RU2815814C1 - Замещенное гетероциклическое конденсированное циклическое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение - Google Patents
Замещенное гетероциклическое конденсированное циклическое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815814C1 RU2815814C1 RU2022113617A RU2022113617A RU2815814C1 RU 2815814 C1 RU2815814 C1 RU 2815814C1 RU 2022113617 A RU2022113617 A RU 2022113617A RU 2022113617 A RU2022113617 A RU 2022113617A RU 2815814 C1 RU2815814 C1 RU 2815814C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- ring
- fluoro
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 16
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 254
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 539
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 205
- -1 R 31 Chemical compound 0.000 claims description 187
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 137
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 132
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 120
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 120
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 90
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 67
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 claims description 10
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 claims description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 63
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 519
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 453
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 212
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 197
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 169
- 239000000047 product Substances 0.000 description 154
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 149
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 113
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 96
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 86
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 82
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 68
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 60
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 60
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 60
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 58
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 54
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 52
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 45
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 44
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 44
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 38
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 32
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 26
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 25
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 23
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 13
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006579 5 or 6-membered monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 10
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 10
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 9
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 7
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- HODHLQXRQOHAAZ-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 HODHLQXRQOHAAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 7
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ADSGKLPLNHFPHN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])Cl)Cl)C4=C(C=CC=C4F)OC Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])Cl)Cl)C4=C(C=CC=C4F)OC ADSGKLPLNHFPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTKOOWPPFDMSGO-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2Cl)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2Cl)C1=O HTKOOWPPFDMSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXLGSWUXFIRFAW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])Cl)F)C4=C(C=CC=C4F)OC Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])Cl)F)C4=C(C=CC=C4F)OC IXLGSWUXFIRFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 150000003997 cyclic ketones Chemical group 0.000 description 5
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 5
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 5
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 5
- NYFCANWQZVKFCG-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6-methoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1OB(O)O NYFCANWQZVKFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane Chemical compound C1CNCOC1 LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUKAHFCVKNRRBU-MRVPVSSYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl (3r)-piperazine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 QUKAHFCVKNRRBU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OXRRHYRRQWIHIV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyridin-6-one Chemical compound O=C1NCCC=C1 OXRRHYRRQWIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBDAFARLDLCWAT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyran-6-one Chemical compound O=C1OCCC=C1 QBDAFARLDLCWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHXNIOYEXQWUNI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1CCN=CN1 IHXNIOYEXQWUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVKAQKYOVBSCNC-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C=C(C1=C2)O)=O)C1=NC(Cl)=C2Cl Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C=C(C1=C2)O)=O)C1=NC(Cl)=C2Cl VVKAQKYOVBSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNEZTRJRLRYTRB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)Cl)Cl Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)Cl)Cl ZNEZTRJRLRYTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C=C ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSNHYKJORJLEPE-QGZVFWFLSA-N CC(C)C1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C3=C(C(=C(C=C3C4=C(C2=O)NC(=O)[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)OC(C)(C)C)Cl)Br)F Chemical compound CC(C)C1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C3=C(C(=C(C=C3C4=C(C2=O)NC(=O)[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)OC(C)(C)C)Cl)Br)F BSNHYKJORJLEPE-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- OCIBQEXHAXUKKU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O OCIBQEXHAXUKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVWUUAKGEWTLRL-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C(=O)C=C(C3=CC(=C(N=C32)Cl)F)O Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C(=O)C=C(C3=CC(=C(N=C32)Cl)F)O WVWUUAKGEWTLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMXDDXBSQCPZMD-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)F)C2=C(C=C(C(=N2)F)C(=O)O)F Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)F)C2=C(C=C(C(=N2)F)C(=O)O)F LMXDDXBSQCPZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMSOUVSPDNVHTQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C2C(=C(C(N(C2=N1)C=1C(=NC=CC=1C)C(C)C)=O)[N+](=O)[O-])O)F Chemical compound ClC1=C(C=C2C(=C(C(N(C2=N1)C=1C(=NC=CC=1C)C(C)C)=O)[N+](=O)[O-])O)F AMSOUVSPDNVHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 3
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 3
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 3
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910020008 S(O) Chemical group 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 3
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQLQRTIYJFIXIE-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1,4-thiazinan-3-one Chemical compound O=C1CS(=O)(=O)CCN1 JQLQRTIYJFIXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical compound C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- CDCHBOQVXIGZHA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound O=C1NCC=C1 CDCHBOQVXIGZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPQAFURNDRNEF-UHFFFAOYSA-N 1h-1,7-naphthyridin-4-one Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 FRPQAFURNDRNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCRNUVFNHLFBRI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyridin-6-one Chemical compound O=C1CC=CCN1 GCRNUVFNHLFBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1SCC=C1 WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1CCC=CN1 ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNCTEUUWQPNBJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-1,4-thiazine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNC=C1 BRNCTEUUWQPNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXFKDHULKLENC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,3-oxazine Chemical compound C1NCC=CO1 NLXFKDHULKLENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEEGQDGJIXWFIQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-oxazine Chemical compound C1COC=CN1 YEEGQDGJIXWFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREFDQNWPNDZEX-UHFFFAOYSA-N 3,6-Dihydro-2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1CC=CCO1 VREFDQNWPNDZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUPLWPYHVWSFEF-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-1,3-oxazine Chemical compound C1NC=CCO1 RUPLWPYHVWSFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRJVPUSDMQKEOT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-1,7-naphthyridin-4-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CNC2=C1 YRJVPUSDMQKEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound OC1=NC=CO1 XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEKUBPFTEJTRGQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitro-1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 BEKUBPFTEJTRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGTWKKFMCJGVJZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-4-hydroxy-1-(4-methyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)C1=C(N2C(=O)C(C#N)=C(O)C3=CC(Cl)=C(Cl)N=C23)C(C)=CC=N1 HGTWKKFMCJGVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWRIBUJMHLNUFK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1h-1,7-naphthyridin-4-one Chemical compound N1C=CC(=O)C2=C1C(Cl)=NC=C2 YWRIBUJMHLNUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQZQTGJGEJYNMZ-GFCCVEGCSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)C[C@H](CO)N1C(C1=CC=NC=C1N=C1)=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)C[C@H](CO)N1C(C1=CC=NC=C1N=C1)=C1[N+]([O-])=O)=O RQZQTGJGEJYNMZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- BIEJIYNVPAWZNR-GFCCVEGCSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)C[C@H]2N1C(C(C=CN=C1)=C1N=C1)=C1OC2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)C[C@H]2N1C(C(C=CN=C1)=C1N=C1)=C1OC2)=O BIEJIYNVPAWZNR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IFFKAXVOCOTUMI-XJQHNOHDSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)C[C@H]2N1C(C(CCN(C1)C3=C(C=NN4C5OCCCC5)C4=CC=C3C)=C1N=C1)=C1OC2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)C[C@H]2N1C(C(CCN(C1)C3=C(C=NN4C5OCCCC5)C4=CC=C3C)=C1N=C1)=C1OC2)=O IFFKAXVOCOTUMI-XJQHNOHDSA-N 0.000 description 2
- ZKPGJEYARQGDNV-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=CC(Cl)=C2Br)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=CC(Cl)=C2Br)=C2F)C1=O ZKPGJEYARQGDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNGHNGFRZNDKZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=CC(Cl)=C2Br)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=CC(Cl)=C2Br)=C2F)C1=O GVNGHNGFRZNDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUJAEFXLYCONJX-AUSIDOKSSA-N CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O IUJAEFXLYCONJX-AUSIDOKSSA-N 0.000 description 2
- FRSLKJOFIQGNQD-DYESRHJHSA-N CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O FRSLKJOFIQGNQD-DYESRHJHSA-N 0.000 description 2
- SNLLOYJOUKHGJC-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C(=O)C=C(C3=CC(=C(C(=C32)F)Br)Cl)O Chemical compound CC(C)C1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C(=O)C=C(C3=CC(=C(C(=C32)F)Br)Cl)O SNLLOYJOUKHGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYGQIMIFSWRGCL-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C(=O)C=C(C3=CC(=C(N=C32)Cl)F)O Chemical compound CC(C)C1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C(=O)C=C(C3=CC(=C(N=C32)Cl)F)O CYGQIMIFSWRGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZROXATFNULADLS-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC=CC(=C1NC2=NC(=C(C=C2C(=O)O)F)C3=C(C=CC=C3F)OC)C#N Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(=C1NC2=NC(=C(C=C2C(=O)O)F)C3=C(C=CC=C3F)OC)C#N ZROXATFNULADLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCZSMSGRTWUOQX-KBMIEXCESA-N CC(C)C1=CC=CC(C#N)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C#N)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O YCZSMSGRTWUOQX-KBMIEXCESA-N 0.000 description 2
- XTUGFOUUEKYSAL-UZUQRXQVSA-N CC(C)C1=CC=CC(C#N)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C#N)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O XTUGFOUUEKYSAL-UZUQRXQVSA-N 0.000 description 2
- GCIPBIGDRDEAGP-HXUWFJFHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(CC1)[C@@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2Cl)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(CC1)[C@@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2Cl)C1=O GCIPBIGDRDEAGP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- FPVVSGFKKNRZAD-HXUWFJFHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(CC1)[C@@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(CC1)[C@@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O FPVVSGFKKNRZAD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- DBWJHLBBKXAGLY-OAQYLSRUSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(CC1)[C@@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C3=C(C=NN4)C4=CC=C3C)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(CC1)[C@@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C3=C(C=NN4)C4=CC=C3C)=C2F)C1=O DBWJHLBBKXAGLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- FPVVSGFKKNRZAD-FQEVSTJZSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(CC1)[C@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(CC1)[C@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O FPVVSGFKKNRZAD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- YYNXIUWXYQAOIM-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O YYNXIUWXYQAOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSINZKMNWLIKU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C3=C(C=NN4)C4=CC=C3C)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C3=C(C=NN4)C4=CC=C3C)=C2F)C1=O CMSINZKMNWLIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVUMPWWYRUPBCV-VGOFRKELSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(C=CC=C1)=C1F)C(F)=C1)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(C=CC=C1)=C1F)C(F)=C1)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O NVUMPWWYRUPBCV-VGOFRKELSA-N 0.000 description 2
- RNDWJQSZOJLWKI-OAQYLSRUSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(CC1)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1NC2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(CC1)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1NC2=O)C1=O RNDWJQSZOJLWKI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- FWMZLQDITOTFER-AUSIDOKSSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O FWMZLQDITOTFER-AUSIDOKSSA-N 0.000 description 2
- NCMBFFYTKRMIOI-HXUWFJFHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CNCC1)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CNCC1)=C1N(C)C2=O)C1=O NCMBFFYTKRMIOI-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- RPULVZHSGQXKJM-LJQANCHMSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CNCC1)=C1NC2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CNCC1)=C1NC2=O)C1=O RPULVZHSGQXKJM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- WVLDPGUFGWKMIX-DYESRHJHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O WVLDPGUFGWKMIX-DYESRHJHSA-N 0.000 description 2
- DWJPYXRWSJORCO-LJQANCHMSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O DWJPYXRWSJORCO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- UXRGQVNGNGUIPR-HXUWFJFHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(OC(C)(C)C)=O)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(OC(C)(C)C)=O)C2=O UXRGQVNGNGUIPR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- YAJUUUSQKWGFFP-JOCHJYFZSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(CC1)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(CC1)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O YAJUUUSQKWGFFP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- GKVBOIUVVLWCMP-AUSIDOKSSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O GKVBOIUVVLWCMP-AUSIDOKSSA-N 0.000 description 2
- FATYNPNDUBQMNG-XMSQKQJNSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1NC2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1NC2=O)C1=O FATYNPNDUBQMNG-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 2
- HSIMBIMMLDDIMX-HXUWFJFHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CNCC1)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CNCC1)=C1N(C)C2=O)C1=O HSIMBIMMLDDIMX-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- YJKRDERZAPWSHL-DYESRHJHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O YJKRDERZAPWSHL-DYESRHJHSA-N 0.000 description 2
- BBIPLIJCKVVPAD-OXQOHEQNSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1NC2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1NC2=O)C1=O BBIPLIJCKVVPAD-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 2
- WATZMFPIAZYKEL-LJQANCHMSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O WATZMFPIAZYKEL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- JCYARSPKMOCEQP-QZTJIDSGSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H]3N1C[C@@H](C)NC3)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H]3N1C[C@@H](C)NC3)C2=O JCYARSPKMOCEQP-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 2
- SYZJAUGEGDFTEV-OAQYLSRUSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C2=C(C=NN3)C3=CC=C2C)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(OC(C)(C)C)=O)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C2=C(C=NN3)C3=CC=C2C)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(OC(C)(C)C)=O)C2=O SYZJAUGEGDFTEV-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- QJSUWVAVSCENMG-GOSISDBHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C2=C(C=NN3)C3=CC=C2C)=C1C1=C2OC[C@@H]3N1CCNC3)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C2=C(C=NN3)C3=CC=C2C)=C1C1=C2OC[C@@H]3N1CCNC3)C2=O QJSUWVAVSCENMG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- JXKNSTUGIROVSI-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C1=NC(C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C(C2CC2)C=C1C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C1=NC(C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C(C2CC2)C=C1C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)C1=O JXKNSTUGIROVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXSIANISJAEKJ-AJTFRIOCSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C1=NC(C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C(C2CC2)C=C1C(N(C[C@@H](C)N(C1)C(OC(C)(C)C)=O)[C@H]1C(OC)=O)=C1[N+]([O-])=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C1=NC(C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C(C2CC2)C=C1C(N(C[C@@H](C)N(C1)C(OC(C)(C)C)=O)[C@H]1C(OC)=O)=C1[N+]([O-])=O)C1=O IYXSIANISJAEKJ-AJTFRIOCSA-N 0.000 description 2
- NZWAPQHYHWHNQZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C1=NC(C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C(C2CC2)C=C1C(O)=C1[N+]([O-])=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C1=NC(C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C(C2CC2)C=C1C(O)=C1[N+]([O-])=O)C1=O NZWAPQHYHWHNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNJDNGSWGQYRES-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O WNJDNGSWGQYRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMKJTBMSRQFEO-DYESRHJHSA-N CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O HAMKJTBMSRQFEO-DYESRHJHSA-N 0.000 description 2
- YWOXOJCWNOTHGM-DNVCBOLYSA-N CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CN[C@H](C)C1)=C1N(C)C2=O)C1=O YWOXOJCWNOTHGM-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 2
- JDAADRGPDZLEGG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(C=C(C1=C2)O)=O)C1=NC(Cl)=C2F Chemical compound CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(C=C(C1=C2)O)=O)C1=NC(Cl)=C2F JDAADRGPDZLEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOTVYKZPBEVFE-OAQYLSRUSA-N CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(CC1)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(CC1)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O MWOTVYKZPBEVFE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- ULCYERDWBDVMKY-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1N=CC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)N1N=CC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O ULCYERDWBDVMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYKQATWYEXPOOJ-JOCHJYFZSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C4=C(C2=O)N(C(=O)[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)C=C)C)Cl)C6=C(C=CC=C6F)OC Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C4=C(C2=O)N(C(=O)[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)C=C)C)Cl)C6=C(C=CC=C6F)OC AYKQATWYEXPOOJ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- VOMHPDVXCRCTIY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)NC2=NC(=C(C=C2C(=O)O)F)C3=C(C=CC=C3F)OC Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)NC2=NC(=C(C=C2C(=O)O)F)C3=C(C=CC=C3F)OC VOMHPDVXCRCTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSPNVGSHUBADDK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)F)C4=C(C=CC=C4F)OC Chemical compound CC1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)F)C4=C(C=CC=C4F)OC XSPNVGSHUBADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMGSAXIUGEGPM-HXUWFJFHSA-N CC1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C4=C(C2=O)N(C(=O)[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)C=C)C)F)C6=C(C=CC=C6F)O Chemical compound CC1=C(C(=NC=N1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C4=C(C2=O)N(C(=O)[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)C=C)C)F)C6=C(C=CC=C6F)O JRMGSAXIUGEGPM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- ITVUVHYJCGARQN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N(N=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)F)C4=C(C=CC=C4F)OC Chemical compound CC1=C(N(N=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)F)C4=C(C=CC=C4F)OC ITVUVHYJCGARQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABGYTGMMRHXEPS-HSZRJFAPSA-N CCN1C(C(N(C2=C(C)C=CN=C2C(C)C)C(N=C2C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C3C=C2F)=O)=C3N(CCN(C2)C(C=C)=O)[C@H]2C1=O Chemical compound CCN1C(C(N(C2=C(C)C=CN=C2C(C)C)C(N=C2C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C3C=C2F)=O)=C3N(CCN(C2)C(C=C)=O)[C@H]2C1=O ABGYTGMMRHXEPS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- NFASHDSPXQBVGQ-OAQYLSRUSA-N CCN1C(C(N(C2=C(C)C=CN=C2C(C)C)C(N=C2C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C3C=C2F)=O)=C3N(CCNC2)[C@H]2C1=O Chemical compound CCN1C(C(N(C2=C(C)C=CN=C2C(C)C)C(N=C2C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C3C=C2F)=O)=C3N(CCNC2)[C@H]2C1=O NFASHDSPXQBVGQ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- XGAHYLKJIBENFW-OXQOHEQNSA-N C[C@@H]1CN2[C@H](CN1)C(=O)N(C3=C2C4=CC(=C(N=C4N(C3=O)C5=C(C=NN5C(C)C)C)C6=C(C=CC=C6F)OC)F)C Chemical compound C[C@@H]1CN2[C@H](CN1)C(=O)N(C3=C2C4=CC(=C(N=C4N(C3=O)C5=C(C=NN5C(C)C)C)C6=C(C=CC=C6F)OC)F)C XGAHYLKJIBENFW-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 2
- XIHYZZRVLQMHEO-RKDXNWHRSA-N C[C@@H]1CN[C@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC Chemical compound C[C@@H]1CN[C@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC XIHYZZRVLQMHEO-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWZUPWRMKAKJQP-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC=C1)O)OB(O)O Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1)O)OB(O)O LWZUPWRMKAKJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYKQATWYEXPOOJ-JRKKGZPASA-N [2H]C([2H])([2H])N1C(C(N(C2=C(C)C=CN=C2C(C)C)C(N=C2C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C3C=C2Cl)=O)=C3N(CCN(C2)C(C=C)=O)[C@H]2C1=O Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C(C(N(C2=C(C)C=CN=C2C(C)C)C(N=C2C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C3C=C2Cl)=O)=C3N(CCN(C2)C(C=C)=O)[C@H]2C1=O AYKQATWYEXPOOJ-JRKKGZPASA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- QDMRCCGQLCIMLG-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCC1=O QDMRCCGQLCIMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQHJAAMMKABEBS-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-one Chemical compound O=C1CNCCO1 ZQHJAAMMKABEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=NC=CC2=C1 PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=N1 PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NSILYQWHARROMG-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN[C@@H](CO)C1 NSILYQWHARROMG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XOVMDVZAWWQSDC-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1B(O)O XOVMDVZAWWQSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSBPCLAELVSFD-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC=C1F DWSBPCLAELVSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006712 (C1-C4) deuteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QYBLJMHBINRKQM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1-(oxan-2-yl)indazole Chemical compound N1=CC2=C(Br)C(C)=CC=C2N1C1CCCCO1 QYBLJMHBINRKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPOAPWLMVAUCK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-propan-2-ylpyridin-3-amine Chemical compound C(C)(C)C1=NC=CC(=C1N)C VXPOAPWLMVAUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLSQHLXPRYYRC-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethylidene)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound COC=C1C(=O)OC(C)(C)OC1=O DVLSQHLXPRYYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPTVZIWEMIDXGX-UHFFFAOYSA-N 8h-quinoline-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2CC(=O)CC(=O)C2=C1 VPTVZIWEMIDXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GLFGZTYTCVDHLN-GFCCVEGCSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)C[C@H]2N1C(C(CCNC1)=C1N=C1)=C1OC2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)C[C@H]2N1C(C(CCNC1)=C1N=C1)=C1OC2)=O GLFGZTYTCVDHLN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TUGQSHSMVQNISU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(O)=C1C#N)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(O)=C1C#N)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O TUGQSHSMVQNISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCMCGJEUJQKGC-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(O)=C1C#N)=CC(Cl)=C2Br)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(O)=C1C#N)=CC(Cl)=C2Br)=C2F)C1=O QXCMCGJEUJQKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASKIBQGKMTUICR-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O ASKIBQGKMTUICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKMHWLPHYNCUAB-XMSQKQJNSA-N CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C(N=CN=C1C(C)C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O GKMHWLPHYNCUAB-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- CIOHNGRVOIACNU-HOYKHHGWSA-N CC(C)C1=CC=CC(C#N)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C#N)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O CIOHNGRVOIACNU-HOYKHHGWSA-N 0.000 description 1
- VBGHYJZTVOLOJG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O VBGHYJZTVOLOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZMMXSGOMTZBV-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C3=C(C=NN4)C4=CC=C3C)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C3=C(C=NN4)C4=CC=C3C)=C2F)C1=O MVZMMXSGOMTZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBJBCTXVFBZCZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2C(C)(C)C)=NC(C3=C(C=NN4)C4=CC=C3C)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2C(C)(C)C)=NC(C3=C(C=NN4)C4=CC=C3C)=C2F)C1=O AGBJBCTXVFBZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHBFJQZGYSXQJM-NHCUHLMSSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(C[C@H]1C)[C@@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(C(C(N(C[C@H]1C)[C@@H](CO)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O FHBFJQZGYSXQJM-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- TVUVAWWXXRMUHX-NTKDMRAZSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(C=CC=C1)=C1F)C(F)=C1)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(C=CC=C1)=C1F)C(F)=C1)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O TVUVAWWXXRMUHX-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- PYKBFRQMXJWLGG-OAQYLSRUSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(CC1)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(CC1)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O PYKBFRQMXJWLGG-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- CJKHGZYGYCYJAR-XMSQKQJNSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O CJKHGZYGYCYJAR-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- MKAAMNGMYBTAJH-GOSISDBHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O MKAAMNGMYBTAJH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KUVXVPWORQKFHB-QGZVFWFLSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H]3N1CCNC3)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(Cl)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H]3N1CCNC3)C2=O KUVXVPWORQKFHB-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- GLTJFXXGLGXVPX-QGZVFWFLSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H]3N1CCNC3)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@@H]3N1CCNC3)C2=O GLTJFXXGLGXVPX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- WATZMFPIAZYKEL-IBGZPJMESA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O WATZMFPIAZYKEL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LWDRCRRSNZDTFS-FQEVSTJZSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@H](C3)N1CCN3C(OC(C)(C)C)=O)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@H](C3)N1CCN3C(OC(C)(C)C)=O)C2=O LWDRCRRSNZDTFS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GLTJFXXGLGXVPX-KRWDZBQOSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@H]3N1CCNC3)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C1=C2OC[C@H]3N1CCNC3)C2=O GLTJFXXGLGXVPX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QQOHUKLSAUFFPJ-HXUWFJFHSA-N CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C2=C(C=NN3)C3=CC=C2C)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C2=C(C=NN3)C3=CC=C2C)=C1C1=C2OC[C@@H](C3)N1CCN3C(C=C)=O)C2=O QQOHUKLSAUFFPJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VZYGJJGAWZEBRJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(C(C(Cl)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C2F)C1=O VZYGJJGAWZEBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIBUCNKUNSMHBH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(C=C(C1=C2)O)=O)C1=NC(Cl)=C2F Chemical compound CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(C=C(C1=C2)O)=O)C1=NC(Cl)=C2F BIBUCNKUNSMHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYKUQWAMQSQAQG-OXQOHEQNSA-N CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=CN=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(O)=CC=C2)=C2F)=C1C(N(C[C@H]1C)[C@@H]2CN1C(C=C)=O)=C1N(C)C2=O)C1=O HYKUQWAMQSQAQG-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- OCEBUUBYIXVYFT-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CN=C1N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)F)C4=C(C=CC=C4F)OC Chemical compound CC(C)C1=NC=CN=C1N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)F)C4=C(C=CC=C4F)OC OCEBUUBYIXVYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMGXMKBLOGZMR-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1C#N)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1C#N)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O AFMGXMKBLOGZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDKRGZZAGQWHOM-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O VDKRGZZAGQWHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELAIKWNDTWZEF-LJQANCHMSA-N CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CNCC1)=C1N(C)C2=O)C1=O Chemical compound CC(C)C1=NC=NC(C)=C1N(C(N=C(C(F)=C1)C(C(OC)=CC=C2)=C2F)=C1C(N1[C@@H]2CNCC1)=C1N(C)C2=O)C1=O BELAIKWNDTWZEF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- WBSOPKHTSLMLIN-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1N=CC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O Chemical compound CC(C)N1N=CC(C)=C1N(C(C(C(O)=C1[N+]([O-])=O)=C2)=NC(Cl)=C2F)C1=O WBSOPKHTSLMLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPPCOGWXALDBO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)F)C4=CC=CC=C4F Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)[N+](=O)[O-])O)F)C4=CC=CC=C4F MGPPCOGWXALDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKWQRQKKWLDKBF-HXUWFJFHSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C4=C(C2=O)NC(=O)[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)C=C)Cl)C6=C(C=CC=C6F)O Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C4=C(C2=O)NC(=O)[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)C=C)Cl)C6=C(C=CC=C6F)O OKWQRQKKWLDKBF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- IDELLCCPXMATNN-GOSISDBHSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C4=C(C2=O)OC[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)C=C)F)C6=C(C=CC=C6F)O Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C4=C(C2=O)OC[C@@H]5N4CCN(C5)C(=O)C=C)F)C6=C(C=CC=C6F)O IDELLCCPXMATNN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- LBIWQMWDNXPPPV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)NC2=NC(=C(C=C2C(=O)Cl)F)C3=C(C=CC=C3F)OC Chemical compound CC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)NC2=NC(=C(C=C2C(=O)Cl)F)C3=C(C=CC=C3F)OC LBIWQMWDNXPPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOIHFQLEBRDHF-CQSZACIVSA-N CC1=C(C2=C(C=C1)NN=C2)N3CCC4=C5C(=CN=C4C3)OC[C@@H]6N5CCNC6 Chemical compound CC1=C(C2=C(C=C1)NN=C2)N3CCC4=C5C(=CN=C4C3)OC[C@@H]6N5CCNC6 YEOIHFQLEBRDHF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- UPLBVWGYEJKHNK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N(N=C1)C(C)C)N2C(=O)C=C(C3=CC(=C(N=C32)Cl)F)O Chemical compound CC1=C(N(N=C1)C(C)C)N2C(=O)C=C(C3=CC(=C(N=C32)Cl)F)O UPLBVWGYEJKHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUROKXGKGYEAM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N(N=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)C#N)O)F)Cl Chemical compound CC1=C(N(N=C1)C(C)C)N2C3=NC(=C(C=C3C(=C(C2=O)C#N)O)F)Cl CZUROKXGKGYEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPAYHRSUNWRIV-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=C2C=NNC2=CC1)OB(O)O Chemical compound CC=1C(=C2C=NNC2=CC1)OB(O)O VXPAYHRSUNWRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLHDLLCVPRYCHJ-JOCHJYFZSA-N CCN1C(=O)[C@H]2CN(CCN2C3=C1C(=O)N(C4=NC(=C(C=C34)F)C5=C(C=CC=C5F)O)C6=C(C=CN=C6C(C)C)C)C(=O)C=C Chemical compound CCN1C(=O)[C@H]2CN(CCN2C3=C1C(=O)N(C4=NC(=C(C=C34)F)C5=C(C=CC=C5F)O)C6=C(C=CN=C6C(C)C)C)C(=O)C=C MLHDLLCVPRYCHJ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- TXQUHDSQOQDACC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)F)C2=C(C=C(C(=N2)NC3=C(N=CN=C3C4CC4)C5CC5)C(=O)Cl)F Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)F)C2=C(C=C(C(=N2)NC3=C(N=CN=C3C4CC4)C5CC5)C(=O)Cl)F TXQUHDSQOQDACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- JWXPOPGTNRIHBC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C2C(=C(C(N(C2=N1)C=1C(=NC=CC=1C)C(C)C)=O)C#N)O)F Chemical compound ClC1=C(C=C2C(=C(C(N(C2=N1)C=1C(=NC=CC=1C)C(C)C)=O)C#N)O)F JWXPOPGTNRIHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKBFRQMXJWLGG-UVQYGLIPSA-N [2H]C([2H])([2H])N1C(=O)[C@H]2CN(CCN2C3=C1C(=O)N(C4=NC(=C(C=C34)Cl)C5=C(C=CC=C5F)O)C6=C(C=CN=C6C(C)C)C)C(=O)C=C Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C(=O)[C@H]2CN(CCN2C3=C1C(=O)N(C4=NC(=C(C=C34)Cl)C5=C(C=CC=C5F)O)C6=C(C=CN=C6C(C)C)C)C(=O)C=C PYKBFRQMXJWLGG-UVQYGLIPSA-N 0.000 description 1
- NCMBFFYTKRMIOI-FSZADWCBSA-N [2H]C([2H])([2H])N1C(=O)[C@H]2CNCCN2C3=C1C(=O)N(C4=NC(=C(C=C34)Cl)C5=C(C=CC=C5F)OC)C6=C(C=CN=C6C(C)C)C Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C(=O)[C@H]2CNCCN2C3=C1C(=O)N(C4=NC(=C(C=C34)Cl)C5=C(C=CC=C5F)OC)C6=C(C=CN=C6C(C)C)C NCMBFFYTKRMIOI-FSZADWCBSA-N 0.000 description 1
- YJKRDERZAPWSHL-IGWYIDSESA-N [2H]C([2H])([2H])N1C(C(N(C2=C(C)C=CN=C2C(C)C)C(N=C2C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C3C=C2F)=O)=C3N(C[C@@H](C)NC2)[C@H]2C1=O Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1C(C(N(C2=C(C)C=CN=C2C(C)C)C(N=C2C(C(OC)=CC=C3)=C3F)=C3C=C2F)=O)=C3N(C[C@@H](C)NC2)[C@H]2C1=O YJKRDERZAPWSHL-IGWYIDSESA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-6-(4-chlorophenyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-4-yl]acetamide Chemical group C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1C=C2C(NC(=O)C)=C(C(C)=O)C(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OCHKRKFPKUAHGF-RKDXNWHRSA-N tert-butyl (2r,5r)-5-(hydroxymethyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](CO)CN1C(=O)OC(C)(C)C OCHKRKFPKUAHGF-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- NSILYQWHARROMG-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN[C@H](CO)C1 NSILYQWHARROMG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004862 thiobutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (IB) или их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции и их применению при получении лекарственных средств. Технический результат: получены новые соединения, обладающие селективным ингибирующим эффектом в отношении мутации гена KRAS, которые могут найти применение при получении противораковых лекарственных средств. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 350 пр., 9 табл., 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к медицинской области техники и, в частности, к замещенному гетероциклическому конденсированному циклическому соединению, его применению в качестве селективного ингибитора мутаций гена KRAS и полученной на его основе фармацевтической композиции.
Уровень техники
Рак легкого представляет собой рак с самой высокой частотой возникновения по всему миру. По частоте возникновения рак легкого в Китае занимает первое место среди всех видов рака. Рак легкого также является раком с самой высокой частотой возникновения и смертностью в Китае. Согласно данным, опубликованным Американским онкологическим обществом в 2016 году, приблизительно 1,8 миллиона людей в мире страдали раком легкого, из которых приблизительно 80% случаев рака легкого относились к немелкоклеточному раку легкого (NSCLC).
RAS относится к группе близкородственных мономерных глобулярных белков (с молекулярной массой 21 кДа), содержащих 188-189 аминокислот и связывающихся с гуанозиндифосфатом (GDP) или гуанозинтрифосфатом (GTP). Представители подсемейства RAS включают HRAS, KRAS и NRAS. RAS выполняет роль молекулярного переключателя. В случае, если RAS содержит связанный GDP, он находится в покоящемся или закрытом положении и является "неактивным". В случае, когда клетки подвергаются воздействию некоторых соматотропных раздражающих веществ, способствующих росту, RAS индуцируется так, что связывающийся с ним GDP превращается в GTP. При связывании с GTP RAS становится "включенным" и способным взаимодействовать с другими нижележащими белками-мишенями и активировать их. Белки RAS характеризуются крайне низкой присущей им способностью гидролизовать GTP до GDP (которая позволяет им пребывать в "выключенном" состоянии). Соответственно, для выключения белка RAS необходим внешний белок, а именно белок, активирующий ОТРазу (GAP). Взаимодействие между GAP и RAS значительно ускоряет превращение GTP в GDP. Любая мутация в RAS будет влиять на взаимодействие между RAS и GAP и на способность к превращению GTP в GDP. Такая мутация будет приводить к продолжительному времени активации белка, что приводит к продолжительной передаче сигнала в клетках и, следовательно, к непрерывному росту и делению клеток. Поскольку передача сигнала вызывает рост и деление клеток, чрезмерно активированная передача сигнала посредством RAS может в конечном счете привести к развитию рака. Было подтверждено, что мутации в генах RAS были вовлечены в приблизительно 32% случаев рака легкого. Любой из трех основных подтипов генов RAS (HRAS, NRAS или KRAS) может привести к онкогенезу в организме человека. Также сообщалось, что среди генов RAS мутации наиболее часто происходили в гене KRAS, и мутации KRAS были выявлены в 25-30% опухолей. Для сравнения, показатели канцерогенных мутаций, происходящих у представителей семейства NRAS и HRAS, были намного ниже (составляли 8% и 3% соответственно). Наиболее распространенные мутации KRAS были обнаружены по остаткам G12 и G13 и остатку Q61 в Р-петле. Мутация G12C (замена глицина в положении 12 на цистеин) является частой мутацией в гене KRAS. Данная мутация была обнаружена в приблизительно 43% случаев рака легкого и в почти 100% случаев MYH-ассоциированного полипоза (синдрома семейного рака толстой кишки) из приблизительно 13% случаев рака. Следовательно, необходимо разработать ингибиторы для селективного ингибирования мутаций KRAS. Для снижения ингибирующей активности в отношении KRAS дикого типа с улучшением при этом ингибирующей активности в отношении мутаций KRAS существенную значимость имеет разработка новых селективных ингибиторов мутантных форм RAS, которые обладают более высокой активностью, лучшей селективностью и более низкой токсичностью.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предусмотрено замещенное гетероциклическое конденсированное циклическое соединение, имеющее новую структуру, которое применяется в качестве селективного ингибитора мутаций KRAS и имеет преимущества в виде высокой активности, высокой селективности, слабых токсичных и побочных эффектов и т.д.
В одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, сольват или пролекарство:
где:
Z представляет собой N-C(O)-CR3=CR1R2 или N-C(O)-C≡CR4;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, NRaRb, -С1-3алкил, галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-3алкокси, -C1-3алкил-NRaRb, -С1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил или -С1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 3-6-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
R3 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил или -С1-3алкокси;
R4 представляет собой водород, галогенированный С1-3алкил, -C1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано или -С1-3алкил-С1-3алкокси;
R11 и R12 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
R21 и R22 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -C1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
R31 и R32 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
R41 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный C1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О, NH или NRm; Rm представляет собой -С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкил, -С1-6алкилгидроксил, -С1-6алкилциано, -С1-6алкил-С1-6алкокси, -C1-6алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-6алкил-С3-6циклоалкил или -C1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил; R42 представляет собой -(С=O)-, -С1-3алкил-, -С1-3алкил(гидрокси)-, -С1-3алкил(циано)-, -С1-3алкил(С1-6алкил)-, -C1-3алкил(галогенированный С1-6алкил)-, -С1-3алкил(С1-6алкилгидрокси)-, -С1-3алкил(С1-6алкилциано)-, -С1-3алкил(С1-6алкокси)- или -С1-3алкил(галогенированный С1-6алкокси)-;
или в случае, если пунктирная линия в отсутствует, Р представляет собой водород, галоген; R42 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный C1-6алкокси;
в случае, если Y1 представляет собой С, X1 представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, амино, нитро, -замещенный или незамещенный С1-6алкил, -замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -О-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -N(замещенный или незамещенный С1-6алкил)2, -NH-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH(С=O)-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -NH(С=O)-С3-6циклоалкил, -NH(SO2)-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -NH(SO2)-замещенный или незамещенный C3-6циклоалкил, -SO2-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -SO2-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -(C=O)-NRjRk-, -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С1-6алкил или -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, где каждый из Rj и Rk независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Rj и Rk вместе со смежным с ними атомом азота образуют замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S;
или в случае, если Y1 представляет собой N, Х1 отсутствует;
заместитель из группы S выбран из гидроксила, галогена, нитро, оксо, -С1-6алкила, -галогенированного С1-6алкила, гидроксилзамещенного С1-6алкила, бензила, -(СН2)u-циано, -(СН2)u-С1-6алкокси, -(СН2)u-галогенированного С1-6алкокси, -(CH2)u-галогенированного С1-6алкила, -(СН2)u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(СН2)u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(СН2)u-С3-8циклоалкила, -(CH2)u-O-(CH2)u-С3-8циклоалкила, -(СН2)u-O-(СН2)v-С1-6алкокси, -(CH2)u-O-(CH2)vOH, -(CH2)u-SO2C1-6алкила, -(CH2)u-NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)NRa0Rb0, -(СН2)u-С(O)С1-6алкила, -C(O)OC1-6алкила, NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0, NRa0C(O)-(CH2)uOH и NRa0C(O)-галогенированного С1-6алкила, где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила или 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С1-3алкила, -С1-3алкокси и С3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или С1-3алкил;
E1 представляет собой N или CR5, где R5 представляет собой водород, галоген, циано, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный C1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRhRi, -С1-4алкилгидроксил, -С1-4алкилциано, -С1-4алкил-С1-6алкокси, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-4алкил-галогенированный C1-6алкокси;
Е2 представляет собой N или CR6, где R6 представляет собой водород, галоген, циано, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный C1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRhRi, -С1-4алкилгидроксил, -С1-4алкилциано, -С1-4алкил-С1-6алкокси, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-4алкил-галогенированный C1-6алкокси,
при условии, что Y1, E1 и Е2 одновременно не представляют собой N;
Ar представляет собой C6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 8-10-членный бициклический гетероарил имеет 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве атомов кольца; и С6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs1;
или
Ar имеет структуру формулы (В):
где кольцо В1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо В2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
(Rs1)p представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В1 замещены р группами Rs1, при этом р равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs1 является идентичным либо отличающимся;
(Rs2)q представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В2 замещены q группами Rs2, при этом q равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs2 является идентичным либо отличающимся;
каждый из Rs1 и Rs2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRcRd, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкил, -SO2-галогенированный С1-3алкил, -SO2NReRf, -С1-4алкилгидроксил, -С1-4алкилциано, -С1-4алкил-С1-6алкокси, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкил, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-4алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С1-4алкил-NReRf, -C1-4алкил-C(O)NReRf, -С1-4алкил-SO2C1-3алкил или С2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
R0 представляет собой -С1-6алкил, -С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 7-11-членный спироциклоалкил, -С1-3алкил-C6-10арил, -С1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -NR8-C6-10арил, -О-C6-10арил, -C1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил или -С1-3алкил-С3-6циклоалкил, где 3-6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; С1-6алкил, С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, C6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил и 7-11-членный спироциклоалкил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs3; и -С1-3алкил- является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из С1-3залкила;
или
R0 имеет структуру формулы (А-1) или формулы (А-2):
где кольцо А1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо А2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
(Rs3)t представляет ситуацию, в которой атом водорода в кольце А1 замещен t группами Rs3, при этом t равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs3 является идентичным либо отличающимся;
(Rs4)s представляет ситуацию, в которой атом водорода в кольце А2 замещен s группами Rs4, при этом s равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs4 является идентичным либо отличающимся;
каждый из Rs3 и Rs4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, -NRhRi, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкил, -SO2-галогенированный С1-3алкил, -SO2NReRf, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкил-С2-4алкинил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный C1-6алкил, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С1-3алкил-C3-6циклоалкил, -C1-3алкил-NReRf, -C1-3алкил-C(O)NReRf, -С1-3алкил-SO2C1-3алкил или С2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и каждый из 6алкила, -С1-6алкокси, -С1-6алкил-, -С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила;
каждый из Ra, Rb, Re, Rf и Rg независимо представляет собой водород или C1-3алкил; и
каждый из Rc, Rd, Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -СО2С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-1) или соединение формулы (I-2):
В формуле I-1 Р представляет собой О, NH или NRm; Rm представляет собой -С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкил, -С1-6алкилгидроксил, -С1-6алкилциано, -С1-6алкил-С1-6алкокси, -С1-6алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-6алкил-С3-6циклоалкил или -С1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил; R42 представляет собой -(С=O)-, -С1-3алкил-, -С1-3алкил(гидрокси)-, -С1-3алкил(циано)-, -С1-3алкил(C1-6алкил)-, -С1-3алкил(галогенированный С1-6алкил)-, -С1-3алкил(С1-6алкилгидрокси)-, -С1-3алкил(С1-6алкилциано)-, -С1-3алкил(С1-6алкокси)- или -С1-3алкил(галогенированный С1-6алкокси)-; и R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, Z, R0, Ar, Е1, E2, X1 и Y1 определены выше.
В формуле I-2 Р представляет собой водород, галоген; R42 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -C1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -C1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; и R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, Z, R0, Ar, E1, E2, X1 и Y1 определены выше.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IA) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:
где:
Z представляет собой N-C(O)-CR3=CR1R2 или N-C(O)-C≡CR4;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, NRaRb, -С1-3алкил, галогенированный С1-3алкил, -С1-3залкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-3алкокси, -C1-3алкил-NRaRb, -С1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил или -С1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 3-6-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
R3 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил или -С1-3залкокси;
R4 представляет собой водород, галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано или -С1-3алкил-С1-3алкокси;
R11 и R12 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
R21 и R22 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -C1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
R31 и R32 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
R41 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный C1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р' представляет собой О, NH или NRm'; Rm' представляет собой -С1-6дейтероалкил, -С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкил, -С1-6алкилгидроксил, -С1-6алкилциано, -С1-6алкил-С1-6алкокси, -С1-6алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-6алкил-С3-6циклоалкил или -С1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил; R42' представляет собой -С1-3алкил-(С=O)-, -(С=O)-, -С1-3алкил-, -С1-3алкил(гидрокси)-, -С1-3алкил(циано)-, -С1-3алкил(С1-6алкил)-, -С1-3алкил(галогенированный С1-6алкил)-, -С1-3алкил(С1-6алкилгидрокси)-, -С1-3алкил(С1-6алкилциано)-, -С1-3алкил(С1-6алкокси)- или -С1-3алкил(галогенированный С1-6алкокси)-;
или в случае, если пунктирная линия в отсутствует, Р' представляет собой водород или галоген; R42' представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
в случае, если Y1 представляет собой С, X1 представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, амино, нитро, -замещенный или незамещенный С1-6алкил, -замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -О-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -N(замещенный или незамещенный С1-6алкил)2, -NH-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH(С=O)-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -NH(С=O)-С3-6циклоалкил, -NH(SO2)-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -NH(SO2)-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -SO2-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -SO2-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -(C=O)-NRiRk-, -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С1-6алкил или -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, где каждый из Rj и Rk независимо представляет собой водород или С1-3алкил; или Rj и Rk вместе со смежным с ними атомом азота образуют замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S;
или в случае, если Y1 представляет собой N, X1 отсутствует;
заместитель из группы S выбран из гидроксила, галогена, нитро, оксо, -С1-6алкила, -галогенированного С1-6алкила, гидроксилзамещенного С1-6алкила, бензила, -(СН2)u-циано, -(СН2)u-С1-6алкокси, -(СН2)u-галогенированного С1-6алкокси, -(CH2)u-галогенированного С1-6алкила, -(СН2)u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(СН2)u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(СН2)u-С3-8циклоалкила, -(CH2)u-O-(CH2)v-С3-8циклоалкила, -(СН2)u-O-(СН2)v-С1-6алкокси, -(CH2)u-O-(CH2)vOH, -(CH2)u-SO2C1-6алкила, -(CH2)u-NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)NRa0Rb0, -(СН2)u-С(O)С1-6алкила, -С(O)ОС1-6алкила, NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0, NRa0C(O)-(CH2)uOH и NRa0C(O)-галогенированного С1-6алкила, где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила или 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С1-3алкила, -С1-3алкокси и С3-6циклоалкила; каждый из и и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или С1-3алкил;
E1' представляет собой N или CR5', где R5' представляет собой водород, галоген, циано, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный C1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -O-С3-6циклоалкил, -NRhRi, -С1-4алкилгидроксил, -C1-4алкилциано, -С1-4алкил-С1-6алкокси, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкил или -C1-4алкил-галогенированный С1-6алкокси;
Е2' представляет собой N или CR6', где R6' представляет собой водород, галоген, циано, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный C1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -O-С3-6циклоалкил, -NRhRi, -С1-4алкилгидроксил, -C1-4алкилциано, -С1-4алкил-С1-6алкокси, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкил или -C1-4алкил-галогенированный С1-6алкокси,
при условии, что Y1, E1' и Е2' одновременно не представляют собой N;
Ar' представляет собой С6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил или пиридонил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 8-10-членный бициклический гетероарил содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве атомов кольца; и С6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs1;
или Ar' имеет структуру формулы (В):
где кольцо В1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо В2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
(Rs1)p представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В1 замещены р группами Rs1, при этом р равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs1 является идентичным либо отличающимся;
(Rs2)q представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В2 замещены q группами Rs2, при этом q равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs2 является идентичным либо отличающимся;
каждый из Rs1 и Rs2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRcRd, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкил, -SO2-галогенированный С1-3алкил, -SO2NReRf, -С1-4алкилгидроксил, -С1-4алкилциано, -C1-4алкил-С1-6алкокси, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкил, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-4алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С1-4алкил-NReRf, -C1-4алкил-C(O)NReRf, -С1-4алкил-SO2C1-3алкил или С2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
R0' представляет собой -С1-6алкил, -С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 7-11-членный спироциклоалкил, -С1-3алкил-С6-10арил, -С1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -NRg-С6-10арил, -О-С6-10арил, -С1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С1-3алкил-C3-6циклоалкил или пиридонил, где 3-6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; С1-6алкил, С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 7-11-членный спироциклоалкил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs3; и -С1-3алкил- является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из С1-3алкила;
или R0' имеет структуру формулы (А-1) или формулы (А-2):
где кольцо А1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо А2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
(Rs3)t представляет ситуацию, в которой атом водорода в кольце А1 замещен t группами Rs3, при этом t равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs3 является идентичным либо отличающимся;
(Rs4)s представляет ситуацию, в которой атом водорода в кольце А2 замещен s группами Rs4, при этом s равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs4 является идентичным либо отличающимся;
каждый из Rs3 и Rs4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, -C1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, -NRhRi, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкил, -SO2-галогенированный С1-3алкил, -SO2NReRf, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкил-С2-4алкинил, -C1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный C1-6алкил, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С1-3алкил-С3-6циклоалкил, -C1-3алкил-NReRf, -C1-3алкил-C(O)NReRf, -С1-3алкил-SO2C1-3алкил или С2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и каждый из C1-6алкила, -С1-6алкокси, -С1-3алкил-, -С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(СН3)2, гидроксила и карбоксила;
каждый из Ra, Rb, Re, Rf и Rg независимо представляет собой водород или C1-3алкил; и
каждый из Rc, Rd, Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -СО2С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IA) представляет собой соединение формулы (IB) или соединение формулы (IC):
В формуле IB Р' представляет собой О, NH или NRm'; Rm' представляет собой -С1-6дейтероалкил, -С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкил, -С1-6алкилгидроксил, -C1-6алкилциано, -С1-6алкил-С1-6алкокси, -С1-6алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-6алкил-С3-6циклоалкил или -С1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил; R42' представляет собой -С1-3алкил-(C=O)-, -(С=O)-, -С1-3алкил-, -С1-3алкил(гидрокси)-, -С1-3алкил(циано)-, -С1-3алкил(С1-6алкил)-, -С1-3алкил(галогенированный С1-6алкил)-, -С1-3алкил(С1-6алкилгидрокси)-, -С1-3алкил(С1-6алкилциано)-, -С1-3алкил(С1-6алкокси)- или -С1-3алкил(галогенированный С1-6алкокси)-; и R11, R12, R21, R22; R31, R32, R41, Z, R0', Ar', E1', E2', X1 и Y1 определены выше.
В формуле IC Р' представляет собой водород или галоген; R42' представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, Z, R0', Ar', E1', E2', X1 и Y1 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О, NH или NRm'; Rm' представляет собой -С1-6дейтероалкил или -C1-6алкил; и R42' представляет собой -С1-3алкил-(С=O)-, -(С=O)- или -С1-3алкил-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О, NH или NRm'; Rm' представляет собой -С1-3дейтероалкил или -С1-3алкил; R42' представляет собой -С1-3алкил-(С=О)-, -(С=O)- или -С1-3алкил-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О, NH или NRm'; Rm' представляет собой дейтерометил, дейтероэтил, дейтеро-н-пропил, дейтероизопропил, метил, этил, н-пропил или изопропил; и R42' представляет собой -СН2-(С=O)-, -СН2СН2-(С=O)-, -(С=O)-, -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой NH или NRm'; Rm' представляет собой -С1-6дейтероалкил или -C1-6алкил; и R42' представляет собой -С1-3алкил-(С=O)- или -(С=O)-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой NH или NRm'; Rm' представляет собой -С1-3дейтероалкил или -С1-3алкил; и R42' представляет собой -С1-3алкил-(С=O)- или -(С=O)-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой NH или NRm'; Rm' представляет собой дейтерометил или метил; и R42' представляет собой -СН2-(С=O)-, -СН2СН2-(C=O)- или -(С=O)-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О; и R42' представляет собой -С1-3алкил-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О; и R42' представляет собой -СН2-.
В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1) или соединение формулы (IB-2):
В формуле (IB-1) и формуле (IB-2) R21, R22, R11, R12, R31, R32, R41, R42', Z, P', R0', Ar', E1', E2', X и Y1 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой О, NH или NRm'; Rm' представляет собой -С1-6дейтероалкил или -С1-6алкил; и R42' представляет собой -С1-3алкил-(С=O)-, -(С=O)- или -С1-3алкил-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой NH или NRm'; Rm' представляет собой -С1-6дейтероалкил или -C1-6алкил; и R42' представляет собой -С1-3алкил-(С=O)- или -(С=O)-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой NH или NRm'; Rm' представляет собой -С1-3дейтероалкил или -C1-3алкил; и R42' представляет собой -С1-3алкил-(С=O)- или -(С=O)-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой NH или NRm'; Rm' представляет собой дейтерометил или метил; и R42' представляет собой -СН2-(C=O), -СН2СН2-(С=O)- или -(С=O)-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой О; и R42' представляет собой -С1-3алкил-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой О; и R42' представляет собой -СН2-.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IB-1a) или формулы (1В-2а) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:
где R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, P', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1a Р' представляет собой NH или NRm'; и Rm' представляет собой -С1-6дейтероалкил или -С1-6алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1a Р' представляет собой NH или NRm'; и Rm' представляет собой -С1-3дейтероалкил или -С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1a Р' представляет собой NH или NRm'; и Rm' представляет собой дейтерометил или метил.
В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB-1а) представляет собой соединение формулы (1В-1аа), соединение формулы (IB-1ab), соединение формулы (IB-1ac) или соединение формулы (IB-1ad):
В формуле (IB-1aa) и формуле (IB-1ab) R21' независимо представляет собой галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -C1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; и R1, R2, R3, R12, R11, R31, R32, P', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В формуле (IB-1ac) и формуле (IB-1ad) R12' независимо представляет собой галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; и R1, R2, R3, R21, R22, R31, R32, P', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IB-1с) или формулы (1В-2с) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:
где R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, P0', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1c Р' представляет собой NH или NRm'; и Rm' представляет собой -С1-6дейтероалкил или -C1-6алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1c Р' представляет собой NH или NRm'; и Rm' представляет собой -С1-3дейтероалкил или -С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1c Р' представляет собой NH или NRm'; и Rm' представляет собой дейтерометил или метил.
В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB-1с) представляет собой соединение формулы (1В-1са), соединение формулы (IB-1cb), соединение формулы (1В-1сс) или соединение формулы (IB-1cd):
В формуле (IB-1ca) и формуле (IB-1cb) R21' независимо представляет собой галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; и R1, R2, R3, R12, R11, R31, R32, P', R0', Ar', и X1 определены выше.
В формуле (IB-1cc) и формуле (IB-1cd) R12' независимо представляет собой галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3залкилгидроксил, -C1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алксил или -C1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; и R1, R2, R3, R21, R22, R31, R32, P', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1а, формуле IB-1с, формуле 1В-2а и формуле IB-2c Р' независимо представляет собой NH или NRm'; и Rm' представляет собой -С1-6дейтероалкил или -С1-6алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1а, формуле IB-1с, формуле 1В-2а и формуле IB-2c Р' независимо представляет собой NH или NRm'; и Rm' представляет собой -С1-3дейтероалкил или -С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1а, формуле IB-1с, формуле 1В-2а и формуле IB-2c Р' независимо представляет собой NH или NRm'; и Rm' представляет собой дейтерометил, дейтероэтил, дейтеро-н-пропил, дейтероизопропил, метил, этил, н-пропил или изопропил.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IB-1b) или формулы (1В-2b) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:
где R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, P', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB-1b) представляет собой соединение формулы (IB-1ba), соединение формулы (IB-1bb), соединение формулы (IB-1bc) или соединение формулы (IB-1bd):
В формуле (IB-1ba) и формуле (IB-1bb) R21' независимо представляет собой галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -C1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; и R1, R2, R3, R12, R11, R31, R32, P', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В формуле (IB-1bc) и формуле (IB-1bd) R12' независимо представляет собой галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -C1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -C1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; и R1, R2, R3, R21, R22, R31, R32, P', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IB-1d) или формулы (IB-2d) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:
где R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, P', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB-1d) представляет собой соединение формулы (IB-1da), соединение формулы (IB-1db), соединение формулы (IB-1dc) или соединение формулы (IB-1dd):
В формуле (IB-1da) и формуле (IB-1db) R21' независимо представляет собой галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; и R1, R2, R3, R12, R11, R31, R32, P', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В формуле (IB-1dc) и формуле (IB-1dd) R12' независимо представляет собой галоген, -С1-3алкил, -галогенированный C1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -C1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алксил или -C1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси; и R1, R2, R3, R21, R22, R31, R32, Р', R0', Ar', E1' и X1 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1b, формуле IB-1d, формуле IB-2b и формуле IB-2d Р' независимо представляет собой О.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R21' и R12' независимо представляет собой -С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано или -С1-3алкил-С1-6алкокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R21' и R12' независимо представляет собой -С1-3алкил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано или -CH2-C1-3алкокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R21' и R12' независимо представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил.
В варианте осуществления настоящего изобретения X1 представляет собой водород, галоген, -замещенный или незамещенный С1-6алкил, -замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил или -О-замещенный или незамещенный С1-6алкил; и "замещенный" означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
В варианте осуществления настоящего изобретения X1 представляет собой водород, галоген, незамещенный С1-3алкил, незамещенный С3-6циклоалкил или -О-незамещенный С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения X1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения X1 представляет собой фтор, хлор или циклопропил.
В варианте осуществления настоящего изобретения Y1 представляет собой С; Е1' представляет собой N или CR5'; Е2' представляет собой CR6'; и каждый из R5' и R6' определен выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения Y1 представляет собой С; Е1' представляет собой CR5'; Е2' представляет собой N; и R5' определен выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения Y1 представляет собой С; E1' представляет собой N или CR5'; Е2' представляет собой СН; и R5' определен выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения Y1 представляет собой С; Е1' представляет собой N или CF; и Е2' представляет собой СН.
В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' представляет собой фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или пиридонил; и фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, циано, гидроксила, -С1-6алкила, -С1-6алкокси, -NRcRd, -C1-4алкил-NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил; и каждый из Rc и Rd независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -CO2C1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' представляет собой фенил или пиридонил; и фенил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из фтора, хлора, брома, циано, гидроксила, -С1-3алкила, -С1-3алкокси, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3 и -CH2-N(CH3)2.
В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' представляет собой фенил; при этом фенил замещен одной группой, выбранной из Rs1; Rs1 представляет собой галоген, циано, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси или -С3-6циклоалкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' имеет структуру, выбранную из , где Rs1 и Rs2 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' имеет структуру, выбранную из , где Rs1 представляет собой гидроксил; Rs2 представляет собой галоген, циано, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, галогенированный С1-6алкокси или -С3-6циклоалкил. В варианте осуществления настоящего изобретения Rs1 расположен над плоскостью бензольного кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' имеет структуру, выбранную из ; где Rs1 представляет собой -С1-6алкокси; Rs2 представляет собой галоген, циано, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси или -С3-6циклоалкил. В варианте осуществления настоящего изобретения Rs1 расположен над плоскостью бензольного кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0' представляет собой фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или пиридонил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs3.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0' представляет собой фенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил или пиридонил, которые являются незамещенными, или каждый из которых замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs3.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0' имеет структуру, выбранную из:
В каждой структуре, показанной выше, Rs3' является идентичным либо отличающимся и независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидроксила, -С1-6алкила, -С1-6алкокси, -галогенированного С1-6алкила, -галогенированного С1-6алкокси, -С3-6циклоалкила, -NRhRi, -C(O)NReRf, -С1-3алкилгидроксила и -C1-3алкил-NReRf; и -С3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил; и каждый из Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -CO2C1-3залкил.
В каждой структуре, показанной выше, Rs3'' является идентичным либо отличающимся и независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидроксила, -C1-6алкила, -С1-6алкокси, -галогенированного С1-6алкила, -галогенированного С1-6алкокси, -С3-6циклоалкила, -NRhRi, -C(O)NReRf, -С1-3алкилгидроксила и -C1-3алкил-NReRf; и -С3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил; каждый из Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -CO2C1-3алкил.
В каждой структуре, показанной выше, Rs3''' является идентичным либо отличающимся и независимо выбран из водорода, -С1-6алкила, -галогенированного-С1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -C1-3алкил-C(O)NReRf, -C(O)NReRf, -С1-4алкилгидроксила и -C1-4алкил-NReRf; и -С3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В каждой структуре, показанной выше, Rs3 является идентичным либо отличающимся и независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, -С1-6алкила, -С1-6алкокси, -галогенированного С1-6алкила, -галогенированного С1-6алкокси, -С3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, -NRhRi, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкила, -SO2-галогенированного С1-3алкила, -SO2NReRf, -С1-3алкилгидроксила, -С1-3алкил-С2-4алкинила, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированного C1-6алкила, -С1-3алкил-галогенированного С1-6алкокси, -С1-3алкил-3-6-членного гетероциклоалкила, -С1-3залкил-C3-6циклоалкила, -C1-3алкил-NReRf, -С1-3алкил-C(O)NReRf, -С1-3алкил-SO2C1-3алкила или С2-4алкинила, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и каждый из С1-6алкила, -С1-6алкокси, -С1-3алкил-, -С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила, где каждый из Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -СО2С1-3алкил; и каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В каждой структуре, показанной выше, n является идентичным либо отличающимся и независимо равняется 0, 1, 2 или 3.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0' представляет собой ; Rs3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRhRi, -C(O)NReRf, -С1-3алкилгидроксил и -C1-3алкил-NReRf; и -С3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил; каждый из Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -CO2C1-3алкил; Rs3'' представляет собой изопропил; и n равняется 0. В варианте осуществления настоящего изобретения Rs3'' расположен под плоскостью бензольного кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0' имеет структуру, выбранную из ; Rs3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRhRi, -C(O)NReRf, -С1-3алкил гидроксил и -С1-3алкил-NReRf; и -С3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил; каждый из Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -С(О)С1-3алкил; Rs3'' представляет собой изопропил; Rs3 представляет собой -С1-6алкил; и n равняется 0 или 1. В варианте осуществления Rs3'' расположен под плоскостью пиридинового кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0' имеет структуру, выбранную из ; Rs3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRhRi, -C(O)NReRf, -С1-3алкилгидроксил и -С1-3алкил-NReRf; и -С3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил; каждый из Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -CO2C1-3алкил; Rs3'' представляет собой изопропил; и n равняется 0. В варианте осуществления Rs3'' расположен под плоскостью пиримидинового кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0' имеет структуру, выбранную из ; Rs3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRhRi, -C(O)NReRf, -С1-3алкилгидроксил и -С1-3алкил-NReRf; и -С3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил; каждый из Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -CO2C1-3алкил; Rs3''' представляет собой изопропил; и n равняется 0. В варианте осуществления Rs3''' расположен под плоскостью пиразольного кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения Ro' имеет структуру, выбранную из ; Rs3' представляет собой изопропил; и n равняется 0. В варианте осуществления Rs3' расположен под плоскостью пиразинового кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0' имеет структуру, выбранную из ; Rs3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный C1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRhRi, -C(O)NReRf, -С1-3алкилгидроксил и -С1-3алкил-NReRf; и -С3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил; каждый из Rh и Ri независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -CO2C1-3алкил; Rs3'' представляет собой изопропил; и Rs3''' представляет собой -С1-6алкил. В варианте осуществления Rs3'' расположен под плоскостью пиразольного кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0' имеет структуру, выбранную из:
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, сольват или пролекарство:
где:
Z представляет собой N-C(O)-CR3=CR1R2 или N
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, пиано, NRaRb, -С1-3алкил, галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3залкил-С1-3залкокси, -С1-3алкил-NRaRb, -С1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил или -С1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 3-6-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
R3 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил или -С1-3алкокси;
R4 представляет собой водород, галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано или -С1-3алкил-С1-3алкокси;
R11 и R12 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
R21 и R22 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
R31 и R32 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
R41 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
Р представляет собой О, NH или NRm; Rm представляет собой -С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкил, -С1-6алкилгидроксил, -С1-6алкилциано, -С1-6алкил-С1-6алкокси, -С1-6алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-6алкил-С3-6циклоалкил или -С1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил;
R42 представляет собой -(С=O)-, -С1-3алкил, -С1-3алкил(гидрокси)-, -С1-3алкил(циано)-, -С1-3алкил(С1-6алкил), -С1-3алкил(галогенированный С1-3алкил)-, -С1-3алкил(С1-6алкилгидрокси)-, -С1-3алкил(С1-6алкилциано)-, -С1-3алкил(С1-6алкокси)- или -С1-3алкил(галогенированный С1-6алкокси)-;
Х2 и Y2 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-6алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкил или -С1-3алкил-галогенированный С1-6алкокси;
или Х2 и Y2 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S;
Е3 представляет собой N или C-L-R5, где:
L представляет собой связь, -CRL1RL2-, -O-(CRL1RL2)t1- или -NH-(CRL3RL4)t2-, где RL1, RL2, RL3 и RL4 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, -С1-3алкил или оксо; каждый из t1 и t2 независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; в случае, если среди RL1 и RL2 или среди RL3 и RL4 один представляет собой оксо, второй отсутствует;
R5 представляет собой водород, галоген, гидроксил, -замещенный или незамещенный С1-6алкил, -замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -О-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -SO2-замещенный или незамещенный С1-6алкил, -SO2-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -SO2-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -замещенный или незамещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или NR51R52, где каждый из R51 и R52 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-6алкил, -SO2C1-6алкил, -SO2C3-6циклоалкил, -С(O)С1-6алкил или -С(O)галогенированный С1-6алкил; или R51 и R52 вместе со смежным с ними атомом азота образуют замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S;
заместитель из группы S выбран из гидроксила, галогена, нитро, оксо, -С1-6алкила, -галогенированного С1-6алкила, гидроксилзамещенного С1-6алкила, бензила, -(СН2)u-циано, -(СН2)u-С1-6алкокси, -(СН2)u-галогенированного С1-6алкокси, -(СН2)u-галогенированного С1-6алкила, -(СН2)u-3-6-членного гетероциклоалкил а, -(СН2)u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(СН2)u-С3-8циклоалкила, -(СН2)u-O-(СН2)v-С3-8циклоалкила, -(СН2)u-O-(СН2)v-С1-6алкокси, -(СН2)u-O-(СН2)vOH, -(СН2)u-SO2C1-6алкила, -(СН2)u-NRa0Rb0, -(СН2)u-C(O)NRa0Rb0, -(СН2)u-С(O)С1-6алкила, -C(O)OC1-6алкила, NRa0C(O)-(СН2)u-NRa0Rb0, NRa0C(O)-(СН2)uOH и NRa0C(O)-галогенированного С1-6алкила, где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкил а или 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С1-3алкила, -С1-3алкокси и С3-6циклоалкила; каждый из и и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или С1-3алкил;
Е4 представляет собой N или СН;
Ar представляет собой С6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 8-10-членный бициклический гетероарил имеет 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве атомов кольца; и С6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs1;
или
Ar имеет структуру формулы (В):
где кольцо В1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо В2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
(Rs1)p представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В1 замещены р группами Rs1, при этом р равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs1 является идентичным либо отличающимся;
(Rs2)q представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В2 замещены q группами Rs2, при этом q равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый Rs2 является идентичным либо отличающимся;
каждый из Rs1 и Rs2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенированный С1-6алкил, -галогенированный С1-6алкокси, -С3-6циклоалкил, -NRcRd, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкил, -SO2-галогенированный С1-3алкил, -SO2NReRf, -С1-4алкилгидроксил, -С1-4алкилциано, -С1-4алкил-С1-6алкокси, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкил, -С1-4алкил-галогенированный С1-6алкокси, -С1-4алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С1-4алкил-NReRf, -С1-4алкил-C(O)NReRf, -С1-4алкил-SO2C1-3алкил или С2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;
каждый из Ra, Rb, Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил;
каждый из Rc и Rd независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -CO2C1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Rs1 и Rs2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С1-3алкил, -С1-3алкокси, галогенированный С1-3алкил, С1-3галогеналкокси, -С3-6циклоалкил, -NRcRd, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкил, -SO2-галогенированный С1-3алкил, -SO2NReRf, -C1-2алкилгидроксил, -С1-2алкилциано, - C1-2алкил-С1-3залкокси, -C1-2алкил-галогенированный С1-3алкил, - C1-2алкил-С1-3галогеналкокси, -С1-2алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С1-2алкил-NReRf, -С1-2алкил-C(O)NReRf, -С1-2алкил-SO2C1-3алкил или С2-4алкинил, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)С1-3алкил или -СО2С1-3алкил; и каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Rs1 и Rs2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С1-3алкил, -С1-3алкокси, галогенированный С1-3алкил, С1-3галогеналкокси, -С3-6циклоалкил, -NRcRd, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкил, -SO2-галогенированный С1-3алкил, -SO2NReRf, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-С1-3алкокси, -СН2-галогенированный С1-3алкил, -СН2-С1-3галогеналкокси, -СН2-3-6-членный гетероциклоалкил, -СН2-NReRf, -СН2-C(O)NReRf, -СН2-SO2C1-3алкил или С2-4алкинил, где Rc представляет собой водород, -С1-3алкил, -С(O)СН3 или -CO2CH3; и каждый из Re, Rf и Rd независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Rs1 и Rs2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С1-3алкил, -С1-3алкокси, галогенированный С1-3алкил, С1-3галогеналкокси, -С3-6циклоалкил, -NRcRd, -C(O)NReRf, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, где Rc представляет собой водород, -С(O)СН3 или -CO2CH3; и каждый из Re, Rf и Rd независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в Rs1 и Rs2 С3-6циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанона, циклопентан-1,3-диона, циклогексанона и циклогексан-1,3-диона.
В варианте осуществления настоящего изобретения в Rs1 и Rs2 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, оксазолидина, 1,3-диоксолана, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина и 1,4-диоксана.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Rs1, Rs2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, пропокси (н-пропокси), изопропокси, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, трифторметокси, трифторэтокси, монофторметокси, монофторэтокси, дифторметокси, дифторэтокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -NRcRd, -C(O)NReRf, -СН2-гидроксил и -СН2-циано, где Rc представляет собой водород, -С(O)СН3 или -CO2CH3; и каждый из Re, Rf и Rd независимо представляет собой водород, метил или этил.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Rs3 и Rs4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, -С1-6алкил, -С1-3алкокси, галогенированный С1-3алкил, С1-3галогеналкокси, -С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, амино, NHCH3, N(CH3)2, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкил, -SO2-галогенированный С1-3алкил, -SO2NReRf, -С1-2алкилгидроксил, -С1-2алкилацетенил, -С1-2алкилциано, -С1-2алкил-С1-3алкокси, -С1-2алкил-галогенированный С1-3алкил, -С1-2алкил-С1-3галогеналкокси, -С1-2алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С1-2алкил-С3-6циклоалкил, -С1-2алкил-NReRf, -С1-2алкил-C(O)NReRf, -С1-2алкил-SO2C1-3алкил или ацетенил, где каждый из С1-6алкила, -С1-3алкокси, -С1-2алкил-, -С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила; и каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Rs3 и Rs4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С1-4алкил, -С1-3алкокси, галогенированный С1-3алкил, С1-3галогеналкокси, -С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, амино, NHCH3, N(CH3)2, -C(O)NReRf, -SO2C1-3алкил, -SO2-галогенированный С1-3алкил, -SO2NReRf, -СН2-гидроксил, -СН2-этинил, -СН2-циано, -СН2-С1-3алкокси, -СН2-галогенированный С1-3алкил, -СН2-С1-3 галогеналкокси, -СН2-3-6-членный гетероциклоалкил, -СН2-С3-6циклоалкил, -СН2-NReRf, -СН2-C(O)NReRf, -СН2-SO2C1-3алкил или этинил, где каждый из С1-4алкила, -С1-3залкокси, -СН2-, -С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила; и каждый из Re и Rf независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Rs3 и Rs4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С1-4алкил, -С1-3алкокси, галогенированный С1-3алкил, -С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, амино, NHCH3, N(CH3)2, -СН2-гидроксил или -СН2-этинил, где каждый из С1-4алкила, -С1-3алкокси, -СН2-, -С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила.
В варианте осуществления настоящего изобретения в Rs3 и Rs4 Сз-ециклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
В варианте осуществления настоящего изобретения в Rs3 и Rs4 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Rs3 и Rs4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, метил, этил, н-пропил, изопропил, втор-бутил, метокси, этокси, пропокси (н-пропокси), изопропокси, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, азиридин, этиленоксид, азетидин, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиррол, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидропиран, амино, NHCH3, N(CH3)2, -СН2-гидроксил и -СН2-этинил, где каждый из метила, этила, н-пропила, метокси, этокси, пропокси (н-пропокси), -СН2-, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH3)2, гидроксила и карбоксила.
В варианте осуществления настоящего изобретения заместитель из группы S выбран из гидроксила, галогена, нитро, оксо, -С1-3алкила, гидроксизамещенного С1-3алкила, бензила, -(СН2)u-циано, -(СН2)u-С1-3алкокси, -(СН2)u-С1-3галогеналкокси, -(СН2)u-галогенированного С1-3алкила, -(СН2)u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(СН2)u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(СН2)u-С3-6циклоалкила, -(СН2)u-O-(СН2)v-С3-6циклоалкила, -(СН2)u-O-(СН2)v-С1-3алкокси, -(СН2)u-O-(СН2)vOH, -(СН2)u-SO2C1-3алкила, -(СН2)u-NRa0Rb0, -(СН2)u-C(O)NRa0Rb0, -(СН2)u-С(O)С1-3алкила, -С(O)ОС1-3алкила, NRa0C(O)-(СН2)u-NRa0Rb0, NRa0C(O)-(СН2)uOH и NRa0C(O)-галогенированного С1-3алкила, где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С1-3алкила, -С1-3алкокси и С3-6циклоалкила; каждый из и и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения заместитель из группы S представляет собой галоген.
В варианте осуществления настоящего изобретения заместитель из группы S выбран из С1-3алкила, -(СН2)u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(СН2)u-SO2C1-3алкила и -(СН2)u-NRa0Rb0, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С1-3алкила, -С1-3алкокси и С3-6циклоалкила; и равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R0) С6-10арил независимо представляет собой фенил или нафтил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar) в случае, если С6-10арил представляет собой фенил, он имеет структуру, выбранную из
где Rs1 и Rs2 определены выше.
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R0) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил независимо выбран из тиофена, N-алкилциклопиррола, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина.
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R0) каждый 5- или 6-членный моноциклический гетероарил независимо имеет структуру, выбранную из:
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R0) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, образованный бензольным кольцом, конденсированным с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, или 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, конденсированным с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом.
В варианте осуществления настоящего изобретения 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, образующее 9-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, выбрано из тиофенового кольца, N-алкилциклопиррольного кольца, фуранового кольца, тиазольного кольца, изотиазольного кольца, имидазольного кольца, оксазольного кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, триазольного кольца, 1,2,3-триазольного кольца, 1,2,4-триазольного кольца, 1,2,5-триазольного кольца, 1,3,4-триазольного кольца, тетразольного кольца, изоксазольного кольца, оксадиазольного кольца, 1,2,3-оксадиазольного кольца, 1,2,4-оксадиазольного кольца, 1,2,5-оксадиазольного кольца, 1,3,4-оксадиазольного кольца, тиадиазольного кольца, пиридинового кольца, пиридазинового кольца, пиримидинового кольца или пиразинового кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, образующее 9-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, имеет структуру, выбранную из:
представляют собой пару смежных атомов, которые являются общими при конденсации с другим кольцом.
В варианте осуществления настоящего изобретения в кольце В1 и кольце А1 5-или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо независимо выбрано из тиофенового кольца, N-алкилциклопиррольного кольца, фуранового кольца, тиазольного кольца, изотиазольного кольца, имидазольного кольца, оксазольного кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, триазольного кольца, 1,2,3-триазольного кольца, 1,2,4-триазольного кольца, 1,2,5-триазольного кольца, 1,3,4-триазольного кольца, тетразольного кольца, изоксазольного кольца, оксадиазольного кольца, 1,2,3-оксадиазольного кольца, 1,2,4-оксадиазольного кольца, 1,2,5-оксадиазольного кольца, 1,3,4-оксадиазольного кольца, тиадиазольного кольца, пиридинового кольца, пиридазинового кольца, пиримидинового кольца или пиразинового кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения в кольце В1 и кольце А1 5-или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо независимо имеет структуру, выбранную из:
представляют собой пару смежных атомов, которые являются общими при конденсации с другим кольцом.
В варианте осуществления настоящего изобретения в кольце В2 и кольце А2 конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо независимо выбрано из циклопентильного кольца, циклопентенильного кольца, циклогексильного кольца, циклогексенильного кольца, циклогексадиенильного кольца, циклопентанона, циклопентан-1,3-диона, циклогексанона и циклогексан-1,3-диона.
В варианте осуществления настоящего изобретения в кольце В2 и кольце А2 конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо независимо выбрано из оксазолидина, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, 1,3-диоксолана, дигидрофуро-2(3Н)-она, дигидрофуро-2,5-диона, пиперидин-2-она, пиперидин-2,6-диона, тетрагидро-2Н-пиран-2-она, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, 1,3-диоксолан-2-она, оксазолидин-2-она, имидазолидин-2-она, пиперидина, пиперазина, пиперазин-2-она, морфолина, морфолин-3-она, морфолин-2-она, тиоморфолин-3-он-1,1-диоксида, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,2-дигидроазациклобутадиена, 1,2-дигидрооксациклобутадиена, 2,5-дигидро-1Н-пиррола, 2,5-дигидрофурана, 2,3-дигидрофурана, 2,3-дигидро-1Н-пиррола, 3,4-дигидро-2Н-пирана, 1,2,3,4-тетрагидропиридина, 3,6-дигидро-2Н-пирана, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина, 1,4-диоксана, тетрагидропиримидин-2(1Н)-она, 1,4-диоксан-2-она, 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-она, 5,6-дигидропиримидин-4(3Н)-она, 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-она, 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она, 5,6-дигид ропиримидин-4(1Н)-она, пиримидин-4(3Н)-она, пиримидин-4(1Н)-она, 4,5-дигидро-1Н-имидазола, 2,3-дигидро-1Н-имидазола, 2,3-дигидрооксазола, 1,3-диоксола, 2,3-дигидротиофена, 2,5-дигидротиофена, 3,4-дигидро-2Н-1,4-оксазина, 3,4-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1,1-диоксида, 1,2,3,4-тетрагидропиразина, 1,3-дигидро-2Н-пиррол-2-она, 1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-она, 1Н-пиррол-2,5-диона, фуро-2(3Н)-она, фуро-2(5Н)-она, 1,3-диоксол-2-она, оксазол-2(3Н)-она, 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она, фуро-2,5-диона, 3,6-дигидропиридин-2(1Н)-она, пиридин-2,6-(1Н,3Н)-диона, 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-она, 3,6-дигидро-2Н-пиран-2-она, 3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазина, 3,6-дигидро-2Н-1,3-оксазина и 1,2,3,4-тетрагидропиримидина.
В варианте осуществления настоящего изобретения конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет структуру, выбранную из:
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R0) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо выбран из бензоксазола, бензизоксазола, бензимидазола, бензотиазола, бензизотиазола, бензотриазола, бензофурана, бензотиофена, индола, индазола, изоиндола, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина, циннолина, пиридопиримидина и нафтиридина.
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R0) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо выбран из бензо[d]изоксазола, 1Н-индола, изоиндола, 1Н-бензо[d]имидазола, бензо[d]изотиазола, 1Н-бензо[d][1,2,3]триазола, бензо[d]оксазола, бензо[d]тиазола, индазола, бензофурана, бензо[b]тиофена, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина, циннолина, пиридо[3,2-d]пиримидина, пиридо[2,3-d]пиримидина, пиридо[3,4-d]пиримидина, пиридо[4,3-d]пиримидина, 1,8-нафтиридина, 1,7-нафтиридина, 1,6-нафтиридина и 1,5-нафтиридина.
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R0) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо имеет структуру, выбранную из:
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R0) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо имеет структуру, выбранную из:
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R0) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо имеет структуру, выбранную из:
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из независимо выбран из:
В варианте осуществления настоящего изобретения каждая из формулы (В) и формулы (А-1) независимо выбрана из:
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Ar и Ar' независимо имеет структуру, выбранную из:
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, R0) С3-6циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанона, циклопентан-1,3-диона, циклогексанона и циклогексан-1,3-диона.
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, R0) 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, оксазолидина, 1,3-диоксолана, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина и 1,4-диоксана.
В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, R0) 7-11-членный спироциклоалкил представляет собой моноспироциклоалкил, содержащий один спироатом, образованный любыми двумя моноциклическими циклоалкильными группами, каждая из которых выбрана из циклопропильного кольца, циклобутильного кольца, циклопентильного кольца и циклогексильного кольца.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0 представляет собой -С1-6алкил, -С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 7-11-членный спироциклоалкил, -СН2-фенил, -СН(С1-2алкил)-фенил, -СН2-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -СН(С1-2алкил)-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -NH-фенил, -NC1-3(алкил)-фенил, -О-фенил, -СН2-3-6-членный гетероциклоалкил, -СН2-С3-6циклоалкил, -СН(С1-2алкил)-С3-6циклоалкил, где С1-6алкил, С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил и 7-11-членный спироциклоалкил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs3.
В варианте осуществления настоящего изобретения R0 представляет собой фенил, циклопропил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -СН2-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -СН2-фенил, -СН(С1-2алкил)-фенил, -NH-фенил, -N(С1-3алкил)-фенил или -О-фенил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилциклопиррола, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина; и фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs3.
В варианте осуществления настоящего изобретения Ro имеет структуру, выбранную из:
В варианте осуществления настоящего изобретения R11 и R12 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-С1-3алкокси, -СН2-галогенированный С1-3алкил или -СН2-С1-3галогеналкокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения R11 и R12 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-метокси, -СН2-этокси, -СН2-пропокси (н-пропокси), -СН2-изопропокси, -СН2-трифторметил, -СН2-дифторметил, -СН2-дифторэтил, -СН2-трифторметокси или -СН2-дифторметокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения R11 и R12 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или -С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения R11 и R12 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или метил.
В варианте осуществления настоящего изобретения R21 и R22 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-С1-3алкокси, -СН2-галогенированный С1-3алкил или -СН2-С1-3галогеналкокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения R21 и R22 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-метокси, -СН2-этокси, -СН2-пропокси (н-пропокси), -СН2-изопропокси, -СН2-трифторметил, -СН2-дифторметил, -СН2-дифторэтил, -СН2-трифторметокси или -СН2-дифторметокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения R21 и R22 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или -С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения R21 и R22 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или метил.
В варианте осуществления настоящего изобретения R31 и R32 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-С1-3алкокси, -СН2-галогенированный С1-3алкил или -СН2-С1-3галогеналкокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения R31 и R32 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-метокси, -СН2-этокси, -СН2-пропокси (н-пропокси), -СН2-изопропокси, -СН2-трифторметил, -СН2-дифторметил, -СН2-дифторэтил, -СН2-трифторметокси или -СН2-дифторметокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения R31 и R32 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или -С1-3алкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения R31 и R32 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или метил.
В варианте осуществления настоящего изобретения R41 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -CH2-С1-3алкокси, -СН2-галогенированный С1-3алкил или -СН2-С1-3галогеналкокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения R41 представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-метокси, -СН2-этокси, -СН2-пропокси (н-пропокси), -СН2-изопропокси, -СН2-трифторметил, -СН2-дифторметил, -СН2-дифторэтил, -СН2-трифторметокси или -СН2-дифторметокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения R41 представляет собой водород.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О; R42 представляет собой -С1-3алкил-, -С1-3алкил(гидрокси)-, -С1-2алкил(циано)-, -С1-3алкил(С1-3алкил), -С1-3алкил(галогенированный С1-3алкил)-, -С1-3алкил(С1-3алкилгидрокси)-, -С1-3алкил(С1-3алкилциано)-, -С1-3алкил(С1-3алкокси)- или -С1-3алкил(С1-3галогеналкокси)-, где С1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой NH или NRm; Rm представляет собой -С1-3алкил, -галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-3алкокси или -С1-3алкил-С1-3галогеналкокси; R42 представляет собой -(С=O)-, -С1-3алкил-, -С1-3алкил(гидрокси)-, -С1-3алкил(циано)-, -С1-3алкил(С1-3алкил), -С1-3алкил(галогенированный С1-3алкил)-, -С1-3алкил(С1-3алкилгидрокси)-, -С1-3алкил(С1-3алкилциано)-, -С1-3алкил(С1-3алкокси)- или -С1-3алкил(С1-3галогеналкокси)-, где С1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О, NH или NRm; Rm представляет собой -С1-6алкил; и R42 представляет собой -(С=O)- или -С1-3алкил-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О, NH или NRm; Rm представляет собой -С1-3алкил; и R42 представляет собой -(С=O)- или -С1-3алкил-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О, NH или NRm; Rm представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил; и R42 представляет собой -(С=O)-, -СН2-, -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в отсутствует, Р представляет собой водород или галоген; и R42 представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-С1-3алкокси, -СН2-галогенированный С1-3алкил или -СН2-С1-3галогеналкокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в отсутствует, Р представляет собой водород или галоген; и R42 представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-метокси, -СН2-этокси, -СН2-пропокси (н-пропокси), -СН2-изопропокси, -СН2-трифторметил, -СН2-дифторметил, -СН2-дифторэтил, -СН2-трифторметокси или -СН2-дифторметокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I X1 представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, амино, нитро, -замещенный или незамещенный С1-3алкил, -замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С1-3алкил, -О-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный С1-3алкил, -N(замещенный или незамещенный С1-3алкил)2, -NH-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH(С=O)-замещенный или незамещенный С1-3алкил, -NH(С=O)-С3-6циклоалкил, -NH(SO2)-замещенный или незамещенный С1-3алкил, -NH(SO2)-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -SO2-замещенный или незамещенный С1-3алкил, -SO2-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -(C=O)-NRjRk-, -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С1-3алкил, -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил; каждый из Rj и Rk независимо представляет собой водород или С1-3алкил; или каждый из Rj и Rk вместе со смежным с ними атомом азота образует замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S; и С1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил), при этом С1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y1 представляет собой N; E1 представляет собой С; и Е2 представляет собой С.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y1 представляет собой С; E1 представляет собой N; и Е2 представляет собой С.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y1 представляет собой С; E1 представляет собой С; и Е2 представляет собой N.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y1 представляет собой С; E1 представляет собой N; и Е2 представляет собой N.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y1 представляет собой N; E1 представляет собой N; и Е2 представляет собой С.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y1 представляет собой N; E1 представляет собой N; и Е2 представляет собой С.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II Р представляет собой О.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II Р представляет собой NH или NRm; и Rm представляет собой С1-3алкил, галогенированный С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-3алкокси или -С1-3алкил-С1-3галогеналкокси, где С1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II R42 представляет собой -(С=O)-, -С1-3алкил, -С1-3алкил(гидрокси)-, -С1-3алкил(циано)-, -С1-3алкил(С1-3алкил), -С1-3алкил(галогенированный С1-3алкил)-, -С1-3алкил(С1-3алкилгидрокси)-, -С1-3алкил(С1-3алкилциано)-, -С1-3алкил(С1-3алкокси)- или -С1-3алкил(С1-3галогеналкокси)-, где С1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II Х2 и Y2 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С1-3алкил, -С1-3алкилгидроксил, -С1-3алкилциано, -С1-3алкил-С1-3алкокси, -С1-3алкил-галогенированный С1-3алкил или -С1-3алкил-С1-3галогеналкокси, где С1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II каждый из Х2 и Y2 вместе со смежным с ними атомом углерода образует замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II L представляет собой связь.
В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II R5 представляет собой водород, галоген, гидроксил, -замещенный или незамещенный С1-3алкил, -замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С1-3алкил, -О-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -SO2-замещенный или незамещенный С1-3алкил, -SO2-замещенный или незамещенный С3-6циклоалкил, -SO2-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -замещенный или незамещенный 5-или 6-членный моноциклический гетероарил или NR51R52, где каждый из R51 и R52 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-3алкил, -SO2C1-3алкил, -SO2C3-6циклоалкил, -С(O)С1-3алкил или -С(O)-галогенированный С1-3алкил; или каждый из R51 и R52 вместе со смежным с ними атомом азота образует замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S; С1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, амино, NHCH3, N(CH3)2, метил, этил, н-пропил, изопропил, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-метокси, -СН2-этокси, -СН2-пропокси (н-пропокси), -СН2-изопропокси, -СН2-NH2, -СН2-NHCH3, -СН2-N(CH3)2, -СН2-3-6-членный гетероциклоалкил или -СН2-5- или 6-членный моноциклический гетероарил; 3-6 членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилциклопиррола, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина; и каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1 или 2 атомами галогена или С1-3алкилом.
В варианте осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой водород, галоген, метокси, этокси, пропокси (н-пропокси) или изопропокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения R4 представляет собой водород, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, -СН2-гидроксил, -СН2-циано, -СН2-метокси, -СН2-этокси, -СН2-пропокси (н-пропокси) или -СН2-изопропокси.
В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R1 R2 и R3 независимо представляет собой водород.
В варианте осуществления настоящего изобретения E1 представляет собой N или CR5, где R5 представляет собой водород.
В варианте осуществления настоящего изобретения Е2 представляет собой N или CR6, где R6 представляет собой водород.
В варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) каждый из R11 R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42, Z, P, R0, Ar, Eb E2, X1 и Y1 независимо представляет собой соответствующие группы в различных конкретных соединениях в примерах.
В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой любое из соединений Z1 и Z3-Z16 в примерах или их диастереоизомеров.
В варианте осуществления настоящего изобретения иллюстративное соединение формулы (IA) включает структуры, показанные в таблице А-1 ниже, или их таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер или атропоизомер с любой структурой из таблицы А-1, или смесь таких изомеров или структур из таблицы А-1 и фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства таких изомеров.
В варианте осуществления настоящего изобретения иллюстративное соединение формулы (IA) включает без ограничения структуры, показанные в таблице А-2 ниже, или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства таких изомеров с любой структурой из таблицы А-2.
В варианте осуществления настоящего изобретения иллюстративное соединение формулы (IA) включает без ограничения любую структуру соединения из примеров 51-342 или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства таких структур.
В варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (II) каждый из R11, R12, R21, R22, R31, R41, R42, Z, P, Ar, E3, E4, X2 и Y2 независимо представляет собой соответствующие группы в различных конкретных соединениях в примерах.
В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) представляет собой любое из соединений Z2 и Z17-Z20 в примерах или их диастереоизомеров.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное выше, или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.
Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает любой состав, способный обеспечивать доставку эффективного количества действующего вещества по настоящему изобретению без препятствования биологической активности действующего вещества и без токсичных побочных эффектов по отношению к реципиенту или субъекту, или носитель, типичный в качестве среды-носителя, в том числе воду, растительные и минеральные масла, основы для крема, основы для лосьона, основы для мази и т.п. Такие основы содержат суспендирующие средства, вещества, придающие клейкость, вещества, усиливающие проникновение через кожу, и т.п. Их составы хорошо известны специалистам в области косметических средств или средств местного применения.
В вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию можно вводить любым способом, как, например, перорально, путем ингаляции спрея, ректально, назально, трансбуккально, местным путем, парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной, интратекальной, внутриже луд очковой, внутригрудинной или внутричерепной инъекции или инфузии, или с помощью эксплантированного резервуара. При введении перорально соединения по настоящему изобретению можно получать в виде любого перорально приемлемого состава, в том числе без ограничения таблеток, капсул, водных растворов или водных суспензий. Носители для таблеток, как правило, включают лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, также можно добавлять смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Разбавители, применяемые в составах в форме капсул, как правило, включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Водные суспензии обычно получают путем смешивания активных ингредиентов с подходящими эмульгаторами и суспендирующими средствами. При необходимости к вышеуказанным составам для перорального применения также можно добавлять некоторое количество подсластителей, ароматизирующих средств или красителей. При местном введении, особенно в отношении пораженных поверхностей или органов, которые являются легкодоступными для местного применения, таких как глаз, кожа, или при неврологических заболеваниях нижних отделов кишечника соединения по настоящему изобретению можно получать в виде различных средств для местного применения в зависимости от различных пораженных поверхностей или органов. При местном введении в глаза соединения по настоящему изобретению можно составлять в виде микронизированных суспензий или изотонических стерильных солевых растворов с определенным рН с добавлением или без добавления консервантов, таких как бензилалканолхлориды, в качестве носителей. При глазном применении соединения также можно получать в виде мазей, таких как вазелиновые мази. При местном введении на кожу соединения по настоящему изобретению можно получать в виде подходящих составов в форме мази, лосьона или крема с активными ингредиентами, суспендированными или растворенными в одном или нескольких носителях. Носители, которые можно применять в составах в форме мазей, включают без ограничения минеральные масла, жидкий вазелин, белый вазелин, про пилен гликоль, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, эмульгированный воск и воду. Носители, которые можно применять в лосьонах или кремах, включают без ограничения минеральные масла, сорбитанмоностеарат, Tween 60, воск на основе цетиловых сложных эфиров, гексадеценариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в форме стерильных инъекционных препаратов, в том числе стерильных инъекционных водных или масляных суспензий или стерильных инъекционных растворов. Носители и растворители, которые можно применять, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующей среды можно также применять стерильные нелетучие масла, например, моноглицериды или диглицериды.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрено применение соединений, описанных выше, или их таутомеров, цис-транс-изомеров, мезомеров, рацемеров, энантиомеров, диастереоизомеров, атропоизомеров, или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств при получении лекарственных препаратов для предупреждения и/или лечения заболевания, индуцированного мутацией G12C в KRAS. Заболевание, индуцированное мутацией G12C в KRAS, предпочтительно представляет собой рак.
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрено применение соединений, описанных выше, или их таутомеров, цис-транс-изомеров, мезомеров, рацемеров, энантиомеров, диастереоизомеров, атропоизомеров, или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств при получении лекарственных препаратов для предупреждения и/или лечения рака.
В варианте осуществления настоящего изобретения рак представляет собой рак поджелудочной железы, колоректальный рак или рак легкого.
В варианте осуществления настоящего изобретения рак представляет собой рак легкого, предпочтительно немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрено применение соединений, описанных выше, или их таутомеров, цис-транс-изомеров, мезомеров, рацемеров, энантиомеров, диастереоизомеров, атропоизомеров, или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств при получении ингибиторов мутации KRAS (мутация KRAS предпочтительно представляет собой мутацию G12C в KRAS).
В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения рака, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его таутомера, цис-транс-изомера, мезомера, рацемера, энантиомера, диастереоизомера, атропоизомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства, описанных выше, или любой их комбинации или вышеуказанной фармацевтической композиции.
Используемый в данном документе термин "субъект" означает животное, в частности млекопитающее, предпочтительно человека.
Используемый в данном документе термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" означает достаточное количество нетоксичного лекарственного средства или препарата, которое может обеспечивать достижение ожидаемых эффектов. В вариантах осуществления настоящего изобретения при лечении пациента в соответствии с настоящим изобретением количество лекарственного средства назначается в зависимости от множества факторов, таких как определенный режим введения доз, тип заболевания или состояния и его тяжесть, а также характерные особенности (например, масса тела) субъекта или реципиента, нуждающегося в лечении. Однако, в соответствии с определенными внешними условиями, включающими, например, утвержденное конкретное лекарственное средство и путь введения, состояние, подвергающееся лечению, и субъекта или реципиента, получающего лечение, вводимая доза может быть определена традиционным путем посредством способа, известного из уровня техники. Обычно для дозы, применимой для лечения взрослых, вводимая доза, как правило, находится в диапазоне 0,02-5000 мг/день, например, приблизительно 1-1500 мг/день. Необходимая доза может быть в целях удобства представлена как однократная доза или дробные дозы, вводимые одновременно (или в течение короткого промежутка времени) или через определенные интервалы, например, две, три, четыре или более дробных доз ежедневно. Специалисту в данной области будет понятно, что, несмотря на то, что выше приведен диапазон доз, конкретное эффективное количество может быть скорректировано соответствующим образом в зависимости от состояния пациента в сочетании с диагнозом, поставленным врачом.
Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль соединения по настоящему изобретению, являющуюся фармацевтически приемлемой и обладающей фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, такими как азотная кислота, фосфорная кислота и угольная кислота, или органическими кислотами, такими как пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентановая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, глюконовая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота; или соли, образованные замещением кислотных протонов, присутствующих в исходных соединениях, ионами металлов, такими как ионы щелочных металлов или ионы щелочноземельных металлов; или координационные соединения, образованные органическими основаниями, такими как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и N-метилглюкамин. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходных соединений, содержащих кислотные радикалы или основные радикалы, посредством традиционного химического способа. Как правило, такие соли получают путем осуществления реакции таких соединений в форме свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством соответствующих основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси. Помимо формы солей, представленные в данном документе соединения также существуют в форме пролекарств. Пролекарства соединений, описанных в данном документе, подвержены химическим изменениям при физиологических условиях и, таким образом, превращаются в соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарство может быть преобразовано в соединения по настоящему изобретению посредством химического или биохимического способа в среде in vivo.
Используемый в данном документе термин "сольват" означает субстрат, образованный путем объединения соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым растворителем. Сольваты включают стехиометрические сольваты и нестехиометрические сольваты. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в несольватированной или сольватированной форме. Как правило, сольватированные формы и несольватированные формы являются эквивалентными, и обе они включены в объем настоящего изобретения.
Используемый в данном документе термин "стереоизомер" включает конформационный изомер и конфигурационный изомер, где конфигурационный изомер главным образом включает цис-транс-изомер и оптический изомер. Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме стереоизомеров и, таким образом, охватывают все возможные формы стереоизомеров, в том числе без ограничения цис-транс-изомеры, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры (или называемые ротамерами) и т.д. Соединения по настоящему изобретению также могут присутствовать в форме любой комбинации или любой смеси вышеуказанных стереоизомеров, например, смеси равных количеств мезомеров, рацемеров и атропоизомеров. Например, каждое соединение может присутствовать в виде одного энантиомера, одного диастереоизомера или их смеси или одного атропоизомера или их смеси. Соединения по настоящему изобретению в случае, если они содержат олефиновую двойную связь, включают цис-изомеры и транс-изомеры и любую их комбинацию, за исключением случаев, когда указано иное. Атропоизомеры по настоящему изобретению представляют собой стереоизомеры, обусловленные осевой или плоскостной хиральностью, возникающей вследствие ограниченного внутримолекулярного вращения. Каждое из соединений по настоящему изобретению имеет два атропоизомера, обусловленных наличием осевой асимметрии, которая проистекает из стерического затруднения, формирующегося при ограничении вращения соединяющей связи между заместителем Аг' или R0' и замещенным нафтиридиноновым кольцом, при этом заместитель представляет собой циклическую группу, такую как С6.10арил, 5- или 6-членный гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил или пиридонил. Что касается атропоизомеров по настоящему изобретению, соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (IA) или формулы (II), или соединение формулы (I), формулы (IA) или формулы (II) имеет изомеры, обусловленные наличием асимметричного атома углерода, которые представляют собой любую из пар атропоизомеров каждого изосоединения. В качестве лекарственных средств предпочтительны атропоизомеры, обладающие превосходной активностью. Соединение формулы (I), формулы (IA) или формулы (II) имеет оптические изомеры, обусловленные наличием асимметричного атома углерода, осевой асимметрии и т.д., и отдельный изомер можно при необходимости получить путем оптического разделения. Атропоизомеры соединений по настоящему изобретению могут обозначаться как Р- или М-конфигурация и также могут обозначаться другими способами, которые хорошо известны и широко применяются в данной области.
Как описано выше, в настоящем изобретении предусмотрены вышеуказанные соединения различных структур или их таутомеры, цис-транс-изомеры, мезомеры, рацемеры, энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры или их смеси, где "их смесь" включает смешивание в любой форме любых стереоизомеров (например, таутомеров, цис-транс-изомеров, энантиомеров, диастереоизомеров или атропоизомеров) и/или их смесей (мезомеров и рацемеров), как, например, в смеси цис-транс-изомеров, смеси энантиомера и диастереоизомера, смеси диастереоизомеров и смеси атропоизомеров, или смешивание цис-транс-изомера и рацемера, смешивание энантиомера и смеси диастереоизомеров, смешивание атропоизомера и смеси диастереоизомеров и т.д.
Используемый в данном документе символ "-" в заместителе в каждой группе представляет связь для соединения с другой группой или структурой.
Используемый в данном документе термин "конденсированный" означает структуру, в которой два или более кольца имеют одну или более общих связей.
Используемый в данном документе термин "алкил" означает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую гидрокарбильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода. Термин "С1-10алкил" означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно линейный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, а именно С1-6алкил, более предпочтительно С1-6алкил и наиболее предпочтительно С1-3алкил. Конкретные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-амил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метиламил, 3-метиламил, 4-метиламил, 2,3-диметилбутил и их различные разветвленные изомеры и т.д.
Необходимо отметить, что если среди параллельных вариантов выбора присутствуют пропил и изопропил, пропил представляет собой н-пропил, если не указано иное. Если среди параллельных вариантов выбора присутствует только пропил, пропил представляет собой н-пропил или изопропил.
Как используется в данном документе, "-С1-3алкил-" и "С1-3алкилиден" могут использоваться взаимозаменяемо и означают насыщенный линейный или разветвленный алифатический гидрокарбил, имеющий 2 остатка, полученные путем удаления двух атомов водорода от одного и того же атома углерода или двух разных атомов углерода исходного алкила, и представляющий собой линейную или разветвленную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкилидена включают без ограничения метилен (-СН2-), 1,1-этилиден (-СН(СН3)-), 1,2-этилиден (-СН2СН2-), 1,1-пропилиден (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропилиден (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропилиден (-СН2СН2СН2-) и т.д.
Как используется в данном документе, "-С1-3алкил(гидрокси)-, -C1-3алкил(циано)-, -С1-3алкил(С1-6алкил)-, -С1-3алкил(галогенированный С1-6алкил)-, -C1-3алкил(С1-6алкилгидрокси)-, -С1-3алкил(С1-6алкилциано)-, -С1-3алкил(С1-6алкокси)- и -C1-3алкил(галогенированный С1-6алкокси)-" означает остатки с замещением одного или более атомов водорода в "-С1-3алкил-" гидроксилом, циано, С1-6алкилом, галогенированным С1-6алкилом, -С1-6алкилгидроксилом, -С1-6алкилциано, С1-6алкокси и галогенированным С1-6алкокси соответственно. Неограничивающие примеры включают без ограничения -СН(ОН)-, -CH2CH(CN)-, -СН2СН(СН2СН3)-, -CH2CH(CF3)-, -СН(СН2ОН)-, -CH2CH(CH2CN)-, -СН(ОСН3)- и -CH2CH(OCF3)-.
Используемый в данном документе термин "алкокси" означает группу, имеющую структуру -О-алкил, где алкил определен выше. Термин "С1-10алкокси" означает алкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно С1-6алкокси, более предпочтительно С1-4алкокси и еще более предпочтительно С1-3алкокси. Конкретные примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, н-пентилокси и т.д.
Необходимо отметить, что если среди параллельных вариантов выбора присутствуют пропокси и изопропокси, пропокси представляет собой н-пропокси, если не указано иное. Если среди параллельных вариантов выбора присутствует только пропокси, пропокси представляет собой н-пропокси или изопропокси.
Используемый в данном документе термин "тиоалкил" означает группу, имеющую структуру -S-алкил, где алкил определен выше. Термин "С1-10тиоалкил" означает тиоалкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно 6 тиоалкил, более предпочтительно С1-4тиоалкил и еще более предпочтительно зтиоалкил. Конкретные примеры тиоалкила включают без ограничения тиометил, тиоэтил, тиопропил, тиоизопропил, тиобутил, тио-трет-бутил, тиоизобутил, тиоамил и т.д.
Используемый в данном документе термин "алкенил" означает алкил, имеющий одну или более двойных связей С-С в любом месте цепи, как определено выше, и термин "С2-8алкенил" означает алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь С-С, предпочтительно алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 двойных связей С-С, а именно С2-6алкенил, более предпочтительно алкенил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода и от 1 до 2 двойных связей С-С, а именно С2-4алкенил. Конкретные примеры алкенила включают без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил и т.д.
Используемый в данном документе термин "алкинил" означает алкил, имеющий одну или более тройных связей С-С в любом месте цепи, как определено выше, и термин "С2-8алкинил" означает алкинил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь С-С, предпочтительно алкинил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей С-С, а именно С2-6алкинил, более предпочтительно алкинил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей С-С, а именно С2-4алкинил. Конкретные примеры алкинила включают без ограничения этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.д.
Используемый в данном документе термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.
Используемый в данном документе термин "галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или более (например, 1,2, 3, 4 или 5) атомами галогена, где алкил определен выше. Термин "С1-10галогеналкил" означает галогеналкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно галогенированный С1-6алкил, более предпочтительно С1-4галогеналкил и еще более предпочтительно галогенированный С1-3алкил. Конкретные примеры галогеналкила включают без ограничения монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил и т.д.
Используемый в данном документе термин "дейтероалкил" означает алкил, замещенный одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами дейтерия, где алкил определен выше. Термин "С1-10дейтероалкил" означает дейтероалкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно С1-6дейтероалкил, более предпочтительно C1-4дейтероалкил и еще более предпочтительно С1-3дейтероалкил. Конкретные примеры дейтероалкила включают без ограничения монодейтерометил, дидейтерометил, тридейтерометил, монодейтероэтил, 1,2-дидейтероэтил, тридейтероэтил и т.д.
Используемый в данном документе термин "галогеналкокси" означает алкокси, замещенный одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогена, где алкокси определен выше. Термин "С1-10галогеналкокси" означает галогеналкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно галогенированный С1-6алкокси, более предпочтительно С1-4галогеналкокси и еще более предпочтительно згалогеналкокси. Конкретные примеры галогеналкокси включают без ограничения трифторметокси, трифторэтокси, монофторметокси, монофторэтокси, дифторметокси, дифторэтокси и т.д.
Используемые в данном документе термины "циклоалкил" и "циклоалкильное кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо и означают насыщенный моноциклический или полициклический конденсированный циклогидрокарбил. Термин "С3-20циклоалкил" означает циклоалкил, имеющий от 3 до 20 атомов углерода, в том числе моноциклический циклоалкил, спироциклоалкил, конденсированный циклоалкил и мостиковый циклоалкил, предпочтительно С3-12циклоалкил. Каждый из атомов углерода кольца в циклоалкиле по настоящему изобретению может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием циклических кетонных структур. Термины "моноциклический С3-8циклоалкил" и "С3-8циклоалкил" означают насыщенный моноциклический циклогидрокарбил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно моноциклический С3-6циклоалкил (т.е. С3-6циклоалкил), более предпочтительно моноциклический С3-, С4-, С5- или С6циклоалкил. Конкретные примеры моноциклического циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д.
Используемые в данном документе термины "спироциклоалкил" и "спироциклоалкильное кольцо" означают полициклический циклогидрокарбил, образованный двумя или более отдельными кольцами, имеющими один общий атом углерода (называемый спироатомом). Спироциклоалкил классифицируется как моноспироциклоалкил, биспироциклоалкил или полиспироциклоалкил в зависимости от количества спироатомов, являющихся общими между кольцами. Термин "5-20-членный спироциклоалкил" или "С5-20спироциклоалкил" означает полициклический циклогидрокарбил, имеющий от 5 до 20 атомов углерода кольца, где отдельные кольца, имеющие общий спироатом, представляют собой 3-8-членные моноциклические циклоалкильные кольца, предпочтительно 6-14-членный (С6-14) спироциклоалкил, более предпочтительно 6-14-членный моноспироциклоалкил, еще более предпочтительно 7-11-членный (С7-11) спироциклоалкил, даже еще более предпочтительно 7-11-членный моноспироциклоалкил и наиболее предпочтительно 7-членный (4-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/4-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо), 8-членный (4-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/5-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо), 9-членный (4-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, 5-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/5-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо), 10 членный (5-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/6-членное моно циклическое циклоалкильное кольцо) или 11-членный (6-членное моно циклическое циклоалкильное кольцо/6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо) моноспироциклоалкил. Конкретные примеры спироциклоалкила включают без ограничения:
Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с ар ильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой циклоалкильное кольцо, и его неограничивающие примеры включают инданил, тетралил, бензоциклогептил и т.д. В настоящем изобретении вышеупомянутые циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными, и в случае, если такая циклоалкильная группа является замещенной, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более замещающих групп, указанных в данном документе.
Используемый в данном документе термин "галогенциклоалкил" означает циклоалкил, замещенный одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогена, где цикло алкил определен выше. Термин "С3-8галогенциклоалкил" означает галогенциклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно С3-6галогенциклоалкил и более предпочтительно С3-, С4-, С5- или С6галогенциклоалкил. Конкретные примеры галогенциклоалкила включают без ограничения трифторциклопропил, монофторциклопропил, монофторциклогексил, дифторциклопропил, дифторциклогексил и т.д.
Используемые в данном документе термины "гетероциклил" и "гетероциклил" могут использоваться взаимозаменяемо и означают насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический конденсированный циклогидрокарбил, и термин "С3-20гетероциклил" или "3-20-членный гетероциклил" означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический конденсированный циклогидрокарбил, имеющий от 3 до 20 атомов кольца, где один или более (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(О)m (m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2), но не содержащий фрагмент кольца -О-О-, -O-S-или -S-S-, и при этом остальные атомы кольца представляют собой С. В случае, если атом кольца представляет собой атом азота, он может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, при этом R представляет собой водород или другие заместители, определенные ранее в данном документе). Каждый из атомов углерода кольца в гетероциклиле по настоящему изобретению может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием циклических кетонных, циклических лактонных или циклических лактамных структур. 3-20-членный гетероциклил по настоящему изобретению включает моноциклический гетероциклил, спирогетероциклил, конденсированный гетероциклил и мостиковый гетероциклил.
Используемые в данном документе термины "моноциклический С3-8гетероциклил", "3-8-членный моноциклический гетероциклил" и "3-8-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо" означают насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклогидрокарбил, имеющий от 3 до 8 атомов кольца, при этом 1, 2 или 3 атома кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)m (m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2), предпочтительно 3-6-членный моноциклический гетероциклил, имеющий от 3 до 6 атомов кольца, при этом 1 или 2 атома кольца представляют собой гетероатомы (т.е. моноциклический С3-6гетероциклил), и более предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, имеющий 5 или 6 атомов кольца, при этом 1 или 2 атома кольца представляют собой гетероатомы. В случае, если гетероатом представляет собой атом азота, атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, при этом R представляет собой водород или другие заместители, определенные ранее в данном документе). В случае, если гетероатом представляет собой атом серы, атом серы может быть необязательно окисленным (т.е. S(O)m, m представляет собой целое число от 0 до 2). Каждый из атомов углерода кольца в моноциклическом гетероциклиле может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием циклических кетонных, циклических лактонных или циклических лактамных структур. Конкретные примеры моноциклического гетероциклила включают без ограничения азиридин, этиленоксид, азетидин, азетидин-2-он, оксетан, оксетан-2-он, оксазолидин, пирролидин-2-он, пирролидин-2,5-дион, 1,3-диоксолан, дигидрофуро-2(3Н)-он, дигидрофуро-2,5-дион, пиперидин-2-он, пиперидин-2,6-дион, тетрагидро-2Н-пиран-2-он, имидазолидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиррол, 1,3-диоксолан-2-он, оксазолидин-2-он, имидазолидин-2-он, пиперидин, пиперазин, пиперазин-2-он, морфолин, морфолин-3-он, морфолин-2-он, тиоморфолин-3-он-1,1-диоксид, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидропиран, 1,2-дигидроазациклобутадиен, 1,2-дигидрооксациклобутадиен, 2,5-дигидро-1Н-пиррол, 2,5-дигидрофуран, 2,3-дигидрофуран, 2,3-дигидро-1Н-пиррол, 3,4-дигидро-2Н-пиран, 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 3,6-дигидро-2Н-пиран, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,3-оксазинан, гексагидропиримидин, 1,4-диоксан, тетрагидропиримидин-2(1Н)-он, 1,4-диоксан-2-он, 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидропиримидин-4(3Н)-он, 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-он, 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он, 5,6-дигидропиримидин-4(1Н)-он, пиримидин-4(3Н)-он, пиримидин-4(1Н)-он, 4,5-дигидро-1Н-имидазол, 2,3-дигидро-1Н-имидазол, 2,3-дигидрооксазол, 1,3-диоксол, 2,3-дигидротиофен, 2,5-дигидротиофен, 3,4-дигидро-2Н-1,4-оксазин, 3,4-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1,1-диоксид, 1,2,3,4-тетрагидропиразин, 1,3-дигидро-2Н-пиррол-2-он, 1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-он, 1Н-пиррол-2,5-дион, фуро-2(3Н)-он, фуро-2(5Н)-он, 1,3-диоксол-2-он, оксазол-2(3Н)-он, 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он, фуро-2,5-дион, 3,6-дигидропиридин-2(1Н)-он, пиридин-2,6-(1Н,3Н)-дион, 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин, 3,6-дигидро-2Н-1,3-оксазин, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин и т.д. Термины "С3-8гетероциклоалкил" и "3-8-членный гетероциклоалкил" означают насыщенный моноциклический циклогидрокарбил, имеющий от 3 до 8 атомов кольца, при этом 1 или 2 атома кольца представляют собой гетероатомы, предпочтительно 3-6-членный гетероциклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов кольца, при этом 1 или 2 атома кольца представляют собой гетероатомы. Конкретные примеры гетероциклоалкила включают без ограничения азиридинил, этиленоксидную группу, азетидинил, оксетанил, оксазолидинил, 1,3-диоксоланил, диоксанил, имидазолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксидную группу, тетрагидропиранил, 1,4-оксоазепанил, 1,3-оксоазепанил, 1,3-оксазинанил, гексагидропиримидинил и 1,4-диоксанил.
Два связанных между собой атома кольца, в том числе С-С и N-C, в вышеуказанном моноциклическом гетероциклильном кольце могут быть необязательно конденсированы с циклоалкилом, таким как моноциклическое циклоалкильное кольцо, моноциклическим гетероциклильным кольцом, моноарильным кольцом и 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, как определено в настоящем изобретении, с образованием конденсированных полициклических структур. Два связанных между собой атома кольца в моноциклическом гетероциклиле, который образует конденсированное кольцо с другим кольцом, предпочтительно представляют собой С-С.
Используемые в данном документе термины "С6-14арил", "С6-14арильное кольцо" и "С6-14ароматическое кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо и означают содержащую только атомы углерода моноциклическую, содержащую только атомы углерода полициклическую (кольца соединены друг с другом ковалентной связью, а не конденсированы) или содержащую только атомы углерода конденсированную полициклическую (кольца имеют общую пару смежных атомов) группу, имеющую от 6 до 14 атомов кольца, где группа имеет по меньшей мере одно ароматическое кольцо, т.е. имеет сопряженную систему π-электронов. С6-10арил является предпочтительным. С6-14арил по настоящему изобретению включает моноциклический арил, полициклический арил и ароматические конденсированные полициклические структуры, где примеры моноциклических структур включают фенил, а примеры полициклического арила включают бифенил и т.п.
В настоящем изобретении в случае, если С6-14арил представляет собой ароматические конденсированные полициклические структуры, ароматические конденсированные полициклические структуры могут представлять собой полициклическую группу, образованную моноарильным кольцом, конденсированным с одним или более моноарильными кольцами, и их неограничивающие примеры включают нафтил, антрил и т.д.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ароматические конденсированные полициклические структуры могут также представлять собой полициклическую группу, образованную моноарильным кольцом (например, фенилом), конденсированным с одним или более неароматическими кольцами, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой ароматическое кольцо или неароматическое кольцо. Неароматические кольца включают без ограничения 3-6-членные моноциклические гетероциклильные кольца (предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо, где атомы углерода кольца в моноциклическом гетероциклильном кольце могут быть замещены 1-2 оксогруппами с образованием циклической лактамной или циклической лактонной структуры) и 3-6-членные моноциклические циклоалкильные кольца (предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где атомы углерода кольца в моноциклическом циклоалкильном кольце могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами с образованием циклической кетонной структуры). Вышеуказанная полициклическая группа, образованная моноарильным кольцом, конденсированным с одним или более неароматическими кольцами, может быть соединена с другой группой или исходной структурой с помощью атома азота или атома углерода, при этом кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой моноарильное кольцо или неароматическое кольцо.
В данном документе конденсация бензольного кольца с отдельным 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклильным кольцом с образованием 9- или 10 членных ароматических конденсированных бициклических структур означает образование конденсированного 5- или 6-членного моноциклического гетероциклильного кольца двумя смежными замещающими группами в фениле вместе с соединенным с ними атомом кольца, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо определено выше, и получаемые в результате 9- или 10-членные ароматические конденсированные бициклические структуры могут также называться 9- или 10-членным фенилгетероциклильным кольцом.
В данном документе конденсация бензольного кольца с отдельным 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкильным кольцом с образованием 9- или 10-членных ароматических конденсированных бициклических структур означает образование конденсированного 5- или 6-членного моноциклического циклоалкильного кольца двумя смежными замещающими группами в фениле вместе с соединенным с ними атомом кольца, где 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо определено выше, и получаемые в результате 9- или 10-членные ароматические конденсированные бициклические структуры могут также называться 9- или 10-членным фенилциклоалкильным кольцом. Их неограничивающие примеры включают:
В настоящем изобретении вышеуказанные арильные группы могут быть замещенными или незамещенными, и в случае, если такая арильная группа является замещенной, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более замещающих групп, указанных в данном документе.
Используемые в данном документе термины "гетероарил", "гетероарильное кольцо" и "гетероароматическое кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо и означают моноциклическую или конденсированную полициклическую (т.е. имеющую общую пару смежных атомов кольца, которые могут представлять собой С-С или N-C) группу с атомом кольца, замещенным по меньшей мере одним гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода или серы, где каждый из атомов азота и серы может быть необязательно окисленным, и атом азота может быть необязательно кватернизированным. Гетероарил имеет 6, 10 или 14 общих π-электронов, и по меньшей мере одно кольцо в группе является ароматическим. Термины "С5-14гетероарил" и "5-14-членный гетероарил" означают гетероарил, имеющий от 5 до 14 атомов кольца, при этом 1, 2, 3 или 4 атома кольца представляют собой гетероатомы, предпочтительно 5-10-членный гетероарил, имеющий от 5 до 10 атомов кольца, при этом 1, 2, 3 или 4 атома кольца представляют собой гетероатомы. В настоящем изобретении С5-14гетероарил может представлять собой моногетероарил, конденсированный бициклический гетероарил или конденсированный трициклический гетероарил.
Используемые в данном документе термины "5- или 6-членный моногетероарил" и "5- или 6-членный моноциклический гетероарил" могут использоваться взаимозаменяемо и означают моноциклический гетероарил, имеющий 5 или 6 атомов кольца, при этом 1, 2 или 3 атома кольца представляют собой гетероатомы. Конкретные примеры моногетероарила включают без ограничения тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, имидазол, оксазол, пиррол, пиразол, триазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, тетразол, изоксазол, оксадиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и т.д.
Используемые в данном документе термины "8-10-членный бигетероарил" и "8-10-членный бициклический гетероарил" могут использоваться взаимозаменяемо и означают конденсированный бициклический гетероарил, имеющий от 8 до 10 атомов кольца, при этом 1, 2, 3, 4 или 5 атомов кольца представляют собой гетероатомы. Конденсированный бициклический гетероарил может представлять собой бициклическую группу (предпочтительно 9- или 10-членное бигетероарильное кольцо), образованную моноарильным кольцом (например, фенилом), конденсированным с моногетероарильным кольцом (предпочтительно с 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом), либо бициклическую группу, образованную моногетероарильным кольцом (предпочтительно 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом), конденсированным с моногетероарильным кольцом (предпочтительно 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом).
Любые два связанных между собой атома кольца, в том числе С-С, N-C и N-N, в вышеуказанном моногетероарильном кольце могут быть конденсированы с циклоалкилом, таким как моноциклическое циклоалкильное кольцо, моноциклическим гетероциклильным кольцом, моноарильным кольцом и 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, как определено в настоящем изобретении, с образованием конденсированных полициклических структур. Два связанных между собой атома кольца в моногетероарильном кольце, которое образует конденсированное кольцо с другим кольцом, предпочтительно представляют собой С-С, и при этом неограничивающим образом включены следующие формы:
Неограничивающие примеры 8-10-членного бигетероарила включают бензо[d]изоксазол, 1Н-индол, изоиндол, 1Н-бензо[d]имидазол, бензо[d]изотиазол, 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол, бензо[d]оксазол, бензо[d]тиазол, индазол, бензофуран, бензо[b]тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин, пиридо[3,2-d]пиримидин, пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,4-d]пиримидин, пиридо[4,3-d]пиримидин, 1,8-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,5-нафтиридин, пиразоло[1,5-а]пиримидин, имидазо[1,2-b]пиридазин и т.д.
Вышеуказанные моногетероарил, или бигетероарил, образованный бензольным кольцом, конденсированным с моногетероарильным кольцом, или бигетероарил, образованный моногетероарильным кольцом и моногетероарильным кольцом, могут быть соединены с другой группой или исходной структурой с помощью атома азота или атома углерода. В случае бигетероарила кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой моногетероарильное кольцо или бензольное кольцо, и его конкретные примеры включают без ограничения:
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения конденсированный бициклический гетероарил или конденсированный трициклический гетероарил может также представлять собой полициклическую группу, образованную моногетероарильным кольцом (предпочтительно 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом), конденсированным с одним или более неароматическими кольцами, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой моногетероарильное кольцо или неароматическое кольцо. Неароматические кольца включают без ограничения 3-6-членные моноциклические гетероциклильные кольца (предпочтительно 5- или 6-членные моноциклические гетероциклильные кольца, где атомы углерода кольца в моноциклическом гетероциклильном кольце могут быть замещены 1-2 оксогруппами с образованием циклической лактамной или циклической лактонной структуры), 3-6-членные моноциклические циклоалкильные кольца (предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, в котором атомы углерода кольца в моноциклическом циклоалкильном кольце могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами с образованием циклической кетонной структуры) и т.д. Вышеуказанная полициклическая группа, образованная моногетероарильным кольцом, конденсированным с одним или более неароматическими кольцами, может быть соединена с другой группой или исходной структурой с помощью атома азота или атома углерода, при этом кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой моногетероарильное кольцо или неароматическое кольцо.
В данном документе конденсация 5- или 6-членного моногетероарильного кольца с отдельным 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклильным кольцом с образованием 8-10-членного конденсированного бициклического гетероарила означает образование конденсированного 5- или 6-членного моноциклического гетероциклильного кольца двумя смежными замещающими группами в 5- или 6 членном моногетероариле вместе со смежным с ними атомом кольца, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо определено выше, и получаемый в результате 8-10-членный конденсированный бициклический гетероарил может также называться 8-10-членным гетероарилгетероциклильным кольцом.
В данном документе конденсация 5- или 6-членного моногетероарильного кольца с отдельным 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкильным кольцом с образованием 8-10-членного конденсированного бициклического гетероарила означает образование конденсированного 5- или 6-членного моноциклического циклоалкильного кольца двумя смежными замещающими группами в 5- или 6-членном моногетероариле вместе с соединенным с ними атомом кольца, где 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо определено выше, и получаемый в результате 8-10-членный конденсированный бициклический гетероарил может также называться 8-10-членным гетероарил циклоалкильным кольцом. Их неограничивающие примеры включают:
В настоящем изобретении вышеуказанные гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными, и в случае, если такая гетероарильная группа является замещенной, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более замещающих групп, указанных в данном документе.
Используемый в данном документе термин "-алкил-R" представляет заместитель, полученный в результате замещения алкила одной или несколькими группами R, где "-алкил-" представляет собой алкилен или алкилиден, образующийся после замещения. Как указано в данном документе, R может представлять собой гидроксил, циано, алкокси, замещенный амино, гетероциклоалкил, гетероарил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, алкинил или т.п., и группы, представленные как R, определены в данном документе и представляют собой предпочтительно -С1-6алкил-R, более предпочтительно -С1-4алкил-R, еще более предпочтительно -С1-3алкил-R и даже еще более предпочтительно -С1-2алкил-R, как, например, -CH2-CH(CH3)-R, -CH2-CH2-CH2-R, -CH2-CH2-R и -CH2-R.
Используемый в данном документе термин "гидроксил" означает -ОН.
Используемый в данном документе термин "гидроксиметил" означает -СН2ОН, и "гидроксиэтил" означает -СН2СН2ОН или -СН(ОН)СН3.
Используемый в данном документе термин "цианометил" означает -CH2CN, и "цианоэтил" означает -CH2CH2CN или -CHCNCH3.
Используемый в данном документе термин "амино" означает -NH2.
Используемый в данном документе термин "циано" означает -CN.
Используемый в данном документе термин "нитро" означает -NO2.
Используемый в данном документе термин "бензил" означает -СН2-бензол.
Используемый в данном документе термин "оксо" означает =O.
Используемый в данном документе термин "карбоксил" означает -С(O)ОН.
Используемый в данном документе термин "карбоксилатная группа" означает -С(O)O(алкил) или -С(O)O(циклоалкил).
Используемый в данном документе термин "ацетил" означает -СОСН3.
В данном документе С1-10 может представлять собой предпочтительно С1-6, более предпочтительно C1-4 и еще более предпочтительно С1-3. Например, С1-10алкил может представлять собой предпочтительно С1-6алкил, более предпочтительно С1-4алкил и еще более предпочтительно С1-3алкил. Например, С1-10алкокси может представлять собой предпочтительно С1-6алкокси, более предпочтительно С1-4алкокси и еще более предпочтительно С1-3алкокси.
В данном документе С3-20 может представлять собой предпочтительно С3-10, более предпочтительно С3-8, еще более предпочтительно С3-6 и даже еще более предпочтительно С3-5. Например, С3-20циклоалкил может представлять собой предпочтительно С3-8циклоалкил, более предпочтительно С3-6циклоалкил и еще более предпочтительно С3-6циклоалкил.
В варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе С3-6циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
В варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана.
В варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилциклопиррола, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина.
В варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 8-10-членный бициклический гетероарил выбран из бензоксазола, бензизоксазола, бензимидазола, бензотиазола, бензизотиазола, бензотриазола, бензофурана, бензотиофена, индола, индазола, изоиндола, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина, циннолина, пиридопиримидина и нафтиридина.
Используемый в данном документе термин "замещенный" относится к любому одному или более атомам водорода при определенном атоме, замещенным заместителем, который может включать тяжелый водород и разновидности атомов водорода, при условии, что валентное состояние определенного атома является нормальным, и замещенное соединение является стабильным. В случае, если заместитель представляет собой оксогруппу (т.е. =O), замещены два атома водорода. Замещение оксогруппой не происходит в ариле. Термин "необязательно замещенный" означает, что группа может быть замещенной и может также не быть замещенной. Если не указано иное, типы и количество заместителей могут быть выбраны произвольно при условии, что они могут быть получены химическим путем.
Если любая переменная (например, R) встречается в композиции или структуре соединения один раз или более чем один раз, она независимо определяется в каждом случае. Следовательно, например, если группа замещена группами R в количестве от 0 до 2, то группа может быть необязательно замещена максимум двумя группами R, и R может быть независимо выбрана в каждом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или их вариантов допустимы только в случае, если такие комбинации могут приводить к получению стабильных соединений.
Соединение формулы (IA) или формулы (IB) по настоящему изобретению можно получать посредством способа синтеза, известного из уровня техники, или способа синтеза, известного из уровня техники, в комбинации со способом, описанным в настоящем изобретении. Растворители, температуры и другие условия реакций, приведенные в настоящем изобретении, во всех случаях являются иллюстративными и могут варьироваться в зависимости от способов, хорошо известных из уровня техники. Иллюстративные соединения, указанные в настоящем изобретении, можно синтезировать из подходящих исходных материалов посредством способов, указанных в соответствующих примерах в соответствии с их конкретными структурами, и также можно синтезировать посредством способов, аналогичных указанным в примерах. Исходные материалы, применяемые для синтеза иллюстративных соединений по настоящему изобретению, можно получать посредством известных способов синтеза или аналогичных способов, описанных в литературе, или приобретать коммерческим путем. Иллюстративные соединения можно дополнительно разделять посредством способов, хорошо известных из уровня техники, таких как кристаллизация и хроматография, с получением их требуемых стерео изомеров, и условия разделения легко достигаются специалистами в данной области с помощью традиционных способов или ограниченных экспериментов.
В качестве дополнительной иллюстрации, соединения формулы (IB-1') и формулы (IB-2') по настоящему изобретению можно синтезировать посредством способов, описанных ниже, где растворители, температуры и другие условия реакций на каждой стадии могут быть идентичными или аналогичными описанным в нижеследующих примерах, или могут применяться условия реакций, известные из уровня техники.
Соединения формулы (IB-1') и формулы (IB-2') по настоящему изобретению также можно синтезировать посредством способов, описанных ниже, где растворители, температуры и другие условия реакций на каждой стадии могут быть идентичными или аналогичными описанным в нижеследующих примерах, или могут применяться условия реакций, известные из уровня техники.
В путях получения соединений формулы (IB-1') и формулы (IB-2') в каждой формуле Rlev представляет собой уходящую группу, хорошо известную из уровня техники, такую как трифлатная, хлорная, бромная, йодная, сульфонатная группы (такие как мезилат, тозилат и п-толуолсульфонат) и ацилоксигруппы (такие как ацетоксил и трифторацетоксил). В каждой формуле Rp представляет собой защитную группу для аминогруппы, хорошо известную из уровня техники, такую как формил, ацил (например, алканацил, такой как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил), алкоксикарбонил (такой как трет-бутоксикарбонил (Вос)), арилметоксикарбонил (такой как карбобензилокси (Cbz) и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)), арилметил (такой как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил) и силил (такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS)). R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, Rm', R0', Ar', E1' и X1 определены выше (например, определены в качестве соответствующих групп в формуле I или формуле IA).
Соединения формулы (IB-1'') и формулы (IB-2'') по настоящему изобретению можно синтезировать посредством способов, описанных ниже, где растворители, температуры и другие условия реакций на каждой стадии могут быть идентичными или аналогичными описанным в нижеследующих примерах, или могут применяться условия реакций, известные из уровня техники.
В путях получения соединений формулы и формулы (IB-2'') в каждой формуле Rp представляет собой защитную группу для аминогруппы, хорошо известную из уровня техники, такую как формил, ацил (например, алканацил, такой как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил), алкоксикарбонил (такой как трет-бутоксикарбонил (Вос)), арилметоксикарбонил (такой как карбобензилокси (Cbz) и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)), арилметил (такой как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил) и силил (такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS)). R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, R0', Ar', E1', и X1 определены выше (например, определены в качестве соответствующих групп в формуле I или формуле IA).
Соединение формулы е также можно синтезировать посредством способов, описанных ниже, где растворители, температуры и другие условия реакций на каждой стадии могут быть идентичными или аналогичными описанным в нижеследующих примерах, или могут применяться условия реакций, известные из уровня техники.
В пути получения соединения формулы (е) Rlev представляет собой уходящую группу, хорошо известную из уровня техники, такую как трифлатная, хлорная, бромная, йодная, сульфонатная группы (такие как мезилат, тозилат и п-толуолсульфонат) и ацилоксигруппы (такие как ацетоксил и трифторацетоксил). R0', Ar', E1' и X1 определены выше (например, определены в качестве соответствующих групп в формуле I или формуле IA).
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой диаграмму трехмерной молекулярной структуры соединения Z25-2, полученную посредством рентгеновской дифракции на монокристаллах.
Фиг. 2 представляет собой диаграмму трехмерной молекулярной структуры соединения Z27-2, полученную посредством рентгеновской дифракции на монокристаллах.
Подробное описание изобретения
Соединения по настоящему изобретению можно получать посредством множества способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области, в том числе конкретных вариантов осуществления, перечисленных ниже, вариантов осуществления, полученных из них, в комбинации с другими способами химического синтеза и эквивалентных замен, хорошо известных специалистам в данной области. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения примеры настоящего изобретения. Настоящее изобретение будет подробно описано ниже с ссылкой на примеры, которые, однако, не составляют какое-либо нежелательное ограничение настоящего изобретения. Настоящее изобретение было подробно описано в данном документе, и его конкретные варианты осуществления также были раскрыты. Для специалистов в данной области будет очевидно, что различные изменения и улучшения конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения могут быть произведены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. В случае, если конкретные условия не указаны в примерах, применяются традиционные условия или условия, рекомендованные производителем. Все используемые реагенты или инструменты без маркировки от производителя являются традиционными коммерчески доступными продуктами.
Перечень аббревиатур реагентов, используемых в следующих примерах: THF: тетрагидрофуран; DMSO: диметилсульфоксид; РЕ: петролейный эфир; EtOAc: этилацетат; DCM: дихлорметан; МеОН: метанол; ACN: ацетонитрил; IPA: изопропиламин; DMA: диметиламин; TFA: трифторуксусная кислота; NH4Cl: хлорид аммония; SPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил; SPhos-Pd-G2: хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II); NaHMDS: бис(триметилсилил)амид натрия; и LiHMDS: бис(триметилсилил)амид лития.
Для препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), используемой в следующих примерах, могут применяться следующие условия: тип колонки: Waters XBridge C18, 190*250 мм, 5 мкм; система подвижной фазы: А: водный раствор 0,1% бикарбоната аммония; В: ACN препаративной степени чистоты; скорость потока: 15 мл/мин; В%=20%-100%; и температура колонки: комнатная температура.
Если изомерные соединения тестируют посредством HPLC в аналитическом масштабе, могут применяться следующие условия: тип колонки: XBridge С18, 3,5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: А: очищенная вода (0,05% TFA); В: ACN препаративной степени чистоты (0,05% TFA), градиент: 5%-95% В; время прогона: 15 мин; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 40°С.
Пример 1. Получение соединений Z1, Z1-1 и Z1-2
Стадия 1. 2-Изопропил-4-метилпиридин-3-амин (582 мг, 3,88 ммоль) растворяли в THF (20 мл), охлаждали до 0°С, добавляли по каплям NaHMDS (5,8 мл, 11,60 ммоль, 2 M в THF), перемешивали в течение 15 минут для осуществления реакции и затем добавляли по каплям раствор 2,5-дифтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновой кислоты (1,0 г, 3,53 ммоль) в THF (6 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл насыщенного NH4Cl. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 40 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH/DCM) с получением продукта 5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)амино)никотиновой кислоты (850 мг, Y: 58,2%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=414,1.
Стадия 2. 5-Фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)амино)никотиновую кислоту (700 мг, 1,69 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (15 мл), добавляли SOCl2 (2,0 г, 16,90 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Путем концентрирования после реакции получали продукт 5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)амино)никотиноилхлорид (721 мг, Y: 100%), который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. Раствор этилнитроацетата (449 мг, 3,38 ммоль) в THF (2 мл) добавляли по каплям в суспензию THF (25 мл), содержащую NaH (608 мг, 15,21 ммоль) при 0°С, перемешивали при температуре 0°С в течение получаса для осуществления реакции, и затем добавляли по каплям раствор 5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)амино)никотиноилхлорида (721 мг, 1,69 ммоль) в THF (15 мл). Ледяную баню убирали. Полученную в результате реакционную жидкость перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с 3,0 M разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 3 и экстрагировали с помощью EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,05 г, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=483,1.
Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,05 г, 1,69 ммоль) растворяли в ACN (25 мл), затем по порядку добавляли POCl3 (1,30 г, 8,45 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,74 г, 13,52 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли EtOAc и промывали по порядку ледяной водой, водой и насыщенной соленой водой. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (185 мг, Y: 21,9%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=500,1.
Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (175 мг, 0,35 ммоль) растворяли в DMF (6 мл), добавляли трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (454 мг, 2,10 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 20 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(3R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (85 мг, Y: 35,7%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=681,3.
Стадия 6. Трет-бутил-(3R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (73 мг, 0,11 ммоль) растворяли в DMA (4 мл), добавляли NaH (22 мг, 0,55 ммоль) и перемешивали при 145°С в течение 10 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 15 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на тонкой пластине (DCM/MeOH=20:1) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксо-[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-формиата (35 мг, Y: 51,5%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=634,2.
Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксо[-2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-формиат (35 мг, 0,055 ммоль) растворяли в DCM (2,5 мл), и добавляли TFA (0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=534,3.
Стадия 8. (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино [2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (40 мг, 0,055 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли триэтиламин (28 мг, 0,28 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям раствор (0,5 мл) акрилового ангидрида (6 мг, 0,05 ммоль) в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO3, и ее экстрагировали с помощью 10 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH=10:1) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (17 мг, Y: 52,4%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=588,2.
Стадия 9. (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (15 мг, 0,025 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (1 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z1, 10 мг, Y: 68,3%), который представлял собой белое твердое вещество.
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1Н), 8,35 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,87-6,75 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,59 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,12 (d, J=15,9 Гц, 1H), 5,71-5,67 (m, 1H), 4,39-3,95 (m, 4H), 3,79-3,30 (m, 4H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,56-2,29 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 3H), 0,99-0,95 (m, 3H), 0,85-0,80 (m, 3H). ES-API: [M+H]+=574,2.
Стадия 10. Соединение Z1 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: Chiralpak IC: 10 мкм, 20*250 мм; подвижная фаза: ACN:изопропанол:аминометанол=70:30:0,2; скорость потока: 15 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z1-1 (75 мг, пик 1, время удерживания: 3,94 мин, Y: 15,4%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1Н), 8,42 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,22 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,96-6,81 (m, 1H), 6,75-6,58 (m, 2H), 6,18 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,82-5,69 (m, 1H), 4,49-4,00 (m, 4H), 3,90-3,43 (m, 4H), 3,08 (t, J=11,0 Гц, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,05 (d, J=6,7 Гц, 3H), 0,91 (d, J=6,7 Гц, 3H). ES-API: [M+H]+=574,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z1-2 (115 мг, пик 2, время удерживания: 5,04 мин, Y: 23,6%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,42 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,22 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,96-6,81 (m, 1H), 6,74-6,59 (m, 2H), 6,19 (d, J=16,7 Гц, 1H), 5,83-5,68 (m, 1H), 4,49-4,00 (m, 4H), 3,94-3,44 (m, 4H), 3,08 (t, J=11,0 Гц, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,03 (dd, J=6,3, 3,7 Гц, 3H), 0,88 (d, J=6,6 Гц, 3H). ES-API: [M+H]+=574,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: Chiralpak IC: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: ACN:изопропанол:аминометанол=70:30:0,2; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки=30°С).
Пример 2. Получение соединения Z2
Стадия 1. При комнатной температуре 5-(метоксиметилен)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (2,9 г, 15,62 ммоль) и изопропанол (40 мл) добавляли в круглодонную колбу на 100 мл, и к нему добавляли порциями 2-хлорпиридин-3-амин (2,0 г, 15,62 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 15 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством изопропанола и высушивали в вакууме с получением продукта 5-((2-хлорпиридин-3-ил)амино)метилен)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (3,90 г, Y: 58,2%), который представлял собой белое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=283,1.
Стадия 2. 200 мл дифенилового эфира добавляли в круглодонную колбу на 500 мл, нагревали до 220°С, и к нему добавляли порциями 5-((2-хлорпиридин-3-ил)амино)метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (3,9 г, 13,83 ммоль) и перемешивали при 220°С в течение 20 минут для осуществления реакции.
Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и выливали в РЕ. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью РЕ и высушивали в вакууме с получением продукта 8-хлор-1,7-нафтиридин-4-ола (1,5 г, Y: 60%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=181,0.
Стадия 3. 8-Хлор-1,7-нафтиридин-4-ол (500 мг, 2,78 ммоль), ацетат натрия (300 мг, 2,78 ммоль), безводный этанол (25 мл) и 5% Pd/C (250 мг) добавляли в круглодонную колбу на 50 мл и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней для осуществления реакции с подачей водорода из баллона с водородом. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали с помощью диатомовой земли, и фильтрат концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH: 0-10%) с получением продукта 1,7-нафтиридин-4-ола (200 мг, Y: 49,3%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=147,1.
Стадия 4. 1,7-Нафтиридин-4-ол (550 мг, 3,77 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (4,5 мл), охлаждали до 0°С, медленно добавляли по каплям концентрированную азотную кислоту (1,0 мл, 15,08 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в ледяную воду и смешивали с концентрированной аммиачной водой с доведением рН до 6-7. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме с получением продукта 3-нитро-1,7-нафтиридин-4-ол (530 мг, Y 73,7%)), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=192,1.
Стадия 5. 3-Нитро-1,7-нафтиридин-4-ол (480 мг, 2,51 ммоль) и оксихлорид фосфора (4,68 мл, 50,20 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 20 мл, охлаждали до -15°С, медленно добавляли по каплям триэтиламин (1,8 мл, 12,55 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8 и экстрагировали с помощью DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 4-хлор-3-нитро-1,7-нафтиридина (450 мг, Y: 85,7%), который представлял собой коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=210,1.
Стадия 6. 4-Хлор-3-нитро-1,7-нафтиридин (450 мг, 2,15 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл), по порядку добавляли трет-бутил-(К.)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (1,02 г, 4,73 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (832 мг, 6,45 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 50-100%) с получением продукта трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)-4-(3-нитро-1,7-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (330 мг, Y: 39,4%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=390,2.
Стадия 7. Трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)-4-(3-нитро-1,7-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (310 мг, 0,80 ммоль), DMF (18 мл) и NaH (96 мг, 2,40 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл и перемешивали при 95°С в течение 3 дней для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH=15:1) с получением продукта трет-бутил-(R)-8а,9,11,12-тетрагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилата (175 мг, Y: 64%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=343,3.
Стадия 8. Трет-бутил-(R)-8а,9,11,12-тетрагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилат (100 мг, 0,29 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (4 мл), добавляли цианоборогидрид натрия (73 мг, 1,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8 и экстрагировали с помощью DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH/аммиачная вода=100:8:1) с получением продукта трет-бутил-(R)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилата (50 мг, Y: 49,4%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=390,2.
Стадия 9. Трет-бутил-(R)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилат (50 мг, 0,14 ммоль), 4-бром-5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (83 мг, 0,28 ммоль), карбонат цезия (136 мг, 0,42 ммоль), Pd2(dba)3 (51 мг, 0,056 ммоль), RuPhos (26 мг, 0,056 ммоль) и толуол (6 мл) добавляли в пробирку для микроволнового реактора на 5 мл, подвергали замещению азотом, помещали в микроволновой реактор при 120°С и перемешивали в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH/аммиачная вода=100:5:1) с получением трет-бутил-(8aR)-3-(5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилата (60 мг, Y: 74,1%). ES-API: [М+Н]+=561,3.
Стадия 10. Трет-бутил-(8aR)-3-(5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилат (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (0,8 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (R)-3-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8,8а,9,10,11,12-декагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридина (60 мг, процент выхода неочищенного вещества), который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки. ES-API: [М+Н]+=377,1.
Стадия 11. (R)-3-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8,8а,9,10,11,12-декагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин (60 мг, 0,11 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (71 мг, 0,55 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор (0,5 мл) акрилового ангидрида (13 мг, 0,10 ммоль) в DCM добавляли по каплям к полученной в результате реакционной жидкости. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO3, и ее экстрагировали с помощью 10 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (R)-1-(3-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-ил)пропил-2-ен-1-она (Z2, 12 мг, Y: 26,0%), который представлял собой белое твердое вещество. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,21-7,07 (m, 2H), 6,89-6,64 (m, 1H), 6,09 (d, J=16,6 Гц, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,21-4,11 (m, 3H), 3,96 (t, J=10,0 Гц, 1H), 3,86-3,53 (m, 4H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). ES-API: [M+H]+=431,2.
Пример 3. Получение соединений Z3a и Z3
Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (700 мг, 1,40 ммоль) растворяли в DMF (10 мл), добавляли трет-бутил-(2R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (1,61 г, 7,0 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 20 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(2R,5R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (325 мг, Y: 33,4%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=695,2.
Стадия 2. Трет-бутил-(2R,5R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиридин-1-карбоксилат (300 мг, 0,44 ммоль) растворяли в DMA (20 мл), добавляли NaH (52 мг, 1,32 ммоль) и перемешивали при 125°С в течение 20 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 15 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 8 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилата (60 мг, Y: 21,4%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=648,3.
Стадия 3. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилат (60 мг, 0,093 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (0,7 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (61 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=548,2.
Стадия 4. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (61 мг, 0,093 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли триэтиламин (47 мг, 0,46 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям раствор (1 мл) акрилового ангидрида (17 мг, 0,14 ммоль) в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO3, и ее экстрагировали с помощью 10 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH=10:1) с получением продукта ((2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксопиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z3a, 32 мг, Y: 57,4%), который представлял собой белое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=602,2. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 7,21 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,99-6,78 (m, 3Н), 6,17 (d, J=17,4 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 4,80-4,15 (m, 4Н), 3,94-3,35 (m, 6Н), 3,13-2,97 (m, 1Н), 2,62-2,40 (m, 1Н), 1,90-1,73 (m, 3Н), 1,66-1,48 (m, 3Н), 1,08-0,95 (m, 3Н), 0,91-0,77 (m, 3Н).
Стадия 5. (6aR,9R)-8-акрилоил-3-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенил)-13-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-9-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксопиразино[3,2-с][1,8]нафтиридин-12(13Н)-он (32 мг, 0,053 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (1 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (6aR,9R)-8-акрилоил-3-фтор-2-(2-фтор-6-гидроксифенил)-13-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-9-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксопиразино[3,2-с][1,8]нафтиридин-12(13Н)-она (Z3, 18 мг, Y: 57,6%), который представлял собой белое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=588,3.
Пример 6. Получение соединения Z6
Стадия 1. 4,6-Дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,8 г, 3,48 ммоль) растворяли в DMF (15 мл), добавляли трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (3 г, 13,92 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 20 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-формиата (1,3 г, 54%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=697,2.
Стадия 2. Трет-бутил-(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-формиат (1,3 г, 1,86 ммоль) растворяли в DMA (10 мл), добавляли LHMDS (5,6 ммоль, 5,6 ммоль, 1 М раствор тетрагидрофурана) и перемешивали при 140°С в течение 20 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 15 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM: 0-10%) с получением трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилата (0,24 г, 20%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 650,2.
Стадия 3. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилат (240 мг, 0,37 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли TFA (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (203 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 550,1.
Стадия 4. (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (203 мг, 0,37 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли триэтиламин (187 мг, 1,85 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям раствор (0,5 мл) акрилового ангидрида (37 мг, 0,30 ммоль) в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO3, и ее экстрагировали с помощью 10 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH = 10:1) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (223 мг, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 604,2.
Стадия 5. (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (223 мг, 0,37 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z6, 26,28 мг, 11%), который представлял собой белое твердое вещество. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,42-8,36 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,68-6,62 (m, 3H), 6,22-6,17 (m, 1H), 5,78-5,77 (m, 1H), 4,46-3,55 (m, 8H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,52-2,51 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 3H), 1,06-1,04 (m, 3H), 0,89-0,86 (m, 3H). ES-API: [M+H]+ = 590,2.
Пример 9. Получение соединений Z9, Z9-1 и Z9-2
Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (500 мг, 1,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (6 мл), по порядку добавляли (R)-1-(трет-бутил)-3-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (732 мг, 3,00 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (387 мг, 3,00 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл разбавленного рассола 4 раза и затем промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта (3R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (500 мг, Y: 70,6%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 709,2.
Стадия 2. (3R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (500 мг, 0,71 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (138 мг, 2,47 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 50 мл EtOAc и 30 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (450 мг, Y: 98,6%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 647,2.
Стадия 3. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (450 мг, 0,70 ммоль), 12 мл ацетона, безводный карбонат калия (290 мг, 2,10 ммоль) и йодметан (596 мг, 4,20 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 20 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 60 мл EtOAc, промывали по порядку с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-5,7-диокси-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (390 мг, Y: 84,8%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [M+H]+ = 661,3.
Стадия 4. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-5,7-диокси-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (940 мг, 1,42 ммоль) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (1,1 г, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+М]+ = 561,3.
Стадия 5. (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (1,1 г, неочищенный) растворяли в DCM (20 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (916 мг, 7,10 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, добавляли акрилоилхлорид (256 мг, 2,84 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (780 мг, Y: 88,3%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 615,3.
Стадия 6. (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (390 мг, 0,64 ммоль) растворяли в DCM (9 мл). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (7 мл) 17% трибромида бора в DCM.
Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 60 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 80 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали по порядку с помощью 50 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8,8]нафтиридин-5,7-диона (Z9, 375 мг, Y: 98,4%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 601,2.
Стадия 7. (4aR)-3-акрилоил-1-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4a,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8,8]нафтиридин-5,7-дион (750 мг, 1,25 ммоль) очищали посредством HPLC в препаративном масштабе и затем разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IB: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 65:35; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z9-1 (250 мг, пик 1, время удерживания: 6,463 мин, Y: 33,3%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,46-8,34 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,10-6,79 (m, 1H), 6,74-6,62 (m, 2H), 6,15 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,75 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,73 (d, J=13,3 Гц, 1H), 4,45 (d, J=12,7 Гц, 1H), 4,10-3,97 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,39-3,08 (m, 4H), 2,83-2,59 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,02 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+ = 601,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z9-2 (350 мг, пик 2, время удерживания: 8,252 мин, Y: 46,7%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,44 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,38 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,10-6,79 (m, 1H), 6,76-6,59 (m, 2H), 6,15 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,75 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 4,73 (d, J=14,0 Гц, 1Н), 4,45 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,33-3,09 (m, 4H), 2,88-2,61 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=6,7 Гц, 3H). ES-API: [М+Н]+ = 601,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IB: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 65:35; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 10. Получение соединений Z10, Z10-1 и Z10-2
Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4a,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (800 мг, 1,21 ммоль), 20 мл ацетона, безводный карбонат калия (500 мг, 3,63 ммоль) и йодметан (1,03 г, 7,26 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 60 мл EtOAc, промывали по порядку с помощью 20 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (790 мг, Y: 96,7%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 675,3.
Стадия 2. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (790 мг, 1,42 ммоль) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (810 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 575,2.
Стадия 3. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (810 мг, неочищенный) растворяли в DCM (15 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (755 мг, 5,85 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, добавляли акрилоилхлорид (211 мг, 2,34 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 20 мл воды, 40 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (670 мг, Y: 91,0%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 629,2.
Стадия 4. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4a,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (370 мг, 0,59 ммоль) растворяли в DCM (8 мл). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (7 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 60 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 80 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали по порядку с помощью 50 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8,8]нафтиридин-5-диона (Z10, 249 мг, y: 68,7%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 615,2.
Стадия 5. Соединение Z10 (450 мг, 1,06 ммоль) разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: OD-H: 10 мкм, 20*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 80:20; скорость потока: 15 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z10-1 (206 мг, пик 1, время удерживания: 8,321 мин, Y: 45,7%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,44 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,02-7,95 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 2H), 7,06-6,82 (m, 1Н), 6,76-6,63 (m, 2H), 6,24-6,08 (m, 1Н), 5,82-5,67 (m, 1Н), 5,05-4,73 (m, 1Н), 4,63-4,37 (m, 1Н), 4,07-3,97 (m, 1Н), 3,73 (dd, J=14,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,39-3,20 (m, 4H), 2,94-2,78 (m, 1Н), 2,49-2,39 (m, 1Н), 1,99 (s, 3Н), 1,61-1,49 (m, 3H), 1,02 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+ = 615,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z10-2 (209 мг, пик 2, время удерживания: 10,183 мин, Y: 46,4%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1Н), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,03-7,95 (m, 1Н), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,06-6,82 (m, 1Н), 6,75-6,61 (m, 2H), 6,21-6,09 (m, 1Н), 5,80-5,65 (m, 1Н), 5,05-4,72 (m, 1Н), 4,63-4,37 (m, 1Н), 4,01-3,92 (m, 1Н), 3,74 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,43-3,21 (m, 4H), 2,95-2,82 (m, 1Н), 2,80-2,72 (m, 1Н), 1,80 (s, 3Н), 1,60-1,48 (m, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+ = 615,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: OD-H: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 80:20; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Примеры 4-5, 7-8 и 11-20
Соединения Z4-Z5, Z7-Z8 и Z11-Z20 получали посредством способов, аналогичных используемым для получения соединений Z1 или Z2, где исходные материалы для различных соединений были коммерчески доступными или были получены посредством существующих способов, хорошо известных специалистам в данной области. Кроме того, специалист в данной области без труда сможет синтезировать промежуточные соединения, руководствуясь существующими аналогичными способами.
Пример 21. Получение соединений Z21, Z21-1 и Z21-2
Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-нитрил (2 г, 5,34 ммоль), 12 мл воды и 12 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате систему охлаждали до 0°С, и 12 мл концентрированной серной кислоты добавляли по каплям к полученной в результате реакционной жидкости. После завершения добавления по каплям полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 18 часов для осуществления реакции. После завершения реакции в осадок выпадало большое количество твердого вещества. Полученную в результате реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой 3 раза. Осадок на фильтре высушивали с получением 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,4 г, 75%), который представлял собой белое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 349,1.
Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,3 г, 3,72 ммоль), нитрит натрия (26 мг, 0,37 ммоль) и 8 мл ледяной уксусной кислоты добавляли в круглодонную колбу. Концентрированную азотную кислоту (700 мг, 11,1 ммоль) добавляли по каплям к полученной в результате реакционной жидкости. Реакционную жидкость помещали на масляную баню при 30°С для нагревания в течение 2 часов. Реакционную жидкость выливали в ледяную воду, и твердое вещество осаждали. Полученную в результате реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой. Осадок на фильтре собирали и высушивали в вакууме с получением 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,2 г, чистота: 76%), который представлял собой желтое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 394,1.
Стадия 3. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,2 г, 3 ммоль), 2-фтор-6-метоксифенилбороновую кислоту (2 г, 12 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (123 мг, 0,3 ммоль), SPhos-Pd-G2 (216 мг, 0,3 ммоль), фосфат калия (1,9 г, 9 ммоль), 15 мл диоксана и 3 мл воды добавляли в реакционную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали на масляной бане при 110°С в течение 1 часа для осуществления реакции в защитной атмосфере азота, и затем реакцию прекращали. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли водный раствор (30 мл) 1 М карбоната калия, и ее экстрагировали с помощью 20 мл EtOAc/РЕ (1:1) один раз для удаления примесей. Водную фазу затем смешивали с водным раствором 6 М карбоната калия с доведением рН до 4. Экстракцию проводили с помощью EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,1 г, 75%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 483,1.
Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,2 г, 2,48 ммоль), диизопропилэтиламин (3 г, 23,1 ммоль) и ACN (20 мл) добавляли в круглодонную колбу. К ним добавляли оксихлорид фосфора (2,2 г, 14,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS). Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,1 г, чистота: 83%). Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [M+H]+ = 502,1.
Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1 г, 2 ммоль), 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,94 г, 8 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (516 мг, 4 ммоль) и N,N-диметилацетамид (10 мл) добавляли в круглодонную колбу и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Экстракцию проводили с помощью EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали смесью насыщенный солевой раствор/вода (об./об., 1:1) 4 раза, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-40%) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (1 г, чистота: 82%). ES-API: [M+H]+ = 710,2.
Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1 г, 1,4 ммоль), железный порошок (390 мг, 7 ммоль) и 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляли в реакционную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 50 мл водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (850 мг, 93%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 648,3.
Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (450 мг, 0,69 ммоль), йодметан (789 мг, 5,55 ммоль), карбонат калия (286 мг, 2,07 ммоль) и 10 мл ацетона добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов для осуществления реакции в герметизирующей пробирке, и завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали с помощью диатомовой земли. Фильтрат концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (260 мг, 57%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 662,2.
Стадия 8. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (260 мг, 0,39 ммоль), 1 мл DCM и 3 мл TFA добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (219 мг), который представлял собой желтое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 562,2.
Стадия 9. (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4a,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (219 мг, 0,39 ммоль), 3 мл DCM и триэтиламин (158 мг, 1,56 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 50 мл. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида в DCM (71 мг, 0,78 ммоль, 0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и ее экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (240 мг, чистота: 87%), который представлял собой желтое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 616,3.
Стадия 10. (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (240 мг, 0,39 ммоль) и 3 мл DCM добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (6 мл) 17% трибромида бора в DCM. После завершения добавления по каплям полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл ледяного насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z21, 130 мг, 55%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 602,2.
Стадия 11. Соединение (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (130 мг) разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: Chiralpak IE: 10 мкм, 20*250 мм; подвижная фаза: гексан: EtOH:диэтиламин = 70:30:0,2; скорость потока: 15 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z21-1 (пик 2, время удерживания: 12,33 мин, 47 мг), и представляло собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 602,2. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): 10,17 (s, 1Н), 9,03 (s, 1H), 8,41 (d, J=9 Гц, 1Н), 7,26-7,25 (m, 1Н), 7,08-7,05 (m, 1Н), 6,68-6,66 (m, 2H), 6,17-6,14 (m, 1Н), 5,77-5,75 (m, 1Н), 4,75-4,73 (m, 1Н), 4,46-4,44 (m, 1Н), 4,0-3,95 (m, 1Н), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,20-3,18 (m, 1Н), 2,85-2,83 (m, 1Н), 2,68-2,65 (m, 1Н), 2,00 (s, 3H), 1,13 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1,06 (d, J=6,5 Гц, 3Н). Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z21-2 (пик 1, время удерживания: 10,58 мин, 48 мг), и представляло собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 602,2. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): 10,16 (s, 1Н), 9,03 (s, 1H), 8,41 (d, J=9 Гц, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 2H), 6,17-6,14 (m, 1H), 5,77-5,75 (m, 1H), 4,75-4,73 (m, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 4,0-3,95 (m, 1H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,20-3,18 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,52-2,51 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,06 (d, J=6,5 Гц, 3H), 0,86 (d, J=6,5 Гц, 3H). Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: Chiralpak IE: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан: EtOH:аминометанол = 70:30:0,2; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 22. Получение соединения Z22
Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2 г, 6 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (41 мг, 0,6 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (1,5 г, 24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 100 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, 65%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 380,2.
Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,94 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (2,04 г, 12 ммоль), SPhos-Pd-G2 (288 мг, 0,4 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (164 мг, 0,4 ммоль), фосфат калия (2,5 г, 12 ммоль), 10 мл воды и 40 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 2-3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 80 мл воды и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с помощью безводного сульфата натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,6 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [M+H]+ = 470,1.
Стадия 3. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,6 г, 3,4 ммоль) растворяли в acn (30 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (2,6 г, 17 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3 г, 23,8 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С, и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, затем добавляли по каплям к 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную органическую фазу промывали с помощью 200 мл насыщенного солевого раствора один раз. Органическую фазу затем высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (340 мг, Y: 20%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 488,2.
Стадия 4. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (310 мг, 0,64 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (247 мг, 0,96 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (250 мг, 1,92 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (317 мг, Y: 70%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 710,2.
Стадия 5. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (280 мг, 0,4 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (4 мл), добавляли железный порошок (78 мг, 1,4 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости по порядку добавляли 50 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (312 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 648,1.
Стадия 6. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (295 мг, 0,46 ммоль), 3 мл ацетона, безводный карбонат калия (1 г, 6,9 ммоль) и йодметан (253 мг, 1,84 ммоль) добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора 3 раза, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (356 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [M+H]+ = 662,2.
Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (356 мг, 0,54 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (4 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (415 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 562,2.
Стадия 8. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (415 мг, 0,74 ммоль) растворяли в DCM (15 мл), и добавляли триэтиламин (3,0 мл, 21,62 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям акрилоилхлорид (115 мг, 1,28 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 5 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл DCM, ее промывали с помощью 50 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (201 мг, Y: 44%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 616,2.
Стадия 9. В условиях бани с ледяной водой (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (201 мг, 0,33 ммоль) добавляли к сухому DCM (3,0 мл), и затем добавляли трибромид бора (5,0 мл) для осуществления реакции при комнатной температуре в течение 30 минут. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (50 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4a,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z22, 65 мг, Y: 33%). ES-API: [М+Н]+ = 602,2. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,75 (dd, J=4,0, 2,6 Гц, 1H), 8,55 (dd, J=15,5, 2,4 Гц, 1H), 8,05-7,98 (m, 1H), 7,26 (dd, J=15,0, 8,2 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=16,8, 10,0 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,67 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,16 (t, J=12,4 Гц, 1H), 5,74 (dd, J=20,0, 11,8 Гц, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,00 (t, J=28,0 Гц, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,36 (d, J=2,4 Гц, 3Н), 3,05-2,62 (m, 2H), 1,63-1,48 (m, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,00 (d, J=6,7 Гц, 2H).
Пример 23. Получение соединения Z23
Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (0,8 г, 1,46 ммоль), 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (567 мг, 2,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (565 мг, 4,38 ммоль) и N,N-диметилацетамид (10 мл) добавляли в круглодонную колбу и перемешивали при 120°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Экстракцию проводили с помощью EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали смесью насыщенный солевой раствор/вода (об./об., 1:1) 4 раза, высушивали и концентрировали с получением 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (1 г, выход: 89%). ES-API: [М+Н]+ = 768,3.
Стадия 2. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (1 г, 1,3 ммоль), железный порошок (300 мг, 5,3 ммоль) и 8 мл ледяной уксусной кислоты добавляли в реакционную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 0,5 часа для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 50 мл водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (761 мг, 83%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 706,3.
Стадия 3. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (761 мг, 1,08 ммоль), йодметан (1,5 г, 10,79 ммоль), карбонат калия (596 мг, 4,32 ммоль) и 15 мл ацетона добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов для осуществления реакции в герметизирующей пробирке, и завершение реакции выявляли посредством EC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали с помощью диатомовой земли. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (738 мг, 95%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 720,3.
Стадия 4. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (738 мг, 1,02 ммоль), 2 мл DCM и 5 мл TFA добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением (2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (632 мг, 100%), который представлял собой желтое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 620,3.
Стадия 5. (2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (632 мг, 1,02 ммоль), 3 мл DCM и триэтиламин (677 мг, 6,7 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 50 мл. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида в DCM (249 мг, 2,77 ммоль, 0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и ее экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (500 мг, 72%), который представлял собой желтое твердое вещество. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 674,2.
Стадия 6. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (500 мг, 0,74 ммоль) и 3 мл DCM добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (12 мл) 17% трибромида бора в DCM. После завершения добавления по каплям полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 25 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл ледяного насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z23, 200 мг, 40%), который представлял собой желтое твердое вещество. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,10-10,5 (m, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 6,86-6,74 (m, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 6,17-6,14 (m, 1H), 5,75-5,71 (m, 1H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,62-4,42 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 5H), 2,77-2,64 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 3H), 1,05-0,97 (m, 9H), 0,86-0,84 (m, 3H). ES-API: [M+H]+ = 660,3.
Пример 24. Получение соединений Z24, Z24-1 и Z24-2
Стадия 1. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (30,0 г, 77,319 ммоль) суспендировали в смешанном растворе 1,4-диоксана (120 мл) и воды (120 мл), и медленно добавляли концентрированную серную кислоту (120 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 36 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 200 мл ледяной воды, смешивали с карбонатом натрия с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 2 до 3, и экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6,7-дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (24 г, Y: 85,7%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 364,1.
Стадия 2. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,16 г, 8,705 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (15 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (100 мг, 1,58 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (5,0 мл, 74,52 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 100 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 6,7-дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,5 г, Y: 92%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 409,1.
Стадия 3. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,5 г, 8,570 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (5,8 г, 34,10 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,15 г, 0,9956 ммоль), карбонат натрия (3,5 г, 33,02 ммоль), 10 мл воды и 40 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 2-3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 80 мл воды и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4,5 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [M+H]+ = 499,1.
Стадия 4. 6-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (4,6 г, 8,57 ммоль) растворяли в ACN (30 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (7,5 г, 48,92 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (10,5 г, 81,24 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 200 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4,6-дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,05 г, Y: 76%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 517.2.
Стадия 5. 4,6-Дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2,5 г, 4,843 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (25 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (3,5 г, 14,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,0 г, 15,47 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (2,7 г, Y: 77%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [M+H]+ = 725,2.
Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (2,7 г, 3,728 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (30 мл), добавляли железный порошок (835 мг, 14,91 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, по порядку добавляли 200 мл EtOAc и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 150 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (2,70 г, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 663,2.
Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (250 мг, 0,3774 ммоль), 4 мл DCM и 4 мл TFA по порядку добавляли в одногорлую колбу на 100 мл, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 563,2.
Стадия 8. (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (300 мг, 0,3774 ммоль) растворяли в DCM (10 мл), и добавляли триэтиламин (3,0 мл, 21,62 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (50 мг, 0,5524 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл DCM, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM: 0-20%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (243 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 617,2.
Стадия 9. В условиях бани с ледяной водой (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (243 мг, 0,3774 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (5,0 мл, 5,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение ночи. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (80 мл) дважды, высушивали, концентрировали и очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z24, 76 мг, Y: 32%). [М+Н]+ = 603,2.
Стадия 10. Соединение Z24 (76,0 мг, 0,1262 ммоль) разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 40:60; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z24-1 (13,7 мг, пик 1, время удерживания: 2,612 мин, Y: 18%), ES-API: [М+Н]+ = 603,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z24-2 (21,4 мг, пик 2, время удерживания: 3,985 мин, Y: 28%), ES-API: [М+Н]+ = 603,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 40:60; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки - 30°С).
Пример 25. Получение соединений Z25, Z25-1 и Z25-2
Стадия 1. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (30,0 г, 77,319 ммоль) суспендировали в смешанном растворе 1,4-диоксана (120 мл) и воды (120 мл), и медленно добавляли концентрированную серную кислоту (120 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 36 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 200 мл ледяной воды, смешивали с карбонатом натрия с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 2 до 3, и экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6,7-дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (24 г, Y: 85,7%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=364,1.
Стадия 2. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,16 г, 8,705 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (15 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (100 мг, 1,58 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (5,0 мл, 74,52 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 100 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 6,7-дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,5 г, Y: 92%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=409,1.
Стадия 3. 6,7-Дихлор-4-гидрокси- 1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,5 г, 8,570 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (5,8 г, 34,10 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,15 г, 0,9956 ммоль), карбонат натрия (3,5 г, 33,02 ммоль), 10 мл воды и 40 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 2-3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 80 мл воды и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4,5 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=499,1.
Стадия 4. 6-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (4,6 г, 8,57 ммоль) растворяли в ACN (30 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (7,5 г, 48,92 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (10,5 г, 81,24 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 200 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4,6-дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,05 г, Y: 76%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=517,2.
Стадия 5. 4,6-Дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2,5 г, 4,843 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (25 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (3,5 г, 14,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,0 г, 15,47 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-Дикарбоксилата (2,7 г, Y: 77%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=725,2.
Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (2,7 г, 3,728 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (30 мл), добавляли железный порошок (835 мг, 14,91 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, по порядку добавляли 200 мл EtOAc и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 150 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (2,70 г, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=663,2.
Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (2,7 г, 3,728 ммоль), 30 мл ацетона, безводный карбонат калия (2,2 г, 15,94 ммоль) и йодметан (5,4 г, 38,03 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 150 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 150 мл EtOAc, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора 3 раза, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (2,2 г, Y: 87%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=677,2.
Стадия 8. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (517 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (530 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=577,2.
Стадия 9. (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (530 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (15 мл), и добавляли триэтиламин (3,0 мл, 21,62 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (100 мг, 1,1048 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл DCM, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (280 мг, Y: 59%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=631,2.
Стадия 10. В условиях бани с ледяной водой (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (280 мг, 0,444 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (5,0 мл, 5,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение ночи. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (80 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z25, 233 мг, Y: 85%).
Стадия 11. Соединение Z25 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 60:40; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z25-1 (76,8 мг, пик 1, время удерживания: 2,531 мин, Y: 34%). 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,03 (d, J=18,4 Гц, 1H), 8,52 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,43 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 7,08 (dd, J=16,6, 10,5 Гц, 1Н), 6,74-6,62 (m, 2Н), 6,15 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 4,73 (d, J=14,2 Гц, 1H), 4,46 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,00 (s, 1Н), 3,61 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,51 (s, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 3,22 (s, 1Н), 2,64 (t, J=11,5 Гц, 1Н), 2,48-2,42 (m, 1H), 1,98 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 1,03 (t, J=6,9 Гц, 3Н), 0,86 (t, J=7,9 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=617,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z25-2 (70 мг, пик 2, время удерживания: 3,683 мин, Y: 31%). 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,64-8,59 (m, 1H), 8,35 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 1H), 6,75-6,63 (m, 2H), 6,39 (dd, J=17,0, 2,0 Гц, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 4,91 (d, J=14,0 Гц, 1H), 4,83 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,43 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,16 (t, J=13,0 Гц, 1H), 2,91 (t, J=12,0 Гц, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,12 (d, J=7,0 Гц, 3H). ES-API: [M+H]+=617,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 60:40; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 26. Получение соединений Z26, 726-1 и Z26-2
Стадия 1. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (511 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (520 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=580,3.
Стадия 2. (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-(13)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (520 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (10 мл), и добавляли триэтиламин (3,0 мл, 21,62 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (100 мг, 1,1048 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл DCM, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (232 мг, Y: 48%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=634,2.
Стадия 3. В условиях бани с ледяной водой (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (240 мг, 0,3791 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (5,0 мл, 5,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение ночи. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (80 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z26, 187 мг, Y: 79%). [М+Н]+=620,3.
Стадия 4. Соединение Z26 (187 мг, 0,302 ммоль) разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH=60:40; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z26-1 (68,8 мг, пик 1, время удерживания: 2,525 мин, Y: 36,7%). 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,03 (d, J=17,9 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,43 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,29-7,18 (m, 2Н), 7,08 (dd, J=17,0, 10,6 Гц, 1Н), 6,74-6,61 (m, 2Н), 6,15 (d, J=16,6 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=11,5 Гц, 1H), 4,73 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,46 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 4,00 (s, 1Н), 3,61 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 3,50 (s, 1Н), 3,22 (s, 1Н), 2,65 (t, J=12,5 Гц, 1H), 2,49-2,42 (m, 1Н), 1,98 (d, J=5,0 Гц, 3Н), 1,02 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 0,86 (t, J=7,9 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=620,3. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z26-2 (63,2 мг, пик 2, время удерживания: 3,683 мин, Y: 33,79%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,16-7,01 (m, 1H), 6,74-6,63 (m, 2H), 6,39 (dd, J=16,8, 2,0 Гц, 1H), 5,82 (dd, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,91 (d, J=13,6 Гц, 1H), 4,83 (d, J=13,6 Гц, 1H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,42 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,16 (t, J=12,8 Гц, 1H), 2,91 (t, J=12,0 Гц, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ES-API: [M+H]+=620,3. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH=60:40; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 27. Получение соединений Z27, Z27-1 и Z27-2
Стадия 1. 4,6-Дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (500 мг, 0,9686 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (375 мг, 1,452 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (375 мг, 2,907 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (535 мг, Y: 74,5%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=739,2.
Стадия 2. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (530 мг, 0,7179 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (6 мл), добавляли железный порошок (200 мг, 3,571 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 200 мл EtOAc и 100 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и 150 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метокси фенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (452 мг, Y: 92%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=677,2.
Стадия 3. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (445 мг, 0,6583 ммоль), 10 мл ацетона, безводный карбонат калия (500 мг, 2,633 ммоль) и йодметан (1,20 г, 6,5828 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 150 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 150 мл EtOAc, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора 3 раза, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (455 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=691,3.
Стадия 4. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (511 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (462 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=591,3.
Стадия 5. (2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (462 мг, 0,6283 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли триэтиламин (2,0 мл, 14,41 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (100 мг, 1,1048 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл DCM, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (290 мг, Y: 68%о), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=645,2.
Стадия 6. В условиях бани с ледяной водой (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (290 мг, 0,4503 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (6,0 мл, 6,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение ночи. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (80 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z27, 307 мг, неочищенного). [М+Н]+=631,2.
Стадия 7. Соединение Z27 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA*: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 60:40; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z27-1 (67,7 мг, пик 1, время удерживания: 2,394 мин, Y: 23,4%). 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,05 (d, J=17,8 Гц, 1H), 8,43 (d, J=4,S Гц, 1H), 8,23 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 7,02 (dd, J=16,8, 10,6 Гц, 1Н), 6,74-6,63 (m, 2Н), 6,15 (dd, J=16,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,76 (dd, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 4,78 (s, 1Н), 4,60 (d, J=13,8 Гц, 1H), 4,00 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,75 (dd, J=14,1, 3,9 Гц, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,34 (s, 3Н), 2,81 (d, J=12,1 Гц, 1Н), 2,48-2,42 (m, 1Н), 1,98 (s, 3Н), 1,53 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,03 (d, J=5,5 Гц, 3Н), 0,85 (t, J=6,2 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=631,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z27-2 (64,6 мг, пик 2, время удерживания: 3,382 мин, Y: 23,2%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,36 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,03 (dd, J=16,8, 10,8 Гц, 1H), 6,72-6,61 (m, 2H), 6,34 (dd, J=16,8, 2,0 Гц, 1H), 5,80 (dd, J=10,8, 2,0 Гц, 1H), 5,11-5,01 (m, 1H), 4,77 (d, J=14,0 Гц, 1H), 3,82 (dd, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,61 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,30-3,17 (m, 1H), 3,03 (dd, J=12,0, 3,6 Гц, 1H), 2,80-2,68 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 3H). ES-API: [M+H]+=631,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 60:40; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 28. Получение соединения Z28
Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (400 мг, 0,80 ммоль) растворяли в DMF (5 мл), добавляли трет-бутил-(S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (432 мг, 2,00 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (310 мг, 2,40 ммоль) и перемешивали при 75°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость разбавляли с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 40 мл насыщенного солевого раствора 5 раз, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(3S)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (420 мг, Y: 77,2%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=681,3.
Стадия 2. Трет-бутил-(3S)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (420 мг, 0,62 ммоль) растворяли в DMA (20 мл), добавляли LiHMDS (1,55 мл, 1,55 ммоль, 1,0 М в THF), и затем медленно нагревали до 140°С и перемешивали в течение 24 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость разбавляли с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 40 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 40 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта трет-бутил-(4aS)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилата (180 мг, Y: 46,0%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=634,3.
Стадия 3. (4aS)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксо[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилат (35 мг, 0,055 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aS)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (185 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=534,3.
Стадия 4. (4aS)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (185 мг, неочищенный) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (180 мг, 1,40 ммоль). Полученную в результате жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (0,5 мл) акрилоилхлорида (50 мг, 0,56 ммоль) в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, с помощью 15 мл насыщенного раствора NaHCO3 дважды и затем с помощью 15 мл насыщенного солевого раствора. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта (4aS)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (160 мг, Y: 95,8%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=588,3.
Стадия 5. (4aS)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (160 мг, 0,27 ммоль) растворяли в DCM (4 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 25 мл холодного насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 50 мл DCM. Полученную в результате органическую фазу промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aS)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z28, 90 мг, Y: 57,6%о), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,42 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,22 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,27-7,17 (m, 2Н), 7,01-6,78 (m, 1Н), 6,77-6,58 (m, 2Н), 6,18 (d, J=16,3 Гц, 1Н), 5,87-5,66 (m, 1H), 4,51-3,97 (m, 4H), 3,91-3,39 (m, 4H), 3,14-3,01 (m, 1H), 2,62-2,41 (m, 1H), 1,91-1,76 (m, 3H), 1,12-0,98 (m, 3H), 0,94-0,83 (m, 3H). ES-API: [M+H]+=574,2.
Пример 29. Получение соединения Z29
Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (4,0 г, 11,53 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (9 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (79 мг, 1,15 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (2,3 мл, 34,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 100 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,1 г, Y: 80%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=393,1.
Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,0 г, 2,55 ммоль), (5-метил-1Н-индазол-4-ил)борную кислоту (1,8 г, 10,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (589 мг, 0,51 ммоль), карбонат калия (1,76 г, 12,75 ммоль), 2 мл воды и 8 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 110°С в течение 1 часа для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 80 мл воды и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 4. Твердое вещество осаждали и фильтровали с получением твердого продукта, который высушивали в вакууме с получением продукта 6-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,8 г, 50%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=489,2.
Стадия 3. 6-Фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (0,6 г, 1,23 ммоль) растворяли в ACN (20 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (0,94 г, 6,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,27 г, 9,84 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 24 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в условиях бани с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc, а затем объединяли этилацетатную фазу (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,3 г, Y: 50%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=507,0.
Стадия 4. Трет-бутил-4-хлор-6-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (150 мг, 0,296 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (25 мл), затем добавляли трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-формиат (1,48 г, 320 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1,5 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(3R)-4-(6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (10 мг, Y: 40%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=787,3.
Стадия 5. Трет-бутил-(3R)-4-(6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (90 мг, 0,13 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (25 мл), добавляли гидрид натрия (15,7 мг, 0,39 ммоль) и перемешивали при 130°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, смешивали с 3 М хлористоводородной кислотой с доведением рН до 7 и добавляли 30 мл EtOAc. Органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилата (60 мг, Y: 70%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=640,3.
Стадия 6. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилат (60 мг, 0,094 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TEA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (50 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=540,2.
Стадия 7. (4aR)-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин7(8Н)-он (50 мг, 0,093 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли триэтиламин (60 мг, 0,465 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям акрилоилхлорид (10,5 мг, 0,083 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали и очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z29, 15 мг, Y: 28%). ES-API: [М+Н]+=594,2. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,08 (s, 1H), 8,37 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,32 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,24 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,20 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 5,78 (s, 1H), 4,45 (d, J=46,5 Гц, 1H), 4,35-4,20 (m, 2Н), 4,05 (s, 1Н), 3,85 (d, J=51,4 Гц, 1Н), 3,75-3,57 (m, 2Н), 3,48 (s, 1Н), 3,15 (s, 1Н), 2,05 (s, 3Н), 1,90 (d, J=33,7 Гц, 3Н), 1,03 (t, J=6,7 Гц, 3Н), 0,81 (dd, J=20,9, 6,4 Гц, 3Н).
Пример 30. Получение соединений Z30, Z30-1 и Z30-2
Стадия 1. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (310 мг, 0,48 ммоль), 10 мл ацетона, безводный карбонат калия (265 мг, 1,92 ммоль) и йодэтан (599 мг, 3,84 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 60 мл EtOAc, промывали по порядку с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (290 мг, Y: 89,7%о), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=675,3.
Стадия 2. Трет-бутил-(4aR)-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (290 мг, 0,43 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=575,2.
Стадия 3. (4aR)-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (300 мг, неочищенный) растворяли в DCM (15 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (464 мг, 3,60 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, добавляли акрилоилхлорид (130 мг, 1,44 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К реакционной жидкости добавляли 45 мл DCM, ее промывали надлежащим образом с помощью 25 мл воды, 25 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-90%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (2450 мг, Y: 90,7%о), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=615,3.
Стадия 4. (4aR)-3-акрилоил-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (245 мг, 0,39 ммоль) растворяли в DCM (5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (5 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 60 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 50 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z30, 240 мг, Y: 100%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=615,3.
Стадия 5. Соединение Z30 (240 мг, 0,39 ммоль) очищали посредством HPLC в препаративном масштабе и затем разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IB: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 70:30; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z30-1 (71 мг, пик 1, время удерживания: 6,342 мин, Y: 29,6%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,32-7,18 (m, 2Н), 7,12-6,80 (m, 1Н), 6,75-6,62 (m, 2Н), 6,15 (dd, J=16,8,2,0 Гц, 1H), 5,75 (d, J=12,2 Гц, 1H), 4,72 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,46 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,18-3,93 (m, 3Н), 3,63-3,50 (m, 2Н), 3,26-3,06 (m, 1Н), 2,80-2,55 (m, 1Н), 2,50-2,39 (m, 1H), 1,97 (s, 3Н), 1,10-0,95 (m, 6Н), 0,86 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=615,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z30-2 (73 мг, пик 2, время удерживания: 7,970 мин, Y: 30,5%о), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1Н), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,31-7,19 (m, 2Н), 7,12-6,80 (m, 1H), 6,77-6,62 (m, 2Н), 6,15 (dd, J=16,8, 2,1 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=12,3 Гц, 1H), 4,73 (d, J=14,1 Гц, 1Н), 4,46 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,20-4,02 (m, 2Н), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,26-3,06 (m, 1H), 2,82-2,58 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,15-0,93 (m, 9H). 1ES-API: [M+H]+=615,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IB: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 70:30; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 31. Получение соединения Z31
Стадия 1. 6-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,0 г, 2,0 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (1,48 г, 10,0 ммоль), SPhos-Pd-G2 (144 мг, 0,20 ммоль), SPhos (82 мг, 0,20 ммоль), карбонат калия (1,66 г, 12,0 ммоль), 2 мл воды и 20 мл толуола добавляли в круглодонную колбу на 250 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 125°С в течение 18 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл воды, смешивали с 3,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 3,0 и экстрагировали с помощью 50 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (850 мг, неочищенного), который представлял собой коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=505,2.
Стадия 2. 6-Циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,6 г, неочищенный) растворяли в ACN (50 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (2,43 г, 15,85 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,27 г, 25,36 ммоль) и перемешивали при 85°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 120 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 60 мл воды, с помощью 60 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия дважды и затем с помощью 60 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-35%) с получением продукта 4-хлор-6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (520 мг, Y: 24,8%о), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=523,2.
Стадия 3. 4-Хлор-6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (490 мг, 0,94 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (6 мл), по порядку добавляли метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-6-метилпиперазин-3-формиат (485 мг, 1,88 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (364 мг, 2,82 ммоль) и перемешивали при 125°С в течение 3 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-4-(6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-3-формиата (485 мг, Y: 69,4%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=745,3.
Стадия 4. Метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-4-(6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-3-формиат (455 мг, 0,61 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (120 мг, 2,14 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 80 мл EtOAc и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (415 мг, Y: 99,5%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=683,3.
Стадия 5. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (415 мг, 0,61 ммоль), 12 мл ацетона, безводный карбонат калия (337 мг, 2,44 ммоль) и йодметан (693 мг, 4,88 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 60 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали на пластине для препаративной тонкослойной хроматографии (DCM/MeOH = 25:1) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (160 мг, Y: 37,8%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=697,3.
Стадия 6. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (160 мг, 0,23 ммоль) растворяли в DCM (3,5 мл), и добавляли TFA (0,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-1,2,4,4а,6,8-гексагидро-3l2-пиразино[4',3':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (165 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=597,2.
Стадия 7. (2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-1,2,4,4а,6,8-гексагидро-3l2-пиразино[4',3':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (165 мг, неочищенный) растворяли в DCM (10 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (148 мг, 1,15 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (41 мг, 0,46 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH: 0-5%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (140 мг, Y: 93,7%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=651,3.
Стадия 8. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (130 мг, 0,20 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z31, 65 мг, Y: 51,1%), который представлял собой белое твердое вещество. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,42 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2Н), 7,03 (dd, J=16,8, 10,5 Гц, 1Н), 6,74-6,60 (m, 2Н), 6,22-6,08 (m, 1H), 5,81-5,69 (m, 1Н), 5,05-4,81 (m, 1Н), 4,62-4,41 (m, 1Н), 4,03-3,90 (m, 1Н), 3,75 (dd, J=14,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,39-3,25 (m, 4Н), 2,83-2,67 (m, 1Н), 2,48-2,37 (m, 1Н), 2,01-1,75 (m, 3Н), 1,70-1,46 (m, 4Н), 1,14-0,55 (m, 10Н). ES-API: [М+Н]+=637,3.
Пример 32. Получение соединения Z32
Стадия 1. 4,6-Бициклопропилпиримидин-5-амин (742 мг, 4,24 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 2М NaHMDS (8,48 мл, 16,96 ммоль) в условиях бани с ледяной водой и перемешивали в течение 20 минут в условиях бани с ледяной водой. К полученной в результате смеси добавляли 2,5-дифтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновую кислоту (1,2 г, 4,24 ммоль), и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 30 мл ледяной воды, смешивали с разбавленной хлористоводородной кислотой (3М) с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 5 до 6, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 20-40%) с получением продукта 2-((4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновой кислоты (1,8 г, Y: 98%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=439,1.
Стадия 2. 2-((4,6-Бициклопропилпиримидин-5-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновую кислоту (1,5 г, 3,42 ммоль) растворяли в дихлорэтане, и добавляли тионилхлорид (4,07 г, 34,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и высушивали при 50 градусах в вакууме в течение 4 часов с получением продукта 2-((4,6-дициклопропилпиримидин-5-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиноилхлорида (1,57 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. МеОН использовали для выявления ES-API: [М+Н]+=453,2.
Стадия 3. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (1,97 г, 49,35 ммоль) добавляли в раствор этилнитроацетата (1,31 г, 9,86 ммоль) в тетрагидрофуране, перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 2-((4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиноилхлорид (1,57 г, 3,29 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 80°С для осуществления реакции в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с 3 М хлористоводородной кислотой с доведением рН до 3-4, экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (110 мг, Y: 20%). ES-API: [М+Н]+=508,1.
Стадия 4. 1-(4,6-Бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (110 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ACN (10 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (153 мг, 1,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (77 г, 0,6 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в условиях бани с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Полученную в результате объединенную органическую фазу промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (110 мг, Y: 68%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=526,2.
Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (110 мг, 0,296 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (3 мл), затем добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (54 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. После завершения реакции к полученному продукту добавляли 30 мл EtOAc, и его промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, а именно целевого продукта (3R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-диона (50 мг, Y: 46%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=734,3.
Стадия 6. (3R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дион (50 мг, 0,068 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (25 мл), добавляли железный порошок (11,5 мг, 0,204 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 30 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (40 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-APE [М+Н]+=672,2.
Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (40 мг, 0,059 ммоль), 30 мл ацетона, безводный карбонат калия (33 мг, 0,24 ммоль) и йодметан (85 мг, 0,59 ммоль) герметично закрывали в герметизирующей пробирке и перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта (4aR)-трет-бутил-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-она (40 мг, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=686,2.
Стадия 8. (4aR)-трет-бутил-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-он (44 мг) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=586,2.
Стадия 9. (4aR)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-дион (40 мг, 0,068 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (53 мл, 0,408 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (12,4 мг, 0,137 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метокси фенил)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z32, 10 мг, Y: 22%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=640,2.
Пример 33. Получение соединений Z33, Z33-1 и Z33-2
Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-нитрил (3,6 г, 10,0 ммоль) суспендировали в смешанном растворе 1,4-диоксана (10 мл) и воды (120 мл), и медленно добавляли концентрированную серную кислоту (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 20 мл ледяной воды, смешивали с карбонатом натрия с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 2 до 3, и экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,36 г, Y: 92%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=337,1.
Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,36 г, 10 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (7 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (69 мг, 1,0 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (2,0 мл, 30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно добавляли в 21 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 10 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,0 г, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 382,1.
Стадия 3. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,93 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (2,67 г, 15,72 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (908 мг, 0,786 ммоль), карбонат калия (2,72 г, 19,65 ммоль), 4 мл воды и 20 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 20 мл воды и 50 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 472,1.
Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,18 ммоль) растворяли в ACN (15 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (2,4 мл, 25,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,6 мл, 15,9 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 10 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,9 г, Y: 65%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 490,1.
Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (490 мг, 1,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (310 мг, 1,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (390 мг, 3 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали с получением продукта (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-диона (620 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 712,2.
Стадия 6. (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дион (620 мг, 0,872 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (146 мг, 2,62 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 30 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-трет-бутил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (300 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 650,3.
Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-трет-бутил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (300 мг, 0,462 ммоль), 6 мл ацетона, безводный карбонат калия (255 мг, 1,84 ммоль) и йодметан (656 мг, 4,62 ммоль) герметично закрывали в герметизирующей пробирке и перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (350 мг, Y: 95%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 664,3.
Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (350 мг) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 564,2.
Стадия 9. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-дион (350 мг, 0,62 ммоль) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (480 мг, 3,72 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (112,5 мг, 1,24 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством хроматографии в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (250 мг, Y: 60%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 618,3.
Стадия 10. В условиях бани с ледяной водой (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-дион (250 мг, 0,405 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (4,0 мл, 4,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение 1 часа. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (30 мл) дважды, высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (Z33).
Стадия 11. Соединение Z33 очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z33-1 (пик 1, 30 мг, время удерживания: 9,576 мин, Y: 50%). 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1Н), 7,98 (dd, J=8,4, 5,5 Гц, 1H), 7,40 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,29 (q, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,81-6,68 (m, 2Н), 6,20-6,11 (m, 1H), 5,81-5,69 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61 (d, J=14,7 Гц, 1H), 4,01-3,83 (m, 2H), 3,73 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1H), 3,35 (d, J=5,8 Гц, 3H), 2,86 (dd, J=48,2, 12,0 Гц, 1H), 1,76-1,59 (m, 3H), 1,55 (dd, J=16,6, 6,7 Гц, 3H), 1,26 (dd, J=32,6, 6,6 Гц, 3H), 1,21-1,10 (m, 3Н). Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z33-2 (пик 2, 15 мг, время удерживания: 9,663 мин, Y: 25%). 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1Н), 7,96 (m, 1H), 7,40 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,29 (q, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,81-6,68 (m, 2H), 6,20-6,11 (m, 1H), 5,81-5,69 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61 (d, J=14,7 Гц, 1H), 4,01-3,83 (m, 2H), 3,73 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1H), 3,35 (d, J=5,8 Гц, 3Н), 2,86 (m, 1H), 1,76-1,59 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,30 (dd, J=32,6, 6,6 Гц, 3Н), 1,23-1,15 (m, 3Н). Изомерные соединения выявляли посредством HPLC в аналитическом масштабе.
Пример 34. Получение соединений Z34, 734-1 и 734-2
Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (115 мг, 0,17 ммоль), 4 мл ацетона, безводный карбонат калия (94 мг, 0,68 ммоль) и дейтеройодметан (246 мг, 1,70 ммоль) добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 12 мл воды и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор- 10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (118 мг, Y: 100,0%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 678,3.
Стадия 2. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (118 мг, 0,17 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (0,7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (120 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 578,2.
Стадия 3. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-с13)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (120 мг, неочищенный) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (110 мг, 0,85 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (31 мг, 0,34 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 25 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (85 мг, Y: 77,3%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 632,2.
Стадия 4. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (85 мг, 0,13 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (1,5 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2,:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z34).
Стадия 5. Соединение Z34 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: OD-H: 10 мкм, 20*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 80:20; скорость потока: 15 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) и очищали с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z34-1 (23 мг, пик 1, время удерживания: 11,056 мин, Y: 28,7%), и представляло собой бледно- желтое твердое вещество. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,44 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,05-6,84 (m, 1H), 6,77-6,64 (m, 2H), 6,18-6,13 (m, 1H), 5,77-5,71 (m, 1H), 5,03-4,77 (m, 1H), 4,61-4,41 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,73 (dd, J=14,1, 4,2 Гц, 1H), 3,39-3,20 (m, 1H), 2,92-2,79 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,58-1,53 (m, 3H), 1,03 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [M+H]+ = 618,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z34-2 (25 мг, пик 2, время удерживания: 14,067 мин, Y: 31,2%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2Н), 7,05-6,85 (m, 1Н), 6,74-6,63 (m, 2Н), 6,18-6,13 (m, 1Н), 5,77-5,71 (m, 1H), 5,04-4,77 (m, 1Н), 4,62-4,41 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,73 (dd, J=14,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,43-3,25 (m, 1Н), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 1H), 1,80 (s, 3Н), 1,58-1,53 (m, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+ = 618,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: OD-Н: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 80:20; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 35. Получение соединений 735, 735-1 и 735-2
Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (200 мг, 0,30 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (210 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 561,3.
Стадия 2. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (210 мг, неочищенный) растворяли в DCM (10 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (194 мг, 1,50 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (54 мг, 0,60 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (175 мг, Y: 95,0%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 615,3.
Стадия 3. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (175 мг, 0,28 ммоль) растворяли в DCM (4 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (4 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 80 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 30 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4]пиразино[2,3,3-с][1,8,8]нафтиридин-5-диона (Z35, 170 мг, Y: 99,4%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 601,2.
Стадия 4. Соединение Z35 (170 мг, 0,28 ммоль) очищали посредством HPLC в препаративном масштабе и затем разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 40:60; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z35-1 (19 мг, пик 1, время удерживания: 2,905 мин, Y: 11,1%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,60-10,46 (m, 1Н), 10,12 (s, 1Н), 8,45 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,01-7,91 (m, 1Н), 7,31-7,18 (m, 2Н), 7,03-6,82 (m, 1Н), 6,75-6,63 (m, 2Н), 6,20-6,10 (m, 1Н), 5,79-5,70 (m, 1H), 5,08-4,70 (m, 1Н), 4,67-4,39 (m, 1Н), 4,09-3,97 (m, 1H), 3,72 (dd, J=14,1, 4,0 Гц, 1Н), 3,31-3,18 (m, 1Н), 3,02-2,87 (m, 1Н), 2,57-2,50 (m, 1Н), 1,89 (s, 3Н), 1,58-1,44 (m, 3Н), 1,05 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+ = 601,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z35-2 (19 мг, пик 2, время удерживания: 8,769 мин, Y: 11,1%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,60-10,46 (m, 1Н), 10,12 (s, 1Н), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,01-7,91 (m, 1Н), 7,31-7,18 (m, 2Н), 7,03-6,82 (m, 1H), 6,75-6,63 (m, 2Н), 6,20-6,08 (m, 1Н), 5,78-5,67 (m, 1Н), 5,10-4,70 (m, 1Н), 4,67-4,39 (m, 1H), 4,09-3,97 (m, 1Н), 3,72 (dd, J=14,1, 3,8 Гц, 1H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,06-2,92 (m, 1Н), 2,66-2,57 (m, 1Н), 1,83 (s, 3Н), 1,58-1,44 (m, 3Н), 1,08 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,91 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+ = 601,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 40:60; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 36. Получение соединений Z36, Z36-1 и Z36-2
Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (3,6 г, 10,0 ммоль) суспендировали в смешанном растворе 1,4-диоксана (10 мл) и воды (120 мл), и медленно добавляли концентрированную серную кислоту (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 20 мл ледяной воды, смешивали с карбонатом натрия с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 2 до 3, и экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,36 г, Y: 90%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 348,1.
Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,36 г, 10 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (7 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (69 мг, 1,0 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (2,0 мл, 30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 21 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 10 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,0 г, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 393,1.
Стадия 3. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,93 ммоль), (2-фторфенил)борную кислоту (2,67 г, 15,72 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (908 мг, 0,786 ммоль), карбонат калия (2,72 г, 19,65 ммоль), 4 мл воды и 20 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 20 мл воды и 50 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-фтор-7-(2-фторфенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, Y: 65%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 453,1.
Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фторфенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,18 ммоль) растворяли в ACN (15 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (2,4 мл, 25,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,6 мл, 15,9 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 10 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фторфенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,9 г, Y: 65%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 471,1.
Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фторфенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (490 мг, 1,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (310 мг, 1,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (390 мг, 3 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 1 часа для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали с получением продукта (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фторфенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-диона (620 мг, Y: 50%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 692,2.
Стадия 6. (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фторфенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дион (620 мг, 0,872 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (146 мг, 2,62 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 30 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1 Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (300 мг, Y: 80%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 631,3.
Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (300 мг, 0,462 ммоль), 6 мл ацетона, безводный карбонат калия (255 мг, 1,84 ммоль) и йодметан (656 мг, 4,62 ммоль) герметично закрывали в герметизирующей пробирке и перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (350 мг, Y: 95%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 645,2.
Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (350 мг) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 545,2.
Стадия 9. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-дион (350 мг, 0,62 ммоль) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (480 мг, 3,72 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (112,5 мг, 1,24 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора 1МаНСОз и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (Z36, 60 мг, Y: 18%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 698,3. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,04 (dd, J=14,3, 9,2 Гц, 1H), 7,52 (tdd, J=7,7, 5,3, 1,9 Гц, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,23 (td, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 6,95-6,77 (m, 1H), 6,21-6,09 (m, 1H), 5,80-5,69 (m, 1H), 5,07-4,75 (m, 1H), 4,64-4,39 (m, 1H), 4,03 (dd, J=27,3, 4,3 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=14,2, 4,3 Гц, 1H), 3,39 (d, J=2,1 Гц, 4H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,45 (q, J=6,7 Гц, 1H), 2,02 (d, J=2,5 Гц, 3Н), 1,56 (dd, J=17,1, 6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,87 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Стадия 10. Соединение Z36 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (колонка: Chiralpak IB: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH:аминометанол = 50:50:0,2; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z36-1 (пик 1, 22 мг, время удерживания: 10,211 мин, Y: 38%), ES-API: [М+Н]+ = 599,2; 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,04 (dd, J=14,3, 9,2 Гц, 1H), 7,52 (t, J=7,7, 5,3, 1,9 Гц, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,23 (t, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 6,95-6,70 (m, 1H), 6,21-6,09 (m, 1H), 5,80-5,69 (m, 1H), 5,07-4,75 (m, 1H), 4,64-4,39 (m, 1H), 4,03-3,70 (m, 1H), 3,74 (dd, J=14,2, 4,3 Гц, 1H), 3,39 (d, J=2,1 Гц, 4H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,45 (q, 7=6,7 Гц, 1H), 2,02 (d, J=2,5 Гц, 3Н), 1,56 (dd, J=17,1, 6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,87 (d, J=6,7 Гц, 3Н). Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z36-2 (пик 2, 20 мг, время удерживания: 12,534 мин, Y: 34%), ES-API: [М+Н]+ = 599,2; 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,03 (dd, 7=14,5, 9,2 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (m, 1Н), 7,36-7,22 (m, 4Н), 6,95-6,77 (m, 1H), 6,20-6,11 (m, 1Н), 5,78-5,70 (m, 1Н), 4,77 (s, 1Н), 4,61 (d, J=14,1 Гц, 1Н), 4,02-3,93 (m, 1Н), 3,74 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,35 (s, 4Н), 2,92-2,76 (m, 2Н), 1,82 (s, 3Н), 1,56-1,45 (m, 3Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,99 (dd, J=6,8, 2,9 Гц, 3Н). Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (колонка: Chiralpak IB: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH:аминометанол = 50:50:0,2; скорость потока: 1 мл/мин; температура колонки = 30°С).
Пример 37. Получение соединений Z37, Z37-1 и Z37-2
Стадия 1. 7-Бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонитрил (2,0 г, 4,17 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (10 мл) и воды (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 50 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидроксихинолин-2(1Н)-она (1,5 г, Y: 79,1%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 454,0, 456,1.
Стадия 2. 7-Бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидроксихинолин-2(1Н)-он (1,4 г, 3,08 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (4 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (21 мг, 0,31 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (0,62 мл, 9,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 10 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 6 мл воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидрокси-3-нитрохинолин-2(1Н)-она (1,25 г, Y: 81,2%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 499,0, 501,0.
Стадия 3. 7-Бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидрокси-3-нитрохинолин-2(1Н)-он (1,25 г, 2,50 ммоль) растворяли в ACN (25 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (1,15 мл, 12,50 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,48 мл, 20,0 ммоль) и перемешивали при 85°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 100 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 30 мл воды, с помощью 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия дважды и затем с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE: 0-15%) с получением продукта 7-бром-4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитрохинолин-2(1Н)-она (650 мг, Y: 50,1%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 517,0, 519,0.
Стадия 4. 7-Бром-4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитрохинолин-2(1Н)-он (370 мг, 0,71 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли (R)-1-(трет-бутил)-3-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (520 мг, 2,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (275 мг, 2,13 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-25%) с получением продукта (R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (400 мг, Y: 77,1%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 725,0, 727,2.
Стадия 5. (R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (380 мг, 0,52 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (7 мл), добавляли железный порошок (103 мг, 1,83 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 100 мл EtOAc и 60 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 40 мл насыщенного солевого раствора, затем высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (347 мг, Y: 100%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 663,2, 665,2.
Стадия 6. Трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (317 мг, 0,48 ммоль), 12 мл ацетона, безводный карбонат калия (265 мг, 1,92 ммоль) и йодметан (678 мг, 4,80 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 60 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 25 мл воды и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-30%) с получением продукта трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (310 мг, Y: 95,8%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 677,1, 679,2.
Стадия 7. Трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (285 мг, 0,42 ммоль), (2-фтор-6-гидроксифенил)борную кислоту (262 мг, 1,68 ммоль), SPhos-Pd-G2 (30 мг, 0,042 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (17 мг, 0,042 ммоль), фосфат калия (356 мг, 1,68 ммоль), 3 мл воды и 15 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (230 мг, Y: 77,2%), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 709,2.
Стадия 8. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (230 мг, 0,32 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (0,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (270 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 609,2.
Стадия 9. (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-дион (270 мг, неочищенный) растворяли в DCM (12 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (206 мг, 1,60 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (26 мг, 0,29 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 10 мл воды, 10 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z37-1 (время удерживания: 10,095 мин; 40 мг, Y: 18,6%), и представляло собой белое твердое вещество. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J=15,4, 8,1 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=16,4, 10,6 Гц, 1H), 6,77-6,67 (m, 2H), 6,15 (d, J=16,7 Гц, 1H), 5,76 (d, J=11,1 Гц, 1H), 4,72 (d, J=13,4 Гц, 1H), 4,48 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,67-3,41 (m, 2H), 3,31-3,11 (m, 4H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,74-2,56 (m, 2H), 1,30-0,72 (m, 12H). ES-API: [M+H]+ = 663,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z37-2 (время удерживания: 10,424 мин; 50 мг, Y: 23,2%), и представляло собой белое твердое вещество. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1Н), 9,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,27 (dd, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=16,7, 10,7 Гц, 1H), 6,77-6,65 (m, 2H), 6,15 (dd, J=16,8, 2,2 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,72 (d, J=13,9 Гц, 1H), 4,48 (d, J=13,8 Гц, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,66-3,41 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 4H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 2H), 1,21-0,84 (m, 12H). ES-API: [M+H]+ = 663,2. Изомерные соединения выявляли посредством HPLC в аналитическом масштабе.
Пример 38. Получение соединений Z38, Z38-1 и Z38-2
Стадия 1. 2-Циано-6-изопропилфенил-3-амин (742 мг, 4,24 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 2 М NaHMDS (8,48 мл, 16,96 ммоль) в условиях бани с ледяной водой и перемешивали в течение 20 минут в условиях бани с ледяной водой. К полученной в результате смеси добавляли 2,5-дифтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновую кислоту (1,2 г, 4,24 ммоль), и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 30 мл ледяной воды, смешивали с разбавленной хлористоводородной кислотой (3 М) с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 5 до 6, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 20-40%) с получением продукта 2-((2-циано-6-изопропилфенил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновой кислоты (1,8 г, Y: 98%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 424,1.
Стадия 2. 2-((2-Циано-6-изопропилфенил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновую кислоту (1,5 г, 3,42 ммоль) растворяли в дихлорэтане, и добавляли тионилхлорид (4,07 г, 34,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и высушивали при 50 градусах в вакууме в течение 4 часов с получением продукта 2-((2-циано-6-изопропилфен-3-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиноилхлорида (1,57 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. МеОН использовали для выявления ES-API: [М+Н]+ = 438,1 (МеОН).
Стадия 3. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (1,97 г, 49,35 ммоль) добавляли в раствор этилнитроацетата (1,31 г, 9,86 ммоль) в тетрагидрофуране, перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 2-((2-циано-6-изопропилфен-3-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиноилхлорид (1,57 г, 3,29 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 80°С для осуществления реакции в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с 3 М хлористоводородной кислотой с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 4, экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 1-(2-циано-6-изопропилфен-3-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (110 мг, Y: 20%). ES-API: [М+Н]+ = 493,1.
Стадия 4. 1-(2-Циано-6-изопропилфен-3-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (ПО мг, 0,20 ммоль) растворяли в ACN (10 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (153 мг, 1,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (77 г, 0,6 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в условиях бани с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Полученную в результате объединенную органическую фазу промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-циано-6-изопропилфен-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (110 мг, Y: 68%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 511,1.
Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метокси фенил)-1-(2-циано-6-изопропилфен-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (ПО мг, 0,296 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (3 мл), затем добавляли (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (54 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. После завершения реакции к полученному продукту добавляли 30 мл EtOAc, и его промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, а именно целевого продукта (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(1-(2-циано-6-изопропилфенил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты (50 мг, Y: 46%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 733,3.
Стадия 6. (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(1-(2-циано-6-изопропилфенил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (50 мг, 0,068 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (25 мл), добавляли железный порошок (11,5 мг, 0,204 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 30 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-трет-бутил-8-(2-циано-6-изопропилфенил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино [1',2':4,5]пиразино[2,3-с] [1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (40 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 671,2.
Стадия 7. (2R,4aR)-трет-бутил-8-(2-циано-6-изопропилфенил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (40 мг, 0,059 ммоль), 30 мл ацетона, безводный карбонат калия (33 мг, 0,24 ммоль) и йодметан (85 мг, 0,59 ммоль) герметично закрывали в герметизирующей пробирке и перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта (2R,4aR)-трет-бутил-8-(2-циано-6-изопропилфенил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (40 мг, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 685,2.
Стадия 8. (2R,4aR)-трет-бутил-8-(2-циано-6-изопропилфенил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (44 мг) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта 2-((2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрила (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 585,2.
Стадия 9. 2-((2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрил (40 мг, 0,068 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (53 мл, 0,408 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (12,4 мг, 0,137 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством хроматографии в препаративном масштабе с получением продукта 2-((2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрила (32 мг, Y: 70%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 639,3.
Стадия 10. 2-((2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрил (32 мг, 0,068 ммоль) добавляли к сухому DCM (4,0 мл), затем добавляли трибромид бора (4,0 мл, 4,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение 1 часа. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (30 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством тонкослойной хроматографии в препаративном масштабе (DCM/MeOH: 10/1) с получением продукта 2-((2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрила (Z38, 25 мг, Y: 80%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 625,2.
Стадия 11. Соединение Z38 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: Chiralpak IB: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH:аминометанол = 50:50:0,2; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z38-1 (пик 1, 7 мг, время удерживания: 10,117 мин, Y: 28%), ES-API: [М+Н]+ = 625,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z38-2 (пик 2, 9 мг, время удерживания: 12,237 мин, Y: 39%), ES-API: [М+Н]+ = 625,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (колонка: Chiralpak IB: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH:аминометанол = 50:50:0,2; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 39. Получение соединений Z39, Z39-1 и Z39-2
Стадия 1. Трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (230 мг, 0,35 ммоль), 8 мл ацетона, безводный карбонат калия (193 мг, 1,40 ммоль) и дейтерой од метан (507 мг, 3,50 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 60 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 25 мл воды и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-30%) с получением продукта трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-6-(дейтерометил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (185 мг, Y: 78,5%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 680,2, 682,2.
Стадия 2. Трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-6-дейтерометил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (185 мг, 0,27 ммоль), (2-фтор-6-гидроксифенил)борную кислоту (262 мг, 1,35 ммоль), SPhos-Pd-G2 (19 мг, 0,027 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксиби фенил (11 мг, 0,027 ммоль), фосфат калия (229 мг, 1,08 ммоль), 2 мл воды и 10 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 4 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (140 мг, Y: 72,4%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 712,3.
Стадия 3. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (140 мг, 0,20 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TEA (0,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-с!з)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (165 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 612,3.
Стадия 4. (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-дион (165 мг, неочищенный) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (129 мг, 1,0 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (16 мг, 0,18 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 10 мл воды, 10 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (Z39).
Стадия 5. Соединение Z39 очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z39-1 (время удерживания: 10,088 мин; 23 мг, Y: 17,6%), и представляло собой белое твердое вещество. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J=1,5 Гц, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J=15,5, 8,2 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=16,7, 10,7 Гц, 1H), 6,77-6,69 (m, 2H), 6,15 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,75 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,72 (d, J=14,4 Гц, 1H), 4,48 (d, J=12,2 Гц, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,62 (d, J=10,5 Гц, 1H), 3,46 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,19 (t, J=12,1 Гц, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 2H), 1,14-0,95 (m, 12H). ES-API: [M+H]+ = 666,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z39-2 (время удерживания: 10,420 мин; 30 мг, Y: 22,9%), и представляло собой белое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,20 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 9,13 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,27 (dd, J=15,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=16,7, 10,2 Гц, 1Н), 6,79-6,66 (m, 2Н), 6,15 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 4,72 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 4,49 (d, J=13,3 Гц, 1H), 4,00 (s, 1Н), 3,63-3,44 (m, 2Н), 3,19 (t, J=12,1 Гц, 1H), 3,00-2,90 (m, 1Н), 2,73-2,55 (m, 2Н), 1,25-0,78 (m, 12Н). ES-API: [М+Н]+ = 666,2. Изомерные соединения выявляли посредством HPLC в аналитическом масштабе.
Пример 40. Получение соединения Z40
Стадия 1. 7-Хлор- 1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (2 г, 5 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (12 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (12 мл) и воды (12 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали и выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,8 г, Y: 96%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 377,2.
Стадия 2. 7-Хлор- 1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,56 г, 4,14 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5,46 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (29 мг, 0,42 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (780 мг, 12,42 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 6 мл воды. Желтое твердое вещество осаждали и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 6 мл воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,6 г, Y: 91%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 422,0.
Стадия 3. Смешанный раствор 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,56 г, 3,70 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борной кислоты (3,14 г, 18,49 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифен-2-ил)палладия(II) (266 мг, 0,37 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (152 мг, 0,37 ммоль) и фосфата калия (2,36 г, 11,09 ммоль) в 8 мл воды и 40 мл диоксана подвергали замещению азотом 3 раза и оставляли реагировать при 100°С в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 50 мл воды и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл*2). Водную фазу смешивали с 1,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 6,0 и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*2). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта 1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,55 г, Y: 82%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 512,2.
Стадия 4. Оксихлорид фосфора (2,29 г, 14,96 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,09 г, 23,93 ммоль) по порядку добавляли в раствор 1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,53 г, 2,99 ммоль) в ACN (20 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 50 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного бикарбоната натрия дважды, а затем с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта 4-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (800 мг, Y: 50%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=530,2.
Стадия 5. 4-Хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (800 мг, 1,51 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (8 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (390 мг, 1,51 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (585 мг, 4,53 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов. К охлажденной реакционной жидкости добавляли 30 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл бикарбоната натрия дважды, с помощью 30 мл разбавленного рассола дважды, с помощью 30 мл воды один раз и с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты (540 мг, Y: 47%). ES-API: [М+Н]+=752,2.
Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (540 мг, 0,72 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл), добавляли железный порошок (140 мг, 2,51 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл EtOAc и смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (540 мг), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=690,3.
Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (540 мг, 0,78 ммоль), ацетон (10 мл), безводный карбонат калия (433 мг, 3,13 ммоль) и йодметан (1,11 г, 7,83 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали, концентрировали, растворяли в DCM (10 мл) и промывали водой (10 мл). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор- 10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (420 мг), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=704,3.
Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (420 мг, 0,60 ммоль) растворяли в DCM (20 мл), и добавляли TFA (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (360 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=604,3.
Стадия 9. (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (360 мг, 0,60 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (385 мг, 2,98 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (108 мг, 1,19 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-80% EtOAc/РЕ) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (220 мг, Y: 56%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=658,2.
Стадия 10. (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (220 мг, 0,33 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z40, 115 мг, Y: 53%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1Н), 9,12 (s, 1Н), 8,02 (dd, J=14,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,26 (dd, J=15,4, 8,2 Гц, 1H), 6,95 (ddd, J=75,5, 16,8, 10,6 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,68 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,22-6,09 (m, 1H), 5,79-5,61 (m, 1Н), 5,13-4,55 (m, 1H), 4,77-4,42 (m, 1H), 4,02 (dd, J=28,2, 3,9 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1H), 3,42 (t, J=15,3 Гц, 1H), 3,33-3,13 (m, 1H), 3,03-2,85 (m, 1Н), 2,79 (dd, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 2,51-2,45 (m, 3Н), 1,56 (dd, J=18,3,6,7 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,05 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=644,2.
Пример 41. Получение соединения Z41
Стадия 1. 4-Хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он (1 г, 1,89 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (10 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,39 г, 5,67 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (733 мг, 5,67 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов. К охлажденной реакционной жидкости добавляли 30 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл бикарбоната натрия дважды, с помощью 30 мл разбавленного рассола дважды, с помощью 30 мл воды один раз и с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали и очищали посредством колоночной флэш хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/РЕ) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-Дикарбоксилата (1,3 г, Y: 80%). ES-API: [М+Н]+=738,3.
Стадия 2. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,23 г, 1,67 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (12 мл), добавляли железный порошок (326 мг, 5,84 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл EtOAc и смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,08 г, Y: 95%), который представлял собой серо-зеленое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=676,2.
Стадия 3. Трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (500 мг, 0,74 ммоль), ацетон (10 мл), безводный карбонат калия (307 мг, 2,22 ммоль) и йодметан (630 мг, 4,44 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали, концентрировали, растворяли в DCM (10 мл) и промывали водой (10 мл). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (410 мг, Y: 80%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=690,2.
Стадия 4. Трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (410 мг, 0,60 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (350 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=590,2.
Стадия 5. (4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (350 мг, 0,59 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (230 мг, 1,78 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (107 мг, 1,19 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/РЕ) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, Y: 80%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=644,2.
Стадия 6. (4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (300 мг, 0,47 ммоль) растворяли в DCM (5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (5 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z41, 97 мг, Y: 35%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1Н), 9,12 (s, 1Н), 8,42 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,26 (dd,J=15,5, 8,2 Гц, 1Н), 7,03 (dt, J=111,6, 55,9 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,68 (t,J=8,8 Гц, 1H), 6,16 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 5,76 (d, J=11,0 Гц, 1H), 4,74 (d, J=13,9 Гц, 1Н), 4,45 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 4,00 (s, 1H), 3,58 (t, J=12,7 Гц, 2Н), 3,33 (s, 3Н), 3,22 (t, J=11,5 Гц, 1Н), 2,79 (dt,J=13,5, 6,7 Гц, 1H), 2,69 (t,J=10,7 Гц, 1Н), 2,51-2,45 (m, 1Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,01 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=630,2.
Пример 42. Получение соединения Z42
Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1 -(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он (1,2 г, 2,40 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (10 мл), по порядку добавляли трет-бутил-(3-(2-метокси-2-оксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (743 мг, 2,87 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (930 мг, 7,20 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл EtOAc, ее промывали с помощью 25 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(2-метокси-2-оксиэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (580 мг, Y: 28%). ES-API: [М+Н]+=723,3.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(2-метокси-2-оксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (550 мг, 0,76 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5,5 мл), добавляли железный порошок (149 мг, 2,66 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 50 мл EtOAc и 30 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилата (520 мг). ES-API: [М+Н]+=661,3.
Стадия 3. Трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилат (100 мг, 0,15 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта 12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (85 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=561,3.
Стадия 4. 12-Фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-дион (85 мг, неочищенный) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (58 мг, 0,45 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, добавляли по каплям акрилоилхлорид (27 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 10 минут.К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 25 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта 3-акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (60 мг, Y: 65%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=615,3.
Стадия 5. 3-Акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-дион (60 мг, 0,10 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта 3-акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-гидроксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (Z42, 27 мг, Y: 46%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 8,44 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 7,23-7,28 (m, 2Н), 6,85-7,00 (m, 1Н), 6,78-6,62 (m, 2Н), 6,24 (s, 1Н), 5,77 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,93 (s, 7Н), 3,09 (s, 1Н), 2,83 (s, 1H), 2,60 (s, 1Н), 1,86 (d, J=23,4 Гц, 3Н), 1,06 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 0,91 (dd, J=9,7, 6,8 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=601,2.
Пример 43. Получение соединения Z43
Стадия 1. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (91 мг, 2,27 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилата (300 мг, 0,45 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали в течение 30 минут.Затем к полученной в результате реакционной жидкости добавляли йодметан (650 мг, 4,54 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость гасили с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3). Полученную в результате органическую фазу высушивали, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH/DCM) с получением продукта трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилата (190 мг, Y: 62%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=675,3.
Стадия 2. Трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилат (188 мг, 0,28 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта 12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (160 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=575,2.
Стадия 3. 12-Фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-дион (160 мг, 0,28 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (108 мг, 0,84 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (50 мг, 0,56 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-80% EtOAc/РЕ) с получением продукта 3-акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (170 мг, Y: 97%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=629,2.
Стадия 4. 3-Акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-дион (170 мг, 0,27 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта 3-акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-гидроксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (Z43, 95 мг, Y: 57%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,47 (d,J=9,8 Гц, 1H), 8,42 (dd, J=4,8, 2,1 Гц, 1H), 7,26-7,19 (m, 2Н), 7,04-6,82 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 1Н), 6,66-6,62 (m, 1Н), 6,19 (d, J=16,5 Гц, 1Н), 5,76 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,36-4,10 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,93-3,78 (m, 1Н), 3,65 (dd,J=21,9, 10,6 Гц, 1H), 3,29-3,22 (m, 2Н), 3,09 (s, 3Н), 3,17-2,99 (m, 1Н), 2,76-2,63 (m, 2Н), 2,37-2,28 (m, 1Н), 1,90 (d, J=47,0 Гц, 3Н), 1,05 (dd, J=31,1, 6,7 Гц, 3Н), 0,93 (dd, J=42,5, 6,6 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=615,2.
Пример 44. Получение соединений Z44a и Z44
Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (350 мг, 0,51 ммоль), ацетон (5 мл), безводный карбонат калия (210 мг, 1,52 ммоль) и дейтеройодметан (735 мг, 5,07 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор- 10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (250 мг), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=707,3.
Стадия 2. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (250 мг, 0,35 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (215 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=607,3.
Стадия 3. (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (215 мг, 0,35 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (226 мг, 1,75 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (63 мг, 0,70 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 10 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта Z44a (122 мг, Р: 100%, Y: 52%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=661,3.
Стадия 4. (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (Z44a, 120 мг, 0,18 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z44, 69 мг, Р: 100%, Y: 59%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,00 (dd, J=14,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J=15,3, 7,8 Гц, 1Н), 6,95 (ddd, J=75,8, 16,7, 10,5 Гц, 1Н), 6,71 (s, 1H), 6,65 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,24-6,01 (m, 1Н), 5,82-5,66 (m, 1H), 5,04-4,60 (m, 1H), 4,77-4,42 (m, 1Н), 4,02 (dd, J=28,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,74 (dd, J=14,1, 4,1 Гц, 1H), 3,44 (m, 1Н), 3,25 (m, 1Н), 2,99-2,74 (m, 2Н), 2,48-2,44 (m, 1H), 1,55 (dd, J=18,5, 6,7 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,84 (d,7=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=647,3.
Пример 45. Получение соединения Z45
Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (50 мг, 0,07 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TEA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (43 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=590,2.
Стадия 2. (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (43 мг, 0,07 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (45 мг, 0,35 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (13 мг, 0,14 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (26 мг, Y: 56%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=644,2.
Стадия 3. (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (26 мг, 0,04 ммоль) растворяли в DCM (0,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (0,5 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 4 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 3 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z45, 8 мг, Y: 31%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=630,2.
Пример 46. Получение соединения Z46
Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-нитрил (8 г, 20,68 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (40 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (40 мл) и воды (40 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение ночи для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 150 мл ледяной воды, смешивали с водным раствором гидроксида калия с доведением рН до 6 и экстрагировали с помощью EtOAc.Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (7,6 г, Y: 96%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=362,2.
Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (7,6 г, 21,01 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (26 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (145 мг, 2,10 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (3,97 г, 63,01 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут.Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 20 мл воды. Желтое твердое вещество осаждали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 6 мл воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, Y: 47%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=407,1.
Стадия 3. Смешанный раствор 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, 9,83 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борной кислоты (8,36 г, 49,16 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифен-2-ил)палладия (II) (705 мг, 0,98 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (402 мг, 0,98 ммоль) и фосфата калия (6,26 г, 29,50 ммоль) в 8 мл воды и 40 мл диоксана подвергали замещению азотом 3 раза и оставляли реагировать при 100°С в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 50 мл воды и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл*2). Водную фазу смешивали с 3,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 6,0 и затем экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*2). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, Y: 82%). ES-API: [М+Н]+=497,2.
Стадия 4. Оксихлорид фосфора (6,18 г, 40,30 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (8,33 г, 68,48 ммоль) по порядку добавляли в раствор 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, 8,06 ммоль) в ACN (60 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 150 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 80 мл насыщенного бикарбоната натрия дважды, а затем с помощью 80 мл воды и 80 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,5 г, Y: 85%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=515,2.
Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1 г, 1,94 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (10 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (600 мг, 2,33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (750 мг, 5,82 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов. К охлажденной реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 50 мл бикарбоната натрия дважды, с помощью 50 мл разбавленного рассола дважды, с помощью 50 мл воды один раз и с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (1,6 г). ES-API: [М+Н]+=737,2.
Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,6 г, 2,17 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (16 мл), добавляли железный порошок (425 мг, 7,60 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл EtOAc и смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 6. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (1,4 г), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=675,3.
Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (1,4 г, 2,07 ммоль), ацетон (15 мл), безводный карбонат калия (860 мг, 6,21 ммоль) и йодметан (2,95 г, 20,7 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали, концентрированный и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор- 10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (340 мг, Y: 24%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=706,3.
Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (340 мг, 0,49 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (317 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=589,3.
Стадия 9. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (317 мг, 0,49 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (320 мг, 2,45 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (89 мг, 0,99 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (280 мг, Y: 81%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=643,3.
Стадия 10. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (280 мг, 0,44 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z46, 108 мг, Y: 40%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1Н), 7,99 (t, J=10,4 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=15,5, 7,7 Гц, 1Н), 7,13-6,83 (m, 2Н), 6,78-6,65 (m, 2Н), 6,16 (t, J=13,5 Гц, 1Н), 5,81-5,69 (m, 1Н), 5,08-4,72 (m, 1Н), 4,54 (t, J=51,7 Гц, 1H), 3,99 (t, J=29,0 Гц, 1Н), 3,73 (d, J=10,5 Гц, 1H), 3,44-3,23 (m, 1Н), 3,35 (s, 3Н), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 1Н), 2,45 (d, J=1,9 Гц, 3Н), 2,41-2,37 (m, 1Н), 1,84 (d, J=96 Гц, 1Н), 1,55 (dd, J=16,5, 5,4 Гц, 3Н), 1,05 (dd, J=39,3, 6,7 Гц, 3Н), 0,90 (dd, J=65,2, 6,6 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+=629,2.
Пример 47. Получение соединения Z47
Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-нитрил (3,5 г, 9,3 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (40 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (40 мл) и воды (40 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 20 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 150 мл ледяной воды, смешивали с 4,0 М водным раствором гидроксида калия с доведением рН до 3. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью 200 мл DCM. Полученное в результате твердое вещество растворяли в жидкой смеси DCM/MeOH=10:1 и фильтровали. Полученную в результате объединенную органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (2,3 г, Y: 71,6%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=351,1.
Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2,3 г, 6,5 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (45 мг, 0,65 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (1,5 мл, 19,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 6 мл воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, Y: 60%>), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=396,1.
Стадия 3. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,8 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (0,96 г, 5,7 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II)-G2-Pd (273 мг, 0,38 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (155 мг, 0,38 ммоль), фосфат калия (2,41 г, 11,4 ммоль), 4 мл воды и 20 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу на 250 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в течение 4 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 100 мл воды, смешивали с 3,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 3,0 и экстрагировали с помощью 120 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (2,4 г, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=486,1.
Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2,4 г, неочищенный) растворяли в ACN (50 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (3,8 г, 24,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (6,38 г, 49,4 ммоль) и перемешивали при 85°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 150 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 80 мл воды, с помощью 80 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия дважды и затем с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-40%) с получением продукта 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,29 г, Y: 10%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=504,1.
Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (290 мг, 0,57 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (3 мл), по порядку добавляли метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-6-метилпиперазин-3-формиат (155 мг, 0,60 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (116 мг, 0,90 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл EtOAc, ее промывали с помощью 25 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-Дикарбоновой кислоты (280 мг, Y: 68,8%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=726,3.
Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (280 мг, 0,38 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2,5 мл), добавляли железный порошок (37 мг, 0,66 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 50 мл EtOAc и 30 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (250 мг, Y: 97,6%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=664,3.
Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (250 мг, 0,37 ммоль), 4 мл ацетона, безводный карбонат калия (103,9 мг, 0,74 ммоль) и йодметан (246 мг, 1,70 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 12 мл воды и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (230 мг, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=678,3.
Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил- 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (230 мг, 0,34 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (230 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=578,2.
Стадия 9. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (230 мг, неочищенный) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (110 мг, 0,85 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (31 мг, 0,34 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 25 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (190 мг, Y: 81,3%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=632,2.
Стадия 10. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (190 мг, 0,3 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (5 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z47, 60 мг, Y: 31,5%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,93 (t, J=9,5 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=15,5, 8,1 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,80-6,69 (m, 2H), 6,15 (t, J=13,1 Гц, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,59 (dd, J=13,9, 6,2 Гц, 1H), 3,90 (d,J=18,9 Гц, 1H), 3,72 (dd,J=19,5, 4,3 Гц, 4H), 3,26 (s, 1H), 2,75 (d, J=7,7 Гц, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 1,91 (d, J=70,7 Гц, 3Н), 1,59-1,47 (m, 3Н), 0,95 (ddd, J=34,1, 17,0, 5,2 Гц, 6H). ES-API: [M+H]+=618,3.
Пример 48. Получение соединений Z48, Z48'-l и Z48'-2
Стадия 1. 6,7-Дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (2 г, 12 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (12 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (12 мл) и воды (12 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С для осуществления реакции в течение ночи. Охлажденную реакционную жидкость затем выливали в 50 мл ледяной воды, смешивали с водный раствором гидроксида калия с доведением рН до 6 и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением целевого продукта 6,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,5 г, Y: 80%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=393,1.
Стадия 2. 6,7-Дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-он (1,50 г, 3,81 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (26 мг, 0,38 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (721 мг, 11,44 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 5 мл воды. Желтое твердое вещество осаждали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 5 мл воды и высушивали в вакууме с получением целевого продукта 6,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,1 г, Y: 66%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=438,1.
Стадия 3. Смешанный раствор 6,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,1 г, 2,51 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борной кислоты (1,28 г, 7,53 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифен-2-ил)палладия(II) (166 мг, 0,23 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (94 мг, 0,23 ммоль) и фосфата калия (1,45 г, 6,85 ммоль) в 2 мл воды и 10 мл диоксана перемешивали при 80°С в течение 1 часа в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл*2). Водную фазу смешивали с 3,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 6,0 и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением целевого продукта, а именно смеси 6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она и 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,1 г, Y: 83%, Р1:Р2=55:45). ES-API: [М+Н]+=528,1.
Стадия 4. Оксихлорид фосфора (1,6 г, 10,42 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,15 г, 16,67 ммоль) по порядку добавляли в раствор смеси 6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она и 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,1 г, 2,08 ммоль) в ACN (15 мл) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 50 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного бикарбоната натрия дважды, а затем с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением смеси 4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она и 4,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (750 мг, Y: 61%), которая представляла собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=546,1.
Стадия 5. Смесь 4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро- 1,8-нафтиридин-2(1H)-она и 4,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (750 мг, 1,37 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (7,5 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,01 г, 4,12 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (530 мг, 4,12 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов. После охлаждения к реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 50 мл бикарбоната натрия дважды, с помощью 50 мл разбавленного рассола дважды, с помощью 50 мл воды один раз и с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали с получением смеси 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата и 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (800 мг). ES-API: [М+Н]+=754,2.
Стадия 6. Смесь 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин- 1,3-дикарбоксилата и 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (800 мг, 1,06 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (207 мг, 3,71 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл EtOAc и смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением смеси трет-бутил(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата и трет-бутил(4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (350 мг, Y: 48%), которая представляла собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=692,3.
Стадия 7. Смесь трет-бутил(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата и трет-бутил(4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (350 мг, 0,51 ммоль), ацетона (5 мл), безводного карбоната калия (209 мг, 1,52 ммоль) и йодметана (718 мг, 5,06 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали и концентрировали с получением смеси трет-бутил(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2,:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата и трет-бутил(4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (350 мг), которая представляла собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=706,3.
Стадия 8. Смесь трет-бутил(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата и трет-бутил(4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (350 мг, 0,50 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением смеси (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона и (4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, Р1:Р2=53:47), которую непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+=606,3.
Стадия 9. Смесь (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона и (4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, 0,50 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (320 мг, 2,45 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (90 мг, 0,99 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением смеси (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона и (4aR)-3-акрилоил-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (250 мг, Y: 77%), которая представляла собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=662,3.
Стадия 10. Смесь (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона и (4aR)-3-акрилоил-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (250 мг, 0,38 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением соединения Z48 (14,2 мг, Р: 100%, время удерживания: 9,94 мин, Y: 6%), которое представляло собой бледно-желтое твердое вещество, ES-API: [М+Н]+ = 646,2; 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,04 (d, J=20 Гц, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,54 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,28-7,17 (m, 1H), 7,14-6,77 (m, 1Н), 6,73-6,68 (m, 1Н), 6,68-6,63 (m, 1Н), 6,21-6,11 (m, 1Н), 5,79-5,71 (m, 1H), 5,15-4,66 (m, 1Н), 4,51-4,02 (m, 1Н), 3,99 (s, 1Н), 3,66-3,53 (m, 2Н), 3,32 (s, 3Н), 3,27-3,18 (m, 1Н), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 1Н), 2,52-2,46 (m, 1H), 1,10 (d, J=7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 0,99 (dd, J=10,5, 7 Гц, 3Н), 0,86 (dd, J=15,5, 6,5 Гц, 3Н); ES-API: [М+Н]+ = 646,2; соединения Z48'-1 (16,5 мг, Р: 96%, время удерживания: 10,13 мин, Y: 7%), которое представляло собой бледно-желтое твердое вещество, ES-API: [М+Н]+ = 646,2; и соединения Z48'-2 (17,5 мг, Р: 100%, время удерживания: 10,36 мин, Y: 7%), которое представляло собой бледно-желтое твердое вещество, ES-API: [М+Н]+ = 646,2.
Пример 49. Получение соединений Z49, Z49-1 и Z49-2
Соединение Z49 синтезировали из 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, руководствуясь синтезом соединения Z33. ES-API: [М+Н]+ = 669,2. Соединение Z49 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IB, 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 80:20; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z49-1 (71 мг, пик 1, время удерживания: 7,68 мин, значение DE: 100%). 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,14 (d,J=1,4 Гц, 1Н), 8,92 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,00 (dd,J=16,4, 8,6 Гц, 1H), 7,76 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,25 (dd, J=15,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,94 (ddd, 7=72,2, 16,7, 10,5 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,66 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 6,22-6,09 (m, 1Н), 5,79-5,69 (m, 1H), 5,06-4,72 (m, 1H), 4,53 (t, J=45,4 Гц, 1Н), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,75 (dd, J=14,1,4,1 Гц, 1Н), 3,45 (d,J=11,9 Гц, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 2,93 (dd,J=13,3, 6,6 Гц, 1Н), 2,90-2,85 (m, 1Н), 1,55 (dd, 7=19,2, 6,8 Гц, 3Н), 1,14 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,6 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+ = 669,1. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z49-2 (80 мг, пик 2, время удерживания: 9,79 мин, значение DE: 99,85%). 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1Н), 8,92 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,01 (dd,J=14,5, 8,5 Гц, 1H), 7,78 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J=15,2, 8,2 Гц, 1Н), 6,94 (ddd, J=82,1, 16,7, 10,7 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,66 (t,J=8,8 Гц, 1Н), 6,15 (dt,J=16,9, 3,9 Гц, 1H), 5,79-5,69 (m, 1Н), 5,11-4,69 (m, 1Н),4,54 (t,J=56,0 Гц, 1Н), 4,15-3,97 (m, 1H), 3,74 (dd,J=14,2,4,3 Гц, 1H), 3,44 (d,J=11,6 Гц, 1H), 3,28 (s, 3Н), 2,88 (dd, J=40,3, 9,5 Гц, 1H), 2,66-2,56 (m, 1Н), 1,54 (dd,7=19,8, 6,6 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,92 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]+ = 669,1. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IB, 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 80:20; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).
Пример 50. Получение соединений Z50, Z50-1 и Z50-2
Стадия 1. 7-Бром-4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитрохинолин-2(1Н)-он (450 мг, 0,87 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (6 мл), по порядку добавляли метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-6-метилпиперазин-3-формиат (404 мг, 1,57 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,45 мл, 2,61 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 1 часа для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (3R,6R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (770 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 739,2, 741,1.
Стадия 2. (3R,6R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (777 мг, неочищенный) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (170 мг, 3,05 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 100 мл EtOAc и 60 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 40 мл насыщенного бикарбоната натрия и 40 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (700 мг, неочищенного), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 677,2, 679,2.
Стадия 3. Трет-бутил-(2R,4aR)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (700 мг, неочищенный), 20 мл ацетона, безводный карбонат калия (480 мг, 3,48 ммоль) и йодметан (1,24 г, 8,70 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 20 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-25%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (350 мг, Y на стадии 3: 58,2%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 691,1, 693,2.
Стадия 4. Трет-бутил-(2R,4aR)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (325 мг, 0,47 ммоль), (2-фтор-6-гидроксифенил)борную кислоту (293 мг, 1,88 ммоль), SPhos-Pd-G2 (34 мг, 0,047 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (19 мг, 0,047 ммоль), фосфат калия (398 мг, 1,88 ммоль), 3 мл воды и 15 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 4 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 60 мл EtOAc, промывали по порядку с помощью 10 мл воды и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (220 мг, Y: 64,8%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+ = 723,3.
Стадия 5. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (220 мг, 0,30 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TEA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2К,4аК)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (240 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]+ = 623,3.
Стадия 6. (2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-дион (240 мг, неочищенный) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (194 мг, 1,50 ммоль).
Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (24 мг, 0,27 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (Z50), который очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z50-1 (время удерживания: 10,433 мин; 55 мг, Y: 26,7%), и представляло собой белое твердое вещество. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,21 (d,J=1,7 Гц, 1Н), 9,13 (s, 1H), 7,89-7,88 (m, 1Н), 7,27 (dd, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 7,02 (dd,J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,75-6,69 (m, 2Н), 6,19-6,11 (m, 1Н), 5,78-5,70 (m, 1H), 4,84-4,75 (m, 1Н), 4,60 (d, J=13,6 Гц, 1H), 4,06-3,97 (m, 1Н), 3,78-3,70 (m, 1Н), 3,31-3,25 (m, 4Н), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,81-2,73 (m, 1Н), 2,61-2,55 (m, 1Н), 1,48-1,58 (m, 3Н), 1,18-0,86 (m, 12Н). ES-API: [М+Н]+ = 677,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z50-2 (время удерживания: 10,752 мин; 85 мг, Y: 41,2%), и представляло собой белое твердое вещество. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 9,13 (s, 1Н), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,27 (dd, J=15,5, 8,1 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=16,8, 10,7 Гц, 1H), 6,76-6,69 (m, 2Н), 6,20-6,09 (m, 1Н), 5,80-5,70 (m, 1Н), 3,83-3,73 (m, 1Н), 4,60 (d, J=14,0 Гц, 1Н), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 1Н), 3,31-3,22 (m, 4Н), 3,02-2,88 (m, 1Н), 2,83-2,74 (m, 1Н), 2,61-2,52 (m, 1H), 1,66-1,49 (m, 3Н), 1,21-1,01 (m, 9Н), 0,99-0,83 (m, 3Н). ES-API: [М+Н]+ = 677,2. Изомерные соединения выявляли посредством HPLC в аналитическом масштабе.
Соединения с примера 51 по пример 342 получали, руководствуясь способами синтеза для вышеуказанных примеров.
Тестовый пример 1. Эксперимент по ингибированию пролиферации клеток
NCI-H358 представляла собой линию клеток NSCLC человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в среде RPMI-1640 с 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS). А549 представляла собой линию клеток аденокарциномы легкого человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в среде F-12K с 10% FBS. Клетки в логарифмической фазе роста отделяли с помощью трипсина и EDTA, собирали и подсчитывали, и количество Н358 регулировали до 1,8Е4 клеток/мл с помощью среды RPMI-1640 с 2% FBS, при этом количество А549 регулировали до 8,9Е3 клеток/мл с помощью среды F-12K, содержащей 2% FBS. 800 (45 мкл) клеток Н358 и 400 (45 мкл) клеток А549 соответственно высевали в 384-луночные планшеты для получения сфероидов и культивировали в течение ночи для формирования клеточных 3D-моделей. 1000Х исходные растворы соединений с градиентом концентрации 3,16 получали с помощью DMSO и разбавляли в 100 раз средой с 2% FBS до 10X исходных растворов соединений. Через день после посева клеток 5 мкл 10Х исходного раствора соединения добавляли в каждую лунку планшета для культивирования клеток при конечной концентрации IX и содержании DMSO 0,1%. DMSO применяли в качестве контроля, и среду с 2% FBS применяли в качестве контрольной группы с холостой пробой. Спустя 5 дней культивирования клеток с соединением в каждую лунку добавляли 25 мкл рабочего раствора CellTiter-Glo, и равномерно перемешивали при 400 об./мин., и инкубировали в течение 30 минут. После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут 40 мкл смешанного раствора переносили в 384-луночный планшет с белым прозрачным дном. Затем прочитывали величину люминесценции и определяли показатель ингибирования пролиферации клеток (IR) (%) = (RLU контроля - RLU соединения) / (RLU контроля - RLU холостой пробы × 100%. Значение IC50 рассчитывали путем аппроксимации градиентно разбавленной концентрации соединения и соответствующего показателя ингибирования пролиферации клеток с применением четырехпараметрического способа Prism 6. Результаты показывали, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению обладали высокой ингибирующей активностью в отношении клеток NCI-H358 с мутацией G12C в KRAS с их значениями 1С50 ниже 1000 нМ, или ниже 500 нМ, или ниже 100 нМ и обладали низкой ингибирующей активностью в отношении клеток А549 с их значениями IC50 выше 5000 нМ. Результаты для иллюстративных соединений соответствовали показанным в таблице 1 ниже.
Из таблицы 1 можно видеть, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению обладали высокой ингибирующей активностью в отношении клеток NCI-Н358 с мутацией G12C в KRAS и низкой ингибирующей активностью в отношении клеток А549 и, таким образом, обладали выраженной селективной ингибирующей активностью.
Тестовый пример 2. Анализ фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (p-ERK), в клетках
MIA РаСа-2 представляла собой линию клеток карциномы поджелудочной железы человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в DMEM с 10% FBS и 2,5% лошадиной сывороткой. Клетки в логарифмической фазе роста отделяли с помощью трипсина и EDTA, собирали и подсчитывали, и 2,5Е4 клеток высевали в 96-луночный планшет для культивирования клеток и культивировали в течение ночи. 1000Х исходные растворы соединений с градиентом концентрации 3,16 получали с помощью DMSO и разбавляли в 200 раз средой до 5Х исходных растворов соединений. Через день после посева клеток 5Х исходный раствор соединения добавляли в каждую лунку планшета для культивирования клеток при конечной концентрации IX и содержании DMSO 0,1%. DMSO применяли в качестве контроля. Остаточную культуру удаляли после культивирования с соединением в течение 2 часов. В каждую лунку добавляли 50 мкл буфера для лизиса клеток, и равномерно перемешивали, и инкубировали в течение 30 минут. Затем 16 мкл смешанного раствора переносили в 96-луночный планшет с белым непрозрачным дном, и 16 мкл буфера для лизиса клеток добавляли в контрольной группе с холостой пробой. После завершения переноса в каждую лунку добавляли 4 мкл смеси антител к p-ERK для HTRF, и величину интенсивности флуоресценции прочитывали после инкубирования в течение 4 часов. Показатель ингибирования (IR) у соединения рассчитывали с помощью следующего уравнения: IR (%) = (RLU контроля - RLU соединения) / RLU контроля - RLU холостой пробы) × 100%. Значение IC50 рассчитывали путем аппроксимации градиентно разбавленной концентрации соединения и соответствующего показателя ингибирования пролиферации клеток с применением четырехпараметрического способа Prism 8. Результаты показывали, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению обладали хорошей ингибирующей активностью в пассаже клеток в отношении уровня фосфорилированной ERK, нижележащей относительно белка KRAS с мутацией G12C, с их значениями IC50 ниже 10 мкМ, или ниже 1000 нМ, или ниже 100 нМ. Результаты для иллюстративных соединений соответствовали показанным в таблице 2 ниже.
Тестовый пример 3. Эксперимент по ингибированию пролиферации клеток
MIA РаСа-2 представляла собой линию клеток карциномы поджелудочной железы человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в DMEM с 10% FBS и 2,5% лошадиной сывороткой. А549 представляла собой линию клеток аденокарциномы легкого человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в среде F-12K с 10% FBS. Клетки в логарифмической фазе роста отделяли с помощью трипсина и EDTA, собирали и подсчитывали, и 200 клеток MIA РаСа-2 и 400 клеток А549 соответственно высевали в 384-луночные планшеты для получения сфероидов и культивировали в течение ночи для формирования клеточных 3D-моделей. 1000Х исходные растворы соединений с градиентом концентрации 3,16 получали с помощью DMSO и разбавляли в 100 раз средой до 10Х исходных растворов соединений. Через день после посева клеток 10Х исходный раствор соединения добавляли в каждую лунку планшета для культивирования клеток при конечной концентрации IX и содержании DMSO 0,1%. DMSO применяли в качестве контроля, и среду применяли в качестве холостой пробы. Спустя 5 дней культивирования клеток с соединением в каждую лунку добавляли 30 мкл рабочего раствора CellTiter-Glo, и равномерно перемешивали и инкубировали в течение 30 минут. После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут 40 мкл смешанного раствора переносили в 384-луночный планшет с белым непрозрачным дном. Затем прочитывали величину интенсивности люминесценции и определяли показатель ингибирования пролиферации клеток (IR) (%) = (RLU контроля - RLU соединения) / (RLU контроля - RLU холостой пробы) × 100%. Значение IC50 рассчитывали путем аппроксимации градиентно разбавленной концентрации соединения и соответствующего показателя ингибирования пролиферации клеток с применением четырехпараметрического способа XLFit. Результаты показывали, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению обладали высокой ингибирующей активностью в отношении клеток MIA РаСа-2 с мутацией G12C в KRAS с их значениями IC50 ниже 1000 нМ, или ниже 100 нМ, или ниже 10 нМ. Результаты для иллюстративных соединений соответствовали показанным в таблице 3 ниже.
Тестовый пример 4. Анализ обмена нуклеотидов (NFA) методом HTRE в отношении KRAS G12C
Эффекты соединений в отношении катализируемого SOS1 вытеснения GDP с заменой на GTP при белках KRAS исследовали посредством гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). 30 мкМ 6×His-меченного рекомбинантного белка KRAS G12C и 80 мкМ GDP, меченного флуорохромом DY647, совместно инкубировали в буфере для мечения (1 мМ DTT, 7,5 мМ EDTA, 25 мМ Трис-HCl, 45 мМ NaCl) при 20°С в темном месте в течение 2 часов. Количественное определение белка проводили после очистки на колонке NAP-5 для определения концентрации KRAS G12C-GDP.
1000× исходные растворы соединений с градиентом концентрации 3,16 получали с помощью DMSO и разбавляли в 250 раз с помощью реакционного буфера (40 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты (HEPES), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0,002% Triton Х-100) до 4× исходных растворов соединений. Рабочий раствор KRAS G12C-GDP/Tb (40 нМ KRAS G12C-GDP, 1×Tb-меченное антитело к His) и рабочий раствор SOS1/GTP (0,2 мкМ SOS1, 200 мкМ GTP) получали с помощью реакционного буфера.
5 мкл 4× исходного раствора соединения и 10 мкл рабочего раствора KRAS G12C-GDP/T добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета с белым непрозрачным дном, и 5 мкл реакционного буфера добавляли в лунку в контрольной группе вместо 4х исходного раствора соединения. После инкубирования при 20°С в темном месте в течение 15 минут добавляли 5 мкл рабочего раствора SOS1/GTP и инкубировали при 20°С в темном месте в течение 2 часов, и затем прочитывали величину интенсивности флуоресценции (длина волны возбуждения: 320 нм, и длины волн испускания: 615 нм и 665 нм). Кроме этого, создавали группу Т0 с помощью 10 мкл реакционного буфера и 10 мкл рабочего раствора KRAS G12C-GDP/Tb, и напрямую считывали величину интенсивности флуоресценции. Количество относительных световых единиц (RLU) рассчитывали с помощью следующего уравнения: RLU = (сигнал при 665 нм/сигнал при 615 нм) × 104; и показатель ингибирования (IR) у соединения рассчитывали с помощью следующего уравнения: IR (%) = (RLUсоединение - RLUконтроль) / (RLUT0 - RLUконтроль) × 100%. Значение IC50 рассчитывали путем аппроксимации градиентно разбавленной концентрации соединения и соответствующего показателя ингибирования пролиферации клеток с применением четырехпараметрического способа. Результаты показаны в таблице 4.
Тестовый пример 5. Фармакодинамический эксперимент in vivo
Цель эксперимента: оценить фармацевтические эффекты in vivo тестируемых соединений в отношении подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли MIA РаСа-2.
Процедура эксперимента. Отбирали самок голых мышей BALB/c возрастом от 6 до 8 недель, каждая из которых имела массу тела в диапазоне 18-20 г. Клетки MIA РаСа-2 культивировали в DMEM, содержащей 10% FBS, 2,5% HS и 1% смеси пенициллин-стрептомицин при 37°С в инкубаторе с 5% CO2. Собирали клетки. Клетки MIA РаСа-2 инокулировали животным подкожно в область спины справа, 2,0× 106 клеток (0,1 мл) каждому животному. Когда опухоли вырастали до 190-311 мм3, мышей с опухолью, имеющей подходящий размер, отбирали и обрабатывали в группах, при этом вводимые дозы показаны в таблице 5 ниже. Животных взвешивали на электронных весах каждый день. Объем опухоли исследовали с помощью штангенциркуля с нониусом дважды в неделю. Объем опухоли рассчитывали с помощью следующего уравнения: V=0,5 а × b2, при этом а и b представляют соответственно длинный диаметр и короткий диаметр опухоли. Объем опухоли использовали для расчета показателя ингибирования роста опухоли (TGI), и TGI, выраженный в виде процентного значения, использовали для указания противоопухолевой активности соединения. TGI рассчитывали с помощью следующего уравнения: TGI (%) = [1-avTi-0/avCi-0)] × 100, при этом avTi-0 представляет средний объем опухоли в группе, которой вводили соединение, в конкретный день с вычетом среднего объема опухоли в данной группе в день распределения по группам, и avCi-0 представляет средний объем опухоли в контрольной группе, которой вводили растворитель, в определенный день с вычетом среднего объема опухоли в контрольной группе, которой вводили растворитель, в день распределения по группам. Объем опухоли показан в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM).
Результаты эксперимента показаны в таблице 5 ниже.
Вывод эксперимента. Соединения по настоящему изобретению демонстрировали исключительные фармацевтические эффекты in vivo в подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли MIA РаСа-2. В день 14 после введения соединения по настоящему изобретению обладали более выраженными эффектами в виде ингибирования опухоли, чем у эталонного соединения AMG 510. Кроме того, некоторые соединения по-прежнему демонстрировали выраженный эффект регрессии опухоли при введении в более низкой дозе (1 мг/кг), чем доза (3 мг/кг) эталонного соединения AMG 510. Это указывало на то, что некоторые соединения среди соединений по настоящему изобретению демонстрировали фармацевтические эффекты in vivo, превосходящие эффекты эталонного соединения AMG 510, в подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли MIA РаСа-2, и противоопухолевые эффекты являлись дозозависимыми.
Структура контрольного соединения AMG 510 представляла собой
Тестовый пример 6. Фармакокинетический оценочный эксперимент на мышах
Цель эксперимента: самцов мышей CD-I отбирали в качестве тестируемых животных, и использовали способ LC-MS-MS для измерения концентраций тестируемого соединения в плазме крови мышей, которым вводили тестируемое соединение внутривенно и внутрижелудочно, в различные моменты времени. Изучали фармакокинетическое поведение тестируемых соединений у мышей, и оценивали их фармакокинетические характеристики.
Схема эксперимента. Экспериментальные животные: 18 здоровых взрослых самцов мышей CD-I (возрастом от 6 до 8 недель и массой тела приблизительно 30 г) распределяли в 6 групп в соответствии с принципом распределения по сходной массе тела: 3 мыши в каждой из групп IV (3 группы) и 3 мыши в каждой из групп РО (3 группы). Животных приобретали в Shanghai Jihui Laboratory Animal Care Co., Ltd.
Составление. Группа IV: например, брали 10 мл раствора образца, взвешивали 4 мг образца, по порядку добавляли 0,5 мл DMSO и 10 мл Solutol HS 15, затем добавляли 17 г HP-β-CD, в конце добавляли воду до постоянного объема 10 мл и перемешивали и подвергали обработке ультразвуком с получением таким образом 0,4 мг/мл прозрачного раствора. Группа РО: соответствующее количество образца взвешивали, по порядку добавляли соответствующее количество Labrasol и воды в объемном соотношении 10:40, и перемешивали и подвергали обработке ультразвуком с получением таким образом 1,5 мг/мл однородного раствора.
Введение. После одной ночи без доступа к еде группам IV внутривенно вводили составленные растворы соответственно при объеме инъекции 5 мл/кг и дозе 2 мг/кг. Группам РО внутрижелудочно вводили составленные растворы соответственно при объеме инъекции 15 мл/кг и дозе 15 мг/кг.
Процедуры эксперимента: после введения тестируемых соединений получающим внутривенную инъекцию группам и получающим внутрижелудочную инъекцию группам самцов мышей CD-I отбирали образец 110 мкл крови в следующие моменты времени: 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа. Взятый образец крови помещали в пробирку с антикоагулянтом, в которую предварительно добавляли K2EDTA, и хранили на сухом льду. Пробирку центрифугировали в течение 15 минут до отделения плазмы крови, и отделенную плазму крови хранили при -70°С. Животным разрешали принимать пищу через 4 часа после введения. Способ LC-MS-MS использовали для измерения концентрации тестируемых соединений в плазме крови после внутривенного и внутриже луд очного введения мышам. Линейный диапазон способа составлял 1-3000 нг/мл. Образцы плазмы крови анализировали после осаждения белка с помощью ACN.
Результаты экспериментов в группах IV (2 мг/кг) соответствовали показанным в таблице 6 ниже, и результаты эксперимента в группах РО (15 мг/кг) соответствовали показанным в таблице 7 ниже.
Примечания: Cmax представляет максимальную концентрацию соединения после перорального введения; Tmax представляет время достижения Cmax; и F представляет биодоступность.
Вывод эксперимента. В фармакокинетическом оценочном эксперименте на мышах группа соединений по настоящему изобретению демонстрировала более низкие показатели клиренса in vivo, более высокую Cmax и более высокую биодоступность при пероральном введении, чем у эталонного соединения AMG 510.
Тестовый пример 7. Выращивание монокристаллов
Соединение Z25-2 подвергали выращиванию монокристаллов. Конкретный способ выглядел следующим образом: 2 мг целевого соединения взвешивали и растворяли в изопропаноле, и монокристалл получали путем выпаривания. Анализ рентгеновской дифракции на монокристаллах проводили с помощью аппарата Bruker D8 Venture. Результаты были показаны в таблице 8 ниже и на фиг. 1. Монокристалл содержал молекулярный кристаллический растворитель (изопропанол).
Тестовый пример 8. Выращивание монокристаллов
Соединение Z27-2 подвергали выращиванию монокристаллов. Конкретный способ выглядел следующим образом: 20 мг целевого соединения взвешивали и растворяли в смешанном растворителе DCM/EtOH (1:2), и монокристалл получали путем выпаривания. Анализ рентгеновской дифракции на монокристаллах проводили с помощью аппарата Bruker D8 Venture. Результаты были показаны в таблице 9 ниже и на фиг. 2.
Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, цитируются в настоящей заявке в качестве справочной информации, как если бы каждый документ цитировался независимо в качестве справочной информации. Кроме того, будет понятно, что специалистами в данной области могут быть произведены различные изменения или модификации настоящего изобретения после прочтения идей настоящего изобретения, и такие эквивалентные формы также входят в объем настоящей заявки, определяемый прилагаемой к ней формулой изобретения.
Claims (85)
1. Соединение формулы (IB), его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль:
где Z представляет собой N-C(O)-CR3=CR1R2;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород;
R3 представляет собой водород;
R11 и R12 являются идентичными либо разными и каждый из них независимо представляет собой водород или -C1-3алкил;
R21 и R22 являются идентичными либо разными и каждый из них независимо представляет собой водород или -C1-3алкил;
R31 и R32 являются идентичными либо разными и каждый из них независимо представляет собой водород;
R41 представляет собой водород;
P’ представляет собой O, NH или NRm’; Rm’ представляет собой -C1-6дейтероалкил или -C1-6алкил;
R42’ представляет собой -СН2-(C=O)-, -(C=O)- или -CH2;
Y1 представляет собой C, X1 представляет собой водород, галоген, гидроксил или -C3-4циклоалкил;
E1’ представляет собой N или CR5’, где R5’ представляет собой водород или галоген;
E2’ представляет собой CR6’, где R6’ представляет собой водород;
Ar’ представляет собой фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, в качестве атомов кольца; 8-10-членный бициклический гетероарил представляет собой индазол и фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и 8-10-членный бициклический гетероарил являются незамещенными или каждый из них замещен 1 или 2 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs1;
Rs1 представляет собой галоген, гидроксил, -C1-6алкил, -C1-6алкокси или -галогенированный C1-6алкил;
R0’ представляет собой -C3-6циклоалкил, C6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -C1-2алкил-C6-10арил или пиридонил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, O и S, в качестве атомов кольца; C3-6циклоалкил, C6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2 или 3 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs3;
Rs3 представляет собой галоген, циано, -C1-6алкил, -C1-6алкокси, -галогенированный C1-6алкил, -C3-4циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, -C(O)NReRf;
каждый из Re, Rf независимо представляет собой водород или C1-3алкил;
где соединение формулы (IB) исключает следующую структуру:
2. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1) или соединение формулы (IB-2):
в формуле (IB-1) и формуле (IB-2) R21, R22, R11, R12, R31, R32, R41, R42’, Z, P’, R0’, Ar’, E1’, E2’, X1 и Y1 определены в п. 1.
3. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1a) или соединение формулы (IB-2a):
где R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1.
4. Соединение по п. 3, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB-1a) представляет собой соединение формулы (IB-1aa), соединение формулы (IB-1ab), соединение формулы (IB-1ac) или соединение формулы (IB-1ad):
в формуле (IB-1aa) и формуле (IB-1ab) R21’ независимо представляет собой -C1-3алкил; и R1, R2, R3, R12, R11, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1;
в формуле (IB-1ac) и формуле (IB-1ad) R12’ независимо представляет собой -C1-3алкил; и R1, R2, R3, R21, R22, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1.
5. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1c) или соединение формулы (IB-2c):
где R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1.
6. Соединение по п. 5, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB-1c) представляет собой соединение формулы (IB-1ca), соединение формулы (IB-1cb), соединение формулы (IB-1cc) или соединение формулы (IB-1cd):
в формуле (IB-1ca) и формуле (IB-1cb) R21’ представляет собой -C1-3алкил; и R1, R2, R3, R12, R11, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1;
в формуле (IB-1cc) и формуле (IB-1cd) R12’ независимо представляет собой -C1-3алкил; и R1, R2, R3, R21, R22, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1.
7. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1b) или соединение формулы (IB-2b):
где R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1.
8. Соединение по п. 7, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB-1b) представляет собой соединение формулы (IB-1ba), соединение формулы (IB-1bb), соединение формулы (IB-1bc) или соединение формулы (IB-1bd):
в формуле (IB-1ba) и формуле (IB-1bb) R21’ представляет собой -C1-3алкил; и R1, R2, R3, R12, R11, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1;
в формуле (IB-1bc) и формуле (IB-1bd) R12’ представляет собой -C1-3алкил; и R1, R2, R3, R21, R22, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1.
9. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1d) или соединение формулы (IB-2d):
где R1, R2, R3, R21, R22, R12, R11, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1.
10. Соединение по п. 9, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB-1d) представляет собой соединение формулы (IB-1da), соединение формулы (IB-1db), соединение формулы (IB-1dc) или соединение формулы (IB-1dd):
в формуле (IB-1da) и формуле (IB-1db) R21’ представляет собой -C1-3алкил; и R1, R2, R3, R12, R11, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1;
в формуле (IB-1dc) и формуле (IB-1dd) R12’ независимо представляет собой -C1-3алкил; и R1, R2, R3, R21, R22, R31, R32, P’, R0’, Ar’, E1’ и X1 определены в п. 1.
11. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где X1 представляет собой водород, галоген или -C3-4циклоалкил.
12. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где Ar’ представляет собой фенил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил; и фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил являются незамещенными или каждый из них замещен 1 или 2 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, гидроксила, -C1-6алкила или -C1-6алкокси.
13. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где Ar’ имеет структуру, выбранную из
,
где Rs1 определен в п. 1;
Rs2 представляет собой галоген, гидроксил, -C1-6алкил, -C1-6алкокси или -галогенированный C1-6алкил.
14. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где R0’ представляет собой фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или пиридонил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, O и S, в качестве атомов кольца; и фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2 или 3 группами, каждая из которых независимо выбрана из Rs3.
15. Соединение, выбранное из следующей группы, или его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль:
.
16. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) выбрано из следующей группы:
.
17. Фармацевтическая композиция для ингибирования мутации KRAS, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-16, его атропоизомера, их смеси или их фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
18. Применение соединения по любому из пп. 1-16, его атропоизомера, их смеси или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 17 при получении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, индуцированного мутацией G12C в KRAS.
19. Применение по п. 18, где заболевание, индуцированное мутацией G12C в KRAS, представляет собой рак.
20. Применение по п. 19, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, колоректальный рак или рак легкого.
21. Применение по п. 19, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
22. Применение соединения по любому из пп. 1-16, его атропоизомера, их смеси или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 17 при получении ингибитора мутации KRAS, где мутация KRAS представляет собой мутацию G12C в KRAS.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911045542.X | 2019-10-30 | ||
| CN202010272563.1 | 2020-04-09 | ||
| CN202011140832.5 | 2020-10-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2815814C1 true RU2815814C1 (ru) | 2024-03-21 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673079C2 (ru) * | 2012-09-07 | 2018-11-22 | Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед | Ингибиторные соединения |
| WO2018217651A1 (en) * | 2017-05-22 | 2018-11-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673079C2 (ru) * | 2012-09-07 | 2018-11-22 | Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед | Ингибиторные соединения |
| WO2018217651A1 (en) * | 2017-05-22 | 2018-11-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4053118A1 (en) | Substituted heterocyclic fused cyclic compound, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
| JP7280975B2 (ja) | オキサアザキナゾリン－７（８ｈ）－ケトン化合物、その調製方法及びその医薬用途 | |
| JP5654715B1 (ja) | テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体（ＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＩＭＩＤＡＺＯ［１，５−ｄ］［１，４］ＯＸＡＺＥＰＩＮＥＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥ） | |
| EP4159739A1 (en) | Fused tricyclic compound, pharmaceutical composition thereof, and use thereof | |
| EP4332105A1 (en) | Pyridino- or pyrimido-cyclic compound, preparation method therefor and medical use thereof | |
| KR20230157463A (ko) | 피리미딘-융합된 환형 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
| CN112047937B (zh) | 四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物，其制法与医药上的用途 | |
| TW202214636A (zh) | Ｓｈｐ２抑制劑及其組合物和應用 | |
| AU2018334272A1 (en) | Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/p300 inhibitors | |
| EP4303216A1 (en) | Fused ring substituted six-membered heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof | |
| RU2815814C1 (ru) | Замещенное гетероциклическое конденсированное циклическое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение | |
| TW202340211A (zh) | 嘧啶雜環化合物、其製法與醫藥上的用途 | |
| CN117279896A (zh) | 氨基取代的吡啶并环类化合物及其制法和用途 | |
| US20240158417A1 (en) | Substituted heterocyclic fused cyclic compound, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
| EP4223753A1 (en) | Aroyl substituted tricyclic compound, preparation method therefor and use thereof | |
| TWI838644B (zh) | 芳甲醯取代的三環化合物及其製法和用途 | |
| RU2815022C1 (ru) | Трициклические соединения в качестве ингибиторов egfr | |
| WO2023204308A1 (ja) | オキサゼピン誘導体 | |
| WO2023173016A1 (en) | Kras inhibitors for treating disease | |
| TW202330536A (zh) | 雜環類化合物、藥物組成物及其應用 | |
| JP2024517861A (ja) | ＰＫＣ－θモジュレーター | |
| CN116969971A (zh) | 含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途 |