CN106470990A - 哒嗪化合物 - Google Patents

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今村圭佑
富田直辉
伊藤吉辉
小野宏司
前崎博信
新居纪之
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Abstract

本发明提供了对于硬脂酰基‑CoA去饱和酶(SCD)(尤其是SCD1)具有抑制作用的哒嗪化合物。本发明提供了下式所代表的化合物(其中，每个符号如说明书所定义)，或其盐。

Description

哒嗪化合物
技术领域
本发明涉及对于硬脂酰基-CoA去饱和酶(stearoyl-CoA desaturase，在下文中，也称为SCD)具有抑制作用的新化合物或其盐，尤其是对于SCD的亚型SCD1。本发明进一步涉及含有所述化合物或其盐的预防或治疗SCD1相关的疾病包括癌症的药物等等。
[本发明的背景]
作为定位于内质网中的酶的SCD，是单价不饱和脂肪酸合成的限速酶，并且将双键引入到饱和脂肪酸的Δ9-Δ10位置。SCD对于棕榈酸和硬脂酸具有选择性，并且使这些酸转变为棕榈油酸和油酸。因为单价不饱和脂肪酸的各种功能，SCD活性的变化可以影响参与细胞的恶性转化或癌细胞生长等等的各种代谢或信号途径。
在大鼠中已经克隆了两个类型的SCD基因(SCDl和SCD2)(GenBank ACCESSIONNO.:NM_139192；GenBank ACCESSION NO.:NM_031841),在小鼠中已经克隆了四个类型的SCD基因(SCDl,SCD2,SCD3和SCD4)(GenBank ACCESSION NO.:NM_009127；GenBankACCESSION NO.:NM_009128；GenBank ACCESSION NO.:NM_024450；GenBank ACCESSIONNO.:NM_183216)。
在人中，也已经克隆了两个类型的基因(SCDl和SCD5)(GenBank ACCESSION NO.:NM_005063；GenBank ACCESSION NO.:NM_001037582)。人SCDl和小鼠SCDl的氨基酸序列的同源性高达85％。另一方面，SCD5在脑和胰腺中表达，并且参与神经细胞生长和分化的调节。
从人膀胱癌细胞的敲除实验已经发现，敲除SCD1能够抑制细胞生长，并且诱导细胞凋亡。还发现，通过SCD1敲除来抑制细胞生长，是依赖于脂肪酸不饱和的方式进行的。由此，这种可能性表明，SCD1抑制剂可用于治疗或预防癌症(专利文献10)。
专利文献9公开了哒嗪化合物，作为具有SCD抑制作用的化合物。
专利文献3、4、8、10和11以及非专利文献1和2公开了哒嗪化合物，作为具有SCD1抑制作用的化合物。专利文献3、4和10表明，这些文献公开的化合物具有抗癌效果。
专利文献1、2、5、6和7公开了具有药理学活性的哒嗪化合物。专利文献1表明，这些文献公开的化合物通过抑制Hedgehog/Smo(Smoothened)信号而具有抗癌效果。专利文献5表明，这些文献公开的化合物对于细胞因子介导的疾病(包括结节病(sarcoidosis))具有抑制效果。
引用列表
专利文献
专利文献1∶国际公开号WO2010/007120
专利文献2∶美国专利5001125
专利文献3∶国际公开号WO2008/062276
专利文献4∶国际公开号WO2006/034338
专利文献5∶国际公开号WO01/42241
专利文献6∶国际公开号WO00/23444
专利文献7∶欧洲专利申请公开号EP320032
专利文献8∶国际公开号WO2007/009236
专利文献9∶国际公开号WO2008/096746
专利文献10∶国际公开号WO2013/056148
专利文献11∶国际公开号WO2013/134546
非专利文献
非专利文献1∶Liu等人，Journal of Medicinal Chemistry,2007,50(13),pp3086-3100
非专利文献2∶Isabel等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21(1),1January 2011,Pages 479-483
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供具有出色的SCD1抑制作用并且充分令人满意地作为药物的化合物。
问题的解决方案
本发明的发明人根据上述背景进行了努力研究，发现，下式所代表的化合物具有选择性的抑制SCD1的，并因此完成了本发明。由此，本发明如下。
[1]下式所代表的化合物∶
[式1]
其中
R1代表R6、CN或OR7；
R2代表任选取代的芳香烃基团或任选取代的芳香杂环基团；
R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或取代基；
R5代表任选取代的芳香杂环基团；
R6代表任选卤代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
R7代表任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C1-6烷基；
L代表键或主链具有1至3个原子的链连接基；
m和n相同或不同，并且各自代表1或2，
或其盐(本文中，所述化合物或其盐还可以缩写为“化合物(I)”)。
[2]按照[1]的化合物或其盐，其中，R1是任选卤代的C1-6烷基。
[3]按照[1]或[2]的化合物或其盐，其中，R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C2-6炔基，
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(5)任选被1至5个卤素原子取代的硫烷基。
[4]按照[1]至[3]的任一项的化合物或其盐，其中，R3和R4都是氢原子。
[5]按照[1]至[4]的任一项的化合物或其盐，其中，R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团：
(1)C1-6烷基，
(2)羟基-C1-6烷基，
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基，
(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基，和
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基。
[6]按照[1]至[5]的任一项的化合物或其盐，其中，L是键。
[7]按照[1]至[6]的任一项的化合物或其盐，其中，m和n都是2。
[8]按照[1]的化合物或其盐，其中
R1是CN、R6或OR7；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C2-6炔基，
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(5)任选被1至5个卤素原子取代的硫烷基；
每个R3和R4是氢原子；
R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮5元芳香杂环基团：
(1)C1-6烷基，
(2)羟基-C1-6烷基，
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基，
(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基，和
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R6是
(1)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或
(2)C2-6炔基；
R7是C1-6烷基；
L是键，或具有主链的链连接基，主链由1至3个选自碳、氧、氮和硫的原子形成；
m和n相同或不同，并且各自代表1或2。
[9](5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇，或其盐。
[10](5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇，或其盐。
[11](5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇，或其盐。
[12]含有按照[1]至[11]的任一项的化合物或其盐的药物。
[13]按照[12]的药物，其中，所述药物是SCD1抑制剂。
[14]按照[12]或[13]的药物，其中，所述药物是癌症的预防或治疗剂。
[15]在哺乳动物中抑制SCD1的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照[1]至[11]的任一项的化合物或其盐。
[16]预防或治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照[1]至[11]的任一项的化合物或其盐。
[17]用于预防或治疗癌症的按照[1]至[11]的任一项的化合物或其盐，。
[18]按照[1]至[11]的任一项的化合物或其盐的用于制备癌症的预防或治疗剂的用途。
本发明的有利效果
本发明的化合物或药物具有高选择性地特异性抑制SCD1的效果。由此，本发明的化合物或药物可以用作SCD1抑制剂，并且用作可能受SCD1影响的疾病的预防或治疗剂，例如，癌症。
(本发明的详细说明)
在下文中，详细描述本发明的化合物、其制备方法和用途。
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C3-10环烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的例子包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙胺基、丙氨基、异丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元桥联杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和
8至14元稠合多环(优选双或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合多环(优选双或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢硫基占吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的例子包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基(phosphono group)，每个任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团的取代基，每个任选具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的例子包括：氨基任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基甲酰基。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基基团、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫代氨甲酰基。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲硫基氨基甲酰基、乙硫基氨基甲酰基、二甲基硫基氨基甲酰基、二乙基硫基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲硫基氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨磺酰基。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的羟基。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基基团”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫烷基和卤代的硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选例子包括：硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“C1-6亚烷基”的例子包括：-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-和-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本说明书中，“C2-6亚烯基”的例子包括：-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH＝CH-C(CH3)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-。
在本说明书中，“C2-6亚炔基”的例子包括：-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
在本说明书中，“烃环”的例子包括C6-14芳香烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的例子包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；以及
8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚三烯、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚三烯，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂卓、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子进一步包括任选具有下列取代基的烃基团∶
(63)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基(例如，甲氧基苄氧基)。
在本说明书中，“连接基”是指为了连接两个原子团而插入在两个原子团之间的原子团。连接基具有由选自例如碳、氧、氮和硫的原子形成的主链。构成主链的原子可以通过单键、双键或三键互相键合。连接基的例子包括：亚烷基、亚烯基、亚炔基、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NH)-和-CH＝N-，它们各自任选进一步被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代，以及由这些的组合的连接基所形成的基团。
在本说明书中，“具有1至3个原子的主链的链连接基”的例子包括：由每个单独的-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NH)-和-CH＝N-所形成的链连接基，它们各自任选进一步被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代，或由其组合的连接基所形成的链连接基，并且具有1至3个原子的主链。
在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5、L、m和n的优选例子如下所示
R1是CN、R6或OR7。
优选，R1是任选卤代的C1-6烷基，更优选卤代的C1-6烷基(尤其是二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基)。
在R2所代表的“任选取代的芳香烃基团”中，“芳香烃基团”优选是C6-14芳基(尤其是苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基))。
优选，R2是
1.任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基))：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基、叔丁基)，
(3)C2-6炔基(尤其是乙炔基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(5)任选被1至5个卤素原子(尤其是氟原子)取代的硫烷基，
(6)硝基，
(7)氨基，
(8)任选被C1-6烷基(尤其是甲基)取代的磺酰基，其中，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代，和
(9)氰基，
或
2.任选被1至3个卤素原子(尤其是氯原子)取代的5或6元单环芳香杂环基团(尤其是噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基))。
更优选，R2是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基、1-萘基)：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基、叔丁基)，
(3)C2-6炔基(尤其是乙炔基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，和
(5)任选被1至5个卤素原子(尤其是氟原子)取代的硫烷基。
进一步优选，R2是任选被1至3个(尤其是1个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基))：
(1)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基)，和
(2)任选被1至5个卤素原子(尤其是氟原子)取代的硫烷基。
优选，每个R3和R4是氢原子。
优选，在R5所代表的“任选取代的芳香杂环基团”中，“芳香杂环基团”包括：5元含氮芳香杂环基团(尤其是咪唑基、吡唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑基)、噻唑基(例如，1,3-噻唑基))，更优选咪唑基、吡唑基、噁二唑基(尤其是1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(尤其是1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)或三唑基(尤其是1,2,3-三唑基)，尤其优选噁二唑基(尤其是1,3,4-噁二唑基，)或噻二唑基(尤其是1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)。
优选，R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团(尤其是咪唑基、吡唑基、噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(优选1,2,3-三唑基)、噻唑基(优选1,3-噻唑基))：
(1)C1-6烷基(尤其是甲基)，
(2)羟基-C1-6烷基(尤其是羟甲基)，
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是甲基-羰基氧基-甲基)，
(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是苯基-羰基氧基-甲基)，
(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(尤其是4-甲氧基-苄氧基-甲基)，和
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基(尤其是甲氧基甲基)。
更优选，R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团(尤其是咪唑基、吡唑基、噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(优选1,2,3-三唑基))：
(1)C1-6烷基(尤其是甲基)，
(2)羟基-C1-6烷基(尤其是羟甲基)，和
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是甲基-羰基氧基-甲基)。
进一步优选，R5是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(优选1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基))：
羟基-C1-6烷基(尤其是羟甲基)。
尤其优选，R5是被一个羟基-C1-6烷基(尤其是羟甲基)取代的5元含氮芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(优选1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基))。
优选，R6是
(1)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基)，或
(2)C2-6炔基(尤其是乙炔基)。
更优选，R6是任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基)。
优选，R7是C1-6烷基(尤其是甲基、乙基)。
优选，L是键或具有主链的链连接基，主链由1至3个选自碳、氧、氮和硫的原子形成(尤其是键、-O-、-CH2-、-CF2-、-CH2O-、-C≡C-)。
更优选，L是键、-O-、-CH2-、-CF2-或-CH2O-，进一步优选键。其中L是键的化合物(I)具有出色的体内动力学，以及出色的体内效果。
优选，m是2。
优选，n是2。
优选，m和n都是2。
化合物(I)的优选的具体例子包括下列化合物。
化合物(A-1)∶
化合物(I)，其中
R1是R6、CN或OR7；
R2是
1.任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基))：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基、叔丁基)，
(3)C2-6炔基(尤其是乙炔基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(5)任选被1至5个卤素原子(尤其是氟原子)取代的硫烷基，
(6)硝基，
(7)氨基，
(8)任选被C1-6烷基(尤其是甲基)取代的磺酰基，其中，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代，和
(9)氰基，
或
2.任选被1至3个卤素原子(尤其是氯原子)取代的5或6元单环芳香杂环基团(尤其是噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基))；
每个R3和R4是氢原子；
R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团(尤其是咪唑基、吡唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑基)、噻唑基(例如，1,3-噻唑基))：
(1)C1-6烷基(尤其是甲基)，
(2)羟基-C1-6烷基(尤其是羟甲基)，
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是甲基-羰基氧基-甲基)，
(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是苯基-羰基氧基-甲基)，
(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(尤其是4-甲氧基-苄氧基-甲基)，和
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基(尤其是甲氧基甲基)；
R6是
(1)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基)，或
(2)C2-6炔基(尤其是乙炔基)；
R7是C1-6烷基(尤其是甲基、乙基)；
L是键或具有主链的链连接基，主链由1至3个选自碳、氧、氮和硫的原子形成(优选键、-O-、-CH2-、-CF2-、-CH2O-或-C≡C-)；
m和n相同或不同，并且各自代表1或2。
化合物(A)∶
化合物(I)，其中
R1是CN、R6或OR7；
R2是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基))：
(1)卤素原子(尤其是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基、叔丁基)，
(3)C2-6炔基(尤其是乙炔基)，
(4)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，和
(5)任选被1至5个卤素原子(尤其是氟原子)取代的硫烷基；
每个R3和R4是氢原子；
R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团(尤其是咪唑基、吡唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑基)、噻唑基(例如，1,3-噻唑基))：
(1)C1-6烷基(尤其是甲基)，
(2)羟基-C1-6烷基(尤其是羟甲基)，
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是甲基-羰基氧基-甲基)，
(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是苯基-羰基氧基-甲基)，
(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(尤其是4-甲氧基-苄氧基-甲基)，和
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基(尤其是甲氧基甲基)；
R6是
(1)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基)，或
(2)C2-6炔基(尤其是乙炔基)；
R7是C1-6烷基(尤其是甲基、乙基)；
L是键或具有主链的链连接基，主链由1至3个选自碳、氧、氮和硫的原子形成(优选键、-O-、-CH2-、-CF2-或-CH2O-)；
m和n相同或不同，并且各自代表1或2。
化合物(B)∶
化合物(A)，其中
R5是任选被1至3个(尤其是1个)选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团(尤其是咪唑基、吡唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑基))：
(1)C1-6烷基(尤其是甲基)，
(2)羟基-C1-6烷基(尤其是羟甲基)，和
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是甲基-羰基氧基-甲基)；
L是键、-O-、-CH2-、-CF2-或-CH2O-；
m和n相同或不同，并且各自代表1或2(尤其是，每个是m和n是2)。
化合物组(C)∶
化合物(A)，其中
R2是任选被1至3个(尤其是1个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基)：
(1)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基)，和
(2)任选被1至5个卤素原子(尤其是氟原子)取代的硫烷基；
R5是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(例如，1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基))：
羟基-C1-6烷基(尤其是羟甲基)；
R6是任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基)；
L是键；
每个m和n是2。
化合物(D)∶
化合物(I)，其中
R1是卤代的C1-6烷基(尤其是二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基)；
R2是任选被1至3个(尤其是1或2个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(尤其是苯基)：
(1)卤素原子(尤其是氯原子)，
(2)任选被1至3个卤素原子(尤其是氟原子)取代的C1-6烷基(尤其是甲基)，和
(3)任选被1至5个卤素原子(尤其是氟原子)取代的硫烷基；
每个R3和R4是氢原子；
R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基))：
(1)C1-6烷基(尤其是甲基)，
(2)羟基-C1-6烷基(尤其是羟甲基)，
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是甲基-羰基氧基-甲基)，
(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基(尤其是苯基-羰基氧基-甲基)，和
(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基(尤其是4-甲氧基-苄氧基-甲基)；
L是键、-O-、-CH2-或-CH2O-；
m和n中的一个是2，另一个是1或2。
优选，化合物(I)的盐是药理学可接受的盐。其实例包括：与无机碱成的盐、与有机碱成的盐、与无机酸成的盐、与有机酸成的盐以及与碱性或酸性氨基酸成的盐。
与无机碱成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐，等等；以及铝盐和铵盐。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己基胺或N,N-二苄基乙二胺。
与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与门冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
按照本发明的化合物的制备方法如下所述。
下面给出了制备方法中的每个步骤使用的起始原料或试剂，所获得的化合物可以各自形成盐。这种盐的例子包括与本发明化合物的上述盐相同的盐，等等。
当每个步骤所获得的化合物是游离化合物时，可以按照本领域本来已知的方法，将这种化合物转变为目标盐。相反，当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以按照本领域本来已知的方法，将这种盐转变为游离形式或另一种盐。
每个步骤所获得的化合物可以以它的反应溶液形式或所获得的粗品形式用于下一个反应。或者，可以按照常规方法，利用分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、色谱，等等，将每个步骤所获得的化合物从反应混合物中分离和/或纯化。
如果每个步骤的起始原料或试剂化合物是商业购买的化合物，则可以直接使用商业购买的产品。
在每个步骤的反应中，反应时间可以根据所使用的试剂或溶剂而变化，通常是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，反应温度可以根据所使用的试剂或溶剂而变化，通常是-78℃至300℃，优选-78℃至150℃，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，压力可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是1atm至20atm，优选1atm至3atm，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，可以使用微波合成仪器，例如，Biotage Japan Ltd.制造的Initiator。反应温度可以根据所使用的试剂或溶剂而变化，通常为室温至300℃，优选50℃至250℃，除非另作说明。反应时间可以根据所使用的试剂或溶剂而变化，通常是1分钟至48小时，优选1分钟至8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，相对于底物，试剂的使用数量为0.5当量至20当量，优选0.8当量至5当量，除非另作说明。在使用试剂作为催化剂的情况下，相对于底物，试剂的使用数量为0.001当量至1当量，优选0.01当量至0.2当量。当试剂还充当反应溶剂时，试剂的使用数量为溶剂数量。
在每个步骤的反应中，不使用溶剂，或溶解或悬浮在合适的溶剂中，进行这种反应，除非另作说明。溶剂的具体例子包括实施例所描述的溶剂以及下列溶剂∶
醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；
醚∶乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；
芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；
饱和烃∶环己烷、己烷，等等；
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；
卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；
腈∶乙腈，等等；
亚砜∶二甲亚砜，等等；
芳香有机碱∶吡啶，等等；
酸酐∶乙酸酐，等等；
有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；
无机酸∶盐酸、硫酸，等等；
酯∶乙酸乙酯，等等；
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；和
水。
这些溶剂的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。
在每个步骤的反应使用碱的情况下，例如，使用下列碱或实施例所描述的碱∶
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；
有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；
金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；
碱金属氢化物∶氢化钠，等等；
金属酰胺∶氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等；和
有机锂∶正丁基锂，等等。
在每个步骤的反应中使用酸或酸性催化剂的情况下，例如，可以使用下列酸或酸性催化剂或实施例所描述的酸或酸性催化剂∶
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；和
路易斯酸∶三氟化硼-乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
按照本领域本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：The Fifth Series of Experimental Chemistry,Vol.13to Vol.19(edited by TheChemical Society of Japan)；Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistryin English),Vol.14to Vol.15(edited by The Chemical Society of Japan)；Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory,Revised,2nd Ed.(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo Co.,Ltd.)；Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism andEssence,Revised(Hideo Tougo,Kodansha Ltd.)；Organic Syntheses CollectiveVolume I to VII(John Wiley&Sons,Inc.)；Modern Organic Synthesis in theLaboratory:A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,Oxford University Press)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1toVol..14(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions inOrganic Synthesis(translated by Kiyoshi Tomioka,published by Kagaku-DojinPublishing Company,Inc.)；Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers,Inc.)(1989),等等；或实施例所描述的方法，除非另作说明。
在每个步骤中，按照本领域本来已知的方法进行官能团的保护或脱保护反应，例如，下列文献所描述的方法："Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed."(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts),Wiley-Interscience(2007)；"ProtectingGroups,3rd Ed."(P.J.Kocienski)Thieme Medical Publishers(2004),等等，或实施例所描述的方法。
醇等等中的羟基或酚羟基的保护基的例子包括∶醚型保护基，例如，甲氧基甲基醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯型保护基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯型保护基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯型保护基，例如，碳酸叔丁基酯，等等；等等。
醛中的羰基的保护基的例子包括∶缩醛型保护基，例如，二甲缩醛，等等；环状缩醛型保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等；等等。
酮中的羰基的保护基的例子包括∶缩酮型保护基，例如，二甲基缩酮，等等；环缩酮型保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等；肟型保护基，例如，O-甲基肟，等等；腙型保护基，例如，N,N-二甲基腙，等等；等等。
羧基的保护基的例子包括∶酯型保护基，例如，甲酯，等等；酰胺型保护基，例如，N,N-二甲酰胺，等等；等等
硫醇的保护基的例子包括∶醚型保护基，例如，二苄硫醚，等等；酯型保护基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等；等等。
氨基或芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保护基的例子包括∶氨基甲酸酯型保护基，例如，氨基甲酸苄酯，等等；酰胺型保护基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺型保护基，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺型保护基，例如，甲磺酰胺，等等；等等。
可以利用本领域本来已知的方法，除去这些保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯或三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴))的方法或还原法。
在每个步骤进行还原反应的情况下，所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物，例如，氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，等等；硼烷，例如，硼烷-四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney钴；氢气；甲酸；等等。在还原碳-碳双键或三键的情况下，可以采用使用催化剂的方法，例如，钯-碳、Lindlar's催化剂，等等。
在每个步骤进行氧化反应的情况下，所使用的氧化剂的例子包括：过酸，例如，间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢，等等；高氯酸盐，例如，四丁基高氯酸铵，等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸盐，例如，高碘酸钠，等等；高价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等；含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅化合物，例如，四乙酸铅，等等；含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂，等等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)；等等。
在每个步骤进行自由基环化反应的情况下，所使用的自由基引发剂的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'-氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧苯甲酰；等等。所使用的自由基反应试剂的例子包括：三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
在每个步骤进行Wittig反应的情况下，所使用的Wittig试剂的例子包括亚烷基膦，等等。可以利用本领域本来已知的方法，制备亚烷基膦，例如，在膦盐和强碱之间反应。
在每个步骤进行Horner-Emmons反应的情况下，所使用的试剂的例子包括∶膦酰乙酸酯，例如，甲基二甲基膦酰基乙酸酯、乙基二乙基膦酰基乙酸酯，等等；以及碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。
在每个步骤进行Friedel-Crafts反应的情况下，所使用的试剂的例子包括：路易斯酸和酰氯或烷基化剂(例如，卤化烃、醇、烯烃，等等)。或者，还可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐(例如，乙酸酐，等等)来代替酰氯。
在每个步骤进行芳香亲核取代反应的情况下，亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，碱式盐、有机碱，等等)用作试剂。
在每个步骤中进行使用阴碳离子的亲核加成反应、使用阴碳离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或使用阴碳离子的亲核取代反应的情况下，产生阴碳离子所使用的碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
在每个步骤进行格氏反应的情况下，格氏试剂的例子包括：芳基卤化镁，例如，苯基溴化镁，等等；以及烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以按照本领域本来已知的方法制备格氏试剂，例如，在作为溶剂的醚或四氢呋喃的存在下，在烷基卤或芳基卤与金属镁之间反应。
在每个步骤进行Knoevenagel缩合反应的情况下，侧面具有两个吸电子基团的活性亚甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)用作试剂。
在每个步骤进行Vilsmeier-Haack反应的情况下，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。
在每个步骤进行醇、卤化烃或磺酸酯的叠氮化反应的情况下，使用的叠氮化试剂的例子包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。例如，在醇的叠氮化的情况下，可以采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。
在每个步骤进行还原胺化反应的情况下，所使用的还原剂的例子包括：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，所使用的羰基化合物的例子包括对-甲醛以及醛，例如，乙醛，等等，以及酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，所使用的胺的例子包括：氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。
在每个步骤进行Mitsunobu反应的情况下，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)等等)和三苯基膦用作试剂。
在每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应的情况下，所使用的试剂的例子包括∶酰基卤形式，例如，酰氯、酰溴，等等；以及活化的羧酸，例如，酸酐、活性酯形式、硫酸酯形式，等等。羧酸的活化剂的例子包括∶碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
(WSCD)，等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐-n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)，等等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合；等等。在使用碳二亚胺缩合剂的情况下，可以将添加剂进一步加入到反应中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
在每个步骤进行偶合反应的情况下，使用的金属催化剂的例子包括∶钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)，等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物；等等。可以将碱进一步加入到反应中。这种碱的例子包括无机碱，等等。
在每个步骤进行硫代羰基化反应的情况下，五硫化二磷典型地用作硫代羰基化试剂。可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂，例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson's试剂)，等等，代替五硫化二磷。
在每个步骤进行Wohl-Ziegler反应的情况下，所使用的卤化剂的例子包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。反应中进一步加入自由基引发剂，例如，加热、光照、过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等，可以促进该反应。
在每个步骤进行羟基的卤化反应的情况下，所使用的卤化剂的例子包括：氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地说，对于氯化反应，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等，对于溴化反应，使用48％氢溴酸，等等。此外，可以使用在三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等的作用下由醇获得烷基卤形式的方法。或者，可以使用通过2个步骤反应的合成烷基卤形式的方法：使醇转变为磺酸酯，随后酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
在每个步骤进行Arbuzov反应的情况下，所使用的试剂的例子包括：卤化烃，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、三(异丙基)亚磷酸酯，等等。
在每个步骤进行砜-酯化反应的情况下，所使用的磺酰化试剂的例子包括：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。
在每个步骤进行水解反应的情况下，酸或碱用作试剂。在进行叔丁基酯的酸水解反应的情况下，为了还原捕获副产物叔丁基阳离子，可以加入甲酸、三乙硅烷，等等。
在每个步骤进行脱水反应的情况下，所使用的脱水剂的例子包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。
在每个步骤进行醇的烷基化反应的情况下，烷基化剂的例子包括：任选取代的烷基卤(例如，碘甲烷)、具有任选取代的C1-6烷基磺酰氧基作为离去基团的任选取代的烷基、具有任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基的任选取代的烷基，等等。使用的碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
在每个步骤进行氟化反应的情况下，使用的氟化剂的例子包括：DAST(二乙基氨基三氟化硫)、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，等等。
在每个步骤进行亚酰胺化反应的情况下，所使用的试剂的例子包括∶酰基卤形式，例如，酰氯、酰溴，等等；以及活化的羧酸，例如，活性酯形式、硫酸酯形式，等等。羧酸的活化剂的例子包括∶酸酐(例如，乙酸酐)；碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)，等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐-n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)，等等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合；等等。在使用碳二亚胺缩合剂的情况下，可以将添加剂进一步加入到反应中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
在下文中，参考反应路线，更具体地描述了制备化合物(I)的方法。
下面给出的反应路线中的每个符号代表与上面相同的含义，除非另作说明。
各个制备方法所使用的每个原料化合物，可以利用本领域本来已知的方法制备，除非另作说明。
[制备方法A-1]
化合物(I)以及化合物(I)所包括的化合物(Ia)、(Ib)和(Ic)，各自可以利用下列方法，由化合物(II)制备∶
[式2]
在该反应路线中，X、Y和Z各自独立地代表CR9、N、O或S，只不过X、Y和Z中的至少一个或多个是N；
R8和R9各自独立地是氢原子或取代基；
R10代表醇等等中的羟基的保护基。
在该反应路线中，V1和V2各自代表离去基团。其实例包括氢、碱金属(例如，锂、钠)、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基)、任选取代的酰基-氧基(例如，乙酰氧基、苯甲酰氧基)、任选取代的C1-6烷氧基磺酰氧基(例如，甲氧基磺酰氧基)、任选卤代的C1-6烷基磺酰基-氧基[例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯)]和任选取代的C6-14芳基磺酰基-氧基[例如，任选具有1至3个选自下列的取代基的C6-14芳基磺酰氧基：C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基)和硝基；其具体实例包括：苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和萘基磺酰氧基]。
在各步骤进行偶合反应的情况下，可以将配体加入到反应系统中。这种配体的例子包括：膦配体[例如，三苯基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁、三-叔丁基膦、三环己基膦、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽]、胺配体(N,N'-二甲基乙二胺、反式-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、1,10-菲咯啉、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉，等等)、二酮配体(2-乙酰基环己酮、2-异丁酰基己酮、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮，等等)、水杨醛肟和脯氨酸。
在该反应路线中，R5-U代表硼衍生物或甲锡烷基(stannyl)衍生物。U的例子包括硼烷基(例如，
[式3]
)、任选取代的C1-6烷基甲锡烷基(例如，三丁基甲锡烷基)、任选取代的C2-6烯基甲锡烷基，等等。
[制备方法A-2]
在化合物(I)之中，化合物(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)各自可以利用下列方法、由化合物(II)制备∶
[式4]
在该反应路线中，R11和R12各自代表羧基的保护基。
在该反应路线中，V3代表离去基团。离去基团的例子包括卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，等等。
在化合物(I)之中，化合物(Id)可以通过化合物(XI)和化合物(Ab)或化合物(Ac)之间的噻唑环形成反应来制备。该反应可以按照本领域本来已知的方法[例如，WO2010/142801、WO2011/066803、WO2007/115315、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,22(20),6373-6376(2012),Journal of Medicinal Chemistry,50(4),685-695(2007)、WO2007/115315、WO 2009/123316、WO 2012/122368,Journal of Medicinal Chemistry,27(12),1559-65(1984),Journal of Organic Chemistry,75(10),3507-3510(2010)]或与其等效的方法来恰当地进行。
在化合物(I)之中，可以使用硫代羰基化试剂、通过化合物(XII)的环化反应来制备化合物(If)。在这方面，使用的硫代羰基化试剂的例子包括上述硫代羰基化试剂所列出的那些。
[制备方法A-3]
在化合物(I)之中，可以通过下列方法，由化合物(II)制备各化合物(Ih)和(Ii)：
[式5]
在该反应路线中，V4代表离去基团。离去基团的例子包括卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，等等。
化合物(XV)可以通过化合物(XIV)的胺肟化(Amidoximation)反应来制备。胺肟化试剂的例子包括羟胺，等等。通过加入碱，等等，可以进行该反应。
在化合物(I)之中，可以使用羰基化试剂、通过化合物(XV)的环化反应来制备化合物(Ih)。羰基化试剂的例子包括活化的羧酸，例如，酰基卤，等等，例如，酰氯、酰溴，等等。通过加入碱，等等，可以进行该反应。
[制备方法A-4]
在化合物(I)之中，可以通过下列方法，由化合物(XVI)制备化合物(Ij)：
[式6]
在化合物(I)之中，可以通过化合物(XVII)和叠氮三甲基硅烷之间的三唑环形成反应来制备化合物(Ij)。在这方面，使用的试剂的例子包括∶铜化合物，例如，碘化铜(I)，等等；等等。通过加入碱，等等，可以进行该反应。
在下文中，描述了制备化合物(II)的方法。
[制备方法B-1]
在化合物(II)之中，可以通过下列方法，由化合物(XVIII)制备化合物(IIa)：
[式7]
在该反应路线中，R13代表胺的保护基。胺的保护基的例子包括：上面氨基或芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保护基所陈述的保护基。
[制备方法B-2]
在化合物(II)之中，可以通过下列方法，由化合物(XXI)或(XXIII)制备各化合物(IIb)、(IIc)、(IId)和(IIe)：
[式8]
在该反应路线中，R1a代表氰基或C1-6烷氧基-羰基。
在碱的存在下，通过化合物(XXVI)的Seyferth-Gilbert同系化反应，可以制备化合物(XXV)。在这方面，使用的试剂的例子包括：二甲基重氮基甲基膦酸酯、二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯，等等。
化合物(XXIX)可以通过化合物(XXVIII)的羟基除去反应来制备。该反应可以按照本领域本来已知的方法[例如，Tetrahedron Letters,29(47),6125-6(1988),Journal ofOrganic Chemistry,66(22),7500-7504(2001),Tetrahedron:Asymmetry,20(19),2205-2210(2009),Heterocycles,39(2),801-9(1994),Synlett,(3),431-434(2002)]或与其等效的方法来恰当地进行。
[制备方法B-3]
可以通过下列方法，由化合物(XXX)制备化合物(IIf)。
[式9]
[制备方法B-4]
在化合物(II)之中，可以通过下列方法，由化合物(XXXIX)制备化合物(IIg)：
[式10]
在该反应路线中，Bn代表苄基，Boc代表叔丁氧羰基。
[制备方法B-5]
在化合物(II)之中，可以通过下列方法，由化合物(XLIII)制备化合物(IIh)：
[式11]
化合物(XLIV)可以通过化合物(XLIII)的Bargellini反应来制备。该反应可以按照本领域本来已知的方法[例如，Tetrahedron Letters,50(21),2497-2500(2009),WO2013/010453]或与其等效的方法来恰当地进行。
化合物(L)可以通过化合物(XLIX)的氰化反应来制备。该反应可以按照本领域本来已知的方法[例如，WO2013/010453、WO2006/0084808、WO2000/076514，Journal ofMedicinal Chemistry,46(25),5512-5532(2003)]或与其等效的方法来恰当地进行。
[制备方法B-6]
在化合物(II)之中，可以通过下列方法，由化合物(LI)制备化合物(IIi)：
[式12]
[制备方法B-7]
在化合物(II)之中，可以通过下列方法，由化合物(LIII)制备化合物(IIj)：
[式13]
[制备方法B-8]
在化合物(II)之中，可以通过下列方法，由化合物(LVII)制备化合物(IIk)：
[式14]
化合物(LVIX)可以通过化合物(LVIII)和2-氰基乙酰胺之间的哌啶2,6-二酮环形成反应来制备。在这方面，使用的试剂的例子包括有机酸盐(例如，乙酸钠)。
化合物(LX)可以通过化合物(LVIX)的1,5-戊二酸衍生物的合成反应来制备。该反应可以按照本领域本来已知的方法[例如，WO2010/130424,WO2007/0123591,WO2008/099019,Journal of Organic Chemistry,47(8),1445-51(1982),Journal of theAmerican Pharmaceutical Association(1912-1977),39,451-4(1950),Journal of theAmerican Chemical Society,115(1),77-81(1993),Journal of the American ChemicalSociety,80,3915-23(1958),Journal of Organic Chemistry,52(24),5480-2(1987),Organic Syntheses,39,54-5(1959),Organic Syntheses,36,28-30(1956)]或与其等效的方法来恰当地进行。
化合物(I)还可以进一步进行取代基转化，即，使用本领域本来已知的方法，引入取代基或官能团转变，制备本发明范围所包括的化合物。
本领域已知的一般方法用作取代基转化的方法。其实例包括：通过酯的水解反应转变为羧基、通过羧基的酰胺化转变为氨基甲酰基、通过羧基的还原转变为羟甲基、通过羰基的还原或烷基化转变为醇形式、羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化、氨基的脲化、氨基的磺酰化、氨基的烷基化、使用胺的活性卤素的取代或胺化、羟基的烷基化和羟基的取代或胺化。
对于这种取代基的引入或官能团转变，可以根据需要，利用本领域本身已知的方法，在会发生不想要的反应(如果存在的话)的反应性位点预先引入保护基，目标反应之后，利用本领域本身已知的方法，可以再次除去保护基，制备本发明范围所包括的化合物。
当原料化合物或中间体具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以用肽化学等等通常使用的保护基保护这些基团。在这种情况下，反应之后，可以根据需要，除去保护基，获得目标化合物。
当化合物(I)具有异构体时，例如旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体，等等，任何异构体和异构体的混合物包括在化合物(I)的范围内。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由外消旋体拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)范围内。可以利用本领域本来已知的合成方法或分离方法(例作为，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶，等等)，以单一产物形式获得这些异构体。
化合物(I)可以是晶体。单一结晶形式和晶体形式的混合物都包括在化合物(I)范围内。可以按照本领域本来已知的结晶方法，通过结晶来制备晶体。
此外，化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。在这方面，共晶体或共晶体盐是指由两种或多种特定固体构成的晶体物质，在室温下，每种固体具有特定的物理性质(例如，结构、熔点、熔融热、吸湿性、溶解度、稳定性)。共晶体和共晶体盐可以按照本领域本来已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。它们都包括在化合物(I)范围内。
同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)等等标记的化合物也包括在化合物(I)范围内。例如，同位素标记的或取代的化合物(I)可以用作正电子发射层析成象(PET)的示踪物(PET示踪物)，因此，它可用于医疗诊断等等的领域。
化合物(I)可以是前体药物。
化合物(I)的前体药物是指能够在体内生理条件下通过酶、胃酸等等所引起的反应而转变为化合物(I)的化合物，即，通过酶致氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物，或通过胃酸等等所引起的水解反应而转变为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前体药物的例子包括：
(1)化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如,化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化、叔丁基化、乙氧基羰基化、叔丁氧基羰基化、乙酰化、环丙基羰基化的化合物，等等)；
(2)化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基碳酰化的化合物，等等)；和
(3)化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基-酯化、苯基-酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基-酯化、新戊酰氧基甲基-酯化、乙氧基羰基氧基乙基-酯化、酞基-酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-酯化、环己基氧基羰基乙基-酯化、甲基酰胺化的化合物，等等)。
这些化合物可以利用本领域本来已知的方法、由化合物(I)来制备。
在下列文献所述的生理条件下，化合物(I)的前体药物可以转变为化合物(I)：Iyakuhin No Kaihatsu(Development of Pharmaceuticals in English),Vol.7,Molecular Design,p.163-198,Hirokawa Shoten Ltd.(1990)。
化合物(I)或其前体药物(在本说明书中，这些也统称为“本发明的化合物”)具有SCD(尤其是SCD1)抑制活性，并用作癌症的预防或治疗剂、癌症生长抑制剂和癌症转移抑制剂。
本发明的化合物针对SCD1显示出选择性的抑制活性。另外，本发明的化合物在效果、药物动力学(例如，吸收性、分配、代谢、排泄)、溶解度(例如，水溶性)、与其它药物相互作用(例如，药物-代谢酶抑制作用)、安全性(例如，急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心脏中毒、致癌性、中枢性毒性)和稳定性(例如，化学稳定性、针对酶的稳定性)方面也是出色的，并因此用作药物。
本发明的化合物针对SCD1除外的SCD家族的亚型的抑制活性低，因此用作癌症的预防或治疗剂，同时对于正常细胞的毒性低。
由此，本发明的化合物在哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人)中可以用于抑制过度(异常)SCD1效果。
本发明的化合物用作药物，例如，可能受SCD1影响的疾病(在本说明书中，也称为“SCD1相关的疾病”)的预防或治疗剂，例如，癌症[例如，大肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌、遗传性的非多发性息肉结肠直肠癌、胃肠基质肿瘤)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如，导管胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤)、咽喉癌、喉癌症、食道癌、胃癌(例如、乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如，入侵性导管乳腺癌、非侵害性导管乳腺癌、炎性乳腺癌)、卵巢癌(例如，上皮卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性潜力的卵巢肿瘤)、睾丸肿瘤、前列腺癌(例如，激素-依赖性前列腺癌、激素非依赖性前列腺癌、去势耐受性前列腺癌)、肝癌(例如，肝细胞癌、原发性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌)、肾癌(例如，肾细胞癌(例如，明细胞肾细胞癌)、肾盂和输尿管的移行细胞癌)、子宫癌(例如，子宫的子宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤)、妊娠期的绒膜癌、脑肿瘤(例如，成髓细胞瘤、胶质瘤、松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、垂体腺瘤)、成视网膜细胞瘤、皮肤癌(例如，基底细胞癌、恶性黑色素瘤)、肉瘤(例如，横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血液癌(例如，多发性骨髓瘤、白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金病、慢性骨髓增生性疾病)、原发性未知的癌]、癌生长抑制剂、癌症转移抑制剂、细胞凋亡启动子、恶变前的病变(例如，脊髓发育不良综合征)的治疗剂，等等。
本发明的化合物可以以含有单独的本发明化合物的药物形式，或与药理学可接受的载体的混合物形式，口服或胃肠外给予哺乳动物(优选，人)。
在下文中，详细描述含有本发明化合物的药物(也称为“本发明的药物”)。本发明的药物的剂型的例子包括：口服制剂，例如，片剂(包括糖衣片、膜包衣片、舌下片剂、口含片和快速口腔崩解片)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂(包括软胶囊和微囊)、糖浆剂、乳剂、混悬剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂和应用于口腔粘膜上的膜片)，等等。本发明的药物的剂型的其它例子包括：肠胃外制剂，例如，注射剂、输液制剂、透皮制剂(例如，离子电渗表皮制剂)、栓剂、软膏剂、鼻制剂、肺制剂、滴眼剂，等等。或者，本发明的药物可以是控制释放制剂，例如，快速释放制剂、缓释制剂(包括缓释微囊)，等等。
本发明的药物可以利用药物技术领域通常使用的、本领域已知的制备方法(例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法)来制备。如果需要的话，本发明的药物可以适当地含有合适数量的、药物领域通常使用的添加剂，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、矫正剂、稳定剂、粘度调节剂，等等。
上述药理学可接受的载体的例子包括这些添加剂。
例如，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等等来制备片剂。可以使用赋形剂、粘合剂和崩解剂来制备丸剂和颗粒剂。可以使用赋形剂等等来制备粉剂和胶囊剂。可以使用甜味剂等等来制备糖浆剂。可以使用悬浮剂、表面活性剂、乳化剂等等来制备乳剂或混悬剂。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉、甘露糖醇、碳酸氢钠、磷酸钙和硫酸钙。
粘合剂的例子包括：含有5至10％重量的淀粉糊的溶液、含有10至20％重量的阿拉伯胶或凝胶的溶液、含有1至5％重量的黄芪胶的溶液、羧甲纤维素溶液、海藻酸钠溶液和丙三醇。
崩解剂的例子包括淀粉和碳酸钙。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙和净化滑石粉。
甜味剂的例子包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇和净糖浆。
表面活性剂的例子包括月桂基磺酸钠、聚山梨酸酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸性酯和聚烃氧基40硬脂酸酯。
悬浮剂的例子包括阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和膨润土。
乳化剂的例子包括阿拉伯胶、黄芪胶、凝胶和聚山梨酸酯80。
例如，当本发明的药物是片剂时，可以按照本领域本来已知的方法，如下制备片剂：向本发明的化合物中加入赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素)或润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)，将该混合物压缩模制，而后如果需要的话，为了屏蔽味道、肠溶性能或持久性，利用本领域本来已知的方法进行包衣。例如，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、Eudragit(Rohm GmbH,Germany生产，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)和染料(例如，铁红、二氧化钛)用作包衣的涂布剂。
注射剂包括静脉注射以及皮下注射、皮内注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉滴注注射剂，等等。
利用本领域本来已知的方法制备这种注射剂，即，将本发明的化合物溶解、悬浮或乳化在无菌的水溶液或油溶液中。水溶液的例子包括盐水、含有葡萄糖的等渗溶液或其它助剂(例如，D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化钠)，等等。水溶液可以含有合适的增溶剂，例如，醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)或非离子型表面活性剂(例如，聚山梨酸酯80、HCO-50)。油溶液的例子包括芝麻油、大豆油，等等。油溶液可以含有合适的增溶剂。增溶剂的例子包括苯甲酸苄酯、苯甲醇，等等。注射剂可以进一步补充有缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲溶液)、抚慰剂(例如，苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如，人血清白蛋白、聚乙二醇)、防腐剂(例如，苯甲醇、苯酚)，等等。安瓿通常充满所制备的注射剂溶液。
本发明的化合物在本发明的药物中的含量根据制剂形式而不同，相对于整个制剂，通常为大约0.01至大约100％重量，优选大约2至大约85％重量，更优选大约5至大约70％重量。
添加剂在本发明的药物中的含量根据制剂形式而不同，相对于整个制剂，通常为大约1至大约99.9％重量，优选大约10至大约90％重量。
可以稳定地、低毒和安全地使用本发明的化合物。本发明化合物的日剂量根据患者的状态和体重、化合物的类型、给药途径等等而不同。例如，在口服给予患者的情况下，为了治疗癌症，成年人(体重∶大约60kg)的日剂量是大约1至大约1000mg本发明的化合物，优选大约3至大约300mg，更优选大约10至大约200mg，可以以一份形式给药，或分为两或三份给药。
在胃肠外给予本发明的化合物的情况下，通常以液剂(例如，注射剂)形式给予本发明的化合物。本发明化合物的单剂量也根据接受者、靶器官、症状、给药方法等等而不同。例如，每千克体重，通常为大约0.01至大约100mg本发明的化合物，优选大约0.01至大约50mg，更优选大约0.01至大约20mg，优选，通过静脉注射给药。
本发明的化合物可以与其它药物联用。具体地说，本发明的化合物可以与药物例如激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂、抑制细胞生长因子和它的受体的作用的药物等等一起使用。在下文中，可以与本发明的化合物联用的药物称为并用药物。
可以使用的“激素治疗剂”的例子包括：磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮、乙酸赛普龙、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星、雷诺昔酚、奥美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，枸橼酸它莫西芬、柠檬酸枸橼酸托瑞米芬)、避孕丸、美雄烷、睾内酯(testololactone)、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如，醋酸性瑞林、布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、乙炔雌二醇磺酸酯、芳香酶抑制剂(例如，盐酸法屈唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦)、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺(enzalutamide))、5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺(dutasteride))、肾上腺皮质类甾醇药物(例如，地塞米松、氢化泼尼松、倍他米松、氟羟脱氢皮醇)、雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙)、类视黄醇和延迟类视黄醇代谢的药物(例如，利阿唑)、甲状腺激素和其DDS(给药系统)制剂。
可以使用的“化疗剂”的例子包括烷基化剂、代谢拮抗剂、抗癌抗生素、植物-衍生的抗癌剂。
可以使用的“烷基化剂”的例子包括：氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫替派、卡波醌、对甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)、白消安、盐酸嘧啶亚硝脲、二溴甘露醇、苯丙氨酸氮芥、达卡巴嗪、雷莫司汀(Ranimustine)、雌莫司汀磷酸钠、曲他胺、卡莫司汀、环己亚硝脲、链脲霉素、双溴丙基哌嗪、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯铵(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、松龙苯芥、嘌嘧替派(Pumitepa)、苯达莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulfan)、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲(cystemustine)、比折来新和其DDS制剂。
可以使用的“代谢拮抗剂”的例子包括：巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲唑(Pemetrexed)、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、安西他滨盐酸盐、5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟、卡培他滨)、氨基蝶呤、奈拉滨(nelarabine)、亚叶酸钙、Tabloid、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯达莫司汀和其DDS制剂。
可以使用的“抗癌抗生素”的例子包括：放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星和其DDS制剂(例如，PEG脂质体多柔比星)。
可以使用的“植物-衍生的抗癌剂”的例子包括：依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸醛基长春碱、硫酸去乙酰长春酰胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、太平洋紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛(cabazitaxel)、长春瑞宾以及其DDS制剂。
可以使用的“免疫治疗剂”的例子包括：溶链菌制剂(picibanil)、云芝多糖K(krestin)、裂裥菌素、蘑菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞菌落-刺激因子、粒细胞菌落-刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、左旋四咪唑、多醣K、苯咪唑丙酸(procodazol)、抗CTLA4抗体(例如，易普利姆玛(ipilimumab、tremelimumab)、抗PD-1抗体(例如，nivolumab、pembrolizumab)和抗PD-L1抗体。
“抑制细胞生长因子和它的受体的效果的药物”中的“细胞生长因子”可以是能够促进细胞生长的任何物质。其典型实例包括分子量为20,000或更小的肽的这种因子，并且通过与它的受体结合以低浓度产生它的效果。可以使用的细胞生长因子的具体例子包括：(1)EGF(表皮生长因子)或活性与EGF基本上相同的物质[例如，TGFα]，(2)胰岛素或活性与胰岛素基本上相同的物质[例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或活性基本上与FGF相同的物质[例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、FGF-10]，和(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(克隆刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素－2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、heregulin、血管生成素(angiopoietin)]。
“细胞生长因子的受体”可以是能够与上述任何细胞生长因子结合的任何受体。可以使用的受体的具体例子包括：EGF受体、heregulin受体(例如，HER3)、胰岛素受体、IGF受体-1、IGF受体-2、FGF受体-1或FGF受体-2、VEGF受体、血管生成素(angiopoietin)受体(例如，Tie2)、PDGF受体，等等。
可以使用的“抑制细胞生长因子和它的受体的效果的药物”的例子包括：EGF抑制剂、TGFα抑制剂、heregulin抑制剂、胰岛素抑制剂、IGF抑制剂、FGF抑制剂、KGF抑制剂、CSF抑制剂、EPO抑制剂、IL-2抑制剂、NGF抑制剂、PDGF抑制剂、TGFβ抑制剂、HGF抑制剂、VEGF抑制剂、血管生成素(angiopoietin)抑制剂、EGF受体抑制剂、HER2抑制剂、HER4抑制剂、胰岛素受体抑制剂、IGF-1受体抑制剂、IGF-2受体抑制剂、FGF受体-1抑制剂、FGF受体-2抑制剂、FGF受体-3抑制剂、FGF受体-4抑制剂、VEGF受体抑制剂、Tie-2抑制剂、PDGF受体抑制剂、Abl抑制剂、Raf抑制剂、FLT3抑制剂、c-Kit抑制剂、Src抑制剂、PKC抑制剂、Smo抑制剂、ALK抑制剂、ROR1抑制剂、Trk抑制剂、Ret抑制剂、mTOR抑制剂、Aurora抑制剂、PLK抑制剂、MEK(MEK1/2)抑制剂、MET抑制剂、CDK抑制剂、Akt抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂，等等。可以使用的药物的更具体例子包括：抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗(bevacizumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab))、抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab))、抗HGF抗体、伊马替尼、埃洛替尼、吉非替尼、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼、拉帕替尼(lapatinib)、瓦他拉尼(vatalanib)、依鲁替尼(ibrutinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿雷替尼(alectinib)、维莫德吉(vismodegib)、西地尼布(cediranib)、tivantinib、奎扎替尼(quizartinib)、多韦替尼(dovitinib)、阿西替尼(axitinib)、莫特塞尼(motesanib)、尼洛替尼(nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(vandetanib)、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司、enzastaurin、tozasertib、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰胺基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙胺基]乙酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯-2-基氨基]苯甲酸、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)、volasertib、selumetinib、曲美替尼(Trametinib)、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)、博舒替尼(bosutinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿法替尼(afatinib)、idelalisib、ceritinib、达拉非尼(dabrafenib)，等等。
除了上述药物之外，L-天冬酰胺酶、L-精氨酸酶、精氨酸脱亚胺酶、醋葡醛内酯、盐酸甲基苄肼、原卟啉-钴络合盐、汞血卟啉-钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康、托泊替康、indotecan、indimitecan)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生)、分化诱导剂(例如，类视黄醇、维生素D)、其它血管生成抑制剂(例如，烟曲霉素、鲨鱼提取物、COX-2抑制剂)、α-阻断剂(例如，盐酸坦洛新)、二膦酸(例如，帕米膦酸盐、唑来膦酸盐)、反应停、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(Pomalidomide)、5-氮胞苷、地西他滨、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、ixazomib)、NEDD8抑制剂(例如，pevonedistat)、UAE抑制剂、PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼(olaparib)、niraparib、veliparib)、抗肿瘤抗体例如抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗(rituximab)、obinutuzumab)、抗CCR4抗体(例如，mogamulizumab)等等、抗体-药物组合(例如，曲妥珠单抗()emtansine、brentuximab vedotin)等等，也可以用作并用药物。
本发明的化合物和并用药物的组合药物可以产生出色的效果，例如∶(1)与单独给予本发明的化合物或并用药物相比较，可以降低本发明化合物或并用药物的剂量；(2)按照患者的症状(轻度、严重，等等)，可以选择并用药物，与本发明的化合物联用；(3)可以设定更长的疗程；(4)可以获得持续治疗效果；(5)通过本发明化合物和并用药物的联用，可以获得协同效果；等等。
在下文中，本发明化合物和并用药物的联用形式称为“本发明的组合药物”。
对于本发明的组合药物的使用，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予接受者本发明的化合物和并用药物，或可以以交错方式给药。在以交错方式给药的情况下，交错方式根据所给予的活性组分、剂型和给药方法而不同。例如，在首先给予并用药物的情况下，可以在给予并用药物之后，在1分钟至3天之内给予本发明的化合物，优选在10分钟至1天之内，更优选在15分钟至1小时之内。在首先给予本发明的化合物的情况下，可以在给予本发明的化合物之后的1分钟至1天之内给予并用药物，优选在10分钟至6小时之内，更优选在15分钟至1小时之内。并用药物的剂量可以按照临床上使用的剂量，并且可以按照接受者、给药途径、疾病、组合药物等等来恰当地选择。
组合药物所使用的本发明化合物和并用药物的给药模式的例子包括：(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时配制本发明的化合物和并用药物所获得的，(2)通过相同给药途径同时给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂，和(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂(例如，按照本发明的化合物、而后并用药物的次序给药，或反顺序给药)。
基于临床上使用的剂量，可以恰当地选择并用药物的剂量。按照接受者、给药途径、靶向疾病、症状、组合药物，等等，恰当地选择本发明化合物和并用药物之间的混合比例。例如，当接受者是人时，相对于1重量份数的本发明的化合物，可以使用0.01至100重量份数的并用药物。
本发明的化合物或本发明的组合药物可以进一步与非药物疗法联用。具体地说，本发明的化合物或本发明的组合药物可以与非药物疗法联用，例如，(1)手术，(2)使用血管紧张素II等等诱导的高血压症的化学治疗，(3)基因治疗，(4)热疗，(5)冷疗，(6)激光烧灼，(7)放疗。
例如，在手术等等的前或后，或在这些治疗的两或三种的组合治疗的前或后，使用本发明的化合物或本发明的组合药物，可以得到效果，例如，防止耐药性的出现、延长无疾病存活率、抑制癌症转移或复发、延长寿命，等等。
此外，本发明的化合物或本发明的组合药物治疗，可以与支持性的护理联用[(i)针对各种并发感染，给予抗生素(例如，β-内酰胺抗生素，例如，盐酸头孢替安酯(Pansporin)，等等，大环内脂类抗菌素，例如，克拉霉素，等等)，(ii)为了改善营养不良，给予高卡路里输液、氨基酸制剂或多种维生素，(iii)为了减轻疼痛，给予吗啡，(iv)给予能够改善不良反应的药物，例如，恶心、呕吐、厌食、腹泻、白血球减少、血小板减少、血红蛋白浓度降低、脱发、肝损伤、肾损伤、DIC、发热，等等，以及(v)给予能够抑制癌症的多药抗性的药物，等等]。
参考下面给出的实施例、制剂实施例和试验实施例，进一步具体地描述本发明。然而，本发明不受它们的限制，并且在不背离本发明的范围的条件下，可以对本发明进行各种改变或修改。
实施例
在下面的实施例中，术语“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。用于混合溶剂的比例是指体积比，除非另作说明。％代表％重量，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，术语“NH”表示使用的是氨基丙基硅烷结合的硅胶。术语“二醇”表示使用的是3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷结合的硅胶。术语“DiNH”表示使用的是N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基硅烷结合的硅胶。
HPLC(高效液相色谱)中的术语“C18”表示使用的是十八烷基结合的硅胶。用于洗脱溶剂的比例是指体积比，除非另作说明。
在下列实施例中，使用下列缩写∶
mp∶熔点
MS∶质谱
[M+H]+,[M-H]-∶分子离子峰
M∶摩尔浓度
N∶当量
CDCl3∶氘化氯仿
DMSO-d6∶氘化二甲亚砜
1H NMR∶质子核磁共振
LC/MS∶液相色谱-质谱
ESI∶电喷射离子化
APCI∶常压化学电离
THF∶四氢呋喃
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
DMA∶N,N-二甲基乙酰胺
HATU∶2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt∶1-羟基苯并三唑
CDI∶1,1'-羰二咪唑
Py∶吡啶
IPE∶二异丙醚
DIPEA∶N,N'-二异丙基乙胺
IPA∶异丙醇
KHMDS∶二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾
DIPA∶二异丙胺
NMO∶N-甲基吗啉N-氧化物
TBAF∶四丁基氟化铵
pTsCl∶对甲苯磺酰氯
TFA∶三氟乙酸
DIAD∶偶氮二羧酸二异丙基酯
CPME∶环戊基甲醚
EDC∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
TLC∶薄层色谱
IBX∶2-碘酰基苯甲酸(2-iodoxybenzoic acid)
TBAI∶四丁基碘化铵
DIBAL∶二异丁基氢化铝
AIBN∶2,2'-(E)-二氮烯-1,2-二基二(2-甲基丙腈)
利用傅里叶变换NMR测定1H NMR。在分析中，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有记载羟基、氨基等等的质子的非常宽的峰。
通过LC/MS测定MS。ESI或APCI用作电离法。利用实际测定的值(实测值)来表示数据。通常，观察分子离子峰。在化合物具有叔丁氧羰基的情况下，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的碎片离子峰。在化合物具有羟基的情况下，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
在旋光度([α]D)中，样品浓度(c)的单位是g/100mL。
通过计算值(Calcd)和实际测定的值(Found)来表示元素分析值(Anal.)。
实施例1
(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-甲氧基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
A)4-(2-氯苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向镁(2.74g)、碘(0.955g)和乙醚(50mL)的混合溶液中加入2-氯苄基氯(14.75mL)的乙醚(50mL)溶液，并将该混合物在40℃下搅拌1小时。将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(15g)的乙醚(100mL)溶液加入到该反应溶液中。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(19.22g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),1.48-1.56(2H,m),1.75(3H,s),2.97(2H,s),3.01-3.18(2H,m),3.77-4.02(2H,m),7.09-7.24(2H,m),7.26-7.32(1H,m),7.34-7.41(1H,m)。
B)4-(2-氯苄基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-(2-氯苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.5g)和碘甲烷(1.337mL)的DMA(30mL)溶液中加入60％(w/w)氢化钠/油(0.516g)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.16g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36-1.58(11H,m),1.65-1.81(2H,m),2.87-3.06(4H,m),3.35(3H,s),3.71-3.97(2H,m),7.08-7.28(3H,m),7.31-7.40(1H,m)。
C)4-(2-氯苄基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐
在室温下，将4-(2-氯苄基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.0g)、氯化氢(4N，在乙酸乙酯中溶液，10mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(2.1g)。
MS，实测值∶239.9。
D)(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-甲氧基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(2-氯苄基)-4-甲氧基哌啶盐酸盐(218mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(250mg)、DIPEA(0.687mL)和IPA(3mL)的混合物在180℃下搅拌2小时。将该反应溶液减压浓缩，并利用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(280mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60-1.75(2H,m),1.87-2.00(2H,m),3.05(2H,s),3.26-3.39(2H,m),3.44(3H,s),4.25-4.46(2H,m),5.54(2H,s),6.82-6.96(1H,m),7.11-7.25(3H,m),7.33-7.38(1H,m),7.41-7.49(2H,m),7.54-7.64(1H,m),7.88-7.96(1H,m),8.07-8.15(2H,m)。
实施例2
(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-甲氧基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-甲氧基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(280mg)、氢氧化钠(2N水溶液，2mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下，将该反应混合物用乙酸(0.247mL)/水中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(190mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.64(2H,m),1.77-1.91(2H,m),3.00(2H,s),3.11-3.27(2H,m),3.37(3H,s),4.29-4.46(2H,m),4.56-4.69(2H,m),5.69-5.82(1H,m),7.18-7.53(5H,m),7.87-8.04(1H,m)。
实施例16
4-(2-氯苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.1g)的脱水THF(200mL)溶液中加入KHMDS(1N溶液，在THF中，48.5mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将1-(溴甲基)-2-氯苯(5.48g)加入到该反应溶液中。在氮气氛中，将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.58-1.73(2H,m),1.79-1.94(2H,m),2.90-3.07(2H,m),3.10(2H,s),3.96-4.33(2H,m),7.19-7.32(2H,m),7.36-7.43(1H,m),7.45-7.52(1H,m)。
B)4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.3g)、氯化氢(4N在乙酸乙酯中溶液，1.717mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.85g)。
MS，实测值∶234.9。
C)4-(2-氯苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(193mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(150mg)、DIPEA(0.247mL)和DMA(3mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。在室温下，将该反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(69mg)。
在氮气氛中，将所获得的(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(60mg)、氢氧化钠(1N水溶液，500μl)、甲醇(5mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯结晶，获得标题化合物(15mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77-1.92(2H,m),1.94-2.07(2H,m),3.03-3.24(4H,m),4.59-4.77(4H,m),5.71-5.83(1H,m),7.30-7.43(2H,m),7.45-7.57(3H,m),7.98-8.09(1H,m)。
实施例17
4-(3-氯苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-(3-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向DIPA(4.17mL)的脱水THF(100mL)溶液中加入正丁基锂(1.6N溶液，在己烷中，17.83mL)。在0℃下搅拌30分钟之后，将4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g)的脱水THF(50mL)溶液加入到该反应溶液中。在氮气氛中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在-78℃，将1-(溴甲基)-3-氯苯(5.37g)加入到该反应溶液中。在氮气氛中，将该反应溶液搅拌过夜，同时，使温度逐渐地升至室温。在室温下，将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(7.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36-1.57(11H,m),1.74-1.93(2H,m),2.84(2H,s),2.91-3.08(2H,m),3.94-4.35(2H,m),7.13-7.37(4H,m)。
B)4-(3-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将4-(3-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.0g)、氯化氢(4N溶液，在乙酸乙酯中，20mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(5.55g)。
MS，实测值∶234.9.
C)(5-(6-(4-(3-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(3-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(193mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(150mg)、DIPEA(0.247mL)和DMA(3mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。在室温下，将该反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯结晶，获得标题化合物(190mg)。
D)4-(3-氯苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(3-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(180mg)、氢氧化钠(1N水溶液，1.1mL)、甲醇(5mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯结晶，获得标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.83(2H,m),1.87-1.97(2H,m),3.00(2H,s),3.08-3.26(2H,m),4.55-4.76(4H,m),5.68-5.87(1H,m),7.20-7.58(5H,m),7.94-8.13(1H,m)。
实施例19
4-(4-氯苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-(4-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(4-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(141mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(110mg)、DIPEA(500μl)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(150mg)。
B)4-(4-氯苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(4-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(150mg)、氢氧化钠(1N水溶液，1mL)、甲醇(5mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯结晶，获得标题化合物(15mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.82(2H,m),1.86-1.97(2H,m),2.98(2H,s),3.08-3.22(2H,m),4.56-4.75(4H,m),5.78(1H,s),7.31-7.38(2H,m),7.41-7.53(3H,m),7.96-8.12(1H,m)。
实施例22
4-(4-氟苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(137mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(150mg)、DIPEA(0.412mL)和IPA(5mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。使用IPA将沉淀结晶，获得(5-(6-(4-氰基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(182mg)。
在氮气氛中，将所获得的(5-(6-(4-氰基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(182mg)、氢氧化钠(2N水溶液，1mL)、甲醇(5mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，获得标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05-2.20(2H,m),2.27-2.39(2H,m),3.25-3.42(2H,m),4.61-4.69(2H,m),4.74-4.91(2H,m),5.73-5.82(1H,m),7.22-7.37(2H,m),7.51-7.57(1H,m),7.59-7.72(2H,m),8.00-8.13(1H,m)。
实施例23
(5-(6-(3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
A)3-羟基-3-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛中，将3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.0g)、NMO(5.11g)、四氧化锇(7％，在固定催化剂中，2.378g)、乙腈(25mL)、丙酮(25mL)和水(25mL)的混合物在室温下搅拌过夜。滤出固体，而后，减压浓缩滤液。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得3-羟基-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.89g)。在氮气氛中，将3-羟基-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.74g)、三异丙基甲硅烷基氯(4.67mL)、咪唑(4.46g)和脱水DMF(50mL)的混合物在70℃下搅拌过夜。将该反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(6.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03-1.11(21H,m),1.46(9H,s),1.79-1.98(2H,m),2.65-2.82(1H,m),3.22-3.59(4H,m),3.65-3.75(2H,m)。
B)3-甲氧基-3-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向3-羟基-3-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.25g)和碘甲烷(0.750mL)的脱水DMF(50mL)溶液中加入60％(w/w)氢化钠/油(0.361g)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应溶液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(2.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00-1.16(21H,m),1.46(9H,s),1.87-2.11(2H,m),3.28-3.60(7H,m),3.68-3.85(2H,m)。
C)3-(羟甲基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-甲氧基-3-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.3g)、TBAF(1N溶液，在THF中，11.87mL)和脱水THF(30mL)的混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.289g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.69-2.20(3H,m),3.12-3.88(9H,m)。
D)3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向3-(羟甲基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.29g)、2,5-二氯苯酚(1.091g)和三苯基膦(2.194g)的甲苯(20mL)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(1.959g)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(760mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.97-2.26(2H,m),3.40(3H,s),3.42-3.76(4H,m),3.99-4.19(2H,m),6.88-6.96(2H,m),7.26-7.33(1H,m)。
E)3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷
在氮气氛中，将3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(760mg)、氯化氢(4N溶液，在乙酸乙酯中，2mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应溶液倒入氢氧化钠(1N水溶液)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(320mg)。
MS:[M+H]+277.8。
F)(5-(6-(3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
在微波照射下，将3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷(131mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(150mg)、DIPEA(0.412mL)和IPA(5mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将沉淀用乙酸乙酯-己烷结晶，获得(5-(6-(3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(175mg)。
在氮气氛中，将所获得的(5-(6-(3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(175mg)、氢氧化钠(2N水溶液，1mL)、THF(5mL)和甲醇(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(85mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11-2.44(2H,m),3.32(3H,s),3.53-4.14(4H,m),4.30-4.50(2H,m),4.56-4.73(2H,m),5.72-5.83(1H,m),6.98-7.14(2H,m),7.35-7.40(1H,m),7.44-7.53(1H,m),7.95-8.09(1H,m)。
实施例24
(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
A)4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在-78℃，在氮气氛中，向4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8.15g)的脱水THF(200mL)溶液中加入DIBAL(1.5N溶液，在甲苯中，40.6mL)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，而后在0℃下搅拌1小时。在0℃，向其中进一步加入DIBAL(1.5M溶液，在甲苯中，20mL)。在氮气氛中，将该混合物在0℃下搅拌过夜。将该反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得4-(2-氯苄基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.20g)。在0℃，向4-(2-氯苄基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(340mg)的甲苯(10mL)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.557mL)。在氮气氛中，将该混合物在80℃下搅拌2小时。在0℃，将该反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(190mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27-1.35(2H,m),1.41-1.46(9H,m),1.67-1.88(2H,m),3.01(2H,s),3.45-3.58(4H,m),5.49-6.02(1H,m),7.16-7.24(3H,m),7.34-7.43(1H,m)。
B)4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶盐酸盐
在氮气氛中，在50℃，将4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(190mg)、氯化氢(4N溶液，在乙酸乙酯中，5mL)和乙酸乙酯(5mL)的混合物搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，获得标题化合物(156mg)。
MS，实测值∶259.9。
C)(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶盐酸盐(139mg)，(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(130mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合物减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(65mg)。
MS:[M+H]+540.1。
D)(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(250mg)、氢氧化钠(2N水溶液，2mL)、甲醇(5mL)和THF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液用盐酸(1N水溶液，3mL)中和。在室温下，将该反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.71(2H,m),1.76-1.92(2H,m),3.07(2H,s),3.72-3.88(2H,m),3.90-4.04(2H,m),4.60-4.68(2H,m),5.76(1H,s),6.03-6.50(1H,m),7.20-7.49(5H,m),7.93-8.02(1H,m)。
实施例25
4-(2-氯苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(2-氯苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(97mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.275mL)和IPA(5mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将沉淀用IPA结晶，获得标题化合物(120mg)。
B)4-(2-氯苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(182mg)、氢氧化钠(2N水溶液，1mL)、甲醇(5mL)和THF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.04-2.25(2H,m),2.57-2.75(2H,m),3.34-3.50(2H,m),4.56-4.69(2H,m),4.75-4.90(2H,m),5.71-5.88(1H,m),7.41-7.67(5H,m),8.01-8.14(1H,m)。
实施例26
4-(3-氯苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(3-氯苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(97mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.275mL)和IPA(5mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将沉淀用IPA结晶，获得标题化合物(140mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07-2.24(2H,m),2.28-2.41(2H,m),3.26-3.44(2H,m),4.66-4.95(2H,m),5.63(2H,s),7.37-7.81(8H,m),7.98-8.16(3H,m)。
B)4-(3-氯苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(182mg)、氢氧化钠(2N水溶液，1mL)、甲醇(5mL)和THF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.09-2.25(2H,m),2.28-2.39(2H,m),3.27-3.41(2H,m),4.57-4.70(2H,m),4.76-4.89(2H,m),5.66-5.89(1H,m),7.44-7.62(4H,m),7.64-7.70(1H,m),8.00-8.14(1H,m)。
实施例27
4-(4-氯苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(4-氯苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(97mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.275mL)和IPA(5mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将沉淀用IPA结晶，获得标题化合物(145mg)。
B)4-(4-氯苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(182mg)、氢氧化钠(2N水溶液，1mL)、甲醇(5mL)和THF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05-2.22(2H,m),2.25-2.38(2H,m),3.22-3.46(2H,m),4.59-4.69(2H,m),4.74-4.88(2H,m),5.71-5.85(1H,m),7.48-7.57(3H,m),7.58-7.66(2H,m),8.00-8.12(1H,m)。
实施例33
(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯
A)(5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯
在0℃，向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-碳酰肼(carbohydrazide)(1.0g)的Py(20mL)溶液中加入2-乙酰氧基乙酰氯(0.699mL)。在室温下搅拌30分钟之后，将pTsCl(1.299g)加入到该反应混合物中。在氮气氛中，将该混合物在80℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(230mg)。
MS:[M+H]+236.9。
B)(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯
将(5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(200mg)的磷酰氯(3.53mL)溶液回流1小时。减压浓缩该反应混合物。将残余物用饱和碳酸氢钠碳酸氢钠水溶液中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(180mg)。
MS:[M+H]+254.8。
C)(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯
在微波照射下，将4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(120mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(100mg)、DIPEA(300μl)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(135mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.91(2H,m),1.97-2.05(2H,m),2.15(3H,s),3.06-3.22(4H,m),4.58-4.73(2H,m),5.42(2H,s),7.30-7.43(2H,m),7.47-7.55(3H,m),7.98-8.08(1H,m)。
实施例34
(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯
在微波照射下，将4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶(120mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(100mg)、DIPEA(300μl)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(71mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.71(2H,m),1.76-1.96(2H,m),2.14(3H,s),3.06(2H,s),3.66-4.02(4H,m),5.41(2H,s),6.04-6.53(1H,m),7.25-7.33(2H,m),7.35-7.49(3H,m),7.94-8.01(1H,m)。
实施例35
4-(2-氯苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(130mg)、氢氧化钠(1N水溶液，1mL)、THF(4mL)和甲醇(4mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物悬浮在IPE中，并过滤收集不溶性物质，获得标题化合物(90mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.92(2H,m),1.95-2.08(2H,m),3.04-3.20(4H,m),4.57-4.68(2H,m),4.70-4.79(2H,m),5.96-6.05(1H,m),7.30-7.43(2H,m),7.46-7.55(3H,m),8.00-8.07(1H,m)。
实施例36
(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(2-氯苄基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(65mg)、氢氧化钠(1N水溶液，500μl)、THF(4mL)和甲醇(4mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入盐酸(1N水溶液)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物悬浮在IPE中，并过滤收集不溶性物质，获得标题化合物(40mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.70(2H,m),1.75-1.91(2H,m),3.06(2H,s),3.72-3.84(2H,m),3.87-4.02(2H,m),4.68-4.78(2H,m),5.95-6.03(1H,m),6.07-6.49(1H,m),7.24-7.33(2H,m),7.35-7.50(3H,m),7.93-8.01(1H,m)。
实施例37
1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(120mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(300μl)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(130mg)。
MS:[M+H]+535.1。
B)1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-氰基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(130mg)、氢氧化钠(1N水溶液，1mL)、甲醇(5mL)和THF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(80mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15-2.44(4H,m),3.28-3.43(2H,m),4.65(2H,d,J＝6.1Hz),4.76-4.96(2H,m),5.78(1H,t,J＝6.2Hz),7.55(1H,d,J＝9.7Hz),7.66-7.83(2H,m),7.88-8.00(2H,m),8.07(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例38
1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(120mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(300μl)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(150mg)。
MS:[M+H]+535.1。
B)1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(150mg)、氢氧化钠(1N水溶液，1mL)、甲醇(5mL)和THF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10-2.43(4H,m),3.26-3.47(2H,m),4.65(2H,d,J＝6.2Hz),4.77-4.94(2H,m),5.79(1H,t,J＝6.2Hz),7.56(1H,d,J＝9.7Hz),7.85(4H,s),8.08(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例39
3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲腈
A)1-苄基-3-(羟甲基)吡咯烷-3-甲腈
用30分钟向1-苄基-3-氰基吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.9g)的甲醇(30mL)溶液中以小份形式加入硼氢化钠(2.78g)。加入完毕后，在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌3小时。在0℃，加入乙酸水溶液，使反应终止，而后，用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.39g)。
MS:[M+H]+217.0。
B)1-苄基-3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈
在室温下，向1-苄基-3-(羟甲基)吡咯烷-3-甲腈(1.05g)、2,5-二氯苯酚(1.583g)和三苯基膦(3.82g)的甲苯(50mL)溶液中加入DIAD(1.9M溶液，在甲苯中，7.67mL)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.62g)。
MS:[M+H]+362.9。
C)3-氰基-3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向1-苄基-3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈(1.62g)的乙腈(25mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.732mL)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌过夜。将甲醇(25mL)加入到该反应混合物中。在氮气氛中，将该混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，获得目标反应中间体。在氮气氛中，将所获得的反应中间体、二碳酸二叔丁基酯(1.957g)、DIPEA(3.91mL)和脱水DMF(25.00mL)的混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.05g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),2.22-2.57(2H,m),3.50-3.72(3H,m),3.79-3.99(1H,m),4.03-4.18(2H,m),6.90-6.94(1H,m),6.95-7.02(1H,m),7.29-7.35(1H,m)。
D)3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将3-氰基-3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.05g)、氯化氢(4N溶液，在乙酸乙酯中，4mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物在50℃下搅拌度过周末。过滤收集沉淀，得到标题化合物(740mg)。
MS，实测值∶272.8。
E)(5-(6-(3-氰基-3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(82mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(70mg)、DIPEA(0.192mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(150mg)。
MS:[M+H]+551.1。
F)3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(3-氰基-3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(50mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.091mL)、甲醇(4mL)和THF(4mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.45-2.53(1H,m),2.58-2.73(1H,m),3.75-3.91(2H,m),3.94-4.08(1H,m),4.16-4.27(1H,m),4.45-4.55(2H,m),4.60-4.70(2H,m),5.66-5.84(1H,m),7.11(1H,dd,J＝8.5,2.4Hz),7.17(1H,d,J＝9.5Hz),7.35(1H,d,J＝2.4Hz),7.52(1H,d,J＝8.5Hz),8.09(1H,d,J＝9.5Hz)。
实施例40
(5-(6-(3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
A)1-苄基-3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷
在室温下，向(1-苄基-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇(5.0g)、2,5-二氯苯酚(3.77g)和三苯基膦(5.56g)的甲苯(50mL)溶液中加入DIAD(1.9N溶液，在甲苯中，11.17mL)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.0g)。
MS:[M+H]+405.7。
B)3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向1-苄基-3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(3.0g)的乙腈(25mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(1.211mL)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌过夜。将甲醇(25mL)加入到该反应混合物中。在氮气氛中，将该混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，获得目标反应中间体。在氮气氛中，将所获得的反应中间体、二碳酸二叔丁基酯(3.24g)、DIPEA(6.46mL)和脱水DMF(25.00mL)的混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s),2.06-2.35(2H,m),3.42-3.63(4H,m),4.22-4.39(2H,m),7.08(1H,dd,J＝8.5,2.4Hz),7.38(1H,d,J＝2.4Hz),7.48(1H,d,J＝8.5Hz)。
C)3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐
在氮气氛中，在50℃，将3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.0g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，20mL)和CPME(25mL)的混合物搅拌度过周末。过滤收集沉淀，得到标题化合物(2.1g)。
MS，实测值∶315.9。
D)(5-(6-(3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(106mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(80mg)、DIPEA(0.220mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(130mg)。
MS:[M+H]+595.9。
E)(5-(6-(3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
在氮气氛中，将(5-(6-(3-((2,5-二氯苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(130mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.219mL)、甲醇(4mL)和THF(4mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(30mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.35-2.58(2H,m),3.69-4.14(4H,m),4.44(2H,s),4.64(2H,d,J＝6.1Hz),5.77(1H,t,J＝6.1Hz),7.07(1H,dd,J＝8.5,2.3Hz),7.17(1H,d,J＝9.5Hz),7.38(1H,d,J＝2.4Hz),7.47(1H,d,J＝8.5Hz),8.07(1H,d,J＝9.5Hz)。
实施例42
4-(2-氯-5-氟苯氧基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)1-叔丁基4-甲基4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1,4-二甲酸酯
在0℃，向氢氧化钠(8.87g)、2-氯-5-氟苯酚(6.5g)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(26.5g)的脱水THF(296mL)溶液中加入氯仿(17.74mL)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌度过周末。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入水中，而后用乙醚提取。在0℃，将水层用乙醚洗涤，而后倒入盐酸(1N水溶液)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。残余物1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-4-甲酸不用进一步纯化，直接用于下一个反应。
在0℃，向亚硫酰氯(6.47mL)的甲醇(300mL)溶液中加入前述反应获得的1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-4-甲酸(16.58g)的甲醇(50mL)溶液。在氮气氛中，将该混合物在70℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。在0℃，将残余物倒入水中，并用乙醚洗涤。在室温下，将水层倒入氢氧化钠(1N水溶液)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得目标中间体。在室温下，向所获得的中间体和DIPEA(38.6mL)的脱水DMF(300mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(19.36g)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(11.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.97-2.12(2H,m),2.14-2.27(2H,m),3.03-3.32(2H,m),3.83(3H,s),3.85-4.01(2H,m),6.34-6.45(1H,m),6.62-6.75(1H,m),7.30-7.38(1H,m)。
B)1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-4-甲酸
将1-叔丁基4-甲基4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1,4-二甲酸酯(1.05g)和氢氧化锂(4N水溶液，2.5mL)的THF(10mL)和甲醇(5mL)溶液加热至回流，保持2小时。减压浓缩该反应混合物。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将残余物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得标题化合物(1.01g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),2.01-2.16(2H,m),2.19-2.30(2H,m),3.01-3.31(2H,m),3.86-4.04(2H,m),6.51-6.61(1H,m),6.64-6.74(1H,m),7.29-7.40(1H,m),8.50-9.52(1H,m)。
C)4-氨甲酰基-4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-4-甲酸(1.05g)和HOBt(1.822g)的THF(10mL)溶液中加入EDC(2.387mL)。在室温下搅拌1小时之后，将氨水(28％重量，3mL)加入到该反应混合物中。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(900mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),2.05-2.24(4H,m),2.99-3.19(2H,m),3.83-4.06(2H,m),5.50-5.75(1H,m),6.24-6.43(1H,m),6.59-6.82(2H,m),7.30-7.43(1H,m)。
D)4-(2-氯-5-氟苯氧基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向4-氨甲酰基-4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(900mg)和三乙胺(1.342mL)的THF(10mL)溶液中加入三氟乙酸酐(1.007mL)。在氮气氛中，将该混合物在0℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(840mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),2.06-2.29(4H,m),3.31-3.49(2H,m),3.74-3.96(2H,m),6.79-6.91(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.35-7.44(1H,m)。
E)4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在室温下，向4-(2-氯-5-氟苯氧基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(830mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入氯化氢(4N溶液，在乙酸乙酯中，0.585mL)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，获得标题化合物(650mg)。
MS，实测值∶254.9。
F)4-(2-氯-5-氟苯氧基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(110mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得(5-(6-(4-(2-氯-5-氟苯氧基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(150mg)。
将氢氧化钠(1N水溶液，0.280mL)加入到(5-(6-(4-(2-氯-5-氟苯氧基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(150mg)的甲醇(10mL)和THF(10mL)溶液中。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(80mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.25-2.38(2H,m),2.42-2.56(2H,m),3.73-3.89(2H,m),4.09-4.26(2H,m),4.60-4.72(2H,m),5.74-5.84(1H,m),7.12-7.23(1H,m),7.43-7.59(2H,m),7.62-7.73(1H,m),8.02-8.13(1H,m)。
实施例43
(5-(6-(4-(2-氯-5-氟苯氧基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯
在微波照射下，将(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(100mg)、4-(2-氯-5-氟苯氧基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(130mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),2.23-2.37(2H,m),2.40-2.48(2H,m),3.70-3.87(2H,m),4.07-4.24(2H,m),5.43(2H,s),7.10-7.22(1H,m),7.43-7.51(1H,m),7.54(1H,d,J＝9.6Hz),7.60-7.72(1H,m),8.07(1H,d,J＝9.6Hz)。
实施例44
4-(2-氯-5-氟苯氧基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在室温下，向(5-(6-(4-(2-氯-5-氟苯氧基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(90mg)的甲醇(10mL)和THF(10mL)溶液中加入氢氧化钠(1N水溶液，0.190mL)。在室温下，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(70mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.21-2.37(2H,m),2.41-2.55(2H,m),3.65-3.85(2H,m),4.07-4.24(2H,m),4.71-4.78(2H,m),5.97-6.04(1H,m),7.11-7.22(1H,m),7.44-7.50(1H,m),7.52-7.57(1H,m),7.62-7.70(1H,m),8.02-8.12(1H,m)。
实施例45
4-(2-氯苄基)-1-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(200mg)、3-氯-6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪(173mg)和DIPEA(0.664mL)的NMP(3mL)混合溶液在150℃下加热60分钟。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/庚烷重结晶，获得标题化合物(58.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.79-1.94(2H,m),1.99-2.11(2H,m),3.15(2H,s),3.23-3.38(2H,m),4.38-4.51(2H,m),7.12(1H,d,J＝9.7Hz),7.21-7.34(3H,m),7.36-7.44(2H,m),7.51(1H,dd,J＝7.4,2.0Hz),7.64(1H,dd,J＝1.4Hz),8.25(1H,s)。
实施例46
4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(5.08g)和2-(3,4-二氯苯基)乙腈(3.00g)的无水DMF(50mL)溶液中加入60％(w/w)氢化钠/油(1.935g)，并将该混合物在氮气氛中、在70℃下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.41g)。
MS，实测值∶254.9。
B)4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
向4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.41g)和乙酸乙酯(15mL)的混合物中加入氯化氢(4N溶液，在乙酸乙酯中，12mL)，并将得到的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌过夜。过滤收集不溶性物质，并用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(2.75g)。
MS，实测值∶254.8。
C)(5-(6-(4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(110mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.275mL)和IPA(5mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将IPA加入到该反应混合物中，并过滤收集所得到的晶体，获得标题化合物(148mg)。
MS:[M+H]+535.0。
D)4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
向(5-(6-(4-氰基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(148mg)、THF(1mL)和乙醇(1mL)的混合物中加入氢氧化钠(2N水溶液，0.276mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用丙酮/乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用丙酮/己烷重结晶，得到标题化合物(64.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.03-2.35(5H,m),3.57(2H,t,J＝12.3Hz),4.74-4.95(4H,m),7.06(1H,d,J＝9.6Hz),7.35(1H,dd,J＝8.5,2.3Hz),7.49-7.60(2H,m),8.05(1H,d,J＝9.6Hz)。
实施例49
1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(1-萘基)哌啶-4-甲腈
A)4-(1-萘基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在50℃，在氮气氛中，将4-氰基-4-(1-萘基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.53g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，8mL)和乙酸乙酯(30mL)搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.95g)。
MS，实测值∶236.9。
B)(5-(6-(4-氰基-4-(1-萘基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、4-(1-萘基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(110mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11-2.34(2H,m),2.67-2.91(2H,m),3.46-3.66(2H,m),4.77-4.96(2H,m),5.62(2H,s),7.48-7.80(8H,m),7.95-8.17(5H,m),8.51-8.61(1H,m)。
C)1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(1-萘基)哌啶-4-甲腈
在室温下，向(5-(6-(4-氰基-4-(1-萘基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(160mg)的THF(4mL)和甲醇(4mL)溶液中加入氢氧化钠(1N水溶液，0.310mL)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10-2.36(2H,m),2.66-2.90(2H,m),3.45-3.66(2H,m),4.59-4.71(2H,m),4.79-4.94(2H,m),5.71-5.88(1H,m),7.45-7.78(5H,m),7.94-8.18(3H,m),8.51-8.61(1H,m)。
实施例52
4-(4-溴苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-(4-溴苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在室温下，向4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.98g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入氯化氢(4N溶液，在CPME中，8mL)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.30g)。
MS，实测值∶264.8。
B)(5-(6-(4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、4-(4-溴苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(120mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将该反应溶液冷却至室温，而后，过滤收集沉淀，并用IPA洗涤，获得标题化合物(160mg)。
MS:[M+H]+546.9。
C)4-(4-溴苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在室温下，向(5-(6-(4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(160mg)的THF(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(1N水溶液，0.293mL)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.06-2.21(2H,m),2.24-2.37(2H,m),3.23-3.41(2H,m),4.65(2H,d,J＝6.1Hz),4.74-4.91(2H,m),5.78(1H,t,J＝6.2Hz),7.50-7.60(3H,m),7.62-7.71(2H,m),8.01-8.12(1H,m)。
实施例53
1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-碘代苯基)哌啶-4-甲腈
A)4-(4-碘代苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在室温下，向4-氰基-4-(4-碘代苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.58g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入氯化氢(4N溶液，在CPME中，8mL)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.290g)。
MS，实测值∶312.8。
B)(5-(6-(4-氰基-4-(4-碘代苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(4-碘代苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(120mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(180mg)。
MS:[M+H]+593.1。
C)1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-碘代苯基)哌啶-4-甲腈
在室温下，向(5-(6-(4-氰基-4-(4-碘代苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(180mg)的THF(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(1N水溶液，0.304mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(80mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.04-2.21(2H,m),2.24-2.36(2H,m),3.24-3.42(2H,m),4.65(2H,d,J＝6.2Hz),4.74-4.88(2H,m),5.78(1H,t,J＝6.2Hz),7.37-7.44(2H,m),7.50-7.57(1H,m),7.77-7.88(2H,m),8.01-8.12(1H,m)。
实施例54
4-(4-乙炔基苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-氰基-4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛中，在70℃下，将4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.25g)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.709mL)、碘化铜(I)(0.130g)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.240g)和三乙胺(10mL)的脱水DMF(10mL)溶液搅拌过夜。在室温下，将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.30g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.21-0.28(9H,m),1.48(9H,s),1.82-1.98(2H,m),2.01-2.14(2H,m),3.00-3.36(2H,m),4.05-4.53(2H,m),7.33-7.44(2H,m),7.46-7.56(2H,m)。
B)4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在室温下，向4-氰基-4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.30g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入氯化氢(4N溶液，在CPME中，8mL)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.02g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23(9H,s),2.27-2.49(4H,m),2.97-3.21(2H,m),3.40-3.59(2H,m),7.46-7.65(4H,m),9.19-9.74(2H,m)。
C)(5-(6-(4-氰基-4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(120mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(170mg)。
MS:[M+H]+563.2。
D)4-(4-乙炔基苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-氰基-4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(170mg，0.30mmol)、氢氧化钠(1N水溶液，0.302mL)、THF(10mL)和甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(101mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07-2.21(2H,m),2.26-2.37(2H,m),3.27-3.42(2H,m),4.26(1H,s),4.60-4.70(2H,m),4.74-4.88(2H,m),5.73-5.81(1H,m),7.49-7.66(5H,m),8.02-8.11(1H,m)。
实施例55
1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-甲腈
A)4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将4-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.95g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，1.991mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(2.11g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.32-2.47(4H,m),2.99-3.19(2H,m),3.42-3.59(2H,m),7.46-7.58(2H,m),7.63-7.76(2H,m),9.28(2H,brs)。
B)(5-(6-(4-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(120mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(170mg)。
MS:[M+H]+551.1。
C)1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(170mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.309mL)、THF(10mL)和甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.08-2.23(2H,m),2.29-2.41(2H,m),3.26-3.44(2H,m),4.60-4.69(2H,m),4.76-4.91(2H,m),5.72-5.82(1H,m),7.42-7.50(2H,m),7.51-7.59(1H,m),7.70-7.79(2H,m),8.03-8.11(1H,m)。
实施例57
1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
A)4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.1g)和4-(五氟硫基)苯基乙腈(834mg)的脱水DMF(300mL)溶液中加入60％(w/w)氢化钠/油(0.411g)。在氮气氛中，将该混合物在70℃下搅拌过夜。在室温下，将该反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(293mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.49(9H,s),1.84-2.18(4H,m),3.01-3.40(2H,m),4.11-4.57(2H,m),7.53-7.64(2H,m),7.78-7.87(2H,m)。
B)4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，在50℃，将4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(293mg)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，0.5mL)和乙酸乙酯(5mL)的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(220mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.26-2.47(4H,m),3.01-3.21(2H,m),3.45-3.62(2H,m),7.72-7.82(2H,m),8.03-8.13(2H,m),8.87-9.16(2H,m)。
C)(5-(6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(96mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(70mg)、DIPEA(0.3mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(84mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11-2.41(4H,m),3.23-3.45(2H,m),4.74-4.96(2H,m),5.62(2H,s),7.47-7.64(3H,m),7.68-7.76(1H,m),7.79-7.89(2H,m),7.95-8.15(5H,m)。
D)1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(84mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.142mL)、THF(10mL)和甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(62mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14-2.28(2H,m),2.30-2.39(2H,m),3.27-3.45(2H,m),4.61-4.70(2H,m),4.78-4.92(2H,m),5.73-5.83(1H,m),7.51-7.61(1H,m),7.80-7.91(2H,m),7.97-8.12(3H,m)。
实施例58
1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
A)6-氯-N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)哒嗪-3-碳酰肼
在室温下，向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸(3.44g)和亚硫酰氯(35mL)的悬浮液中加入DMF(0.317mL)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。将搅拌的该反应混合物用甲苯稀释，并减压浓缩。将获得的残余物用THF(40mL)稀释。在0℃，向其中加入吡啶(3.30mL)和2-((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰肼(4.30g)的THF(40mL)溶液，并将该混合物在室温下、在干燥氛围中搅拌过夜。将由此搅拌的该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，而后用THF-乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用IPE洗涤，获得标题化合物(4.99g)。
MS，实测值∶372.9。
B)3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪
在室温下，向6-氯-N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)哒嗪-3-碳酰肼(70.0g)和乙腈(600mL)的悬浮液中加入盐酸三甲胺(5.72g)、三乙胺(83.4mL)和pTsCl(57.0g)，并将该混合物在50℃下、在氮气氛中搅拌1小时。将由此搅拌的该反应混合物用THF(300mL)稀释，并滤出不溶性物质。将滤液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(60g)。
MS:[M+H]+333.0。
C)1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(4.0g)、3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(3.6g)、DIPEA(7.54mL)和IPA(10mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(6.23g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.08-2.43(4H,m),3.25-3.43(2H,m),3.74(3H,s),4.58(2H,s),4.74-4.88(4H,m),6.88-6.97(2H,m),7.25-7.35(2H,m),7.52-7.62(1H,m),7.79-7.90(2H,m),7.95-8.11(3H,m)。
D)1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈(6.23g)、TFA(30mL)和苯甲醚(3mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物悬浮在IPE中，并过滤收集不溶性物质，获得粗品晶体(4.7g)。
将所获得的粗品晶体(4.5g)用5％乙醇水溶液(350mL)-水(2000mL)重结晶两次，并用5％乙醇水溶液(300mL)-水(2000mL)进一步重结晶，获得标题化合物(3.43g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.12-2.44(4H,m),3.16-3.47(2H,m),4.62-4.93(4H,m),5.91-6.09(1H,m),7.48-7.63(1H,m),7.80-7.92(2H,m),7.95-8.15(3H,m)。
实施例59
1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(220mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.466mL)、THF(10mL)和甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该混合物中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得标题化合物(148mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.13-2.26(2H,m),2.28-2.39(2H,m),3.24-3.45(2H,m),4.71-4.90(4H,m),5.96-6.06(1H,m),7.56(1H,d,J＝9.7Hz),7.84(4H,s),8.06(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例60
(5-(6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯
在微波照射下，将4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(64mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(40mg)、DIPEA(0.2mL)和IPA(1.5mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(30mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(3H,s),2.17-2.26(2H,m),2.29-2.40(2H,m),3.25-3.41(2H,m),4.70-4.93(2H,m),5.43(2H,s),7.50-7.62(1H,m),7.79-7.90(2H,m),7.99(3H,s)。
实施例61
(5-(6-(4-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯
在微波照射下，将4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(200mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(150mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(220mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(3H,s),2.17-2.27(2H,m),2.29-2.40(2H,m),3.26-3.44(2H,m),4.73-4.88(2H,m),5.43(2H,s),7.57(1H,d,J＝9.7Hz),7.84(4H,s),8.07(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例62
4-(2-氯苄基)-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)1-(6-溴哒嗪-3-基)-4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈
向4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(1.5g)的DMA(12mL)溶液中加入3,6-二溴哒嗪(1.49g)和DIPEA(3.98mL)，并在微波照射下，将该混合物在150℃下加热60分钟。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯/THF提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到标题化合物(1.5243g)。
MS:[M+H]+390.9。
B)4-(2-氯苄基)-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
向1-(6-溴哒嗪-3-基)-4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈(200mg)的DME(5mL)溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(133mg)、四(三苯基膦)钯(59mg)和碳酸钠(2.0N水溶液，0.511mL)，并将该混合物在85℃、在Ar氛围中搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷重结晶，获得标题化合物(91mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.77-1.92(2H,m),1.96-2.07(2H,m),3.13(2H,s),3.19-3.33(2H,m),3.97(3H,s),4.38-4.50(2H,m),6.96(1H,d,J＝9.5Hz),7.21-7.33(2H,m),7.36-7.45(2H,m),7.51(1H,dd,J＝7.3,1.9Hz),7.90(1H,s),7.95(1H,s)。
实施例63
4-(2-氯苄基)-1-(6-(1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
向1-(6-溴哒嗪-3-基)-4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈(200mg)的DME(5mL)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(124mg)、四(三苯基膦)钯(59mg)和碳酸钠(2.0N水溶液，0.766mL)，并将该混合物在85℃、在Ar氛围中搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷重结晶，获得标题化合物(27.5mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.78-1.93(2H,m),1.96-2.09(2H,m),3.14(2H,s),3.20-3.35(2H,m),4.39-4.53(2H,m),6.98(1H,d,J＝9.4Hz),7.21-7.33(2H,m),7.37-7.43(1H,m),7.45(1H,d,J＝9.4Hz),7.51(1H,dd,J＝7.3,1.9Hz),8.13(2H,s)。
实施例64
4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-(2-氯-4-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将DIPEA(0.550mL)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(200mg)、4-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(219mg)和IPA(4.0mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并过滤收集沉淀，获得标题化合物(273mg)。
MS:[M+H]+533.1。
B)4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
向(5-(6-(4-(2-氯-4-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(273mg)、THF(3mL)和甲醇(3mL)的混合物中加入氢氧化钠(1N水溶液，1.024mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，而后用乙酸乙酯提取。用氢氧化钠(0.1N水溶液)、盐酸(0.1N水溶液)和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用DMSO/乙醇重结晶，得到标题化合物(63.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71-2.09(4H,m),3.06-3.25(4H,m),4.57-4.77(4H,m),5.77(1H,t,J＝6.0Hz),7.29(1H,td,J＝8.4,2.6Hz),7.45-7.60(3H,m),8.04(1H,d,J＝9.6Hz)。
实施例65
4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-(2-氯-4-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向DIPA(4mL)的脱水THF(100mL)溶液中加入正丁基锂(1.6N溶液，在己烷中，17mL)。在0℃下搅拌30分钟之后，将4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g)的脱水THF(30mL)溶液加入到该反应溶液中。在氩气氛中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在-78℃，将1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯(5.31g)加入到该反应溶液中。将该混合物的温度逐渐地升至室温，并将该混合物在室温下搅拌过夜。TLC证实反应完毕。在室温下，将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(7.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.55-1.71(2H,m),1.80-1.94(2H,m),2.82-3.15(4H,m),3.96-4.42(2H,m),6.96-7.07(1H,m),7.12-7.21(1H,m),7.39-7.51(1H,m)。
B)4-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将4-(2-氯-4-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.5g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，15mL)和CPME(50mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(6.12g)。
MS，实测值∶253.2。
C)4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将DIPEA(0.785mL)、3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(300mg)、4-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(330mg)和DMA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(450mg)。
MS:[M+H]+549.1。
D)4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈(450mg)、苯甲醚(0.5mL)和TFA(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在0℃，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得粗品晶体(330mg)。将所获得的粗品晶体(330mg)用柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯-己烷重结晶，获得标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73-1.91(2H,m),1.93-2.06(2H,m),3.04-3.22(4H,m),4.59-4.70(2H,m),4.70-4.79(2H,m),5.95-6.05(1H,m),7.24-7.35(1H,m),7.45-7.62(3H,m),7.98-8.07(1H,m)。
实施例67
4-(2-氯-5-氟苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-(2-氯-5-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向DIPA(3.4mL)的脱水THF(100mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，13.38mL)。在0℃下搅拌30分钟之后，将4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.5g)的脱水THF(30mL)溶液加入到该反应溶液中。在氩气氛中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在-78℃，将1-(溴甲基)-2-氯-5-氟苯(5.31g)加入到该反应溶液中。将该混合物的温度逐渐地升至室温，并将该混合物在室温下搅拌过夜。TLC证实反应完毕。在室温下，将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(7.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.56-1.74(2H,m),1.80-1.98(2H,m),3.07(4H,s),4.00-4.34(2H,m),6.93-7.03(1H,m),7.18-7.24(1H,m),7.33-7.42(1H,m)。
B)4-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将4-(2-氯-5-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.5g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，15mL)和CPME(50mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(5.8g)。
MS，实测值∶252.9。
C)(5-(6-(4-(2-氯-5-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯
在微波照射下，将4-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(200mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(211mg)、DIPEA(0.489mL)和DMA(5mL)的混合物在150℃下加热60分钟。将该反应混合物冷却至室温，而后向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到标题化合物(262mg)。
MS:[M+H]+471.0。
D)4-(2-氯-5-氟苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
向(5-(6-(4-(2-氯-5-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基乙酸酯(250mg)的THF(5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(2N水溶液，1.327mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，加入盐酸(2N水溶液，1.30mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)，将该反应混合物中和，而后，用乙酸乙酯提取该反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到标题化合物(192mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.92(2H,m),1.95-2.07(2H,m),3.06-3.21(4H,m),4.59-4.70(2H,m,J＝14.1Hz),4.75(2H,d,J＝6.3Hz),5.99(1H,t,J＝6.3Hz),7.25(1H,ddd,J＝8.9,8.1,3.1Hz),7.38(1H,dd,J＝9.6,3.1Hz),7.49(1H,d,J＝9.7Hz),7.57(1H,dd,J＝8.9,5.3Hz),8.03(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例68
4-(2-氯-5-氟苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-(2-氯-5-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(200mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(263mg)、DIPEA(0.489mL)和DMA(5mL)的混合物在150℃下加热60分钟。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到标题化合物(318mg)。
MS:[M+H]+533.0。
B)4-(2-氯-5-氟苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
向(5-(6-(4-(2-氯-5-氟苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(290mg)的THF(5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(2.0N水溶液，2.72mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。在室温下，加入盐酸(2.0N水溶液，2.50mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)，将该反应混合物中和，而后，用乙酸乙酯/THF提取该反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到标题化合物(199mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.79-1.93(2H,m),1.95-2.08(2H,m),3.08-3.24(4H,m),4.60-4.75(4H,m),5.77(1H,t,J＝6.2Hz),7.25(1H,ddd,J＝8.9,8.1,3.1Hz),7.38(1H,dd,J＝9.5,3.1Hz),7.48(1H,d,J＝9.7Hz),7.57(1H,dd,J＝8.9,5.3Hz),8.05(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例69
3-(2-氯苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-甲腈
A)3-(2-氯苄基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
向DIPA(2.366mL)的THF(40mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，9.98mL)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。在Ar氛围中，将3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(2.5g)的THF(10mL)溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-78℃。然后，向其中加入1-(溴甲基)-2-氯苯(3.07g)，并将该混合物在Ar氛围中搅拌过夜，同时将温度逐渐地升至室温。将该反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(457mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),3.39(2H,s),4.04-4.11(2H,m),4.21-4.32(2H,m),7.24-7.33(2H,m),7.34-7.40(1H,m),7.41-7.47(1H,m)。
B)(5-(6-(3-(2-氯苄基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
向3-(2-氯苄基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(150mg)的甲苯(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，并将该混合物在Ar氛围中、在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，而后与甲苯共沸。在微波照射下，将残余物、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(186mg)、DIPEA(0.346mL)和DMA(5mL)的混合物在150℃下加热60分钟。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(169mg)。
MS:[M+H]+487.0。
C)3-(2-氯苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-甲腈
向(5-(6-(3-(2-氯苄基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(165mg)的THF(5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(2.0N水溶液，0.847mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。在室温下，将盐酸(2.0N水溶液，0.80mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)加入到该反应混合物中，而后，用乙酸乙酯提取该反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/庚烷重结晶，获得标题化合物(44.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.32(2H,s),4.51(2H,d,J＝9.1Hz),4.61(2H,d,J＝9.1Hz),4.65(2H,d,J＝6.0Hz),5.78(1H,t,J＝6.0Hz),7.08(1H,d,J＝9.4Hz),7.33-7.44(2H,m),7.48-7.57(2H,m),8.11(1H,d,J＝9.4Hz)。
实施例70
1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(3-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
A)4-氰基-4-(3-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(4g)和3-(五氟硫基)苯基乙腈(2.75g)的脱水DMF(300mL)溶液中加入60％(w/w)氢化钠/油(1.357g)。在氮气氛中，将该混合物在70℃下搅拌过夜。在室温下，将该反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(910mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.49(9H,s),1.88-2.02(2H,m),2.07-2.21(2H,m),3.07-3.33(2H,m),4.19-4.50(2H,m),7.50-7.61(1H,m),7.65-7.71(1H,m),7.74-7.79(1H,m),7.80-7.85(1H,m)。
B)4-(3-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将4-氰基-4-(3-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(910mg)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，0.552mL)和CPME(10mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(760mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.42-2.63(4H,m),3.00-3.22(2H,m),3.43-3.63(2H,m),7.73-7.84(1H,m),7.85-7.92(1H,m),7.95-8.05(2H,m),9.50(2H,brs)。
C)(5-(6-(4-氰基-4-(3-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(3-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(140mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.3mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.17-2.45(4H,m),3.28-3.43(2H,m),4.77-4.93(2H,m),5.62(2H,s),7.48-7.63(3H,m),7.67-7.77(2H,m),7.91-8.14(6H,m)。
D)1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(3-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-氰基-4-(3-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(160mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.270mL)、甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向其中加入盐酸(1N水溶液，3mL)，将pH值调节至2至3。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.17-2.44(4H,m),3.28-3.43(2H,m),4.59-4.69(2H,m),4.79-4.93(2H,m),5.70-5.85(1H,m),7.49-7.61(1H,m),7.69-7.80(1H,m),7.92-8.00(2H,m),8.03-8.11(2H,m)。
实施例71
(5-(6-(4-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
A)(5-(6-(4-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-苯基-4-(三氟甲基)哌啶(130mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.3mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(130mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99-2.19(2H,m),2.69-3.00(4H,m),4.45-4.65(2H,m),5.60(2H,s),7.37-7.61(6H,m),7.64-7.77(3H,m),7.95-8.10(3H,m)。
B)(5-(6-(4-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
在氮气氛中，将(5-(6-(4-苯基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(117mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.23mL)、甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向其中加入盐酸(1N水溶液，3mL)，将pH值调节至2至3。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(90mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.00-2.17(2H,m),2.69-2.81(2H,m),2.84-2.99(2H,m),4.47-4.58(2H,m),4.60-4.68(2H,m),5.69-5.83(1H,m),7.38-7.56(4H,m),7.66-7.73(2H,m),7.96-8.06(1H,m)。
实施例72
4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-((2-氯苯基)(羟基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向DIPA(4mL)的脱水THF(100mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，17mL)。在0℃下搅拌30分钟之后，将4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g)的脱水THF(30mL)溶液加入到该反应溶液中。在氩气氛中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在-78℃，将2-氯苯甲醛(3.34g)加入到该反应溶液中。在氩气氛中，将该反应混合物的温度逐渐地升至室温，并将该反应混合物搅拌过夜。反应完毕后，在室温下，将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，而后用乙酸乙酯(100mL)提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(8.00g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.45(10H,m),1.50-1.71(2H,m),2.17-2.31(1H,m),2.58-3.03(2H,m),3.85-4.19(2H,m),4.92-5.02(1H,m),6.31-6.41(1H,m),7.29-7.51(3H,m),7.68-7.82(1H,m)。
B)4-(2-氯苯甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-((2-氯苯基)(羟基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8g)、IBX(13.41g)和乙酸乙酯(200mL)的混合物加热至回流过夜。滤出固体，并将滤液减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH，0％-30％乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(7.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.90-2.29(4H,m),2.86-3.33(2H,m),4.04-4.40(2H,m),7.32-7.54(4H,m)。
C)4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-(2-氯苯甲酰基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.60g)的甲苯(30mL)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(5mL)。在氮气氛中，将该混合物在80℃下搅拌过夜。在室温下，将该混合物倒入氢氧化钠(1N水溶液)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.39g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.81-2.09(4H,m),2.82-3.15(2H,m),4.07-4.40(2H,m),7.34-7.54(3H,m),7.60-7.69(1H,m)。
D)4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.00g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，0.674mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(810mg)。
MS，实测值∶270.9。
E)(5-(6-(4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(140mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.81-2.01(2H,m),2.16-2.30(2H,m),3.09-3.24(2H,m),4.72-4.89(2H,m),5.61(2H,s),7.42-7.79(8H,m),7.97-8.13(3H,m)。
F)4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(140mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.254mL)、甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向其中加入盐酸(1N水溶液，3mL)，将pH值调节至2至3。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(98mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.81-2.02(2H,m),2.16-2.30(2H,m),3.07-3.24(2H,m),4.60-4.68(2H,m),4.73-4.91(2H,m),5.70-5.84(1H,m),7.39-7.76(5H,m),7.98-8.13(1H,m)。
实施例75
4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(140mg)、3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(100mg)、DIPEA(0.5mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-2.01(2H,m),2.12-2.31(2H,m),3.06-3.22(2H,m),3.74(3H,s),4.52-4.63(2H,m),4.67-4.94(4H,m),6.84-7.00(2H,m),7.24-7.36(2H,m),7.40-7.79(5H,m),7.95-8.10(1H,m)。
B)4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将4-((2-氯苯基)(二氟)甲基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈(85mg)、TFA(3mL)和苯甲醚(1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(60mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-2.04(2H,m),2.13-2.31(2H,m),3.07-3.20(2H,m),4.65-4.86(4H,m),5.92-6.05(1H,m),7.47-7.75(5H,m),7.99-8.07(1H,m)。
实施例82
(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
A)4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛中，将2,2,2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(10g)、氰乙酸乙酯(4.67g)、乙酸铵(1.592g)、乙酸(4.73mL)和甲苯(50mL)的混合物在130℃下搅拌过夜。在室温下，将由此搅拌的该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将所获得的残余物用柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得2-氰基-4,4,4-三氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(3.5g)。
在氮气氛中，将2-氰基-4,4,4-三氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(3.5g)、2-氰基乙酰胺(1.527g)、乙酸钠(2.98g)和乙醇的混合物在室温下搅拌度过周末。从由此搅拌的溶液中减压蒸馏出溶剂，加入水(30mL)，将所获得的残余物中和，进一步加入盐酸(水溶液)，将pH值调节至3。用乙酸乙酯提取所获得的溶液，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得粗品。将所获得的粗品、硫酸(13.59mL)、水(25mL)和乙酸(25mL)的混合物加热至回流过夜。将由此加热到回流的反应混合物冷却至0℃，并向其中加入水(30mL)。过滤收集所获得的沉淀，获得粗品。将所获得的粗品和氢氧化钾(20％水溶液，40mL)的混合物加热至回流，保持3小时。将由此加热到回流的反应混合物冷却至0℃，并向其中逐滴加入硫酸(6mL)和水(25mL)的混合物。将所获得的混合物加热至回流，保持2小时。在0℃，将由此加热到回流的混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后而后，获得粗品。将获得的粗品溶于乙酸酐(50mL)中，并将该溶液加热至回流，保持2小时。从由此加热到回流的溶液中蒸馏出过量的乙酸酐，并在室温下，将脲(0.447g)加入到残余物中。在氮气氛中，将所获得的混合物在190℃下搅拌20分钟，获得粗品。在0℃，将硼烷-THF复合物(1M溶液，在THF中，50mL)加入到所获得的粗品的脱水THF(30mL)溶液中。将所获得的混合物在70℃下搅拌过夜，而后，将盐酸(6N水溶液，50mL)加入到该反应混合物中。将所获得的混合物加热至回流，保持1小时。在0℃，将由此加热到回流的混合物倒入氢氧化钠(6N水溶液，50mL)中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，得到中间体。在室温下，将二碳酸二叔丁基酯(1.624g)加入到所获得的中间体和DIPEA(1.296mL)的脱水DMF(100mL)溶液中。在室温下，将所获得的混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.10g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),2.00-2.20(2H,m),2.40-2.54(2H,m),2.60-2.85(2H,m),3.84-4.34(2H,m),7.55-7.62(2H,m),7.66-7.73(2H,m)。
B)4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐
在氮气氛中，将4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.10g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，0.692mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集所获得的晶体，得到标题化合物(890mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29-2.45(2H,m),2.47-2.67(2H,m),2.73-2.89(2H,m),3.19-3.41(2H,m),7.87(4H,s),9.29(2H,brs)。
C)(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(140mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.3mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(164mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.03-2.25(2H,m),2.74-3.02(4H,m),4.45-4.65(2H,m),5.60(2H,s),7.38-7.46(1H,m),7.52-7.62(2H,m),7.66-7.76(1H,m),7.82-7.90(2H,m),7.92-7.99(2H,m),8.00-8.08(3H,m)。
D)(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(164mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.284mL)、甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向其中加入盐酸(1N水溶液，3mL)，将pH值调节至2至3。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05-2.25(2H,m),2.71-3.01(4H,m),4.48-4.60(2H,m),4.61-4.66(2H,m),5.72-5.81(1H,m),7.39-7.49(1H,m),7.83-7.90(2H,m),7.92-8.07(3H,m)。
实施例83
4-(4-叔丁基苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-(4-叔丁基苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在70℃，向二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(10g)和2-(4-(叔丁基)苯基)乙腈(5g)的脱水DMF(300mL)溶液中加入60％(w/w)氢化钠/油(3.46g)。在氮气氛中，将该混合物在70℃下搅拌过夜。在室温下，将该反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(9H,s),1.43-1.52(9H,m),1.85-2.19(4H,m),3.12-3.35(2H,m),4.17-4.41(2H,m),7.35-7.46(4H,m)。
B)4-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将4-(4-叔丁基苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.50g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，2.55mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(2.68g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(9H,s),2.29-2.46(4H,m),3.00-3.18(2H,m),3.42-3.55(2H,m),7.38-7.56(4H,m),9.31(2H,brs)。
C)(5-(6-(4-(4-叔丁基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(140mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)、DIPEA(0.3mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(157mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(9H,s),2.05-2.19(2H,m),2.23-2.35(2H,m),3.33-3.44(2H,m),4.73-4.90(2H,m),5.61(2H,s),7.39-7.63(7H,m),7.67-7.77(1H,m),7.97-8.13(3H,m)。
D)4-(4-叔丁基苯基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(4-叔丁基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(157mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.30mL)、甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向其中加入盐酸(1N水溶液，3mL)，将pH值调节至2至3。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(9H,s),2.06-2.20(2H,m),2.24-2.37(2H,m),3.25-3.44(2H,m),4.60-4.69(2H,m),4.74-4.89(2H,m),5.72-5.83(1H,m),7.41-7.59(5H,m),8.01-8.13(1H,m)。
实施例84
(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇
A)3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪
在微波照射下，将4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(140mg)、3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(100mg)、DIPEA(0.3mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将由此搅拌的该溶液冷却至室温，而后，过滤收集沉淀，并用IPA洗涤，获得标题化合物(145mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.02-2.25(2H,m),2.72-3.01(4H,m),3.74(3H,s),4.45-4.60(4H,m),4.81(2H,s),6.84-6.98(2H,m),7.24-7.35(2H,m),7.39-7.49(1H,m),7.80-8.06(5H,m)。
B)(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇
在氮气氛中，将3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪(145mg)、TFA(3mL)和苯甲醚(1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将由此搅拌的反应混合物减压浓缩。在室温下，将所获得的残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将所获得的残余物用IPE结晶，获得标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.06-2.28(2H,m),2.70-3.04(4H,m),4.43-4.59(2H,m),4.70-4.81(2H,m),5.88-6.10(1H,m),7.35-7.52(1H,m),7.78-8.10(5H,m)。
实施例85
4-(4-叔丁基苯基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-(4-叔丁基苯基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将4-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(140mg)、3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(100mg)、DIPEA(0.3mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(143mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(9H,s),2.01-2.38(4H,m),3.21-3.41(2H,m),3.74(3H,s),4.57(2H,s),4.70-4.89(4H,m),6.88-6.97(2H,m),7.27-7.35(2H,m),7.43-7.59(5H,m),8.00-8.10(1H,m)。
B)4-(4-叔丁基苯基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将4-(4-叔丁基苯基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈(143mg)、TFA(3mL)和苯甲醚(1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(90mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(9H,s),2.05-2.20(2H,m),2.25-2.36(2H,m),3.24-3.40(2H,m),4.66-4.86(4H,m),5.95-6.05(1H,m),7.41-7.61(5H,m),7.98-8.09(1H,m)。
实施例90
4-(2-氯苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酸乙酯
在0℃，向60％(w/w)氢化钠/油(8.07g)的脱水THF(200mL)悬浮液中加入2-羟基醋酸乙酯(20.00g)。搅拌30分钟之后，在0℃，向其中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(26.2mL)和TBAI(7.10g)。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(34.1g)。
MS，实测值∶247。
B)2-((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰肼
在室温下，向((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酸乙酯(34.1g，152.06mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入肼一水合物(37.0mL)。在氮气氛中，将该混合物在80℃下加热2小时。将该混合物倒入水中，而后用THF-乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得标题化合物(24.90g)。
MS，实测值∶232.9。
C)6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯
将4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(2.16g)、6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.649g)、碳酸钾(5.53g)、TBAI(0.600g)和THF(40mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。在室温下，将该混合物倒入水(100mL)中，而后用乙酸乙酯-THF(200mL)提取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用乙酸乙酯-庚烷结晶，获得标题化合物(1.929g，5.20mmol)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.88(2H,m),1.93-2.04(2H,m),3.05-3.17(4H,m),3.88(3H,s),4.58-4.71(2H,m),7.30-7.41(3H,m),7.46-7.54(2H,m),7.87(1H,d,J＝9.6Hz)。
D)6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸
在室温下，向6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(1.89g)的THF(15mL)和甲醇(15mL)溶液中加入氢氧化钠(2N水溶液，7.64mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入盐酸(2N水溶液，7.5mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)，将该混合物中和。过滤收集沉淀，而后用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(1.780g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73-1.89(2H,m),1.92-2.07(2H,m),3.03-3.20(4H,m),4.56-4.72(2H,m),7.26-7.59(5H,m),7.85(1H,d,J＝9.6Hz),13.11(1H,brs)。
E)4-(2-氯苄基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在室温下，向6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(150mg)和DMF(3.25μl)的脱水THF(10mL)溶液中加入草酰氯(0.073mL)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，获得6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰氯(158mg)。
在0℃，向6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰氯(158mg)的DMA(5mL)溶液中加入2-((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰肼(132mg，0.63mmol)的DMA(5mL)和DIPEA(0.219mL)溶液。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)-N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)哒嗪-3-碳酰肼(220mg)。
在氮气氛中，将6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)-N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)哒嗪-3-碳酰肼(220mg)、Lawesson's试剂(243mg)和脱水THF(5mL)的混合物在55℃下搅拌度过周末。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73-1.94(2H,m),1.99-2.14(2H,m),3.15(2H,s),3.26-3.44(2H,m),3.81(3H,s),4.54-4.71(4H,m),4.94(2H,s),6.86-6.96(2H,m),7.00-7.08(1H,m),7.23-7.36(4H,m),7.38-7.45(1H,m),7.47-7.55(1H,m),8.15-8.25(1H,m)。
F)4-(2-氯苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将4-(2-氯苄基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈(150mg)、TFA(21.12μl)和苯甲醚(29.8μl)的混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(88mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61-2.14(4H,m),2.94-3.25(4H,m),4.49-4.70(2H,m),4.79-5.01(2H,m),6.17-6.42(1H,m),7.30-7.42(2H,m),7.46-7.58(3H,m),8.06-8.19(1H,m)。
实施例92
(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
A)4-羟基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在-15℃，向1-溴-4-(五氟硫烷基)苯(3.6g)的脱水THF(30mL)溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1M溶液，在THF中，17.34mL)。在室温下搅拌30分钟之后，向其中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.304g)的脱水THF(20mL)溶液。在氮气氛中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(670mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.66-1.78(2H,m),1.87-2.10(3H,m),3.02-3.41(2H,m),3.96-4.17(2H,m),7.51-7.63(2H,m),7.67-7.81(2H,m)。
B)4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向4-羟基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(400mg)的脱水DMF(3mL)溶液中加入60％(w/w)氢化钠/油(59.5mg)。在室温下搅拌10分钟之后，将甲基碘(123μL)加入到该混合物中。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(400mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.72-1.90(2H,m),1.93-2.03(2H,m),3.01(3H,s),3.08-3.26(2H,m),3.87-4.13(2H,m),7.40-7.54(2H,m),7.70-7.82(2H,m)。
C)4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶盐酸盐
在氮气氛中，在50℃，将4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(400mg)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，0.5mL)和乙酸乙酯(3mL)的混合物搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(300mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.06-2.25(4H,m),2.94(3H,s),3.00-3.14(2H,m),3.17-3.29(2H,m),7.54-7.66(2H,m),7.89-8.04(2H,m),9.10(2H,brs)。
D)(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶盐酸盐(110mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(80mg)、DIPEA(0.2mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得标题化合物(138mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.91-2.07(2H,m),2.09-2.20(2H,m),3.02(3H,s),3.33-3.47(2H,m),4.43-4.61(2H,m),5.61(2H,s),7.42-7.50(1H,m),7.54-7.61(2H,m),7.63-7.76(3H,m),7.89-7.95(2H,m),7.99-8.07(3H,m)。
E)(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
在氮气氛中，将(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(138mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.231mL)、甲醇(5mL)和THF(5mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向其中加入盐酸(1N水溶液，3mL)，将pH值调节至2至3。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(93mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.92-2.07(2H,m),2.09-2.22(2H,m),3.02(3H,s),3.33-3.46(2H,m),4.43-4.58(2H,m),4.60-4.68(2H,m),5.73-5.81(1H,m),7.48(1H,d,J＝9.8Hz),7.66(2H,d,J＝9.0Hz),7.92(2H,d,J＝9.0Hz),8.02(1H,d,J＝9.8Hz)。
实施例93
(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇
在微波照射下，将4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶盐酸盐(110mg)、3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(80mg)、DIPEA(0.3mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，用IPA洗涤，获得3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪(131mg)。
在氮气氛中，将3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪(131mg)、TFA(3mL)和苯甲醚(1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(48.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.89-2.24(4H,m),3.02(3H,s),3.19-3.50(2H,m),4.41-4.60(2H,m),4.74(2H,s),5.88-6.11(1H,m),7.49(1H,d,J＝9.7Hz),7.66(2H,d,J＝8.7Hz),7.92(2H,d,J＝8.7Hz),8.00(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例94
4-(2-氯苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺
在室温下，向6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(250mg)和DMF(5.42μl)的脱水THF(10mL)溶液中加入草酰氯(0.122mL)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，获得6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰氯(263mg)。
在0℃，向氨(26％水溶液，0.3mL)的DMA(3.00mL)溶液中加入6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰氯(263mg)的DMA(3mL)溶液。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(235mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-2.07(4H,m),3.00-3.19(4H,m),4.52-4.67(2H,m),7.30-7.60(6H,m),7.81-7.91(1H,m),8.14(1H,brs)。
B)6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-硫代酰胺
将6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(235mg)和Lawesson's试剂(160mg)的脱水THF(3mL)溶液加热至回流过夜。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.77-1.90(2H,m),2.03-2.12(2H,m),3.15(2H,s),3.26-3.44(2H,m),4.55-4.68(2H,m),6.92-7.02(1H,m),7.22-7.36(2H,m),7.38-7.57(3H,m),8.47-8.60(1H,m),9.17-9.37(1H,m)。
C)2-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
将6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-硫代酰胺(200mg)和2-氯乙酰醋酸乙酯(0.090mL)的脱水THF(3mL)溶液加热至回流度过周末。过滤收集沉淀，得到标题化合物(120mg)。
MS:[M+H]+482.0。
D)4-(2-氯苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在0℃，向2-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(120mg)的脱水THF(30mL)溶液中加入氢化锂铝(20mg)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。加入水(50μl)，终止该反应。滤出沉淀，并将滤液减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(25mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.90(2H,m),1.92-2.03(2H,m),2.35(3H,s),3.00-3.21(4H,m),4.50-4.72(4H,m),5.49-5.59(1H,m),7.31-7.55(5H,m),7.93-8.00(1H,m)。
实施例95
4-(2-氯苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，在室温下，向(3-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基乙酸酯(221mg)的甲醇(3mL)和THF(3mL)溶液中加入氢氧化钠(1N水溶液，1mL)。将该混合物在室温下搅拌10分钟。在0℃，加入盐酸(1N水溶液)，将该反应溶液中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(180mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77-1.90(2H,m),1.94-2.07(2H,m),3.02-3.22(4H,m),4.55-4.70(2H,m),4.76-4.90(2H,m),6.00-6.17(1H,m),7.31-7.56(5H,m),7.85-8.02(1H,m)。
实施例96
(3-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基乙酸酯
A)6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲腈
在氮气氛中，在室温下，将6-氯哒嗪-3-甲腈(300mg)、4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(700mg)、碳酸钾(743mg)、TBAI(39.7mg)和脱水THF(15mL)的混合物搅拌过夜。在室温下，将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲腈(420mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71-2.10(4H,m),3.03-3.22(4H,m),4.56-4.72(2H,m),7.30-7.57(5H,m),7.85-7.93(1H,m)。
B)6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)-N-羟基哒嗪-3-甲脒
将6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲腈(420mg)和羟胺(50％水溶液，50μl)的乙醇(20mL)溶液加热至回流，保持3小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(340mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72-2.05(4H,m),2.96-3.11(2H,m),3.15(2H,s),4.41-4.58(2H,m),5.88(2H,s),7.28-7.43(3H,m),7.44-7.56(2H,m),7.68-7.78(1H,m),9.90(1H,s)。
C)(3-(6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基乙酸酯
在室温下，向6-(4-(2-氯苄基)-4-氰基哌啶-1-基)-N-羟基哒嗪-3-甲脒(carboximidamide)(340mg)的Py(10mL)溶液中加入2-乙酰氧基乙酰氯(0.119mL)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌2小时，而后在80℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(221mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.92(2H,m),1.94-2.07(2H,m),2.17(3H,s),3.16(4H,s),4.54-4.72(2H,m),5.48(2H,s),7.28-7.58(5H,m),7.87-7.99(1H,m)。
实施例97
4-(2-溴苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-(2-溴苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向DIPA(8mL)的脱水THF(100mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，34.2mL)。在0℃下搅拌30分钟之后，将4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10g)的脱水THF(30mL)溶液加入到该反应溶液中。在氩气氛中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在-78℃，将1-溴-2-(溴乙基)苯(13.07g)加入到该反应溶液中。将该混合物的温度逐渐地升至室温，并在室温下搅拌该混合物。反应完毕后，在室温下，将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(18.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.60-1.76(2H,m),1.81-1.93(2H,m),2.85-3.07(2H,m),3.13(2H,s),3.96-4.33(2H,m),7.12-7.20(1H,m),7.28-7.36(1H,m),7.47-7.53(1H,m),7.57-7.62(1H,m)。
B)4-(2-溴苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，在50℃，将4-(2-溴苄基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(18.0g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，27mL)和乙酸乙酯的混合物搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(14.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.95-2.18(4H,m),2.72-2.98(2H,m),3.18(2H,s),3.28-3.46(2H,m),7.21-7.33(1H,m),7.36-7.57(2H,m),7.61-7.75(1H,m),9.40(2H,brs)。
C)4-(2-溴苄基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将4-(2-溴苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(200mg)、3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(150mg)、DIPEA(0.314mL)和IPA(2mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(255mg)。
MS:[M+H]+577.0。
D)4-(2-溴苄基)-1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将4-(2-溴苄基)-1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈(255mg)、TFA(5mL)和苯甲醚(200mg)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77-1.93(2H,m),1.95-2.08(2H,m),3.01-3.23(4H,m),4.58-4.70(2H,m),4.71-4.80(2H,m),5.94-6.04(1H,m),7.21-7.32(1H,m),7.36-7.55(3H,m),7.63-7.73(1H,m),7.98-8.07(1H,m)。
实施例98
1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲腈
A)4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在0℃，向DIPA(8mL)的脱水THF(100mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，34.2mL)。在0℃下搅拌30分钟之后，将4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10g)的脱水THF(30mL)溶液加入到该反应溶液中。在氩气氛中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在-78℃，将1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(12.50g)加入到该反应溶液中。将该混合物的温度逐渐地升至室温，并在室温下搅拌该混合物。TLC证实反应完毕。在室温下，将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得4-氰基-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(17.2g)。
在氮气氛中，将4-氰基-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(17.2g)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，11.67mL)和乙酸乙酯的混合物在50℃下搅拌过夜。过滤收集沉淀，得到标题化合物(13.5g)。
MS，实测值∶268.9。
B)1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(200mg)、3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(150mg)、DIPEA(0.314mL)和IPA(2mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(250mg)。
MS:[M+H]+565.2。
C)1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲腈(250mg)、TFA(5mL)和苯甲醚(200mg)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(85mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.92(2H,m),1.96-2.11(2H,m),3.05-3.23(4H,m),4.58-4.70(2H,m),4.72-4.77(2H,m),5.93-6.05(1H,m),7.44-7.61(2H,m),7.66-7.84(3H,m),8.00-8.08(1H,m)。
实施例99
4-(2-溴苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-(2-溴苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(2-溴苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(250mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(200mg)、DIPEA(0.330mL)和IPA(3mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(320mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77-1.93(2H,m),1.96-2.10(2H,m),3.07-3.25(4H,m),4.58-4.79(2H,m),5.61(2H,s),7.21-7.33(1H,m),7.37-7.61(5H,m),7.64-7.78(2H,m),7.98-8.13(3H,m)。
B)4-(2-溴苄基)-1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-(2-溴苄基)-4-氰基哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(320mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.572mL)、甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向其中加入盐酸(1N水溶液，3mL)，将pH值调节至2至3。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.94(2H,m),1.97-2.09(2H,m),3.07-3.24(4H,m),4.59-4.76(4H,m),5.70-5.83(1H,m),7.21-7.33(1H,m),7.38-7.57(3H,m),7.63-7.73(1H,m),7.98-8.11(1H,m)。
实施例100
1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-(4-氰基-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(250mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(200mg)、DIPEA(0.330mL)和IPA(3mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，获得标题化合物(345mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.92(2H,m),1.98-2.10(2H,m),3.08-3.24(4H,m),4.61-4.77(2H,m),5.61(2H,s),7.44-7.62(4H,m),7.66-7.82(4H,m),8.00-8.11(3H,m)。
B)1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将(5-(6-(4-氰基-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(345mg)、氢氧化钠(1N水溶液，0.629mL)、甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向其中加入盐酸(1N水溶液，3mL)，将pH值调节至2至3。在室温下，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.93(2H,m),1.99-2.10(2H,m),3.09-3.24(4H,m),4.59-4.78(4H,m),5.73-5.82(1H,m),7.45-7.62(2H,m),7.67-7.83(3H,m),8.01-8.10(1H,m)。
实施例101
1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(五氟硫烷基)苄基)哌啶-4-甲腈
A)4-氰基-4-(2-(五氟硫烷基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向DIPA(0.467mL)的脱水THF(100mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，1.783mL)。在0℃下搅拌30分钟之后，将4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg)的脱水THF(30mL)溶液加入到该反应溶液中。在氩气氛中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在-78℃，将2-(五氟硫)苄基溴(706mg)加入到该反应溶液中。将该混合物的温度逐渐地升至室温，并在室温下搅拌该混合物。TLC证实反应完毕。在室温下，将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(350mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41-1.54(11H,m),1.76-1.96(2H,m),2.92(4H,s),3.97-4.39(2H,m),7.43-7.52(2H,m),7.61-7.66(1H,m),7.69-7.76(1H,m)。
B)4-(2-(五氟硫烷基)苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐
在氮气氛中，将4-氰基-4-(2-(五氟硫烷基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(350mg)、氯化氢(4N溶液，在CPME中，205μl)和乙酸乙酯的混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，获得标题化合物(298mg)。
MS，实测值∶326.9。
C)1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(五氟硫烷基)苄基)哌啶-4-甲腈
在微波照射下，将4-(2-(五氟硫烷基)苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(218mg)、3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(200mg)、DIPEA(0.419mL)和IPA(2mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(250mg)。
MS:[M+H]+623.1。
D)1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(五氟硫烷基)苄基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(2-(五氟硫烷基)苄基)哌啶-4-甲腈(250mg)、TFA(5mL)和苯甲醚(200mg)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(170mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.70-2.00(4H,m),3.05-3.24(4H,m),4.56-4.69(2H,m),4.70-4.79(2H,m),5.93-6.06(1H,m),7.50(1H,d,J＝9.7Hz),7.58-7.70(2H,m),7.79-7.93(2H,m),8.04(1H,d,J＝9.6Hz)。
实施例102
1-(6-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
向3-氯-6-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哒嗪(150mg)和4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(271mg)的DMA(1.0mL)溶液中加入DIPEA(0.370mL)。在干燥氛围中，将该混合物在80℃下搅拌过夜。在室温下，将残余物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(270mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.13-2.27(2H,m),2.29-2.38(2H,m),2.66(3H,s),3.25-3.42(2H,m),4.70-4.90(2H,m),7.52-7.61(1H,m),7.80-7.90(2H,m),7.96-8.08(3H,m)。
实施例103
(5-(6-(4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇
A)1-叔丁基4-甲基4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯
在冰冷却下，向二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(32.61g)和(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(26.01g)的DMF(200mL)溶液中加入60％(w/w)氢化钠/油(14.30g)。将该反应混合物在70℃下搅拌过夜，冷却，而后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(15.56g)。
MS，实测值∶331.9。
B)4-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向氢化锂铝(1.862g)的脱水THF(100mL)悬浮液中逐滴加入1-叔丁基4-甲基4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯(9.05g)的无水THF(50mL)溶液。将该反应混合物在氮气氛中、在室温下搅拌30分钟，而后，向其中加入水(2.0mL)、氢氧化钠(4N水溶液，2.0mL)和水(6.0mL)。将所获得的混合物在室温下搅拌30分钟。然后，滤出沉淀，并将滤液减压浓缩，获得标题化合物(8.31g)。
MS，实测值∶303.9。
C)4-甲酰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，在氮气氛中，将4-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.67g)、三乙胺(21.93mL)、三氧化硫-吡啶复合物(7.53g)和DMSO(100mL)的混合物搅拌过夜。将该反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(4.61g)。
MS，实测值∶301.9。
D)4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-甲酰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.35g)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯(0.193mL)和甲醇(5mL)的混合物中加入碳酸钾(0.271g)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(0.34g)。
MS，实测值∶297。
E)4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐
将4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.34g)和氯化氢(4N溶液，在乙酸乙酯中，5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集所得到的沉淀，并减压干燥，获得标题化合物(0.18g)。
MS，实测值∶253.9。
F)3-(4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪
在微波照射下，将3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(89.1mg)、4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(85.2mg)、DIPEA(0.2mL)和IPA(2mL)的混合物在150℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，过滤收集所得到的沉淀，并用IPA洗涤，获得标题化合物(127.0mg)。
MS:[M+H]+550.1
G)(5-(6-(4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇
将3-(4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(127.0mg)、苯甲醚(0.126mL)和TFA(5mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释，而后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯和IPE结晶，获得标题化合物(64.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.87-2.17(4H,m),3.35-3.53(2H,m),3.67(1H,s),4.54-4.83(4H,m),5.99(1H,t,J＝6.2Hz),7.52(1H,d,J＝9.7Hz),7.66-7.91(4H,m),8.03(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例104
(5-(6-(4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
A)(5-(6-(4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(84.0mg)、4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(85.0mg)、DIPEA(0.2mL)和IPA(2mL)的混合物在150℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，过滤收集所得到的沉淀，用IPA洗涤，减压干燥，获得标题化合物(132.0mg)。
MS:[M+H]+534.1
B)(5-(6-(4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
向(5-(6-(4-乙炔基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(132.0mg)的甲醇(10mL)和THF(10mL)溶液中加入氢氧化钠(1N水溶液，0.247mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将盐酸(1N水溶液，1mL)加入到该反应混合物中，而后，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯/IPE结晶，获得标题化合物(67.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.86-2.20(4H,m),3.36-3.54(2H,m),3.68(1H,s),4.64(2H,d,J＝6.2Hz),4.72(2H,d,J＝13.7Hz),5.77(1H,t,J＝6.2Hz),7.50(1H,d,J＝9.8Hz),7.68-7.90(4H,m),8.04(1H,d,J＝9.8Hz)。
实施例105
(5-(6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇
A)4-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-(((甲基硫烷基)硫代碳酰(carbonothioyl))氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向三甲基(三氟甲基)硅烷(1.66mL)和4-甲酰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.01g)的THF(30mL)溶液中加入TBAF(1N溶液，在THF中，0.560mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。在冰冷却下，将60％(w/w)氢化钠/油(0.449g)加入到残余物的脱水THF(10mL)溶液中。在冰冷却下搅拌10分钟之后，向其中加入甲二硫酮(0.678mL)。在冰冷却下进一步搅拌10分钟之后，向其中加入碘甲烷(1.053mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物加入到水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.84g)。
MS，实测值∶461.9
B)4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2,2,2-三氟-1-(((甲基硫烷基)硫代碳酰(carbonothioyl))氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.42g)和三丁基锡烷(3.77mL)的甲苯(50mL)溶液中加入AIBN(0.38g)，并将该混合物在100℃下搅拌5小时。将该反应混合物加入到水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，而后减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.140g)。
MS，实测值∶355.9
C)4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐
将4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.14g)和氯化氢(4N溶液，在乙酸乙酯中，15mL)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集所得到的沉淀，并减压干燥，获得标题化合物(0.86g)。
MS，实测值∶311.9
D)3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪
在微波照射下，将3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(131.1mg)、4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(150.2mg)、DIPEA(0.3mL)和IPA(3mL)的混合物在150℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，过滤收集所得到的沉淀，并用IPA洗涤，获得标题化合物(153.0mg)。
MS:[M+H]+608.1
E)(5-(6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇
将3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪(153.0mg)、苯甲醚(0.137mL)和TFA(5mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释，而后加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将获得的残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶，获得标题化合物(91.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.01-2.19(2H,m),2.22-2.41(2H,m),2.89(2H,q,J＝12.0Hz),3.36-3.59(2H,m),3.95-4.19(2H,m),4.73(2H,d,J＝6.3Hz),5.98(1H,t,J＝6.3Hz),7.43(1H,d,J＝9.7Hz),7.65-7.87(4H,m),7.98(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例106
(5-(6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
A)(5-(6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在微波照射下，将(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(124.2mg)、4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(150.0mg)、DIPEA(0.2mL)和IPA(3mL)的混合物在150℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，过滤收集所得到的沉淀，并用IPA洗涤，获得标题化合物(211.6mg)。
MS:[M+H]+592.1
B)(5-(6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇
向(5-(6-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(211.6mg)的甲醇(5mL)和THF(5mL)混合溶液中加入氢氧化钠(1N水溶液，0.358mL)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将盐酸(1N水溶液，1mL)加入到该反应混合物中，而后，将该混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得标题化合物(123.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99-2.20(2H,m),2.22-2.42(2H,m),2.90(2H,q,J＝12.0Hz),3.38-3.67(2H,m),3.94-4.26(2H,m),4.63(2H,d,J＝6.1Hz),5.66-5.84(1H,m),7.42(1H,d,J＝9.7Hz),7.63-7.87(4H,m),8.00(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例107
4-(2-氯苄基)-1-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
A)4-(2-氯苄基)-1-(6-碘哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氩气氛中，将3,6-二碘代哒嗪(9.3g)、4-(2-氯苄基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(8.36g)、碳酸氢钾(8.42g)和脱水DMF(40mL)的混合物在90℃下搅拌度过周末。将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE-乙酸乙酯结晶，获得标题化合物(9.45g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65-2.01(4H,m),2.92-3.07(2H,m),3.13(2H,s),4.28-4.53(2H,m),7.14(1H,d,J＝9.5Hz),7.29-7.42(2H,m),7.46-7.54(2H,m),7.72(1H,d,J＝9.4Hz)。
B)4-(2-氯苄基)-1-(6-乙炔基哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将4-(2-氯苄基)-1-(6-碘哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈(1.0g)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.235g)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.480g)、碘化铜(I)(0.130g)、三乙胺(0.951mL)和脱水DMF(30mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(680mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.69-1.86(2H,m),1.88-2.03(2H,m),2.97-3.11(2H,m),3.14(2H,s),4.41(1H,s),4.47-4.59(2H,m),7.25-7.42(3H,m),7.46-7.55(3H,m)。
C)4-(2-氯苄基)-1-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈
在室温下，向4-(2-氯苄基)-1-(6-乙炔基哒嗪-3-基)哌啶-4-甲腈(100mg)和叠氮三甲基硅烷(0.043mL)的脱水DMF(2mL)和甲醇(0.2mL)溶液中加入碘化铜(I)(2.83mg)。将该混合物在100℃下搅拌小时。在室温下，将该混合物倒入盐酸(1N水溶液)中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(47mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72-2.08(4H,m),2.95-3.21(4H,m),4.36-4.68(2H,m),7.26-7.57(5H,m),7.84-8.01(1H,m),8.36(1H,s),14.93-15.76(1H,m)。
实施例108
1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
A)(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
将3-氯-6-甲基哒嗪(17.35g)的亚硫酰氯(98mL)溶液加热至回流过夜。将该混合物冷却至室温，而后减压浓缩。将残余物悬浮在THF(250mL)中。将2-氨基-2-亚氨基乙基苯甲酸乙酸酯(32g)加入到该混合物中，并将得到的混合物在0℃下搅拌。在0℃，将氢氧化钠(50％水溶液，60.6mL)逐滴加入到该混合物中，并将得到的混合物在0℃下搅拌1小时。向该混合物中加入冷水，使反应终止，而后用乙酸乙酯提取。过滤有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.74(2H,s),7.54-7.65(2H,m),7.66-7.75(1H,m),7.97-8.08(2H,m),8.20(1H,d,J＝8.85Hz),8.41(1H,d,J＝8.85Hz)。
B)(5-(6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在室温下，向(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(300mg)、4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(346mg)的DMA(10mL)溶液中加入DIPEA(0.630mL)。在干燥氛围中，将该混合物在80℃下搅拌过夜。将残余物倒入盐酸(1N水溶液)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后浓缩，获得标题化合物(548mg)。
MS:[M+H]+609.2
C)1-(6-(3-(羟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
向(5-(6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(548mg)的THF(5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(1N水溶液，2.70mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1小时。将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(220mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.08-2.45(4H,m),3.25-3.44(2H,m),4.63-4.94(4H,m),5.60-5.76(1H,m),7.53-7.64(1H,m),7.79-7.92(2H,m),7.95-8.08(3H,m)。
实施例109
1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
A)6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯
在氮气氛中，将6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.0g)、4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(2.223g)、碳酸钾(4.00g)、TBAI(0.428g)和脱水THF(80mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。在室温下，将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯和己烷结晶，获得标题化合物(2.59g)。
MS:[M+H]+449.0
B)6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸
向6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(2.59g)的甲醇(20mL)和THF(20mL)溶液中加入氢氧化钠(2N水溶液，10mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将该反应溶液倒入盐酸(2N水溶液)和饱和氯化铵水溶液的混合溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(2.25g)。
MS:[M+H]+435.0
C)6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)-N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)哒嗪-3-碳酰肼
在室温下，向6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(350mg)和草酰氯(0.141mL)的脱水THF(10mL)溶液中加入DMF(10μl)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，获得6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰氯(365mg)。
在0℃，向6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰氯(365mg)的DMA(5mL)溶液中加入2-((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰肼(254mg)和DIPEA(0.421mL)的DMA(5mL)溶液。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(505mg)。
MS:[M+H]+627.2
D)1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，将6-(4-氰基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)-N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)哒嗪-3-碳酰肼(505mg)、Lawesson's试剂(489mg)和脱水THF(5mL)的混合物在60℃下搅拌度过周末。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后进一步用柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(290mg)。
MS:[M+H]+625.1
E)1-(6-(5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈
在氮气氛中，在室温下，将1-(6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哒嗪-3-基)-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-4-甲腈(280mg)、苯甲醚(1mL)和TFA(3mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(40mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10-2.39(4H,m),3.21-3.44(2H,m),4.70-4.83(2H,m),4.85-4.94(2H,m),6.21-6.35(1H,m),7.52-7.66(1H,m),7.79-7.90(2H,m),7.95-8.06(2H,m),8.10-8.21(1H,m)。
实施例110
(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇
A)(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
向(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(100mg)和4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶盐酸盐(105mg)的DMA(3mL)和IPA(3mL)溶液中加入DIPEA(0.2mL)。将该混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物倒在盐酸(0.1N水溶液)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得标题化合物(183.2mg)。
MS:[M+H]+614.1
B)(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇
在室温下，向(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(183.2mg)的THF(5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(2N水溶液，0.300mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯)，并浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯和己烷结晶，获得标题化合物(88mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76-2.23(4H,m),3.02(3H,s),3.33-3.47(2H,m),4.35-4.59(2H,m),4.72(2H,d,J＝6.2Hz),5.56-5.77(1H,m),7.50(1H,d,J＝9.7Hz),7.66(2H,d,J＝8.5Hz),7.92(2H,d,J＝8.5Hz),7.98(1H,d,J＝9.7Hz)。
实施例111
(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇
A)6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯
在氮气氛中，将6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(900mg)、4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶盐酸盐(2.030g)、碳酸钾(3604mg)、TBAI(385mg)和脱水THF(80mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。在室温下，将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将所获得的残余物用乙酸乙酯和己烷结晶，获得标题化合物(2.25g)。
MS:[M+H]+454.0
B)6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸
向6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(2.25g)的甲醇(30mL)和THF(30mL)溶液中加入氢氧化钠(2N水溶液，8mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将该反应溶液倒入盐酸(2N水溶液)和饱和氯化铵水溶液的混合溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(2.00g)。
MS:[M+H]+440.0
C)N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)-6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-碳酰肼
在室温下，向6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(420mg)和草酰氯(167μl)的脱水THF(10mL)溶液中加入DMF(10μl)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物。在0℃，将2-((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰肼(303mg)和DIPEA(0.502mL)的DMA(5mL)溶液逐滴加入到所获得的残余物的DMA(5mL)溶液中。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(600mg)。
MS:[M+H]+632.2
D)3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪
在氮气氛中，将N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)-6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-碳酰肼(600mg)、Lawesson's试剂(576mg)和脱水THF(5mL)的混合物在60℃下搅拌度过周末。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(280mg)。
MS:[M+H]+630.3
E)(5-(6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇
在氮气氛中，在室温下，将3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(4-甲氧基-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪(280mg)、苯甲醚(1mL)和TFA(3mL)的混合物搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.81-2.28(4H,m),3.02(3H,s),3.29-3.47(2H,m),4.35-4.62(2H,m),4.79-5.00(2H,m),6.19-6.35(1H,m),7.46-7.56(1H,m),7.60-7.73(2H,m),7.86-7.99(2H,m),8.03-8.17(1H,m)。
实施例112
(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇
A)(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯
将(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(93mg)、4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐(93.5mg)、DMF(5mL)和DIPEA(0.245mL)的混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将该混合物倒在盐酸(0.1N水溶液)中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得标题化合物(172.3mg)。
MS:[M+H]+594.2
B)(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇
在室温下，向(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(172.3mg)的THF(5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(2N水溶液，0.2mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)。将所获得的残余物用乙醇和水结晶，获得标题化合物(51.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99-2.24(2H,m),2.68-3.04(4H,m),4.41-4.61(2H,m),4.72(2H,d,J＝6.0Hz),5.57-5.72(1H,m),7.45(1H,d,J＝9.7Hz),7.80-8.04(5H,m)。
实施例113
(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇
A)6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸
在氮气氛中，将3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪(4.05g)、三氟乙酸(10mL)和苯甲醚(1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，而后在室温下，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在80℃，将盐酸(4N水溶液，30mL)加入到所获得的残余物的乙醇(100mL)溶液中。将该混合物加热至回流，度过周末。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将氢氧化钠(2N水溶液，20mL)加入到所获得的残余物的乙醇(100mL)溶液中。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用盐酸(1N水溶液)中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得标题化合物(2.46g)。
MS:[M+H]+420.0
B)N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)-6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-碳酰肼
在室温下，向6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(200mg)和草酰氯(83？l)的脱水THF(10mL)溶液中加入DMF(10μl)。在氮气氛中，将该混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物。在0℃，将2-((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰肼(151mg)和DIPEA(0.251mL)的DMA(5mL)溶液逐滴加入到所获得的残余物的DMA(5mL)溶液中。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(340mg)。
MS:[M+H]+612.3
C)3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪
在氮气氛中，将N'-(((4-甲氧苯甲基)氧基)乙酰基)-6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-碳酰肼(340mg)、Lawesson's试剂(337mg)和脱水THF(5mL)的混合物在60℃下搅拌度过周末。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后进一步用柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(95mg)。
MS:[M+H]+610.1
D)(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇
将3-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪(95mg)、苯甲醚(1mL)和TFA(3mL)的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在室温下，将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用IPE结晶，获得标题化合物(50mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97-2.24(2H,m),2.74-2.96(4H,m),4.42-4.56(2H,m),4.82-4.94(2H,m),6.22-6.33(1H,m),7.42-7.51(1H,m),7.82-7.90(2H,m),7.93-8.00(2H,m),8.07-8.14(1H,m)。
实施例114
(5-(6-(3-((3,4-二氯苯基)乙炔基)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇
在-78℃，向乙炔基三甲硅烷(6.17g)和无水THF(60mL)的混合物中加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，39.2mL)。在-78℃下搅拌30分钟之后，向其中加入1-苄基吡咯烷-3-酮(10g)和THF(5mL)的混合物。在氮气氛中，将该混合物在-40℃下搅拌1小时。将氯化铵水溶液加入到该混合物中，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得1-苄基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡咯烷-3-醇(11.8g)。在0℃，向1-苄基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡咯烷-3-醇(4.45g)和无水DMF(80mL)的混合物中加入60％(w/w)氢化钠/油(2.20g)。在室温下搅拌10分钟之后，将甲基碘(1.123mL)加入到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯)，获得1-苄基-3-乙炔基-3-甲氧基吡咯烷(1.650g)。在室温下，向1-苄基-3-乙炔基-3-甲氧基吡咯烷(1.65g)的乙腈(5mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(2.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该混合物，并将甲醇(20mL)加入到残余物中。将该混合物在70℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的固体用乙酸乙酯洗涤，获得3-乙炔基-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(1.07g)。在微波照射下，将(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(1.80g)、3-乙炔基-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(0.92g)、DIPEA(2.84mL)和DMA(2mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯/THF提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，而后用柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯)，获得(5-(6-(3-乙炔基-3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(1.84g)。将(5-(6-(3-乙炔基-3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(1.50g)、氢氧化钠(2N水溶液，3.56mL)、甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应溶液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，而后用柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯)。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，获得(5-(6-(3-乙炔基-3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇(1.06g)。在氮气氛中，将(5-(6-(3-乙炔基-3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇(150mg)、3,4-二氯碘代苯(143.2mg)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(30.4mg)、碘化铜(I)(11.2mg)、三乙胺(0.70mL)和DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将残余物用乙醇-水结晶，获得标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.31-2.46(1H,m),2.53-2.68(1H,m),3.42(3H,s),3.50-3.72(1H,m),3.73-3.96(2H,m),3.98-4.26(1H,m),4.72(2H,d,J＝6.0Hz),5.65(1H,t,J＝6.0Hz),7.14(1H,d,J＝9.5Hz),7.47-7.57(1H,m),7.64-7.71(1H,m),7.85(1H,d,J＝1.9Hz),8.01(1H,d,J＝9.5Hz)。
实施例115
(5-(6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇
A)4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在-15℃，向1-溴-4-(五氟硫烷基)苯(39.5g)和无水THF(400mL)的混合物中逐滴加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M溶液，在己烷中，215mL)。将该混合物在-15℃下搅拌30分钟，然后，使温度升至室温。在-78℃，将三氟乙酸乙酯(43.7g)和THF(80mL)的混合物加入到该反应混合物中。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后，使温度升至室温。将该反应混合物倒入饱和盐水中，而后，用乙酸乙酯(200mL)提取三次。将合并的有机层干燥，然后保持在30℃或更低的温度下，并减压浓缩。用硫酸镁干燥有机层，而后在25℃下减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，获得2,2,2-三氟-1-(4-(五氟硫烷基)苯基)乙酮(35g)。在氮气氛中，在0℃，将四氯化钛(27.8g)逐滴加入到2,2,2-三氟-1-(4-(五氟硫烷基)苯基)乙酮(21g)、氰乙酸乙酯(8.7g)和二氯甲烷(400mL)的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌20分钟，而后，在5℃或更低温度下，向其中逐滴加入吡啶(6mL)。逐滴加入完毕后，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入吡啶(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷(1000mL)稀释，用盐酸(2N，300mL)、水(100mL)和饱和盐水(100mL)顺序洗涤。用硫酸镁干燥所获得的有机层，而后在25℃下浓缩。将所获得的残余物用柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得2-氰基-4,4,4-三氟-3-(4-(五氟硫烷基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(25g)。在氮气氛中，在30℃，将2-氰基-4,4,4-三氟-3-(4-(五氟硫烷基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(23.7g)、2-氰基乙酰胺(8.8g)、乙酸钠(17.2g)和乙醇(300mL)的混合物搅拌过夜。减压蒸馏出溶剂，加入水(300mL)，进一步加入盐酸，将所获得的残余物的pH值调节至3。将该混合物用乙酸乙酯(200mL)提取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，获得2,6-二氧代-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-3,5-二腈(27.0g)。将2,6-二氧代-4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-3,5-二腈(27g)、硫酸(88.2g)、水(200mL)和乙酸(200mL)的混合物在140℃下搅拌过夜。冷却该反应混合物，向其中加入水(200mL)，而后用乙酸乙酯(200mL)提取三次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，获得9-(4-(五氟硫烷基)苯基)-9-(三氟甲基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-2,4,6,8-四酮(25g)。将9-(4-(五氟硫烷基)苯基)-9-(三氟甲基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-2,4,6,8-四酮(25g)和氢氧化钾(20％水溶液，130g)的混合物加热至回流，保持4小时。将该反应混合物冷却至0℃，并向其中逐滴加入硫酸(52.1g)和水(200mL)的混合物。将所获得的混合物加热至回流，保持3小时。将该反应混合物冷却，而后，用乙酸乙酯(200mL)提取三次。将合并的有机层减压浓缩，获得3-(4-(五氟硫烷基)苯基)-3-(三氟甲基)戊二酸(25g)。将3-(4-(五氟硫烷基)苯基)-3-(三氟甲基)戊二酸(25g)溶于乙酸酐(131.6g)中，并将该溶液加热至回流，保持3小时。从由此加热到回流的溶液中蒸馏出过量的乙酸酐，并在室温下，将脲(14.4g)加入到残余物中。在氮气氛中，将该混合物在190℃下搅拌30分钟，并冷却至室温。将该反应混合物溶于二氯甲烷(300mL)中，并滤出不溶性物质。减压浓缩滤液。将所获得的残余物用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，获得4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-2,6-二酮(11.5g)。在氮气氛中，在0℃，将硼烷-二甲硫醚复合物(2M溶液，在二甲硫醚中，100mL)逐滴加入到4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-2,6-二酮(15.3g)中。逐滴加入完毕后，将该混合物加热至回流过夜，而后冷却至0℃。将盐酸(6N水溶液，70mL)加入到该反应混合物中。将所获得的混合物加热至回流，保持1小时。将由此加热到回流的混合物在冰中冷却，并向其中加入氢氧化钠(8N水溶液，60mL)，而后用乙酸乙酯(150mL)提取三次。将合并的有机层干燥，减压浓缩，获得部分纯化的4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶。将所获得的4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶溶于脱水THF(150mL)中，并在室温下，将DIPEA(6.2g)和二碳酸二叔丁基酯(9.6g)加入到该溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后，用乙酸乙酯(150mL)提取三次。将合并的有机层干燥，而后减压浓缩。将所获得的残余物用柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得标题化合物(13.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),2.06-2.14(2H,m),2.45(2H,d,J＝13.6Hz),2.70(2H,brs),4.06(2H,brs),7.55(2H,d,J＝8.4Hz),7.81(2H,d,J＝9.2Hz)。
B)4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐
将4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4g)、盐酸(4M溶液，在异丙醇中，12mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物加热至回流，保持5小时。减压浓缩该反应混合物。将乙醚(100mL)加入到所获得的残余物中，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀，得到标题化合物(3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.33-2.39(2H,m),2.51-2.58(2H,m),2.78-2.80(2H,m),3.28-3.36(2H,m),7.88(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.8Hz),9.13(1H,brs),9.36(1H,brs)。
C)(5-(6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇
将4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(400mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(340mg)、DIPEA(395mg)和DMSO(10mL)的混合物在90℃下搅拌过夜。将该混合物倒入水(60mL)中，而后用乙酸乙酯(50mL)提取三次。将合并的有机层干燥，而后减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚)，获得(5-(6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(230mg)。将(5-(6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基苯甲酸酯(520mg)、氢氧化钾(4.5M水溶液，1mL)和乙腈(20mL)的混合物加热至回流，保持1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物用HPLC纯化，获得标题化合物(250mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05-2.23(2H,m),2.69-3.01(4H,m),4.39-4.60(2H,m),4.72(2H,s),5.70(1H,brs),7.38-7.52(1H,m),7.83-8.14(5H,m)。
实施例116
(5-(6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇
在氮气氛中，将3-氯-6-(5-(((4-甲氧苯甲基)氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪(50g)、TFA(150mL)和苯甲醚(50mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物在IPE中粉碎，获得(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇(27.56g)。在微波照射下，将4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(290mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇(150mg)、DIPEA(0.650mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，并用IPA洗涤。将所获得的固体用乙醇-水重结晶，获得标题化合物(345mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.01-2.28(2H,m),2.67-2.99(4H,m),4.41-4.60(2H,m),4.68-4.84(2H,m),5.92-6.08(1H,m),7.35-7.53(1H,m),7.87-8.14(5H,m)。
实施例117
(5-(6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇
在氮气氛中，将6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(40g)、甲醇钠(62.5g)和甲醇(600mL)的混合物加热至回流过夜。将该反应混合物冷却至室温。在0℃，将盐酸加入到该反应混合物中，将pH值调节至3。蒸馏出溶剂，而后，将残余物溶于水(200mL)中，而后用乙酸乙酯(300mL)提取三次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚/石油醚(1:5)洗涤，获得6-甲氧基哒嗪-3-甲酸(29.0g)。将6-甲氧基哒嗪-3-甲酸(29.0g)、硫酸(2mL)和甲醇(500mL)的混合物在室温下搅拌3天。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，将pH值调节至7。蒸馏出溶剂，而后，将残余物溶于水(200mL)中，而后用乙酸乙酯(200mL)提取三次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。用柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/石油醚)，获得6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(22.0g)。将6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(4.5g)、水合肼(80％，13.4g)和甲醇(50mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水(10mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物浓缩。从该混合物中蒸馏出甲醇，并将残余物冷冻干燥。将残余物用石油醚洗涤，获得6-甲氧基哒嗪-3-碳酰肼(4.2g)。在0℃，将2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(16.3g)逐滴加入到6-甲氧基哒嗪-3-碳酰肼(20g)、二氯甲烷(250mL)和水(10mL)的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，而后在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩该反应混合物。将水(20mL)加入到所获得的残余物中，并将该混合物冷冻干燥。将残余物用石油醚洗涤，获得2-(2-((6-甲氧基哒嗪-3-基)羰基)肼基)-2-氧代乙基乙酸酯(25.0g)。将2-(2-((6-甲氧基哒嗪-3-基)羰基)肼基)-2-氧代乙基乙酸酯(25.0g)、五硫化二磷(21.4g)和THF(600mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使反应终止。将该混合物用乙酸乙酯(500mL)提取三次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。将所获得的残余物用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，获得(5-(6-羟基哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基乙酸酯(7.9g)。将(5-(6-羟基哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基乙酸酯(7.9g)、磷酰氯(9.6g)和乙腈(200mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温。在冰冷却下，加入水，使反应终止，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)提取三次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。将所获得的残余物用柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基乙酸酯(2.9g)。在0℃，向(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基乙酸酯(1.6g)和THF(50mL)的混合物中加入氢氧化锂(1M水溶液，14.8mL)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，而后在室温下搅拌1小时。蒸馏出溶剂，而后，将残余物用乙酸乙酯(50mL)提取三次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。将所获得的残余物用二氯甲烷-甲醇重结晶，获得(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇(1.16g)。在微波照射下，将4-(4-(五氟硫烷基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(200mg)、(5-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇(100mg)、DIPEA(0.650mL)和IPA(4mL)的混合物在150℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。用柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05-2.25(2H,m),2.70-2.97(4H,m),4.37-4.56(2H,m),4.80-4.94(2H,m),6.18-6.34(1H,m),7.35-7.57(1H,m),7.90-8.19(5H,m)。
按照上述方法或与其等效的方法，制备实施例3至15、18、20、21、28至32、41、47、48、50、51、56、66、73、74、76至81、86至89、91、118至157和160至164的化合物。
实施例的化合物示于下列表中。在表中，用实际测定的值表示MS。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
制剂实施例1
例如，可以按照下列配方，制备含有本发明化合物作为活性组分的每种药物：
[表达式1]
1.胶囊剂∶
将组分(1)、(2)和(3)以及1/2数量的组分(4)混合，而后造粒。向其中加入剩余数量的组分(4)，并将全部密封在胶囊壳中。
[表达式2]
2.片剂∶
将组分(1)、(2)和(3)、2/3数量的组分(4)以及1/2数量的组分(5)混合，而后造粒。将剩余数量的组分(4)和(5)加入到该颗粒中，然后压缩模制为片剂。
制剂实施例2
将50mg实施例1所获得的化合物溶于50mL Japanese Pharmacopoeia注射用的蒸馏水中，而后，加入Japanese Pharmacopoeia注射用的蒸馏水中，将溶液的数量调节至100mL。在无菌条件下，过滤该溶液。接下来，在无菌条件下，将注射用的管瓶充满该溶液，1mL/管瓶，冷冻干燥，并密封。
试验实施例1(试验方法∶使用微粒体测定SCD抑制活性(TLC检测系统))
如下制备微粒体部分并保存∶首先，从大鼠中切除肝脏，用PBS充分洗涤，而后切割。在冰上，将微粒体制备缓冲剂(0.25M蔗糖，10mM Tris-HCl，pH7.4，蛋白酶抑制剂混合物(F.Hoffmann-La Roche,Ltd.))加入到切割的肝脏中，并使用POLYTORON均化器使细胞破裂。将破裂所获得的均浆在10,000×g下、在4℃下离心30分钟，收集上清液。为了获得上清液，再次重复上述离心操作，再次获得上清液。将所获得的上清液在40,000×g下、在4℃下离心60分钟，并将所获得的沉淀(非糖原层)用作微粒体部分。使用BCA蛋白试验试剂盒(Pierce/Thermo Fisher Scientific,Inc.)，测定蛋白浓度，并在-80℃下冷冻保存，直到使用为止。
每种试验化合物的SCD抑制活性测定如下∶首先，将试验化合物用DMSO稀释至10mM，获得初级稀释物。加入3×缓冲剂(300mM磷酸钾，pH7.4，450mM KCl，30mM NaF，9mMMgCl2，4.5mM还原型谷胱甘肽(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，不含脂肪酸的0.3％BSA(Sigma-Aldrich Corp.))，将所获得的初级稀释物稀释(3/1000)，获得二次稀释物。将二次稀释物分配到聚丙烯96深孔板中，10μL/孔。然后，向其中加入微粒体缓冲剂(10mM Tris-HCl，pH7.5，250mM蔗糖)稀释的微粒体部分，10μL/孔(含有10μg蛋白)。向其中进一步加入含有[14C]硬脂酰基-CoA(American Radiolabeled Chemicals,Inc.)的酶反应溶液(使用9mM NADH(Sigma-Aldrich Corp.)稀释至10μCi/mL)，10μL/孔。30分钟之后，向其中加入2.5N NaOH，10μL/孔。加入完毕后，用封板条将深孔板密封，而后在调整到55℃的加热杀菌器中放置过夜。静置之后，按照Bligh&Dyer方法，从样品中提取脂肪酸。具体地说，将200μL甲酸∶甲醇∶氯仿(1:6:3)溶液加入到由此静置的样品中，而后，搅拌该混合物，同时保持单层状态。进一步的，为了分为两层，将120μL纯水加入到该混合物中。分离之后，从下层中分离出10μL等分样品，在反相TLC板(RP-18，1154230001，Merck KGaA)上点上斑点，并用乙腈∶纯水∶乙酸(95:4.5:0.5)溶液展开。干燥之后，将TLC板转入成像板(Fuji PhotoFilm)中5小时或更长时间。使用FLA7000(GE Healthcare Japan Corp.)进行检测，并使用ImageQuant TL(GE Healthcare Japan Corp.)将所获得的斑点成像数字化，测定SCD活性的抑制率(％)。
试验结果示于表2中。
[表2]
表2
实施例编号 化合物浓度为1μM时的SCD活性的抑制率
58 92％
82 95％
84 93％
93 94％
108 95％
109 93％
110 94％
111 96％
112 96％
113 95％
这些结果表明，本发明的化合物强烈地抑制SCD活性。
试验实施例2：使用人大肠癌细胞系(HCT116细胞)测定SCD抑制活性
将HCT116(ATCC(American Type Culture Collection))接种到96孔板中，1×105个细胞/孔，并在含有10％FBS(胎牛血清)DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)(AusGeneXPTY LTD.)中培养过夜。培养之后，用磷酸缓冲盐水(PBS)(200μL)将每个孔洗涤两次。然后，向其中加入含有1.5μM试验化合物的反应介质(DMEM，青霉素/链霉素，0.3％BSA)，40μL/孔，并在CO2培养箱(37℃)中将板静置15分钟。向由此静置的板中加入含有0.1μCi[14C]硬脂酸的反应介质，20μL/孔，并将板在CO2培养箱(37℃)中静置3小时。将由此静置的板的每个孔用200μL PBS洗涤两次。然后，向其中加入2.5N NaOH，20μL/孔，并将板用板密封条密封，而后在设置到55℃的加热杀菌器中培养过夜。将甲酸∶甲醇∶氯仿(1:16:4)溶液加入到由此静置的板中，200μL/孔。进一步的，加入200μL纯水，使每个孔中的混合物分为两层。分离之后，从下层中分离出10μL等分样品，在反相TLC板(RP-18，1154230001，Merck KGaA)上点上斑点，并用乙腈∶纯水∶乙酸(95:4.5:0.5)溶液展开。干燥之后，将TLC板转入成像板(FujiPhoto Film)中5小时或更长时间。使用FLA7000(GE Healthcare Japan Corp.)进行检测，并使用ImageQuant TL(GE Healthcare Japan Corp.)将所获得的斑点成像数字化，测定SCD活性的抑制率(％)。
试验结果示于表3中。
[表3]
表3
实施例编号 化合物浓度为1μM时的SCD活性的抑制率
58 97％
82 99％
84 99％
93 99％
108 100％
109 96％
110 98％
111 101％
112 97％
113 99％
这些结果表明，本发明的化合物在大肠癌细胞中强烈地抑制SCD活性。
试验实施例3(使用HCT116细胞来测定生长抑制活性)
利用下列方法，评价每个化合物针对HCT116细胞(ATCC)的生长抑制活性：将HCT116细胞接种到384孔白色板(Greiner Bio-one)中，900个细胞/40μL/孔，并保持在试验培养基(RPMI培养基(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，含有2％胎牛血清、50单位/mL青霉素和50μg/mL链霉素(InvitrogenCorp.))中。第二天，使用TECAN D300数字分配器(Tecan Trading AG)，将溶于二甲亚砜(DMSO)中的试验化合物分配到板上。然后，加入DMSO，将培养基中的DMSO的浓度调节至0.1％。将补充有化合物的HCT116细胞在37℃、在5％CO2环境下培养(试验化合物加入组)。
此外，不加入试验化合物，进行与上面相同的反应(非试验化合物加入组)。
进一步的，既不加入HCT116细胞、也不加入试验化合物，进行与上面相同的反应(对照组)。
3天之后，将20μL CellTiter-Glo试剂(Promega Corp.)加入到每个孔中，并将该混合物搅拌10分钟。然后，使用ARVO MX1420(PerkinElmer, Inc.)，测定每个孔的发光值。
按照下列计算公式，测定HCT116细胞生长的抑制率(％)∶
细胞生长的抑制率＝(1-(试验化合物加入组的发光值-对照组的发光值)/(非试验化合物加入组的发光值-对照组的发光值))×100
试验结果示于表4中。
[表4]
表4
实施例编号 化合物浓度为1μM时的细胞生长的抑制率
58 88％
82 89％
84 88％
93 85％
108 90％
109 88％
110 89％
111 86％
112 90％
113 84％
这些结果表明，本发明的化合物强烈地抑制大肠癌细胞的生长。
试验实施例4：使用(5-(6-(1'H-螺[1-苯并呋喃-3,3'-吡咯烷]-1'-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)[3H2]甲醇测定人SCD1结合活性
以抑制(5-(6-(1'H-螺[1-苯并呋喃-3,3'-吡咯烷]-1'-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)[3H2]甲醇(国际公开号WO2008/096746的实施例157中以SCD抑制剂形式公开的化合物的放射性标记形式；在本说明书中，还称为化合物Z)与SCD1结合的活性的形式，测定本发明化合物的SCD1结合活性。
具体地说，首先，使用人肝cDNA库(Takara Bio Inc.)作为模板，使用KOD-Plus-(Toyobo Co.,Ltd.)DNA聚合酶，通过PCR克隆。使用的引物是5'-agcctcagccccctggaaagt-3'和5'-ggaccccaaactcagccactct-3'。使用Zero Blunt PCR克隆试剂盒(LifeTechnologies,Inc.)，将扩增的片段临时转入pCR Blunt II-TOPO载体中，获得pCR BluntII-TOPO/hSCD1。将BamHI和NotI断裂这种pCR Blunt II-TOPO/hSCD1所获得的片段，转入pFastBac1(Life Technologies,Inc.)中，构建hSCD1昆虫细胞表达系统的重组质粒pFastBac1/hSCD1。
按照Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Life Technologies,Inc.)的方案，使用pFastBac1/hSCD1质粒，制备杆状病毒(Baculoviru)。
用于表达的昆虫细胞是在含有5％FBS、10U/L肝素(Sigma-Aldrich Corp.)和50μg/mL庆大霉素的PSFM-J1培养基(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)中继代培养的High Five细胞(Life Technologies,Inc.)。
将High Five细胞接种，0.8x 106个细胞/mL，并培养，直到第二天为止。当细胞密度达到2.0×106个细胞/mL时，向其中加入12水合硫酸铁(III)铵(Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.)，最后浓度为10μM。使细胞进一步感染上杆状病毒，并培养3天。
培养完毕后，将培养液离心(4℃，4,000rpm，10分钟)，并在-80℃下冷冻，获得hSCD1表达昆虫细胞。接下来，将冷冻的hSCD1表达昆虫细胞悬浮在缓冲剂A(50mM Tris-HCl(pH7.5)，含有250mM蔗糖和cOmplete蛋白酶抑制剂混合片(F.Hoffmann-La Roche,Ltd.))中，并使用POLYTORON均化器(Central Scientific Commerce,Inc.)，将细胞破碎(4℃，20,000rpm，20sec×2)。
将这种细胞溶胞产物离心(4℃，850g，10分钟)，并将该上清液进一步超速离心(4℃，186,000g，60分钟)。除去上清液，将缓冲剂A加入到沉淀中。使用POLYTRON(4℃，10,000rpm，10sec×2)，将生成物悬浮，并通过40μm细胞过滤器，制备人SCD1表达膜片段(在下文中，还简称为人SCD1)。使用BCA蛋白试验试剂盒(Thermo Fisher Scientific,Inc.)，BSA用作标准，测定蛋白浓度。
如下测定每个试验化合物的人SCD1结合活性∶首先，将试验化合物用DMSO稀释至10mM，获得原始稀释物。加入试验缓冲剂(10mM Tris-HCl，pH7.5，100mM KCl，10mM NaF，3mMMgCl2，0.005％Tween 20，1mM GSH)，将所获得的原始稀释物稀释250倍，获得二次稀释物。将使用试验缓冲剂稀释的人SCD1分配到聚丙烯96孔板中，100μL/孔(含有0.2μg蛋白)，而后，向其中加入化合物的二次稀释物，50μL/孔。进一步的，向其中加入试验缓冲剂稀释的12nM化合物Z的溶液，50μL/孔，并将板在室温下静置2小时。然后，将每个孔中的内含物转入到洗涤缓冲剂湿润的UniFilter-96GF/C PEI涂渍的板(PerkinElmer,Inc.)的每个孔中，而后，用洗涤缓冲剂(10mM Tris-HCl，pH7.5)洗涤五次。将滤板干燥之后，向其中加入Microscint-O(PerkinElmer,Inc.)，25μL/孔，并使用TopCount(PerkinElmer,Inc.)，测定所获得的放射性。
此外，不加入试验化合物，只加入DMSO，进行与上面相同的反应(非试验化合物加入组)。进一步的，在加入10μm 5-(6-(1'H-螺[1-苯并呋喃-3,3'-吡咯烷]-1'-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲醇(化合物Z的未标记形式)的条件下，进行与上面相同的反应(对照组)。
本发明化合物抑制化合物Z与人SCD1结合的活性(SCD1结合的抑制率(％))测定如下∶
结合的抑制率(％)＝(1-(试验化合物加入组的放射活性-对照组的放射活性)/(非试验化合物加入组的放射活性-对照组的放射活性))×100
试验结果示于表5中。
[表5]
实施例号 化合物浓度为1μM时的SCD1结合抑制率(％)
38 95
58 89
82 99
84 99
93 98
108 99
109 97
110 100
111 93(化合物浓度为0.1μM时的SCD1结合抑制率)
112 99
113 100
这些结果表明，本发明的化合物具有SCD1结合活性。
另外，试验实施例1、2和4的结果表明，本发明的化合物用作SCD1抑制剂。
试验实施例5
利用下列方法，评价本发明的化合物对于携带人大肠癌细胞系HCT116癌症的小鼠的抗肿瘤效果。
通过皮下注射1.0×106个细胞的方式，将人大肠癌细胞系HCT116(购买于ATCC(American Type Culture Collection))移植到各自6周大的BALB/c雌性裸鼠(BALB/cAJcl nu/nu∶CLEA Japan Inc.)中。移植之后，观察成功嫁接的肿瘤，并在移植之后10至14天，测定肿瘤大小。按照下列公式，计算肿瘤体积∶
肿瘤体积＝长轴×短轴×短轴×(1/2)
选择嫁接肿瘤的体积达到大约150mm3的个体，并在实验中使用，每个组包括5至8个个体。将每个试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中，并口服给予每个个体14天，使用下表中所示的剂量和给药次数。最后，为了测定药效，由开始给药的前一天的肿瘤大小和给药的最后一天的肿瘤大小来计算肿瘤体积，并按照下列公式，以T/C形式计算与对照物给予组(只给予0.5％甲基纤维素溶液)相比较的试验化合物给予组的肿瘤生长∶
T/C(％)＝(试验化合物给予组给药完毕后的肿瘤体积-试验化合物给予组给药开始前一天的肿瘤体积)/(对照物给予组给药完毕后的肿瘤体积-对照物给予组给药开始前一天的肿瘤体积)×100
下表给出了每个试验化合物(具体地说，实施例38、58、84、93、110、112和113中所示的化合物)针对携带人大肠癌细胞系HCT116癌症的小鼠的T/C(％)，相对于每个给药组的动物数目、剂量和给药次数。
试验结果示于表6中。
[表6]
实施例号 给药组的动物数量 剂量(mg/kg) 每天给药次数 T/C(％)
38 6 10 2 85.6
58 6 10 2 65.3
84 7 10 2 58.4
93 5 10 2 66.1
110 6 10 2 64.8
112 5 10 2 53.7
113 6 10 2 67.9
这些结果表明，本发明的化合物强烈地体内抑制人大肠癌细胞的生长。
工业实用性
本发明的化合物具有高选择性地特异性抑制SCD1的效果。由此，本发明的化合物可以用作SCD1抑制剂，并且用作SCD1相关的疾病(包括癌症，等等)的预防或治疗剂。

Claims (18)

1.下式所代表的化合物∶
[式1]
其中
R1代表R6、CN或OR7；
R2代表任选取代的芳香烃基团或任选取代的芳香杂环基团；
R3和R4中的一个代表氢原子，另一个代表氢原子或取代基；
R5代表任选取代的芳香杂环基团；
R6代表任选卤代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
R7代表任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C1-6烷基；
L代表键或主链具有1至3个原子的链连接基；
m和n相同或不同，并且各自代表1或2，
或其盐。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，R1是任选卤代的C1-6烷基。
3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C2-6炔基，
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(5)任选被1至5个卤素原子取代的硫烷基。
4.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，R3和R4都是氢原子。
5.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5元含氮芳香杂环基团：
(1)C1-6烷基，
(2)羟基-C1-6烷基，
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基，
(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基，和
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基。
6.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，L是键。
7.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，m和n都是2。
8.按照权利要求1的化合物或其盐，其中
R1是CN、R6或OR7；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(3)C2-6炔基，
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(5)任选被1至5个卤素原子取代的硫烷基；
每个R3和R4是氢原子；
R5是任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮5元芳香杂环基团：
(1)C1-6烷基，
(2)羟基-C1-6烷基，
(3)C1-6烷基-羰基氧基-C1-6烷基，
(4)C6-14芳基-羰基氧基-C1-6烷基，
(5)C1-6烷氧基-C7-16芳烷氧基-C1-6烷基，和
(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R6是
(1)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或
(2)C2-6炔基；
R7是C1-6烷基；
L是键，或具有主链的链连接基，主链由1至3个选自碳、氧、氮和硫的原子形成；
m和n相同或不同，并且各自代表1或2。
9.(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇，或其盐。
10.(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇，或其盐。
11.(5-(6-(4-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇，或其盐。
12.含有按照权利要求1的化合物或其盐的药物。
13.按照权利要求12的药物，其中，所述药物是SCD1抑制剂。
14.按照权利要求12的药物，其中，所述药物是癌症的预防或治疗剂。
15.在哺乳动物中抑制SCD1的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐。
16.预防或治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐。
17.用于预防或治疗癌症的按照权利要求1的化合物或其盐。
18.按照权利要求1的化合物或其盐用于制备癌症的预防或治疗剂的用途。
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