KR20220012255A - 옥사아자퀴나졸린-7(8h)-케톤 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 응용 - Google Patents

옥사아자퀴나졸린-7(8h)-케톤 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 응용 Download PDF

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레이타오 장
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타오 장
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비아오 정
치앙 뤼
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Abstract

KRAS 유전자 돌연변이에 대한 선택적 억제 효과를 갖는 옥사아자퀴나졸린-7(8H)-케톤 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매 화합물 또는 전구약물(화학식 I 또는 화학식 II로 표시됨, 세부 사항은 명세서에서 화학식의 각 기에 대한 정의를 참조 바람), 뿐만 아니라 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 암 치료제의 제조에서의 이의 용도가 개시된다.

Description

옥사아자퀴나졸린-7(8H)-케톤 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 응용
본 발명은 의약 분야, 특히 옥사아자퀴나졸린-7(8H)-온 화합물, 이의 KRAS 유전자 돌연변이의 선택적 억제제로서의 용도 및 이로부터 제조된 약학 조성물에 관한 것이다.
폐암은 세계에서 가장 발병률이 높은 암이다. 폐암 발병률은 중국의 모든 암 중 1위이다. 중국에서 발병률과 사망률이 가장 높은 암이기도 하다. 2016년 미국 암 학회(American Cancer Society)에서 발표한 데이터에 따르면, 약 180만 명이 폐암으로 고통 받고 있으며, 폐암의 거의 80%가 비소세포폐암(NSCLC)이다.
RAS는 188-189개의 아미노산을 갖고 구아노신 디포스페이트 GDP 또는 구아노신 트리포스페이트 GTP에 결합하는 밀접하게 관련된 단량체 구형 단백질(21kDa 분자량)의 그룹이다. RAS 서브패밀리의 구성원은 HRAS, KRAS 및 NRAS를 포함한다. RAS는 분자 스위치 역할을 하며, RAS에 결합된 GDP가 포함되어 있으면 휴면 또는 폐쇄 위치에 있으며 "비활성"이다. 세포가 특정 성장 촉진 자극에 노출되면, RAS가 유도되어 결합된 GDP를 GTP로 전환한다. GTP와 결합하면, RAS가 "온(on)"이고, 다른 다운스트림 표적 단백질과 상호 작용하여 이러한 단백질을 활성화할 수 있다. RAS 단백질 자체는 GTP를 가수분해하고, 이를 GDP로 복원하는(따라서 자체적으로 닫힌 상태로 전환하는) 고유한 능력이 매우 낮다. 외인성 단백질 GTPase 활성화 단백질(GAP)은 닫힌 상태로 복원하는 데 필요하다. GAP와 RAS 간의 상호 작용은 GTP에서 GDP로의 전환을 크게 가속화한다.
RAS에서 어느 돌연변이는 RAS와 GAP 간의 상호 작용과 GTP에서 GDP로의 전환 능력에 영향을 미친다. 이러한 돌연변이는 단백질 활성화 시간을 연장시켜, 이에 따라 세포 신호 전달을 연장시켜, 세포가 계속 성장하고 분열하도록 한다. 이러한 신호 전달은 세포 성장과 분열을 일으키기 때문에, 과활성화된 RAS 신호는 결국 암으로 이어질 수 있다.
폐암 중 약 32%의 폐암에서 RAS 유전자의 돌연변이가 확인된다. RAS(HRAS, NRAS 또는 KRAS) 유전자의 세 가지 주요 하위 유형에서 어느 하나의 돌연변이가 인간 종양의 발생으로 이어질 수 있다. KRAS 유전자는 RAS 유전자 중에서 가장 높은 돌연변이 빈도를 보이는 것으로 보고되고 있으며, KRAS 돌연변이는 종양의 25-30%에서 검출된다. 이에 비해 NRAS 및 HRAS 계열 구성원의 발암성 돌연변이 비율은 훨씬 낮다(각각 8% 및 3%). 가장 흔한 KRAS 돌연변이는 P 루프의 잔기 G12 및 G13과 잔기 Q61에서 발견된다. G12C 돌연변이는 KRAS 유전자의 빈번한 돌연변이(글리신-12의 시스테인으로의 돌연변이)이다. 이 돌연변이는 암의 약 13%, 폐암의 약 43%, MYH 관련 폴립증(polyposis)(가족성 결장암 증후군)의 거의 100%에서 발견되었다.
따라서, KRAS 돌연변이를 선택적으로 억제하는 억제제를 개발하는 것이 더 나은 방향이다. 야생형 KRAS에 대한 억제 활성을 감소시키면서 KRAS 돌연변이에 대한 억제 활성을 증가시키기 위해, 보다 높은 활성, 보다 우수한 선택성 및 보다 낮은 독성을 갖는 RAS 돌연변이의 새로운 선택적 억제제를 개발하는 것은 큰 의의를 갖는다.
본 발명은 KRAS 돌연변이의 선택적 억제제로서 높은 활성, 높은 선택성 및 낮은 독성/부작용 등에 유리한 옥사아자퀴나졸린-7(8H)-온 화합물을 제공한다.
일 견지에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 옥사아자퀴나졸린-7(8H)-온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서,
R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-3 알킬, 또는 -C1-3 알킬-NRaRb이며;
R01, R02, R03, R04, R05, R06은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이거나;
또는 R01, R02는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
또는 R03, R04는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
또는 R05, R06는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
L은 결합, (CRL1RL2)n, C(O), C(O)C(RL1RL2), 또는 C(RL1RL2)C(O)이며; 여기서 RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이며;
n은 1 또는 2이며;
X1은 NRx1, O, 또는 CRx2Rx3이며; 여기서 Rx1은 수소, 또는 C1-6 알킬이며; Rx2, Rx3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRgRh, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이며;
X2는 N, 또는 CRx4이며; 여기서 Rx4는 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRgRh, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이며;
Ra는 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRcRd, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이며;
Rb는 C6-10 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴이며; C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 기 S1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며, 기 S1의 치환기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRiRj, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-NReRf, -C1-4 알킬-C(O)NReRf, -C1-4 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이며;
Rc는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-10 헤테로아릴, -NRe-C6-10 아릴, -O-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 시클로알킬이며; 여기서
C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로부탄온, 시클로부탄-1,2-디온, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 아제티딘-2-온, 옥세탄, 옥세탄-2-온, 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 1,2-디히드로아자시클로부타디엔, 1,2-디히드로옥세타디엔, 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사진, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
-C1-4 알킬-은 비치환되거나 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며;
C1-6 알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 기 S2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며, 기 S2의 치환기는 할로, 시아노, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, NRiRj, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-C2-4 알키닐, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 시클로알킬, -C1-4 알킬-NReRf, -C1-4 알킬-C(O)NReRf, -C1-4 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이며; 여기서 기 S2의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고 기 S2의 치환기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 아미노, N(CH3)2, 히드록시, 카르복실로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(들)로 선택적으로 치환되며; 여기서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬이며;
Ri, Rj은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -CO2C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는다:
Figure pct00002
;
여기서 각 기는 상기 정의된 바와 같다.
다른 견지에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 옥사아자퀴나졸린-7(8H)-온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00003
여기서 Rb'는 C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 피리미디노닐, 또는 피리도닐이며; C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 피리미디노닐, 및 피리도닐은 비치환되거나 또는 기 S1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되거나, 또는 중수소화(deuterated) C1-6 알킬 및 중수소화 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며; 기 S1의 치환기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRiRj, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-NReRf, -C1-4 알킬-C(O)NReRf, -C1-4 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이며;
Rc'는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-10 헤테로아릴, -NRe-C6-10 아릴, -O-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 시클로알킬, 피리미디노닐, 또는 피리도닐이며;
여기서
C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로부탄온, 시클로부탄-1,2-디온, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 아제티딘-2-온, 옥세탄, 옥세탄-2-온, 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 1,2-디히드로아자시클로부타디엔, 1,2-디히드로옥세타디엔, 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사진, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
-C1-4 알킬-은 비치환되거나 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며;
C1-6 알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 피리미디노닐은 비치환되거나 또는 기 S2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되거나, 또는 중수소화 C1-6 알킬 및 중수소화 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며; 기 S2의 치환기는 할로, 시아노, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, NRiRj, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-C2-4 알키닐, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 시클로알킬, -C1-4 알킬-NReRf, -C1-4 알킬-C(O)NReRf, -C1-4 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이며; 여기서 기 S2의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고 기 S2의 치환기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 아미노, N(CH3)2, 히드록시, 카르복실로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(들)로 선택적으로 치환되며; 여기서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Re, Rf는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬이며;
Ri, Rj은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -CO2C1-3 알킬이며;
R1, R2, R01, R02, R03, R04, R05, R06, L, X1, X2, Ra는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIA) 또는 화학식 (IIB)에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는다:
Figure pct00004
여기서 각 기는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현에서, Rb ', Rc ' 에서 피리도닐은 피리디닐-2(1H)-온이다.
본 발명의 일 구현에서, Rb ', Rc ' 에서 피리미디노닐은 피리미디닐-4(3H)-온이다.
본 발명의 일 구현에서, 기 S1의 치환기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알킬, 할로 C1-3 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRiRj, -C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-2 알킬-히드록시, -C1-2 알킬-시아노, -C1-2 알킬-C1-3 알콕시, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알킬, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알콕시, -C1-2 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-2 알킬-NReRf, -C1-2 알킬-C(O)NReRf, -C1-2 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이다.
본 발명의 일 구현에서, 기 S1의 치환기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알킬, 할로 C1-3 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRiRj, -C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -CH2-히드록시, -CH2-시아노, -CH2-C1-3 알콕시, -CH2-할로 C1-3 알킬, -CH2-할로 C1-3 알콕시, -CH2-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -CH2-NReRf, -CH2-C(O)NReRf, -CH2-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이며; 여기서 Ri은 수소, C1-3 알킬, -C(O)CH3, 또는 -CO2CH3이며; Re, Rf, Rj은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, 기 S1의 치환기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알킬, 할로 C1-3 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRiRj, -C(O)NReRf, -CH2-히드록시, -CH2-시아노이며; 여기서 Ri은 수소, -C(O)CH3, 또는 -CO2CH3이며; Re, Rf, Rj은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, 기 S2의 치환기는, 할로, 시아노, 히드록시, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알킬, 할로 C1-3 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 아미노, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-2 알킬-히드록시, -C1-2 알킬-에티닐, -C1-2 알킬-시아노, -C1-2 알킬-C1-3 알콕시, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알킬, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알콕시, -C1-2 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-2 알킬 C3-6 모노시클릭 시클로알킬, -C1-2 알킬-NReRf, -C1-2 알킬-C(O)NReRf, -C1-2 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 에티닐이며; 여기서, 기 S2의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 기 S2의 치환기에서 C1-6 알킬, C1-3 알콕시, -C1-2 알킬-, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 아미노, N(CH3)2, 히드록시, 카르복실로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 선택적으로 치환되며; 여기서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 기 S2의 치환기는, 할로, 시아노, 히드록시, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알킬, 할로 C1-3 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 아미노, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -CH2-히드록시, -CH2-에티닐, -CH2-시아노, -CH2-C1-3 알콕시, -CH2-할로 C1-3 알킬, -CH2-할로 C1-3 알콕시, -CH2-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -CH2-C3-6 모노시클릭 시클로알킬, -CH2-NReRf, -CH2-C(O)NReRf, -CH2-SO2C1-3 알킬, 또는 에티닐이며; 여기서, 기 S2의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 기 S2의 치환기에서 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, -CH2-, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 아미노, N(CH3)2, 히드록시, 카르복실로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(들)로 선택적으로 치환되며; 여기서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 기 S2의 치환기는 할로, 시아노, 히드록시, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알킬, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 아미노 , NHCH3, N(CH3)2, -CH2-히드록시, -CH2-에티닐; 여기서, 기 S2의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 그리고 기 S2의 치환기에서 C1-4 알킬, C1-3 알콕시, -CH2-, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 아미노, N(CH3)2, 히드록시, 카르복실로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(들)로 선택적으로 치환되며; 여기서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 기 S1의 치환기 내의 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로부탄온, 시클로부탄-1,2-디온, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 기 S1의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 아제티딘-2-온, 옥세탄, 옥세탄-2-온, 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 1,2-디히드로아자시클로부타디엔, 1,2-디히드로옥세타디엔 , 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4 -테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사지난, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다
본 발명의 일 구현에서, 기 S2의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 기 S2의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 시아노 C1-3 알킬, -CH2NH2, -CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이다.
본 발명의 일 구현에서, R1은 수소이며; R2는 수소, 시아노, C1-3 알킬, -CH2NH2, -CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이다.
본 발명의 일 구현에서, R1, R2는 수소이다.
본 발명의 일 구현에서, R01, R02, R03, R04, R05, R06는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -C1-2 알킬-히드록시, -C1-2 알킬-시아노, -C1-2 알킬-C1-3 알콕시, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알킬, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알콕시이거나;
또는 R01, R02는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
또는 R03, R04는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
또는 R05, R06는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 일 구현에서, R01, R02, R03, R04, R05, R06는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -CH2-히드록시, -CH2-시아노, -CH2-C1-3 알콕시, -CH2-할로 C1-3 알킬, -CH2-할로 C1-3 알콕시이거나;
또는 R01, R02는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
또는 R03, R04는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
또는 R05, R06는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 일 구현에서, R05, R06은 수소이며; R01, R02, R03, R04는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -CH2-히드록시, -CH2-시아노, -CH2-C1-3 알콕시, -CH2-할로 C1-3 알킬, -CH2-할로 C1-3 알콕시이거나;
또는 R01, R02는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
또는 R03, R04는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 일 구현에서, R01, R02는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로부탄온, 시클로부탄- 1,2-디온, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, R03, R04는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로부탄온, 시클로부탄- 1,2-디온, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, R05, R06은 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로부탄온, 시클로부탄- 1,2-디온, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, R02, R04는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -CH2-히드록시, -CH2-시아노, -CH2-C1-3 알콕시, -CH2-할로 C1-3 알킬, -CH2-할로 C1-3 알콕시이며; R01, R03, R05, R06은 수소이다.
본 발명의 일 구현에서, R02, R04는 각각 독립적으로 수소, CH3, -CH2-히드록시, 또는 -CH2-시아노이며; R01, R03, R05, R06은 수소이다.
본 발명의 일 구현에서, R02, R04는 각각 독립적으로 수소, 또는 CH3이며; R01, R03, R05, R06은 수소이다.
본 발명의 일 구현에서, R01, R02, R03, R04, R05, R06은 수소이다.
본 발명의 일 구현에서, L은 결합, 또는 (CRL1RL2)n이며; 여기서 RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이며; n은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 구현에서, L은 결합, 또는 (CRL1RL2)n이며; 여기서 RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3 알킬이며; n은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 구현에서, L은 결합, 또는 (CH2)n이며; n은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 구현에서, L은 (CRL1RL2)n이며; 여기서 RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3 알킬이며; n은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 구현에서, L은 CH2 또는 CH2CH2이다.
본 발명의 일 구현에서, L은 CH2이다.
본 발명의 일 구현에서, X1은 NRx1 또는 O이며; 여기서 Rx1은 수소, 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, X1은 NRx1 또는 O이며; 여기서 Rx1은 수소, 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, X1은 O이다.
본 발명의 일 구현에서, L은 CH2이며; X1은 O이다.
본 발명의 일 구현에서, L은 CH2CH2이며; X1은 O이다.
본 발명의 일 구현에서, X2는 N 또는 CRx4이며; 여기서 Rx4는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로 C1-6 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, X2는 N 또는 CRx4이며; 여기서 Rx4는 수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 할로 C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, X2는 N이다.
본 발명의 일 구현에서, X2는 CRx4이며; 여기서 Rx4는 수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 할로 C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, X2는 CRx4이며; 여기서 Rx4는 수소, 플루오린, 클로린, C1-4 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, Ra는 수소, 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-3 알킬, 할로 C1-3 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRcRd, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C1-2 알킬-히드록시, -C1-2 알킬-시아노, -C1-2 알킬-C1-3 알콕시, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알킬, 또는 -C1-2 알킬-할로 C1-3 알콕시이며; 여기서 Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, Ra는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알킬, 할로 C1-3 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRcRd, 비닐, 에티닐, -CH2-히드록시, -CH2-시아노, -CH2-C1-3 알콕시, -CH2-할로 C1-3 알킬, 또는 -CH2-할로 C1-3 알콕시이며; 여기서 Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, Ra에서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, Ra는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알킬, NRcRd, 에티닐, -CH2-히드록시, -CH2-C1-3 알콕시이며; 여기서 Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, Ra는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로 C1-3 알킬, 아미노, NHCH3, N(CH3)2, 에티닐, -CH2-히드록시, 또는 -CH2-C1-3 알콕시이다.
본 발명의 일 구현에서, Ra는 수소, 할로, 시아노, 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, Ra는 수소, 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
본 발명의 일 구현에서, 상기 Rc, Rc'에서 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬은 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 시클로펜틸 고리 및 시클로헥실 고리로부터 선택된 어느 2개의 모노시클릭 시클로알킬 고리에 의해 형성된 하나의 스피로 원자를 함유하는 모노스피로시클로알킬이다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rc, Rb', Rc'에서 C6-10 아릴은 각각 독립적으로 페닐, 나프틸이거나, 페닐에 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리이거나, 또는 페닐에 하나의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리이다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐에 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리에서 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사지난, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐에 하나의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리에서 C5-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rc, Rb ', Rc '에서 C6-10 아릴은 페닐이다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rc, Rb ', Rc '에서 C5-10 헤테로아릴은 각각 독립적으로 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴이거나, 페닐에 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 비헤테로아릴이거나, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴이거나, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴을 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴이거나, 또는 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 C5-6 모노시클릭 시클로알킬을 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴이다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rc, Rb ', Rc '에서 C5-10 헤테로아릴이 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴인 경우, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴은 각각 독립적으로 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rc, Rb ', Rc '에서 C5-10 헤테로아릴이 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴인 경우, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴은 각각 독립적으로
Figure pct00005
Figure pct00006
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐에 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 비헤테로아릴에서 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴에서 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴에 융합시켜 형성된 8-원 내지 10-원 비헤테로아릴에서 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온 , 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사진난, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴을 하나의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬에 융합시켜 형성된 8-원 내지 10-원 비헤테로아릴에서 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
C5-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 9- 또는 10원 비헤테로아릴은 화학식 (a) 또는 화학식 (b)로 표시된 구조를 갖는다:
Figure pct00007
여기서, C 고리는 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴이고; 여기서 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, C 고리는
Figure pct00008
로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 구조를 가지며, 여기서 "
Figure pct00009
"로 나타낸 부착된 2개의 탄소 원자는 다른 고리에 융합되어 공유되는 인접한 탄소 원자 쌍이다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 비헤테로아릴은 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 비헤테로아릴은 벤조[d]이속사졸, 1H-인돌, 이소인돌, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조[d]이소티아졸, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸, 벤조[d]옥사졸, 벤조[d]티아졸, 인다졸, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은 화학식 (d) 또는 화학식 (e)로 표시된 구조를 갖는다:
Figure pct00010
여기서, D 고리, E 고리는 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴이고; 여기서 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, D 고리, E 고리는
Figure pct00011
로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 "
Figure pct00012
"로 나타낸 부착된 2개의 탄소 원자는 다른 고리에 융합되어 공유되는 인접한 탄소 원자 쌍이다.
본 발명의 일 구현예에서, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은 피리도피리미딘 및 나프티리딘으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도[4,3-d]피리미딘, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐을 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리는
Figure pct00013
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rb'는 독립적으로 페닐, 나프틸이거나, 페닐을 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리이거나, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴이거나, 페닐을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 비헤테로아릴이거나, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴이며; 상기 페닐, 나프틸, 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴, 9- 또는 10-원 비헤테로아릴, 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은 비치환되거나 또는 기 S1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기(들)로 치환된다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rb'는 독립적으로 페닐이거나, 또는 페닐을 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9-원 또는 10-원 비헤테로아릴이고; 상기 페닐, 9-원 또는 10-원 비헤테로아릴은 비치환되거나 또는 기 S1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기(들)로 치환된다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rb'는 독립적으로 페닐이거나, 또는 페닐을 5-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9-원 비헤테로아릴이고; 상기 페닐, 9-원 비헤테로아릴은 비치환되거나 또는 기 S1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기(들)로 치환된다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rb'는 독립적으로 페닐이며, Rb, Rb'는
Figure pct00014
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는다.
여기서 Rs1, Rs2는 각각 독립적으로 기 S1의 치환기로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐을 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9-원 또는 10-원 비헤테로아릴은
Figure pct00015
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은
Figure pct00016
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 비헤테로아릴은
Figure pct00017
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은
Figure pct00018
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐을 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9-원 또는 10-원 비헤테로아릴, 또는 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴을 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은
Figure pct00019
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, 페닐을 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리는
Figure pct00020
로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rb'는
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, Rb, Rb'는
Figure pct00025
Figure pct00026
로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, Rc, Rc'는
Figure pct00027
Figure pct00028
로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, Rc, Rc'는
Figure pct00029
Figure pct00030
로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구현에서, R1, R2, R01, R02, R03, R04, R05, R06, L, X1, X2, Ra, Rb, Rc, Rb ', Rc '는 각각 독립적으로 실시예에서 각각의 특정 화합물에서 상응하는 기이다.
본 발명의 일 구현에서, 임의의 기에서 C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 임의의 기에서 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 임의의 기에서 5- 또는 6-원 모노시클로헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 임의의 기에서 8- 내지 10-원 비시클로헤테로아릴은 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 피리도피리미딘, 나프티리딘으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예에 기재된 바와 같은 각각의 특정 화합물, 특히 Z1 내지 Z14의 임의의 화합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 화학식 (I)의 화합물은 본 출원의 실시예에서 제조된 바와 같은 화합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 A-1로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 A-2로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현에서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 대표적인 화합물은 하기 표 A-1에 열거된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매 또는 전구약물을 포함한다:
표 A-1
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
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Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
본 발명의 일 구현에서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 대표적인 화합물은 하기 표 A-2에 열거된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매 또는 전구약물을 포함한다:
표 A-2
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
또 다른 견지에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 활성 물질의 생물학적 활성을 방해하지 않고 숙주 또는 대상자에 부작용을 일으키지 않고 유효량의 본 발명의 활성 물질을 전달할 수 있는 어느 제형 또는 담체 매질을 의미한다. 이는 무독성, 불활성, 고체, 반고체 물질 또는 액체 충전제, 희석제, 포장재 또는 보조 제제 또는 어느 유형의 부형제이다. 대표적인 담체는 물, 오일, 채소 및 미네랄, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 이러한 베이스는 현탁제, 점성제, 경피 촉진제 등을 포함한다. 이들의 제형은 미용 또는 국소 의약 분야의 숙련자에게 알려져 있다.
본 발명의 구현에서, 약학 조성물은 경구, 분무 흡입, 직장 투여, 비강 투여, 버컬(buccal) 투여, 국소 투여, 비경구 투여, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 흉골내 및 두개내 주사 또는 주입 중 어느 형태로 투여되거나, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 이에 한정하는 것은 아니나, 정제, 캡슐, 수용액 또는 수성 현탁액을 포함하는 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 제형화될 수 있다. 정제에 사용되는 담체는 일반적으로 유당과 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 첨가할 수도 있다. 캡슐에 사용되는 희석제는 일반적으로 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액은 일반적으로 활성 성분을 적절한 유화제 및 현탁제와 혼합하여 제형화된다. 감미료, 방향제 또는 착색제는 필요에 따라 경구 투여 형태에 첨가될 수 있다. 특히 눈, 피부 또는 하부 장 신경병증과 같은 국소 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 환부의 표면 또는 기관에 국소 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 표면 또는 기관에 따라 상이한 국소 투여 형태로 제형화될 수 있다. 눈에 국소 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 특정 pH의 등장성 멸균 식염수를 담체로 사용하여 미분된 현탁액 또는 용액의 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 여기서 벤질 알콕사이드 클로라이드와 같은 보존제는 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다. 안구 투여를 위해, 화합물은 바셀린 크림과 같은 크림 형태로 제형화될 수 있다. 피부에 국소적으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 활성 성분이 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 연고, 로션 또는 크림의 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 연고 제형에 유용한 담체는 이에 한정하는 것은 아니나, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리프로필렌 옥사이드, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 로션 또는 크림에 유용한 담체는 이에 한정하는 것은 아니나, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 트윈 60, 세틸 에스테르 왁스, 헥사데세닐 아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 멸균 수성 주사제 또는 오일 현탁액 또는 멸균 주사 용액을 포함하는 멸균 주사제의 투여 형태로 투여될 수 있다. 유용한 담체 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액을 포함한다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일은 모노트리글리세리드 또는 디글리세리드와 같은 용매 또는 현탁 매체로도 사용할 수 있다.
또 다른 견지에서, 본 발명은 암 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 상기 옥사아자퀴나졸린-7(8H)-온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현에서, 암은 췌관암, 결장직장암, 다발성 골수종, 폐암, 피부 흑색종, 자궁내막암, 자궁암육종, 갑상선암, 급성 골수성 백혈병, 방광요로상피암, 위암, 자궁경부암, 두경부 편평 세포 암종, 광범위 대 B 세포 림프종, 식도암, 만성 림프 구성 백혈병, 폐 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 신장 유두 세포 암종, 선양 낭성 암종, 혐색소성 신장 세포 암종, 간암, 유방 침윤성 암종, 자궁경부 편평세포암종, 난소장액선암종, 부신피질암종, 전립선암, 신경모세포종, 뇌 저등급 신경교종, 아교형질모세포종, 수모세포종, 식도 편평세포암종, 신장 투명세포암종, 골육종, 난소 소세포암종, 횡문근양 종양(rhabdoid tumor), 육종, 소장 신경내분비 종양, T 세포 전림프구성 백혈병이다.
본 발명의 일 구현에서, 암은 폐암, 바람직하게는 비-소세포성 폐암이다.
또 다른 견지에서, 본 발명은 KRAS 돌연변이(바람직하게는, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C 돌연변이임)의 억제제의 제조에 있어서의 상기 옥사아자퀴나졸린-7(8H)-온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
또 다른 견지에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물, 또는 이의 어느 조합, 또는 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "대상자(subject)"는 동물, 특히 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량(effective amount)" 또는 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 무독성이지만 원하는 효과를 갖는 약물 또는 제제의 충분한 양을 지칭한다. 본 발명의 일 구현에서, 본 발명에 따라 환자를 치료할 때, 주어진 약물의 양은 특정 투여 요법, 질병 또는 질환의 유형 및 그의 중증도, 및 치료를 필요로 하는 대상자 또는 숙주의 고유성(예: 체중)과 같은 다수의 인자에 의존하며. 예를 들어 사용된 특정 약물, 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 대상자 또는 숙주를 포함하는 특정 환경에 따라, 투여되는 투여량은 당업계에 통상적으로 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 성인을 위한 치료에 사용하기 위해, 투여되는 투여량은 전형적으로 0.02 내지 5000 mg/일, 예를 들어 약 1 내지 1500 mg/일의 범위일 것이다. 원하는 투여량은 단일 투여량으로, 또는 동시에(또는 단기간에) 또는 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상의 분할 투여량과 같은 적절한 간격으로 분할 투여량으로 편리하게 제공될 수 있다. 상기 투여량 범위가 주어지지만, 구체적인 유효량은 환자의 상태 및 의사의 진단과 관련하여 적절하게 조정될 수 있음은 당업자에게 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용가능하고, 다른 부작용 없이 유리 염기(free base)의 생물학적 효과를 보유할 수 있는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 유형에는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 헥사노익산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산, 캠퍼설폰산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프탈람산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등)으로 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토류 이온과 같은 금속 이온으로 대체될 때 형성되거나 소듐염, 포타슘염, 칼슘염 및 마그네슘염 등과 같은 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위할 때 형성되는 염이 포함된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산 라디칼 또는 염기 라디칼을 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 염 형태에 더하여, 본원에 제공된 화합물은 또한 프로드럭 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적으로 변경되어 본 발명의 화합물로 전환된다. 또한, 프로드럭은 생체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물(solvate)"은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 용매와 조합하여 형성된 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 용매화물은 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물, 바람직하게는 수화물을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하는 비용매화 또는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 둘 다 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유할 때, 화합물은 거울상 이성질체를 함유한다. 본 발명은 이들 2종의 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체는 결정화 및 키랄 크로마토그래피 및 기타 방법과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 분해된 광학적으로 순수한 특정 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 부분입체이성질체는 결정화 및 분취용 크로마토그래피와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "입체 이성질체(stereoisomers)"는 형태(conformational) 이성질체 및 배열(configurational) 이성질체를 모두 포함하며, 그 중 배열 이성질체는 주로 시스-트랜스 이성질체 및 광학 이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이에 의해 이에 한정하는 것은 아니나, 시스-트랜스 이성질체, 호변이성질체(tautomers), 거울상이성질체(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers), 회전장애이성질체(atropisomers) 등을 포함하는 모든 가능한 입체이성질체 형태를 포괄할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 메조이성질체, 라세미체, 회전장애이성질체의 동일한 양의 혼합물 등과 같은 전술한 입체이성질체의 임의의 조합 또는 임의의 혼합물과 같은 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 단일 거울상이성질체, 단일 비-거울상이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 단일 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물. 본 발명의 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명의 회전장애이성질체는 분자내 회전의 제한을 기반으로 하는 축 방향 또는 평면 키랄성을 갖는 입체 이성질체이다. 본 발명의 화합물은 치환기 Rb 또는 Rc, Rb' 또는 Rc'가 C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노시클로헤테로아릴, 8- 내지 10-원 비시클로 헤테로아릴 또는 치환된 나프탈리돈과 같은 고리에 연결되어 입체 장애를 형성하는 피리도닐(특히 결합의 두 말단의 인접한 위치가 오르토 위치에서 치환기를 갖는 경우)과 같은 시클릭 기일 때, 결합의 회전을 제한함으로써 생성되는 축 비대칭으로부터 유도된 2개의 회전장애 이성질체를 갖는다. 화합물이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 갖거나, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 비대칭 탄소 등에 의해 생성된 이성질체를 갖는 본 발명의 회전장애 이성질체에 관하여, 그것은 각 이성질체 화합물에 존재하는 한 쌍의 회전장애 이성질체 중 어느 하나를 나타낸다. 그리고 의약으로서는 활성이 우수한 회전장애 이성질체가 바람직하다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 비대칭 탄소, 축 비대칭 등으로부터 유도된 광학 이성질체를 가지며, 필요한 경우 결정화 또는 크로마토그래피(예를 들어, 키랄 크로마토그래피) 및 기타 방법과 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 회전장애 이성질체는 P 또는 M 배열로 표현될 수 있고, 또한 당업계에 공지된 다른 통상적으로 사용되는 방식으로 표지될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 상기 언급된 다양한 구조로 나타낸 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 메소이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이들의 혼합물의 형태를 제공하며, 여기서 "이들의 혼합물의 형태(form of a mixture thereof)"는 임의의 상기 입체이성질체(예를 들어, 호변이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체) 및/또는 임의의 형태의 혼합물(메소이성체, 라세미체), 예를 들어 시스-트랜스 이성질체의 혼합물, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 회전장애이성질체의 혼합물, 또는 시스-트랜스 이성질체 및 라세미체의 혼합물, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물의 혼합물 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭하며, 보다 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기, 즉 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬, 가장 바람직하게는 C1-3 알킬이다. 특정 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 및 이들의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 -O-알킬의 구조를 갖는 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기와 같이 정의된다. 용어 "C1-10 알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 나타내며, 바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-4 알콕시, 가장 바람직하게는 C1-3 알콕시이다. 특정 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 사슬의 임의의 위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 용어 "C2-8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알케닐 기를 지칭하고, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알케닐 기, 즉, C2-6 알케닐이며, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알케닐기, 즉, C2-4 알케닐이다. 구체적인 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 사슬의 임의의 위치에 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 용어 "C2-8 알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알키닐기를 지칭하며, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알키닐기, 즉, C2-6 알키닐이며, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알키닐기, 즉, C2-4 알키닐이다. 구체적인 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 (1, 2, 3, 4 또는 5) 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 용어 "할로 C1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬을 지칭하며, 바람직하게는 할로 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로 C1-4 알킬, 가장 바람직하게는 할로 C1-3 알킬이다. 구체적인 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 트리클로로에틸, 브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 (1, 2, 3, 4 또는 5) 할로겐으로 치환된 상기 정의된 알콕시를 지칭한다. 용어 "할로 C1-10 알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시를 지칭하며, 바람직하게는 할로 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로 C1-4 알콕시, 가장 바람직하게는 할로 C1-3 알콕시이다. 특정 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 디플루오로에톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "중수소화 알킬(deuterated alkyl)"은 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개) 중수소 원자로 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬기의 정의는 상기 기재된 바와 같다. 용어 "중수소화 C1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중수소화 알킬을 지칭한다. 바람직하게는 중수소화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 중수소화 C1-4 알킬, 더욱 바람직하게는 중수소화 C1-3 알킬이다. 특정 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 모노-중수소화 메틸, 디-중수소화 메틸, 트리-중수소화 메틸, 모노-중수소화 에틸, 1,2-디-중수소화 에틸, 삼중수소화 에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "중수소화 알콕시"는 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 중수소 원자로 치환된 알콕시기를 지칭하며, 여기서 알콕시기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "중수소화 C1-10 알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중수소화 알콕시기를 지칭한다. 바람직하게는 중수소화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 중수소화 C1-4 알콕시, 더욱 바람직하게는 중수소화 C1-3 알콕시이다. 특정 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 삼중수소화 메톡시, 삼중수소화 에톡시, 모노중수소화 메톡시, 모노중수소화 에톡시, 이중수소화 메톡시, 이중수소화 에톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알킬 고리"는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클릭 히드로카빌 치환기를 지칭한다. 시클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자(C3-20)를 함유하고, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-12)를 함유하고, 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-10)를 함유하고, 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-6)를 함유한다 시클로알킬의 고리 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 옥소기(들)에 의해 임의로 치환되어 시클릭 케톤의 구조를 형성할 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬인 경우, 모노시클릭 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, 3- 내지 8-원 또는 C3-8)를 함유하는, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 탄소를 함유하는 모노시클릭 시클로알칸이다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸, 시클로부탄온, 시클로부탄-1,2-디온, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온 등을 포함하며; 폴리시클릭 시클로알킬은 스피로시클로알킬, 융합된 시클로알킬 및 가교된 시클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로시클로알킬"은 5 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, 5- 내지 20-원 또는 C5-20)를 함유하는 폴리시클릭기를 지칭하며, 여기서 3- 내지 8-원(즉, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하거나 C3-8) 단일 고리는 하나의 탄소 원자를 공유한다(스피로 원자라고 함). 각 단일 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 이는 바람직하게는 6- 내지 14-원(즉, 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 함유하거나 C6-14) 스피로시클로알킬, 더욱 바람직하게는 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로시클로알킬은 모노스피로시클로알킬, 비스피로시클로알킬, 또는 폴리스피로시클로알킬, 바람직하게는 모노스피로시클로알킬 및 비스피로시클로알킬, 보다 바람직하게는 7-원(4-원 모노시클릭/4-원 모노시클릭), 8-원(4-원 모노시클릭/5-원 모노시클릭), 9-원(4-원 모노시클릭/6-원 모노시클릭, 5-원 모노시클릭/5-원 모노시클릭), 10-원(5-원 모노시클릭/6-원 모노시클릭) 또는 11-원(6-원 모노시클릭/6-원 모노시클릭) 모노스피로시클로알킬로 나뉜다. 스피로시클로알킬의 비제한적인 예는
Figure pct00044
및
Figure pct00045
를 포함한다.
시클로알킬 고리는 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릴 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 시클로알킬 고리이다. 비제한적인 예는 인다닐, 테트랄릴, 벤조시클로헵틸 등을 포함한다. 본 발명에서, 상기 유형의 시클로알킬 각각은 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 치환기(들)는 바람직하게는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기이다.
본원에 사용된 용어 "할로시클로알킬"은 하나 이상의 (1, 2, 3, 4 또는 5) 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬을 지칭한다. 용어 "할로 C3-8 시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 할로시클로알킬을 지칭하며, 바람직하게는 할로 C3-6 시클로알킬, 보다 바람직하게는 할로 C3, 할로 C4, 할로 C5 또는 할로 C6 시클로알킬이다. 특정 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 트리플루오로시클로프로필, 플루오로시클로프로필, 플루오로시클로헥실, 디플루오로시클로프로필, 디플루오로시클로헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릴 고리"는 3 내지 20개의 고리 원자(즉, 3- 내지 20-원 또는 C3-20)를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 히드로카빌을 지칭하는 것으로 교환적으로 사용되며, 여기서 1개 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서, m은 0 내지 2의 정수임)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 시클릭 모이어티를 함유하지 않으며, 나머지 고리 원자는 각각 탄소이다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, R은 수소이거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 다른 치환기이다). 헤테로시클릴의 고리 탄소 원자는 시클릭 케톤, 시클릭 락톤 또는 시클릭 락탐의 구조를 형성하기 위해 1, 2 또는 3개의 옥소기(들)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이는 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 여기서 1 내지 4개는 헤테로원자이다.
본 발명의 특정 구현에서, "헤테로시클릴"은 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릴을 지칭하며, 바람직하게 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하는(즉, 3- 내지 8-원 또는 C3-8) 모노시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 1 내지 3개는 헤테로원자, 바람직하게 3 내지 6 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릴기이며, 여기서 1 내지 2개는 헤테로원자이며, 가장 바람직하게 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로시클릴기이며, 여기서 1 내지 2개는 헤테로원자이다. 만일 헤테로원자가 질소 원자인 경우, 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 만일 헤테로원자가 황 원자인 경우, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, S(O)m, m은 0 내지 2의 정수임). 모노시클릭 헤테로시클릴의 고리 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 옥소기(들)로 임의로 치환되어 시클릭 케톤, 시클릭 락톤 또는 시클릭 락탐을 형성할 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릴의 구체적인 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 아제티딘-2-온, 옥세탄, 옥세탄-2-온, 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 1,2-디히드로아자시클로부타디엔, 1,2-디히드로옥세타디엔, 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사진, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드피리딘-2(1H)-온 등을 포함한다.
C-C, N-C를 포함하는 상기 모노시클릭 헤테로시클릴에서 인접한 2개의 고리 원자는 모노시클릭 시클로알킬 고리, 모노시클릭 헤테로시클릴 고리, 모노아릴 고리, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴 고리 등과 같이 본원에 정의된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 임의로 융합되어 융합된 폴리시클릴을 형성할 수 있다. 다른 고리에 융합된 상기 모노시클릭 헤테로시클릴에서 인접한 2개의 고리 원자는 바람직하게는 C-C이다.
본 발명에서, 상기 헤테로시클릴의 각 유형은 임의로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모든-탄소 모노시클릴, 모든-탄소 폴리시클릴(고리가 공유 결합에 의해 다른 것에 연결됨, 비융합됨) 또는 6 내지 14개의 고리 원자(즉, 6- 내지 14-원 또는 C6-14)를 함유하는 모든-탄소 융합된 폴리시클릴(즉, 한 쌍의 인접한 탄소 원자는 고리 사이에 공유됨)기를 지칭하며, 고리 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족, 즉 π 전자 공액 시스템을 갖는다. 이는 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자(즉, 6- 내지 10-원 또는 C6-10)를 함유하는 아릴이다. 고리 시스템의 각 고리는 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유한다. 용어 "아릴" 및 "아릴 고리"는 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 특정 구현에서, "아릴"은 모노아릴 또는 폴리아릴 고리를 지칭하고, 이의 비제한적인 예는 페닐, 비페닐 등을 포함한다.
본 발명의 특정 구현에서, "아릴"은 방향족 융합된 폴리시클릴을 지칭하고, 방향족 융합된 폴리시클릴은 모노아릴 고리를 하나 이상의 모노아릴 고리에 융합함으로써 형성된 폴리시클릴기일 수 있다. 비제한적인 예는 나프틸, 안트릴 등을 포함한다.
본 발명의 특정 구현에서, "아릴"은 방향족 융합된 폴리시클릴(바람직하게는 9- 또는 10-원 방향족 융합된 폴리시클릴)을 지칭하고, 방향족 융합된 폴리시클릴은 모노아릴 고리(바람직하게는 페닐)를 하나 이상의 비방향족 고리에 융합시켜 형성된 폴리시클릴기일 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착된 고리가 방향족 또는 비방향족 고리이다. 비방향족 고리는 이에 한정하는 것은 아니나, 3- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴 고리, 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴 고리(모노시클릭 헤테로시클릴의 고리 탄소 원자는 1 또는 2개의 옥소기(들)로 치환되어 시클릭 락탐 또는 시클릭 락톤의 구조를 형성함), 3- 내지 6-원 모노시클릭 시클로알킬 고리, 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 시클로알킬 고리(모노시클릭 시클로알킬의 고리 탄소 원자는 1 또는 2개의 옥소기(들)로 치환되어 시클릭 케톤의 구조를 형성함), 등을 포함한다.
모노아릴 고리를 하나 이상의 비방향족 고리에 융합시켜 형성된 상기 폴리시클릴기는 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 다른 모이어티 또는 모 구조에 연결될 수 있다. 모 구조에 함께 부착된 고리는 방향족 또는 비방향족 고리이고, 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00046
본 발명에 있어서, 각각의 상기 유형의 아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기들이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자(즉, 5- 내지 14-원 또는 C5-14), 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자(즉, 5- 내지 10-원 또는 C5-10), 더욱 바람직하게는 5, 6, 8, 9 또는 10개의 고리 원자, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 고리 시스템의 헤테로아릴은 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 갖는다. 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 고리"는 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 특정 구현에서, "헤테로아릴"은 모노헤테로아릴 고리(바람직하게는 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴 고리)를 지칭하고, 모노헤테로아릴의 비제한적 예는 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 포함한다.
본 발명의 특정 구현에서, "헤테로아릴"은 융합된 폴리헤테로아릴 고리(바람직하게는 8-원 내지 10-원 비헤테로아릴 고리)를 지칭한다. 융합된 폴리헤테로아릴 고리는 모노아릴 고리(바람직하게는, 페닐) 및 모노헤테로아릴 고리(바람직하게는 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴 고리)를 융합함으로써 형성된 폴리시클릭 기(바람직하게는 9- 또는 10-원 비헤테로아릴 고리)를 포함하거나, 모노헤테로아릴(바람직하게는 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴) 및 모노헤테로아릴(바람직하게는 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴)을 융합시켜 형성된 폴리시클릭 기(바람직하게는 8-원 내지 10-원 비헤테로아릴 고리)를 포함한다.
C-C, N-C, N-N을 포함하는 상기 모노헤테로아릴 고리에서 임의의 2개의 인접한 고리 원자는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 모노시클릭 시클로알킬 고리, 모노시클릭 헤테로시클릴 고리, 모노아릴 고리, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴 등에 융합되어 융합된 폴리시클릴을 형성할 수 있다. 다른 고리에 융합되어 융합 고리를 형성하는 모노헤테로아릴 고리의 2개의 인접한 고리 원자는 바람직하게는 C-C이고, 비제한적인 방식으로 하기의 형태를 포함한다:
Figure pct00047
융합된 폴리헤테로아릴 고리의 비제한적인 예에는 벤조[d]이속사졸, 1H-인돌, 이소인돌, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조[d]이소티아졸, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸, 벤조[d]옥사졸, 벤조[d]티아졸, 인다졸, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도[4,3-d]피리미딘, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘 등을 포함한다.
상기 모노헤테로아릴, 또는 모노아릴 고리와 모노헤테로아릴 고리가 융합된 폴리시클릴기, 또는 모노헤테로아릴과 모노헤테로아릴이 융합하여 형성된 폴리시클릴기는 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 다른 모이어티 또는 모 구조에 연결될 수 있다. 폴리시클릴기인 경우, 모 구조에 함께 부착된 고리는 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 모노시클릭 시클로알킬 고리 또는 모노시클릭 헤테로시클릴 고리이고, 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00048
본 발명의 특정 구현에서, "헤테로아릴"은 융합된 폴리헤테로아릴 고리(바람직하게는 8-원 내지 10-원 비헤테로아릴 고리)를 지칭한다. 융합된 폴리헤테로아릴 고리는 모노헤테로아릴 고리(바람직하게 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴 고리) 및 하나 이상의 비방향족 고리(들)를 융합함으로써 형성된 폴리시클릭기이며, 여기서 모 구조에 함께 부착된 고리는 헤테로아릴 고리 또는 비방향족 고리이고, 비-방향족 고리에는 이에 한정하는 것은 아니나, 3- 내지 6-원(바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 헤테로시클릴 고리(모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 고리 탄소 원자는 1 또는 2개의 옥소기(들)로 치환되어 시클릭 락탐 또는 시클릭 락톤의 구조를 형성할 수 있음), 3- 내지 6-원(바람직하게는 5- 또는 6 -원) 모노시클릭 시클로알킬 고리(모노시클릭 시클로알킬 고리의 고리 탄소 원자는 1 또는 2개의 옥소기(들)로 치환되어 시클릭 케톤의 구조를 형성할 수 있음) 등을 포함할 수 있다.
모노헤테로아릴 고리와 하나 이상의 비방향족 고리가 융합하여 형성된 상기 폴리시클릴기는 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 다른 모이어티 또는 모 구조에 연결될 수 있으며, 모 구조에 함께 부착된 고리는 헤테로아릴 고리 또는 비방향족 고리이며, 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00049
본 발명에서, 각각의 상기 유형의 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 본 개시내용에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기이다.
본원에 사용된 용어 "히드록실"은 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록실메틸"은 -CH2OH를 나타내고, "히드록시에틸"은 -CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노메틸"은 -CH2CN을 나타내고, "시아노에틸"은 -CH2CH2CN 또는 -CHCNCH3를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 -CH2-페닐을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소기"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실릭 에스테르기"는 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(시클로알킬)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아세틸"은 -COCH3를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-C6-10 아릴"은 C1-4 알킬이 C6-10 아릴에 의해 치환되고, 바람직하게는 하나의 C6-10 아릴에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내며, 그리고 바람직하게 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게 -C1-3 알킬-, 보다 바람직하게 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-C5-10 헤테로아릴"은 C1-4 알킬이 C5-10 헤테로아릴에 의해 치환되고, 바람직하게는 하나의 C5-10 헤테로아릴에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내며, 그리고 바람직하게 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게 -C1-3 알킬-, 보다 바람직하게 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴"은 C1-4 알킬이 C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴에 의해 치환되고, 바람직하게는 하나의 C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내며, 그리고 바람직하게 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게 -C1-3 알킬-, 보다 바람직하게 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 시클로알킬"은 C1-4 알킬이 C3-6 모노시클릭 시클로알킬에 의해 치환되고, 바람직하게는 하나의 C3-6 모노시클릭 시클로알킬에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내며, 그리고 바람직하게 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게 -C1-3 알킬-, 보다 바람직하게 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-히드록시"는 C1-4 알킬이 히드록시에 의해 치환되고, 바람직하게는 하나의 히드록시로 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게는 -C1-3 알킬-, 보다 바람직하게는 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬-, 가장 바람직하게는 -CH2-이며, 그리고 -C1-4 알킬-히드록시의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-시아노"는 C1-4 알킬이 시아노에 의해 치환되고, 바람직하게는 1개의 시아노에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게는 -C1-3 알킬-, 보다 바람직하게는 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬-, 가장 바람직하게는 -CH2-이며, 그리고 -C1-4 알킬-시아노의 예는 시아노메틸, 시아노에틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-C1-6 알콕시"는 C1-4 알킬이 C1-6 알콕시에 의해 치환되고, 바람직하게는 1개의 C1-6 알콕시에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내며, 바람직하게는 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게는 -C1-3 알킬-, 더욱 바람직하게는 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬-, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬"은 C1-4 알킬이 할로 C1-6 알킬에 의해 치환되고, 바람직하게는 1개의 할로 C1-6 알킬에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내며, 바람직하게는 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게는 -C1-3 알킬-, 더욱 바람직하게는 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬-, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시"는 C1-4 알킬이 할로 C1-6 알콕시에 의해 치환되고, 바람직하게는 1개의 할로 C1-6 알콕시에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내며, 바람직하게는 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게는 -C1-3 알킬-, 더욱 바람직하게는 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬-, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-NReRf"는 C1-4 알킬이 NReRf에 의해 치환되고, 바람직하게는 하나의 NReRf에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게는 -C1-3 알킬-, 더욱 바람직하게는 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬-, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-C(O)NReRf"는 C1-4 알킬이 C(O)NReRf에 의해 치환되고, 바람직하게는 1개의 C(O)NReRf에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼을 나타내며, 바람직하게는 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게는 -C1-3 알킬-, 더욱 바람직하게는 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬-, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-SO2C1-3 알킬"은 C1-4 알킬이 SO2C1-3 알킬에 의해 치환되고, 바람직하게는 하나의 SO2C1-3 알킬에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼, 바람직하게는 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게는 -C1-3 알킬-, 더욱 바람직하게는 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬-, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "-C1-4 알킬-C2-4 알키닐"은 C1-4 알킬이 C2-4 알키닐에 의해 치환되고, 바람직하게는 하나의 C2-4 알키닐에 의해 치환되는 것을 지칭하며, 여기서 -C1-4 알킬-은 치환에 의해 형성된 알킬렌 또는 알킬리덴 라디칼, 바람직하게는 -C1-4 알킬-, 보다 바람직하게는 -C1-3 알킬-, 더욱 바람직하게는 -CH2-CH2-와 같은 -C1-2 알킬-, 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정한 한 특정 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및 수소 변이체를 포함하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 치환기가 옥소기(즉, =O)인 경우, 2개의 수소 원자가 대체됨을 의미한다. 방향족기에서는 옥소기의 대체가 일어나지 않는다. "임의로 치환된"이라는 용어는 그것이 치환될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 유형 및 수는 화학적으로 달성 가능한 것을 기준으로 임의적일 수 있다.
화합물의 구성이나 구조에서 어느 변이체(예: R)이 1번 넘게 나타나는 경우, 각 경우에 대한 이의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R로 치환되는 경우, 그 기는 최대 2개의 R로 임의로 치환될 수 있고, R은 각각의 경우에 독립적인 옵션을 갖는다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 당업계에 공지된 합성법을 이용하거나, 당업계에 공지된 방법을 본 발명에 기재된 방법과 조합하여 사용함으로써 제조할 수 있다. 본 발명에서 제공하는 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 예시적인 것이며, 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 변경될 수 있다. 본 발명의 실시예에 기재된 화합물은 그 구체적인 구조에 기초하여 실시예에 기재된 방법에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있다. 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 본 발명의 실시예에서 화합물을 합성하기 위해 사용된 출발 물질은 공지된 합성 방법 또는 문헌에 기재된 유사한 방법에 의해 제조되거나 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다. 필요에 따라, 결정화, 크로마토그래피 등 당업계에 잘 알려진 방법으로 실시예의 화합물을 더 분해하여 입체이성질체를 얻을 수 있으며, 분해 조건은 통상의 수단 또는 제한된 실험을 통해 당업자에 의해 용이하게 얻을 수 있다.
추가 예시로서, 본 발명의 화학식 (Ia)의 화합물은 하기 방법에 의해 합성될 수 있으며, 여기서 각 단계의 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 하기 실시예에 기재된 것과 동일하거나 유사할 수 있으며, 또는 당업계에 공지된 반응 조건이 사용되며;
Figure pct00050
여기서, Rlev는 트리플루오로메탄설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메실레이트, 토실레이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트기; 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시기 등과 같이 당업계에 잘 알려진 이탈기(leaving group)이다. Rp는 포르밀; 알카노일(아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은)과 같은 아실; tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐; 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴 등과 같이 당업계에 잘 알려진 아미노 보호기이다. R1, R2, R01, R02, R03, R04, R05, R06, n, X1, X2, Ra, Rb, Rc는 상기 정의된 바와 같다.
추가 예시로서, 본 발명의 화학식 (II-a)의 화합물은 하기 방법에 의해 합성될 수 있으며, 여기서 각 단계의 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 하기 실시예에 기재된 것과 동일하거나 유사할 수 있으며, 또는 당업계에 공지된 반응 조건이 사용되며;
Figure pct00051
여기서, Rlev는 트리플루오로메탄설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메실레이트, 토실레이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트기; 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시기 등과 같이 당업계에 잘 알려진 이탈기이다. Rp는 포르밀; 알카노일(아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은)과 같은 아실; tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐; 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴 등과 같이 당업계에 잘 알려진 아미노 보호기이다. R1, R2, R01, R02, R03, R04, R05, R06, n, X1, X2, Ra, Rb ', Rc'는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 하기에 열거된 특정 구현들, 하기에 열거된 구현들을 다른 화학적 합성 방법과 조합하여 얻은 구현들, 및 당업자에게 잘 알려진 동등한 대안들을 포함하는 당업자에게 널리 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 구현들은 이에 한정하는 것은 아니나, 본 발명의 실시예를 포함한다.
하기 실시예에서 분리된 입체이성질체의 절대 배열은 임의로 지정되며, 분리 방법은 크로마토그래피 분리일 수 있으며, 예를 들어 이에 한정하는 것은 아니나 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피 등을 포함한다.
본 발명은 실시예에 의해 상세하게 예시되지만, 이에 의해 불리하게 제한되는 것은 아니다. 본원에서, 본 발명이 상세하게 설명되었고, 그 구체적인 구현들 또한 개시된다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 특정 구현들에 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 실시예에 구체적인 조건이 명시되어 있지 않은 경우에는 통상적인 조건 또는 제조자가 권장하는 조건에 따라 실시한다. 제조업체가 표시되지 않은 시약 또는 기기는 모두 상업적으로 구입할 수 있는 기존 제품이다.
하기 실시예에 사용된 시약의 약어는 다음과 같다: CDI는 N,N'-카르보닐 디이미다졸이며, DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이며, PyBop은 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디닐 헥사플루오로포스페이트이며, SPhos는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐이며, SPhos-Pd-G2는 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)이며, LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이며, Selectfluor는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트), XantPhos-Pd-G2는 클로로[(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔틴)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)이고, 잔트포스는 4이고, 5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔틴이고, Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드이고, NCS는 N-클로로숙신이미드이고, NaHMDS는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드이고, T3P는 1-프로필포스폰산 무수물이고, DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
중간체 a의 제조
Figure pct00052
단계 1: 2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-아민(50g, 333.3mmol)을 테트라히드로푸란(500mL)에 용해시키고, 반응 용액을 -65℃로 냉각한 다음, NaHMDS(333.3mL, 2M, 666.6 mmol)을 천천히 적가하고, 적가 과정 중에 반응 용액을 -60℃ 미만으로 유지하였다. 적가 종료 후 -60℃에서 30분간 반응을 진행한 후, 반응액에 테트라히드로푸란 중의 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(500mL)을 천천히 적가하고, 반응액을 적가 과정 중에 -60℃ 미만으로 유지하였다. 적가 종료 후, 반응액을 실온으로 되돌려 밤새 반응을 진행시켰다. 반응 종료 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축하여 건조시켜 4-브로모-2-플루오로-6-((2)-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴의 조 생성물을 얻었다. (133 g, 수율:100%). ES-API:[M+H]+= 348.1.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-6-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴(133g, 조 생성물, 333.3 mmol)을 아세토니트릴(1400mL)에 용해시키고, NCS(89.1g, 666.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하여 2시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 건조시키고, 컬럼으로 정제하여 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴을 수득하였다. (13.91g, 2단계의 수율: 11%). ES-API:[M+H]+= 382.1.
단계 3: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴(13.91g, 36.5mmol)을 DMSO(130mL)에 용해시키고, 이어서 포타슘 카보네이트(10.0g, 73.2mmol)을 첨가하고, 과산화수소(14.91g, 131.41mmol)를 아이스 배스 하에서 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 종료 후, 10% 소듐 설피트 용액(100 mL)을 아이스 배스 하에서 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축시켜 건조하여 생성물 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드를 수득하였다. (12.5g, 수율: 85.8%). ES-API:[M+H]+= 400.1.
단계 4: 온도를 0℃ 미만으로 조절하기 위해 드아이 아이스 에탄올 배스 하에서, 테트라히드로푸란(150ml) 중의 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드(12.5g, 31.33mmol)를 테트라히드로푸란(40mL) 중의 소듐 히드라이드의 용액에 적가하고, 드라이 아이스 에탄올 배스 하에서 반응을 15분간 진행한 다음, 테트라히드로푸란(100mL) 중의 카보닐디이미다졸(7.6g, 47.1mmol)을 적가하였다. 적가 종료 후, 드라이 아이스를 에탄올과 15분간 반응시켰다. 반응 종료 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 건조시키고, 조 생성물을 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)로 슬러리화하여, 목적 생성물: 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 수득하였다. (10.8 g, 수율: 81.1%), ES-API:[M+H]+= 426.1.
단계 5: tert-부틸(R) 3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(3.0g, 14.07mmol)를 0℃에서 THF(60mL)에 용해시키고, 소듐 히드리드(1.88g, 46.9mmol)를 배치로 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 계속한 다음, 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2-온(4.0g, 9.38mmol)을 배치로 첨가하고, 반응 용액을 0℃~실온에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(100mL)로 0℃에서 희석한 후 얼음물을 넣고, 에틸아세테이트(3×100mL)로 추출하고, 포화 염수(3×80mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조한 후 농축하여 조생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일))-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트을 수득하였다. (갈색 오일, 4.5g, 수율: 77.59%). ES-API:[M+H]+=622, 624.
단계 6: tert-부틸 (R)-3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(4.0g, 6.42mmol)를 0℃에서 DMF(100mL)에 용해시키고, PyBOP(8.35g, 16.05mmol)를 배치로 첨가한 다음, DBU(4.88g, 32.10mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 에틸아세테이트(100mL)로 0℃에서 희석한 다음, 얼음물을 넣고, 에틸아세테이트(3×100mL)로 추출하고, 포화 염수(3×100mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 조생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 중간체 a를 얻었다. (갈색 오일, 3.6g, 수율: 92.78%) ES-API:[M+H]+=603,605.
중간체 b의 제조
Figure pct00053
단계 1: 6-브로모피리딘-2-올(866mg, 4.98mmol)을 5mL 아세토니트릴에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(2.06g, 14.93mmol) 및 메틸 요오드화물(1.06g, 7.47mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 6-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 얻었다(백색 고체, 630 mg, 수율: 73%). ES-API:[M+H]+=188.0.
단계 2: 6-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(2g, 10.6mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -78℃로 냉각하고, n-부틸 리튬(5.1 mL, 12.7mmol, 테트라히드로푸란 중 2.5M)을 적가하였다. 교반 하에 -78℃에서 15분간 반응을 진행한 후, 트리부틸틴 클로라이드(5.19g, 16.0mmol)를 적가하고, 반응물을 서서히 실온으로 상승시켰다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1-2/1)로 정제하여 1-메틸-6-(트리부틸틴알킬)피리딘-2(1H)-온을 얻었다(밝은 황색 액체, 1.6g, 수율: 38%). ES-API:[M+H]+=400.2.
중간체 c의 제조
Figure pct00054
단계 1: 2,4-디클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘(20g, 97.08mmol)을 디옥산(400ml)에 용해시키고, 이소프로필알케닐 포타슘 트리플루오로보레이트(14.98g, 101.9mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(3.4g, 4.85mmol)을 순서대로 첨가하고, 물 100mL에 용해된 소듐 카보네이트(20g)를 이에 적가하였다. 첨가 완료 후, 질소를 3회 교체하는 데 사용하고 80℃에서 2시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 종료 후, 반응계를 실온으로 냉각하고, 얼음물 500ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 염수로 1회 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 수동 정제 컬럼 크로마토그래피(순수 석유 에테르)로 2-클로로-4-메틸-5-니트로-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘을 얻었다(8g, 수율: 38%). ES-API:[M+1]+= 214.02.
단계 2: 2-클로로-4-메틸-5-니트로-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘(8g, 37.55mmol)을 메탄올(50ml)에 용해시키고, 소듐 아세테이트(6.15g, 75.11mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 800mg을 순서대로 첨가하였다. 반응을 수소 밸룬(balloon)에 연결하고, 수소를 3회 교체하는 데 사용했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 포인트보드는 원료가 사라지고 Cl이 제거되지 않은 생성물과 부산물이 있는 것으로 확인됐다. 반응 용액을 여과하고, 샘플을 혼합하고 컬럼 머신(120g 컬럼)을 통과시켜 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)하여 4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-아민을 수득하였다(4g, 수율: 71%). ES-API:[M+1]+= 152.1.
실시예 1: 화합물 Z1의 제조
Figure pct00055
단계 1: 메틸 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤조에이트(2.6g, 10.48mmol) 및 50mL 이소프로판올을 250mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템의 온도를 60℃로 올린 후, 반응액에 N-클로로숙신이미드(1.7g, 12.7mmol)를 첨가하였다. 시스템의 온도가 80℃까지 상승하고 이 온도에서 20분간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-8%)으로 정제하여 목적 생성물: 메틸 6-아미노-4-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조에이트 1.2g을 얻었다. 수율: 39%. ES-API:[M+H]+=282.0. HNMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.05(s, 1H), 6.87(s, 2H), 3.82(s, 3H).
단계 2: 메틸 6-아미노-4-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조에이트(1.1g, 3.89mmol), 1-요오도-2-이소프로필벤젠(1.44g, 5.84mmol), Pd2(dba)3(0.36g), 0.39mmol), 잔트포스(xantphos)(0.56g, 0.97mmol), 세슘 카보네이트(2.55g, 7.78mmol) 및 20mL의 디옥산을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼(nitrogen ball)로 보호하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 30mL의 물을 반응물에 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 30mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-5%)으로 정제하여 목적 생성물: 메틸 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필페닐) 아미노)벤조에이트 380mg을 얻었다. 수율 24%. ES-API: [M+H]+=400.1.
단계 3: 메틸 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필페닐)아미노)벤조에이트(380mg, 0.95mmol), 소듐 히드록시드(114mg, 2.84mmol), 메탄올(5mL), 테트라히드로푸란(10mL) 및 물(5mL)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응물에 물 30mL를 첨가하고, 1M 수성 염산으로 반응물의 pH를 7로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 30mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었다: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필페닐)아미노)벤조산 367mg. ES-API: [M+H]+=386.1.
단계 4: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필페닐)아미노)벤조산(280mg, 0.72mmol), 티오닐 클로라이드(862mg, 7.2mmol) 및 톨루엔(5mL)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 건조하여 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 테트라히드로푸란에 용해한 후, 28% 암모니아수(5mL)에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 30mL의 물을 반응물에 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 30mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-40%)으로 정제하여 목적 생성물: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필페닐)아미노)벤즈아미드(300mg)를 얻었다. 순도 89%, 수율 96%. ES-API: [M+H]+=385.3.
단계 5: 60% NaH(146mg, 3.65mmol), 테트라히드로푸란(6mL) 및 DMF(2mL)를 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란(2mL) 중의 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필페닐)아미노)벤즈아미드(280mg, 0.73mmol)를 이에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분간 교반한 후, 반응액에 테트라히드로푸란(1mL) 중의 N,N'-카보닐 디이미다졸(141mg, 0.87mmol)을 적가하였다. 적가 종료 후, 반응물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액 30mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 20mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-25%)으로 정제하여 목적 생성물: 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)퀴나졸린-2(1H)-온(150mg)을 얻었다. 황색 고체, 수율 50%. ES-API: [M+H]+=411.2.
단계 6: 60% NaH(24mg, 0.6mmol), tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(67mg, 0.31mmol), 테트라히드로푸란(6mL)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란(2mL) 중의 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)퀴나졸린-2(1H)-온(100mg, 0.24mmol)을 이에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 반응물을 65℃ 오일 배스 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액 30mL를 첨가하였다. 반응 용액을 40m 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄: 0-5%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(130mg)를 얻었다. 황색 고체, 순도 84%, 수율 75%. ES-API: [M+H]+=607.1.
단계 7: tert-부틸 3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(100mg, 0.16mmol), N,N-디메틸포름아미드(1mL) 및 에틸 아세테이트(523mg, 0.82mmol) 중 50% T3P를 50mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. DBU(146mg, 0.96mmol)를 동시에 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응물을 C18 역상 컬럼(아세토니트릴/물(1% 트리플루오로아세트산):0-70%)에 의해 직접 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라진[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(50mg)를 얻었다. 황색 고체, 순도 90%, 수율 53%. ES-API: [M+H]+=589.1.
단계 8: tert-부틸 10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라진[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(40mg, 0.068mmol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(18mg, 0.1mmol), SPhos(7mg, 0.017mmol), Pd2(dba)3(12mg, 0.014mmol), 포타슘 포스페이트(43mg, 0.2mmol), 디옥산 2mL 및 물 0.2mL를 10mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 첨가하였다. 마이크로파 반응관을 115℃의 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 1시간 동안 반응을 진행하고, 반응을 정지시켰다. 반응액에 물 20mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 20mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-100%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라진[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(40mg)를 얻었다. 황색 고체, 순도 70%, 조 생성물 수율 64%. ES-API:[M+H]+=641.2.
단계 9: tert-부틸 11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라진[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(40mg, 0.062mmol), 2mL 디클로로메탄 및 2mL 트리플루오로아세트산을 25mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 40℃에서 농축하여 조 생성물: 11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(39mg)을 얻었다. 황색 고체, 순도 72%. ES-API:[M+H]+=541.2.
단계 10: 11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(39mg, 0.06mmol), 2mL 디클로로메탄 및 트리에틸아민(30mg, 0.3mmol)을 25mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄 중 아크릴릭 무수물(5mg, 0.04mmol, 0.5mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액 10mL를 첨가하고, 디클로로메탄 10mL로 3회 추출한 후, 유기상을 건조 및 농축한 후 분취용 HPLC로 조 생성물을 정제하여 목적 생성물 Z1(4.44mg)을 얻었다. 백색 고체, 반응 수율 12%. ES-API:[M+H]+=595.2. 1HNMR(400MHz,CDCl3): 7.52-7.34(m,4H), 7.28-7.26(m,2H), 7.11-7.09(m,1H), 6.68-6.61(m,1H), 6.44-6.40(m,1H), 6.21-6.20(m,1H), 5.83(d,J=10Hz,1H), 5.05-5.01(m,1H), 4.72-4.65(m,3H), 4.08-3.98(m,2H), 3.62-3.58(m,1H), 3.21-3.12(m,2H), 2.76-2.71(m,1H), 2.12-2.10(m,3H), 1.22-1.20(m,3H), 1.05-1.01(m,3H).
실시예 2-14
화합물 Z2 내지 Z14는 화합물 Z1의 유사한 방법을 참고하여 제조하였으며, 여기서 각 화합물의 출발 물질은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 잘 알려진 기존의 방법을 참고하여 제조할 수 있으며, 중간체의 유사한 합성 방법은 기존의 방법을 참조하여 당업자가 쉽게 사용할 수 있습니다.
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 15: 화합물 Z15, Z15-1 및 Z15-2의 제조
Figure pct00058
단계 1: 2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-아민(1.5g, 9.99mmol) 및 50mL의 테트라히드로푸란을 250mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 0℃로 냉각시킨 후, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(12.5mL, 테트라히드로푸란, 25mmol 중 2.5M)를 반응 용액에 적가하였다. 적가 종료 후, 반응물을 -65℃에서 30분간 교반한 후, 반응액에 테트라히드로푸란(50mL) 중의 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(2.39g, 10.98mmol)을 적가하였다. 적가 종료 후, 반응물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1M 염산, 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하고 건조하여 생성물: 4-브로모-2-플루오로-6-(((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴을 얻었다(1.7g, 49%), 황색 고체 ES-API: [M+H]+=349.3.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-6-(((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴(1.7 g, 4.88 mmol) 및 50 mL의 디메틸 설폭시드를 아이스 배스 하에서 0-5℃로 냉각된 250 mL 3구 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 포타슘 카보네이트(1.34g, 9.76mmol) 및 과산화수소(6.57g, 30% 수용액, 58mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 밤새 반응을 진행하였다. LCMS로 반응 종료 여부를 확인하고, 반응 용액을 얼음물 약 150mL에 붓고, 고체가 침전되었다. 이를 여과하여 필터 케이크를 얻었다. 필터 케이크를 건조하여 4-브로모-2-플루오로-6-(((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드를 얻었다(1.8g, 조 생성물), 백색 고체, 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. -API:[M+H]+=367.2.
단계 3: 4-브로모-2-플루오로-6-(((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드(1.8 g, 4.9 mmol) 및 80 mL의 드라이 테트라히드로푸란을 아이스 배스 하에서 0-5℃로 냉각된 250 mL 3구 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 소듐 히드리드를 배치(980mg, 24.5mmol)로 첨가하고, 이 온도에서 10분 동안 반응을 진행시켰다. 상기 용액에 테트라히드로푸란(40mL) 중 CDI의 현탁액(1.59g, 9.8mmol)을 적가한 후, 이 온도에서 20분간 반응을 진행하였다. LCMS로 반응 종료를 검출하였다. 반응 용액을 얼음물 약 150mL에 붓고, 3M 염산으로 pH를 약 4로 조절하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축 및 건조하여 7-브로모-5-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 얻었다(1.46g, 76%), 황색 고체, 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+=393.3.
단계 4: tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.04g, 4.81mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란(50mL) 중의 60% 소듐 히드리드(1.11g, 18.5mmol)의 현탁액에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 반응시키고, 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 7-브로모-5-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(1.46 g, 3.7 mmol)을 이에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 얼음물 100mL에 부었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:20-100%)으로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((((7-브로모)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-포르메이트를 얻었다(1.34g, 62%). 황색 고체 ES-API: [M+H]+=589.1.
단계 5: tert-부틸 (S)-3-((((7-브로모-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-포르메이트(1.34g, 2.29mmol), DBU(2.01g, 13.74mmol), PyBop(3.57g, 6.87mmol) 디클로로메탄(100mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 후, LC-MS로 반응의 완료를 검출하였다. 반응물에 디클로로메탄 100mL를 첨가하고, 유기상을 염산(1M) 30mL 및 포화 소듐 비카보네이트 수용액 100mL로 차례로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축한 후, 조생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄: 0-3%)으로 정제하여 tert-부틸(S)-10-브로모-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(1.04g, 80%). ES-API: [M+H]+=571.4.
단계 6: tert-부틸 (S)-10-브로모-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(1.04g, 1.83mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(429mg, 2.75mmol), SPhos(73mg, 0.18mmol), SPhos-Pd-G2(129mg, 0.18mmol), 포타슘 포스페이트(1.16g, 5.49mmol), 디옥산 60mL 및 물 12mL를 100mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 115℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응 용액에 물 50mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-100%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (S)-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(560mg, 51%). 황색 고체. ES-API:[M+H]+= 602.1.
단계 7: tert-부틸 (S)-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(560mg, 0.93mmol), 트리플루오로아세트산 3mL 산 및 6mL의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 (S)-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(582 mg), 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=502.1.
단계 8: (S)-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(582mg, 1.16mmol), 6mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(1.17g, 11.6mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 아크릴릭 무수물(117 mg, 0.93 mmol, 1 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 40mL를 첨가하고, 디클로로메탄 20mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물: (S)-2-아크릴로일-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린- 7(8H)-온 Z15를 얻었다(257mg, 40%). ES-API: [M+H]+=556.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52-4.26 (m, 2H), 4.17-3.97 (m, 2H), 2.82-2.68(m, 1H), 1.95 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.11-1.06 (m, 4H), 1.05-1.00 (m, 4H).
단계 9: 화합물 Z15(257mg, 0.46mmol)를 키랄적으로 분해하여(이동상: 메탄올(0.2% 암모니아 메탄올)); 컬럼 유형: 셀룰로오스-SC(4.6*100*5um) ; 유속: 1.8 ml/분; 컬럼 온도: 40.2℃) 다음을 얻었다:
화합물 Z15-1(112mg, 체류 시간: 1.6분, 순도: 100%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 556.2.
및 화합물 Z15-2(121mg, 체류 시간: 2.81분, 순도: 100%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 556.2.
실시예 16: 화합물 Z16의 제조
Figure pct00059
단계 1: 소듐 히드리드(0.81g, 20.25mmol, 60%)을 테트라히드로푸란 용액 15ml에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 7-브로모-5-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(1.44g, 6.658mmol), 테트라히드로푸란 용액 10ml를 용액에 천천히 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.8g, 4.589mmol), 테트라히드로푸란 용액 15ml를 적가하였다. 65℃로 가열한 후, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 암모늄 클로라이드 용액 30mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 50ml로 2회 추출하고 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-35%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (R)-3-((((7-브로모-1-(2)-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(1.5g, 수율:75%). 백색성(white-like) 고체. ES-API: [M+H]+=588.
단계 2: tert-부틸 (R)-3-((((7-브로모-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.5g, 2.55mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(3.97g, 7.64mmol)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(2.33g, 15.29mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 150mL를 첨가하고, 반응액을 포화 염수로 3회 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-20%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸(R)-10-브로모-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(1.0g, 수율: 69%), 밝은 황색 고체. ES-API: [M+H]+=571.
단계 3: tert-부틸 (R)-10-브로모-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(200mg, 0.35mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산( 82mg, 0.526mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(25.24mg, 0.035mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-비페닐(14.37mg, 0.035mmol), 포타슘 포스페이트(223mg, 0.105mmol), 1,4-디옥산 5ml 및 물 1mL를 100ml 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 150mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수로 3회 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-50%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (R)-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5 ,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(160mg, 수율: 76%). 밝은 황색 고체. ES-API: [M+H]+=602.
단계 4: tert-부틸 (R)-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(160 mg, 0.266 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하여 목적 생성물: (R)-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(175mg). 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=502.
단계 5: (R)-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(175mg, 0.266mmol)을 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.0mL, 7.21mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 무수물(26.83mg, 0.213mmol)을 반응액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 80mL를 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액 100mL, 포화 염수 80mL로 세척한 후 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-60%)으로 정제하여 목적 생성물: (R)-2-아크릴로일-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온 Z16을 얻었다(60mg, 수율:67%). 황색 고체. ES-API: [M+H]+=556. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (d, J = 92.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 7.16 (td, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.98 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.34 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.51 (dd, J = 20.8, 11.2 Hz, 1H), 3.29-2.98 (m, 2H), 2.76 (dp, J = 26.7, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 3H).
실시예 17: 화합물 Z17, Z17-1 및 Z17-2의 제조
Figure pct00060
단계 1: 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(10g, 45.87mmol), 40mL의 이소프로판올 및 시클로프로필아민(13g, 229mmol)을 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 반응물을 70℃ 오일 배스 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하여 생성물: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤조니트릴을 얻었다(11 g, 94%). 백색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=255.1.
단계 2: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤조니트릴(10g, 39.21mmol), N-클로로숙신이미드(5.7g, 43.13mmol) 및 아세토니트릴(150mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 소듐 티오설페이트 수용액을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-5%)으로 정제하여 4-브로모-3-클로로-6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로벤조니트릴을 얻었다(3.97 g, 35%). 백색 고체. HNMR (400MHz, CDCl3) 7.17 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H).ES-API: [M+H]+=289.1.
단계 3: 4-브로모-3-클로로-6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로벤조니트릴(5g, 17.30mmol), 포타슘 카보네이트(4.77g, 34.60mmol) 및 디메틸 설폭시드(30mL)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 30% 과산화수소(3.47 mL, 34.60 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하여 고체를 침전시켰다. 이를 여과하고 필터 케이크를 진공 건조하여 4-브로모-3-클로로-6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로벤즈아미드를 얻었다(4.7 g, 89%). 백색 고체. HNMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.502-2.45 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 2H).ES-API: [M+H]+=306.9.
단계 4: 4-브로모-3-클로로-6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로벤즈아미드(4.7g, 16.7mmol) 및 80mL의 건조 테트라히드로푸란을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 0-5℃로 냉각시켰다. 아이스 배스 하에서 소듐 히드리드(3.3g, 83.5mmol)를 배치로 첨가하고, 이 온도에서 5분 동안 반응을 진행시켰다. 상기 용액에 테트라히드로푸란(40mL) 중의 CDI(3.2g, 20.04mmol)의 현탁액을 적가한 후 이 온도에서 15분간 반응을 진행하였다. 반응의 완료는 LCMS에 의해 검출되었다. 반응액을 얼음물 약 150mL에 붓고, 3M 염산으로 pH를 약 3으로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 건조하여 7-브로모-6-클로로-1-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시퀴나졸린-2(1H)-온을 얻었다(3g, 55%). 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+=333.1.
단계 5: 60% NaH(180mg, 4.5mmol), tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(291mg, 1.35mmol), 테트라히드로푸란(12mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(3mL) 중의 7-브로모-6-클로로-1-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시퀴나졸린-2(1H)-온(300 mg, 0.90 mmol) mL)을 이에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 반응물을 60℃ 오일 배스 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 포화 NH4Cl 수용액 30mL를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 40mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄: 0-5%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (S)-3-((((7-브로모-6-클로로-1-시클로프로필메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(470 mg). 황색 고체, 수율 98% ES-API: [M+H]+=529.1.
단계 6: tert-부틸 (S)-3-((((7-브로모-6-클로로-1-시클로프로필메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(450mg, 0.85mmol), 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디닐 헥사플루오로포스페이트(1.3g, 2.55mmol) N,N-디메틸포름아미드(8mL)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. DBU(646mg, 4.25mmol)를 교반하면서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LC-MS로 반응 완료를 검출하였다. 반응액에 물 20mL를 첨가하였다. 반응액을 20mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 3회 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-100%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-시클로프로필-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(420 mg). 황색 고체, 수율 96%. ES-API: [M+H]+=511.0.
단계 7: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-시클로프로필-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(370mg, 0.72mmol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(190mg, 1.08mmol), SPhos(29mg, 0.072mmol), SPhos-Pd-G2(52mg, 0.072mmol), 포타슘 포스페이트(457mg, 2.16mmol), 8mL의 디옥산 및 2mL의 물을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 105℃의 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 2시간 동안 반응을 진행하고, 반응을 정지시켰다. 반응액에 물 20mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 20mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄: 0-2%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸(13aS)-11-클로로-8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H)-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(400 mg). 황색 고체, 순도 60%, 수율 59%. ES-API:[M+H]+=563.2.
단계 8: tert-부틸 (13aS)-11-클로로-8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(400mg, 0.44mmol), 3mL의 디클로로메탄 및 3mL 100ml의 트리플루오로아세트산을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물: (13aS)-11-클로로-8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(203 mg). 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+=463.2.
단계 9: (13aS)-11-클로로-8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(203mg, 0.44mmol), 5mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(222mg, 2.2mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 아크릴릭 무수물(39mg, 0.3mmol, 0.5mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액 10mL를 넣고 디클로로메탄 10mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 Z17(55.94 mg, 24%), 백색 고체를 얻었다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) 7.62 (s, 1H), 7.53-7.35 (m, 3H), 6.60-6.56 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.83-5.80 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.56-3.26 (m, 3H), 2.82-2.81 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 3H), 1.22-1.15 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H). ES-API: [M+H]+ = 517.0.
단계 10: 화합물 Z17(0.3g)을 키랄적으로 분해하였다(컬럼 유형: Chiralpak IH 250mm*4.6mm*5um; 이동상: 아세토니트릴: 이소프로판올: 암모니아 메탄올 = 90:10:0.2; 유속: 1ml/min, 컬럼 온도 =30℃):
화합물 Z17-1(80mg, 체류 시간 5.666분, 피크 1), 백색 고체. 1HNMR (400MHz, CDCl3) 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J=4 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.42-6.39 (m, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 3H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.60-3.29 (m, 3H), 2.83-2.82 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H). ES-API:[M+H]+=517.1.
및 화합물 Z17-2(85 mg, 체류 시간 6.661분; 피크 2), 백색 고체. 1HNMR (400MHz, CDCl3) 7.74-7.41 (m, 4H), 6.60-6.58 (m, 1H), 6.42-6.39 (m, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 4.89-4.88 (m, 1H), 4.60-4.57 (m, 3H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 3H), 2.83-2.82 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.20-1.16 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H). ES-API:[M+H]+=517.1.
실시예 18: 화합물 Z18의 제조
Figure pct00061
단계 1: tert-부틸 (S)-10-브로모-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(500mg, 0.9mmol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(238mg, 1.35mmol), SPhos(37mg, 0.09mmol), SPhos-Pd-G2(65mg, 0.09mmol), 포타슘 포스페이트(600mg, 2.25mmol), 디옥산 60mL 및 물 12mL를 100mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 115℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응 용액에 물 50mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-100%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (R)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(346mg, 62%), 황색 고체. ES-API:[M+H]+= 622.1.
단계 2: tert-부틸 (R)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(346mg, 0.56mmol), 3mL의 트리플루오로아세트산 및 6mL의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 (R)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(361 mg). 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=522.1.
단계 3: (R)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(361mg, 0.69mmol), 10mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(700mg, 6.9mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 아크릴릭 무수물(69 mg, 0.55 mmol, 1 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 40mL를 첨가하고, 디클로로메탄 20mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물: (R)-2-아크릴로일-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온 Z18을 얻었다(134mg, 35%). ES-API: [M+H]+=576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55-7.39 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 19.8, 6.0 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 4.53-4.28 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.93-2.72 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.97 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 4H).
실시예 19: 화합물 Z19, Z19-1 및 Z19-2의 제조
Figure pct00062
단계 1: tert-부틸 (S)-10-브로모-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(500mg, 0.9mmol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(238mg, 1.35mmol), SPhos(37mg, 0.09mmol), SPhos-Pd-G2(65mg, 0.09mmol), 포타슘 포스페이트(600mg, 2.25mmol), 디옥산 60mL 및 물 12mL를 100mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 115℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응 용액에 물 50mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-100%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (S)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(381mg, 68%). 황색 고체. ES-API:[M+H]+= 622.1.
단계 2: tert-부틸 (S)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(381mg, 0.61mmol), 3mL의 트리플루오로아세트산 및 6mL의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 (S)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(401 mg). 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=522.1.
단계 3: (S)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(401mg, 0.96mmol), 10mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(971mg, 9.6mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 아크릴릭 무수물의 용액(97 mg, 0.77 mmol, 1 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 40mL를 첨가하고, 디클로로메탄 20mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물: (S)-2-아크릴로일-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온 Z19를 얻었다(248mg, 45%). ES-API: [M+H]+=576.1.
단계 4: 상기에서 얻은 화합물 Z19(248mg, 0.43mmol)를 키랄적으로 분해하여(이동상: n-헥산(0.1% 암모니아 메탄올):에탄올(0.1% 암모니아 메탄올)=50:50); 컬럼 유형: AY-H(250*4.6mm 5um); 유속: 1.0 ml/분; 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다:
화합물 Z19-1(105mg, 체류 시간: 8.821분, 순도: 99%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 576.3.
및 화합물 Z19-2(115mg, 체류 시간: 11.79분, 순도: 99%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 576.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 16.7, 6.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.85-4.60 (m, 3H), 4.53-4.29 (m, 2H), 4.24-3.95 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 20.1, 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.09-1.05 (m, 4H), 0.99-0.91 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz,3H).
실시예 20: 화합물 Z20, Z20-1, Z20-2, Z20-3 및 Z20-4의 제조
Figure pct00063
단계 1: 메틸 6-아미노-4-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조에이트(6.3g, 22.35mmol), (5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)보론산(9.3g, 35.77mmol), 2-비시클로헥실포스핀-2',6'-디메톡시비페닐(734mg, 1.78mmol), SPhos-Pd-G2(1.27g, 1.78mmol), 포타슘 포스페이트(14.2g, 67.05mmol), 디옥산 100mL 및 물 20mL를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응은 질소 보호 하에 90℃ 오일 배스에서 2시간 동안 진행되었고, 반응이 중단되었다. 반응 용액에 물 100mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 100mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-25%)으로 정제하여 목적 생성물: 메틸 6-아미노-3-클로로-2-플루오로-4-(5-메틸-1)-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)벤조에이트를 얻었다(6.7g). 황색 고체, 순도 58%. ES-API:[M+H]+=418.0.
단계 2: 메틸 6-아미노-3-클로로-2-플루오로-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)벤조에이트(6.2g, 14.8mmol), 1-요오도-2-이소프로필벤젠(5.4g, 22.2mmol), XantPhos-Pd-G2(0.92g, 1.03mmol), 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸잔텐(0.60g, 1.03mmol), 세슘 카보네이트(9.7g, 29.6mmol) 및 톨루엔 120 mL를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 반응물을 90℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출하였다. 반응 용액에 물을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-10%)으로 정제하여 목적 생성물: 메틸 3-클로로-2-플루오로-6-(((2-이소프로필페닐)아미노)-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)벤조에이트를 얻었다(5.55g). 수율 70%.ES-API: [M+H]+ =536.1.
단계 3: 메틸 3-클로로-2-플루오로-6-(((2-이소프로필페닐)아미노)-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)벤조에이트(6.5g, 12.1mmol), 소듐 히드록시드(1.5g, 36.4mmol), 메탄올(50mL), 테트라히드로푸란(50mL) 및 물(20mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 완료를 검출하였다. 6M 수성 염산으로 반응 pH를 8로 조정한 후 유기용매를 농축하여 제거하였다. 물을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필페닐)아미노)-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)벤조산을 얻었다(5.9 g, 94%) ES-API: [M+H]+=522.1.
단계 4: 3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필페닐)아미노)-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)벤조산(6.3g, 12.1mmol), 암모늄 클로라이드(1.9g, 36.2mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(6.9g, 18.2mmol), 디클로로메탄(40 mL), N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 트리에틸아민(6.1g, 60.5mmol)을 0℃에서 순서대로 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 역상 컬럼(아세토니트릴/물: 20%-100%)으로 정제하여 목적 생성물: 3-클로로-2-플루오로-6-(((2-이소프로필페닐)아미노)-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)벤즈아미드를 얻었다(6.1g, 95%). 황색 고체 ES-API: [M+H]+= 521.2.
단계 5: 60% NaH(2.3g, 58.5mmol) 및 테트라히드로푸란(60mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(20mL) 중의 3-클로로-2-플루오로-6-(((2-이소프로필페닐)아미노)-4-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2)-일)-1H-인다졸-4-일)벤즈아미드(6.1 g, 11.7 mmol)의 용액을 이에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분간 교반한 후, 테트라히드로푸란(40mL) 중의 N,N'-카보닐 디이미다졸(2.8g,17.5mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 완료를 LC-MS로 검출하였다. 반응액을 아이스(icy) 포화 소듐 비카보네이트 수용액에 부었다. 반응액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 목적 생성물: 6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)-7-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온을 얻었다(6.2g, 98%). 황색 고체 ES-API: [M+H]+=547.2.
단계 6: 60% NaH(2.3g, 57.5mmol), tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(4g, 18.4mmol), 테트라히드로푸란(100mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)-7-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온의 용액(6.3 g, 11.5 mmol)을 여기에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 반응물을 65℃ 오일 배스 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 아이스(icy) 포화 소듐 비카보네이트 수용액에 부었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄: 0-7%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (3S)-3-((((6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)-7-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸피페라진-1-포르메이트(6.7g, 79%)를 얻었다. 황색 고체. ES-API: [M+H]+=743.2.
단계 7: tert-부틸 (3S)-3-((((6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필페닐)-7-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸피페라진-1-포르메이트(6g, 8.1mmol), N,N-디메틸포름아미드(40mL) 및 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디닐 헥사플루오로포스페이트(10.5g, 20.2mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 교반하면서 DBU(6.1g, 40.4mmol)를 동시에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 LC-MS로 검출하였다. 반응물을 C18 역상 컬럼(아세토니트릴/물(0.5% 트리플루오로아세트산): 0-80%)으로 직접 정제하여 목적 생성물: tert-부틸(13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-10-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-7 옥소 3,4,7,8,13,13a 헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(4.1g, 70%)를 얻었다. 황색 고체. ES-API: [M+H]+=589.1. ES-API:[M+H]+=725.2.
단계 8: tert-부틸 (13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-10-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-7 옥소 3,4,7,8,13,13a 헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(4.1g, 5.6mmol), 5mL의 디클로로메탄 및 20mL의 트리플루오로아세트산을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 40℃에서 농축하여 조 생성물: (13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(3g)을 얻었다. 황색 고체. 다음 단계에서 직접 사용되었다. ES-API:[M+H]+=541.2.
단계 9: (13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필페닐)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(3g, 5.6mmol), 20mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(2.8g, 28mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 무수물(635mg, 5.04mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액 100mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물: Z20을 얻었다(1.1g, 33%). 백색 고체. 1HNMR(400MHz, CDCl3):7.50-7.30 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 6.21-6.20 (m, 1H), 5.84-5.81 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 3H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 3H), 1.22-1.20 (m, 3H), 0.88-0.86 (m, 3H). ES-API:[M+H]+=595.2.
단계 10: 화합물 Z20(1.1g)을 키랄적으로 분해(칼럼 유형: Chiralpak IA 250mm*4.6mm*5um; 이동상: n-헥산: 에탄올: 암모니아 메탄올 =50:50:0.2; 유속: 1ml/min; 컬럼 온도 = 30℃)하여 다음을 얻었다:
화합물 Z20-1(151.17mg, 체류 시간 6.439분, 피크 1), 백색 고체. 1HNMR (400MHz, CDCl3) 7.42-7.30 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.33-6.32 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.67-4.57 (m, 3H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.54-3.22 (m, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 0.94 (d, J=4Hz, 3H), 0.88 (d, J=4Hz, 3H). ES-API: [M+H]+=595.2.
화합물 Z20-2(110.33mg; 피크 4, 체류 시간: 10.952분), 백색 고체. 1HNMR (400MHz, CDCl3) 7.38-7.21 (m, 4H), 7.20-7.19 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.33-6.32 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.67-4.57 (m, 3H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.54-3.22 (m, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.13 (d, J=4Hz, 3H), 0.95 (d, J=4Hz, 3H). ES-API: [M+H]+=595.2.
화합물 Z20-3(232.96mg; 피크 2, 체류 시간: 7.026분), 백색 고체. 1HNMR (400MHz, CDCl3) 7.47-7.32 (m, 4H), 7.20-7.19 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.84-5.81 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 3H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.73-3.32 (m, 3H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.22 (d, J=4Hz, 3H), 1.01 (d, J=4Hz, 3H). ES-API: [M+H]+=595.2.
및 화합물 Z20-4(196.33mg; 피크 3, 체류 시간: 8.800분), 백색 고체. 1HNMR (400MHz, CDCl3) 7.64-7.24 (m, 6H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.75-4.57 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.70-3.25 (m, 3H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.22 (d, J=4Hz, 3H), 1.05 (d, J=4Hz, 3H). ES-API: [M+H]+=595.2.
실시예 21: 화합물 Z21의 제조
Figure pct00064
단계 1: 1000mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(50.0g, 0.229mol), 시클로프로필아민(17.1g, 1.146mol) 및 이소프로판올 500mL를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 식힌 후 고체가 침전되고, 이를 여과하여 목적물: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤조니트릴(53g, 수율: 91%)을 얻었다. ES-API: [M+H]+=255.0.
단계 2: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤조니트릴(52.0g, 0.204mol), 포타슘 카보네이트(55.5g, 0.408mol) 및 디메틸 설폭시드 500mL를 1000mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 30% 과산화수소(93.0g, 0.734mol)를 실온에서 천천히 적가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 500mL를 첨가하고, 다량의 고체가 침전된 후, 이를 여과하여 목적물: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤즈아미드를 얻었다(55g, 수율: 97%). ES-API: [M+H]+=273.0.
단계 3: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤조니트릴(13.2g, 0.048mol) 및 150mL의 무수 테트라히드로푸란을 500mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 소듐 히드리드(9.62g, 0.240mol)를 0℃에서 첨가하고, 이 온도를 유지하면서 0.5시간 동안 반응을 진행시키고, 무수 테트라히드로푸란(1.44mol/L, 50mL) 중 N,N'-카르보닐 디이미다졸 용액을 신속하게 첨가하였다. 반응 완료 5분 후, 반응 용액을 얼음물에 넣고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 100mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 밤새 슬러리화하고 여과하여 목적 생성물: 7-브로모-1-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다(9g, 수율: 63 %) ES-API: [M+H]+=299.0s.
단계 4: tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)피페라진-1-포르메이트(6.1g, 0.026mol) 및 80mL의 무수 테트라히드로푸란을 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 소듐 히드리드(4.5g, 0.115mol)를 0℃에서 첨가하고, 이 온도를 유지하면서 0.5시간 동안 반응을 진행시키고, 무수 테트라히드로푸란(1.12mol/L,20mL) 중의 7-브로모-1-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응의 완료는 질량 분석에 의해 검출되었다. 반응 용액을 얼음물에 넣고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고, 여액을 농축하여 목적 생성물: 3-(2-(((7- 브로모-1-시클로프로필-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)에틸)피페라진-1-포르메이트 tert-부틸을 얻었다(9g, 수율:78%). ES-API: [M+H]+=509.1.
단계 5: tert-부틸 3-(2-(((7-브로모-1-시클로프로필-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)에틸)피페라진-1-포르메이트(3.0g, 0.006mol), 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디닐 헥사플루오로포스페이트(9.3g, 0.018mol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(4.56g, 0.03mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 50mL를 100mL 3구 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트 80mL를 첨가하고, 반응액을 포화 염수 80mL로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 중의 상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 10-브로모-8-시클로프로필-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸린[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트를 얻었다(0.65g, 수율: 23%). ES-API: [M+H]+=490.3.
단계 6: tert-부틸 10-브로모-8-시클로프로필-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸린[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트(0.49g, 0.001mol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(0.260g, 0.0015mol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(0.072g, 0.0001mol), SPhos(0.041g, 0.0001mol), 포타슘 포스페이트(0.64g, 0.003mol), 디옥산 10mL 및 물 2mL를 100mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 반응은 110℃에서 2시간 동안 진행하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 30mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수 30mL로 3회 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 칼럼으로 정제하여 목적 생성물: tert 부틸 8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트(550mg, 수율: 83%). ES-API: [M+H]+=543.3.
단계 7: tert-부틸 8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트(550mg, 0.001mol)를 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하여 목적 생성물: 8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(500 mg). 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=443.3.
단계 8: 8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온(500mg, 0.0011mol)을 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.034g, 0.0003mol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 클로라이드(138 mg, 0.0011mol)를 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 80mL를 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액 100mL, 포화 염수 80mL로 세척한 후, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물: 2-아크릴로일-8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온 Z21을 얻었다(80mg, 수율:14%). ES-API: [M+H]+=497.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.19 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.85-4.58 (m, 1H), 4.48-3.97 (m, 5H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 81.0, 33.5 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 56.8 Hz, 2H), 0.67 (d, J = 72.2 Hz, 2H). ES-API: [M+H]+=497.2.
실시예 21: 화합물 Z21의 제조
Figure pct00065
단계 1: 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(50.0g, 0.229mol), 시클로프로필아민(17.1g, 1.146mol) 및 이소프로판올 500mL를 1000mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 고체가 침전된 후 여과하여 목적물: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤조니트릴을 얻었다(53g, 수율: 91%). ES-API: [M+H]+=255.0.
단계 2: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤조니트릴(52.0g, 0.204mol), 포타슘 카보네이트(55.5g, 0.408mol) 및 디메틸 설폭시드 500mL를 1000mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 30% 과산화수소(93.0g, 0.734mol)를 실온에서 천천히 적가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 500mL를 첨가하고, 다량의 고체가 침전되고, 이를 여과하여 목적물: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤즈아미드를 얻었다(55g, 수율: 97%). ES-API: [M+H]+=273.0.
단계 3: 4-브로모-2-(시클로프로필아미노)-6-플루오로벤조니트릴(13.2g, 0.048mol) 및 150mL의 무수 테트라히드로푸란을 500mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 0℃에서 소듐 히드리드(9.62g, 0.240mol)를 첨가하고, 이 온도를 유지하면서 0.5시간 동안 반응을 진행하고, 무수 테트라히드로푸란(1.44mol/L, 50mL) 중의 N,N'-카르보닐 디이미다졸의 용액을 신속하게 첨가하였다. 반응 완료 5분 후, 반응 용액을 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 100mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 밤새 슬러리화하고, 여과하여 목적 생성물: 7-브로모-1-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다(9g, 수율: 63%) ES-API: [M+H]+=299.0초.
단계 4: tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)피페라진-1-포르메이트(6.1g, 0.026mol) 및 80mL의 무수 테트라히드로푸란을 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 시스템을를 질소로 3회 교체하한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 소듐 히드리드(4.5g, 0.115mol)를 0℃에서 첨가하고, 이 온도를 유지하면서 0.5시간 동안 반응을 진행시키고, 무수 테트라히드로푸란(1.12mol/L,20mL) 중의 7-브로모-1-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응의 완료는 질량 분석에 의해 검출되었다. 반응 용액을 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하여 목적 생성물: 3-(2-(((7-브로모-1-시클로프로필-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)에틸)피페라진-1-포르메이트 tert-부틸을 얻었다(9g, 수율: 78%). ES-API: [M+H]+=509.1.
단계 5: tert-부틸 3-(2-(((7-브로모-1-시클로프로필-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)에틸)피페라진-1-포르메이트(3.0g, 0.006mol), 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디닐 헥사플루오로포스페이트(9.3g, 0.018mol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(4.56g, 0.03mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 50mL를 100mL 3구 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 80mL를 첨가하고, 반응액을 포화 염수 80mL로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 중의 상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 10-브로모-8-시클로프로필-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸린[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트를 얻었다(0.65g, 수율: 23%). ES-API: [M+H]+=490.3.
단계 6: tert-부틸 10-브로모-8-시클로프로필-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸린[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트(0.49g, 0.001mol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(0.260g, 0.0015mol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(0.072g, 0.0001mol), SPhos(0.041g, 0.0001mol), 포타슘 포스페이트(0.64g, 0.003mol), 디옥산 10mL 및 물 2mL를 100mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 반응은 110℃에서 2시간 동안 진행하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 30mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수 30mL로 3회 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물: tert 부틸 8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트를 얻었다(550mg, 수율: 83%). ES-API: [M+H]+=543.3.
단계 7: tert-부틸 8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트(550mg, 0.001mol)를 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하여 목적 생성물: 8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(500 mg). 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=443.3.
단계 8: 8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온(500mg, 0.0011mol)을 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.034g, 0.0003mol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 클로라이드(138 mg, 0.0011mol)를 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 80mL를 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액 100mL, 포화 염수 80mL로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물: 2-아크릴로일-8-시클로프로필-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온 Z21을 얻었다(80mg, 수율: 14%). ES-API: [M+H]+=497.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.19 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.85-4.58 (m, 1H), 4.48-3.97 (m, 5H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 81.0, 33.5 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 56.8 Hz, 2H), 0.67 (d, J = 72.2 Hz, 2H). ES-API: [M+H]+=497.2.
실시예 22: 화합물 Z22의 제조
Figure pct00066
단계 1: tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)피페라진-1-포르메이트(1.76g, 7.65mmol)를 아이스 배스 하에 테트라히드로푸란(40mL) 중 소듐 히드리드의 현탁액(404mg, 10.20mmol)에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 7-브로모-5-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(2g, 5.10 mmol)을 반응 용액에 첨가하고, 60℃로 가열하고, 2분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액(40mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조하고, 농축하고 고속 실리카겔 컬럼(0-10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 백색 고체의 tert-부틸 3-(2-((7-브로모-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-5-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(1.5g, 수율: 44%). ES-API:[M+H]+=602.0.
단계 2: tert-부틸 3-(2-((7-브로모-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-5)-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.5g, 2.49mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(1.89g, 12.45mmol) 및 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디닐 헥사플루오로포스페이트(3.89g, 7.47mmol)를 차례로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염수(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조시키고, 농축하고, 노르말상(normal phase) 컬럼(0-100% 아세토니트릴/물(1‰ 트리플루오로아세트산))에 의해 정제하여 tert-부틸 10-브로모-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트의 황색 오일성 화합물을 얻었다(800 mg, 수율: 55%). ES-API:[M+H]+=584.0.
단계 3: 1,4-디옥산(4mL)과 물(1mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 10-브로모-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트(200mg, 0.34mmol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(90mg, 0.51mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(24mg, 0.03mmol), 2-비시클로헥실포스핀-2',6'-디메톡시비페닐(14mg, 0.03mmol) 및 포타슘 포스페이트(218mg, 1.03mmol)를 질소 보호 하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고, 포화 염수(10mL*3)로 세척하고, 수득된 유기상을 건조 및 농축하고, 고속 실리카 컬럼(0-10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 tert-부틸 8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리디노[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트의 백색 고체를 수득하였다(120mg, 순도:44%). ES-API:[M+H]+=636.3.
단계 4: 아이스 배스 하에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(2mL) 중의 tert-부틸 8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리디노[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트(120mg, 0.19mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온의 황색 오일상 화합물을 얻었다. 다음 단계에서 이를 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+=536.2.
단계 5: 아이스 배스 하에, 트리에틸아민(191mg, 1.89mmol)을 디클로로메탄(2mL) 중의 상기 화합물 8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온의 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용액이 맑아진 후, 아크릴릭 무수물(22 mg, 0.18 mmol)을 적가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 비카보네이트 용액(5mL)으로 세척하고, 유기상을 건조 및 농축한 후, 분취용 HPLC(암모늄 비카보네이트 시스템)로 정제하여, 백색 고체의 Z22를 얻었다(43.39mg, 순도:100%). 수율:39%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.76 (m, 2H), 6.26-6.17 (m, 1H), 5.82-5.71 (m, 2H), 4.94-4.76 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 4.27-4.05 (m, 3H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.67-3.42 (m, 3H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.14 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H). ES-API: [M+H]+ = 590.3.
실시예 23: 화합물 Z23, Z23-1 및 Z23-2의 제조
Figure pct00067
단계 1: tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(0.900mg, 1.607mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(752mg, 4.821mmol), SPhos-Pd-G2(115.7mg, 0.1607mmol), SPhos(66.0mg, 0.1607mmol), 포타슘 포스페이트(1.02g, 4.821mmol), 디옥산(30mL) 및 물(5.0mL)을 1구 플라스크에 첨가하고, 질소를 3회 교체한 후 75℃에서 0.5~1시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염수 100mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회(100mL*2) 추출하였다. 에틸 아세테이트 내의 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고 컬럼[디클로로메탄:메탄올 = 100:0~80:20,(V/V)]로 정제하여 tert-부틸(5aR)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(0.660g, 수율:58.1%). API:[M+H]+=637.2.
단계 2: tert-부틸 (5aR)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(0.660g, 1.037mmol) 및 메탄올(5mL)을 100mL 1구 둥근바닥 플라스크에 첨가한 후, 디옥산 염산염 용액(3.0mL, 4M, 12.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 회전 건조시켜 조 생성물: (5aR)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(0.720g, 조 생성물). API:[M+H]+=537.2. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (5aR)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(0.720g, 1.037mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.04g, 10.37mmol)을 첨가했다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 무수물(117mg, 0.933mmol)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 80mL를 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액 100mL, 포화 염수 80mL로 세척한 후, 건조 및 농축하여 (5aR)-7-아크릴로일-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온 Z23을 얻었다(395mg, 수율:65%). ES-API: [M+H]+=591.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.05 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.94-6.75 (m, 1H), 6.72-6.58 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 4.87 (dt, J = 11.8, 10.7 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.42 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.65 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 25.2, 18.5 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 8H).
단계 4: 화합물 Z23(395mg, 0.6695mmol)이 분해되어(컬럼 유형: IF, 250mm*4.6mm*5um, 이동상: n-헥산:에탄올=50:50, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도= 30℃) 다음을 얻었다:
화합물 Z23-1(106mg, 피크 1, 체류 시간: 6.792분, 수율: 27%), 밝은 황색 고체, ES-API: [M+H]+=591.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.03 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27-7.12 (m, 2H), 6.95-6.77 (m, 1H), 6.72-6.59 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 20.3 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 99.0, 41.8 Hz, 3H), 4.08 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 52.0 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 6.5, 3.5 Hz, 3H).
및 Z23-2(102.7mg, 피크 2, 체류 시간: 11.512분, 수율: 26%), 밝은 황색 고체, ES-API: [M+H]+=591.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 2H), 6.95-6.79 (m, 1H), 6.66 (ddd, J = 24.8, 12.3, 5.9 Hz, 2H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.94-4.83 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 102.4, 44.1 Hz, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.70 (d, J = 35.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 3H).
실시예 24: 화합물 Z24, Z24-1 및 Z24-2의 제조
Figure pct00068
단계 1: tert-부틸 (S)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(500mg, 0.95mmol), N-클로로숙신이미드(255mg, 1.9mmol) 및 아세토니트릴(50 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 소듐 티오설페이트 수용액을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄:0-3%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (S)-2,3-디클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(533mg, 조 생성물). 황색 고체. ES-API: [M+H]+=562.2.
단계 2: tert-부틸 (S)-2,3-디클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(533mg, 0.95mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(222mg, 1.43mmol), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(109mg, 0.095mmol), 소듐 카보네이트(302mg, 2.85mmol), 디옥산 30mL 및 물 6mL를 100mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응액에 물 30mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 30mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-100%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (5aS)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(309mg, 51%), 황색 고체. ES-API:[M+H]+= 638.2.
단계 3: tert-부틸 (5aS)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(309mg , 0.48mmol), 1mL의 메탄올 및 3mL의 히드로겐 클로라이드/디옥산 용액(4M)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 (5aS)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(317 mg). 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=538.2.
단계 4: (5aS)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(317 mg, 0.59mmol), 10mL 디클로로메탄 및 트리에틸아민(597 mg, 5.9mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 아크릴릭 무수물(59 mg, 0.47 mmol, 0.5 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 40mL를 첨가하고, 디클로로메탄 20mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물: (5aS)-7-아크릴로일-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온 Z24를 얻었다(108mg, 40%). ES-API: [M+H]+=592.2.
단계 5: 상기에서 얻은 화합물 Z24(108mg, 0.18mmol)를 키랄적으로 분해하여(이동상: n-헥산-에탄올=40-60); 컬럼 유형: IC (250*4.6mm 5um); 유속: 1.0 ml/분; 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다:
화합물 Z24-1(45mg, 체류 시간: 6.91분, 순도: 99%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 592.3;
및 화합물 Z24-2(55mg, 체류 시간: 11.77분, 순도: 99%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 592.2.
실시예 25: 화합물 Z25, Z25-1 및 Z25-2의 제조
Figure pct00069
단계 1: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(200mg, 0.3800mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(90.0mg, 0.5769mmol), SPhos-Pd-G2(30mg, 0.04167mmol), SPhos(20mg, 0.0487mmol), 포타슘 포스페이트(0.240g, 01.132mmol), 디옥산(10mL) 및 물(2.0mL)을 1구 플라스크에 넣고 질소를 3회 교체하고, 120℃에서 0.5~1시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염수 100mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다(100mL*2). 에틸 아세테이트 내의 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 회전 건조시키고, 컬럼[디클로로메탄:메탄올 = 100:0~80:20,(V/V)]로 정제하여 tert-부틸(R)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(0.210g, 수율: 92%). API:[M+H]+=603.2.
단계 2: tert-부틸 (R)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(0.210g, 0.3487mmol) 및 메탄올(5mL)을 100mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후, 디옥산 염산염 용액(3.0mL, 4M, 12.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 회전 건조시켜 조 생성물: (R)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌- 11(12H)-온을 얻었다(0.234g, 조 생성물), API:[M+H]+=503.2. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (R)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(0.234g, 0.3487mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.0mL, 21.62mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 무수물(39.5mg, 0.3138mmol)을 반응액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 80mL를 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액 100mL, 포화 염수 80mL로 세척한 후 건조 및 농축하여 (R)-7-아크릴로일-2-(R)-7-아크릴로일-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온 Z25를 얻었다(152mg, 수율: 78%). ES-API: [M+H]+=557.2.
단계 4: 화합물 Z25(152mg, 0.2733mmol)를 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: Chiralpak IC 250mm*4.6mm 5um, 이동상: 아세토니트릴:이소프로판올: 암모니아 메탄올=60:40:0.2, 유속: 1ml/분, 컬럼 온도=30℃) 다음을 얻었다:
화합물 Z25-1(21mg, 수율: 13.8%), 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 3H), 6.95-6.81 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 11.9, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.91-4.69 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.91-3.62 (m, 2H), 3.40 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
및 화합물 Z25-2(19mg, 12.5%), 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 3H), 6.85 (ddd, J = 27.3, 16.4, 10.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.81-5.73 (m, 1H), 4.86-4.71 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 53.3, 12.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.91-3.58 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.71 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 26: 화합물 Z26, Z26-1, Z26-2, Z26-2-1 및 Z26-2-2의 제조
Figure pct00070
단계 1: 화합물 4-브로모-2-플루오로-6-(((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴(2.0g, 5.6mmol)을 아세토니트릴(20ml)에 용해시킨 다음, NCS( 1.5g, 2.0eq)를 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 반응을 진행한 후 반응을 완료하고, 실온으로 되돌리고, 물로 세척하고 에틸아세테이트로 추출한 후 컬럼크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 분리하여 생성물: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴(880mg, 수율: 40%)을 얻었다. ES-API:[M+H]+=383.2.
단계 2: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴(880mg, 2.3mmol) 및 50mL의 디메틸 설폭시드를 250 mL 삼구 둥근바닥플라스크에 첨가하고, 아이스 배스 하에서 0-5℃로 냉각식히고, 포타슘 카보네이트(634mg, 4.6mmol) 및 과산화수소(938mg, 30% 수용액, 8.28mmol)를 첨가하고, 반응을 이 온도에서 밤새 진행하였다. 반응의 완료는 LCMS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 얼음물 약 15mL에 부었으며, 고체가 침전되었다. 이를 여과하여 필터 케이크를 얻었다. 필터 케이크를 건조하여 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드를 얻었다(1.01g, 조 생성물), 백색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+=401.2.
단계 3: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드(1.01g, 2.49mmol) 및 20mL의 건조 테트라히드로푸란을 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 아이스 배스 하에서 0-5℃로 냉각하고, 소듐 하이드리드(500mg, 12.45mmol)를 배치로 첨가하고, 이 온도에서 10분 동안 반응을 진행시켰다. 상기 용액에 테트라히드로푸란(20mL) 중의 CDI(806mg, 4.98mmol)의 현탁액을 적가한 다음, 이 온도에서 20분간 반응을 진행하였다. 반응의 완료는 LCMS에 의해 검출되었다. 반응액을 얼음물 약 50mL에 붓고, 3M 염산으로 pH를 약 4로 조절하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고 건조하여 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 얻었다(1.1g, 조 생성물). 황색 고체, 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+=427.3.
단계 4: tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(557mg, 2.58mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란(50mL) 중의 60% 소듐 하이드리드(412mg, 10.32mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응을 0℃에서 30분 동안 진행하였으며, 테트라히드로푸란(20mL) 중의 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-2,4(1.1 g, 2.58 mmol)을 이에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응액에 얼음물 50mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:20-100%)으로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((((7-브로모)-6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(1.04g, 64%). 황색 고체 ES-API: [M+H]+=623.3.
단계 5: tert-부틸 (S)-3-((((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.04g, 1.67mmol), DBU(1.46g, 10.02mmol), PyBop(2.59g, 6.87mmol) 디클로로메탄(50mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS로 검출하였다. 반응물에 디클로로메탄 100mL를 첨가하고, 염산(1M) 30mL 및 포화 소듐 비카보네이트 수용액 100mL를 순서대로 이용하여 유기상을 세척하였다. 유기상을 건조, 농축하고, 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄: 0-3%)으로 정제하여 tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(806mg, 80%) ES-API: [M+H]+=605.4.
단계 6: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(806mg, 1.34mmol), (5-메틸-1H-인다졸)-4-일)보론산(353mg, 2.01mmol), SPhos(55mg, 0.134mmol), SPhos-Pd-G2(96mg, 0.134mmol), 포타슘 포스페이트(852mg, 4.02mmol), 디옥산 60mL 및 물 12mL을 100mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 115℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응을 정지시켰다. 반응 용액에 물 50mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-100%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(395mg, 45%), 황색 고체. ES-API:[M+H]+= 657.1.
단계 7: tert-부틸 (13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(395mg, 0.6mmol), 3mL의 트리플루오로아세트산 및 6mL의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 (13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(401 mg). 황색 고체, 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=557.1.
단계 8: (13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(401mg, 0.71mmol), 6mL 디클로로메탄 및 트리에틸아민(718mg, 7.1mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 아크릴릭 무수물(72 mg, 0.57 mmol, 1 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 40mL를 첨가하고, 디클로로메탄 20mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 화합물 Z26을 얻었다.
단계 9: 화합물 Z26의 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 다음을 얻었다: 화합물 Z26-1(108mg, 24%), HPLC: 체류 시간: 6.13/6.19분, ES-API: [M+H]+=611.2. 그리고 화합물 Z26-2(104mg, 24%), HPLC: 체류 시간: 6.26/6.31분, ES-API: [M+H]+=611.2.
단계 10: 화합물 Z26-2(106mg, 0.18mmol)를 키랄적으로 분해하여(이동상: n-헥산-에탄올-40-60); 컬럼 유형: IB(250mm*4.6mm 5um); 유속: 1.0 ml/분; 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z26-2-1(35mg, 체류 시간: 6.824분, 순도: 100%, de 값: 100%). ES-API:[M+H]+= 611.2. 그리고 화합물 Z26-2-2((31mg, 체류 시간: 9.384분, 순도: 100%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 611.2.
실시예 27: 화합물 Z27의 제조
Figure pct00071
단계 1: 2,4,6-트리클로로니코틴산(8g, 35.5mmol)을 디클로로메탄 150mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(9.3ml, 106.6mmol)를 첨가하였다. 적가 종료 30분 후 DMF(0.5ml)를 적가하고, 반응물을 실온으로 승온하여 1시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하여 디클로로메탄 150mL로 희석하고, 0℃로 냉각하고, 암모니아수 8mL를 천천히 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 농축하고 에틸 아세테이트로 슬러리화한 후, 여과하여 조 생성물: 2,4,6-트리클로로니코틴아미드 6g을 얻었다(6.5g, 수율 82%). ES-API:[M+H]+= 224.9.
단계 2: 2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-아민(4.4g, 29.1mmol)을 80mL의 테트라히드로푸란에 용해하고, LiHMDS(106.4ml, 1M)를 질소 보호 하에 아이스 배스 하에 적가하고, 30분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 20mL에 용해된 2,4,6-트리클로로니코틴아미드(6.5g, 29.1mmol)를 상기 반응 용액에 첨가하고, 천천히 실온으로 실온시키고, 2시간 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 묽은 염산을 적가하여 pH를 7~8로 조절하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하여 회색 고체를 얻은 다음 에틸 아세테이트로 슬러리화하고, 여과하여 조 생성물 4,6-디클로로-2-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드를 얻었다(1.77g, 수율 18%). ES-API:[M+H]+= 339.0.
단계 3: 4,6-디클로로-2-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(1.77g, 5.24mmoL)를 30ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 60% NaH(3g, 15.72moml)를 아이스 워터 배스 하에서 첨가하고, 15분간 교반하고, CDI(0.63g, 7.86mmol)를 첨가하고, 아이스 워터 배스 하에서 1시간 동안 반응을 진행하여, 원료가 사라졌으며, 반응 용액을 아이스 워터에 붓고, 묽은 염산으로 pH를 5-6으로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 물, 포화 염수로 차례로 세척하고, 감압 하에 농축하여 5,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리딘[2, 3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 얻었다(1.72g, 수율 90%). ES-API:[M+H]+=365.0.
단계 4: tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.02g, 4.72mmoL)를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 60% NaH(0.567g, 14.2mml)를 아이스 배스 하에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 5,7-디클로로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리딘[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.72g, 4.72mmol)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 아이스 워터에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 유기상을 합친 후 건조 및 감압 하에 농축하고, 컬럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄: 0~10%)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((((7-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-포르메이트를 얻었다(1.93g, 수율 75%). ES-API:[M+H]+=545.2.
단계 5: tert-부틸 (S)-3-((((7-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-포르메이트(1.93g, 3.54mmoL)를 DMF에 용해시키고, PyBOP(9.2g, 17.7mmoL) 및 DBU(2.69g, 17.7mmoL)를 아이스 워터 배스 하에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 진행하였다. 반응의 완료가 검출되었다. 반응액을 아이스 워터에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 유기상을 합하여 건조 및 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄:0~10%)로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥사-3,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(0.745g, 수율 40%). ES-API:[M+H]+= 527.2.
단계 6: tert-부틸 (S)-2-클로로-12-(2-에틸-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(0.745g, 1.42mmoL), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(500mg, 2.84mmol), Pd(PPh3)4(164mg, 0.142mmol) 및 포타슘 카보네이트(588mg, 4.26mmol)을 8mL의 디옥산 및 2mL의 물에 용해시키고, 질소를 교체를 위해 사용하고, 반응을 120℃에서 1.5시간 동안 진행하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 tert-부틸 (S)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(371mg, 수율 42%). ES-API:[M+H]+ =623.3.
단계 7: tert-부틸 (S)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(371mg, 0.6mmoL)을 디클로로메탄 10mL에 용해한 후 트리플루오로아세트산 4mL를 실온에서 천천히 적가하고 5시간 동안 반응시킨 후 디클로로메탄 10mL를 첨가하고, 감압 하에 농축하여 (S)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(313mg, 조 생성물). 다음 단계에서 이를 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+ =523.3
단계 8: (S)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(313mg, 0.6mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민(303mg, 3mmol) 및 아크릴릭 무수물(60mg, 0.48mmol)을 아이스 워터 배스 하에 적가하고, 아이스 배스 하에서 10분간 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 실온에서 감압 하에 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 Z27을 얻었다(6.05mg, 수율 1.3%). ES-API:[M+H]+ =577.2를 얻었다. .
실시예 28: 화합물 Z28의 제조
Figure pct00072
단계 1: tert-부틸 10-브로모-8-시클로프로필-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트(100mg, 0.2mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(48mg, 0.3mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(15mg, 0.02mmol), SPhos(8.4mg, 0.02) mmol), 포타슘 포스페이트(130mg, 0.6mol), 디옥산 10mL 및 물 2mL를 100mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 반응은 110℃에서 2시간 동안 진행하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 30mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수 30mL로 3회 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 8-시클로프로필-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트를 얻었다(100mg, 수율: 93%). ES-API: [M+H]+=523.2.
단계 2: tert-부틸 8-시클로프로필-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-7-옥소-1,3,4,7,8,13,14,14a-옥타히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-2-카르복실레이트(100 mg,0.19mol)를 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 목적 생성물: 8-시클로프로필-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었으며(70 mg, 조 생성물), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=443.3.
단계 3: 8-시클로프로필-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1,3,4,13,14,14a-헥사히드로-2H-피라지노[1',2':5,6][1,5]옥사졸리딘[4,3,2-de]퀴나졸린-7(8H)-온(70mg, 0.165mmol)을 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(50mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 클로라이드(21mg, 0.016mol)를 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 40mL를 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액 50mL, 포화 염수 40mL로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물 Z28을 얻었다(30mg, 수율:38%). ES-API: [M+H]+=477.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 7.36-7.12 (m, 2H), 6.98-6.63 (m, 4H), 6.17 (m, J = 14.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 4.41-3.89 (m, 5H), 3.57 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.31-3.19 (m, 2H), 3.03 (s, 0.5H), 2.64 (s, 1H), 2.13-1.80 (m, 2H), 1.18-0.99 (m, 2H), 0.78-0.44 (m, 2H). ES-API: [M+H]+=477.1.
실시예 29: 화합물 Z29, Z29-1, Z29-2, Z29-3 및 Z29-4의 제조
Figure pct00073
단계 1: tert-부틸 (R)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(149mg, 0.25mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(59mg, 0.38mmol), SPhos(10mg, 0.025mmol), SPhos-Pd-G2(18mg, 0.025mmol), 포타슘 포스페이트(159mg, 0.75mmol), 디옥산 60mL 및 물 12mL를 100mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 115℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응 용액에 물 50mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-100%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (13aR)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐) -8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(111mg, 70%)를 얻었다. 황색 고체. ES-API:[M+H]+= 637.1.
단계 2: tert-부틸 (13aR)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(111mg, 0.18mmol), 3mL의 트리플루오로아세트산 및 6mL의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 (13aR)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(121mg)을 얻었다. 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=537.1.
단계 3: (13aR)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(121mg, 0.21mmol), 6mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(212mg, 2.1mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 아크릴릭 무수물(21 mg, 0.168 mmol, 1 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 40mL를 첨가하고, 디클로로메탄 20mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 Z29(28mg, 23%)를 얻었다. ES-API: [M+H]+=591.1.
단계 4: 상기에서 얻은 화합물 Z29(28mg, 0.31mmol)를 키랄적으로 분해하여(이동상: n-헥산:에탄올: 암모니아 메탄올=60:40:0.2; 컬럼 유형: IE(250mm*4.6mm*5um); 유속: 1 ml/min, 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다:
화합물 Z29-1(6mg, 체류 시간: 9.598분, 순도: 100%, de 값: 98%). ES-API:[M+H]+= 591.1.
화합물 Z29-2(5.5mg, 체류 시간: 10.377분, 순도: 100.0%, de 값: 97.1%). ES-API:[M+H]+= 591.1.
화합물 Z29-3(4.3mg, 체류 시간: 12.512분, 순도: 99.1%, de 값: 97.5%). ES-API:[M+H]+= 591.1.
화합물 Z29-4(4.2mg, 체류 시간: 13.741분, 순도: 98.6%, de 값: 98.2%). ES-API:[M+H]+= 591.1.
실시예 30: 화합물 Z30, Z30-1, Z30-2, Z30-2-1 및 Z30-2-2의 제조
Figure pct00074
단계 1: tert-부틸 (R)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(500mg, 0.83mmol), (5-메틸-1H-인다졸)-4-일)보론산(224mg, 1.27mmol), SPhos(34mg, 0.084mmol), SPhos-Pd-G2(60mg, 0.084mmol), 포타슘 포스페이트(535mg, 2.52mmol), 디옥산 60mL 및 물 12mL를 100mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 115℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응 용액에 물 50mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-100%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (13aR)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(418mg, 76%)를 얻었다. 황색 고체. ES-API:[M+H]+= 656.1.
단계 2: tert-부틸 (13aR)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(418mg, 0.64mmol), 트리플루오로아세트산 3mL 및 디클로로메탄 6mL를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 (13aR)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(501mg)을 얻었다. 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=556.1.
단계 3: (13aR)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(501mg, 0.9mmol), 6mL 디클로로메탄 및 트리에틸아민(450mg, 4.5mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄 중의 아크릴릭 무수물(91 mg, 0.72mmol, 1 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 40mL를 첨가하고, 디클로로메탄 20mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 Z30을 얻었다(188mg, 34%). ES-API: [M+H]+=611.2.
단계 4: 화합물 Z30을 분취용 HPLC로 정제하여 다음을 얻었다: 화합물 Z30-1(188mg, 34%), HPLC: 체류 시간: 7.36/7.41분, ES-API: [M+H]+=611.2. 그리고 화합물 Z30-2(88mg, 16%), HPLC: 체류 시간: 7.45/7.51분, ES-API: [M+H]+=611.2.
단계 5: 화합물 Z30-2(88mg, 0.14mmol)를 키랄적으로 분해하여(이동상: n-헵탄:에탄올(0.1% 암모니아 메탄올)=70-30); 컬럼 유형: AS-H(내경: 0.46cm, 길이: 15cm); 유속: 0.5 ml/분; 컬럼 온도: 25℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z30-2-1(36mg, 체류 시간: 4.612분, 순도: 100%, de 값: 98%). ES-API:[M+H]+= 611.2; 및 화합물 Z30-2-2((31mg, 체류 시간: 4.861분, 순도: 100%, de 값: 98%). ES-API:[M+H]+= 611.2.
실시예 31: 화합물 Z31의 제조
Figure pct00075
화합물 Z31은 실시예 29의 방법에 따라 원료로서 tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=591.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δ 10.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 2.5 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.97-6.81 (m, 1H), 6.75-6.55 (m, 2H), 6.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 3H), 4.55-4.00 (m, 3H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.88-2.65 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 14.7, 8.8 Hz, 3H), 1.14-0.90 (m, 6H).
실시예 32: 화합물 Z32의 제조
Figure pct00076
단계 1: 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(10g, 45.87mmol)을 이소프로판올(200mL)에 첨가한 다음, 2-메틸프로프-1-아민(5g, 68.8mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 LCMS에 의해 검출되었고, iPrOH는 스핀-건조되었고, 100mL의 물이 첨가되었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(100mL*3)로 추출하고, 추출된 유기상을 회전 건조하여 조 생성물을 얻은 다음, 조 생성물을 고속 컬럼(120g 실리카겔 컬럼, 에틸 아세테이트/석유 에테르=20/1~10/1)을 통해 통과시켜 생성물: 4-브로모-2-플루오로-6-(이소부틸아미노)벤조니트릴을 얻었다(12.7g, 수율:96.7%). ES-API:[M+1]+= 271.0, 273.0.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-6-(이소부틸아미노)벤조니트릴(10g, 37mmol)을 이소프로판올(100mL)에 용해시키고, NCS(5.4g, 40.7mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료를 LCMS로 검출하고, iPrOH를 회전 건조시키고, 물 100mL를 첨가한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(100mL*3)로 추출하고, 추출된 유기상을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 컬럼(120g 실리카겔 컬럼, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 20/1~10/1)에 통과시켜 생성물: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-(이소부틸아미노)벤조니트릴을 얻었다(3.3g, 수율:33%). ES-API:[M+1]+= 304.9, 306.9.
단계 3: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-(이소부틸아미노)벤조니트릴(3.3g, 10.8mmol)을 DMSO(50mL)에 용해시킨 다음, 포타슘 카보네이트(2.8g, 20.4mmol)를 첨가하고, 실온에서 과산화수소(1.3g, 37mmol)를 천천히 적가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LCMS에 의해 검출되었다. 소듐 설피트(5g, 39.7mmol)를 첨가하고, 30분간 교반한 후 물(100mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(100mL*3)로 추출하고, 추출된 유기상을 회전 건조하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 컬럼(40g 실리카겔 컬럼, 에틸 아세테이트/석유 에테르=10/1~5/1)에 통과시켜 생성물: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-(이소부틸아미노)벤즈아미드를 얻었다(3.3g, 수율: 73%). ES-API:[M+1]+= 322.9, 324.9.
단계 4: NaH(1.6g, 66mmol)를 테트라히드로푸란(40mL)에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음, 테트라히드로푸란 10 mL에 용해된 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-(이소부틸아미노)벤즈아미드(2.1g, 6.6 mmol)를 반응 용액에 천천히 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 테트라히드로푸란 10 mL에 녹인 N,N'-카보닐디이미다졸(1.4 g, 8.58 mmol)을 0℃에서 반응 용액에 천천히 적가한 다음, 실온으로 자연 승온하고 30분간 교반하였다. LCMS의 검출은 생성물과 원료가 약 1/1임을 나타내었고, LCMS의 검출은 30분 후에 뚜렷한 변화를 보이지 않았다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 5mL를 첨가하여 과량의 NaH를 켄칭한 다음, 물 20mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출하고, 추출된 유기상을 회전 건조하여 조 생성물을 얻은 다음, 조 생성물(에틸 아세테이트/석유 에테르=3/1)을 슬러리화하여 생성물: 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-이소부틸퀴나졸린-2(1H)-온(1.3g, 수율: 92.5%) 및 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-(이소부틸아미노)벤즈아미드를 얻었다(900mg). ES-API:[M+1]+= 348.9, 350.9.
단계 5: 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-이소부틸퀴나졸린-2(1H)-온(1.2 g, 3.4 mmol), tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.1g, 5.1mmol)를 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, 반응액에 NaH(410mg, 17mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하고, LC-MS의 검출은 반응의 완료를 나타내었고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 5mL를 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, 물 20mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하고, 추출된 유기상을 회전 건조시켜 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 컬럼(20g 실리카겔 컬럼, 디클로로메탄/메탄올 = 100/1)에 통과시켜 생성물: tert-부틸 (S)-3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(1.3g, 수율: 72%). ES-API:[M+1]+= 545.1, 547.1.
단계 6: tert-부틸 (S)-3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-이소부틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.2g, 2.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디닐 헥사플루오로포스페이트(3.45g, 6.6mmol)를 첨가하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.67 g, 11 mmol)을 아이스 배스 하에 천천히 적가한 후 실온으로 가열하여 2시간 동안 교반한 후 LC-MS로 반응이 완료되었음을 나타내었고, 물 30 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하고, 추출된 유기상을 회전 건조하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 컬럼(20g 실리카겔 컬럼, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)을 통해 통과시켜 생성물: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-이소부틸-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(1.2g, 수율: 96.7%). ES-API:[M+1]+= 527.1, 529.1.
단계 7: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-이소부틸-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(530mg, 1.0mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(312mg, 2.0mmol), 트리포타슘 포스페이트(636 mg, 6.0 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐( II)(72 mg, 0.1 mmol), 2-비시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(40 mg, 0.1 mmol)을 디옥산(8 mL) 및 물(2 mL)에 순서대로 첨가하고, 질소를 사용하여 3회 교체하고, 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각식힌 후 반응액을 에틸아세테이트(30mL)에 붓고, 염수로 1회 세척한 후, 실리카겔 컬럼(12g 실리카겔 컬럼, 메탄올:디클로로메탄=0~1:20)으로 정제하여 황색 발포 고체: tert-부틸 (13aS)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-이소부틸-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(370 mg, 수율 60%). ES-API:[M+1]+= 559.2.
단계 8: tert-부틸 (13aS)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-이소부틸-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(370 mg, 0.67 mmol)를 디클로로메탄(5 mL), 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 스핀-건조하여 황색 오일상의 조 생성물: (13aS)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-이소부틸1,2,3,4,13,13a 헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(300 mg, 수율 100%).
단계 9: (13aS)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-8-이소부틸1,2,3,4,13,13a 헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(300mg, 0.655mmol), 및 트리에틸아민(2mL)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 아크릴릭 무수물(75 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물 20mL와 디클로로메탄(20mL*3)으로 추출하고, 추출된 유기상을 회전 건조하여 조 생성물을 얻은 후, 조 생성물을 제조 및 정제하고(Ultimate XB-C18,50*250mm, 10um, 아세토니트릴/물=10%/90%~90%/10%, 40분) 동결 건조하여 생성물 Z32를 얻었다(102mg, 수율 38%). ES-API:[M+1]+= 513.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88-6.71 (m, 3H), 6.17 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.52-4.23 (m, 3H), 4.10 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 0.84 (q, J = 7.8 Hz, 6H).
실시예 33: 화합물 Z33의 제조
Figure pct00077
단계 1: 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(10g, 45.87mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민(13.9g, 137.6mmol)을 i-PrOH(150mL)에 용해시키고, 16시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 용매를 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 물(3 x 100mL)로 세척하여 4-브로모-2-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조니트릴을 얻었다(13g, 43.48mmol, 수율: 94.9%). 백색 고체. ES-API:[M+H]+= 299.0.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조니트릴(9g, 30.1mmol)을 DMF(80mL), 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(4.82g, 31.62mmol)을 70℃에서 배치로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50mL)을 첨가하여 고체를 형성하였다. 고체를 분리하고 물(3 x 30 mL)로 세척하여 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조니트릴을 얻었다(7.05g, 조 생성물). 백색 고체. ES-API:[M+H]+= 333.1.
단계 3: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조니트릴(7 g, 20.99 mmol)을 DMSO(100 mL)에 용해시킨 다음, 포타슘 카보네이트(5.82g, 42.2mmol)를 첨가하고, 마지막으로 0℃에서 과산화수소(8.61g, 75.95mmol)를 적가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아이스 워터(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(3 x 200mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:10)으로 정제하여 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드를 얻었다(3.6g, 수율:48.78%). 백색 고체. ES-API:[M+H]+= 351.0.
단계 4: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤즈아미드(3.6g, 10.24mmol)를 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고, NaH(2.5g, 61.44mmol)을 0℃에서 배치로 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 이후 0℃에서 테트라히드로푸란(10mL)에 녹인 CDI(2.5g, 15.36mmol) 용액을 적가하고, 최종적으로 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100mL)를 반응물에 첨가하여 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(2 x 100mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 세척하여(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1) 7-브로모- 6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온을 얻었다(3.5 g, 수율: 90%). 백색 고체. ES-API:[M+H]+= 377.0.
단계 5: NaH(1.8g, 45mmol)를 0℃에서 THF(60mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-포르메이트(2.92g, 13.5mmol)의 용액에 배치로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온(3.4g, 9mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100mL)를 반응에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(2 x 100mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 세척(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:3)하여 tert-부틸(S)-3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(4.2g, 수율= 81%). 백색 고체. ES-API:[M+H]+= 573.2.
단계 6: tert-부틸 (S)-3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(2g, 3.48mmol)를 (30mL)에 용해시킨 다음, 카터 축합제(carter condensing agent)(3.86g, 8.71mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1,8-디아자비시클로운덱-7-엔(2.65g, 17.42mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100mL)를 반응에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(2×100mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르=7:3)으로 정제하여 tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-7-옥소-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(1.68g, 수율: 86.6%). 백색 고체. ES-API:[M+H]+= 555.0.
단계 7: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-7-옥소-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(1.3g, 2.34mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(548mg, 3.51mmol), 포타슘 포스페이트(1.5g, 7.02mmol), SPhos(192mg, 0.468mmol) 및 SPhos-Pd-G2(166mg, 0.234mmol)를 질소 보호 하에 디옥산/물(20mL, 5:1)에 용해시키고, 110℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 80mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 급속 용리(디클로로메탄/메탄올 = 5:1)로 정제하여 tert-부틸( 13aS)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-7-옥소-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(1.37 g, 수율: 99%). 백색 고체. ES-API:[M+H]+= 587.2.
단계 8: tert-부틸 (13aS)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-7-옥소-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(500mg, 0.85mmol)를 디클로로메탄(6.0mL) 및 트리플루오로아세트산(2.0mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 용매를 농축하여 조 생성물(611mg, 갈색 오일)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있는 것이었다. ES-API: [M+H]+= 487.1.
단계 9: tert-부틸 (13aS)-11-클로로-10-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-7-옥소-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(414 mg, 0.85 mmol) 및 트리에틸아민(430 mg, 4.25 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 디클로로메탄(1mL) 중의 아크릴릭 무수물(107mg, 0.85mmol)을 0℃에서 적가한 후, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 10mL의 소듐 비카보네이트를 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄(3 x 30mL)으로 추출하였다. 유기상을 소듐 비카보네이트(3 x 10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 조 생성물을 아세토니트릴 및 물의 신속한 용리(0-0, 5분; 0-45%, 20분; 45%-45%, 7분)로 역컬럼(C18 구형 20-35um 100 A)으로 정제하여 화합물 Z33을 얻었다(127.4 mg, 수율: 27%). 백색 고체. ES-API:[M+H]+= 541.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.64-2.74 (m, 3H), 3.11 (s, 1H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.85-4.04 (m, 4H), 4.18-4.55 (m, 6H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.69-6.83 (m, 3H), 7.22-7.33 (m, 2H), 10.06 (s, 1H).
실시예 34: 화합물 Z34의 제조
Figure pct00078
단계 1: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(1.1g, 1.82mmol), 3-(4,4, 5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리드-2-아민(600 mg, 2.73 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(133 mg, 0.182mmol), 포타슘 아세테이트(535mg, 5.46mmol)를 디옥산/물(15/3mL)에 용해한 후, 100℃로 가열하여 질소 보호하에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 식힌 후 물, 에틸아세테이트를 첨가하여 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 회전 건조하여 조생성물: tert-부틸(S)-10-(2-아미노피리딘-3-일)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥스헵티딘[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(1.5g, 수율: 100%). ES-API: [M+H]+= 618.2.
단계 2: tert-부틸 (S)-10-(2-아미노피리딘-3-일)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥헵티딘[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(1.5g, 1.82mmol) 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 농축 및 건조시켜 조 생성물: (S)- 10-(2-아미노피리드-3-일)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(1.5g, 수율: 100%). ES-API:[M+H]+=518.2.
단계 3: (S)-10-(2-아미노피리딘-3-일)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(1.5g, 1.82mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(552mg, 5.46mmol)을 첨가하고, 아크릴릭 무수물(183mg, 1.46mmol)을 적가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 회전 건조하고, 크로마토그래피로 제조하고, 정제하고, 크로마토그래피 컬럼: Ultimate XB-C18,50*250mm,10um, 이동상:아세토니트릴/물=10/90-90/10, 40분으로 화합물 Z34를 얻었다(218mg, 수율:21.0%). ES-API:[M+H]+= 572.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.19 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 3H), 4.55-4.24 (m, 1H), 4.08 (d, J = 43.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.96 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 35: 화합물 Z35의 제조
Figure pct00079
단계 1: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(60 mg, 0.1 mmol), 3-플루오로-2-(트리부틸틴알킬)피리딘(58mg, 0.15mmol), 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(12mg, 0.01mmol), 리튬 클로라이드(13mg, 0.3mmol), 요오드화제1구리(2mg, 0.01mmol)를 디옥산(1.5mL)에 용해시키고, 100℃로 가열하고, 질소 보호 하에 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물, 에틸아세테이트를 첨가하여 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 회전 건조하고, 박층크로마토그래피(에틸아세테이트: 100%)로 정제하여 tert-부틸 (S)-11-클로로-10-(3-플루오로피리딘-2-일)-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(30 mg, 수율: 48.4%)을 얻었다. ES-API:[M+H]+= 621.2.
단계 2-3: 실시예 34의 상응하는 단계에 따라 화합물 Z35를 제조하였다. ES-API:[M+H]+= 575.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.45 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.86 (s, 0H), 6.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (s, 0H), 4.12 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.95 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H).
실시예 36: 화합물 Z36, Z36-1 및 Z36-2의 제조
Figure pct00080
단계 1: tert-부틸 (S)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(900mg, 1.7mmol), 2-플루오로-6-히드록시페닐보론산(400mg, 2.6mmol), SPhos(53mg, 0.13mmol), SPhos-Pd-G2(98mg, 0.13mmol), 포타슘 포스페이트(1.1g, 5.1mmol), 디옥산 12mL 및 물 3mL를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 1시간 동안 120℃ 오일 배스 하에 교반하였다. 반응 용액에 물 50mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 30mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄:0-2%)으로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(1g, 순도 80%). ES-API:[M+H]+=603.2.
단계 2: tert-부틸 (S)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(1g, 1.66mmol), 5mL의 메탄올 및 5mL의 염화수소/디옥산 용액(4M)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물: (S)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(835 mg), 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=503.2.
단계 3: (S)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(835 mg, 1.66 mmol), 15 mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(545 mg, 5.4 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 아크릴릭 무수물(188 mg, 1.49 mmol)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 40mL를 첨가하고, 반응 용액을 디클로로메탄 30mL로 2회 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 Z36을 얻었다(350 mg, 35%). 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.88-11.85 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 3H), 6.46-6.42 (m, 1H), 5.86-5.84 (m, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 3H), 4.11-3.40 (m, 5H), 2.78-2.77 (m, 1H), 2.16-2.15 (m, 3H), 1.92-1.90(m, 3H), 1.13-1.08 (m, 6H). ES-API: [M+H]+=557.2.
단계 4: 화합물 Z36(350 mg)을 키랄 컬럼(컬럼 유형: Chiralpak IB 250mm*4.6mm*5um; 이동상: n-헥산:에탄올: 암모니아 메탄올 =50:50:0.2, 유속: 1ml/분; 시간 = 20분)으로 분해하여 다음을 얻었다: 화합물 Z36-1(121.5mg, 체류 시간: 8.77분, 피크 1), 백색 고체. HNMR (400MHz, CDCl3) 11.84 (s, 1H), 8.72-8.71 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.69-6.43 (m, 4H), 5.87-5.84 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 3H), 4.13-3.67 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 6H). ES-API: [M+H]+=557.2; 및 화합물 Z36-2 (130 mg; 체류 시간:11.81 min, peak 2), 백색 고체. HNMR (400MHz, CDCl3) 11.89 (s, 1H), 8.70-8.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.69-6.43 (m, 4H), 5.87-5.84 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 3H), 4.08-3.65 (m, 4H), 3.40-3.39 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.28-1.10 (m, 6H). ES-API: [M+H]+=557.2.
실시예 37: 화합물 Z37, Z37-1 및 Z37-2의 제조
Figure pct00081
화합물 Z37은 실시예 32의 방법에 따라 원료로서 2-시클로프로필메틸-1-아민을 사용하여 제조하였다. 화합물 Z37의 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 분리하였으며(용리제는 석유 에테르/에틸 아세테이트/메탄올 = 10 /20/1 ~ 5/10/1임), 극성이 낮은 화합물 Z37-1을 먼저 수집(TLC Rf 값 0.32(현상제(developing agent)는 석유 에테르/에틸 아세테이트/메탄올 = 5/10/1임), HPLC: 체류 시간 9.686분, 17mg, 수율 8%), ES-API:[M+H]+= 511.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.15 (s, 1H), 6.92-6.67 (m, 3H), 6.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52-4.16 (m, 3H), 4.16-3.73 (m, 4H), 3.52-3.38 (m, 2H), 1.13 (d, J = 18.8 Hz,1H), 0.38 (d, J = 7.4 Hz, 4H).
더 극성인 화합물 Z37-2를 나중에 수집하였다(TLC Rf 값 0.36(현상제는 석유 에테르/에틸 아세테이트/메탄올 = 5/10/1임), HPLC: 체류 시간 9.767분, 18mg, 수율 8%). ES-API: [M+H]+= 511.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.15 (s, 1H), 6.93-6.68 (m, 3H), 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.73(d, J = 9.9 Hz, 1H),4.74-4.22 (m, 5H), 4.18-3.92 (m, 4H), 3.25-2.97(m, 2H),1.10 (s, 1H), 0.38 (d, J = 7.8Hz, 4H).
실시예 38: 화합물 Z38의 제조
Figure pct00082
단계 1: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(1.1g, 1.82mmol), (1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)보론산(418g, 2.73mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(133mg, 0.182mmol), 포타슘 아세테이트(535mg, 5.46mmol)을 디옥산/물(15/5mL)에 녹이고, 100℃로 가열하고, 질소 보호 하에 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물, 에틸 아세테이트를 첨가하고 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 회전 건조시켜 조 생성물: tert-부틸 (S)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리드-3-일)-10-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리드-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(1.5g, 수율: 100%) . ES-API:[M+H]+= 633.2.
단계 2-3: 화합물 Z38을 실시예 34의 상응하는 단계에 따라 제조하였다. 크로마토그래피 컬럼(Ultimate XB-C18,50*250mm, 10um, 이동상: 아세토니트릴/물=10/90-90/10,40min)을 정제에 사용하였다. ES-API:[M+H]+= 587.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.87 (q, J = 15.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.13-6.02 (m, 2H), 5.81-5.71 (m, 2H), 4.72 (s, 3H), 4.34 (s, 1H), 4.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 31.2, 6.9 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.12-0.90 (m, 6H).
실시예 39: 화합물 Z39의 제조
Figure pct00083
단계 1: -65℃의 테트라히드로푸란(50mL) 중의 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(8.0g, 36.70mmol) 및 2-이소프로필피리딘-3-아민(5.0g, 36.70mmol)의 혼합 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(42mL)를 적가하고, -60℃에서 0.5시간 동안 유지하였다. 온도가 -50oC까지 상승했을 때 테트라히드로푸란(100mL)을 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 천천히 실온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(20mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 100mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수(3 x 50mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 80g 실리카겔 칼럼, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 9%로 용출하여 4-브로모-2-플루오로-6-((2-이소프로필피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴을 얻었다(8.0g, 수율: 65.23%), 백색 고체. ES-API:[M +1]+= 334.0.
단계 2: 아세토니트릴(75mL) 및 탈이온수(225mL)를 4-브로모-2-플루오로-6-((2-이소프로필피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴(10.0g, 29.92mmol), 소듐 클로라이드(3.5g, 59.85mmol), 포타슘 퍼옥시모노설포네이트(13.79g, 22.44mmol)를 함유하는 500mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 분위기에서 밤새 70℃로 가열하고, 포타슘 퍼옥시모노설포네이트(10.0g, 16.27mmol)를 추가로 첨가한 후, 80℃로 가열하고 6시간 동안 반응을 계속하였다. 반응 용액을 디클로로메탄(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수(3 x 50mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 120g 실리카겔 칼럼, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(3%)로 용출하여 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴을 얻었다(2.0g, 수율: 18.13%). 백색 고체. ES-API:[M +1]+= 368.0.
단계 3: 0℃에서 디메틸설폭시드(20mL) 중의 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴(2.0g, 5.43mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.5g, 10.85mmol)의 혼합 용액에 과산화수소 용액(2.3 g, ω=30%)을 적가하고, 적가 종료 후 실온에서 2시간 동안 반응을 진행하였다. 10% 티오설페이트 용액(35mL)을 0℃에 첨가한 후, 혼합물을 얼음물(200mL)에 붓고, 흡인여과하여 필터 케이크를 얻고, 진공 건조하여 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드를 얻었다(1.5g, 수율: 71.51%). ES-API:[M+1]+= 386.0.
단계 4: 소듐 하이드리드(0.685g, ω=60%)을 0℃에서 테트라히드로푸란(10mL) 중의 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((2-이소프로필피리딘-3-일)아미노)벤즈아미드(1.325)의 혼합 용액에 첨가하고, 첨가 완료 후 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물에 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해된 카르보닐 디이미다졸(0.834 g, 5.14 mmol)을 적가하고 0℃를 유지하였다. 적가 종료 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온하여 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 얼음물(150mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 100mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 암모늄 클로라이드(3 x 50mL) 및 포화 염수(3 x 50mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 40g 실리카겔 칼럼, 디클로로메탄 및 메탄올(3%)로 용출하여 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(2-이소프로필피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온을 얻었다(700 mg, 49.50 %). 백색 고체. ES-API:[M+1]+= 412.0 .
단계 5: 소듐 하이드리드(0.34g, ω=60%)을 0℃에서 테트라히드로푸란(10mL) 중의 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(2-이소프로필피리딘-3-일)퀴나졸린-2(1H)-온(0.7g, 1.7mmol) 및 tert-부틸(S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.4g, 1.87mmol)의 혼합 용액에 첨가하고, 첨가 완료 후, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 얼음물(100mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 100mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 암모늄 클로라이드(3×30mL) 및 포화 염수(3×50mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 12g 실리카겔 칼럼, 디클로로메탄 및 메탄올(3%)로 용출하여 tert-부틸 (S)-3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(0.75g, 수율: 72.61%), 백색 고체. ES-API:[M+1]+= 608.1.
단계 6: 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디닐 헥사플루오로포스페이트(1.54g, 2.96mmol)를 0℃에서 N,N'-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 tert-부틸 (S)-3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-(2-이소프로필피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.6 g, 0.985 mmol)의 혼합 용액에 첨가한 다음, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.75g, 4.93mmol)을 적가하고, 첨가 완료 후, 즉시 실온으로 옮겨 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 얼음물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 암모늄 클로라이드(3 x 30mL) 및 포화 염수(3 x 50mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 12g 실리카겔 컬럼, 디클로로메탄 및 메탄올(3%)로 용출하여 tert-부틸(S)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(0.4g, 수율: 68.70%), 백색 고체. ES-API:[M+1]+= 590.1 .
단계 7: 1,4-디옥산(3mL) 및 물(0.75mL) 중의 tert-부틸(S)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(0.26g, 0.44mmol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(0.155g, 0.88mmol) 및 소듐 카보네이트(0.117 g, 1.1mmol)의 혼합 용액에 테트라트리페닐포스핀 팔라듐(0.051g, 0.044mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열하고, 아르곤 분위기 하에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 x 150mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물(1 x 50mL) 및 포화 염수(3 x 50mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 12g 실리카겔 컬럼, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트(65%)로 용출하여 tert-부틸(13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필피리딘-3)-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(200mg, 수율: 70.78%), 황색 오일. ES-API:[M+1]+= 608.2.
단계 8: 트리플루오로아세트산(1mL)을 디클로로메탄(2mL) 중의 tert-부틸(13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(40mg, 0.062mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1M 소듐 비카보네이트로 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수(3 x 20mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 회전 증발시켜 제거하여 (13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온을 얻었다(30mg, 수율: 88.85) %). 황색 오일, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용됨. ES-API:[M+1]+= 508.1.
단계 9: 트리에틸아민(0.056g, 0.55mmol)을 디클로로메탄(2mL) 중의 (13aS)-11-클로로-8-(2-이소프로필피리딘-3-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(30mg, 0.055mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아크릴릭 무수물(6.98mg, 0.055mmol)을 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 Z39를 얻었다(2.8 mg, 수율: 22.71%). 백색 고체. ES-API:[M +1]+= 561.0 .1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.63 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 17.4 Hz, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.66-3.20 (m, 2H), 2.10 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 40: 화합물 Z40의 제조
Figure pct00084
단계 1: 1,4-디옥산/물(15mL, 5:1)에 용해된 tert-부틸 (R)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(1.0g, 1.65mmol), (1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)보론산(379mg, 2.48mmol), 포타슘 아세테이트(485mg, 4.95mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(121mg, 0.165mmol)를 100mL 둥근바닥 플라스크에 차례로 첨가하고, 질소 보호 하에 110℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3×50 mL)로 추출하고, 포화 염수(2×20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 (R)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(갈색 오일, 1.0g, 수율: 94.34%). ES-API:[M+H]+=633, 635.
단계 2: tert-부틸 (R)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(1.0g, 1.58mmol)를 디클로로메탄(12.0mL)에 용해한 다음, 트리플루오로아세트산(4.0mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 농축하여 (R)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-1-온을 얻었다(갈색 오일, 921 mg, 조 생성물 ).ES-API:[M+H]+=533.
단계 3: (R)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-1-온(842 mg, 1.58mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민(479mg, 4.74mmol)을 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후, 아크릴릭 무수물(199 mg, 1.58 mmol, 2.0 mL의 디클로로메탄에 용해)을 적가하였다. 적하 후 0℃C에서 1시간 동안 반응을 진행하였다. 포화 소듐 비카보네이트(10mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응액을 디클로로메탄(3*20mL)으로 추출하고, 포화 소듐 비카보네이트(2*20mL) 및 포화 염수(2*20mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 생성물 Z40을 역상 컬럼(20G C18 역상 컬럼, 아세토니트릴/물=36/100)으로 정제하였다(백색 고체, 122.5mg, 수율: 13.21%). ES-API:[M+H]+=587. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.96-1.08 (m, 6H), 1.96 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 4.06-4.12 (m, 2H), 4.34 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 3H), 5.76 (d, J = 21.1 Hz, 2H), 6.02-6.13 (m, 2H), 6.19 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.79-6.90 (m, 1H), 7.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H).
실시예 41: 화합물 Z41의 제조
Figure pct00085
화합물 Z41은 실시예 34의 방법에 따라 원료로서 중간체 a를 사용하여 제조하였다. ES-API:[M+H]+=572. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.02 (dd, J = 26.5, 6.3 Hz, 6H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.76 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.32-4.48 (m, 2H), 4.69 (s, 3H), 5.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.87-7.00 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
실시예 42: 화합물 Z42의 제조
Figure pct00086
화합물 Z42는 실시예 33의 방법에 따라 원료로서 테트라히드로푸란-3-아민을 사용하여 제조하였다. ES-API:[M/2 +1]+= 527.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.47 (d, J = 21.3 Hz, 4H), 4.29 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.61-3.15 (m, 3H), 2.26 (s, 2H).
실시예 43: 화합물 Z43의 제조
Figure pct00087
단계 1: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(800 mg, 1.32 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해하고, 1-메틸-6-(트리부틸틴알킬)피리딘-2(1H)-온(631 mg, 1.59 mmol) 및 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(114 mg, 0.132 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 질소 보호 하에 반응시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에서 농축하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (S)-11-클로로-8-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-10-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다(갈색 액체, 630 mg, 수율: 75%). ES-API:[M+H]+=633.3.
단계 2-3: 실시예 34의 상응하는 단계에 따라 화합물 Z43을 제조하였다. ES-API:[M+H]+=587.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.47-7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 52.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 3H), 4.52-3.98 (m, 3H), 3.52 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.02 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 2.73 (dd, J = 25.7, 17.4 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 3H), 1.13-0.93 (m, 6H).
실시예 44: 화합물 Z44의 제조
Figure pct00088
화합물 Z44는 실시예 33의 방법에 따라 원료로서 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 제조하였다. ES-API:[M+1]+= 554.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.91-6.68 (m, 3H), 6.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 4H), 4.28-3.93 (m, 3H), 3.44 (d, J = 52.7 Hz, 3H), 3.15-2.77 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.71 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
실시예 45: 화합물 Z45-1, Z45-2, Z45-3 및 Z45-4의 제조
Figure pct00089
단계 1: 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴(540mg, 2.48mmol)을 테트라히드로푸란(4mL)에 용해시키고, -70℃로 냉각하고, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(2.3mL, 4.5mmol)를 적가하고, -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(4 mL) 중의 4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-아민 용액을 적가하였다. 반응 용액을 서서히 실온으로 올려 밤새 교반하였다. 반응을 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조, 회전 건조하고, 컬럼 머신(12g 컬럼)을 통과하여 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)하여 생성물을 얻었다(380mg, 수율:44%). ES-API:[M+1]+= 349.0.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-6-((4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)아미노)벤조니트릴(1.1g, 3.15mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해하고, NCS(419mg, 3.15mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조, 회전 건조하고 컬럼 머신(12g 컬럼)을 통과하여 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1) 생성물을 얻었다(670mg, 수율:65%). ES-API:[M+1]+= 385.0.
단계 3: 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)아미노)벤조니트릴(620 mg, 1.61 mmol)을 디메틸 설폭시드(8 mL)에 용해하고, 포타슘 카보네이트(1.1g, 8.07mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 과산화수소를 적가하였다(659mg, 5.81mmol). 반응물을 실온으로 승온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 소듐 설피트 수용액으로 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조, 회전 건조하고 컬럼 머신(12g 컬럼)을 통과하여 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1) 생성물을 얻었다(400mg, 수율: 55%). ES-API:[M+1]+= 403.0.
단계 4: 소듐 하이드리드(497 mg, 12.4 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 현탁시키고, -10℃로 냉각하고, 테트라히드로퓨란(5 mL) 중의 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-6-((4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)아미노)벤즈아미드(500 mg, 1.24 mmol)의 용액을 적가하고, 20분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(5 mL) 중 카르보닐 디이미다졸 용액을 적가하였다. 반응 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 -30℃로 냉각하고, 0.5M 염산 용액으로 pH를 2-3으로 조절하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조하고, 회전 건조하고, 역상 컬럼 크로마토그래피(40g 컬럼)(물/아세토니트릴 = 1/1)로 정제하여 생성물을 얻었다(240mg, 수율:45%). ES-API:[M+1]+= 429.0.
단계 5: 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-4-히드록시-1-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)퀴나졸린-2(1H)-온(240 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(182 mg, 0.84 mmol)를 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 소듐 하이드리드(112 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고, 실온으로 상승시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조, 회전 건조하고 컬럼 머신(12g 컬럼)을 통과하여 정제하여(디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 생성물을 얻었다(260mg, 수율: 74%). ES-API:[M+1]+= 625.2.
단계 6: tert-부틸 (S)-3-(((7-브로모-6-클로로-4-히드록시-1-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(180mg, 0.29mmol)를 아세토니트릴(9mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(112mg, 0.86mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(66mg, 0.43mmol)를 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 소듐 비카보네이트 수용액으로 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조, 회전 건조하고, 컬럼 머신(12g 컬럼)(에틸 아세테이트)에 통과시켜 생성물을 얻었다(80mg, 수율: 45%). ES-API:[M+1]+= 607.1.
단계 7: tert-부틸 (S)-10-브로모-11-클로로-8-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트(150 mg, 0.25 mmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(0.4mL)에 용해하고, (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(87mg, 0.49mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-비페닐(10mg, 0.025mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(23mg, 0.025mmol) 및 포타슘 포스페이트(157mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 110℃ 마이크로웨이브 하에서 1.33시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조, 회전 건조, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0-100%, 극성이 작은 것에서 큰 것 순으로)를 통해 다음과 같은 생성물을 각각 얻었다:
tert-부틸 (13aS)-11-클로로-8-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트 Z45-a(19 mg), TLC Rf 값: 0.30(에틸 아세테이트), ES-API:[M+1]+= 657.3;
tert-부틸 (13aS)-11-클로로-8-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트 Z45-b(30 mg), TLC Rf 값: 0.25(에틸 아세테이트), ES-API:[M+1]+= 657.3;
tert-부틸 (13aS)-11-클로로-8-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-옥소-3,4,7,8,13,13a-헥사히드로피라지노[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-2(1H)-카르복실레이트 Z45-c(20 mg), TLC Rf 값: 0.10(에틸 아세테이트), ES-API:[M+1]+= 657.3.
단계 8: 화합물 Z45-c(20mg, 0.03mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반응시킨 후 회전 건조하여 황색 오일상의 조 생성물: (13aS)-11-클로로-8-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라진[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온, 조 생성물을 얻었다(17 mg, 수율:100%).
단계 9: (13aS)-11-클로로-8-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-10-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,2,3,4,13,13a-헥사히드로피라진[2',1':3,4][1,4]옥사제핀[5,6,7-de]퀴나졸린-7(8H)-온(17 mg, 0.03 mmol), 및 트리에틸아민(0.5 mL)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 무수물(3 mg, 0.027 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물 10mL와 디클로로메탄(10mL*3)으로 추출하고, 추출된 유기상을 회전 건조하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 제조 및 정제하고(크로마토그래피 컬럼: Ultimate XB-C18,50 *250mm,10um, 용출 시스템: 아세토니트릴/물, 10%에서 90%까지 40분, 모니터링 파장 210nm, 유속 80mL/min), 동결 건조하여 화합물 Z45-1을 얻었다(4mg, 수율: 20%). ES-API:[M+1]+= 611.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70-6.56 (m, 1H), 6.42 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 3.51-3.28 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 10-11: 화합물 Z45-b를 원료로 하여, 실시예 45의 단계 8-9의 방법을 참조하여 최종적으로 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-10%)(극성 작은 것에서 큰 것)로 정제하여 다음을 얻었다:
화합물 Z45-2(백색 고체, 3.8mg); LC-MS: 체류 시간: 1.597분; ES-API:[M+1]+= 611.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70-6.56 (m, 1H), 6.42 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 3.51-3.28 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
및 화합물 Z45-3(백색 고체, 4.0 mg); LC-MS: 체류 시간: 1.648분; ES-API:[M+1]+= 611.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.72-3.30 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.26 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 12-13: 화합물 Z45-a를 원료로 하여 실시예 45의 단계 8-9의 방법을 참조하여 화합물 Z45-4를 얻었다(백색 고체, 4.2 mg). ES-API:[M+1]+= 611.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70-6.56 (m, 1H), 6.42 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 3.51-3.28 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 46: 화합물 Z46, Z46-1 및 Z46-2의 제조
Figure pct00090
단계 1: tert-부틸 (S)-2,3-디클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5α,6,8,9,11,12헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(300 mg, 0.54mmol), (2-플루오로페닐)보론산(227mg, 1.62mmol), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(62mg, 0.054mmol), 소듐 카보네이트(172mg, 1.62mmol), 디옥산 50mL 및 물 10mL를 100mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응 용액에 물 30mL를 가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 30mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-100%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (S)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(211mg, 63%), 황색 고체. ES-API:[M+H]+= 622.3.
단계 2-3: 실시예 34의 상응하는 단계에 따라 화합물 Z46을 제조하였다. ES-API: [M+H]+=576.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.95-6.75 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.98-4.78 (m, 2H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.51-4.32 (m, 1H), 4.26 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 4.18-3.94 (m, 1H), 3.82-3.56 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 4: 화합물 Z46을 제조하고, 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: IG, 250mm*4.6mm*5um, 이동상: n-헥산:에탄올=40:60, 유속: 1ml/분, 컬럼 온도=30℃) 다음을 얻었다:
화합물 Z46-1(79.8mg, 피크 1, 체류 시간 8.093분, 수율: 30.2%), 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 15.6, 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.07 (m, 4H), 6.96-6.77 (m, 1H), 6.00 (ddd, J = 13.5, 12.7, 2.3 Hz, 2H), 5.01-4.79 (m, 2H), 4.69-4.25 (m, 3H), 4.07 (d, J = 31.0 Hz, 1H), 3.82-3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.78 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
및 화합물 Z46-2(84.48mg, 피크 2, 체류 시간 11.618분, 수율: 31.9%), 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 7.34-7.10 (m, 4H), 6.95-6.77 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.99-4.81 (m, 2H), 4.68-4.22 (m, 3H), 4.07 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 1.96 (s, 3H),1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 47: 화합물 Z47, Z47-1 및 Z47-2의 제조
Figure pct00091
화합물 Z47은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2,3-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=594.2. 화합물 Z47을 키랄적으로 분해하여(이동상:아세토니트릴:이소프로판올=60:40); 기둥 유형: IC(250mm*4.6mm*5um); 유속: 1.0 ml/분; 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z47-1(23mg, 체류 시간: 5.176분, 순도: 100%, de 값: 100%). ES-API:[M+H]+= 594.2;
및 화합물 Z47-2(29mg, 체류 시간: 9.285분, 순도: 100%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 594.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 18.0, 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.94-6.75 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.04-4.81 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 53.8, 12.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.06 (d, J = 34.1 Hz, 1H), 3.85-3.61 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 1 H), 2.78-2.63 (m, 1H), 1.94 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 48: 화합물 Z48의 제조
Figure pct00092
화합물 Z48은 실시예 46의 방법에 따라 (3-플루오로페닐)보론산을 원료로 하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=576.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 2H), 7.00-6.72 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 19.0, 17.8, 8.2 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.52-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.08 (d, J = 40.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 44.8 Hz, 2H), 3.40-3.25 (m, 1 H), 2.87-2.67 (m, 1H), 1.95 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 49: 화합물 Z49, Z49-1 및 Z49-2의 제조
Figure pct00093
화합물 Z49는 실시예 46의 방법에 따라 (2,4-디플루오로페닐)보론산을 원료로 하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=594.2. 화합물 Z49(75mg, 0.12mmol)를 키랄적으로 분해하여(이동상: 아세토니트릴:이소프로판올=60:40; 컬럼 유형: IC(250mm*4.6mm 5um), 유속: 1.0 ml/min, 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z49-1(27mg, 체류 시간: 5.318분, 순도: 100%, de 값: 100%). ES-API:[M+H]+= 594.1.
및 화합물 Z49-2(28mg, 체류 시간: 8.840분, 순도: 99%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 594.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 3H), 6.98-6.73 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 5.05-4.80 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 54.5, 12.0Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 54.0 Hz, 2H), 2.87-2.65 (m, 1H), 1.94 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 50: 화합물 Z50의 제조
Figure pct00094
화합물 Z50은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=576.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.78 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 54.2, 12.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.09 (d, J = 43.2Hz, 1H), 3.70 (d, J = 52.2 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.95 (d, J = 9.8Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 51: 화합물 Z51의 제조
Figure pct00095
(5aS)-7-아크릴로일-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥사1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌11(12H)-온(200mg, 0.34mmol), N-클로로숙신이미드(137mg), 1.02mmol) 및 아세트산(30mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 분리하여 생성물을 얻었다: (5aS)-7-아크릴로일-3-클로로-2-(3,5-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(176mg, 56%), 황색 고체. ES-API: [M+H]+=659.6. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (dd, J = 23.0, 10.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.93-4.72 (m, 2H), 4.59-4.35 (m, 2H), 4.28-4.11 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.77-3.48 (m, 3H), 2.81-2.56 (m, 1H), 1.85 (dd, J = 19.6, 12.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89-0.81 (m, 3H).
실시예 52: 화합물 Z52의 제조
Figure pct00096
(5aS)-7-아크릴로일-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(300 mg, 0.5085mmol)을 아세토니트릴 30mL에 첨가하고, 마지막으로 N-클로로숙신이미드(135mg, 1.0169mmol)를 첨가하고, 75℃에서 1시간 반응시켰다. 에틸 아세테이트 80mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수로 3회(3×60mL) 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여액을 회전 건조하여 (5aS)-7-아크릴로일-3-클로로-2-(3-클로로-6-플루오로-2-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(9.2mg, 수율:3%). ES-API: [M+H]+=625.2.
실시예 53: 화합물 Z53의 제조
Figure pct00097
단계 1: tert-부틸 (S)-2,3-디클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(200mg, 0.36mmol), (2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)보론산(200mg, 1.07mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(28 mg, 0.04 mmol), 2-비시클로헥실포스핀-2',6'-디메톡시비페닐(16 mg, 0.04 mmol), 1,4-디옥산(2mL)과 물(0.4mL) 중의 포타슘 포스페이트(227 mg, 1.07 mmol)의 혼합 용액을 질소 보호 하에 1시간 동안 100℃ 마이크로웨이브에서 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하고, 여액을 포화 염수(10mL*3)로 세척하고, 수득된 유기상을 건조 및 농축하고, 고속 실리카 컬럼(0-10% 메탄올/디클로로메탄)을 사용하여 정제하여 황색 고체를 수득하였다: tert-부틸 (S)-3-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(100 mg, 수율:23%). ES-API:[M+H]+=669.1.
단계 2: 디클로로메탄 용액(2 mL) 중의 17% 보론 트리브로마이드를 아이스 배스 하에 디클로로메탄(2 mL) 용액 중의 tert-부틸 (S)-3-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 비카보네이트 용액(20 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축하여 황색 고체를 얻었다: (S)-3-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(83 mg). ES-API:[M+H]+=555.1.
단계 3: N,N-디이소프로필에틸아민(58 mg, 0.45 mmol)을 아이스 배스 하에 디클로로메탄(2 mL) 중의 (S)-3-클로로-2-(2,3-디플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(83 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액이 맑아진 후, 아크릴릭 무수물(11 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 분취용 HPLC(암모늄 비카보네이트 시스템)로 정제하여 백색 고체를 얻었다: Z53(7.76 mg, 순도: 90%, 수율: 9%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.21-7.14 (m 1H), 6.92-6.78 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.96-4.82 (m, 2H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 4.7 Hz, 3H). ES-API:[M+H]+=609.1.
실시예 54: 화합물 Z54의 제조
Figure pct00098
화합물 Z54는 실시예 53의 방법에 따라 (3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 원료로 하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.95-6.78 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.99-4.81 (m, 2H), 4.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 55.1, 12.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.08 (d, J = 42.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 26.9, 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H). ES-API:[M+H]+=609.1.
실시예 55: 화합물 Z55의 제조
Figure pct00099
화합물 Z55는 실시예 46의 방법에 따라 (5-플루오로-2-히드록시페닐)보론산을 원료로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 13.7, 12.7, 7.5 Hz, 2H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.04-4.81 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 56.0, 12.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.10 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.74 (ddt, J = 33.6, 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 3H).
실시예 56: 화합물 Z56의 제조
Figure pct00100
화합물 Z56은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2,4,6-트리플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=612.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96-6.69 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 5.08-4.80 (m, 2H), 4.63-4.27(m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.91-3.58 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 1H), 1.91 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 57: 화합물 Z57, Z57-1 및 Z57-2의 제조
Figure pct00101
화합물 Z57은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API:[M+H]+=644.2. 화합물 Z57(40mg)은 키랄적으로 분해하여(이동상: n-헥산:에탄올 =50:50; 컬럼 유형: IG(250mm*4.6mm*5um); 유속: 1.0 ml/min; 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z57-1(16mg, 체류 시간: 7.222분, 순도: 100%, de 값: 99.5%). ES-API:[M+H]+= 644.2.
및 화합물 Z57-2(12mg, 체류 시간: 10.152분, 순도: 100%, de 값: 99.3%). ES-API:[M+H]+= 644.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.95-6.74 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 5.02-4.82 (m, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 52.2, 12.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 3.87-3.57 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1 H), 1.95 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 58: 화합물 Z58의 제조
Figure pct00102
화합물 Z58은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 2-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API:[M+H]+ =591.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 26.6, 14.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 52.6, 13.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.07 (d, J = 30.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 1H), 2.84-2.63 (m, 1H), 1.94 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 1.00 (m, 6.6 Hz, 6H).
실시예 59: 화합물 Z59의 제조
Figure pct00103
화합물 Z59는 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (5-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API:[M+H]+ =609.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.23 (td, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.0, 2.1 Hz, 1H), 6.94-6.78 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.99-4.82 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 52.5, 13.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.07 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 55.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 1.95 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.13-0.90 (m, 6H).
실시예 60: 화합물 Z60의 제조
Figure pct00104
화합물 Z60은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2,5-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API:[M+H]+ =593.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.02-4.80 (m, 2H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.43 (m, H), 4.29 (s, 1H), 4.19-4.00 (m, 1H), 3.74 (d, J = 60.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 64.3, 6.7 Hz, 6H).
실시예 61: 화합물 Z61의 제조
Figure pct00105
화합물 Z61은 실시예 46의 방법에 따라 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 원료로 하여 제조하였다. ES-API:[M+H]+ =609.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 5.02-4.79 (m, 2H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.50-4.34 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.07 (d, J = 32.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 56.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.01 (dd, J = 62.4, 6.7 Hz, 6H).
실시예 62: 화합물 Z62의 제조
Figure pct00106
화합물 Z62는 실시예 46의 방법에 따라 2-이소프로필벤젠보론산을 원료로 하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 4.2, 1H), 7.34 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.96-6.69 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.98-4.80 (m, 2H), 4.67-4.52 (m, 1H), 4.51-4.34 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.19-3.99 (m, 1H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.42-3.25 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 1H), 1.92 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H), 0.96-0.86 (m, 3H), 0.83-0.70 (s, 3H).ES-API:[M+H]+=599.2.
실시예 63: 화합물 Z63의 제조
Figure pct00107
화합물 Z63은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 3-이소프로필벤젠보론산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.95-6.77 (m, 1H), 6.22 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.95-4.81 (m, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.17-4.00 (m, 1H), 3.79-3.57 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 1.94 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12-1.05 (m, 9H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ES-API:[M+H]+=599.2.
실시예 64: 화합물 Z64의 제조
Figure pct00108
화합물 Z64는 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=641.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 53.4, 41.9 Hz, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99-0.78 (m, 3H).
실시예 65: 화합물 Z65의 제조
Figure pct00109
화합물 Z65는 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=609.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 6.94-6.79 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.99-4.82 (m, 2H), 4.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 54.0, 13.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 48.9 Hz, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.74 (ddd, J = 30.8, 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 66: 화합물 Z66의 제조
Figure pct00110
화합물 Z66은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=625.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 27.0, 7.7 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 24.8, 7.5 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.92-6.79 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.97-4.78 (m, 2H), 4.63-4.28 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.75 (d, J = 63.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 1.91 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 1.06 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 3H), 0.96-0.84 (m, 3H).
실시예 67: 화합물 Z67의 제조
Figure pct00111
화합물 Z67은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 2-클로로-6-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.93-6.77 (m, 1H), 6.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.02-4.83 (m, 2H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.14-3.99 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 2H), 2.81-2.62 (m, 2H), 1.92 (t, J = 14.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98-0.87 (m, 3H). ES-API:[M+H]+=609.1.
실시예 68: 화합물 Z68의 제조
Figure pct00112
화합물 Z68은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2,6-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=594.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.30-7.11 (m, 3H), 6.96-6.73 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 5.01-4.80 (m, 2H), 4.66-4.24(m, 3H), 4.33-4.25(m, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.42-3.16 (m, 1 H), 2.85-2.62 (m, 1H), 1.92 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 69: 화합물 Z69의 제조
Figure pct00113
화합물 Z69는 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (3-플루오로피리드-4-일)보론산을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.24-7.05 (m, 2H), 6.88-6.69 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.95-4.83 (m, 2H), 4.59-4.18 (m, 3H), 3.98 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 56.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.75-2.59 (m, 1H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES-API: [M+H]+=643.1.
실시예 70: 화합물 Z70의 제조
Figure pct00114
화합물 Z70은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=643.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 25.9, 14.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.64-4.25 (m, 3H), 4.07 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 56.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.83-2.66 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 71: 화합물 Z71의 제조
Figure pct00115
화합물 Z71은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2,6-디메틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=586.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 27.0, 14.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.01-4.77 (m, 2H), 4.66-4.24 (m, 3H), 4.07 (d, J = 33.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 53.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.87-2.67 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.93 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.12-0.91 (m, 6H).
실시예 72: 화합물 Z72의 제조
Figure pct00116
단계 1: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소5α,6,8,9,11,12헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(0.43g, 0.82mmol), N-브로모숙신이미드(292mg, 1.64mmol) 및 아세토니트릴(5 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 소듐 티오설페이트 수용액을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-50%)으로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-브로모-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(440 mg). 수율 88%, 황색 고체. ES-API: [M+H]+=605.2.
단계 2: tert-부틸 (R)-3-브로모-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(180mg, 0.30mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥시트리보란(113mg, 0.90mmol), Pd(dppf)Cl2(22mg, 0.03mmol), 포타슘 포스페이트(191mg, 0.9mmol), 디옥산 5mL 및 물 1mL를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 70℃ 오일 배스 하에 12시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응액에 물 20mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 20mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-60%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(110mg, 50% 순도), 황색 고체. ES-API:[M+H]+=541.2.
단계 3: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(110 mg, 0.20 mmol), 2- 플루오로-6-히드록시페닐보론산(156mg, 1.0mmol), SPhos(8mg, 0.02mmol), SPhos-Pd-G2(14mg, 0.02mmol), 포타슘 포스페이트(127mg, 0.6mmol), 디옥산 5mL 및 물 1mL를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 80℃ 오일 배스 하에 6시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응액에 물 20mL를 가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 20mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-60%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-11-옥소5α,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(55 mg, 2단계 수율: 30%), 황색 고체. ES-API:[M+H]+=617.2.
단계 4: tert-부틸 (5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-11-옥소5α,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(55 mg, 0.089mmol), 1mL의 메탄올 및 4M 히드로겐 클로라이드/디옥산 용액(3mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 (5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵탄[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(46 mg, 조 생성물). 황색 고체. ES-API:[M+H]+=517.2.
단계 5: (5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵탄[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(46mg, 0.089mmol), 3mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(27mg, 0.27mmol)을 50mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 아크릴릭 무수물(31 mg, 0.25 mmol, 0.5 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 20mL를 첨가하고, 디클로로메탄 10mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체인 Z72를 얻었다(17.88 mg, 2단계 수율: 35%). 1H NMR (500MHz, CDCl3) 8.69 (brs, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.61-6.53 (m, 3H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.78 (d, J=8 Hz, 1H), 5.01-4.51 (m, 4H), 4.02-3.31 (m, 5H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.05-2.04 (m, 6H), 1.22-1.20 (m, 3H), 1.03-1.00 (m, 3H). ES-API: [M+H]+=571.2.
실시예 73: 화합물 Z73, Z73-1 및 Z73-2의 제조
Figure pct00117
단계 1: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소5α,6,8,9,11,12헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(1.1g, 2.09mmol), 셀렉트플루오르(Selectfluor)(3.69g, 10.4mmol) 및 50 1mL의 아세토니트릴을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 부었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄:0-3%)으로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-클로로-3-플루오로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3)-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(0.6g, 순도 8%). 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=545.2.
단계 2-4: 실시예 72의 단계 3-5의 방법에 따라 화합물 Z73을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.36 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 2H), 6.22-6.17 (m, 1H), 5.78-5.77 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 2H), 4.46-4.02 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 1.92-1.90(m, 3H), 1.07-1.06 (m, 3H), 0.94-0.92 (m, 3H). ES-API: [M+H]+=575.2.
단계 5: 화합물 Z73(15mg)은 키랄적으로 분해되어(이동상: n-헥산:에탄올 =60:40, 컬럼 유형: IG(250mm*4.6mm*5um), 유속: 1.0ml/min, 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z73-1(5.6mg, 체류 시간: 10.149분, 순도: 100%, de 값: 100%). ES-API:[M+H]+= 575.2.
및 화합물 Z73-2(6.5mg, 체류 시간: 13.445분, 순도: 100%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 575.2.
실시예 74: 화합물 Z74의 제조
Figure pct00118
단계 1: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(1g, 1.9mmol) 및 아세토니트릴(20 mL) 중의 N-클로로숙신이미드 용액(507 mg, 3.8 mmol)을 질소 보호 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축하고, 고속 실리카겔 컬럼(0-10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 백색 고체를 얻었다: tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(1g, 수율: 94%). ES-API:[M+H]+=561.1.
단계 2: tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(300mg, 0.53mmol), 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산(270 mg, 1.60 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(39 mg, 0.05 mmol) 및 1,4-디옥산(5mL)과 물(1mL) 중의 포타슘 카보네이트(220 mg, 1.60 mmol)의 혼합 용액을 질소 보호 하에 120℃ 마이크로웨이브 하에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하고, 여액을 포화 염수(10mL*3)로 세척하고, 수득된 유기상을 건조 및 농축하고, 고속 실리카 컬럼(0-10% 메탄올/디클로로메탄)을 사용하여 황색 고체: tert-부틸 (5aR)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(220 mg, 순도: 63%). ES-API:[M+H]+=651.2.
단계 3: tert-부틸 (5aR)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(200 mg, 0.3mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(120mg, 0.9mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐- 2-일)팔라듐(II)(20 mg, 0.03 mmol), 2-비시클로헥실포스핀-2',6'-디메톡시비페닐(12 mg, 0.03 mmol) 및 1,4-디옥산(2mL)과 물(0.4mL) 중의 포타슘 포스페이트(190 mg, 0.9 mmol)의 혼합 용액을 질소 보호 하에 2시간 동안 150℃ 마이크로웨이브 하에 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하고, 여액을 포화 염수(10mL*3)로 세척하고, 수득된 유기상을 건조 및 농축하고, 고속 실리카 컬럼(0-10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 황색 고체: tert-부틸 (5aR)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-비닐-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(120 mg, 순도: 35%). ES-API:[M+H]+=643.3.
단계 4: 디클로로메탄 용액(2 mL) 중의 17% 보론 트리브로마이드를 디클로로메탄(2mL) 중의 tert-부틸 (5aR)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-비닐-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트 (120 mg, 0.19 mmol)의 용액에 아이스 배스 하에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 메탄올(5mL)로 켄칭하고, 포화 소듐 비카보네이트 용액(20mL)에 붓고, 디클로로메탄(20mL*3)으로 추출하고, 유기상을 건조하고 농축하여 황색 고체: 5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-비닐-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(100mg). ES-API:[M+H]+=529.2.
단계 5: N,N-디이소프로필에틸아민(74 mg, 0.57 mmol)을 디클로로메탄(2mL) 중의 (5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-비닐-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(100mg, 0.19mmol)에 아이스 배스 하에 첨가하였다. 반응 용액이 맑아진 후, 아크릴릭 무수물(17 mg, 0.19 mmol)을 적가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 비카보네이트 용액(5 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축한 다음, 분취용 HPLC(암모늄 비카보네이트 시스템)로 정제하여 백색 고체: Z74를 얻었다(2.4 mg, 순도: 94%, 수율: 10%). ES-API:[M+H]+=583.2.
실시예 75: 화합물 Z75의 제조
Figure pct00119
화합물 Z75를 실시예 34의 단계 2-3의 방법에 따라 제조하였다. ES-API: [M+H]+=605.2.
실시예 76: 화합물 Z76, Z76-1 및 Z76-2의 제조
Figure pct00120
화합물 Z76은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2,4-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+ = 593.1.
화합물 Z76을 제조하고, 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: IG, 250mm*4.6mm*5um, 이동상: n-헥산:에탄올=40:60, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도=30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z76-1(50.7mg, 피크 1, 체류 시간 8.084분, 수율: 18%), 백색 고체. ES-API: [M+H]+=593.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 3H), 6.96-6.76 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.97-4.82 (m, 2H), 4.65-4.23 (m, 3H), 4.07 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 35.3, 22.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.70 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
및 화합물 Z76-2(53.4mg, 피크 2, 체류 시간 11.484분, 수율: 19%), 백색 고체. ES-API: [M+H]+=593.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 3H), 6.95-6.76 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.00-4.79 (m, 2H), 4.64-4.26 (m, 3H), 4.07 (d, J = 31.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 40.4, 28.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.77 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H),1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 77: 화합물 Z77, Z77-1 및 Z77-2의 제조
Figure pct00121
화합물 Z77은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2,3-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=593.1. 화합물 Z77을 제조하고, 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: IG, 250mm*4.6mm*5um, 이동상: n-헥산:에탄올=40:60, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도=30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z77-1(45.3mg, 피크 1, 체류 시간 7.568분, 수율: 24%), 백색 고체. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 17.2, 5.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.05-6.77 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.65-4.26 (m, 3H), 4.06 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 36.9, 24.2 Hz, 2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.70 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
및 화합물 Z77-2(37.8mg, 피크 2, 체류 시간 9.781분, 수율: 20%), 백색 고체. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.07-6.75 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.85-5.72 (m, 1H), 5.03-4.81 (m, 2H), 4.69-4.26 (m, 3H), 4.07 (d, J = 32.9 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 40.6, 28.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 78: 화합물 Z78의 제조
Figure pct00122
화합물 Z78은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=572.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.79 (m, 2H), 4.71 - 4.24 (m, 3H), 4.08 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 3H), 0.89 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 3H).
실시예 79: 화합물 Z79의 제조
Figure pct00123
화합물 Z79는 실시예 72의 단계 3-5의 방법에 따라 원료로서 2-클로로-페닐보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=576.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.97-4.79 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.51-4.26(m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.93-3.66 (m, 2H), 2.78 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 1.95 (d, J = 17.0Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 3H).
실시예 80: 화합물 Z80의 제조
Figure pct00124
실시예 46의 방법에 따라 화합물 Z80을 제조하였다. ES-API: [M+H]+=594.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62-7.47 (m, 1H), 7.30-7.08 (m, 3H), 6.94-6.75 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.99-4.78 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.16-3.95(m, 1H), 3.82-3.61 (m, 2H), 2.88-2.63 (m, 1H), 1.92 (d, J = 17.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 81: 화합물 Z81의 제조
Figure pct00125
4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 원료로 하여 실시예 46의 방법에 따라 화합물 Z81을 제조하였다. ES-API: [M+H]+=572.2.
실시예 82: 화합물 Z82, Z82-1 및 Z82-2의 제조
Figure pct00126
화합물 Z82를 (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 원료로 하여 실시예 46의 방법에 따라 제조하고, 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: Chiralpak IG 250mm*4.6mm*5um; 이동상: n-헥산: 에탄올 = 50:50, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도= 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z82-1(13mg, 체류 시간: 9.805분; 피크 1, 수율 4.1%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.4, 2.1 Hz, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.99-4.81 (m, 2H), 4.65-4.25 (m, 3H), 4.15-3.97 (m, 1H), 3.75-3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), , 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
및 화합물 Z82-2(8 mg, 체류 시간: 13.724분; 피크 2, 수율 2.5%).
실시예 83: 화합물 Z83, Z83-1 및 Z83-2의 제조
Figure pct00127
화합물 Z83은 실시예 72의 단계 3-5의 방법에 따라 원료로서 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산을 사용하여 제조하고, 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um 이동상: 아세토니트릴:이소프로판올 = 60:40, 유속: 1ml/분, 컬럼 온도 = 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z83-1(8mg, 체류 시간: 5.005분; 피크 1, 수율 2.6%) 및 화합물 Z83-2(8 mg, 체류 시간: 6.658분, 피크 2, 수율 2.6%).
실시예 84: 화합물 Z84의 제조
Figure pct00128
화합물 Z84는 실시예 72의 단계 3-5의 방법에 따라 제조하였다. ES-API: [M+H]+=559.2.
실시예 85: 화합물 Z85의 제조
Figure pct00129
화합물 Z85는 실시예 72의 단계 3-5의 방법에 따라 제조하였다. ES-API: [M+H]+=575.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.99-6.78 (m, 1H), 6.74-6.63 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.96-4.77 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 50.2, 19.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 38.5, 27.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.83-2.63 (m, 1H), 1.92 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 86: 화합물 Z86의 제조
Figure pct00130
화합물 Z86은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=611.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.28 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25-7.01 (m, 2H), 6.90 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 5.00-4.81 (m, 2H), 4.67-4.29 (m, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.38 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 17.1, 12.1 Hz, 6H), 1.10-0.72 (m, 6H).
실시예 87: 화합물 Z87, Z87-1 및 Z87-2의 제조
Figure pct00131
화합물 Z87은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 2-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=575.2. 290mg 화합물 Z87을 제조하고 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: IG, 250mm*4.6mm*5um, 이동상: n-헥산:에탄올=40:60, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도=30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z87-1(93.98mg,피크 1, 체류 시간 8.384분, 수율:32.4%), 백색 고체. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 4.69 - 4.22 (m, 3H), 4.05 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.70 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
및 화합물 Z87-2(95.37mg, 피크 2, 체류 시간 11.618분, 수율: 32.7%), 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.26-7.04 (m, 4H), 6.89-6.69 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.94-4.73 (m, 2H), 4.60-4.15 (m, 3H), 4.11-3.92 (m, 1H), 3.76-3.50 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.71 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 88: 화합물 Z88, Z88-1 및 Z88-2의 제조
Figure pct00132
화합물 Z88은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=592.2. 화합물 Z88을 제조하고, 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: IG, 250mm*4.6mm*5um, 이동상: n-헥산:에탄올=65:35, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도=30℃) 다음을 얻었다. Z88-1(4.83mg, 피크 1, 체류 시간 10.605분, 수율: 10.7%), 백색 고체. 그리고 화합물 Z88-2(13.64mg, 피크 2, 체류 시간 14.649분, 수율: 30.3%), 백색 고체.
실시예 89: 화합물 Z89의 제조
Figure pct00133
단계 1: 모르폴린(17.4mg, 0.2mmol) 및 60% NaH(12mg, 0.3mmol)를 아이스 워터 배스 하에 건조 DMF(3ml)에 용해시키고, 10분 동안 교반하고, tert-부틸(R)-2,3 -디클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(56mg, 0.1mmol)를 천천히 첨가하고, 반응을 실온으로 승온시켜 1시간 동안 진행시켰다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 물과 포화 염수로 세척하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)3-클로로-2-(모르폴린)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(30mg, 수율 49%). ES-API:[M+H]+ =612.3.
단계 2-3: 실시예 34의 상응하는 단계에 따라 화합물 Z89를 제조하였다. ES-API:[M+H]+= 566.2.
실시예 90: 화합물 Z90의 제조
Figure pct00134
(2-클로로페닐)보론산을 원료로 하여 실시예 46의 방법에 따라 화합물 Z90을 제조하였다. ES-API: [M+H]+=592.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 0H), 7.41-7.26 (m, 2H), 7.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.89-6.64 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.8, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 23.8, 12.6 Hz, 2H), 4.61-4.35 (m, 2H), 4.33-4.13 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.34-3.21 (m, 1 H), 2.67 (d, J = 31.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 91: 화합물 Z91, Z91-1 및 Z91-2의 제조
Figure pct00135
(3-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 원료로 하여 실시예 46의 방법에 따라 화합물 Z91을 제조하였다. ES-API: [M+H]+=610.3. 화합물 Z91(274mg, 0.45mmol)은 키랄적으로 분해하여(이동상: n-헥산-에탄올-40-60). 컬럼 유형: IG(250mm*4.6mm 5um); 유속: 1.0 ml/분; 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z91-1(103mg, 체류 시간: 8.228분, 순도: 99%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 610.3.
및 화합물 Z91-2(109mg, 체류 시간: 10.820분, 순도: 99%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 610.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 7.06-6.71 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.07-4.75 (m, 2H), 4.70-4.22 (m, 3H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.84-3.57 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 1H), 1.94 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 92: 화합물 Z92의 제조
Figure pct00136
단계 1: 4-이소프로필-2-메틸피리딘-3-아민(1g, 6.7mmol) 및 30mL의 테트라히드로푸란을 250mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 0℃로 냉각한 후, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(8.3mL, 테트라히드로푸란 중의 2M, 16.5mmol)를 반응 용액에 적가하였다. 적가 종료 후, 반응물을 0℃에서 10분간 교반하고, 반응액에 테트라히드로푸란(30mL) 중의 4,6-디클로로-2-플루오로니코틴아미드(1.4g, 6.7mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 종료 후, 반응물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 얼음물에 부었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1M 염산, 포화 소듐 비카보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하고 건조하여 생성물: 4,6-디클로로-2-((4-이소프로필-2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드를 얻었다(2.1g, 90%). 황색 고체 ES-API: [M+H]+=340.1.
단계 2: 4,6-디클로로-2-(((4-이소프로필-2-메틸피리딘-3-일)아미노)니코틴아미드(2.1 g, 6.0 mmol) 및 80 mL의 건조 테트라히드로푸란을 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 아이스 배스 하에서 0-5℃로 냉각하고, 소듐 하이드리드(1.2g, 30mmol)를 배치로 첨가하고, 이 온도에서 10분간 반응을 진행하였다. 상기 용액에 테트라히드로퓨란(40mL) 중의 CDI(1.9g, 12mmol)의 현탁액을 적가한 후, 이 온도에서 20분간 반응을 진행하였다. LCMS로 반응의 종료를 검출하였다. 반응 용액을 얼음물 약 150mL에 붓고, 3M 염산으로 pH를 약 4로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 반응 용액을 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축 및 건조하여 5,7-디클로로-1-(4-이소프로필-2-메틸피리딘-3-일)피리딘[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 얻었다(1.49g), 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+=366.2.
단계 3: tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(885mg, 4.1mmol)를 테트라히드로푸란(20mL) 중의 60% 소듐 하이드리드(676mg, 16.9mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 테트라히드로푸란(20mL) 중의 5,7-디클로로-1-(4-이소프로필-2-메틸피리딘-3-일)피리딘[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 용액(1.49g, 4.1mmol) 용액을 이에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 얼음물 100mL에 부었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:20-100%)으로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-(((7-클로로-1-(4-이소프로필-2-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸피페라진-1-포르메이트를 얻었다(1.34g, 60%). 황색 고체 ES-API: [M+H]+=546.3.
단계 4: tert-부틸 (S)-3-(((7-클로로-1-(4-이소프로필-2-메틸피리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸피페라진-1-포르메이트(1.34g, 2.45mmol), 디이소프로필에틸아민(20mL), 디클로로메탄(30mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 프로필포스폰산 무수물 용액(20 mL) 50%w/w 에틸 아세테이트 용액을 이에 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응의 종료는 LC-MS로 검출하였다. 반응물에 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 유기상을 염산(1M) 30mL 및 포화 소듐 비카보네이트 수용액 100mL로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄:0-3%)으로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(4-이소프로필-2-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(903mg, 70%). ES-API: [M+H]+=527.3.
단계 5-8: 실시예 73의 방법에 따라 화합물 Z92를 제조하였다. ES-API: [M+H]+=575.2.
실시예 93: 화합물 Z93의 제조
Figure pct00137
단계 1: 2,4-디클로로-6-플루오로벤조산(15g, 71.4mmol)을 200mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(12ml, 142.9mmol)를 첨가하였다. 적가 종료 30분 후, DMF(0.5ml)를 적가하고, 실온으로 승온하여 1시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 디클로로메탄 150mL로 희석하고, 0℃로 냉각하고, 암모니아수 20mL에 천천히 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트로 슬러리화하고, 여과하여 조 생성물: 2,4-디클로로-6-플루오로벤즈아미드를 얻었다(13.5g, 수율 90%). ES-API:[M+H]+= 208.9.
단계 2: 4,6-디시클로프로필피리미딘-5-아민(3.56g, 20.3mmol)을 60mL의 테트라히드로푸란에 용해하고, LiHMDS(38.2ml, 38.2mmol)를 질소 보호 하에 아이스 워터 배스 하에 적가하고, 30분 동안 교반하고, 상기 반응액에 테트라히드로푸란 30mL에 용해된 2,4,6-니코틴아미드(4g, 19.1mmol)를 첨가하고, 서서히 실온으로 승온하여 2시간 동안 반응시킨 후 아이스 워터 배스 하에서 냉각시키고, 묽은 염산을 적가하여 pH 7~8로 조절하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하여 회색 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트로 슬러리화하고, 여과하여 조 생성물: 4,6-디클로로-2-(((4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)아미노)니코틴아미드를 얻었다(6.5g, 수율 85%). ES-API:[M+H]+= 364.0.
단계 3: 4,6-디클로로-2-(((4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)아미노)니코틴아미드(6.5g, 17.9mmoL)를 120ml의 테트라히드로푸란에 용해하고, 60% NaH(3.6g, 89.5moml)를 아이스 워터 배스 하에 첨가하고, 15분간 교반한 후 CDI(4.35g, 26.6mmol)를 첨가하고, 아이스 워터 배스 하에서 1시간 반응을 진행하여 원료가 사라지고 반응액을 얼음물에 부었으며, 묽은 염산으로 pH를 7~8로 조절하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염수로 차례로 세척한 후 감압 하에 농축하여 5,7-디클로로-1-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 얻었다(5.2g, 수율 74%) ES-API:[M+H]+=390.0.
단계 4: tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.83g, 8.48mmoL)를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 60% NaH(1.02g, 25.4mml)를 아이스 워터 배스 하에 첨가하고, 10분간 교반하였다. 5,7-디클로로-1-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4.3g, 8.48mmol)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 합하여 건조 및 감압 하에 농축한 후 컬럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄:0~10%)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((((7-클로로-1-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-포르메이트를 얻었다(5.7g, 수율 92%) ES-API:[M+H]+=570.2.
단계 5: tert-부틸 (R)-3-((((7-클로로-1-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)피페라진-1-포르메이트(5.7g, 10.0mmoL)를 디클로로메탄에 용해하고, 실온에서 디이소프로필에틸아민(15.5g, 120.0mml)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 1-프로필포스폰산무수물(19g, 30.0mmoL)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 얼음물에 반응액을 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 건조 및 감압 하에 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄:0~10%)로 정제하여 tert-부틸 (R)2-클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(3.8g, 수율 69%). ES-API:[M+H]+=552.2.
단계 6: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(550mg, 1.0mmol)를 10mL의 아세토니트릴에 용해하고, N-클로로숙신이미드(266mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하여 1시간 반응시킨 후 실온으로 식힌 후 여과하고, 물과 포화 염수로 세척하고, 농축하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(R)-2,3-디클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(530mg, 수율 90%). ES-API:[M+H]+=586.2.
단계 7: tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(180mg, 0.307mmoL), (2-플루오로페닐)보론산(215 mg, 1.54mmol), SPhos-Pd-G2(82mg, 0.114mmol) 및 포타슘 카보네이트(472mg, 3.42mmol)를 8mL의 디옥산과 2mL의 물에 용해하고, 질소를 사용하여 치환하고, 반응을 80℃에서 1시간 동안 진행하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)3-클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로페닐)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(120mg, 수율: 60%). ES-API:[M+H]+=646.2.
단계 8: tert-부틸 (R)-3-클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로페닐)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(120mg, 0.186mmol)를 디클로로메탄 10mL에 용해하고, 트리플루오로아세트산 5mL를 실온에서 천천히 적가하고, 5시간 동안 반응시킨 후 디클로로메탄 10mL를 첨가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 (R)-3-클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로페닐)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-1-온을 얻었다(180mg, 조 생성물 ). 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+=546.2
단계 9: (R)-3-클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-2-(2-플루오로페닐)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-1-온(180mg, 조 생성물)을 디클로로메탄에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(255mg, 1.98mmol) 및 아크릴릭 무수물(83mg, 0.66mmol)을 아이스 워터 배스 하에 적가하고, 아이스 배스 하에서 10분간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 실온에서 감압 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 Z93을 얻었다(40mg, 수율 27%). ES-API:[M+H]+ =600.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.99 (d, J = 31.2 Hz, 1H), 3.78-3.62 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.05-0.65 (m, 8H).
실시예 94: 화합물 Z94의 제조
Figure pct00138
화합물 Z94는 실시예 93의 단계 7-9의 방법에 따라 원료로서 (2-히드록시-6-플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API:[M+H]+ =617.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.92-6.80 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.96-4.80 (m, 2H), 4.60 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.83-3.59 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 1H), 1.73 (d, J = 48.5 Hz, 2H), 1.02-0.73 (m, 8H).
실시예 95: 화합물 Z95, Z95-1 및 Z95-2의 제조
Figure pct00139
단계 1: 4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-아민(2.8g, 19.1mmol) 및 45mL의 테트라히드로푸란을 250mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 0℃로 냉각한 후, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(28.5mL, 테트라히드로푸란 중의 2M, 57.3mmol)를 반응 용액에 적가하였다. 적가 종료 후, 반응물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음, 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 4,6-디클로로-2-플루오로니코틴아미드(4 g, 19.1 mmol)를 반응 용액에 적가하였다. 적가 종료 후, 반응물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 얼음물에 부었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1M 염산, 포화 소듐 비카보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하고 건조하여 생성물: 4,6-디클로로-2-(((4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)아미노)니코틴아미드를 얻었다(5.7 g, 87%). 황색 고체 ES-API: [M+H]+=340.1.
단계 2: 4,6-디클로로-2-(((4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)아미노)니코틴아미드(5.7 g, 16.7 mmol) 및 80 mL의 건조 테트라히드로푸란을 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 아이스 배스 하에 0-5℃로 냉각시키고, 소듐 하이드리드(3g, 75.1mmol)을 배치로 첨가하고, 이 온도에서 5분 동안 반응을 진행시켰다. 상기 용액에 테트라히드로푸란(40mL) 중의 CDI(4 g, 24.7 mmol)의 현탁액을 적가한 다음, 이 온도에서 10분간 반응을 진행하였다. LCMS로 반응의 종료를 검출하였다. 반응액을 얼음물 약 150mL에 붓고, 3M 염산으로 pH를 약 4로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 반응 용액을 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 농축 건조하여 5,7-디클로로-1-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 얻었다(4.5 g, 순도 70%). 황색 고체, 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API:[M+H]+=366.1
단계 3: tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(3.2g, 14.8mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란(60mL) 중의 60% 소듐 하이드리드(1.5g, 36.9mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란(20mL) 중의 5,7-디클로로-1-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 용액(4.5g,12.3mmol)을 이에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 얼음물 100mL에 부었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:20-100%)으로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((((7-클로로-1-(4-이소프로필-6)-메틸피리미딘-5-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리디닐[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸피페라진-1-포르메이트를 얻었다(3g, 44%). 황색 고체. ES-API: [M+H]+=546.3
단계 4: tert-부틸 (R)-3-((((7-클로로-1-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리디닐[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸피페라진-1-포르메이트(3g, 5.5mmol), 디이소프로필에틸아민(10mL), 디클로로메탄(30mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 1-프로필포스포닉 무수 용액(10 mL), 50%w/w 에틸 아세테이트 용액을 이에 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. LC-MS로 반응종료를 검출하였다. 디클로로메탄 50mL를 반응물에 첨가하고, 유기상을 염산(1M) 30mL 및 포화 소듐 비카본이트 수용액 100mL로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/메탄올/ 디클로로메탄: 0-3%)으로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵탄[1,2,3-de]-나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(2.3g, 79%). ES-API: [M+H]+=528.3.
단계 5: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵탄[1,2,3-de]-나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(500 mg, 0.9 mmol), N-클로로숙신이미드(252 mg, 1.9mmol) 및 아세토니트릴(10mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 소듐 티오설페이트 수용액을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄:0-3%)으로 정제하여 생성물을 수득하였다: tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(470 mg, 88%). 황색 고체. ES-API: [M+H]+=562.2.
단계 6: tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(200mg, 0.36mmol), 2-플루오로- 페닐보론산(124mg, 0.89mmol), Pd(PPh3)4(42mg, 0.036mmol), 소듐 카보네이트(114mg, 1.08mmol), 디옥산 18mL 및 물 2mL를 100mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 보호 하에 80℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응액에 물 20mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 20mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-100%)으로 정제하여 생성물을 수득하였다: tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(200 mg, 89%). 황색 고체. ES-API:[M+H]+= 622.2.
단계 7: tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(170 mg, 0.27 mmol), 1mL의 메탄올 및 3mL의 히드로겐 클로라이드/디옥산 용액(4M)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵탄[1,2,3-de]-나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(167 mg). 황색 고체. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=522.2.
단계 8: (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵탄[1,2,3-de]-나프탈렌-11(12H)-온(167mg, 0.32mmol), 3mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(97 mg, 0.96 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 아크릴릭 무수물(40 mg, 0.32 mmol, 0.5 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 40mL를 첨가하고, 반응 용액을 디클로로메탄 20mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 라세미체 Z95를 얻었다.
단계 9: 화합물 Z95를 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: Chiralpak IF 250mm*4.6mm*5um; 이동상: n-헥산:에탄올=40:60; 유속: 1ml/분) 다음을 얻었다: 화합물 Z95-1(22.3 mg, 체류 시간: 12.6분; 피크 1), 백색 고체. ES-API: [M+H]+=576.2.
및 화합물 Z95-2(31.2 mg, 체류 시간: 17.3 min; 피크 2), 백색 고체. ES-API: [M+H]+=576.2. 1HNMR (500MHz, DMSO-d 6 ) 8.93 (s,1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.48-7.17 (m, 3H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.23-6.20 (m, 1H), 5.77 (dd, J=10.5, 2 Hz, 1H), 4.87-4.84 (m, 2H), 4.47-4.31 (m, 3H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.68-3.36 (m, 3H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 96: 화합물 Z96, Z96-1 및 Z96-2의 제조
Figure pct00140
화합물 Z96을 (2,3-디플루오로페닐)보론산을 원료로 하여 실시예 95의 단계 6-8의 방법에 따라 제조하고, 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: Chiralpak IF 250mm*4.6mm*5um; 이동상: n -헥산:에탄올=40:60; 유속: 1ml/분) 다음을 얻었다: 백색 고체인 화합물 Z96-1(25mg, 체류 시간: 12.02분; 피크 1). ES-API: [M+H]+=594.1.
및 화합물 Z96-2(37 mg, 체류 시간: 17.03분; 피크 2), 백색 고체. ES-API: [M+H]+=594.1. 1HNMR (500MHz, DMSO-d 6 ) 8.94 (s,1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.23-6.20 (m, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 2H), 4.47-4.32 (m, 3H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 97: 화합물 Z97의 제조
Figure pct00141
단계 1: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(450 mg, 0.81 mmol) 및 아세토니트릴(20 mL) 중의 N-클로로숙신이미드(216 mg, 1.62 mmol)의 용액을 질소 보호 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 물(30mL*2)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하고, 고속 실리카 컬럼(0-10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 황색 고체: tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(4,6-디이소프로필피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(350 mg, 수율:73%). ES-API:[M+H]+=590.2.
단계 2-4: 실시예 46의 방법에 따라 화합물 Z97을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 1H), 6.99-6.78 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 4.96-4.85 (m, 2H), 4.66-4.44 (m, 2H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.97-0.78 (m, 6H).ES-API:[M+H]+=620.2.
실시예 98: 화합물 Z98의 제조
Figure pct00142
화합물 Z98은 실시예 92의 방법에 따라 원료로서 4,6-디이소프로필피리미딘-5-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 6.94-6.76 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 4.91 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.49-4.28 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.94-3.66 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.78 (dt, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.11-1.05 (m, 6H), 0.94 (dd, J = 18.8, 6.7 Hz, 6H).ES-API:[M+H]+=604.2.
실시예 99: 화합물 Z99의 제조
Figure pct00143
단계 1: tert-부틸 (R)2-클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(2.0g, 3.63mmol)를 100mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 셀렉트플루오르(Selectfluor)(6.64 g, 18.2mmol)을 첨가하고, 55℃로 가열하여 18시간 동안 반응시킨 후 실온으로 식힌 후, 여과하고, 물과 포화 염수로 세척하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(4,6-디시클로프로필피리미딘-5-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(2.0g, 조 생성물). ES-API:[M+H]+=570.2.
단계 2-4: 실시예 93의 단계 7-9의 방법에 따라 화합물 Z99를 제조하였다. ES-API:[M+H]+ =600.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.77-6.65 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 56.1, 13.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.83 (d, J = 41.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 25.9, 13.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.04-0.84 (m, 6H), 0.79 (q, J = 8.1 Hz, 2H).
실시예 100: 화합물 Z100, Z100-1 및 Z100-2의 제조
Figure pct00144
단계 1: tert-부틸 (R)-2-클로로-3-플루오로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리드-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(3.2g, 5.87mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(5.5g, 35.25mmol), SPhos-pd-G2(1.0g, 1.1mmol), 포타슘 포스페이트(2.5g, 11.79mmol), 디옥산 100mL 및 물 20mL를 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 치환한 다음, 질소 볼로 보호했다. 반응은 120℃에서 3시간 동안 진행하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 100mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수로 3회 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다: tert-부틸 (5aR)-3-플루오로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(350mg, 수율: 3%). ES-API: [M+H]+=621.3.
단계 2: tert-부틸 (5aR)-3-플루오로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(150 mg, 0.24mol)를 아세토니트릴(8mL)에 용해하고, 중수소화 메틸 요오다이드(300mg, 2.11mmol)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 30mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수 30mL로 3회 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물을 얻었다: tert-부틸 (5aR)-3-플루오로-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(120mg, 수율: 78%). ES-API: [M+H]+=638.3.
단계 3: tert-부틸 (5aR)-3-플루오로-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 목적하는 중간체를 얻었다.
단계 4: 중간체를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1g, 10mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 무수물(120mg, 0.95mmol)을 반응액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액에 디클로로메탄 40mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 NaHCO3 수용액 50mL, 포화 염수 40mL로 세척하고, 건조 및 농축하고, 조 생성물을 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다: Z100(55mg, 수율: 48%). ES-API: [M+H]+=592.2.
단계 5: 화합물 Z100을 제조하고, 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: IC, 250mm*4.6mm*5um, 이동상: 아세토니트릴:이소프로판올=60:40, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도=30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z100-1(13mg, 피크 1, 체류 시간 5.065분, 수율: 23.6%), 백색 고체; 및 화합물 Z100-2(7mg, 피크 2, 체류 시간 6.804분, 수율: 12.7%), 백색 고체.
실시예 101: 화합물 Z101, Z101-1 및 Z101-2의 제조
Figure pct00145
실시예 99의 방법에 따라 화합물 Z101을 제조하고, 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: Chiralpak IF 250mm*4.6mm*5um; 이동상: n-헥산:에탄올=40:60; 유속: 1ml/min; 컬럼 온도 =30℃)를 다음을 얻었다: 화합물 Z101-1(8.7 mg, 체류 시간: 7.10분, 피크 1), 백색 고체. ES-API: [M+H]+=576.2.
및 화합물 Z101-2(15.2 mg, 체류 시간: 9.68분; 피크 2), 백색 고체. ES-API: [M+H]+=576.2.
실시예 102: 화합물 Z102, Z102-1 및 Z102-2의 제조
Figure pct00146
화합물 Z102를 2-시클로프로필-4-메틸피리딘-3-아민을 원료로 하여 실시예 95의 방법에 따라 제조하고, 분취용 HPLC(암모늄 비카보네이트 시스템, 컬럼 유형: Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um; 이동상: 아세토니트릴:이소프로판올 = 70:30, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도 = 30℃)에 의해 정제하여 다음을 얻었다: 화합물 Z102-1(85 mg, 체류 시간: 8.467 분, 피크 1, 수율: 27%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.93-6.79 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.96-4.83 (m, 2H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.50-4.26 (m, 2H), 4.07 (d, J = 40.0 Hz, 1H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.75 ~ 1.68 (m, 1H), 0.89 ~ 0.66 (m, 4H).
및 화합물 Z102-2(80 mg, 체류 시간: 9.990분; 피크 2, 수율: 25%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93-6.79 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.96-4.81 (m, 2H), 4.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.49-4.23 (m, 2H), 4.06 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 41.5, 29.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 0.92 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 0.77~0.67 (m, 3H).
실시예 103: 화합물 Z103의 제조
Figure pct00147
화합물 Z103은 실시예 53의 방법에 따라 원료로서 (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=590.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.04 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 15.4, 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 27.5, 16.5 Hz, 1H), 6.69-6.53 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.59-4.26 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.05 (t, J = 15.6 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 0.95-0.69 (m, 4H).
실시예 104: 화합물 Z104, Z104-1 및 Z104-2의 제조
Figure pct00148
화합물 Z104는 실시예 93의 방법에 따라 원료로서 3-이소프로필피라진-2-아민을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=562.2. 화합물 Z104(191mg, 0.34mmol)는 키랄적으로 분해하여(이동상: n-헥산-에탄올-40-60, 컬럼 유형: IC(250mm*4.6mm*5um), 유속: 1.0 ml/min, 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z104-1(86mg, 체류 시간: 8.554분, 순도: 99.2%, de 값: 99%)을 얻었다. ES-API:[M+H]+= 562.2.
및 화합물 Z104-2(81mg, 체류 시간: 15.317분, 순도: 100%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 562.2.
실시예 105: 화합물 Z105, Z105-1 및 Z105-2의 제조
Figure pct00149
화합물 Z105는 실시예 104의 단계 6-8의 방법에 따라 원료로서 (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=579.2. 화합물 Z105(182mg, 0.31mmol)는 키랄적으로 분해되어(이동상: n-헥산-에탄올-40-60); 컬럼 유형: IC(250mm*4.6mm*5um; 유속: 1.0 ml/min; T: 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z105-1(78mg, 체류 시간 9.559분, 순도: 99.5%, de 값: 99% ). ES-API:[M+H]+= 579.2.
및 화합물 Z105-2(81mg, 체류 시간 16.267분, 순도: 100%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 579.2.
실시예 106: 화합물 Z106의 제조
Figure pct00150
화합물 Z106은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (2,3-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=592.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)δ 8.77 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 17.7, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 12.8, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 33.1, 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 5.01-4.81 (m, 2H), 4.67-4.37 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J = 27.3 Hz, 1H), 3.89-3.62 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.87-1.71 (m, 1H), 1.08-0.76 (m, 4H).
실시예 107: 화합물 Z107, Z107-1 및 Z107-2의 제조
Figure pct00151
실시예 99의 방법에 따라 화합물 Z107을 제조하였다. ES-API: [M+H]+=562.1. 화합물 Z107(207mg, 0.37mmol)은 키랄적으로 분해되어(이동상: n-헥산-에탄올-40-60; 컬럼 유형: IB(250mm*4.6mm* 5um; 유속: 1.0 ml/min; 컬럼 온도: 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z107-1(98mg, 체류 시간 9.02분, 순도: 99.2%, de 값: 99%) ES-API:[M+H]+= 562.1.
및 화합물 Z107-2(95mg, 체류 시간 14.76분, 순도: 100%, de 값: 99%). ES-API:[M+H]+= 562.1.
실시예 108: 화합물 Z108의 제조
Figure pct00152
실시예 99의 방법에 따라 화합물 Z108을 제조하였다. ES-API: [M+H]+=574.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)δ 10.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 27.0, 17.0, 10.6 Hz, 1H), 6.77-6.65 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 4.85 (ddd, J = 18.0, 15.2, 5.7 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.51-4.24 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.88 (d, J = 39.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 38.6 Hz, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 2.12 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.02-0.87 (m, 3H), 0.86-0.76 (m, 1H).
실시예 109: 화합물 Z109, Z109-1 및 Z109-2의 제조
Figure pct00153
화합물 Z109는 실시예 93의 방법에 따라 원료로서 5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-니트릴을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=589.1, 키랄적으로 분해되어(컬럼 유형: Chiralpak IA 250mm*4.6mm*5um; 이동상: n-헥산: 에탄올=60:40, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도=30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z109-1(17 mg, 체류 시간 7.25분, 피크 1), 황색 고체, ES-API: [M+H]+=589.1;
및 화합물 Z109-2(17 mg, 체류 시간 9.22분, 피크 2), 황색 고체. ES-API: [M+H]+=589.2. 1HNMR (500MHz, DMSO-d 6): 7.87 (s,1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 6.48-6.45 (m, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 4.94-4.71 (m, 4H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.02-3.44 (m, 4H), 1.31 (s, 9H).
실시예 110: 화합물 Z110의 제조
Figure pct00154
화합물 Z110은 실시예 93의 방법에 따라 원료로서 4-이소프로필-6-메톡시피리미딘-5-아민을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=592.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 30.7, 13.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.01-4.80 (m, 2H), 4.68-4.22 (m, 3H), 4.06 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 5H), 3.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 27.6, 21.0 Hz, 1H), 1.13-0.88 (m, 7H).
실시예 111: 화합물 Z111, Z111-1 및 Z111-2의 제조
Figure pct00155
실시예 99의 방법에 따라 화합물 Z111을 제조하였다. ES-API: [M+H]+=592.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 6.95-6.77 (m, 1H), 6.75-6.62 (m, 2H), 6.21 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.84-5.69 (m, 1H), 4.84 (ddd, J = 19.9, 18.1, 8.9 Hz, 2H), 4.68-4.22 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.94-3.62 (m, 5H), 2.79 (ddd, J = 45.6, 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.11-0.95 (m, 6H). 화합물 Z111(75mg, 0.1268mmol)은 키랄적으로 분해되어(컬럼 유형: IF, 250mm*4.6mm*5um, 이동상: n-헥산:에탄올=50:50, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도=30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z111-1(25mg, 피크 1, 체류 시간: 7.33분, 수율: 34%), 밝은 황색 고체. 그리고 화합물 Z111-2(26mg, 피크 2, 체류 시간: 1.42분, 수율: 34.6%), 밝은 황색 고체. ES-API: [M+H]+=592.2.
실시예 112: 화합물 Z112, Z112-1 및 Z112-2의 제조
Figure pct00156
화합물 Z112를 2-시클로프로필-4-메틸피리딘-3-아민을 원료로 하여 실시예 92의 방법에 따라 제조하였다. 분취용 HPLC로 정제하여 (암모늄 비카보네이트 시스템, 컬럼 유형: Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um; 이동상: 아세토니트릴: 이소프로판올: 암모니아 메탄올 = 85:15:0.2, 유속: 1ml/min, 컬럼 온도 = 30℃) 다음을 얻었다: 황색 고체. 화합물 Z112-1(60 mg, 체류 시간: 9.201 min, 피크 1, 수율:22%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91-6.79 (m, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 6.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.91-4.80 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.47-4.34 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.03 (d, J = 29.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 55.0, 44.2 Hz, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.70 (td, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.77-0.71 (m, 1H), 0.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
그리고 화합물 Z112-2(12 mg, 체류 시간: 12.307분; 피크 2, 수율: 4.4%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.90-4.79 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.49-4.27 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.79-3.58 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 0.84 (s, 1H), 0.75 (dd, J = 15.9, 7.2 Hz, 2H), 0.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
실시예 113: 화합물 Z113의 제조
Figure pct00157
단계 1: 4,6-디클로로-2-플루오로니코틴아미드(10.5g,50mmol), (S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)(7.68g, 60mmol), 포타슘 카보네이트(20.7g, 150mmol) 및 200mL의 디메틸포름아미드를 500mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 300mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수 300mL로 3회 세척하고, 건조 및 농축하여 목적하는 조 생성물: (S)-4,6-디클로로-2-(((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드를 얻었다(12.3g, 수율: 77%). ES-API: [M+H]+=317.1.
단계 2: (S)-4,6-디클로로-2-(((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)니코틴아미드(5.5g,17.3mmol) 및 100mL의 무수 디메틸포름아미드를 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 아이스 워터 배스 하에서 NaH(7.0g, 17.5mmol)를 첨가하고, 보온하면서 30분간 교반하고, 그 용액에 N,N-카보닐디이미다졸(5.2g, 32mmol)을 첨가하고, 5분 후, tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(3.8g, 17.6mmol)를 아이스 워터 배스 하에 첨가하고, 20분 동안 보온하면서 반응시켰다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 300mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수 300mL로 3회 세척하고, 건조하고, 여액을 농축하고, 컬럼에 통과시켜 목적 생성물을 얻었다: tert-부틸(R)-3-(((7-클로로-1-(((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸피페라진-1-포르메이트(4.5g, 수율: 49%) ES-API: [M+H]+=523.3.
단계 3: tert-부틸 (R)-3-(((7-클로로-1-(((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸피페라진-1-포르메이트(5.2g,9.9mmol), DIEA(23g,178mmol), T3P(23g,36mmol) 및 50mL의 디클로로메탄을 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 80 mL를 넣고, 포화 염수 80 mL로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 중의 상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물을 얻었다: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-11-옥소5α,6,8,9,11,12헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(750mg, 수율: 14.7%). ES-API: [M+H]+=505.3.
단계 4: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-11-옥소5α,6,8,9,11,12헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(400mg, 0.79mmol), NCS(300mg, 2.25mmol)를 100mL 3구 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 30mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수 30mL로 3회 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-11 -옥소-5α,6,8,9,11,12헥사히드로 4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(400mg, 수율: 94%). ES-API: [M+H]+=539.2.
단계 5: tert-부틸 (R)-2,3-디클로로-12-(((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-11-옥소-5α,6,8,9,11,12헥사히드로4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(370mg, 0.68mmol), (2-플루오로페닐) 보론산(380mg, 2.7mmol), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(150mg, 0.13mmol), 소듐 카보네이트(209mg, 1.97mmol), 디옥산 10mL 및 물 2mL를 100mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 반응을 120℃에서 1시간 동안 진행하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 30mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수 30mL로 3회 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (R)-3-클로로-12-(((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3 -de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(199mg, 수율: 96%). ES-API: [M+H]+=599.2.
단계 6: tert-부틸 (R)-3-클로로-12-(((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(199 mg, 0.33mmol)을 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 목적하는 중간체를 얻었다. 중간체를 디클로로메탄(15 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1g, 10mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 무수물(50mg, 0.39mmol)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 40mL를 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액 50mL, 포화 염수 40mL로 세척한 후 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물: Z113을 얻었다(52mg, 수율: 28%). ES-API: [M+H]+=553.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65-7.50 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 2H), 6.93-6.76 (m, 1H), 6.28-6.16 (m, 1H), 5.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.88-4.73 (m, 2H), 4.53-3.98 (m, 6H), 3.55 (t, J = 19.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.99-2.71 (m, 3H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 114: 화합물 Z114의 제조
Figure pct00158
화합물 Z114는 실시예 93의 방법에 따라 원료로서 3-클로로-5-이소프로필피리딘-4-아민을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90-6.78 (m, 1H), 6.21 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 19.2, 13.8 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 32.0 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 28.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 41.6, 27.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07-1.02 (m, 3H).
실시예 115: 화합물 Z115의 제조
Figure pct00159
화합물 Z115는 실시예 92의 방법에 따라 원료로서 4-이소프로필-2-메톡시-6-메틸피리미딘-5-아민을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=606.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.78 (m, 1H), 6.76-6.56 (m, 2H), 6.21 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.98-4.74 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.86-2.57 (m, 1H), 2.04 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 10.0, 6.8Hz, 3H).
실시예 116: 화합물 Z116의 제조
Figure pct00160
화합물 Z116을 실시예 93의 단계 6-9의 방법에 따라 제조하였다. ES-API: [M+H]+=606.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (dd, J = 13.6, 5.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 18.2, 9.0 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.97-6.72 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.88 (ddd, J = 19.6, 17.8, 8.6 Hz, 2H), 4.68-4.52 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 54.5, 13.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.06 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.58 (m, 2H), 2.82-2.60 (m, 1H), 2.06 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 117: 화합물 Z117의 제조
Figure pct00161
화합물 Z117은 실시예 46의 방법에 따라 원료로서 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=561.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (dd, J = 69.0, 4.5 Hz, 2H), 7.34-7.19 (m, 2H), 6.95-6.76 (m, 1H), 6.21 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.70-4.01 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (t, J = 20.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.82-2.63 (m, 1H), 1.93 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 1.00 (ddd, J = 17.9, 8.9, 4.8 Hz, 6H).
실시예 118: 화합물 Z118의 제조
Figure pct00162
실시예 46의 방법에 따라 (2-플루오로-5-히드록시페닐)보론산을 원료로 사용하여 화합물 Z118을 제조하였다. ES-API: [M+H]+=591.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20-7.01 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.48-6.39 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 20.3, 9.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.07 (d, J = 37.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 59.9, 6.6 Hz, 6H).
실시예 119: 화합물 Z119의 제조
Figure pct00163
화합물 Z119는 실시예 93의 방법에 따라 원료로서 3-클로로-1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-아민 및 4,6-디클로로-2-플루오로니코틴아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 120: 화합물 Z120의 제조
Figure pct00164
단계 1: tert-부틸 (R)-12-(1-(tert-부틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-일)-2,3-디클로로-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(550mg, 0.95 mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(447mg, 2.86mmol), SPhos-Pd-G2(102mg, 0.14mmol), 소듐 카보네이트(304mg, 2.87mmol), 디옥산 10mL 및 물 2mL를 100mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 교체한 다음, 질소 볼로 보호하였다. 반응을 110℃에서 2시간 동안 진행하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 30mL를 첨가하고, 반응 용액을 포화 염수 30mL로 3회 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (5aR)-12-(1-(tert-부틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-일)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(350mg, 수율: 56%). ES-API: [M+H]+=651.2.
단계 2: tert-부틸 (5aR)-12-(1-(tert-부틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-일)-3-클로로-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(350mg, 0.53mmol)를 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 목적하는 중간체를 얻었다.
단계 3: 중간체를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1g, 9.9mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 무수물(14 mg, 0.11mmol)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 40mL를 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액 50mL, 포화 염수 40mL로 세척한 후 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Z120를 얻었다(64mg, 수율: 44%). ES-API: [M+H]+=605.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90-6.66 (m, 3H), 6.20 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.63-4.27 (m, 4H), 3.86 (d, J = 102.5 Hz, 3H), 3.55-3.37 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 5.0, 3.2 Hz, 9H).
실시예 121: 화합물 Z121, Z121-1 및 Z121-2의 제조
Figure pct00165
단계 1: 디클로로메탄(70mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(5 g, 8.05 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(2.78g, 16.10mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 물(50mL*3)로 세척하고, 유기상을 건조 및 농축한 후 고속 실리카 컬럼으로 정제하여(0-10% 메탄올/디클로로메탄) 황색 고체: (R)-3-(7-(tert-부톡시카르보닐)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-11-옥소-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-12(11H)-일)-2-이소프로필-4-메틸피리딘1-옥사이드를 얻었다(2.5g, 수율=49%). ES-API: [M+H]+=637.2.
단계 2: 아세트산 무수물(25mL) 중의 화합물 (R)-3-(7-(tert-부톡시카르보닐)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-11-옥소-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-12(11H)-일)-2-이소프로필-4-메틸피리딘1-옥사이드(2.5g, 3.92mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 원료가 완전히 중간체 상태로 전환되면, 진공 농축하여 아세트산 무수물을 제거하고, 메탄올(12mL)에 재용해하고, 포타슘 카보네이트(8g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이를 농축하여 메탄올을 제거한 후, 물 30mL와 디클로로메탄 30mL를 첨가하여 분리하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트와 tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-(히드록시메틸)-2-이소프로필피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트의 혼합물(2.3g)을 얻었다. ES-API: [M+H]+=637.2.
단계 3: 메틸 요오다이드(5.12g, 36.10mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.50g, 10.83mmol)를 아세토니트릴(20 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트와 tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-(히드록시메틸)-2-이소프로필피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트의 혼합물(2.3 g, 3.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 고속 실리카 컬럼(0-5% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 2개의 화합물을 얻었다: tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(600mg, 수율=15%). ES-API: [M+H]+=651.2. 화합물 tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-(히드록시메틸)-2-이소프로필피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트 (750 mg, 수율= 31%). ES-API: [M+H]+=637.2.
단계 4: tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(600 mg, 0.92 mmol)를 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물: (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(508 mg). 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=551.2.
단계 5: (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(508 mg, 0.92 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(596 mg, 4.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 클로라이드(167mg, 1.84mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 농축한 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 흰색 고체인 화합물 Z121을 얻었다(160 mg, 순도: 100%, 수율: 29%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.94-6.75 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.5, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.94-4.83 (m, 2H), 4.70-4.53 (m, 1H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95-0.90 (m, 3H).ES-API: [M+H]+=605.2.
단계 6: 화합물 Z121(160 mg, 0.26 mmol)을 키랄 크로마토그래피 컬럼으로 분해하여(컬럼 유형: IC 250mm*4.6mm*5um; 이동상: 아세토니트릴:이소프로판올=70:30; 유속: 1mL/min; 컬럼 온도 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z121-1(72 mg, 피크 1, 체류 시간 4.07분, 순도: 100%, de 값: 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.93-6.78 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.5, 2.0 Hz, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 4.95-4.84 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 56.6, 11.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ES-API: [M+H]+=605.2.
그리고 화합물 Z121-2(46 mg, 피크 2, 체류 시간 5.51분, 순도: 96%, de 값: 97.3%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.23 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.95-6.78 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 4.52-4.34 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.59 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.06-1.02 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ES-API:[M+H]+=605.2.
실시예 122: 화합물 Z122, Z122-1 및 Z122-2의 제조
Figure pct00166
단계 1, 단계 2 및 단계 3은 실시예 121의 단계 1, 단계 2 및 단계 3과 동일하였다;
단계 4: tert-부틸 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-(히드록시메틸)-2-이소프로필피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(750 mg, 1.18mmol)를 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물: (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-(히드록시메틸)-2-이소프로필피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(632 mg). 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ES-API: [M+H]+=537.2.
단계 5: (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(4-(히드록시메틸)-2-이소프로필피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(632 mg, 1.18 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(760 mg, 5.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 아크릴릭 클로라이드(85mg, 0.94mmol)를 적가하였다. 반응 용 액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 농축한 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체인 화합물 Z122(470 mg, 순도: 100%, 수율: 67%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.96-6.76 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.5, 2.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 4.97-4.80 (m, 2H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.82-3.63 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.81-2.62 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 3H).ES-API: [M+H]+=591.2.
단계 6: 화합물 Z122(470 mg, 0.79 mmol)를 키랄 크로마토그래피 컬럼으로 분해하여(컬럼 유형: IC 250mm*4.6mm*5um; 이동상: 아세토니트릴:이소프로판올=70:30; 유속: 1mL/min; 컬럼 온도 = 30℃) 다음을 얻었다: 화합물 Z122-1(177 mg, 피크 1, 체류 시간 4.34분, 순도: 100%, de 값: 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.94-6.78 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.5, 2.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 4.51-4.33 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 2H), 3.81-3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES-API: [M+H]+=591.2.
그리고 화합물 Z122-2(266 mg, 피크 2, 체류 시간 7.32분, 순도: 97.55%, de 값: 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.96-6.76 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 2.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.00-4.79 (m, 2H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.82-3.63 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES-API:[M+H]+=591.2.
실시예 123: 화합물 Z123의 제조
Figure pct00167
화합물 Z123을 실시예 72의 단계 3-5의 방법에 따라 원료로서 (2-(디플루오로메틸)-6-플루오로페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. ES-API: [M+H]+=607.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 18.2, 8.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.92-6.60 (m, 1H), 6.58 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.71-4.03 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.02-0.78(m, 4H).
실시예 124: 화합물 Z124의 제조
Figure pct00168
단계 1: tert-부틸 (R)-2-클로로-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵탄[1,2,3-de]-나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(1.26g, 2.4mmol), 벤질 알코올(2.6g, 24.0mmol), XantPhos-Pd-G2(192mg, 0.22mmol), 잔트포스(127mg, 0.22mmol), 세슘 카보네이트(1.56g, 4.8mmol) 및 디옥산(10mL)을 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 시스템에서 5분 동안 질소 버블링 후 80℃ 마이크로웨이브 하에서 3.5시간 동안 반응을 진행하였다. 반응 종료 후 여과하였다. 여액을 농축하고, 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-100%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (R)-2-(벤질옥시)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(866 mg, 59%). 황색 고체. ES-API:[M+H]+=599.3.
단계 2: tert-부틸 (R)-2-(벤질옥시)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(2.6g, 4.3mmol), N-요오도숙신이미드(2.4g, 10.8mmol) 및 아세토니트릴(30mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 소듐 티오설페이트 수용액을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-100%)으로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(벤질옥시)-3-요오도-12-(2-이소프로필-4)-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(2.2g). 수율 70%. ES-API:[M+H]+=725.2.
단계 3: tert-부틸 (R)-2-(벤질옥시)-3-요오도-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(1.9g, 2.62mmol), 메틸2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(1.5g, 7.86mmol), 큐프로스 요오드(cuprous iodide)(1.5g, 7.86mmol), N,N-디메틸포름아미드(15mL)를 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 시스템을 2시간 동안 90℃ 오일 배스 하에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 용액에 물을 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르: 0-100%)으로 정제하여 생성물: tert-부틸 (R)-2-(벤질옥시)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조-[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(1g, 57%), 황색 고체. ES-API:[M+H]+=667.2.
단계 4: tert-부틸 (R)-2-(벤질옥시)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조-[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(1g, 1.5mmol), Pd/C(1g, 10% 순도) 및 메탄올(10mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응물을 규조토로 여과하고, 여액을 농축하여 목적 생성물: tert-부틸 (R)-2-히드록시-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(800 mg, 93%). ES-API: [M+H]+=577.2.
단계 5: tert-부틸 (R)-2-히드록시-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5a,6,8,9,11,12-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(800mg, 1.4mmol), 트리에틸아민(1.1g, 11.2mmol) 및 10mL의 디클로로메탄을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.56g, 5.5mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액을 첨가하고, 반응액을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼으로 정제하여(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-80%) 목적 생성물: tert-부틸 (R)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-(트리플루오로메틸)-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5a,6,8,9,11,12헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(500 mg). 황색 고체, 수율 50%. ES-API:[M+H]+=709.2 .
단계 6: tert-부틸 (R)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-(트리플루오로메틸)-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5a,6,8,9,11,12헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-7(5H)-카르복실레이트(500 mg, 0.70mmol), 2-플루오로-6-히드록시페닐보론산(330mg, 2.11mmol), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(81mg, 0.07mmol), 소듐 포스페이트(224mg, 2.11mmol), 디옥산 10mL 및 물 2mL를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 100℃ 오일 배스 하에 1시간 동안 교반하고, 반응을 중단시켰다. 반응 용액에 물 50mL를 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 50mL로 3회 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 고속 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르:0-100%)으로 정제하여 목적 생성물: tert-부틸 (5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12- (2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5a,6,8,9,11,12헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]-나프탈렌7(5H)-카르복실레이트를 얻었다(150 mg). 황색 고체, 수율 31%. ES-API:[M+H]+=671.2.
단계 7: tert-부틸 (5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-11-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5a,6,8,9,11,12헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]-나프탈렌7(5H)-카르복실레이트(150 mg, 0.22mmol), 1mL의 메탄올 및 4M 히드로겐 클로라이드/디옥산 용액(3mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LC-MS에 의해 검출되었다. 반응 용액을 농축하여 조 생성물: (5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(125mg), 황색 고체. ES-API:[M+H]+=571.2.
단계 8: (5aR)-2-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥소-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(125 mg, 0.22 mmol), 5mL의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(111mg, 1.1mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 아크릴릭 무수물(23 mg, 0.18 mmol, 0.5 mL)을 반응 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 소듐 비카보네이트 수용액 20mL를 첨가하고, 디클로로메탄 20mL로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체인 Z124(46 mg)를 얻었다. 두 단계의 수율은 33%이다. 1HNMR (500MHz, CDCl3) 8.57-8.54 (m, 1H), 8.53-8. 41 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 2H), 6.61-6.55 (m, 3H), 6.41-6.40 (m, 1H), 5.86-5.84 (m, 1H), 5.19-4.63 (m, 4H), 4.29-3.29 (m, 5H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 3H), 1.21-1.19 (m, 3H), 0.94-0.88 (m, 3H). ES-API: [M+H]+=625.1.
실시예 125 내지 실시예 236
화합물 Z125-236은 상기 실시예의 합성 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
실시예 237: 화합물 Z237-1 및 Z237-2의 제조
Figure pct00178
단계 1: 디클로로메탄(4 mL) 중의 (R)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵탄[1,2,3-디나프탈렌]11(12H)-온(250 mg, 0.48 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(182 mg, 1.44 mmol)을 아이스 배스 하에서 첨가한 다음, (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드(88 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 10mL에 용해시키고, 디클로로메탄 10mL로 추출하고, 유기상을 건조 및 농축하고, 고속 실리카 컬럼(0-10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 백색 고체: (R,E)-7-(4-브로모부트-2-에노일)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(300 mg). 수율 93%.
단계 2: 테트라히드로푸란 용액(1.35mL, 1.35mmol) 중의 1M 디메틸아민을 테트라히드로푸란 중의 (R,E)-7-(4-브로모부트-2-에노일)-3-클로로-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(300mg, 0.45mmol)의 용액에 아이스 배스 하에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 분취용 HPLC(암모늄 비카보네이트)로 정제하여 (R,E)-3-클로로-7-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온을 얻었다(120 mg), 수율 42%.
단계 3: 상기에서 얻은 화합물 (R,E)-3-클로로-7-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-2-(2-플루오로페닐)-12-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로-4-옥사-1,7,9a,10,12-펜타자벤조[4,5]시클로헵타[1,2,3-de]나프탈렌-11(12H)-온(120mg, 0.19mmol)을 키랄적으로 분해하여(컬럼 유형: IG 250mm*4.6mm*5um; 이동상: n-헥산:에탄올(0.2% 암모니아 메탄올) = 40:60; 유속: 1mL/분, 컬럼 온도 30℃) 다음을 얻었다: Z237-1(65mg, 피크 1, 체류 시간 11.060분, 순도: 100%, de 값: 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ES-API:[M+H]+ = 632.2; 및 Z237-2(45 mg, 피크 2, 체류 시간 14.48분, 순도: 100%, de 값: 99.68%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.74 - 6.58 (m, 2H), 4.98 - 4.80 (m, 2H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.93 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).ES-API:[M+H]+ = 632.2.
시험예 1. 세포 증식 억제 실험
NCI-H358은 10% FBS RPMI-1640 배지에서 배양된 Kras G12C 돌연변이가 있는 인간 비소세포 폐암 세포주였다. A549는 10% FBS F-12K 배지에서 배양된 Kras G12S 돌연변이가 있는 인간 폐 선암종 세포주였다. 대수 성장기의 세포를 취하여 트립신 EDTA로 다이제션한 후 수집하여 계수하고, 2% FBS RPMI-1640 배지를 사용하여 H358을 1.8E4 세포/ml로 조정하고, A549를 2% FBS F-12K 배지를 사용하여 8.9E3 세포/ml로 조정하고; 800(45μl) H358 또는 400(45μl) A549 세포를 각각 384웰 구형 플레이트에 시딩하고, 밤새 배양하여 3D 세포 모델을 확립하였다. DMSO를 사용하여 1000X 화합물 3.16배 구배 농도 스톡 용액을 제조하고, 2% FBS 배지를 사용하여 100배로 희석하여 10X 화합물 스톡 용액을 제조하였다. 세포 시딩 후 2일째에 각 세포 배양 웰에 5μl의 10X 화합물 스톡 용액을 첨가하고, 최종 농도는 1X이었으며, DMSO 함량은 0.1%였다. DMSO를 실험 대조군(대조군)으로 사용하고, 2% FBS 배지를 블랭크 대조군(블랭크)으로 사용했다. 화합물 및 세포를 첨가하여 5일 동안 배양한 후, 각 웰에 25μl의 CellTiter-Glo 작업 용액을 첨가하고, 400rpm으로 혼합하고, 30분간 배양하였다. 실온에서 30분 후, 혼합물 40μl를 바닥이 불투명한 흰색 바닥이 있는 384-웰 플레이트에 옮기고, 발광 화학 발광 값을 판독하고, 세포 증식 억제율 IR(%) = (RLU 대조군-RLU 화합물)/(RLU 대조군-RLU 블랭크) × 100%를 계산하고, Prism 6 4-파라미터 방법을 사용하여 화합물의 구배 희석 농도와 해당 세포 증식 억제율을 피팅하고, IC50 값을 계산했다.
결과로부터 본 발명의 예시적인 화합물은 Kras G12C 돌연변이 NCI-H358 세포에 대해 IC50이 500 nM 미만, 또는 100 nM 미만, 또는 10 nM 미만인 높은 억제 활성을 갖는 반면, 이들의 A549 세포에 대한 억제 활성은 낮았고 두 IC50 모두 1000 nM 이상으로 명백한 선택적 억제 활성을 보였다.
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
표 1로부터 본 발명의 예시적인 화합물은 Kras G12C 돌연변이 NCI-H358 세포에 대한 억제 활성은 높으나, A549 세포에 대한 억제 활성은 낮고 선택적 억제 활성이 뚜렷함을 알 수 있다.
시험예 2 세포 p-ERK 검출 실험
MIA PaCa2는 10% FBS + 2.5% 말 혈청 DMEM 배지에서 배양된 Kras G12C 돌연변이가 있는 인간 췌장암 세포주이었다. 대수 성장기의 세포를 취하고, 효소 EDTA로 다이제션하고, 수집하고, 계수하고, 2.5E4 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 시딩하고, 밤새 배양하였다. DMSO를 사용하여 1000X 화합물 3.16배 구배 농도 스톡 용액을 제조하고, 배지를 사용하여 200배로 희석하여 5X 화합물 스톡 용액을 제조하였다. 세포 시딩 후 2일째에, 5X 화합물 스톡 용액을 각 세포 배양 웰에 첨가하였고, 최종 농도는 1X, DMSO 함량은 0.1%였다. DMSO를 실험 대조군(대조군)으로 사용하였다. 화합물을 첨가하고, 2시간 동안 배양한 후, 남은 배지를 제거하였다. 각 웰에 세포 용해 완충액 50ul를 첨가하고 혼합하여 30분간 배양한 후, 바닥이 불투명한 흰색 96웰 플레이트에 16ul의 혼합물을 옮기고, 빈 웰에 세포 용해 완충액 16ul를 첨가하였다. 트랜스퍼 완료 후, 4ul p-ERK HTRF 항체 혼합물을 각 웰에 첨가하고, 4시간 동안 인큐베이션하고, 형광 값을 판독하였다. 화합물 억제율 IR(%) = (RLU 대조군-RLU 화합물) / (RLU 대조군-RLU 블랭크) × 100%를 계산하였고, 화합물의 구배 희석 농도 및 해당 세포 증식 억제율을 맞추기 위해 Prism 8 4-파라미터 방법을 사용했으며, IC50 값을 계산하였다. 결과로부터 본 발명의 예시적인 화합물은 10 μM 미만; 또는 1000nM 미만, 또는 500nM 미만, 또는 100nM 미만의 IC50으로, Kras G12C 단백질 돌연변이가 있는 세포 경로 하류의 인산화된 ERK 수준에 대해 우수한 억제 활성을 가짐을 알 수 있었다. 실시예 화합물의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00182
시험예 3: 세포 증식 억제 실험
MIA PaCa2는 10% FBS + 2.5% 말 혈청 DMEM 배지에서 배양된 Kras G12C 돌연변이가 있는 인간 췌장암 세포주였으며; A549는 10% FBS F-12K 배지에서 배양된 Kras G12S 돌연변이가 있는 인간 폐 선암종 세포주였다. 대수 성장기의 세포를 취하고, 효소 EDTA로 다이제션하고, 수집하고, 계수하고, 200 MIA PaCa-2 또는 400 A549 세포를 각각 384웰 구형 플레이트에 시딩하고, 밤새 배양하여 3D 세포 모델을 확립했다. DMSO를 사용하여 1000X 화합물 3.16배 구배 농도 스톡 용액을 제조하고, 배지를 사용하여 100배로 희석하여 10X 화합물 스톡 용액을 제조하였다. 세포 시딩 후 2일째에, 10X 화합물 스톡 용액을 각 세포 배양 웰에 첨가하였고, 최종 농도는 1X이었고, DMSO 함량은 0.1%였다. DMSO는 실험 대조군(대조군)으로, 배지는 블랭크 대조군(블랭크)으로 사용하였다. 화합물과 세포를 첨가하여 5일간 배양한 후, 각 웰에 CellTiter-Glo 작업 용액 30μl를 첨가하고 혼합하여 30분간 배양하였다. 실온에서 30분 후, 혼합물 40μl를 바닥이 불투명한 흰색 바닥이 있는 384-웰 플레이트에 옮기고, 발광 화학 발광 값을 판독하고, 세포 증식 억제율 IR(%) = (RLU 대조군-RLU 화합물)/(RLU 대조군-RLU 블랭크) × 100%를 계산하고, 화합물의 구배 희석 농도와 해당 세포 증식 억제율을 맞추기 위해 XFit 4-파라미터 방법을 사용하였고, IC50 값을 계산했다. 결과로부터 본 발명의 예시적인 화합물은 Kras G12C 돌연변이 MIA PaCa-2 세포에 대해 1000 nM 미만, 또는 500 nM 미만, 또는 100 nM 미만, 또는 10nM 미만의 IC50으로 높은 저해 활성을 가짐을 알 수 있다. 실시예 화합물의 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pct00183
Figure pct00184
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 개별적으로 참고문헌으로 인용되는 것처럼 본 출원에서 참고문헌으로 인용된다. 또한, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 균등 형태도 본 출원의 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 범위에 속한다는 것을 이해해야 한다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00185

    여기서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-3 알킬, 또는 -C1-3 알킬-NRaRb이며;
    R01, R02, R03, R04, R05, R06은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이거나;
    또는 R01, R02는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
    또는 R03, R04는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
    또는 R05, R06는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
    L은 결합, (CRL1RL2)n, C(O), C(O)C(RL1RL2), 또는 C(RL1RL2)C(O)이며; 여기서 RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이며;
    n은 1 또는 2이며;
    X1은 NRx1, O, 또는 CRx2Rx3이며; 여기서 Rx1은 수소, 또는 C1-6 알킬이며; Rx2, Rx3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRgRh, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이며;
    X2는 N, 또는 CRx4이며; 여기서 Rx4는 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRgRh, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이며;
    Ra는 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRcRd, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이며;
    Rb는 C6-10 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴이며; C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 기 S1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며, 기 S1의 치환기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRiRj, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-NReRf, -C1-4 알킬-C(O)NReRf, -C1-4 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이며;
    Rc는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-10 헤테로아릴, -NRe-C6-10 아릴, -O-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 시클로알킬이며; 여기서
    C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로부탄온, 시클로부탄-1,2-디온, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 아제티딘-2-온, 옥세탄, 옥세탄-2-온, 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 1,2-디히드로아자시클로부타디엔, 1,2-디히드로옥세타디엔, 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사진, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    -C1-4 알킬-은 비치환되거나 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며;
    C1-6 알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 기 S2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며, 기 S2의 치환기는 할로, 시아노, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, NRiRj, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-C2-4 알키닐, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 시클로알킬, -C1-4 알킬-NReRf, -C1-4 알킬-C(O)NReRf, -C1-4 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이며; 여기서 기 S2의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고 기 S2의 치환기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 아미노, N(CH3)2, 히드록시, 카르복실로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(들)로 선택적으로 치환되며; 여기서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬이며;
    Ri, Rj은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -CO2C1-3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-3 알킬, -CH2NH2, -CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  3. 제1항에 있어서,
    R01, R02, R03, R04, R05, R06는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -C1-2 알킬-히드록시, -C1-2 알킬-시아노, -C1-2 알킬-C1-3 알콕시, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알킬, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알콕시이거나;
    또는 R01, R02는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
    또는 R03, R04는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
    또는 R05, R06는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  4. 제1항에 있어서,
    R02, R04는 각각 독립적으로 수소, CH3, -CH2-히드록시, 또는 -CH2-시아노이며; R01, R03, R05, R06은 수소인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서,
    L은 결합, 또는 (CRL1RL2)n이며; 여기서 RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-3 알킬이며; n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  6. 제1항에 있어서,
    X1은 NRx1 또는 O이며; 여기서 Rx1은 수소, 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  7. 제1항에 있어서,
    X2는 N 또는 CRx4이며; 여기서 Rx4는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  8. 제1항에 있어서,
    Ra는 수소, 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-3 알킬, 할로 C1-3 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRcRd, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C1-2 알킬-히드록시, -C1-2 알킬-시아노, -C1-2 알킬-C1-3 알콕시, -C1-2 알킬-할로 C1-3 알킬, 또는 -C1-2 알킬-할로 C1-3 알콕시이며; 여기서 Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  9. 제1항에 있어서,
    Rc에서 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬은 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 시클로펜틸 고리 및 시클로헥실 고리로부터 선택된 어느 2개의 모노시클릭 시클로알킬 고리에 의해 형성된 하나의 스피로 원자를 함유하는 모노스피로시클로알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  10. 제1항에 있어서,
    Rb, Rc에서 C6-10 아릴은 각각 독립적으로 페닐, 나프틸이거나, 페닐에 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리이거나, 또는 페닐에 하나의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  11. 제10항에 있어서,
    페닐에 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리에서 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사지난, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  12. 제10항에 있어서,
    페닐에 하나의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리에서 C5-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  13. 제1항에 있어서,
    Rb, Rc에서 C5-10 헤테로아릴은 각각 독립적으로 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴이거나, 페닐에 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 비헤테로아릴이거나, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴이거나, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴을 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴이거나, 또는 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 하나의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬을 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  14. 제13항에 있어서,
    Rb, Rc에서 C5-10 헤테로아릴이 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴인 경우, 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴은 각각 독립적으로 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  15. 제13항에 있어서,
    페닐에 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 비헤테로아릴에서 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  16. 제13항에 있어서,
    5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴에서 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  17. 제13항에 있어서,
    5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴에 융합시켜 형성된 8-원 내지 10-원 비헤테로아릴에서 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사진난, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  18. 제13항에 있어서,
    5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴을 하나의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬에 융합시켜 형성된 8-원 내지 10-원 비헤테로아릴에서 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴은 티오펜, N-알킬시클로피롤, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 또는 피라진으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    C5-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  19. 제10항에 있어서,
    페닐을 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리는
    Figure pct00186

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  20. 제13항에 있어서,
    페닐을 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9-원 또는 10-원 비헤테로아릴은
    Figure pct00187

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  21. 제13항에 있어서,
    5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은
    Figure pct00188

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  22. 제13항에 있어서,
    페닐을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 비헤테로아릴은
    Figure pct00189

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  23. 제13항에 있어서,
    5- 또는 6-원 모노헤테로아릴을 5- 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은
    Figure pct00190

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  24. 제13항에 있어서,
    페닐을 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 9-원 또는 10-원 비헤테로아릴, 또는 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴을 5-원 또는 6-원 모노헤테로아릴에 융합시켜 형성된 8- 내지 10-원 비헤테로아릴은
    Figure pct00191

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  25. 제10항에 있어서,
    페닐을 하나의 C5-6 모노시클릭 헤테로시클릴에 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 방향족 융합 비시클릭 고리는
    Figure pct00192

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  26. 제1항에 있어서,
    Rb는
    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  27. 제1항에 있어서,
    Rc는
    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    로 구성되는 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  28. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물은 실시예에 언급된 각 특정 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  29. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)에 나타낸 바와 같은 구조를 가지며
    Figure pct00200
    ;
    여기서 각 기는 청구항 1에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  30. 제1항 내지 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  31. 암 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제30항에 따른 약학 조성물의 용도.
  32. KRAS 돌연변이(바람직하게는, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C 돌연변이임)의 억제제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제30항에 따른 약학 조성물의 용도.
  33. 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 옥사아자퀴나졸린-7(8H)-온 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00201
    ;
    여기서
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-3 알킬, 또는 -C1-3 알킬-NRaRb이며;
    R01, R02, R03, R04, R05, R06은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이거나;
    또는 R01, R02는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
    또는 R03, R04는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
    또는 R05, R06는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 모노시클릭 시클로알킬을 형성하거나;
    L은 결합, (CRL1RL2)n, C(O), C(O)C(RL1RL2), 또는 C(RL1RL2)C(O)이며; 여기서 RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이며;
    n은 1 또는 2이며;
    X1은 NRx1, O, 또는 CRx2Rx3이며; 여기서 Rx1은 수소, 또는 C1-6 알킬이며; Rx2, Rx3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRgRh, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이며;
    X2는 N, 또는 CRx4이며; 여기서 Rx4는 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRgRh, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이며;
    Ra는 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRcRd, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, 또는 -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시이며;
    Rb'는 C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 피리미디노닐, 또는 피리도닐이며; C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 피리미디노닐, 및 피리도닐은 비치환되거나 또는 기 S1으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되거나, 또는 중수소화(deuterated) C1-6 알킬 및 중수소화 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며; 기 S1의 치환기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, NRiRj, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-NReRf, -C1-4 알킬-C(O)NReRf, -C1-4 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이며;
    Rc'는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-10 헤테로아릴, -NRe-C6-10 아릴, -O-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 시클로알킬, 피리미디노닐, 또는 피리도닐이며;
    여기서
    C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥스디에닐, 시클로부탄온, 시클로부탄-1,2-디온, 시클로펜탄온, 시클로펜탄-1,3-디온, 시클로헥산온, 시클로헥산-1,3-디온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 아제티딘-2-온, 옥세탄, 옥세탄-2-온, 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 1,3-디옥솔란, 디히드로푸란-2(3H)-온, 디히드로푸란-2,5-디온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 테트라히드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 1,3-디옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-디옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 1,2-디히드로아자시클로부타디엔, 1,2-디히드로옥세타디엔, 2,5-디히드로-1H-피롤, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,3-디히드로-1H-피롤, 3,4-디히드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,3-옥사진, 헥사히드로피리미딘, 1,4-디옥산, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-디옥산-2-온, 5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 5,6-디히드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-디히드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    -C1-4 알킬-은 비치환되거나 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며;
    C1-6 알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, 7- 내지 11-원 스피로시클로알킬, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, 피리미디노닐은 비치환되거나 또는 기 S2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되거나, 또는 중수소화 C1-6 알킬 및 중수소화 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(들)로 치환되며; 기 S2의 치환기는 할로, 시아노, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, NRiRj, C(O)NReRf, -SO2C1-3 알킬, -SO2할로 C1-3 알킬, -SO2NReRf, -C1-4 알킬-히드록시, -C1-4 알킬-C2-4 알키닐, -C1-4 알킬-시아노, -C1-4 알킬-C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알킬, -C1-4 알킬-할로 C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴, -C1-4 알킬-C3-6 모노시클릭 시클로알킬, -C1-4 알킬-NReRf, -C1-4 알킬-C(O)NReRf, -C1-4 알킬-SO2C1-3 알킬, 또는 C2-4 알키닐이며; 여기서 기 S2의 치환기에서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고 기 S2의 치환기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C1-4 알킬-, C3-6 모노시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 아미노, N(CH3)2, 히드록시, 카르복실로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(들)로 선택적으로 치환되며; 여기서 C3-6 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; C3-6 모노시클릭 헤테로시클릴은 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3 알킬이며;
    Ri, Rj은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -C(O)C1-3 알킬, -CO2C1-3 알킬이다.
  34. 제33항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIA) 또는 화학식 (IIB)에 나타낸 바와 같은 구조를 가지며
    Figure pct00202
    ;
    여기서 각 기는 제33항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  35. 제33항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물은 표 A-1로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  36. 제33항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물은 표 A-2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  38. 암 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제37항에 따른 약학 조성물의 용도.
  39. KRAS 돌연변이(바람직하게는, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C 돌연변이임)의 억제제의 제조에 있어서의 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제37항에 따른 약학 조성물의 용도.
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