WO2024016986A1 - 大环化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents

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WO2024016986A1
WO2024016986A1 PCT/CN2023/103621 CN2023103621W WO2024016986A1 WO 2024016986 A1 WO2024016986 A1 WO 2024016986A1 CN 2023103621 W CN2023103621 W CN 2023103621W WO 2024016986 A1 WO2024016986 A1 WO 2024016986A1
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imidazole
benzo
diazaspiro
oxa
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PCT/CN2023/103621
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English (en)
French (fr)
Inventor
刘湘永
付邦
仇长勇
宋晓东
任伟
王义乾
陈洁
白金龙
孙云
张健
张春辉
李因龙
刘莉嘉
郭晶
兰宏
丁列明
王家炳
Original Assignee
贝达药业股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a macrocyclic compound and its pharmaceutical composition and application.
  • Epidermal growth factor receptor is a transmembrane glycoprotein that belongs to the ErbB family of tyrosine kinase receptors. Activation of EGFR results in autophosphorylation of the receptor tyrosine kinase, which initiates a cascade of downstream signaling pathways involved in regulating cell proliferation, differentiation, and survival. EGFR is abnormally activated by various mechanisms, such as receptor overexpression, mutation, ligand-dependent receptor dimerization, and ligand-independent activation, and is associated with the development of various human cancers.
  • lung cancer is one of the malignant tumors with the highest incidence and mortality rates and the greatest threat to human health and life. Therefore, the treatment of lung cancer is a major research focus of anti-tumor drugs. Among them, because the epidermal growth factor receptor (EGFR) is the main driver of lung cancer (mutations account for more than 20%, and it is more prone to Asian populations), the development of EGFR inhibitors for targeted treatment of lung cancer patients has attracted the attention of drug researchers. extensive attention.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR mutations account for approximately 12-47% of non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the two most common mutations are deletion mutations in exon 19 (del19) and point mutations in exon 21 (mainly It’s L858R).
  • the resulting abnormal ligand-independent activation of epidermal growth factor receptor (EGFR) will promote the proliferation of tumor cells, which is also the scientific basis for the development of EGFR inhibitors.
  • the clinically used generation (Gefitinib Erlotini and icotinib ), second generation (Afatinib Dacomitinib and neratinib ) and third-generation (osimertinib, AZD9291) EGFR inhibitors have an objective response rate of approximately 60-85% in NSCLC tumors with these two mutations. However, this response does not last for life. Patients usually develop drug resistance to varying degrees between 9.2 and 14.7 months after taking first- or second-generation EGFR inhibitors. Approximately 50-70% of these drug resistance mutations occur in the gatekeeper T790M on EGFR.
  • This mutation can cause changes in the spatial conformation of EGFR, increase the affinity of EGFR for ATP, and thereby weaken the binding ability of the inhibitor to EGFR.
  • the second-generation EGFR inhibitor Afatinib has inhibitory activity against EGFR-T790M mutation in vitro, it still fails to overcome the resistance caused by T790M mutation in clinical application. And one generation and two It is difficult to rule out the inhibition of wild-type EGFR by generation of EGFR inhibitors, resulting in significant skin toxicity (such as acne-like rash). This situation was not resolved until the emergence of the third-generation inhibitor osimertinib.
  • osimertinib solves the problem of T790M mutation, it has been clinically observed that in patients with EGFRT790M-positive NSCLC treated with osimertinib in the second line, drug resistance occurs after 10 months of taking the drug, and 20-40% of them have C797S mutation (i.e. Containing cis or trans triple mutations of del19/T790M/C797S or L858R/T790M/C797S).
  • osimertinib also has good effects on EGFR sensitive mutations (del19 or L858R) and has been approved for first-line indications.
  • drug-resistant mutations will occur after about 19 months of use, 7% of which are C797S double mutations, namely del19/C797S. Or L858R/C797S.
  • the present invention provides a macrocyclic compound, which can be used as an inhibitor of various EGFR mutations for the treatment of cancer.
  • the macrocyclic compound provided by the invention is a compound represented by formula (I), or its stereoisomer, tautomer, solvate, pharmaceutically acceptable salt or deuterated product:
  • L 1 and L 2 are independently selected from bonds, -CR h R i -, -NR h - or -O-;
  • Each R a and R b are the same or different, and are independently selected from H, deuterium, halogen, CN, NO 2 , -OR e , -SR e , -S(O)R e , -S(O) 2 R e , -NR e R f , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; wherein, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, R e and R f are optionally substituted by one or more deuterium, halogen, CN, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 Alkynyl, -OR h or -NR h R i substitution;
  • Each R1 and R2 are the same or different and are independently selected from Rh ; or
  • R 1 and R 2 together with the atoms to which they are connected form a 3-14 membered heterocyclyl or C 3-14 carbocyclyl; wherein, The 3-14 membered heterocyclyl or C 3-14 carbocyclyl is optionally substituted by one or more Rh ;
  • M 1 is selected from CR c or N;
  • M 3 , M 4 , M 7 , M 8 and M 9 are independently selected from CR c R c or NR c ;
  • M 2 , M 5 , M 6 and M 10 are independently selected from absence, CR c R c , -CR c R c -CR c R c - or NR c ;
  • R 4 is H, deuterium, halogen, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 haloalkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 haloalkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 halocycloalkyl or cyano;
  • Each R c is the same or different, and is independently selected from H, deuterium, halogen, CN, NO 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -C 0-6 alkylene-C 6-14 aryl, -C 0-6 alkylene-5-14 membered heteroaryl, -C 0-6 alkylene-C 3-14 carbocyclyl, -C 0-6 alkylene-3-14 membered heterocyclyl, -OR e , -NR e R f , -SR e , -C(O)R e , -N(R e )C(O)R f , -C(O)NR e R f , -N(R e )C(O)OR f , -OC(O)NR e R f , -N(R e )C(O)NR f R g ,
  • R e , R f , R g , Rh , and R i are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, -NH 2 , -COOH, -NH (C 1-6 alkyl), -N( C 1-6 alkyl) 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 3-14 cycloalkyl, -OC 3-14 heterocyclyl, -SC 3-14 heterocyclyl, -SC 3-14 cycloalkyl, -SC 1-6 alkyl, -CONH 2 , -CONH (C 1-6 alkyl), -CON(C 1-6 alkyl) 2 , -CONH(C 2-6 alkenyl), -CON(C 2-6 alkenyl) 2 , -CONH(C 2-6 alkynyl), -CON(C 2-6 alkyny
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • r 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • L 1 in Formula (I) is selected from -CR h R i -.
  • L 1 in formula (I) is selected from -CH 2 -.
  • L2 in Formula (I) is a bond or -O-.
  • R 1 or R 2 in formula (I) is independently selected from H, C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, hydroxyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, -NH 2 , C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy.
  • R 1 or R 2 in formula (I) is H or C 1-3 alkyl.
  • R a in formula (I) is H, deuterium, halogen, CN, OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene group, C 2-6 alkynyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkyl group, or -NH-C(O)-C 1-6 alkyl group.
  • R a in formula (I) is H, deuterium, F, Cl, CN, -NH 2 , C 1-3 alkyl, deuterated C 1-3 alkyl, C 2-4 alkyne group, C 1-3 alkoxy group or C 1-3 haloalkyl group.
  • R a in formula (I) is H or CH 3 .
  • R b in formula (I) is H or C 1-3 alkyl; preferably, R b is H or CH 3 .
  • R 4 in formula (I) is H.
  • R 5 in formula (I) is H, halogen, C 1-6 alkyl, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl; wherein, the C 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 Alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered heterocyclyl are optionally substituted by one or more OH, -NH 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy base, -S(O) 2 -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl -S(O) 2 -C 1-6 alkyl, -NH (C 1-6 alkyl) or -N (C 1-6 alkyl) 2 substituted.
  • R 5 in formula (I) is H, F, Cl, CH 3 , -NH 2 ,
  • R5 in formula (I) is H.
  • R c in formula (I) is H, deuterium, halogen, NO 2 , CN, OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group or 3-6 membered heterocyclic group; wherein, the OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl may optionally be replaced by a Or multiple halogens, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -NH 2 , -COOH, -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl,
  • R c in formula (I) is H, deuterium, CH 3 , CD 3 , CH 2 CH 3 , CH(CH 3 ) 2 , -C(CH 3 ) 3 , OH, F, Cl, -NH 2 ,
  • n in formula (I) is 0, 1 or 2.
  • n in formula (I) is 0, 1 or 2.
  • r in formula (I) is 2, 3 or 4.
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (II) shown below:
  • L 1 , L 2 , Ra , R b , R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , M 1 , M 2 , M 3 , M 4 , M 5 , M 6 in the compound of formula (II) , M 7 , M 8 , M 9 , M 10 , m, n and r are defined as in the aforementioned formula (I).
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (III) shown below:
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (IV) shown below:
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (V) shown below:
  • the compound represented by formula (I) is selected from the following compounds, or their stereoisomers, tautomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts or deuterated products:
  • (R)-5 6- (9-(3-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-3-oxopropyl)-3,9-diazaspiro[5.5 ]Undecyl-3-yl)-2 6,7- dimethyl-5 1 H-11-oxa-4-aza-5(2,1)-benzo[d]imidazole-1(3 ,4), 2(2,4)-dipyridocycloundecyl-3-one; or
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of at least one compound represented by formula (I), or a stereoisomer, tautomer, or solvate thereof. Or a pharmaceutically acceptable salt and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention also provides the use of the above compounds and/or pharmaceutical compositions in the preparation of anti-tumor drugs.
  • the anti-tumor drugs are used for the following conditions: head and neck cancer, melanoma, bladder cancer, esophageal cancer, anaplastic large cell lymphoma, renal cell carcinoma, breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer Cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, gastric cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor, thyroid cancer, Cholangiocarcinoma, endometrial cancer, multiple myeloma, or mesothelioma.
  • the tumor is a malignant tumor carrying an EGFR gene mutation; preferably, the EGFR gene mutation is selected from one of: EGFR Del19 gene mutation, EGFR L858R gene mutation, EGFR T790M gene mutation and EGFR C797S gene mutation. kind or variety.
  • the present invention also provides a method for treating tumors in a patient in need, comprising administering a therapeutically effective amount of the above compound or pharmaceutical composition to the patient, preferably a mammal, and the mammal is preferably a human.
  • modes of administration during treatment include oral, mucosal, sublingual, ophthalmic, topical, parenteral, rectal, cisternal, vaginal, peritoneal, bladder, nasal administration.
  • the tumors include: head and neck cancer, melanoma, bladder cancer, esophageal cancer, anaplastic large cell lymphoma, renal cell carcinoma, breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, cervical cancer, Pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, gastric cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor, thyroid cancer, cholangiocarcinoma, intrauterine membrane cancer, multiple myeloma, or mesothelioma.
  • the tumor is a malignant tumor carrying an EGFR gene mutation; preferably, the EGFR gene mutation is selected from one of: EGFR Del19 gene mutation, EGFR L858R gene mutation, EGFR T790M gene mutation and EGFR C797S gene mutation. kind or variety.
  • halo and halogen as used herein refer to fluorine, chlorine, bromine or iodine unless otherwise stated.
  • Preferred halogen groups include fluorine, chlorine and bromine.
  • alkyl includes linear or branched monovalent saturated hydrocarbon groups. Alkyl groups used herein may be optionally substituted with one or more substituents. Non-limiting examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-(2-methyl )butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl, etc. Similarly, "C 1-6 " in "C 1-6 alkyl” refers to a straight-chain or branched-chain arranged group containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • alkenyl and alkynyl include straight or branched chain alkenyl and alkynyl groups.
  • C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl refer to alkenyl or alkynyl groups containing 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms arranged in a straight or branched chain.
  • alkoxy refers to the oxygen ether form of the aforementioned linear or branched alkyl groups.
  • haloalkyl means that the aforementioned “alkyl” is substituted by one or more halogens.
  • compositions comprising "a” pharmaceutically acceptable excipient may be interpreted to mean that the composition includes “one or more” pharmaceutically acceptable excipients.
  • aryl in the present invention, unless otherwise stated, refers to an unsubstituted or substituted monocyclic, paracyclic or condensed ring aromatic group including carbon atoms.
  • the aryl group is preferably a C 6-14 aromatic group. group, the C 6-14 aryl group is further preferably a C 6-10 aryl group. Examples of these aromatic rings include, but are not limited to, phenyl and naphthyl.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or multicyclic (e.g., fused bicyclic) aromatic heterocyclic group having at least one heteroatom ring member (e.g., 1 to 4 heteroatoms, or preferably 1 to 3 heteroatoms). Ring, the heteroatom is selected from N, O and/or S. And wherein the nitrogen or sulfur heteroatoms may be optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms may be optionally quaternized. Heteroaryl groups can be attached to any heteroatom or carbon atom, resulting in a stable structure.
  • the heteroaryl group is preferably a 5-14-membered heteroaryl group, and the 5-14-membered heteroaryl group is further preferably a 5-10-membered heteroaryl group or a 5-6-membered heteroaryl group.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridyl Azinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl , benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladenyl, quinolyl or isoquinoliny
  • Carbocyclyl refers to a cyclic group that is saturated or unsaturated but not aromatic. Depending on the degree of saturation, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” or “cycloalkynyl” may be included. Monocyclic carbocyclic groups include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane or cyclohexene and other similar groups; polycyclic carbocyclic groups include spiro rings, fused rings, and bridged rings. Carbocyclyl.
  • the carbocyclic group is preferably a C 3-14 carbocyclic group, the C 3-14 carbocyclic group is further preferably a C 3-8 carbocyclic group, the C 3-8 carbocyclic group is further preferably C 3 -6 carbocyclic group, the C 3-8 carbocyclic group is further preferably a C 5-6 carbocyclic group.
  • cycloalkyl refers to saturated monocyclic and polycyclic ring systems containing only carbon atoms in the ring, and which may be optionally substituted with one or more substituents.
  • Cycloalkyl can have ring systems including bridged rings, fused rings, and spiro rings.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro[3.4]octyl, bicyclo[2.2.1]heptane, and the like.
  • the cycloalkyl group is preferably C 3-14 cycloalkyl, the C 3-14 cycloalkyl group is further preferably C 3-8 cycloalkyl, the C 3-8 cycloalkyl group is further preferably C 3 -6 cycloalkyl, so The C 3-8 cycloalkyl group is further preferably C 5-6 cycloalkyl group.
  • heterocyclyl refers to unsubstituted or substituted monocyclic and polycyclic systems consisting of carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S. , and includes saturated or unsaturated ring systems as well as polycyclic systems with unsaturated and/or aromatic parts. Wherein the nitrogen or sulfur heteroatoms can be selectively oxidized, and the nitrogen heteroatoms can be selectively quaternized.
  • the heterocyclyl group can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. It is understood that polycyclic heterocycloalkyl groups can have ring systems including fused, bridged and spiro rings.
  • the heterocyclyl group is preferably a 3-14-membered heterocyclyl group, the 3-14-membered heterocyclyl group is further preferably a 3-8-membered heterocyclyl group or a 5-10-membered heterocyclyl group, and the 3-8-membered heterocyclic group
  • the cyclic group is further preferably a 3-6-membered heterocyclic group, and the 3-6-membered heterocyclic group is further preferably a 5-6-membered heterocyclic group.
  • Heterocycloalkyl groups used herein may be optionally substituted with one or more substituents.
  • heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxetane, tetrahydrofuranyl, Dioxolane, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholine Sulfone group and tetrahydroxadiazolyl group.
  • heterocyclyl and carbocyclyl intersect or include each other. Therefore, according to the above definition, if at least one all-carbocyclic ring is fused with a heterocyclyl to form a bi-, poly- or spiro-ring, it will still be defined as heterocyclyl.
  • heteroaryl group is fused with a heterocyclyl group to form a bi-, poly- or spiro-ring, it will be defined as heterocyclyl rather than heteroaryl.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in the group are replaced by the same or different substituents, respectively.
  • the substituents are independently selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, -OH, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, isopropyl Oxygen group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , formaldehyde group, -C(OCH 3 ), cyano group, nitro group, -CF 3 , -OCF 3. Amino, dimethylamino, methylthio, sulfonyl and acetyl groups.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable base or acid.
  • pharmaceutically acceptable bases including inorganic bases and organic bases.
  • deuterated compound refers to the compound or group generated when the hydrogen atoms in the structure of the compound or chemical group are partially or completely replaced by its isotope deuterium. Any position specifically designated as “D” or “deuterium” is understood to be 50%, 80%, 90%, 95%, 98% or 99% enriched in deuterium. "Deuterium enrichment” is a mole percent determined by dividing the number of deuterium-containing compounds at the indicated positions by the total number of all compounds. When a position is designated as “H” or “hydrogen,” that position has a natural abundance of hydrogen. When a site is silent to the presence of hydrogen or deuterium, hydrogen at that site is at its natural abundance.
  • a specific alternative embodiment relates to compounds of the present disclosure having at least 5%, 10%, 25%, 50%, 80%, 90 at one or more positions not specifically designated as “D” or “deuterium” %, 95%, 98% or 99% deuterium enrichment.
  • one or more hydrogen atoms of any compound described herein can be replaced with deuterium to provide a corresponding labeled or enriched compound.
  • the "deuterated C 1-6 alkyl” mentioned in the present invention refers to a group obtained by partially or completely replacing the hydrogen atoms in the "C 1-6 alkyl” structure with its isotope deuterium; “deuterated methyl””” refers to a group obtained by partially or completely replacing the hydrogen atoms in the methyl structure with its isotope atmosphere.
  • CD 3 is a group obtained by replacing all the hydrogen atoms in the methyl structure with its isotope deuterium.
  • the deuterated C 1-6 alkyl group is preferably a deuterated C 1-3 alkyl group; the deuterated C 1-3 alkyl group is preferably a deuterated methyl group.
  • the compound represented by formula (I) will be used as a medicine, it is preferable to use a certain purity, for example, at least 60% purity, more suitable purity is at least 75%, particularly suitable purity is at least 98% (% is by weight Compare).
  • the prodrugs of the compounds of the present invention are included in the protection scope of the present invention.
  • the prodrug refers to a functional derivative that is easily converted into the desired compound in the body.
  • any pharmaceutically acceptable salt, ester, ester salt or other derivative of the compound of the present application which can directly or indirectly provide the compound of the present application or its pharmaceutically active metabolite after administration to the recipient; Residues.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those compounds which, when administered to a patient, increase the bioavailability of the compounds of the present application (e.g., make the orally administered compound more readily absorbed into the blood), or enhance the transport of the parent compound to biological organs or organs.
  • the term "administration" in the treatment method provided by the present invention refers to the administration of the compounds disclosed in the present invention that can treat different diseases, or, although not explicitly disclosed, can be converted into the compounds disclosed in the present invention in vivo after administration to a subject.
  • Administration refers to the administration of the compounds disclosed in the present invention that can treat different diseases, or, although not explicitly disclosed, can be converted into the compounds disclosed in the present invention in vivo after administration to a subject.
  • compound of about choices Conventional methods for preparing suitable prodrug derivatives are described in, for example, Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • the compounds described in the present invention may contain one or more asymmetric centers, and diastereoisomers and optical isomers may arise therefrom.
  • the present invention includes all possible diastereoisomers and their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the above formula (I) does not exactly define the three-dimensional structure of a certain position of the compound.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Furthermore, mixtures of stereoisomers and isolated specific stereoisomers are also included in the present invention. During the synthesis of such compounds, or using racemization or epimerization processes known to those skilled in the art, the product obtained may be a mixture of stereoisomers.
  • the present invention includes any possible tautomers and their pharmaceutically acceptable salts, as well as their mixtures.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphic forms.
  • the type of solvent used to form the solvate is not particularly limited as long as the solvent is pharmaceutically acceptable.
  • composition is meant to include products containing specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a combination of specified amounts of each specified ingredient. Accordingly, pharmaceutical compositions containing compounds of the invention as active ingredients as well as methods of preparing the compounds of the invention are also part of the present invention.
  • some crystalline forms of the compounds may exist as polymorphs, and such polymorphs are included in the present invention. Additionally, some compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents, and such solvates are also within the scope of the present invention.
  • the pharmaceutical composition provided by the invention includes as an active component a compound represented by formula (I) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof), a pharmaceutically acceptable excipient and other optional therapeutic components or Excipients.
  • a pharmaceutically acceptable excipient or other optional therapeutic components or Excipients.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention include pharmaceutical compositions suitable for oral, rectal, topical and parenteral (including subcutaneous administration, intramuscular injection, intravenous administration) administration.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be conveniently presented in unit dosage forms well known in the art and prepared by any preparation method well known in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by any pharmaceutical method. Generally, such methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes one or more essential ingredients.
  • the pharmaceutical compositions are prepared by uniform intimate admixture of the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers, or mixtures of both.
  • the product can be easily prepared to the desired appearance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier and the compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, and pharmaceutically acceptable Salts, their drug precursors.
  • the combination of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more other compounds with therapeutic activity is also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical carrier used in the present invention may be, for example, a solid carrier, a liquid carrier or a gas carrier.
  • CMBP cyanomethylenetri-n-butylphosphine
  • DIEA/DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • Dioxane dioxane
  • Fe iron powder
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • Ruphos 2-bicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropoxybiphenyl
  • t-BuONa sodium tert-butoxide
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • TEA triethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • K 2 CO 3 potassium carbonate
  • Pd(Amphos)Cl 2 bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)palladium(II) dichloride;
  • Pd 2 (dba) 3 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
  • Pd/C palladium carbon
  • PE petroleum ether
  • Prep-HPLC high performance liquid chromatography
  • Xphos 2-bicyclohexylphosphine-2',4',6'-triisopropylbiphenyl.
  • the raw materials and reagents used in the examples can be obtained from commercial sources or prepared by conventional methods in the art.
  • the synthesis method of compound 3 is the same as that of compound 2-11, except that compound 2-10 is replaced by compound 3-7.
  • the obtained crude product is purified by prep-HPLC.
  • the chromatographic column luna C18, 30*250mm, mobile phase (A :0.1% formic acid aqueous solution, B: acetonitrile; acetonitrile from 17-50%, 20mins) to obtain compound 3.
  • compound 4-2 (3.50g, 5.68mmol) was dissolved in anhydrous methanol (30mL), and then triethylamine (1.72g, 17.04mmol), 3-oxetanone ( 4.09g, 56.80mmol), sodium cyanoborohydride (7.14g, 113.60mmol), stir and mix evenly, raise the temperature to 60°C and react for 1 hour.
  • LCMS monitors that the raw materials react completely and stops stirring. Bring the reaction solution to room temperature, add dichloromethane (150 mL), wash twice with saturated sodium carbonate aqueous solution, once with water, and once with saturated brine, dry, filter, and concentrate the filtrate.
  • the synthesis method of compound 21-3 is the same as that of compound 3-2, except that the raw material is replaced from compound 3-1 to compound 21-2.
  • the MS of compound 21-3 is: 234.09 [M+H] +
  • the synthesis method of compound 21-4 is the same as that of compound 1-6, except that the raw material is replaced from compound 1-5 to compound 3-5.
  • the MS of compound 21-4 is: 426.15, 428.15 [M+H] +
  • the synthesis method of compound 21-5 is the same as that of compound 1-9, except that the raw materials are replaced from compound 1-3 and compound 1-8 to compound 21-3 and compound 21-4.
  • the MS of compound 21-5 is: 641.23 ,643.23[M+H] +
  • the synthesis method of compound 21-6 is the same as that of compound 1-10, except that the raw material is replaced from compound 1-9 to compound 21-5.
  • the MS of compound 21-6 is: 527.14, 529.14 [M+H] +
  • the synthesis method of compound 21-7 is the same as that of compound 5-8, except that the raw material is replaced from 5-7 to 21-6.
  • the MS of compound 21-7 is: 509.13, 511.13 [M+H] +
  • the synthesis method of compound 21 is the same as that of compound 3, except that the raw material is replaced from compound 3-7 to compound 21-7, and the raw material is replaced by 3-methyl-3,9-diazaspiro[5,5] One alkane was replaced by 3-(oxetan-3-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane, MS of compound 21: 639.38[M+H] +
  • control compound 1 was prepared as described in Example I-021 on page 129 of the WO2020260252 patent.
  • control compound 2 was prepared as described in Example 51 on page 47 of CN114163454A.
  • Cell survival inhibition rate (%) (1-(Lum test compound-Lum medium control)/(Lum Cell control-Lum culture medium control)) ⁇ 100%
  • Y minimum value+(maximum value-minimum value)/(1+10 ⁇ ((LogIC50-X)*slope));
  • X logarithm of compound concentration
  • Y cell survival inhibition rate
  • the cell proliferation inhibitory activity IC 50 results are shown in Table 2.
  • Example B Mouse pharmacokinetic test
  • Mouse PK studies were performed using female BALB/c mice (20-30g). Prepare compounds ready for use. Administration was via intravenous injection or oral gavage, and blood was collected from the mouse orbital venous plexus, and 100 ⁇ L of whole blood was added to K2-EDTA tubes at each time point.
  • Rat PK studies were performed using male SD rats (200-300g). Prepare compounds ready for use. The drug was administered via intravenous injection or oral gavage, and blood was collected from the rat orbital venous plexus. 100 ⁇ L of whole blood was collected into K2-EDTA tubes at each time point.
  • the hepatic microsomal metabolic stability of the compounds was studied using human, rat, mouse, and canine liver microsomes.
  • the specific experimental steps are as follows:

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Abstract

本发明涉及含大环类抑制剂、组合物及其应用。特别地，本发明涉及式(I)所示的化合物、含有本发明化合物的药物组合物，及其作为EGFR抑制剂在治疗癌症相关疾病中的用途。

Description

大环化合物及其药物组合物和应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种大环化合物及其药物组合物和应用。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的自磷酸化，其启动参与调节细胞增殖、分化和存活的下游信号传导途径的级联反应。EGFR被各种机制异常激活，如受体过表达、突变，配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活，并且与多种人类癌症的发展有关。
在癌症领域中，肺癌是发病率和死亡率增长最高，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，因此针对肺癌的治疗手段是抗肿瘤药物的一大研究重点。其中，由于表皮生长因子受体(EGFR)为主要的肺癌驱动因子(突变占比超过20％，且更倾向于亚洲人群)，开发EGFR抑制剂对肺癌患者进行靶向治疗，受到药物研究者的广泛关注。
其中，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR突变大约占12-47％，其中最为常见的两种突变是19号外显子的缺失突变(del19)和21号外显子的点突变(主要是L858R)。由此导致的表皮生长因子受体(EGFR)不依赖配体的异常活化会促进肿瘤细胞的增殖，这也是EGFR抑制剂开发的科学依据。临床上使用的一代(GefitinibErlotini及icotinib)、二代(AfatinibDacomitinib及Neratinib)及三代(奥西替尼，AZD9291)EGFR抑制剂对这两种突变的NSCLC肿瘤的客观应答率大约在60-85％。但这种应答并不能持续终身，通常在服药一代或二代EGFR抑制剂后第9.2到14.7个月时，患者会出现不同程度的耐药性。在这些耐药突变中约有50-70％发生在EGFR上门控位置(gatekeeper)T790M。该突变可引起EGFR空间构像改变，增加EGFR对ATP的亲和力从而削弱抑制剂与EGFR的结合能力。二代EGFR抑制剂Afatinib虽然在体外对EGFR-T790M突变有抑制活性，但在临床应用中仍然未能克服T790M突变产生的耐药性。且一代和二 代EGFR抑制剂都很难排除对野生型EGFR的抑制，从而导致明显的皮肤毒性(如痤疮样皮疹)。直到第三代抑制剂奥西替尼的出现，这种情况才得以解决。
奥西替尼虽然解决了T790M突变的问题，但临床上已经观察到在奥西替尼二线治疗的EGFRT790M阳性NSCLC患者中，服药10个月后出现耐药现象，其中20-40％为C797S突变(即包含del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S的顺式或反式三突变)。同时奥西替尼对EGFR敏感突变(del19或L858R)也具有良好的效果，已经获批一线适应症，但使用约19个月会产生耐药突变，其中7％为C797S双突变，即del19/C797S或L858R/C797S。
目前，EGFR抑制剂已有三代药物批准上市，随着一线、二线适应症的获批，在临床上得到广泛运用，但用药一段时间后往往会产生耐药性的问题，使患者的有效生存期未能得到明显改善。因此，亟需开发下一代EGFR抑制剂满足更多临床需求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种大环化合物，其能够作为EGFR各种不同突变的抑制剂，用于治疗癌症。
本发明提供的大环化合物为一种如式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物：
其中，
L1、L2独立地选自键、-CRhRi-、-NRh-或-O-；
每个Ra、Rb相同或不同，分别独立地选自H、氘、卤素、CN、NO2、-ORe、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NReRf、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Re和Rf任选地被一个或多个氘、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORh或-NRhRi取代；
每个R1和R2相同或不同，独立地选自Rh；或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成3-14元杂环基或C3-14碳环基；其中， 所述3-14元杂环基或C3-14碳环基任选地被一个或多个Rh取代；
M1选自CRc或N；
M3、M4、M7、M8和M9独立地选自CRcRc或NRc；
M2、M5、M6和M10独立地选自不存在、CRcRc、-CRcRc-CRcRc-或NRc；
R4为H、氘、卤素、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或氰基；
R5为H、氘、卤素、-NH2、-N＝S(O)ReRf、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-NH2、-N＝S(O)ReRf、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rh取代。
每个Rc相同或不同，分别独立地选自H、氘、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、-ORe、-NReRf、-SRe、-C(O)Re、-N(Re)C(O)Rf、-C(O)NReRf、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)NReRf、-N(Re)C(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)(＝NRe)Rf、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-N(Re)S(O)Rf、-N(Re)S(O)2Rf、-C(O)ORe、-OC(O)Rf或-OC(O)ORg；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、Re、Rf和Rg任选地被一个或多个Rh、-ORh、-NRhRi、-C(O)ORh、-OC(O)Rh、-CORh或-C(O)NRhRi取代；
Re、Rf、Rg、Rh、Ri分别独立地选自氢、氘、卤素、CN、OH、-NH2、-COOH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C3-14环烷基、-O-C3-14杂环基、-S-C3-14杂环基、-S-C3-14环烷基、-S-C1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-C3-14杂环基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-CHO、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14 元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基或-C0-6亚烷基-3-14元杂环基；其中，所述-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C3-14环烷基、-O-C3-14杂环基、-S-C3-14杂环基、-S-C3-14环烷基、-S-C1-6烷基、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-C3-14杂环基、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基和-C0-6亚烷基-3-14元杂环基任选地被一个或多个氢、氘、卤素、CN、OH、-NH2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6卤代烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6卤代烷基)2、-N(C1-6烷基)(C1-6卤代烷基)、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-C3-14杂环基、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-COO(C1-6烷基)、-COO(C1-6卤代烷基)、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6卤代烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6卤代烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6卤代烷基)、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C1-6卤代烷基、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C2-6烯基、取代的或未被取代的-C0-6亚烷基-C3-14碳环基或取代的或被取代的-C0-6亚烷基-3-14元杂环基取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；或
r为0、1、2、3、4或5。
一些实施方式中，式(I)中的L1选自-CRhRi-。
一些实施方式中，式(I)中的L1选自-CH2-。
一些实施方式中，式(I)中的L2为键或-O-。
一些实施方式中，式(I)中的R1或R2独立地选自H、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、羟基、C1-6卤代烷基、卤素、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
一些实施方式中，式(I)中的R1或R2为H或C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R1和R2与它们所连接的原子一起形成
一些实施方式中，式(I)中的为
一些实施方式中，式(I)中的Ra为H、氘、卤素、CN、OH、-NH2、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或-NH-C(O)-C1-6烷基。
一些实施方式中，式(I)中的Ra为H、氘、F、Cl、CN、-NH2、C1-3烷基、氘代的C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基。
一些实施方式中，式(I)中的Ra为H或CH3。
一些实施方式中，式(I)中的Rb为H、氘、卤素、CN、OH、-NH2、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-C1-6烷基、-S(＝O)-CH3、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基或-O-3-6元杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的Rb为H、氘、F、Cl、-OCH3、C1-3烷基、CD3、CF3、CN、-NH2、-S-CH3、-S(＝O)-CH3、
一些实施方式中，式(I)中的Rb为H或C1-3烷基；优选地，Rb为H或CH3。
一些实施方式中，式(I)中的R4为H。
一些实施方式中，式(I)中的R5为H、卤素、C1-6烷基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或4-6元杂环基；其中，所述C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基和4-6元杂环基任选地被一个或多个OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2取代。
一些实施方式中，式(I)中的R5为H、F、Cl、CH3、-NH2、
一些实施方式中，式(I)中的R5为H。
一些实施方式中，式(I)中的Rc为H、氘、卤素、NO2、CN、OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；其中，所述OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-COOH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、取代或未取代的-CO-3-6元杂环基、-O-C1-6卤代烷基、-OC(＝O)NH2、-OCONH(C1-6烷基)或-OCON(C1-6烷基)2取代。
一些实施方式中，式(I)中的Rc为H、氘、CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2、-C(CH3)3、OH、F、Cl、-NH2、
一些实施方式中，式(I)中的为
一些实施方式中，式(I)中的为
一些实施方式中，式(I)中的为
一些实施方式中，式(I)中的m为0、1或2。
一些实施方式中，式(I)中的n为0、1或2。
一些实施方式中，式(I)中的r为2、3或4。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(II)化合物：
其中，式(II)化合物中的L1、L2、Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、m、n和r的定义如前述式(I)中所定义。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(III)化合物：
其中，式(III)化合物中的Ra、Rb、Rc、R1、R2、m和n的定义如前述式(I)中所定义。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(IV)化合物：
其中，式(IV)化合物中的Ra、Rb、Rc、R1、R2、m和n的定义如前述式(I)中所定义。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(V)化合物：
其中，式(V)化合物中的Ra、Rb、Rc、R1、m和n的定义如前述式(I)中所定义。
一些实施方式中，所述式(I)所示化合物选自以下化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物：
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3，4)，2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26，7-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26，7-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26,9,9-三甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-((二甲基(氧代)-l6磺胺亚基)氨基)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-16-氟-26,7-二甲基56-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-16-氟-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26，55,7-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26，55，7-三甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26，55-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮 杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
55-氟-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-16,55-二氟-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
16-氟-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
3-(9-(26-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丙酰胺；
(R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(甲基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-7-甲基-26-(甲基-d3)56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-16-氟-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
16,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
12,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基团) -51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
12-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
12-氟-15,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-16-(三氟甲基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
15,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基团)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
16-氨基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
16-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
16-氯-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基类)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
15-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
16-甲氧基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基团)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
15-甲氧基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基团)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-12-碳腈；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-16-碳腈；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-15-碳腈；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基尔)-15-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
15-氟-16-甲氧基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26，7-二甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
(R)-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(4-甲氧基环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4- 氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-56-(9-(4-甲氧基环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-氟-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55，7-三甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂四元环-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-5-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-联吡啶环十烷基-3-酮；
56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26，55-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,55-二甲基-51H-12-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十二烷基-3-酮；
55-氟-56-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
55-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
55-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
55-氟-56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-氟-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26，7-二(甲基-d3)-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
55-氟-26-甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26，55-二甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4- 氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26，55,7-三甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-51H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷基-3-酮；
56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(2-氟-2-甲基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氨基-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-16-氟-56-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-16-氟-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡 啶并环十一烷基-3-酮；
(7R)-56-(9-(2,2-二甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(7R)-26,7-二甲基56-(9-(2-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
(R)-26,7-二甲基56-(9-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26,7-二甲基56-(9-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(7R)-56-(9-(4-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(4-甲氧基-4-甲基戊烷-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
56-(9-((2R，6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
55-氯-26-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氯-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
6'-甲基-6'-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基]-3'-酮；
26,8,8-三甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-3-(9-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丙酰胺；
(R)-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-2-(9-(16-氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基甲基氨基甲酸酯；
(R)-3-(9-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-3-(9-(16,55-二氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丙酰胺；
(R)-16,55-二氟-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-3-(9-(16-氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-16-腈；
(R)-56-(9-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-16-氟-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-26,7-二甲基56-(9-(2-(三氟甲氧基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-16-氟-26,7-二甲基56-(9-(2-(三氟甲氧基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(3-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；或
(R)-2-(9-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)氨基甲酸乙酯。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种所述式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明还提供了包含上述化合物和/或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。在某些实施方式中，所述抗肿瘤药物应用于以下病症：头颈部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
在某些实施方式中，所述肿瘤为携带EGFR基因突变的恶性肿瘤；优选地，EGFR基因突变选自：EGFR Del19基因突变、EGFR L858R基因突变、EGFR T790M基因突变和EGFR C797S基因突变中的一种或多种。
本发明还提供了一种治疗有需要的患者中肿瘤的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的上述化合物或药物组合物，所述的患者优选哺乳动物，所述哺乳动物优选为人。
在某些实施方式中，治疗过程中的给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
在某些实施方式中，所述肿瘤包括：头颈部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
在某些实施方式中，所述肿瘤为携带EGFR基因突变的恶性肿瘤；优选地，EGFR基因突变选自：EGFR Del19基因突变、EGFR L858R基因突变、EGFR T790M基因突变和EGFR C797S基因突变中的一种或多种。
定义和说明
上述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟、氯和溴。
在本发明中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。本文中使用的烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-6烷基”中的“C1-6”是指包含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链、支链排列的基团。
术语“烯基”和“炔基”包括直链或支链的烯基和炔基。同样地，“C2-6烯基”和“C2-6炔基”是指含有2、3、4、5、6个碳原子以直链或支链形式排列的烯基或炔基。
术语“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式。
术语“卤代烷基”是指前述的“烷基”被1个或多个卤素取代。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳原子的单环、并环或稠环芳香基团，所述芳基优选为C6-14芳基，所述C6-14芳基进一步优选为C6-10芳基。这些芳香环的实例包括但不限于苯基、萘基。
术语“杂芳基”是指具有至少一个杂原子环成员(例如，1到4个杂原子，或优选为1到3个杂原子)的单环或多环(例如稠合双环)芳香族杂环，所述杂原子选自N、O和/或S。并且其中氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构。所述杂芳基优选为5-14元杂芳基，所述5-14元杂芳基更进一步优选为5-10元杂芳基或5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环基”指饱和的或不饱和的但不具有芳香性的环状基团。根据其饱和度的不同，可包括“环烷基”、“环烯基”或“环炔基”。单环碳环基基团包括但不限于，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或环己烯等类似基团；多环碳环基包括螺环、稠环、桥环的碳环基。所述碳环基优选为C3-14碳环基，所述C3-14碳环基进一步优选为C3-8碳环基，所述C3-8碳环基更进一步优选为C3-6碳环基，所述C3-8碳环基更进一步优选为C5-6碳环基。
术语“环烷基”，是指在环中仅含碳原子的饱和单环和多环系统，并且可以任选地被一至多个取代基取代。“环烷基”可具有包括桥环、稠环和螺环在内的环状系统。环烷基的非限制性实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[3.4]辛基、双环[2.2.1]庚烷等。所述环烷基优选为C3-14环烷基，所述C3-14环烷基进一步优选为C3-8环烷基，所述C3-8环烷基更进一步优选为C3-6环烷基，所 述C3-8环烷基更进一步优选为C5-6环烷基。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的单环和多环系统，并且包括饱和的或不饱和的环状系统以及具有不饱和部分和/或芳香部分的多环系统。其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。应该理解，多环杂环烷基基团可具有包括稠环、桥环和螺环在内的环状系统。所述杂环基优选为3-14元杂环基，所述3-14元杂环基进一步优选为3-8元杂环基或5-10元杂环基，所述3-8元杂环基更进一步优选为3-6元杂环基，所述3-6元杂环基更进一步优选为5-6元杂环基。本文中使用的杂环烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
但是，在任何情况下，杂环基和碳环基都不会彼此交叉或相互包含。因此，根据上述定义，如果至少一个全碳环与一个杂环基稠合形成一个二-、多-或螺-环，将仍然定义为杂环基。
另外，如果一个杂芳基与一个杂环基稠和形成一个二-、多-或螺-环，将定义为杂环基而不是杂芳基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的碱或酸制备的盐。当本发明 提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。
本文所述的“氘代物”是指化合物或化学基团结构中的氢原子被其同位素氘部分或者全部替换时,所生成的化合物或基团。任何特别指定为“D”或“氘”的位置被理解为氘的富集度为50％、80％、90％、95％、98％或99％。“氘富集”是一种摩尔百分比，通过将所示位置处含氘化合物的数量除以所有化合物的总数来确定。当一个位置被指定为“H”或“氢”时，该位置具有天然丰度的氢。当一个位置对氢或氘的存在保持沉默时，该位置的氢处于其自然丰度。一个具体的替代实施方案涉及本公开的化合物，其在一个或多个未具体指定为“D”或“氘”的位置处具有至少5％、10％、25％、50％、80％、90％、95％、98％或99％的氘富集度。在一些实施方式中，本文所述的任何化合物的一个或多个氢原子可以被氘取代以提供相应的经过标记或富集的化合物。
本发明所述的“氘代的C1-6烷基”是指"C1-6烷基”结构中的氢原子被其同位素氘部分或者全部替换所得到的基团；“氘代甲基”是指甲基结构中的氢原子被其同位素氛部分或者全部替换所得到的基团。CD3为甲基结构中的氢原子被其同位素氘全部替换所得到的基团。所述氘代的C1-6烷基优选为氘代的C1-3烷基；所述氘代的C1-3烷基优选为氘代的甲基。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物。有关选择 和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。
此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主 体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
AcOH：冰醋酸；
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；
CNBr：溴化氰；
CMBP：氰基亚甲基三正丁基膦；
DCM：二氯甲烷；
DIEA/DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
Dioxane：二氧六环；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
EA/EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
Fe：铁粉；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
LC-MS或LCMS：液相色谱-质谱；
Ruphos：2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯；
STAB：三乙酰氧基硼氢化钠；
t-BuONa：叔丁醇钠；
TBAF：四丁基氟化铵；
TEA：三乙胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
TLC：薄层色谱；
Na2CO3：碳酸钠；
K2CO3：碳酸钾；
Pd(Amphos)Cl2：双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
Pd/C：钯炭；
PE：石油醚；
Prep-HPLC：高效液相色谱；
PLC：制备液相色谱；
Xphos：2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯。
实施例中所用的原料、试剂均可以从商业来源获得或通过本领域的常规方法制备得到。
实施例1化合物1的合成
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3，4)，2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物1-1的合成
将3-溴-4-羟基吡啶(1g，5.75mmol)和溴化苄(1.03g，6.03mmol)溶于乙腈(20mL)和DMF(5mL)中，加入碳酸钠(1.22g，11.49mmol)。油浴加热至80℃反应3小时。LCMS监测，反应完毕。降至室温。加入100mL乙酸乙酯，用4×30mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化(DCM/MeOH＝15/1)。得产品化合物1-1(1.20g，收率79.05％)。MS:263.99[M+H]+。
步骤二：化合物1-2的合成
将化合物1-1(500mg，1.89mmol)，2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(1.05g，5.68mmol)，联硼酸频那醇酯(1.45g，5.68mmol)，Pd(Amphos)Cl2(135mg，0.19mmol)和碳酸钠(502mg，4.73mmol)分散于乙腈(15mL)和水(3mL)中。氮气保护，油浴加热至100℃反应2小时。LCMS监测，反应完毕。降至室温。加入30mL水，用50mL乙酸乙酯萃取。有机相干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)。得产品化合物1-2(200mg，收率31.60％)。MS:335.13[M+H]+。
步骤三：化合物1-3的合成
将化合物1-2(200mg，0.6mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入氢氧化锂(51mg，1.2mmol)和水(2mL)。室温反应1小时。LCMS监测，反应完毕。加入6mL水，浓缩除去甲醇。用2mol/L稀盐酸调pH至6。体系浓缩。反相柱层析纯化。(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由10-40％，15mins)。得产品1-3(110mg，收率：57.41％)。MS:321.12[M+H]+。
步骤四：化合物1-4的合成
在反应瓶中，将4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.00g，4.55mmol)，5-氨基戊烷-1-醇(0.52g，5.00mmol)，碳酸钾(1.88g，13.64mmol)，DMF(10mL)混合均匀，室温搅拌过夜，将反应液倒入到50mL冰水中，过滤，滤饼用3 x15mL水淋洗，真空干燥得到产品化合物1-4(1.2g，产率：87.01％)。MS:303.03,305.03[M+H]+
步骤五：化合物1-5的合成
在反应瓶中，将化合物1-4(24.00g，90.91mmol)、2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(15.61g，92.78mmol)、无水碳酸钾(25.64g，185.55mmol)溶于DMF(200mL)中，加热至120℃搅拌6.5h。LCMS监控，原料反应完全，停止搅拌。将反应液降至室温，倒入1L水中，室温搅拌1h，过滤，收集滤饼，将滤液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗三次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩，残余物和滤饼合并，加入200mL乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，烘干得到化合物1-5(24.15g，产率：75.35％)，黄色固体。MS:391.26[M+H]+
步骤六：化合物1-6的合成
于500mL单口瓶中将化合物1-5(16.00g，40.97mmol)，咪唑(5.58g，61.46mmol)，溶于二氯甲烷(240mL)中，冰浴下滴加化合物TBDMSCl(9.26g，61.46mmol)，加毕，升至室温搅拌12h。LCMS监控，反应完全，停止搅拌。将反应液中加入300mL水淬灭，搅拌分层，收集DCM相，再水洗一次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash硅胶柱纯化(A：DCM，B：MeOH,相由0-20％，15mins)。得到化合物1-6(19.64g，产率：94.96％)黄色油状。MS:505.35[M+H]+
步骤七：化合物1-7的合成
于1000mL单口瓶中，将化合物1-6(15.00g，29.72mmol)溶于DCM/MeOH/H2O(100mL/100mL/150mL)，冰浴下加入锌粉(10.00g，297.16mmol)、氯化铵(15.89g，297.16mmol)，加完室温反应3h。LCMS监控，原料反应完毕，停止反应。垫硅藻土抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，收集滤液，分层，收集二氯甲烷相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩得到化合物1-7(13.26g，收率：94.00％)。MS:475.38[M+H]+
步骤八：化合物1-8的合成
于250mL单口瓶中，将化合物1-7(8.00g，16.85mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，冰浴下加入溴化氰(3.14g，20.22mmol)固体，加毕继续冰浴搅拌2h。LCMS监控原料反应完全。在反应液中加入碳酸钾水溶液(0.5N)和DCM，搅拌分层，收集二氯甲烷相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物过Flash C18反相柱纯化(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由0-50％，15mins)得到化合物1-8(3.80g，收率：45.12％)。MS:500.37[M+H]+
步骤九：化合物1-9的合成
将化合物1-3(90mg，0.28mmol)，化合物1-8(141mg，0.28mmol)和HATU(118mg，0.31mmol)溶于DCM(3mL)中。搅拌，降温。0℃下加入DIEA(91mg，0.70mmol)。加料完毕后，自然升至室温反应2小时。LCMS监测，反应完毕。加入30mL DCM，用20mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥，过滤，浓缩。得粗品化合物1-9(300mg)。MS:802.48[M+H]+。
步骤十：化合物1-10的合成
将化合物1-9(300mg，0.37mmol)溶于THF(8mL)中，加入TBAF(1mL)。油浴加热至60℃反应6小时。LCMS监测，反应完毕。体系直接浓缩。通过Flash C18反相柱纯化(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由0-100％，20mins)。得产品1-10(200mg，收率77.74％)。MS:688.39[M+H]+。
步骤十一：化合物1-11的合成
将化合物1-10(170mg，0.25mmol)溶于甲醇(6mL)和THF(2mL)中，加入钯碳(132mg)。置换氢气。室温反应12小时。LCMS监测，反应完毕。体系垫硅藻土过滤。滤液浓缩。通过Flash C18反相柱纯化(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由0-80％，15mins)，得产品化合物1-11(100mg，收率：67.70％)。MS:598.34[M+H]+。
步骤十二：化合物1的合成
将化合物1-11(100mg，0.17mmol)溶于甲苯(2mL)中，加入CMBP(130mg，0.54mmol)。油浴加热至130℃反应1小时。LCMS监测，反应完毕。降至室温。体系直接浓缩。通过Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得产品化合物1(15mg，收率：16％)。MS:580.33[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),9.25(s,1H),9.04(s,1H),8.46(d,J＝5.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),4.23(dt,J＝44.5,5.3Hz,4H),3.16(dd,J＝11.4,5.7Hz,3H),2.81(s,3H),2.64(s,3H),2.57(s,1H),2.53(s,3H),2.01(h,J＝7.3Hz,2H),1.91(dp,J＝19.3,6.8,5.6Hz,4H),1.61(d,J＝6.1Hz,9H).
实施例2化合物2的合成
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物2-2的合成
于250mL单口瓶中将化合物2-1(5.0g，51.46mmol)，(Boc)2O(13.48g，61.7的5mmol)，TEA(15.62g，154mmol)，DMAP(1.26g，10.29mmol)加入1,4-二氧六环(80mL)中，室温搅拌5h。TLC监控反应完全，浓缩，柱层析纯化(二氯甲 烷：甲醇＝40：1)。得到化合物2-2(9.83g，产率：96.85％)。MS:198.14[M+H]+步骤二：化合物2-3的合成
于250mL反应瓶中，将化合物2-2(9.83g，49.84mmol)，3-溴-4-碘吡啶(16.98g，59.81mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(7.00g，9.97mmol)，CuI(4.75g,24.92mmol)，DMF(80mL)混合均匀，氮气保护下，加热至100℃反应4h，冷却，将反应液中加入200mL EA，200mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(200mL*3)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为PE:EA＝2:1，洗脱液浓缩即得产品化合物2-3(13.81g，产率：78.42％)。MS:353.08,355.08[M+H]+
步骤三：化合物2-4的合成
于250mL反应瓶中，将化合物2-3(10.0g，28.31mmol)，2-溴-6-甲基异烟酸甲酯(14.32g，62.27mmol)，Pd(Amphos)2Cl2(1.60g，2.26mmol)，B2Pin2(14.38g,56.62mmol)，碳酸钠(9.00g，84.93mmol)，乙腈(100mL),水(20mL)混合均匀，氮气保护下，加热至100℃反应2h，冷却，减压蒸出溶剂，残余物用200mL DCM溶解，依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝25:1，洗脱液浓缩即得产品化合物2-4(5.18g，产率：43.22％)。MS:424.22[M+H]+
步骤四：化合物2-5的合成
将化合物2-4(5.00g，11.81mmol)加入DCM(20mL)中，搅拌溶解。滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M，30mL)。加入完毕，室温搅拌反应1小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，所得粗品化合物2-5(4.10g)，直接用于下一步反应。MS：324.16[M+H]+
步骤五：化合物2-6的合成
于100mL反应瓶中，将化合物2-5(4.10g，11.81mmol)，4-溴-2-氟-1-硝基苯(3.12g，14.17mmol)，碳酸钾(4.90g，35.43mmol)，DMF(20mL)混合均匀，加热至50℃反应过夜，冷却，将反应液中加入100mL EA，100mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝18:1，洗脱液浓缩即得产品化合物2-6(5.45g，产率：88.2％)。MS:523.09,525.09[M+H]+
步骤六：化合物2-7的合成
于100mL单口瓶中，将化合物2-6(2.48g，4.73mmol)溶于DCM/MeOH/H2O(20mL/10mL/20mL)，冰浴下加入锌粉(2.47g，37.84mmol)、氯化铵(5.06g，94.6mmol)，加完升至室温反应4h。LCMS监控，原料反应完毕，停止反应。后处理：抽滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇淋洗，收集滤液，分层， 收集有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩得到化合物2-7(2.22g，收率：95.20％)。MS:493.12,495.12[M+H]+
步骤七：化合物2-8的合成
于100mL单口瓶中，将化合物2-7(2.22g，4.50mmol)溶于无水甲醇(30mL)和水(6mL)中，20℃下加入溴化氰(0.52g，4.95mmol)固体，加毕后此温度下搅拌4h。LCMS监控原料反应完全。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液(0.5N)和DCM，搅拌分层，收集有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝12:1)得到化合物2-8(1.99g，收率：85.4％)。MS:518.11,520.11[M+H]+
步骤八：化合物2-9的合成
将化合物2-8(1.99g，3.84mmol)溶于甲醇(8mL)和四氢呋喃(8mL)中，加入氢氧化钠(0.31g，7.68mmol)和水(8mL)。室温反应2小时。LCMS监测，反应完毕。浓缩除去甲醇和四氢呋喃。用2N稀盐酸调pH至7。体系浓缩。通过Flash C18反相柱纯化(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由10-100％，20mins)。得产品化合物2-9(1.89g，收率：97.8％)MS:504.10，506.10[M+H]+。步骤九：化合物2-10的合成
将化合物2-9(1.89g，3.75mmol)溶于DCM(30mL)中。搅拌，降温。0℃下加入HATU(1.43g，3.75mmol)、DIEA(3.1mL，18.75mmol)。加料完毕后， 此温度下继续搅拌2小时。LCMS监测，反应完毕。加入30mL DCM，依次用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝15:1)得到化合物2-10(0.99g，收率：54.32％)。MS:486.09，488.09[M+H]+
步骤十：化合物2-11的合成
将化合物2-10(0.99g，2.03mmol)加入到反应瓶中，加入无水二氧六环(20mL)作为溶剂，再依次加入叔丁醇钠(0.39g，4.06mmol)，Xphos(195mg，0.41mmol),Pd2(dba)3(183mg，0.2mmol)，3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(0.68g，4.06mmol),通氮气置换，100℃反应3小时。送LCMS监控反应，停止加热，减压蒸出溶剂，残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝12:1)得到化合物2-11(0.81g，收率：69.45％)。MS:574.32[M+H]+
步骤十一：化合物2的合成
将化合物2-11(100mg,0.174mmol)加入MeOH(8mL)中，然后加入15％Pd/C(15mg)。加入完毕，氢气置换3次，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全。停止反应，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩，通过Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)得产品化合物2(53mg，52.34％)，MS:578.35[M+H]+
实施例3化合物3的合成
(R)-26，7-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物3-1的合成
将4-羟基-3-碘吡啶(15g，67.87mmol)，2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(25g，135.74mmol)，联硼酸频那醇酯(52g，203.61mmol)，Pd(amphos)Cl2(4.7g，6.8mmol)和碳酸钠(28g，203mmol)分散于乙腈(900mL)和水(90mL)中。氮气保护，油浴加热至100℃反应2小时。LCMS监测，反应完毕。降至室温。加入1L水，用1N稀盐酸调pH值至中性，用500mL乙酸乙酯萃取3遍。合并有机相，干燥，浓缩。柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)。得产品3-1(10g，收率62％)。MS:245.08[M+H]+。
步骤二：化合物3-2的合成
将化合物3-1(10g，40.98mmol)加入甲醇(100mL)中，滴加NaOH(3.28g，81.97mmol，溶于20mL水)水溶液，加毕室温反应1h，LCMS监控反应完全，1N HCl调节pH为4，有大量固体析出，过滤，烘干得到产品化合物3-2(7.22g，产率：76％)。MS:231.07[M+H]+
步骤三：化合物3-3的合成
化合物3-3的合成方法和化合物1-4的合成方法相同，只是将5-氨基戊烷-1-醇替换为(R)-5-氨基-4-甲基戊烷-1-醇。化合物3-3的MS:317.04,319.04[M+H]+步骤四：化合物3-4的合成
将化合物3-3(2.90g，9.14mmol)，铁粉(2.55g，45.72mmol)，氯化铵(2.45g，45.72mmol)，乙醇(30mL)，H2O(10mL)混合均匀，60℃反应1h，LCMS监控反应完全，过滤，旋干，柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物3-4(2.60g，产率：99％)。MS:287.07,289.07[M+H]+
步骤五：化合物3-5的合成
将化合物3-4(2.60g，9.05mmol)，溴化氰(1.15mg，10.86mmol)，甲醇(30mL)，水(6mL)混合均匀，60℃反应0.5h，LCMS监控反应完全，调节pH为8，3 x 50mL DCM萃取，旋干的到产品化合物3-5(2.70mg，产率：95％)。MS:312.06,314.06[M+H]+
步骤六：化合物3-6的合成
将化合物3-5(0.40g，1.28mmol)，化合物3-2(0.35g，1.54mmol)，DIEA(1.06mL，6.41mmol)加入DMF(8mL)中，加入HOBt(0.26mg，1.92mmol)和EDCI(0.37g，1.92mmol)，60℃反应1h，LCMS监控反应完全，加入200mL水萃灭反应，3 x 10mL DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，PTLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到产品化合物3-6(0.16g，产率：23.8％)。MS:524.12,526.12[M+H]+
步骤七：化合物3-7的合成
将化合物3-6(150mg，0.29mmol)加入二氧六环(4mL)中，加入CMBP(1380mg，5.72mmol)。油浴加热至110℃反应2小时。LCMS监测，反应完毕。降至室温。体系直接浓缩。通过PTLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)。得产品化合物3-7(70mg，收率：48％)。MS:506.11,508.11[M+H]+
步骤八：化合物3的合成
化合物3的合成方法和化合物2-11的合成方法相同，只是将化合物2-10替换为化合物3-7，得到的粗品经prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到化合物3。MS:594.35[M+H]+
实施例4化合物4的合成
(R)-26，7-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物4-1的合成
化合物4-1的合成方法和化合物3的合成方法相同，只是将3-甲基-3,9-二氮 杂螺[5,5]十一烷替换为3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯，得到化合物4-1。MS:636.36[M+H]+
步骤二：化合物4-2的合成
于100mL反应瓶中，加入化合物4-1(7.2g，10.59mmol)，DCM(70mL)，室温下滴加盐酸二氧六环溶液(26.48mL，105.91mmol，4M)，室温反应2h，LCMS监控：原料反应完全，停止搅拌。将反应液直接过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗两次，再用正己烷淋洗一次，收集滤饼，干燥，得到产物化合物4-2(6.50g，产率：99.6％)。MS:580[M+H]+
步骤三：化合物4的合成
于100mL单口瓶中，将化合物4-2(3.50g，5.68mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，然后依次加入三乙胺(1.72g，17.04mmol)，3-氧杂环丁酮(4.09g，56.80mmol)，氰基硼氢化钠(7.14g，113.60mmol)，搅拌混合均匀，升温至60℃反应1h，LCMS监控原料反应完全，停止搅拌。将反应液降至室温，加入二氯甲烷(150mL)，,饱和碳酸钠水溶液洗两次，水一次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩过程中加入乙腈套蒸两次，过滤，滤饼用少量乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到产物化合物4(1.91g，产率：47.84％)。MS:636[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),9.14(s,1H),8.97(s,1H),8.45(d,J＝5.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝5.9Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),4.51(t,J＝6.5Hz,2H),4.40(t,J＝6.1Hz,2H),4.23(td,J＝10.8,6.8Hz,2H),4.08(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),4.00(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),3.38(q,J＝6.4Hz,1H),3.12(t,J＝5.7Hz,4H),2.63(s,3H),2.30–2.22(m,2H),2.19(q,J＝8.3,5.7Hz,4H),2.03(d,J＝12.6Hz,1H),1.72(d,J＝4.4Hz,0H),1.70(s,1H),1.56(t,J＝5.7Hz,5H),1.48(d,J＝5.7Hz, 4H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例5化合物5的合成
(R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物5-1的合成
化合物5-1的合成方法与化合物3-3相同，只是将4-溴-2-氟-1-硝基苯替换为4-溴-2,5-二氟硝基苯，化合物5-1的MS:335.03，337.03[M+H]+
步骤二：化合物5-2的合成
于500mL单口瓶中，将化合物5-1(10.25g，30.58mmol)、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(11.67g，45.87mmol)、无水碳酸钾(10.57g，76.45mmol)溶于DMF(200mL)中，加热至100℃搅拌8h。LCMS监控，原料反应完全，停止搅拌。将反应液降至室温，倒入600mL水中，室温搅拌1h，过滤，收集滤饼，滤饼柱层析纯化DCM：MeOH＝50:1-15:1，得到化合物5-2(13.00g，产率：83.58％)，黄色固体。MS:509.31[M+H]+
步骤三：化合物5-3的合成
于100mL单口瓶中将化合物5-2(2.00g，3.93mmol)，咪唑(0.54g，7.86mmol)，溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下加入化合物TBDMSCl(0.71g，4.72 mmol)，加毕，升至室温搅拌过夜。LCMS监控，反应完全，停止搅拌。将反应液倒入100mL水中淬灭，搅拌分层，收集DCM相，水洗一次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash硅胶柱纯化(A：PE，B：EtOAc,B相由0-30％，15mins)。得到化合物5-3(2.10g，产率：85.74％)。MS:623.39[M+H]+
步骤四：化合物5-4的合成
化合物5-4的合成方法与化合物1-7相同，只是将化合物1-6换为化合物5-3，化合物5-4的MS:593.42[M+H]+
步骤五：化合物5-5的合成
化合物5-5的合成方法与化合物1-8相同，只是将化合物1-7换为化合物5-4，化合物5-5的MS:618.41[M+H]+
步骤六：化合物5-6的合成
将化合物5-5(1.70g，2.75mmol)，化合物3-2(0.63g，2.75mmol)，EDCI(1.58g，8.25mmol)，HOBt(1.12g，8.25mmol)，DIEA(1.78g，13.76mmol)，DMF(15mL)混合均匀，40℃反应2h，LCMS监控反应完全，将反应体系倒入100mL冰水中，3 x 50mL DCM萃取，旋干柱层析DCM/MeOH＝30/1得到产品化合物5-6(1.70g，产率：74.44％)。MS:830.47[M+H]+
步骤七：化合物5-7的合成
将化合物5-6(1.60g，1.93mmol)，TBAF(5.78mL，1mol/L)，THF(10mL)混合均匀，70℃反应4h，LCMS监控反应完全，旋干，用50mL的水打浆3次，过滤，滤饼3 x15mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物5-7(1.15g，产率：83.35％)。MS:716.39[M+H]+
步骤八：化合物5-8的合成
将化合物5-7(300mg，0.42mmol)溶于DMF(3mL)中，加入CMBP(1011mg，4.19mmol)。油浴加热至110℃反应2小时。LCMS监测，反应完毕。降至室温。体系直接浓缩。通过Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得产品化合物5-8。MS:698.38[M+H]+。
步骤九：化合物5-9的合成
将化合物5-8(220mg，0.31mmol)溶于DCM(4mL)中，加入TFA(2mL)。加毕室温反应1小时。LCMS监测，反应完毕。体系直接浓缩，浓缩物溶于20mL DCM，饱和碳酸钾水溶液调pH为碱性，分液，水相DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得产品化合物5-9(156mg，产率：85.37％)。MS:598.32[M+H]+。
步骤十：化合物5的合成
将化合物5-9(50mg，0.08mmol)，甲醛的水溶液0.5mL，1滴HOAc，MeOH(3mL)，混合均匀，室温下加入NaBH3CN(52.60mg，0.84mmol)，室温反应1h。反应液直接Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到产品化合物5(11.20mg，产率：21.87％)。MS:612.34[M+H]+
实施例6化合物6的合成
(R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物6的合成
将化合物5-9(100mg，0.17mmol)溶于无水甲醇(4mL)中，然后加入冰醋酸(100mg，1.67mmol)，3-氧杂环丁酮(121mg，1.67mmol)，氰基硼氢化钠(105mg，1.67mmol)，搅拌混合均匀，室温反应2h，LCMS监控原料反应完全，停止搅拌。将反应液加入二氯甲烷(15mL)，饱和碳酸钠水溶液洗两次，水一次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到产品化合物6(22.90mg，产率：19.56％)。MS:654.35[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),9.14(s,1H),8.98(s,1H),8.46(d,J＝5.8Hz,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.20(d,J＝5.9Hz,1H),4.52(t,J＝6.4Hz,2H),4.41(t,J＝6.1Hz,2H),4.26(d,J＝11.6Hz,2H),4.15–4.00(m,2H),3.39(p,J＝6.4Hz,1H),2.96(dt,J＝17.3,6.7Hz,4H),2.64(s,3H),2.24(d,J＝32.8Hz,6H),2.03(s,1H),1.76–1.70(m,1H),1.60(t,J＝5.9Hz,5H),1.53(d,J＝5.8Hz,4H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例7化合物7的合成
26,9,9-三甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物7-1的合成
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.00g，9.09mmol)，5-氨基-2,2-二甲基-戊烷-1-醇(1.31g，10.00mmol)，碳酸钾(3.77g，27.27mmol)，DMF(20mL)混合均匀，室温搅拌过夜，加入60mL乙酸乙酯，3 x 40mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到产品化合物7-1(3.00g，产率：99.6％)。MS:331.06[M+H]+
步骤二：化合物7-2的合成
将化合物7-1(2.10g，6.97mmol)，三乙胺(2.91mL，20.91mmol)，DCM(20mL)混合均匀，室温下加入TBDMSCl(1.58g，10.46mmol)，保温反应2h。将反应液旋干，柱层析PE/EA＝10/1得到产品化合物7-2(3.00g，产率：96.6％)。MS:445.14[M+H]+
步骤三：化合物7-3的合成
于反应瓶中加入化合物7-2(1.50g，3.37mmol)，Zn(2.20g，33.67mmol)，氯化铵(1.80g，33.67mmol)，DCM(10mL)，H2O(10mL)，MeOH(10mL)，40℃反应1h。LCMS监控反应完全，过滤，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品化合物7-3(0.90g，产率：64％)。MS:415.17[M+H]+
步骤四：化合物7-4的合成
将化合物7-3(0.90g，2.17mmol)，无水乙醇(20mL)，溴化氰(0.25g，2.38mmol)，混合均匀，室温反应1h。LCMS监控反应完全，直接旋干，用于下一步反应。化合物7-4(0.60g，产率：95％)。MS:440.17[M+H]+
步骤五：化合物7-5的合成
将化合物7-4(0.90g，2.04mmol)，化合物3-2(0.56g,2.45mmol)，EDCI(0.78g,4.09mmol),HOBT(0.55g,4.09mmol),DIEA(1.69mmL,10.22mmol)，DMF(10mL)混合均匀，70℃反应30min。LCMS监控反应完全，加入30mL乙酸乙酯，3 x 20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品化合物7-5(1.20g，产率：90％)。MS:652.22[M+H]+
步骤六：化合物7-6的合成
将化合物7-5(900mg，1.38mmol)，TBAF(10mL，1M)，混合均匀，70℃反应1h，LCMS监控反应完全，直接Flash C18反向纯化，流动相A 0.05％甲酸水溶液；B，MeOH；梯度60-100％B；20min。旋干得到产品化合物7-6(560mg，产率：95％)。MS:538.14[M+H]+
步骤七：化合物7-7的合成
将化合物7-6(560mg，1.04mmol)，CMBP(2.51g，10.40mmol)，DMF(10mL)，混合均匀，130℃反应4h，LCMS监控反应完全，直接过反相纯化，流动相A 0.05％甲酸水溶液；B，MeOH；梯度60-100％B；20min。旋干得到产品化合物7-7(120mg，产率：22％)。MS:520.13[M+H]+
步骤八：化合物7的合成
将化合物7-7(35mg，0.07mmol)，2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(45.30mg，0.27mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.03mmol)，dioxane(2mL)，Ruphos(19mg，0.04mmol)，叔丁醇锂(32mg,0.40mmol),混合均匀，氮气保护，100℃反应1h。直接Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到产品化合物7(26mg，0.02mmol，60％)。MS:608.36[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.11(s,1H),9.03(s,1H),8.46 (d,J＝5.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝5.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.21–4.15(m,2H),3.94(s,2H),3.15(t,J＝5.7Hz,4H),2.64(s,3H),2.46(s,4H),2.27(s,3H),2.11(dd,J＝11.2,6.2Hz,2H),1.83(s,2H),1.58(t,J＝5.7Hz,4H),1.53(t,J＝5.8Hz,4H),1.23(s,2H),0.90(s,6H).
实施例8化合物8的合成
(R)-55-((二甲基(氧代)-l6磺胺亚基)氨基)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物8-1的合成
将1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(0.60g，2.36mmol)，(R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(0.33g，2.83mmol)，碳酸钾(1.30g，9.43mmol)和DMF(6mL)混合均匀，氮气保护，60℃下反应1h。LCMS监控反应完全，冷却反应到室温，倒入50mL冰水中，过滤，3 x15mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物8-1(0.8g，2.27mmol，产率：96.48％)。MS:351.00,353.00[M+H]+
步骤二：化合物8-2的合成
将化合物8-1(0.8g，2.27mmol)，3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(0.50g，2.96mmol)，碳酸钾(1.26g，9.10mmol)和DMF(8mL)混合均匀，氮气保护，100℃下反应18h。LCMS监控反应完全，冷却反应到室温，倒入50mL冰水中，过滤，3 x15mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物8-2(1.0g，2.07mmol，产率：96.48％)。MS:483.19,485.19[M+H]+
步骤三：化合物8-3的合成
于反应瓶中加入化合物8-2(1.0g，2.07mmol)，咪唑(0.51g，7.45mmol)，DCM(20mL)，0℃下加入TBDMSCl(0.56g，3.72mmol)，继续反应1h，LCMS监控反应完全，旋干，柱层析，PE/EA＝1/1得到产品化合物8-3(1.20g，2.00mmol产率：80.88％)。MS:597.28,599.28[M+H]+
步骤四：化合物8-4的合成
将化合物8-3(1.90g，4.40mmol)，锌粉(1.09g，16.73mmol)，氯化铵(0.89g，16.73mmol)，乙醇(20mL)，H2O(10mL)混合均匀，55℃反应1h，LCMS监控反应完全，过滤，冷却旋干，柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物8-4(0.95g，1.69mmol，产率：99％)。MS:567.30,569.30[M+H]+
步骤五：化合物8-5的合成
将化合物8-4(0.95g，1.69mmol)，溴化氰(0.21mg，2.03mmol)，甲醇(5mL)，水(1mL)混合均匀，15℃反应1h，LCMS监控反应完全，调节pH为8，3 x 50mL DCM萃取，旋干的到产品化合物8-5(0.90g，1.52mmol，产率：89.79％)。MS:592.30,594.29[M+H]+
步骤六：化合物8-6的合成
将化合物8-5(0.90g，1.52mmol)，4'-羟基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-4-羧酸(0.30g，1.29mmol)，EDCI(0.58g，3.04mmol)HOBt(0.41g，3.04mmol)DIEA(0.79g，6.07mmol)DMF(10mL)混合均匀，60℃反应12h，LCMS监控反应完全，将反应体系倒入500mL冰水中3 x 50mL DCM萃取，旋干柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物8-6(0.8g，0.93mmol，产率：65.46％)。MS:804.36,806.35[M+H]+
步骤七：化合物8-7的合成
将化合物8-6(0.8g，0.93mmol)，TBAF(1.57mL，3.98mmol)，THF(5mL)混合均匀，70℃反应4h，LCMS监控反应完全，旋干，用5mL的水打浆3次，过滤3 x5mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物8-7(0.5g，0.72mmol，产率：72.83％)。MS:690.27,692.27[M+H]+
步骤八：化合物8-8的合成
将化合物8-7(0.5g，0.72mmol)，CMBP(2.62g，10.86mmol)，DMF(10mL)混合均匀，100℃反应4h，LCMS监控反应完全，旋干，柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物8-8(300mg，4.46mmol，产率：61.61％)。 MS:672.26,674.26[M+H]+
步骤九：化合物8的合成
将化合物8-8(300mg，4.46mmol)，二甲基亚磺酰亚胺(82.95mg，0.90mmol)Pd2(dba)3(108.5mg，0.12mmol)，Xphos(112.98mg，0.24mmol)，t-BuONa(170.8mg，1.76mmol)，1,4-dioxane(5mL)混合均匀，110℃反应4h，LCMS监控反应完全，旋干，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得到产品化合物8(30mg，0.59mmol，产率：6.09％)。MS:685.36,686.36[M+H]+
实施例9化合物9的合成
(R)-16-氟-26,7-二甲基56-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物9-1的合成
将2-溴-6-甲基异烟酸甲酯(3.50g，15.21mmol)，六甲基二锡(5.48g，16.73mg)，四三苯基膦钯(1.76g，1.52mmol)，二氧六环(20mL)，混合均匀，氮气保护，100℃反应40min，加入5-溴-2-氟-4-甲氧基吡啶(2.82g，13.69mmol)，保温反应过夜，LCMS监控反应完全。冷却到室温，旋干，柱层析PE/EA＝2/1得到产品化合物9-1(1.70g，产率：40％)。MS:277.09[M+H]+
步骤二：化合物9-2的合成
将化合物9-1(1.70g，6.15mmol)，加入到的BBr3的DCM溶液里(30mL，1M)冰浴下反应10min，加入30mL水，3 x 20mL DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产品化合物9-2(2.0g)。化合物9-2的MS:263.08[M+H]+步骤三：化合物9-3的合成
将化合物9-2(1.60g，6.10mmol)溶于MeOH(30mL)中，室温下加入NaOH(1.22g，30.51mmol)的水(20mL)溶液，保温反应30min，LCMS监控反应完全，旋干有机溶剂，20mL DCM萃取水相，调节水相pH为4，过滤，真空干燥得到产品化合物9-3(1.00g，66％)。化合物9-3的MS:249.06[M+H]+
步骤四：化合物9-7的合成
化合物9-7的制备采用与化合物8-5相同的合成方法。化合物9-7的MS:600.42[M+H]+
步骤五：化合物9-8的合成
将化合物9-3(0.52g，2.10mmol)，化合物9-7(1.20g，2.00mmol)，EDCI(0.96g，5.00mmol)，HOBT(0.68g，5.00mmol)，DIEA(1.29g，10.00mmol)，DMF(15mL)混合均匀，70℃反应30min。LCMS监控反应完全，加入30mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品化合物9-8。化合物9-8的MS:830.47[M+H]+
步骤六：化合物9-9的合成
化合物9-9的制备采用与化合物5-7相同的合成方法，只是将原料化合物5-6替换为化合物9-8。化合物9-9的MS：716.39[M+H]+
步骤七：化合物9-10的合成
化合物9-10的制备采用与化合物5-8相同的合成方法，只是将原料化合物5-7替换为化合物9-9。化合物9-10的MS：698.38[M+H]+
步骤八：化合物9的合成
将化合物9-10(1.20g，1.72mmol)溶于DCM(10mL)中，室温下加入TFA(3mL)，室温反应1h，LCMS监控反应完全，加入饱和碳酸钠水溶液调节pH为8，3 x 20mL DCM/MeOH(10/1)的混合溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品化合物9。MS：598.32[M+H]+
实施例10化合物10的合成
(R)-16-氟-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物10的合成
将化合物9(20mg，0.03mmol)，甲醛的水溶液0.1mL，1滴HOAc，MeOH(2mL)，混合均匀，室温下加入NaBH3CN(4mg，0.06mmol)，60℃反应1h。反应液直接Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到产品。化合物10的MS:612.34[M+H]+
实施例11化合物11的合成
(R)-26，55,7-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
化合物11的合成方法与化合物5相同，只是将4-溴-2,5-二氟硝基苯替换为2-溴-4-氟-5-硝基甲苯。合成路线如下，化合物11的MS:608.36[M+H]+
实施例12化合物12的合成
(R)-26，55，7-三甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物12的合成
化合物12的合成方法与化合物6相同，只是将化合物5-9替换为化合物11-9。化合物12的MS:650.37[M+H]+
实施例13化合物13的合成
26，55-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物13-1的合成
于250mL单口瓶中，将2-溴-4-氟-5-硝基甲苯(5g，21.0mmol)溶解于DMF(50mL)中，加入碳酸钾(5.81g，42.0mmol)和5-氨基戊烷-1-醇(2.38g，23.10mmol)，室温下反应过夜，TLC监控原料消失后，将反应液倒入300mL水中，有大量橘红色固体析出，过滤，100mL x2水淋洗，真空干燥滤饼得产品化合物13-1(6.1g，产率：92％)。MS:317.04，319.03[M+H]+
步骤二：化合物13的合成
化合物13的其他合成步骤与化合物11相同，只是将化合物11-1替换为化合物13-1。化合物13的MS:594.35[M+H]+。
实施例14化合物14的合成
55-氟-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
化合物14的合成步骤与化合物13相同，只是将2-溴-4-氟-5-硝基甲苯替换为4-溴-2,5-二氟硝基苯。化合物14的MS:598.32[M+H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),9.24(s,1H),9.04(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.28(t,J＝9.1Hz,2H),7.20(d,J＝5.8Hz,1H),4.28(s,2H),4.20(s,2H),2.98(t,J＝5.3Hz,4H),2.64(s,3H),2.56(s,4H),2.34(s,3H),2.01(s,2H),1.91(s,4H),1.59(dt,J＝19.8,5.4Hz,8H).
实施例15化合物15的合成
56-(9-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物15-1的合成
于50mL单口瓶中，将3-Boc-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷(0.50g，1.87mmol)溶于DCM(10mL)中，加入(3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶(0.25g，1.87mmol)和三乙酰基硼氢化钠(1.19g，5.61mmol)，室温下反应过夜，LCMS监控原料反应完毕，将反应液倒入20mL碳酸氢钠水溶液中，分液，有机相浓缩，柱层析DCM：MeOH＝30:1-10:1，得产品15-1(0.62g，产率：86％)。MS:385.28[M+H]+步骤二：化合物15-2的合成
化合物15-2的合成方法和化合物4-2的合成方法相同，只是将化合物4-1替换为化合物15-1。化合物15-2的MS:285.23[M+H]+
步骤三：化合物15的合成
化合物15的合成方法和化合物3的合成方法相同，只是将化合物3-3替换为化合物1-4。化合物15的MS:696.40[M+H]+
实施例16化合物16的合成
(R)-16,55-二氟-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物16的合成
化合物16的合成方法与化合物6相同，只是将3-氧杂环丁酮替换为3-甲氧基丙醛。化合物16的MS:688.37[M+H]+
实施例17化合物17的合成
16-氟-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11- 氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
化合物17的合成方法和化合物16的合成方法相同，只是将化合物5-1替换为化合物1-4，合成路线如下，化合物17的MS：656.36[M+H]+
实施例18化合物18的合成
3-(9-(26-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丙酰胺
步骤一：化合物18的合成
于50mL单口瓶中，将化合物17-8(50mg，0.09mmol)溶解于DMF(2mL)中，加入3-溴丙酰胺(27mg，0.18mmol)和碳酸钾(40mg，0.27mmol)，氮气保护，70℃下反应2h。LCMS监测原料消失，过滤，滤液浓缩，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由15-40％，20mins)，得到产品化合物18(30.8mg，产率：55％)。MS:637.35[M+H]+
实施例19化合物19的合成
(R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物19-1的合成
于100mL反应瓶中，将化合物8-1(5.60g，16.00mmol)，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(4.88g，19.19mmol)，碳酸钾(4.42g，31.99mmol)，DMF(25mL)混合均匀，加热至100℃反应8h，冷却，将反应液中加入100mL EA，50mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝20:1，洗脱液浓缩即得产品化合物19-1(9.11g，产率：99％)。MS:569.23,571.23[M+H]+
步骤二：化合物19-2的合成
于反应瓶中加入化合物19-1(9.11g，16mmol)，三乙胺(4.45mL，32.01mmol)，DCM(100mL)，冰浴下分批加入对甲苯磺酰氯(3.97g，20.80mmol)，加毕后升至室温反应22h，LCMS监控反应基本完全，反应液加入100mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为PE:DCM＝3:1，洗脱液浓缩即得产品化合物19-2(10.19g，产率：88.05％)。MS:723.22,723.22[M+H]+
步骤三：化合物19-3的合成
于100mL反应瓶中，将化合物19-2(4.55g，6.30mmol)，化合物3-1(2.00g，8.19mmol)，碳酸钾(1.74g，12.60mmol)，DMF(20mL)混合均匀，加热至100℃反应2h，冷却，将反应液中加入100mL EA，50mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝25:1，洗脱液浓缩即得产品化合物19-3(3.88g，产率：77％)。MS:795.30,797.30[M+H]+
步骤四：化合物19-4的合成
于100mL单口瓶中，将化合物19-3(3.76g，4.73mmol)溶于DCM/MeOH/H2O(20mL/10mL/20mL)，冰浴下加入锌粉(2.47g，37.84mmol)、氯化铵(5.06g，94.6mmol)，加完升至室温反应3h。LCMS监控，原料反应完毕，停止反应。后处理：垫硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，收集滤液，分层，收集二氯甲烷相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩得到化合物19-4(3.58g，收率：99％)。MS:765.32，767.32[M+H]+
步骤五：化合物19-5的合成
于100mL单口瓶中，将化合物19-4(2.15g，2.82mmol)溶于无水乙醇(30mL)中，冰浴下加入溴化氰(0.31g，2.96mmol)固体，加毕继续冰浴搅拌2h。LCMS监控原料反应完全。在反应液中加入碳酸钾水溶液(0.5N)和DCM，搅拌分层，收集二氯甲烷相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝13:1)得到化合物19-5(1.74g，收率：79％)。MS:790.32，792.32[M+H]+
步骤六：化合物19-6的合成
将化合物19-5(1.74g，2.21mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入氢氧化钠(0.18g，4.42mmol)和水(8mL)。室温反应1小时。LCMS监测，反应完毕。浓缩除去甲醇。用2mol/L稀盐酸调pH至7。体系浓缩。Flash C18反相柱层析纯化(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由0-100％，20mins)。得产品化合物19-6(1.68g，收率：98％)。MS:776.31，778.31[M+H]+。
步骤七：化合物19-7的合成
将化合物19-6(1.64g，2.11mmol)溶于DCM(17mL)中。搅拌，降温。0℃ 下加入HATU(0.84g，2.21mmol)、DIEA(0.70mL，4.21mmol)。加料完毕后，自然升至室温反应2小时。LCMS监测，反应完毕。加入30mL DCM，用20mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝25:1)得到化合物19-7(1.57g，收率：98％)。MS:758.29，760.30[M+H]+
步骤八：化合物19-8的合成
将化合物19-7(257mg，0.34mmol)、2-甲砜基乙胺盐酸盐(108mg，0.68mmol)、叔丁醇钠(98mg，1.02mmol)、二(三叔丁基膦)钯(36mg，0.07mmol)甲苯(10mL)依次加入单口瓶中，氮气置换3次。微波，100℃反应2h。LCMS监控反应。减压蒸除溶剂，残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝40:1)得到化合物19-8(166mg，收率：61％)。MS:801.40[M+H]+步骤九：化合物19-9的合成
将化合物19-8(128mg，0.16mmol)加入DCM(4mL)中，搅拌溶解。滴加三氟乙酸(2mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，所得粗品19-9(124mg，111％)，直接用于下一步反应。MS：701.35[M+H]+步骤十：化合物19的合成
将上一步粗品化合物19-9(100mg，0.14mmol)溶于MeOH(5mL)中，依次加入甲醛(5.09mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.18mmol)室温反应1h。LCMS监控反应完全，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)得到产品化合物19(21mg，20.6％)。MS:715.37[M+H]+
实施例20化合物20的合成
(R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(甲基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
化合物20的合成方法与化合物19相同，只是将2-(甲砜基)乙胺盐酸盐替换为甲胺盐酸盐。合成路线如下。化合物20的MS:623.37[M+H]
实施例21化合物21的合成
(R)-7-甲基-26-(甲基-d3)56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物21-1的合成
于50mL单口瓶中，将2,6-二氯异烟酸甲酯(2.06g，10mmol)溶于THF(10mL)中，-78℃，滴加氘代甲基碘化镁(1mol/L)(30mL，30mmol)。-20度，反应2小时。LCMS监测，反应完毕。体系倒入氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝5/1)。得产品化合物21-1(0.45g，收率24％),MS:189.04[M+H]+。
步骤二：化合物21-2的合成
将4-羟基-3-碘吡啶(15g，67.87mmol)，化合物21-1(25g，135.74mmol)，联硼酸频那醇酯(52g，203.61mmol)，Pd(amphos)Cl2(4.7g，6.8mmol)和碳酸钠(28g，203mmol)分散于乙腈(900mL)和水(90mL)中。氮气保护，油浴加热至100℃反应2小时。LCMS监测，反应完毕。降至室温。加入1L水，用1N稀盐酸调pH值至中性，用500mL乙酸乙酯萃取3遍。合并有机相，干燥，浓缩。柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)。得产品化合物21-2(10g，收率62％)。MS:248.10[M+H]+。
步骤三：化合物21-3的合成
化合物21-3的合成方法和化合物3-2的合成方法相同，只是将原料由化合物3-1替换为化合物21-2，化合物21-3的MS:234.09[M+H]+
步骤四：化合物21-4的合成
化合物21-4的合成方法和化合物1-6的合成方法相同，只是将原料由化合物1-5替换为化合物3-5，化合物21-4的MS:426.15,428.15[M+H]+
步骤五：化合物21-5的合成
化合物21-5的合成方法和化合物1-9的合成方法相同，只是将原料由化合物1-3和化合物1-8替换为化合物21-3和化合物21-4，化合物21-5的MS:641.23，643.23[M+H]+
步骤六：化合物21-6的合成
化合物21-6的合成方法和化合物1-10的合成方法相同，只是将原料由化合物1-9替换为化合物21-5，化合物21-6的MS:527.14，529.14[M+H]+
步骤七：化合物21-7的合成
化合物21-7的合成方法和化合物5-8的合成方法相同，只是将原料由5-7替换为21-6，化合物21-7的MS:509.13，511.13[M+H]+
步骤八：化合物21的合成
化合物21的合成方法和化合物3的合成方法相同，只是将原料由化合物3-7替换为化合物21-7，将原料由3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷替换为3-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷，化合物21的MS:639.38[M+H]+
实施例22化合物22的合成
(R)-16-氟-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物22的合成
将化合物9(50mg，0.08mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(14.mg，0.10mmol)，K2CO3(35mg，0.25mmol)，DMF(2mL)混合均匀，60℃反应3h。LCMS监控反应完全，反应液直接Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到产品。化合物22的MS:656.36[M+H]+
按照制备上述化合物类似方法制备以下表1所示实施例。
表1













实施例77：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),9.14(s,1H),8.97(s,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.77–7.73(m,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝5.9Hz,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),4.25(dt,J＝10.5,7.2Hz,2H),4.12–4.05(m,1H),4.00(dd,J＝13.9,6.5Hz,1H),3.34(t,J＝6.3Hz,2H),3.22(s,3H),3.13(t,J＝5.6Hz,4H),2.90(q,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,3H),2.56(dt,J＝22.9,6.4Hz,6H),2.29–2.23(m,1H),2.03(s,1H),1.72(p,J＝6.4Hz,2H),1.56(dt,J＝22.6,5.5Hz,9H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例87：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),9.24(s,1H),9.05(s,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝5.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),4.28(t,J＝4.8Hz,2H),4.19(s,2H),3.14(t,J＝5.6Hz,4H),2.64(s,3H),2.48(s,5H),2.25(s,6H),2.04–1.97(m,3H),1.92(s,3H),1.91(t,J＝9.2Hz,1H),1.58(t,J＝5.6Hz,4H),1.51(t,J＝5.6Hz,4H),1.23(s,2H).
实施例89：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),9.24(s,1H),9.05(s,1H),8.46(d,J＝5.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.20(d,J＝5.9Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.91(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.28(t,J＝4.9Hz,2H),4.19(t,J＝5.7Hz,2H),3.14(t,J＝5.9Hz,4H),2.64(s,3H),2.53(d,J＝5.4Hz,2H),2.04–1.97(m,3H),1.95–1.87(m,5H),1.60(dt,J＝25.7,6.3Hz,5H),1.52(s,1H),1.44(t,J＝5.7Hz,3H),1.23(s,2H),0.39(dt,J＝6.1,3.0Hz,1H),0.29–0.23(m,1H).
实施例90：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),9.24(s,1H),9.05(s,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝5.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.28(d,J＝5.4Hz,2H),4.19(s,2H),3.14(t,J＝5.5Hz,4H),3.08(s,3H),2.88(d,J＝9.4Hz,1H),2.64(s,5H),2.54(s, 1H),2.01(s,2H),1.92(s,4H),1.74(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),1.60–1.56(m,4H),1.52(s,5H),1.39(dd,J＝14.3,6.4Hz,1H),1.13(d,J＝4.5Hz,6H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例91：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),9.24(s,1H),9.05(s,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝5.9Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.28(t,J＝4.9Hz,2H),4.22–4.15(m,2H),3.39(dt,J＝10.9,6.3Hz,2H),3.13(t,J＝5.5Hz,3H),2.64(s,3H),2.55(q,J＝9.2,5.5Hz,4H),2.05–1.85(m,6H),1.79–1.72(m,2H),1.57(t,J＝5.6Hz,4H),1.49(d,J＝5.8Hz,4H),1.23(s,1H),1.13–1.05(m,7H),1.06–0.98(m,2H).
对照化合物1
按照WO2020260252专利中第129页实施例I-021所述，制备以下对照化合物1。
对照化合物1(BI-4020)
对照化合物2
按照CN114163454A第47页实施例51所述，制备以下对照化合物2。
对照化合物2
药理实验
实施例A：细胞增殖抑制活性测定
过表达不同EGFR突变的悬浮细胞Ba/F3(EGFR Del19/T790M/C797S)、Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)、Ba/F3(EGFR Del19/C797S)、Ba/F3(EGFR L858R/C797S)采用含10％FBS、1％PS的PRMI 1640培养，携带EGFR WT的贴壁细胞A431细胞采用含10％FBS、1％PS的DMEM培养。化合物活性检测实验步骤如下：
(1)取对数生长期的贴壁细胞，胰酶消化计数后后，按一定密度接种至96孔板，37℃、5％CO2培养过夜，贴壁；取对数生长期的悬浮细胞，计数后按一定密度接种至96孔板；
(2)化合物制备：采用DMSO将化合物进行3倍梯度稀释，而后采用培养基稀释100倍，得到10×工作液；
(3)每孔加入含不同浓度化合物的10×工作液，将细胞在37℃、5％CO2培养箱中孵育72小时；
(4)取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL CTG试剂，振荡2min，反应10min后，采用PerkinElmer reader读取发光信号值Lum；
(5)计算各孔的细胞生存抑制率，采用GraphPad Prism 6.0软件对数据进行分析，利用非线性回归方程拟合数据得出剂量-效应曲线，计算化合物IC50：
细胞生存抑制率(％)＝(1-(Lum待测化合物-Lum培养基对照)/(Lum
细胞对照-Lum培养液对照))×100％
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))；
X：化合物浓度的对数；Y：细胞生存抑制率。
细胞增殖抑制活性IC50结果见表2。
表2


以上实验表明，本发明化合物对Ba/F3(EGFR Del19/C797S)、Ba/F3(EGFR L858R/C797S)、Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)和Ba/F3(EGFR Del19/T790M/C797S)二突变或三突变细胞株均具有较好增殖抑制活性，对携带EGFR野生型细胞株A431抑制作用较弱，表明本发明化合物具有较好的细胞抑制活性和选择性。
实施例B：小鼠药代动力学试验
使用雌性BALB/c小鼠(20-30g)进行小鼠PK研究。制备化合物，现用现配。通过静脉注射或口服灌胃给药，通过小鼠眼眶静脉丛采血，每个时间点将100μL的全血至K2-EDTA管中。
静脉注射给予1mg/kg，于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、24h采集全血；灌胃口服给予5mg/kg，分不同批次给药后于0.25、0.5、1、2、4、6、24h采集全血，或者于2、4、6h同时处死小鼠取脑。全血样品，离心并分离血浆；脑组织样品加入4倍体积的缓冲液进行匀浆，并将血浆和脑组织样品放入-80℃冰箱保存备用。将上述血浆和脑组织样品，通过乙腈沉淀蛋白后，取上清液，并与水1:1混合，取10μL至LC-MS/MS检测。其中，口服给药血浆的药代动力学数据结果如表3所示。
表3
实施例C：大鼠药代动力学试验
使用雄性SD大鼠(200-300g)进行大鼠PK研究。制备化合物，现用现配。 通过静脉注射或口服灌胃给药，通过大鼠眼眶静脉丛采血，每个时间点采集100μL的全血至K2-EDTA管中。
静脉注射给予1mg/kg，于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、7、24、48、72h采集全血；灌胃口服给予5mg/kg，分不同批次给药后于0.25、0.5、1、2、4、7、24、48、72h采集全血，或者于4、24h同时处死大鼠取脑。脑组织样品加入4倍体积的缓冲液进行匀浆，并将全血和脑组织样品放入-80℃冰箱保存备用。将上述全血和脑组织样品，通过乙腈沉淀蛋白后，取上清液，并与水1:2混合，取10μL至LC-MS/MS检测。其中，口服给药血浆的药代动力学数据结果如表4所示。
表4
由实施例B和C的实验表明，本发明化合物显示出优异的药代动力学性质，并显著优于对照化合物1和2。
实施例D：肝微粒体代谢稳定性测定
采用人、大鼠、小鼠和犬肝微粒体进行化合物的肝微粒体代谢稳定性研究。具体实验步骤如下：
(1)每孔加入40μL MgCl2、306μL PBS至96孔板中，而后加入4μL化合物，DMSO的终浓度≤0.5％，同时设置不加化合物的空白孔；
(2)每孔加入20mg/mL的肝微粒体10μL，37℃孵育10min；
(3)每孔加入40μL NADPH的工作液开始反应，同时设置不加NADPH的对照孔；
(4)起始反应后0、5、15、45min，分别取出50μL样本，加入终止反应液，振荡5min。
(5)而后样品在3,220g离心10分钟，取出50μL上清液加入200μL水混合稀释用于LC-MS/MS分析。
体外内在清除率(in vitro CLint，以μL/min/mg为单位)使用以下等式(重复测定的平均值)由体外半衰期t1/2(分钟)换算：
体外清除率＝0.693/体外半衰期t1/2×[孵育体积(μL)/(蛋白量(mg)]
结果如表5所示。
表5
实验表明，本发明化合物表现出优异的肝微粒体代谢稳定性。
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (34)

  1. 一种如式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物：
    其中，
    L1、L2独立地选自键、-CRhRi-、-NRh-或-O-；
    每个Ra、Rb相同或不同，分别独立地选自H、氘、卤素、CN、NO2、-ORe、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NReRf、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Re和Rf任选地被一个或多个氘、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORh或-NRhRi取代；
    每个R1和R2相同或不同，独立地选自Rh；或
    R1和R2与它们所连接的原子一起形成3-14元杂环基或C3-14碳环基；其中，所述3-14元杂环基或C3-14碳环基任选地被一个或多个Rh取代；
    M1选自CRc或N；
    M3、M4、M7、M8和M9独立地选自CRcRc或NRc；
    M2、M5、M6和M10独立地选自不存在、CRcRc、-CRcRc-CRcRc-或NRc；
    R4为H、氘、卤素、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基或氰基；
    R5为H、氘、卤素、-NH2、-N＝S(O)ReRf、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-NH2、-N＝S(O)ReRf、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rh取代。
    每个Rc相同或不同，分别独立地选自H、氘、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、-ORe、-NReRf、-SRe、-C(O)Re、-N(Re)C(O)Rf、-C(O)NReRf、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)NReRf、-N(Re)C(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)(＝NRe)Rf、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-N(Re)S(O)Rf、-N(Re)S(O)2Rf、-C(O)ORe、-OC(O)Rf或-OC(O)ORg；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、Re、Rf和Rg任选地被一个或多个Rh、-ORh、-NRhRi、-C(O)ORh、-OC(O)Rh、-CORh、-C(O)NRhRi取代；
    Re、Rf、Rg、Rh、Ri分别独立地选自氢、氘、卤素、CN、OH、NH2、-COOH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C3-14环烷基、-O-C3-14杂环基、-S-C3-14杂环基、-S-C3-14环烷基、-S-C1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-C3-14杂环基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-CHO、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基或-C0-6亚烷基-3-14元杂环基；其中，所述-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C3-14环烷基、-O-C3-14杂环基、-S-C3-14杂环基、-S-C3-14环烷基、-S-C1-6烷基、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-C3-14杂环基、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基和-C0-6亚烷基-3-14元杂环基任选地被一个或多个氢、氘、卤素、CN、OH、NH2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-NH(C1-6卤代烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6卤代烷基)2、-N(C1-6烷基)(C1-6卤代烷基)、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6 炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-C3-14杂环基、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-COO(C1-6烷基)、-COO(C1-6卤代烷基)、-CONH(C1-6烷基)、-CONH(C1-6卤代烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CON(C1-6卤代烷基)2、-CON(C1-6烷基)(C1-6卤代烷基)、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C1-6卤代烷基、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C2-6烯基、取代的或未被取代的-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、取代的或被取代的-C0-6亚烷基-3-14元杂环基取代；
    m为0、1、2或3；
    n为0、1、2或3；或
    r为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L1选自-CRhRi-。
  3. 根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L1选自-CH2-。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L2为键或-O-。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R1或R2独立地选自H、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、羟基、C1-6卤代烷基、卤素、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R1或R2为H或C1-3烷基。
  7. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R1和R2与它们所连接的原子一起形成
  8. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，为
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Ra为H、氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或-NH-C(O)-C1-6烷基。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Ra为H、氘、F、Cl、CN、NH2、C1-3烷基、氘代的C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基。
  11. 根据权利要求1-10任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Ra为H或CH3。
  12. 根据权利要求1-11任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rb为H、氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-C1-6烷基、-S(＝O)-CH3、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基或-O-3-6元杂环基。
  13. 根据权利要求1-12任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rb为H、氘、F、Cl、-OCH3、C1-3烷基、CD3、CF3、CN、NH2、-S-CH3、-S(＝O)-CH3、
  14. 根据权利要求1-13任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rb为H或C1-3烷基；优选地，Rb为H或CH3。
  15. 根据权利要求1-14任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R4为H。
  16. 根据权利要求1-15任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R5为H、卤素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或4-6元杂环基；其中， 所述C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基和4-6元杂环基任选地被一个或多个OH、NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2-C1-6烷基、-C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2取代。
  17. 根据权利要求1-16任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R5为H、F、Cl、CH3、-NH2、
  18. 根据权利要求1-17任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R5为H。
  19. 根据权利要求1-18任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rc为H、氘、卤素、NO2、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；其中，所述-OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可任选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、-COOH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、取代或未取代的CO-3-6元杂环基、-O-C1-6卤代烷基、-OC(＝O)NH2、-OCONH(C1-6烷基)或-OCON(C1-6烷基)2取代。
  20. 根据权利要求1-19任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rc为H、氘、CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2、-C(CH3)3、OH、F、Cl、NH2、
  21. 根据权利要求1-20任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，为
  22. 根据权利要求1-21任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，为
  23. 根据权利要求1-22任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，为
  24. 根据权利要求1-23任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，m为0、1或2。
  25. 根据权利要求1-24任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，n为0、1或2。
  26. 根据权利要求1-25任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，r为2、3或4。
  27. 根据权利要求1-26任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下所示的式(II)化合物：
    其中，式(II)化合物中的L1、L2、Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、m、n和r的定义如权利要求1-26任意一项所定义。
  28. 根据权利要求1-26任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下所示的式(III)化合物：
    其中，式(III)化合物中的Ra、Rb、Rc、R1、R2、m和n的定义如权利要求1-26任意一项所定义。
  29. 根据权利要求1-26任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下所示的式(IV)化合物：
    其中，式(IV)化合物中的Ra、Rb、Rc、R1、R2、m和n的定义如权利要求1-26任意一项所定义。
  30. 根据权利要求1-26任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下所示的式(V)化合物：
    其中，式(V)化合物中的Ra、Rb、Rc、R1、m和n的定义如权利要求1-26任意一项所定义。
  31. 根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述化合物选自：
    26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3，4)，2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26，7-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26，7-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11- 氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26,9,9-三甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-((二甲基(氧代)-l6磺胺亚基)氨基)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-16-氟-26,7-二甲基56-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-16-氟-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26，55,7-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26，55，7-三甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26，55-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    55-氟-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-16,55-二氟-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    16-氟-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11- 氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    3-(9-(26-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丙酰胺；
    (R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(甲基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-7-甲基-26-(甲基-d3)56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-16-氟-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    16,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    12,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基团)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    12-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    12-氟-15,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-16-(三氟甲基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶 并环十一烷基-3-酮；
    15,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基团)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    16-氨基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    16-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    16-氯-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基类)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    15-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    16-甲氧基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基团)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    15-甲氧基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基团)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-12-碳腈；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-16-碳腈；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一 烷基-15-碳腈；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基尔)-15-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    15-氟-16-甲氧基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26，7-二甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
    (R)-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(4-甲氧基环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-56-(9-(4-甲氧基环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-氟-26，7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55，7-三甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂四元环-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-5-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-联吡啶环十烷基-3-酮；
    56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26，55-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26，55-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,55-二甲基-51H-12-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十二烷基-3-酮；
    55-氟-56-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    55-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    55-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    55-氟-56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-氟-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26，7-二(甲基-d3)-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-26，7-二甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    55-氟-26-甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26，55-二甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26，55,7-三甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-51H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(2-氟-2-甲基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氨基-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-16-氟-56-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-16-氟-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (7R)-56-(9-(2,2-二甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (7R)-26,7-二甲基56-(9-(2-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
    (R)-26,7-二甲基56-(9-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26,7-二甲基56-(9-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (7R)-56-(9-(4-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(4-甲氧基-4-甲基戊烷-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-((2R，6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    55-氯-26-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氯-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    6'-甲基-6'-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)螺[环丙烷-1,7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基]-3'-酮；
    26,8,8-三甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-3-(9-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪 唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丙酰胺；
    (R)-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-2-(9-(16-氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基甲基氨基甲酸酯；
    (R)-3-(9-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
    (R)-3-(9-(16,55-二氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丙酰胺；
    (R)-16,55-二氟-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-3-(9-(16-氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
    (R)-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-16-腈；
    (R)-56-(9-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-16-氟-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-26,7-二甲基56-(9-(2-(三氟甲氧基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十 一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-16-氟-26,7-二甲基56-(9-(2-(三氟甲氧基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；或
    (R)-2-(9-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)氨基甲酸乙酯。
  32. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-31任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物和至少一种药学上可接受的辅料。
  33. 根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，或权利要求32所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用；优选地，所述抗肿瘤药物应用于以下病症：头颈部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
  34. 根据权利要求33所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为携带EGFR基因突变的恶性肿瘤：优选地，所述EGFR基因突变选自：EGFR Del19基因突变、EGFR L858R基因突变、EGFR T790M基因突变和EGFR C797S基因突变中的一种或多种。
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