WO2024017358A1 - 大环化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents

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WO2024017358A1
WO2024017358A1 PCT/CN2023/108482 CN2023108482W WO2024017358A1 WO 2024017358 A1 WO2024017358 A1 WO 2024017358A1 CN 2023108482 W CN2023108482 W CN 2023108482W WO 2024017358 A1 WO2024017358 A1 WO 2024017358A1
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WO
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benzo
aza
imidazole
diazaspiro
oxa
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PCT/CN2023/108482
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English (en)
French (fr)
Inventor
刘湘永
付邦
仇长勇
宋晓东
任伟
王义乾
陈洁
白金龙
孙云
张健
张春辉
李因龙
刘莉嘉
郭晶
兰宏
丁列明
王家炳
Original Assignee
贝达药业股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a macrocyclic compound and its pharmaceutical composition and application.
  • Epidermal growth factor receptor is a transmembrane glycoprotein that belongs to the ErbB family of tyrosine kinase receptors. Activation of EGFR results in autophosphorylation of the receptor tyrosine kinase, which initiates a cascade of downstream signaling pathways involved in regulating cell proliferation, differentiation, and survival. EGFR is abnormally activated by various mechanisms, such as receptor overexpression, mutation, ligand-dependent receptor dimerization, and ligand-independent activation, and is associated with the development of various human cancers.
  • lung cancer is one of the malignant tumors with the highest incidence and mortality rates and the greatest threat to human health and life. Therefore, the treatment of lung cancer is a major research focus of anti-tumor drugs. Among them, because the epidermal growth factor receptor (EGFR) is the main driver of lung cancer (mutations account for more than 20%, and it is more prone to Asian populations), the development of EGFR inhibitors for targeted treatment of lung cancer patients has attracted the attention of drug researchers. extensive attention.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR mutations account for approximately 12-47% of non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the two most common mutations are deletion mutations in exon 19 (del19) and point mutations in exon 21 (mainly It’s L858R).
  • the resulting abnormal ligand-independent activation of epidermal growth factor receptor (EGFR) will promote the proliferation of tumor cells, which is also the scientific basis for the development of EGFR inhibitors.
  • the clinically used generation (Gefitinib Erlotini and icotinib ), second generation (Afatinib Dacomitinib and neratinib ) and third-generation (osimertinib, AZD9291) EGFR inhibitors have an objective response rate of approximately 60-85% in NSCLC tumors with these two mutations. However, this response does not last for life. Patients usually develop varying degrees of drug resistance 9.2 to 14.7 months after taking first- or second-generation EGFR inhibitors. Approximately 50-70% of these drug resistance mutations occur in the gatekeeper T790M on EGFR.
  • This mutation can cause changes in the spatial conformation of EGFR, increase the affinity of EGFR for ATP, and thereby weaken the binding ability of the inhibitor to EGFR.
  • the second-generation EGFR inhibitor Afatinib has inhibitory activity against EGFR-T790M mutation in vitro, it still fails to overcome the resistance caused by T790M mutation in clinical application. And one generation and two It is difficult to rule out the inhibition of wild-type EGFR by generation of EGFR inhibitors, resulting in significant skin toxicity (such as acne-like rash). This situation was not resolved until the emergence of the third-generation inhibitor osimertinib.
  • osimertinib solves the problem of T790M mutation, it has been clinically observed that in patients with EGFRT790M-positive NSCLC treated with osimertinib in the second line, drug resistance occurs after 10 months of taking the drug, and 20-40% of them have C797S mutation (i.e. Containing cis or trans triple mutations of del19/T790M/C797S or L858R/T790M/C797S).
  • osimertinib also has good effects on EGFR sensitive mutations (del19 or L858R) and has been approved for first-line indications.
  • drug-resistant mutations will occur after about 19 months of use, 7% of which are C797S double mutations, namely del19/C797S. Or L858R/C797S.
  • the present invention provides a macrocyclic compound, which can be used as an inhibitor of various EGFR mutations for the treatment of cancer.
  • the macrocyclic compound provided by the invention is a compound represented by formula (I), or its stereoisomer, tautomer, solvate, pharmaceutically acceptable salt or deuterated product:
  • Ring A and Ring B are independently selected from C 6-14 aryl, C 3-14 carbocyclyl, 5-14 membered heteroaryl or 3-14 membered heterocyclyl;
  • Each R 1 and R 2 is independently selected from Rh ; or
  • R 3 and R 4 together with the atoms to which they are connected form a C 6-14 aryl group, a C 3-14 carbocyclyl group, a 5-14 membered heteroaryl group or a 3-14 membered heterocyclyl group; wherein, the C 6 -14 aryl, C 3-14 carbocyclyl, 5-14 membered heteroaryl and 3-14 membered heterocyclyl are optionally substituted by t R c ; or
  • R 3 and R 5 together with the atoms to which they are connected form a C 6-14 aryl group, a C 3-14 carbocyclyl group, a 5-14 membered heteroaryl group or a 3-14 membered heterocyclyl group; wherein, the C 6 -14 aryl, C 3-14 carbocyclyl, 5-14 membered heteroaryl and 3-14 membered heterocyclyl are optionally substituted by t R c ;
  • R 3 , R 4 and R 5 are not H at the same time;
  • Ring C is selected from absence, C 6-14 aryl, C 3-14 carbocyclyl, 5-14 membered heteroaryl or 3-14 membered heterocyclyl;
  • Each R c is the same or different, and is independently selected from H, deuterium, halogen, CN, NO 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -C 0-6 alkylene-C 6-14 aryl, -C 0-6 alkylene-5-14 membered heteroaryl, -C 0-6 alkylene-C 3-14 carbocyclyl, -C 0-6 alkylene-3-14 membered heterocyclyl, -OR e , -NR e R f , -SR e , -C(O)R e , -N(R e )C(O)R f , -C(O)NR e R f , -N(R e )C(O)OR f , -OC(O)NR e R f , -N(R e )C(O)NR f R g ,
  • R c' and R c" are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; or
  • Rc ' and Rc " together with the atoms to which they are attached form a 5-7 membered heterocycle, which is optionally substituted by one or more Rh ;
  • R e , R f , R g , Rh , and R i are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, NH 2 , -COOH, -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -OC 3 -14cycloalkyl , -O-3-14heterocyclyl, -S-3-14heterocyclyl, -SC 3-14cycloalkyl , -SC 1-6alkyl , -CONH 2 , -CONH( C 1-6 alkyl), -CON(C 1-6 alkyl) 2 , -CONH(C 2-6 alkenyl), -CON(C 2-6 alkenyl) 2 , -CONH(C 2-6 Alky
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • r 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • t 0, 1, 2 or 3.
  • R3 in formula (I) is
  • M 1 , M 3 , M 4 , M 7 , M 8 and M 9 are independently selected from CR c , CR c R c , N or NR c ;
  • M 2 , M 5 , M 6 , M 10 are independently selected from absence, CR c R c , -CR c R c -CR c R c - or NR c .
  • L 1 in formula (I) is selected from -CH 2 -.
  • L in formula (I) is selected from chemical bonds or -O-.
  • L 3 in formula (I) is selected from chemical bonds, -NH-, -O-, -S-, -CH 2 -,
  • L3 in formula (I) is selected from chemical bonds or -NH-.
  • Ring A in formula (I) is selected from C 8-14 bicyclic aryl or 7-14 membered bicyclic heteroaryl.
  • Ring A in Formula (I) is selected from
  • Ring A in formula (I) is selected from the group consisting of C 3-8 monocyclic carbocyclyl, 3-8 membered monocyclic heterocyclyl, C 6-8 monocyclic aryl and 5-8 membered monocyclic Heteroaryl.
  • Ring A in Formula (I) is selected from
  • Ring A in Formula (I) is selected from benzene rings or 5-7 membered heteroaryl groups.
  • Ring A in formula (I) is selected from benzene ring or 6-membered heteroaryl.
  • Ring A in Formula (I) is selected from
  • Ring B in formula (I) is a 5-7 membered monocyclic heteroaryl group, an 8-10 membered bicyclic heteroaryl group, or an 8-10 membered bicyclic heterocyclyl group.
  • Ring B in Formula (I) is a benzene ring, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrazole, pyrrole, thiophene, imidazole, oxazole, isoxazole, furan, thiazole or isothiazole.
  • Ring B in formula (I) is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1-3 independently selected from N atoms, and a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1-4 independently selected from N atoms.
  • six-membered ring bicyclic heterocyclyl is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1-3 independently selected from N atoms, and a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1-4 independently selected from N atoms.
  • Ring B in Formula (I) is
  • Ring B in Formula (I) is
  • R a in formula (I) is H, D, F, Cl, Br, -CN, -NH 2 , C 1-3 alkyl, deuterated C 1-3 alkyl, C 2 -4 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl or cyano substituted C 1-3 alkyl.
  • R a in formula (I) is H, D, CH 3 , CD 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -C(CH 3 ) 3 , -C ⁇ CH , OCH 3 , CF 3 , F, Cl, -NH 2 or -CN.
  • R a in formula (I) is H or CH 3 .
  • R 1 or R 2 in formula (I) is independently selected from H, C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, hydroxyl, C 1-6 haloalkyl, halogen, Amino, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy.
  • R 1 or R 2 in formula (I) is independently selected from H or C 1-3 alkyl.
  • R 4 in formula (I) is H, halogen, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, cyano or 8-10 membered heterocyclyl; wherein, the 8-10 membered heterocyclyl can optionally Substituted by -C(O)-C 2-4 alkenyl.
  • R 4 in formula (I) is H, CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -C(CH 3 ) 3 , -C ⁇ CH, OCH 3 , CF 3 , F, Cl, -NH 2 , -CN,
  • R 4 in formula (I) is H
  • R 4 in formula (I) is H.
  • C 1-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkylene cyano, - NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 3-7 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heterocyclic group
  • Aryl is optionally substituted with one or more Rh .
  • R 5 is H, halogen, C 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 3-6 Cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, -NH-4-membered heterocycle, -OC(O)NH-6-membered heterocycle; wherein, the C 1-6 alkyl , -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy base, -NH-4-membered heterocycle, -OC(O)NH-6-membered heterocycle optionally substituted by one or more OH, NH 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy base, -S(O) 2 -C 1-6 alkyl, -C
  • R 5 is H, F, Cl, NH 2 , CN, CH 3 , -N(CH 3 ) 2 ,
  • R5 is H.
  • X in formula (I) is a chemical bond, -S-, -NH-, -CH 2 -,
  • X in formula (I) is a chemical bond.
  • R b in formula (I) is H, deuterated C 1-3 alkyl or C 1-3 alkyl; preferably, R b is H or CH 3 .
  • ring C in formula (I) is absent, 5-10-membered aryl, 3-13-membered carbocyclyl, 5-14-membered heteroaryl, 4-14-membered heterocyclyl.
  • ring C in formula (I) is absent, benzene ring, 5-membered monocyclic carbocyclyl, 6-membered monocyclic carbocyclyl, 4-membered monocyclic heterocyclyl, 5-membered monocyclic heterocyclyl base, 6-membered monocyclic heterocyclyl, 8-membered bicyclic heterocyclyl, 9-membered bicyclic heterocyclyl, 10-membered bicyclic heterocyclyl, 11-membered bicyclic heterocyclyl, 12-membered tricyclic heterocyclyl, 13-membered tricyclic heterocyclyl, 14-membered tricyclic heterocyclyl.
  • ring C in formula (I) is absent
  • Ring C in formula (I) is a 9-14 membered bicyclic heterocyclyl group or a 9-14 membered tricyclic heterocyclyl group.
  • Ring C in formula (I) is a 9-membered bicyclic spirocyclic heterocyclyl, a 10-membered bicyclic spirocyclic heterocyclyl, or an 11-membered bicyclic spirocyclic heterocyclyl.
  • Ring C in Formula (I) is
  • Ring C in Formula (I) is
  • R in formula (I) is
  • R in formula (I) is
  • R c in formula (I) is H, D, CH 3 , CD 3 , CH 2 CH 3 , CH(CH 3 ) 2 , -C(CH 3 ) 3 , -OH, F, Cl , oxo, NH 2,
  • R 3 in formula (I) is H, F, -CH 3, Cl, -OCH 3 ,
  • n in formula (I) is 0, 1 or 2.
  • n in formula (I) is 0, 1 or 2.
  • r in formula (I) is 2, 3 or 4.
  • t in formula (I) is 0, 1 or 3.
  • M 1 , M 3 , M 4 , M 7 , M 8 and M 9 are independently selected from CR c , CR c R c , N or NR c ;
  • M 2 , M 5 , M 6 , M 10 are independently selected from absence, CR c R c , -CR c R c -CR c R c - or NR c .
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (II) or formula (III) as shown below:
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (IV) shown below:
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (V) or formula (VI) as shown below:
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently selected from CR b or N;
  • Q 5 and Q 6 are independently selected from N or C;
  • M 1 -M 10 , L 1 , L 2 , ring A, R a , R b , R 1 , R 2 , R 4 , m and r in the compound of formula (V) or formula (VI) are defined as in the aforementioned formula (I) as defined.
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (VII) or formula (VIII) shown below:
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently selected from CR b or N;
  • Q 5 and Q 6 are independently selected from N or C;
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (IX) shown below:
  • M 1 -M 10 , L 1 , L 2 , R a , R b , R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , m, n and r in the compound of formula (IX) are as defined in the aforementioned formula (I) defined.
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (X) shown below:
  • R 3 is -OC(O)NHR f , -OC(O)R f , -C(O)NHR f ;
  • R f is C 1-6 alkyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 10-membered heterocycle base, 11-membered heterocyclyl; wherein, the C 1-6 alkyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 9 One-membered heterocyclyl, 10-membered heterocyclyl, and 11-membered heterocyclyl are optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 -6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -
  • R 3 in formula (X) is -OC(O)NR e R f , -OC(O)R f , -C(O)NR e R f ;
  • R e is H;
  • R f is
  • R 3 in formula (X) is
  • the compound of formula (X) is selected from the compounds of formula (XI) shown below:
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently selected from CR b or N;
  • R a , R b , R 3 and m in the compound of formula (XI) are as defined in the aforementioned formula (X).
  • the compound of formula (X) is selected from the compounds of formula (XII) shown below:
  • the compound represented by formula (I) is selected from:
  • (R)-5 6- (9-(3,3-difluorocyclobutyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)-7-methyl-3-oxo Generation-5 1 H-11-oxa-4-aza-5(2,1)-benzo[d]imidazole-2(2,4)-pyridine-1(1,2)-benzocyclodeca Monocane-2 6 -nitrile;
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of at least one compound represented by formula (I), or a stereoisomer, tautomer, or solvate thereof. , a pharmaceutically acceptable salt or deuterated product and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention also provides the use of the above compounds and/or pharmaceutical compositions in the preparation of anti-tumor drugs.
  • the anti-tumor drugs are used for the following conditions: head and neck cancer, melanoma, bladder cancer, esophageal cancer, anaplastic large cell lymphoma, renal cell carcinoma, breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer Cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, gastric cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor, thyroid cancer, Cholangiocarcinoma, endometrial cancer, multiple myeloma, or mesothelioma.
  • the tumor is a malignant tumor carrying an EGFR gene mutation; preferably, the EGFR gene mutation is selected from one of: EGFR Del19 gene mutation, EGFR L858R gene mutation, EGFR T790M gene mutation and EGFR C797S gene mutation. kind or variety.
  • the present invention also provides a method for treating tumors in a patient in need, comprising administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound and/or pharmaceutical composition to the patient.
  • the patient is preferably a mammal, and the mammal is preferably a human. .
  • modes of administration during treatment include oral, mucosal, sublingual, ophthalmic, topical, parenteral, rectal, cisternal, vaginal, peritoneal, bladder, nasal administration.
  • the tumors include: head and neck cancer, melanoma, bladder cancer, esophageal cancer, anaplastic large cell lymphoma, renal cell carcinoma, breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, cervical cancer, Pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, gastric cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor, thyroid cancer, cholangiocarcinoma, intrauterine membrane cancer, multiple myeloma, or mesothelioma.
  • the tumor is a malignant tumor carrying an EGFR gene mutation; preferably, the EGFR gene mutation is selected from one of: EGFR Del19 gene mutation, EGFR L858R gene mutation, EGFR T790M gene mutation and EGFR C797S gene mutation. kind or variety.
  • halo and halogen as used herein refer to fluorine, chlorine, bromine or iodine unless otherwise stated.
  • Preferred halogen groups include fluorine, chlorine and bromine.
  • alkyl includes linear or branched monovalent saturated hydrocarbon groups, preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl. Alkyl groups used herein may be optionally substituted with one or more substituents. Non-limiting examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-(2-methyl )butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl, etc. Similarly, "C 1-6 " in "C 1-6 alkyl” refers to a straight-chain or branched-chain arranged group containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • alkenyl and alkynyl include straight or branched chain alkenyl and alkynyl groups.
  • C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl refer to alkenyl or alkynyl groups containing 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms arranged in a straight or branched chain.
  • alkoxy refers to the oxygen ether form of the aforementioned linear or branched alkyl groups.
  • haloalkyl means that the aforementioned “alkyl” is substituted by one or more halogens.
  • compositions comprising "a” pharmaceutically acceptable excipient may be interpreted to mean that the composition includes “one or more” pharmaceutically acceptable excipients.
  • aryl in the present invention, unless otherwise stated, refers to an unsubstituted or substituted monocyclic, paracyclic or condensed ring aromatic group including carbon atoms.
  • the aryl group is preferably a C 6-14 aromatic group. group, the C 6-14 aryl group is further preferably a C 6-10 aryl group. Examples of these aromatic rings include, but are not limited to, phenyl and naphthyl.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., fused bicyclic) aromatic heterocyclic group having at least one heteroatom ring member (e.g., 1 to 4 heteroatoms, or preferably 1 to 3 heteroatoms). Ring, the heteroatom is selected from N, O and/or S. And wherein the nitrogen or sulfur heteroatoms may be optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms may be optionally quaternized. Heteroaryl groups can be attached to any heteroatom or carbon atom, resulting in a stable structure.
  • the heteroaryl group is preferably a 5-14-membered heteroaryl group, and the 5-14-membered heteroaryl group is further preferably a 5-10-membered heteroaryl group or a 5-6-membered heteroaryl group. Heteroaryl.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridyl Azinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl , benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladenyl, quinolyl or isoquinolinyl.
  • Carbocyclyl refers to a cyclic group that is saturated or unsaturated but not aromatic. Depending on the degree of saturation, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” or “cycloalkynyl” may be included. Monocyclic carbocyclic groups include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane or cyclohexene and other similar groups; polycyclic carbocyclic groups include spiro rings, fused rings, and bridged rings. Carbocyclyl.
  • the carbocyclic group is preferably a C 3-14 carbocyclic group, the C 3-14 carbocyclic group is further preferably a C 3-8 carbocyclic group, the C 3-8 carbocyclic group is further preferably C 3 -6 carbocyclic group, the C 3-8 carbocyclic group is further preferably a C 5-6 carbocyclic group.
  • cycloalkyl refers to saturated monocyclic and polycyclic ring systems containing only carbon atoms in the ring, and which may be optionally substituted with one or more substituents.
  • Cycloalkyl can have ring systems including bridged rings, fused rings, and spiro rings.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro[3.4]octyl, bicyclo[2.2.1]heptane, and the like.
  • the cycloalkyl group is preferably C 3-14 cycloalkyl, the C 3-14 cycloalkyl group is further preferably C 3-8 cycloalkyl, the C 3-8 cycloalkyl group is further preferably C 3 -6 cycloalkyl group, the C 3-8 cycloalkyl group is further preferably C 5-6 cycloalkyl group.
  • heterocyclyl refers to unsubstituted or substituted monocyclic and polycyclic systems consisting of carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S. , and includes saturated or unsaturated ring systems as well as polycyclic systems with unsaturated and/or aromatic parts. Wherein the nitrogen or sulfur heteroatoms can be selectively oxidized, and the nitrogen heteroatoms can be selectively quaternized.
  • the heterocyclyl group can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. It is understood that polycyclic heterocycloalkyl groups can have ring systems including fused, bridged and spiro rings.
  • the heterocyclyl group is preferably a 3-14-membered heterocyclyl group, the 3-14-membered heterocyclyl group is further preferably a 3-8-membered heterocyclyl group or a 5-10-membered heterocyclyl group, and the 3-8-membered heterocyclic group
  • the cyclic group is further preferably a 3-6-membered heterocyclic group, and the 3-6-membered heterocyclic group is further preferably a 5-6-membered heterocyclic group.
  • Heterocycloalkyl groups used herein may be optionally substituted with one or more substituents.
  • heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, Tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl Sulfone group and tetrahydroxadiazolyl group.
  • heterocyclyl and carbocyclyl intersect or include each other. Therefore, according to the above definition, if at least one all-carbocyclic ring is fused with a heterocyclyl to form a bi-, poly- or spiro-ring, it will still be defined as heterocyclyl.
  • heteroaryl group is fused with a heterocyclyl group to form a bi-, poly- or spiro-ring, it will be defined as heterocyclyl rather than heteroaryl.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in the group are replaced by the same or different substituents, respectively.
  • the substituents are independently selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , formaldehyde group, -C(OCH 3 ), cyano group, nitro group, -CF 3 , -OCF 3 , amino group, dimethyl group amino, methylthio, sulfonyl and acetyl groups.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable base or acid.
  • pharmaceutically acceptable bases including inorganic bases and organic bases.
  • deuterated compound refers to the compound or group generated when the hydrogen atoms in the structure of the compound or chemical group are partially or completely replaced by its isotope deuterium. Any position specifically designated as “D” or “deuterium” is understood to be 50%, 80%, 90%, 95%, 98% or 99% enriched in deuterium. "Deuterium enrichment” is a mole percent determined by dividing the number of deuterium-containing compounds at the indicated positions by the total number of all compounds. When a position is designated as “H” or “hydrogen,” that position has a natural abundance of hydrogen. When a site is silent to the presence of hydrogen or deuterium, hydrogen at that site is at its natural abundance.
  • a specific alternative embodiment relates to compounds of the present disclosure having at least 5%, 10%, 25%, 50%, 80%, 90 at one or more positions not specifically designated as “D” or “deuterium” %, 95%, 98% or 99% deuterium enrichment.
  • one or more hydrogen atoms of any compound described herein can be replaced with deuterium to provide a corresponding labeled or enriched compound.
  • the "deuterated C 1-6 alkyl” described in the present invention refers to the hydrogen atom in the "C 1-6 alkyl" structure being replaced by its isotope.
  • “Deuterated methyl” refers to a group obtained by partially or completely replacing the hydrogen atoms in the methyl structure with its isotope atmosphere.
  • CD 3 is a group obtained by replacing all the hydrogen atoms in the methyl structure with its isotope deuterium.
  • the deuterated C 1-6 alkyl group is preferably a deuterated C 1-3 alkyl group; the deuterated C 1-3 alkyl group is preferably a deuterated methyl group.
  • the compound represented by formula (I) will be used as a medicine, it is preferable to use a certain purity, for example, at least 60% purity, more suitable purity is at least 75%, particularly suitable purity is at least 98% (% is by weight Compare).
  • the prodrugs of the compounds of the present invention are included in the protection scope of the present invention.
  • the prodrug refers to a functional derivative that is easily converted into the desired compound in the body.
  • any pharmaceutically acceptable salt, ester, ester salt or other derivative of the compound of the present application which can directly or indirectly provide the compound of the present application or its pharmaceutically active metabolite after administration to the recipient; Residues.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those compounds which, when administered to a patient, increase the bioavailability of the compounds of the present application (e.g., make the orally administered compound more readily absorbed into the blood), or enhance the transport of the parent compound to biological organs or organs.
  • the term "administration" in the treatment methods provided by the present invention refers to the administration of the compounds disclosed in the present invention that can treat different diseases, or, although not explicitly disclosed, can be converted into the compounds disclosed in the present invention in vivo after administration to a subject.
  • Conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives have been described in books such as Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • the compounds described in the present invention may contain one or more asymmetric centers, and diastereoisomers and optical isomers may arise therefrom.
  • the present invention includes all possible diastereoisomers and their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the above formula (I) does not exactly define the three-dimensional structure of a certain position of the compound.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Furthermore, mixtures of stereoisomers and isolated specific stereoisomers are also included in the present invention. During the synthesis of such compounds, or using racemization or epimerization processes known to those skilled in the art, The product may be a mixture of stereoisomers.
  • the present invention includes any possible tautomers and their pharmaceutically acceptable salts, as well as their mixtures.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphic forms.
  • the type of solvent used to form the solvate is not particularly limited as long as the solvent is pharmaceutically acceptable.
  • composition is meant to include products containing specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a combination of specified amounts of each specified ingredient. Accordingly, pharmaceutical compositions containing compounds of the invention as active ingredients as well as methods of preparing the compounds of the invention are also part of the present invention.
  • some crystalline forms of the compounds may exist as polymorphs, and such polymorphs are included in the present invention. Additionally, some compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents, and such solvates are also within the scope of the present invention.
  • the pharmaceutical composition provided by the invention includes as an active component a compound represented by formula (I) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof), a pharmaceutically acceptable excipient and other optional therapeutic components or Excipients.
  • a pharmaceutically acceptable excipient or other optional therapeutic components or Excipients.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention include those suitable for oral, rectal, topical and Pharmaceutical compositions for parenteral administration (including subcutaneous administration, intramuscular injection, and intravenous administration).
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be conveniently presented in unit dosage forms well known in the art and prepared by any preparation method well known in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by any pharmaceutical method. Generally, such methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes one or more essential ingredients.
  • the pharmaceutical compositions are prepared by uniform intimate admixture of the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers, or mixtures of both.
  • the product can be easily prepared to the desired appearance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier and the compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, and pharmaceutically acceptable Salts, their drug precursors.
  • the combination of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more other compounds with therapeutic activity is also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical carrier used in the present invention may be, for example, a solid carrier, a liquid carrier or a gas carrier.
  • the raw materials and reagents used in the examples can be obtained from commercial sources or prepared by conventional methods in the art.
  • Prep-HPLC preparation chromatographic column luna C18, 30*250mm, mobile phase (A: 0.1% formic acid aqueous solution, B: acetonitrile; acetonitrile from 17-50%, 20mins), the prepared liquid was rotary evaporated to remove the organic solvent, and lyophilized in a freeze dryer to obtain 30 mg of the product (95% purity, 29% yield), MS :512.27[M+H] + .
  • the synthesis method of compound A11-2 is the same as the synthesis method of compound A03-9, except that compound A03-8 is replaced with compound A11-1, and compound A03-7 is replaced with compound A18-1.
  • the chromatographic column is luna C18, 30*250mm, mobile phase (A: 0.1% formic acid aqueous solution, B: acetonitrile; acetonitrile is from 17-40 %, 20 mins) to obtain product A12 (4.3 mg, yield: 19%).
  • the chromatographic column was luna C18, 30*250mm, mobile phase (A: 0.1% formic acid aqueous solution, B: acetonitrile; acetonitrile from 17-50%, 20mins) to obtain product A13.
  • A02-8 (0.500g, 0.982mmol) was added to N,N-dimethylformamide (10mL), then DIEA (0.388g, 3mmol) was added, and SEMCl (333mg, 2mmol) was added dropwise. After the addition is completed, heat to 60°C and react for 2 hours. Monitor by LCMS, cool down after the reaction, pour the reaction solution into 50 mL of water with stirring, precipitate the solid, filter, rinse the filter cake with water, and dry to obtain the product compound A18-1 (510 mg, yield: 86%). MS:625.19,627.19[M+H] + .
  • compound A47-3 (100mg, 0.34mmol), A02-8 (170mg, 0.34mmol), Pd(dppf)Cl 2 (50mg, 0.07mmol), Na 2 CO 3 (72mg, 0.68mmol)
  • 1,4-dioxane 40 mL
  • H 2 O 10 mL
  • the reaction was monitored by LCMS and cooled to room temperature.
  • Compound A40-1 (4.20g, 14.11mmol) was added to toluene (70mL), then A40-3 (4.00g, 11.29mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (268.8mg, 0.29mmol) were added , n-butylbis(1-adamantyl)phosphine (290.5mg, 0.81mmol), cesium carbonate (11.21g, 34.41mmol) and water (15mL), nitrogen replaced the reaction system with air three times, under the protection of a nitrogen balloon, in an external bath React at 65°C for 5 hours.
  • the chromatographic column is luna C18, 30*250mm, mobile phase (A: 0.1% formic acid aqueous solution, B: acetonitrile; acetonitrile from 17-50%, 20mins) to obtain compound A43-1 (48 mg, 0.072 mmol, yield: 87.0%).
  • the synthesis method of compound A52-12 is the same as the synthesis method of compound A02-8, except that the compound A02-7 was replaced with compound A52-11. MS of compound A52-12:509.12,511.12[M+H] +
  • the synthesis method of compound A52 is the same as the synthesis method of compound A03-9, except that compound A03-7 is replaced with compound A52-12, and compound A03-8 is replaced with compound A52-13.
  • the synthesis method is the same as A60-1, and the raw materials are replaced by A60-5 and 2-fluoro-4-bromonitrobenzene. Obtained product A60-6, MS:540.08,542.08[M+H] +

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Abstract

本发明涉及含大环类抑制剂、组合物及其应用。特别地，本发明涉及式(I)所示的化合物、含有本发明化合物的药物组合物，及其作为EGFR抑制剂在治疗癌症相关疾病中的用途。

Description

大环化合物及其药物组合物和应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种大环化合物及其药物组合物和应用。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的自磷酸化，其启动参与调节细胞增殖、分化和存活的下游信号传导途径的级联反应。EGFR被各种机制异常激活，如受体过表达、突变，配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活，并且与多种人类癌症的发展有关。
在癌症领域中，肺癌是发病率和死亡率增长最高，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，因此针对肺癌的治疗手段是抗肿瘤药物的一大研究重点。其中，由于表皮生长因子受体(EGFR)为主要的肺癌驱动因子(突变占比超过20％，且更倾向于亚洲人群)，开发EGFR抑制剂对肺癌患者进行靶向治疗，受到药物研究者的广泛关注。
其中，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR突变大约占12-47％，其中最为常见的两种突变是19号外显子的缺失突变(del19)和21号外显子的点突变(主要是L858R)。由此导致的表皮生长因子受体(EGFR)不依赖配体的异常活化会促进肿瘤细胞的增殖，这也是EGFR抑制剂开发的科学依据。临床上使用的一代(GefitinibErlotini及icotinib)、二代(AfatinibDacomitinib及Neratinib)及三代(奥西替尼，AZD9291)EGFR抑制剂对这两种突变的NSCLC肿瘤的客观应答率大约在60-85％。但这种应答并不能持续终身，通常在服药一代或二代EGFR抑制剂后第9.2到14.7个月时，患者会出现不同程度的耐药性。在这些耐药突变中约有50-70％发生在EGFR上门控位置(gatekeeper)T790M。该突变可引起EGFR空间构像改变，增加EGFR对ATP的亲和力从而削弱抑制剂与EGFR的结合能力。二代EGFR抑制剂Afatinib虽然在体外对EGFR-T790M突变有抑制活性，但在临床应用中仍然未能克服T790M突变产生的耐药性。且一代和二 代EGFR抑制剂都很难排除对野生型EGFR的抑制，从而导致明显的皮肤毒性(如痤疮样皮疹)。直到第三代抑制剂奥西替尼的出现，这种情况才得以解决。
奥西替尼虽然解决了T790M突变的问题，但临床上已经观察到在奥西替尼二线治疗的EGFRT790M阳性NSCLC患者中，服药10个月后出现耐药现象，其中20-40％为C797S突变(即包含del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S的顺式或反式三突变)。同时奥西替尼对EGFR敏感突变(del19或L858R)也具有良好的效果，已经获批一线适应症，但使用约19个月会产生耐药突变，其中7％为C797S双突变，即del19/C797S或L858R/C797S。
目前，EGFR抑制剂已有三代药物批准上市，随着一线、二线适应症的获批，在临床上得到广泛运用，但用药一段时间后往往会产生耐药性的问题，使患者的有效生存期未能得到明显改善。因此，亟需开发下一代EGFR抑制剂满足更多临床需求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种大环化合物，其能够作为EGFR各种不同突变的抑制剂，用于治疗癌症。
本发明提供的大环化合物为一种如式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物：
其中，
L1、L2选自化学键、-CRhRi-、-NRh-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NRh-C(O)-、-C(O)-NRh-、-O-C(＝O)-或-C(＝O)O-；
L3选自化学键、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-、-NRh-、-CRhRi-、或C3-5亚环烷基；其中，所述C3-5亚环烷基任选地被一个或多个Rh取代；
环A、环B独立地选自C6-14芳基、C3-14碳环基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基；
每个Ra、Rb相同或不同，分别独立地选自H、氘、卤素、-CN、氧代、NO2、-ORe、-NReRf、-SRe、-C(O)Re、-N(Re)C(O)Rf、-C(O)NReRf、-N(Re)C(O)ORf、 -OC(O)NReRf、-N(Re)C(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)(＝NRe)Rf、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-N(Re)S(O)Rf、-N(Re)S(O)2Rf、-C(O)ORe、-OC(O)Rf、-OC(O)ORg、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基或-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、Re、Rf和Rg任选地被一个或多个氢、氘、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORh、-NRhRi、取代的或未被取代的-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、取代的或未被取代的-C0 6亚烷基-3-14元杂环基、-C(O)ORh、-C(O)NRhRi取代；
每个R1和R2独立地选自Rh；或
R1和R2与它们所连接的原子一起形成C(O)、C＝CRhRi、C＝NRh、3-14元杂环基或C3-14碳环基；其中，所述3-14元杂环基和C3-14碳环基任选地被一个或多个Rh取代；
R3、R4、R5选自H、氘、卤素、-CN、NO2、-ORe、-NReRf、-SRe、-C(O)Re、-N(Re)C(O)Rf、-C(O)NReRf、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)NReRf、-N(Re)C(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-N(Re)S(O)Rf、-N(Re)S(O)2Rf、-N＝S(＝O)Rc‘Rc”、-C(O)ORe、-OC(O)Rf、-OC(O)ORg、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基或-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、Rc‘、Rc”、Re、Rf和Rg任选地被一个或多个Rh取代；或
R3和R4与它们所连接的原子一起形成C6-14芳基、C3-14碳环基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基；其中，所述C6-14芳基、C3-14碳环基、5-14元杂芳基和3-14元杂环基任选被t个Rc取代；或
R3和R5与它们所连接的原子一起形成C6-14芳基、C3-14碳环基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基；其中，所述C6-14芳基、C3-14碳环基、5-14元杂芳基和3-14元杂环基任选被t个Rc取代；
并且，R3、R4、R5不同时为H；
X选自化学键、O、S、-S(＝O)-、-NRh-、-(CRhRi)1-3-、-C(＝O)-、-NRh-C(O)-、 -C(O)-NRh-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)O-或-S(O)2-；
环C选自不存在、C6-14芳基、C3-14碳环基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基；
每个Rc相同或不同，分别独立地选自H、氘、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、-ORe、-NReRf、-SRe、-C(O)Re、-N(Re)C(O)Rf、-C(O)NReRf、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)NReRf、-N(Re)C(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)(＝NRe)Rf、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-N(Re)S(O)Rf、-N(Re)S(O)2Rf、-C(O)ORe、-OC(O)Rf或-OC(O)ORg；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、Rc‘、Rc”、Re、Rf和Rg任选地被一个或多个Rh、-ORh、-NRhRi、-C(O)ORh、-C(O)NRhRi、-NRhC(O)Ri取代；
Rc’和Rc”分别独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
Rc’和Rc”与其所连接的原子一起形成5-7元杂环，所述5-7元杂环任选地被一个或多个Rh取代；
Re、Rf、Rg、Rh、Ri分别独立地选自氢、氘、卤素、CN、OH、NH2、-COOH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C3-14环烷基、-O-3-14杂环基、-S-3-14杂环基、-S-C3-14环烷基、-S-C1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-NHCOC1-6烷基、-NHCOC2-6烯基、-NHCOC2-6烯基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-3-14杂环基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-CHO、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)O-C2-6烯基、-OC(O)-C2-6烯基、-C(O)-C2-6炔基、-C(O)O-C2-6炔基、-OC(O)-C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基或-C0-6亚烷基-3-14元杂环基；其中，所述-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C3-14环烷基、-O-3-14杂环基、-S-3-14杂环基、-S-C3-14环烷基、-S-C1-6烷基、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6 烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-NHCOC1-6烷基、-NHCOC2-6烯基、-NHCOC2-6烯基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-3-14杂环基、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)O-C2-6烯基、-OC(O)-C2-6烯基、-C(O)-C2-6炔基、-C(O)O-C2-6炔基、-OC(O)-C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基和-C0-6亚烷基-3-14元杂环基任选地被一个或多个氢、氘、卤素、CN、OH、NH2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)-C1-6烷基、-COO(C1-6烷基)、-OC(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C(O)O-C2-6烯基、-OC(O)-C2-6烯基、-C(O)-C2-6炔基、-C(O)O-C2-6炔基、-OC(O)-C2-6炔基、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-NHCOC1-6烷基、-NHCOC2-6烯基、-NHCOC2-6烯基-OC(＝O)NH2、-OCONH(C1-6烷基)或-OCON(C1-6烷基)2、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-3-14杂环基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C1-6卤代烷基、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C2-6烯基、取代的或未被取代的-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、取代的或被取代的-C0-6亚烷基-3-14元杂环基取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
r为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2或3。
一些实施方式中，式(I)中的R3为
M1、M3、M4、M7、M8和M9独立地选自CRc、CRcRc、N或NRc；
M2、M5、M6、M10独立地选自不存在、CRcRc、-CRcRc-CRcRc-或NRc。
一些实施方式中，式(I)中的L1选自化学键、-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、 -NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-O-C(＝O)-或-C(＝O)O-。
一些实施方式中，式(I)中的L1选自化学键、-CH2-或-NHC(＝O)-。
一些实施方式中，式(I)中的L1选自-CH2-。
一些实施方式中，式(I)中的L2选自化学键、-O-、-S-、-NH-或-C(＝O)-。
一些实施方式中，式(I)中的L2选自化学键或-O-。
一些实施方式中，式(I)中的L3选自化学键、-NH-、-O-、-S-、-CH2-、
一些实施方式中，式(I)中的L3选自化学键或-NH-。
一些实施方式中，式(I)中的环A选自C8-14双环芳基或7-14元双环杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的环A选自
一些实施方式中，式(I)中的环A选自C3-8单环碳环基、3-8元单环杂环基、C6-8单环芳基和5-8元单环杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的环A选自
一些实施方式中，式(I)中的环A选自苯环或5-7元杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的环A选自苯环或6元杂芳基。
一些实施方式中，式(I)中的环A选自
一些实施方式中，式(I)中的选自
一些实施方式中，式(I)中的选自
一些实施方式中，式(I)中的环B为5-7元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基或8-10元双环杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环B为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、吡咯、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑或异噻唑。
一些实施方式中，式(I)中的环B为包含1-3个独立地选自N原子的5元或6元单环杂芳基、包含1-4个独立地选自N原子的五元环并五元环双环杂芳基、包含1-4个独立地选自N原子的五元环并六元环双环杂芳基、包含1-4个独立地选自N原子的五元环并六元环双环杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环B为
一些实施方式中，式(I)中的环B为
一些实施方式中，式(I)中的为
一些实施方式中，式(I)中的Ra为H、D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NH-C(O)-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；其中，所述C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NH-C(O)-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基任选地被1个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH取代。
一些实施方式中，式(I)中的Ra为H、D、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、-CN、C3-6环烷基、氨基、氰基取代的C1-3烷基、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-NH-C(O)-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基。
一些实施方式中，式(I)中的Ra为H、D、F、Cl、Br、-CN、-NH2、C1-3烷基、氘代的C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或氰基取代的C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的Ra为H、D、CH3、CD3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、OCH3、CF3、F、Cl、-NH2或-CN。
一些实施方式中，式(I)中的Ra为H或CH3。
一些实施方式中，式(I)中的R1或R2独立地选自H、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、羟基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
一些实施方式中，式(I)中的R1或R2独立地选自H或C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R1和R2与它们所连接的原子一起形成
一些实施方式中，式(I)中的R4为H、卤素、氰基、-NH2、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NH-C(O)-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NH-C(O)-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被1个或多个 Rh取代。
一些实施方式中，式(I)中的R4为H、卤素、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、氰基或8-10元杂环基；其中，所述8-10元杂环基可以任选地被-C(O)-C2-4烯基取代。
一些实施方式中，式(I)中的R4为H、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、OCH3、CF3、F、Cl、-NH2、-CN、
一些实施方式中，式(I)中的R4为H、
一些实施方式中，式(I)中的R4为H。
一些实施方式中，R5为H、卤素、-NH2、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-N＝S(＝O)(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基氰基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-7环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述-NH2、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、、-N＝S(＝O)(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基氰基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-7环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rh取代。
一些实施方式中，R5为H、卤素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷氧基、-NH-4元杂环、-OC(O)NH-6元杂环；其中，所述C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C1-6烷氧基、-NH-4元杂环、-OC(O)NH-6元杂环任选地被一个或多个OH、NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-S(O)2-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2取代。
一些实施方式中，R5为H、F、Cl、NH2、CN、CH3、-N(CH3)2、
一些实施方式中，R5为H。
一些实施方式中，式(I)中的X为化学键、-S-、-NH-、-CH2-、
一些实施方式中，式(I)中的X为化学键。
一些实施方式中，式(I)中的Rb为H、D、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-C1-6烷基、-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基或-O-3-6元杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的Rb为H、D、F、Cl、-OCH3、CH3、CD3、CF3、CN、NH2、-S-CH3、-S(＝O)-CH3、
一些实施方式中，式(I)中的Rb为H、氘代的C1-3烷基或C1-3烷基；优选地，Rb为H或CH3。
一些实施方式中，式(I)中的环C为不存在、5-10元芳基、3-13元碳环基、5-14元杂芳基、4-14元杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环C为不存在、苯环、5元单环碳环基、6元单环碳环基、4元单环杂环基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、8元双环杂环基、9元双环杂环基、10元双环杂环基、11元双环杂环基、12元三环杂环基、 13元三环杂环基、14元三环杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环C为不存在、
一些实施方式中，式(I)中的环C为9-14元双环杂环基或9-14元三环杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环C为9元双环螺环杂环基、10元双环螺环杂环基或11元双环螺环杂环基。
一些实施方式中，式(I)中的环C为
一些实施方式中，式(I)中的环C为
一些实施方式中，式(I)中的R3为
一些实施方式中，式(I)中的R3为
一些实施方式中，式(I)中的Rc为H、氘、卤素、CN、氧代、OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-COOH、-C0-6亚烷基-CONH2、-NHC(O)-C2-6烯基、-C1-6亚烷基NHC(O)-C2-6烯基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)(＝NH)-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-11元杂环基；其中，所述OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-COOH、-C0-6亚烷基-CONH2、-NHC(O)-C2-6烯基、-C1-6亚烷基NHC(O)-C2-6烯基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)(＝NH)-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-11元杂环基可任选地被1个或多个卤素、OH、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-NH2、-COOH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-S(＝O)2-C1-6烷基、取代或未取代的-CO-3-6元杂环基、-O-C1-6卤代烷基、-OC(＝O)NH2、-OCONH(C1-6烷基)或-OCON(C1-6烷基)2取代。
一些实施方式中，式(I)中的Rc为H、D、CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OH、F、Cl、氧代、NH2、
一些实施方式中，式(I)中的R3为H、F、-CH3、Cl、-OCH3、
一些实施方式中，式(I)中的m为0、1或2。
一些实施方式中，式(I)中的n为0、1或2。
一些实施方式中，式(I)中的r为2、3或4。
一些实施方式中，式(I)中的t为0、1或3。
一些实施方式中，式(I)中的为
M1、M3、M4、M7、M8和M9独立地选自CRc、CRcRc、N或NRc；
M2、M5、M6、M10独立地选自不存在、CRcRc、-CRcRc-CRcRc-或NRc。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(II)或式(III)化合物：
其中，
式(II)和式(III)化合物中的M1-M10、L1、L2、L3、环B、Ra、Rb、R1、R2、R4、m、n和r的定义如前述式(I)中所定义。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(IV)化合物：
其中，
式(IV)化合物中的M1-M10、Ra、Rb、n和r的定义如前述式(I)所定义。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(V)或式(VI)化合物：
其中，
Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自CRb或N；
Q5和Q6独立地选自N或C；
式(V)或式(VI)化合物中的M1-M10、L1、L2、环A、Ra、Rb、R1、R2、R4、m和r的定义如前述式(I)所定义。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(VII)或式(VIII)化合物：
其中，
Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自CRb或N；
Q5和Q6独立地选自N或C；
式(VII)或式(VIII)化合物中的M1-M10、L1、L2、环A、Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、m和r的定义如前述式(I)所定义。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(IX)化合物：
其中，
式(IX)化合物中的M1-M10、L1、L2、Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、m、n和r的定义如前述式(I)所定义。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(X)化合物：
其中，
R3为-OC(O)NHRf、-OC(O)Rf、-C(O)NHRf；
Rf为C1-6烷基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基、10元杂环基、11元杂环基；其中，所述C1-6烷基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基、10元杂环基、11元杂环基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2取代；
式(X)化合物中的环B、Ra、Rb、R5、m和n的定义如前述式(I)所定义。
一些实施方式中，式(X)中的R3为-OC(O)NReRf、-OC(O)Rf、-C(O)NReRf； 其中，Re为H；Rf为
一些实施方式中，式(X)中的R3为
一些实施方式中，所述式(X)化合物选自如下所示的式(XI)化合物：
其中，
Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自CRb或N；
式(XI)化合物中的Ra、Rb、R3和m的定义如前述式(X)所定义。
一些实施方式中，所述式(X)化合物选自如下所示的式(XII)化合物：
其中，
式(XII)化合物中的Ra、Rb、R3、m和n的定义如前述式(X)所定义。
一些实施方式中，所述式(I)所示化合物选自：
11，26-二甲基-56-(3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶基-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶基-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
57-(2-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(2-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
N-(4-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)环己-3-烯-1-基)丙烯酰胺；
11，26-二甲基-56-((1-甲基哌啶-4-基)硫代)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-((1’-甲基-[1，4’-二哌啶]-4-基)硫代)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(S)-2-(4-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙腈；
11，26-二甲基-56-((4-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(硫代吗啉甲基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4，6-二氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3，7-二酮；
(S)-N-(2-(4-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙基)丙烯酰胺；
11，26-二甲基-56-(吗啉甲基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(S)-56-(1-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，4’-哌啶]-1’-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
N-(2-((11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)(4-甲基哌嗪-1-基)氨基)乙基)丙烯酰胺；
56-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
二乙基(E)-(11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)膦酸酯；
11-甲基-56-(1-甲基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(E)-56-(2-丙烯酰基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(E)-11，26-二甲基-56-(2-甲基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(5，5-二甲基-2-氧化-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(1-丙烯酰基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(2，2，2-三氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
2-(9-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙腈；
26-甲氧基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(9-乙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(9-异丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(2-甲氧基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-嘧啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-(三氟甲基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
26-氯-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
26-环丙基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
26-氨基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
26-乙炔基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
26-乙基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷基-26-腈；
26-异丙基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-烯-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(S)-11，26，57-三甲基-55，55a，56，57，58，59-六氢-11H，53H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，3)-咪唑并[4'，5':5，6]苯并[1，2-b]吡嗪并[1，2-d][1，4]恶嗪-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(S)-11，26，53-三甲基-51，52，53，54，54a，55-六氢-11H，510H-11-氧杂-4-氮杂-5(9，10)-咪唑并[4'，5':4，5]苯并[1，2-b]吡嗪并[1，2-d][1，4]噁嗪-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(55aS，57R)-57-(二甲氨基)-11，26-二甲基-55a，56，57，58-四氢-11H，53H，55H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，3)-咪唑并[4'，5':5，6]苯并[1，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]氧嗪并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
(R)-11，26，7-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-((2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)磺酰基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(7-氟-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(7-羟基-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-2，9-二氮杂二螺[3.2.37.24]十二烷-2-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(Z)-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-14，15，16，17-四氢-51H-4-氮杂-1(3，5)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶环壬烷-3-酮；
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-14H，51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(3，4)-三唑并环十一烷基-3-酮；
(13Z，14E，52Z)-26-甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52，53-二氢-51H-9-氧杂-4-氮杂-1(3，5)，5(2，1)-二吡唑并[1，5-a]吡啶并-2(2，4)-吡啶并环壬烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-2-氧代-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(7，1)-咪唑并[1，2-b]吡唑-2(2，4)-吡啶并环癸烷-3-酮；
11，36-二甲基-66-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-11H，61H-10-氧杂-2，5-二氮杂-6(2，1)-苯并[d]咪唑并-3(2，4)-吡啶并-1(3，4)-吡唑并环癸烷基-4-酮；
36-甲基-66-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-61H-10-氧杂-2，5-二氮杂-6(2，1)-苯并[d]咪唑-1(2，3)，3(2，4)-二吡啶并环癸烷基-4-酮；
36-甲基-66-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-61H-10-氧杂-2，5-二氮杂-6(2，1)-苯并[d]咪唑-1，3(2，4)-二吡啶并环癸烷基-4-酮；
36-甲基-66-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-61H-11-氧杂-2，5-二氮杂-6(2，1)-苯并[d]咪唑-1，3(2，4)-二吡啶并环十一烷基-4-酮；
36-甲基-66-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-61H-12-氧杂-2，5-二氮杂-6(2，1)-苯并[d]咪唑-1，3(2，4)-二吡啶并环十二烷-4-酮；
26-甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-11H，51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(7，1)-咪唑并[1，2-b]吡唑-2(2，4)-吡啶并环癸烷基-3-酮；
(13Z，14E，52Z)-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-52，53-二氢-51H-9-氧杂-4-氮杂-1(3，5)，5(2，1)-二吡唑并[1，5-a]吡啶并-2(2，4)-吡啶并环壬烷-3-酮；
26-甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-14H，51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(3，4)-三唑并环十一烷基-3-酮；
(Z)-26-甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-14，15，16，17-四氢-51H-4-氮杂-1(3，5)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶环并十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(8-甲基-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(9-乙基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(3-甲基-3，9-二氮杂螺[5.6]十二烷-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
56-(9-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，25-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑并-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-(三氟甲基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-26-腈；
26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
26-甲氧基-11，25-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(1，2)-苯环十一烷-3-酮；
15-氟-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(1，2)-苯环十一烷-3-酮；
15-氟-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(3，2)-吡咯并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(3，2)-吡咯并环十一烷-15-腈；
(S)-11，26，53-三甲基-51，52，53，54，54a，55-六氢-11H，58H-11-氧杂-4-氮杂-5(9，8)-咪唑并[4'，5':4，5]苯并[1，2-b]吡嗪并[1，2-d][1，4]噁嗪-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
(E)-56-(9-环戊基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
(E)-56-(9-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
(E)-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-环丁基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(1-氟-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
(Z)-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-2(7，5)，5(2，1)-二吡唑并[1，5-a]吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11,26-二甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，21H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(7，5)-吲哚并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
(Z)-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8，6)，5(2，1)-二咪唑并[1，2-a]吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，21-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，21H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(7，5)-吲哚并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(7-甲基-7，12-二氮杂二螺[2.0.54.43]十三碳-12-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(12-甲基-7，12-二氮杂二螺[2.0.54.43]十三碳-7-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(1，1-二氟-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(7，7-二氟-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(1’-甲基-5-氮杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2，4’-哌啶]-5-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(5-甲基-5-氮杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2，4’-哌啶]-1’-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(1’-甲基-5-氮杂螺[双环[2.2.2]辛烷-2，4’-哌啶]-5-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(5-甲基-5-氮杂螺[双环[2.2.2]辛烷-2，4’-哌啶]-1’-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8，4’-哌啶]-1’-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(1’-甲基-3-氮杂螺[双环[3.1.1]庚烷-6，4’-哌啶]-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(1’-甲基-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8，4’-哌啶]-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[双环[3.1.1]庚烷-6，4’-哌啶]-1’-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(六氢-1H-螺[中氮茚-7，4’-哌啶]-1’-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(2-甲基-2，10-二氮杂二螺[3.2.57.24]十四烷-10-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(2-甲基-2，9-二氮杂二螺[3.1.56.14]十二烷-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
(E)-11,26-二甲基-56-(9-(1-甲基哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-52,53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(5-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(八氢中氮茚-7-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(2-环丙基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环庚烷-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(4-甲氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(4-羟基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(4-甲氧基-4-甲基戊烷-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11,26-二甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H,53H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(2-羟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
26-氟-25-甲氧基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
26-氟-11，25-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
25,26-二氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯甲酸环十一烷-3-酮；
57-氯-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26，9，9-四甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-氟-11,26-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
57-氟-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26，55-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
1，1'，6'-三甲基螺[哌啶-4，7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-咪唑并[4'，5':5，6]苯并[1，2-b][1，4]噁嗪-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷]-3'-酮；
1，1'，6'-三甲基螺[哌啶-4，7'-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-色烯并[7，8-d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷]-3'-酮；
11，26，59-三甲基-51，56，56a，57，58，59，510，510a-八氢-11H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-咪唑并[4'，5':7，8]色烯并[2，3-c]吡啶并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26，58-三甲基-55b，56，57，58，59，59a-六氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-咪唑并[4'，5':6，7]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(2-(羟甲基)环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(2-羟基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮；
56-(9-(3-羟基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(3-羟丙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(2-羟丙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(4-异丙氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(3-甲氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(4-乙氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(3-羟基环戊基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(1-环丙基哌啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(3'-氧杂-3，9-二氮杂[3，9'-双螺[5.5]十一烷]-9-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11-(环丙基磺酰基)-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(四氢呋喃-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
26-氟-11-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
11-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯并环十一烷-25-腈；
15-甲氧基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(1，2)-苯环十一烷-3-酮；
11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(7，5)-苯并呋喃环十一烷-3-酮；
15-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(1，2)-苯环十一烷-3-酮；
56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-氟-11-甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
3-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-56-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸；
9-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-56-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺；
2-(9-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-56-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)环戊烷-1-甲酸；
26-氟-55-甲氧基-11-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
15，26-二氟-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(1，2)，2(1，3)-二苯并环十一烷-3-酮；
26-氟-11-甲基-56-(9-(氧杂环庚烷-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-25-腈；
25-氯-26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
55-甲氧基-11,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
25-氨基-26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
55-甲氧基-11,26-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-2-酮；
55-氯-26-氟-11-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-氟-11，55-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，55-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮；
26-氟-11，55-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
11，26，55-三甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-氟-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-氯-11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-氟-11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-乙炔基-11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-氨基-11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-(二甲氨基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-羟基-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-环丁氧基-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-55-腈；
55-(环丁氨基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
55-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-55-羧酸甲酯；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-55-甲酰胺；
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(四氢2H-噻喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(甲磺酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(甲磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(S-甲磺酰亚胺基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
14,15-二氟-26-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烯-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
11,26-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(氧杂-3-氨基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-2-酮；
(R)-11,26,7-三甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一碳-3-酮；
9-(11,26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲醛；
11,26-二甲基-56-(9-(吡咯烷-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
11-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯并环十一烷-2-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11,22-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(4,6)-嘧啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
25-甲氧基-11-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
25-氟-11,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-1(6,7)-呋喃[3,2-b]吡啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶酰基十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯环十一烷-15-碳腈；
15-氨基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯环十一烷-3-酮；
26-甲基-12-(甲硫基)-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
26-甲基-12-(甲基磺酰基)-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷基-3-酮；
12-氯-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-3-基类)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
12,16,26-三甲基-56-(9-(氧杂-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
12,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基团)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2-(2,4)-吡啶并环十一烷-4-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(2,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
56-(9-(3,3-二氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
11,26-二甲基-56-(9-(噻吩-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
11,26-二甲基-56-(9-(1-氧化噻吩-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
56-(9-(1,1-二氧化噻吩-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
56-(7-羟基-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
56-(7-甲氧基-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
56-(7-氟-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
11,26-二甲基-56-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-8,4'-哌啶]-1'-基)-11H，51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-1(3,4)-喹啉-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-1(8,7)-喹啉-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(3-甲基四氢2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一碳烷-3-酮；
56-(9-(3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(2，3，5，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
56-(9-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-((2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-((2R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(2-甲基四氢2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(2-(甲磺酰基)乙基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
(R)-55-(3-(二甲胺基)吡咯烷-1-基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(四氢呋喃-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
55-环丙基-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
55-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
55-(2-乙氧基乙基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11-环丙基-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(哌啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(1-甲基哌啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-11,26,7-三甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(7R)-11,26,7-三甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8，4’-哌啶]-1’-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-氟-11，26，7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-11，26，7-三甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-56-(9-(4-甲氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，7-三甲基-11H， 51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(7R)-55-氟-11,26,7-三甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8，4’-哌啶]-1’-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-56-(9-(3-氟环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，55，7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
(R)-56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，55，7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，55，7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-11，26，7-三(甲基-d3)-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
55-(3-羟基-3-甲基丁基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
11，26-二甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-55-氟-11，26，7-三甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
55-氟-11，26-二甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮；
11，26,55-三甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(E)-11,26-二甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-52,53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑啉环十烷-3-酮；
(R)-11,26,7-三甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
(R)-55-氟-11，26，7-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
(R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
26-甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
26-甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-26,7-二甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
56-氟-11,26-二甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
11,26,56-三甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
11,26-二甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-56-(甲基氨基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
11,26-二甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-56-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
26-甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8,4'-哌啶]-1'-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
55,56-二甲氧基-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
26-甲基-53,56,57,58-四氢-11-氧杂-4-氮杂-5(2,3)-咪唑并[4'，5':4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-57,3-二酮；
(7R)-26,7-二甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8,4'-哌啶]-1'-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一碳烷-3-酮；
26-甲基56-((3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
26,55,58-三甲基55,56,57,58-四氢-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,55,7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
26-甲基-55,56-双(甲基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,55,7-四甲基-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十烷-3-酮；
26-甲基-55H-11-氧杂-4-氮杂-5(6,5)-[1,3]二氧杂[4'，5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一碳杂-3-酮；
56-((二甲基(氧代)-λ6-氨基磺酰亚胺)-26-甲基-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一碳烷-3-酮；
26-甲基-56,57-二氢-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-[1,4]二氧基[2'，3':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-55-氨基-11,26,7-三甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
(7R)-56-(9-(4-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,55,7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一碳烷-3-酮；
56-(二甲基磷酰基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一碳杂-3-酮；
56-(乙基磺酰基)-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-56-((二甲基(氧代)-λ6氨基磺酰亚胺)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-56-((二甲基(氧代)-λ6磺胺亚基)氨基)-26,7-二甲基-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮；
(R)-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环己烯-3-酮；
(R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环己烯-3-酮；
(R)-26,7-二甲基-55-(噻吩-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮；
(R)-55-(异恶唑-4-基氨基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-55-((2-甲氧基乙基)氨基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-55-((1,1-二氧化二噻吩-3-基)氨基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-26,7-二甲基-55-((1-氧化噻吩-3-基)氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮；
(R)-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-55-基)氨基甲酸乙酯；
(R)-N-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-55-基)甲磺酰胺；
(R)-55-((1,1-二氧化噻吩-3-基)氨基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d] 咪唑-1(3,4)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-N-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-55-基)-1-氟甲磺酰胺；
(R)-N-(26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-55-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
(R)-26,7-二甲基-55-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮；
(R)-26,7-二甲基-55-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮；
(R)-26,56,7-三甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-56-氟-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮；
(R)-56-氯-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮；
(R)-56-甲氧基-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-56-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮；
(R)-56-(2-甲氧基乙氧基)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-56-((1-氧化四氢-1λ6-噻吩-1-亚基)氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮；
(R)-N-(26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)甲磺酰胺；
(R)-N-(26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)乙磺酰胺；
(R)-N-(26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基)-1-氟甲磺酰胺；或
(R)-26,7-二甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮。
(R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-26-氯-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-甲氧基-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-乙基-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-异丙基-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-15-氟-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-15-氟-26,7-二甲基51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-15-氟-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-14,15-二氟-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-(三氟甲基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-环丙基-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-乙炔基-7-甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-15-氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-碳腈；
(R)-14,15-二氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-14-氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-碳腈；
(R)-7-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-异丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(7R)-7-甲基-3-氧代-56-(9-(四氢呋喃-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-7-甲基-3-氧代-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(7R)-56-(9-((2R，6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(7R)-56-(9-(2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-(2-(9-(26-氰基-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(R)-3-(9-(26-氰基-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-(3-环丙氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-7-甲基-56-(9-(3-(甲基磺酰基)丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(7R)-7-甲基56-(9-(2-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-(3,3-二氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-7-甲基-3-氧代-56-(9-(2-(三氟甲氧基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-(氰基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
9,9-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
(R)-56-(9-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-氯-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-氯-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-氯-7-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-氯-7-甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(7R)-26-氯-56-(9-((2R，6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-氯-15-氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-氯-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
26-氯-9,9-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-氯-14-氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-氯-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26-氯-56-(9-异丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-15-氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-14-氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26-氯-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26-氰基-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26-甲氧基-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基4-甲基哌嗪-1-羧酸盐；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(2-甲基八氢环戊[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一碳五烯酸-56-氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,55,7-三甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-氯-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-甲氧基-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-氰基-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-(二甲基氨基)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1) -苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-((二甲基(氧代)-l6-磺酰胺基)氨基)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26-氯-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26-氰基-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-57-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-55-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,55,7-三甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-氟-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-氯-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-甲氧基-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-氰基-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-(二甲基氨基)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-55-((二甲基(氧代)-l6-硫烷基)氨基)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26-氯-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26-氰基-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-57-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-55-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯；或
(7R)-N-(2,6-二氧哌啶-3-基)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-甲酰胺。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种所述式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明还提供了上述化合物和/或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。在某些实施方式中，所述抗肿瘤药物应用于以下病症：头颈部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
在某些实施方式中，所述肿瘤为携带EGFR基因突变的恶性肿瘤；优选地，EGFR基因突变选自：EGFR Del19基因突变、EGFR L858R基因突变、EGFR T790M基因突变和EGFR C797S基因突变中的一种或多种。
本发明还提供了一种治疗有需要的患者中肿瘤的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的上述化合物和/或药物组合物，所述的患者优选哺乳动物，所述哺乳动物优选为人。
在某些实施方式中，治疗过程中的给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
在某些实施方式中，所述肿瘤包括：头颈部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
在某些实施方式中，所述肿瘤为携带EGFR基因突变的恶性肿瘤；优选地，EGFR基因突变选自：EGFR Del19基因突变、EGFR L858R基因突变、EGFR T790M基因突变和EGFR C797S基因突变中的一种或多种。
定义和说明
上述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟、氯和溴。
在本发明中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基，优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基。本文中使用的烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-6烷基”中的“C1-6”是指包含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链、支链排列的基团。
术语“烯基”和“炔基”包括直链或支链的烯基和炔基。同样地，“C2-6烯基”和“C2-6炔基”是指含有2、3、4、5、6个碳原子以直链或支链形式排列的烯基或炔基。
术语“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式。
术语“卤代烷基”是指前述的“烷基”被1个或多个卤素取代。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳原子的单环、并环或稠环芳香基团，所述芳基优选为C6-14芳基，所述C6-14芳基进一步优选为C6-10芳基。这些芳香环的实例包括但不限于苯基、萘基。
术语“杂芳基”是指具有至少一个杂原子环成员(例如，1到4个杂原子，或优选为1到3个杂原子)的单环或多环(例如稠合双环)芳香族杂环，所述杂原子选自N、O和/或S。并且其中氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构。所述杂芳基优选为5-14元杂芳基，所述5-14元杂芳基更进一步优选为5-10元杂芳基或5-6元 杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环基”指饱和的或不饱和的但不具有芳香性的环状基团。根据其饱和度的不同，可包括“环烷基”、“环烯基”或“环炔基”。单环碳环基基团包括但不限于，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或环己烯等类似基团；多环碳环基包括螺环、稠环、桥环的碳环基。所述碳环基优选为C3-14碳环基，所述C3-14碳环基进一步优选为C3-8碳环基，所述C3-8碳环基更进一步优选为C3-6碳环基，所述C3-8碳环基更进一步优选为C5-6碳环基。
术语“环烷基”，是指在环中仅含碳原子的饱和单环和多环系统，并且可以任选地被一至多个取代基取代。“环烷基”可具有包括桥环、稠环和螺环在内的环状系统。环烷基的非限制性实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[3.4]辛基、双环[2.2.1]庚烷等。所述环烷基优选为C3-14环烷基，所述C3-14环烷基进一步优选为C3-8环烷基，所述C3-8环烷基更进一步优选为C3-6环烷基，所述C3-8环烷基更进一步优选为C5-6环烷基。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的单环和多环系统，并且包括饱和的或不饱和的环状系统以及具有不饱和部分和/或芳香部分的多环系统。其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。应该理解，多环杂环烷基基团可具有包括稠环、桥环和螺环在内的环状系统。所述杂环基优选为3-14元杂环基，所述3-14元杂环基进一步优选为3-8元杂环基或5-10元杂环基，所述3-8元杂环基更进一步优选为3-6元杂环基，所述3-6元杂环基更进一步优选为5-6元杂环基。本文中使用的杂环烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基 砜基和四氢恶二唑基。
但是，在任何情况下，杂环基和碳环基都不会彼此交叉或相互包含。因此，根据上述定义，如果至少一个全碳环与一个杂环基稠合形成一个二-、多-或螺-环，将仍然定义为杂环基。
另外，如果一个杂芳基与一个杂环基稠和形成一个二-、多-或螺-环，将定义为杂环基而不是杂芳基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。
本文所述的“氘代物”是指化合物或化学基团结构中的氢原子被其同位素氘部分或者全部替换时,所生成的化合物或基团。任何特别指定为“D”或“氘”的位置被理解为氘的富集度为50％、80％、90％、95％、98％或99％。“氘富集”是一种摩尔百分比，通过将所示位置处含氘化合物的数量除以所有化合物的总数来确定。当一个位置被指定为“H”或“氢”时，该位置具有天然丰度的氢。当一个位置对氢或氘的存在保持沉默时，该位置的氢处于其自然丰度。一个具体的替代实施方案涉及本公开的化合物，其在一个或多个未具体指定为“D”或“氘”的位置处具有至少5％、10％、25％、50％、80％、90％、95％、98％或99％的氘富集度。在一些实施方式中，本文所述的任何化合物的一个或多个氢原子可以被氘取代以提供相应的经过标记或富集的化合物。
本发明所述的“氘代的C1-6烷基”是指"C1-6烷基”结构中的氢原子被其同位素 氘部分或者全部替换所得到的基团；“氘代甲基”是指甲基结构中的氢原子被其同位素氛部分或者全部替换所得到的基团。CD3为甲基结构中的氢原子被其同位素氘全部替换所得到的基团。所述氘代的C1-6烷基优选为氘代的C1-3烷基；所述氘代的C1-3烷基优选为氘代的甲基。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的 产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。
此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；
BrettPhos Pd G3：甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基
-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
Cs2CO3：碳酸铯；
MsCl：甲基磺酰氯；
DIEA/DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
TEA：三乙胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
EA/EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
CNBr：溴化氰
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
TFA：三氟乙酸；
KI：碘化钾；
LC-MS或LCMS：液相色谱-质谱；
LiAlH4：氢化铝锂；
Na2CO3：碳酸钠；
NaH：氢化钠；
K2CO3：碳酸钾；
LiOH：氢氧化锂；
STAB：三乙酰氧基硼氢化钠；
Pd/C：钯炭；
Raney Ni：雷尼镍；
BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；
DPPA：叠氮磷酸二苯酯；
LiHDMS：双三甲基硅基胺基锂
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
t-BuONa：叔丁醇钠；
PE：石油醚；
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
Prep-HPLC：高效液相色谱
PLC：制备液相色谱；
TLC：薄层色谱；
AcOH：冰醋酸；
THF：四氢呋喃；
Xphos：2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；
Fe：铁粉；
CMBP：氰基亚甲基三正丁基膦；
TBAF：四丁基氟化铵；
DMAP：4-二甲氨基吡啶。
实施例中所用的原料、试剂均可以从商业来源获得或通过本领域的常规方法制备得到。
实施例2化合物A02的合成
11，26-二甲基-56-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶基-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A02-1的合成
于500mL单口瓶中，将2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(10g，53.88mmol)，5-羟基-1-甲基吡唑(6.34g，64.65mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.4g，5.39mmol)，碳酸钠(11.42g，107.75mmol)和苯甲醚(100mL)混合均匀，氮气保护，130℃下反应12h。TLC监控原料消失冷却反应到室温，直接柱层析，PE 10min，PE/EA0-50％10min,DCM/MeOH 0-3％15min得到产品化合物A02-1(8.00g，32.35mmol，产率：60％)。MS:248.10[M+H]+
步骤二：化合物A02-2的合成
于反应瓶中，将4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.00g，4.55mmol)，5-氨基戊烷-1-醇(0.52g，5.00mmol)，碳酸钾(1.88g，13.64mmol)，DMF(10mL)混合均匀，室温搅拌过夜，将反应液倒入到50mL冰水中，过滤3 x15mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物A02-2(1.2g，产率：94％)。MS:303.03,305.03[M+H]+
步骤三：化合物A02-3的合成
于反应瓶中加入A02-2(1.20g，3.96mmol)，三乙胺(1.10mL，7.92mmol)，DCM(20mL)，冰浴下加入MsCl(0.54g，4.75mmol)，室温反应2h，LCMS监控反应完全，旋干，柱层析，PE/EA＝1/1得到产品化合物A02-3(1.40g，产率：92％)。MS:381.00,383.01[M+H]+
步骤四：化合物A02-4的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A02-3(0.62g，1.62mmol)，A02-1(0.40g，1.62mmol)，碳酸钾(0.45g，3.24mmol)，DMF(10mL)混合均匀，60℃反应6h，LCMS监控反应完全，加入30mL乙酸乙酯，3 x 20mL饱和食盐水洗，旋干有机相，柱层析，DCM/EA＝3/1得到化合物A02-4(0.80g，产率：93％)。MS:532.11,534.11[M+H]+
步骤五：化合物A02-5的合成
将化合物A02-4(0.80g，1.50mmol)，铁粉(0.42g，7.51mmol)，氯化铵(0.40g，7.51mmol)，乙醇(8mL)，H2O(4mL)混合均匀，60℃反应1h，LCMS监控反应完全，过滤，冷却旋干，柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物A02-5(0.60g，产率：79％)。MS:502.14,504.14[M+H]+
步骤六：化合物A02-6的合成
将化合物A02-5(600mg，1.19mmol)，溴化氰(139mg，1.31mmol)，甲醇(5mL)，水(1mL)混合均匀，70℃反应1h，LCMS监控反应完全，调节pH为8，3 x 50mL DCM萃取，旋干得到产品化合物A02-6(600mg，产率：95％)。MS:527.13,529.13[M+H]+
步骤七：化合物A02-7的合成
将化合物A02-6(600mg，1.14mmol)，NaOH(227mg，5.69mmol)，甲醇(2mL)，水(2mL)混合均匀，室温反应1h，LCMS监控反应完全，调节pH为7，3 x 50mLDCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品化合物A02-7(560mg，产率：95％)。MS:513.12,515.12[M+H]+
步骤八：化合物A02-8的合成
将化合物A02-7(3.9g，7.60mmol)，DIEA(2.51mL，15.19mmol)，DCM(100mL)混合均匀，冰浴下加入HATU(1.96g，15.19mmol)，10℃反应30min，LCMS监控反应完全，加入100mL水萃灭反应，3 x 50mLDCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，50mL DCM打浆得到产品化合物A02-8(2.50g，产率：66.4％)。MS:495.11,497.11[M+H]+
步骤九：化合物A02的合成
将化合物A02-8(30mg，0.06mmol)，2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(17mg，0.12mmol)，甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11mg，0.01mmol)，dioxane(1mL)，LiHDMS(0.3mL，0.30mmol，1M)混合均匀，氮气保护，60℃反应30min，直接Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到产品化合物A02(10.3mg，0.02mmol，产率：30.6％)。 MS:555.31[M+H]+
实施例3化合物A03的合成
57-(2-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A03-1的合成
化合物A03-1的合成方法和化合物A02-2的合成方法相同，只是将4-溴-2-氟-1-硝基苯替换为2-氟-3-溴硝基苯。化合物A03-1的MS:303.03,305.03[M+H]+
步骤二：化合物A03-2的合成
化合物A03-2的合成方法和化合物A02-3的合成方法相同，只是将化合物A02-2替换为化合物A03-1。化合物A03-2的MS:381.00,383.01[M+H]+
步骤三：化合物A03-3的合成
化合物A03-3的合成方法和化合物A02-4的合成方法相同，只是将化合物A02-3替换为化合物A03-2。化合物A03-3的MS:532.11,534.11[M+H]+
步骤四：化合物A03-4的合成
将A03-3(0.70g，1.31mmol)，二氧化铂(0.15g，0.66mmol)，乙酸乙酯(10mL)混合均匀，置换氢气三次，室温反应1h，过滤，旋干柱层析PE/EA＝1/1得到产品化合物A03-4(0.40g，60.5％)。MS:502.14,504.14[M+H]+
步骤五：化合物A03-5的合成
化合物A03-5的合成方法和化合物A02-6的合成方法相同，只是将化合物A02-5替换为化合物A03-4。化合物A03-5的MS:527.13,529.13[M+H]+
步骤六：化合物A03-6的合成
化合物A03-6的合成方法和化合物A02-7的合成方法相同，只是将化合物A02-6替换为化合物A03-5。化合物A03-6的MS:513.12,515.12[M+H]+
步骤七：化合物A03-7的合成
化合物A03-7的合成方法和化合物A02-8的合成方法相同，只是将化合物A02-7替换为化合物A03-6。化合物A03-7的MS:495.11,497.11[M+H]+
步骤八：化合物A03-9的合成
将化合物A03-7(100mg，0.20mmol)，化合物A03-8(68mg，0.30mmol)，Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)，xantphos(12mg，0.02mmol)，叔丁醇钠(78mg，0.81mmol)，dioxane(5mL)混合均匀，氮气保护，100℃反应8h。LCMS监控反应完全，过反相制备，流动相A0.05FA水；B，ACN；梯度0-75％B 20min得到产品化合物A03-9(60mg，0.09mmol，产率：46.4％)。MS:641.35[M+H]+
步骤九：化合物A03-10的合成
将化合物A03-9(60mg，0.09mmol)溶于DCM(5mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，室温反应1h。LCMS监控反应完全，直接旋干用于下一步反应。化合物A03-10的MS:541.30[M+H]+
步骤十一：化合物A03的合成
将化合物A03-10(40mg，0.07mmol)，DIEA(0.06mL，0.37mmol)溶于 DCM(5mL)中，冰浴下加入丙烯酰氯(7mg，0.08mmol)。LCMS监控反应完全，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到产品化合物A03(11mg，产率：23％)。MS:595.31[M+H]+
实施例4化合物A04的合成
11，26-二甲基-56-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A04的合成
将化合物A02-8(99mg，0.2mmol)，化合物A04-1(66.9mg，0.3mmol)加到反应瓶中，加入溶剂二氧六环(1.2mL)和水(0.3mL)，再加入碳酸钾(82.8mg，0.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)，通氮气置换，90℃反应3小时。送LCMS监控反应，原料消失后，停止加热，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA，浓缩得粗产品，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，制备液旋蒸除去有机溶剂，冻干机冻干得产品30mg(95％纯度，29％产率)，MS:512.27[M+H]+。
实施例7化合物A07的合成
11，26-二甲基-56-((1-甲基哌啶-4-基)硫代)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A07-2的合成
将化合物A02-8(150mg，0.30mmol)，化合物A07-1(79mg，0.36mmol)，Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)，xantphos(18mg，0.03mmol)，DIEA(0.1mL mg，0.61mmol)，dioxane(5mL)混合均匀，氮气保护，130℃微波反应1h。LCMS监控反应完全，直接旋干，柱层析DCM/MeOH(10/1)得到产品化合物A07-2(190mg，产率：99％)。MS:632.29[M+H]+
步骤二：化合物A07-3的合成
将化合物A07-2(50mg，0.09mmol)溶于DCM(5mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，室温反应1h。LCMS监控反应完全，浓缩，得到粗品化合物A07-3(90mg)，直接用于下一步反应。MS:532.24[M+H]+
步骤三：化合物A07的合成
将上一步粗品化合物A07-3(90mg)溶于DCM(5mL)中，依次加入甲醛(5.09mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.18mmol)室温反应1h。LCMS监控反应完全，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得到产品化合物A07(87mg，产率：94％)。MS:546.26[M+H]+
实施例8化合物A08的合成
11，26-二甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)氨基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A08的合成
化合物A08的合成方法和化合物A03-9的合成方法相同，只是将化合物A03-8替换为化合物A08-1。化合物A08的MS:530.29[M+H]+
实施例10化合物A10的合成
11，26-二甲基-56-((1’-甲基-[1，4’-二哌啶]-4-基)硫代)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A10的合成
化合物A10的合成方法和化合物A07的合成方法相同，只是将甲醛替换为1-甲基哌啶-4-酮，Prep-HPLC制备得到产品化合物A10(87mg，产率：94％)。化合物A10的MS:629.33[M+H]+
实施例11化合物A11的合成
(S)-2-(4-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙腈
步骤一：化合物A11-2的合成
化合物A11-2的合成方法和化合物A03-9的合成方法相同，只是将化合物A03-8替换为化合物A11-1，化合物A03-7替换为化合物A18-1。化合物A11-2的MS:770.41[M+H]+
步骤二：化合物A11-3的合成
化合物A11-3的合成方法和化合物A07-3的合成方法相同，只是将化合物A07-2替换为化合物A11-2。化合物A11-3的MS:540.28[M+H]+
步骤三：化合物A11的合成
化合物A11的合成方法和化合物A07的合成方法相同，只是将化合物A07-3 替换为化合物A11-3。化合物A11的MS:554.29[M+H]+
实施例12化合物A12的合成
11，26-二甲基-56-((4-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A12-1的合成
将醋酸钯(0.013g,0.059mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(0.042g，0.118mmol)和甲酸钠(0.667g，9.81mmol)置于反应瓶中，氮气置换三次，加入A02-8(0.500g，0.982mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液和甲酸(0.148mL)和乙酸酐(0.371mL)的混合液，在30℃下搅拌lh，加入三乙胺(0.497g，4.91mmol)，继续在110℃下搅拌3h，LCMS监测，反应结束后，用乙酸乙酯稀释，水洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得产品化合物A12-1(300mg，67％)。MS:445.19[M+H]+
步骤二：化合物A12-2的合成
将化合物A12-1(222mg，0.5mmol)加入THF(10mL)中、然后加入3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(241mg，1mmol)和2-3滴醋酸，混合均匀，降温至0℃，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1mmol)，加入完毕升至室温反应2h。LCMS监控反应完全。加入20mL水淬灭反应，然后DCM(10mL*3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗。柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到产品A12-2(117mg，产率：35％)，MS:670.38[M+H]+
步骤三：化合物A12-3的合成
将化合物A12-2(100mg，0.15mmol)加入DCM(5mL)中，搅拌溶解。滴加4N盐酸二氧六环溶液(1mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩得A12-3的粗品，直接用于下一步。MS:570.33[M+H]+
步骤四：化合物A12的合成
将化合物A12-3粗品(20mg，0.04mmol)加入DCM(5mL)中，然后加入DIEA(0.02mL，0.12mmol)，降温至0℃，滴加甲基磺酰氯(6.04mg，0.05mmol)。加入完毕，室温搅拌反应1小时。LCMS监控至反应完全，加入5mL水洗涤，有机相干燥，浓缩，Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)得产物A12(4.3mg，产率：19％)。MS：648.30[M+H]+
实施例13化合物A13的合成
11，26-二甲基-56-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A13-1的合成
将化合物A18-1(100mg，0.16mmol)加入二氧六环(5mL)中、然后加入 3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(81.28mg，0.32mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.03mmol)、Xantphos(27.72mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(46.07mg，0.48mmol)，加入完毕，氮气置换3次。升温至100℃反应2h。LCMS监控至反应完全。加入20mL DCM稀释，水洗，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩。得到产品A13-1的粗品，直接用于下一步，MS:799.46[M+H]+
步骤二：化合物A13的合成
将化合物A13-1的粗品加入DCM(5mL)中，搅拌溶解。滴加4M盐酸二氧六环溶液(1mL)，加入完毕搅拌30分钟，有固体析出，过滤。滤饼用DCM淋洗。将滤饼再加入DCM(5mL)中，滴加三氟乙酸(2mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得产物A13。MS：569.33[M+H]+
实施例14化合物A14的合成
11，26-二甲基-56-(硫代吗啉甲基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A14的合成
将化合物A02-8(99mg，0.2mmol)，三氟(硫代吗啉甲基)硼酸钾(66.9mg， 0.3mmol)加到反应瓶中，加入溶剂二氧六环(1.2mL)和水(0.3mL)，再加入碳酸钾(82.8mg，0.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)，通氮气置换，90℃反应3小时。LCMS监控反应，原料消失后，停止加热，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA，浓缩得粗产品，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，30mins)，制备液旋蒸除去有机溶剂，冻干机冻干得产品9mg(95％纯度，8％产率)MS:532.24[M+H]+
实施例16化合物A16的合成
(S)-N-(2-(4-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙基)丙烯酰胺
步骤一：化合物A16-1的合成
将化合物A11(60mg，0.11mmol)，雷尼镍(46mg，0.54mmol)，MeOH(NH3，4M，5mL)混合均匀，置换氢气，室温反应3h，LCMS监控有50％产品生成，过滤，旋干，过反相制备，流动相A0.05％FA水；B，ACN；梯度0-75％B20min得到产品化合物A16-1(15mg，产率：25％)。MS:558.32[M+H]+
步骤二：化合物A16的合成
化合物A16的合成方法和化合物A03的合成方法相同，只是将化合物A03-10替换为A16-1。化合物A16的MS:612.33[M+H]+
实施例18化合物A18的合成
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A18-1的合成
将A02-8(0.500g，0.982mmo1)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入DIEA(0.388g，3mmol)，滴加SEMCl(333mg，2mmol)。加入完毕，加热至60℃反应2小时。LCMS监测，反应结束后降温，搅拌下将反应液倒入50mL水中，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得产品化合物A18-1(510mg，产率：86％)。MS:625.19,627.19[M+H]+.
步骤二：化合物A18-2的合成
将化合物A18-1(100mg，0.16mmol)加入二氧六环(5mL)中、然后加入3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(53.78mg，0.32mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.03mmol)、Xantphos(27.72mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(46.07mg，0.48mmol)，加入完毕，氮气置换3次。升温至100℃反应2h。LCMS监控至反应完全。加入20mL DCM稀释，水洗，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩。得到产品A18-2的粗品，直接用于下一步，MS:713.42[M+H]+
步骤三：化合物A18的合成
将化合物A18-2的粗品加入DCM(5mL)中，搅拌溶解。滴加三氟乙酸(TFA)(2mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，剩余物Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得产物A18(27mg)。MS：583.34[M+H]+
实施例20化合物A20的合成
N-(2-((11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)(4-甲基哌嗪-1-基)氨基)乙基)丙烯酰胺
步骤一：化合物A20-1的合成
化合物A20-1的合成方法和化合物A18-2的合成方法相同，只是将化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷替换为1-氨基-4-甲基哌嗪。化合物A20-1的MS:660.37[M+H]+
步骤二：化合物A20-3的合成
将化合物A20-1(60mg，0.09mmol)加入ACN(4mL)中，然后加入A20-2(40.74mg，0.18mmol)、碳酸钾(37.69mg，0.27mmol)和碘化钾(15.09mg，0.09mmol)，加入完毕，氮气置换3次，升温至80℃反应过夜。过滤，旋干，过反相制备，流动相A0.05FA水；B，ACN；梯度0-75％B 20min，得到产品化合物A20-3(16mg，产率：22％)，MS:803.47[M+H]+。
步骤三：化合物A20-4的合成
化合物A20-4的合成方法和化合物A18的合成方法相同，只是将化合物A18-2替换为A20-3。化合物A20-4的MS:573.33[M+H]+
步骤四：化合物A20的合成
化合物A20的合成方法和化合物A03的合成方法相同，只是将化合物A03-10替换为A20-4。化合物A20的MS:627.34[M+H]+
实施例21化合物A21的合成
56-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A21-3的合成
将化合物A18-1(312mg，0.5mmol)加到反应瓶中，加入溶剂二氧六环(3.5mL)，再加入叔丁醇钠(145mg，1.5mmol)，BINAP(62.3mg，0.1mmol)，Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，化合物A21-2(289mg，1mmol)，然后通氮气置换，90℃反应3小时。送LCMS监控反应，反应完毕，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品196mg(产率：46％)MS:834.48[M+H]+
步骤二：化合物A21的合成
将化合物A21-3(196mg，0.23mmol)加到反应瓶中，加入甲醇(2mL)作为溶剂，再滴加三氟乙酸(1mL)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应， 停止反应，旋蒸除去溶剂，粗产品送Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，制备液冻干得产品30mg(产率：19％)MS:704.40[M+H]+
实施例23化合物A23的合成
二乙基(E)-(11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)膦酸酯
步骤一：化合物A23-1的合成
将化合物A18-1(100mg，0.16mmol)加入四氢呋喃(5mL)中、然后加入亚磷酸二乙酯(66.24mg，0.48mmol)、Pd(PPh3)4(29.3mg，0.03mmol)和碳酸铯(156.39mg，0.48mmol)，加入完毕，氮气置换3次。微波120℃反应90min。LCMS监控至反应完全。加入20mL DCM稀释，水洗，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩。得到产品A23-1的粗品，直接用于下一步，MS:683.31[M+H]+
步骤二：化合物A23的合成
将化合物A23-1的粗品加入DCM(5mL)中，搅拌溶解。滴加三氟乙酸(TFA)(2mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，剩余物Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得产物A23(9mg)。MS：553.23[M+H]+
实施例24化合物A24的合成
11-甲基-56-(1-甲基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮 杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A24-2的合成
将化合物A24-1(255mg，1mmol)加到反应瓶中，加入四氢呋喃(3mL)做溶剂，再加入甲醛(2mL，1M)溶液，搅拌1小时，再加入氰基硼氢化钠(125mg，2mmol)，继续搅拌1小时。送LCMS监控反应，停止反应，加入水(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(25mL)萃取，分液，旋蒸除去有机相，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯PE:EA＝1:1冲洗，浓缩得产品206mg(产率：77％)MS:269.22[M+H]+
步骤二：化合物A24-3的合成
将化合物A24-2(206mg，0.77mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(1.5mL)，再滴加盐酸二氧六环(1mL，4M)，室温搅拌反应1小时。送LCMS监控反应，旋蒸除去溶剂，再加入甲苯(25mL)旋蒸除去溶剂得粗产品90mg(产率：70％)MS:169.16[M+H]+
步骤三：化合物A24-4的合成
将化合物A18-1(312mg，0.5mmol)加到反应瓶中，然后加入溶剂二氧六环(3.5mL)，再加入叔丁醇钠(145mg，1.5mmol)，BINAP(62.3mg，0.1mmol),Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，A24-3(90mg，0.53mmol),通氮气置换，90℃反应3小时。送LCMS监控反应，停止加热，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯 PE到纯EA冲洗，浓缩得粗产品190mg(产率：53％)MS:699.41[M+H]+
步骤四：化合物A24的合成
将化合物A24-4(190mg，0.27mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(2.0mL)，再滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，旋蒸除去溶剂，粗产品送Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由15-40％，20mins)，制备液旋蒸除去有机相，冻干机冻干得产品80mg(产率：52％)MS:569.33[M+H]+
实施例25化合物A25的合成
(E)-56-(2-丙烯酰基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A25-2的合成
将化合物A18-1(312mg，0.5mmol)加到反应瓶中，然后加入二氧六环(3.5mL)作为溶剂，再加入叔丁醇钠(145mg，1.5mmol)，BINAP(62.3mg，0.1mmol),Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，A25-1(190mg，0.75mmol),通氮气置换，90℃反应3小时。送LCMS监控反应，停止加热，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得粗产品230mg(产率：58％)MS:799.46[M+H]+
步骤二：化合物A25-3的合成
将化合物A25-2(230mg，0.29mmol)加到反应瓶中，然后溶剂二氯甲烷(3mL)，再滴加盐酸二氧六环(1mL，4M)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，旋蒸除去溶剂得粗产品130mg(产率：65％)MS:699.41[M+H]+
步骤三：化合物A25-4的合成
将化合物A25-3(130mg，0.19mmol)加到反应瓶中，加入溶剂二氯甲烷(2mL)，三乙胺(61mg，0.6mmol)，0℃滴加丙烯酰氯(27mg，0.3mmol)，0℃搅拌反应1小时。送LCMS监控反应，反应完毕，滴加纯水(3mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(15mL)萃取分液，旋蒸除去有机相得粗产品80mg(产率：56％)MS:753.42[M+H]+
步骤四：化合物A25的合成
将化合物A25-4(80mg，0.11mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(1.0mL)，再滴加三氟乙酸(0.3mL)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，旋蒸除去溶剂，粗产品送Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，制备液旋蒸除去有机相，冻干机冻干得产品30mg(产率：46％)MS:623.34[M+H]+
实施例26化合物A26的合成
(E)-11，26-二甲基-56-(2-甲基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A26-2的合成
将化合物A26-1(253mg，1mmol)加到反应瓶中，加入溶剂四氢呋喃(3mL)，0℃滴加LiAlH4(1.5mL，1M),然后升温至70℃反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，停止加热，0℃向反应液中加水(1mL)，再加氢氧化钠(1mL，1M)溶液，再加水(3mL)和四氢呋喃(10mL)搅拌10分钟，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂得粗产品123mg(产率：73％)MS:169.16[M+H]+
步骤二：化合物A26-3的合成
将化合物A18-1(312mg，0.5mmol)加到反应瓶中，然后加入二氧六环(3.5mL)作为溶剂，再加入叔丁醇钠(145mg，1.5mmol)，BINAP(62.3mg，0.1mmol),Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，A26-2(123mg，0.73mmol),通氮气置换，90℃反应3小时。送LCMS监控反应，停止加热，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得粗产品230mg(产率：65％)MS:713.42[M+H]+
步骤三：化合物A26的合成
将化合物A26-3(230mg，0.32mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(2.0mL)，再滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，旋蒸除去溶剂，粗产品送Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm， 流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由15-40％，20mins)，制备液旋蒸除去有机相，冻干机冻干得产品130mg(产率：70％)MS:583.34[M+H]+
实施例27化合物A27的合成
56-(5，5-二甲基-2-氧化-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A27-2的合成
将化合物A18-1(312mg，0.5mmol)加到反应瓶中，加入溶剂四氢呋喃(3.5mL)，碳酸铯(487mg，1.5mmol)，A27-1(150mg，1.0mmol)催化剂Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，通氮气置换，微波反应器120℃反应1小时。送LCMS监控反应，停止加热，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得粗产品190mg(产率：55％)MS:695.31[M+H]+
步骤二：化合物A27的合成
将化合物A27-2(180mg，0.27mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(2.0mL)，再滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，旋蒸除去溶剂，粗产品送Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由15-50％，20mins)，制备液旋蒸除去有机相，冻干机冻干得产品90mg(产率：59％)MS:565.23[M+H]+
实施例28化合物A28的合成
56-(1-丙烯酰基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A28-2的合成
将化合物A28-1(253mg，1mmol)加到反应瓶中，加溶剂甲醇(2.0mL)，滴加盐酸二氧六环(1mL，1M)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，旋蒸除去溶剂得产品130mg(产率：85％)MS:155.15[M+H]+
步骤二：化合物A28-3的合成
将化合物A18-1(312mg，0.5mmol)加到反应瓶中，然后加入二氧六环(3.5mL)作为溶剂，再加入叔丁醇钠(145mg，1.5mmol)，BINAP(62.3mg，0.1mmol),Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，化合物A28-2(130mg，0.85mmol),通氮气置换，90℃反应3小时。送LCMS监控反应，停止加热，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品210mg(产率：60％)MS:699.41[M+H]+
步骤三：化合物A28-4的合成
将化合物A28-3(210mg，0.3mmol)加到反应瓶中，加入溶剂二氯甲烷(2mL)，三乙胺(101mg，1.0mmol)，0℃滴加丙烯酰氯(27mg，0.3mmol)，0℃搅拌反应1小时。送LCMS监控反应，反应完毕，滴加纯水(3mL)淬灭反应， 加入二氯甲烷(15mL)萃取分液，旋蒸除去有机相得产品110mg(49％产率)MS:753.42[M+H]+
步骤四：化合物A28的合成
将化合物A28-4(110mg，0.15mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(1.0mL)，再滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，旋蒸除去溶剂，粗产品送Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由15-50％，20mins)，制备液旋蒸除去有机相，冻干机冻干得产品80mg(产率：86％)MS:623.34[M+H]+
实施例29化合物A29的合成
11，26-二甲基-56-(9-(2，2，2-三氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A29的合成
将化合物A13(91mg，0.16mmol)的粗品加入ACN(5mL)中，然后加入K2CO3(66.34mg，0.48mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(74.24mg，0.32mmol)。加入完毕，加热至60℃反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，剩余物Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得产物A29(15mg，产率：14％)。MS：651.33[M+H]+
实施例30化合物A30的合成
2-(9-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙腈
步骤一：化合物A30的合成
将化合物A13(30mg，0.05mmol)加入DCM(5mL)中，然后加入Et3N(15.23mg，0.15mmol)和溴乙腈(8.4mg，0.07mmol)。加入完毕，室温搅拌过夜反应。LCMS监控至反应完全，水洗，有机相浓缩，剩余物Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得产物A29(2.1mg，产率：7％)。MS：608.34[M+H]+
实施例47化合物A47的合成
11，26-二甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-8-烯-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A47-2的合成
于500mL三口瓶中，将化合物A47-1(5g，27.58mmol)溶于四氢呋喃(100mL) 中，氮气保护下-78℃下滴加NaHMDS(41.37mL，41.37mmol)，滴加完毕-78℃搅拌0.5h。将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(19.7g，55.16mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中在-78℃下滴加入上述溶液中，滴加完毕-78℃搅拌1h。TLC监控原料反应完全。加入500mL水，用乙酸乙酯(3x500mL)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。得到化合物A47-2(6.50g，20.74mmol，产率：75.21％)黄色油状物。
步骤二：化合物A47-3的合成
于500mL单口瓶中，将化合物A47-2(6.50g，20.74mmol),NaOAc(2.55g，31.11mmol),Pd(dppf)Cl2(3g，4.14mmol),B2pin2(10.5g，41.4mmol)加入1,4-二氧六环(200mL)中，氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。TLC监控原料反应完全。加入500mL水，用乙酸乙酯(3x500mL)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。得到化合物A47-3(4.50g，15.45mmol，产率：74.50％)黄色油状物。
步骤三：化合物A47的合成
于100mL单口瓶中将化合物A47-3(100mg，0.34mmol)，A02-8(170mg，0.34mmol)，Pd(dppf)Cl2(50mg，0.07mmol)，Na2CO3(72mg，0.68mmol)加入1,4-二氧六环(40mL)和H2O(10mL)混合溶剂中，氮气保护下加热至100℃，搅拌12h。LCMS监控反应完全，冷却至室温。加入200mL水，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。得到化合物A47(50mg，16.36mmol，产率：25.35％)白色固体。MS:580.34[M+H]+
以中间体A02-8为原料，按照合成上述终产物的类似方法制备以下终产物






实施例50化合物A50的合成
(S)-11，26，53-三甲基-51，52，53，54，54a，55-六氢-11H，510H-11-氧杂-4-氮杂-5(9，10)-咪唑并[4'，5':4，5]苯并[1，2-b]吡嗪并[1，2-d][1，4]噁嗪-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A50-3的合成
将化合物A50-2(10.2g，50mmol)加到反应瓶中，加入溶剂DMF(100mL),再加入DIPEA(16.8g，150mmol)，最后加入A50-1(10.8g，50mmol)，室温搅拌反应3小时。送LCMS监控反应，反应完毕，将反应液倒入水(350mL)中，搅拌10分钟，加乙酸乙酯(1000mL)萃取分液，干燥，旋蒸除去溶剂得粗产品18.5g(产率：92.5％)MS:401.14[M+H]+
步骤二：化合物A50-4的合成
将化合物A50-3(18.5g，46.3mmol)加到反应瓶中，加入溶剂DMF(185mL)，0℃加入NaH(2.23g，93mmol)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，将反应液倒入水(350mL)中，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯(1000mL)萃取分液，干燥，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到PE:EA＝1:1,浓缩得产品16g(产率：91％)MS:381.13[M+H]+
步骤三：化合物A50-5的合成
将化合物A50-4(16g，42.1mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(160mL)，0℃滴加盐酸二氧六环(36mL,4M)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，旋蒸除去溶剂得粗产品10g(产率：85％)MS:281.08[M+H]+
步骤四：化合物A50-6的合成
将化合物A50-5(10g，35.7mmol)加到反应瓶中，加入溶剂四氢呋喃(100mL)，滴加甲醛水溶液，室温搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠(3.15g，50mmol)，继续搅拌1小时。送LCMS监控反应，反应完毕，向反应体系中加水(300mL)，乙酸乙酯(1000mL)，萃取分液，旋蒸除去有机相得粗产品9g(产率：86％)MS:295.10[M+H]+
步骤五：化合物A50-7的合成
将化合物A50-7(9g，30.6mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(90mL)，再加入钯炭(900mg)，通氢气置换，室温搅拌反应3小时。送LCMS监控反应，反应完毕。抽滤，滤液旋蒸除去溶剂得粗产品6.3g(产率：88％)MS:235.15[M+H]+
步骤六：化合物A50-8的合成
将化合物A50-7(6.3g，26.9mmol)加到反应瓶中，加入溶剂DMF(63mL),再加入化合物A50-16(5.81g，35mmol)和碳酸钾(11.05g，80mmol)，室温搅拌反应3小时。送LCMS监控反应，反应完毕，将反应液倒入水(150mL)中，搅拌10分钟，加乙酸乙酯(500mL)萃取，分液，旋蒸除去溶剂，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品6.5g(产率：76％)MS:321.22[M+H]+
步骤七：化合物A50-9的合成
将化合物A50-8(6.5g，20.3mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(50mL)和水(15mL)，再加入溴化氰(3.18g，30mmol)，60℃反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品6g(产率：86％)MS:346.22[M+H]+
步骤八：化合物A50-10的合成
将化合物A50-9(6g，17.3mmol)加到反应瓶中，加入溶剂二氯甲烷(60mL)，再加入Boc2O(6.36g，30mmol),室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，加水(150mL)淬灭反应，加二氯甲烷(500mL)萃取分液，干燥，旋蒸除去溶剂得产品6.5g(产率：84％)MS:446.27[M+H]+
步骤九：化合物A50-11的合成
将化合物A50-10(6.5g，14.6mmol)加到反应瓶中，加入溶剂二氯甲烷(65mL)，加入三乙胺(4.55g，45mmol)，0℃滴入MsCl(1.72g，15mmol)，室温搅拌反应1小时。送LCMS监控反应，反应完毕，加水(150mL)淬灭，加二氯甲烷(500mL)萃取，分液，旋蒸除去溶剂得粗产品6.5g(产率：85％)MS:524.25[M+H]+
步骤十：化合物A50-13的合成
将化合物A50-11(6.5g，12.4mmol)加到反应瓶中，加入溶剂DMF(65mL)，加化合物A50-12(3.71g，15mmol)和碳酸钾(5.25g，38mmol)，室温搅拌反应3小时。送LCMS监控反应，反应完毕，将反应液加到水(150mL)中，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯(500mL)萃取，分液，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品6.5g(产率：78％)MS:675.35[M+H]+
步骤十一：化合物A50-14的合成
将化合物A50-13(6.5g，9.6mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(65mL)， 0℃滴加盐酸二氧六环(9.6mL,4M)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，旋蒸除去溶剂得产品5g(产率：91％)MS:575.30[M+H]+
步骤十二：化合物A50-15的合成
将化合物A50-14(5g，8.7mmol)加到反应瓶中，加溶剂甲醇(50mL)和水(10mL)，再加入氢氧化锂(480mg，20mmol)，室温搅拌反应3小时。送LCMS监控反应，反应完毕，旋蒸除去有机溶剂，加入水(35mL)，滴加2N盐酸调节pH＝3,有固体析出，搅拌10分钟，抽滤，滤饼干燥得产品3.9g(产率：80％)MS:561.29[M+H]+
步骤十三：化合物A50的合成
将化合物A50-15(560mg，1mmol)加到反应瓶中，加入溶剂DMF(6mL)，加入缩合剂HATU(456mg，1.2mmol)和DIPEA(387mg，3mmol),室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，将反应液加到水(15mL)中，搅拌10分钟，加乙酸乙酯(50mL)萃取分液，干燥，旋蒸除去溶剂，粗产品送Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由20-50％，20mins)，制备液冻干得产品190mg(产率：35％)MS:543.28[M+H]+
按照实施例50的类似方法制备以下终产物

实施例40化合物A40的合成
26-氯-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A40-1的合成
于500mL单口瓶中，将联硼酸频那醇酯(27.33g,107.62mmol)悬浮于MTBE中(250mL)，升温至70℃，蒸除大约1/3溶剂，冷却至室温。加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(0.89g，1.34mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(0.72g，2.68mmol),室温下搅拌10min。然后将反应混合物加入到2-氯异烟酸甲酯(15.05g,87.71mol)的MTBE(20mL)溶液中，室温下搅拌90h。减压浓缩，残余物加入正己烷(120mL),室温搅拌过夜，过滤，滤饼正己烷淋洗，得产品A40-1(16.92g，56.86mmol，产率：64.8％)。MS:298.10[M+H]+
步骤二：化合物A40-2的合成
于反应瓶中，将5-羟基-1-甲基吡唑(2.50g,25.48mmol)和碳酸钾(7.55g54.63mol)悬浮于乙腈中(150mL)，冰水浴降温至0℃，滴加SEM-Cl(7.58g,45.47mmol)的乙腈溶液(10mL)，滴加完毕，升温至室温反应1.5小时。过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离(DCM:MeOH:NH3＝94.5:5:0.5)，得产品A40-2(4.83g，21.15mmol，产率：83.0％)。MS:229.13[M+H]+
步骤三：化合物A40-3的合成
于反应瓶中加入A40-2(3.80g，16.64mmol)，乙腈(100mL)，降温至0-5℃，缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(3.71g,16.5mmol)，加入完毕，保持0-5℃继续反应2小时，补加N-碘代丁二酰亚胺(0.32g,1.42mmol),在0-5℃继续反应30分钟。自然升至室温，加入水200mL,DCM萃取(100mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，(PE：EA＝10:1-2:1)得产品A40-3(4.12g，11.63mmol，产率：69.8％)。MS:355.03[M+H]+
步骤四：化合物A40-4的合成
将化合物A40-1(4.20g，14.11mmol)加入到甲苯中(70mL)，然后加入A40-3(4.00g，11.29mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(268.8mg，0.29mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(290.5mg，0.81mmol)，碳酸铯(11.21g,34.41mmol)和水(15mL)，氮气置换反应体系空气三次，氮气球保护下，外浴65℃反应5小时。LCMS监控反应完全，冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离(EA:PE＝1:3)，得到化合物A40-4(2.31g，5.80mmol，产率：51.4％)。MS:398.12[M+H]+
步骤五：化合物A40-5的合成
将化合物A40-4(1.25g，3.14mmol)加入到1,4-二氧六环中(8mL),然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(8mL，4.0M)，室温反应过夜。过滤，滤饼1,4-二氧六环洗涤(10mL)，滤饼加入水(20mL)，DCM(30mL)，饱和碳酸钾水溶液(20mL)，震荡，分液；水相DCM萃取(30mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得产品A40-5(0.62g，2.32mmol，产率：73.9％)。MS:268.04[M+H]+
步骤六：化合物A40-6的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A02-3(0.76g，2.00mmol)，A40-5(0.53g，1.98mmol)，碳酸钾(0.56g，4.05mmol)，DMF(10mL)混合均匀，60℃反应5h，LCMS监控反应完全，加入30mL乙酸乙酯，3 x 20mL饱和食盐水洗，旋干有机相，柱层析，DCM/EA＝4/1得到化合物A40-6(0.96g，1.74mmol，产率：87％)。MS:552.10，554.10[M+H]+
步骤七：化合物A40-7的合成
将A40-6(0.95g，1.72mmol)，铁粉(0.55g，9.82mmol)，氯化铵(0.51g，9.53mmol)，乙醇(6mL)，H2O(3mL)混合均匀，60℃反应1h，LCMS监控反应完全，过滤，冷却旋干，柱层析DCM/MeOH＝10/1得到化合物A40-7(0.70g，1.34mmol，产率：77.9％)。MS:522.20，524.06[M+H]+
步骤八：化合物A40-8的合成
将化合物A40-7(0.70g，1.34mmol)，溴化氰(156.8mg，1.48mmol)，甲醇(5mL)，水(1mL)混合均匀，70℃反应1h，LCMS监控反应完全，调节pH为8-9，3 x 20mL DCM萃取，减压浓缩，得化合物A40-8(0.66g，1.20mmol,产率：89.5％)。MS:547.10，549.10[M+H]+
步骤九：化合物A40-9的合成
将化合物A40-8(0.65g，1.19mmol)，NaOH(0.25g，6.25mmol)，甲醇(2mL)，水(2mL)混合均匀，室温反应1h，LCMS监控反应完全，调节pH为6-7，3 x 30mL DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产品化合物A40-9(0.58g，产率：91.6％)。MS:533.06，535.06[M+H]+
步骤十：化合物A40-10的合成
将化合物A40-9(0.58g，1.09mmol)，DIEA(285.7mg，2.21mmol)，DCM(15mL)混合均匀，冰浴下加入HATU(0.84g，2.21mmol)，10-15℃反应30min，LCMS监控反应完全，加入30mL水萃灭反应，3 x 20mL DCM萃取,合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析DCM/MeOH＝20/1，得到A40-10(369.4mg，产率：65.7％)。MS:515.05，517.05[M+H]+
步骤十一：化合物A40的合成
将化合物A40-10(352.6mg，0.68mmol)，3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(231.5mg，1.37mmol)，甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(96.7mg，0.11mmol)，dioxane(5mL)，LiHDMS(3.0mL，3.00mmol，1M)混合均匀，氮气保护，60℃反应30min，减压浓缩，残余物Prep-HPLC制备分离，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，冷冻干燥，得到化 合物A40(17.5mg，0.029mmol，产率：4.3％)。MS:603.29[M+H]+
按照实施例40的类似方法制备以下终产物



实施例42化合物A42的合成
26-氨基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A42的合成
将化合物A40(50mg,0.083mmol),氯化铵(13.3mg,0.25mmol),Pd2(dba)3(15.2mg,0.02mmol),xantPhos(9.61mg,0.02mmol),叔丁醇钠(39.83mg,0.41mmol)加入1,4-二氧六环(6mL)中,N2保护下升温至110℃反应，8小时后，原料消失，停止反应，减压浓缩，残余物Prep-HPLC制备分离，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得到化合物A42(8.7mg，收率18％)。MS:584.34[M+H]+
实施例43化合物A43的合成
26-乙炔基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A43-1的合成
将化合物A40(50mg,0.083mmol)，三甲基硅乙炔(41mg,0.414mmol)，四(三苯基膦)钯(10mg,0.008mmol)，碘化亚铜(6mg,0.033mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(32mg,0.249mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，N2保护下升温至120℃反应，16小时后，原料消失，停止反应，减压浓缩，残余物Prep-HPLC制备分离，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到化合物A43-1(48mg，0.072mmol，产率：87.0％)。MS:665.38[M+H]+
步骤二：化合物A43的合成
将化合物A43-1(48mg,0.072mmol)、碳酸钾(50mg,0.36mmol)溶于甲醇(8mL)中，室温搅拌0.5小时，原料消失，停止反应，减压浓缩，残余物Prep-HPLC制备分离，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，冻干，得到化合物A43(20mg，0.034mmol，产率：46.9％)。MS:593.36[M+H]+
实施例44化合物A44的合成
26-乙基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A44的合成
将化合物A40(50mg,0.083mmol),Pd(dppf)Cl2(6mg,0.008mmol)溶于无水1,4-二氧六环(6mL)中，缓缓加入二乙基锌(1M的正己烷溶液,0.08mL),N2保护下升温至60℃下反应，16小时后，原料消失，停止反应，减压浓缩，残余物Prep-HPLC制备分离，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得到化合物A44(12mg，0.02mmol，产率：24.2％)。MS:597.38[M+H]+
实施例37化合物A37的合成
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-嘧啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A37-2的合成
将化合物A40-3(1.16g，3.25mmol)加入到ACN中(25mL)，然后加入A37-1(1.52g，8.14mmol)，B2Pin2(2.07g，8.14mmol),Pd(Amphos)2Cl2(0.23g，0.33mmol),碳酸钠(0.86g,8.14mmol)和水(5mL),氮气置换反应体系空气三次，氮气球保护下，外浴100℃反应8小时。LCMS监控反应完全，冷却至室温，加入100mL水，2N HCl调pH＝4，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离(DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物A37-2(0.58g，收率48.9％)。MS:365.16[M+H]+
步骤二：化合物A37-3的合成
于反应瓶中加入A37-2(0.4g，1.10mmol)，甲醇(10mL)，降温至0-5℃，缓 慢加入浓硫酸(0.5mL),加入完毕，升温至70℃反应1.5h，LCMS监控反应完毕，浓缩，加入水20mL,碳酸钾调pH>9，DCM萃取(20mL*2),合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析分离，得产品A37-3(135mg，产率：49.6％)。MS:249.09[M+H]+
步骤三：化合物A37-4的合成
化合物A37-4的合成方法和化合物A02-4的合成方法相同，只是将化合物A02-1替换为化合物A37-3。化合物A37-4的MS:533.11，535.11[M+H]+
步骤四：化合物A37-5的合成
化合物A37-5的合成方法和化合物A02-5的合成方法相同，只是将化合物A02-4替换为化合物A37-4。化合物A37-5的MS:503.13,505.13[M+H]+
步骤五：化合物A37-6的合成
化合物A37-6的合成方法和化合物A02-6的合成方法相同，只是将化合物A02-5替换为化合物A37-5。化合物A37-6的MS:528.13,530.13[M+H]+
步骤六：化合物A37-7的合成
化合物A37-7的合成方法和化合物A02-7的合成方法相同，只是将化合物A02-6替换为化合物A37-6。化合物A37-7的MS:514.11，516.11[M+H]+
步骤七：化合物A37-8的合成
化合物A37-8的合成方法和化合物A02-8的合成方法相同，只是将化合物A02-7替换为化合物A37-7。化合物A37-8的MS:496.10,498.10[M+H]+
步骤八：化合物A37的合成
化合物A37的合成方法和化合物A02的合成方法相同，只是将2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷替换为3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷，化合物A02-8替换为A37-8。化合物A37的MS:584.34[M+H]+
实施例52化合物A52的合成
(R)-11，26，7-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A52-1的合成
将(R)-3,7-二甲基辛-6-烯酸(1.45g，10mmol)，叔戊醇(10mL)，DPPA(2.5g，10mmol)，三乙胺(5g，20mmol)混合均匀，100℃反应3h，TLC监控原料消失，冷却到室温，加入30mL水，3 x 15mL乙酸乙酯萃取，旋干有机相，组层析PE/EA＝5/1得到产品化合物A52-1(1.20g，收率：45％)。MS:256.22[M+H]+
步骤二：化合物A52-2的合成
将化合物A52-1(1.20g，4.71mmol)，溶于THF(10mL)中，加入叔丁醇钾(10mL，1M)，90℃反应2h。将反应液倒入到50mL水中，3 x 30mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，直接用于下一步反应。得到粗产品(0.72g，收率：99％)MS:142.15[M+H]+
步骤三：化合物A52-3的合成
化合物A52-3的合成方法和化合物A02-2的合成方法相同，只是将5-氨基戊烷-1-醇替换为化合物A52-2。化合物A52-3的MS:341.08,343.08[M+H]+
步骤四：化合物A52-4的合成
将化合物A52-3(0.50g，1.47mmol)溶于DCM(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(296mg，1.47mg，85％)，室温反应1h，LCMS监控反应完全，加入10mL饱和亚硫酸钠，10mL饱和碳酸钠溶液，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产品(520mg，收率：99％)。MS:357.07,359.07[M+H]+
步骤五：化合物A52-5的合成
将化合物A52-4(0.52g，1.46mmol)溶于THF(10mL)中，加入高碘酸(333mg，1.47mg)，室温反应1h，LCMS监控反应完全，加入20mL饱碳酸钠溶液，3 x 10mL乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析PE/EA＝1/1得到产品化合物A52-5(460mg，收率：99％)。MS:315.03,317.03[M+H]+
步骤六：化合物A52-6的合成
将化合物A52-5(0.46mg，1.46mmol)溶于MeOH(10mL)中，0℃加入硼氢化钠(55mg，1.46mmol)，0℃反应1h，LCMS监控反应完全，加入20mL饱氯化铵溶液，3 x 10mL乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析PE/EA＝1/1得到产品化合物A52-6(443mg，收率：96％)。MS:317.04,319.04[M+H]+
步骤七：化合物A52-7的合成
化合物A52-7的和成方法和化合物A02-3的合成方法相同，只是将化合物A02-2替换为化合物A52-6。化合物A52-7的MS:395.02[M+H]+
步骤八：化合物A52-8的合成
化合物A52-8的和成方法和化合物A02-4的合成方法相同，只是将化合物A02-3替换为化合物A52-7。化合物A52-8的MS:546.13,548.13[M+H]+
步骤九：化合物A52-9的合成
化合物A52-9的和成方法和化合物A02-5的合成方法相同，只是将化合物A02-4替换为化合物A52-8。化合物A52-9的MS:516.15,518.15[M+H]+
步骤十：化合物A52-10的合成
化合物A52-10的和成方法和化合物A02-6的合成方法相同，只是将化合物A02-5替换为化合物A52-9。化合物A52-10的MS:541.15,543.15[M+H]+
步骤十一：化合物A52-11的合成
化合物A52-11的和成方法和化合物A02-7的合成方法相同，只是将化合物A02-6替换为化合物A52-10。化合物A52-11的MS:527.13,529.13[M+H]+
步骤十二：化合物A52-12的合成
化合物A52-12的合成方法和化合物A02-8的合成方法相同，只是将化合物 A02-7替换为化合物A52-11。化合物A52-12的MS:509.12,511.12[M+H]+
步骤十三：化合物A52的合成
化合物A52的合成方法和化合物A03-9的合成方法相同，只是将化合物A03-7替换为化合物A52-12，化合物A03-8替换为化合物A52-13。化合物A52的MS:597.37[M+H]+
实施例15化合物A15的合成
11，26-二甲基-56-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4，6-二氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3，7-二酮
步骤一：化合物A15-3的合成
室温将化合物A02-1(2.48g，10mmol)加到反应瓶中，然后加入溶剂DMF(25mL)，再加入碳酸钾(4.15g，30mmol)和碘化钾(1.66g，10mmol)，最后加入化合物A15-2(2.67g，12mmol)，室温搅拌反应18小时。送LCMS监控反应，停止反应，将反应体系倒入水(100mL)中，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯(250mL)萃取，分液，干燥，旋蒸除去有机相，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到PE:EA＝1:1，浓缩得产品(3.5g，产率：90％),MS:390.20[M+H]+
步骤二：化合物A15-4的合成
将化合物A15-3(3.5g，9mmol)加到反应瓶中，加入甲醇(35mL)做溶剂，0℃滴入盐酸/二氧六环溶液(9mL，4M)，然后室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，旋蒸除去溶剂得粗产品2.5g(产率：83％),MS:334.13[M+H]+
步骤三：化合物A15-6的合成
将化合物A15-4(2.5g，7.5mmol)加到反应瓶中，再加入DMF(25mL)作为溶剂，再加入HATU(3.81g，8mmol)和A15-5(1.85g，8mmol),最后加入DIPEA(2.83g，22mmol),室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，将反应液倒入搅拌的水(100mL)中，搅拌10分钟，再加入乙酸乙酯(250mL)萃取分液，干燥，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品(3.5g，产率：85％),MS:547.09,549.09[M+H]+
步骤四：化合物A15-7的合成
将化合物A15-6(3.5g，6.4mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(30mL)和水(5mL)，再加入铁粉(1.79g，32mmol)和氯化铵(1.73g，32mmol)，60℃反应3小时。送LCMS监控反应，停止加热，加入硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA，浓缩得产品3g(产率：91％)，MS:517.11,519.11[M+H]+
步骤五：化合物A15-8的合成
将化合物A15-7(3g，5.8mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(35mL) 和水(5mL)，再加入溴化氰(795mg,7.5mmol)，60℃反应3小时。LCMS监控反应，停止加热，反应液加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品2.8g(产率：89％)，MS:542.11,544.11[M+H]+
步骤六：化合物A15-9的合成
将化合物A15-8(2.8g，5.2mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(25mL)和水(5mL)，再加入氢氧化锂(625mg，26mmol)作为碱，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，0℃滴加2N盐酸调节pH＝5,有固体析出，搅拌10分钟，抽滤，得产品2.23g(产率：81％)，MS:528.09,530.09[M+H]+
步骤七：化合物A15-10的合成
将化合物A15-9(2.23g，4.23mmol)加到反应瓶中，加入溶剂二氯甲烷(25mL)，再加入吡啶(1.19g，15mmol)和三氯氧磷(765mg，5mmol)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，将反应液滴加到水(100mL)中，然后搅拌10分钟，加入二氯甲烷(250mL)萃取分液，干燥，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品1.8g(产率：79％)，MS:510.08,512.08[M+H]+
步骤八：化合物A15的合成
将化合物A15-10(509mg，1mmol)加到反应瓶中，加入溶剂二氧六环(5mL)和水(1mL)，再加入化合物A15-11(335mg，1.5mmol),碳酸钾(415mg，3mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.1mmol)，通氮气置换，90℃反应3小时。送LCMS监控反应，停止加热，加入硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA，浓缩得粗产品，再送Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相 (A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，制备液旋蒸除去大部分有机溶剂，冻干机冻干得产品80mg(产率：15％)，MS:527.24[M+H]+
实施例58化合物A58的合成
(Z)-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-14，15，16，17-四氢-51H-4-氮杂-1(3，5)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶环壬烷-3-酮
步骤一 化合物A58-2的合成
将化合物A58-1(2g，6.60mmol)，B2Pin2(2.51g，9.90mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.48g，0.66mmol)，乙酸钾(1.29g，13.19mmol)和dioxane(30mL)混合均匀，氮气保护，100℃反应5h，过滤，浓缩，柱层析(PE：EA＝3:1)得到产品化合物A58-2(1.18g，产率51.1％)。MS:351.21[M+H]+
步骤二 化合物A58-4的合成
化合物A58-4的合成方法与A40-4相同，只是将化合物A40-1替换为A58-2，A40-3替换为A58-3。化合物A58-4的MS:374.18[M+H]+
步骤三 化合物A58-5的合成
化合物A58-5的合成方法与A03-10相同，只是将化合物A03-9替换为A58-4。化合物A58-5的MS:274.12[M+H]+
步骤四 化合物A58-7的合成
化合物A58-7的合成方法与A02相同，只是将化合物A02-8替换为A58-6，2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷替换为A58-5。化合物A58-7的MS:445.25[M+H]+
步骤五 化合物A58-8的合成
化合物A58-8的合成方法与A58-5相同，只是将化合物A58-4替换为A58-7。化合物A58-8的MS:345.20[M+H]+
步骤六 化合物A58-9的合成
化合物A58-9的合成方法与A02-2相同，只是将化合物5-氨基戊烷-1-醇替换为A58-8。化合物A58-9的MS:544.12,546.12[M+H]+
步骤七 化合物A58-10的合成
化合物A58-10的合成方法与A02-5相同，只是将化合物A02-4替换为A58-9。化合物A58-10的MS:514.15,516.15[M+H]+
步骤八：化合物A58-11的合成
化合物A58-11的合成方法与A02-6相同，只是将化合物A02-5替换为A58-10。化合物A58-11的MS:539.14,541.14[M+H]+
步骤九：化合物A58-12的合成
化合物A58-12的合成方法与A02-7相同，只是将化合物A02-6替换为A58-11。化合物A58-12的MS:525.13,527.13[M+H]+
步骤十：化合物A58-13的合成
化合物A58-13的合成方法与A02-8相同，只是将化合物A02-7替换为 A58-12。化合物A58-12的MS:507.12,509.12[M+H]+
步骤十一：化合物A58的合成
化合物A58的合成方法和化合物A02的合成方法相同，只是将2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷替换为3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷，化合物A02-8替换为A58-13。化合物A58的MS:595.35[M+H]+
实施例59化合物A59的合成
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-14H，51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(3，4)-三唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A59-3的合成
将化合物A59-2(11g，50mmol)加到反应瓶中，然后加入溶剂DMF(110mL)和碳酸钾(20.7g，150mmol)，再加入化合物A59-1(10.7g，50mmol),室温搅拌反应3小时。送LCMS监控反应，反应完毕，将反应液倒入水(300mL)中，搅拌10分钟，加乙酸乙酯(1000mL)萃取分液，干燥，旋蒸除去溶剂得产品19g(产率：92％)MS:416.11，418.11[M+H]+
步骤二：化合物A59-4的合成
化合物A59-4的合成方法和化合物A02-5的合成方法相同，只是将化合物A02-4替换为化合物A59-3。化合物A59-4的MS:386.14，388.14[M+H]+
步骤三：化合物A59-5的合成
将化合物A59-4(15g，39mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(1200mL)和水(30mL)，再加入溴化腈(5.3g，50mmol)，60℃反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品10g(产率：63％)MS:411.13，413.13[M+H]+
步骤四：化合物A59-7的合成
将化合物A59-5(10g，24.3mmol)加到反应瓶中，再加入DMF(100mL)作为溶剂，再加入HATU(9.5g，25mmol)和A59-6(4.53g，25mmol),最后加入DIPEA(9.68g，75mmol),室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，停止反应，将反应液倒入搅拌的水(300mL)中，搅拌10分钟，再加入乙酸乙酯(1000mL)萃取分液，干燥，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品12g(产率：86％)MS:574.16，576.16[M+H]+
步骤五：化合物A59-8的合成
将化合物A59-7(12g，20.9mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(120mL)，再加入水合肼(2.1g，20.9mmol)，60℃反应5小时。送LCMS监控反应，反应 完毕，旋蒸除去溶剂，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品9g(产率：75％)MS:574.17，576.17[M+H]+
步骤六：化合物A59-9的合成
将化合物A59-8(9g，15.7mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(90mL)，0℃滴加盐酸二氧六环(16mL,4M)，室温搅拌反应2小时。送LCMS监控反应，反应完毕，旋蒸除去溶剂得产品5g(产率：67％)MS:474.12，476.12[M+H]+
步骤七：化合物A59-10的合成
将化合物A59-9(5g，10.6mmol)加到反应瓶中，加入溶剂甲苯(50mL)，再加入醋酸(2mL)，N,N-二甲基甲酰胺二丙基缩醛(3mL),回流反应3小时。送LCMS监控反应，反应停止加热，旋蒸除去溶剂，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品3g(产率：59％)MS:480.11，482.11[M+H]+
步骤八：化合物A59的合成
将化合物A59-10(479mg，1.0mmol)加到反应瓶中，然后加入二氧六环(5.0mL)作为溶剂，再加入叔丁醇钠(290mg，3.0mmol)，BINAP(62.3mg，0.1mmol),Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(252mg，1.5mmol),通氮气置换，90℃反应3小时。送LCMS监控反应，停止加热，加硅胶拌样过柱子，洗脱剂从纯PE到纯EA冲洗，浓缩得产品190mg(产率：33.5％)MS:568.34[M+H]+
实施例60化合物A60的合成
(13Z，14E，52Z)-26-甲基-56-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-52，53-二氢-51H-9-氧杂-4-氮杂-1(3，5)，5(2，1)-二吡唑并[1，5-a]吡啶并-2(2，4)-吡啶并环壬烷-3-酮
步骤一：化合物A60-1的合成
将吡唑并[1,5-A]吡啶-5-醇(1.34g,9.99mmol)加入DMF(20.00mL)中，然后加入N-Boc-3-氨基丙基溴(2.62g,10.99mmol)和碳酸钾(4.14g,29.97mmol)。加入完毕加热至70℃反应3小时。LCMS监测，反应结束后，降温。将反应液倒入100mL水中，EA萃取(50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得产品化合物A60-1(2.5g，产率：85.9％)。MS:292.16[M+H]+.
步骤二：化合物A60-2的合成
将化合物A60-1(2.50g,8.58mmol)加入DCM/二氯甲烷(30.00mL)中，然后加入NBS(2.29g,12.87mmol)。室温搅拌反应过夜。LCMS监控反应完全。水洗，有机相浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝1/1)得到产品A60-2(2.8g，产率：88％)，MS:370.11,372.11[M+H]+
步骤三：化合物A60-3的合成
将化合物A60-2(2.80g,7.56mmol)加入二氧六环(50mL)中，然后加入双联硼酸频那醇酯(5.76g,22.68mmol)、[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(0.616g,0.76mmol) 和KOAc(2.23g,22.68mmol)。加入完毕，氮气置换三次。氮气保护下，加热至80℃反应3小时。停止反应，降温，浓缩。剩余物柱层析纯化(PE/EA＝3/1)得产品A60-3(1.3g，产率：41％)，MS:418.24[M+H]+
步骤四：化合物A60-4的合成
将化合物A60-3(1.2g,2.85mmol)加入二氧六环(20mL)中，然后加入2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(0.79g,4.27mmol)、[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(0.234g,0.29mmol)和碳酸钾(1.12g,8.55mmol)、H2O(2mL)。加入完毕，氮气置换三次。氮气保护下，加热至100℃反应3小时。停止反应，降温，浓缩。剩余物柱层析纯化(PE/EA＝1/1)得产品A60-4(0.94g，产率：75％)，MS:441.22[M+H]+
步骤五：化合物A60-5的合成
将化合物A60-4(900mg,2.05mmol)加入DCM(20mL)中，然后加入4M盐酸二氧六环溶液(2mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全。停止反应，过滤，滤饼用DCM淋洗得产品A60-5(0.77g，产率：100％)，MS:341.15[M+H]+
步骤六：化合物A60-6的合成
合成方法与A60-1相同，原料替换为A60-5和2-氟-4-溴硝基苯。得产品A60-6，MS:540.08,542.08[M+H]+
步骤七：化合物A60-7的合成
将化合物A60-6(900mg，1.67mmol)加入MeOH(3mL)中，然后加入DCM(3mL)搅拌溶解。再加入氯化铵的饱和水溶液(6mL)。搅拌，分批加入Zn粉(1.08g，16.7mmol)，室温搅拌反应1小时。LCMS监控至反应完全，加入10mL DCM和10mL水，分液，有机相饱和食盐水洗涤，浓缩得产品A60-7(807mg，产率：95％)。MS:510.10,512.10[M+H]+
步骤八：化合物A60-8的合成
将化合物A60-7(800mg，1.57mmol)加入MeOH(5mL)中，再加入H2O(5mL)。搅拌，加入BrCN(0.25g，2.34mmol)，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，加入10mL DCM和10mL水，分液，有机相饱和食盐水洗涤，浓缩得产品A60-8(754mg，产率：90％)。MS:535.11,537.11[M+H]+
步骤九：化合物A60-9的合成
将化合物A60-8(750mg，1.40mmol)加入MeOH(5mL)中，然后加入6N的NaOH水溶液(5mL)，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩除去大部分甲醇。剩余体系用1N盐酸水溶液调pH值至6-7，DCM萃取(20mL*5)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得产品A60-9(613mg，产率：84％)。MS:521.10,523.10[M+H]+
步骤十：化合物A60-10的合成
将化合物A60-9(300mg，0.58mmol)加入DMF(5mL)中，降温至0℃。分批加入HATU(220.57mg，0.58mmol)，加入完毕保持0℃，搅拌反应1小时。LCMS监控至反应完全，停止反应，将反应液倒入30mL水中，DCM萃取(20mL*3)。合并有机相，浓缩，剩余物反相柱层析纯化(H2O/ACN＝0～60％),得产品A60-10(137mg，产率：47％)。MS:503.09,505.09[M+H]+
步骤十一：化合物A60的合成
将化合物A60-10(100mg，0.2mmol)加入二氧六环(5mL)中、然后加入钾1-甲基-4-三氟硼酸三甲基哌嗪(220mg，1mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.03mmol)、Xphos(23.8mg，0.05mmol)、K2CO3(82.8mg，0.6mmol)、水(0.5mL)，加入完毕，氮气置换3次。升温至100℃反应2h。LCMS监控至反应完全。加入20mL DCM稀释，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩。剩余物prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，冻干得产品A60(22mg，产率：21％)，MS:537.26[M+H]+
实施例64化合物A64的合成
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(7，1)-咪唑并[1，2-b]吡唑-2(2，4)-吡啶并环癸烷-3-酮
步骤一至步骤十化合物A64-1至A64-10的合成
化合物A64-1至A64-10的合成路线方法与A60-1至A60-10相同，只是起始原料替换为1H-咪唑并[1,2-B]吡唑和5-(叔丁氧羰基氨基)溴戊烷。产品A64-10，MS＝504.11,506.11
步骤十一 化合物A64-11的合成
化合物A64-11的合成方法与A18-1相同，原料替换为A64-10。得产品A64-11，MS:634.19,636.19[M+H]+
步骤十二 化合物A64-12的合成
化合物A64-12的合成方法与A18-2相同，原料替换为A64-11。得产品A64-12，MS:722.43[M+H]+
步骤十三 化合物A64的合成
化合物A64的合成方法与A18相同，原料替换为A64-12。得产品A64，MS:592.35[M+H]+
按照实施例58、实施例59、实施例60、实施例64的类似方法制备以下终产物
实施例68化合物A68的合成
36-甲基-66-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-61H-11-氧杂-2，5-二氮杂-6(2，1)-苯并[d]咪唑-1，3(2，4)-二吡啶并环十一烷基-4-酮
步骤一：化合物A68-1的合成
将2-氟-4-溴硝基苯(2.2g,10mmol)加入DMF(20.00mL)中，然后加入4-氨基-1-丁醇(1.07g,12mmol)和碳酸钾(4.14g,29.97mmol)。加入完毕室温搅拌反应过夜。LCMS监测至反应完全。将反应液倒入100mL水中，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得产品化合物A68-1(2.6g，产率：90％)。MS:289.01,291.01[M+H]+.
步骤二：化合物A68-2的合成
将A68-1(2.6g,9.02mmol)加入DCM/二氯甲烷(30.00mL)中然后加入三乙胺(2.74g,27.10mmol)。降温至0℃，滴加MsCl(2.07g,18.04mmol)，加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控反应完全。水洗，有机相浓缩，得到产品A68-2(3.07g，产率：93％)，MS:366.99,368.99[M+H]+
步骤三：化合物A68-3的合成
将2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(1.85g,10mmol)加入二氧六环(20mL)中，然后加入4-(苄氧基)吡啶-2-胺(2g,10mmol)、brettphos Pd G3(1.81g,1.99mmol)和K2CO3(4.13g,29.9mmol)。加入完毕，氮气置换三次。氮气保护下，加热至100℃反应3小时。LCMS监测至反应完全停止反应，降温，浓缩。剩余物柱层析纯化(PE/EA＝1/1)得产品A68-3(1.1g，产率：32％)，MS:350.14[M+H]+
步骤四：化合物A68-4的合成
将A68-3(1.1g,3.15mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，然后加入(Boc)2O(1.37g,6.30mmol)、DIEA(1.22g,9.54mmol)、DMAP(76.93mg,0.63mmol)。加入完毕，加热至70℃反应3小时。LCMS监测至反应完全，停止反应，降温，浓缩。剩余物柱层析纯化(PE/EA＝2/1)得产品A68-4(1.1g，产率：77％)，MS:450.20[M+H]+
步骤五：化合物A68-5的合成
将A68-4(1.1g,2.45mmol)加入MeOH(10mL)中，然后加入10％Pd/C(104mg，0.49mmol)。加入完毕，氢气置换3次，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全。停止反应，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩得产品A68-5(0.76g，产率：86％)，MS:360.15[M+H]+
步骤六：化合物A68-6的合成
将A68-2(388mg,1.06mmol)加入DMF(5mL)中，然后加入A68-5(380mg，1.06mmol)和K2CO3(292mg，2.11mmol)。加入完毕，加热至60℃搅拌反应6小时。LCMS监控至反应完全。停止反应，将反应液倒入20mL水中，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得产品A68-6(550mg，产率：82％)，MS:630.15/632.15[M+H]+
步骤七：化合物A68-7的合成
化合物A68-7的合成方法与A60-7相同，原料替换为A68-6。得产品A68-7，MS:586.16/588.16[M+H]+
步骤八：化合物A68-8的合成
化合物A68-8的合成方法与A60-8相同，原料替换为A68-7。得产品A68-8，MS:625.17/627.17[M+H]+
步骤九：化合物A68-9的合成
化合物A68-9的合成方法与A60-9相同，原料替换为A68-8。得产品A68-9，MS:611.15/613.15[M+H]+
步骤十：化合物A68-10的合成
化合物A68-10的合成方法与A60-10相同，原料替换为A68-9。得产品A68-10，MS:593.14.15/595.14[M+H]+
步骤十一：化合物A68-11的合成
将化合物A68-10(100mg，0.17mmol)加入二氧六环(5mL)中、然后加入钾1-甲基-4-三氟硼酸三甲基哌嗪(220mg，1mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.03mmol)、Xphos(23.8mg，0.05mmol)、K2CO3(82.8mg，0.6mmol)、水(0.5mL)，加入完毕，氮气置换3次。升温至100℃反应2h。LCMS监控至反应完全。加入20mL DCM稀释，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩，得产品A68-11的粗品，MS:627.33[M+H]+
步骤十二：化合物A68的合成
将化合物A68-11的粗品加入DCM(5mL)中，搅拌溶解。滴加4N盐酸二氧六环溶液(1mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，剩余物经Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得产品A68(28mg)。MS:527.28[M+H]+
按照实施例68的方法制备以下终产物

实施例91化合物A91的合成
(E)-56-(9-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A91-1的合成
将化合物A13-1的粗品加入DCM(5mL)中，搅拌溶解。冰浴下滴加4M盐酸二氧六环溶液(1mL)，保温反应1h。LCMS监控反应完全，将反应液倒入到20mL饱和碳酸钠水溶液中，DCM萃取，旋干，过反向流动相A0.05FA水；B，ACN；梯度0-75％B 20min。旋干得到产品。MS:699.41[M+H]+
步骤二：化合物A91-2的合成
将化合物A91-1(30mg，0.04mmol)和三乙胺(13mg，0.13mmol)加入到DCM(5mL)中，搅拌溶解。冰浴下加入乙酰氯(4mg，0.05mmol)。LCMS监控反应完全，将反应液倒入到5mL饱和碳酸钠水溶液中，DCM萃取，旋干 得到粗产品。MS：741.42[M+H]+
步骤三：化合物A91的合成
将化合物A91-2(30mg，0.04mmol)加入到DCM(3mL)中。冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2h。LCMS监控反应完全。旋干，加入2mL乙腈，调节pH＝7，经Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由15-50％，20mins)，得到产品化合物。MS：611.34[M+H]+
实施例212化合物A212的合成
11，26-二甲基-56-(9-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A212-1的合成
将化合物A91-1(40mg，0.06mmol)，(甲基磺酰基)乙烯(18mg，0.17mmol)和碳酸钠(18mg，0.17mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中和MeOH(2mL)中，70℃反应2h。LCMS监控反应完全，将反应液倒入到10mL饱和碳酸钠水溶液中，DCM萃取，旋干得到粗产品。MS：805.42[M+H]+
步骤二：化合物A212的合成
化合物A212的合成方法和化合物A91的合成方法相同，只是将原料化合物替换为化合物A212-1。化合物A212的MS：675.34[M+H]+
实施例92化合物A92的合成
(E)-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A92-1的合成
将化合物A91-1(30mg，0.04mmol)，1-溴-2-氟乙烷(13mg，0.13mmol)和碳酸钾(11.8mg，0.09mmol)加入到ACN(5mL)中。70℃反应12h。LCMS监控反应完全，将反应液倒入到5mL饱和碳酸钠水溶液中，DCM萃取，旋干得到粗产品。MS：745.43[M+H]+
步骤二：化合物A92的合成
化合物A92的合成方法和化合物A91的合成方法相同，只是将原料化合物替换为化合物A92-1。化合物A92的MS：615.35[M+H]+
实施例97化合物A97的合成
11,26-二甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮
步骤一：化合物A97的合成
于50mL单口瓶中，将A13(50mg，0.07mmol)，四氢吡喃酮(14.32mg，0.14mmol)，溶于二氯甲烷(2mL)混合均匀，氮气保护，25℃下反应2h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.31mg，0.14mmol)，25℃下反应16h。TLC监控原料消失，旋干，甲醇溶解，经Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得到产品化合物A97(10.2mg，0.016mmol，产率：17.8％)。MS:653.38[M+H]+
实施例118化合物A118的合成
(E)-11,26-二甲基-56-(9-(1-甲基哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-52,53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮
步骤一：化合物A118的合成
于50mL单口瓶中，将A13(50mg，0.07mmol)，N-甲基-4-哌啶酮(49.73mg，0.44mmol)，溶于二氯甲烷(2mL)混合均匀，氮气保护，25℃下反应2h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.31mg，0.14mmol)，25℃下反应16h。TLC监控原料消失，旋干，甲醇溶解，经Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得到产品化合物A118(1.9mg，0.016mmol，产率：3.2％)。MS:666.42[M+H]+
实施例121化合物A121的合成
11，26-二甲基-56-(9-(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A121的合成
将化合物A13(40mg，0.07mmol)加入甲醇(3mL)中，然后加入3-甲基 -3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮(48.7mg，0.35mmol)，氰基硼氢化钠(83.67mg，1.33mmol)和2滴醋酸。加入完毕，升温至60℃反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，剩余物经Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得产物A121(12.1mg，产率：25％)。MS：692.43[M+H]+
实施例124化合物A124的合成
56-(9-(4-甲氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A124的合成
将化合物A13(40mg，0.07mmol)和对甲氧基环丁酮(27mg，0.21mmol)加入到DCM(5mL)中，室温下加入醋酸硼氢化钠(45mg，0.21mmol)。室温反应10h。LCMS监控反应完全，旋干后经Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得到产品。MS：681.42[M+H]+
实施例125化合物A125的合成
56-(9-(4-羟基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A125的合成
将A13(30mg，0.05mmol)用甲醇(2mL)使其溶解，冰水浴条件下依次加入4-羟基环己酮(9mg，0.08mmol)、乙酸(0.1mL，2mmol)、氰基硼氢化钠(7mg，0.1mmol)，加毕后转移至室温搅拌2天，LCMS监控至反应基本完全，浓缩，剩余物经prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得产物A125(3.5mg，产率：10％)。MS:667.40[M+H]+
实施例128化合物A128的合成
56-(9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A128的合成
将化合物A13(56.8mg，0.1mmo1)加到反应瓶中，加入溶剂甲醇(1m1),滴入醋酸(0.1mL)和化合物A128-1(63mg,0.5mmol)，室温搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠(13mg，0.2mmol)，60℃搅拌反应1小时，降温，反应液直接送 Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)，得产品化合物A128(13mg，产率：20％)，MS:679.39[M+H]+
实施例129化合物A129的合成
56-(9-(2-羟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A129-2的合成
将A13(120mg，0.21mmol)用二氯甲烷(8mL)使其溶解，冰水浴条件下依次加入A129-1(55mg，0.32mmol)、乙酸(0.1mL，2mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(89mg，0.42mmol)，加毕后转移至室温搅拌15小时，LCMS监控至反应基本完全，浓缩，剩余物经PLC纯化(DCM：MeOH＝1:1)得产物A129-2(34mg，产率：22％)。
步骤二：化合物A129的合成
将A129-2(34mg，0.05mmol)用二氯甲烷(8mL)和甲醇(1mL)使其溶解，加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，加毕后室温搅拌1小时，LCMS监控至反应基本完全，浓缩，剩余物经PLC纯化(DCM：MeOH＝8:1)得产物A129(19mg，产率：66％)。MS:613.46[M+H]+
实施例147化合物A147的合成
56-(9-(3-羟基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3- 酮
步骤一：化合物A147的合成
将A13(120mg，0.21mmol)溶于甲醇(8mL)，冰水浴条件下依次加入3-羟基环丁酮(54mg，0.63mmol)、乙酸(0.1mL，2mmol)、氰基硼氢化钠(27mg，0.42mmol)，加毕后转移至室温搅拌15小时，LCMS监控至反应基本完全，浓缩，剩余物经PLC纯化(DCM：MeOH＝8:1)，得产物A147(49mg，产率：29％)。MS:639.37[M+H]+
按照实施例147的类似方法制备以下终产物





实施例111化合物A111的合成
11，26-二甲基-56-(1’-甲基-3-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-8，4’-哌啶]-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A111-1的合成
将氰基乙酸乙酯(13.14g,116.12mmol)加入甲醇(50mL)中，降温至0℃，加入醋酸铵(5.37g，69.67mmol)、A111-0(5.0g，23.22mmol)和25％氨水(6.50g，46.45mmol)。室温搅拌30分钟，有大量白色固体析出。然后加入氢氧化钠(6.50g，162.57mmol)，体系溶清，室温搅拌过夜。LCMS监测，反应结束后，浓缩，除去大部分甲醇，剩余物经C18反相柱层析纯化(H2O/乙腈＝100：0-70：30)，得产品化合物A111-1(5.2g，产率：64％)。MS:349.16[M+H]+.
步骤二：化合物A111-2的合成
将8mL浓硫酸缓慢加入1mL水中，升温至60℃。将化合物A111-1(2.6g，7.46mmol)分批加入体系中，60℃反应4小时。然后加入20mL水，升温至100℃反应8小时。LCMS监控原料反应完全。降温，加入碎冰。用NaOH调pH值至9-10，DCM萃取4-5遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得白色固体产物A111-2(1.06g，产率：47.6％)，MS:299.17[M+H]+
步骤三：化合物A111-3的合成
将化合物A111-2(1000mg，3.35mmol)加入THF(10mL)中，搅拌溶解。氮气保护，滴加2.5M的氢化铝锂THF溶液(5.5mL)。加入完毕，升温至60℃反应4小时。LCMS监控至反应完全，降温，加入0.5mL水、1mL 15％NaOH水溶液淬灭，过滤，滤液浓缩得A111-3的粗品，直接用于下一步。MS:271.21[M+H]+
步骤四：化合物A111-4的合成
将化合物A111-3(120mg，0.44mmol)加入甲醇(4mL)中，然后加入30％甲醛水溶液(2mL)，氰基硼氢化钠(83.67mg，1.33mmol)和2滴醋酸。加入完毕，升温至60℃反应2小时。LCMS监控至反应完全，降温，加入10mL水、20mL DCM，搅拌，然后分液。有机相干燥、浓缩得A111-4的粗品，直接用于下一步。MS:285.23[M+H]+
步骤五：化合物A111-5的合成
将化合物A111-4的粗品(130mg)加入乙醇(5mL)中，然后加入Pd/C(10mg)，氢气置换3次。升温至50℃反应4小时。LCMS监控至反应完全，降温，过滤。 滤液浓缩得A111-5的粗品，直接用于下一步。MS:195.18[M+H]+
步骤六：化合物A111的合成
将化合物A02-8(50mg，0.10mmol)加入二氧六环(5mL)中、然后加入A111-5(62.04mg，0.32mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.03mmol)、Xphos(23.78mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(46.07mg，0.48mmol)，加入完毕，氮气置换3次。升温至100℃反应2h。LCMS监控至反应完全。加入20mL DCM稀释，水洗，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩。剩余物经prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得产物A111(8.5mg，产率：2.7％)，MS:609.36[M+H]+
按照实施例111的类似方法制备以下终产物

实施例132化合物A132的合成
25,26-二氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯甲酸环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A132-1的合成
将3-溴-4,5-二氟苯甲酸甲酯(1g，3.98mmol)、联硼酸频那醇酯(2.53g，9.96mmol)、醋酸钾(1.17g，11.95mmol)、PdCl2dppfCH2Cl2(0.33g，0.4mmol)、无水1,4-二氧六环(20mL)依次加入到三口瓶中，氮气保护下升温至65℃下反应15h。TLC监控至反应基本完全，浓缩，残余物用二氯甲烷(50mL)溶解，依次用自来水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机层浓缩，柱层析分离纯化(PE：EA＝5:1)，洗脱液浓缩即得产物A132-1。
步骤二：化合物A132-2的合成
将化合物A132-1(2.34g，7.85mmol)加入到甲苯中(16mL)，然后加入A40-3(0.46g，1.31mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(120mg，0.13mmol),正丁基二(1-金刚烷基)膦(94mg，0.26mmol),碳酸铯(1.28g,3.93mmol)和水(4mL),氮气置换反应体系空气三次，氮气球保护下，外浴65℃反应3小时。LCMS监控反应基本完全，冷却至室温，浓缩，残余物用二氯甲烷(50mL)溶解，依次用自来水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机层浓缩，柱层析分离纯化(PE：EA＝1:1)，洗脱液浓缩即得产物A132-2。
步骤三：化合物A132-3的合成
将化合物A132-2(0.66g，1.66mmol)，LiOH-H2O(0.21g，4.97mmol)，甲醇(15mL)，水(3mL)混合均匀，室温反应15h，LCMS监控反应完全，调节pH为4-5，固体逐渐析出，过滤，滤饼用自来水洗涤，滤饼加入甲苯，减压浓缩，得到产品化合物A132-3(0.29g，产率：45％)。MS:385.32[M+H]+
步骤四：化合物A132-4的合成
将化合物A02-2(10.00g，32.99mmol)加入MeOH(50mL)中，然后加入DCM(50mL)搅拌溶解。再加入氯化铵(8.82g，164.93mmol)的水溶液(100mL)。搅拌，分批加入锌粉(10.79g，164.93mmol)，室温搅拌反应30分钟。LCMS监控反应完全，加入150mL DCM和100mL水，过滤，分液，有机相饱和食盐水洗涤，浓缩，得产品A132-4(8.68g，产率：96.3％)。MS:273.10，275.10[M+H]+
步骤五：化合物A132-5的合成
将化合物A132-4(8.65g，31.67mmol)，乙醇(200mL)，溴化氰(4.02g，38.00mmol)混合均匀，室温反应过夜。LCMS监控反应完全，加入水300mL，10％碳酸钾水溶液调节pH为9-10，2 x 150mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入EA:PE＝1:3150mL，超声，过滤，得化合物A132-5(8.21g，产率：86.9％)。MS:298.20，300.20[M+H]+
步骤六：化合物A132-6的合成
将化合物A132-5(9.20g，30.85mmol)，咪唑(4.20g,61.71mmol)加入到DCM(200mL)中，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.05g,40.11mmol),室温搅拌反应。LCMS监控反应完全，体系水洗(100mL),有机相减压浓缩，残余物反相制备分离(水-乙腈)，得产品A132-6(10.02g，产率：78.7％)。MS:412.20，414.20[M+H]+
步骤七：化合物A132-7的合成
将化合物A132-3(0.29g，0.75mmol)，DIEA(0.62mL，3.77mmol)，DCM(15mL)混合均匀，冰浴下加入HATU(0.28g，0.74mmol)，此温度下搅拌5min，加入A132-6(0.26g，0.64mmol)，此温度下搅拌1h，逐渐升温至室温，搅拌1h，LCMS监控反应完全，加入饱和碳酸钾水溶液淬灭，3 x 20mL DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，PLC纯化，展开剂为DCM:MeOH＝20:1，得到A132-7(380mg，产率：64.7％)。
步骤八：化合物A132-8的合成
将A132-7(380mg，0.49mmol)用二氯甲烷(3mL)溶解，滴加三氟乙酸(20mL)，室温搅拌15小时，停止反应，减压蒸除溶剂，残余物用5mL二氯甲烷和甲醇(5mL)溶解，加入饱和碳酸钾水溶液(20mL)，室温搅拌3h，LCMS监控反应完全，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(50mL)和无水甲醇(5mL)溶解，超声，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到A132-8(250mg，产率：95.8％)。MS:534.09，536.09[M+H]+
步骤九：化合物A132-9的合成
将A132-8(250mg，0.47mmol)、CMBP(564mg，2.34mmol)、甲苯(15mL)依次加入单口瓶中，升温至115℃下反应5h，TLC显示有新点生成，停止反应，减压蒸除溶剂，残余物经PLC纯化(DCM：MeOH＝15:1)，得到A132-9(50mg，产率：20.7％),MS:516.08,518.08[M+H]+
步骤十：化合物A132的合成
将化合物A132-9(22mg，0.04mmol)，化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(14mg，0.09mmol)，Pd2(dba)3(6mg，0.01mmol)，Xphos(6mg，0.01mmol)，叔丁醇钠(8mg，0.09mmol)，dioxane(2mL)混合均匀，氮气保护，100℃反应2h。LCMS监控反应完全，经PLC纯化(DCM：MeOH＝10:1)，得到产品化合物A132(3mg，产率：11.6％)。MS:604.31[M+H]+
实施例160化合物A160的合成
11-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11- 氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯并环十一烷-25-腈
步骤一：化合物A160-1的合成
于100mL单口瓶中，将3-溴-5-氰基苯甲酸甲酯(900mg，3.75mmol)，双联频哪醇硼酸酯(1.14g，4.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.36g，0.37mmol)，乙酸钾(735mg，7.5mmol)和1,4二氧六环(10mL)混合均匀，氮气保护，80℃下反应12h。反应液降至室温，加入4-碘-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(1.11g，3.13mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.36g，0.37mmol)，碳酸钾(1.30g，9.4mmol)和纯水(2mL)氮气保护，80℃下继续反应6h。将反应液冷却到室温，加入50mL乙酸乙酯，3 x 20mL饱和食盐水洗，旋干有机相，柱层析，PE/EA＝3/1得到化合物A160-1(400mg，1.03mmol，产率：33％)。MS:388.16[M+H]+
步骤二：化合物A160-2的合成
于反应瓶中，将A160-1(400mg，1.03mmol)，氢氧化锂(75mg，13.10mmol)，THF(3mL)，甲醇(3mL)，纯水(3mL)混合均匀，室温搅拌4h，将有机溶剂浓缩掉，加入纯水(10mL)，用稀盐酸调节pH＝5，过滤，3 x15mL水淋洗滤饼，真空干燥滤饼得到产品化合物A160-2(320mg，产率：83％)。MS:374.15[M+H]+
步骤三：化合物A160-3的合成
于反应瓶中加入A160-2(450mg，1.20mmol)，A132-6(497mg，1.20mmol)，DIEA(312mg，2.41mmol)，DCM(5mL)，冰浴下加入HATU(413mg，1.08mmol)，室温反应2h，LCMS监控反应完全，加入50mL DCM，20mL饱和食盐水洗，旋干有机相，加入乙酸乙酯(5mL)打浆，过滤得到产品化合物A160-3(700mg，产率：76％)。MS:767.27,769.27[M+H]+
步骤四：化合物A160-4的合成
于反应瓶中加入A160-3(600mg，0.78mmol)，THF(10mL)，TBAF的THF溶液(3mL,1M/mL)，70℃下反应12h，LCMS监控原料基本反应完全，直接浓缩，浓缩物滴加到30mL纯水中，过滤，滤饼用3 x15mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物A160-4(600mg，产率：81％)。MS:523.10,525.10[M+H]+
步骤五：化合物A160-5的合成
将化合物A160-4(0.30g，0.57mmol)，CMBP(0.69g，2.87mmol)，甲苯(3mL)混合均匀，130℃反应2h，LCMS监控反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼用3 x 3mL甲苯淋洗，真空干燥得到产品化合物A160-5(205mg，产率：71％)。MS:505.09,507.09[M+H]+
步骤六：化合物A160的合成
将化合物A160-5(80mg，0.16mmol)，3-甲基-3,9-二氮螺[5.5]十一烷(80mg，0.47mmol)，Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol)，Xphos(15mg，0.03mmol)，叔丁醇钠(46mg，0.47mmol)，dioxane(2mL)混合均匀，氮气保护，100℃反应12h。LCMS监控原料基本反应完全，经Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到产品A160(14mg，产率：14.9％)。MS:593.33[M+H]+
按照实施例132、实施例160的类似方法制备以下终产物


实施例136化合物A136的合成
55-氟-11,26-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮
步骤一：化合物A136-1的合成
于250mL单口瓶中，将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(10g，42.0mmol)溶解于DMF(50mL)中，加入碳酸钾(11.62g，84.0mmol)和5-氨基戊烷-1-醇(4.77g，46.22mmol)，室温下反应过夜，TLC监控原料消失后，将反应液倒入400mL水中，有大量橘红色固体析出，过滤，100mL x2水淋洗，真空干燥滤饼得产品A136-1 13.0g，产率：96％)。MS:321.24，323.23[M+H]+
步骤二：化合物A136-2的合成
于100mL单口瓶中，将A136-1(2.00g，6.23mmol)溶解于DCM(30mL)中，加入三乙胺(2.6mL，18.68mmol),对甲苯磺酰氯(1.42g，7.47mmol)和DMAP(0.08g，0.62mmol)，室温下反应4小时，LCMS监控反应完全，在反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL x2)，有机相旋干，柱层析，PE/EA＝2/1得到产品A136-2(2.6g，产率：88％)。MS:475.03,477.03[M+H]+。
步骤三：化合物A136-3的合成
于100mL单口瓶中，将A02-1(1.0g，4.04mmol)溶解于DMF(20mL)中，加入A136-2(1.20g，3.96mmol)和碳酸钾(1.68g，12.13mmol)，升温至70℃反应6h，LCMS监控反应完全，在反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL x2)，有机相旋干，柱层析，PE/EA＝1/1，旋干，得到产品A136-3(1.88g，产率：84％)。MS:550.10,552.10[M+H]+
步骤四：化合物A136-4的合成
将化合物A136-3(1.88g，3.42mmol)溶解于甲醇/二氯甲烷(1:1,20mL:20mL)的混合溶剂中，加入锌粉(2.23g，34.2mmol)，滴加氯化铵(1.83g，34.2mmol)的饱和水溶液，室温反应，LCMS监控反应完全，过滤，旋蒸除掉有机溶剂后加乙酸乙酯萃取(100mL x2)，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1，旋干后得到产品A136-4(1.3g，产率：73％)。MS:520.13,522.13[M+H]+
步骤五：化合物A136-5的合成
将化合物A136-4(1.24g，2.38mmol)，溶解于乙醇(50mL)，加入溴化氰(270mg，2.5mmol)，室温反应至LCMS监控无原料，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，减压浓缩去除有机溶剂，用DCM萃取(100mL x2)，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1，旋干得产品A136-5(900mg，产率：70％)。MS:545.12,547.12[M+H]+
步骤六：化合物A136-6的合成
将化合物A136-5(330mg，0.61mmol)溶解于甲醇(10mL)，加入水(5mL)和NaOH(50mg，1.21mmol)，混合均匀，室温反应3h，LCMS监控反应完全，调节pH为7，乙酸乙酯萃取(100mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品A136-6(210mg，产率：65％)。MS:531.11,533.11[M+H]+
步骤七：化合物A136-7的合成
将化合物A136-6(200mg，0.38mmol)和DIEA(0.19mL，1.13mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温下加入HATU(140mg，0.38mmol)，反应1小时后升温至70℃继续反应6小时，LCMS监控反应完全，加入20mL水淬灭反应，DCM(20mL x2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1，得到产品A136-7(160mg，产率：83％)。MS:513.10，515.10[M+H]+
步骤八：化合物A136的合成
将化合物A136-7(100mg，0.19mmol)，3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(70mg，0.39mmol)，叔丁醇钠(60mg,0.58mmol)，Xphos/2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(30mg,0.06mmol)和Pd2(dba)3/三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg,0.04mmol)加入到1,4-二氧六环(10.00mL)中，氮气保护，130℃反应2小时，LCMS监控反应完全，将反应液过滤旋干，直接经Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到产品A136(7.6mg，产率：6.3％)。MS:601.33[M+H]+
实施例137化合物A137的合成
57-氟-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A137-1的合成
化合物A137-1的合成方法和化合物A02-4的合成方法相同，只是将化合物A02-3替换为化合物5-(叔丁氧羰基氨基)溴戊烷。化合物A137-1的MS:433.24[M+H]+
步骤二：化合物A137-2的合成
化合物A137-2的合成方法和化合物A03-10的合成方法相同，只是将化合物A03-09替换为化合物A137-1。化合物A137-2的MS:333.18[M+H]+
步骤三：化合物A137-3的合成
化合物A137-3的合成方法和化合物A02-2的合成方法相同，只是分别将5-氨基戊烷-1-醇和4-溴-2-氟-1-硝基苯替换为化合物A137-2和2,3-二氟-4-溴硝基苯。化合物A137-3的MS:550.10,552.10[M+H]+
步骤四：化合物A137-4的合成
化合物A137-4的合成方法和化合物A02-5的合成方法相同，只是将化合物A02-4替换为化合物A137-3。化合物A137-4的MS:520.13,522.13[M+H]+
步骤五：化合物A137-5的合成
化合物A137-5的合成方法和化合物A02-6的合成方法相同，只是将化合物A02-5替换为化合物A137-4。化合物A137-5的MS:545.12,547.12[M+H]+
步骤六：化合物A137-6的合成
化合物A137-6的合成方法和化合物A02-7的合成方法相同，只是将化合物A02-6替换为化合物A137-5。化合物A137-6的MS:531.11,533.11[M+H]+
步骤七：化合物A137-7的合成
化合物A137-7的合成方法和化合物A02-8的合成方法相同，只是将化合物A02-7替换为化合物A137-6。化合物A137-7的MS:513.10,515.10[M+H]+
步骤八：化合物A137的合成
化合物A137的合成方法和化合物A02的合成方法相同，只是分别将化合物A02-8和2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷替换为化合物A137-7和3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷。化合物A137的MS:601.33[M+H]+
实施例138化合物A138的合成
11，26，55-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A138-1的合成
化合物A138-1的合成方法和化合物A02-2的合成方法相同，只是分别将5-氨基戊烷-1-醇和4-溴-2-氟-1-硝基苯替换为化合物A137-2和2-溴-4-氟-5-硝基甲苯。化合物A138-1的MS:546.13,548.13[M+H]+
步骤二：化合物A138-2的合成
化合物A138-2的合成方法和化合物A02-5的合成方法相同，只是将化合物A02-4替换为化合物A138-1。化合物A138-2的MS:520.13,522.13[M+H]+
步骤三：化合物A138-3的合成
化合物A138-3的合成方法和化合物A02-6的合成方法相同，只是将化合物A02-5替换为化合物A138-2。化合物A138-3的MS:541.15,543.15[M+H]+
步骤四：化合物A138-4的合成
化合物A138-4的合成方法和化合物A02-7的合成方法相同，只是将化合物A02-6替换为化合物A138-3。化合物A138-4的MS:531.11，533.11[M+H]+
步骤五：化合物A138-5的合成
化合物A138-5的合成方法和化合物A02-8的合成方法相同，只是将化合物A02-7替换为化合物A138-4。化合物A138-5的MS:509.12,511.12[M+H]+
步骤六：化合物A138的合成
化合物A138的合成方法和化合物A02的合成方法相同，只是分别将化合物A02-8和2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷替换为化合物A138-5和3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷。化合物A138的MS:597.36[M+H]+
实施例174化合物A174的合成
55-甲氧基-11,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5) -吡唑并环十一烷-2-酮
步骤一：化合物A174-1的合成
于250mL单口瓶中，将2-溴-4-氟-5-硝基苯酚(11.7g，50mmol)溶解于丙酮(50mL)中，加入碳酸钾(13.79g，100mmol)和碘甲烷(10.65g，75mmol)，回流下反应3小时，TLC监控原料消失后，将反应液倒入400mL水中，有大量固体析出，过滤，100mL x2水淋洗，真空干燥滤饼得产品A174-1(11.8g，产率：95％)。
步骤二：化合物A174-2的合成
于250mL单口瓶中，将A174-1(10.0g，40.3mmol)溶解于DMF(50mL)中，加入碳酸钾(11.12g，80.6mmol)和5-氨基戊烷-1-醇(4.57g，44.33mmol)，室温下反应过夜，TLC监控原料消失后，将反应液倒入400mL水中，有大量橘红色固体析出，过滤，50mL x2水淋洗，真空干燥滤饼得产品A174-2(11.37g，产率：85％)。MS:333.04,335.04[M+H]+。
步骤三：化合物A174-3的合成
于250mL单口瓶中，将A174-2(9.96g，30.0mmol)溶解于DCM(100mL)中，加入三乙胺(8.32mL，60.0mmol),对甲苯磺酰氯(6.84g，36.0mmol)和DMAP(366mg，3mmol)，室温下反应6小时，LCMS监控反应完全，在反应液中加入100mL水，DCM萃取(100mL x2)，有机相旋干，柱层析，PE/EA＝1/1得到产品A174-3(12.83g，产率：88％)。MS:487.05,489.05[M+H]+。
步骤四：化合物A174-4的合成
于250mL单口瓶中，将A02-1(2.0g，8.08mmol)溶解于DMF(50mL)中，加入A174-3(4.12g，8.48mmol)和碳酸钾(2.23g，16.16mmol)，升温至70℃反应6h，LCMS监控反应完全，在反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL x2)，有机相旋干，柱层析，PE/EA＝1/1，旋干，得到产品A174-4(3.72g，产率：82％)。MS:562.12,556.12[M+H]+
步骤五：化合物A174-5的合成
将化合物A174-4(3.72g，6.63mmol)溶解于甲醇/二氯甲烷(1:1,50mL:50mL)的混合溶剂中，加入锌粉(4.24g，66.3mmol)，滴加氯化铵(3.51g，66.3mmol)的饱和水溶液，室温反应2小时，LCMS监控反应完全，过滤，旋蒸除掉有机溶剂后加乙酸乙酯萃取(100mL x2)，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1，旋干后得到产品A174-5(2.75g，产率：78％)。MS:532.15,534.15[M+H]+
步骤六：化合物A174-6的合成
将化合物A174-5(2.75g，5.2mmol)，溶解于乙腈(30mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入溴化氰(549mg，5.2mmol)，氮气保护下室温反应2小时，LCMS监控无原料，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，减压浓缩去除有机溶剂，用DCM萃取(100mL x2)，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1，旋干得产品A174-6(432mg，产率：15％)。MS:557.14,559.14[M+H]+
步骤七：化合物A174-7的合成
将化合物A174-6(432mg，0.77mmol)溶解于甲醇(10mL)，加入水(5mL)和NaOH(124mg，3.11mmol)，混合均匀，室温反应3h，LCMS监控反应完全，调节pH为7，乙酸乙酯萃取(100mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品A174-7(315mg，产率：75％)。MS:543.13,545.13[M+H]+
步骤八：化合物A174-8的合成
将化合物A174-7(315mg，0.58mmol)和DIEA(0.29mL，1.74mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温下加入HATU(264mg，0.70mmol)，反应一小时后升温至70℃继续反应6小时，LCMS监控反应完全，加入20mL水淬灭反应，DCM(20mL x2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1，得到产品A174-8(247mg，产率：81％)。MS:525.12,527.12[M+H]+
步骤九：化合物A174的合成
将化合物A174-8(105mg，0.20mmol)，3-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷(84mg，0.4mmol)，叔丁醇钠(60mg,0.6mmol)，Xphos/2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(58mg,0.06mmol)和Pd2(dba)3/三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg,0.04mmol)加入到1,4-二氧六环(10.00mL)中，氮气保护，130℃反应2小时，LCMS监控反应完全，将反应液过滤旋干，直接经Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到产品A174(9.1mg，产率：7.1％)。MS:655.36[M+H]+
实施例184化合物A184的合成
55-氯-11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3- 基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A184-1的合成
于反应瓶中，将1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(1.02g，4.01mmol)，5-氨基戊烷-1-醇(0.50g，4.85mmol)，碳酸钾(1.11g，8.03mmol)，DMF(10mL)混合均匀，室温搅拌过夜，将反应液倒入到50mL水中，乙酸乙酯萃取(20mL*2)合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入石油醚：乙酸乙酯＝10:1 50mL,打浆，过滤，得产品A184-1(1.22g，产率：90％)。MS:336.99，338.99[M+H]+
步骤二：化合物A184-2的合成
于反应瓶中加入A184-1(1.22g,3.61mmol)和三乙胺(0.73g，7.21mol)，DCM(20mL),加入对甲苯磺酰氯(0.83g，4.35mmol)，室温反应3h，LCMS监控反应完全，旋干，柱层析，PE/EA＝1/1得到产品化合物A184-2(1.34g，产率：75.6％)。MS:491.00，493.00[M+H]+
步骤三：化合物A184-3的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A184-2(1.30g，2.64mmol)，A02-1(0.66g，2.67mmol)，碳酸钾(0.78g，5.64mmol)，DMF(15mL)混合均匀，60℃反应 6h，LCMS监控反应完全，加入50mL乙酸乙酯，2 x 40mL饱和食盐水洗，旋干有机相，柱层析，DCM/EA＝3/1得到化合物A184-3(1.12g，产率：75％)。MS:566.07，568.07[M+H]+
步骤四：化合物A184-4的合成
将化合物A184-3(1.09g，1.92mmol)加入MeOH(5mL)中，然后加入DCM(5mL)搅拌溶解。再加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。搅拌，分批加入Zn粉(1.02g，15.95mmol)，室温搅拌反应1小时。LCMS监控反应完全，加入20mL DCM和20mL水，分液，有机相饱和食盐水洗涤，浓缩得产品A184-4(0.98g，产率：95％)。MS:536.10，538.10[M+H]+
步骤五：化合物A184-5的合成
将化合物A184-4(0.98g，1.83mmol)，溴化氰(225.0mg，2.12mmol)，甲醇(10mL)，水(2mL)混合均匀，室温反应过夜，LCMS监控反应完全，加入水30mL，10％碳酸钾水溶液调节pH为8-9，3 x 20mL DCM萃取，减压浓缩，得化合物A184-5(0.97g，产率：94.0％)。MS:561.09，563.09[M+H]+
步骤六：化合物A184-6的合成
将化合物A184-5(0.91g，1.62mmol)，氢氧化锂一水合物(0.45g，10.72mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，四氢呋喃(5mL)混合均匀，室温反应3h，LCMS监控反应完全，调节pH为6-7，3 x 30mL DCM萃取，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓缩，得到产品化合物A184-6(0.69g，产率：79.6％)。MS:547.08，549.08[M+H]+
步骤七：化合物A184-7的合成
将化合物A184-6(0.64g，1.17mmol)，DIEA(530.0mg，4.10mmol)，DMF(8mL)混合均匀，冰浴下加入HATU(0.49g，1.29mmol)，室温反应2h，LCMS监控反应完全，加入30mL水淬灭反应，3 x 20mL DCM萃取,合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析DCM/MeOH＝20/1，得到A184-7(0.34g，产率：54.7％)。MS:529.07，531.07[M+H]+
步骤八：化合物A184的合成
将化合物A184-7(120.6mg，0.23mmol)，dioxane(5mL)，3-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷(240.6mg，1.14mmol)，Pd2(dba)3(21.2mg，0.023mmol),Xphos(25.3mg，0.053mmol),叔丁醇钠(66.3mg，0.69mmol)混合均匀，氮气保护，100℃反应3h，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC制备分离，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到化合物A184(18.3mg，产率：12.1％)。MS:659.31[M+H]+
实施例192化合物A192的合成
11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-55-腈
步骤一：化合物A192-1的合成
于反应瓶中，将2-溴-4-氟-5-硝基苄腈(2.00g，8.16mmol)，5-氨基戊烷-1-醇(0.93g，8.97mmol)，碳酸钾(3.38g，24.49mmol)，DMF(20mL)混合均匀，室温搅拌过夜，将反应液倒入到100mL冰水中，过滤，3 x15mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物A192-1(2.50g，产率：93％)。MS:328.02,330.02[M+H]+
步骤二：化合物A192-2的合成
于反应瓶中加入A192-1(2.50g，7.62mmol)，三乙胺(2.11mL，15.24mmol)，DCM(30mL)，冰浴下加入MsCl(1.05g，9.14mmol)，室温反应2h，LCMS监控反应完全，旋干，柱层析，PE/EA＝1/1得到产品化合物A192-2(2.85g，产率：92％)。MS:406.00,408.00[M+H]+
步骤三：化合物A192-3的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A192-2(1.00g，2.46mmol)，A02-1(0.61g，2.46mmol)，碳酸钾(0.68g，4.92mmol)，DMF(10mL)混合均匀，60℃反应6h，LCMS监控反应完全，加入40mL乙酸乙酯，3 x 30mL饱和食盐水洗，旋干有机相，柱层析，DCM/EA＝3/1得到化合物A192-3(1.26g，产率：92％)。MS:557.11,559.11[M+H]+
步骤四：化合物A192-4的合成
将化合物A192-3(1.26g，2.26mmol)，铁粉(0.63g，11.30mmol)，氯化铵(0.60g，11.30mmol)，乙醇(12mL)，H2O(6mL)混合均匀，60摄氏度反应1h，LCMS监控反应完全，过滤，冷却旋干，柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物A192-4(1.07g，产率：90％)。MS:527.13,529.13[M+H]+
步骤五：化合物A192-5的合成
将化合物A192-4(1.07g，2.03mmol)，溴化氰(236mg，2.23mmol)，甲醇(10mL)，水(2mL)混合均匀，70℃反应1h，LCMS监控反应完全，调节pH为8，3 x 50mL DCM萃取，旋干得到产品化合物A192-5(1.06g，产率：95％)。MS:552.13,554.13[M+H]+
步骤六：化合物A192-6的合成
将化合物A192-5(1.06g，1.93mmol)，NaOH(385mg，9.64mmol)，甲醇(10mL)，水(10mL)混合均匀，室温反应1h，LCMS监控反应完全，调节pH为7，3 x 50mLDCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品化合物A192-6(930mg，产率：90％)。MS:538.11,540.11[M+H]+
步骤七：化合物A192-7的合成
将化合物A192-6(0.93g，1.73mmol)，DIEA(0.57mL，3.45mmol)，DCM(10mL)混合均匀，冰浴下加入HATU(0.65g，1.73mmol)，10℃反应30min，LCMS监控反应完全，加入100mL水萃灭反应，3 x 50mLDCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，50mL DCM打浆得到产品化合物A192-7(0.36g，产率：40％)。MS:520.10,522.10[M+H]+
步骤八：化合物A192的合成
将化合物A192-7(100mg，0.19mmol)，3-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷(61mg，0.28mmol)，Pd2(dba)3(52mg，0.057mmol)，Xphos(18mg，0.038mmol)，叔丁醇钠(74mg，0.76mmol)，dioxane(5mL)混合均匀，氮气保护，100℃反应8h。LCMS监控反应完全，过Flash反相制备，流动相A0.05FA水；B，ACN；梯度0-75％B 20min得到产品化合物A192(20mg，0.03mmol，产率：16.1％)。MS:650.35[M+H]+
按照实施例136-138、实施例174、实施例184、实施例192的类似方法制备以下 终产物



实施例162化合物A162的合成
11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(7，5)-苯并呋喃环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A162-1的合成
于50mL单口瓶中，将7-溴-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯(500mg，1.96mmol)，联硼酸频那醇酯(747mg，2.94mmol)，醋酸钾(385mg，3.92mmol)和[1,1'- 双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(160mg，0.2mmol)分散于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护。油浴加热至80℃反应3小时。TLC监测，反应完毕。降至室温。加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化(PE/EA＝8/1)。得产品A162-1(580mg，收率：98％)。
步骤二：化合物A162-2的合成
于100mL单口瓶中，将A162-1(580mg，1.92mmol)，A40-3(816mg，2.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(157mg，0.19mmol)和碳酸钾分散于1，4-二氧六环(20mL)和水(3mL)中，氮气保护。油浴加热至80℃反应8小时。TLC监测，反应完毕。加入30mL水，用50mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化(PE/EA＝3/1)。得产品A162-2(700mg，收率：90.59％)。MS:403.16[M+H]+
步骤三：化合物A162-3的合成
于50mL单口瓶中，将A162-2(700mg，1.74mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氢氧化钠(140mg，3.48mmol)和水(2mL)。室温反应12小时。TLC监测，反应完毕。加入5mL水，减压浓缩除去甲醇。用2mol/L稀盐酸调pH至3。析出大量固体。过滤，滤饼烘干。得产品A162-3(490mg，收率：72.53％)。MS:389.15[M+H]+
步骤四：化合物A162-4的合成
于50mL单口瓶中，将A162-3(250mg，0.64mmol)，A132-6(265mg，0.64mmol)和HATU(245mg，0.64mmol)溶于DCM(10mL)中。搅拌，降温。0℃下加入DIEA(208mg，1.61mmol)。加料完毕后，自然升至室温反应12小时。LCMS监测。反应完毕。加入50mL DCM，用30mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化(PE/EA＝1/1)。得产品A162-4(470mg，收率：93.29％)。MS:782.27[M+H]+
步骤五：化合物A162-5的合成
于50mL单口瓶中，将A162-4(520mg，0.66mmol)溶于THF(10mL)中，加入TBAF(1mol/L)(3.5mL，13.28mmol)。油浴加热至70℃反应12小时。LCMS监测，反应完毕。体系直接浓缩。浓缩物加入30mL水打浆。过滤，滤饼烘干。得产品A162-5(360mg，收率：100％)。MS:538.10[M+H]+
步骤六：化合物A162-6的合成
于10mL封管中，将A162-5(260mg，0.48mmol)溶于甲苯(2mL)中，加入CMBP(350mg，1.45mmol)。油浴加热至130℃反应1小时。LCMS监测，反应完毕。降至室温。体系浓缩，浓缩物用混合溶剂(PE/EA＝1/1)打浆，过滤，滤饼烘干。得产品A162-6(130mg，收率：51.73％)。MS:520.09[M+H]+
步骤六：化合物A162的合成
将A162-6(50mg，0.1mmol)，3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(81mg，0.48mmol)，Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)，Xphos(10mg，0.02mmol)和叔丁醇钾(22mg，0.19mmol)分散于1,4-dioxane(2mL)中。氮气保护，油浴加热至100℃反应3小时。LCMS监测，反应完毕。体系直接浓缩，通过Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得产品A162(33mg，收率：55.37％)。MS:608.33[M+H]+
按照实施例162的类似方法制备以下终产物

实施例205化合物A205的合成
14,15-二氟-26-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烯-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A205-1的合成
于100mL单口瓶中，将(4,5-二氟-2-羟基苯基)硼酸(500mg，2.88mmol)、5-羟基-1-甲基吡唑(640mg，3.45mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(234mg，0.29mmol)、碳酸铯(1.87g，5.75mmol)和1,4-二氧六环(20mL)与水(4mL)混合均匀，氮气保护，100℃下反应6h。TLC监控原料消失冷却反应到室温，加20mL水，2x20mL EA萃取，40mL饱和食盐水洗，浓缩有机相，柱层析(PE/DCM，0→100％DCM)，得到产品化合物A205-1765mg，2.74mmol，产率：95％)。MS:280.07[M+H]+
步骤二：化合物A205-2的合成
于25mL单口瓶中，将化合物A205-1(767mg，2.75mmol)、A02-3(1.05g，2.75mmol)、碳酸钾(0.76g，5.49mmol)和DMF(10mL)混合均匀，室温反应2h，LCMS监控反应完全，加入20mL乙酸乙酯，3 x 20mL饱和食盐水洗，旋干有机相，柱层析，DCM/EA＝5/1得到化合物A205-4(0.80g，产率：56％)。MS:564.09；566.09[M+H]+
步骤三：化合物A205-3的合成
将化合物A205-2(0.78g，1.38mmol)、锌粉(0.45g，6.91mmol)、氯化铵(0.74g，13.82mmol)、DCM(15mL)、甲醇(5mL)和H2O(10mL)混合均匀，室温反应1.5h，LCMS监控反应完全，体系加10mL水，分液；水相用10mL DCM萃取一次，有机相加20mL饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得到粗品化合物A205-3(0.77g，1.44mmol，产率：104％)。MS:534.11,536.11[M+H]+
步骤四：化合物A205-4的合成
将化合物A205-3(770mg，1.44mmol)，溴化氰(168mg，1.58mmol)，甲醇(10mL)，水(2mL)混合均匀，70℃反应2h，LCMS监控反应完全，体系不处理直接投下一步。MS:558.11,560.11[M+H]+
步骤五：化合物A205-5的合成
将上一步反应体系冷却至室温后，加入NaOH(288mg，7.20mmol)，水(8mL)THF(20mL)混合均匀，室温反应4h，LCMS监控反应完全，加入30Ml EA，2x30饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到产品化合物A205-7(750mg，产率：95％)。MS:545.09；547.09[M+H]+
步骤六：化合物A205-6的合成
将化合物A205-7(750mg，1.37mmol)，DIEA(0.45mL，2.74mmol)，DCM(20mL)混合均匀，冰浴下加入HATU(0.17g，1.37mmol)，10℃反应30min，LCMS监控反应完全，加入20mL水萃灭反应，3 x 10mLDCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，10mL DCM打浆得到产品化合物A205-8(430mg，产率：60％)。MS:527.08,529.08[M+H]+
步骤七：化合物A205的合成
将化合物A205-6(100mg，0.19mmol)，2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(48mg，0.28mmol)，Pd2(dba)3(19mg，0.02mmol)，xantphos(24mg，0.04mmol)，叔丁醇钠(37mg，0.38mmol)，dioxane(5mL)混合均匀，氮气保护，100℃反应8h。LCMS监控反应完全，送Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到产品化合物A205(20mg，产率：17％)。MS:615.32[M+H]+
按照实施例205的类似方法制备以下终产物

实施例169化合物A169的合成
15，26-二氟-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(1，2)，2(1，3)-二苯并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A169-1的合成
于500mL单口瓶中，将2-氟-5-(甲氧羰基)苯硼酸(1.1g，5.56mmol)，2-溴-4-氟苯酚(1.27g，6.67mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.45g，0.56mmol)，碳酸钾(2.3g，16.67mmol)，二氧六环(15mL)和水(3mL)混合均匀，氮气保护，100℃下反应3h。TLC监控原料反应完毕，冷却反应到室温，浓缩，柱层析PE：EA＝10:1-3:1，得到产品化合物A169-1(1.20g，产率：81.7％)。步骤二：化合物A169-2的合成
化合物A169-2的合成方法和化合物A02-4的合成方法相同，只是将化合物A02-1替换为化合物A169-1。化合物A169-2的MS:549.08,511.08[M+H]+
步骤三：化合物A169-3的合成
化合物A169-3的合成方法和化合物A02-5的合成方法相同，只是将化合物A02-4替换为化合物A169-2。化合物A169-3的MS:519.10,511.10[M+H]+
步骤四：化合物A169-4的合成
化合物A169-4的合成方法和化合物A02-6的合成方法相同，只是将化合物A02-5替换为化合物A169-3。化合物A169-4的MS:544.10,546.10[M+H]+
步骤五：化合物A169-5的合成
化合物A169-5的合成方法和化合物A02-7的合成方法相同，只是将化合物A02-6替换为化合物A169-4。化合物A169-5的MS:530.08,532.08[M+H]+
步骤六：化合物A169-6的合成
化合物A169-6的合成方法和化合物A02-8的合成方法相同，只是将化合物A02-7替换为化合物A169-5。化合物A169-6的MS:530.08,532.08[M+H]+
步骤七：化合物A169的合成
化合物A169的合成方法和化合物A174的合成方法相同，只是将化合物A174-8替换为化合物A169-6。化合物A169的MS:642.32[M+H]+
实施例275化合物A275的合成
11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A275-2的合成
于100mL反应瓶中，将1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(5.00g，19.65mmol)，5-氨基戊烷-1-醇(2.23g，21.62mmol)，碳酸钾(5.43g，39.3mmol)，DMF(20mL)混合均匀，室温搅拌16h，将反应液倒入到100mL冰水中，过3 x50mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物A275-2(5.50g，产率：82.9％)。MS:336.99,338.99[M+H]+
步骤二：化合物A275-3的合成
于100mL反应瓶中，将A275-2(5.40g，16.00mmol)，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(4.88g，19.19mmol)，碳酸钾(4.42g，31.99mmol)，DMF(25mL)混合均匀，加热至100℃反应8h，几乎反应完全，冷却，将反应液中加入100mL EA，50mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝20:1，洗脱液浓缩即得产品化合物A275-3(8.89g，产率：99％)。MS:555.21,557.21[M+H]+
步骤三：化合物A275-4的合成
于反应瓶中加入A275-3(8.89g，16mmol)，三乙胺(4.45mL，32.01mmol)，DCM(100mL)，冰浴下分批加入对甲苯磺酰氯(3.97g，20.80mmol)，加毕后 升至室温反应22h，LCMS监控反应基本完全，反应液加入100mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为PE:DCM＝3:1，洗脱液浓缩即得产品化合物A275-4(10g，产率：88.05％)。MS:709.22,711.22[M+H]+
步骤四：化合物A275-5的合成
于100mL反应瓶中，将A275-4(4.47g，6.30mmol)，A02-01(2.02g，8.19mmol)，碳酸钾(1.74g，12.60mmol)，DMF(20mL)混合均匀，加热至100℃反应2h，冷却，将反应液中加入100mL EA，50mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝25:1，洗脱液浓缩即得产品化合物A275-5(3.81g，产率：77％)。MS:784.30,786.30[M+H]+
步骤五：化合物A275-6的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A275-5(3.71g，4.73mmol)溶于DCM/MeOH/H2O(20mL/10mL/20mL)，冰浴下加入锌粉(2.47g，37.84mmol)、氯化铵(5.06g，94.6mmol)，加完升至室温反应3h。LCMS监控，原料反应完毕，停止反应。后处理：垫硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，收集滤液，分层，收集二氯甲烷相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩得到化合物A275-6(3.53g，收率：99.00％)。MS:754.32，756.32[M+H]+
步骤六：化合物A275-7的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A275-6(2.13g，2.82mmol)溶于无水乙醇(30mL)中，冰浴下加入溴化氰(0.31g，2.96mmol)固体，加毕继续冰浴搅拌2h。LCMS监控原料反应完全。在反应液中加入碳酸钾水溶液(0.5N)和DCM，搅拌分层，收集二氯甲烷相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝13:1)得到化合物A275-7(1.72g，收率：79.6％)。MS:779.32，781.32[M+H]+
步骤七：化合物A275-8的合成
将A275-7(1.72g，2.21mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入氢氧化钠(0.18g，4.42mmol)和水(8mL)。室温反应1小时。LCMS监测，反应完毕。浓缩除去甲醇。用2mol/L稀盐酸调PH至7。体系浓缩。反相柱层析纯化。得产品A275-8(1.67g，收率：98.8％)。MS:765.30，767.30[M+H]+。
步骤八：化合物A275-9的合成
将A275-8(2.24g，2.11mmol)溶于DCM(17mL)中。搅拌，降温。0℃下加入HATU(0.84g，2.21mmol)、DIEA(0.70mL，4.21mmol)。加料完毕后，自然升至室温反应2小时。LCMS监测，反应完毕。加入30mL DCM，用20mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝25:1)得到化合物A275-9(2.16g，收率：98.7％)。MS:747.29，749.29[M+H]+
步骤九：化合物A275-10的合成
将A275-9(1.00g，1.34mmo1)加入DMF(10mL)中，然后加入DIEA(0.35g，2.68mmol)，滴加SEMCl(0.34g，2.01mmol)。加入完毕，加热至70℃反应2小时。LCMS监测，反应结束后降温，搅拌下将反应液倒入50mL水中，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得产品化合物A275-10(706mg，产率：60％)。MS:877.37,879.37[M+H]+.
步骤十：化合物A275-11的合成
将化合物A275-10(300mg，0.34mmol)、2-甲砜基乙胺盐酸盐(108mg，0.68mmol)、叔丁醇钠(98mg，1.02mmol)、二(三叔丁基膦)钯(36mg，0.07mmol)甲苯(10mL)依次加入单口瓶中，氮气置换3次。微波，100℃反应2h。LCMS监控反应。减压蒸除溶剂，残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝40:1)得到化合物A275-11(163mg，收率：52％)。MS:920.48[M+H]+步骤十一：化合物A275-12的合成
将化合物A275-11(150mg，0.16mmol)加入DCM(1mL)中，搅拌溶解。滴加三氟乙酸(TFA)(5mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，所得粗品A275-12(107mg，97.3％)，直接用于下一步反应。MS：690.35[M+H]+
步骤十二：化合物A275的合成
将上一步粗品化合物A275-12(100mg，0.14mmol)溶于MeOH(5mL)中，依次加入甲醛(5.09mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.18mmol)室温反应1h。LCMS监控反应完全，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-40％，20mins)。得到产品化合物A275(21mg，产率：20.6％)。MS:704.36[M+H]+
实施例280化合物A280的合成
55-(3-羟基-3-甲基丁基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A280-1的合成
于100mL单口瓶中将化合物A275-10(298mg，0.34mmol)，(E)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)3-丁烯-2-醇(72mg，0.34mmol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(50mg，0.07mmol)，K2CO3(94mg，0.68mmol)加入1,4-二氧六环(40mL)和H2O(10mL)混合溶剂中，氮气保护下加热至100℃，搅拌12h。LCMS监控反应完全，冷却至室温。浓缩，柱层析纯化(DCM：MeOH＝20：1)。得到化合物A280-1(150mg，0.17mmol，产率：50％)。MS:883.52[M+H]+
步骤二：化合物A280-2的合成
将化合物A280-1(150mg，0.17mmol)加入DCM(1mL)中，搅拌溶解。滴加三氟乙酸(TFA)(5mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，所得粗品A280-2(100mg，产率：90.1％)，直接用于下一步反应。MS：653.38[M+H]+
步骤三：化合物A280-3的合成
将上一步粗品化合物A280-2(100mg，0.15mmol)溶于DCM(5mL)中，依次加入多聚甲醛(5.09mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.18mmol)室温反应3h。LCMS监控反应完全，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由15-40％，20mins)。得到产品化合物A280-3(50mg，产率：50％)。MS:667.40[M+H]+
步骤四：化合物A280的合成
将A280-3(50mg,0.075mmol)加入MeOH(8mL)中，然后加入20％Pd/C(10mg)。加入完毕，氢气置换3次，室温搅拌反应1小时。LCMS监控至反应完全。停止反应，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由15-40％，20mins)。得产品A280(40mg，产率：80％)，MS:669.42[M+H]+
实施例283化合物A283的合成
26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并 [d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A283-2的合成
于250mL单口瓶中将化合物A283-1(5.0g，51.46mmol)，(Boc)2O(13.48g，61.7的5mmol)，TEA(15.62g，154mmol)，DMAP(1.26g，10.29mmol)加入1,4-二氧六环(80mL)中，室温搅拌5h。TLC监控反应完全，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40：1)。得到化合物A283-2(9.83g，产率：96.85％)。MS:198.14[M+H]+
步骤二：化合物A283-3的合成
于250mL反应瓶中，将A283-2(9.83g，49.84mmol)，3-溴-4-碘吡啶(16.98g，59.81mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(7.00g，9.97mmol)，CuI(4.75g,24.92mmol)，DMF(80mL)混合均匀，氮气保护下，加热至100℃反应4h，冷却，将反应液中加入200mL EA，200mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(200mL*3)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为PE:EA＝2:1，洗脱液浓缩即得产品化合物A283-3(13.81g，产率：78.42％)。MS:353.08,355.08[M+H]+
步骤三：化合物A283-4的合成
于250mL反应瓶中，将A283-3(10.0g，28.31mmol)，2-溴-6-甲基异烟酸甲酯(14.32g，62.27mmol)，Pd(Amphos)2Cl2(1.60g，2.26mmol)，B2Pin2(14.38g,56.62mmol)，碳酸钠(9.00g，84.93mmol)，乙腈(100mL),水(20mL)混合均匀，氮气保护下，加热至100℃反应2h，冷却，减压蒸出溶剂，残余物用200mL DCM溶解，依次用200mL水和饱和食盐水(200mL)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝25:1，洗脱液浓缩即得产品化合物A283-4(5.18g，产率：43.22％)。MS:424.22[M+H]+
步骤四：化合物A283-5的合成
将化合物A283-4(5.00g，11.81mmol)加入DCM(20mL)中，搅拌溶解。滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M，30mL)。加入完毕，室温搅拌反应1小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，所得粗品A283-5(4.10g)，直接用于下一步反应。MS：324.16[M+H]+
步骤五：化合物A283-6的合成
于100mL反应瓶中，将A283-5(4.10g，11.81mmol)，4-溴-2-氟-1-硝基苯(3.12g，14.17mmol)，碳酸钾(4.90g，35.43mmol)，DMF(20mL)混合均 匀，加热至50℃反应过夜，冷却，将反应液中加入100mL EA，100mL水萃取，分液，有机层用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，有机层干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析分离纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝18:1，洗脱液浓缩即得产品化合物A283-6(5.45g，产率：88.2％)。MS:523.09,525.09[M+H]+
步骤六：化合物A283-7的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A283-6(2.48g，4.73mmol)溶于DCM/MeOH/H2O(20mL/10mL/20mL)，冰浴下加入锌粉(2.47g，37.84mmol)、氯化铵(5.06g，94.6mmol)，加完升至室温反应4h。LCMS监控，原料反应完毕，停止反应。后处理：抽滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇淋洗，收集滤液，分层，收集有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩得到化合物A283-7(2.22g，收率：95.20％)。MS:493.12,495.12[M+H]+
步骤七：化合物A283-8的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A283-7(2.22g，4.50mmol)溶于无水甲醇(30mL)和水(6mL)中，20℃下加入溴化氰(0.52g，4.95mmol)固体，加毕此温度下搅拌4h。LCMS监控原料反应完全。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液(0.5N)和DCM，搅拌分层，收集有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝12:1)得到化合物A283-8(1.99g，收率：85.4％)。MS:518.11,520.11[M+H]+
步骤八：化合物A283-9的合成
将A283-8(1.99g，3.84mmol)溶于甲醇(8mL)和四氢呋喃(8mL)中，加入氢氧化钠(0.31g，7.68mmol)和水(8mL)。室温反应2小时。LCMS监测，反应完毕。浓缩除去甲醇和四氢呋喃。用2N稀盐酸调pH至7。体系浓缩。反相柱层析纯化。得产品A283-9(1.89g，收率：97.8％)MS:504.10，506.10[M+H]+。
步骤九：化合物A283-10的合成
将A283-9(1.89g，3.75mmol)溶于DCM(30mL)中。搅拌，降温。0℃下加入HATU(1.43g，3.75mmol)、DIEA(3.1mL，18.75mmol)。加料完毕后，此温度下继续搅拌2小时。LCMS监测，反应完毕。加入30mL DCM，依次用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥，过滤，浓缩。残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝15:1)得到化合物A283-10(0.99g，收率：54.32％)。MS:486.09，488.09[M+H]+
步骤十：化合物A283-11的合成
将A283-10(0.99g，2.03mmol)加入到反应瓶中，加入无水二氧六环(20mL)作为溶剂，再依次加入叔丁醇钠(0.39g，4.06mmol)，Xphos(195mg，0.41mmol),Pd2(dba)3(183mg，0.2mmol)，3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(0.68g，4.06mmol),通氮气置换，100℃反应3小时。送LCMS监控反应，停止加热，减压蒸出溶剂，残余物拌硅胶过Flash柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝12:1)得 到化合物A283-11(0.81g，收率：69.45％)。MS:574.32[M+H]+
步骤十一：化合物A283的合成
将A283-11(100mg,0.174mmol)加入MeOH(8mL)中，然后加入15％Pd/C(15mg)。加入完毕，氢气置换3次，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全。停止反应，过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由15-40％，20mins)。得产品A283(53mg，产率：52.34％)，MS:578.35[M+H]+
实施例293化合物A293的合成
(R)-55-氟-11，26，7-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A293-N1的合成
于反应瓶中，将4-溴-2,5-二氟硝基苯(1.00g，4.20mmol)，(R)-5-氨基-4-甲基-1-戊醇(0.54g，4.62mmol)，碳酸钾(1.88g，13.64mmol)，DMF(10mL)混合均匀，室温搅拌过夜，将反应液倒入到50mL冰水中，过滤3 x15mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物A293-N1(1.2g，产率：85％)。MS:335.03,337.03[M+H]+
步骤二：化合物A293-00的合成
于反应瓶中加入A293-N1(1.20g，3.58mmol)，三乙胺(1.10mL，7.92mmol)，DCM(20mL)，冰浴下加入TsCl(0.54g，4.75mmol)，室温反应18h，LCMS监控反应完全，旋干，柱层析，PE/EA＝1/1得到产品化合物A293-00(1.59g，产率：91％)。MS:489.04,491.04[M+H]+
步骤三：化合物A293-02的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A293-00(0.79g，1.62mmol)，A02-01(0.40g，1.62mmol)，碳酸钾(0.45g，3.24mmol)，DMF(10mL)混合均匀，60℃反应6h，LCMS监控反应完全，加入30mL乙酸乙酯，3 x 20mL饱和食盐水洗，旋干有机相，柱层析，DCM/EA＝3/1得到化合物A293-02(0.83g，产率：91％)。MS:564.12,566.12[M+H]+
步骤四：化合物A293-03的合成
将化合物A293-02(0.83g，1.47mmol)，溶于甲醇(4mL)和二氯甲烷(4mL)，然后加入氯化铵饱和水溶液(8mL)混合均匀，加入锌粉(0.95g，14.7mmol)，室温反应2h，LCMS监控反应完全，过滤，分液，有机相浓缩柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物A293-03(0.71g，产率：90％)。MS:534.14,536.14[M+H]+
步骤五：化合物A293-04的合成
将化合物A293-03(710mg，1.32mmol)，溴化氰(154mg，1.46mmol)，甲醇(5mL)，水(1mL)混合均匀，室温反应2h，LCMS监控反应完全，加入20mL水，3 x 20mL DCM萃取，合并有机相浓缩到产品A293-04(664mg，产率：90％)。MS:559.14,561.14[M+H]+
步骤六：化合物A293-05的合成
将化合物A293-04(660mg，1.18mmol)，NaOH(227mg，5.69mmol)，甲醇(2mL)，水(2mL)混合均匀，室温反应1h，LCMS监控反应完全，调节pH为7，3 x 50mLDCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品A293-05(610mg，产率：95％)。MS:545.12,547.12[M+H]+
步骤七：化合物A293-06的合成
将化合物A293-05(660mg，1.12mmol)，DIEA(289mg，2.23mmol)，DCM(10mL)混合均匀，冰浴下加入HATU(425mg，1.12mmol)，保持冰浴反应1h，LCMS监控反应完全，加入20mL水萃灭反应，3 x 20mLDCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，反相制备纯化得到产品A293-06(413mg，产率：70％)。MS:527.11,529.11[M+H]+
步骤八：化合物A293-07的合成
将化合物A293-06(0.400mg，0.759mmo1)加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入DIEA(0.196g，1.52mmol)，滴加SEMCl(253mg，1.52mmol)。加入完毕，加热至60℃反应2小时。LCMS监测，反应结束后降温，搅拌下将反应液倒入50mL水中，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得产品化合物A293-06(399mg，产率：80％)。MS:657.19,659.19[M+H]+.
步骤九：化合物A293-08的合成
将化合物A293-07(100mg，0.15mmol)加入二氧六环(5mL)中、然后加入3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(53.78mg，0.31mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.03mmol)、Xphos(23.82mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(46.07mg，0.48mmol)，加入完毕，氮气置换3次。升温至100℃反应2h。LCMS监控至反应完全。加入20mL DCM稀释，水洗，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩。得到产品A293-08的粗品，直接用于下一步，MS:745.43[M+H]+
步骤九：化合物A293的合成
将化合物A293-08的粗品加入DCM(5mL)中，搅拌溶解。滴加三氟乙酸(TFA)(2mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，剩余物Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得产物A293(20mg)。MS：615.35[M+H]+
实施例301化合物A301的合成
(R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
化合物A301的合成方法和化合物A293的合成方法相同，只是将原料由4-溴-2,5-二氟硝基苯替换为2-溴-4-氟-5-硝基甲苯，路线如下。化合物A301的MS:611.37[M+H]+
实施例302化合物A302的合成
(R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮
步骤一：化合物A302-1的合成
将化合物A301-07(100mg，0.15mmol)加入二氧六环(5mL)中、然后加入3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(81.28mg，0.32mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.03mmol)、Xphos(23.82mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(46.07mg，0.48mmol)，加入完毕，氮气置换3次。升温至100℃反应2h。LCMS监控至反应完全。加入20mL DCM稀释，水洗，饱和食盐水洗涤。有机相浓缩。得到产品A302-01的粗品，直接用于下一步，MS:827.49[M+H]+
步骤二：化合物A302-2的合成
将化合物A302-01的粗品加入DCM(5mL)中，搅拌溶解。滴加三氟乙酸(TFA)(2mL)。加入完毕，室温搅拌反应2小时。LCMS监控至反应完全，浓缩，剩余物Flash反相制备纯化(0.05％甲酸水/甲醇)，得产物A302-02(50mg)。MS：596.36[M+H]+
步骤三：化合物A302的合成
将A302-02(50mg，0.08mmol)用甲醇(8mL)使其溶解，冰水浴条件下依次加入3-氧杂环丁酮(151mg，2.1mmol)、乙酸(2滴)、氰基硼氢化钠(54mg，0.84mmol)，加毕后撤去冰浴，室温搅拌15小时，LCMS监控至反应基本完全，浓缩，剩余物经Prep-HPLC纯化，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得产物A302(9mg，产率：16％)。MS:653.38[M+H]+
按照制备上述化合物类似方法制备以下终产物






实施例284化合物A284的合成
(E)-11,26-二甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-52,53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑啉环十烷-3-酮
步骤一：化合物A284-9的合成
化合物A284-9的合成方法和化合物A18-1的合成方法相同，只是将原料由4-溴-2-氟-1-硝基苯替换为A284-1。化合物A284-9的MS:625.19[M+H]+
步骤二：化合物A284-10的合成
于50mL单口瓶中，将A284-9(80mg，0.13mmol)，3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(65mg，0.38mmol)，2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(24mg,0.05mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.03mmol)，叔丁醇钠(37mg，0.38mmol)和1,4-二氧六环(5mL)混合均匀，氮气保护，100℃下反应2h。液质检测原料消失，冷却反应到室温，加入30mL乙酸乙酯，3 x 20mL饱和食盐水洗，旋干有机相，柱层析，DCM/MeOH＝20/1得到化合物A284-1(81mg，产率：87％)。MS:713.42[M+H]+
步骤三：化合物A284的合成
将A284-10(81mg，0.11mmol)溶解于DCM(5mL)中，加入1mL三氟乙酸，室温反应4小时，液质检测反应完毕后旋干，反相制备得化合物A284(32mg，产率：48％)。MS:583.34[M+H]+
实施例286化合物A286的合成
(R)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A286-1的合成
于100mL单口瓶中，将4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.58g，7.17mmol)，(R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(0.70g，5.97mmol)，碳酸钾(3.30g，23.89mmol)和DMF(20mL)混合均匀，氮气保护，60℃下反应1h。LCMS监控反应完全，冷却反应到室温，50mL冰水中，过滤3 x15mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物A286-1(1.89g，5.96mmol，产率：99％)。MS:317.04，319.04[M+H]+
步骤二：化合物A286-2的合成
于反应瓶中加入A286-2(1.40g，4.41mmol)，咪唑(0.90g，13.24mmol)，DCM(20mL)，0℃下加入TBDMSCl(0.80g，5.30mmol)，继续反应2h，LCMS监控反应完全，旋干，柱层析，PE/EA＝1/1得到产品化合物A286-2(1.90g，产率：99％)。MS:431.13,433.13[M+H]+
步骤三：化合物A286-3的合成
将化合物A286-3(1.90g，4.40mmol)，铁粉(2.46g，44.04mmol)，氯化 铵(2.36g，44.04mmol)，乙醇(20mL)，H2O(10mL)混合均匀，55℃反应1h，LCMS监控反应完全，过滤，冷却旋干，柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物A286-3(1.77g，4.40mmol，产率：99％)。MS:401.15,403.15[M+H]+
步骤四：化合物A286-4的合成
将化合物A286-3(1.77g，4.41mmol)，溴化氰(513.70mg，4.85mmol)，甲醇(5mL)，水(1mL)混合均匀，19℃反应1h，LCMS监控反应完全，调节pH为8，3 x 50mL DCM萃取，旋干得到产品化合物A286-4(1.40g，3.28mmol，产率：74.46％)。MS:426.15,428.15[M+H]+
步骤五：化合物A286-5的合成
将4-羟基-3-碘吡啶(15g，67.87mmol)，2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(25g，135.74mmol)，联硼酸频那醇酯(52g，203.61mmol)，Pd(amphos)Cl2(4.7g，6.8mmol)和碳酸钠(28g，203mmol)分散于乙腈(900mL)和水(90mL)中。氮气保护，油浴加热至100℃反应2小时。LCMS监测，反应完毕。降至室温。加入1L水，用1N稀盐酸调pH值至中性，用500mL乙酸乙酯萃取3遍。合并有机相，干燥，浓缩。柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)。得产品A286-5(10g，产率：62％)。MS:245.08[M+H]+。
步骤六：化合物A286-6的合成
化合物A286-6的合成方法和化合物A02-7的合成方法相同，只是将化合物 A02-6替换为化合物A286-5。化合物A286-6的MS:231.07[M+H]+
步骤七：化合物A286-7的合成
将化合物A286-4(1.40g，3.28mmol)，A286-6(0.91g，3.94mmol)，EDCI(1.26g，6.57mmol)，HOBt(0.89g，6.57mmol)，DIEA(1.70g，13.13mmol)，DMF(14mL)混合均匀，60℃反应2h，LCMS监控反应完全，将反应体系倒入100mL冰水中3 x 50mL DCM萃取，旋干柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物A286-7(1.0g，1.57mmol，产率：47.70％)。MS:638.21,640.21[M+H]+
步骤八：化合物A286-8的合成
将化合物A286-7(1.0g，1.57mmol)，TBAF(15.7mL，1mol/L)，THF(30mL)混合均匀，70℃反应4h，LCMS监控反应完全，旋干，用20mL的水打浆3次，过滤3 x15mL水淋洗，真空干燥滤饼得到产品化合物A286-8(0.5g，0.95mmol，产率：60.89％)。MS:524.12,526.12[M+H]+
步骤九：化合物A286-9的合成
将化合物A286-8(0.5g，0.95mmol)，CMBP(2.30g，9.5mmol)，DMF(10mL)混合均匀，100℃反应4h，LCMS监控反应完全，旋干，柱层析 DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物A286-9(300mg，5.92mmol，产率：62.13％)。MS:506.11,508.11[M+H]+
步骤十：化合物A286的合成
将化合物A286-9(300mg，5.92mmol)，3-氧杂环丁胺(86.60mg，1.18mmol)Pd2(dba)3(108.5mg，0.12mmol)，Xphos(112.98mg，0.24mmol)，t-BuONa(170.8mg，1.76mmol)，1,4-dioxane(5mL)混合均匀，110℃反应4h，LCMS监控反应完全，旋干，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到产品化合物A286(30mg，0.59mmol，产率：6.09％)。MS:499.24[M+H]+
实施例296化合物A296的合成
55,56-二甲氧基-26-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A296-1的合成
于250mL单口瓶中，将1-氟-4,5-二甲氧基-2-硝基苯(1.0g，4.97mmol)，5-氨基戊烷-1-醇(1.02g，9.94mmol)，碳酸钾(1.37g，9.94mmol)和DMF(20mL)混合均匀，氮气保护，80℃下反应2h。液质监测原料消失，冷却反应到室温，将反应液缓慢倒入200mL水中，有大量橘红色固体析出，过滤，收集固体，得到化合物A296-1(1.4g，产率：99％)。MS:285.14[M+H]+
步骤二：化合物A296-2的合成
于250mL单口瓶中，将A296-1(1.4g，4.92mmol)溶解于DCM(50mL)中，加入TBDMSCl(1.1g，7.4mmol)和咪唑(0.67g，9.84mmol)，室温反应2h。液质监测原料消失，在反应液中加入100mL水，2x100mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，EA/PE＝1/4得到化合物A296-2(1.78g，产率：91％)。MS:399.22[M+H]+
步骤三：化合物A296-3的合成
于250mL单口瓶中，将A296-2(1.4g，3.51mmol)溶解于甲醇(20mL)和DCM(20mL)的混合溶液中，加入Zn粉(2.3g，35.1mmol)后，滴入氯化铵(2.3g，35.1mmol)的饱和水溶液，室温反应1h。液质监测原料消失，在反应液中加入50mL水和2x 50mL DCM萃取，有机相旋干，得到化合物A296-3(1.2g，产率：93％)。MS:369.25[M+H]+
步骤四：化合物A296-4的合成
于100mL单口瓶中，将A296-3(1.2g，3.25mmol)溶解于20mL乙醇中，室温下加入溴化氰(0.38g，3.6mmol)后继续反应1h。液质监测原料消失，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液50mL，3 x 20mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1得到化合物A296-4(1.0g，产率：80％)。MS:394.24[M+H]+
步骤五：化合物A296-5的合成
于100mL单口瓶中，将A296-4(0.8g，2.03mmol)溶解于DMF(20mL)中，室温下加入A286-5(0.47g，2.03mmol)，PyBOP(1.27g，2.44mmol)，HOBt(0.33g，2.44mmol)和DIEA(1.01mL，6.1mmol)，室温反应1h。液质监测原料消失，在反应液中加水50mL，2 x50mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1得到化合物A296-5(1.0g，产率：81％)。MS:606.30[M+H]+
步骤六：化合物A296-6的合成
于100mL单口瓶中，将A296-5(1.0g，1.65mmol)溶解于THF(10mL)中，加入1M的TBAF溶液(5mL)，升温至70℃反应2h。液质检测原料消失，在反应液中加水50mL，2 x50mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1得到化合物A296-6(0.7g，产率：86％)。MS:492.22[M+H]+
步骤七：化合物A296的合成
于50mL单口瓶中，将A296-6(0.25g，0.51mmol)溶解于DMF(3mL)中，加入CMBP(1.23g，5.1mmol)，升温至125℃反应1h。液质监测原料消失，在反应液中加水50mL，2 x50mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝10/1得到化合物A296(0.04g，产率：16％)。MS:474.21[M+H]+
实施例297化合物A297的合成
26-甲基-53,56,57,58-四氢-11-氧杂-4-氮杂-5(2,3)-咪唑并[4'，5':4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-57,3-二酮
步骤一：化合物A297-1的合成
于250mL单口瓶中，将2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚(1.5g，8.72mmol)溶解于DMF(20mL)中，加入碳酸铯(8.52g，26.1mmol)和氯乙酰氯(1.48g，13.1mmol)，氮气保护，50℃下反应2h。过滤，将滤液缓慢倒入100mL水中，加2 x100mL乙酸乙酯萃取，有机相旋干，柱层析，EA/PE＝1/3得到化合物A297-1(0.81g，产率：44％)。MS:213.02[M-H]+
步骤二：化合物A297-2的合成
于250mL单口瓶中，将A297-1(0.8g，3.77mmol)溶解于DMF(10mL)中，加入5-氨基戊烷-1-醇(0.78g，7.54mmol)和DIEA(1.46g，11.3mmol)，130℃微波反应1h。液质监测原料反应完毕，将反应液倒入50mL水中，2 x50mL乙酸乙酯萃取，有机相旋干，得到化合物A297-2(1.0g，产率：90％)。MS:296.12[M+H]+
步骤三：化合物A297-3的合成
于100mL单口瓶中，将A297-2(1.0g，3.39mmol)溶解于DMF(30mL)中，加入TBDMSCl(1.02g，6.77mmol)和咪唑(0.92g，13.55mmol)，室温反应2h。液质监测原料反应完毕，在反应液中加入100mL水，2 x100mL乙酸乙酯萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/EA＝5/1得到化合物A297-3(1.3g，产率：93.7％)。MS:410.20[M+H]+
步骤四：化合物A297-4的合成
于250mL单口瓶中，将A297-3(1.1g，1.69mmol)溶解于甲醇(20mL)和DCM(20mL)的混合溶液中，加入Zn粉(1.76g，26.86mmol)后，滴入氯 化铵(1.44g，26.86mmol)的饱和水溶液，室温反应1h。液质监测原料反应完毕，反应液中加入50mL水和50mL DCM，分液，有机相旋干，得到化合物A297-4(0.9g，产率：88％)。MS:380.23[M+H]+
步骤五：化合物A297-5的合成
于100mL单口瓶中，将A297-4(0.76g，2.0mmol)溶解于20mL乙醇中，室温下加入溴化氰(0.32g，3.0mmol)后继续反应1h。液质监测原料反应完毕，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液50mL，3 x 20mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1得到化合物A297-5(0.65g，产率：80％)。MS:405.22[M+H]+
步骤六：化合物A297-6的合成
于100mL单口瓶中，将A297-5(0.51g，1.26mmol)溶解于DMF(20mL)中，室温下加入A286-5(0.44g，1.89mmol)，PyBOP(0.98g，1.89mmol)，HOBt(0.26g，1.89mmol)和DIEA(0.83mL，5.04mmol)，室温反应1h。液质监测原料反应完毕，在反应液中加水50mL，有大量固体析出，过滤，收集固体，得到化合物A297-6(0.65g，产率：84％)。MS:617.28[M+H]+
步骤七：化合物A297-7的合成
于100mL单口瓶中，将A297-6(1.0g，1.65mmol)溶解于THF(10mL)中，加入1M的TBAF溶液(5mL)，升温至70℃反应2h。液质监测原料反应完毕，在反应液中加水50mL，2 x50mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1得到化合物A297-7(0.7g，产率：86％)。MS:503.20[M+H]+
步骤八：化合物A297的合成
于50mL单口瓶中，将A297-7(0.12g，0.24mmol)溶解于1，4-二氧六环(5mL)中，加入CMBP(0.58g，2.4mmol)，升温至105℃反应2h。液质监测原料反应完毕，在反应液中加水20mL，2 x20mL DCM萃取，有机相旋干，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到化合物A297(0.035g，产率：30％)。MS:485.19[M+H]+
实施例303化合物A303的合成
(R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,55,7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A303的合成
将A302-02(120mg，0.2mmol)加到反应瓶中，加入溶剂DMF(2mL)，加入碳酸钾(83mg，0.6mmol)，加入1-溴-3-甲氧基丙烷(552mg，4mmol)，70℃反应3小时，LCMS监控反应完毕。将反应倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取分液，旋蒸除去溶剂，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到化合物A303(36 mg)。MS:669.42[M+H]+
实施例305化合物A305的合成
(R)-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,55,7-四甲基-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十烷-3-酮
步骤一：化合物A305的合成
化合物A305的合成方法与化合物A20-3相同，只是将A20-1和A20-2替换为A302-02和2-溴乙基甲基醚。化合物A305的MS:655.40[M+H]+
实施例307化合物A307的合成
56-((二甲基(氧代)-λ6-氨基磺酰亚胺)-26-甲基-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一碳烷-3-酮
步骤一：化合物A307-6的合成
化合物A307-6的合成方法和化合物A286-9的合成方法相同。化合物A307-6的MS:492.10，494.10[M+H]+
步骤二：化合物A307的合成
于10mL微波管中，加入A307-6(50mg,0.1mmol)，二甲基亚磺酰亚胺(19mg,0.2mmol)，2-(二叔丁基膦联苯)(18mg,0.06mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg，0.03mmol)，叔丁醇钠(49mg，0.5mmol)和1,4-二氧六环(5mL)混合均匀，氮气保护，120℃微波反应1h。液质监测原料反应完毕，过滤，有机相旋干，Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到化合物A307(12.4mg，产率：24％)。MS:505.19[M+H]+
实施例310化合物A310的合成
(R)-56-((二甲基(氧代)-λ6氨基磺酰亚胺)-26,7-二甲基-55-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A310-1的合成
将2-氟-4-碘-1-硝基苯(2.67g，1mol)溶解于浓硫酸(20mL)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.87g，1.05mol)，室温反应4小时，液质监测原料反应完毕，将反应液滴入100mL冰水中，加入2 x 100mL乙酸乙酯萃取，有机相旋干，柱层析，PE/EA＝4/1得化合物A310-1(1.72g，产率：50％)。
步骤二：化合物A310-2的合成
于250mL单口瓶中，将310-2(1.72g，5mmol)，(R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(0.7g，6mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)和DMF(20mL)混合均匀，氮气保护，70℃下反应2h。液质监测原料反应完毕，冷却反应到室温，将反应液缓慢倒入200mL水中，有大量橘红色固体析出，过滤，收集固体得化合物A310-2(2.0g，产率：90％)。MS:442.94,444.94[M+H]+
步骤三：化合物A310-3的合成
于250mL反应瓶中，加入A310-2(2.0,4.5mmol)，二甲基亚磺酰亚胺(0.84mg，9.0mmol)，2-(二叔丁基膦联苯)(268mg,0.9mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(824mg，0.9mmol)，叔丁醇钠(2.16g，22.5mmol)和1,4-二氧六环(100mL)混合均匀，氮气保护，100℃反应4h。液质监测原料反应完毕，加200mL水淬灭，2 x 200mL乙酸乙酯萃取，有机相旋干，柱层析，PE/EA＝1/1得到化合物A310-3(1.1g，产率：60％)。MS:408.05，410.05[M+H]+
步骤四：化合物A310-4的合成
于100mL单口瓶中，将A310-3(1.1g，2.7mmol)溶解于DMF(30mL)中，加入TBDMSCl(0.61g，4.0mmol)和咪唑(0.37g，5.4mmol)，室温反应2h。液质监测原料反应完毕，在反应液中加入100mL水，2 x100mL乙酸乙酯萃取，有机相旋干，柱层析，EA/PE＝1/3得到化合物A310-4(1.27g，产率：90％)。MS:522.14,524.14[M+H]+
步骤五：化合物A310-5的合成
于250mL单口瓶中，将A310-4(1.2g，2.3mmol)溶解于甲醇(20mL)和DCM(20mL)的混合溶液中，加入Zn粉(1.5g，23.0mmol)后，滴入氯化铵(1.22g，23mmol)的饱和水溶液，室温反应1h。液质监测原料反应完毕，在反应液中加入100mL水和100mL DCM，萃取，有机相旋干，得到化合物A310-5(0.9g，产率：80％)。MS:492.16,494.16[M+H]+
步骤六：化合物A310-6的合成
于100mL单口瓶中，将A310-5(0.9g，1.8mmol)溶解于30mL乙醇中，室温下加入溴化氰(0.21g，2.0mmol)后继续反应1h。液质检测原料消失，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液50mL，3 x 50mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1得到化合物A310-6(0.66g，产率：70％)。MS:517.16,519.16[M+H]+
步骤七：化合物A310-7的合成
于100mL单口瓶中，将A310-6(0.51g，1.0mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温下加入”A286-6(0.23g，1.0mmol)，PyBOP(0.78g，1.5mmol)，HOBt(0.20g，1.5mmol)和DIEA(0.48mL，3.0mmol)，室温反应1h。液质监测原料反应完毕，在反应液中加水50mL淬灭，2 x100mL乙酸乙酯萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝10/1得到化合物A310-7(0.67g，产率：92％)。MS:729.22,731.22[M+H]+
步骤八：化合物A310-8的合成
于100mL单口瓶中，将A310-7(0.67g，0.92mmol)溶解于THF(10mL)中，加入1M的TBAF溶液(5mL)，升温至70℃反应2h。液质监测原料反应完毕，在反应液中加水50mL，2 x50mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝20/1得到化合物A310-8(0.46g，产率：81％)。MS:615.13,617.13[M+H]+
步骤九：化合物A310-9的合成
于50mL单口瓶中，将A310-9(0.46g，0.75mmol)溶解于1，4-二氧六环(5mL)中，加入CMBP(1.8g，7.5mmol)，升温至105℃反应2h。液质监测原料反应完毕，反应液倒入20mL水中，2 x20mL DCM萃取，有机相旋干，柱层析，DCM/MeOH＝10/1得到化合物A310-9(0.25g，产率：56％)。MS:597.12,599.12[M+H]+
步骤十：化合物A310的合成
于50mL单口瓶中，加入A310-9(0.25g，0.42mmol)，氧杂环丁烷-3-胺(61mg，0.83mmol)，2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(24mg,0.05mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.03mmol)，叔丁醇钠(202mg，2.1mmol)和1,4-二氧六环(10mL)混合均匀，氮气保护，100℃下反应2h。液质检测原料消失，冷却反应到室温，加入30mL乙酸乙酯，3 x 20mL饱和食盐水洗，旋干有机相，Prep-HPLC制备,色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到化合物A310(39mg，产率：15％)。MS:590.25[M+H]+
实施例311化合物A311的合成
(R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A311-1的合成
于100mL单口瓶中，将3.4-二溴呋喃(5g，22.14mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(7.71g，44.27mmol)，混合均匀，氮气保护，室温下反应7天。TLC监控反应完全，不处理直接投下一步。
步骤二：化合物A311-2的合成
将A311-1的反应体系直接加入溴化氢的醋酸溶液(50mL)，混合均匀，氮气保护，室温下反应18h。LCMS监控反应完全，碳酸氢钠饱和溶液调节pH为8，3 x 50mL DCM萃取，旋干，柱层析DCM/MeOH＝10/1得到产品化合物A311-2(1.2g，6.86mmol，产率：30.97％)。MS:174.95,176.95[M+H]+
步骤三：化合物A311-3的合成
将化合物A311-2(1.2g，6.86mmol)，2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(7.89g，34.29 mmol)Pd(Amphos)2Cl2(2.43g，3.43mmol)，Na2CO3(3.63g，34.29mmol)，B2Pin2(8.71g，34.29mmol)，ACN(50mL),H2O(10mL)混合均匀，80℃反应4h，LCMS监控反应完全，旋干，Prep-HPLC制备,色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由10-25％，20mins)。得到产品化合物A311-3(1g，4.08mmol，产率：59.46％)。MS:232.06[M+H]+
步骤四：化合物A311的合成
化合物A311的合成方法与化合物A310相同，只是将A310-2、二甲基亚磺酰亚胺和A286-5替换为A02-2、2-甲基-2,7-二氮螺环和A311-3。化合物A311的MS:595.34[M+H]+
实施例315化合物A315的合成
(R)-56-((二甲基(氧代)-λ6磺胺亚基)氨基)-26,7-二甲基-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A315-6的合成
化合物A315-6的合成方法和化合物A286-9的合成方法相同。化合物A315-6的MS:506.10，508.11[M+H]+
步骤二：化合物A315的合成
于10mL微波管中，加入A315-6(150mg,0.3mmol)，二甲基亚磺酰亚胺(55mg,0.6mmol)，2-(二叔丁基膦联苯)(55mg,0.18mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(81mg，0.1mmol)，叔丁醇钠(142mg，1.5mmol)和1,4-二氧六环(10mL)混合均匀，氮气保护，120℃微波反应1h。LCMS监控原料反应完毕，过滤，有机相旋干，Prep-HPLC制备,色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)。得到化合物A315(46mg，产率：30％)。MS:519.21[M+H]+
实施例319化合物A319的合成
(R)-26,7-二甲基-55-(噻吩-3-基氨基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A319的合成
化合物A319的合成方法和化合物A286的合成方法相同，只是将3-氧杂环丁胺替换为3-硫杂环丁胺，化合物A319的MS:515.22[M+H]+
按照制备上述化合物类似方法制备以下终产物






实施例347化合物A347的合成
(R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A347-1的合成
将A59-2(20g,0.0913mol)加入1L圆底烧瓶中，然后加入300ml DMF，(R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(11.7g，0.1mol)，碳酸钾(38.8g，0.2739mol)。加入完毕，加热至60℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全。停止反应，降温至室温。将反应液倒入1L水中，EA萃取(300ml*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5：1)得到化合物A347-1(25g，86％)。MS:317.04，319.04[M+H]+
步骤二：化合物A347-2的合成
将A347-1(25g，0.0788mol)加入1L圆底烧瓶中，然后加入DMF(500ml)，碳酸钾(54.38g，0.394mol)，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(30g，0.118mol)。加入完毕，加热至110℃反应24h。LCMS监控原料基本反应完全(最后剩余约5％原料，进展缓慢)。停止反应，降温至室温。将反应液倒入2L水中，EA萃取(500ml*2),合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1：1)得到化合物A347-2(36g，93％)。MS:491.33[M+H]+
步骤三：化合物A347-3的合成
将A347-2(15g，0.0306mol)加入500ml圆底烧瓶中，然后加入DCM(150ml)，咪唑(3.12g，0.0459mol)。降温至0℃，加入TBDMSCl(5.53g，0.0367mol，1.2eq)，然后升温至室温反应6h。LCMS监测原料反应完全，停止反应。将反应液水洗一遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸钠干燥。浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5/1)得黄色粘液液体产物A347-3(16g，86％)。MS:605.38[M+H]+
步骤四：化合物A347-4的合成
将A347-3(16g，0.0264mol)加入DCM(80ml)和甲醇(80ml)混合液中，然后加入160ml水。搅拌下加入氯化铵(14.15g，0.264mol)，然后加入锌粉(17.30g，0.264mol)。加入完毕室温搅拌反应4-5小时，至黄色褪去，反应液为无色。LCMS监测反应完全。停止反应，加入100ml DCM稀释，然后静止分层。有机相饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。得到化合物A347-4。不做纯化直接用于下一步。MS:575.45[M+H]+
步骤五：化合物A347-5的合成
将A347-4(15.21g，0.0264mol)加入无水乙醇(150ml)中，降温至0℃，然后加入BrCN(3.36g，0.0317mol)。体系变为深紫色，然后室温搅拌反应3h，LCMS监测至原料基本反应完全，停止反应。将100ml DCM加入反应液稀释，然后用1M的碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。浓缩，剩余物C18反相体系纯化(0.1％甲酸水溶液/ACN＝0-70％)得紫色固体产物A347-5(9g，56.7％)。MS:600.42[M+H]+
步骤六：化合物A347-7的合成
于100mL反应瓶中，将A347-6(2.3g，10mmol)，2-羟基苯硼酸(1.65g，12mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.81g，1mmol)，碳酸铯(9.77 g，30mmol)，二氧六环(30mL)和水(6mL)混合均匀，氮气保护，90℃下反应3h。LCMS监控原料反应完毕，冷却反应到室温，浓缩，柱层析PE：EA＝10:1-3:1，得到产品化合物A347-7(2.18g，产率：90％)。MS:244.12[M+H]+
步骤七：化合物A347-8的合成
于250mL反应瓶中，将A347-7(2.15g，8.8mmol)加入甲醇(60mL)中，然后加入氢氧化钠水溶液(NaOH(1.06g，26.5mmol)溶于12mL水中)，搅拌，室温反应3h。LCMS监控原料反应完毕，停止反应，浓缩，剩余物加入水(50ml)稀释，水溶液用1N盐酸水溶液调pH值至5-6，析出固体，过滤，干燥。得到产品化合物A347-8(1.62g，产率：80％)。MS:230.10[M+H]+
步骤八：化合物A347-9的合成
将A347-5(5.5g，9.17mmol)加入100ml DMF中，然后加入A347-8(2.21g，9.62mmol)，PyBOP(5.75g，11mmol)，DIEA(3.55g，27.51mmol)。加入完毕室温搅拌反应6-8h。LCMS监控，至原料基本反应完全，停止反应。搅拌下，将反应液慢慢倒入水中，析出固体，过滤，滤饼用100ml水打浆，过滤，干燥得黄色固体产物A347-9，直接用于下一步。MS:811.53[M+H]+。
步骤九：化合物A347-10的合成
于250mL单口瓶中，将上一步化合物A347-9粗品，溶于DMF(40mL)中，然后加入1M TBAF(46ml，45.85mmol)，室温搅拌反应4h。TLC监控原料反应完全，停止反应。搅拌下，将反应液缓慢加入500ml水中，过滤，干燥， 然后硅胶柱层析纯化(PE/EA＝100/0-30/70)得到产物A347-10(4.47g，70％)。MS:697.42[M+H]+
步骤十：化合物A347-11的合成
于100ml反应瓶中，将化合物A347-10(2.00g，2.87mmol)溶于DMF(20mL)中搅拌溶清，然后加入CMBP(6.94g，28.7mmol)混合均匀，加热至120℃搅拌2小时。LCMS监控，原料反应完全，停止加热。将反应液自然降至室温，加入100ml水稀释，乙酸乙酯萃取两次(100ml*2)，合并有机相，水洗三次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩。剩余物C18反相柱层析纯化(0.1％甲酸水溶液/ACN＝0-70％)，得到产物A347-11(1.27g，65.01％)。MS:679.38[M+H]+
步骤十一：化合物A347-12的合成
于100ml反应瓶中，加入化合物A347-11(1.25g，1.84mmol)，然后加入DCM(20mL)，搅拌溶解。室温下滴加4M盐酸二氧六环溶液(4.6ml，18.4mmol)，室温反应2h，LCMS监控，反应完全，停止搅拌。将反应液直接过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗两次，再用正己烷淋洗一次，收集滤饼，干燥，得到产物A347-12(1.38g，130％)。MS:579.35[M+H]+
步骤十二：化合物A347的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A347-12(500mg，理论384mg，0.66mmol)溶于无水甲醇(5ml)中，然后依次加入30％甲醛水溶液(1.3g，13.2mmol， 20eq)，氰基硼氢化钠(410mg，6.6mmol，10eq)，混合均匀，60℃反应1h，LCMS监控，原料反应完全，停止搅拌。将反应液浓缩，然后加入50ml DCM稀释。水洗两次，干燥，过滤，滤液浓缩，Prep-HPLC制备,色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，冻干，得到产物A347(75mg，19.08％)。MS:593.36[M+H]+
实施例348化合物A348的合成
(R)-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A348的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A347-12(500mg，理论384mg，0.66mmol)溶于无水甲醇(5ml)中，然后依次加入3-氧杂环丁酮(475.6mg，6.6mmol，10eq)，氰基硼氢化钠(410mg，6.6mmol，10eq)，混合均匀，60℃反应1h，LCMS监控，原料反应完全，停止搅拌。将反应液浓缩，然后加入50ml DCM稀释。水洗两次，干燥，过滤，滤液浓缩，Prep-HPLC制备,色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，冻干，得到产物A348(45mg，10.75％)。MS:635.38[M+H]+
实施例350化合物A350的合成
(R)-26-氯-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮
步骤一：化合物A350-1的合成
于100ml单口瓶中，将化合物A350-1(2.00g，9.71mmol)，2-羟基苯硼酸(1.21g，8.74mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.79g，4.03mmol)，无水碳酸钾(4.03g，29.12mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)/水(6mL)中，氮气保护下加热至90℃搅拌2h。后处理：将反应液降至室温，加水稀释，EA萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩，残余物拌硅胶过flash硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯；0-30％,15分钟)，得到化合物A350-2(1.50g，产率：58.60％)。MS:264.03[M+H]+
步骤二：化合物A350-3的合成
于50ml单口瓶中，将化合物A350-2(1.00g，3.79mmol)溶于甲醇(15mL)/水(5mL)中，室温搅拌2小时。LCMS监控原料反应完全。将反应液冰浴下滴加1N盐酸水溶液调节PH至3-4，过滤，收集滤饼，干燥得到化合物A350-3(0.85g，产率：89.78％)。MS:250.02[M+H]+
步骤三：化合物A350-4的合成
于100ml单口瓶中将化合物A350-3(1.85g，3.08mmol)，化合物A347-5(0.85g，3.39mmol)，PyBOP(2.41g，4.63mmol)，DIEA(3.00g，9.25mmol)，溶于DMF(30mL)中，室温搅拌2h。TLC监控：反应完全，停止反应。将反应液缓慢滴加至100ml水中，过滤，滤饼水淋洗两次，干燥得到化合物A350-4的粗品(2.30g，产率：89.84％)。MS:831.43[M+H]+
步骤四：化合物A350-5的合成
于100ml单口瓶中，将化合物A350-4(2.30g，2.77mmol)溶于THF(30mL)，加入1N的TBAF四氢呋喃溶液(13.85ml，13.85mmol)，加热至60℃反应3h。LCMS监控:原料反应完毕，停止反应。后处理：将反应液浓缩，残余物加水打浆0.5小时，抽滤，滤饼用水淋洗，收集滤饼，干燥得到化合物A350-5(1.90g，2.65mmol，产率：95.48％))。MS:717.35[M+H]+
步骤五：化合物A350-6的合成
于100ml反应瓶中，将化合物A350-5(1.90g，2.66mmol)溶于DMF(20mL)中搅拌溶清，然后加入CMBP(6.42g，26.60mmol)混合均匀，油浴加热至120℃搅拌1小时。LCMS监控，原料反应完全，停止加热。将反应液自然降至室温，加入100ml水稀释，乙酸乙酯萃取两次(100ml*2)，合并有机相，水洗三次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物加入60ml乙腈打浆0.5小时，过滤，滤饼用少量乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到产物A350-6(1.22g，产率：65.45％)。MS:699.33[M+H]+
步骤六：化合物A350-7的合成
于100ml反应瓶中，加入二氯甲烷(20ml)，化合物A350-6(1.22g，1.74mmol)，，室温搅拌下滴加盐酸二氧六环溶液(2.2ml，8.70mmol，4M)，室温搅拌2h，LCMS监控：反应完全，停止搅拌。将反应液直接过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗两次，再用正己烷淋洗一次，收集滤饼，干燥，得到产物A350-7(1.05g，产率：95.45％)。MS:599.28[M+H]+
步骤七：化合物A350的合成
于100mL单口瓶中，将化合物A350-7(1.00g，1.57mmol)溶于无水甲醇(30ml)中，然后依次加入三乙胺(1.72g，7.87mmol)，36％wt甲醛水溶液(1.31g，15.70mmol)，氰基硼氢化钠(7.14g，31.46mmol)，混合均匀，60℃反应1h，LCMS监控：原料反应完全，停止搅拌。后处理：将反应液浓缩，残余物加入饱和碳酸钠调节PH至8-9，DCM/MeOH＝10/1的混合溶液萃取两次，合并有机相，水一次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，收集滤液浓缩，残余物过flash硅胶柱纯化(DCM：MeOH＝10:1)，得到化合物A350(0.60g，产率：62.29％)。MS:613.30[M+H]+
实施例425化合物A425的合成
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯
步骤一：化合物A425-1的合成
将A315-6(600mg,1.18mmol)，(E)-2-苯基乙烯醇(427.06mg,3.55mmol)，Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(108mg,0.12mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(111mg,0.24mmol)，叔丁醇锂(474mg,5.92mmol)，DMF(15.00mL)混合均匀，100℃反应12h。冷却到室温，直接反向流动相A0.05FA水；B，ACN；梯度0-75％B 20min。制备得到产品化合物A425-1(300mg,57％)。MS:444.20[M+H]+
步骤二：化合物A425的合成
将A425-1(10mg,0.02mmol)，DMF(3mL)，TEA(0.02mL,0.11mmol)，冰浴下加入(4-硝基苯基)氯甲酸酯(5.00mg,0.02mmol)，保温反应10min，加入1-甲基哌啶-4-胺(12.85mg,0.11mmol)，保温反应10min，直接Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得到化合物A425(3.00mg)。MS:570.28[M+H]+
实施例444化合物A444的合成
(R)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-57-基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯
步骤一：化合物A444-1的合成
100mL单口瓶中加入2-氟-3-硝基苯酚(2.50g,15.91mmol)，碳酸钾(4.40g,31.83mmol)，乙腈(50.00mL)，溴化苄(4.08g,23.87mmol)，80℃反应2h，LCMS反应完全，过滤，旋干，EA稀释，水洗，氯化钠溶液洗，有机相干燥，旋干，柱层析PE：EA＝10:1，得化合物A444-1(3.6g，收率91％)
步骤二：化合物A444-2的合成
100mL单口瓶中加入A444-1(3.60g,14.56mmol)，(R)-5-氨基-4-甲基戊-1-醇(2.56g,21.84mmol)，碳酸钾(6.04g,43.69mmol)，乙腈(20.00mL)，80℃反应4h，LCMS反应完全，旋干，EA稀释，水洗，氯化钠溶液洗，有机相干燥，旋干，得化合物A444-2(5.0g，收率100％)。MS:345.17[M+H]+。
步骤三：化合物A444-3的合成
50mL单口瓶中加入A444-2(5.00g,14.52mmol)，DCM(50.00mL)，咪唑(1.98g,29.04mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(3.28g,21.78mmol)，室温反应2h，DCM稀释，水洗，氯化钠溶液洗，有机相干燥旋干，柱层析PE：EA＝5：1，得化合物A444-3(6.0g，收率90％)。MS:459.26[M+H]+。
步骤四：化合物A444-4的合成
100mL单口瓶中加入A444-3(6.0g,13.10mmol)，二氯甲烷(13.00mL)，甲醇(7.00mL)，水(10.00mL)，氯化铵(2.31g,43.21mmol)，锌粉(2.83g,43.21mmol)，室温反应2h，LCMS反应完全，加入硅藻土，过滤，滤液DCM萃取，干燥，旋干，得化合物A444-4(1.67g，收率30％)，MS:429.29[M+H]+
步骤五：化合物A444-5的合成
100mL单口瓶中加入A444-4(3.00g,7.76mmol)，乙醇(30mL)，冰浴降温加入溴化氰(1.48g,13.97mmol),室温反应2h，LCMS反应完全，浓缩，体系直接反相纯化，100％甲醇冲产品，旋干，得化合物A444-5(2.00g，收率60％)，MS:454.29[M+H]+
步骤六：化合物A444-6的合成
50mL单口瓶中加入A444-5(1.60g,3.89mmol)，2-(4-羟基吡啶-3-基)-6-甲基吡啶-4-羧酸(1.07g,4.66mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(3.03g,5.83mmol)，1-羟基苯并三唑(0.79g,5.83mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(1.93mL,11.66mmol)，室温反应2h，LCMS反应完全，EA稀释，水洗，氯化钠溶液洗，有机相干燥，旋干，得化合物A444-6(2.4g，收率80％)，MS:666.34[M+H]+
步骤七：化合物A444-7的合成
50mL单口瓶中加入A444-6(2.40g,3.08mmol)，甲醇(20.00mL)，盐酸(4M in dioxane)(3.5mL,14.00mmol)室温反应2h，LCMS反应完全，旋干，得固体，乙腈打浆，过滤，得产品，加入DCM，NaHCO3溶液调节PH为7，有机相干燥，旋干，得化合物A444-7(1.2g，收率70％)，MS:552.25[M+H]
步骤八：化合物A444-8的合成
50mL单口瓶中加入A444-7(1.00g,1.81mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)，氰基亚甲基三正丁基膦(1.75g,7.25mmol)，120℃反应3h，LCMS反应完全，EA稀释，水洗，氯化钠溶液洗，有机相干燥，旋干，反相纯化，纯甲醇冲产品，得化合物A444-8(0.65g，收率67％)，MS:534.24[M+H]+
步骤九：化合物A444-9的合成
50mL单口瓶中加入A444-8(0.65g,1.22mmol)，氢氧化钯(0.09g,0.61mmol)，四氢呋喃(10.00mL)，氢气置换三次，40℃加氢反应16h，LCMS反应完全，体系变成灰白色，产品析出，过滤，滤饼加入甲醇洗，产品 吸附严重，难以洗脱。旋干，得化合物A444-9(0.2g，收率37％)，MS:444.20[M+H]+
步骤十：化合物A444的合成
25mL单口瓶中加入A444-9(40.00mg,0.09mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)，N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.27mmol)，氯甲酸(4-硝基苯基)酯(20.00mg,0.10mmol)，室温反应0.5h，加入1-甲基哌啶-4-胺(15.45mg,0.14mmol)室温反应1h，体系过滤，直接Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得化合物A444(1.6mg，收率3％)，MS:584.29[M+H]+
实施例446化合物A446的合成
(7R)-N-(2,6-二氧哌啶-3-基)-26,7-二甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)，2(2,4)-二吡啶并环十一烷-56-甲酰胺
步骤一：化合物A446-1的合成
将A315-6(505mg，1.0mmol)加到反应瓶中，加入溶剂DMF(6ml)，碳酸钠(318mg，3mmol)，再加入3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-甲醛1，1-二氧化物(467mg，1.5mmol)，醋酸钯(23mg，0.1mmol)，DPPB(86mg，0.2mmol)，通氮气保护，80℃反应3小时，送LCMS监控反应，反应完毕。将反应液体倒入水中，加乙酸乙酯萃取分液，旋蒸除去溶剂，过反相制备，流动相A0.05FA水；B，ACN；梯度0-75％B 20min，得产品A446-1(236mg，收率50.6％)，MS:472.19[M+H]+
步骤二：化合物A446-1的合成
将A446-1(236mg，0.5mmol)加到反应瓶中，加入DMF(3ml)，HATU(228mg，0.6mmol)，DIPEA(355mg，1.5mmol)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(77mg，0.6mmol)，室温搅拌反应3小时。LCMS监控完毕。将反应液体倒入水中，加乙酸乙酯萃取分液，旋蒸除去溶剂，直接Prep-HPLC制备，色谱柱luna C18，30*250mm，流动相(A:0.1％甲酸水溶液，B:乙腈；乙腈由17-50％，20mins)，得化合物A444(210mg，收率72.1％)，MS:582.24[M+H]+
按照制备上述化合物类似方法制备以下终产物


















对照化合物1
按照WO2020260252专利中第129页实施例I-021所述，制备以下对照化合物1。
对照化合物2
按照CN114163454A第47页实施例51所述，制备以下对照化合物2。
药理实验
实施例A：细胞增殖抑制活性测定
过表达不同EGFR突变的悬浮细胞Ba/F3(EGFR Del19/T790M/C797S)、Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)、Ba/F3(EGFR Del19/C797S)、Ba/F3(EGFR L858R/C797S)采用含10％FBS、1％PS的PRMI 1640培养，携带EGFR WT的贴壁细胞A431细胞采用含10％FBS、1％PS的DMEM培养。化合物活性检测实验步骤如下：
(1)取对数生长期的贴壁细胞，胰酶消化计数后后，按一定密度接种至96孔板，37℃、5％CO2培养过夜，贴壁；取对数生长期的悬浮细胞，计数后按一定密度接种至96孔板；
(2)化合物制备：采用DMSO将化合物进行3倍梯度稀释，而后采用培养基稀释100倍，得到10×工作液；
(3)每孔加入含不同浓度化合物的10×工作液，将细胞在37℃、5％CO2培养箱中孵育72小时；
(4)取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL CTG试剂，振荡2min，反应10min后，采用PerkinElmer reader读取发光信号值Lum；
(5)计算各孔的细胞生存抑制率，采用GraphPad Prism 6.0软件对数据进行分析，利用非线性回归方程拟合数据得出剂量-效应曲线，计算化合物IC50：
细胞生存抑制率(％)＝(1-(Lum待测化合物-Lum培养基对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照))×100％
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))；
X：化合物浓度的对数；Y：细胞生存抑制率。
细胞增殖抑制活性IC50结果见表2。
表2






“/”表示未检测。
以上实验表明，本发明化合物对Ba/F3(EGFR Del19/C797S)、Ba/F3(EGFR L858R/C797S)、Ba/F3(EGFR L858R/T790M/C797S)和Ba/F3(EGFR Del19/T790M/C797S)二突变或三突变细胞株均具有较好增殖抑制活性，对携带EGFR野生型细胞株A431抑制作用较弱，表明本发明化合物具有较好的细胞抑制活性和选择性。
实施例B：小鼠药代动力学试验
使用雌性BALB/c小鼠(20-30g)进行小鼠PK研究。制备化合物，现用现配。通过静脉注射或口服灌胃给药，通过小鼠眼眶静脉丛采血，每个时间点将100μL的全血至K2-EDTA管中。
静脉注射给予1mg/kg，于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、24h采集全血；灌胃口服给予5mg/kg，分不同批次给药后于0.25、0.5、1、2、4、6、24 h采集全血，或者于2、4、6h同时处死小鼠取脑。全血样品，离心并分离血浆；脑组织样品加入4倍体积的缓冲液进行匀浆，并将血浆和脑组织样品放入-80℃冰箱保存备用。将上述血浆和脑组织样品，通过乙腈沉淀蛋白后，取上清液，并与水1:1混合，取10μL至LC-MS/MS检测。其中，口服给药血浆的药代动力学数据结果如表3所示，表明本发明的化合物在药代上具有比对照化合物1更优异的性质。
表3
实施例C：大鼠药代动力学试验
使用雄性SD大鼠(200-300g)进行大鼠PK研究。制备化合物，现用现配。通过静脉注射或口服灌胃给药，通过大鼠眼眶静脉丛采血，每个时间点采集100μL的全血至K2-EDTA管中。
静脉注射给予1mg/kg，于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、7、24、48、72h采集全血；灌胃口服给予5mg/kg，分不同批次给药后于0.25、0.5、1、2、4、7、24、48、72h采集全血，或者于4、24h同时处死大鼠取脑。脑组织样品加入4倍体积的缓冲液进行匀浆，并将全血和脑组织样品放入-80℃冰箱保存备用。将上述全血和脑组织样品，通过乙腈沉淀蛋白后，取上清液，并与水1:2混合，取10μL至LC-MS/MS检测。其中，口服给药血浆的药代动力学数据结果如表4所示。
表4

实验表明，本发明的化合物在药代上具有比对照化合物1和2更优异的性质。
实施例D：肝微粒体代谢稳定性测定
采用人、大鼠、小鼠和犬肝微粒体进行化合物的肝微粒体代谢稳定性研究。具体实验步骤如下：
(1)每孔加入40μL MgCl2、306μL PBS至96孔板中，而后加入4μL化合物，DMSO的终浓度≤0.5％，同时设置不加化合物的空白孔；
(2)每孔加入20mg/mL的肝微粒体10μL，37℃孵育10min；
(3)每孔加入40μL NADPH的工作液开始反应，同时设置不加NADPH的对照孔；
(4)起始反应后0、5、15、45min，分别取出50μL样本，加入终止反应液，振荡5min。
(5)而后样品在3,220g离心10分钟，取出50μL上清液加入200μL水混合稀释用于LC-MS/MS分析。
体外内在清除率(in vitro CLint，以μL/min/mg为单位)使用以下等式(重复测定的平均值)由体外半衰期t1/2(分钟)换算：
体外清除率＝0.693/体外半衰期t1/2×[孵育体积(μL)/(蛋白量(mg)]
结果如表5所示。
表5

实验表明，本发明化合物表现出优异的肝微粒体代谢稳定性。
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (57)

  1. 一种如式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物：
    其中，
    R3选自为
    M1、M3、M4、M7、M8和M9独立地选自CRc、CRcRc、N或NRc；
    M2、M5、M6、M10独立地选自不存在、CRcRc、-CRcRc-CRcRc-或NRc；
    L1、L2选自化学键、-CRhRi-、-NRh-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NRh-C(O)-、-C(O)-NRh-、-O-C(＝O)-或-C(＝O)O-；
    L3选自化学键、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-、-NRh-、-CRhRi-、或C3-5亚环烷基；其中，所述C3-5亚环烷基任选地被一个或多个Rh取代；
    环A、环B独立地选自C6-14芳基、C3-14碳环基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基；
    每个Ra、Rb相同或不同，分别独立地选自H、氘、卤素、-CN、氧代、NO2、-ORe、-NReRf、-SRe、-C(O)Re、-N(Re)C(O)Rf、-C(O)NReRf、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)NReRf、-N(Re)C(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)(＝NRe)Rf、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-N(Re)S(O)Rf、-N(Re)S(O)2Rf、-C(O)ORe、-OC(O)Rf、-OC(O)ORg、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基或-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、Re、 Rf和Rg任选地被一个或多个氢、氘、卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORh、-NRhRi、取代的或未被取代的-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、取代的或未被取代的-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、-C(O)ORh、-C(O)NRhRi取代；
    每个R1和R2独立地选自Rh；或
    R1和R2与它们所连接的原子一起形成C(O)、C＝CRhRi、C＝NRh、3-14元杂环基或C3-14碳环基；其中，所述3-14元杂环基或C3-14碳环基任选地被一个或多个Rh取代；
    R4、R5选自H、氘、卤素、-CN、NO2、-ORe、-NReRf、-SRe、-C(O)Re、-N(Re)C(O)Rf、-C(O)NReRf、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)NReRf、-N(Re)C(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-N(Re)S(O)Rf、-N(Re)S(O)2Rf、-N＝S(＝O)Rc‘Rc”、-C(O)ORe、-OC(O)Rf、-OC(O)ORg、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基或-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、Re、Rf和Rg任选地被一个或多个Rh取代；或
    每个Rc相同或不同，分别独立地选自H、氘、卤素、CN、NO2、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、-ORe、-NReRf、-SRe、-C(O)Re、-N(Re)C(O)Rf、-C(O)NReRf、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)NReRf、-N(Re)C(O)NRfRg、-S(O)Re、-S(O)(＝NRe)Rf、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-N(Re)S(O)Rf、-N(Re)S(O)2Rf、-C(O)ORe、-OC(O)Rf或-OC(O)ORg；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、-C0-6亚烷基-3-14元杂环基、Rc‘、Rc”、Re、Rf和Rg任选地被一个或多个Rh、-ORh、-NRhRi、-C(O)ORh、-C(O)NRhRi、-NRhC(O)Ri取代；
    Rc’和Rc”分别独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
    Rc’和Rc”与其所连接的原子一起形成5-7元杂环，所述5-7元杂环任选地被一个或多个Rh取代；
    Re、Rf、Rg、Rh、Ri分别独立地选自氢、氘、卤素、CN、OH、NH2、-COOH、 -NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C3-14环烷基、-O-3-14杂环基、-S-3-14杂环基、-S-C3-14环烷基、-S-C1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-3-14杂环基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-CHO、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14碳环基或-C0-6亚烷基-3-14元杂环基；其中，所述-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O-C3-14环烷基、-O-3-14杂环基、-S-3-14杂环基、-S-C3-14环烷基、-S-C1-6烷基、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔基)2、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-3-14杂环基、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-5-14元杂芳基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基和-C0-6亚烷基-3-14元杂环基任选地被一个或多个氢、氘、卤素、CN、OH、NH2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-COO(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)-C2-6烯基、-S(O)2-C2-6烯基、-S(O)-C2-6炔基、-S(O)2-C2-6炔基、-S(O)-C3-14环烷基、-S(O)2-3-14杂环基、-S(O)NH2、-S(O)NHC1-6烷基、-S(O)N(C1-6烷基)2、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C1-6烷基、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C1-6卤代烷基、-C0-6亚烷基-NHC(＝O)C2-6烯基、取代的或未被取代的-C0-6亚烷基-C3-14碳环基、取代的或被取代的-C0-6亚烷基-3-14元杂环基取代；
    m为0、1、2或3；
    n为0、1、2或3；
    r为0、1、2、3、4或5；
    t为0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L1选自化学键、-CH2-、-NH-、 -O-、-S-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-O-C(＝O)-或-C(＝O)O-。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L1选自化学键、-CH2-或-NHC(＝O)-。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L1选自-CH2-。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L2选自化学键、-O-、-S-、-NH-或-C(＝O)-。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L2选自化学键或-O-。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L3选自化学键、-NH-、-O-、-S-、-CH2-、
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，L3为化学键或-NH-。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环A选自C8-14双环芳基或7-14元双环杂芳基。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环A选自
  11. 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环A选自C3-8单环碳环基、3-8元单环杂环基、C6-8单环芳基或5-8元单环杂芳基。
  12. 根据权利要求1-8、11任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变 异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环A选自
  13. 根据权利要求1-8、11任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环A选自苯环或5-7元杂芳基。
  14. 根据权利要求1-8、11、13任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环A选自苯环或6元杂芳基。
  15. 根据权利要求1-8、11-14任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环A选自
  16. 根据权利要求1-15任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环B为5-7元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基或8-10元双环杂环基。
  17. 根据权利要求1-16任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环B为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、吡咯、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑或异噻唑。
  18. 根据权利要求1-16任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环B为包含1-3个独立地选自N原子的5元或6元单环杂芳基、包含1-4个独立地选自N原子的五元环并五元环双环杂芳基、包含1-4个独立地选自N原子的五元环并六元环双环杂芳基、包含1-4个独立地选自N原子的五元环并六元环双环杂环基。
  19. 根据权利要求1-16、18任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环B为
  20. 根据权利要求1-16、18-19任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，环B为
  21. 根据权利要求1-20任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Ra为H、卤素、–CN、-NH2、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NH-C(O)-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；其中，所述C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NH-C(O)-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基任选地被1个或多个卤素、-CN、-NH2、-OH取代。
  22. 根据权利要求1-21任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构 体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Ra为H、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、-CN、C3-6环烷基、氨基、氰基取代的C1-3烷基、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-NH-C(O)-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基。
  23. 根据权利要求1-22任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Ra为H、D、F、Cl、Br、–CN、-NH2、C1-3烷基、氘代的C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基或氰基取代的C1-3烷基。
  24. 根据权利要求1-23任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Ra为H、D、CH3、CD3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、OCH3、CF3、F、Cl、-NH2或-CN。
  25. 根据权利要求1-23任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Ra为H或CH3。
  26. 根据权利要求1-24任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R1或R2独立地选自H、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、羟基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
  27. 根据权利要求1-26任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R1或R2独立地选自H或C1-3烷基。
  28. 根据权利要求1-25任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R1和R2与它们所连接的原子一起形成
  29. 根据权利要求1-28任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R4为H、卤素、氰基、-NH2、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NH-C(O)-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元 杂环基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NH-C(O)-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C6-10芳基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被1个或多个Rh取代。
  30. 根据权利要求1-29任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R4为H、卤素、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、氰基或8-10元杂环基；其中，所述8-10元杂环基可以任选地被-C(O)-C2-4烯基取代。
  31. 根据权利要求1-30任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R4为H、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C≡CH、OCH3、CF3、F、Cl、-NH2、-CN或
  32. 根据权利要求1-31任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R4为H或
  33. 根据权利要求1-32任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R4为H。
  34. 根据权利要求1-33任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R5为H、卤素、-NH2、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-N＝S(＝O)(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基氰基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-7环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述-NH2、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-N＝S(＝O)(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基氰基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-7环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rh取代。
  35. 根据权利要求1-34任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R5为H、卤素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被一个或多个OH、NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)2-C1-6烷基、 C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2取代。
  36. 根据权利要求1-35任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R5为H、F、Cl、NH2、CH3、
  37. 根据权利要求1-36任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R5为H。
  38. 根据权利要求1-37任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rb为H、D、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、氘代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-C1-6烷基、-S(＝O)-CH3、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基或-O-3-6元杂环基。
  39. 根据权利要求1-38任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rb为H、D、F、Cl、-OCH3、CH3、CD3、CF3、CN、NH2、-S-CH3、-S(＝O)-CH3、
  40. 根据权利要求1-39任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rb为H、氘代的C1-3烷基或C1-3烷基；优选地，Rb为H或CH3。
  41. 根据权利要求1-40任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R3为
  42. 根据权利要求1-41任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R3为
  43. 根据权利要求1-42任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rc为H、氘、卤素、CN、氧代、OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-COOH、-C0-6亚烷基-CONH2、-NHC(O)-C2-6烯基、-C1-6亚烷基NHC(O)-C2-6烯基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)(＝NH)-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-11元杂环基；其中，所述OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C2-6烯基、-COOH、-C0-6亚烷基-CONH2、-NHC(O)-C2-6烯基、-C1-6亚烷基NHC(O)-C2-6烯基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)(＝NH)-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和3-11元杂环基可任选地被1个或多个卤素、OH、CN、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-NH2、-COOH、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C2-6烯基)、-CON(C2-6烯基)2、-CONH(C2-6炔基)、-CON(C2-6炔 基)2、-S(＝O)2-C1-6烷基、取代或未取代的-CO-3-6元杂环基、-O-C1-6卤代烷基、-OC(＝O)NH2、-OCONH(C1-6烷基)或-OCON(C1-6烷基)2取代。
  44. 根据权利要求1-43任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，Rc为H、D、CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OH、F、Cl、氧代、NH2、
  45. 根据权利要求1-44任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构 体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，R3为
  46. 根据权利要求1-45任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，m为0、1或2。
  47. 根据权利要求1-46任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，n为0、1或2。
  48. 根据权利要求1-47任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，r为2、3或4。
  49. 根据权利要求1-48任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，t为0、1或3。
  50. 根据权利要求1-49任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下所示的式(II)或式(III)化合物：
    其中，
    式(II)和式(III)化合物中的M1-M10、L1、L2、L3、环B、Ra、Rb、R1、R2、R4、m、n和r的定义如权利要求1-49任意一项所定义。
  51. 根据权利要求1-49任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下所示的式(IV)化合物：
    其中，
    式(IV)化合物中的M1-M10、Ra、Rb、n和r的定义如权利要求1-49任意一项所定义。
  52. 根据权利要求1-49任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下所示的式(V)或式(VI)化合物：
    其中，
    Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自CRb或N；
    Q5和Q6独立地选自N或C；
    式(V)或式(VI)化合物中的M1-M10、L1、L2、环A、Ra、Rb、R1、R2、R4、m和r的定义如权利要求1-49任意一项所定义。
  53. 根据权利要求1-49任意一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下所示的式(VII)或式(VIII)化合物：
    其中，
    Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自CRb或N；
    Q5和Q6独立地选自N或C；
    式(VII)或式(VIII)化合物中的M1-M10、L1、L2、环A、Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、m和r的定义如权利要求1-49任意一项所定义。
  54. 根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，其特征在于，所述化合物选自：
    11，26-二甲基-56-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶基-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    56-(2-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (E)-56-(2-丙烯酰基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (E)-11，26-二甲基-56-(2-甲基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(2，2，2-三氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    2-(9-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-56-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙腈；
    26-甲氧基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-乙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-异丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(2-甲氧基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-嘧啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-(三氟甲基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮 杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    26-氯-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    26-环丙基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    26-氨基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    26-乙炔基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    26-乙基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷基-26-腈；
    26-异丙基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-11，26，7-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    56-(7-氟-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    56-(7-羟基-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (Z)-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-14，15，16，17-四氢-51H-4-氮杂-1(3，5)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶环壬烷-3-酮；
    26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-14H，51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(3，4)-三唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-2-氧代-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(7，1)-咪唑并[1，2-b]吡唑-2(2，4)-吡啶并环癸烷-3-酮；
    (13Z，14E，52Z)-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-52，53-二氢-51H-9-氧杂-4-氮杂-1(3，5)，5(2，1)-二吡唑并[1，5-a]吡啶并-2(2，4)-吡啶并环壬烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(吡啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(8-甲基-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-乙基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(3-甲基-3，9-二氮杂螺[5.6]十二烷-9-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    56-(9-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，25-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑并-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-(三氟甲基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-26-腈；
    26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    26-甲氧基-11，25-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(1，2)-苯环十一烷-3-酮；
    15-氟-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(1，2)-苯环十一烷-3-酮；
    15-氟-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(3，2)-吡咯并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(3，2)-吡咯并环十一烷-15-腈；
    (E)-56-(9-环戊基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    (E)-56-(9-乙酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    (E)-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-环丁基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(1-氟-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    (Z)-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-2(7，5)，5(2，1)-二吡唑并[1，5-a]吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11,26-二甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
    11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，21H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(7，5)-吲哚并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    (Z)-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-2(8，6)，5(2，1)-二咪唑并[1，2-a]吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，21-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，21H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(7，5)-吲哚并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(1，1-二氟-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(7，7-二氟-9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)- 吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    (E)-11,26-二甲基-56-(9-(1-甲基哌啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-52,53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(5-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(八氢中氮茚-7-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(2-环丙基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环庚烷-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(4-甲氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(4-羟基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(4-甲氧基-4-甲基戊烷-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11,26-二甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H,53H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(2-羟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    26-氟-25-甲氧基-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    26-氟-11，25-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    25,26-二氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯甲酸环十一烷-3-酮；
    57-氯-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26，9，9-四甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-氟-11,26-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
    57-氟-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26，55-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(2-(羟甲基)环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(2-羟基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    56-(9-(3-羟基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(3-羟丙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(2-羟丙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(4-异丙氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮
    56-(9-(3-甲氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(4-乙氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑并-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(3-羟基环戊基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(1-环丙基哌啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(3'-氧杂-3，9-二氮杂[3，9'-双螺[5.5]十一烷]-9-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11-(环丙基磺酰基)-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(四氢呋喃-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    26-氟-11-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    11-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯并环十一烷-25-腈；
    15-甲氧基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(1，2)-苯环十一烷-3-酮；
    11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(7，5)-苯并呋喃环十一烷-3-酮；
    15-氟-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(1，2)-苯环十一烷-3-酮；
    56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-氟-11-甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    3-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-56-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸；
    9-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)- 吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-56-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺；
    2-(9-(11，26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-56-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)环戊烷-1-甲酸；
    26-氟-55-甲氧基-11-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    15，26-二氟-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(1，2)，2(1，3)-二苯并环十一烷-3-酮；
    26-氟-11-甲基-56-(9-(氧杂环庚烷-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-25-腈；
    25-氯-26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    55-甲氧基-11,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
    25-氨基-26-氟-11-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    55-甲氧基-11,26-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-2-酮；
    55-氯-26-氟-11-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-氟-11，55-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，55-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    26-氟-11，55-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(4，5)-吡唑-2(1，3)-苯环十一烷-3-酮；
    11，26，55-三甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-氟-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-氯-11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-氟-11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-乙炔基-11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-氨基-11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-(二甲氨基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-羟基-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-环丁氧基-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-55-腈；
    55-(环丁氨基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    55-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-55-羧酸甲酯；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-55-甲酰胺；
    26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(四氢2H-噻喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(甲磺酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(甲磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(S-甲磺酰亚胺基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    14,15-二氟-26-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烯-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    11,26-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(氧杂-3-氨基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-2-酮；
    (R)-11,26,7-三甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一碳-3-酮；
    9-(11,26-二甲基-3-氧代-11H，51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲醛；
    11,26-二甲基-56-(9-(吡咯烷-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-2-酮；
    11-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-吡唑-2(1,3)-苯并环十一烷-2-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11,22-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(4,6)-嘧啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    25-甲氧基-11-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    25-氟-11,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H， 51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-1(6,7)-呋喃[3,2-b]吡啶-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶酰基十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯环十一烷-15-碳腈；
    15-氨基-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯环十一烷-3-酮；
    26-甲基-12-(甲硫基)-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    26-甲基-12-(甲基磺酰基)-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷基-3-酮；
    12-氯-26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮唑[5.5]十一烷-3-基类)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    12,16,26-三甲基-56-(9-(氧杂-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    12,26-二甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基团)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(5,4)-嘧啶-2-(2,4)-吡啶并环十一烷-4-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(2,4)-嘧啶-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(3,3-二氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    11,26-二甲基-56-(9-(噻吩-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    11,26-二甲基-56-(9-(1-氧化噻吩-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    56-(9-(1,1-二氧化噻吩-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    56-(7-羟基-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    56-(7-甲氧基-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    56-(7-氟-9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-1(3,4)-喹啉-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-1(8,7)-喹啉-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    26-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(3,4)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(3-甲基四氢2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一碳烷-3-酮；
    56-(9-(3，3-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(2，3，5，6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    56-(9-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26-二甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-((2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-((2R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(2-甲基四氢2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(2-(甲磺酰基)乙基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶并-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    (R)-55-(3-(二甲胺基)吡咯烷-1-基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(四氢呋喃-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    55-环丙基-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    55-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    55-(2-乙氧基乙基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H， 51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11-环丙基-26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(哌啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(1-甲基哌啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-11,26,7-三甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-氟-11，26，7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-11，26，7-三甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-56-(9-(4-甲氧基环己基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-56-(9-(3-氟环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，7-三甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-甲氧基环丁基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，55，7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-55-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷-3-酮；
    (R)-56-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，55，7-四甲基-11H，51H-11- 氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(2-氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11，26，55，7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-11，26，7-三(甲基-d3)-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    55-(3-羟基-3-甲基丁基)-11，26-二甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26-二甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-55-氟-11，26，7-三甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    26-甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-1(3,4),2(2，4)-二吡啶并环十一烷基-3-酮；
    (E)-11,26-二甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-52,53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑啉环十烷-3-酮；
    55-氟-11，26-二甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    11，26,55-三甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-(甲基-d3)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-11,26,7-三甲基-55-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    (R)-55-氟-11，26，7-三甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-11，26，55，7-四甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑并环十一烷基-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,55,7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    (R)-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,55,7-四甲基-11H,51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十烷-3-酮；
    (R)-55-氨基-11,26,7-三甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑环十一烷-3-酮；
    (7R)-56-(9-(4-甲氧基-4-甲基戊-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-11,26,55,7-四甲基-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑 环十一碳烷-3-酮；
    (R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    (R)-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环十一烷-3-酮；
    (R)-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环己烯-3-酮；
    (R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26,7-二甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-1(4,5)-哒嗪-2(2,4)-吡啶并环己烯-3-酮；
    (R)-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-26-氯-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-甲氧基-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-乙基-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-异丙基-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-15-氟-26,7-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-15-氟-26,7-二甲基51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-15-氟-26,7-二甲基56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-14,15-二氟-26,7-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-(三氟甲基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-环丙基-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-乙炔基-7-甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-15-氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-碳腈；
    (R)-14,15-二氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-14-氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-碳腈；
    (R)-7-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4- 氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-异丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (7R)-7-甲基-3-氧代-56-(9-(四氢呋喃-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-7-甲基-3-氧代-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (7R)-56-(9-((2R，6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (7R)-56-(9-(2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-(2-(9-(26-氰基-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)氨基甲酸甲酯；
    (R)-3-(9-(26-氰基-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-56-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
    (R)-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-(3-环丙氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-7-甲基-56-(9-(3-(甲基磺酰基)丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (7R)-7-甲基56-(9-(2-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-(3-氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-(3,3-二氟环丁基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-7-甲基-3-氧代-56-(9-(2-(三氟甲氧基)乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-(氰基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    9,9-二甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氧代-51H-11-氧代-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-26-腈；
    (R)-56-(9-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-26-氯-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-氯-56-(9-环丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-氯-7-甲基-56-(9-(氧杂环丁烷-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-氯-7-甲基-56-(9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (7R)-26-氯-56-(9-((2R，6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-氯-15-氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-氯-56-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    26-氯-9,9-二甲基56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-氯-14-氟-7-甲基-56-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；
    (R)-26-氯-56-(9-(3-甲氧基丙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮；或
    (R)-26-氯-56-(9-异丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-7-甲基-51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(1,2)-苯并环十一烷-3-酮。
  55. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-54任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物和至少一种药学上可接受的辅料。
  56. 根据权利要求1-54中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐或氘代物，或权利要求55所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用；优选地，所述抗肿瘤药物应用于以下病症：头颈部癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、间变性大细胞淋巴瘤、肾细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
  57. 根据权利要求56所述的应用,其特征在于，所述肿瘤为携带EGFR基因突变的恶性肿瘤：优选地，所述EGFR基因突变选自：EGFR Del19基因突变、EGFR L858R基因突变、EGFR T790M基因突变和EGFR C797S基因突变中的一种或多种。
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