KR20090118025A

KR20090118025A - 메틸 ｎ-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정, 비정질체 또는 염

Info

Publication number: KR20090118025A
Application number: KR1020097007623A
Authority: KR
Inventors: 에이이치 야마모토; 오사무 아사노; 준 니이지마; 가즈마사 나라; 가즈키 미야자키
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2007-02-16
Filing date: 2008-02-14
Publication date: 2009-11-17
Also published as: IL199760A0

Abstract

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정, 비정질, 염 및 염의 수화물은 PDE4 저해 작용을 가지며, 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환 치료에 유용하다.

Description

메틸 Ｎ-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정, 비정질체 또는 염{CRYSTAL, AMORPHOUS FORM AND SALT OF METHYL N-[3-(6,7-DIMETHOXY-2-METHYLAMINOQUINAZOLIN-4-YL)PHENYL]TEREPHTHALAMIC ACID}

본 발명은 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정, 비정질체, 염 및 염의 수화물에 관한 것이다.

포스포디에스테라제4(PDE4) 저해 작용을 갖는 화합물은 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대되고 있다. 예컨대, 특허 문헌 1에는 PDE4 저해 작용을 갖는 화합물로서 하기의 구조식을 갖는 화합물이 개시되어 있다.

또한, 특허 문헌 2에는 PDE4 저해 작용을 갖는 특허 문헌 1에 기재한 화합물이 알레르기성 질환의 치료에 유용하다는 기재가 이루어지고 있다.

[특허 문헌 1] 국제 공개 제99/37622호 팜플렛

[특허 문헌 2] 국제 공개 제06/093226호 팜플렛

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명자들은 특허 문헌 1에 기재한 화합물보다도 우수한 PDE4 저해제로서 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 등을 발견하였다. 본 발명의 목적은 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정, 비정질체 및 염을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 예의 노력한 결과, 본 발명을 발견하였다.

즉, 본 발명은 이하의 <1> 내지 <13>을 제공한다.

<1> 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그 수화물의 결정.

<2> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 8.2°, 16.5° 및/또는 24.5°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정.

<3> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 9.4°, 16.8° 및/또는 23.3°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정.

<4> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 8.6°, 9.1° 및/또는 23.2°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 결정.

<5> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 7.0°, 10.4° 및/또는 12.6°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 결정.

<6> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.4°, 10.9° 및/또는 11.9°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 결정.

<7> 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 비정질.

<8> 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 염 또는 그 수화물.

<9> 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 무기산염 또는 그 수화물.

<10> 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 유기산염 또는 그 수화물.

<11> 무기산염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 인산염인 <9>에 기재한 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 무기산염 또는 그 수화물.

<12> 유기산염이 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염인 <10>에 기재한 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 유기산염 또는 그 수화물.

<13> ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 146.19 ppm, 약 102.78 ppm 및/또는 약 27.47 ppm에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정.

발명의 효과

본 발명에 따른 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정, 비정질체, 염 및 염의 수화물은 PDE4 저해 작용을 가지며, 아토피성 피부염 등의 알레르기성 질환의 치료에 유용하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하에 본 발명의 내용에 대해서 상세히 설명한다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 제1 결정은, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 8.2°, 16.5° 및/또는 24.5°에서 회절 피크를 갖는다. 이 결정은 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 146.19 ppm, 약 102.78 ppm 및/또는 약 27.47 ppm에서 피크를 갖는다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 제2 결정은, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 9.4°, 16.8° 및/또는 23.3°에서 회절 피크를 갖는다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 제1 결정은, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 8.6°, 9.1° 및/또는 23.2°에서 회절 피크를 갖는다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 제2 결정은, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 7.0°, 10.4° 및/또는 12.6°에서 회절 피크를 갖는다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 제3 결정은, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.4°, 10.9° 및/또는 11.9°에서 회절 피크를 갖는다.

일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 생길 수 있기 때문에, 상기 회절 각도의 값은 ±0.2° 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 회절 각도가 ±0.2°의 오차 범위 내에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

또한, 「회절 각도(2θ±0.2°) α°, β° 및/또는 γ°에서 회절 피크를 갖는다」란, 상기 회절 피크 중 적어도 하나의 회절 피크를 갖는다는 것을 의미한다.

일반적으로, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서의 화학 시프트(ppm)는 어느 정도의 오차가 생길 수 있기 때문에, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서의 피크(화학 시프트)가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 통상의 측정 조건, 혹은 본 명세서와 실질적으로 동일한 조건으로 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하고, 화학 시프트가 실질적으로 동등한 피크를 갖는 결정도 의미하지만, 구체적으로는 ±0.5 ppm 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해된다. 즉, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서의 피크(화학 시프트)가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크(화학 시프트)가 ±0.5 ppm 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

또한, 「화학 시프트 약 αppm, 약 βppm 및/또는 약 γppm에서 피크를 갖는다」란, 상기 화학 시프트의 피크 중 적어도 하나의 피크를 갖는다는 것을 의미한다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산은 예컨대 하기 실시예 1에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 제1 결정은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다. 보다 상세하게는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 실온 또는 가열 하에서 아세토니트릴에 용해시키고, 이 용액을 4℃∼실온까지 서냉하여 결정을 석출시킨다. 아세토니트릴의 양은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량(收量)이 현저히 저하되지 않는 양을 상한으로 하여 적절하게 선택할 수 있다.

가열 온도는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 용해되는 온도를 적절하게 선택하면 좋지만, 바람직하게는 50℃∼재결정 용매의 환류 온도이다. 서냉 속도는 5∼30℃/시간으로 행할 수 있다. 보다 상세하게는, 하기 실시예 2에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 하기 실시예 8에 기재한 방법에 따라 제조할 수도 있다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 제2 결정은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 2-프로판올에 용해시킨 후, 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다. 보다 상세하게는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 실온 또는 가열 하에서 2-프로판올에 용해시키고, 이 용액을 4℃∼실온까지 서냉하여 결정을 석출시킨다.

2-프로판올의 양은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저히 저하되지 않는 양을 상한으로 하여 적절하게 선택할 수 있다. 가열 온도는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 용해되는 온도를 적절하게 선택하면 좋지만, 바람직하게는 50℃∼재결정 용매의 환류 온도이다. 서냉 속도는 5∼30℃/시간으로 행할 수 있다.

보다 상세하게는, 하기 실시예 3에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 제1 결정은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 아세톤에 용해시킨 후, 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다. 보다 상세하게는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 실온 또는 가열 하에서 아세톤에 용해시키고, 이 용액을 4℃∼실온까지 서냉하여 결정을 석출시킨다.

아세톤의 양은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저히 저하되지 않는 양을 상한으로 하여 적절하게 선택할 수 있다.

가열 온도는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 용해되는 온도를 적절하게 선택하면 좋지만, 바람직하게는 50℃∼재결정 용매의 환류 온도이다. 서냉 속도는 5∼30℃/시간으로 행할 수 있다.

보다 상세하게는, 하기 실시예 4에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 제2 결정은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 메탄올에 용해시킨 후, 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다.

보다 상세하게는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 실온 또는 가열 하에서 메탄올에 용해시키고, 이 용액을 4℃∼실온까지 서냉하여 결정을 석출시킨다. 메탄올의 양은 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저히 저하되지 않는 양을 상한으로 하여 적절하게 선택할 수 있다.

보다 상세하게는, 하기 실시예 5에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 제3 결정은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 테트로히드로푸란에 용해시킨 후, 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다. 보다 상세하게는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 실온 또는 가열 하에서 테트로히드로푸란에 용해시키고, 이 용액을 4℃∼실온까지 서냉하여 결정을 석출시킨다. 정석화할 때에 물을 첨가하여도 좋다. 테트로히드로푸란의 양은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저히 저하되지 않는 양을 상한으로 하여 적절하게 선택할 수 있다.

물을 첨가하는 경우, 그 양은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산에 대하여 0.1∼10배량(v/w) 이용하는 것이 바람직하다. 보다 상세하게는, 하기 실시예 6에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 비정질체는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 디메틸술폭시드에 용해시킨 후, 비정질체를 석출시킴으로써 제조할 수 있다. 보다 상세하게는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산을 실온 또는 가열 하에서 디메틸술폭시드에 용해시키고, 이 용액을 4℃∼실온까지 서냉하여 비정질체를 석출시킨다. 비정질체의 석출시에 물을 첨가하여도 좋다. 디메틸술폭시드의 양은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저히 저하되지 않는 양을 상한으로 하여 적절하게 선택할 수 있다.

물을 첨가하는 경우, 그 양은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산에 대하여 0.1∼10배량(v/w) 이용하는 것이 바람직하다. 보다 상세하게는, 하기 실시예 7에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기한 제조 방법에 있어서 사용하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산은, 무수물이어도 좋고 수화물이어도 좋으며, 임의의 결정이라도 좋고 비정질체라도 좋으며, 또한, 이들의 혼합물이어도 좋다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 염은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산과 염을 형성하고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예컨대, 무기산염, 유기산염, 무기염기염, 유기염기염, 산성 또는 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다. 염의 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.

무기산염의 바람직한 예로서는 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 인산염이다. 유기산염의 바람직한 예로서는 예컨대 아세트산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 유산염, 스테아린산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염이다.

무기염기염의 바람직한 예로서는 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있고, 유기염기염의 바람직한 예로서는 예컨대 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 메글루민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등을 들 수 있다.

산성 아미노산염의 바람직한 예로서는 예컨대 아스파라긴산염, 글루타민산염 등을 들 수 있고, 염기성 아미노산염의 바람직한 예로서는 예컨대 아르기닌염, 리신염, 오르니틴염 등을 들 수 있다.

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 염 또는 수화물은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 및 소정의 산 또는 염기를 용매에 용해시킨 후, 이 용액으로부터 염을 석출시킴으로써 제조할 수 있다. 보다 상세하게는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 및 용매를 실온 또는 가열 하에서 혼합하고, 소정의 산 또는 염기를 더 첨가하여 용해시킨다. 이 용액을 4℃∼실온까지 서냉하여 염을 석출시킨다.

용매는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 및 소정의 산 또는 염기를 용해시키는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 디메틸술폭시드가 바람직하다. 용매량은 특별히 제한되지 않지만, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하고, 결정의 수량이 현저히 저하되지 않는 양을 상한으로 하여 적절하게 선택할 수 있다.

산 또는 염기의 양은, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산에 대하여 0.1∼10당량 이용할 수 있다. 보다 상세하게는, 하기 실시예 9 내지 실시예 14에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기한 제조 방법에 있어서 사용하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산은 무수물이어도 좋고 수화물이어도 좋으며, 임의의 결정이라도 좋고 비정질체라도 좋으며, 또한, 이들의 혼합물이어도 좋다.

본 발명의 결정, 비정질체, 염 또는 염의 수화물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 본 발명의 결정, 비정질체, 염 또는 염의 수화물과 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용한다. 단, 상기는, 본 발명의 결정, 비정질체, 염 또는 염의 수화물을 원체(原體) 상태로 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.

상기 첨가제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제 등을 들 수 있고, 소망에 따라, 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.

상기 부형제로서는 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 콘스타치, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정셀룰로오스, 경질무수규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.

상기 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.

상기 활택제로서는 예컨대 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등을 들 수 있다.

상기 붕괴제로서는 예컨대 결정셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.

상기 착색제로서는 예컨대 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있다.

상기 교미교취제로서는 예컨대 코코아가루, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피가루 등을 들 수 있다.

상기 유화제 또는 계면활성제로서는 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아린산글리세린, 자당지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르 등을 들 수 있다.

상기 용해보조제로서는 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 안식향산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있다.

상기 현탁화제로서는 상기 계면활성제 이외에 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있다.

상기 등장화제로서는 예컨대 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다.

상기 완충제로서는 예컨대 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있다.

상기 방부제로서는 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.

상기 항산화제로서는 예컨대 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.

상기 안정화제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.

상기 흡수촉진제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.

또한, 상기 제제로서는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제와 같은 경구제; 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있고, 바람직하게는, 환부에 대하여 직접적으로 작용하기 때문에 외용제이다.

상기 경구제는 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들의 표면을 코팅하여도 좋다.

상기 외용제는, 상기 첨가제 중, 특히 부형제, 결합제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

상기 주사제는, 상기 첨가제 중, 특히 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

본 발명에 따른 의약의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태·염의 종류, 약제에 대한 감수성차, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 성인의 경우는 1일당 경구 투여로 약 30 ㎍∼10 g(바람직하게는 0.1 ㎎∼100 ㎎)의 결정, 비정질체, 염 또는 염의 수화물을, 외용제의 경우에는, 30 ㎍∼20 g(바람직하게는 100 ㎍∼10 g)의 결정, 비정질체, 염 또는 염의 수화물을, 주사제의 경우에는, 30 ㎍∼1 g(바람직하게는 100 ㎍∼500 ㎎)의 결정, 비정질체, 염 또는 염의 수화물을, 1일에 1회 투여 또는 2∼6회에 나누어 사용한다.

도 1은 실시예 2에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 2는 실시예 3에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 3은 실시예 4에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 4는 실시예 5에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 5는 실시예 6에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 6은 실시예 7에서 얻어진 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 7은 실시예 8에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 8은 실시예 9에서 얻어진 염산염의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 9는 실시예 10에서 얻어진 브롬화수소산염의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 10은 실시예 11에서 얻어진 황산염의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 11은 실시예 12에서 얻어진 메탄술폰산염의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 12는 실시예 13에서 얻어진 p-톨루엔술폰산염의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 13은 실시예 14에서 얻어진 인염산염의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.

도 14는 옥사졸론 유도 마우스의 긁기 행동의 횟수를 나타낸 도면이다.

도 15는 옥사졸론 유도 마우스의 피부 증상 소견(1일 후)의 결과를 나타낸 도면이다.

도 16은 실시예 2에서 얻어진 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이다.

본 발명에 따른 결정형, 비정질체, 염 및 염의 수화물은, 예컨대, 이하의 제조예, 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명의 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체예로 제한되지 않는다.

또한, 분말 X선 회절의 측정은, 일본약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라 이하의 조건으로 행하였다.

(장치)

이학 X선 DTA 시스템: RINT-2000(가부시키가이샤 리가꾸 제조)

(조작 방법)

시료에 대해서 마노 유발로 분쇄한 후, 구리제 기판에 샘플링하고, 이하의 조건으로 측정을 행하였다.

사용 X선: CuK α선

관전압: 40 kV

관전류: 200 mA

발산 슬릿: 0.3 ㎜

산란 슬릿: 1/2 deg

주사 속도: 2°/분

주사 단계: 0.02°

측정 범위(2θ): 5∼40°

제조예 1

3-(2-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)페닐아민의 합성

2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 25 g을 톨루엔:테트라히드로푸란:2 규정탄산나트륨 용액=1:1:1의 혼합 용액 2.25 ℓ에 현탁시켰다. 반응액에 3-아미노페닐붕소산 1/2 황산염 21.5 g을 첨가하여 혼합액을 탈기시키고 질소 치환하였다. 반응액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 2.23 g을 첨가하여 질소 분위기 하 60 ℃에서 교반하였다. 반응 개시로부터 18시간 후, 반응액에 1.2 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하여 교반을 계속하고, 30시간 후 1.2 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 더 첨가하여 교반을 계속하였다. 반응 개시로부터 48시간 후, 반응액을 냉각시킨 후 분액 로트로 옮겨 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수 300 ㎖로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 250 g의 실리카겔을 통해 건조제를 제거하였다. 실리카겔을 1.5 ℓ의 아세트산에틸로 세정하고, 얻어진 유기층을 합하여 농축 건고(乾固)시켰다. 잔류물을 200 ㎖의 아세트산에틸로 트리터레이션(Trituration)하여 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 디에틸에테르 100 ㎖ 및 n-헵탄:아세트산에틸=1:1의 혼합 용액 200 ㎖로 세정하고 통풍 건조시켜 목적물 28.2 g을 얻었다. 수율 92.5%.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 3.86(3H, s), 4.01(3H, s), 5.40(2H, br), 6.79(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 6.93(1H, brd, J=8.0Hz), 7.02(1H, t, J=1.6Hz), 7.24(1H, t, J=8.0Hz), 7.41(1H, s), 7.43(1H, s).

제조예 2

[4-(3-아미노페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일]메틸아민의 합성

3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)페닐아민 14 g을 테트라히드로푸란:이소프로판올=2:1의 혼합액 135 ㎖에 현탁시키고, 반응액에 메틸아민의 메탄올 용액 89 ㎖를 첨가하여 반응액을 내압 봉관(封管) 반응 용기 내, 130℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 300 ㎖의 아세트산에틸로 희석하고, 300 ㎖의 물로 세정하였다. 수층을 100 ㎖의 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 100 ㎖의 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 농축 건고시켜 아세트산에틸:테트라히드로푸란=3:1의 혼합 용매 속에서 트리터레이션하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 아세트산에틸로 세정한 후 통풍 건조시켜 목적물 10 g을 얻었다. 여액을 50 g의 실리카겔 컬럼에 흡착시켜 아세트산에틸:메탄올=9:1의 혼합 용액으로 용리한 후 농축 건고시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 속에서 트리터레이션하여 얻어진 고체를 여과, 디에틸에테르로 세정한 후 통풍 건조시켜 목적물 1.4 g을 얻었다. 수율 합계 82.9%

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 3.12(3H, d, J=5.2Hz), 3.80(2H, brs), 3.82(3H, s), 4.03(3H, s), 5.30(1H, br), 6.83(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 6.99(1H, t, J=1.6Hz), 7.04(1H, brd, J=8.0Hz), 7.07(1H, s), 7.15(1H, s), 7.30(1H, t, J=8.0Hz).

제조예 3

3-(2-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)페닐아민(제조예 1)의 다른 방법

질소 기류 하, 탄산나트륨 634 g(5.98 mol)에 물 2.91 ㎏을 첨가하고 교반하여 용해시키고, 이 용액에 테트라히드로푸란 3.0 ℓ, 3-아미노페닐붕소산 1수화물 431 g(2.78 mol), 트리페닐포스핀 30.4 g(0.116 mol), 디클로로팔라듐 26.0 g(0.116 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합액을 60℃에서 교반하면서, 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 600 g(2.32 mol)의 테트라히드로푸란(12.0 ℓ) 용액을 2시간에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 16시간 교반하였다. 반응액에 5% 식염수3.0 ㎏, 테트라히드로푸란 12.0 ℓ를 순차적으로 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반한 후 25℃로 냉각시켰다. 이 반응액을 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 분액 장치로 옮겨 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층에 무수 황산마그네슘 150 g, 활성탄 60.0 g을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반한 후 25℃로 냉각시켰다. 이 혼합액을 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물에 물 6.0 ℓ를 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 석출되고 있는 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 50℃에서 감압 건조시켜 목적물 730 g(함유율 62.2%)을 얻었다. 수율 62.1%.

제조예 4

[4-(3-아미노페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일]메틸아민(제조예 2)의 다른 방법

3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)페닐아민의 조체(粗體) 200 g(함유량 124 g: 0.394 mol)을 테트라히드로푸란 1.2 ℓ와 이소프로판올 0.6 ℓ의 혼합액에 현탁시키고, 이것에 메틸아민의 메탄올 용액 1.2 ℓ를 첨가하여 SUS제 오토클레이브 내, 90℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 25℃로 냉각시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 물 1.0 ℓ, 클로로포름 4.0 ℓ를 첨가하고, 50℃에서 0.5시간 교반한 후 25℃로 냉각시켰다. 이 반응액을 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 분액 장치로 옮겨 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층에 무수 황산마그네슘 50.0 g, 활성탄 20.0 g을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반한 후 25℃로 냉각시켰다. 이 혼합액을 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물에 클로로포름 904 ㎖를 첨가하여 50℃에서 1시간 교반한 후, 열원을 끄고 철야 교반하였다. 계속해서, 빙냉 하에서 2시간 교반하여 석출되고 있는 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 50℃에서 감압 건조시켜 목적물 76.3 g을 얻었다. 수율 38.7%.

제조예 5

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 합성

(1) [테레프탈산모노메틸클로라이드/N,N-디이소프로필에틸아민] 용액의 조제

질소 기류 하, 테레프탈산모노메틸 1.997 ㎏(11.08 mol)과 1,2-디메톡시에탄 15.60 ㎏의 현탁액을 재킷 온도 10℃에서 냉각시키면서 교반하고, 이것에 N,N-디메틸포름아미드 400 ㎖(5.17 mol)를 투입, 계속해서 염화티오닐 1.323 ㎏(10.56 mol)을 투입하여 그 용기를 1,2-디메톡시에탄 1.00 ℓ로 세정하였다. 이 현탁액을 60∼73℃에서 1시간 2분 가열 교반한 후, 냉각시키면서 교반하였다. 이 용액을 재킷 온도 0℃에서 냉각시키면서 N,N-디이소프로필에틸아민 1.36 ㎏(10.52 mol)을 적하하여 그 용기를 1,2-디메톡시에탄 1.00 ℓ로 세정하였다. 계속해서, 반응액을 재킷 온도 25℃에서 교반하고, 내부 온도가 20℃에 도달하고 나서 38분 후에 교반을 정지하였다. 반응액을 폴리 용기로 옮겨 계량하고, [테레프탈산모노메틸클로라이드/N,N-디이소프로필에틸아민] 용액 22.00 ㎏(테레프탈산모노메틸클로라이드 함유량: 1.84 ㎏)을 미황갈색 용액으로서 얻었다.

(2) 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 합성

질소 기류 하, [4-(3-아미노페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일]메틸아민 2.000 ㎏(6.39 mol)과 테트라히드로푸란 71.14 ㎏의 현탁액을 재킷 온도 0℃에서 냉각시키면서 교반하였다. 이 현탁액에 [테레프탈산모노메틸클로라이드/N,N-디이소프로필에틸아민] 용액 16.70 ㎏(테레프탈산모노메틸클로라이드 함유량: 1.40 ㎏, 7.03 mol)을 1시간 26분에 걸쳐 적하하고, 이 용기를 1,2-디메톡시에탄 1.40 ℓ로 세정한 후, 0℃에서 13시간 4분 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 0℃ 냉각 하, 아세트산에틸 36.5 ㎏을 첨가하고, 계속해서, 5% 중조수 80.1 ㎏을 적하한 후, 재킷 온도 20℃에서 1시간 10분 교반하였다. 아세트산에틸 37.3 ㎏을 투입하여 교반한 후, 수층을 분액하였다. 유기층을 5% 식염수 40.0 ㎏, 물 40.2 ㎏, 물 40.1 ㎏으로 순차 세정하였다. 유기층을 재킷 온도 40℃에서 감압 농축하고, 농축 잔류물에 메탄올 23.70 ㎏을 첨가한 후, 60∼66℃로 가열하면서 1시간 1분 교반하였다. 이 현탁액을 재킷 온도 50℃에서 교반하면서, 2-프로판올 23.60 ㎏을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 계속해서, 10℃/시간으로 서냉한 후, 재킷 온도 20℃에서 12시간 23분 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 이 결정을 메탄올 3.00 ℓ와 2-프로판올 3.00 ℓ의 혼합액으로 세정하고, 2-프로판올 6.00 ℓ로 더 세정하며, 목적물의 조체 5.52 ㎏(wet체, 목적물 함유량: 2.57 ㎏, 5.44 mol)을 담황색 결정으로서 얻었다(수율 85.3%).

질소 기류 하, 목적물의 조체(wet체) 5.398 ㎏(목적물 함유량: 2.518 ㎏, 5.33 mol)과 디메틸술폭시드 8.01 ℓ의 현탁액을 60∼70℃에서 가열 교반하여 결정을 용해시켰다. 이 용액을 청징(淸澄) 여과하고, 디메틸술폭시드 2.00 ℓ로 린스하 였다. 이 여액을 재킷 온도 60℃에서 미리 가열해 둔 210 ℓ 반응관으로 옮겨 디메틸술폭시드 2.01 ℓ로 세정하였다. 이 용액에 2-프로판올 18.9 ㎏을 40분에 걸쳐 적하한 후, 목적물의 종결정 15.02 g을 투입하여 2-프로판올 9.44 ㎏을 57분간에 걸쳐 더 적하하였다. 이 현탁액을 60℃에서 1시간 30분 교반한 후, 재킷 온도를 80℃로 설정하여 가열 교반을 37시간 24분 계속하였다. 계속해서, 2-프로판올 56.6 ㎏을 2시간 8분에 걸쳐 적하하여 20℃까지 서냉(10℃/시간)한 후, 동 온도에서 65시간 50분 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 이 결정을 디메틸술폭시드 534 ㎖와 2-프로판올 4.81 ℓ의 혼합액으로 세정하고, 2-프로판올 8.01 ℓ로 더 세정하였다. 얻어진 결정을 재킷 온도 50℃에서 감압 건조시켜 목적물 2.30 ㎏을 황색 결정으로서 얻었다(수율 90.8%).

실시예 1

[4-(3-아미노페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일]메틸아민 16.8 g과 피리딘 8.6 g을 테트라히드로푸란 300 ㎖에 용해시킨 것에, 4-클로로카르보닐안식향산 메틸에스테르 11.8 g을 실온에서 첨가하여 반응액을 24시간 교반하였다. 반응액에 디메틸술폭시드 100 ㎖를 첨가한 후, 반응액을 아세트산에틸 2000 ㎖-테트라히드로푸란 1000 ㎖의 혼합 용매와 포화 중조수 1000 ㎖로 분배하여 유기층을 분취하였다. 수층을 아세트산에틸 500 ㎖-테트라히드로푸란 500 ㎖의 혼합 용매로 더 추출한 후, 합한 유기층을 포화 중조수 1000 ㎖, 포화 식염수 1000 ㎖의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 염기성 실리카겔 패드 100 g으로 여과 제거하고, 아세트산에틸 2000 ㎖로 세정하였다. 모은 용출액을 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 테트라히드로푸란 100 ㎖-디에틸에테르 500 ㎖의 혼합 용매에 현탁시켜 트리터레이션하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르 100 ㎖로 2회 세정한 후, 50℃에서 5시간 통풍 건조시켜 표기 화합물의 결정 13.8 g(수율53.2%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 2.88(3H, d, J=4.4Hz), 3.74(3H, s), 3.89(3H, s), 3.92(3H, s), 6.99(1H, s), 7.00(1H, brs), 7.17(1H, s), 7.46(1H, d, J=8.0Hz), 7.55(1H, t, J=8.0Hz), 7.87(1H, brd, J=8.0Hz), 8.08(4H, s), 8.20(1H, brs), 10.61(1H, s).

실시예 2

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 무수물 결정 1

실시예 1에서 얻어진 화합물 75.28 ㎎에 아세토니트릴 9 ㎖를 첨가하여 오일 배스 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

이 물질의 주된 X선 회절각(2θ)은 8.2°, 16.5°, 24.5°였다. X선 회절 패턴을 도 1에 나타낸다.

실시예 3

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 무수물 결정 2

실시예 1에서 얻어진 화합물 52.93 ㎎에 2-프로판올 12 ㎖를 첨가하여 오일 배스 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

이 물질의 주된 X선 회절각(2θ)은 9.4°, 16.8°, 23.3°였다. X선 회절 패턴을 도 2에 나타낸다.

실시예 4

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 수화물 결정 1

실시예 1에서 얻어진 화합물 75.71 ㎎에 아세톤 15 ㎖를 첨가하여 오일 배스 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

이 물질의 주된 X선 회절각(2θ)은 8.6°, 9.1°, 23.2°였다. X선 회절 패 턴을 도 3에 나타낸다.

실시예 5

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 수화물 결정 2

실시예 1에서 얻어진 화합물 75.88 ㎎에 메탄올 16 ㎖를 첨가하여 오일 배스 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

이 물질의 주된 X선 회절각(2θ)은 7.0°, 10.4°, 12.6°였다. X선 회절 패턴을 도 4에 나타낸다.

실시예 6

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 수화물 결정 3

실시예 1에서 얻어진 화합물 49.90 ㎎에 테트라히드로푸란 2 ㎖를 첨가하여 오일 배스 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 물 10 ㎖를 더 첨가하여 정치하였다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

이 물질의 주된 X선 회절각(2θ)은 5.4°, 10.9°, 11.9°였다. X선 회절 패턴을 도 5에 나타낸다.

실시예 7

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실 시예 1)의 비정질

실시예 1에서 얻어진 화합물 36.49 ㎎에 디메틸술폭시드 0.2 ㎖를 첨가하여 용해시켰다. 물 10 ㎖를 더 첨가하여 정치하였다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 비정질을 얻었다.

이 물질의 X선 회절 패턴을 도 6에 나타낸다.

실시예 8

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 무수물 결정 1의 다른 제조 방법

테레프탈산모노메틸 10.00 g(55.51 mmol)과 1,2-디메톡시에탄 90 ㎖의 현탁액을 10℃의 냉수욕으로 냉각시키면서 교반하고, 이것에 N,N-디메틸포름아미드 2.0 ㎖와 염화티오닐 6.61 g(52.75 mmol)을 순차적으로 투입하였다. 이 현탁액을 60∼65℃에서 1시간 가열 교반한 후, 방냉하고, 빙수욕으로 냉각시키면서 더 교반하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸아민 6.83 g(52.82 mmol)을 적하하였다. 계속해서, 반응액을 실온에서 교반하고, 내부 온도가 20℃에 도달하고 나서 30분 후에 교반을 정지하였다. 반응액을 200 ㎖ 가지 플라스크로 옮겨 계량하고, [테레프탈산모노메틸클로라이드/디이소프로필에틸아민] 혼합 용액 109.49 g(테레프탈산모노메틸클로라이드 함유량 8.89 g)을 미황갈색 용액으로서 얻었다.

계속해서, [4-(3-아미노페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일]메틸아민 9.50 g(30.00 mmol)과 테트라히드로푸란 380 ㎖의 현탁액을 0℃에서 냉각시키면서 교반하였다. 이 현탁액에 상기 [테레프탈산모노메틸클로라이드/디이소프로필에틸아민] 혼합 용액 80.71 g(테레프탈산모노메틸클로라이드 함유량 6.55 g, 33.00 mmol)을 1시간에 걸쳐 적하하고, 0℃에서 11시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 0℃ 냉각 하, 아세트산에틸 190 ㎖를 첨가하고, 계속해서, 5% 중조수 380 g을 적하하였다. 반응액을 분액 로트로 옮겨 아세트산에틸 190 ㎖로 세정하였다. 추출 후, 유기층을 분액하고, 5% 식염수 190 g, 물 190 ㎖(2회)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 40℃에서 감압 농축하고, 농축 잔류물에 메탄올 143 ㎖를 첨가하여 40℃로 가열하면서 교반하였다. 교반 개시로부터 33분 후에 오일 배스의 설정을 75℃로 변경하고, 내부 온도가 60℃를 초과하고 나서 30분 후에 오일 배스의 설정을 50℃로 변경하였다. 내부 온도가 55℃로 내려갔을 때, 2-프로판올 143 ㎖를 적하하였다. 계속해서, 내부 온도 27.3℃까지 서냉한 후, 20℃에서 17시간 교반하였다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 메탄올 14.3 ㎖와 2-프로판올 14.3 ㎖의 혼합액으로 세정하였다. 진공 라인으로 10분간 흡인하여 탈액하고, 목적물의 조체 15.72 g(wet체, 목적물 함유량 13.31 g)을 담황색 결정으로서 얻었다(수율 93.9%).

목적물의 조체(wet체) 15.48 g(목적물 함유량 13.11 g, 27.00 mmol)과 디메틸술폭시드 40 ㎖의 현탁액을 60℃에서 가열 교반하고, 결정을 용해시켰다. 이 용액을 청징(淸澄) 여과하고, 디메틸술폭시드 10 ㎖로 세정하였다. 이 여액을 미리 60℃의 온수 재킷으로 가열해 둔 1000 ㎖ 4구 유리 용기로 옮겨 디메틸술폭시드 10 ㎖로 세정한 후, 60℃에서 가열하면서 교반하였다. 이 용액에 2-프로판올 119 ㎖를 적하한 후, 목적물의 종결정 49.3 ㎎을 투입하고, 2-프로판올 60 ㎖를 더 적하하였다. 이 현탁액을 60℃에서 2시간 교반한 후, 재킷 온도를 80℃로 설정하여 가열 교 반을 16.5시간 계속하였다. 계속해서, 2-프로판올 120 ㎖를 적하하고, 3시간 후, 2-프로판올 362 ㎖를 더 적하한 후, 20℃까지 서냉(10℃/시간), 같은 온도로 교반하였다. 59.5시간 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 결정을 디메틸술폭시드 2.6 ㎖와 2-프로판올 24 ㎖의 혼합액으로 세정하며, 2-프로판올 40 ㎖로 더 세정한 후, 진공 라인으로 흡인하여 탈액하였다. 얻어진 결정을 감압 건조시켜 목적물 9.84 g을 황색 결정으로서 얻었다(수율 73.7%).

이 물질의 X선 회절 패턴을 도 7에 나타낸다.

실시예 9

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산염산염

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(99.37 ㎎)에 디메틸술폭시드(1 ㎖), 염산(22 ㎕)을 첨가하였다. 가온 하에 디메틸술폭시드(2 ㎖)를 첨가하여 용해시킨 후, 2-프로판올(3 ㎖)을 첨가하고 실온으로 냉각시켜 고체화시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 표기 화합물(88.65 ㎎)을 얻었다.

X선 회절 데이터(회절각(2θ)/상대 강도): 10.52°/100, 13.52°/23, 14.58°/38, 15.98°/22, 23.32°/23, 24.16°/43, 24.94°/37, 25.98°/29, 26.24°/49, 27.38°/41. 이 중, 특히 특징적인 피크는 10.52° 및 14.58°이다. X선 회절 패턴을 도 8에 나타낸다.

실시예 10

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산브롬화수소산염

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(100.90 ㎎)에 디메틸술폭시드(1 ㎖), 브롬화수소산(40 ㎕)을 첨가하였다. 가온하면서, 2-프로판올(5 ㎖)을 첨가하고 실온으로 냉각시켜 고체화시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 표기 화합물(108.92 ㎎)을 얻었다.

X선 회절 데이터(회절각(2θ)/상대 강도): 7.00°/61, 8.92°/21, 10.44°/100, 13.38°/24, 16.94°/25, 17.30°/23, 18.86°/21, 21.18°/21, 21.82°/25, 23.10°/30, 25.98°/37. 이 중, 특히 특징적인 피크는 7.00°, 8.92° 및 10.44°이다. X선 회절 패턴을 도 9에 나타낸다.

실시예 11

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산황산염

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(103.92 ㎎)에 디메틸술폭시드(1 ㎖), 황산(26 ㎕)을 첨가하였다. 가온하여 용해시킨 후, 2-프로판올(3 ㎖)을 첨가하고 실온으로 냉각시켜 고체화시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 표기 화합물(112.12 ㎎)을 얻었다.

X선 회절 데이터(회절각(2θ)/상대 강도): 4.42°/68, 6.76°/100, 7.46°/44, 8.22°/34, 17.88°/33, 22.98°/38. 이 중, 특히 특징적인 피크는 4.42°, 6.76° 및 7.46°이다. X선 회절 패턴을 도 10에 나타낸다.

실시예 12

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산메탄술폰산염

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(98.58 ㎎)에 디메틸술폭시드(1 ㎖), 메탄술폰산(22 ㎕)을 첨가하였다. 가온 하에 디메틸술폭시드(1.5 ㎖)를 첨가하여 용해시킨 후, 2-프로판올(15 ㎖)을 첨가하고 실온으로 냉각시켜 고체화시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 표기 화합물(119.47 ㎎)을 얻었다.

X선 회절 데이터(회절각(2θ)/상대 강도): 4.92°/46, 8.72°/100, 9.36°/50, 16.90°/79, 17.56°/54, 19.78°/52. 이 중, 특히 특징적인 피크는 4.92°, 8.72° 및 19.78°이다. X선 회절 패턴을 도 11에 나타낸다.

실시예 13

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산p-톨루엔술폰산염

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(106.56 ㎎)에 디메틸술폭시드(1 ㎖), p-톨루엔술폰산 1수화물(47.98 ㎎)을 첨가하였다. 가온하여 용해시킨 후, 2-프로판올(5 ㎖)을 첨가하고 실온으로 냉각시켜 고체화시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 표기 화합물(57.34 ㎎)을 얻었다.

X선 회절 데이터(회절각(2θ)/상대 강도): 6.60°/100, 9.24°/10, 14.12°/13, 14.64°/15, 20.06°/14, 23.56°/21. 이 중, 특히 특징적인 피크는 6.60°, 9.24° 및 14.12°이다. X선 회절 패턴을 도 12에 나타낸다.

실시예 14

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산인산염

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(96.52 ㎎)에 디메틸술폭시드(1 ㎖), 인산(25 ㎕)을 첨가하였다. 가온 하에 디메틸술폭시드(0.75 ㎖)를 첨가하여 용해시킨 후, 2-프로판올(2 ㎖)을 첨가하고 실온으로 냉각시켜 고체화시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 표기 화합물(114.15 ㎎)을 얻었다.

X선 회절 데이터(회절각(2θ)/상대 강도): 4.10°/100, 5.12°/83, 8.38°/51, 12.16°/17, 17.98°/50, 18.44°/35. 이 중, 특히 특징적인 피크는 4.10°, 5.12° 및 8.38°이다. X선 회절 패턴을 도 13에 나타낸다.

¹³ C 고체 NMR 스펙트럼의 측정

실시예 2에서 얻어진 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 이하의 조건으로 측정하였다. 스펙트럼을 도 16에 나타내고, 화학 시프트를 표 1에 수록하였다. 146.19 ppm, 102.78 ppm 및 27.47 ppm에서 특징적인 피크가 확인되었다.

측정 장치: AVANCE400(브루커)

프로브: 7 ㎜-CP/MAS(브루커)

시료 회전수: 5000 Hz

측정법: CP/TOSS법

콘택트 타임: 1밀리초

대기 시간: 3초

적산 횟수: 5120

외부 표준: 글리신의 카르보닐 탄소의 화학 시프트를 176.03 ppm으로 하였다.

[약리 시험예]

본 발명자들은 실시예 1의 화합물의 지양제(止痒劑)로서의 효과를 확인하기 위해서 이하의 시험을 행하였다.

시험예 1

옥사졸론 유도체 긁기 행동 모델에 있어서의 화합물 평가

<시험 방법>

시험 동물은 시판되고 있는 5주령의 NC/Nga 암컷 마우스(일본 SLC)를 이용하였다. 순화를 위한 7일간의 예비사육 기간을 거친 후, 일반 상태에 변화가 확인되지 않고, 순조로운 체중 증가를 보인 동물을 시험에 사용하였다.

1) 감작 및 유발

감작은 순화 기간이 경과한 6주령의 마우스에게 1회, 마우스의 좌우 이개부(耳介部)에 각각 0.5% 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온(이하 「옥사졸론」이라 약칭함. Sigma사)을 함유하는 아세톤(와코준야쿠 가부시키가이샤) 용액을 20 ㎕ 도포함으로써 행해졌다.

유발은, 감작 후 5일째, 감작 후 5일부터 2일 또는 3일 후, 또한, 상기 일부터 2일 또는 3일 후의 모두 3회, 마우스의 좌측 이개부에 0.3% 옥사졸론을 10 ㎕ 도포함으로써 행해졌다.

2) 긁기 행동 측정

긁기 행동은 객관적인 평가를 행하기 위해서, Micro Act 장치(뉴로사이언스사)를 이용하여 자동적으로 측정하였다. 디에틸에테르(와코준야쿠 가부시키가이샤) 마취한 마우스의 좌측 뒷다리의 피하에 자석 조각(직경 1 ㎜, 길이 3 ㎜, 뉴로사이언스사)을 늦어도 측정 전날까지 삽입하였다. 옥사졸론 도포에 의한 긁기 행동을 유발시킨 후, 마우스를 즉시 코일이 감긴 챔버(직경 11 ㎝, 높이 18 ㎝)로 옮겨 마우스의 발에 삽입한 자석의 움직임에 따라 유도되는 전류를 일정 시간 측정하였다. 긁기 행동을 반영하는 특징적인 파형을 Micro Act 장치로 검출하고, 검출된 파형의 출현 빈도를 긁기 행동의 횟수로서 카운트하였다.

3) 피검 물질의 평가

시험 화합물의 조제: 실시예 1의 화합물은 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1)에 대하여 0.3% 농도가 되도록 조제하였다.

피검 물질의 군 구성으로서, 이하의 5군: (1) 정상군: 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1) 도포군, (2) 대조군: 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1) 도포군, (3) 실시예 1의 화합물 도포군을 설정하였다. 또한, 각 군의 마우스는 2회째 유발시의 긁기 횟수를 기초로 긁기 횟수가 균일해지도록 군을 나누어 두었다.

피검 물자의 평가: 피검 물질[정상군 및 대조군은 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1)만을 도포함]은 3회째의 옥사졸론 도포의 1시간 전에 10 ㎕ 투여하였다. 평가는 3회 째의 옥사졸론 도포[정상군은 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1)를 도포함]에 의한 유발 후 2시간의 긁기 횟수를 지표로 실시하였다. 아울러, 피부 증상에 따른 평가를 실시하였다. 즉, 3회째의 옥사졸론 도포 전날과 도포 1일 후 또는 도포 4일 후의 긁기 행동 관련 소견인 (1) 「찰상」, (2) 「출혈·미란(靡爛; 썩거나 헐어서 문드러짐)」의 각각의 항목에 관해서 0∼3점(0; 증상 없음, 1; 경도, 2; 중등도, 3; 심한 정도)의 4단계의 평점화를 행하고, 옥사졸론의 유발 전후에 있어서의 평점의 차를 지표로 하여 긁기 행동을 평가하였다. 또한, 평점화는 항목마다 실시하고, 이들의 합계를 그 개체의 평점으로 하였다.

<시험 결과>

1) 긁기 횟수의 측정 결과를 도 14에 나타낸다(도 14에 있어서의, 정상군은 n=11, 그 밖의 군은 n=17임).

2) 피부 증상 소견의 측정 결과를 도 15에 나타낸다. 도 15는 투여 1일 후의 평점에서 투여 전의 평점을 뺀 값을 그래프화한 것이다(도 15에 있어서의, 정상군은 n=11, 그 밖의 군은 n=17임).

이상의 결과로부터, 실시예 1의 화합물은 긁기 행동을 억제하고, 또한 긁기 행동에 의해 초래되는 피부 증상의 악화를 억제하고 있기 때문에, 우수한 지양 효과를 갖고 있는 것을 나타내었다.

시험예 2

인간 동결 간세포를 이용한 약물대사효소(CYP) 유도능 평가 실험

<시험 조작>

인간 동결 간세포(XenoTeck사)를 37℃에서 교반시키면서 신속하게 융해하고, Hepatocytes Isolation Kit(니혼노산고교 가부시키가이샤)를 이용하여 생세포를 분취하였다. 얻어진 간세포를 빙냉시킨 William's Medium E(10% FBS, +PSG)로 5×10⁵ cells/㎖가 되도록 희석하고, 48 구멍 콜라겐 코트 플레이트(BD Biosciences사)에 1×10⁵ cells/㎠로 파종하여 37℃, 5% CO₂로 24시간 배양하였다. 그 후, 배양된 간세포를 Hepato-STIM(등록상표: BD Biosciences사)(+EGF, PSG, -FBS)로 배지 교환하고, 37℃, 5% CO₂의 조건 하에서 24시간 더 배양하였다. 그 후, 그 간세포에 피검 화합물, 인간 CYP1A의 양성 대조군으로서 β-나프토플라본(SIGMA사) 또는 인간 CYP3A4의 양성 대조군으로서 리팜피신(와코준야쿠 고교 가부시키가이샤)의 희석 용액을 각각 첨가하고, 37℃, 5% CO₂의 조건 하에서 약 48시간 배양하였다. 피검 화합물 또는 각 양성 대조군의 희석 용액을 24시간마다 새것으로 교환하였다. 또한, 피검 화합물 및 양성 대조군은 디메틸술폭시드(DMSO: 와코준야쿠 고교 가부시키가이샤)로 조제하고, 피검 화합물의 희석 용액(최종 농도; 1 μM, 3 μM, 10 μM) 및 양성 대조군의 희석 용액(최종 농도; 10 μM)은 Hepato-STIM(+EGF, PSG, -FBS)를 이용하여 각각 조제하였다. 모든 처리에 있어서 DMSO의 최종 농도가 Hepato-STIM(+EGF, PSG, -FBS)에 대하여 0.1% 농도가 되도록 하였다. 대조군은 최종 농도로 0.1%가 되도록 DMSO를 Hepato-STIM(+EGF, PSG, -FBS)에 첨가하였다. 배양 종료 후, PBS를 이용하여 이 간세포를 1회 세정한 후, Total RNA Purification Kit(Applied Biosystems사)를 이용하여 total RNA를 정제하였다. 정제한 total RNA를, TaqMan Reverse Transcription Reagents(Applied Biosystems사)를 이용하여 역전사시켜 cDNA를 합성하였다. cDNA의 합성에는 oligo dT을 이용하여 Gene Amp PCR system 9700으로 25℃에서 10분간 반응시킨 후, 48℃에서 60분간 반응시키고, 95℃, 10분으로 역전사 효소를 실활(失活)시켰다. CYP1A1 및 GAPDH의 mRNA의 정량은 SYBR Green PCR Core Reagents Kit(Applied Biosystems사)를 이용하여 ABI7900(Applied Biosystems사)에 의해 행하였다. CYP1A2 및 CYP3A4의 mRNA의 정량은 Taqman PCR Core Reagents Kit(Applied Biosystems사)를 이용하여 ABI7900(Applied Biosystems사)에 의해 행하였다. mRNA 정량을 위해 PCR에 이용한 프라이머 서열 및 PCR 조건을 표 2 및 표 3에 각각 나타내었다.

프라이머 서열

PCR 조건

※ 변성, 어닐링, 신장 반응을 1사이클로 하여 50사이클 반복하였다.

피검 화합물의 CYP1A1 유도능을 이하와 같이 하여 산출하였다.

피검 화합물의 CYP1A1 유도능(%)={[(피검 화합물 첨가시의 CYP1A1의 mRNA량)/(피검 화합물 첨가시의 GAPDH의 mRNA량)]/[(DMSO 대조군 첨가시의 CYP1A1의 mRNA량)/(DMSO 대조군 첨가시의 GAPDH의 mRNA량)]-1}/{[(양성 대조군 첨가시의 CYP1A1의 mRNA량)/(양성 대조군 첨가시의 GAPDH의 mRNA량)]/[(DMSO 대조군 첨가시의 CYP1A1의 mRNA량)/(DMSO 대조군 첨가시의 GAPDH의 mRNA량)]-1}×100

CYP1A2 및 CYP3A4의 유도 능력에 대해서도 마찬가지로 하여 산출하였다.

<시험 결과>

실시예 1의 화합물의 결과를 표 4에 나타낸다. 또한, 비교예로서, WO99/37622의 실시예 1에 기재한 화합물(4-(3-벤조일아미노페닐)-6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린)을 이용하였다.

이상의 결과로부터, 실시예 1에 따른 화합물은 비교예의 화합물에 비하여 CYP 유도능이 낮은 것을 나타내었다.

본 발명에 의해 아토피성 질환 등의 가려움에 대하여 유용한 약제가 되는 화합물의 결정, 비정질체, 염 및 염의 수화물을 제공할 수 있다.

SEQUENCE LISTING <110> Eisai R&D Management Co.,Ltd. <120> CRYSTALS, AMORPHOUS SUBSTANCES OR SALTS OF METHYL N-[3-(6,7-DIMETHOXY-2-METHYLAMINOQUINAZOLIN-4-YL)PHENYL]TEREPHTH ALAMIC ACID <130> FP07-0375 <150> JP 2007-212910 <151> 2007-08-17 <150> US 60/956598 <151> 2007-08-17 <150> US 11/707904 <151> 2007-02-20 <150> PK 165/2007 <151> 2007-02-19 <150> TH 0701000756 <151> 2007-02-19 <150> TW 096105966 <151> 2007-02-16 <150> WO PCT/JP2007/053066 <151> 2007-02-20 <160> 10 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> forward primer for CYP1A1: hCYP1A1_F1 <400> 1 tggtctccct tctctacact cttgt 25 <210> 2 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> reverse primer for CYP1A1: hCYP1A1_R1 <400> 2 attttcccta ttacattaaa tcaatggttc t 31 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> forward primer for CYP1A2: hCYP1A2_F_EJCP <400> 3 gttcctgcag aaaacagtcc a 21 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> reverse primer for CYP1A2: hCYP1A2_R_EJCP <400> 4 ctgtgcttga acagggcac 19 <210> 5 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> probe for CYP1A2: hCYP1A2_probe_EJCP <400> 5 agcactatca ggactttgac aagaacagtg tct 33 <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> forward primer for CYP3A4: hCYP3A4_F_m <400> 6 gcaggaggaa attgatgcag tt 22 <210> 7 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> reverse primer for CYP3A4: hCYP3A4_R_x <400> 7 gtcaagatac tccatctgta gcacagt 27 <210> 8 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> probe for CYP3A4: hCYP3A4_probe_m <400> 8 acccaataag gcaccaccca cctatga 27 <210> 9 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> forward primer for GAPDH: hGAPDH_F <400> 9 gaaggtgaag gtcggagtc 19 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> reverse primer for GAPDH: hGAPDH_R <400> 10 gaagatggtg atgggatttc 20

Claims

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그 수화물의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 8.2°, 16.5° 및/또는 24.5°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 9.4°, 16.8° 및/또는 23.3°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 8.6°, 9.1° 및/또는 23.2°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 7.0°, 10.4° 및/또는 12.6°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.4°, 10.9° 및/또는 11.9°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 수화물의 결정.
메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 비정질.
메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 염 또는 그 수화물.
메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 무기산염 또는 그 수화물.
메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 유기산염 또는 그 수화물.
제9항에 있어서, 무기산염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 인산염인 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 무기산염 또는 그 수화물.
제10항에 있어서, 유기산염이 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염인 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 유기산염 또는 그 수화물.
¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 146.19 ppm, 약 102.78 ppm 및/또는 약 27.47 ppm에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 결정.