CN108314631A - 二芳基乙烯类化合物及其药物组合物和其应用 - Google Patents

二芳基乙烯类化合物及其药物组合物和其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供二芳基乙烯类化合物，以其为活性成分的药物组合物，及其作为单胺氧化酶B(MAO‑B)抑制剂，和在制备帕金森症(PD)治疗药物中的应用。单胺氧化酶B(MAO‑B)已被证实与帕金森症(PD)病因存在着密切联系，是该病药物研发的经典靶标。本发明提供的二芳基乙烯类化合物能用在制备单胺氧化酶B(MAO‑B)抑制剂。该系列化合物经过体外激酶活性实验，证明其有明显的单胺氧化酶B(MAO‑B)抑制作用。

Description

二芳基乙烯类化合物及其药物组合物和其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及二芳基乙烯类化合物，以它们为活性成分的药物组合物，以及它们在制备单胺氧化酶B(Monoamine Oxidase B，MAO-B)抑制剂和在制备治疗帕金森症(Parkinson’s Disease，PD)的药物中的应用。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统退行性性疾病，平均发病年龄为60岁左右，严重危及老年人的健康，对社会和经济造成巨大的影响。帕金森病最主要的病理改变是基底神经节黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。
单胺氧化酶(Monoamine Oxidase，MAO)是人体内催化单胺类物质氧化脱氨反应的酶，其氧化脱氨的产物为相应的醛、胺以及过氧化氢。根据底物的不同，单胺氧化酶分为MAO-A和MAO-B两种。MAO-B在脑组织的基底神经节部位有大量分布，并且活性随年龄增长而增加。由于MAO-B可以代谢DA，加重了PD患者脑部相关部位的DA缺失。另外，由于MAO-B催化反应产生的醛和过氧化氢均有神经细胞毒性，而PD患者黑质部位醛脱氢酶不足强化了由MAO-B催化反应导致的神经毒性。因此抑制MAO-B可以通过升高脑中DA等单氨神经递质和降低神经毒性两种途径治疗PD。
早期桎梏MAO抑制剂应用的主要原因在于患者使用不可逆和非选择性MAO抑制剂时需要严格遵守低酪饮食方针，防止由于摄入酪胺触发致命性高血压。但是随着研究深入发现MAO-B在人体内比例和分布特点，现在一般均认为可逆和选择性MAO-B抑制剂在PD治疗是安全和可接受的。因此本发明的目的是提供符合上述标准的、具有不同于以往的新型结构骨架的化合物。本发明的式(I)化合物具有成为高选择性MAO-B抑制剂的潜力，至今未见该化合物在治疗PD的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供以二芳基乙烯类化合物抑制剂分子在抗帕金森症中的应用，开发具有同类骨架的先导化合物。本发明提供了二芳基乙烯类化合物在制备抗帕金森症的药物中的应用，以及作为帕金森症的药物，而且本发明化合物易合成，成本廉价和副作用小。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
下述通式(I)所述的二芳基乙烯类衍生物：
式(I)中，W为如下基团之一：
其中R1、R2、R3、R4、R5相互独立的选自：
-H、-CH3、-CH2CH3、-Ph、-p-Me-Ph；
Ar1、Ar2相互独立的选自：
其中R6、R7相互独立的选自：
-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-NHAc；
其中X、Y、Z相互独立的选自：
其中R8为如下基团之一：
-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-NHAc。
根据所述的二芳基乙烯类衍生物，其为如下化合物：
药物组合物，其包含上述的二芳基乙烯类化合物任一种或任几种的混合和至少一种药学上可接受的载体。
上述的二芳基乙烯类化合物在制备单胺氧化酶B抑制剂中的应用。
上述的二芳基乙烯类化合物在制备单胺氧化酶B抑制剂在制备治疗帕金森症的药物中的应用。
本发明通过长期研究首次发现并通过活性测试，验证了本发明式(I)的二芳基乙烯类化合物具有单氨氧化酶B(MAO-B)抑制活性。该类化合物结构新颖，化学上易于合成。同时本发明还提供了式(I)中二芳基乙烯类化合物作为单氨氧化酶B(MAO-B)靶标抑制剂的新用途。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、超填料以及药物制品辅剂。将所述的有效提取物或有效部位以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和口腔喷雾两种形式给药。
口服可用其固体或液体制剂，如粉剂、片剂、糖衣片剂、胶囊、酊剂、糖浆、滴丸剂等。
口腔喷雾可用其固体或液体制剂。
本发明药物可用于治疗帕金森症。
附图说明
附图1至图4为本发明二芳基乙烯类化合物83、144、145和146对单氨氧化酶B(MAO-B)的体外抑制曲线图。
具体实施方式
下面结合附图，用本发明的下述实施例对本发明的实质性内容进行详细叙述，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
本发明化合物部分购自荷兰specs公司(网址：http://www.specs.com)，这一部分的化合物在库中相应的编号如下：
化合物 编号 化合物 编号 化合物 编号
66 AO-289/25117029 75 AB-131/06806028 93 AJ-291/34003011
67 AM-814/41094729 76 AA-516/12432405 94 AG-777/36178018
68 AB-131/42301429 78 AG-690/37079203 103 AA-504/06813049
69 AB-131/42300921 80 AN-970/40920809 107 AT-051/43422454
70 AB-131/42300746 82 AB-131/42302837 108 AE-641/02580034
71 AB-131/40897212 84 AI-211/09901015 114 AG-664/02670043
72 AB-131/40897213 85 AG-690/11665343 116 AE-641/01920053
73 AB-131/40897214 88 AG-690/12135048 117 AE-641/02517058
74 AB-131/40897238 92 AB-016/30007056 120 AP-406/42800673
实施例2：
化合物83((Z)-2-(4-chlorophenyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enenitrile)的制备：
在10mL甲醇中加入455mg对氯苯乙腈、0.41mL对三氟甲基苯甲醛和21mg乙醇钠，室温搅拌2小时，过滤得到白色固体，以2mL低温乙醇洗涤2次，干燥得到349mg化合物83(产率38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H).
实施例3：
化合物144
((Z)-2-(4-chlorophenyl)-3-[6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]prop-2-enenitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H).
实施例4：
化合物145
((Z)-2-(5-chloro-2-pyridyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enenitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.82(m,4H).
实施例5：
化合物146
((Z)-2-(5-chloro-2-pyridyl)-3-[6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]prop-2-enenitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H).
实施例6：
化合物147((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H).
实施例7：
化合物148((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-phenylacrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(s,1H),7.99(dd,J＝7.6,4.0Hz,2H),7.77(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝4.8,1.2Hz,3H).
实施例8：
化合物149((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(thiophen-3-yl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.81–7.72(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.19(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H).
实施例9：
化合物150((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(p-tolyl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H).
实施例10：
化合物151((Z)-3-(4-bromophenyl)-2-(5-chloropyridin-2-yl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H).
实施例11：
化合物152((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(4-fluorophenyl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.01(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.77(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.6Hz,2H).
实施例12：
化合物153((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝5.6Hz,2H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝11.2,6.0Hz,3H).
实施例13：
化合物154((Z)-4-(2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-cyanovinyl)benzonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.76(dd,J＝14.4,8.4Hz,3H).
实施例14：
化合物155((Z)-3-(2-bromophenyl)-2-(5-chloropyridin-2-yl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.74–7.69(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.30(m,1H).
实施例15：
化合物156((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(6-chloropyridin-2-yl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(s,1H),7.81(m,2H),7.77(m,2H).
实施例16：
化合物157((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(furan-2-yl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),6.61(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H).
实施例17：
化合物158((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(furan-3-yl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.28(s,1H).
实施例18：
化合物159((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(2-fluorophenyl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.15(t,J＝9.2Hz,1H).
实施例19：
化合物160((Z)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.8Hz,2H),7.75–7.65(m,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H).
实施例20：
化合物161((Z)-2,3-bis(4-chlorophenyl)acrylonitrile)的制备，方法与实施例2化合物83相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(s,1H).
实施例21：
本发明化合物在500nM浓度对对单胺氧化酶B(MAO-B)的抑制作用：
1、实验原理
单胺氧化酶B能够催化其底物类似物犬尿胺降解，生成4-喹啉醇。可以通过320nM激发波长/400nM发射波长检测反应生成的4-喹啉醇。化合物与单胺氧化酶B的混合液在37℃反应，如果化合物对单胺氧化酶B有抑制作用，那么单胺氧化酶B催化底物类似物犬尿胺降解的量就会减少，相应的反应产物4-喹啉醇减少，即在320nM激发波长/400nM发射波长的信号值变小，以此来筛选具有抑制活性的化合物。
2、实验操作过程
1)准备1x缓冲溶液：
准备1x反应磷酸缓冲溶液。
2)稀释化合物：
准备100x DMSO稀释的化合物溶液，取500nL到384孔板每孔中。最终DMSO浓度位1％。
3)准备酶溶液：
加入单胺氧化酶B到1x反应缓冲溶液中得到2x的酶溶液。
4)准备底物溶液：
加入底物到1x反应缓冲溶液中得到2x的底物溶液。
5)转移25μL的酶溶液到384孔板每孔中；在空白对照空中加入25μL的1x反应缓冲溶液。
6)在室温孵育15分钟。
7)加入25μL的底物溶液到384孔板每孔中启动酶反应。
8)在37℃反应30分钟。
9)加入20μL的2M NaOH溶液终止反应。
10)在320nM激发波长/400nM发射波长读取数据。
3、数据处理：
在Excel中按如下公式计算得到化合物对单胺氧化酶B的抑制率。
公式(1):
抑制率％＝(最大值-实验值)/(最大值-空白值)*100
4、实验结果
实施例22：
本发明化合物对单胺氧化酶B(MAO-B)抑制活性IC50的测定：
1、实验原理(同实施例21)。
2、实验操作过程(同实施例21)。
3、数据处理：
在Excel中按如下公式(1)计算得到化合物对单胺氧化酶B的抑制率。
公式(1):
抑制率％＝(最大值-实验值)/(最大值-空白值)*100
在GraphPad Prism 5按如下公式(2)计算得到化合物对单胺氧化酶B抑制的IC50值。
公式(2):
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
Y是抑制率，X是化合物浓度。
4、实验结果
实施例23：
本发明化合物对单胺氧化酶A(MAO-A)抑制活性IC50的测定：
1、实验原理(同实施例21)。
2、实验操作过程(同实施例21)。
3、数据处理(同实施例22)。：
4、实验结果
制剂实施例：
制剂实施例1：
取实施例1购买的化合物，或按实施例2-20制得本发明的化合物，按其与赋形剂重量比1:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
制剂实施例2：
取实施例1购买的化合物，或按实施例2-20制得化合物，按其与赋形剂重量比1:2的比例加入赋形剂，制粒压片。
制剂实施例3：
取实施例1购买的化合物，或按实施例2-20制得化合物，按常规胶囊制剂方法制成胶囊。
制剂实施例4：
取实施例1购买的化合物，或按实施例2-20制得化合物，再按下述方法制成片剂：
制剂实施例5：
胶囊剂：取实施例1购买的化合物，或按实施例2-20制备的化合物：100mg，淀粉：适量，硬脂酸镁：适量
制备方法：将化合物与助剂混合，过筛，在合适的容器中均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊。
制剂实施例6：
鼻喷雾剂：取实施例1购买的化合物，或按实施例2-20制备的化合物：80mg
制备方法：搅拌下于适当体积的重蒸馏水中每次加入一种成分，直至完全深解，然后再加入另一种成分。加水至2ml后，将该溶液在无菌过滤器上过滤，装入瓶中并按照适当的剂量分隔。
制剂实施例7：
滴丸：取实施例1购买的化合物，或按实施例2-20制备的化合物：
1g，聚乙二醇6000：9g
制法：化合物与聚乙二醇6000熔融液的制备：按上述处方量称取化合物，加入适量无水乙醇，微热溶解后，加入处方量的聚乙二醇熔融液中(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，静置于60℃水浴中保温30分钟，待气泡除尽，然后将除尽气泡的上述混匀熔融液转入贮液筒内，在保温80-85℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，等冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中或自然干燥即可。

Claims (5)

1.如下结构式(I)所示的二芳基乙烯类衍生物，
式(I)中，W为如下基团之一：
其中R1、R2、R3、R4、R5相互独立的选自：
-H、-CH3、-CH2CH3、-Ph、-p-Me-Ph；
Ar1、Ar2相互独立的选自：
其中R6、R7相互独立的选自：
-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-NHAc；
其中X、Y、Z相互独立的选自：
其中R8为如下基团之一：
-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、-NHAc。
2.根据权利要求1所述的二芳基乙烯类衍生物，其为如下化合物：
3.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的二芳基乙烯类化合物任一种或任几种的混合和至少一种药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的二芳基乙烯类化合物在制备单胺氧化酶B抑制剂中的应用。
5.权利要求1或2所述的二芳基乙烯类化合物在制备治疗帕金森症的药物中的应用。
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