfato de sodio rato de pH 3 (2x), se secó con sulfato de sodio y se de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos proporcionó el
mo-d) 810.19 (s, 2H), 8.11 (s, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), dd, J = 16.0, 8.7, 4.6 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.77 -
mo-d) 810.29 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.93 (s, .4 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 13.7, 6.5 Hz, 2H), 2.27 (dd, J =
2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol
Figure imgf000061_0002
A una solución de (3-bromo-2-metilfenil)met bis(pinacolato)diboro (10,61 g, 41,8 mmol), K bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (2,545 g, 3,48 m matraz se calentó a 90 C durante 2 h. La reacción se e (3 veces), se secó con Na2 SO 4 y se concentró para pr gel de sílice, eluyendo con EtOAc y hexanos para pr il)fenil)metanol como un aceite que cristalizó lentament 7.52 -7.40 (m, 2H), 7.17 -7.09 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.4
Producto intermedio 8: (2,2'-dimetil-[l,l'-bifenil]-3,3'(7,00 g, 34,8 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió (10,24 g, 104 mmol) y dicloruro de [1,1'-Se burbujeó N2 a través de la mezcla durante 2 min, y el a ta y se diluyó con 100 ml de EtOAc, se lavó con agua ir un aceite. Este se purificó mediante cromatografía en cionar (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-reposar. [M-OH]+ = 231. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
imetanol
Figure imgf000061_0003
A una mezcla de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametilbromo-2-metilfenil)metanol (1,40 g, 6,96 mmol), Pd(d (1,922 g, 13,93 mmol) bajo N2 se le añadió una mezcla a 85° C en un bloque calefactor durante 2 h, momento de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó Na2 S O 4 y se concentró. Se purificó mediante croma proporcionar (2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)dimetanol 225. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87.37 (dd, J = 7.6, 2H), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.
dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1,728 g, 6,96 mmol), (3-hCH2 Ch (0,509 g, 0,696 mmol) y carbonato de potasio olventes (20 ml de dioxano y 5 ml de agua) y se calentó que todo el SM se consumió mediante LCMS. Después EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó con afía en gel de sílice (eluyendo con EtOAc-Hex) para o un aceite ligero que cristalizó en reposo. [M-OH]+= z, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, , 6H).
Producto intermedio 9: 3,3'-bis(clorometil)-2,2'-dime '-bifenilo
Figure imgf000062_0001
Se recogió (2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)di C. Se añadió TEA (17,25 ml, 123,8 mmol) y MsCl (9,58 durante 24 h. La reacción se diluyó con agua y DCM orgánica se lavó con HCl 1N, se secó con MgSO4 y se de nuevo (2x) para proporcionar el producto como un ac
Producto intermedio 10: 6,6'-(((2, metoxinicotinaldehído)
ol (3,0 g, 12,8 mmol) en 10 ml de DCM y se enfrió a 0 23,8 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta y se agitó agitación vigorosa. Las capas se separaron y la capa centró. El residuo se recogió en tolueno y se concentró
etN-[1,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(metNen))bis(oxi))bis(2-
Figure imgf000062_0002
Una mezcla de carbonato de cesio (1,3 g, 4,04 butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo(t-butil Xphos) (171 2,53 mmol) y (2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)dimetanol un vial de microondas sellado de 20 ml (20 ml). Desp mediante cromatografía en columna (ISCO (column etilo/hexanos al 50%durante 15 min) con una carga se (M+1). 1H NMR (400 MHz, DM SO-de) 810.08 (s, 2H), J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.59 (dd 12.3 Hz, 6H).
Producto intermedio 11: 4,4'-(((2,2'-dimet hidroxibenzaldehído)
l), acetato de paladio (II) (43 mg, 0,40 mmol), 2-di-terc-0,40 mmol), 6-cloro-2-metoxinicotinaldehído (434 mg, mg, 1,01 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó a 85° C en e 4 h, la mezcla de la reacción se enfrió y se purificó 40 g, acetato de etilo/hexanos al 1%-acetato de ara dar el producto como un sólido. ES/MS m/z:513.0 d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.27 (t, 8.3, 0.8 Hz, 2H), 5.54 (s, 4H), 4.01 (s, 6H), 1.98 (d, J =
1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(metNen))bis(oxi))bis(5-cloro-2-
Figure imgf000062_0003
Se trató una suspensión de 5-cloro-2,4-dihidr NaHCO (1,50 g, 8 mmol) y se agitó durante 30 min b (1,00 g, 8 mmol) en 2 ml de DMF, seguido de Nal (1, durante 4 h, momento en el que la reacción se enfrió a de agitar durante 5 min, la mezcla se filtró proporcion capa acuosa se lavó con EtOAc adicional. Las capa concentraron para proporcionar un semisólido. El prec producto deseado 4,4-(((2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3,3-d [M+H] = 550.72. 1H NMR (400 MHz, DM SO-de) 811.14 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.85 (s,
Producto intermedio 12: 5,5'-((((((2,2'-dimetil-[1,1'-3,1-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrilo nzaldehído (1,36 g, 8 mmol) en 10 ml de DMF con 2. Se añadió 3,3'-bis(clorometil)-2,2'-dimetil-1,1'-bifenilo 7 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 55° C se diluyó con EtOAc y tampón citrato de pH 4. Después un precipitado de color claro. El filtrado se separó y la ánicas se combinaron, se secaron con Na2 SO 4 y se o y el semisólido se combinaron para proporcionar el (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-hidroxibenzaldehído). H), 10.01 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.31 (s, 4H), 2.00 (s, 6H).
il]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-formil-
Figure imgf000063_0001
Una solución de 4,4l-(((2,2lhidroxibenzaldehído) (277 mg, 0,502 mmol) en 1 ml de mezcla se agitó bajo N2 a ta durante 15 min. 5-(Cloro mmol) y la reacción se agitó bajo N2 a 60° C durant vigorosamente durante 15 min. El precipitado se filtró filtrado se lavó con LiCl al 5 % (2x), se secó con Na2 S filtrado por ISCO (DCM-MeOH) proporcionó producto mediante purificación por RP-H PLC para proporcionar 10.21 (s, 2H), 9.02 (m, 4H), 8.54 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.7 7.14 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.47 (s, 4H), 5.42 (s, 4H),
Producto intermedio 13: 5-((4-cloro-2-f il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
til-[1,1l-bifenil]-3,3'-dNl)bis(metilen))bis(oxi))bis(5-doro-2-bajo N2 se trató con C s 2 CO 3 (816 mg, 2,5 mmol) y la icotinonitrilo (230 mg, 1,5 mmol) y NaI (151 mg, 1,00 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua y se agitó proporcionar el producto deseado como un sólido. El se concentró. La purificación del material derivado del nal como un sólido. Se preparó una muestra analítica lido. [M+H] = 783.01. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 6 2H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), (s, 3H).
5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
Figure imgf000063_0002
Paso 1: A una solución agitada de (3-bromo-2-meti Pd(dppf)Cl2 -CH 2 Cl2 (600 mg, 0,75 mmol) en dioxan 15 mmol) de una vez. La mezcla de la reacción se a Celite y se lavó con EtOAc. El producto bruto se pur al 0 -50 % en hexanos). Las fracciones que contenía reducida para producir un aceite que se agitó en h metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil 7.44-7.42 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.
Paso 2: A una solución agitada de (2-metil-3-(4,4,5 1,0 mmol cloruro), DIPEA (260 mg, 2,0 mmol) bajo (140 mg, 1,2 mmol) gota a gota a 0° y se permitió durante la noche. Después de 16 horas, se reparti sobre Na2 SO 4 anhidro. El solvente se concentró metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano se (CDC1s, 400 MHz): 67.76-7.75 (m, 1H), 7.40-7.38 ( 12H).
metanol (1,0 g, 5,0 mmol), B2 (pin)2 (2,0 g, 8,0 mmol), 0 ml) en atmósfera de argón se le añadió KOAc (1,5 g, 85° C durante 16 h, se filtró a través de almohadilla de mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc roducto se combinaron, el solvente se eliminó a presión s (o se trituró) y se filtró para producir el producto (2-anol. 1H NMR: (CDC1s, 400 MHz): 67.72-7.70 (m, 1H), , 3H), 1.36 (s, 12H).
rametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol-2 (250 mg, sfera de argón se le añadió cloruro de metanosulfonilo a mezcla de la reacción se calentara a ta y se agitase re agua y CH 2 Cl2 , la capa orgánica separada se secó sión reducida y el producto crudo 2-(3-(clorometil)-2-ara el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR: ), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.36 (s, Paso 3: A una solución agitada de 5-doro-2,4-dihidr añadió bicarbonato sódico (120 mg, 1,4 mmol) en at temperatura ambiente y se añadieron una soluci dioxaborolano (180 mg, 0,68 mmol) en THF (6 ml) s La reacción se agitó a 60° C durante 16 h. La mezcl acuoso saturado y se extrajo con CH 2 Cl2 ( 3 x 10
eliminó a presión reducida y se purificó mediante cr hexanos) para proporcionar 5-cloro-2-il)bencil)oxi)benzaldehído. 1H NMR: (CDC13, 400 MH (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.17 (s, 2H),
Paso 4: a una solución agitada de 5-cloro-2-il)bencil)oxi)benzaldehído (100 mg, 0,25 mmol) y ca atmósfera de argón se le añadió 5-(clorometil)nicoti mmol) a temperatura ambiente, después se calent acuoso saturado, se extrajo con CH 2 Cl2 , se secó reducida y se purificó mediante cromatografía en col 2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabor (CDC1s, 400 MHz): 6 10.25 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 2 7.44 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.21 (s,
Producto intermedio 14: 4-((3-bromo-2-metilbencil)o nzaldehído-4 (170 mg, 0,81 mmol) en DMF (6 ml) se le era de argón. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 2-(3-(clorometil)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-o de yoduro de sodio (100 mg, 0,68 mmol) de una vez. la reacción se diluyó con CH 2 Cl2 , se inactivó con NH4Cl capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 , el solvente se ografía en columna ultrarrápida (0 -> EtOAc al 50 % en xi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-11.43 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.62-7.45 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
xi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ato de cesio (160 mg 0,50 mmol) en DMF (3 ml) bajo rilo (75 mg, 0,5 mmol) y yoduro de sodio (37 mg, 0,25 75° C. Después de dos horas, se inactivó con NH4Cl re Na2 SO 4 anhidro. El solvente se eliminó a presión a ultrarrápida para proporcionar el producto 5-((4-cloro-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo. 1H NMR: .10-8.05 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.46­ 5.17 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
cloro-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000064_0001
Paso 1
A una solución de (3-bromo-2-metilfenil)meta atmósfera de argón a 0° C se le añadió gota a gota temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezc secó sobre Na2 SO 4 , se filtró, y se concentró para dar 1 (>95% puro, estable a TA durante 2 semanas).
Paso 2
A una solución de 5-cloro-2,4-dihidroxibenzal NaHCO 3 (1,04 g, 16,86 mmol) bajo argón y se agitó (clorometil)-2-metilbenceno (1,85 g, 8,43 mmol) en THF mezcla se calentó a 60° C durante la noche. A la reacci agitó a TA durante 10 min (el producto se derrumba con y se secó al vacío para proporcionar el producto bruto.
2 % (~60-80 ml) calentado a 50° C durante 5 min hasta l insoluble (impureza sólida), se enjuagó con MeOH/DC solución fría mientras se filtraba. El filtrado se dejó a 0° se enjuagó con MeOH/DCM al 2 % frio (10 ml x 2) hidroxibenzaldehído como un sólido y el licor madre se d
Producto intermedio 15: 5-((5-((3-bromo-2-metNbenc g, 24,9 mmol), TEA (5,2 ml) en diclorometano bajo l (2,3 ml, 29,8 mmol). La solución se dejó calentar a la reacción se repartió entre DCM/agua, se extrajo, se o-3-(clorometil)-2-metilbenceno como 5,1 g de líquido
o (1,6 g, 9,27 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió ante 10 min. Se añadió una solución de 1-bromo-3-ml) seguido de Nal (1,26 g, 8,43 mmol) de una vez. La le añadió agua (~50 ml), se produjo precipitación y se pequeña impureza), el sólido se filtró, se lavó con agua roducto bruto (~85% puro) se le añadió MeOH/DCM al olución máxima (o se sonicó 2 min), se filtró el material 2 % frio (10 ml x 2) y el producto puro cristalizó en la ante 30 min. El producto sólido (producto puro) se filtró, proporcionar 4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-2-0° C durante 30 min para aislar la segundo cosecha.
)-4-cloro-2-formNfenoxi)metN)mcotmomtrNo
Figure imgf000065_0001
Se recogió una mezcla de 4-((3-bromo-2-metilb y C s 2 CO 3 (3,11 g, 9,56 mmol), DMF (25 ml) en un matra mezcla bien agitada se añadió 5-(clorometil)nicotinonitril de una vez y se calentó a 75° C durante 3h. Se diluyó c TA durante 10 min (el producto se rompe con una peque se secó al vacío para proporcionar un producto >80% pu añadió a MeOH/DCM al 2 % (~70 ml), se sonicó durante Se dejó enfriar a 0° C durante 30 min. Se filtró y se enju para proporcionar 5-((5-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-4-clor se dejaron enfriar a 0° C durante 1 hora para la segunda
Producto intermedio 16: 5-((4-doro-5-((2,2' formilfenoxi)metil)nicotinonibtrilo
l) oxi) -5-doro-2-hidroxibenzaldehído (1,7 g, 4,78 mmol) de 100 ml y se agitaron durante 5 min bajo argón. A la ,45 g, 9,56 mmol) seguido de NaI (716 mg, 4,78 mmol) gua (~50-60 ml), se produjo la precipitación y se agitó a mpureza). El producto sólido se filtró, se lavó con agua y ara purificar adicionalmente, el material (>80% puro) se in (o se calentó a 50° C durante 5 min) para disolverlo. con una solución fría de MeOH/DCM al 2 % (10 ml x 2) formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo puro. Los licores madre echa de producto.
etN-4"-(2-oxoetoxiH1,1':3',1"terfenN]-3-N)metoxi)-2-
Figure imgf000066_0001
Se purgó una mezcla de 1,3-dibromo-2-me dioxaborolan-2-il)fenol (2,2 g, 10 mmol), DMF (15 ml) y Luego se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)fe mmol). La mezcla resultante se agitó a 50° C durante mezcla se repartió entre acetato de etilo y LiCl al 3 % en El residuo se purificó mediante Combiflash, proporcion NMR (CDCla) 7.53 (d, 1H), 7.13 -7.16 (m, 3H), 7.05 (t, 1H
A una solución de 3'-bromo-2'-metil-[1,1'-bifeni de sodio al 60 % en aceite mineral (460 mg, 11 mmol). añadió 2-bromo-1,1-dietoxietano (2,25 g, 11,4 mmol). La enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y LiCl concentró. El residuo se purificó mediante Combiflas bifenilo como un aceite. 1H NMR (CDCl3) 7.52 (d, 1H), 7 (d, 2H), 3.78(dq, 2H), 3.66 (dq, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (
Se purgó una mezcla de 3-bromo-4'-(2,2-dieto formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 DMF (4 ml) y carbonato de potasio 2N (0,5 ml) con bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con dicloro 90° C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se rep acetato de etilo se recogió y se concentró. El residuo se ((4"-(2,2-dietoxietoxi)-2,2'-dimetil-[1,1 ':3', 1"-terfenil]-3-il)m 690.1.
nceno (7,5 g, 30 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-onato de potasio 2N (5 ml) con argón durante 10 min. no]dicloropaladio(N) con diclorometano (410 mg, 0,5 h y luego a 80° C durante 2 h. Después de enfriar, la . La capa de acetato de etilo se recogió y se concentró. o 3'-bromo-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-ol como un sólido. 1H 87 (d, 2H), 4.74 (brs, 1H), 2.31 (s, 3H).
l (1,0 g, 3,8 mmol) en NMP (5 ml) se le añadió hidruro vez que hubo cesado el desprendimiento de gases, se zcla resultante se agitó a 80° C durante 4 h. Después de % en agua. La capa de acetato de etilo se recogió y se roporcionando 3-bromo-4'-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-1,1'-.20 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.86 (t, 1H), 4.05 ).
xi)-2-metil-1,1'-bifenilo (380 mg, 1 mmol), 5-((4-cloro-2-encil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (519 mg, 1 mmol), durante 10 min. Luego se añadió complejo de [1,1'-no (41 mg, 0,05 mmol). La mezcla resultante se agitó a entre acetato de etilo y LiCl al 3 % en agua. La capa de ificó mediante Combiflash, proporcionando 5-((4-cloro-5-i)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo como un sólido.
A una solución enfriada con hielo de 5-((4-do il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (390 mg, 0,56 ml). Luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente d acuoso saturado, la mezcla se extrajo con acetato de e sodio y se concentró, proporcionando 5-((4-cloro-5-( formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo, que se usó sin purificació
Producto intermedio 17: 2-met il)bencil)oxi)nicotinaldehído
-5-((4M-(2,2-dietoxietoxi)-2,2'-dimetil-[1,1l:3l,1 M-terfenilo]-3-mol) en dioxano (5 ml) se le añadió HCl concentrado (0,5 nte 1 h. Después de neutralizar con bicarbonato sódico . La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de 2-dimetil-4"-(2-oxoetoxiH1,1i:3|,1"-terfenil]-3-il)metoxi)-2-dicional. [M+H]+ 617,0.
i-6-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-
Figure imgf000067_0001
Se disolvió (3-bromo-2-metilfenil)metanol (300 (dispersión al 60 % en aceite mineral, 72 mg y 1,79 mmol) min antes de añadir 6-cloro-2-metoxinicotinaldehído (256 detectó después de agitar a temperatura ambiente durant orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo se Hexanos/EtOAc como eluyente para proporcionar 6-((3-br
Se disolvió 6-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-2-meto trató con bis(pinacolato)diboro (551 mg, 2 ,17 mmol), Pd (406 mg, 4,14 mmol). La mezcla se purgó con argón y lu temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y a mediante cromatografía en gel de sílice usando Hexan metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)ox
Producto intermedio 18: 6,6'-(((2,2'-dimet metoxinicotinaldehído)
1,49 mmol) en DMF (6 ml). Se añadió hidruro de sodio a suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 , 1,49 mmol) en una porción. La conversión completa se 0 min. Se añadieron EtOAc y agua a la mezcla. La capa urificó mediante cromatografía en gel de sílice usando o-2-metilbencil)oxi)-2-metoxinicotinaldehído.
icotinaldehído (348 mg, 1,035 mmol) en DMF (5 ml), se pf)Cl2 -DCM (114 mg, 0,156 mmol) y acetato de potasio o se calentó a 85° C durante 1,5 h. Después de enfriar a a. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó EtOAc como eluyente para proporcionar 2-metoxi-6-((2-icotinaldehído.
,1'-bifenM]-3,3'-diM)bis(metMen))bis(oxi))bis(5-doro-2-
Figure imgf000067_0002
A una solución de 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifen (10,1 g, 19,7 mmol) y Palau'Chlor (9,08 g, 43,4 mmol) dioxano, 10,8 ml, 43,3 mmol) gota a gota. La mezcla s diluyó con CH 2 CI2 (500 ml) y se lavó con NaHCO3 (acu 3,3'-diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldehído) DMF/c Hc I3 (1:1 v/v, 600 ml) se le añadió HCl (4 M en agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se saturado, 3 X 300 ml), luego H2 O (3 X 300 ml), luego salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó (Na2 SO 4 ) columna (SiO 2 , EtOAc al 0 -100 % en hexanos) para prop Producto intermedio 19: 5-((5-( formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en nar el producto como un sólido.
romo-2,2'-dimetN-[1,1'-bifenN]-3-M)metoxi)-4-cloro-2-
Figure imgf000068_0001
Se desgasificó una suspensión de 5-((4-cloroil)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (600 mg, 1,16 m equiv.) en 6 ml de dioxano:agua 9:1: burbujeando N2 bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (8,46 mg, 0,0116 mmol) a la reacción. El recipiente se selló y se calentó extrajo con DCM, la capa orgánica se secó con Na2 S cromatografía ultrarrápida en sílice eluyendo con EA:H LCMS 93 % m/z = 563.0.
Producto intermedio 20: 5,5 '-((((((2,2'-dimetil-[1,1'-formilpiridin-6,2-diil)) bis (oxi)) bis (metileno)) dinicot il-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-1,3-dibromo-2-metilbenceno (578,1 mg, 2,31 mmol, 2 te 30 minutos. A la reacción se le añadió dicloro 1,1 -l, 1 % mol) y se añadió carbonato potásico (0,16 g, 1,16 ° C durante 16 h. La reacción se diluyó con agua y se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante l 70 % para proporcionar el producto como un sólido.
il] -3,3'-diil) bis (metileno)) bis (oxi)) bis (5 -cloro-3-itrilo
Figure imgf000068_0002
A una solución de 5-(hidroximetil)nicotinonitrilo añadió NaH (292 mg, 12,2 mmol, 1,25 equiv). Después 1 g, 9,7 mmol, 1 equiv.) en THF (10 ml) a 0° C se le 20 minutos adicionales de agitación, la suspensión se añadió a una solución agitada de ácido 2,5,6-tricloronicot se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y s acidificó con HCl 1M y el ácido 5,6-dicloro-2-((5-cianopi filtración al vacío.
A una solución agitada de ácido 5,6-dicloroequiv.) en THF se le añadió DMF catalítico (1 gota), seg había cesado el desprendimiento de gases y la reacción a gota (1 M, 11,3 ml, 1,2 equiv). Después del consumo to con un exceso de NaOH 4M y agua y luego se calentó separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. encontrada 310,1 (M+1).
A una lechada de 5-(((5,6-dicloro-3-(hidroxim equiv) en cloruro de metileno a temperatura ambiente s 1,1 equiv). Se dejó agitar la solución hasta que la LC reacción se purificó directamente mediante cromatografía (((5,6-dicloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo co
A una solución de (3-bromo-2-metilfenil)metanol ambiente se le añadió NaH (97 mg, 2,4 mmol, 1,0 eq lechada se añadió a una solución de DMF (4 ml) agitada (490 mg, 2,4 mmol, 1 equiv.). Tras el consumo completo agua (5 ml) y se extrajo tres veces con 5 ml de acetato salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtra cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc, 0 a 100 formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo como un sólido.
Un vial con una barra de agitación se cargó co il)oxi)metil)nicotinonitrilo (80 mg, 0,17 mmol, 1 equiv Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,017 mmol, 0,1 equiv.) y acetato d añadió dioxano (2 ml) mediante una jeringuilla. La mezc luego se calentó a 100° C hasta que se observó el co mezcla de la reacción se le añadió luego il)oxi)metil)nicotinonitrilo (80 mg, 0,17 mmol), 1 equiv),
potasio (47 mg, 0,34 mmol, 2 equiv.). El vial se selló y s de la reacción se roció con argón durante 10 minutos y l completo de los materiales de partida mediante LCMS. L a través de celite y se concentró al vacío hasta la cromatografía en gel de sílice proporcionó 5,5-((((((2,2-3-formilpiridin-6,2-diil))bis(oxi))bis(metilen))dinicotinonitril
Producto intermedio 21: 5,5'-((((((2,2'-dimetN-[1 formilpiridin-6,2-diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotino o (2,2 g, 9,7 mmol, 1 equiv.) en THF a 0°C. La solución gitó durante 1 hora. Luego, la mezcla de la reacción se n-3-il)metoxi)nicotínico precipitado se recogió mediante
-cianopiridin-3-il)metoxi)nicotínico (3,0 g, 9,4 mmol, 1 de cloruro de oxalilo (1 equiv.). Después de 10 minutos enfrió a -78° C. Entonces se añadió Li((OtBu)aALH) gota del material de partida por LCMS, la reacción se inactivó emperatura ambiente. Las capas orgánica y acuosa se o. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre material bruto se usó sin purificación adicional. LCMS
iridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo (2,5 g, 8,06 mmol, 1 añadió peryodano de Dess-Martin (3,76 g, 8,87 mmol, mostró un consumo total de alcohol. La mezcla de la gel de sílice (Hex/EtOAc, 0 a 50%) para proporcionar 5-un sólido.
0 mg, 2,4 mmol, 1 equiv.) en DMF (4 ml) a temperatura . Después de 20 minutos adicionales de agitación, la 5-(((5,6-dicloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo material de partida por LCMS, la reacción se diluyó con etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con y se concentraron al vacío. La purificación mediante roporcionó 5-(((6-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-3-
(((6-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-bis(pinacolato)diboro (43 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.), tasio (33 mg, 0,34 mmol, 2 equiv.). El vial se selló y se e la reacción se roció con argón durante 10 minutos y mo total del material de partida mediante LCMS. A la (((6-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-ppf)Ch (14 mg, 0,017 mmol, 0,1 equiv.) y carbonato de ñadió agua (0,4 ml) mediante una jeringuilla. La mezcla o se calentó a 100° C hasta que se observó el consumo o, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc, se filtró quedad. La purificación del material bruto mediante til-[1,1-bifenil]-3,3-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloromo un sólido.
bifenM]-3,3'-diM)bis(metMeno))bis(oxi))bis(5-bromo-3-ilo
Figure imgf000070_0001
A un vial de 20 ml se le añadió 6-cloro-2-(2-(trim cesio (591 mg, 3,9 mmol, 2,0 equiv) y N,N-dimetilforma se calentó a 60° C durante 1 hora antes de volver a enfri 5-(clorometil)nicotinonitrilo (350 mg, 2,3 mmol, 1,2 equi yoduro de sodio (72 mg, 0,47 mmol, 25% en moles). La de enfriarse a temperatura ambiente y se diluyó con acet capa orgánica se lavó x1 (una vez) con salmuera, se s vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografí de metanol al 0-10% en cloruro de metileno para proporci
A un vial de 20 ml se le añadió (3-bromo-2-met (5,5 ml, 0,2 M) a temperatura ambiente. Al recipiente s peso en aceite mineral, 1,3 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se añadió 5-(((6-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicot dimetilformamida (5,5 ml, 0,2 M) a temperatura ambient (3-bromo-2-metilfenil)metanol en y N,N-dimetilformamida durante 1 hora antes de diluirse con acetato de etilo (40 se lavó x1 con salmuera, se secó sobre sulfato de ma purificó mediante cromatografía en columna de gel de sí en cloruro de metileno para proporcionar 5-(((6-((3-bromo
A un vial de 20 ml se le añadió 5-(((6-(( nicotinonitrilo (473 mg, 0,47 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octa equiv.), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) mg, 0,94 mmol, 2,0 equiv.) y 1,4-dioxano (4,7 ml, 0,1 M) se roció con nitrógeno durante 5 minutos antes de ca reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ac de celite. El filtrado se concentró al vacío y el 5-(((3-f il)bencil)oxi)pyridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo se usó sin
A un vial de 20 ml se le añadió el 5-(((3 il))bencil)oxi)piridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo bruto, se l il)oxi)metil)nicotinonitrilo (473 mg, 0,47 mmol), [1,1'-bis(di 10% en moles), carbonato de potasio (130 mg, 0,94 mm (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se selló el recipiente y l calentarla a 90° C durante 1 hora. Luego, la mezcla de acetato de etilo (10 ml) y el contenido del vial se filtró a t ml) y se lavó x1 con agua y luego con salmuera. Despué filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó un gradiente de eluyente de metanol al 0-10% en cloru bifenil])-3,3'-diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(3-formilpiridin-6,2il)etoxi)nicotinaldehído (500 mg, 1,9 mmol), fluoruro de (7,0 ml, 0,27 M) a temperatura ambiente. El recipiente temperatura ambiente. Luego, se añadió al recipiente rbonato de potasio (390 mg, 2,9 mmol, 1,5 equiv) y la de la reacción se agitó a 60° C durante 1 hora antes e etilo (40 ml). Finalmente, se añadió agua (30 ml) y la sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al columna de gel de sílice usando gradiente de eluyente 5-(((6-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo.
l)metanol (220 mg, 1,1 mmol) y N,N-dimetilformamida ñadió hidruro de sodio (53 mg, dispersión al 60% en gitó durante 30 minutos. En un vial separado de 20 ml trilo (300 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv) y N,N-la mezcla se le añadió la suspensión de sal sódica de a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó Finalmente, se añadió agua (30 ml) y la capa orgánica io, se filtró, y se concentró al vacío. El material bruto se sando un gradiente de eluyente de metanol al 0-10% etilbencil)oxi)-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo.
mo-2-metilbencil) oxi) -3-formilpiridin-2-il) oxi) metil) -2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (161 mg, 0,63 mmol, 1,35 mg, 0,05 mmol, 10% en moles), acetato de potasio (94 peratura ambiente. Se selló el recipiente y la mezcla rla a 90°C durante 3 horas. Luego, la mezcla de la de etilo (10 ml) y el contenido del vial se filtró a través 6-((2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,,2-dioxaborolan-2-ación adicional.
il-6-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-dió 5-(((6-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-3-formilpiridin-2-osfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (34 mg, 0,05 mmol, 0 equiv.), N,N-dimetilformamida (4,7 ml, 0,1 M) y agua zcla se roció con nitrógeno durante 5 minutos antes de eacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió de celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (50 capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se ante cromatografía en columna de gel de sílice usando metileno para proporcionar 5,5'-((((((2,2-dimetil-[1,1-bis(oxi))bis(metilen))dinicotinonitrilo.
A un vial de 20 ml se le añadió 5,5'-((( formilpiridin-6,2-dNl))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitril 3,0 equiv.) y ácido acético (6,7 ml, 0,15 M) a temperatu ácido acético, 2,2 mmol, 2,2 equiv.) gota a gota. Despu desapareció el color rojo. A esta mezcla se le añadió añadieron acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y la c de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-3-formilpiridin-6,2-purificación adicional.
Producto intermedio 22: 6-doro-2-(2-(trimetMsilM)eto -dimetil-[1,1-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-mg, 1,0 mmol), acetato de potasio (294 mg, 3,0 mmol, biente. A la mezcla se le añadió bromo (2,2 ml, 1 M en 1 hora, se añadió sulfito de sodio acuoso 1M hasta que ido de sodio acuoso 5 N hasta pH = 7. Finalmente, se rgánica se lavó x1 con salmuera, se secó sobre sulfato siduo bruto de 5,5'-((((((2,2-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3-is(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrilo se usó sin
otmaldehído
Figure imgf000071_0001
Se cargaron 120 ml de THF en un RB de 500 gota 2-trimetilsililetanol (6,7 ml, 46,9 mmol) y la suspe gota ácido dicloronicotínico (3 g, 15,6 mmol) en 100 ml añadió sulfuro de borano-dimetilo (2M, 75 ml) durante 1 inactivó con la adición lenta de MeOH (50 ml), 50 ml d 90° C durante 30 min. La solución se concentró, se dilu La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo u secaron sobre Na2 SO4 y se concentraron. Al aceite tra agitó al vacío (0,3 mmHg) durante 4 h a 45° C para eli de etilo al 10% en hexanos proporcionó el alcohol como
El alcohol (2,73 g, 10,51 mmol) se disolvió en añadió periodinano de Dess-Martin (4,97 g, 11,77 mm de añadir 0,21 ml (11,77 mmol) de H2 O gota a gota. lechosa. La suspensión se agitó durante 45 min antes d agitó vigorosamente durante 15 min. La capa orgánica ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, s de una columna (EA al 10-20%) para proporcionar el 10.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 2H), 0.09 (s, 9H).
Producto intermedio 23: 5,5'-((((((2,2'-dimetM-[1,1'-bi 3,1-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrilo contenía 2,5 g (62,5 mmol) de NaH. Se añadió gota a resultante se agitó durante 1 h a ta. Se añadió gota a F mediante un embudo de adición. Después de 2 h, se . La reacción se agitó durante 15 h a ta. La reacción se y 10 ml de NH4Cl sat. ac., seguido de calentamiento a DCM 100 ml y se lavó con NH4Cl sat. ac. y salmuera. z con 100 ml de DCM. Los orgánicos combinados se ente residual se le añadió una barra de agitación y se la mayor parte del TMS-etanol. La columna de acetato lido.
de DCM en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se una porción. La solución se agitó durante 2 min antes olución transparente se convierte en una suspensión dir 50 ml de una solución de NaOH 1M y la reacción se aró y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (25 entraron y se sometieron a evaporación súbita a través do como racimos. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.21 (m, 2H), 1.27 - 1.06 (m,
-3,3'-diM)bis(metNeno))bis(oxi))bis(4-bromo-6-formN- A un matraz de fondo redondo de 100 ml se equiv.), 1-bromo-3-(clorometil)-2-metilbenceno (527 mg equiv.), yoduro de sodio (36 mg, 0,24 mmol, 10% en ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a 60°C d diluirse con acetato de etilo (50 ml). Luego, la mezcla s lavó una vez con agua y una vez con salmuera. Luego, y se concentró al vacío. El material bruto se purificó metanol al 0-10% en gradiente de eluyente de cloruro 2-hidroxibenzaldehído
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se l (422 mg, 1,32 mmol), 5-(clorometil)nicotinonitrilo (241 mmol, 1,5 equiv.), yoduro de sodio (50 mg, 0,33 mmol temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se ag ambiente y se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfato de mag purificó mediante cromatografía en columna de gel de en cloruro de metileno para proporcionar 5-((5-((3-brom
A un vial de 20 ml se le añadió 5-((5-((3-bromo 1,1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dio Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (81 mg, 0, mmol, 2,0 equiv) y 1,4-dioxano (11,0 ml, 0,1 M) a temp con nitrógeno durante 5 minutos antes de calentarla a enfrió a temperatura ambiente, se añadió acetato de eti filtrado se concentró al vacío y el 5-((2-f il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo se usó sin purifica
A un vial de 20 ml se le añadió el 5 -(( il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo,5-((5-((3-bromo-2-mg, 1,1 mmol), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]diclorop potasio (304 mg, 2,2 mmol, 2,0 equiv.), N,N-dimetilf ambiente. Se selló el recipiente y la mezcla se roció c durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se en contenido del vial se filtró a través de celite. El filtrado agua y luego con salmuera. Luego, la capa orgánica s vacío. El material bruto se purificó mediante cromato eluyente de metanol al 0-10% en cloruro de metile diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(6-formil-3,1-fenileno))bis(oxi)
A un vial de 20 ml se le añadió 5,5'-((((((2,2'-3,1-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrilo (432 equiv.) y ácido acético (4,0 ml, 0,15 M) a temperatura a 1M en ácido acético, 1,3 mmol, 2,2 equiv.). Después desapareció el color rojo. A esta mezcla se le añadió añadieron acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y la sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vací diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-bromo-6-formil-3,1-fenile purificación adicional.
Producto intermedio 24: 6,6'-(((2,2'-dimet hidroxinicotinaldehído)
ñadió 2,4-dihidroxibenzaldehído (1,0 g, 7,25 mmol, 3,0 mmol), carbonato de potasio (828 mg, 6,0 mmol, 2,5 y N,N-dimetilformamida (20 ml, 0,12 M) a temperatura 2 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y ificó a pH = 3 con ácido clorhídrico acuoso IN, luego se pa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró nte cromatografía en columna en gel de sílice usando tileno para proporcionar 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-
dió 4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído 6 mmol, 1,2 equiv.), carbonato de potasio (273 mg, 2,0 en moles) y N,N-dimetilformamida (13,2 ml, 0,1 M) a 60° C durante 1 hora antes de enfriarla a temperatura la se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. , se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se usando un gradiente de eluyente de metanol al 0-10% etilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo.
tilbencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (460 mg, rolano) (377 mg, 1,49 mmol, 1,35 equiv), [1,1'-mol, 10% en moles), acetato de potasio (215 mg, 2,20 ra ambiente. Se selló el recipiente y la mezcla se roció C durante 3 horas. Luego, la mezcla de la reacción se ml) y el contenido del vial se filtró a través de celite. El 5-((2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,,2-dioxaborolan-2-adicional.
il-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-bencil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo bruto (460 (II) ((81 mg, 0,11 mmol, 10% en moles), carbonato de ida (11,0 ml, 0,1 M) y agua (1,1 ml) a temperatura trógeno durante 5 minutos antes de calentarla a 90° C temperatura ambiente, acetato de etilo (10 ml) y el luyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó una vez con ó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al en columna de gel de sílice usando un gradiente de ara proporcionar 5,5-((((((2,2-dimetil-[1,1-bifenil])-3,3-etilen))dinicotinonitrilo.
til-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-formil-,61 mmol), acetato de potasio (180 mg, 1,8 mmol, 3,0 te. A la mezcla se le añadió gota a gota bromo (1,3 ml, hora, se añadió sulfito de sodio acuoso 1 M hasta que ido de sodio acuoso 5N hasta pH = 7. Finalmente, se orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre residuo bruto de 5,5'-((((((2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3,3-s(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrilo se usó sin
'-bifenM]-3,3'-diM)bis(metNen))bis(oxi))bis(5-bromo-2-
Figure imgf000073_0001
Se cargaron (2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (2,37 g, 9.2 mmol), 2 mmol), acetato de paladio (II) (179,2 mg, 0,8 mmol) y ca ml. El contenido se suspendió en tolueno (28 ml) y se calentó a 90° C. Después de 3 h, la solución se enfrió a de celite. La almohadilla de celite se enjuagó a fondo mediante cromatografía en columna p diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicoti DMSO-da) 8 10.08 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.4 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 2H), 4H), 0.02 (s, 18H).
Se suspendieron 6,6'-(( (trimetilsilil))etoxi)nicotinaldehído) (2,3 g, 3,39 mmol) y acético y la suspensión resultante se sonicó durante 5 ml) y la solución resultante se añadió gota a gota al diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y NaOH acuoso capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con cloruro secaron, se concentraron y se purificaron mediante cro [1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-( sólido. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 810.15 (s, 2H (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.65 — 4.39 (m, 4
Se suspendieron 6,6'-(((2,2'-dimet (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído) (1,25 g, 1,48 mmol) y f (10 ml). La suspensión se calentó a 60° C durante 1,5 salmuera y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los e sodio anhidro y se concentraron para proporcion diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinicotinald 12.50 (s, 2H), 9.98 (s, 2H), 8.12 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 7. Hz, 2H), 5.53 (s, 4H), 2.01 (s, 6H).
Producto intermedio 25: 6,6'-(((2,2'-dimetN-metoxinicotinaldehído)
imetanol (969 mg, 4 mmol), 6-cloro-2-(2-rc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (424,65 mg, 1 ato de cesio (5.2 g, 16 mmol) en un tubo sellado de 150 ó con argón durante 15 minutos. El tubo se selló y se eratura ambiente y se filtró a través de una almohadilla cloruro de metileno y el filtrado se concentró y purificó proporcionar 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-hído) como un sólido (2,3 g 85%) 1H NMR (400 MHz, H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 4H), 4.71 -4.40 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.28 - 0.97 (m,
dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(2-(2-ato de sodio (694 mg, 8,47 mmol) en 15 ml de ácido e diluyó bromo (0,44 ml, 8,47 mmol) en ácido acético (2 hído en agitación. Después de 40 min, la reacción se 150 ml). Después de agitar durante 10 min, se separó la metileno (75 ml). Las capas orgánicas combinadas se grafía en columna para proporcionar 6,6'-(((2,2'-dimetilmetilsilil)etoxi)nicotinaldehído) (2,5 g, 88%) como un 4 (s, 2H), 7.54 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.14 .10 (s, 6H), 1.24 — 1.14 (m, 4H), 0.09 (s, 18H).
'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-ro de cesio (0,9 g, 5,93 mmol) en N,N-dimetilformamida reacción se diluyó con cloruro de amonio sat. acuoso, os orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de ,9 g (94,5%) de 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-) como un polvo. 1H n Mr (400 MHz, DMSO-cfe) 8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.4
-bifenM]-3,3'-diN)bis(metNen))bis(oxi))bis(5-bromo-2-
Figure imgf000074_0001
Se obtuvo 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-dN a partir de 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-dNl)bis(me procedimiento de bromación descrito para el Producto in
Producto intermedio 26: 5-((4-cloro-2-form il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxinicotinaldehído) )bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldehído) usando el mismo edio 24.
((3'-((4-formNfenoxi)metM)-2,2'-dimetN-[1,1'-bifenM]-3-
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo intermedio 11 y 12 usando 1 equivalente de 5-cloro-2,4-d Producto intermedio 27: 3,3'-bis(((5-formil-6-metoxipi rocedimiento similar usado para sintetizar el producto oxibenzaldehído seguido de 4-hidroxibenzaldehído.
-2-il)oxi)metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo
Figure imgf000074_0003
Se trató una mezcla de (2-metil-3-(4,4,5,5-t mmol), 2-bromo-6-(hidroximetil)benzonitrilo (310 mg, 1, agua 2:15 ml con K2 CO 3 (172 mg, 0,002 mol). La mezc EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Mg2 S bis(hidroximetil)-2 '-metil-[1 ,1 '-bifenil]-2 -carbonitrilo.
Se calentó una mezcla de 3,3'-bis(hi mmol), 6-cloro-2-metoxinicotinaldehído (223 mg, 1,3 m 0,237 mmol) y C s 2 CO 3 (771 mg, 2,37 mmol) en 9 ml de El residuo se purificó mediante cromatografía en colu intermedio del título 3,3'-bis(((5-formil-6-metoxipiridin-2-il Producto intermedio 28: (S)-((2-metoxi-6-((4-(2-met il)oxi)piridin-3-il)metil)glicinato de terc-butilo
etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (399 mg, 1,6 mol) y Pd(dppf)Cl2 ( 8 8 mg) en una mezcla de DMF y calentó a 85° C durante 2 h. La mezcla se diluyó con se evaporó a presión reducida para proporcionar 3,3'-
imetil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (150 mg, 0,59 Pd(oAc)2 (25 mg, 0,237 mmol), t-butil-X-Phos (100 mg, eno en condiciones de agitación a 85 C durante 18 hrs. (hexanos: acetato de etilo = 2:1) para dar el producto metil)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo.
(2-oxoetoxi)-[1,1'-bifenM]-3-M)-2,3-dihidro-1H-mden-1-
Figure imgf000075_0001
Paso 1. Se calentó una mezcla agitada de 4-yodofen mmol), carbonato de potasio (4,71 g, 34,1 mmo dimetilformamida (30 ml) a 109° C. Después de
ambiente. Se añadió éter dietílico (500 ml) y la cap sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se conce cromatografía en columna ultrarrápida (del 0 al 10% d 4-yodobenceno.
Paso 2. Se calentó una mezcla agitada de 3-bromo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (11,1 g, 43,7 mmol), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (640 mg, se añadieron 1-(2,2-dietoxietoxi)-4-yodobenceno, solu y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) ( mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 300 concentró a presión reducida. El residuo se purificó 30% de acetato de etilo en hexanos) para dar 4'-(2,2-
Paso 3. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónic mezcla agitada de 4-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[1,1-bi (1,38 ml, 7,90 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0° C.
5 min, la mezcla de la reacción se concentró a presió columna ultrarrápida (del 0 al 10% de acetato de etil dietoxietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-ilo.
g, 23 mmol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (4,45 ml, 29,5 yoduro de potasio (1,89 g, 11,4 mmol) en N,N-se dejó enfriar la mezcla resultante a temperatura nica se lavó con agua (3 x 500 ml), se secó sobre presión reducida. El residuo se purificó mediante tato de etilo en hexanos) para dar 1-(2,2-dietoxietoxi)-
lfenol (8,17 g, 43,7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametiltato de potasio (12,9 g, 131 mmol) y [1,1'-mmol)) en dioxano (80 ml) a 110° C. Después de 3 h, cuosa de carbonato de sodio (2 M, 68 ml, 140 mmol) g, 0,87 mmol). Después de 18 h, se dejó enfriar la acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó e secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se ante cromatografía en columna ultrarrápida (del 0 al ietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-ol.
798 ml, 4,74 mmol) mediante una jeringuilla a una 3-ol (1,00 g, 3,16 mmol) y N,N-diisopropiletilamina ués de 30 min, se añadió etanol (0,5 ml). Después de cida. El residuo se purificó mediante cromatografía en exanos) para dar trifluorometanosulfonato de 4'-(2,2-Paso 4. Se calentó una mezcla agitada de trifluoro ilo (1,06 g, 2,370 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilpotasio (744 mg, 7,59 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosf dioxano (8,0 ml) a 95° C. Después de 17 h, la mezcl a través de celite y se concentró a presión reducida ultrarrápida (del 0 al 10% de acetato de etilo en he il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
Paso 5. Se calentó una mezcla agitada de 2-(4'-(2,2-dioxaborolano (785 mg, 1,84 mmol), (S)-4-bromo acuosa de carbonato de sodio (2 M, 3,7 ml, 7 mmol (2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (73 mg, 0,092 mmo 15 h, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperat extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa orgáni ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se c cromatografía en columna ultrarrápida (del 0 al 50 dietoxietoxi)-2-metil-[1,1'H-inden-1-ol.
Paso 6. Se calentó una mezcla agitada de (S)-4 inden-1-ol (797 mg, 1,84 mmol), 6-cloro-2-metoxinic g, 3,32 mmol) y [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6' metanosulfonato (73 mg, 0,092 mmol) en tolueno ( dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a travé purificó mediante cromatografía en columna ultrarrá (S)-6-((4-(4'-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il
Paso 7. Se añadió N,N -diisopropiletilamina (0,77 ml, (S)-6-((4-(4'-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il mg, 0,44 mmol) y clorhidrato de terc-butil glicinato temperatura ambiente. Después de 23 min,
cianoborohidruro de sodio (221 mg, 3,52 mmol) y tri de 10 min, la mezcla de la reacción se purificó medi al 0,1% en acetonitrilo/agua) para dar (S)-((6-((4 inden-1-il)oxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)glicinato de te
Producto intermedio 29: 5-((4-doro-5-((2,2'-dimetN formilfenoxi)metil)nicotinonibtrilo
osulfonato de 4'-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-i(1,3,2-dioxaborolano) (722 mg, 2,84 mmol), acetato de rroceno]dicloropaladio (II) (173 mg, 0,237 mmol) en ultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró residuo se purificó mediante cromatografía en columna ) para dar 2-(4'-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-
xietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dihidro-1H-inden-1-ol (432 mg, 2,03 mmol), solución oro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-dioxano (8,0 ml) y agua (0,5 ml) a 200° C. Después de mbiente, se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con una mezcla de agua y salmuera (1:1 v:v, 50 tró a presión reducida. El residuo se purificó mediante acetato de etilo en hexanos) para dar (S)-4-(4'-(2,2-
2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-1H-dehído (442 mg, 2,58 mmol), carbonato de cesio (1,08 propil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) l) a 200° C. Después de 15 h, la mezcla resultante se celite y se concentró a presión reducida. El residuo se (del 0 al 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar dihidro-'/H-inden-1-il)oxi)-2-metoxinicotinaldehído.
mmol) mediante una jeringuilla a una mezcla agitada de dihidro-tH-inden-1-il)oxi)-2-metoxinicotinaldehído (250 mg, 3,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) a ñadieron secuencialmente ácido acético (0,3 ml), xiborohidruro de sodio (747 mg, 3,52 mmol). Después HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacético 2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-1H-tilo.
tro-4"-(2-oxoetoxi)-[1,1':3',1"-terfenM]-3-N)metoxi)-2-Paso 1. Se calentó una mezcla agitada de 4-brom (1,04 ml, 6,88 mmol), carbonato de potasio (1,27 g, metilpirrolidin-2-ona (7,0 ml) a 100° C. Después d ambiente. Se añadió éter dietílico (150 ml) y la ca sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se conc cromatografía en columna ultrarrápida (del 0 al 15 dietoxietoxi)-2-nitrobenceno.
Paso 2. Se calentó una mezcla agitada de 4-bromo-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (150 mg, 0,246 mm mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopro 0,012 mmol) en dioxano (2,0 ml) y agua (0,5 ml) a enfriar a temperatura ambiente y se añadió acetato agua y salmuera (1:1 v:v, 30 ml), se secó sobre reducida. El residuo se purificó mediante cromatogr en hexanos) para dar 5-((4-cloro-5-((4"-(2,2-die formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo.
Paso 3. Se añadió ácido clorhídrico concentrado dietoxietoxi)-2,2'-dimetil-3"-nitro-[1,1':3',1"-terfenil]-3-i mmol) en dioxano (3,0 ml) a temperatura ambiente. de etilo (60 ml) y solución acuosa saturada de b salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio an ((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3"-nitro-4"-(2-oxoetoxi)-[1,1': que se usó sin purificación adicional.
Producto intermedio 30: 5-((4-doro-5-((2,2'-dim il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
itrofenol (1,00 g, 4,59 mmol), 2-bromo-1,1-dietoxietano mmol) y yoduro de potasio (152 mg, 0,917 mmol) en 1-h, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura rgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó sobre a presión reducida. El residuo se purificó mediante acetato de etilo en hexanos) para dar 4-bromo-1-(2,2-
2-dietoxietoxi)-2-nitrobenceno (123 mg, 0,370 mmol), 5-orolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-olución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 0,49 ml, 1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (9,7 mg, C. Después de 14 h, la mezcla de la reacción se dejó ilo (60 ml). La capa orgánica se lavó con una mezcla de o de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión n columna ultrarrápida (del 0 al 70% de acetato de etilo toxi)-2,2-dimetil-3"-nitro-[1,1':3',1"-terfenil]-3-il)metoxi)-2-
ml) a una solución agitada de 5-((4-cloro-5-((4"-(2,2-toxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (181 mg, 0,246 pués de 60 min, se añadieron secuencialmente acetato onato sódico (5,0 ml). La capa orgánica se lavó con , se filtró y se concentró a presión reducida. para dar 5-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo,
"-(2-oxoetoxi)-3"-(t N fl uorometM)-[1,1':3',1"-terfeml]-3-
Figure imgf000077_0001
Se sintetizó 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimetil-4"-( formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo de una manera similar terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo u nitrofenol.
Producto intermedio 31: 2,2,2-trifluoroacetato de 3-c etoxi)-3"-(trifluorometil)-[1,1':3',1"-terfenil]-3-il)metoxi)-2-4-cloro-5-((2,2'-dimetil-3"-nitro-4"-(2-oxoetoxi)-[1,1':3',1"-4-bromo-2-(trifluorometil)fenol en lugar de 4-bromo-2-
xi-3,3-difluoro-2-hidroxipropan-1-aminio
Figure imgf000077_0002
Se añadió una solución acuosa de hidróxido d solución agitada de 4-((terf-butoxicarbonil)amino)-2 tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (20 ml) a temperatur ml) y la capa orgánica se lavó con una mezcla de soluci io (1M, 10 ml, 10 mmol) mediante una jeringuilla a una luoro-3-hidroxibutanoato (1,44 g, 5,08 mmol) en biente. Después de 20 min, se añadió éter dietílico (140 uosa de cloruro de hidrógeno 0,5 M y salmuera (1:2 v:v, 60 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a t Después de 2,5 h, la mezcla de la reacción se conc concentración de una solución de tolueno a presión hidroxipropan-1-aminio22,2-trifluoroacetato.
Producto intermedio 32: 6,6'-(((2,2'-dimet hidroxinicotinaldehído)
oncentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ratura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml).
a presión reducida y se secó azeotrópicamente por ucida (3 x 20 ml) para dar 3-carboxi-3,3-difluoro-2-
1'-bifenM]-3,3'-diN)bis(metNen))bis(oxi))bis(5-cloro-2-
Figure imgf000078_0001
Se disolvieron 6,6-((( (trimetilsilil))etoxi)nicotinaldehído) (1,8 g, 2,65 mmol) y 2-una mezcla 1:1 de cloroformo y N,N-dimetilformamida. ( 5,8 mmol) a la solución en agitación. Después de 30 mi lavó con bicarbonato sódico sat. acuoso y salmuera. L concentró y se purificó mediante cromatografía en col diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.22 - 1.16 (m, 4H), 0.07 (s, 18H).
Se suspendieron 6,6'-(((2,2-Dim (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído) (0,90 g, 1,2 mmol) y fl (8 ml). La suspensión se calentó a 60° C durante 1,5 h salmuera y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los ex sodio anhidro y se concentraron para proporcionar 6,6'-( cloro-2-hidroxinicotinaldehído). 1H NMR (400 MHz, D (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd,
Producto intermedio 33: (S)-4-amino-3-hidroxibutana imetil-[1,1-bifenil]-3,3-diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(2-(2--1,3-bis(metoxicarbonil)guanidina (1,19 g, 5,7 mmol) en l). Se añadió gota a gota HCl 4M en dioxano (1,46 ml, reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se pa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se a para proporcionar 6,6'-(((2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3,3'-tinaldehído). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10.16 , 7.13 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.60 -4.53
[1,1-bifenil]-3,3-diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(2-o de cesio (0,73 g, 4,8 mmol) en N,N-dimetilformamida reacción se diluyó con cloruro de amonio sat. acuoso, tos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de 2-dimetil-[1,1-bifenil]-3,3-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-6) 8 12.48 (s, 2H), 10.00 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.52 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 2.01 (s, 6H).
a
Figure imgf000078_0002
Se añadió cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-diox hidroxi-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (811 mg, 3,7 de 1 h, el solvente se eliminó a presión reducida. El resi a vacío alto, proporcionando (S)-4-amino-3-hidroxibutan
Se preparó (S)-(4-amino-2-hidroxi-4-oxobutil)car Med. Chem. 1985,28, 1612 -1617.
Producto intermedio 34: Clorhidrato de (R)-3-amino(7,4 ml, 7,34 mmol) a una solución del (S)-(4-amino-2-ol).) en metanol - desprendimiento de gases. Después se coevaporó con diclorometano y el residuo se sometió a (402 mg, 91%).
ato de terc-butilo siguiendo el procedimiento dado en J.
oropropanoato de etilo
Figure imgf000079_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógen clorhidrato de ácido (R)-3-amino-2-fluoropropanoico (25 eliminó el solvente a presión reducida. El residuo se co vacío alto, proporcionando clorhidrato de (R)-3-amino-2-f
Producto intermedio 35: 4,4'-([4,4'-bimdolma]-1,1'-dic n 1,4-dioxano (4N, 8,8 ml, 35,3 mmol) a una solución de g, 1,76 mmol) en etanol (8 ml). Después de 2 horas, se poró con diclorometano (10 ml). El residuo se sometió a opropanoato de etilo (311 mg, 103%).
onM)bis(2-metoxibenzaldehído)
Figure imgf000079_0002
Paso 1: En un vial de microondas, se disolvieron 4-Pd2 (dba)3 (52,0 mg, 0,057 mmol) en 80,00 ml de dio argón. A este vial, se le añadieron 4,4,5,5-tetrametilml, 15,30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcl vial del fuego y se dejó enfriar a temperatura ambie (1,0 g, 5,1 mmol), Pd2(dba)3(52,0 mg, 0,057 mmol), agua a temperatura ambiente. El vial se tapó y se p El vial se retiró del calor y el bruto se diluyó con a orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre reducida y el bruto se cargó en seco en una co etilo/hexanos para proporcionar 4,4'-biindol.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo, se disolvió temperatura ambiente. A esta solución se le añadi durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mez bruto se inactivó con NaOH 2,0M y la capa orgánic sobre sulfato de sodio. Los volátiles se eliminaron a de gel de sílice y se eluyó con un 80-100% de acetat
Paso 3: En un matraz de fondo redondo, se disolvi 3,00 de THF a temperatura ambiente. La solución se ml, 1,08 mmol) seguido de una gota de DMF. Se temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos bruto se volvió a disolver en 3,00 de THF. En un via en 2,00 ml de THF a temperatura ambiente. La temperatura ambiente seguido de trimetilamina (0 ambiente durante 90 minutos. La solución se inact extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se presión reducida. El bruto se cargó en seco en etilo/hexanos al 20 -100 % para proporcionar 4,4'-([4, oindol (1,0 g, 5,1 mmol), Xphos (97,0 mg, 0,20 mmol) y o a temperatura ambiente. El vial se tapó y se purgó con 2-dioxoborolato (2,2 ml, 15,30 mmol) y trimetilamina (2,1 agitó a 95° C durante 3 horas bajo argón. Se recogió el A este vial de microondas, se le añadieron 4-bromoindol ato de potasio hidratado (3,5 g, 15,20 mmol) y 8,00 ml de con argón. La mezcla se agitó a 95° C durante la noche. to de etilo y se filtró a través de celite. Luego, la capa to de magnesio. Los volátiles se eliminaron a presión na de sílice y se eluyó con 20 % -60 % de acetato de
-biindol (1,0 g, 4,31 mmol) en 30,00 ml de ácido acético a 811,00 mg de cianoborohidruro de sodio en porciones se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. El extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó ión reducida y el bruto se cargó en seco en una columna e etilo/hexanos para proporcionar 4,4'-biindolina.
ido 4-formil-3-metoxibenzoico (97,00 mg, 0,54 mmol) en rió a 0° C y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,10 rvó desprendimiento de gases. La mezcla se calentó a s volátiles se eliminaron a presión reducida y el material parado, se disolvió 4,4'-biindolina (51,00 mg, 0,22 mmol) ución de 4,4'-biindolina se añadió al material bruto a mmol, 1,08 mmol). La mezcla se agitó a temperatura con bicarbonato sódico saturado y la capa orgánica se sobre sulfato de sodio y los volátiles se eliminaron a columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de indolina]-1,1'-dicarbonil)bis(2-metoxibenzaldehído).
Producto intermedio 36: 4,4'-([4,4'-biindolina]-1,1'-dic nil)dibenzaldehído
Figure imgf000080_0001
Se obtuvo 4,4-([4,4-biindolina]-1,1-dicarbonil)d Producto intermedio 35, usando ácido 4-formilbenzoico e Producto intermedio 37: 4,4'-(((2,2 (trifluorometil)benzaldehído)
zaldehído de manera similar a la mostrada para el ar de ácido 4-formil-3-metoxibenzoico.
etN-[1,1'-bifeml]-3,3'-diM)bis(metilen))bis(oxi))bis(3-
Figure imgf000080_0002
Se preparó 4,4'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3' de manera análoga al Producto intermedio 11 partiendo
Producto intermedio 38: 5,5 '-((((2,2'-dimetil-[1,1'-bif fenileno)) dinicotinonitrilo
bis(metileno))bis(oxi))bis(3-(trifluorometil)benzaldehído) hidroxi-3-(trifluorometil)benzaldehído.
-3,3'-diil) bis (metilen)) bis (oxi)) bis (6-formilo -3,1-
Figure imgf000080_0003
A un vial de 20 ml se le añadió 4-((3-bromo-2-4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano)
Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (69 mg, 0,0 mmol, 2,0 equiv.) y 1,4-dioxano (9,4 ml, 0,1 M) a tempe con nitrógeno durante 5 minutos antes de calentarla a enfrió a temperatura ambiente, se añadió acetato de etil filtrado se concentró al vacío y el 2-il)bencil)oxi)benzaldehído se usó sin purificación adiciona
A un vial de 20 ml se le añadió el 2-il)bencil)oxi)benzaldehído bruto, 4-((3-bromo-2-metilbe equiv.), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II (260 mg, 1,88 mmol, 2,0 equiv.),N, N-dimetilformamida ( selló el recipiente y la mezcla se roció con nitrógeno dur Luego, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura del vial se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó co vez con salmuera. Luego, la capa orgánica se secó sob material bruto se purificó mediante cromatografía en col metanol al 0-10% en cloruro de metileno bencil)oxi)-2-hidroxibenzaldehído (300 mg, 0,94 mmol), 2 mg, 1,27 mmol, 1,35 equiv.), [1,1'-mol, 10% en moles), acetato de potasio (184 mg, 1,88 a ambiente. Se selló el recipiente y la mezcla se roció durante 3 horas. Luego, la mezcla de la reacción se ml) y el contenido del vial se filtró a través de celite. El xi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
xi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-xi)-2-hidroxibenzaldehído (300 mg, 0,94 mmol, 1,0 mg, 0,09 mmol, 10% en moles), carbonato de potasio ml, 0,1 M) y agua (0,9 ml) a temperatura ambiente. Se 5 minutos antes de calentarla a 90° C durante 1 hora. iente, se añadió acetato de etilo (10 ml) y el contenido etato de etilo (50 ml) y se lavó una vez con agua y una ulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El a de gel de sílice usando un gradiente de eluyente de a proporcionar 4,4-(((2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3,3-dül)bis(metilen))bis(oxi))bis(2-hidroxibenzaldehído).
A un vial de 20 ml se le añadió 4,4'-hidroxibenzaldehído) (250 mg, 0,52 mmol) y cloruro d atmósfera de nitrógeno. El recipiente se enfrió a 0° C y 2,2 equiv.). La mezcla de la reacción se agitó a 0° C d ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de la reacció vial se lavó x1 con bicarbonato sódico acuoso saturado orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y cromatografía en columna de gel de sílice usando un metileno para proporcionar (((2,2'-dim fenileno)bis(trifluorometanosulfonato)
A un vial de 20 ml se le añadió (((2,2'-dim fenileno)bis(trifluorometanosulfonato) (279 mg, 0,34 m (188 mg, 0,82 mmol, 2,4 equiv), [1,1'-bis(difenilfosfin moles), carbonato de potasio (113 mg, 0,82 mmol, 2,0 e temperatura ambiente. Se selló el recipiente y la mezcla a 90° C durante 1 hora. Luego, la mezcla de la reacción (10 ml) y el contenido del vial se filtró a través de celite. vez con agua y una vez con salmuera. Luego, la capa concentró al vacío. El material bruto se purificó medi gradiente de eluyente de metanol al 0-10% en cloruro d 3,3'-diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(6-formil-3,1-fenileno))din
Producto intermedio 39:
fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrilo
'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-tileno (5,2 ml, 0,1 M) a temperatura ambiente en una ñadió gota a gota anhídrido tríflico (0,19 ml, 1,14 mmol, e 1 hora antes de calentarla lentamente a temperatura iluyó con cloruro de metileno (10 ml) y el contenido del vez con agua y una vez con salmuera. Luego, la capa ncentró al vacío. El material bruto se purificó mediante iente de eluyente de 0-10% de metanol en cloruro de ,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-formil-3,1-
,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-formil-3,1--(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo oceno]dicloropaladio (II) (26 mg, 0,03 mmol, 10% en , N,N-dimetilformamida (3,4 ml, 0,1 M) y agua (0,4 ml) a ció con nitrógeno durante 5 minutos antes de calentarla nfrió a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo rado se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó una nica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se cromatografía en columna de gel de sílice usando un tileno para proporcionar 5,5'-((((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-onitrilo.
5'-(((([4,4'-bimdolma]-1,1'-dicarboml)bis(6-formN-3,1-
Figure imgf000081_0001
A un vial de 20 ml se le añadió 4,4'-biindolina ( 5,25 mmol, 2,5 equiv), N,N-diisopropiletilamina (1,83 ml, M) a temperatura ambiente. Al recipiente se le añadió 1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio (1,76 g, 4,6 mmol, 2,2 ambiente durante 1 hora antes de diluirse con acetato clorhídrico acuoso 1N luego se lavó x1 con agua y x1 de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El materi de sílice usando un gradiente de eluyente de metanol biindolina]-1,1'-dicarbonil)bis(2-hidroxibenzaldehído).
A un vial de 20 ml se le añadió 4,4'-([4,4'-biindo mmol), 5-(clorometil)nicotinonitrilo (309 mg, 2,0 mmol, equiv.), yoduro de sodio (35 mg, 0,23 mmol, 25% en ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a 60° C diluirse con acetato de etilo (30 ml). Luego, la mezcl orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y cromatografía en columna de gel de sílice usando un metileno para proporcionar
fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrilo.
Producto intermedio 40: 4,4'-(((2,2'-dimetM-[1,1'-ilmetoxi)benzaldehído)
g, 2,1 mmol), ácido 4-formil-3-hidroxibenzoico (872 mg, mmol, 5,0 equiv.) y N,N-dimetilformamida (21,0 ml, 0,1 fluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-.), y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura tilo (10 ml). La mezcla se acidificó a pH = 2 con ácido almuera. Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfato to se purificó mediante cromatografía en columna de gel 0% en cloruro de metileno para proporcionar 4,4'-([4,4'-
1,1'-dicarbonil)bis(2-hidroxibenzaldehído) (492 mg, 0,92 equiv.), carbonato de potasio (381 mg, 2,8 mmol, 3,0 ) y N,N-dimetilformamida (9,2 ml, 0,1 M) a temperatura te 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente y lavó x1 con agua y x1 con salmuera. Luego, la capa ncentró al vacío. El material bruto se purificó mediante iente de eluyente de metanol al 0-10% en cloruro de 5,5'-(((([4,4'-biindolina]-1,1'-dicarbonil)bis(6-formil-3,1-
l]-3,3'-diM)bis(metNen))bis(oxi))bis(5-doro-2-(tiazol-2-
Figure imgf000082_0001
A un matraz de fondo redondo de
hidroxibenzaldehído(750mg,2,3mmol),2-(dorometil)tiaz mg, 2,0 mmol, 1,5 equiv.), yoduro de sodio (62 mg, 0,4 M) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacci temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo salmuera. Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfa bruto se purificó mediante cromatografía en columna d 0-10% en cloruro de metileno para proporcionar 4-((3-br
A un vial de 20 ml se ilmetoxi)benzaldehído(460mg,1,1mmol),4,4,4',4',5,5,5',5 1,35 equiv), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropal potasio (215 mg, 2,20 mmol, 2,0 equiv) y 1,4-dioxano ( y la mezcla se roció con nitrógeno durante 5 minutos a de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añ través de celite. El filtrado se concentró al vací il)bencil)oxi)-2-(tiazol-2-ilmetoxi)benzaldehído,4-((3-bro se usó sin purificación adicional.
A un vial de 20 ml se le añadió el 4-((2-metil-3-2-ilmetoxi)benzaldehído,4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (81 m 2,2 mmol, 2,0 equiv), N,N-dimetilformamida (11,0 ml, recipiente y la mezcla se roció con nitrógeno durante 5 mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambient filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con acetat salmuera. Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfa bruto se purificó mediante cromatografía en columna d 0-10% en cloruro de metileno para proporcionar 5,5-(( formil-3,1-fenileno))bis(oxi))bis(metilen))dinicotinonitrilo.
A un vial de 20 ml se le añadió 4,4-(((2,2-di ilmetoxi)benzaldehído) (413 mg, 0,61 mmol), N-clorosu 0,1 M) a ta. A la mezcla se le añadió una gota de ácid sulfito de sodio acuoso 1M hasta que desapareció el co hasta pH = 7. Finalmente, se añadieron acetato de etil con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(5-cl adicional.
Producto intermedio 41: 2,2'-(((2,2'-dimet metoxinicotinonitrilo)
ml se le añadió 4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-2-4 mg, 3,5 mmol, 1,2 equiv.), carbonato de potasio (336 ol, 25% en moles) y N,N-dimetilformamida (23,0 ml, 0,1 agitó a 60° C durante 1 hora antes de enfriarse a l). La mezcla se lavó una vez con agua y una vez con magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El material de sílice usando un gradiente de eluyente de metanol al 2-metilbencil)oxi)-2-(tiazol-2-ilmetoxi)benzaldehído.
añadió 4-((3-bromo-2-metilbencil)oxi)-2-(tiazol-2-metil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (377 mg, 1,49 mmol, (II) (81 mg, 0,11 mmol, 10% en moles), acetato de l, 0,1 M) a temperatura ambiente. Se selló el recipiente de calentarla a 90° C durante 3 horas. Luego, la mezcla acetato de etilo (10 ml) y el contenido del vial se filtró a el 4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetratnetil-1,3,2-dioxaborolan-2-metilbencil)oxi)-2-(tiazol-2-ilmetoxi)benzaldehído bruto
,5-tetratnetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)-2-(tiazolol-2-ilmetoxi)benzaldehído bruto(460 mg, 1,1 mmol), 1 mmol, 10% en moles), carbonato de potasio (304 mg, ) y agua (1,1 ml) a temperatura ambiente. Se selló el os antes de calentarla a 90° C durante 1 hora. Luego, la añadió acetato de etilo (10 ml) y el contenido del vial se etilo (50 ml) y se lavó una vez con agua y luego con magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El material de sílice usando un gradiente de eluyente de metanol al 2-dimetil-[1,1-bifenil])-3,3-diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(6-
[1,1-bifenil]-3,3-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(tiazol-2-ida (204 mg, 1,5 mmol, 2,5 equiv) y cloroformo (6,1 ml, rhídrico 4M en dioxano. Después de 2 horas, se añadió esta mezcla se le añadió hidróxido de sodio acuoso 1N ml) y agua (10 ml) y la capa orgánica se lavó una vez y se concentró al vacío. El residuo bruto de 4,4'-(((2,2'-(tiazol-2-ilmetoxi)benzaldehído) se usó sin purificación
'-bifenM]-3,3'-diN)bis(metMen))bis(oxi))bis(5-formN-6-
Figure imgf000083_0001
A un vial de 20 ml se le añadió 6,6|-( metoxinicotinaldehído) (150 mg, 0,29 mmol), N-yodos metileno (2,9 ml, 0,1 M) a ta. Al recipiente se le añadi mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) y agua secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en columna de gel de sílice usando un gradiente de e proporcionar 6,6'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(m
A un vial de 2 dram se le añadió 6,6'-(((2,2'-di metoxinicotinaldehído) (166 mg, 0,22 mmol), cianuro de ml, 0,25 M). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 ho diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se filtró a través diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(5-formil-6-metoxinicotinonitril
Producto intermedio 42: 6,6'-(((2,2'-dimetN-(metilsulfonil)nicotinaldehído)
|-dimetil-[1,1|-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-imida (144 mg, 0,64 mmol, 2,2 equiv.) y cloruro de gota de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas, la l). La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se ío. El material bruto se purificó mediante cromatografía nte de metanol al 0-10% en cloruro de metileno para ))bis(oxi))bis(5-yodo-2-metoxinicotinaldehído).
-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-yodo-2-re (I) (59 mg, 0,66 mmol, 3,0 equiv.) y acetonitrilo (0,9 luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se elite. El filtrado de 2,2'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-concentró al vacío y se usó sin purificación adicional.
'-bifenN]-3,3'-diN)bis(metNen))bis(oxi))bis(2-metoxi5-
Figure imgf000083_0002
A un vial de 2 dram se le añadió 6,6'-(((2,2'-di metoxinicotinaldehído) (166 mg, 0,22 mmol), metabisulfi sodio (66 mg, 0,97 mmol, 4,4 equiv.), bromuro de tetr paladio (II) (5,0 mg, 0,02 mmol, 10% molar), trifenilfosfin 0,07 mmol, 30 mol %) y DMSO (1,1 ml, 0,2 M) a tempe nitrógeno y se agitó durante la noche. Luego, se añadi mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó co con salmuera. Luego se secó la capa orgánica sobre material bruto se purificó mediante cromatografía en col metanol al 0-10% en cloruro de metileno para proporcio 5-(metilsulfonil)nicotinaldehído).
Producto intermedio 43: (S)-5-(((6-((4-(3-bro formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo
-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-yodo-2-potasio (196 mg, 0,88 mmol, 4,0 equiv.), formiato de ilamonio (156 mg, 0,48 mmol, 2,2 equiv.), acetato de mg, 0,07 mmol, 30% molar), 1,10-fenantrolina (12 mg, a ambiente. La mezcla se roció durante 5 minutos con duro de metilo (0,041 ml, 0,66 mmol, 3,0 equiv.) y la etato de etilo (5 ml) y se lavó una vez con agua y luego to de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El a de gel de sílice usando un gradiente de eluyente de ,6'-1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxi-
2-clorofenN)-2,3-dihidro-1H-mden-1-N)oxi)-5-doro-3-
Figure imgf000084_0001
Paso 1: A una solución de 4-hidroxi-indan-1-ona en CH2 durante 5 minutos, a lo que se le añadió en porciones cl baño de hielo. La mezcla se agitó durante 16 horas a t orgánica se lavó con ácido cítrico, agua y salmuera, se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indan-1-ona (54 g, rendimie 1H, J= 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 7 0.81 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
Paso 2: A un rbf de 3000 ml se le añadió (R)-(+)-2-metilml) y borano-dimetilsulfuro (105,35 ml, 1111 mmol) ba durante 10 min, luego se diluyó con DCM (240 ml) y se e bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (53,0 g, 202 mmol) en temperatura de reacción a -10 ± 5°C. La reacción se agitó gota de MeOH (500 ml). Se retiró el baño de enfriam aproximadamente la mitad del volumen de rxn usando u el solvente restante se evaporó a presión reducida para columna de gel de sílice eluyendo con EA-Hex para pr 109%) como un aceite que cristalizó en reposo. ES/MS 7.13 (dt, J = 15.3, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), (ddd, J = 16.2, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.46 13.6, 8.6, 6.3, 5.2 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (d, J = 1.8 H
Paso 3: Se desgasificó una solución de ol(6,0g,22,7mmol)y6-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinald burbujeando vigorosamente N2 a través de la solución d 4,54 mmol), t-BuXPhos (3,85 g, 9,07 mmol) y carbonat durante 5 min más. Luego, la reacción se agitó a 35° C d DCM. Se filtró a través de celite y se cargó directament DCM para proporcionar (S)-6-((4-((te (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (9,51 g, rendimiento del NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 810.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H) — 8.04 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.10 (dt, J = 15.5, 0.8 Hz, 6.41 (m, 2H), 5.68 - 5.53 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1 16.3, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J = 13.9, 8.6, 7.1, 5.3 (s, 1H), 1.32 -1.19 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
Paso 4: se recogió (S)-6-((4-((te (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (4,69 g, 9,66 mmol) en 5 TBAF (9,66 ml, 9,66 mmol) y la reacción se dejó calentar 00 ml) se le añadió imidazol. La mezcla se agitó
de terc-butildimetilsililo mientras se enfriaba en un
ratura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
ante cromatografía en columna (Hex-EA) para dar
el 101%). 1H NMR (400MHz, CdCI3): 8 7.27 (d,
), 2.93 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.57 (t, 2H, J= 5.7 Hz),
xazaborolidina (8,397 g, 30,29 mmol), tolueno (30
. La reacción se agitó a temperatura ambiente
-20° C. Se añadió gota a gota una solución de 4-(240 ml) durante 30 min mientras se mantenía la
nte 2 h. Rxn se inactivó mediante la adición gota a
y la reacción se calentó a ta, luego se destiló
ato de destilación de recorrido corto. Luego, todo
sólido que se purificó mediante cromatografía en
onar el producto deseado (58 g, rendimiento del
-OH]+ = 247. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00
d, J = 13.1, 8.3, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 1.92 (dddd, J =
.
-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-(11,7 g, 45,4 mmol), en tolueno (40 ml)
e 10 min. Luego se añadieron Pd(OAc)2 (1,02 g,
esio (29,5 g, 90,8 mmol) y el burbujeo continuó
e 48 h bajo N2. Rxn se enfrió a ta y se diluyó con
una columna de gel de sílice, eluyendo con Hexildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-como un aceite claro que cristalizó en reposo. 1H
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16
.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.50 -07 (ddd, J = 16.3, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 2.14 (dddd, J = 13.9, 8.7, 5.5, 4.4 Hz, 1H), 2.04
ildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-e THF y se enfrió a -78° C. Se añadió gota a gota
0 C durante 30 min, proporcionando una solución naranja oscuro.. Se añadió gota a gota AcOH (0,5 continuación, se diluyó Rxn con EtOAc y tampón reacción se concentró. La purificación mediante cr dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicoti blanquecino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 61 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 3.10 Hz, 1H), 2.66 (dddd, J = 14.0, 8.6, 7.0, 5.4 Hz, 1H), (s, 9H).
Paso 5: una solución de (S)-6-((4-hidroxi-2,3-dihidro g, 13 mmol) en 55 ml de DCM se trató con piridina ml, 27 mmol) se enfrió a -78 C y se trató gota a gota se dejó calentar a ta. Después de 1 h, la reacción s se secó con Na2SO4 y se concentró. La purifi trifluorometanosulfonato de (S)-1-((5-formil-6-(2-(tri g, rendimiento del 94%). [M+H] = 503.7. 1H NMR (4 = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 8.2, (m, 1H), 2.72 (dddd, J = 13.7, 8.5, 7.1, 5.1 Hz, 1H), 1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H). 19F NMR 6 -74.10.
Paso 6: Se agitó una solución (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (6,42 g, 0,13 mmol) g, 15 mmol), Pd-dppf (0,932 g, 1,27 mmol) y KOA noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a derivado del filtrado mediante ISCO (DCM-hexanos 2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)et aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 2.60 (dddd, J = 14.1, 8.6, 7.1, 5.6 Hz, 1H), 2.26 -2.1
Paso 7: una solución de (S)-6-((4-(4,4,5,5-tetram (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (3,60 g, 7,5 mmol) (471 mg, 0,748 mmol) y K2 CO3 (2,58 mg, 19 mmol) a 90° C durante 2 h. Luego, la reacción se enfrió a filtró a través de celite y se concentró para propor columna (CIUO, elución con DCM-hexanos) propor il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (3,05 g, 10.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.31 -7.13 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.47 1H), 2.90 -2.74 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.21 (m, J =
Paso 8: Se trató una solución de (S)-(trimetilsilil))etoxi)nicotinaldehído (1,20 g, 2,20 mmol mmol) y TFA (33,7 pl, 0,44 mmol). La reacción se a con 10 ml de tiosulfato se sentaron y 20 ml de Na capa orgánica se separó, se secó con MgSO4, s columna (CIUO, elución con DCM-hexanos) propor il)oxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído Cloroformo-d) 610.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (dd Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.58 (d, J 2.69 (m, 2H), 2.28 -2.20 (m, 1H), 1.27 -1.17 (m, 2H
Paso 9: Se trató una solución de (S)-6-((4-(3-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (303 mg, 0,523 m durante 1 hora a 60°C. K2 CO3 (217 mg, 0,569 mm mmol). Después de 30 min, la reacción se repartió al 2%, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se co elución con EtOAc-hexanos) proporcionó (S)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo (Prod 593.99; encontrado: 593.79.
Producto intermedio 44: 6-bromo-l-naftaldehído
, 9655 mmol), eliminando la mayor parte del color. A de pH 5. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y la rafía en gel de sílice proporcionó (S)-6-((4-hidroxi-2,3-hído (2,75 g, 77% de rendimiento) y un sólido , J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = , 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, J = 14.5, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 15.8, 8.7, 5.2 dddd, J = 13.9, 8.7, 5.2, 4.2 Hz, 1H), 0.91 (s, 2H), 0.08
den-1-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (5,00 ml, 34 mmol), d Ma P (164 mg, 1,3 mmol) y TEA (3,75 f2O (2,50 ml, 15 mmol). Se agitó durante 15 min, luego ó con EtOAc, se lavó con una solución de ácido cítrico, por cromatografía de sílice (hex-DCM) proporcionó ilil)etoxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo (6,42 z, Cloroformo-d) 610.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, z, 2H), 3.27 (ddd, J = 16.6, 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 ddd, J = 13.8, 8.8, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.24 -
(S)-6-((4-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,89 g, 38 mmol) en 55 ml de dioxano a 90° C durante la s de celite y se concentró. La purificación del material orcionó (S)-6-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanotinaldehído (4,89 g, rendimiento del 79%) como un (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J .4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.1,4.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 17.2, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 1H), 1.34 (s, 12H), 1.31 -1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-dibromo-1-clorobenceno (6,06 g, 22,4 mmol), Pd-dppf ml de dioxano se trató con 10 ml de agua y se calentó diluyó con EtOAc y se secó con MgSO4. La mezcla se un aceite bruto. La purificación por cromatografía en (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-de rendimiento). H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 d, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 -(m, 1H), 4.67 -4.57 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 15.6, 9.6 Hz, , 1H), 1.34 -1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
3-bromo-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-ml de DCM y 3 ml de DMF con Palau-Cl (557 mg, 2,75 urante 16 h a ta, después se diluyó con DCM y se trató . Después de agitar vigorosamente durante 10 min, la y se concentró. La purificación por cromatografía en (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-mg, 56% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, .7, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), (s, 9H).
-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-5-cloro-2-(2-5 ml de DMF con CsF (318 mg, 2,1 mmol) y se agitó lorhidrato de 5-(clorometil)nicotinonitrilo (148 mg, 0,784 tOAc y LiCl al 2,5%. La capa orgánica se lavó con LiCl ó. La purificación por cromatografía en columna (CIUO, 4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-5-termedio 43). [M+H]+ calculado para C28 H1 sBrCl2 N3 O3 :
Figure imgf000086_0001
Paso 1: Se añadió gota a gota una solución 2M de di 6-bromo-1-naftoico (250 mg, 0,996 mmol) en THF (2 35° C durante 1 hora. La LC/MS indicó el consumo t se enfrió a 0° C y se añadió gota a gota metanol Luego, la reacción se calentó a temperatura ambie acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se se usaron sin purificación adicional.
Paso 2: Se recogió (6-bromonaftalen-1-il)metanol d ambiente, se añadió periodinano de Dess-Martin temperatura ambiente durante 1 hora. La LC/MS ind concentró al vacío. El material bruto se purificó m proporcionar 6 -bromo-1-naftaldehído.
Producto intermedio 45: 5-((4-doro-5-((2'-doro-4"-((di il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
tilsulfuro de borano (4 equiv.) a una suspensión de ácido ml) a 0° C. Luego se calentó el recipiente de reacción a l de material de partida. Luego, el recipiente de reacción sta que dejó de observarse desprendimiento de gases. , se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo 3 x 5 ml) con caron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío y
la paso anterior en cloruro de metileno. A temperatura 2 equiv.) en una sola porción. La reacción se agitó a el consumo total de material de partida. La reacción se iante cromatografía en columna (EtOAc/Hexanos) para
tNammo)metM)-6'-fluoro-2-metN-[1,1':3',1"-terfeml]-3-
Figure imgf000086_0002
Paso 1. Se calentó una mezcla agitada de clorhidrat 2-il)fenil)metanamina (1,00 g, 3,36 mmol), 1-bromo-2 de carbonato de sodio (2,0 M, 8,4 ml, 16 ,8 mmol) y amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (79 mg, 0,10 mmol) resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se residuo se purificó mediante cromatografía en colum en diclorometano) para dar 1-(2'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bi
Paso 2. Se añadió una solución de complejo de clo (1,0 M en tetrahidrofurano y tolueno, 6,46 ml, 6,5 mm cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N,N-dimetilmetanamin temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla r mmol) como un sólido en una atmósfera de nitrógen tiosulfato de sodio (1,0 M, 5 ml) y la mezcla bifásic agitación vigorosa. Se añadió éter dietílico (200 ml) y e N,N-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolanro-4-fluorobenceno (1,06 g, 5,04 mmol), solución acuosa o(2-diciclohexilfosfino-2',4',6-triisopropiM,1-bifenil)[2-(2-1,4-dioxano a 100° C. Después de 50 min, la mezcla ó a través de celite y se concentró a presión reducida. El ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 20 % de metanol il]-4-il)-N,N-dimetilmetanamina.
o de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio cloruro de litio mediante una jeringuilla a una solución agitada de 1- (2'-(775 mg, 2,94 mmol) en tetrahidrofurano (7,0 ml) a ultante se enfrió a 0° C y se añadió yodo (1,12 g, 4,41 Después de 20 min, se añadió una solución acuosa de resultante se dejó calentar a temperatura ambiente con capa orgánica se lavó secuencialmente con una mezcla de agua y una solución acuosa saturada de carbona sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se conc cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de doro-4'-fluoro-3'-yodo-[1,1l-bifenil]-4-il)-N,N-dimetilm
Paso 3. Se calentó una mezcla agitada de 5-((4-clor 2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (292 mg, 0, dimetilmetanamina (200 mg, 0,513 mmol), solución cloro(2-diciclohexilfosfino-2|,4|,6|-triisopropil-1,1 ’-bife en 1,4-dioxano (5,0 ml) a 105° C en un bloque calefa a temperatura ambiente, se filtró a través de celit mediante cromatografía en columna ultrarrápida en dar 5-((4-cloro-5-((2|-cloro-4"-((dimetil formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Producto intermedio 46: 5-((4-cloro-5-((2,2'-dimet formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
sodio (10:1 v:v, 100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre a presión reducida. El residuo se purificó mediante (metanol del 0 al 15% en diclorometano) para dar 1-(2-mina.
rmil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanmol), 1-(2-cloro-4|-fluoro-3|-yodo-[1,1-bifenil]-4-il)-N,N-sa de carbonato de sodio (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) y (2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio (II) (10 mg, 0,013 mmol) Después de 60 min, la mezcla resultante se dejó enfriar concentró a presión reducida. El residuo se purificó sílice (del 0 al 20% de metanol en diclorometano) para )metil)-6-fluoro-2-metil-[1,1|:3|,r-terfenil]-3-il)metoxi)-2-
(qumucNdm-3-Noxi)-[1,1':3',1"-terfeml]-3-N)metoxi)-2-
Figure imgf000087_0001
Paso 1. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo agitada de quinuclidin-3-ol (117 mg, 0,918 mmol), 2,48 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) a tempera calentó a 50° C en un bloque calefactor. Después ambiente y se purificó mediante cromatografía en acetato de etilo en hexanos a del 0 al 20% de meta en diclorometano) para dar 3-(4-bromofenoxi)quinucl
Paso 2. Se calentó una mezcla agitada de 5-((4-cl ilH1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotin (28 mg, 0,099 mmol), solución acuosa de carb diciclohexilfosfino-2|,4|,6|-triisopropil-1,1|-bifenil)[2-(2| dioxano (1,5 ml) a 105°C en un bloque calefactor. temperatura ambiente. Se añadieron éter dietílico (2 una mezcla de agua y una solución acuosa saturad sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró (quinuclidin-3-iloxi)-[1,1|:3|,1"-terfenil]-3-il)metoxi)-2-f
Producto intermedio 47: 2,2,2-trifluoroacetato de [1,1':3',1,,-terfeml]-3-N)metoxi)-2-((5-(metNsulfoml)piri mg, 2,29 mmol) mediante una jeringuilla a una mezcla ofenol (476 mg, 2,75 mmol) y trifenilfosfina (650 mg, ambiente. Después de 5 min, la mezcla resultante se h, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura na ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 100% de n diclorometano a 3% de trietilamina y 20% de metanol
-((2,2-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-lo (30 mg, 0,049 mmol), 3-(4-bromofenoxi)quinuclidina de sodio (2,0 M, 200 pl, 0,40 mmol) y cloro(2-o-1,1|-bifenil)]paladio (II) (2 mg, 0,002 mmol) en 1,4-ués de 60 min, la mezcla resultante se dejó enfriar a y acetato de etilo (10 ml) y la capa orgánica se lavó con carbonato de sodio (10:1 v:v, 2 x 30 ml), se secó sobre sión reducida para dar 5-((4-cloro-5-((2,2|-dimetil-4"-enoxi)metil)nicotinonitrilo.
oro-6-((2,2'-dicloro-4"-(2-((2-hidroxietN)ammo)etoxi)--N)metoxi)mcotmaldehído
Figure imgf000088_0001
Paso 1. Se calentó una mezcla agitada de (2-doro-3-( g, 83,3 mmol), 1,3-dibromo-2-clorobenceno (33,8 g, bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1,83 g, en un bloque calefactor. Después de 90 min, la mez filtró a través de celite. Se añadió acetato de etilo (50 salmuera (1:1 v:v, 300 ml), se secó sobre sulfato de s residuo se purificó mediante cromatografía en colum de etilo en hexanos) para dar (3'-bromo-2,2'-dicloro-[1
Paso 2. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 bajo una atmósfera de nitrógeno a una s il)metanol(11,7g,35,3mmol)enW,A/-dimctilformamida ( (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (9,11 g, 35,3 mmol) 13,5 h, se añadió una solución acuosa saturada de cl a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo (26 capa orgánica se lavó con agua (800 ml), se secó s bajo presión reducida. El residuo se purificó mediant (del 0 al 20% de acetato de etilo en hexanos) par (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído.
Paso 3. Se añadió una solución de cloruro de hidróge jeringuilla durante 5 min a una mezcla agitada (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (11,0 g, 19,8 mmol mmol) en acetonitrilo (100 ml) y cloroformo (50 ml) una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (22,4 ol), carbonato de potasio (27,6 g, 200 mmol) y [1,1'-mol) en 1,4-dioxano (150 ml) y agua (40 ml) a 115° C sultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se y la capa orgánica se lavó con una mezcla de agua y nhidro, se filtró y se concentró a presión reducida.. El arrápida sobre gel de sílice (del 0 al 30% de acetato enil]-3-il)metanol.
en aceite mineral, 1,70 g, 42,4 mmol) como un sólido agitada de (3'-bromo-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-l) a 0° C. Después de 45 min, se añadió 6-cloro-2-(2-un sólido en una atmósfera de nitrógeno. Después de de amonio (20 ml) y la mezcla resultante se concentró éter dietílico (400 ml) y tetrahidrofurano (133 ml) y la sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró atografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice 6-((3'-bromo-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2-
,0 M en 1,4-dioxano, 5,46 ml, 22 mmol) mediante una 6-((3'-bromo-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2--cloro-1,3-bis(metoxicarbonil)guanidina (4,58 g, 21,8 eratura ambiente. Después de 30 min, se añadieron ml) y agua (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml). Las capas orgánicas filtraron y se concentraron a presión reducida. El ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 20% de ace [1,1,1’-bipfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)et
Paso 4. Se añadió fluoruro de cesio (1,55 g, 10,2
solución agitada de 6-((3'-bromo-2,2l-dicloro-[1,1l-bif (1,50 g, 2,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) 70° C en un bloque calefactor. Después de 45 min, s mmol) como un sólido en una atmósfera de nitrógen temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etil con agua (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato de mag residuo se purificó mediante cromatografía en colum de etilo en hexanos) para dar 6-((3'-bromo-2,2'-dicl 3-il)metoxi)nicotinaldehído.
Paso 5. Se calentó una mezcla agitada de 6 (metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldehído (500 tetrametil-1,3),2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)carbama carbonato de sodio (2,0 M, 1,5 ml, 3,0 mmol) y [1,1' mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) a 105° C en un bloque mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobr para dar 2-(trimetilsilil)etil(2-((2',2”-dicloro-3”-((( il)oxi)metil)-[1,1':3',1 ”-terfenil]-4-il)oxi)etil)(2-hidroxietil
Paso 6. Se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml) m dicloro-3”-(((3-cloro-5-formil-6-((5-(metilsulfonil)piridin il)oxi)(2-hidroxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil) etil temperatura ambiente. Después de 80 min, la mezc secó azeotrópicamente por concentración de una s trifluoroacetato de 5-cloro-6-((2,2'-dicloro-4"-(2-((2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldehído.
Producto intermedio 48: 5-cloro-6-((2,2'-diclo il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicoti inadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se iduo se purificó mediante cromatografía en columna de etilo en hexanos) para dar 6-((3'-bromo-2,2'-dicloroicotinaldehído.
) como un sólido en una atmósfera de nitrógeno a una 3-il)metoxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído mperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a adió 3-(clorometil)-5-(metilsulfonil)piridina (577 mg, 2,81 espués de 75 min, se dejó enfriar la mezcla resultante a ml) y éter dietílico (167 ml) y la capa orgánica se lavó io anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El ltrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 100% de acetato 1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-
bromo-2,2'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-,761 mmol), 2-(trimetilsilil)etil(2-hidroxietil)(2-(4-(4,4,5,5-412 mg, 0,914 mmol), solución acuosa saturada de (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (28 mg, 0,076 factor. Después de 5 h, la mezcla resultante se purificó l de sílice (del 0 al 30% de acetato de etilo en hexanos) ro-5-formil-6-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-2-amato.
nte una jeringuilla a una solución agitada de (2-((2',2"-metoxi)piridin-2-il)oxi)metil)-[1,1 ':3', 1 ”-terfenil]-4-00 mg, 0,111 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a sultante se concentró a presión reducida. El residuo se ión de tolueno a presión reducida ( 2 x 3 ml) para daroxietil)amino)etoxi)-[1,1':3',2,2,21"-terfenil]-3-il)metoxi)-2-
"-(2-((2-hidroxietN)ammo)etoxi)-[1,1':3',1,,-terfeml]-3-ehído2,2,2-trifluoroacetato
Figure imgf000089_0001
Paso 1. Una mezcla agitada de 5-bromo-2,3-dihidro sulfinamida (6,32 g, 52,2 mmol) y tetraetoxititanio (1 un bloque calefactor. Después de 15 h, la mezcla re salmuera vigorosamente agitada (50 ml). La mezcl extrajo con una mezcla de éter dietílico y acetato salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio an inden-1-ona (10,0 g, 47,4 mmol), (R)-2-metilpropano-2-l, 71,1 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a 95° C en nte se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en ultante se filtró a través de celite y la torta del filtro se etilo (1:1 v:v, 100 ml). La capa orgánica se lavó con y se filtró a través de un lecho corto de sílice. La torta de filtración se extrajo con una mezcla de éter dietíli combinadas se concentraron a presión reducida. y una solución de tolueno a presión reducida (2 x 5 temperatura ambiente. Después de 5 min, la mezcla una solución de trimetilaluminio (2,0 M en tolueno, de reacción separado, se añadió tetravinilestannan agitada de solución de metillitio (1,6 M en éter dietíl de 15 min, la mezcla resultante se enfrió a -78° C.
la primera reacción y trimetilaluminio en tolueno m mezcla resultante se calentó a 0° C. Después de 1 (1,0 M en tetrahidrofurano, 48,8 ml, 49 mmol) medi acuosa saturada de sulfato de sodio durante 5
ambiente con agitación vigorosa y se filtró a través (200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavar anhidro, se filtraron y se concentraron a presión columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 al 1 bromo-1-vinil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropa
Paso 2. Se burbujeó ozono a través de una solució 1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (667 mg, 1,95 m durante 9 min, momento en el que se obtuvo un gaseoso a través de la mezcla resultante durante 11 Se añadió borohidruro de sodio (442 mg, 11,7 mmol 15 min, la mezcla resultante se dejó calentar a te añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio reducida. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y u la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se s presión reducida. El residuo se purificó mediante cr al 10% de metanol en diclorometano) para dar (R metilpropano-2-sulfinamida.
Paso 3. Se añadió una solución de cloruro de hidró jeringuilla a una solución agitada de (R metilpropano-2-sulfinamida (512 mg, 1,48 mmol) e calentar a temperatura ambiente. Después de 30
residuo se secó azeotrópicamente por concentraci para dar clorhidrato de (R)-(1-amino-5-bromo-2,3-di
Paso 4. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodi vigorosamente agitada de clorhidrato de (R)-(1-ami mmol), solución acuosa de formaldehído (37% p/p, en diclorometano (3,6 ml) y tetrahidrofurano (3,6 ml) resultante se filtró y se concentró a presión reducid inversa (ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonit (dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-metanol.
Paso 5. Una mezcla agitada de 5-((4-cloro-5-(( bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo 1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol ( de sodio (2,0 M, 164 pl, 0,33 mmol) y cloro(2-dic bifenil)]paladio (II) (2 mg, 0,002 mmol) en 1,4-diox Después de 60 min, la mezcla resultante se purificó sílice (del 0 al 20% de metanol en diclorom (hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2'-dimetil-[ il)oxi)metil)nicotinonitrilo.
Producto intermedio 49: 2,2'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil acetato de etilo (1:1 v: v, 100 ml) y las capas orgánicas siduo se secó azeotrópicamente por concentración de El residuo se disolvió en tolueno (50 ml) y se agitó a ltante se enfrió a -78° C. Después de 10 min, se añadió ml, 27 mmol) mediante una jeringuilla. En un recipiente 7 ml, 14,6 mmol) mediante una jeringuilla a una mezcla 3,6 ml, 54 mmol) en tolueno (100 ml) a 0° C. Después és de 15 min, se añadió la mezcla del residuo seco de te una cánula durante 10 min. Después de 78 min, la n, se añadió una solución de bromuro de vinilmagnesio na jeringuilla. Después de 2 h, se añadió una solución la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura lite. La torta de filtración se extrajo con acetato de etilo n salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio ida. El residuo se purificó mediante cromatografía en de acetato de etilo en hexanos) para dar (R)-N-((S)-5-ulfinamida.
tada de (R)-N-((S)-5-bromo-1-vinil-2,3-dihidro-1H-indenen diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml) a -78° C zcla de color azul persistente. Se burbujeó nitrógeno tos, momento en el que se había disipado el color azul. o un sólido en una atmósfera de nitrógeno. Después de tura ambiente durante 15 min. Después de 30 min, se M, 5 ml) y la mezcla resultante se concentró a presión lución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml), y obre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a grafía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (del 0 R)-5-bromo-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-
(5,0 M en 2-propanol, 2,96 ml, 15 mmol) mediante una R)-5-bromo-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-dioxano (5,3 ml) a 0° C, y la mezcla resultante se dejó mezcla resultante se concentró a presión reducida. El una solución de tolueno a presión reducida (2 x 7 ml) H-inden-1-il)metanol.
1 mg, 3,59 mmol) como un sólido a una mezcla romo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol (200 mg, 0,718 l, 3,59 mmol) y acetato de potasio (141 mg, 1,44 mmol) habitación temperatura. Después de 30 min, la mezcla residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase ua) para dar 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-(5-bromo-1-
imetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-g, 0,041 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-(5-bromo-, 0,082 mmol), solución acuosa saturada de carbonato xilfosfino-2',4',6-triisopropil-1,1-bifenil)[2-(2-amino-1,1-(1,5 ml) se calentó a 105° C en un bloque calefactor.
nte cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de ) para dar (R)-5-(((5-cloro-6-((3'-(1-(dimetilamino)-1-fenil]-3-il)metoxi)-3-formilpiridin-2-
-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)
Figure imgf000091_0001
Se roció con argón una solución de 3-bromo Pd(dppf)Cl2 (3,3 g, 4 mmol) y KOAc (6,9 g, 70 mmol)) e se calentó a 90° C durante 5 h en atmósfera de argón. adición de una solución de 3-bromo-2-metilfenol (5 g, 2 25 ml de H2 O. La reacción se calentó a 90°C durante 16 y se vertió en una mezcla de NH4Cl sat. ac. y EtO adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combin se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla bruta ISCO, columna de 120 g; EtOAc/Hex al 0-60%) para p como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.76
A una solución de 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-baño de agua helada se le añadió N,N-diisopropiletilami anhídrido trifluorometanosulfónico (1,58 ml, 9,61 mmol). calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa s combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sobr bruta se purificó mediante cromatografía en columna d para proporcionar 1,6 g (87%) de Bis (trifluorometanos MHz, Cloroformo-d) 87.40 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 6
Se suspendieron 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-(2,12 g, 8,36 mmol), KOAc (984 mg, 10,0 mmol) y Pd(d con argón durante 10 min. La mezcla de la reacción temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las secaron (sobre Na2 SO4), se filtraron y se concentraron en columna con SiO2 (oro ISCO, columna de 40 g; EtO bifenil]-3,3'-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz
Producto intermedio 50: 6,6'-(2,2'-dimetM-[1,1'-bifenM etilfenol (5 g, 26,7 mmol), B2 Pin2 (8,1 g 32,1 mmol), xano (100 ml) durante 15 min. La mezcla de la reacción eacción se enfrió a temperatura ambiente seguido de la mol) en 20 ml de dioxano y K2 CO3 (7,4 g, 53 mmol) en dicionales. La reacción se enfrió a temperatura ambiente Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo s se lavaron con salmuera, se secaron (sobre Na2 SO4), urificó mediante cromatografía en columna de SiO2 (oro rcionar 4,4 g (77%) de 2,2'-dimetil- [1,1,-bifenil]-3,3,-diol 8 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 3H).
(824 mg, 3,85 mmol) en CH2Cl2 (20,0 ml) enfriada en un 2,68 ml, 15,4 mmol) seguido de la adición gota a gota de mezcla de la reacción se mantuvo en el baño dejándola la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl sat. xtrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas 2SO4 ), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla 2 (oro ISCO, columna de 40 g; EtOAc/Hex al 0-100%) nato) de 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diilo. 1H NMR (400 .2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
s(trifluorometanosulfonato) (1,6 g, 3,34 mmol), B2 Pin2 Ch (553 mg, 0,67 mmol) en dioxano (32,0 ml) y se roció agitó a 90° C durante 16 h. La mezcla se enfrió a NH4Cl saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la as orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se cío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía Hex al 0-100%) para proporcionar 2,2'-(2,2'-dimetil-[1,1'-NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.74 (dd, J = 7.3, 1.6 ), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
'-diM)bis(2-metoximcotmaldehído)
Figure imgf000091_0002
Se cargaron 2,2'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-mmol), 6-cloro-2-metoxinicotinaldehído (205 mg, 1,2 mm mmol) en un vial y se suspendieron en dioxano (10 ml) se selló con una tapa revestida de teflón. La mezcla se ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y sa is(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (200 mg, 0,46 Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,07 mmol) y K2CO3 (254 mg, 1,84 ua (1 ml). La mezcla se roció con argón durante 5 min y a 90° C durante 8 h. Después de enfriar a temperatura era. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cro [1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(2-metoxinicotinaldehído).
Producto intermedio 51: (R)-1-((2',2"-dimetM-3"-(4,4, il)metil)pirrolidin-3-ol
rafía en gel de sílice para proporcionar 6,6'-(2,2'-dimetil-
trametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-[1,1':3',1"-terfenM]-4-
Figure imgf000092_0001
Se suspendieron ácido (4-formilfenil)borónico ( mmol), Pd(dppf)ChCH2 Cl2 (0,55 g, 0,67 mmol) y carbon de agua. La mezcla se roció durante 10 min con argó Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacci separó, se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se puri EtOAc-Hex) para proporcionar 2,46 g (67%) de 3'-brom
Se suspendieron 3'-bromo-2'-metil-[1,1'-bifenil (1,42 g, 5,6 mmol), KOAc (1,5 g, 15,2 mmol)) y diclorur mmol) en 10 ml de dioxano y se burbujeó argón a travé durante 3 h, después de lo cual la reacción se enfrió a mezcla de la reacción se filtró a través de una almoha mediante cromatografía en gel de sílice para propor dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído.
Se suspendieron 2'-metil-3'-(4,4,5,5-tetrametil mmol), 1,3-dibromo-2-metilbenceno (1,57 g, 6,2 mmol potasio (1,3 g, 9,3 mmol) en 10 ml de dioxano y 1 ml calentó a 90° C en un bloque calefactor durante 4 h. diluyó con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se sepa cromatografía en gel de sílice (eluyendo con EtOAc-He [1,1':3',1"-terfenil]-4-carbaldehído.
Se suspendieron 3"-bromo-2',2"-dimetil-[1 bis(pinacolato)diboro (0,55 g, 2,2 mmol), K bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,16 g, 0,2 mm mezcla durante 5 min. La reacción se calentó a 90° temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de Et almohadilla de celite, se concentró a presión reducida proporcionar 600 mg (74%) de 2',2"-dimetil-3"-( carbaldehído.
Se añadió 2',2"-dimetil-3"-(4,4,5,5-tetrametil-1 mg, 0,61 mmol), en DCM (15 ml) a una solución de (R resultante se dejó para agitar durante 1 h a temperatur en una porción y se agitó durante 3 h más. La reacció capa orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró y en DCM) para proporcionar (R)-1-((2',2"-dimetil-3"-( il)metil)pirrolidin-3-ol.
Producto intermedio 52: (S)-2-(5-bromo-1H-benzo[d] 3,34 mmol), 1,3-dibromo-2-metilbenceno (6,67 g, 26,68 e potasio (3,7 g, 26,7 mmol) en 20 ml de dioxano y 2 ml calentó a 90° C en un bloque calefactor durante 4 h. diluyó con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se ediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con etil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído.
rbaldehído (1,4 g, 5,09 mmol), bis(pinacolato)diboro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,42 g, 0,51 la mezcla durante 5 min. La reacción se calentó a 90°C eratura ambiente y se diluyó con 100 ml de EtOAc. La e celite, se concentró a presión reducida y se purificó 1,32 g (80,5%) de 2'-metil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído (1 g, 3,1 (dppf)ChCH2 Cl2 (0,178 g, 0,22 mmol) y carbonato de ua. La mezcla se roció durante 10 min con argón y se ués de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se purificó mediante ra proporcionar 0,72 g (63%) de 3"-bromo-2',2"-dimetil-
"-terfenil]-4-carbaldehído (0,720 g, 2,0 mmol), (0,58 g, 5,9 mmol) y dicloruro de [1,1'-8 ml de dioxano y se burbujeó argón a través de la rante 3 h, después de lo cual la reacción se enfrió a La mezcla de la reacción se filtró a través de una purificó mediante cromatografía en gel de sílice para 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-
ioxaborolan-2-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-carbaldehído (250 lidin-3-ol (80 mg, 1,5 eq) en DCM (10 ml). La solución iente. Se añadió Na(OAc)3 BH (192,75 mg, 0,91 mmol) iluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 , y salmuera. La rificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 20 % 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-
zol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000093_0001
Se sintetizó (S)-2-(5-bromo-1H-benzo[d]imid procedimientos de la Solicitud Internacional de PCT (20 Producto intermedio 53: 4-((3-bromo-2-metilfenoxi) -il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo siguiendo los O 2010/132601.
5-cloro-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000093_0002
Se agitaron 4-metilsalicilato de metilo (6300 m y se calentaron a 42°C durante la noche en acetonitril tiosulfato de sodio acuoso. La reacción se extrajo con se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó cromatografía en gel de sílice usando Hex/DCM como hidroxi-4-metilbenzoato de metilo.
Se recogió 5-cloro-2-hidroxi-4-metilbenzoato d se le añadió anhídrido acético (5,94 ml, 62,81 mmol) y noche.
Al día siguiente, se eliminaron los solventes a (2x) y luego se colocaron a vacío alto. El material brut Hexanos/EtAc como eluyente para proporcionar 7,4 g (9
A 2-acetoxi-5-cloro-4-metilbenzoato de metilo 32,49 mmol) se le añadió CCl4 (400 ml) y la reacción peróxido de benzoilo (134,76 mg, 0,56 mmol) y la reacc solventes de la reacción se eliminaron a presión r ultrarrápida usando Hex/DCM como eluyente para obte de metilo.
Se agitaron 2-acetoxi-4-(bromometil)-5-cloro metilfenol (7561,69 mg, 40,43 mmol), yoduro de sodio mg, 60,64 mmol) en DMF (400 ml) y se calentaron a 50 consumió el material de partida. La reacción se enfri (trimetilsilil)etoximetilo (8,94 ml, 50,54 mmol) y la reac 1 mmol) y n-clorosuccinimida (5568,61 mg, 41,7 mmol) ml). La reacción se diluyó con EtAc y se inactivó con 3x), se lavó con tiosulfato, agua y luego con salmuera, a la sequedad. El material bruto se purificó mediante nte para proporcionar 6300 mg (66,3%) de 5-cloro-2-
ilo (6300 mg, 31,4 mmol) en piridina (250 ml) y a esto cción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la
ión reducida y se evaporaron conjuntamente con DCM urificó mediante cromatografía en gel de sílice usando e 2-acetoxi-5-cloro-4-metilbenzoato de metilo.
mg, 34,2 mmol) y N-bromosuccinimida (5783,57 mg, tó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego calentó a 82° C durante la noche. Al día siguiente, los a y el material bruto se purificó por cromatografía g (58,2%) de 2-acetoxi-4-(bromometil)-5-clorobenzoato
ato de metilo (6500 mg, 20,21 mmol), 3-bromo-2-,08 mg, 40,43 mmol) y carbonato de cesio (19758,82 jo una atmósfera de argón. Después de 60 minutos, se agua con hielo y a esto se le añadió cloruro de 2-se dejó calentar durante 1 hora o hasta que se hubo consumido el producto intermedio.
La reacción se diluyó con EtAc y LiCl (ac) se e sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se e mediante cromatografía en gel de sílice usando hexan metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)
Se recogió 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-c g, 16,96 mmol) en 300 ml de THF a temperatura ambi hidruro de litio y aluminio (95%) (1,09 g, 27,29 mmol) lentamente decahidrato de sulfato de sodio (10 g) a l sólidos se separaron por filtración y los licores madr material bruto se purificó mediante cromatografía en (74,9%) de (4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-((2
Se recogió (4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-c mmol) en DCM (250 ml) a temperatura ambiente bajo ar 15,25 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. sodio (acuoso) durante 30 minutos, luego se extrajo c evaporó hasta la sequedad. El material bruto se purific como eluyente para propor (trimetilsilil)etoxi)metoxi)benzaldehído.
Se agitaron 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-11,32 mmol) y eterato de bromuro de magnesio (584 temperatura ambiente o hasta que se consumieron los amonio (ac.) y se extrajo con d C m (3x)), se secó sobre material bruto se recogió en DCM y los sólidos se soni madre se purificaron mediante cromatografía en gel de ((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-hidroxibenzalde
Producto intermedio 54: 5-((4-doro-5-(((3'-((2-dor dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)oxi)metil)-2-formilfenoxi)met con EtAc 3x, se lavó con LiCl, agua, salmuera, se secó aron a presión reducida. El material bruto se purificó Ac para proporcionar 12,7 g (85,2%) de 4-((3-bromo-2-ato de metilo.
2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)benzoato de metilo (12,5 temperatura y se purgó con argón. A esto se le añadió s el consumo de los materiales de partida, se añadió ción y se agitó durante la noche. Al día siguiente, los evaporaron hasta la sequedad a presión reducida. El e sílice usando hexanos/EtAc para proporcionar 6,2 g etilsilil)etoxi)metoxi)fenil)metanol.
2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)metanol (6,2 g, 12,71 A esto se le añadió periodinano de Dess-martin (6,47 g, vez completada la reacción, se agitó con tiosulfato de CM (3x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se diante cromatografía en gel de sílice usando Hex/DCM r 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-((2-
-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)benzaldehído (5500 mg, mg, 22,64 mmol)) en DCM (250 ml) durante 1 hora a riales de partida. A la reacción se le añadió cloruro de to de sodio, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El y se filtraron para proporcionar el producto. Los licores usando Hex/DCM como eluyente para proporcionar 4-
5-danopindm-3-N)metoxi)-4-formNfenoxi)metM)-2,2'-otinonitrilo
Figure imgf000094_0001
Se colocaron 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)me clorhidrato de 5-(clorometil)nicotinonitrilo (414,64 mg, carbonato de potasio (1212,55 mg, 8,77 mmol) y N,N equipado con una barra de agitación y se calentaron a temperatura ambiente y se diluyó con EtAc/LiCl ac. Lo LiCl ac. 3x, agua 1x, salmuera, luego se secaron sobr presión reducida para proporcionar un residuo bruto. El sílice usando hexanos/EtAc como eluyente 260 m formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo.
Se colocaron 5-((5-((3-bromo-2-metilfenoxi)m mmol), 5-((4-cloroil)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo, Pd(dppf)Ch (10, mmol) en un vial de microondas equipado con una barr luego se selló el recipiente de reacción y se calentó en
La reacción se diluyó en EtAc/H2 O y se extraj de litio, agua, salmuera, luego se secaron sobre sulfat loro-2-hidroxibenzaldehído (520 mg, 1,46 mmol), mmol), yoduro de sodio (657,56 mg, 4,39 mmol), tilformamida (50 ml) en un matraz de fondo redondo durante 12 horas. En este punto, la reacción se enfrió a ánicos se extrajeron 3 veces con EtAc, se lavaron con ato de sodio antes de filtrar y evaporar los orgánicos a erial bruto se purificó mediante cromatografía en gel de ,7%) de 5-((5-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-4-cloro-2-
-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,11 mil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-g, 0,01 mmol) y carbonato de potasio (43,95 mg, 0,32 agitación y a esto se le añadió DMF (5 ml), agua (1 ml), roondas a 90° C durante 45 minutos.
EtAc (3x). Luego, los orgánicos se lavaron con cloruro odio antes de filtrar y evaporar los orgánicos a presión reducida para proporcionar un residuo bruto.
El material bruto se purificó mediante cromato proporcionar 5-((4-cloro-5-(((3'-((2-cloro-5-((5-cianopirid il)oxi)metil)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo.
Producto intermedio 55: 5-((4-doro-5-((3'-((2-doro il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
en gel de sílice usando DCM/EtAc como eluyente para )metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-rmM-5-metoxibendl)oxi)-2,2'-dimetN-[1,1'-bifemlo]-3-
Figure imgf000095_0001
Se recogió 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-c ml) y a esto se le añadió carbonato de potasio (388,64 y la reacción se calentó a 45° C durante 3 horas con a ac. y se extrajo con EtAc (3x). Luego, los orgánicos se l sobre sulfato de sodio antes de filtrar y evaporar los bruto.
El material bruto se purificó mediante cromato proporcionar 210 mg (80,8%) de 4-((3-bromo-2-metilfen Se colocaron 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil) cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxab 0,26 mmol), Pd(dppf)Ch (22,16 mg, 0,03 mmol) y ca microondas equipado con una barra de agitación y a e recipiente de reacción y se calentó en el microondas. a La reacción se diluyó en EtAc/H2 O y extrajo 3 amonio 1x, agua 1x, salmuera, luego se secaron sobre presión reducida para proporcionar un residuo bruto.
El material bruto se purificó mediante cromato proporcionar 5-((4-cloro-5-((3-((2-cloro-4-for formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo.
Producto intermedio 56: 5-((4-doro-2-formN-5-(( il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo
2-hidroxibenzaldehído (250 mg, 0,7 mmol) en DMF (25 ,81 mmol) seguido de yodometano (0,22 ml, 2,81 mmol) n. La reacción se enfrió y luego se diluyó en EtAc/LiCl n con cloruro de litio, agua, salmuera, luego se secaron icos a presión reducida para proporcionar un residuo
en gel de sílice usando Hex/EtAc como eluyente para etil)-5-cloro-2-metoxibenzaldehído. [M+1] = 370.8
ro-2-metoxibenzaldehído (80 mg, 0,22 mmol), 5-((4-n-2-il)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (134,74 mg, ato de potasio (89,73 mg, 0,65 mmol) en un vial de e le añadió DMF (6 ml), agua (2 ml), luego se selló el durante 45 minutos.
EtAc. Luego, los orgánicos se lavaron con cloruro de to de sodio antes de filtrar y evaporar los orgánicos a
en gel de sílice usando DCM/EtAc como eluyente para metoxibencil)oxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-
-formMpiridm-2-M)metoxi)-2,2'-dimetM-[1,1'-bifeml]-3-
Figure imgf000095_0002
Se agitó 3-bromo-2-metilfenol (0,36 ml, 2,86 m esto se le añadió NaH (55%, 149,78 mg, 3,43 mmol) y l añadió 6-(bromometil)nicotinato de metilo (723,88 mg, reacción. La reacción se diluyó en EtAc y LiCl (ac) y s en DMF (15 ml) a temperatura ambiente bajo argón y a pensión se agitó durante 10 minutos. En este punto se mmol) y la reacción se agitó hasta que se completó la trajo con EtAc (3x). Los orgánicos se lavaron con LiCl (ac.), agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de s proporcionar 990 mg de 6-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)
Se disolvió 6-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)nic esto se le añadió hidruro de litio y aluminio (134,12 mg, LCMS muestra un consumo completo de material de p EtAc y una solución acuosa de sal de Rochelle y se agit se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de proporcionar850 mg (93,7%) de (6-((3-bromo-2-metilfen
Se disolvió (6-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)piri esto se le añadió periodinano de Dess-martin (1286,85 ambiente. La reacción se detuvo agitando tiosulfato de orgánicos se extrajeron con DCM (3x), se lavaron con evaporaron hasta la sequedad.
El material bruto se purificó mediante cromato (para proporcionar 830 mg (98,3%) de 6-((3-bromo-2-me
Se colocaron 5-((4-cloroil)bencil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (200 mg, 0,39 m mg, 0,42 mmol), Pd(dppf)Cl2 (39,47 mg, 0,0482 mmol), ml) en un vial de microondas equipado con una barra de 30 minutos.
La reacción se diluyó en EtAc/H2 O y se extrajo de amonio, agua, salmuera, luego se secaron sobre s presión reducida para proporcionar un residuo bruto.
El material bruto se purificó mediante cromato proporcionar 5-((4-cloro-2-formi il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrilo. [M+1] = 618.0.
Producto intermedio 57: 5-((4-doro-5-(((2,2'-d formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para inato de metilo en bruto.
o de metilo (990 mg, 2,94 mmol) en éter (100 ml) y a mmol) y se agitó durante la noche. Al día siguiente, la . La reacción se vertió en una solución en agitación de rante 3 horas. La reacción se extrajo 3 veces con EtAc, , se volvió a filtrar y se evaporó hasta la sequedad para etil)piridin-3-il)metanol. [M+1] = 310.1.
-il)metanol (850 mg, 2,76 mmol)) en 100 ml de DCM y a 3,03 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura io durante 15 minutos y luego se diluyó con DCM. Los a, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
en gel de sílice usando hexanos/EtAc como eluyente oxi)metil)nicotinaldehído. [M+1] = 308.0.
il-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-6-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)nicotinaldehído (129,83 3 (79,45 mg, 0,82 mmol), 1,4-dioxano (8 ml) y agua (4 ación y se calentaron en un microondas a 95° C durante
EtAc (3x). Luego, los orgánicos se lavaron con cloruro o de sodio antes de filtrar y evaporar los orgánicos a
en gel de sílice usando Hex/EtAc como eluyente para 3'-((5-formilpiridin-2-il)metoxi)-2,2l-dimetil-[1,1l-bifenil]-3-
N-4"-(2-oxoetoxi)-[1,1':3',1,,-terfenN]-3-N)oxi)metN)-2-
Figure imgf000096_0001
Se colocaron 5-((5-((3-bromo-2-metilfenoxi)m mmol), bis(pinacolato)diboro (331,06 mg, 1,3 mmol), (1, diclorometano (60,84 mg, 0,09 mmol), acetato de potasi equipado con barra de agitación y se agitó durante 24 se eliminaron a presión reducida. El material bruto s Hexanos/EtAc como eluyente para proporcionar 210 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)fenoxi)metil -cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (410 mg, 0,87 (difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II), complejo con 6,58 mg, 2,61 mmol) y dioxano (5 ml) en un vial sellado a 95° C. La reacción se enfrió, se filtró y los solventes rificó mediante cromatografía en gel de sílice usando (46,6%) de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4),5,5-tinonitrilo.
Se colocaron 5-((4-cloroil)fenoxi)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrilo (120 mg, 0,23 m mg, 0,28 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23,68 mg, 0,03 mmol) y microondas equipado con una barra de agitación y a recipiente de reacción se selló y se calentó en el micro EtAc/H2O y se extrajo 3x con EtAc. Luego, los orgánicos secaron sobre sulfato de sodio antes de filtrar y evap residuo bruto. El material bruto se purificó mediante cro para proporcionar 100 mg (62,5%) de 5-((4-cloro-5-(((4"-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo.
Se disolvió 5-((4-cloro-5-(((4"-(2 formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (100 mg, 0,14 mmol) e agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reac extrajo con EtAc (3x), se secó sobre sulfato de sodio y 5-(((2,2'-dimetil-4"-(2-oxoetoxi)-[1,1':3',1"-terfenil]-3-il)oxi) Procedimientos generales de aminación reductora:
Procedimiento A -Aminación reductora con DMF/TE Se suspendió aldehido (1 equiv.) en DMF hidroxibutanoico (6 equiv.) seguido de trietilamina (6 e 90 minutos. minutos. A esto se le añadió triacetoxiboro horas adicionales. En este punto, se añadió a la reacció transparente. La reacción se diluyó con 2 ml de agua, trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo/agua) proporcion TFA.
Procedimiento B - Aminación reductora con DMF / N Se añadió una solución de aldehido (1 equiv.) hidroxibutanoico en NaOH 1 (10 equiv.). Después de Después de 30 min, se completó la reacción y se enjuagaron con MeOH. La fase orgánica se eliminó a pr de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0,1% en a liofilización como la sal bis-TFA.
Procedimiento C-Aminación reductora con DMF/Ac A una mezcla agitada de aldehido (1 equiv.) y DMF/AcOH (0,02 M) a temperatura ambiente, se le añ triacetoxiborohidruro de sodio (9 equiv.). Después de 1 se volvió transparente. La mezcla resultante se purific 0,1% en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto Procedimiento D - Aminación reductora con DMSO/ A una mezcla agitada de aldehido (1 equiv) y en una mezcla 5:1 de DMSO/AcOH (0,008 M) a temper Después de 1 h, se añadió TFA hasta que la solución purificó mediante HPLC de fase inversa (ácido trifluo compuesto final tras la liofilización como la sal de bis-TF Procedimiento E - Aminación reductora con MeOH/AcO Se suspendió aldehido A (1 equiv.) en una me 4-amino-3-hidroxibutírico (3 equiv.) a temperatura ambi durante 1 hora. A esta solución se le añadió 2-metilpirid agitó durante 2 horas adicionales. En este punto, se añ solución se volvió transparente. La reacción se filtr trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo/agua) proporciona TFA.
il-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-3-bromo-4'-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-1,1'-bifenil (105,28 onato de cesio (158,26 mg, 0,49 mmol) en un vial de e le añadió 1,4-dioxano (8 ml), agua (4 ml) y luego el a 95° C durante 45 minutos. La reacción se diluyó en varon con cloruro de amonio, agua, salmuera, luego se los orgánicos a presión reducida para proporcionar un rafía en gel de sílice usando DCM/EtAc como eluyente dietoxietoxi)-2,2'-dimetil-[1,1':3',1"-terfenil]-3-il)oxi)metil)-
toxietoxi)-2,2'-dimetil-[1,1':3',1"-terfenil]-3-il)oxi)metil)-2--dioxano (8 ml), 0,2 ml de HCl (concentrado, ac.) y se se inactivó con bicarbonato de amonio saturado y se aporó hasta la sequedad para proporcionar 5-((4-cloro-)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo.
BH(OAc)3
5 M) y a esto se le añadió ácido (3S)-4-amino-3-y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante ro de sodio (6 equiv.) y la reacción se agitó durante 4 a gota lentamente TFA hasta que la solución se volvió tró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (ácido el compuesto final tras la liofilización como la sal bis-
ac.; NaBH(OAc)3
MF (0,014 M) a una solución del ácido (S)-4-amino-3-, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10 equiv.). ó TFA. Los sólidos se eliminaron por filtración y se reducida y el bruto se sometió a purificación por HPLC itrilo/agua) proporcionando el compuesto final tras la
aCNBH3 NaBH(OAc)3
(S)-3-aminobutanoico (15 equiv.) en una mezcla 6:1 de ecuencialmente cianoborohidruro de sodio (9 equiv.) y , se añadió ácido trifluoroacético hasta que la solución diante HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético al tras la liofilización como la sal de bis-TFA.
; NaBH(OAc)3
o (1R,2R)-2-aminociclopentano-1-carboxilico (15 equiv) ambiente se le añadió triacetoxiborohidruro (9 equiv.). lvió transparente. La mezcla homogénea resultante se ético al 0,1% en acetonitrilo/agua) proporcionando el
etilpiridina borano
0:1 de MeOH/AcOH (0,01 M) y se le añadió ácido (3S)-La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón ano (3 equiv.) a temperatura ambiente y la reacción se ota a gota TFA a la mezcla de la reacción hasta que la se purificó mediante HPLC de fase inversa (ácido el compuesto final tras la liofilización como la sal de bis- Procedimiento F -Aminación reductora con DMF/Me
Se suspendió aldehido (1 equiv.) en una mezc (3S)-4-amino-3-hidroxibutírico (10 equiv.) a temperatura argón durante 1 hora. A esta solución se le añadió 2-reacción se agitó durante 2 horas adicionales. En este hasta que la solución se aclaró. La reacción se filt trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitrilo/agua) proporciona TFA.
Procedimiento G - Aminación reductora con DCM/Et
Al aldehído en DCM (0,05 M) se le añadió una S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (10 equiv.) en EtOH. L añadieran Na(OAc)3 BH (10 equiv.) y AcOH (10 equiv.). durante 2 h. La reacción se inactivó con la adición d concentró al vacío, se diluyó con una mezcla de MeCN/ fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en acetonitri como la sal de bis-TFA.
Procedimiento H - Aminación reductora con DCM/D
Se recogió el dialdehído 6,6'-(((2,2'-metoxinicotinaldehído) (50 mg, 1 equiv.) en un vial y s hidroxipiperidina-2-carboxílico (125 mg, 10 eq.) en una Estas dos soluciones se mezclaron y se sonicaron du ambiente. A la mezcla bien agitada se le añadió Na(OA a solución y se dejó agitar durante la noche. La solución con una mezcla de MeCN/H2O/ (2:1, con TFA al 0 ,1 mediante HPLC de fase inversa (ácido trifluoroacético final como la sal de bis-TFA.
Ejemplo 3: (3R,3,R)-4,4,-((((((1S,1,S)-2,2,,3,3,-tetrahi metoxipiridin-6,3-diil))bis(metilen))bis(azanediil))bis( (((1S,1,S)-2,2,,3,3,-tetrahidro-1H,1,H-[4,4,-biindeno]-1, diil))bis(metilen))bis(azanodiil))bis (ácido 3 -hidroxib cOH; 2-metilpiridina borano
:1 de DMF/MeOH/AcOH (0,01 M) y se le añadió ácido iente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo piridinborano (10 equiv.) a temperatura ambiente y la , se añadió gota a gota TFA a la mezcla de la reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa (ácido l compuesto final tras la liofilización como la sal de bis-
OH; Na(OAc)3BH
ción 0,1 M presensicada de KOH (10 equiv.) y ácido (3 cción se agitó durante 1 hora a ta antes de que se reacción turbia se sonicó durante 1 min y se agitó a ta l 1M hasta que se aclaró la solución. La solución se /DMF (1:1:1) y se purificó por purificación por HPLC de ua) proporcionando el compuesto final tras liofilización
PEA; Na(OAc)3BH
til-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(metilen))bis(oxi))bis(5-cloro-2-olvió en DCM (1,5 ml). Se disolvió el ácido (2S,4R)-4-la de DMF (3 ml) y DIPEA (0,15 ml, 10 eq.) en otro vial.
5 min y se dejaron agitar durante 1 h a temperatura de una vez y se sonicó durante 5 min para llevar todo oncentró a presión reducida. El producto bruto se diluyó s sólidos se eliminaron por filtración y se purificaron 1% en acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto
H,1,H-[4,4,-biindeno]-1,1,-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-3-hidroxibutanoico) (o (3R,3,R)-4,4,-(((6,6,-l)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridin-6,3-ico))
Figure imgf000098_0001
Se trató una solución del Producto intermedio 4 reductora general B, sustituyendo el ácido (R)-4-amino-3 La purificación mediante RP-H PLC preparativa (aceto proporcionó (3R,3,R)-4,4,-((((((1S,1'S)-2,2,,3,3,-tet metoxipiridin-6,3-diil))bis(metilen))bis(azanediil))bis(ácido (s, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J 1H), 6.53 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1 4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.15 C 4üH44Br2 N4O 10 : 900.14; encontrado: 900.975.
Ejemplo 4: (3S,3,S)-4,4,-((((((1S,1,S)-2,2,,3,3,-tetrahi ((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-6,3-diil))bis(metile mg, 0,025 mmol) usando el procedimiento de aminación oxibutanoico por ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico.
al 10 -75 % en agua, ácido trifluoroacético al 0 ,1% ) ro-1H,1,H-[4,4,-biindeno]-1,1,-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-droxibutanoico). 1H NMR (400 Mh z , DMSO-d6) 6 9.09 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 6.59 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, .09 (s, 4H), 3.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.84 (d, J = 9.3 Hz, (m, 2H). LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para
H,1,H-[4,4,-biindeno]-1,1,-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-is(azanediil))bis(ácido 3-hidroxibutanoico)
Figure imgf000099_0001
Se trató una solución del Producto intermedio aminación reductora B. La purificación por RP-H trifluoroacético al 0 ,1% ) proporcionó (3S,3'S)-4 diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)pir hidroxibutanoico). 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3/ 8.24 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.26-7.24 (m, 4H), 6.42 (t, J 3.16 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 4H), 3.02-2.95 m, 2H), 2.7 LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C 52 H4sBr2 NsO1
Ejemplo 6: (3S,3,S)-4,4,-((((((1S,1,S)-2,2,,3,3,-tetra metoxipindm-6,3-diM))bis(metMen))bis(azanediM))bis( 0 mg, 0,11 mmol) usando el procedimiento general de preparativa (acetonitrilo al 10 -75 % en agua, ácido ((((1S,1,S)-2,2,,3,3,-tetrahidro-1H,1,H-[4,4,-biindeno]-1,1'-,3-diil))bis(metilen))bis(azanediil))bis(ácido 3-2 ) 6 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 2H), Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.26-4.23 (m, 4H), 4.21 (s, 4H), .69 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 5H), 2.56 - 2.41 (m, 4H).
4.18; encontrado: 1105.1.
-1H,1,H-[4,4,-bMndeno]-1,1,-dMl)bis(oxi))bis(5-doro-2-3-hidroxibutanoico)
Figure imgf000099_0002
Se trató una solución del Producto intermedio aminación reductora B. La purificación por RP-H trifluoroacético al 0 ,1% ) proporcionó (3S,3,S)-4 diil)bis(ácidooxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridin-6,3-diil))bis( (400 MHz, DMSO-d6) 612.35 (s, 2H), 8.70 (s, 4H), 7.9 6.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 1 C 4üH44CI2 N4 0 1 ü: 810.2; encontrado: 810.2.
Ejemplo 7: (3S,3,S)-4,4,-((((((1S,rS)-2,2\3,3,-tetrah metoxipiridin-6,3-diil))bis(metilen))bis(azanediil))bis( mg, 0,124 mmol) usando el procedimiento general de preparativa (acetonitrilo al 10 -75 % en agua, ácido ((((1S,1,S)-2,2,,3,3,-tetrahidro-1H,1,H-[4,4,-biindeno]-1,1'-n))bis(azanediil))bis(ácido 3-hidroxibutanoico). 1H NMR H), 7.42 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.39 — 7.28 (m, 4H), ), 3.98 (s, 6H), 3.03 (s, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 4H), 2.85 -.6 Hz, 2H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+calculado para
H,rH-[4,4,-bNndenoH,r-diN)bis(oxi))bis(5-bromo-2-3-hidroxibutanoico)
Figure imgf000100_0001
Se trató una solución del Producto intermedio aminación reductora B. La purificación por RP-H trifluoroacético al 0 ,1% ) proporcionó (3S,3'S)-4 diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridin-6,3-diil))bis(meti (400 MHz, DMSO-d6) 812.35 (s, 2H), 8.64 (s, 4H), 8.08 6.1 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.
2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H). LCM encontrado: 900.0.
Ejemplo 9: (3S,3'S)-4,4'-((((((2,2',3,3'-tetra metoxipiridm-6,3-diM))bis(metMen))bis(azanediM))bis mg, 0,043 mmol) usando el procedimiento general de preparativa (acetonitrilo al 10 -75 % en agua, ácido (((1S,1'S)-2,2',3,3'-tetrahidro-1H,1'H-[4,4'-biindeno]-1,1'-is(azanediil))bis(ácido 3-hidroxibutanoico). 1H NMR ), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.39 — 7.27 (m, 4H), 6.57 (t, J = 6H), 3.03 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (m, (m/z): [M+H]+ calculado para C 40H44Br2 N4O 1 ü: 900.14;
1H,rH-[4,4'-bimdeno]-1,r)-diM)bis(oxi))bis(5-doro-2-3-hidroxibutanoico)
Figure imgf000100_0002
Se trató una solución del Producto intermedi aminación reductora B. La purificación por RP-H trifluoroacético al 0 ,1% ) proporcionó (3S,3'S)-4,4'-(((((2 ácidocloro-2-metoxipiridin-6,3-diil))bis(metilen))bis(azan Acetonitrilo-da/D2 O) 87.75 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, (t, J = 8.5 Hz, 3H), 4.13 (s, 4H), 4.09 - 3.91 (m, 9H), 3.
2H), 2.92 (s, 2H), 2.71 (ddt, J = 36.6, 13.4, 7.0 Hz, 4H), 1.96 (t, J = 2.5 Hz, 5H).. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcu
Ejemplo 102: (S)-((6-((4-(4'-(2-((2-hidroxietil)ami il)oxi)-2-metoxipiridm-3-M)metil)gMcma
7 mg, 0,28 mmol) usando el procedimiento general de preparativa (acetonitrilo al 10 -75 % en agua, ácido '-tetrahidro-1H,1'H-[4,4'-biindeno]-1,1'-diil)bis(oxi))bis(5-bis(ácido 3-hidroxibutanoico). 1H NMR (400 MHz, .38 — 7.24 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 4.24 23H), 3.12 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 2H), 3.01 — 2.92 (m, (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.16 (ddd, J = 13.4, 8.8, 4.4 Hz, 2H), para C 40H44ChN4O 10 : 810.2; encontrado: 810.1
oxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-
Figure imgf000100_0003
Se añadió tetrafluoroborato de litio (38,4 mg, dietoxietoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-7H-inde mg, 0,041 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y agua (0,1 ml 60° C. Después de 65 min, la mezcla de la reacción se de la reacción a temperatura ambiente. Se añadieron s ml, 0,41 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (0,071 ml, 0, añadió triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg, 0,41 m mmol) a una solución agitada de (S)-((6-((4-(4'-(2,2-oxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)glicinato de ferc-butilo (28 mperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a ó a 79° C. Después de 75 min, se dejó enfriar la mezcla cialmente dimetilsulfóxido (0,5 ml), etanolamina (0,025 ol) y ácido acético (0,15 ml). Después de 15 min, se espués de 30 min, se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml). La mezcla resultante se purificó mediante HPLC acetonitrilo/agua) para dar (S)-((6-((4-(4'-(2-((2-hidroxie 1-il)oxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)glicinato de ferc-butilo, La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 0,5 ml). Después de 30 min, se añadió ácido trifluor HPLC preparativa de fase inversa (ácido trifluoroacétic hidroxietil)amino)etoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihi NMR (400 MHz, Metanol-d4 ) 87.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4. (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 - 2. ([M+Na]+).
Ejemplo 103: Ácido (S)-4-((2-((3'-((S)-1-((5-(((carboxi inden-4-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)amino)-3rativa de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0 ,1 % en ino)etoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-1H-indense disolvió inmediatamente en dimetilsulfóxido (1,5 ml). ñadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, co (0,1 ml). La mezcla resultante se purificó mediante ,1 % en acetonitrilo/agua) para dar (S)-((6-((4-(4'-(2-((2--inden-1-il)oxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)glicina. 1H - 7.21 (m, 5H), 7.21 - 7.01 (m, 5H), 6.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.53 , 3H), 2.65 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 1H); LRMS: 620.2
ammo)metM)-6-metoxipiridm-2-M)oxi)-2,3-dihidro-1H-xibutanoico
Figure imgf000101_0001
Se sintetizó ácido (S)-4-((2-((3'-((S)-1-((5-(((C 7H-inden-4-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)amino)-3-h usando ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico en lugar d 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.36 -6.96 (m, 9H), (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.57 -2.42 (m, 8H), 2.25 - 2.06 (m, 1H); LRMS: 656.2.
Ejemplo 289: Ácido (S)-2-(((5-doro-6-((4-(2-doro-4'-s ((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-2 ximetil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,3-dihidroibutanoico de una manera similar al Ejemplo 102 nolamina. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 87.68 (d, J = (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 -4.31 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 3.02 -
oN-[1,1'-bifenM]-3-M)-2,3-dihidro-1H-mden-1-M)oxi)-2-ilpropanoico
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se sintetizó de acuer M+1] = 757.99, 759.82. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 H 6.55 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.73 1H), 1.53 (s, 6H).
Ejemplo 290: Ácido (2S)-2-(((5-doro-6-(((1S)-4-(2-d 1H-inden-1-il)oxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridi n el procedimiento general de aminación reductora D. — 9.02 (m, 3H), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), , 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 — 7.22 (m, 3H), = 12.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.95 (dq, J = 13.8, 7.3 Hz,
'-(1-metilpirrolidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-)metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo [M+1] = 778.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.84 ( (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 — 7.56 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.6 6.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.71 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.26 — 2.09 6.7 Hz, 1H).
Ejemplo 291: Ácido (S)-4-(((5-cloro-6-(((S)-4-(2-cl dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)meto el procedimiento general de aminación reductora D. D. ), 9.06 — 9.00 (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.34 — 7.24 (m, 2H), 7.4 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.28 — 3.18 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.20 (d, J =
4'-(2-((2-hidroxietN)ammo)etoxi)-[1,1'-bifenN]-3-N)-2,3-ridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000102_0002
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.
7.5 Hz, 1H), 7.44 — 7.37 (m, 3H), 7.37 — 7.18 (m, 4H), 1H), 5.57 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4 3.00 -2.59 (m, 3H), 2.48 -2.32 (m, 2H), 1.93 (d, J = 6.1
Ejemplo 327: Ácido (S)-4-((2-((3'-((S)-1-((3-b cianopropoxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-i hidroxibutanoico
el procedimiento general de aminación reductora D. 1H , 1H), 8.73 (s, 4H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.63 (s, (s, 4H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 7.8 Hz, 3H), H).
o-5-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil)amino)metil)-6-(3--metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)amino)-3-
Figure imgf000103_0001
Se suspendieron (R)-4-(4,4, ol(2g,7,7mmol),1,3-dibromo-2-metilbenceno (3,8 g, 15,4 de potasio (2,1 g, 15,4 mmol) en 20 ml dioxano y 2 ml calentó a 90° C en un bloque calefactor durante 4 h. diluyó con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separ cromatografía en gel de sílice (eluyendo con EtOAc-He 1H-inden-1-ol.
Se suspendieron 4-bromofenol (2 g, 11,6 mmol mmol) en DMF (15 ml). La reacción se calentó a 110 ° C ml). La capa de éter se lavó con agua, NaOH 1 M a concentró a presión reducida para proporcionar el alcoh mmol) y se suspendió en DMF (15 ml). Se añadió imid temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se dilu secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a gel de sílice (eluyendo con EtOAc-Hex) proporcionó (2-(
Se suspendieron (2-(4-bromofenoxi)etoxi)(terc-(2,0 g, 7,8 mmol), KOAc (1,5 g, 15 mmol) y dicloruro mmol) en 10 ml de dioxano y se burbujeó argón a través durante 3 h, después de lo cual la reacción se enfrió a mezcla de la reacción se filtró a través de una almoha mediante cromatografía en gel de sílice para proporcion 2 -il)fenoxi)etoxi)silano.
Se suspendieron (R)-4-(3-bromo-2-metilfenil)-2 (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etoxi) mmol) y carbonato de potasio (2,1 g, 15 mmol) en 15 ml min con argón y se calentó a 90° C en un bloque calefac tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol), Pd(dppf)ChCH2 Ch (0,44 g, 0,77 mmol) y carbonato agua. La mezcla se roció durante 10 min con argón y se pués de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se purificó mediante ara proporcionar (R)-4-(3-bromo-2-metilfenil)-2,3-dihidro-
2 C O 3 (3,2 g, 23 ,12 mmol) y 2-bromoetan-1-ol (4,3 g, 34,7 ante 16 h. La reacción se enfrió y se diluyó con éter (200 salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se bruto. A este alcohol bruto se le añadió TBSCl (5,2 g, 34 l (2,4 g, 34,7 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a con éter (200 ml) y se lavó con agua (2x), salmuera, se ión reducida. La purificación mediante cromatografía en omofenoxi)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano.
il)dimetilsilano (2,15 g, 6,5 mmol), bis(pinacolato)diboro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,41 g, 0,50 la mezcla durante 5 min. La reacción se calentó a 90° C peratura ambiente y se diluyó con 100 ml de EtOAc. La de celite, se concentró a presión reducida y se purificó erc-butildimetil(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
ihidro-1H-inden-1-ol (1,5 g, 4,9 mmol), terc-butildimetil(2-no (2,06 g, 5,4 mmol), Pd(dppf)ChCH2 Cl2 (0,20 g, 0,25 dioxano y 1,5 ml de agua. La mezcla se roció durante 10 durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y salmuera. La capa purificó por cromatografía en gel de sílice (eluye butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-di Se calentó (S)-4-(4'-(2-((terc-butildimetils (1,75 g, 3,7 mmol), 6-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotin mmol), acetato de paladio (II) (83 mg, 0,37 mmol), 2-mg, 0,55 mmol) en tolueno (20 ml) a 85° C. Después ambiente, se filtró a través de celite y se concentró a pr en columna ultrarrápida (acetato de etilo
butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dih Se suspendió (S)-6-((4-(4'-(2-((terc-butildimet il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído 487 mg, 0,7 ácido acético, y la suspensión resultante se sonicó dur acético (1 ml) y la solución resultante se añadió gota con cloruro de metileno (50 ml) y NaOH acuoso 2M (1 orgánica y se extrajo la fase acuosa con cloruro de me se concentraron y se purificaron mediante cromatogr ((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-metil-[1,1"-bifenil]-3-il) (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído.
Se suspendieron (S)-5-bromo-6-((4-(4'-(2-((ter 1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído en N,N-dimetilformamida (1 ml). La suspensión se calen observada por LCMS, se añadió 4-bromobutironitrilo (8 3 h adicionales, a 75° C. La reacción se enfrió y se dilu agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se fi alcohol bruto. El alcohol bruto se disolvió en DCM (1 mmol). Después de agitar durante 12 ha temperatura a acuoso 1N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x). L de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron p oxoetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)p El compuesto del título se sintetizó siguiendo (S)-4-((5-bromo-3-formil-6-((4-(2-metil-4'-(2-oxoetoxi)-[ il)oxi)butanonitrilo como material de partida bruto. [M+ 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.16 J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 -4.26 (m, 4H), 4.26 -4.21 (m, 2H) - 3.25 (m, 1H), 3.18 -3.01 (m, 2H), 3.00 -2.62 (m, 5H), Ejemplo 332: Ácido (S)-2-(((5-doro-6-(((S)-4-(2-d dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-((3,5-dicianobencil)oxi)pi ica se separó, se secó con Na2 SO 4 y se concentró. Se on EtOAc-Hex) para proporcionar (S)-4-(4'-(2-((terc-1H-inden-1-ol.
i)etoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol ído (1,9 g, 7,37 mmol), carbonato de cesio (2,4 g, 7,37 c-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil(t-butil Xphos) (235 h, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía hexanos) para proporcionar (S)-6-((4-(4'-(2-((terc-H-inden-1-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído.
oxi)etoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol) y acetato de sodio (126 mg, 2,1 mmol) en 12 ml de 5 min. Se diluyó bromo (0,043 ml, 0,84 mmol) en ácido al aldehido. Después de 40 min, la reacción se diluyó ). Después de agitar durante 10 min, se separó la capa (75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, n columna para proporcionar (S)-5-bromo-6-((4-(4'-(2-ihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-
ldimetilsilil)oxi)etoxi)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidrog, 0,09 mmol) y fluoruro de cesio (109 mg, 0,72 mmol) 60° C durante 1,5 h. Después de la desililación completa mg, 0,54 mmol) y la solución resultante se agitó durante n acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se lavó con se concentró a presión reducida para proporcionar el se añadió periodinano de Dess-Martin (115 mg, 0,27 te, la reacción se vertió en 15 ml de hidróxido de sodio tractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato roporcionar (S)-4-((5-bromo-3-formil-6-((4-(2-metil-4'-(2--2-il)oxi)butanonitrilo como producto bruto.
ocedimiento de aminación reductora general G usando fenil]-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)piridin-2-31.295. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4 ) 87.99 (s, 1H), H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (t, (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.29 -2.48 (m, 4H), 2.33 -2.05 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 3H).
'-(2-((2-hidroxietM)ammo)etoxiH1,r-bifenM]-3-N)-2,3--3-il)metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure imgf000105_0001
En un vial de vidrio, se disolvió (S)-6-((4-(3-br (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (172,00 mg, 0,30 mmol) (180,00 mg, 1,0 mmol) a temperatura ambiente y la m producto deseado después de 2 horas. En el mismo ma (140,00 mg, 0,63 mmol) y K2CO3(160,00 mg, 1,0 mmol) C bajo argón durante 1 hora. El bruto se diluyó con DCM de magnesio y los volátiles se eliminaron a presión redu sílice y se eluyó con DCM/EtOAc al 0 -20 % para prop inden-1-il)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)isoftaloni
En un matraz redondo, se disolvieron dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)carbamato (146,00 mg, 0,32 inden-1-il)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)isoftaloni mmol) y K2 CO 3 (89,00 mg, 0,65 mmol) en 10,00 ml de dio argón. La mezcla se agitó a 85° C durante la noche. El volátiles se eliminaron a presión reducida y el bruto se ca EtOAc/Hex al 0 -30% para proporcionar (S)-(2-((2'-clo il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)(2-
En un matraz redondo, se disolvió (S)-(2-((2'-cl il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)(2-0,31 mmol) en 5,00 ml de DMF y se añadió C sF (188,00 a 60° C durante 3 horas. La LCMs mostró la formación d con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de ma o-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-5-cloro-2-(2-n 5,00 ml de DMF. A esta solución, se le añadió CsF la se agitó a 60°C. La LCMS mostró la formación del z de reacción, se añadieron 5-(bromometil)isoftalonitrilo emperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 60° e lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato a. El bruto se cargó en seco en una columna de gel de ionar (S)-5-(((6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-o.
(trimetilsilil)etil(2-hidroxietil)(2-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-mol), (S)-5-(((6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-o (200,00 mg, 0,32 mmol), PdCh(dppf) (24,00 mg, 0,032 no y 1,00 ml de agua. El matraz se evacuó y se llenó con to se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. Los en seco en una columna de gel de sílice y se eluyó con 3)'-(1-((3-cloro-6-((3,5-dicianobencil)oxi)-5-formilpiridin-2-roxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo.
-3'-(1-((3-cloro-6-((3,5-dicianobencil)oxi)-5-formilpiridin-2-roxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (268,00 mg, , 1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó roducto deseado. El bruto se diluyó con EtOAc y se lavó esio y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el bruto se EtOAc/Hex al 30 -100 % para proporcionar (S)-5-(((5-do 3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-3 -formilpiridin-2-il)oxi) Se sintetizó ácido (S)-2-(((5-cloro-6-(((S)-4-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-((3,5-dicianobencil)oxi)piridin con el procedimiento general de aminación reductora D. = 8.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), Hz, 2H), 6.48 (s, 2H), 5.60 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 4.36 (t, 3.77 (m, 3H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.28 Ejemplo 396: Ácido (S)-4-(((2-(3-((S)-1-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1 3-hidroxibutanoico
en seco en una columna de gel de sílice y se eluyó con (4-(2-doro-4'-(2-((2-hidroxietil)amino)etoxiH1,1|-bifenil]-isoftalonitrilo.
ro-4|-(2-((2-hidroxietil)amino)etoxiH1,1"-bifenil]-3-il)-2,3-etil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico de acuerdo 1] = 822.25. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 5 8.22 (d, J 7.33 (m, 4H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 0 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.88 -(m, 2H), 3.11(s, 2H), 1.54 (s, 3H).
-3-carboxi-2-hidroxipropN)ammo)metN)-3-cloro-6-((5-en-4-il)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)amino)-
Figure imgf000106_0001
Paso 1: Se trató (S)-5-(((2-((4-(3-bromo-2-me il)oxi)metil)nicotinonitrilo (40 mg, 0,07 mmol) disuel 0,11 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferro mg, 0,21 mmol). La mezcla de la reacción se calent ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con concentró y se purificó mediante cromatografía e (4,4,5,5)-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,3-d
Paso 2: se trató 2-bromobenzo[d]tiazol-6-carbalde metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe il)oxi)metil)nicotinonitrilo (40 mg, 0,06 mmol) suspe bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (6 mg, 0,00 mmol). La mezcla de la reacción se calentó en el temperatura ambiente, se concentró la mezcla de l lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se (((5-cloro-3-formil-6-((4-(3-(6-formilbenzo[d]tiazol-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo.
Paso 3: Se preparó ácido (S)-4-(((2-(3-((S)-1-( cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-hidroxibutanoico de acuerdo con el procedimiento 3-hidroxibutanoico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), = 7.6 Hz, 1H), 7.43 — 7.32 (m, 1H), 7.32 — 7.25 (m, (d, J = 5.7 Hz, 3H), 4.17 (s, 5H), 3.07 (s, 3H), 2.88 ( 5H), 1.95 (s, 2H). LCM S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcula
Los siguientes compuestos se prepararon d usando el material de partida apropiado.
il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-6-cloro-4-formilpiridin-3-1,4-dioxano (8 ml) con bis(pinacolato)diboro (27 mg, paladio (II) (6 mg, 0,007 mmol) y acetato de potasio (21 ° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura to de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se mna para dar (S)-5-(((5-cloro-3-formil-6-((4-(2-metil-3--1H-inden-1-il)oxi)piridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo.
(25 mg, 0,10 mmol) y (S)-5-(((5-cloro-3-formil-6-((4-(2--dihidro-1H-inden-1-il)oxi)piridin-2-en 2-metiltetrahidrofurano (2 ml) con dicloruro de [1,1'-ol) y solución de carbonato de sodio 2M (90 pl, 0,18 ondas a 110 ° C durante 90 min. Después de enfriar a cción. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se icó mediante cromatografía en columna para dar (S)-5-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)piridin-2-
(S)-3-carboxi-2-hidroxipropil)amino)metil)-3-cloro-6-((5--4-il)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)amino)-3-inación reductora general C usando ácido (S)-4-amino-(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J — 7.75 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.58 (s, 4H), 4.32 , 2.69 (s, 1H), 2.39 — 2.34 (m, 2H), 2.31 (d, J = 9.9 Hz, ra C 45 H43ClN6OsS: 863.3; encontrado: 863.0.
erdo con los métodos proporcionados en la presente
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
ni i n
Figure imgf000109_0001
Ejemplo 637: Acido (S)-4-(((5-cloro-6-(((S)-4-(2-clo dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-4'-(2-((2-hidroxietN)ammo)etoxi)-[1,1'-bifenN]-3-N)-2,3-etoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
A una solución de 4-hidroxi-indan-1-ona en durante 5 minutos, a lo que se le añadió en porcione baño de hielo. La mezcla se agitó durante 16 horas a te se lavó con ácido cítrico, agua y salmuera, se secó s presión reducida. El residuo bruto se purificó mediant dimetil-silaniloxi)-indan-1-ona. 1H NMR (400MHz, CDC 1H, J= 7.5 Hz), 2.93 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.57 (t, 2H, J= 5.
A un rbf de 3000 ml se le añadió (R)-(+)-2-m ml) y borano-dimetilsulfuro (105,35 ml, 1111 mmol) bajo min, luego se diluyó con DCM (240 ml) y se enfrió a -dihidro-1H-inden-1-ona (53,0 g, 202 mmol) en DCM (24 reacción a -10±5°C. La reacción se agitó durante 2 h. R ml). Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se c eliminó por destilación usando un aparato de destilac evaporó a presión reducida para dar un sólido que se eluyendo con EA-Hex para proporcionar (S)-4-((terc-b OH]+ = 247. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 87.13 ( 8.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 16.2 8.3, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 1.92 (dddd, J = 13.6, 8.6, 6.3, 5.2
Se desgasificó una solución de (S)-4-((terc-buti 6-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (11,7 g, 45 a través de la solución durante 10 min. Luego se añadi mmol) y carbonato de cesio (29,5 g, 90,8 mmol) y el agitó a 35° C durante 48 h bajo N2. Rxn se enfrió a ta directamente en una columna de gel de sílice, el butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-(tri Cloroformo-d) 8 10.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 7.10 (s, 1H), 7.10 (dt, J = 15.5, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = — 5.53 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 2 (500 ml) se le añadió imidazol. La mezcla se agitó uro de terc-butildimetilsililo mientras se enfriaba en un tura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica ulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a atografía en columna (Hex-EA) para dar 4-(terc-butil-7.27 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.89 (d, 0.81 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
S-oxazaborolidina (8,397 g, 30,29 mmol), tolueno (30 a reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 . Se añadió gota a gota una solución de 4-bromo-2,3-durante 30 min mientras se mantenía la temperatura de inactivó mediante la adición gota a gota de MeOH (500 ata. Aproximadamente la mitad del volumen de rxn se recorrido corto. Luego, todo el solvente restante se ó mediante cromatografía en columna de gel de sílice etilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol. ES/MS m/z: [M-15.3, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.79 — 2.66 (m, 1H), 2.46 (dddd, J = 13.1, ), 1.00 (s, 9H), 0.20 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
tilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (6,0 g, 22,7 mmol) y ol), en tolueno (40 ml) burbujeando vigorosamente n2 d(OAc)2 (1,02 g, 4,54 mmol), t-BuXPhos (3,85 g, 9,07 eo continuó durante 5 min más. Luego, la reacción se diluyó con DCM. Se filtró a través de celite y se cargó o con Hex-DCM para proporcionar (S)-6-((4-((tercilil)etoxi)nicotinaldehído. 1H NMR (400 MHz, z, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 — 8.04 (m, 2H), z, 1H), 6.79 — 6.72 (m, 1H), 6.50 — 6.41 (m, 2H), 5.68 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.3, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J = 13.9, 8.6, 7.1, 5.3 Hz, 1H), 2.14 (dddd, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
Se recogió (S)-6-(( (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (4,69 g, 9,66 mmol) e TBAF (9,66 ml, 9,66 mmol) y la reacción se dejó calent color naranja oscuro. Se añadió gota a gota AcOH (0,5 diluyó con EtOAc y tampón de citrato de pH 5. La cap mediante cromatografía en gel de sílice pro (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído. 1H NMR (400 MHz, C 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 — 6.96 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.66 — 4.57 (m, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (dddd, J = 14.0, 8.6, 7.0, 5.4 Hz, 0.08 (s, 9H).
Se trató una solución de (S)-6-((4-hidroxi-2,3-d (5,00 g, 13 mmol) en 55 ml de DCM con piridina (2,76 mmol) se enfrió a -78 C y se trató gota a gota con Tf2 calentar a ta. Después de 1 h, la reacción se diluyó co con Na2SO4 y se concentró. La purificación trifluorometanosulfonato de (S)-1-((5-formil-6-(2-(trime rendimiento del 94%). [M+H] = 503.7. 1H NMR (400 M Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 2.72 (dddd, J = 13.7, 8.5, 7.1, 5.1 Hz, 1H), 2.29 (dddd, 2H), 0.07 (s, 9H). 19F NMR 6 -74.10.
Se agitó una solución de (S)-6-((4-hidroxi-2,3-d (6,42 g, 0,13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1, mmol) y KOAc (3,75 g, 38 mmol) en 55 ml de dioxano a filtró a través de celite y se concentró. La purificación sílice (DCM-hexanos) proporcionó (S) -6-((4-(4,4,5,5-te 2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído. 1H NMR (400 MH Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 1H), 6.33 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.66 — 4.57 (m, 2 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.60 (dddd, J = 14.1, 8.6, 7.1, 5.6 Hz, 0.07 (s, 9H).
Se agitó una solución de (S)-6-((4-(4,4,5,5-te 2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (3,20 g, 6,71 mmo (0,490 g, 0,67 mmol) y K2 CO3 (2,34 g, 17 mmol) en reacción se diluyó con EtOAc, se secó con MgSO4 y material derivado del filtrado mediante cromatografía clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil) 10.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 7.6 Hz, 1H), 7.26 — 7.13 (m, 3H), 6.59 (d, J = 16.5 Hz, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.68 — 2.59 (m, 2H), 2.24 — 2.15 (m,
Se trató una solución de (S)-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (1,31 g, 2,41 mmol) en bis(metoxicarbonil)guanidina (reactivo CBMG de Bara solución al 10% en DMF. La reacción se agitó durante tiosulfato saturado y 20 ml de NaHCO3. Después de separó, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró.
con DCM-hexanos) proporcionó (S)-6-((4-(3-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído. También se obtuvier Cloroformo-d) 610.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (dd, J 1H), 7.29 — 7.14 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.58 (d, J = 22. (m, 2H), 2.28 — 2.20 (m, 1H), 1.27 — 1.17 (m, 2H), 0.0
Se trató una solución de (S)-6-((4-(3-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (500 mg, 0,86 mmol) durante 1 hora a 60° C. Se enfrió a 0 C y se trató co (metilsulfonil)piridina (251 mg, 1,04 mmol) y Nal (130 noche. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La .9, 8.7, 5.5, 4.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.32 — 1.19 (m,
rc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-l de THF y se enfrió a -78° C. Se añadió gota a gota ta 0° C durante 30 min, proporcionando una solución de , 9655 mmol), eliminando la mayor parte del color. Se nica se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación ó (S)-6-((4-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-rmo-d) 610.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 6.34 .10 (ddd, J = 14.5, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 15.8, .26 (dddd, J = 13.9, 8.7, 5.2, 4.2 Hz, 1H), 0.91 (s, 2H),
-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído mmol), DMAP (164 mg, 1,3 mmol) y TEA (3,75 ml, 27 ml, 15 mmol)). Se agitó durante 15 min, luego se dejó Ac, se lavó con una solución de ácido cítrico, se secó cromatografía de sílice (hex-DCM) proporcionó toxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo (6,42 g, roformo-d) 610.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 16.6, 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.12 — 2.99 (m, 1H), .8, 8.8, 6.1,4.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.24 — 1.18 (m,
-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído ioxaborolano) (3,89 g, 15 mmol), Pd-dppf (0,932 g, 1,27 durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se aterial derivado del filtrado mediante cromatografía de til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-roformo-d) 610.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 6 (ddd, J = 17.2, 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 17.2, .26 — 2.13 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.31 — 1.18 (m, 2H),
til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)--dibromo-2-clorobenceno (5,44 g, 20,1 mmol), Pd-dppf de dioxano y 6 ml de agua a 90° C durante 5 h. La a través de celite y se concentró. La purificación del lice (DCM-hexanos) proporcionó (S)-6-((4-(3-bromo-2-nicotinaldehído. 1H Nm R (400 MHz, Cloroformo-d) 6 = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.38 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.82 (tq, J = 16.5, .30 — 1.18 (m, 3H), 0.07 (s, 9H).
3-bromo-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-(2-de cloroformo y 3 ml de DMF con Palau-Cl (2-cloro-1,3-mg, 3,01 mmol) y TFA (37 ul, 0,48 mmol) como una a ta, luego se diluyó con DCM y se trató con 10 ml de r vigorosamente durante 10 min, la capa orgánica se rificación por cromatografía en columna (CIUO, elución -2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-5-cloro-2-(2-0 mg de material de partida. 1H NMR (400 MHz, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.94 — 2.77 (m, 2H), 2.69 H).
-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-5-cloro-2-(2-ml de DMF con CsF (524 mg, 3,45 mmol) y se agitó O3 (357 mg, 2,6 mmol), clorhidrato de 3-(clorometil)-5-,86 mmol). Se dejó calentar a ta y se agitó durante la orgánica se lavó con LiCl al 2%, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cro proporcionó (S)-6-((4-(3-bromo-2-dorofenil)-2,3-il)metoxi)nicotinaldehído. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ 648.94.
Se trató una solución de (S)-6-((4-(3-b (metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldehído (291 mg (trimetilsilil)etil(2-hidroxietil)(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 mmol), K2Co 3 (186 mg, 1,4 mmol) y Pd-dppf (33 mg, se diluyó con EtOAc, se secó con sulfato de sodio, s columna (ISCO, elución con EtOAc-hexanos) (metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidr hidroxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo. LCMS-ESI+ encontrado: 891.83.
Se trató Una solución de (S)-(2-((2'-cloro-3'-(1-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil mmol) en 2 ml de THF con TBAF 1,0 M en THF (0,487 se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar (S)-5-cloro-6-((4-(2-cloro 1H-inden-1-il)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)ni C38H36Cl2N3O7S: 748.12; encontrado: 748.03.
Se preparó ácido (S)-4-(((5-cloro-6-(((S)-4-( dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il) (S)-5-cloro-6-((4-(2-cloro-4'-(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi (metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldehído usando MHz, Metanol-d4) d 9.03 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.29 — 7.18 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.2 5.5 Hz, 3H), 3.07 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.95 — 2.8 LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C42H45Cl2N4O
Ejemplo 638: (S)-2-(((2-(2-doro-3-(1-((3-cloro-5 dihidro-1H-inden-4-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridi rafía en columna (ISCO, elución con EtOAc-hexanos) o-1H-inden-1-il)oxi)-5-doro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-lado para C28H22BrCl2N2O5S: 648.97; encontrado:
-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-5-cloro-2-((5-5 mmol) en 5 ml de DMF y 0,5 ml de H2O con 2-borolan-2-il)fenoxi)etil)carbamato (233 mg, 0,52 mmol) y se agitó durante 16 h a 80° C. Se enfrió a ta y y se concentró. La purificación por cromatografía en porcionó (S)-(2-((2'-cloro-3'-(1-((3-cloro-5-formil-6-((5-nden-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil)(2-: [M+H]+ calculado para C44H48Cl2N3O9SSi: 892.22;
oro-5-formil-6-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridindroxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (290 mg, 0,32 487 mmol) y se agitó durante 18 h a 20°C. La reacción con agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se -((2-hidroxietil)amino)etoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-dihidroldehído. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para
o-4'-(2-((2-hidroxietil)atmino)etoxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,3-)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico a partir de -bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-2-((5-ción reductora general procedimiento D. 1H NMR (400 7.54 (s, 4H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 — 7.32 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), , 3.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 2H), 2.76 (s, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H).
1.22; encontrado: 851.00.
idroxietM)ammo)metN)-6-metoxipmdm-2-N)oxi)-2,3-metil)amino)etan-1-ol
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Se trató una solución de (S)-6-((4-(3-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldehído (400 mg, 0,69 mmol) durante 1 h a 60° C. Se enfrió a 0°C y se trató con K mmol). Se dejó calentar a ta y se agitó durante 2 h. La r lavó con LiCl al 2 % , se secó con sulfato de sodio, s columna (CIUO, elución con EtOAc-hexanos) dio (S cloro-2-metoxinicotinaldehído. LCM S-ESI+ (m/z): [M 491.83.
Una solución de (S)-6-((4-metoxinicotinaldehído (357 mg, 0,72 mmol) en 5 ml de dppf (53 mg, 0,073 mmol) y KOAc (213 mg, 2,2 mmol) EtOAc y se filtró. Purificación por cromatografía en colu cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2 ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado paraC28H28BCl2NO5: 54
Una solución de (S)-5-cloro-6-((4-(2-cloro-3-( inden-1-il)oxi)-2-metoxinicotinaldehído (45 mg, 0,083 m mg, 0 ,115 mmol), dicloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)fer (120 jl, 0,24 mmol, solución 2M en agua). La mezcla de min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la m con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre s mediante cromatografía en gel de sílice ISCO para da 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)fenil)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridi
Primero se disolvió etanolamina (15 jl, 0,25 Después de agitar durante 10 min, se añadió lent metoxipiridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)fenil)-[1,2, disuelto en dimetilsulfóxido (1 ml). La mezcla de la re triacetoxiborohidruro de sodio (57 mg, 0,27 mmol). D ácido trifluoroacético. La purificación en HPLC de fas hidroxietil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,3-dihi il)metil)amino)etan-1-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.30 (d, J = 21.2 Hz, 2H Hz, 3H), 3.04 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 2.93 -2.83 (m, 1H), M+H+): 648.9.
Los siguientes compuestos se prepararon de ejemplo, de acuerdo con el Ejemplo 637 o 638) usand protector apropiado según fuese necesario.
ml de DMF con C sF (419 mg, 2,76 mmol) y se agitó (286 mg, 2,07 mmol) y yoduro de metilo (64 |j|, 1,04 ón se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se y se concentró. La purificación por cromatografía en 4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-5-calculado para C 22 H17 BrCbNO3 : 491.97; encontrado:
mo-2-clorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)-5-cloro-2-no se trató con inacoldiboron (221 mg, 0,87 mmol), Pdcalentó a 90 C durante 1 h. La reacción se diluyó con CIUO, elución con EtOAc-hexanos) (S)-5-cloro-6-((4-(2-idro-1H-inden-1-il)oxi)-2-metoxinicotinaldehído. l C m S -encontrado: 540.32.
5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,3-dihidro-1H-2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbaldehído (26 o]paladio (II) (7 mg, 0,009 mmol) y carbonato de sodio acción se calentó en el microondas a 110 ° C durante 45 de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó de sodio y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó -(2-cloro-3-(1-((3-cloro-5-formil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-arbaldehído.
l) en dimetilsulfóxido (3 ml) y ácido acético (0,6 ml). te gota a gota (S)-2-(2-cloro-3-(1-((3-cloro-5-formil-6-zolo[1,5-a]piridin-7-carbaldehído (17 mg, 0,03 mmol) n se agitó a ta durante 4 h antes de que se añadiera s de 1 h, la reacción se inactivó añadiendo 400 j l de rsa proporcionó (S)-2-(((2-(2-cloro-3-(1-((3-cloro-5-(((2--inden-4-il)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-5 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.70 (s, 2H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, .2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J 9 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 9.3, 4.6 - 2.66 (m, 2H), 2.11 (d, J = 19.3 Hz, 1H). ES/MS (m/z,
o con los procedimientos descritos en la presente (por ateriales de partida apropiados y la química del grupo
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A continuación se muestran los datos de NMR p compuestos seleccionados.
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Actividad biológica
Ensayo de interacción bioquímica proteína-proteína
Los compuestos se probaron en ensayos de i pueden bloquear específicamente la interacción entre lo unión de los pares de proteínas se mide usando una pla 1/PD-L1 y CTLA/CD80:
racción bioquímica proteína-proteína para determinar si ominios extracelulares de PD-1/PD-L1 o CTLA/CD80. La orma de ensayo homogéneo de proximidad luminiscente am plificado (ALPHA) b a sa d a en perlas. La unión d e ca d p erlas d o n a n tes y a cep toras, lo q u e lleva a un au m e proteína-proteína con un co m p u esto d e prueba da co m o s e realizan en H ep es 25 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, con centración d e proteína final en los e n s a y o s fue d e 0 ,3 1 nM (CTLA4 m arcado con His) y 1 nM (C D 80 biotinila m inutos a 25° C, s e midió la unión con la adición d e pe con anti-His) y perlas d o n a n tes d e e n sa y o ALPHA d e 20 calcularon a partir del a juste d e las curvas d o s is -re s rep resen ta tivos s e m uestran a continuación en la Tabla 1 par d e proteín as da co m o resu ltado la proximidad d e las d e la se ñ a l ALPHA. La interrupción d e la interacción u ltado una d ism inución d e la se ñ a l ALPHA. Los e n sa y o s TA 3 ,4 mM, T w een 20 al 0 ,005% y B SA al 0,01% . La (PD-L1 m arcado con His), 2 ,5 nM (Fc-PD -1 biotinilado), ). D e sp u é s d e un tiem po d e reacción del e n sa y o d e 60 s a cep to ra s d e e n sa y o ALPHA d e 20 pg/m l (recubiertas m l (recubiertas d e estreptavidina). Los v a lo res de IC 50 s e sta a una ecu a c ió n d e cuatro parám etros. Los d atos Ta
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Los datos anteriores muestran que los compue para bloquear la interacción PD-1/PD-L1.
Ensayo de captura EC 50 -CHO/PD-LI:
Los compuestos se probaron en un ensayo d específicamente la interacción entre el dominio extracel nativas. Se midió la afinidad de unión de células C recombinante cognado revestido en las placas contand recubiertas con estreptavidina de alta capacidad con Fcse eliminó por lavado. Las células CHO-PD-L1 (resuspe bovino al 2%) se preincubaron durante 1 hora con comp ECD y luego se incubaron durante 75 minutos a temp añadió suavemente una solución fijadora/colorante (las pM de Draq5) a las células y se incubó durante 2 hora lavaron y las células "capturadas" se enumeraron us calcularon los valores de EC50 a partir del ajuste d parámetros. Los datos representativos se muestran a co
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s de la presente divulgación son generalmente eficaces
captura de células para determinar si pueden bloquear r recombinante (ECD) de PD-1 y PD-L1 unida a células estables que sobreexpresan PD-L1 con su ligando l número de células "capturadas". Se incubaron placas -1 biotilado durante 2 horas en PBS. El ligando no unido idas en PBS pH 7,4, EDTA 0,5 mM y albúmina de suero sto, se dispensaron en cada pocillo recubierto con PD-1 tura ambiente. Para detener el ensayo de captura, se ncentraciones finales son 1,3% de glutaraldehído y 1,67 temperatura ambiente. Luego, las células no unidas se do un sistema de microscopía de alto contenido. Se as curvas dosis-respuesta a una ecuación de cuatro uación en la Tabla 2.
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Los datos anteriores muestran que los compuest
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de la presente divulgación son generalmente eficaces para inhibir o bloquear específicamente la interacción PD-L1 unida a células nativas.
Ensayo informador PD-1/PD-L1 NFAT:
Los compuestos se probaron en un ensayo NFAT mediada porTCR se inhibe por el acoplamiento altera el embotamiento de la señalización de TCR me mediada por NFAT de luciferasa. Se sembraron primer anti-CD3 unidos a la superficie y PD-L1 (células prese Jurkat que sobreexpresan PD-1 y que expresan un co de ensayo RPMI (RPMI 1640 con FBS al 2%), se me monocapa de aAPC-PD-L1. Luego, el cocultivo se inc evalúa añadiendo el reactivo ONE-Glo y midiendo la lu de EC50 a partir del ajuste de las curvas de dosis-respu
Ensayo de interacción bioquímica proteína-proteína
Los compuestos se probaron en ensayos de pueden dimerizar específicamente los dominios extrac marcada con His y PD-L1 marcada con FLAG) se mide luminiscente amplificada (ALPHA) basado en perlas. L resultado la proximidad de las perlas donantes y ace ensayos se realizan en Hepes 25 mM (pH 7,4), NaCl 1 La concentración final de proteína en los ensayos fue d con FLAG). Después de un tiempo de reacción de ens de ensayo final) de perlas aceptoras de ensayo ALPHA a 25°C. La unión se midió después de una incubación final) de perlas donantes de ensayo ALPHA (recubierta del ajuste de las curvas de dosis-respuesta a una ecuac
T el dominio extracelular recombinante (ECD) de PD-1 y
ador de cocultivo funcional en el que la actividad de -1 con PD-L1. El bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 por PD-1 y aumenta significativamente la transcripción nte la noche células de CHO que expresan anticuerpos ras de antígenos artificiales, aAPC-PD-L1). Las células to de luciferasa bajo control NFAT se diluyen en medio con compuestos y se siembran inmediatamente en la urante 6 horas a 37° C. La actividad de luciferasa se cencia con un lector de placas. Se calculan los valores una ecuación de cuatro parámetros (Tabla 3).
merización de PD-L1/PD-L1:
cción bioquímica proteína-proteína para determinar si es de PD-L1. La dimerización de las proteínas (PD-L1 o una plataforma de ensayo homogéneo de proximidad rización inducida por el compuesto de PD-L1 da como , lo que lleva a un aumento de la señal ALPHA. Los , EDTA 3,4 mM, Tween 20 al 0,005% y BSA al 0,01%. nM (PD-L1 marcada con His) y 0,5 nM (PD-L1 marcada 2 horas a 25°C, se añadieron 20 pg/ml (concentración biertas con anti-His) y se incubaron durante 60 minutos de 60 minutos con 40 pg/ml (concentración de ensayo anti-FLAG). Los valores de AC50 se calcularon a partir cuatro parámetros (Tabla 3).
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. un compuesto de fórmula (VIII):
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    en donde:
    cada uno de X4 y X5 son independientemente N, CH o CZ3;
    cada Z1 es independientemente es halo, -ORa, -NO2 , -CN, -NRaRb, -N3 , -SO2 Ra, -C1 -6 alquilo, -C1 -6 haloalquilo,-C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1 -6 alquilo, -O-C1 -6 haloalquilo, -C3-8 cicloalquilo, o -C1 -6 alquilC3-8 y
    en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2 , -N3 , -ORa, halo y ciano;
    cada w es independientemente 0 , 1 o 2 ;
    cada Z3 es independientemente halo, -ORa, -N3 , -NO2 , -CN, -NR1R2, -SO2 Ra, -SO2 NRaRb, -NRaSO2 Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2 NRaRb, -C1.6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1 -6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1 -6 alquilC3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y RN; y
    en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2 , -N3 , -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C^cyanoalkyl, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2 Ra, -NRaSO2 Rb, -SO2 NRaRb, -NRaSO2 NRaRb, -C(O)NRaSO2 NRaRb y -C3-8 cicloalquilo; y en donde además el grupo heteroarilo o heterocíclico puede oxidarse en un átomo de nitrógeno para formar un N-óxido u oxidarse en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o sulfona;
    RN es independientemente -C1 -6 alquilNR1R2, -OC1 -6alquilNR1R2, -C1 -6-alquilOC1 -6alquilNR1R2, -NRaC1 -6alquilNR1R2, -C1 -6 alquilC(O)NR1R2, -OC1 -6alquilC(O)NR1R2, -O C ^a lqu ilC ^O R 1, -SC1 -6alquilNR1R2, -C1 -6alquilORa, o
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    en donde: L1 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2 ;
    V se selecciona independientemente de un enlace, C1 -6alquilo, C2-6alquenilo y C2-6alquinilo;
    en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con ORa, halo, ciano, -NRaRb o -C3-8 cicloalquilo;
    L2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2 ;
    el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
    en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2 , -N3 , -ORa, halo, ciano, -C1 -6 alquilo, -C1.6 haloalquilo, -C2-6alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1 -6 haloalquilo, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC1 -6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2 NRaRb, C3-8cicloalquilo, y C1 -6alquilC3-8 cicloalquilo; y
    en donde el alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -ORa, halo, ciano, -NRa Rb o -C3-8 cicloalquilo;
    cada t es independientemente 0 , 1 o 2 ;
    RE y RW son cada uno independientemente
    -NR1R2, -C1.6 alquilNR1R2, -OC1 -6 alquilNR1R2, -C1.6 alquilOC1 -6 alquilNR1R2, -NRaC1 -6 alquilNR1R2, o
    Figure imgf000177_0001
    en donde
    V2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2 ;
    L3 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2 ;
    el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
    T es independientemente H, ORa, (CH2 )qNR1R2, (CH2 )qNRaC(O)Re o (CH2 )qC(O)Re;
    p es independientemente 0, 1, 2 o 3;
    q es independientemente 0, 1, 2 o 3; y
    z es 0, 1, 2 o 3;
    y en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de RE o RW está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de NRaRb, halo, ciano, ORa, -C1 -6 alquilo, -C1 -6 haloalquilo, -C1 -6 cianoalquilo, -C1 -6 alquilNRaRb, -C1 -6 alquilOH, -C3-8 cicloalquilo, y -C1 -3 alquilC3-8cicloalquilo;
    siempre que por lo menos uno de V2, L3, anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno;
    R 1 se selecciona de H, -C1 -6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, heterociclilo, -C2-6 alquilo-ORa, o -C1 -6 alquilC(O)ORa; en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de -ORa, -CN, halo, -C1 -6 alquilORa, -C1 -6 cianoalquilo, -C1 -3 haloalquilo, -C(O)Ra, -C1 -6 alquil C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1 -6 alquilC(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -C1 -6 alquilC(O)NRaRb;
    R2 se selecciona de -C1 -6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, heterociclilo, -C2-6 alquil-ORa, y -C1 -6 alquilC(O)Oa;
    en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de -ORa, -CN, -C1 -6 alquilORa, -C1 -6 cianoalquilo, -C1 -3 haloalquilo, -C3-8cicloalquilo, -C1 -3 alquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, -C1 -6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1.6 alquilC(O)ORa, -C(O)NRaRb, y C1 -6 alquilC(O)NRaRb;
    o R1 y R2 se combinan para formar un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, -C1 -6alquilo, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, C1 -6alquilC(O)Ra, -C1 -6alquilC(O)ORa, -NRaRb, -C1 -6alquilNRaRb, y-C(O)NRaRb;
    Ra es independientemente H o -C1 -6 alquilo;
    Rb es independientemente H o -C1 -6 alquilo;
    Rcse selecciona independientemente de H, OH, -C1 -6 alquilo, y-C 3-8 cicloalquilo;
    Rd se selecciona independientemente de H, -C1 -6 alquilo, y -C3-C8 cicloalquilo;
    Re se selecciona de H, -C1 -6 alquilo, -OC1 -6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OC3-8 cicloalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclilo, -C1 -3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1 -6 alquilarilo, -C1 -6 alquilheteroarilo, -NRfRg, -C1 -6 alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1 -6 alquilC(O)NRfRg, -NHSO2 Rf, -C1 -6 alquilSO2 Rf, y -C1-6alquilSO2NRfRg;
    Rf se selecciona independientemente de H, -C1 -6 alquilo, y -C3-8 cicloalquilo; y
    Rg se selecciona independientemente de H, -C1 -6 alquilo, y -C3-8 cicloalquilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la fórmula (VIIIa):
    Figure imgf000177_0002
    por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (VIIIb):
    Figure imgf000178_0001
    un compuesto representado por la fórmula (VIIIc):
    Figure imgf000178_0002
    o un compuesto representado por la fórmula (VIIId):
    Figure imgf000178_0003
    3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la fórmula (VIIIe):
    Figure imgf000178_0004
    en donde:
    cada uno de X4 y X5 son independientemente N, CH o CZ3;
    cada Z1 es independientemente es halo, -ORa, o -C1 -6 alquilo.
    cada w es independientemente 0 , 1 o 2 ;
    cada Z3 es independientemente halo, -ORa, -N3 , -NO2 , -CN, -NR1R2, -SO2 Ra, -SO2 NRaRb, -NRaSO2 Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2 NRaRb, -C1-6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilC3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y RN; y
    en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2 , -N3 , -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C^cyanoalkyl, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2 Ra, -NRaSO2 Rb, -SO2 NRaRb, -NRasO2 NRaRb, -C(O)NRaSO2 NRaRb y -C3-8 cicloalquilo; y en donde además el grupo heteroarilo o heterocíclico puede oxidarse en un átomo de nitrógeno para formar un N-óxido u oxidarse en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o sulfona;
    RN es independientemente -C1 -6 alquilNR1R2, -OC1 -6alquilNR1R2, -C1 -6-alquilOC1 -6alquilNR1R2, -NRaC1 -6alquilNR1R2, -C1 -6 alquilC(O)NR1R2, -OC1 -6alquilC(O)NR1R2, -O C ^a lqu ilC ^O R 1, -SC1 -6alquilNR1R2, -C1 -6alquilORa, o
    Figure imgf000179_0001
    en donde: L1 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2 ;
    V se selecciona independientemente de un enlace, C^alquilo, C2-6alquenilo y C2-6alquinilo; en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con ORa, halo, ciano, -NRaRb o -C3-8 cicloalquilo;
    L2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2 ;
    el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
    en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2 , -N3 , -ORa, halo, ciano, -C1 -6 alquilo, -C1 -6 haloalquilo, -C2-6alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1 -6 haloalquilo, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC1 -6alquilCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2 NRaRb, C3-8cicloalquilo, y C1 -6alquilC3-8 cicloalquilo; y
    en donde el grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -ORa, halo, ciano, -NRa Rb o -C3-8 cicloalquilo;
    cada t es independientemente 0 , 1 o 2 ;
    cada R1 se selecciona independientemente de H, -C1 -8 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1 -6 alquilarilo, -C1 -6 alquilheteroarilo, -C1 -6 alquilheterociclilo, -C1 -6 alquilC(O)ORa, -C2-6 alquenilC(O)ORa, -SO2 Ra, -SO2 NRaRb, -C(O)NRaSO2 Ra, y
    C1 -6 alquilC3-8 cicloalquilo;
    en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de ORa, -CN, halo, C1 -6alquilo, -C1 -6alquilORa, -C1 -6 cianoalquilo, -C1 -6 haloalquilo, C3-8 cicloalquilo, -C1 -3 alquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, -C1.6 alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1 -6 alquilC(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1.6 alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1 -6alquilC(O)NRaRb, -SO2 Ra, -C1 -6alquilSO2 Ra, -SO2 NRaRb, -C1.6 alquilSO2 NRaRb, -C(O)NRaSO2 Rb, -C1 -6alquilC(O)NRaSO2 Rb, -NRaC(O)Rb, y -C1 -6alquilNRaC(O)Rb;
    cada R2 se selecciona independientemente de H, -C1 -6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 , alquinilo, -C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1 -6 alquilarilo, -C1 -6 alquilheteroarilo, -C1.6 alquilheterociclilo, -C2-6alquil-ORa, -C1 -6alquilC(O)ORa, y -C2-6 alquenilC(O)ORa;
    en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de -ORa, -CN, halo, C1 -6alquilo, -C1.6 alquilORa, -C1.
    6 cianoalquilo, -C1.6 haloalquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1 -3 alquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, -C1 -6 alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1 -6 alquilC(O)ORa, -NRaRb, -C1 -6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, C1 -6alquilC(O)NRaRb, -SO2 Ra, -C1 -6alquilSO2 Ra, -SO2 NRaRb, -C1 -6alquilSO2 NRaRb, -C(O)NRaSO2 Rb yd -NRaC(O)Rb;
    0 R1 y R2 se combinan para formar un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente 1, 2, o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, -C1 -6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -ORa, -C(O)ORa, -C1.6 cianoalquilo, -C1 -6 alquilORa, -C1 -6 haloalquilo, -C1 -3 alquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, C1 -6alquilC(O)Ra, -C1 -6 alquilC(O)ORa, -NRaRb, -C1 -6alquilNRaRb, -C(O)NRaRb, -C1 -6alquilC(O)NRaRb, -SO2 Ra, -C1 -6alquilSO2 Ra, -SO2 NRaRb, y C1 -6 alquilSO2 NRaRb;
    cada R3 es independientemente H, -C1 -6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1.6 alquilarilo, -C1 -6 alquilheteroarilo, -C1.6 alquilheterociclilo, -C2-6 alquilo-ORa, -C1 -6alquilC(O)ORa, o -C2-6 alquenilC(O)ORa;
    cada Ra se selecciona independientemente de H, -C1 -6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1 -3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1.6 alquilarilo, -C1 -6 alquilheteroarilo, y-C 1 -6 alquilheterociclilo;
    cada Rb se selecciona independientemente de H, -C1 -6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1 -3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1.6 alquilarilo, -C1 -6 alquilheteroarilo, y -C1 -6 alquilheterociclilo;
    o Ra y Rb pueden combinarse entre sí para formar un anillo que consiste de 3-8 átomos del anillo que son C, N, O, o S;
    en donde el anillo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -ORf, -CN, halo, -C1 -6 alquilORf, -C1 -6 cianoalquilo, -C1 -6 haloalquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1 -3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C(O)Rf, -C1.6 alquilC(O)Rf, -C(O)ORf, -C1 -6 alquilC(O)ORf, -NRfRg, -C1 -6 alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1.6 alquilC(O)NRfRg, -SO2 Rf, -C1 -6 alquilSO2 Ra, -SO2 NRfRg, -C1 -6 alquilSO2 NRfRg, -C(O)NRfSO2 Rg y -NRfC(O)Rg; cada Rc se selecciona independientemente de H, OH, -Ci-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1-3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo,-C1-6 alquilheteroarilo, y -C1-6 alquilheterociclilo;
    Rd se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, -C3-C8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1-3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6 alquilheteroarilo, y -C1-6 alquilheterociclilo;
    cada Rf se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, -C3 -8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1 -3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6 alquilheteroarilo, y -C1-6 alquilheterociclilo; y
    cada Rg se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1 -3 alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6 alquilheteroarilo, y -C1-6 alquilheterociclilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto está representado por la fórmula (VIIIf):
    Figure imgf000180_0001
    por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (VIIIg):
    Figure imgf000180_0002
    un compuesto representado por la fórmula (VIIIh):
    Figure imgf000180_0003
    o un compuesto representado por la fórmula (VIIIi):
    5. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde cada Z 1 es independientemente halo, por ejemplo, cloro.
    6. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que cada Z3 es independientemente halo o C 1 - 6 alcoxi, por ejemplo, cloro o metoxi.
    7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que los grupos RE y RW se seleccionan cada uno independientemente de:
    Figure imgf000181_0001
    o RE y RW se seleccionan cada uno independientemente de:
    Figure imgf000181_0002
    8. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de uno de los siguientes:
    Figure imgf000182_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar el cáncer, el método comprendiendo administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable a un paciente con necesidad de ello.
    10. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer es cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del SNC, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de colon; o en donde el cáncer es leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crónica (CML), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B o linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
    11. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, el método comprendiendo además administrar por lo m en o s un a g en te o terapia a n tica n cero sa adicional se le c c io n a d a d e nivolum ab, pem brolizum ab, a tezolizum ab, ipilimumab, quim ioterapia, radioterapia y terapia d e resecc ió n , a un p acien te con n ecesid a d d e ello; por ejem plo, nivolum ab, pem brolizum ab, a tezo lizu m ab o ipilimumab.
    12. Una com p osición farm acéutica q u e com p ren d e un co m p u esto d e acu erdo con cualquiera d e las reiv indicaciones 1-8 o una sal farm acéuticam en te a cep ta b le del m ism o, y por lo m en o s un ex cip ien te farm acéuticam en te aceptab le .
    13. La com p osición farm acéutica d e acu erd o con la reivindicación 12, que com p ren d e a d em á s por lo m en o s un a g e n te o terapia a n tica n cero sa adicional se le c c io n a d o d e rituxan, doxorrubicina, gem citab ina, nivolumab, pem brolizum ab e ipilimumab; o se le c c io n a d o d e nivolum ab, pem brolizum ab, a tezo lizu m ab e ipilimumab.
    14. Un co m p u esto d e acu erd o con cualquiera d e las reiv indicaciones 1-8 o una sa l farm acéuticam en te a cep ta b le del m ism o para su u so en terapia.
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