SA07280059B1 - مشتقات 4- (3- بنزويل أمينو فينيل ) 6، 7 – داى ميثوكسى -2- ميثيل أمينو كوينازولين - Google Patents

Abstract

مشتقات 4- (3- بنزويل أمينو فينيل ) 6، 7 داى ميثوكسى -2- ميثيل أمينو كوينازولين 4-(3-Benzoylaminophenyl)-6,7-Dimethoxy-2-MethylaminoQuinazoline Derivatives الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركب ممثل بالصيغة (I) التالية وملــح مشتق salt thereof منه أو هيدرات hydrate مشتقة منه ، ويساعد على تخفيف الحكة (الحساسية) relieve itch التي تسببها الأمراض الإستشرائية (التأتوبية) atopic disease أو ما شابه حيث أن R تمثل بمجموعة هيدروكسيل hydroxyl ، مجموعة ألكوكسى مكــونة من 1-6 ذرة كربون C1-6 alkoxy مسـتبدلة اختيارياً بألكوكسـى مكون من 1-6 ذرة كربون C1-6 alkoxy أو أمينو amino مستبدل إختيارياً بواسطة ألكيل مكــون من 1-6 ذرة كربون C1-6 alkyl.

Description

١ ‏مشتقات ¢— (©- بنزويل أمينو فينيل )06 - داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين‎ 4-(3-Benzoylaminophenyl)-6,7-Dimethoxy-2-MethylaminoQuinazoline Derivatives ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏هذا الإختراع يتعلق بمركبات جديدة ومشتقات ؛-(”- بنزويل امينو فينيل) - 7.56 داى‎ 4-(3-Benzoylaminophenyl)-6,7-Dimethoxy-2- ‏ميقيل أمينو كوينازولين‎ —Y~ ‏ميثوكسى‎ ‏التي تسببها‎ disease itch ‏لكي يتم علاج الحكة‎ . MethylaminoQuinazoline Derivatives © atopic ‏مثل التهاب الجلد ا لإستشرائي(التأتوبي)‎ atopic disease ‏الأمراض الإستشرائية‎ steroid ‏مثل الإستيرويد‎ anti-inflammatory drug ‏والعقار المضاد للألتهاب‎ 5 therapeutic ‏أو الذي مثله يستخدم كعامل علاجى‎ anti-histamine ‏والعامل المضاد للهستامين‎ . agent anti-pruritic ‏له تأثير مباشر ضد الحكة‎ steroid drug ‏على أي حال دواء الإستيرويد‎ Ve ‏عن طريق هذا العامل ماهو إلا تأثير ثانوي تم الحصول‎ itch ‏والاختزال في الحكة‎ . effect ‏طبقاً تتطلب فتره معينة‎ dermal inflammation ‏عليه كنتيجة للتأثير المتبط على التهاب الجلد‎ ‏بالإضافة تأثير العامل‎ . anti-pruritic ‏الحكة‎ aca ‏من الوقت إلى أن يتم الحصول على تأثير‎ ‏يعتبر محل نزاع ولا توجد تقارير واضحة لتوضيح تأثيره‎ anti-histamine ‏المضاد للهستامين‎

Jdtch ‏على الحكة‎ ١ ‏المستمرة‎ itch ‏الحكة‎ . atomic dermatitis ‏الحكة هي عرض للالتهاب الجلدى (الذري)‎ ‏تسبب فقد التركيز أو الأرق وبذلك تحدث ضعف شديد .001. كما تم وصفه سابقاً لأن عقار‎ anti- ‏المضاد للحكة‎ pil ‏من الوقت لإظهار‎ Aime ‏يتطلب فترة‎ steroid drug ‏الإستيرويد‎ ‏ا‎ v ‏يعتبر غير مؤثر في العديد من الحالات‎ anti-histamine ‏والعامل المضاد للهستامين‎ pruritic ‏بنحو تام بواسطة هذه العقاقير.‎ jtch ‏؛ لن يتم ضبط الحكة‎ ‏ليس مؤثر فقط على‎ anti-pruritic ‏فوق ذلك ؛ فإن العامل (الدواء) المضاد للحكة‎ ‏ولكن أيضاً لمقاومة‎ atopic disease ‏الحكة الناشئة بواسطة الامراض الإستشرائية (التأتوبية)‎ ¢ anti-histamine ‏و/أو العامل المضاد للهستامين‎ steroid drug ‏لعقار الإستيرويد‎ itch ‏الحكة‎ o .)3 : ١ ‏لم يتم اكتشافه بعد (يشار إلى الوثائق غير مسجلة كبراءات رقم‎ ‏بالمناسبة ؛ فإن مركب هذا الاختراع الذي تم تمثيله بالصبغة (1) هو في داخل غرض‎ . ‏المسجلة‎ )١( ‏(مقصد) المركب لهذا الاختراع الذى تم توضيحه في الوثيقة‎ ‏على أى حال المركب الذى تم تمثيله بالصيغة (!) لم يتم توضيحه خصيصاً ككل في‎ ‏المسجلة مسبوقة الذكر.‎ )١( ‏وثيقة‎ ٠ ‏الذي له تركيب مماثل إلى المركب‎ )١( ‏المركب الذى تم وصفه في الوثيقة المسجلة‎ : ‏الممثتل بالصيغة (1) هو المركب الممثل بالتركيب الأتى‎ ‏رآ‎ ‎H,CO ® ‏تن‎ ‎00 No OH

H : ‏علاوة على ذلك ؛ فقد تم وصف أن مركب الوثيقة المسجلة )1( له تأثير تثبيطى‎ ‏اعتماداً‎ anti-inflammatory ‏وبالتالي فإن المركب السابق له تأثير مضاد للألتهاب‎ PDE4 Ve ‏تصف أن المركب السابق مؤثر‎ )١( ‏على التأثير المثبط 00154 . بالتالي فإن الوثيقة المسجلة‎ ‏ولكن المنشور‎ anti-inflammatory ‏في علاج الصدفية اعتماداً على تأثيره المضاد للألتهاب‎ ‏الذي سببه الأمراض‎ teh ‏السابق لا يصف ولا يقترح استخدام المركب السابق في الحكة‎ atopic disease ‏الاستشرائية (التأتوبية)‎ ‏اا‎

‎La‏ فإن الوثيقة المسجلة ‎)١(‏ لاتصف ولا تقترح أن المركب الذي تم وصفه في المنشور ‎)١(‏ يعتبر مؤثر للحكة حيث أن دواء الإستيرويد ‎steroid‏ أو العامل المضاد للهستامين ‎anti-histamine‏ غير مؤثرين ‎٠.‏ ‏- (الوثيقة الغير مسجلة ‎1١ ١ ٠١7 Lancet )١‏ : صفحات = ‎SE‏ ‏° - (الوثيقة الغير مسجلة ‎1١ ١0007 Lancet )١‏ : صفحات ‎SAT =e)‏ - (الوثيقة الغير مسجلة ¥( ‎arch.

Dermatol‏ 1494 « 138 : صفحات 1977 - ‎YoYo‏ ‏- (وثيقة البراءة ‎)١‏ الدولية رقم ‎WO‏ 371677-44 . الوصف العام للاختراع ‎Ve‏ هدف هذا الإختراع هو إمداد مركب آمن والذي له تأثير فعال على الحكة والتي سبيها الامراض الاستشرائية ‎atopic disease‏ أو الحكة ‎jtch‏ الذى لم يؤثر فيه عفار الإستيرويد ‎Sf steroid drug‏ مثيله من المراحل الأولية . كناتج من الدراسات المكثفة ؛ وجد المخترعون لهذا الإختراع . حيث يقال بأن هذا الاختراع يعنى ب : ‎-١ 0‏ المركب الممثل بالصيغة ‎)١(‏ والأملاح المشتقة منه ‎salt thereof‏ أو الهيدرات المشتقة منه ‎hydrate thereof‏ 5 ‎LO‏ ‎(J‏ ‎nl 0)‏ ‎J oy OF‏ 00 حيث أن ‎R‏ تمثل هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ الكوكسي يتم تبديلها اختيارياً ب ‎Cis alkoxy‏ الكوكسي مكون من ‎1-١‏ 33 كربون أو الامنيو ‎amino‏ يتم تبديله اختيارياً ب ‎Cre alkyl‏ ‎ds ١‏ )1-1 ذرة كربون) و و

° "- المركب ؛ الملح المشتق منه ؛ أو الهيدرات ‎hydrate‏ المشتقة منه طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث أن ‎R-C=(0)‏ بها ‎Jid R‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي مكون من ‎3-١‏ ذرة كربون ‎Cig alkoxy‏ مستبدل اختيارياً بواسطة ألكوكسي مكون من ‎1-١‏ ذرةٍ كربون ‎Cis‏ ‎alkoxy‏ + أو أمينو ‎amino‏ مستبدل اختيارياً بألكيل مكون من ‎13-١‏ ذرة كربون ‎alkyl‏ م para ‏أو الموضع بارا‎ meta ‏مرتبط في الموضع ميتا‎ ٠ ‏المشتقة منه طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ hydrate ‏المركب ؛ الملح المشتق منه ؛ أو الهيدرات‎ -*

Cis ‏وألكوكسي مكون من ١-؟ ذرة كربون‎ hydroxyl ‏حيث أن تمثل هيدرركسيل‎ » ١ amino sud ‏أو‎ » Cy alkoxy ‏مستبدل اختيارياً بواسطة ألكوكسي (١-؟ ذرة كربون)‎ alkoxy

Cry alkyl ‏ذرة كربون)‎ Y=) ‏مستبدل اختيارياً بواسطة ألكيل‎ ١ ‏مشتقة منه طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ hydrate ‏+؛- المركب ؛ الملح المشتق منه ؛ أو هيدرات‎ ٠ -١ ‏و‎ ethoxy ‏وايثوكسي‎ methoxy ‏وميثوكسي‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ Jia R ‏حيث أن‎ « methoxyethoxy ‏ميثوكسي إيثوكسي‎ ¢ 2-propoxy ‏؛ = بروبوكسى‎ 1-propoxy ‏بروبوكسى‎ ‏وايثيل أمينو‎ dimethylamino ‏وداى ميثيل أمينو‎ methylamino ‏وميثيل أمينو‎ amino ‏وأمينو‎ ‎-diethylamino ‏أو داى إيثيل أمينو‎ ethylamino ‎١‏ 0— ميثيل ان - ‎v.71) =F]‏ - داى ميثوكسي -7- ميثيل أمينو كوينازولين - =( فينيل] تيرى فتالميك اسيد ‎Methyl ~~ N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yhphenyl]terephthalamic acid‏ « ملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه ايثيل ان - ‎=F]‏ (7.3 - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين - 4 - يل) فينيل] تيرى ‎ethyl N-{3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4- ‏فتثالميك اسيد‎ ٠ ‏مشتقة منه و‎ hydrate ‏وملح مشتق منه أو هيدرات‎ yl)phenyl]terephthalamic acid ‏بر ع

ان - ]= (7.6 - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين - 4 - يل) فينيل] ان ميثيل تيرى فتثالميك اسيد ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]-N’-‏ ‎methylterephthalamide‏ وملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه و ايزوبروبيل ان = ‎V1) =F]‏ - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين - 4 - يل) فينيل] ‎٠‏ تيرى فتالميك أسيد ‎isopropyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yhphenyl]terephthalamic acid‏ وملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه ؛ أيزو بروبيل ان - [*- ‎V1)‏ - داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين - 4 - يل) فينيل] إيزو متاليك اسيد ‎isopropyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyl]isophthalic acid‏ وملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه . ‎٠‏ ان - [©- (6. - داى ميثوكسي ‎~Y=‏ ميثيل أميو كوينازولين - ؟- يل) فينيل] تيرى فثالميك أسيد "- ميثوكسي ‎Ji‏ إستير ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-‏ ‎4-ylphenyljterephthalamic acid 2-methoxyethy!| ester‏ وملح ‎ula‏ منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة 4 و ان - ‎V7) =F]‏ - داى ميثوكسى -1- ميثيل أمينو كوينازولين - ؟- يل) فينيل] أيزو ‎olla Vo‏ اسيد ‎YX‏ متوكسى كإيثيل إستير ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-‏ ‎methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]isophthalamic acid 2-methoxyethyl ester‏ وملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه . - ميثيل ان - ]= (7.6 - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين - ؛- يل) فينيل] تيرى فثالميك أسيد ‎Methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyl]terephthalamic acid Ye‏ وملح ‎Fide‏ منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه . »- إيثيل ان - [©- ‎V1)‏ - داى ميثوكسى -1- ميثيل أمينو كوينازولين = ؛- يل) فينيل] تيرى فثالميك أسيد ‎Ethyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏

ل ‎yl)phenyl]terephthalamic acid‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه . + ان - [*- ‎V1)‏ - داى ميثوكسي -7- ميثيل أمينو كوينازولين = ؛- يل) فيئيل] ان ‎Jf‏ تيرى تتالميك اسيد ‎N-[3-(6,7-Dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyl]-N’-methylterephthalamide °‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه . 4- إيزو بروبيل ان - [3- ‎V1)‏ - دا مبثوكسي -7- ميثيل ‎pul‏ كوينازولين - 4 - يل) ‎[Jud‏ تثيرى. كتتالميك | أسيد ‎Isopropyl ~~ N-[3-(6,7-dimethoxy-2-‏ ‎methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid‏ وملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate ٠١‏ مشتقة منه . ‎sod -٠‏ بروبيل ان = [؟- ‎Vo)‏ - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين - 4 - يل) فينيل] . إيزو تتالميك أسيد ‎Isopropyl ~~ N-[3-(6,7-dimethoxy-2-‏ ‎methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]isophthalic acid‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه . ‎-١١ ae‏ ان - [©- ‎Va)‏ - داى ميثوكسي -؟- ميثيل أمينو كوينازولين = ؛- يل) فينيل] تيرى ‎clad‏ أسيد ‎—Y‏ ميثوكسى ‎N-[3-(6,7-Dimethoxy-2- jis) Ji)‏ ‎methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid 2-methoxyethyl ester‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه . ‎-١"‏ ان = [*- (7.3 - داى ميثوكسي ‎T=‏ ميثيل أمينو كوينازولين - 4 - يل) فينيل] ‎wll ddl وزيإ Y.‏ ؟- ميثوكسى ‎Ji)‏ استير ‎N-[3-(6,7-Dimethoxy-2-‏ ‎methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]isophthalamic acid 2-methoxyethy! ester‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه . ‎Yoyy‏

A

‏يشمل كمكون نشط على المركب ؛‎ pharmaceutical composition ‏مستحضر صيدلي‎ =) YF ١-١ ‏مشتقة منه طبقاً لأي من البنود‎ hydrate ‏أو هيدرات‎ salt thereof ‏ملح مشتق منه‎ . ‏السابقة‎ ‎atopic disease ‏لإستشرائية(التأتوبية)‎ ١ ‏للأمرارض‎ anti-pruritic ‏العامل المضاد للحكة‎ -6 ‏مشتقة منه‎ hydrate ‏أو هيدرات‎ salt thereof ‏تشمل كمكون نشط على المركب وملح مشتق منه‎ . ‏السابقة‎ ١-١ ‏طبقاً لأي من البنود‎ ‏؛ حيث أن المرض‎ VE ‏طبقاً للبند رقم‎ anti-pruritic ‏العامل (المادة) المضاد للحكة‎ -١١ -atopic dermatitis ‏الاستشرائي هو التهاب جلدى إستشرائي‎ ‏و/ أو العامل‎ steroid ‏حيث أن عقار الستيرويد‎ anti-pruritic ‏العامل المضاد للحكة‎ - ‏يكون غير فعال ؛ ويشمل كمكون نشط على المركب وملح‎ anti-histamine ‏المضاد للهستامين‎ ٠ ‏السابقة‎ ١-١ ‏مشتقة منه طبقاً لأي من البنود رقم‎ hydrate ‏أو هيدرات‎ salt thereof ‏مشتق منه‎ ‏أن شكل (هيئة)‎ Cua 17-16 ‏طبقاً لأي من البنود‎ anti-pruritic ‏العامل المضاد للحكة‎ -١١7 . ‏التجرع عبارة عن تحضير خارجي‎ : ‏هذا الاختراع أيضاً يعزى إلى‎ ١ ‏مشتقة منه‎ hydrate ‏أو هيدرات‎ salt thereof ‏ملح مشتق منها‎ (IT) ‏مركب ممثل بالصيغة‎ : (PI) 6 (J 00 Sy (In

HaCO @ yo

Cis ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏الكوكسي‎ » hydroxyl ‏تمثل مجموعة هيدروكسيل‎ RY ‏حيث ان‎ ‏؛‎ Crs alkyl ‏يتم تبديله اختيارياً بألكيل )1-1 ذرة كربون)‎ amino ‏أو أمينو‎ alkoxy ‏انم‎

‎(P2)‏ : المركب والملح المشتق منه ‎salt thereof‏ أو الهيدرات ‎hydrate‏ المشتقة منه طبقاً للبند ‎(P1)‏ السابق حيث أن -(0-)0-”8 حيث 8 تمثل هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ الكوكسي )1-1 ذرة كربون) ‎alkoxy‏ © أو أمينو ‎amino‏ تم تبديله اختيارياً بألكيل )171 ذرة كربون) ‎Cis‏ ‎alkyl‏ ارتباطه عند الموقع بارا ‎para‏ و ‎(PR) ©‏ : المركب ؛ الملح المشتق منه أو الهيدرات ‎hydrate‏ المشتقة منه طبقاً للبنود ‎P2, PI‏ السابقين حيث أن “18 تمثل ألكوكسي (١-؟‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ .© أو ‎amino sil‏ تم تبديلة اختيارياً بألكيل (١-؟‏ ذرة كربون) ‎Craalkyl‏ ؛ (4) : المركب ؛ الملح المشتق منه ‎salt thereof‏ أو الهيدرات ‎hydrate‏ المشتقة منه طبقاً للبنود 1 ,02 السابقين حين أن ‎Jia RP‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ميثوكسى ‎methoxy‏ « ايثوكسى ‎ethoxy ٠‏ « أمينو ‎Jie » amino‏ أمينو ‎methylamino‏ » داى ‎Jie‏ أمينو ‎dimethylamino‏ + ايثيل أمينو ‎ethylamino‏ أو داى ايثيل ‎diethylamino suel‏ و ‎(PS)‏ : ميثيل ان = [ = 7.4 = ‎sho‏ ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينا زولين -؛؟- يل ) فينيل ] تيرى فثالميك أسيد ‎methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yh)phenyl]terephthalamic acid‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه ‎vo‏ ¢ ايثيل ان [*- ‎V1)‏ - داى ميثوكسى -7- ‎dive‏ أمينو كوينازولين -؛- يل ) فينيل] تيرى فثالميك اأسيد ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyl]terephthalamic acid‏ وملح مشتق ‎die‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه (أو) ان - [©- ‎V.7)‏ - داى ميثوكسى ‎=Y=‏ ميثيل أمينو كوينا زولين - - يل) فينيل] - أن ميثيل ‎Ye‏ ثتيرى فثالميد ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]-N’-‏ ‎methylterephthalamide‏ وملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منه و ‎Yoly‏

Ya

¢ ‏تشمل كمكون فعال = المركب‎ pharmacologically acceptable ‏مستحضرات صيدلية‎ : (P6)

الملح المشتق منه ‎salt thereof‏ أو الهيدرات المشتقة منه ‎hydrate thereof‏ طبقاً لأى من البنود

01 إلى ‎Ps‏ السابقة.

‎(P7)‏ : عامل مضاد للحكة ‎anti-pruritic‏ للأمراض الاستشرائية ‎atopic disease‏ وتشمل كمكون © فعال والمركب ملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات مشتقة منه ‎hydrate thereof‏ طبقاً لأي

‏من البنود من 21 إلى 05 السابقة.

‎(PS)‏ : عامل مضاد للحكة ‎Wh anti-pruritic‏ للبند ‎P7‏ السابق حيث أن الأمراض الاستشرائية

‎. atopic dermatitis ‏هى التهاب جلدى إستشرائي‎ atopic disease

‎(P9)‏ : عامل مضاد للحكة ‎anti-pruritic‏ حيث أن عقار الإستيرويد ‎steroid drug‏ و/ أو العامل ‎٠‏ المضاد للهستامين ‎anti-histamine‏ غير فعالين يشمل كمكون فعال والمركب ؛ الملح المشتق

‎. ‏المشتقة منه يشمل أي من البنود من 1م إلى 5م‎ hydrate ‏أو الهيدرات‎ salt thereof

‎(P10)‏ : العامل المضاد للحكة ‎antipruritic‏ طبقاً لأى من البنود من 77 إلى 09 السابقين

‏حيث أن شكل التجرع هو تحضير خارجي .

‏من نتائج الاختبارات كما وصف» وجد أن المركب الخاص بهذا الاختراع له تأثير ‎Ve‏ ممتاز ضد الحكة ‎anti-pruritic‏ وأيضاً له تأثير ممتاز في عمليات الأيض . طبقاً فإن هذا المركب الخاص بهذا الاختراع يعتبر مفيد كعامل مضاد للحكة ‎anti-‏

‎pruritic‏ والذي تسببه الأمراض الاستشرائية ‎atopic disease‏ والالتهاب الجلدي الإستشرائي من

‏بين أشياء أخرى ؛ أو الحكة ‎jtch‏ الذى يكون فيه عقار الإستيرويد ‎steroid drug‏ و/ أو العامل

‏المضاد للهستامين ‎anti-histamine‏ غير فعالين. ‎Ye‏ شرح مختصر للرسومات :

‏شكل ‎)١(‏ : يبين عدد السلوك والتصرف الاحتكاكى (الحك) ‎ll‏ محفز بواسطة ال ‎oxazolone‏

‎5.١ Ju)‏ و 8)و

‏اا

١ ‏يبين نتائج الأعراض الجلدية التى وجدت (بعد يوم واحد) على الفأر المحفز بواسطة‎ : )١( ‏شكل‎ ‎. )5.4.١ ‏(مثال‎ oxazolone ‏ال‎ ‏التى تم‎ crystals ‏لمسحوق بلورات‎ Xecay ‏يبين طريقة حيود الأشعة السينية‎ : (Vv) ‏شكل‎ ‏الحصول عليها في مثال؟7؟‎ ‏لمسحوق بلورات 08201006 التى تم‎ Xecay ‏شكل (4) : يبين طريقة حيود الأشعة السينية‎

YF ‏الحصول عليها في مثال‎ ‏لمسحوق بلورات 08201006 التى تم‎ Xecav ‏شكل )0( : يبين طريقة حيود الأشعة السبنبة‎ ‏الحصول عليها في مثال؟7.‎ ‏شكل (1) : يبين طريقة حيود الأشعة السينية «عء-# لمسحوق بلورات 0201006 التى تم‎

Yo te ‏الحصول عليها في‎ ٠ ‏التي تم‎ oxazolone ‏لمسحوق بلورات‎ Xocay ‏يبين طريقة حيود ال الأشعة السينية‎ : (v) ‏شكل‎ ‎XT ‏الحصول عليها في مثال‎ ‏التي تم‎ oxazolone ‏لمسحوق بلورات‎ X-cay ‏يبين طريقة حيود ال الأشعة السينية‎ : (A) ‏شكل‎ ‏الحصول عليها في مثال77.‎ ‏لفأر محفز بواسطة‎ scratching behaviors ‏شكل )3( : يبين عدد التصرفات الاحتكاكية (الحك)‎ Vo . )7١-١ 1-١ ‏(أمثلة‎ oxazolone ‏ال‎ ‏يام) على الفأر المحفز بواسطة ال‎ ١ ‏يبين نتائج الأعراض الجلدية التى وجدت (بعد‎ : )٠١(لكش‎ .)١١-١ ١ ‏(أمثلة‎ oxazolone ‏على الفأر المحفز بواسطة‎ (o£ ‏يبين نتائج الأعراض الجلدية التى وجدت (بعد‎ : )١١(لكش‎ . (Y ٠-١ ‏(امثلة لاع‎ oxazolone ‏ال‎ ٠٠ ‏للفأر‎ scratching behaviors ‏يبين عدد التصرفات (السلوك) الاحتكاكى (الحك)‎ : )١7(لكش‎ . )٠١ ‏(مثال‎ oxazolone ‏المحفز بواسطة ال‎ ‏و‎

VY

شكل ‎(VY)‏ يبين نتائج الأعراض الجلادية ‎skin symptom‏ التى وجدت (بعد يوم واحد) للفأر المحفز بواسطة ال 08201006 (مثال ‎)٠١‏ . شكل )£ ‎(V‏ يبين نتائج الأعراض الجلدية التي ظهرت (بعد ؛ أيام) على الفأر المحفز بواسطة . )٠١ ‏(مثال‎ oxazolone ‏ال‎ هذا الإختراع سوف يتم وصفه بالتفصيل بالأسفل : في التخصبص, الحالة التركيب للمركب يمكن أن يشير إلى نوع معين من الأيزومير ‎isomer‏ (التجزثئى) كطريقة للوضوح (للتوضيح) . الاختراع الحالي يشمل كل الايزومرات ‎isomers‏ التى تم تكوينها نتيجة لتركيب المركب « optical isomer ‏والايزومير البصري‎ geometric isomer ‏مثل الايزومير الهندسى‎ ٠ ستريوايسومير ‎stereoisomer‏ أو التوتومير ‎tautomer‏ وخليط ايسوميرى ‎isomeric‏ - بالتالي فأن مركب هذا الاختراع غير مقصورعلى الوصف للصيغة التي تم الحصول عليها كوسيلة للوضرح ولكن يمكن أن تكون أى واحد من هذه الايسومرات ‎isomers‏ أو خليط منهم . طبقاً صورة نشطة بصرياً أو صورةٍ مرازمية ‎optically active‏ يمكن أن يتواجدوا في المركب الخاص بهذا الاختراع ‎١‏ . في هذا الاختراع مثل هذه الأشكال النشطة بصرياً والأشكال المرازمية تكون غير محدوده وأي منهم يكون مشمول . تعدد أشكال البلورات ‎crystal polymorphism‏ يمكن أيضاً أن يتوجد في مركب هذا الاختراع ‎Jie‏ هذا الوقود البلورى في الأشكال ‎crystal polymorphism‏ هو ‎Lad‏ يكون غير محدود وهذا الاختراع يشمل ايضاً الشكل غير المتبلور والمركب الخاص بهذا الاختراع يشمل المائى ‎hydrate‏ والغير مائى ‎anhydrate‏ . وأيضاً الاختراع الحالي يشمل ‎Lad‏ ‎٠‏ الذي يسمى الايضه والذى يطلق كنتائج لعمليات الايض ‎vivo metabolism‏ في الخلايا (اكسدة ‎oxidation‏ واختزال وهيدروليس ‎hydrolysis‏ (تحلل مائى) ربط ‎conjugation‏ .. الخ) للمركب ‏)( للاختراع الحالي . ‏ااام

VY

ولا يزال أيضاً مركب يسمى ‎pro-drug‏ والذى يطلق المركب )1( لهذا الاختراع كنتائج لعمليات التكسير (الايض) في الخلايا (أكسدة ‎oxidation‏ واختزال تحلل ‎hydrolysis JA‏ و ‎Conugation‏ .. الخ ) أيضاً مشموله في هذا الإختراع . تعريفات مصطلحات الرموز وآخرين الذين تم استخدامهم في هذا التخصيص سوف يتم شرحهم بالأسفل والاختراع الحالي سوف يتم © وصفه بالتفصيل بالأسفل . المصطلح تم استخدامه في التخصيص الحالي ليعنى سلسلة خطية أو متفرعة من مجموعة الالكيل تحتوى على من ‎١‏ إلى + ذرات كربون ‎Crgalkyl‏ . الأمثلة الخاصة لألكيل (1-1 53 كربون) ‎Cig alkyl‏ يمكن أن تشمل ميثيل ‎methyl‏ إيثيل ‎-١ cethyl‏ بروبيل ‎Of)‏ - بروبيل) ‎Juan -7 » L-propyl (n-propyl)‏ )1 - بروبيل) ‎=Y » 2-propyl (i-propyl)‏ ميثيل - 0 ‏ميثيل -؟- بروبيل‎ =Y » 2-methyl-1-propy! (i-butyl) ‏بروبيل (1 - بيوتيل)‎ -١- ٠ -١ ‏؛‎ I-butyl (n-butyl) ‏بيوتيل)‎ - of) ‏بيوتيل‎ =) « 2-methyl-2-propyl (t-butyl) ‏بيرتيل)‎ -١ « 2-pentyl ‏بنتيل‎ -7 « l-pentyl ‏بنتيل‎ -١ ‏؛‎ 2-butyl (s-butyl) ‏بيوتيل)‎ —s) ‏بيوتيل‎ 3- ‏بيوتيل‎ -١ ‏ميثيل‎ =F » 2-methyl-1-butyl ‏بيوتيل‎ -١- ‏-؟- ميثيل‎ » 3-pentyl Jo 3- ‏؛ ؟- ميثيل = بيوتيل‎ 2-methyl-2-butyl ‏بيوتيل‎ -7 Jie —Ye methyl-1-butyl 1- ‏هيكسيل‎ -١ » 2,2 -dimethyl-1-propyl ‏بروبيل‎ -١- ‏داى ميثيل‎ =Y.Y + methyl-2-butyl ٠ 2-methyl-1- ‏بنتيل‎ -١- ‏ميثيل‎ —Y » 3-hexyl ‏هيكسيل‎ -* ٠ 2-hexyl ‏هيكسيل‎ =Y ¢ hexyl 4-methyl-1- Jab -١- ‏ميثيل‎ - 4 » 3-methyl-1-pentyl ‏بنتيل‎ -١- ‏ميثيل‎ —Y « pentyl 3-methyl-2- ‏ميثيل - ؟- بنتيل‎ =F » 2-methyl-2-pentyl ‏ميثيل -؟- بنتيل‎ —Y + pentyl 2-methyl-3- ‏ميثيل =¥— بنتيل‎ =Y » 4-methyl-2-pentyl ‏ميثيل -؟- بنتيل‎ —¢ © pentyl 2,3- ‏بيوتيل‎ -١- ‏7.؟- داى ميثيل‎ » 3-methyl-3-pentyl Joy =Y= Jue -٠ ٠ pentyl ٠٠ ‏داى‎ =Y.Y «3 3-dimethyl-1-butyl ‏بيونيل‎ -١- ‏داى ميثيل‎ —¥F.¥ ٠ dimethyl-1-butyl -7 ١١ « 2-ethyl-1-butyl ‏بيوتيل‎ -١٠- ‏ايثيل‎ =Y » 2,2-dimethyl-1-butyl ‏بيوتئيل‎ -١- Jie اده y¢ 2,3- ‏بيوتيل‎ Y= ‏و 7.7- داى ميثيل‎ 33-dimethyl-2-butyl ‏بيوتيل‎ —Y— ‏داى ميثيل‎ .dimethyl-2-butyl ‏الميثيل‎ Jie Cg alkyl ‏كربون)‎ 83 1-١( ‏الامثلة المفضلة يمكن أن تشمل ألكيل‎ = 1( ‏بروبيل‎ -7 » 1-propyl (n-propyl) ‏بروبيل)‎ - of) ‏بروبيل‎ -١ » ethyl ‏والايقيل‎ methyl 2-methyl-1-propyl (i- ‏بيوتيل)‎ - I) ‏بروبيل‎ -١- ‏ميثيل‎ —Y » 2-propyl (i-propyl) ‏بروبيل)‎ ©

Of) ‏بيونيل‎ -١ » 2-methyl-2-propyl (t-butyl) ‏بيوتيل)‎ - t) ‏ميثيل -7- بروبيل‎ -7 « butyl ‏الامثلة الأخرى‎ 2-butyl (s-butyl) ‏أو 7- بيوتيل (5 - بيوتبل)‎ I-butyl (n-butyl) ‏بيوتيل)‎ - ‏والايثيل البطاء.‎ methyl ‏المفضلة يمكن أن تشمل الميثيل‎ ‏تم استخدامه في التخصيص‎ Cig oalkoxy ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏المصلح ألكوكسي‎

Cus ‏التي ترتبط بها مجموعة ألكيل )171 ذرة كربون)‎ oxy ‏الحالي ليعنى مجموعة أوكسي‎ ٠ . ‏التي تم تعريفها فوق‎ alkyl ‏تشمل ميثوكسى‎ (Sa ©, alkoxy ‏ذرة كربون)‎ TY) ‏الأمثلة الخاصة لألكوكسي‎ ¢ 2-propoxy ‏بروبوكسى‎ ~Y ¢ l-propoxy ‏بروبوكسى‎ -١ ¢ ethoxy ‏وايثوؤكسى‎ methoxy 2-methyl-2- ‏ميثيل -؟- برويوكسى‎ =Y ‏و‎ 2-methyl-1-propoxy ‏بروبوكسى‎ -١- ‏ميثيل‎ -" 1-06010<(/ ‏بنتوكسى‎ -١ ‏؛‎ 2-butoxy ‏بيوتوكسى 1-5110 + 7- بيوتوكسى‎ -١٠ propoxy ‏ل‎ ‏؛ 7- ميثيل == بيوتوكسى‎ 3-pentyloxy ‏؛ 7- بنتيلوكسى‎ 2-pentyloxy ‏و ؟- بنتيلواكسى‎ ‏ميثيل-؟-‎ -7 « 3-methyl-1-butoxy ‏بيوتوكسى‎ -١- ليثيم_-٠*‎ « 2-methyl-1-butoxy -١7وآ ‏ء‎ 3-methyl-2-butoxy ‏7-_ميثيل-7- بيوتوكسى‎ ¢ 2-methyl-2-butoxy ‏بيوتوكسى‎ ‎¢ l-hexyloxy ‏هيكسيلوكسى‎ -١ ‏؛‎ 2,2-dimethyl-1-propoxy ‏بروبوكسى‎ -١- ‏داى ميثيل‎ ‏بنتوكسى‎ -١٠- Je -7 » 3-hexyloxy ‏هيكسيلوكسى‎ =F ‏؛‎ 2-hexyloxy ‏هيكسيلوسكى‎ -” = ‏ميثيل‎ - 4 » 3-methyl-1-pentyloxy ‏بنتيلوكسى‎ -١- ‏ميثيل‎ =F ٠, 2-methyl-1-pentoxy -١ ‏و‎ 2-methyl-2-pentoxy ‏؟- ميثيل 7- بنتوكسى‎ » 4-methyl-1-pentoxy ‏بنتوكسى‎ -١

Yoyv yo 4-methyl-2-pentoxy ‏بنتوكسى‎ —Y— ‏ميثيل‎ - 4 ¢ 3-methyl-2-pentoxy ‏بنتوكسى‎ —Y ‏ميثيل‎ ‎3- ‏-؟- بنثيل أوكسي‎ Jw =F » 2-methyl-3-pentyloxy ‏ميثيل -؟- بنتيل أوكسى‎ -٠ ٠+ ‏.؟-‎ ¢ 2,3-dimethyl-1-butoxy ‏بيوتوكسى‎ -١- ‏داى ميثيل‎ =V.Y « methyl-3-pentyloxy 2,2- ‏بيوتوكسى‎ -١- ‏داى ميثيل‎ ٠.١ + 3.3-dimethyl-1-butoxy ‏بيوتوكسى‎ -١٠- ‏داى ميثيل‎ 3,3- ‏داى ميثيل‎ ~Y.Y » 2-ethyl-1-butoxy ‏بيوتكسى‎ -١- ‏اثيل‎ —Y » dimethyl-1-butoxy | © . 2,3-dimethyl-2-butoxy ‏و ؟.؟ - داى ميثيل -؟- بيوتكسى‎ dimethyl-2-butoxy ‏مثل‎ Cr alkoxy ‏الأمثلة المفضلة يمكن أن تشما, الكوكسي (3-1 ذرةٍ كربون)‎ 2- ‏بروبوكسي‎ —Y ‏و‎ 1-propoxy ‏بروبوكسي‎ -١ ¢ ethoxy ‏وايثوكسي‎ methoxy (oS gill -propoxy 171) ‏بالاضافة الأمثلة لألكوكسي‎ methoxy ‏الأمثلة الاخرى المفضلة هو الميثوكسى‎ Ve ‏أو‎ © alkoxy ‏كربون)‎ 80 YY) ‏تم تبديلها اختيارياً بألكوكسي‎ Cie alkoxy ‏ذرة كربون)‎

Cis ‏ذرةٍ كربون)‎ T=) ‏تم تبديلها اختيارياً بألكوكسي‎ Cp alkoxy ‏ذرةٍ كربون)‎ ”-١( ‏ألكوكسي‎ ‎. alkoxy ‏ايتوكسى‎ » methoxymethoxy ‏في تعريفات ال 8 يمكن أن تشتمل الميتوكسى ميثوكسى‎ ‏و إيثوكسى ايثوكسى‎ methoxyethoxy ‏ميثوكسى ايثوكسى‎ ¢ ethoxymethoxy ‏ميثوكسى‎ . 5 -ethoxyethoxy

Cis ‏تم تبديله اختيارياً بألكوكسي )17 08 كربون)‎ amino ‏أمثلة على الأمينو‎ ‏ذرة كربون)‎ 1-1١( ‏واحادي الكيل‎ amino ‏في التخصيص الحالي يمكن أن تشمل أمينو‎ alkoxy ‏الذى تم‎ © alkyl ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏الذى تم تبديله بألكيل‎ 0000-0, alkylamino ‏أمينو‎ ‎« ethylamino sual ‏و إيثيل‎ methylamino ‏(على سبيل المثال ومثيل أمينو‎ ٠ ‏ذكرها مسبقاً‎ ٠ =) ‏م0-نك‎ alkylamino ‏الخ) . ثنائي الكيل أمينو‎ ... t-butylamino ‏ثالث- بيوتيل أمينو‎ ‏ااام‎

سبيل المثال داى ميثيل أمينو ‎dimethylamino‏ » داى ‎diethylamino sil Jul‏ ؛ ميثيل إيثيل أمينى ‎methylethylamino‏ ... الخ) . الأمثلة المفضلة يمكن أن تشمل امينو ‎«amino‏ أحادى الكيل ( ١-؟‏ ذرة كربون) أمينو ‎mono-Cys alkylamino‏ و ثنائى الكيل(١-؟‏ 33 كربون) أمينى ‎di-C1.3 alkylamino‏ ‎٠‏ وأمثلة أخرى مفضلة يمكن أن تشمل أمينو ‎amino‏ وأحادي ميثيل أمينى ‎.monomethylamino‏ ‏نوع ‎"wlll‏ المستخدم في التخصيص الحالي غير محدود طالما يتم تكوين ملح مع مركب الاختراع الحالي ويعتبر صيدلباً مقبول ‎pharmacologically acceptable‏ والأمثلة على مثل هذا الملح يمكن أن يشمل ملح الحمض غير العضوي ‎inorganic acid salt‏ ؛ ملح حمض عضوى ‎organic acid salt‏ ؛ ملح القلوي غير العضوي ‎inorganic basic salt‏ » ملح القلوي ‎٠‏ العضوي ‎organic basic salt‏ » ملح حمض الامينو القاعدي ‎basic amino acid salt‏ أو الحمضي 8610:6. الأمثلة المفضلة على أملاح الحمض غير العضوى ‎inorganic acid salt‏ يمكن أن تشمل هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ « هيدروبروميد ‎hydrobromide‏ ء سلفات ‎sulfate‏ ؛ نيترات ‎nitrate‏ وفوسفات ‎phosphate‏ الامثلة المفضلة على أملاح الحمض العضوى ‎organic acid‏ ‎١‏ له يمكن أن تشمل الاسيتات ‎acetate‏ ؛ سكسينات ‎succinate‏ ؛ فيومارات ‎fumarate‏ ¢ ماليات ‎maleate‏ » ترترات ‎tartrate‏ ¢ سيترات ‎«citrate‏ لاكتات ‎lactate‏ ؛ استيارات ‎estearate‏ بنزوات ‎benzoate‏ + ميثان سلفونات ‎methanesulfonate‏ + إيثان سلفونات ‎ethanesulfonate‏ ؛ ‎Un‏ = طولوين سلفونات ‎p-toluenesulfonate‏ وبنزين سلفونات ‎-benzenesulfonate‏ ‏الأمثلة المفضلة على الملح القاعدي الغير عضوى ‎inorganic basic salt‏ يمكن أن ‎٠‏ يشمل : أملاح قاعدية فلزية(معدنية) ‎Jie alkaline metal salts‏ أملاح الصوديوم ‎sodium salt‏ أو أملاح البوتاسيوم ‎potassium salt‏ ¢ أملاح الفلزات الأرضية القاعدية ‎alkaline-earth metal‏ ‎Jie salts‏ أملاح الكالسيوم ‎calcium salt‏ أو أملاح الماغنسيوم ‎magnesium salt‏ «¢ أملاح

VV

‏الامثلة المفضلة على الملح‎ . ammonium salts ‏وأملاح الامونيوم‎ aluminum salts ‏الألومنيوم‎ ‎diethylamine salt ‏يمكن أن يشمل ملح الداى إيثيل أمين‎ organic basic salt ‏القاعدى العضوى‎ - ‏و ان‎ meglumine salt ‏ملح المجلومين‎ ¢ diethanolamine salt ‏؛ ملح الداى إيثانول أمين‎ -N,N’-dibenzylethylenediamine salt ‏داى بنزيل إثيلين داى أمين‎ ° الأمثلة المفضلة على أملاح حمض الأمينو الحمضى ‎acidic amino acid salt‏ يمكن ان يشمل اسبارتات ‎aspartate‏ وجلوتامات 6 . والمثلة المفضلة على أملاح حمض ‎١‏ لأمينو القاعدية ‎basic amino acid salt‏ يمكن أن تشتمل ملح الأرجنين ‎arginine salt‏ وملح الليزين ‎lysine salt‏ وملح الأورنيثين ‎.ornithine salt‏ في التخصيص الحالي ‎R-C(=0)‏ في الصيغة )1( (حيث أن ‎R‏ تمثل هيدروكسيل ‎hydroxyl ٠‏ ¢ ألكوكسي ) ‎1-١‏ ذرة كربون) ‎Cy alkoxy‏ تم تبديله اختيارياً بالكوكسي ‎-١(‏ ذرة كربون) ‎alkoxy‏ © أو ‎sual‏ 0 تم استبداله اختيارياً بألكوكسي ‎1-١(‏ 33 كربون) ‎Cis‏ ‎alkoxy‏ يمكن أن ترتبط بأي موقع من مواقع الاستبدال والذين يسمون أورثو ‎ortho‏ ؛ ‎meta Use‏ أو بارا ‎para‏ على حلقة البنزين ‎cpl benzene ring‏ يربتطوا بها . من المفضل أن ترتبط في موقع ميتا ‎meta‏ أو بارا ‎para‏ . وهذا يعنى المركب الممثل بالصيغة التاليه (1) أو (1) هو ‎. ‏المفضل‎ ٠ ‎0 ‎R ‎H ‎HO SOW 0 2 0 0

HsCO SN HyCO SN 09

A CHa © A cH

H,CO N N H,CO NT ‏ل"‎ 3

H H

‏نفس التعريف كتلك الذي تم تعريفهم . أمثلة مفضلة أكثر لمثل هذه‎ WIR ‏حيث أن‎ : ‏المركبات يمكن أن يشمل‎ methyl ‏ميثيل‎ ‎Yoly

ها ان - ([ ©- ‎V7)‏ - داى ميثوكسى - 7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛ - يل) فينيل ] تيرى فثالميك أسيد ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]jterephthalamic acid, salt‏ ‎thereof, or hydrate thereof:‏ ‎٠‏ وملح ‎Fide‏ منها أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة ‎ie‏ و ‎ethyl Jul‏ ان - [ *- 7.4 - داى ميثوكسى -7- ‎snd Jie‏ كوينازولين -؛- يل) فينيل [ تيرى فثالميك اسيد ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid‏ ‎Ve‏ وملح مشتق منها أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منها و ان ‎TY]‏ 7.6 - داى ميثوكسى - 7- ميثيل أمينو كوينازولين -4- يل ) فينيل] ان - ميثيل تيرى ‎alld‏ ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)pheny!]-N’-‏ ‎methylterephthalamide‏ ‎Vo‏ ملح مشتق منه أو هيدرات ‎hydrate‏ مشتقة منها . المصطلح "مرض إستشرائي (تأتوبي)" تم استخدامه في التخصيص الحالي ليعنى التهاب جلدي إستشرائي ‎atopic dermatitis‏ « ارتكريا ‎urticaria‏ الحساسية الشعبية ‎bronchial‏ ‎asthma‏ ¢ حساسية الجيوب الأنفية ‎allergic rhinitis‏ ؛ حساسية الملتحمة ‎allergic‏ ‎conjunctivitis‏ .. الخ . ‎Y.‏ عندما يتم استخدام مركب هذا الاختراع كعلاج أنه من الطبيعى أن يكون مصاحب مع مستحضر ‎ake pharmaceutical Jina‏ وذلك لتحضير منتج صيدلى ‎pharmaceutical‏ ‏للأستخدام . استخدام شكل مادة العقار لمركب هذا الاختراع كعلاج لا يمكن انكارها . وض

المكونات (المستحضرات) الصيدلية يمكن أن تشمل سواغات ؛ روابط ؛ مشحمات وعوامل تحلل وعوامل للتلوين مصححات الطعم (المذاق) المستحلبات ؛ ‎Sufactants‏ (المواد المقللة ‎ill‏ السطحي) ؛ العوامل التى تساعد على الأذابة والعوامل المعلقة التى تؤدى إلى تساوي التوتر والعوامل التي تكون الموازن ‎buffer‏ والمواد الحافظة والعوامل المضادة للأكسدة ° م « المثبتات ‎stabilizers‏ ومحفزات الامتصاص ‎absorption enhancers‏ والمثيل كل هذا تم استخدامهم عامة في العلاج لو مرغوب ويتم جمع كل هذه العوامل للاستخدام . السواغ يمكن أن بشما ؛ ‎law, do‏ المثال اللاكتوز 1801056 وسكر إبيض ناعم وجلوكوز ‎glucose‏ ونشا القمح ‎corn starch‏ أو الذرة ‎mannitol‏ « سوربيتول ‎sorbitol‏ + مانيتول ‎mannitol‏ ¢ النشا ألفا ‎alpha starch‏ « ديكسترين ‎dextrin‏ وسليلوز بلورى ‎crystalline cellulose‏ ‎٠‏ وسالسيك انهيدريد خفيف ‎light silicic anhydride‏ والومتيوم سيليكات ‎aluminum silicate‏ وكالسيوم سيليكات ‎calcium silicate‏ وماغنسيوم الومنيوميتاسيليكات ‎magnesium‏ ‎aluminometasilicate‏ وكالسيوم هيدروجين فوسفات ‎calcium hydrogenphosphate‏ والمثيل . المواد التى تساعد على التماسك يمكن أن تشمل على سبيل المثال كحول البولى فينيل ‎polyvinyl alcohol‏ « ميثيل سليلوز ‎methylcellulose‏ إيثيل سليلوز ‎ethylcellulose‏ ¢ الصمغ ‎Ve‏ العربى ‎gum Arabic‏ ¢ صمغ الكثيراء ‎tragacanth‏ والجيلاتين ‎gelatin‏ ¢ الشيلاك ‎shellac‏ « هيدروكسى بروبيل ميثيل سليلوز ‎hydroxypropylmethyleellulose‏ ؛ هيدروكسى بروبيل سليلوز ‎hydroxypropylcellulose‏ » كربوكسى ميثيل سليلوز صوديوم ‎carboxymethylcellulose‏ ‎٠ sodium‏ بولى فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ وماكروجول ‎Jiualls macrogol‏ ‎.methyl‏ ‎Y.‏ المشحمات يمكن أن ‎Jedd‏ على سبيل المثال ستيارات الماغنسيوم ‎magnesium‏ ‎stearate‏ » ستيارات الكالسيوم ‎calcium stearate‏ ؛ صوديوم ستياريل فيومارات ‎sodium stearyl‏

١

‎fumarate‏ ؛ التالك ‎tale‏ « بولي اثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ والسليكا الغروية (شبه

‏الغروية) ‎colloidal silica‏ والميثيل ‎.methyl‏ ‏العوامل المحلله يمكن أن تشمل على سبيل المثال السليلوز البلوري ‎crystalline‏ ‎cellulose‏ ؛ الاجار ‎agar‏ والجيلاتين ‎gelatin‏ ¢ كربونات الكالسيرم ‎calcium carbonate‏ ؛ © صوديوم هيدروجين كربونات ‎sodium hydrogencarbonate‏ ؛ سترات الكالسيرم ‎calcium citrate‏ ‎pectin GES «dextrin نورتسكيد ٠‏ + الهيدروكسي_بروبيل سليلوز_القليل التبادل ‎hydroxynropyleellulose‏ » كربوكسى مبثيل سليلوز ‎carboxymethylcellulose‏ + كربوكسى ميثيل سليلوز كالسيوم ‎carboxymethylcellulose calcium‏ ؛ كروسكارميلوز صوديوم ‎croscarmellose sodium‏ ¢ نشا الكربوكسى ميثيل ‎Li ¢ carboxymethyl starch‏ الصوديوم

‎.methyl ‏والميثيل‎ carboxymethyl starch sodium ‏كربوكسى ميثيل‎ ٠

‏والعوامل الملونة يمكن ان تشمل حديد سيسكوأكسيد ‎iron sesquioxide‏ ¢ سيسكواكسيد حديد أصفر ‎yellow iron sesquioxide‏ كارمين ‎carmine‏ ¢ كراميل ‎caramel‏ ؛ بيتا كاروتين 5618-8016 أوكسيد التيتانيوم ‎titanium oxide‏ ؛ تالك ‎«tale‏ ريبوفلافين صوديوم فوسفات ‎riboflavin sodium phosphate‏ ؛ صبغ الالومنيوم الأصفر ‎yellow aluminum lake‏ والمثيل

‎. ‏والذى تم وضعهم كأضافات للعلاج‎ ٠

‏عوامل مصححات المذاق يمكن أن تشمل بودر ‎cocoa powder SSH‏ ؛ منثول ‎menthol‏ « البودرة الأورماتية ‎aromatic powder‏ التى تحتوى على حلقة (بنزين ‎(benzene‏ ؛ زيت المينثا ‎mentha oil‏ « بورنيول ‎borneol‏ ؛ لحاء السينامون البودرى ‎powdered cinnamon‏ ‎bark‏ والمثيل (ما شابه).

‏7 المستحلبات أو المواد المقللة للتوتر السطحي ‎surfactants‏ يمكن أن تشمل ستيرل تراى ايثانول امين ‎stearyl triethanolamine‏ « صوديوم لوريل سلفات ‎sodium lauryl sulfate‏ ؛ لوريل أمينو بروبيونك أسيد ‎lauryl aminopropionic acid‏ ؛ ليئيسين ‎lecithin‏ جلسرين

‎Yo\V

AR

¢ sucrose fatty acid ester ‏سكروز اليفاتى أسيد أستر‎ « glycerin monostearate ‏مونوستيارات‎ ‏والمثيل.‎ glycerin fatty acid ester ‏جلسرين دهني حمضي استر‎ polyethylene ‏العوامل التي تساعد على الاذابة يمكن أن تشمل بولى اثيلين جليكول‎ ‏ايثاتول‎ » benzyl benzoate ‏بنزيل بنزوات‎ « propylene glycol ‏بروبيلين جليكول‎ » glycol ‏؛ كربونات الصوديوم‎ triethanolamine ‏؛ تراى ايثانول امين‎ cholesterol ‏كوليسترول‎ ¢ ethanol © « Polysorbate 80 A+ ‏؛ بولى سوربات‎ sodium citrate ‏سترات الصوديوم‎ ¢ sodium carbonate . ‏والمثيل‎ nicotinamide ‏نيكوتين أميد‎ ‏العوامل التى تساعد على تعليق المواد يمكن أن تشمل بالإضافة إلى المواد المقللة‎ ‏كحول البولى فينيل‎ Jie hydrophilic polymers ‏للتوتر الطحي ؛ بوليمرات محبه للماء‎ ‏ميثيل سليلوز‎ © polyvinylpyrrolidone ‏فينيل بيروليدون‎ dss polyvinyl ‏لمطمعلة‎ ٠ ‏وهيدروكسى إيثيل‎ hydroxymethylcellulose ‏وهيدروكسى ميثيل سليلوز‎ methylcellulose .hydroxypropylcellulose ‏وهيدروكسى بروبيل سليلوز‎ hydroxyethylcellulose ‏سليلوز‎ ‏وكلوريد‎ glucose ‏العوامل التي تساعد على تساوي التوتر يمكن أن تشمل الجلوكوز‎ ‏والمثيل.‎ sorbitol ‏سوربيول‎ « mannitol ‏؛ مانيتول‎ sodium chloride ‏الصوديوم‎ ‎« phosphate ‏الفوسفات‎ buffer ‏يمكن أن تشمل موازن‎ buffering agent ‏عوامل التوازن‎ Vo . ‏والمثيل لهم‎ citrate ‏؛ سترات‎ carbonate ‏؛ كربونات‎ acetate ‏اسيتات‎ ‏وبروبيل بازابين‎ methylparaben ‏يمكن أن تشمل ميثيل بارابين‎ ABET ‏المواد‎ ‏وكحول‎ benzyl alcohol ‏وكحول البنزيل‎ chlorobutanol ‏وكلورو بيوتانول‎ propylparaben ‏وحمض السوربيك‎ dehydroacetic acid ‏و حمض ديهيدروأسيتيك‎ phenethyl alcohol (is . ‏ل:86 80516 والمثيل لهم‎ | ٠ ‏حمض‎ 6 sulfite ‏يمكن أن تشمل السلفيت‎ antioxidants ‏المواد المضادة للأكسدة‎ . ‏والمثيل لهم‎ alpha-tocopherol ‏ألفا- تيوكوفيرول‎ ¢ ascorbic acid ‏الاسكوربيك‎ ‎ه١‎

YY

. ‏المثبات يمكن أن تشمل تلك التى يتم استخدامهم في عامة في العلاج‎ ‏محفزات الامتصاص يمكن أن تشمل عمة تلك الذى تم استخدامهم عامة في العلاج‎ .medicaments ‏(الأدوية)‎ ‏التى تم وصفها مسبقاً يمكن أن تشمل عوامل‎ pharmaceutical ‏المستحضرات الصيدلية‎ ‏والكبسولات‎ granules ‏والحبوب‎ powders ‏الأقراص 5 والبودرة‎ Jie ‏تؤخذ عن طريق الفم‎ © ‏والمستنشقات والتحضيرات‎ troches ‏والاقراص الملطفة للسعال‎ syrups pally capsules ophthalmic ‏ومراهم للعين‎ ointments ‏والمداهم‎ suppositories ‏التحاميل‎ Jie ‏الاستشراثية‎ ‏ومحاليل للعين (قطرة) و شرايط ونقط للأنف ونقط للأذن وكمادات والمرطبات‎ 00065 ‏والتى‎ atopic ‏(الملطفات) والحقن - الأشكال (الصور) المفضلة هى التحضيرات الاستشرائية‎ ‏تؤثر مباشرة على المنطقة (المساحة) المريضة.‎ ٠ ‏العوامل التى تؤخذ عن طريق الفم يمكن أن تصاحب (تضاف إلى) مع الاضافات التي‎ ‏بالأضافة يمكن‎ . preparations ‏تم وصفها مسبقاً وذلك لتكوين (العلاج) المستحضرات الطبية‎ . ‏لو هذا ضرورى‎ (agents) ‏أن تغلف أسطح العوامل‎ ‏الخارجية يمكن أن تكون مصاحبة للأضافات التى تم‎ preparations ‏المستحضرات‎ ‏وصفها وخاصة المساغات والمواد التى تساعد على التثبيت + مصححات المذاق ؛ المستحلبات‎ ٠ stabilizers ‏والمواد التى تساعد على الأذابة والمثبتات‎ surfactants ‏مقللات التوتر السطحي‎ ٠ . ‏أو محفزات الامتصاص وذلك لتكوين المستحضرات الطبية‎ ‏الحقن يمكن أن تكون مصاحبة مع المواد الاضافية التى تم وصفها وخاصة المستحلبات‎ ‏المواد المقللة للتوتر السطحي والمواد التى تساعد على الاذابة والعوامل المعلقة والعوامل التي‎ » ‏؛ المثبتات‎ antioxidants ‏تساعد على تساوي التوتر والمواد الحافظة والعوامل المضادة للأكسدة‎ ٠ ‏وذلك لتكوين المستحضرات.‎ absorption ‏محفزات الامتصاص‎ i stabilizers ‏بحام‎

YY

‏لهذا الاختراع تكون مختلفة‎ pharmaceutical ‏من المركب المحضر صيدلياً‎ de jal ‏ووزن الجسم وشكل الجرعة ونوع الأملاح‎ sex ‏اعتماداً على درجة الاعراض والسن 888 والجنس‎ ‏واختلاف درجة الحساسية لهذا العامل والنوع الخاص للمرض أو المثيل لهذا . عامة في حالة‎ ‏في الاختراع‎ pharmaceutical ‏تناول الدواء عن طريق الفم وجرعة المركب المحضر صيدلياً‎ ‏جرام)‎ lle ٠٠١و ‏مللى جرام‎ oo) ‏جرام (ويفضل بين‎ ٠١ ‏ميكروجرام و‎ 3٠ ‏الحالي تقريباً بين‎ ٠ ‏ميكرو‎ ١ ‏تكون الجرعة بين‎ atopic ‏المستحضرات الاستشرائية‎ Alls ‏لكل يافع كل يوم . في‎ ‏جرام) لكل بالغ لكل يوم . أما في‎ ٠١ ‏ميكرر جرام و‎ ٠٠١ ‏جرام (ويفضل نت‎ ٠١ ‏جرام و‎

Ove ‏ميكرام و‎ ٠٠١ ‏جرام (ويفضل بين‎ ١ ‏ميكرو جرام و‎ Yr ‏حالة الحقن الجرعة تكون بين‎ ‏كجرعة‎ Lag ‏لكل يافع كل يوم . الجرعة التى تم وصفها مسبقاً يتم استخدامها‎ (pha ‏ميكرو‎ ‎. ‏مفرده أو يتم تقسيمها على من ؟ إلى 6 جرعات‎ ٠ ‏التي تم استخدامها‎ reagents ‏مركبات المواد الخام وأنواع مختلفة من العوامل (الكواشف)‎ solvate ‏أو سولفات‎ hydrate ‏في إنتاج مركب الاختراع الحالي يمكن أن تكون ملح هيدرات‎ ‏مثل هذه المواد والكواشف (الكاشف) يكونوا مختلفين اعتماداً على المادة البادئة المذيب الذي تم‎ ‏تكون عند محدوده‎ reagents ‏استخدامه أو المثيل لهذا أنواع مثل هذه المواد الخام والكواشف‎ ‏الذى تم استخدامه يكون أيضاً مختلف‎ solvent ‏أنها غير مثبطه للتفاعل . المذيب‎ WL ٠ ‏أو المثيل لهذا . أو احتياج للقول يقوم‎ eagents ‏اعتماداً على المادة الخام البادئة الكواشف‎ ‏بأذابة أن نوع هذا المذيب غير محدود طالما أنه غير مثبط للتفاعل وأنه يذوب الماده البادئه‎ ‏على حد معين . عندما يتم الحصول على المركب )1( الخاص بهذا الاختراع في الصورة‎ (1) ‏هذه الصورة الحرة يمكن أن تحول إلى ملح الذى يمكن تكوينه . من المركب‎ Jia ‏الحره‎ ‎. ‏من هذا المصدر طبقاً لطرق شائعه‎ hydrate ‏السابق أو هيدرات‎ Ye ه١‎

أ تم الحصول على المركب ] لهذا الاختراع في شكل ملح أو هيدرات ‎hydrate‏ للمركب ‎Jia I‏ هذه المركبات (المحتويات) يمكن تحويلها على الصورةٍ الحره من المركب ‎T‏ السابق طبقاً لطرق بالإضافة للايسوميرات عديدة ‎various isomers‏ (على سبيل المثال ايسوميد هندسى ‎geometric isomer ©‏ ؛ ايسومير بصرى ‎isomer‏ 0811081 » ايسوميد دورانى ‎rotational isomer‏ « ستريو ايسرميد ‎stereoisomer‏ ¢ توتومير ‎tautomer‏ ... الخ) . الذي تم الحصول عليهم من المركب 1 لهذا الاختراع يمكن تتقيتهم ونصلهم بوسائل الفصل العادية مثل إعادة التبلور ‎.recrystallization‏ ‏طريقة ملح الدايا ستيرومير ‎salt‏ 128:6660:087ل وطريقة تقسيم الانزيمات ‎enzyme‏ أنواع ‎٠‏ مختلفة ‎oe‏ الكروماتوغرافي ‎Jus Je)‏ المثال ‎(lS thin-layer chromatography‏ وكروماتوغرافي ‎column chromatography‏ والكروماتوغرافي الغازى ‎gas chromatography‏ ... الخ) . الطريقة لإنتاج مركب هذا الاختراع الذى تم تمثله بالصيغة 1 سوف يتم شرحها المركب الممتل بالصيغة 1 يمكن إنتاجه بالطريقة ‎A‏ والطريقة 8 والطريقة © كما تم وصفهم بالأسفل . ‎١٠‏ وأيضاً يمكن إنتاج المركب بالطريقة ‎D‏ والذي تم وصفها في 99/797677 ‎WO‏ ‏الطريقة (أ) والطريقة (ب) والطريقة (_ج) سوف يتم وصفهم بالتفصيل بالأسفل وعلى اى حال طريقة إنتاج مركب الاختراع الحالي غير محدوده أيضاً . الطريقة (أ ) : 0 مالا أ" ‎o J OR’ O 5‏ زر م 2ق ‎Cl‏ م ‎Py HaCO @® Py‏ 00 ‎(A-3) 1)‏ ااام

Yo [ Crs alkoxy ‏حيث أن اي تمتل‎ [ ‏الطريقة (أ) هى طريقة للسماح للمركب (8-3) ان يتفاعل مع المركب 3-2 والتى هى‎ ‏في حالة وجود أو غياب قاعدي‎ inert solvent ‏في مذيب خامل‎ 8610 chloride ‏حمض الكلوريد‎ . ‏وذلك لإنتاج المركب 1-1 للاختراع الحالي‎

‎Jia °‏ هذا المركب ‎B2‏ ومركب معروف مركب متاح تجارياً أو مركب يمكن إنتاجه بسهولة من مركب متاح تجارياً بالطرق التى يتم عملها بهؤلاء المهره في هذا الفن وأيضاً يمكن إستخدامهم .

‏أمثلة على مثل المركب 3-2 يمكن أن يشمل ؛- كلورو كربونيل بنزيك اسيد ميثيل ‎4-chlorocarbonyl benzoic acid methyl ester il‏ والتمثيل لهذا . المركب 8-2 يمكن

‎٠‏ إستخدامه بمكمية من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مرات ويفضل من ‎)١(‏ إلى )1( مره بكمية مكافئة إلى المركب

‏(3ح).

‏نوع المذيب الذى تم استخدامه يكون غير محدود وطالما أنه يقوم بأذابة المادة البادئة إلى حد معين وأنه لا يثبط التفاعل في هذه الخطوة . والأمثلة على المذيب يمكن أن ‎dedi‏ ‏هيدروكربون اروماتى ‎(gis) aromatic hydrocarbons‏ على حلقة بنزين ‎Jie (benzene‏

‎Jub Ji ‏الداى‎ Jie ethers ‏والايثرات‎ xylene ‏أو الزيلين‎ benzene ‏وبنزين‎ toluene ‏الطولوين‎ ٠ ‏أو‎ dimethoxyethane ‏داى ميثوكسى إيثان‎ «tetrahydrofuran ‏تيترا هيد روفيوران‎ » diethyl ether ‏(هيدروكربون‎ halogenated hydrocarbons ‏هالوجيناتيد هيدروكربون‎ » dioxane ‏داى أوكسان‎ ‏كلوروفوروم‎ » dichloromethane ‏داى كلورو ميثان‎ Jie (halogen ‏به هالوجين‎ hydrocarbon carbon ‏أو كربون تيثنا كلوريد‎ 1,2-dichloroethane ‏داى كلورو إيثان‎ =Y.) ¢ chloroform

‎tetrachloride Ye‏ ¢ قواعد عضوية ‎organic bases‏ مثل البيردين ‎pyridine‏ أو ‎=Y‏ = أو ؛ بيكولين ‎4-picoline‏ وماء أو خليط من هذه المذيبات ‎solvents‏ والأمثلة المفضلة هي تيتراهيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ أو بيردين ‎pyridine‏

‏ام

Yi ‏أنواع القواعد المستخدمة هى غير محدودة تماماً طالما يمكن الحصول على مركب هذا‎ ‏عدم إطلاق مركبات (نواتج) غير مفصوله والأمثلة على القواعد يمكن أن تشمل‎ Lady ‏الاختراع‎ ‏وكربونات‎ sodium carbonate ‏كربونات الصوديوم‎ Jie inorganic bases ‏قواعد غير عضوية‎ sodium hydrogencarbonate ‏وصوديوم هيدروجين كربونات‎ potassium carbonate ‏البوتاسيوم‎ ‎cesium ‏أو كربونات السيزيم‎ potassium hydrogencarbonate ‏وبوتاسيوم هيدروجين كربونات‎ © ‏أو التراى أيثيل أمين‎ pyridine ‏البيردين‎ Jie organic bases ‏وقواعد عضوية‎ carbonate pyridine ‏المثال المفضل هو الببربدين‎ triethylamine ١ ‏مرات ويفضل من‎ ٠١ : ١ ‏القواعد التى تم شرحها سابقاً يمكن استخدامها بكمية من‎ (AB) ‏على © مرات بكمية مكافئة للمركب‎ ‏وقت التفاعل يعتمد على المذيب الذى تم استخدامه ودرجة حرارة التفاعل انه عامة بين‎ Ve ‏ساعة‎ ٠٠١ ‏و‎ ١ ‏ساعة ويفضل بين‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ..٠ : ‏الطريقة (ب)‎ 3 ‏ني“‎ 0 1

N ‏ب‎ OR’ N ~~ J “oH H R

HsCO 5 [Step 1] ‏معي‎ 5 (Step 2] Hyco 1

H3CO J ye HaCO > ye HCO $ ‏مايل‎ ‏را‎ 2 (0-3) 231) ‏تمثل ألكوكسي‎ RY ‏[حيث أن 18 لها نفس التعريف الذي تم وصفه سابقاً و‎ ‏أو‎ Cig alkoxy ‏ذرةٍ كربون)‎ 2-١( ‏الذي تم تبديلها اختيارياً بألكوكسي‎ © alkoxy ‏كربون)‎ Ve ]. ‏مر‎ alkoxy ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏تم استبداله اختيارياً بألكوكسي‎ amino ‏أمينو‎ ‏الحصول على مركب حمض‎ )١( ‏الطريقة (ب) هي الطريقة التى تشمل خطوة‎ )1-1( ‏كناتج لتفاعل التحلل المائي لمركب الاستير‎ (1-2) carboxylic acid ‏الكربوكسيلك اسيد‎

Yoyv

Yv ‏أو وضع مجموعة أمين 58 لمركب حمض الكربوكسليك‎ esterifying ‏وخطوة 7 لأسترة‎ . ‏وذلك للحصول على المركب )1-3( لهذا الاختراع‎ (I-C) ‏السابق‎ carboxylic acid : ‏تفاعل التحلل المائي‎ )١( ‏الخطوة‎ ‎basic sac all ‏ثم الحصول على المركب )1-2( كناتج لتفاعل التحلل الماني‎ [inert solvent ‏للمركب (1-1) في مذيب خامل‎ hydrolysis © ‏نوع المذيب الذي تم استخدامه غير محدود تماماً طالما أنه يقوم بإذابة المواد البادئة إلى‎ . ‏لا يط التفاعل في الخطوة !احالية‎ Lady ‏حد معين‎ aromatic hydrocarbons ‏هيدروكربونات اروماتية‎ Jali ‏الأمثلة على المذيب يمكن أن‎ ‏داى إيثيل إثير‎ Jie ethers ‏؛ إيثرات‎ xylene ‏أو زيلين‎ benzene ‏بنزين‎ ¢ toluene ‏الطولوين‎ (ie ‏أو‎ dimethoxyethane ‏وداى ميثوكسى إيثان‎ tetrahydrofuran ‏وتيتراهيد روفيوران‎ diethyl ether ٠ ‏وبروبانول‎ cthanol ‏وايثانول‎ methanol ‏مثل ميثانول‎ alcohols ‏وكحوليات‎ dioxane ‏دايوكسان‎ ‏و بيوتانول عادي 18001:-« و بيوتانول ثالثي‎ isopropanol ‏وايزوبروبانول‎ n-propanol ‏عادي‎ ‏من هذه‎ a mixture ‏أو خليط‎ water ‏وماء‎ ethylene glycol ‏أو إثيلين جليكول‎ t-butanol ‏أو تيتراهيدرو فيوران‎ methanol ‏والأمثلة المفضلة هى ميثانول‎ solvents ‏المذيبات‎ ‎tetrahydrofuran ٠ ‏نوع القاعدة التي تم استخدامها غير محدود تماماً وطالما يمكن الحصول على مركب‎ ‏على القاعدي‎ hdl - ‏الاهتمام (مركب الاختراع) وعدم اطلاق ناتج ثانوي غير متفصل‎ sodium ‏مثل هيدروكسيد الصوديوم‎ inorganic bases ‏يمكن أن تشمل : قواعد غير عضوية‎ lithium ‏وهيدروكسيد الليثيوم‎ potassium hydroxide ‏وهيدروكسيد البوتاسيوم‎ hydroxide potassium مويساتوبلا ‏وكربونات‎ sodium carbonate ‏وكربونات الصوديوم‎ hydroxide ٠ ‏بوتاسيوم هيدروجين‎ sodium hydrogencarbonate ‏وصوديوم هيدروجين كربونات‎ 168 ‏أو محلول‎ cesium carbonate ‏كربونات السيزيوم‎ . potassium hydrogencarbonate ‏كربونات‎ ‏ااه‎

YA

‏البيردين‎ Jie organic bases ‏من هذا المصدر وقواعد عضوية‎ aqueous solution Sle ‏؛ المثال المفضل هو محلول مائى من هيدروكسيد‎ triethylamine ‏أو تراى إيثيل أمين‎ pyridine -sodium hydroxide ‏الصوديوم‎ ‏ويفضل من‎ spe ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏القاعدي الذى تم ذكرهِ بالسابق يمكن استخدامه بكمية من‎ . )1-1( ‏مرة بكمية مكافئة للمركب‎ ٠١ ‏على‎ ١ 0

Yo - ‏درجة حرارة التفاعل تعتمد على المذيب أو الكاشف المستخدم وهو عامة بين‎ . ‏درجة مئوية‎ ٠٠١ ‏درجة مئوية ويفضل بين صفر درجة مئوية و‎ VAY ‏درجة مئوية و‎ ‏وقت التفاعل يعتمد على المذيب المستخدم ودرجة حرارة التفاعل وهو عامة بين 0.0 و‎ . ‏ساعة‎ ٠٠١ ‏و‎ ١ ‏ساعة ويفضل بين‎ ٠ : (I-2) ‏أو وضع مجموعة أمين 0 لمركب‎ esterification ‏خطوة (7) استرة‎ ٠ ‏بواسطة كحول‎ (IC) ‏تم الحصول على المركب (1-3) كناتج لتفاعل التكثيف للمركب‎ ‏وذلك في وجود أو‎ inert solvent ‏بأستخدام عامل مكثف مذيب خامل‎ amine ‏أو امين‎ alcohol . ‏غياب القاعدة‎ ‏يكون مركب معروف ومركب متاح تجارياً‎ amine ‏أو الأمين‎ alcohol ‏هذا الكحول‎ Jie ‏أو مركب سهل إنتاجه من مركب متاح تجاريا بطريقة يتم عملها بواسطة هؤلاء المهره في هذا‎ V0 . ‏الفن ويمكن استخدامهم‎ ethanol ‏وايثانول‎ methanol ‏هذه المركبات يمكن أن تشمل ميثانول‎ Jia ‏أمثلة على‎ ‏السابق بكمية من‎ amine ‏أو الأمين‎ alcohol ‏يمكن إستخدام الكحول‎ methylamine ‏وميثيل أمين‎ . )12( ‏إلى ¥ مرات مكافئة للمركب‎ ١ ‏مرات ويفضل‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‎٠‏ نوع المذيب ‎solvent‏ المستخدم غير محدود تماماً وطالما أنه يقوم بأذابة المواد البادئة على حد معين كما أنه لا يثبط التفاعل في الخطوة الحالية . الأمثلة على المذيب يمكن أن تشمل : هيدروكربونات اروماتية ‎Jie aromatic hydrocarbons‏ الطولوين ‎«toluene‏ بنزين ‏اذام

YA

‏وتيتراهيد روفيوران‎ diethyl ether ‏اثير‎ Jul ‏مثل داى‎ ethers ‏والأثيرات‎ xylene ‏أو زيلين‎ benzene ‏واسترات‎ dioxane ‏أو داى أوكسان‎ dimethoxyethane Ol) ‏ميثوكسى‎ slag tetrahydrofuran ‏و اسيتات البروبيل‎ ethyl acetate ‏واسيتات الاييل‎ methyl acetate ‏اسيتات الميثيل‎ (Jie esters ‏فورماميد‎ Jie amides ‏واميد‎ diethyl carbonate ‏أو كربونات الدى إيثيل‎ propyl acetate ‏اسيتاميد‎ Jie ىادو‎ dimethylformamide ‏ميثيل فورماميد‎ ly + formamide © ‏أو أن — ميثيل‎ hexamethylphosphoramide ‏وهيكساميثيل فوسفور أميد‎ dimethylacetamide ‏وخليط مر , هذه المذسات 0178018 . المثال المفضل هو داى‎ N-methylpyrrolidone ‏بيروليدون‎ ‎.dimethylformamide ‏ميثيل فورماميد‎ ‏الاكثيف) الذى تم إستخدامه غير محدود تماماً طالما يمكن‎ dele) ‏نوع المكثف‎ ‏الحصول على مركب الاهتمام (مركب الاختراع) وعدم إطلاق نواتج ثانوية غير قادرة على‎ ٠

Jie carbodiimides ‏على عامل التكثتيف يمكن أن تشمل كاربوداى إميد‎ LB, ‏الاتفصال‎ ‎sh =v) - ‏أو ان‎ dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ‏داى سيكلو هيكسيل كاربو داى إميد‎

N-3- (EDC: WSC) ‏كاربو داى إميد‎ did - ‏ميثيل أمينو بروبيل) = أن‎ - ‏بنزوتراى إزول‎ Jie phosphine ‏والفوسفين‎ dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide benzotriazol-1- (BOP) ‏يلوكسى تريس (داى ميثيل أمينو) فوسفوتيم هيكسا فلورو فوسفات‎ -١ ve ‏سيانو‎ dul ‏أو داى‎ yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate ‏المثال المفضل على عامل التكثيف المستخدم‎ diethyl cyanophosphonate DEPC ‏فوسفونات‎ ‎WSC ‏هو‎ ‏إلى‎ ١ ‏مرات ويفضل من‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏عامل التكثيف الذي سبق ذكره يمكن أن يستخدم بكمية من‎ . )12( ‏مرات بكمية مكافثة للمركب‎ VY ‏نوع القاعدة التى تم إستخدامها غير محدود تماماً طالما يمكن الحصول على مركب‎ ‏الاختراع وأيضاً اطلاق نواتج ثانوية غير قادرة على الانفصال والأمثلة على القاعدة يمكن أن‎ ‏وح‎

ف تشمل محاليل مائية من قواعد غير عضوية ‎Jie inorganic bases‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ وهيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ وهيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ وكربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ وكربونات البوتاسيوم ‎potassium‏ ‏168 وصوديوم هيدروجين كربونات ‎sodium hydrogen carbonate‏ وبوتاسيوم هيدروجين ‎٠‏ كربونات ‎potassium hydrogencarbonate‏ أو كربونات السيزيوم وقواعد عضوية ‎organic bases‏ ‎Jie‏ البيردين ‎pyridine‏ أو تراى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ . والمثال المفضل هو ترائ, انثل ‎triethylamine cel‏ القاعدي الذي سبق ذكره يمكن استخدامه بكمية من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مرات ويفضل من ‎١‏ إلى ¥ مرات للتكافؤ المولارى ‎molar‏ ‏للمركب )1:2( ‎٠١‏ لو رغب يمكن استخدام ‎=f‏ داى ميثيل أمينو بيردين ‎4-dimethylaminopyridine‏ أو ‎-١‏ هيدروكسى بنزوتريازول ‎1-hydroxybenzotriazole‏ كإضافة وذلك للأسراع من التفاعل . الإضافات التي سبق ذكرها يمكن استخدامها بكمية ‎١-١‏ إلى ‎٠١‏ مرات ويفضل من ‎١١‏ إلى © مرات أكثر من التكافؤ المولاري للمركب (12) . ‎dan‏ حرارة التفاعل غير محدودة تماماً . فهى عامة بين ‎Vom‏ درجة مئوية و80 درجة ‎Aggie V0‏ ويفضل بين صفر درجة مئوية و 880 درجة مئوية . وقت التفاعل غير محدد تماماً فهو عامة بين 0.0 و ‎dele Yeo‏ ويفضل بين ‎١‏ و

‎٠‏ ساعة. يجب ملاحظة أن الخطوة الحالية يمكن أيضاً اجراؤها بطريقة الأنهيدريد المخلط ‎mixed‏ ‎anhydride‏ بأستخدام ايثيل كلورو فورمات ‎ethyl chloroformate‏ واسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏

‎. ‏أ أو المثيل لهذا‎ "٠

‏الطريقة (ج) :

‏ل

) 0 ‎NH; Nf LH‏ ‎oO 9 0‏ 9 بت 00 ردق ‎OH‏ ب ‎CS‏ 00 ‎H,CO yo H,CO ©. yo‏ ‎(A)‏ ‏[ حيث ان ‎R‏ لها نفس التعريف كالذي تم وصفهم بالسابق [ هذه الطريقة هى طريقة تعريض المركب (4-3) إلى ‎GS RE‏ مع حمض كربوكسيليك ‎(B-3) carboxylic acid‏ بأستخدام عامل مكثف في ‎cule‏ خامل ‎inert solvent‏ ‎٠‏ في حالة وجود أو غياب قاعدة وذلك لإنتاج المركب () . مثل هذا المركب (8-3) مركب معروف ومركب متاح تجارياً أو مركب يمكن إنتاجه بسهولة من مركب متاح تجارياً بطريقة يتم اجراؤها بواسطة هؤلاء المهرة في هذا المجال ويمكن استخدامهم . مثال على مثل هذا المركب ‎(B-3)‏ هو تيرفتاليك أسيد مونو ميثيل ‎terephthalic ful‏ ‎٠‏ #عاوع ‎acid monomethyl‏ والذى يمكن إنتاجه بسهولة من حمض التيرفثاليك ‎terephthalic acid‏ المركب (3-3) يمكن إستخدامه بكمية من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مرات ويفضل من ‎١‏ إلى ؟ مرات التكافئ المولارى ‎molar‏ للمركب ‎(A-3)‏ ‏نوع المذيب المستخدم غير محدود تماماً طالما أنه يقوم بأذابة المواد البادئه إلى حد معين كما أنه لا يثبط التفاعل في الخطوه الحالية . أمثلة على المذيب يمكن ان تشمل: ‎Ve‏ هيدروكربونات أرومتيه ‎aromatic hydrocarbons‏ مثل الطولوين ‎toluene‏ مثل البنزين ‎benzene‏ ‏والزيلين ‎xylene‏ والايثيرات ‎Jie ethers‏ داى إيثيل إيثير ‎diethyl ether‏ ؛ تيتراهيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ¢ داى ميثوكسي إيثان ‎dimethoxyethane‏ أو ديوكسان ‎dioxane‏ واسترات ‎Jie esters‏ اسيتات المبثيل ‎methyl acetate‏ واسيتات الايثل ‎ethyl acetate‏ واسيتات البروبيل ‎Yolv‏

‎propyl acetate‏ أو داى ايثيل كربونات ‎diethyl carbonate‏ وأميدات مثل فورماميد ‎formamide‏ ‏وداى ميثيل فورماميد ‎Jie (slay dimethylformamide‏ اسيتاميد ‎dimethylacetamide‏ ‏وهيكساميثيل فوسفوراميد ‎hexamethylphosphoramide‏ أو ان -_ميثيل بيروليدون ‎N-‏ ‎methylpyrrolidone‏ وخليط _ من هذه المذيبات ‎solvents‏ ¢ المثال المفضل هو داى ‎Jie‏ ‏© فوماميد ‎.dimethylformamide‏ ‏نوع العامل المكثف الذي تم استخدامه غير محدود تماماً وطالما يمكن الحصول على مركب هذا الاختراع وأيضاً عدم اطلاق نواتج ثانوية غير قادرةٍ على ‎Jail‏ (العزل) أمثلة على العامل المكثف يمكن أن تشمل كاربو داى اميد ‎Jie carbodiimides‏ داى سيكلوهيكسيل كاربوداى إميد ‎dicyclohexylcarbodiimide (DCC)‏ أو ان (؟- داى ميثيل أمينو بروبيل) ان - ‎٠‏ ايثيل كاربوداى أميد ‎N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide (EDC: WSC)‏ ووعوامل الفوسفين ‎phosphine‏ المكثفة ‎Jie‏ بنزوتريازول ‎-١-‏ يلوكسى - تريس (داى ميثيل أمينو ( فوسفوينم هيكسا فلورو فوسفات ‎benzotriazol-1-yloxy-‏ ‎tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP)‏ أو داى ‎Jad‏ سيانو فوسفونات ‎JUV diethyl cyanophosphonate (DEPC)‏ المفضل على العامل المكثف ‎١٠‏ المستخدم هو ‎WSC‏ . الاضافات التي تم ذكرها يمكن أن تستخدم بكمية من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مرات ويفضل من ‎١‏ ‏إلى © مرات للتكافؤ المولارى ‎molar‏ للمركب ‎(A-3)‏ نوع القاعدي المستخدم هنا غير محدود تماماً طالما يمكننا الحصول على مركب الاختراع وأيضاً عدم إطلاق النواتج الثانوية الغير قادرة على الفصل . 7 الأمثلة على القواعد يمكن ان تشمل : المحاليل المائية من القواعد الغير العضوية ‎Jie inorganic bases‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ وهيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ وهيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ وكربونات الصوديوم ‎Yol\v‏

‎sodium carbonate‏ وكربونات البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ وصوديوم هيدروجين كربونات ‎sodium hydrogencarbonate‏ وبوتاسيوم هيدروجين كاربونات ‎potassium hydrogencarbonate‏ أو كربونات السيزيوم ‎cesium carbonate‏ والقواعد العضوية ‎Jie organic base‏ البيردين ‎pyridine‏ أو تراى ‎Jil‏ أمين ‎triethylamine‏ المثال المفضل هو تراى ‎Jul‏ أمين ‎triethylamine ©‏ القواعد التي تم ذكرها يمكن استخدامها بكمية م١‏ إلى ‎٠١‏ مرات ويفضل من ‎١‏ إلى * مرات للتكافؤ المولارى ‎molar‏ للمركب )3 4 لو رغب ¢— داى ميثيل أمينو بيردين ‎4-dimethylaminopyridine‏ أو ‎-١‏ هيدروكسى بنزوتراى ازول ‎1-hydroxybenzotriazole‏ يمكن استخدامهم كأضافات (مواد مضافة) وذلك ‎١‏ للأسراع من التفاعل . المواد المضافة التى تم ذكرها يمكن أن ستخدم بكمية من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مرات ويفضل من ‎١‏ إلى ؟ مرات للتكافؤ المولارى ‎molar‏ للمركب (8-3) . درجة حرارة التفاعل تعتمد على المذيب وعلى الكاشف المستخدم وهو عامة بين ‎“Vem‏ ‎٠‏ درجة ‎Augie‏ ويفضل أن تكون بين ‎hea‏ و 80 درجة مئوية . ‎Yo‏ وقت التفاعل يعتمد على المذيب المستخدم ودرجة حرارة التفاعل وهو عامة بين 05 و ‎dela ٠‏ ويفضل بين ‎١‏ و ‎٠٠١‏ ساعة. من الملاحظ أن الخطوة الحالية يمكن ‎Lad‏ اجراؤها بطريقة الأنهيدريد ‎anhydride‏ ‏الخليط وذلك باستخدام ايثيل كلورو فورمات ‎ethyl chloroformate‏ ¢ اسيتات الايثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ أو الميثيل ‎methyl‏ لهم ¢ طريقة إنتاج المركب الوسيط : ‎Ye‏ المركب (8-3) الذى يعتبر مركب وسطى شائع استخدامه في الطرق (أو ب و ج) يمكن إنتاجه بواسطة الطرق المشمولة في أمثلة الإنتاج (7) ل 94/773677 ‎WO‏ - غير الطرق السابقة . نا حم ve : ‏يمكن تصنيعه بواسطة طريقة إنتاج المركب الوسيط التإلى‎ (A3) ‏المركب‎ ‏ا‎ 3 NH, 0

B(OE), ‏رز‎ ‎Cy BD i —_ eS

HCO oe [Step 1] 4 co Pg [Step 2] co ‏راص أ‎ oH (A-1) (A-2) (A-3) ‏أو‎ Cus alkyl ‏كربون)‎ 23 2-١( ‏ألكيل‎ hydrogen ‏تمثل هيدروجين‎ EB ‏حيث أن‎ ‏الذي تم تبديله اختيارياً‎ Coy alkylene ‏إثنين “© يكونون معاً ألكيلين (7-؟ ذرة كربون)‎ [methyl ‏بمجموعة الميثيل‎ © ‏الذي يعمل‎ Bel ‏لتعريض المركب 8-1 والمركب‎ )١( ‏طريقة الإنتاج الحالي تشمل : الخطوة‎ ‏في مذيب خامل‎ Suzuki ‏إلى تفاعل الازدواج مثل تفاعل‎ boron metal ‏ككاشف للبورون الفلزي‎ ‏تحت جو من الغاز‎ palladium(0) catalyst ‏في حالة وجود البلاديم )+( كمحفز‎ inert solvent ‏وجود أو غياب القاعدة وفي حالة وجود أو‎ Alla ‏هذا الجو وفي‎ ie ‏أو بدون‎ inert gas ‏الخامل‎ ‏وتشمل تحويل مجموعة الكلور‎ ١ ‏غياب الأضافات وذلك للحصول على المركب 8-2 والخطوة‎ ٠

A-3 ‏وذلك لإنتاج المركب‎ methylamino ‏إلى مجموعة الميثيل أمينو‎ A-2 ‏للمركب‎ chloro . ‏والذى يعتبر المركب الوسيط لمركب الاختراع الحالي‎ : ‏تفاعل الأزدواج (التقارن)‎ )١( ‏الخطوة‎ ‏للتفاعل مع المركب 1-1 في مذيب‎ Al ‏الخطوة الحالية هى خطوة السماح للمركب‎ ‏في حالة وجود‎ palladium(0) catalyst ‏وفي وجود البلاديم )+( كمحفز‎ inert solvent ‏خامل‎ Vo inert ‏قاعدي وفي حالة وجود أو غياب إضافات (مواد مضافه) تحت جو من الغاز الخامل‎ . 4-2 ‏أو بدون مثل هذا الجو وذلك لإنتاج المركب الوسيط‎ gas

Tetrahedron, ‏تم وصفهت في‎ All ‏الخطوة الحالية يمكن أن تجرى طبقاً للمنشورات‎ ‏و‎ )٠11:( nmiymwra , chem. . rev. a. Suzuki Yi¥..0¢ ‏و‎ (Y44A) s.p.shtanfarth ‏ااا‎ vo ‏الخ . وبتحديد أكبر ؛ فإن الخطوة الحالية يمكن أن تجرى ؛ بالإشارة إلى ظروف‎ . 2 407.8 ‏التفاعل ؛ العمليات التى تم إجراؤها بعد التفاعل وطريقة التنقية ... الخ والذي تم وصفه في‎ ‏بالأسفل.‎ )١( ‏مثال الإنتاج‎ ‏المركب 1-/ هو مركب معروف والمركب المتاح تجارياً الذى يمكن شراؤه يمكن أن‎ . ‏يستخدم كمركب زح‎ © ‏نوع المركب 8-1 المستخدم للازدواج غير محدوده تماماً طالما يمكتنا الحصول على‎ ‏مركب الاختراع وايضاً عدم إطلاق اانواتج الثانوية الغير قادرة على الفصل وأمثلة على المركب‎ ‏ونصف‎ 3-aminopheny! boronic acid ‏حمض؟- أمينو فينيل بورونيك‎ Joi ‏يمكن أن‎ 3-1 ‏ويفضل -7- أمينو فينيل بورونك‎ Lie ‏مشتقة‎ hydrate ‏مشتقة منها أو هيدرات‎ sulfate ‏سلفات‎ ‎. ‏نصف سلفات ويتم استخدامه‎ 3-aminophenyl boronic acid ‏اسيد‎ ٠ ٠.5 ‏إلى‎ a ‏مرات ويفضل من‎ ٠١ ‏المركب 13-1 يمكن استخدامه بكمية من *.؛ إلى‎ . A-1 ‏للمركب‎ molar ‏مره للتكافؤ المولارى‎ ‏نوع المذيب المستخدم غير محدود تماماً وطالما أنه يقوم بأذابة المواد البادئة إلى حد‎ ‏معين وكما انه لا يثبط التفاعل في الخطوة الحالية والأمثلة الخاصة للمذيب يمكن أن تشمل‎ ‏وداى ميثيل‎ dimethylformamide ‏وداى مييل فورماميد‎ formamide ‏الأميدات مثل الفورماميد‎ ١ hexamethylphosphoric ‏وهيكسامييل فوسفوريك تراى أميد‎ dimethylacetamide ‏اسيتاميد‎ ‏و هيدروكربونات ارومتيه‎ N-methylpyrrolidone ‏(أو) ان - ميثيل بيروليدون‎ . 10106 ‏أو‎ xylene ‏وزيلين‎ benzene ‏والبنزين‎ toluene ‏الطولوين‎ Jie aromatic hydrocarbons ‏وداى إيزوبروبيل إيثير‎ diethyl ether ‏داى إيثيل إيثر‎ Jie ethers ‏واثيرات‎ mesitylene ‏المستيلين‎ ‏ميثوكسى‎ (slag dioxane ‏وداى اكسان‎ tetrahydrofuran ‏وتيتراهيدروفيوران‎ diisopropyl ether ٠ diethylene glycol ‏(أو) داى اثيلين جليكول وداى يثيل إيثر‎ dimethoxyethane (Cul — ‏و ان‎ ethanol ‏وايثانول‎ methanol ‏الميثانول‎ (fie alcohols ‏وكحوليات‎ dimethyl ether

VA

A

‏وايزوبيوتانول‎ n-butanol ‏و ان بيوتانول‎ isopropanol ‏وإيزو بروياتول‎ n-propanol ‏بروبانول‎ ‏و داى إيثيلين‎ isoamyl alcohol ‏و كحول إيزو اميل‎ t-butanol ‏بيوتانول‎ — T ‏و‎ isobutanol ‏سيكلو هيكسانول‎ ¢ octanol ‏وأوكتانول‎ glycerin ‏وجلسرين‎ diethylene glycol ‏جليكول‎ ‏و نيتريل 0101165 مثل الاسيتو نيتريل‎ methyl cellosolve ‏(أو) ميثيل سيلوسولف‎ cyclohexanol ‏داى ميثيل‎ Jie sulfoxides ‏؛ سلفوكسيد‎ isobutyronitrile ‏أو إيزوبيوتيرونيتريل‎ acetonitrile © ‏اسيتات الميثيل‎ Jie esters ‏واسترات‎ sulfolane ‏أو سلفولان‎ dimethyl sulfoxide ‏سلفوكسيد‎ ‏أو داى إيثبل‎ propyl acetate ‏واسيتات البروبيل‎ ethyl acetate ‏واسيتات الايثيل‎ methyl acetate ‏الأمثلة المفضلة‎ . solvents ‏أو خليط من هذه المذيبات‎ cle diethyl carbonate ‏كربونات‎ ‏؛‎ ethyl acetate Jiu) ‏واسيتات‎ tetrahydrofuran ‏وتيتراهيدروفيوران‎ toluene ‏طولوين‎ Jedi solvents ‏ماء أو خليط من هذه المذيبات‎ ٠ ‏غير محدود ثماماً وطالما يمكننا‎ palladium(0) catalyst (+) ‏نوع محفز البلاديم‎ ‏الحصول على مركب الاختراع وعدم اطلاق النواتج الثانوية الغير قادرة على الفصل . أمثلة‎ ‏يمكن أن تشمل تيتراكيس (تراى فينيل فوسفين)‎ palladium(0) catalyst (+) ‏على محفز البلاديم‎ ‏بلاديم‎ slay ‏وترايس (داى بنزيلدين اسيتون)‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium aS = 7 ‏وبس( تراى‎ tris(dibenzylideneacetone)dipalladium ads ‏بس (داى بنزليدين اسيتون)‎ VO palladium black 251 ‏حصن 102(08116م105م]1نراط-]-515)01 والبلاديم‎ pay ‏بيوتيل فوسفين)‎ ‏الذى أصبح_بلاديم‎ palladium complexes ‏وانواع متعدده من بلاديم كومبليكس (معقد)‎ ‏(مادة تشكل منها مادة أخرى) كما تم وصفه بالأسفل وبلاديم )+( المحفز‎ palladium(0) (+) ‏تم اطلاقه في نظام التفاعل كناتج للدمج مع أنواع مختلفة من الروابط‎ palladium(0) catalyst . ‏كما تم وصفه بالاسفل‎ ٠ palladium complexes ‏هذا يعنى أن الأنواع المختلفة من البلاديم كومبليكس (المعقد)‎ ‏غير محدوده تماماً وطالماً يمكننا الحصول على مركب‎ palladium(0) (+) ‏التى اصبحت بلاديم‎ ‏بدح‎ vv ‏الاختراع وايضاً عدم اطلاق نواتج ثانوية غير قادرة على الفصل أمثلة خاصة على البلاديم‎ ‏؛‎ palladium acetate ‏اسيتات البلاديوم‎ Jody ‏يمكن أن‎ palladium complexes ‏كومبليكس‎ ‎]1,17- ‏بيس (داى فينيل فوسفينو) فيروسين]) داى كلورو بلاديوم‎ - VY) ‏وداى كلورويس (تراى -*- توليل‎ bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium ‏وداى كلوروبس (ترابس سيكلو‎ dichlorobis(tri-o-tolylphosphine)palladium ‏فوسفين) بلاديم‎ © ‏نوع الرابط غير‎ -dichlorobis(triscyclohexylphosphine)palladium ‏هيكسيل فوسفين) بلادين‎ ‏الاختراع وأيضاً عدم اطلاق نواتج ثانوية غير‎ On ‏محدود تماماً وطالما يمكننا الحصوا : عل‎ ‏هذا الرابط يمكن أن تشمل 7.7 - بس (داى فينيل‎ Jie ‏قادرة على الفصل أمثلة خاصة على‎ ‏و‎ 2,2"-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) ‏تفئيل‎ sb -٠١١ ‏فوسفينو) و‎ 9,9-dimethyl-4,5- ‏بيس (داى فينيل فوسفين زانسين‎ _-0.4- Jie ly -4.940 ٠ ‏بيوتيل فوسفين تراى ) ؛- ميثيل‎ —t— ‏وتراى‎ bis(diphenylphosphino)xanthene (Xantphos) ‏وتراى - ؟- فيوريل‎ tri-t-butylphosphine, tri(4-methylphenyl)phosphine ‏فينيل) فوسفين‎ 2-(dit- ‏و -”- (داى -+- بيوتيل فوسفينو) باى فينيل‎ tri-2-furylphosphine ‏فوسفين‎ ‎2- ‏هيكسيل فوسفينو) باى فينيل‎ Gu ‏؟-_داى‎ 5 butylphosphino)biphenyl tricyclohexylphosphine ‏وتراى سيكلو هيكسيل فوسفين‎ (dicyclohexylphosphino)biphenyl Yo 2- ‏سيكلو هيكسيل فوسفينو و -7- (ان وان - داى ميثيل أمينو) باى فنييل‎ gl ‏-؟-‎ . ‏حبس (داى فينيل‎ ٠.١١ - dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl

DAS ‏بيوتيل فوسفوينيم‎ -+- (slay 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene ‏فوسفينو) فيورسين‎ ‏بس (1.4.7 تراى ميثيل‎ —V.Y ‏و‎ di-t-butylphosphonium tetrafluoroborate ‏فلورو بورات‎ ‏المثال‎ .1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-2-ylidene ‏فينيل) اميدازول -7-_يليدين‎ _ ٠ () 0 ‏بلاديم‎ (odes dab ol) | ‏المفضل | هو تتراكيس‎ -tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)

YolV

YA

‏الذى سبق ذكره يمكن استخدامه بكمية من‎ palladium(0) catalyst (+) ‏محفز البلاديم‎ . ‏مرةٍ للتكافؤؤ المولاى للمركب 1ح‎ ٠.١ ‏إلى‎ iY ‏إلى © مرات ويفضل من‎ ٠.01 ‏نوع القاعدة المستخدمة غير محدود تماما وطالما يمكننا الحصول على مركب الاهتمام‎ ‏عدم اطلاق نواتج ثانوية غير قادرة على الفصل . أمثلة خاصة‎ Lay ‏(مركب هذا الاختراع)‎ ‎oo‏ على القاعدة يمكن أن ‎Jedi‏ : قواعد غير عضوية ‎Jie inorganic bases‏ تراى بوتاسيوم فوسفات ‎tripotassium phosphate‏ وتراى صوديوم فوسفات ‎trisodium phosphate‏ وكربونات السيزيوم ‎cesium carbonate‏ وكربونات البوتاديوم ‎potassium hydroxide‏ وكربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ وسيزيوم هيدروجين كربونات ‎cesium hydrogencarbonate‏ وبوتاسيوم هيدروجين كربونات ‎potassium hydrogencarbonate‏ ؛ صوديوم هيدروجين كربونات ‎sodium hydrogencarbonate ٠‏ + اسيتات الصوديوم ‎acetate‏ 5001000 _وباريوم هيدروكسيد ‎barium hydroxide‏ وهيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ وبوتاسيوم فلوريد ‎potassium fluoride‏ أو سيزيوم فلوريد ‎cesium fluoride‏ وألكوكسيدات معدنية (فلزية) ‎metal‏ ‎Jie alkoxides‏ صوديوم ‎sodium ethoxide mss sil‏ أو صوديوم -ثالث بيوتوكسيد ‎sodium-t-‏ ‎butoxide‏ ¢ اسيتات ‎acetates‏ ؛ الفلزات القاعدية ‎Jie alkali metals‏ اسيتات الصوديوم ‎organic base ‏والقواعد العضوية‎ potassium acetate ‏أو اسيتات البوتاسيوم‎ sodium acetate ٠ sodium ‏المفضل هو كربونات الصوديوم‎ (sac W triethylamine ‏تراى إيثيل امين‎ Jie .carbonate ‏القواعد التى سبق ذكرها يمكن استخدامها بكمية من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مرهِ والمفضل من ‎١‏ ‏إلى ‎٠١‏ مره بالنسبة للتكافؤ المولارى ‎molar‏ للمركب ‎(A-1)‏ . ‏7 نوع الاضافات المستخدمة (المواد المضافة) غير محدوده تماماً وطالما يمكننا الحصول على مركب الاختراع وأيضاً عدم اطلاق نواتج ثانوية غير قادرة على الفصل والأمثلة الخاصة على المواد المضافة يمكن أن تشمل ليثيوم كلوريد ‎lithium chloride‏ وصوديوم كلوريد ‎sodium‏ ‏اما

كنا 006 وليثيوم بروميد ‎lithium bromide‏ وصوديوم بروميد ‎sodium bromide‏ وتيترا بيوتيل أمنيوم بروميد ‎.tetrabutylammonium bromide‏ المواد المضافة التى سبق ذكرها يمكن استخدامها بكمية من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مرةٍ ويفضل من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مرات بالنسبة للتكافؤ المولارى ‎molar‏ للمركب احم . ° درجة حرارة التفاعل غير محدوده ‎lla‏ فهى عامة بين ‎Vom‏ ودرجة مثوية و١8٠١‏ درجة مئوية ويفضل بين صفر درجة مئوية و ‎٠٠١‏ درجة مئوية . وقت التفاعل غير محدود تماماً فهو عامة بين ‎١.5‏ على ‎Yoo‏ ساعة ويفضل بين ‎٠١‏ ‏إلى ‎٠٠١‏ ساعة . عندما يتم إجراء التفاعل تحت جو من الغاز الخامل ‎inert gas‏ ونوع ‎Jie‏ هذا الخامل ‎٠‏ غير محدود تماماً الا إذا قام بتثبيط التفاعل في الخطوة الحالية والامثلة الخاصة يمكن أن تشتمل الارجون ‎argon‏ أو النتروجين (66ع0100. خطوة ‎(XY)‏ ‏الخطوة الحالية هى خطوة السماح للمركب 8-2 للتفاعل ‎ae‏ الميثيل أمين ‎methylamine‏ في مذيب خامل ‎inert solvent‏ وذلك للحصول على المركب 3ح . ‎Vo‏ الميثيل أمين ‎methylamine‏ الذي سبق ذكرهِ يمكن استخدامه بكمية من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ ‏مره ويفضل من ‎١‏ إلى £0 ‎oye‏ بالنسبة للتكافؤ المولارى ‎molar‏ للمركب ‎A-2‏ . نوع المركب المذيب المستخدم غير محدود ‎Lol‏ طالما أنه يقوم بأذابة المواد البادئه إلى حد معين ‎Lady‏ لا يثبط التفاعل في الخطوة الحالية أمثلة على المذيب يمكن أن تشمل هيدروكربون اروماتى ‎(Jie aromatic hydrocarbons‏ الطولوين ‎toluene‏ والبنزين ‎benzene‏ ‎٠٠‏ وزيلين ‎xylene‏ وايثرات ‎Jie‏ داى (يثيل ‎diethyl ether Jul‏ وتيتراهيد روفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏وداى ميثوكسى إيثان ‎dimethoxyethane‏ أو الدايوكسان ‎dioxane‏ والكحولاات ‎Jie alcohols‏ الميثانول ‎methanol‏ وايثانول ‎ethanol‏ والبروبانول العادي ‎n-propanol‏ و بيوتانول ‎n- gle‏ اما

‎butanol‏ و بيوتانول ثالثي ‎t-butanol‏ أو إيثلين جليكول ‎ethylene glycol‏ وماء وخليط من هذه المذيبات ‎solvents‏ . الأمثلة المفضله هى ايزو بروبانول ‎isopropanol‏ وتيتراهيدروفيوران ‎.tetrahydrofuran‏ ‏طريقة اضافة الميثيل أمين ‎methylamine‏ المستخدم غير محدوده تماماً طالما يمكننا الحصول على مركب الاختراع ‎Lady‏ عدم اطلاق نواتج ثانوية غير قادرة على الفصل. على سبيل المثال يمكن اضافة الميثيل امين ‎methylamine‏ في صورة غاز ‎gas‏ أو محلول ‎Jie‏ الميثانول ‎methanol‏ وايثانول ‎ethanol‏ و تيت اهيدروفبوران. ‎tetrahydrofuran‏ أو الماء أو ملح ‎Jie‏ هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ الميثيل أمين ‎methylamine‏ ويفضل أن يضاف في صورة محلول الميثانول ‎.methanol‏ ‎١‏ درجة حرارة التفاعل غير محدوده تماماً فهو عامة بين ‎Yom‏ درجة مئوية و ‎٠880‏ درجة مثوية ويفضل بين صفر درجة مئوية و١95١‏ درجة مئوية . وقت التفاعل غير محدود تماماً فهو عامة بين ‎٠.©‏ و ‎Yoo‏ ساعة ويفضل بين ‎١‏ و ‎٠‏ ساعة . في الخطوة الحالية يتم استخدام مفاعل منيع محكم السد مقاوم للضغط مثل مفاعل ستانلس ستيل ‎.stainless steel‏ بلورات المركب )1( للاختراع الحالة يمكن إنتاجه بثبات بمقياس صناعي بإنتاج المركب )1( وإذابة المركب السابق بالتسخين في مذيب خاص ثم بعد ذلك يتم ‎aps‏ المحلول الذى تم الحصول عليه تحت التقليب وذلك لتكوين بلورات ‎crystallization‏ أو ‎sale)‏ تكوين بلورات المركب الذى تم الحصول عليه . الأمثلة 7 مركب الاختراع الحالي يمكن إنتاجه بواسطة الطرق التي تم وصفها في الأمثلة التالية على أي حال هذه المثلة تم امدادها لغرض توضيحي فقط والأمثلة الخاصة كما تم وصفها ااام

١ ‏بالأسفل ليس مقصدها هو تحديد هدف (غرض) الاختراع في أى حالة بالاضافة فإن العديد من‎ . ‏التطورات يمكن أيضاً أن تتم داخل هدف الاختراع الحالي‎ ‏المركبات ؛ التي ذكرتها المنشورات (المجلات) أو المثيل ؛ تم إنتاجهم طبقاً للمنشورات‎ . ‏أو المثيل لهذا‎ : )١( ‏الانتاج رقم‎ Jie ‏داى ميثوكسي - كوينازولين ==( فينيل أمين‎ - VT - ‏؟- كلورو‎ ( oF : ‏تحضير‎ ‎3-(2-chloro-6,7-dimethoxy-quinazolin-4-yl)phenylamine ‎2 NH, el

H;CO oa 2,4-dichloro- ‏من 5.7- داى كلورو -7.6 -داى ميثوكسى كوينا زولين‎ aba Yo ‏لتر من خليط من محلول مكون من طولوين‎ Y.YO ‏تم تعليقهم في‎ 6,7-dimethoxyquinazoline ٠ ‏محلول الصوديوم كربونات‎ ge ¥ ‏و‎ toluene:tetrahydrofuran ‏تيترا هيد روفيوران‎ toluene ‏جرام من‎ 7٠.5 ‏إلى خليط التفاعل تم إضافة‎ ١ : ١ :١ = sodium carbonate solution ‏وتم‎ 3-aminophenyl boronic acid 1/2 sulfate ‏أمينو فينيل بورونيك نصف سلفات‎ =F ‏حمض‎ ‏على‎ nitrogen ‏من الخليط والجو في أوعية التفاعل تم استبداله بالنيتروجين‎ gas ‏تحرر الغاز‎ )0( ‏فوسفين) بلاديم‎ did ‏خليط التفاعل وتم اضافة 7.77 جرام من التيتراكيس (تراى‎ de ‏درجة مئوية تحت جو من‎ ٠١ ‏ويليه تقليب عند‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏جرام من التيتراكيس (تراى فينيل‎ ٠.7 ‏ساعة بعد بداية التفاعل و‎ VA nitrogen ‏النيتروجين‎ ‏.تم اضافته إلى خليط‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) )0( ‏فوسفين) بلاديم‎ ‏جرام من التيتراكيس (تراى فينيل فوسفين)‎ ٠١7 ‏ساعة و‎ 7٠0 ‏التفاعل وتم استمرار التقليب وبعد‎

Yoyy

بلاديم )+( ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ .تم اضافته إلى خليط التفاعل وتم

استمرار التقليب ‎$A‏ ساعة بعد بداية التفاعل وتم استمرار التقليب ‎$A‏ ساعة بعد بداية التفاعل

وتم تبريد خليط التفاعل ثم بعد ذلك تم نقله إلى مخبار الفصل وذلك لفصل الطبقة العضوية. تم

غسيل الطبقة العضوية التى تم الحصول عليها ب 00 مللى من محلول ‎ale‏ ثم تم تجفيفه © بواسطة ماغنسيوم سلفات لا ‎anhydrous magnesium sulfate Sle‏ تم إزالة المادة المجففه

بتمريرها خلال ‎Yoo‏ جرام من جيل السليكا ‎silica gel‏ تم غسل جيل السليكا ‎silica gel‏ 1.0

لتر من اسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ وتم دمج الطبقة العضوية التى تم الحصول عليها وتم

تركيزها إلى الجفاف تم روى البقايا ب ‎٠٠١‏ مللى من اسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ وتم ترشيح

المادة الصلبة التى تم الحصول عليها . تم ‎Jue‏ المادة الصلبة ب ‎(Ala ٠٠١‏ من الداى ‎did‏ ‎٠‏ ايثر ‎diethyl ether‏ و ‎Me ٠٠١‏ من محلول مخلوط مكون من هيبتان عادي ‎n-heptane‏

:أسيتات الايثيل ‎١ : = ethyl acetate‏ وتم تجفيفيها تحت الهواء وذلك لإنتاج ‎YAY‏ جرام

من مركب الاختراع » الإنتاج 797.0 .

الرنين النوى المغناطيسى

‎Gy 1H-NMR(DMSO-d6)‏ (جزء / مليون) ‎YAY:‏ (7 1 مفرد) ‏ 5.01 ( 7 1 مفرد) ‎c HOY) LY (aie c HY) 8.4 ٠١‏ ثابت الاتزان ‎A ١٠.7‏ هيرتز) 6 1.17 ‎TH)‏ ؛ متسع ؛

‎CHOY) ٠.7 (Jie Vso ‏ثلاثي ؛ ثابت‎ HY) 7.07 ٠ ‏الاتزان</هيرتز)‎ cul

‏ثلاثي ؛ ثابت ‎A=)‏ هيرتز) » ‎c HOY) VEY‏ مفرد) 6 7.47 ‎HV)‏ مفرد) .

‎11-1116 (DMSO-ds) d (ppm): 3.86 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.40 (2H, br), 6.79 (1H, dd,

‎J=1.6, 8.0 Hz), 6.93 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, t, J =1,6 Hz), 7.24 (1H, t, 1 = 8.0

‎Hz)Y7.41 (1H, 5), 7.43 (1H, s). : ‏مثال الانتاج رقم (؟)‎ ‏و‎

تحضير [ 4 - ‎=F)‏ امينو فينيل) - 7.26 = داى ميثوكسى كوينازولين -7- يل] ميثيل : ‏أمين‎ ‎[4-(3-aminophenyl)-6.7-dimethoxyquinazolin-2-ylJmethylamine

NH,

H nl

Hyco” NF Poo CH

H

‏جرام من *- (7- كلورو -7.1- داى ميثوكسى كوينازولين -؛- يل) فينيل أمين‎ ١ ‏من‎ le YYO ‏تم تعليقها في‎ 3-(2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)phenylamine ‏بنسبة‎ isopropanol ‏ايزو بروبانول‎ tetrahydrofuran ‏محلول مخلوط مكون من تيتراهيدروفيوران‎ methanol ‏في الميثانول‎ methylamine ‏من محلول الميثيل أمين‎ Me A ‏تم اضافة‎ . ٠7 ‏إلى خليط التفاعل وتم تقليب خليط التفاعل في أنبوب المفاعل المحكم المضاد (المقاوم)‎ ‏ساعة . بعد السماح لخليط التفاعل إلى أن يصل إلى‎ YE ‏درجة مئويه لمدة‎ ١7١ ‏للضغط عند‎ ٠ ‏ثم يتم‎ ethyl acetate ‏مللى من أسيتات الايثيل‎ Yoo ‏درجة حرارة الغرفة تم تخفيف المحلول ب‎

JEN) ‏مللى من اسيتات‎ ٠٠١ ‏من الماء وتم استخراج طبقة الماء بواسطة‎ lle Tov ‏غسله ب‎ ‏من المحلول‎ Ale ٠٠١ ‏المصاحبة ب‎ organic ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏وتم‎ ethyl acetate ‏المحلي . تم فصل الطبقة العضوية ثم تم تجفيفها بواسطة سلفات الماغنسيوم اللامائية‎ ‏ثم إزالة المواد المجففة بواسطة الترشيح وتم تركيز الطبقة‎ anhydrous magnesium sulfate ٠ ethyl JEN) ‏العضوية إلى الجفاف وتم روى الناتج بخليط من المذيب متكون من اسيتات‎ ‏تم ترشيح المواد الصلبة التى تم‎ . ١ : Y= ‏بنسبة‎ tetrahydrofuran ‏تيتراهيدروفيوران‎ : acetate ‏وتم‎ ethyl acetate:methanol ‏الحصول عليها . ثم تم غسل الرشيح بواسطة اسيتات الاييل‎ ‏جرام من المركب لهذا الاتراع تم امتصاص الرشيح على‎ ٠١ ‏تجفيفها تحت الهواء وذلك لإنتاج‎ ‏اانه‎

‎٠‏ جرام من جيل السليكا ‎silica gel‏ ثم تم اخراجه بخليط من المحلول يتكون من اسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ ميثانول بنسبة = 4 : ‎١‏ وتم تركيز ال ‎Jeuent‏ العامل المنقى) إلى الجفاف تم روى البقايا بواسطة اسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ وتم ترشيح المادة الصلبة الذي تم الحصول عليها وتم ‎Jue‏ المادة الصلبة بواسطة ‎(shall‏ إيثيل إثير ‎diethyl ether‏ وتم تجفيفها تحت الهواء ‎oo‏ وذلك لإنتاج ‎٠.4‏ جرام من منتج الاهتمام - الإنتاج الكلى : 787.95 . الرئين النووى المغناطيسى ‎Ws H-NMR (CDCL)‏ (جزء /مليون): ‎YOY‏ (؟ 11 ؛ ثنائي ؛ ثابت الاتزان ‎0.Y=‏ هيرتز) ؛ ‎HY) TA‏ « متسع) ‎YAY‏ (7 11 مفرد) 6 5.07 (7 11 مفرد) ¢ 0.7 (111؛ متسع)ء ‎HOY) 7‏ ؛ ثابت الاتزانج7 ‎HOY) 1.54 (Ge Ae‏ ثلاثي ؛ ثابت ‎Vous‏ ‎٠‏ هيرتز) + ‎HY) Vor‏ « متسع ؛ ثابت الاتزان<+ هيرتز) ‎HY) Vor V‏ مفرد) ‎V) Varo ١‏ + مفرد) ؛ ‎CH VY) VY‏ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<+/هيرتز) . ‎"H-NMR (CDCls) 6 (ppm): 3.12 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.80 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 4.03‏ ‎(3H, s) 5.30 (1H,br), 6.83 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.04 (1H,‏ ‎brd, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.15 (1H, 5), 7.30 (1H, t, ] = 8.0 Hz).‏ ‎Ve‏ مثال الانتاج رقم ‎PY)‏ ‏طريقة بديلة لتحضير *- )= كلورو ‎“VT‏ داى ميثوكسى كوينازولين -؛ - يل) فينيل امين ( مثال الانتاج رقم ‎)١١‏ . ‎Alternative method for synthesis of 3-(2-chloro-6,7-dimethoxy-quinazolin-4-‏ ‎yl)phenylamine (production example 1)‏ ‎Ye‏ إلى 674 جرام من كربونات الصوديوم ‎(Use ©.9A) sodium carbonate‏ تم اضافة 91.؟ كجم من الماء تحت جو من النيروجين يليه ‎nitrogen atmosphere‏ تقليب للذوبان إلى المحلول تم اضافة ‎Ve‏ من تيتراهيدروفيوران ‎aha 47١ tetrahydrofuran‏ من 7- أمينو برض

م فينيل بورونك اسيد مونوهيدرات ‎(Use Y.YA) 3-aminophenyl boronic acid monohydrate‏ ‎٠.4‏ جرام من تراى فينيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ )4.37( و ‎11.٠١‏ جرام من داى كلورو بلاديم ‎V1) dichloropalladium‏ )+ مول) بهذا الترتيب تم إضافة محلول من 7.؛- داى كلورو -7.7- داى ميثوكسى كونيازولين ‎2.4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline‏ ‏© )100 جرام و ‎Y.¥Y‏ مول) في التيتراهيدروفيوران ‎(VY) tetrahydrofuran‏ إلى الخليط بالتنقيط على مدى ساعتين مع التقليب عند ‎6١‏ درجة ‎Asie‏ يلية التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎١١‏ ساعة تم اضافة ؟ كجم من ‎Jo‏ محاول كلرريد الصوديرم ‎sodium chloride solution‏ و ‎١7‏ لتر تيترا هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ بهذا الترتيب إلى الخليط . وتم تقليب الخليط عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ساعة وسمح للخليط أن يبرد ويصل إلى ‎YO‏ درجة مئوية وتم ترشيح ‎٠‏ الخليط من خلال سدادة من السيليت ‎Celite‏ وذلك لإزالة المواد غير المذابة وتم نقل الرشيح إلى مخبار الفصل وتم فصل الطبقة العضوية .تم اضافة 150 جرام من سلفات الماغنسيوم ‎anhydrous magnesium sulfate (SLU‏ و 10080 جرام من كربون نشط إلى الطبقة العضوية المفصوله وتم تقليب الخليط عند 00 درجة مئوية لمدة ساعة وسمح للخليط أن يبرد ويصل إلى ‎YO‏ درجة مئوية . وتم تشريح الخيلط خلال سدادة لإزالة المواد غير المذابه وتم تركيز الرشيح ‎Vo‏ تحت ضغط مختزل وتم اضافة ‎١‏ لتر من الماء إلى البقايا وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة والبلورات ‎crystals‏ المترسبه تم جمعها بواسطة الترشيح وتم تجفيف البلورات المجمعة عند ‎٠‏ © درجة مثويه تحت ضغط مختزل وذلك لإنتاج 7730 ‎aba‏ من منتج الاهتمام والإنتاج 717.1 . مثال الانتاج رقم (4) : 2 طرق بديلة لتحضير 4- (©- أمينو فينيل) = 7.7 داى ميثوكسى كوينا زولين ‎[Y=‏ ‏ميثيل أمين ( مثال الانتاج ‎(YA‏ ‎[4-(3-aminophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-2-ylJmethylamine‏ ‎Yoav‏

£1 ‎٠٠‏ جرام من خام ‎=F‏ (3- كلورو 7.7- داى ميثوكسى كوينازولين -؛- يل ) فينيل أمين ‎3-(2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)phenylamine‏ (محتوى ‎YE‏ جرام و ‎VA‏ _مول) تم تعليقهم في خليط المحلول المكون من ‎٠.7‏ لتر من تيتراهيدروفيوران ‎١١7 tetrahydrofuran‏ من الايزوبروبانول ‎isopropanol‏ وتم اضافة ‎VY‏ لتر من محلول ‎٠‏ الميثيل أمين ‎methylamine‏ في الميثانول ‎omethanol‏ إلى الخليط وتم تقليب الخليط في أوتوكلاف ‎SUS autoclave‏ عند 0 درجة مئوية لمدة ‎V0‏ ساعة . سمح لخليط التفاعل أن يبرد ويصل إلى ©1 درجة مئوية وتم تركبزه تحت ضغط مختزل تم اضافة ‎٠٠١‏ لتر من الماء و ‎foo‏ ‏لتر من الكلوروفورم ‎chloroform‏ إلى البقايا وتم تقليب الخليط عند +0 درجة مئوية لمدة نصف ‎del‏ وسمح للتفاعل أن يبرد ويصل إلى ‎YO‏ درجة مثوية وتم ترشيح الخليط خلال سدادة ‎celite‏ ‎٠‏ وذلك لإزالة المواد غير المذابة وتم تقل الرشيح إلى مخبار الفصل وتم فصل الطبقة العضوية. تم اضافة 90.0 جرام من سلفات الماغنسيوم اللامائي ‎anhydrous magnesium sulfate‏ و ‎Yo‏ جرام من الكربون ‎carbon‏ النشط إلى الطبقة العضوية المفصولة وتم تقليب الخليط عند © درجة مئوية لمدة ساعة وسمح له أن يبرد ويصل إلى 70 درجة مئوية وتم ترشيح الخليط خلال سدادة لإزالة المواد غير المذابة وتم تركيز الرشيح تحت ضغط مختزل تم اضافة 04 ‎Vo‏ مللى من الكلوروفورم ‎chloroform‏ إلى البقايا وتم تقليب الخليط عند ‎٠‏ © درجة مئوية لمدة ساعة وتم تقليبه طوال الليل قبل إطفاء السخان . تم تقليب الخليط في حمام ثلج لمدة ساعتين وتم جمع البلورات ‎crystals‏ المترسبه عن طريق الترشيح . تم تجفيف البلورات ‎crystals‏ المجمعة عند ‎٠‏ درجة مئوية تحت ضغط مختزل وذلك لإنتاج مركب (منتج) الاهتمام والإنتاج : 777.1 . مثال 0( : ٍ, تحضير ميثيل ان - [ ‎V1) =F‏ = داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛ - يل ) فينيل ] حمض تبر فثالميك . ‎Yolv‏

و2 ‎methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yhphenyl]terephthalamic‏ ‎acid‏ ‏0 ‎(J‏ ‎H3CO 3 Sy‏ ‎H,CO 2 AH‏ إلى محلول من 16.8 جرام من [ ؛- (©- أمينو فينيل) ‎Vom‏ = داى ميثوكسى ‎cds ©‏ -؟- ‎dine [dh‏ أمين ‎[4-(3-aminophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-2-‏ ‎AT ylmethylamine‏ جرام من بيردين مذاب في ‎Yeo‏ مللى من تيتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ تم اضافة ‎١١.8‏ جرام من حمض 4- كلورو كربونيل بنزويك ميثيل استير -4 ‎chlorocarbonylbenzoic acid methyl ester‏ في درجة حرارة الغرفة يعقبه تقليب لمدة ؛ ؟ ساعة . تم اضافة ‎٠٠١‏ مللى من داى ميثيل سلفوكسيد ‎tetrahydrofurna‏ إلى خليط التفاعل تم ‎٠‏ تقسيمه (تجزئة) الخليط بين خليط المذيب المكون من ‎7.٠060‏ مللى من اسيتات الايثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ و ‎(Ale ٠.00١‏ من تيتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ و ‎٠.٠٠٠١‏ مللى من محلول صوديوم هيدروجين كربونات ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع وتم فصل الطبقة العضوية. تم عزل استخراج طبقة الماء بواسطة خليط المذيب المكون من ‎9٠‏ مللى من اسيتات الايثتيل ‎ethyl acetate‏ و ‎0٠0‏ مللى من تيتراهيدروفيوران 609:70:020:80. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎١٠‏ المصاحبه ب ‎de Veron‏ من محلول الصوديوم هيدروجين كربونات ‎sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ المشبع و ‎(Mo ٠.٠٠١‏ من المحلول الملحى بهذا الترتيب وتم تجفيفها بواسطة سلفات الماغنسيوم اللامائى ‎.anhydrous magnesium sulfate‏ تم إزالة المواد المجففه بواسطة الترشيح بواسطة ‎٠‏ جرام من دثاره من جيل السليكا ‎silica gel‏ القاعدي يليه غسل د tA ‏تم تركيز المنقى المصاحب‎ .ethyl acetate ‏من اسيتات الايثيل‎ Ale ٠..00 ‏بواسطة‎ aa ‏تحت ضغط مختزل وتم تعليق الناتج الخام الذى تم الحصول عليه وتم رويه في خليط من‎ ‏مللى داى إيثيل اثيل‎ 2٠٠١ tetrahydrofuran ‏مللى تيتراهيدروفيوران‎ ٠٠١ ‏مذيب يتكون من‎ ‏المتوسبه عن طريق الترشيح وتم غسلها مرتين ب‎ crystals ‏البلورات‎ aes ‏وتم‎ diethyl ether ‏درجة مئوية‎ 5٠0 ‏وتم تجفيفها تحت الهواء عند‎ diethyl ether ‏مللى من داى إيثيل إثير‎ ٠٠١5 . )757.7 : ‏من بلورات المركب المعنون (الانتاج‎ pha ٠.48 ‏لمدة © ساعات لأنتاج‎ ‏؛ ثنائي ؛‎ 11 TY) YAN : ‏دلتا (جزء/مليون)‎ TH-NMR (DMSO-d) ‏الرنين النووى المغناطيسى‎

CHOY) ‏لكب رمت كك‎ © 384 «(Liao HY) ٠١74 ‏ثابت الاتزان-4.؛ ميرتز)‎ ‏ثنائي‎ CHV) 7.47 ‏مفرد)ء‎ HV) VAY ‏متسع)ء‎ ec HY) ١ ¢ ‏؛ مفرد)‎ HV) 6.54 ‏مفرد)؛‎ ‎CHOY) ‏اام‎ (Gum A=) ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت‎ HOY) 7.95 ‏ثابت الاتزان-</ هيرتز) ؛‎ Ye

HY) ٠٠١١٠ ١ ‏متسع)‎ HOY) ALY 6 ‏دا (4 11 مفرد)‎ ٠ ‏متسع ؛ ثابت الاتزان</هيرتز)‎ . ‏؛ مفرد)‎ "H-NMR (DMSO-d¢) 8 (ppm): 2.88 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.74 (3H, 5), 3.89 (3H, s), 3.92 3H, s) 6.99 (1H, s), 7.00 (1H, brs) 7.17 (1H, ‏,لك‎ 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 )111( J = 1.6 Hz), 8.0 Hz), 7.87 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.08 (4H, s), 8.20 (1H, brs), 10.61 (1H, s). : 7) ‏مثال‎ ‏داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل)‎ = .6( =F] ٠ ‏تحضير ان‎ ‏فينيل] تيرى فثالميك اسيد هيدرو كلوريد.‎

N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid ٠ hydrochloride

Yo\V

£9 0 ‎OH‏ ‎HCI‏ ‎HCO C SN‏ ‎Poy CH‏ 00 ‎H‏ ‏إلى محلول من 7.9 جرام من ميثيل ان [ ‎VT) =F‏ - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل ) فينيل ] تيرى فتاليمولاميك اسيد مذاب ‎methyl N-[3-(6,7-‏ ‎dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid‏ في خليط من © مذيب مكون من © مللى تيتراهيدوفيوران ‎tetrahydrofuran‏ و ‎YO‏ مللى من الميثانول ‎methanol‏ ‏تم إضافة ‎١١١‏ مللى من © عياري محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ يليه تقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة . تم خليط التفاعل ليصبح حامضى ‎acidic‏ عن طريق اضافة © عياري حمض الهيدروكلوريد ‎hydrochloride acid‏ وتم ترشيح المادة الصلبة الذى تم الحصول عليها وتم غسلها بواسطة ‎٠١‏ مللى من الماء و ‎٠١‏ مللى من الاثير ‎ether‏ ‎٠‏ تم تجفيفه تحت الهواء وذلك لإنتاج ‎aba Yoo‏ من مركب الاهتمام الإنتاج 7958.7 . الرنين النووى المغناطيسى ‎"H-NMR (DMSO-d)‏ دلتا (جزء/مليرون)* ‎٠٠١‏ ( ل مس ‎١( VAY ١)‏ ل مفرد) في ‎HY)‏ « مفرد) ؛ 7.7 ‎HV)‏ مفرد)ء 2.94 ‎amie « HY)‏ ثابت الاتزان</ ‎of ipa‏ 7.55 ‎1١(‏ 11 متسع) ‎CH ١( 7.3٠ ١‏ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<+ هيرتز) + ‎CAE CH) VAY‏ ‎ve‏ ثابت الاتزان</ هيرتز) ؛ ‎Ace‏ (4 11 مفرد) 6 ‎HY) AYO‏ « متسع) ‎HY) ٠٠١١ ١‏ ¢ مفرد) . انم

"H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 3.05 (3H, brs), 3.82 (3H, 5), 3.98 (3H, s) 7.32 (IH, s), 7.54 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.61 (1H, t, J =8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.0 Hz), 8.06 (4H, s), 8.35 (1H, brs), 10.71 (1H, s). : ‏مثال (؟)‎

° تحضير ان - [ ‎=F‏ (6./ = داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل)

فينيل ] = ان وان - داى ميثيل تيرى فتالميد . ‎'N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoguinazolin 4-vDphenyl]-N’.N’-‏ ‎dimethylterephthalamide‏

0 وتاي ‎N CH,‏ ‎(J‏ ‎H,CO ® NN‏ ‎H,CO oy‏ ‎ve‏ إلى محلول من ‎٠٠١‏ مجم من ان - [ ؟- ‎V1)‏ - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل) فينيل] تيرى فثالميك أسيد هيدروكلوريد مذاب ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-‏ ‎(imethylaminoquinazolin-4-yl)pheny!]terephthalamic acid hydrochloride‏ ¥ مللى من داى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ تم إضافة ‎٠١‏ مجم من ‎WSC‏ و )£ مجم من ‎-١‏ ‏هيدروكسي بنزواتريازول ‎Lhydroxybenzotriazole‏ و ‎€Y‏ ميكرولتر من تراى ‎JB‏ امين ‎٠١ triethylamine ٠‏ مجم من ؛- داى ميثيل أمينو بيردين ‎dimethylamiopyridine‏ -4 يليه تقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة . تم اضافة ‎Yoo‏ ميكرو لتر من محلول الداى ميثيل أمين ‎dimethylamine‏ في التيتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ إلى خليط التفاعل يليه التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ ساعة . تم اضافة ؟ مللى من تيترا هيد روفيوران ل

‏إلى خليط التفاعل وتم تجزئة (تقسمة) خليط التفاعل بعد إضافة محلول مشبع‎ tetrahydrofuran ‏تم استخراج الطبقة العضوية‎ sodium hydrogencarbonate ‏من صوديوم هيدروجين كربونات‎ ‏وتم غسلها بواسطة محلول ملحى‎ ethyl acetate ‏من اسيتات الايثيل‎ Ma ٠١ ‏بواسطة‎ organic ‏تم إزالة‎ - anhydrous magnesium sulfate (SL) ‏وتم تجفيفها بواسطة سلفات الماغنسيوم‎ ‏0015ل رطدة_بواسطة الترشيح وتم تركيز‎ magnesium sulfate ‏سلفات الماغنسيوم اللامائي‎ ‏الطبقة العضوية إلى الجفاف وتم روى التفاعل بواسطة خليط من محلول مكون من اسيتات‎ ‏وتم ترشيح المادى الصلبة‎ - 1:11 : ١ = n-heptane sale ‏هيبتان‎ : ethyl acetate ‏الايثيل‎ ‏وتم تجفيفه تحت الهواء وذلك‎ diethyl ether ‏الذى تم الحصول عليها وتم غسلها بداى إيثيل إيثر‎

JAY: ‏مجم من مركب الاهتمام . الإنتاجية‎ AS ‏لانتاج‎ ‏الرئين النووى المغناطيسى‎ ١

YAY (ie c HY) ٠١# ‏مقرد)ت‎ ¢ HY) Yoo) : ‏دلتا (جزء/مليون)‎ "H-NMR (CD;0D) ‏مفرد) .لا‎ HY) 011 ١ ‏مفرد)‎ e HT) 7.44 + ‏مفرد)‎ c HT) TAY + ‏مفرد)‎ HT)

Y) 7.87 ‏#هيرتز) ؛‎ A= ‏؛ ثنائي ثنائي ثنائي ؛ ثابت‎ 11 ١( 7.27 ‏مفرد) ؛‎ HY) (Om 8. ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<4‎ 11 ١( 7.08 «(ie 8. ‏الاتزان-4‎ cule ‏؛ ثنائي‎ 11

CHOY) Avec (Gm A 7 05 ‏؛ ثابت الاتزانح‎ JLB ‏شائي‎ ALB HY) ‏لملا‎ ve ٠ ‏هيرتز)‎ YEO ‏ثلاثي ؛ ثابت‎ » 11 ١( ANS ‏ثنائي ؛ ثابت الاتزان-4 .8 هيرتز) ؛‎ "H-NMR (CD;0D) ‏ة‎ (ppm): 3.01 (3H, 5), 3.05 (3H, 5), 3.13 (3H, 5), 3.83 (31, 5), 3.99 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.27 (1H, 8), 7.52 (1H, ddd, J = 1.6, 1.6, 8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 1.6, 2.0, 8.0 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1HY J = 2.0 Hz). ‏تم تصنيعهم بواسطة طرق ممائثلة إلى مثال ؟‎ ٠١ : ‏من ؛‎ AY ‏المركبات التالية‎ .amine ‏والمين‎ alcohol ‏استخدام مركب مثال 7 كمادة بادئة وأيضاص استخدام الكحول‎ : )4( ‏مثال‎ ‎Yolv oY ‏داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل)‎ - V7) =F] - ‏إنتاج إيثل ان‎ . ‏فينيل] تيرى فثالميك اسيد‎ ethyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoguinazolin-4-yl)phenyl terephthalamic acid 0 0 CH, 0

HCO Ny

HCO 7 oy

H

‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏(؟ 11 ؛ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان- 7.7 هيرتز)‎ ٠.77 : ‏دلتا (جزء/مليون)‎ "H-NMR (DMSO-d

CHOY) 41 «(ade c HY) YVE ‏هيرتز)‎ AGH ‏ثنائي ؛ ثابت‎ CHT) 6

HO) Vo ‏مفرد)‎ 11 ١( 1.54 ‏مفرد)ء 4 5.7 (7 11 ؛ رباعي ؛ ثابت الاتزان<؟./ هيرتز) ؛‎ ‏ثنائي ؛ تابت‎ HOY) 7.497 ‏ثنائي ؛ ثابت الاتزان<+/ هيرتز) ؛‎ cH) ( VAY ١ ‏متسم)‎ » ‏؛ متعدد ؛‎ HY) 1.88 ¢ ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<+/ هيرتز)‎ ؛11١(‎ 7.05 «(Gi Aso Ye

CHOY) ٠٠١١١ ‏متسع)‎ c HOY) ALY ‏مفرد)‎ c HE) 8 ‏ثابت الاتزانحة هيرتز)‎ ‏مفرد).‎ ‎"H-NMR (DMSO-ds) ‏ة‎ (ppm): 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (3H, d, ] = 4.8 Hz), 3.74 (3H, 5), 3.91 (3H, ‏,ل‎ 4.34 (2H, ‏و‎ J =7.2 Hz), 6.99 3H, 5), 7.00 (1H, brs), 7.17 (1H, 5), 7.47 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.08 (4H, 5), 8.20 (1H, brs), 10.61 (1H, s). : (°) ‏مثال‎ ‏داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل)‎ - v.17) =F] - ‏تحضير ان‎ . ‏فينيل] -ان- ميثل تيرى فثالميد‎

Yo\V oy

N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]-N'- methylterephthalamide 0 1 H (J

H3CO ® Sy

HCO yo ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (Gm ‏ثنائي ؛ تابت الاتزان<؛.؛‎ CHT) YAY ‏دلتا (جزء/مليون)‎ TH-NMR(DMSO-d6) © ¢ HY) ١37 « (3% ‏و‎ ¥) Y.ve )زتريه ‏؛ ثناتي ؛ ثابت الاتزان<5.7‎ H ¥) Y.4

HOV) VET (Die c HY) VA «(ania 11 1( Var) 6 ‏مفرد) 6 1.44 (1 11 مفرد)‎ ١( 7.84 6 ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<+ هيرتز)‎ 11 ١( 7.095 ‏هيرتز) ؛‎ Amol ‏مثنائي ؛ ثابت‎ ‏؛ ثنائي ؛ ثابت الاتزان<8.4 هيرتز) ؛‎ 1 YY Vat ‏؛ متسع ؛ ثابت الاتزان<+/ هيرتز) ؛‎ H

Y=) ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت‎ 11 ١( ALYY © ‏هيرتز)‎ AACE ‏؛ ثابت‎ SEH Y) Ae . ‏مفرد)‎ » HY) Velo © ‏متسع)‎ » HV) AOS ‏هيرتز)»‎ ‎"H-NMR (DMSO-ds) & (ppm): 2.81 3H, J = 4.4 Hz), 2.90 3H, d, J = 5.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.93 (3H, 5), 6.99 (1H, 5), 7.01 (1H, brs), 7.18 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, 1,

J=8.0 Hz), 7.89 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, J = 1.6 Hz), 8.59 (1H, br), 10.53 (1H, s). : (1) ‏مثال‎ ‎- - ‏تحضير بروبيل ان - [ *- (7.5 - داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين‎ ‏يل ) فينيل ] تيرى فثالميك أسيد.‎

Yoyv ot propyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl phenyl terephthalamic acid 0 086 §

O 0 CHj 00 0 ‏ب‎ ‎H,CO a ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ (014150-4) 11048 دلتا (جزء/مليون) : 0.54 ‎HY)‏ ثلاثي ؛ ثابت ‎VAC)‏ ‏© هيرتز) ‎HY) VVC‏ ؛ متعدد) ؛ 7.4 ‎Y)‏ 11 ؛ ثنائي ؛ ثابت الاتزان-7.* ‎FV (Gm‏ ‎HY)‏ » مفرد) © 7.57 ‎Y) £.YA «(Dic HY)‏ 11 ؛ ثلاثي ؛ ثابت ‎VASE‏ هيرتز) ؛ ‎Var)‏ (1 11 مفرد)ء ‎HY) Veo‏ » متسع) + 7.14 ‎HY)‏ ؛ مفرد) + ‎CHV) VLE‏ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<+/هيرتز) ) ‎HOY) Veo‏ ؛ ‎JD‏ ؛ ثابت ‎Ash‏ هيرتز) ‎CHOY) 7.4 ١‏ متسع؛ ثابت الاتزان-/ هيرتز) © ‎ALYY «(de » 1 £) ANY‏ (1 1 متسع ) ‎١( ٠٠.8‏ ‎٠‏ 1 مفرد). ‎"H-NMR (DMSO-de) § (ppm): 0.99 (3H,t, J = 7.6 Hz), 1.76 (2H, m), 2.90 (3H, d, J = 5.2‏ ‎Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.8 Hz)), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, brs), 7.19‏ ‎Hz), 7.90 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.11 (4H,‏ 8.0 = ل ‎(1H, s), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.57 (1H, t,‏ ‎s), 8.22 (1H, brs), 10.65 (1H, s).‏ ‎:)7( ‏مثال‎ ve ‏تحضير ايزوبروبيل ان - [ = (6. = داى ميثوكسي -7- ميثيل أمينو كوينازولين‎ ‏-4- يل ) فينيل ] -ان- ميثل تيرى فثالميد . اام

00 isopropyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4- yDphenyl]terephthalamic acid 0

H 0 0 N oo, 0 00 ‏مامص‎ ‏الرنين النووى المغناطيسى‎ ‏ثنائي ؛ ثابت الاتزان<4 .6 هيرتز)‎ CH 1) ٠١77© : ‏دلتا (جزء/مليون)‎ "H-NMR (DMSO-d) ©

CHT) FLAY (Bde « HY) 76 ‏؛ ثابت الاتزان-د0.7 هيرتز)‎ SW cH Y) 1. + ١ ال١4‎ + ‏متسع)‎ 011 1١ ) ‏يالا‎ (De « H Y) ‏.لا‎ ١ o ‏متعدد)‎ 11 ١( OVA + ‏مفرد)‎ ‏؛ ثنائي ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز) ؛ 7.097 (1 11 ؛ ثلاثي ؛ ثابت‎ 21 ١( 7.494 + ‏مفرد)‎ cH ¢ (Vie H) 8008 (Jima ‏؛ متسع ؛ ثابت الاتزانح/‎ HY) VLA) ‏الاتزان</ هيرتز)؛‎ . ‏مفرد)‎ HY) ٠٠.5 (ania » HY) 8.77 0٠ 11-18 (DMSO-dg) § (ppm): 1.35 (6H,d, 1 = 6.4 Hz), 290 (3H, d, J = 5.2 Hz), 52 Hz) 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.18 (1H, m), 7.01 (1H, 5), 7.03 (1H, brs), 7.19 (1H, 5), 7.49 (1H, d, ‏2ل‎ 8.0 112(, 7.57 (1H, t, J] = 8.0 Hz), 7.91 (IH, brd, J = 8.0 Hz), 8.09 (4H, s), 8.22 (1H, brs), 10.65 (1H, s).

D(A) ‏مثال‎ re ‏داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؟- يل)‎ - V1) =F] - ‏تحضير ان‎ . ‏فينيل] -ان- ميثل تيرى فتالميد‎

N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl]-N'-ethylterephthalamide

Yoly

01 0 ‏ونا لم‎ (Jy

HsCO ©. Ny

H,CO yo ‏الرنين النووي المغناطيسى‎ ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان-1.7‎ cH OY) ٠١٠5 + ‏دلتا (جزء/مليون)‎ 'H-NMR 0450-0 ‏7216.؟‎ (amie 1 7( 7.77 © ‏هيرتز)‎ A= ‏ثنائي ؛ ثابت الاتزان‎ CH 7(7.41 + ‏هيرتز)‎ ‏.لا‎ 14 (amie 11 1( ٠.07 6 ‏مفرد)‎ HY) Yar) «(Lie 1 (7.44 + ‏مفرد)‎ 1 ©( ٠ ‏؛ ثلاثي ؛‎ 11 ١( 7.07 + ‏؛ ثابت الاتزان</ هيرتز)‎ SUE CH OY) 7.48 6 ‏؛ مفرد)‎ HOY)

CHOY) ٠.48 (Sim A= ‏؛ متسع ؛ ثابت‎ 11 ١( 7.41 + ‏ثابت الاتزان</ هيرتز)‎ ‏؛ ثنائي ؛ ثابت الاتزان-؛ .8 هيرتز) ؛‎ 11 Y) Ae ‏ثنائي ؛ ثابت الاتزان-<4 .48 هيرتز)‎ 01 1( ٠٠.8 ١ ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزانج7 .8 هيرتز)‎ HY) ATE ‏متسع) ؛‎ ec HY) ALYY ‏مفرد).‎ ٠ "H-NMR (DMSO-dg) ‏ة‎ (ppm): 1.15 (3H,d, J =7.2 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.32 (2H, m), 3.76 3H, s), 3.94 (3H, 5), 7.01 (1H, 5), 7.03 (1H, brs), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, d, ] = 8.0

Hz), 7.57 (1H, t, ] = 8.0 Hz), 7.91 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, ] = 8.4 Hz) 8.06 (2H, d,

J=8.4 Hz) 8.22 (1H, brs), 8.64 (1H, t, J = 5.6 Hz), 10.55 (1H, 5). : (1) ‏مثال‎ Ye ‏داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل)‎ = V1) -3[ - ‏تحضير ان‎ . ‏فينيل] -ان- ميثل تيرى فثالميد‎ ‏اخ‎ ov

N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]-N'- propylterephthalamide 0

NH

08 C 0 0 ‏وا‎ ‎00 0 Ny

H,CO yo ‏الرنين النووي المغناطيسى‎ ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<7.76١ هيرتز)‎ CH) 51 + ‏(جزء/مليون)‎ Wa H-NMR (DMSO-dg) ٠

CH 7( ٠.١٠ ‏ثابت الاتزان 5.4 هيرتز)‎ » Alc HB (7.91 ‏متعدد) ؛‎ 11 7( 6 111 ‏مفرد) )+ يلا‎ « H 1.5 ‏مفرد)‎ « H ¥) ‏هيرتز) .أ‎ T= ‏رباعي » ثابت‎ ‏ثابت‎ +٠ ‏ثتائي‎ 111١ ) ‏مفرد) « لع لا‎ « H V) 7,8 ‏متسع)؛‎ « H ( ‏رالا‎ (da ‏متسع ؛‎ CHO) 7.51 ١ ‏ءثابت الاتزان<4 هيرتز)‎ SDB ‏؛‎ 11 ١( 7.27 + ‏هيرنز)‎ A=) 1 7( 25 ‏؛ ثنائي ثابت الاتزانح 4 .8 ميرتز)‎ 11 Y) 7.448 ١ ‏ثابت الاتزان</ هيرتز)‎ ٠ ‏ثلاشي ؛ ثابت‎ CHV) 4.27 © ‏؛ متسع)‎ HOY) ALYY + ‏؛ ثابت الاتزان<4 .4 هيرتز)‎ SL (Vee HY) ٠٠١8 » ‏الاتزان<"هيرتز)‎ ‎: (0 ٠ ) ‏مثال‎ ‎"H-NMR (DMSO-de) & (ppm): 0.91 3H, t, J=7.6 Hz), 1.56 (2H, m), 2.91 3H, d, J =4.8

Hz)®.25 (2H, ‏,و‎ J = 6.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, brs), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, ] = 8.0 Hz), 7.91 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d,J=8.4 Hz) 8.06 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.22 (1H, brs), 8.62 (1H, t, 0 = 6.0 Hz), 10.55 (1H, (٠ ‏داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل)‎ - V1) -©[ - ‏تحضير ان‎ . ‏فينيل] -ان- أيزوبروبيل تيرى فتالميد‎

Yolv oA

N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]-N'- isopropylterephthalamide 0 1 NH 0. N ‏ومين‎ ‎0 ‎rl ‎HaCO Poy ‏الرئين النووي المغناطيسى‎ ‏هيرتز)‎ VA=CIEY ‏ثنائي ؛ ثابت‎ CHT) ١٠9 + ‏(جزء/مليون)‎ Wa TH-NMR (DMSO-dg) ٠ 01 7(7.44 ¢ ‏مقرد)‎ 1 1( ٠١١ ‏هيرتز)‎ A= ‏11؛ ثنائي ؛ ثابت الاتزان‎ 77.4٠

CHOY) ٠13 «(ute 11 1( Var Y «(ac HY) 7.0٠ ‏متعدد)‎ 11 ١( 4.17 © ‏مفرد)‎ ‏؛ ثلاثي ءثابت‎ 11 ١( Vo )زتريه ‏ثنائي ؛ ثابت الاتزان</‎ HOY) 7.48 + ‏مفرد)‎ ‏هيرتز) ؛ 7.546 (7 11 ؛ ثنائي ؛‎ A=) ‏؛ متسع ؛ ثابت‎ HOY) 7.47 © ‏الاتزان-</ هيرتز)‎

HOY) AYY ‏؛ ثابت الاتزانح4 .8 هيرتز) ؛‎ SHY) 8.06 6 ‏ثابت الاتزان<؛./ هيرتز)‎ ٠ ‏؛ مفرد).‎ HY) ٠٠١808 ‏هيرتز) ؛‎ VAS ‏ثنائي ؛ ثابت‎ cH ١( AYE ¢ ‏؛ متسع)‎ 'H-NMR (DMSO-d) (ppm): 1.19 (6H, d, J =6.8 Hz), 2.91 (3H, d, J =4.8 Hz), (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.12 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, brs), 7.19 (1H, s), 7.48 (IH, d, J =8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.98 2H, d, J = 4

Hz) 8905 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, brs), 8.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.55 (1H, s). : )١١( ‏مثال‎ ‏تحضير ميثيل ان - [*- (7.6 - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛-‎ . ‏يل) فينيل] أيزو فثالميد‎ ‏اده‎

04 methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenylJisophthalic acid

H

0 N Se, 0 0 ‏ب نم‎ 060 ‏يك‎ CHy

H

خليط من ‎٠٠0٠‏ جرام ‎TEE)‏ مللى مو) من *- ‎VT ST)‏ داى ميثوكسى كوينازولين و يل) فينيل أمين ‎3-(2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)phenylamine‏ و ‎V.Vo‏ ‏© جرام (9.7 مللى مول) من إيزو فتثاليك أسيد مونو ميثيل استير و 7.7 مللى من ‎shi‏ إيثيل أمين ‎triethylamine‏ و١٠٠٠‏ جرام من ‎-١‏ هيدروكسى بنزوتريازول هيدرات و ‎Your‏ جرام من هيدروكلوريد ‎WSC hydrochloride‏ وتم تعليقهم في ‎١5‏ مللى من داى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ يليه تقليب عند درجة حرارةٍ الغرفة طوال الليل. تم سكب خليط التفاعل ‏إلى الماء وتم استخراجه مع اسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎٠‏ ملحى وتم تجفيفها بواسطة سلفات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح وتم الحصول ‏على البقايا بواسطة تقطير المذيب تحت ضغط مختزل تم بعد ذلك تعريضهم إلى جيل السليكا ‎- ethyl acetate ‏(اسيتات الايثيل‎ silica gel column chromatography ‏عمود كروماتوغرافي‎ ‏هيبتان ‎(heptane‏ بعد ترسيب الماده الصلبة بواسطة اسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ — هيكسان ‎hexane‏ تم بعد ذلك تجميعها بواسطة الترشيح وتم تجفيفها تحت الهواء وذلك لإنتاج 7.265 جرام ‎Ve‏ .من المركب المعنون (الإنتاجية : ‎(LAV‏ ‏الرنين النووى المغناطيسى ‎"H-NMR (DMSO-dg)‏ دلتا (جزء/مليون) + 7.91 ‎HY)‏ ثنائي ؛ ثابت الاتزان <8.؛ ‎HV) Veo) ١ ‏مفرد)‎ ) HY) YLT ‏مفرد)‎ HY) TAY «(Bde 11 7( 076 6 ‏هيرتز)‎ ‏ااه

Te ‏متسع ؛ ثابت‎ ¢ H V) V.EA + (Lie ¢« HY ) ‏متسع) + الا‎ « H V) ‏مفرد) + .لا‎ ‘ ‏ثلاثي ؛‎ CHOY) 7.77 + ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<4 هيرتز)‎ 11 ١( Vo » ‏هيرتز)‎ A=gl!

CHOY) ADY ‏هيرتز)‎ A= ‏؛ متسع ؛ ثابت‎ 11١ ( 1.57 ١ ‏ثابت الاتزان</ هيرتز)‎ 8.71 6 ‏هيرتز)‎ Vaso ‏(111؛ ثلاثي ؛ ثابت‎ ALYY ٠ ‏هيرتز)‎ A=) ‏ثابت‎ adie ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<7١٠ هيرتز) ؛‎ 11 ١( AST ‏هيرتز) ؛‎ Amol) ‏متسع ؛ ثابت‎ cH) 0 ‏مفرد).‎ cH OY) ٠٠١7

H-NMR (DMSO-dg) 5 (ppm): 2.19 (3H, d, I = 4.8 Hz), 3.76 (3H, 5), 3.92 3H, 5), 3.93 (3H, 5), 7.01 (1H, 5), 7.02 (1H, brs), 7.19 (1H, ‏,له‎ 7.48 (1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, 61-60

Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.17 (IH, brd, J = 8.0 Hz) 8.22 (IH, t, J 21.6 Hz), 8.26 (1H, brs, J = 8.0 Hz), 8.56 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.67 (1H, 5). : (0 7 ‏مثال‎ ‏كوينازولين == يل)‎ sid ‏داى ميثوكسى -7- ميثيل‎ = V1) -*[ = ‏تحضير ان‎ . ‏فينيل] أيزو فثاليك اسيد‎

N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]isophthalic acid ‏لعا‎ ‎N OH © 0 0

H,CO 2 NN

HCO NP CHS

H Yo ‏كما تم الحصول‎ ١ ‏إلى محلول من 1.494 جرن (لأ 7 مللى مول) من مركب مثال‎ ‏عليه مسبقاً مذاب في خليط من مذيب مكون من 46 مللى من تيتراهيدروفيوران‎ whe ١ ‏مللى من‎ ١5 ‏تم إضافة‎ methanol ‏و £4 مللى من الميثانول‎ tetrahydrofuran ‏اناما‎

‏يليه تقليب عند درجة حرارة الغرفة‎ sodium hydroxide ‏محلول مائى من هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏حمض الهيدروكلوريد‎ he ١ ‏مللى من‎ ١5 ‏طوال_الليل تم تعادل خليط التفاعل ب‎ ‏مللى من الماء تم إضافتها . تم جمع المادة الصلبة المترسبه‎ ٠١ ‏و‎ hydrochloride acid . ‏جرام من المركب المعنون‎ 7.7١ ‏بواسطة الترشيح وتم تجفيفه تحت هواء ساخن وذلك لأنتاج‎ ‏الرنين النووي المغناطيسى‎ ° ‏هيرتز)‎ £.A= ‏؛ ثابت الاتزان‎ SUCH (7.5١ + ‏دلتا (جزء/مليون)‎ "H-NMR (DMSO-de)

CHO) ‏.ل‎ 7 ١ ‏مفرد)‎ HY) Yard ١ ‏مفرد)‎ HY ‏ل مفرد) 6 44.؟(‎ ©( TV

HV) 7.87 © ‏متسع ؛ ثابت الاتزان<4 هيرتز)‎ HOV) 7.44 © ‏مفرد)‎ » HV) 1.7 ‏متسع) ؛‎

VAY 2 ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز)‎ CH OY) 7.534 + ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز)‎ ٠ ‏؛ متسع ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز) ؛‎ HOY) AYO ‏هيرتز) ؛‎ ASV) ‏(117؛ متسع ؛ ثابت‎ ٠

Vom ‏ثلاثي ؛ ثابت‎ HY) ALYY + ‏هيرتز)‎ Asli ‏ثابت‎ caida « HOY) ALYY ‏مفرد).‎ c HV) ٠٠١68 ١ ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<١١٠ هيرتز)‎ CHOY) Ao ‏هيرتز)؛‎ ‎"H-NMR (DMSO-d) (ppm): 2.91 (3H, d, J =4.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.01 (IH, s), 7.02 (1H, brs), 7.20 (1H, s), 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.69 (IH, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, brd, J = 8.0 Hz) 8.22 (1H, brd, ‏ل‎ = 8.0 Hz), 8.56 (1H,t, J = 1.6 Hz), 10.65 (1H, s). ‏تم تصنيعها بطرق مماثلة لمتال ¥ بأستخدام المركب‎ ١9 : ١ ‏المركبات التالية للأمثلة‎ amine ‏والامين‎ alcohol ‏كمادة بادئة - وأيضاً استخدام الكحول‎ VY ‏الذى سبق ذكرهِ في مثال‎ : )١3( ‏مثال‎ ‏داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل)‎ - V1) =F [ = ‏تحضير ايثيل‎ Y. . ‏فينيل ] أيزو فتاليك اسيد‎ ethyl N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yDphenyljisophthalic acid ‏اام‎

+

H

1 ‏مل‎ a

JT

HCO 0 2 00 NZ N-CHe

H

‏الرنين النووي المغناطيسى‎ ‏هيرتز)‎ VY =v cul « ‏ثلاثي‎ « H 79) ٠.١ ‏دلتا (جزء/مليون)‎ "H-NMR (DMSO-d¢) « H 0.7 ‘ ‏مفرد)‎ ¢« H 9) ‏هيرتز) يا‎ A= ‏ثابت الاتزان‎ ٠ ‏ثنائي‎ « H 1). Yo ( ‏مفرد) أ ءالا‎ ¢« HY ) Vol ‏هيرتز)‎ ١.7 ‏رباعي ثابت الاتزان-‎ 11 Y)¢ YA ‏مفرد)‎ °

V.oV )زتريه ‏متسع ؛ ثابت الاتزان-/‎ « HY) 7.48 + ‏مفرد)‎ « HY) 7.19 + ‏متسع)‎ « H ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز) ؛‎ CH ١( 7.92١ ١ ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<+/ هيرتز)‎ H DY) ‏متسع ؛ ثابت الاتزانح/‎ © HOY) ALYY + ‏؛ متسع © ثابت الاتزان</ هيرتز)‎ HY) 1.7 ‏؛ متسع ؛ ثابتث‎ 1 ١ AYO « ‏هيرتز)‎ VEY ‏ثابت‎ » ob ¢ HY ) AYY ‏هيرتز)‎ ‎CHOY) ٠٠.١7 )زتريه‎ =o ‏ثلاثي ؛ ثابت‎ HOY) 8.94 ‏الاتزان<» هيرتز) ؛‎ ٠ ‏مفرد).‎ ‏نير‎ (DMSO-de) & (ppm): 1.36 (3H, t, 127.2 Hz), 2.91 3H, d, J = 4.8 Hz), 6

GH, s), 3.93 (3H, 5), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, ‏,ل‎ 7.02 (1H, brs), 7.19 (1H, 5) 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, brd, J = 7.0 Hz), 8.17 (1H, brd, J = 8.0 M2) 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.25 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.54 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.67 (1H, s). : )١4( ‏مثال‎ ‎~~ ‏داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين‎ - 7.5( =F] - ‏تحضير بروبيل ان‎ . ‏يل ) فينيل ] أيزو فثاليك اسيد‎ propyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]isophthalic acid ‏لاه‎

>17 ‏ملا‎ ‎© CH, 0 0 ‏ام‎ ‎00 ‏رضن‎ Crs ‏الرنين النووي المغناطيسى‎ ‏هيرتز)‎ ١.7 ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان-‎ 11 ©( ٠.446 ‏دلتا (جزء/مليون)‎ "H-NMR ‏(ه-01450)‎ ‏ثنائي ؛ ثابت الاتزان‎ CH ‏؛ ثابت الاتزان-<7.7١ هيرتز) © 7.91( ؟‎ ely ‏؛‎ HY) VY ٠ ‏ثلاثي ؛ ثابت‎ CH Y) 573 + ‏مفرد) + 7.47( 11 » مفرد)‎ » HY) YVT 6 ‏هيرتز)‎ 4.42 0 ‏مفرد) ؛‎ HY) 7.19 + ‏متسع)‎ e HY) Vor Ye (dae HY) Vor) (Fim TA ‏الاتزان-‎ ‏الاتزان-#‎ cule ‏؛ ثلاثي‎ HOY) Veo «(Ba ‏؛ متسع ¢ ثابت الاتزان</‎ 1 ١( 4 ‏؛ متسع ؛ ثابت‎ HOV) 7.5١ + ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<+/هيرتز)‎ 11 ١( 7.776 ‏هيرتز)‎ ‏؛ ثلاثي ؛‎ 11 ١( 8.77 6 ‏؛ متسع ؛ ثابت الاتزان<+/ هيرتز)‎ 111 ( ADA © ‏الاتزان</ هيرتز)‎ 01 ( 2.24 o (mA =i) ‏متسع؛ ثابت‎ « HY) 8.75 » ‏هيرتز)‎ VSN ‏ثابت‎ ٠ ‏؛ مفرد).‎ HY) ٠٠١57 ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان-<7.٠ هيرتز) ؛‎ : (Vo) ‏مثال‎ ‎11-1118 (DMSO-dg) 8 (ppm): 0.99 ‏بابتاة)‎ 127.2 Hz), 1.76 (2H, qt, ‏ل‎ =7.2, 6.8 Hz), 1 (3H, d, J=4.4 Hz),3.76 (3H, 5), 3.93 (3H, 5), 4.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, brs),YP19 (1H, s) 7.49 (1H, brd, J =8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, brd, J =8.0 Hz) 8.18 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.25 (1H, brd, J =8.0 Hz), 8.54 (1H, t, ] = 1.6 Hz), 10.67 (1H, s). ‏داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين‎ - V1) =F] - ‏تحضير الايزوبروبيل ان‎ ‏-؛- يل) فينيل] أيزو فثاليك اسيد.‎ isopfopyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]isophthalic acid ‏ااام‎

Te ‏عملا‎ ‏ل‎ 0 O CH;

HCO 0 SN

HCO “oN CH

H

الرنين النووي المغناطيسى ‎"H-NMR (DMSO-d)‏ دلتا (جزء/مليون) + ‎SE CH 1) ٠١77‏ ؛ ثابت الاتزان-4 .+ هيرتز) ‏ 1.91( 11 ؛ ثنائي ؛ ثابت الاتزان ‎£.A=‏ هيرتز) ‎١‏ 6لا ‎HY)‏ مفرد) 2 3.47 © 11 ؛ مفرد) 0.196 ‎HOY)‏ ؛ سباعي ؛ ثابت الاتزان<4 .1 هيرتز) 6 ‎HOY) 7.0٠‏ مفرد) ؛ .ل ‎H V)‏ ؛ متسع) + ‎VS‏ (1 11 مفرد) © 1.48 ‎HOV)‏ « متسع ؛ ثابت الاتزان-4 هيرتز) ‎HOD ( V.ov‏ ؛ ثلاثي .ثابت الاتزان</ ‎HY) 7.72١ (a‏ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان-</ هيرتز) ‎2.٠‏ (111؛ متسع ؛ ثابت الاتزان-</ هيرتز) ؛ ‎HOY) AYO‏ ؛ متسع ؛ ثابت ‎A=)‏ هيرتز) ‎cH ١( 8.7٠١‏ ثلاثي ؛ ثابت ‎CHV) AYE (Ghd =o)‏ ‎٠‏ متسعء ثابت الاتزان<+هيرتز) » 8.87 ‎١(‏ 11 ؛ ثلاثي ؛ ثابت )= هيرتز) ‎٠١5١7‏ ‎HY)‏ « مفرد). ‎"H-NMR (DMSO-de) 8 (ppm): 1.36 (6H, d, J = 6.4 12,291 (3H, d, J = 4.8, Hz), 3.76‏ ‎GH, 5), 3.93 3H, 5), 5.19 (1H, septet, J =6.4 Hz), 7.01 (1H, 5), 7.02 (1H, brs), 7.19 (1H, s),‏ ‎(1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t,J=8.0 Hz), 7.71 (1H, t, ] = 8.0 Hz), 7.91 (1H, brd,]‏ 7.48 ‎=8.0%z) 8.15 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.24 (1H, brd, J] = 8.0 Hz), 8.52‏ ‎(1H, t,J = 1.6 Hz), 10.67 )1 s).‏ مثال ‎)١٠١(‏ : ‏تحضير ان = ‎VT) =F]‏ - داى ميثوكسى -7- ميثيل ‎sud‏ كوينازولين -؛- يل) ‏فينيل] ان - ميثيل إيزو فتماليد . ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]-N'-‏ ‎methylisophthalamide‏ ‏اف

H H

0 ‏مال‎ ‎0 0 or

H;CO NN CH

H

‏الرنين التووي المغناطيسى‎ ٠ ‏ثابت الاتزانج4 .؛ هيرتز)‎ (AE CHT) 7.87 » ‏دلتا (جزء/مليون)‎ H-NMR )01450-(

CH 10747 ‏الت ضرمت‎ ( TV ‏مبرتز)‎ £.A= ‏؛ ثابت الاتزان‎ SE ‏؛‎ 1 TYLA)

HY) VA (Bie 11( 7٠.4 (ia ec HY) ٠.١7 ‏مفرد)‎ HY) Var) ‏مفرد)ء‎ © 11 (7.24 ‏الاتزان-/ هيرتز)‎ clie ‏ثلاثي‎ cH ١( 7.897 ‏متسع ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز) ؛‎ ١( AY © ‏؛ متسع ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز)‎ HOV) 7.41 ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان-<+/هيرتز)؛‎ 4.77 ‏؛ متسع ؛ ثابت الاتزان-</ هيرتز) ؛‎ 11 ١( 40٠ ‏؛ ثنائي ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز) ؛‎ 1

Vso ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت‎ HOY) 8.247 + ‏هيرتز)‎ N=) ‏؛ ثلاثي + ثابت‎ HOY) ‏مفرد).‎ » HY) ٠٠١8 «(pm EASY) ‏رباعي متسع ؛ ثابت‎ c HOY) Ac ‏هيرتز)‎ ٠ 11-8 ‏(و101150-0)‎ 8 (ppm): 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz),2.91 (3H, d, J =4.8, Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, 5), 7.10 (1H, s), 7.02 (1H, brs), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t,J=8.0 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, brd, J=8.0 Hz) 8.02 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.60 (1H, brq, J =4.8 Hz), 10.58 (1H,)9. : (VY) ‏مثال‎ تحضير إن = [©- (7.6 - داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل) فينيل] ان - ايثيل إيزو فثالميد . ‎N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]}-N'-ethylisophthalamide‏ ااه

LL Hen © 0 0

H,CO 96 SN

H,CO NN CH

H

‏الرنين النووي المغناطيسى‎ ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان- 7.7 هيرتز)‎ CH ©( ٠١٠١ » ‏دلتا (جزء/مليون)‎ "H-NMR (DMSO-de) ‏رباعي » ثابت‎ HY) TONY + ‏ثابت الاتزان 4.47 هنرتز)‎ + JH © (1-4٠ ‏مفرد) ؛‎ HY) Vor) ١ ‏مفرد)‎ + HY (47 ١ ‏مقرم‎ HT) ٠ ‏هيرتز)‎ ١7.7 ‏الاتزان<‎ oo

A= ‏ثناني متسع » ثابت‎ « H V) VENA ‏متسع) + حلا ( 011 مفرد)‎ « H ١( Yoo ‏؛ ثلاثي ؛ ثابت‎ 11١ ( 1.77 (me A=) cul ‏ثلاثي‎ HO) ) V.oV «(ie

CHOY) AY ‏؛ ثنائي متسع ؛ ثابت الاتزانحة هيرتزن)‎ 11١ ( 7.57 ١ ‏الاتزان</ هيرتز)‎ ‏هيرتز)؛‎ A=) ‏؛ ثنائي متسع؛ ثابت‎ 11 ١( 6 ‏متسعء؛ ثابت الاتزان<+ هيرتز)‎ SUD

Vom) ‏ثلاثي ؛ ثابت‎ HY) 8.47 + ‏ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<7١٠ هيرتز)‎ CHD) ALYY ٠ ‏؛ مفرد).‎ HV) ٠٠١*78 ‏ثلاتي متسع ؛ ثابت الاتزان<4 .5 هيرتز)»‎ CHV) AY 6 ‏هيرتز)‎ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm): 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 291 (3H, d, J = 4.4, Hz), 3.33 (2H, q, J,=7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 3H, 5), 7.01 (1H, 5), 7.02 (1H, brs), 7.19 (1H, 5), 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, ‏با‎ ] = 8.0 Hz), 7.92 (1H, brd, J =8.0

Hz) 809 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.63 (1H, brt,

J=5.4 Hz), 10.58 (1H, s). : (0 A) ‏مثال‎ ‏ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل)‎ sla = V1) =F] = ‏تحضير ان‎ . ‏فينيل] ان - بروبيل إيزو فثالميد‎

N-[8:(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]-N'- propylisophthalamide ‏لاما‎

ياي مال و6 © 0 0 ‎ol‏ ‎H,CO Noy Oe‏ الرنين النووي المغناطيسى ‎"H-NMR (DMSO-ds)‏ دلتا (جزء/مليون) ؛ ‎CHT) ١91‏ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان- 7.7 ‎(Gum‏ ‎Y) ١‏ 11 ؛ ثلاثي رباعي ؛ ثابت الاتزان<7./ا هيرتز) + 7.91( ؟ 11 ؛ ثنائي ؛ ثابت ‎oe‏ الاتزان <4.4 هيرتز) + 7.75 ‎HY)‏ . ثنائي ثلاثي ؛ ثابت ‎SLES‏ 8.4 هيرتز) ؛ ‎«(Dec HY) FA‏ 7.47( 11 ¢ مفرد) ‎HY) Var Yc (Sac HO) Ver) ١‏ « متسع) ؛ ‎١( 4‏ 11 مفرد) ‎HY) 2.48 ١‏ ثنائي متسع ؛ ثابت الاتزان<+ ‎CHOY) V.oV «(Gm‏ ثلاثي ‎ASO callie‏ هيرتز) + 7.67 ‎CHOY)‏ ثلاثي ؛ ثابت ‎A=‏ هيرتز) + 7.47 ‎١(‏ ‎cH‏ ثنائي متسع ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز) + 4.04 ‎HOY)‏ ؛ ثنائي متسع؛ ثابت ‎A=)‏ ‎٠‏ هيرتز) ‎HY) Aled‏ ثنائي متسع؛ ثابت الاتزان-</ ‎CHV) 8.77 (ipa‏ ثلاثي ؛ ثابت ‎Vm)‏ هيرتز) 6 8.47 ‎CHV)‏ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان-7١٠‏ ميرتز) © تتا ‎CHO)‏ ‏ثلاثي متسع ؛ ثابت ‎=i)‏ 0 هيرتز)» ‎HY) ٠٠١94‏ ؛ مفرد). ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6 (ppm): 0.91 (3H,t, 127.2 Hz), 1.56 (2H, qt, J = 7.2, 6.4 Hz), 2.91‏ ‎(GH, d, J, = 4.4 Hz), 3.25 (2H, dt, J, =6.4,5.4 Hz),3.76 (3H,s),3.93 (1H,s), 7.01 (IH, s),‏ ‎7.02¥@H, brs), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J =8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J‏ ‎Hz), 7.92 (1H, brd, J = 8.0 Hz) 8.04 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.22‏ 8.0= ‎(1H, t, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.62 (1H, brt, J = 5.4 Hz) 10.59 (1H, s).‏ مثال )1 0( : تحضير ان - ‎=F]‏ (6./ - داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل) ‎٠‏ _ فينيل] ان - إيزو بروبيل إيزو فثالميد . با حدم 7<

TA

N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]-N'- isopropylisophthalamide

H H

~ ‏وما لك‎ 0 O CHj or 00 Noy Ce ‏الرنين النووي المغناطيسى‎ ‎(DMSO-dg) ٠‏ 1048 دلتا (جزء/مليون) + ‎٠١٠9‏ )1 21 ؛ ثنائي؛ ثابت الاتزان-؛ .2 هيرتز) ؛ ‎(7.5١‏ 11 ؛ ثنائي ؛ ثابت الاتزان ح4.؟ ‎HY) ١76 (Gime‏ مقرم ‎CH (57 ١‏ مفرد) 4.172( 11 » سباعي ‎clic‏ الاتزان-4 .1 هيرتز) ‎Var) ١‏ (1 11 مفرد) ‎١( Vor ١‏ 11 متسع) » ‎c HY) YOY‏ مفرد) © 7.48 ‎AUCH VY)‏ متسع ؛ ثابت الاتزان<+/ ‎(Sm‏ ‏09 .لا ‎HOY)‏ ثلاثي ‎ASCENT clic‏ هيرتز) + 7.17 ‎CHOY)‏ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان-/ ‎٠‏ هيرتز) ‎11١ ( VAY‏ ؛ ثنائي متسع ؛ ثابت ‎Asp‏ هيرتز) ؛ 08.04 ‎١(‏ 11 ؛ ثنائي متسع؛ ثابت الاتزان</ هيرتز) ‎١( Ac Ac‏ 11 ؛ ثنائي متسع؛ ثابت الاتزان<+ هيرتز) 877 ‎CHO)‏ ‏ثلاثي ؛ ثابت ‎SCH) AE (aie SUCH ١( AE (Sm VASE‏ ¢ ‏ثابت الاتزان<7١٠‏ هيرتز)» ‎HY) ٠٠١4‏ مفرد). ‎(ppm): 1.19 (6H, d, ] = 64 Hz), 291 (3H, d, J = 4.4 Hz), 6‏ ة ‎"H-NMR (DMSO-ds)‏ ‎(GH, 3.93 (3H, s), 4.13 (1H, septet, J = 6.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.02 (1H, brs), 7.19 (1H, s),‏ ‎(1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t,J 2 8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, brd, J‏ 7.48 ‎Hz) 8.04 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, brd, J=8.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.40‏ 8.0 = ‎(1H, brd), 8.41 (1H, t, J = 1.6 Hz) 10.59 (1H, s).‏ ‏مثال ) ‎(Ye‏ ‏ااه

ان - [©- (6. - داى ميثوكسى -7- ميثيل ‎sued‏ كوينازولين -؛- يل) فينيل ] تيرى فثالميك اسيد -7- ميثوكسى إيثيل أسيد . ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid 2-‏ ‎methoxyethyl ester‏ 0 ‎Je‏ : 0 ل ‎H,CO N N 3 .‏ خليط مكون من 00 مجم ‎VY)‏ مللى مول) من ان - ‎VA) SY]‏ = داى ميثوكسى - "- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل) فينيل] تيرى ‎olds‏ اسيد هيدروكلوريد ‎N-[3-(6,7-‏ ‎dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyljterephthalamic acid hydrochloride‏ ‎٠‏ ميكرولتر ‎v0)‏ مللى مول) من ؟- ميثوكسي إيثانول 5 ‎EY‏ ميكرو لتر من تراى إيثيل ‎٠‏ أمين ‎١7 triethylamine‏ مجم من ‎-١‏ هيدروكسي بنزوتراى إزول هيدرات -1 ‎hydroxybenzotriazole hydrate‏ و ‎T©‏ مجم من هيدروكلوريد ‎WSC hydrochloride‏ وتم تعليقهم في ¥ مللى من داى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ويليه تقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . تم سكب خليط التفاعل إلى الماء وتم استخراجه بواسطة اسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ملحي وتم بعد ذلك تجفيفها بواسطة سلفات ‎٠‏ الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وتم الحصول على البقايا بواسطة الترشيح وتقطير المذيب تحت ضغط مختزل وتم تعريضها إلى جيل كولمن كروماتوغرافي ‎Ji) silica gel column‏ اسيتات ‎ethyl acetate‏ - هيبتان ‎(heptane‏ تم تجميع المادة الصلبه المترسبه بواسطة ‎Ji)‏ ‏أسيتات ‎ethyl acetate‏ - هيكسان ‎hexane‏ بواسطة الترشيح وتم تجفيفه تحت الهواء وذلك لإنتاج ‎٠‏ مجم من المركب المعنون (الإنتاجية : ‎AZ‏ ‎Yoav‏

لا الرنين النووي المغناطيسى ‎Gl 'H-NMR (DMSO-d)‏ (جزء/مليون) ‎CH (7.9١‏ ثنائي ؛ ثابت الاتزان ‎GAS‏ هيرتز) ‎٠‏ ‎H 90‏ ؛ ‎(Lie‏ + 1 (117؛ متعدد) 6 ‎HY)‏ « مفرد) ‎H 07.47 ٠‏ » مفرد) ؛ 58 (7 11 متعدد) 6 ‎HY) Ver)‏ مفرد) + ¥ ‎HY) Vor‏ « متسع) © 7.14 ‎HY)‏ » مفرد) ‎HY) 7.45 +‏ ثنائي متسع ؛ ثابت ‎Vaso)‏ هيرتز) + ‎CHOY) V.oV‏ ثلاثي .ثابت الاتزان<7.١‏ هيرتز) ؛ 7.4 ‎HY)‏ ثنائي متسع ؛ ثابت الاتزان<7 .7 هيرتز) ‎AVY ١‏ (4 كل مفرد) 80076 ( ‎DEH)‏ ؛ ثابت الاتزان<8.١‏ هيرتز) ‎HY) ٠6‏ مفرد). ‎(ppm): 2.91 (3H, d, J =4.8 Hz), 3.32 (3H, 5), 3.69 (2H, m), 3.76‏ ة ‎(DMSO-d)‏ 110/12 ‎(3H, 5), 3.93 (3H, s), 4.45 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, brs), 7.19 (1H, 5), 7.49 (1H, brd, J‏ ‎(1H,t,]=7.6 Hz), 7.90 (1H, brd, J= 7.6 Hz), 8.11 (4H, s) 8.12 (1H,t, I=‏ 7.57 ,(7.6112 - ‎Hz), 10.65 (1H, s).‏ 1.8 مثال ‎(YY)‏ : ان - ]¥= (7.6 - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛ - يل) فينيل] إيزو فثالميك اسيد ‎T=‏ = ميثوكسى إيثيل استيد. ‎N-[346,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]isophthalamic acid _2-‏ ‎methoxyethyl ester‏ ‎oe‏ 1 ل 0 0 ا ‎OH‏ رضن 00 تم الحصول على المركب المعنون بطريقة مكافئه لطريقة مشابهة للمثال © باستخدام مركب مثال ‎١١‏ كمادة بادئة وأيضاً استخدام = ميثوكسي إيثانول. ‎١‏ الرنين النووي المغناطيسى ااه

١لا‏ ‎"H-NMR (DMSO-dg)‏ دلتا (جزء/مليون) ‎CH (7.5١ ٠‏ ثنائي ؛ ثابت الاتزان ‎A=‏ هيرتز) 7 )¥ تا مفرد) 12 ‎HY) ١ )ددعتم « HY)‏ « مضرمدا 47( ل مفرد) ¢ 5.475 ‎HY)‏ )» متعدد) 6 ‎(dec HY) Vor)‏ 7.07 (111؛ متسع) ‎HY) 7.٠ ١‏ ؛ مفرد) © 7.484 ‎CHV)‏ ثنائي متسع ء ثابت الاتزان<+/ هيرتز) ‎١( 7.297 ١‏ 11 ؛ ثلاثي ‎Clie‏ ‎٠‏ _ الاتزان<+/ هيرتز) ء 7.77 ‎CH ١(‏ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<+/ هيرتز) + ‎SCH ١( VAY‏ متسع ؛ ثابت الاتزان</ هيرتز) ؛ ‎CH ١( AY‏ ثنائي ثلاثي ؛ ثابت ‎A=‏ و١٠‏ هيرتز) ‎CH ١( ALYY ٠‏ ثلاثي ؛ ثابت ‎N=‏ هيرتز) + 8.77 ‎HY)‏ ثنائي ثلاثي ؛ ثابت الاتزان<7.٠‏ و +4 ‎CHV) 8.54 (Sm‏ ثلاثي ؛ ثابت الاتزان-1١٠‏ هيرتز)ء ‎HOV) ٠٠١4‏ ¢ مفرد). ‎"H-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm): 2.91 (3H, d, 124.8 Hz), 3.32 (3H, s), 3.69 (2H, m), 3.76‏ ‎(3H, s), 3.93 (3H, 5), 4.46 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, brs), 7.19 (1H, s), 7.49 (1H, brd, J‏ ‎(1H, t,J=8.0 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, brd, J = 8.0 Hz) 8.17‏ 7.57 ,)112 8.0= ‎(1H, dt, J=8.0, 1.6 Hz), 8.22 (1H, t,J = 1.6 Hz), 8.26 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz) 8.54 (1H, t, J‏ ‎Hz), 10.68 (1H, s).‏ 1.6= ‎eo‏ مثال ‎(YY)‏ ‏البلورات غير المائية ‎)١(‏ لميثيل ان - ‎VaR) SY]‏ - داى ميثوكسى -- 7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛ - يل ) فينيل ] تيرى فثالميك اسيد (مثال١)‏ ‎methyl N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ كه 1 ‎Anhydrous crystals‏ ‎yhphenyl]terephthalamic acid (Example 1)‏ ‎Ye‏ تم اضافة 9 مللى من الاسيتونيتريل 86610010116 إلى 79.77 مجم من المركب الذى تم الحصول عليه في مثال ‎)١(‏ وتم تسخين الخليط في حمام زيت للأذابة وسمح للخليط أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تجميع الترسيبات بواسطة الترشيح وتم تجفيفها عند ‎٠‏ © درجة مئوية طوال الليل وذلك لإنتاج البلورات ‎crystals‏ المعنونه. لاه yy : (YY) ‏مثال‎ ‏داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو‎ - .6( =F] - ‏البلورات غير المائية (7) لميثيل ان‎ )١لاثم( ‏كوينازولين -؛- يل ) فينيل ] تيرى فثالميك اسيد‎

Anhydrous crystals 2 of methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4- yl)phenyljterephthalamic acid ‏إلى 57.97 مجم من المركب الذى‎ 2-propanol ‏بروبانول‎ =F ‏مللى من‎ VY ‏تم اضافة‎ ‏وتم تسخين الخليط في حمام زيت للأذابة وسمح للخلبط ان‎ )١( ‏تم الحصول عليه في مثال‎ ‏درجة‎ Or ‏يبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تجميع الترسيبات بواسطة الترشيح وتم تجفيفه عند‎ . ‏المعنونه‎ crystals ‏مثوية طوال اليل وذلك لأنتاج البلورات‎ :)١؛( ‏مثال‎ ٠ ‏ميثوكسى -7- ميثيل أمينو‎ sh = 7.6( SY] - ‏لميثيل ان‎ )١( ‏البلورات غير المائية‎ )١لاثم( ‏كوينازولين -؟- يل) فينيل ] تيرى فثالميك اسيد‎ crystals 1 of methyl N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4- yl)phenyl]terephthalamic acid ‏إلى 75.71 مجم من المركب الذى تم‎ acetone ‏تم اضافة 159 مللى من الاسيتون‎ Vo ‏وتم تسخين الخليط في حمام زيت للأذابة وسمح للخليط ان يبرد‎ (V) ‏الحصول عليه في مثال‎ ‏درجة مئوية‎ 5٠ ‏إلى درجة حرارة الغرفة وتم تجميع الترسيبات بواسطة الترشيح وتم تجفيفه عند‎ . ‏المعنونه‎ crystals ‏طوال الليل وذلك لأنتاج البلورات‎ (Yo) ‏مثال‎ ‏داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو‎ - 7.6( =F] - ‏لميثيل ان‎ (Y) ‏البلورات المائية‎ 7 )١لاثم( ‏كوينازولين == يل ) فينيل] تيرى فثالميك اسيد‎ ‏ادا‎

‎Hydrate crystals 2 of methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyl]terephthalamic acid‏ تم اضافة ‎١6‏ مللى من الميثانول 68001 إلى 75.7 مجم من المركب الذى تم الحصول عليه في مثال ‎)١(‏ وتم تسخين الخليط في حمام زيت للأذابة وسمح للخليط أن يبرد ‎٠‏ إلى ‎dan‏ حرارة الغرفة وتم تجميع الترسيبات بواسطة الترشيح وتم تجفيفه عند ‎٠‏ © درجة مئوية طوال اليل وذلك لأنتاج البلورات ‎crystals‏ المعنونه. ‎(Y 1 ) Jl‏ : البلورات المائية )7( لميثيل ان - ‎VT) =F]‏ - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؟- يل) فينيل] تيرى فتالميك اسيد (مثال١)‏ ‎crystals 3 of methyl N-[3-(6.7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yDphenyl]terephthalamic acid (Example 1)‏ تم اضافة ¥ مللى من تيتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ إلى 41.980 مجم من المركب الذى تم الحصول عليه في مثال ‎)١(‏ وتم تسخين الخليط في حمام زيت للأذابة وسمح للخليط ان يبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتم إضافة ‎٠١‏ مللى من الماء إلى الخليط الذى سمح له أن ‎١٠‏ يترك (يبقى) وتم تجميع الترسيبات بواسطة الترشيح وتم تجفيفه عند © درجة مئوية طوال اليل وذلك لأنتا ج البلورات ‎crystals‏ المعنونه. مثال (77) : ‎Jie‏ ان - ‎=Y]‏ (6. = داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل) فينيل] تيرى فتالميك اسيد غير المتبلور (مثال١)‏ ‎Amdrphous methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyl]jterephthalamic acid (Example 1)‏ ‎Yolv‏

Vie ‏إلى 71.495 مجم من‎ tetrahydrofurna ‏مللى من داى ميثيل سلفوكسيد‎ ١.7 ‏تم اضافة‎ ٠١ ‏وذلك للأذابة المركب وبعد ذلك تم إضافة‎ )١( ‏المركب الذى تم الحصول عليه في مثال‎ ‏مللى من الماء إلى الخليط الذى سمح له أن يترك (يبقى) وتم تجميع الترسيبات بواسطة‎ ‏المعنونه.‎ crystals ‏درجة مئوية طوال اليل وذلك لأنتاج البلورات‎ © ٠ ‏الترشيح وتم تجفيفه عند‎ :)8( ‏مثال‎ ٠ ‏داى ميثوكسى‎ - VN) -*[ - ‏طريقة بديلة لإنتاج البلورات غير المائية )1( لميثيل ان‎ )١لاثم( ‏تدى فثالميك اسيد‎ [had (b= = ‏ميثيل أمينو كوينازولين‎ = Y= anhydrous crystals 1 of methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4- yDphenyl]terephthalamic acid (Example 1) ‏من تيرى‎ (Use ‏جرام )00.00 مللى‎ ٠00٠٠١ ‏تم تقليب تقليب مزيج معلق مكون‎ ١ ‏داى ميثوكسي إيثان‎ YY ‏و 50 مللى من‎ monomethyl terephthalate ‏فثالات ميثيل الأحادي‎ ‏و‎ N,N-dimethylformamide ‏بينما تم تبريده في حمام ميثيل فورماميد‎ 1,2-dimethoxyethane ‏المزيج المعلق بهذا‎ (thionyl chloride ‏مللى مول) من تايونيل كلوريد‎ 0Y.0V) ‏جرام‎ 1.7١1 ‏درجة مئوية إلى © درجة مئوية‎ ١ ‏التريبت . تم تقليب المزيج المعلق تحت التسخين عند من‎ ‏وذلك لمدة ساعة وسمح له أن يبرد . وبعد ذلك تم تقليب الزيد المعلق بينما يكون هذا المزيج‎ ٠ ‏مللى مول) من داى إيزوبروبيل‎ *©7.87( aha TAY ‏يبرد في حمام ثلج بعد ذلك تم اضافة‎ ‏الغرفة‎ ha ‏إلى الخليط بالتنقيط ثم تم تقليبه عند درجة‎ diisopropylethylamine ‏إيثيل أمين‎ ‏درجة مئوية تم انهاء التقليب وتم وضع‎ 7١ ‏دقيقة من وصول الحرارة الداخلية إلى‎ 3٠ ‏وبعد‎ ‏جرام‎ ٠١3.49 ‏مللى يليه القياس وذلك لإنتاج‎ ٠٠١ ‏خليط التفاعل في مخبار ال أصدام عع» ال‎ ‏.من خليط من محلول مكون من [مونو ميثيل تيرى فثالات كلوريد / داى إيزو بروبيل إيثيل‎ ٠

Jie ‏(محتوى مونو‎ [monomethyl terephthalate [chloride/diisopropylethylamine ‏أميني‎ ‏اها‎

دلا

تيرى فثالات كلوريد ‎ALAS :monomethyl! terephthalate chloride‏ جرام كمحلول خفيف السواد

(السماء) . بعد ذلك تم تقليب مزيج معلق مكون من 1:00 جرام ‎T+)‏ مللى مول) من ان - ‎FT‏ ‎V2)‏ - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين -؛- يل) فينيل] ميثيل امين -3)-4] ‎aminophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl]methylamine ©‏ و 80 مللى من تيتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ بينما تم تبريد المزيج المعلق عند صفر درجة مئوية وتم اضافة 8009/1 جرام من خليط من المحلول السابق مكون من [مونوميثيل تيرى فثالات كلوريد / : داى إيزو بروبيل إيثيل أمين] ‎[monomethyl terephthalate‏ ‎chloride/diisopropylethylamine]‏ (محتوى المونوميثيل تيرى فثالات كلوريد ‎monomethyl‏ ‎٠0 مارج 1.88 : terephthalate chloride ٠‏ 7.0؟ ‎(Ale‏ مول) على المزيج المعلق بالتنقيط على مدار ساعة . تم بعد ذلك تقليب الخليط عند صفر درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة بعد ذلك تم اضافة ‎١568‏ مللى من اسيتات الايثيل ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل عن د تبريده عند صفر درجة مئوية ثم تم اضافة ‎VAL‏ جرام من 728 محلول بصوديوم هيدروجين كربونات ‎sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ بالتنقيط ثم نقل خليط التفاعل على مخبار الفصل وتم بعد ذلك اضافة ‎١50 Vo‏ مللى من اسيتات ‎ethyl acetate JAY)‏ بعد العزل (لاستخراج) تم فصل الطبقة العضوية وتم غسلها ب ‎٠956‏ جرام من 758 محلول كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride solution‏ و ‎٠0‏ ‏مللى من الماء (مرتين ) وهذا الترتيب . تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط مختزل عند £0 درجة مئوية تم إضافة ‎VEY‏ مللى من الميثانول ‎methanol‏ إلى البقايا وتم تقليب الخليط أثناء التسخين عند 50 درجة مئوية . بعد ؟© دقيقة من بداية التقليب تم ضبط درجة حرارة حمام ‎Ye‏ الزيت عند ‎VO‏ درجة مئوية بعد ذلك بعد ‎Yo‏ دقيقة من زياده درجة الحرارة الداخلية عند ‎+٠0‏ ‏درجة مئوية تم ضبط درجة حرارة حمام الزيت عند 00 درجة مئوية عندما انخفضت درجة الحرارة الداخلية إلى 00 درجة مئوية تم إضافة ‎VEY‏ مللى من ؟- برويانول ‎2-propanol‏

انما via ‏بالتنقيط بعد ذلك تم تبريد درجة الحرارة الداخلية تدريجياً إلى 77.7 درجة متوية ثم تم تقليب‎ . ‏ساعة‎ ١١ ‏درجة مئوية لمدة‎ Yo ‏الخليط عند‎ تم تعريض البلورات ‎crystals‏ المترسبة إلى ترشيح ال ‎(uacumun filteration) vacuum‏ وتم ‎Jue‏ الناتج لخليط من محلول مكون من ‎le VEY‏ من الميثانول ‎methanol‏ و ‎٠4.7‏ ‏© مللى من ‎=Y‏ بروبانول ‎2-propanol‏ وتم سحب الغاز ‎gas‏ من الناتج بواسطة خط التفريغ لمدة عشر دقائق للأذابة ‎deliguoring‏ وذلك لانتاج 19.77 جرام من خام مركب الاهتمام (جسم مبلل ومحتوى مركب الاهتمام : ‎17.7١‏ جرام) كبلورات ‎crystals‏ صفراء باهته (إنتاج : 7297.9) . تم تقليب مزيج معلق مكون من ‎١9.4‏ جرام من خام ‎crude‏ مركب الاهتمام (جسم مبلل) (محتوى مركب الاهتمام ‎1701١‏ جرم ) و 77.00 مللى ‎(Use‏ . و ‎5٠0‏ مللى من وادى ‎٠‏ ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ تحت التسخين عند ‎Te‏ درجة مئوية وتم ذوبات البلورات ‎crystals‏ تم تعريض المحلول الذي تم الحصول عليه إلى ترشيح ‎AEE‏ وتم تسله ب ‎٠١‏ مللى من داى ميثيل سلفوكسيد ‎tetrahydrofurna‏ تم نقل الرشيد إلى وعاء زجاجي ذو أربع رقبات (فتحات) ‎٠٠٠٠١‏ مللى والذى تم تسخينه مسبقاً بواسطة ماء ساخن درجة حرارة ‎1١‏ درجة مئوية وتم غسل البقايا بواسطة ‎lla ٠١‏ من داى ميثيل سلفوكسيد ‎tetrahydrofuma‏ وتم تقليب ‎e‏ الخليط تحت التسخين عند ‎١‏ درجة مئوية بعد ذلك تم اضافة ‎١١9‏ مللى من ‎=Y‏ بروبانول -2 ‎propanol‏ إلى هذا المحلول بالتنقيط وتنم وضع 49.7 مجم من بلورات ‎crystals‏ مركب الاهتمام في الخليط ثم تم اضافة 60 ‎lle‏ من 7- بروبانول ‎2-propanol‏ إلى الخليط بالتنقيط ‎٠‏ تم تقليب هذا المزيج المعلق عند ‎٠١‏ درجة مثوية لمدة ساعتين ثم ضبط درجة حرارة الغلاف عند ‎A‏ درجة مئوية وتم تقليب المزيج المعلق باستمرار تحت التسخين لمدة 11.0 ساعة . ‎٠‏ .وتم إضافة ‎١١‏ مللى من ‎=Y‏ بروباتول ‎2-propanol‏ إلى المزيج المعلق بالتنقيط بعد ؟ ساعات تم اضافة 367 مللى من ‎=Y‏ بروبانول ‎2-propanol‏ أيضاً إلى المزيج المعلق بالتنقيط أيضاً بعد ذلك تم تبريد الخليط تدريجياً إلى ‎7١8‏ درجة مئوية ‎٠١(‏ درجة مئوية / ساعة) وتم

Yoyv vy ‏تقليبه عند نفس درجة الحرارة 08 نقطة بعد © ساعات وتم تجميع البلورات المترسبه بواسطة‎ ‏الترشيح وتم غسل البلورات بخليط من محلول مكون 7.6 مللى من داى ميثيل سلفوكسيد‎ ‏مره‎ crystals ‏بروباتول 8001م2-0:0. تم غسل البلورات‎ =Y ‏من‎ Ale YE tetrahydrofurna vaccun line ‏بروبانول ثم تم بعد ذلك سحب الغاز مقع بواسطة ال‎ =F ‏أخرى من 40 مللى من‎ ‏تم تجفيف البلورات الذى تم الحصول عليها تحت ضغط مختزل‎ (deliquoring) ‏وذلك للأذابة‎ ٠ . 7977.7 ‏صفراء (إنتاج‎ crystals ‏جرام من مركب الاهتمام كبلورات‎ AE ‏وذلك لإنتاج‎ ‏تم إجراء‎ anti-pruritic ‏لتأكيد تأثير مركب الاختراع الحالي كعامل مضاد للحكة (هرش)‎ . ‏الاختبارات التاليه بواسطة المخترعون‎ : )١( ‏اختبار مثال‎ .oxazolone ‏تقييم المركبات فر موديل محفز بالأوكسازولون‎ Ve : ‏(طريقة الاختبار)‎ ‏بعمر ©- أسابيع‎ 1601088 J ‏تم استخدام حيوانات الاختبار متاحة تجارياً انثى‎ (Jopon SLC, Inc and CRJ Inc) ‏فترة تربية تمهيدية لمدة 7 أيام بعد ذلك تم استخدام الحيوانات‎ Ql ‏للتأقلم تم اختبار‎ . ‏_التى لم يظهر اى تغيير في الحالة العامه ويفضل أن يكون ازداد وزن الجسم في الاختبار‎ ١ :Sensitization and induction ‏الاحساس والتحفيز‎ )١( wakopuce ( ‏ثم صنع الاحساس بوضع 05 ميكرو لتر من محلول الاسيتون‎ -١؟- ‏والذى يحتوى على 700.0 4- إيثوكسى ميثلين -؟- فينيل‎ (chemical industries, ltd, ‏.تم اختصار‎ 4-ethoxymethylene-2-phenyl-2-oxazolin-5-one ‏اوكسازولين -5- اون‎ ‏إلى كلا من الصوان الأيمن والأيسر إلى‎ (Sigma ‏"وكسازولولن ”08201008“ " كسيجما‎ ٠ ‏ميكرو لتر‎ ٠١ ‏الفثران ذو ال + أسابيع - التي اجتازت فترة التأقلم . تم وضع التحفيز بوضع‎ ‏افا‎

YA

‏و ؟ مرات‎ mouse ‏على الصوان الأيسر لكل فأر‎ oxazolone ‏من 70007 من الاوكسازولون‎ ‏من خامس يوم بعد الاحساس‎ ld YY ‏اجمالياً عند من‎ :Measurement of scratching behavior ‏قياس مظهر الحكة‎ )7( automatically ‏قياسه اتوماتيكياً‎ #3 mouse ‏لكل فأر‎ teh ‏لتقسيم الهدف وسلوك الحكة‎ ‏مم‎ ١ ‏تم إدخال قطعة مغناطيسية (قطر‎ (neuroscience , inc) micro act ‏بأستخدام جهاز اذ‎ oo ‏إلى جلد الرجل اليسرى الخلفية لكل فأر محذر بواسطة داى‎ ( Neuroscience ‏وطول ؟ مم‎ ‏في اليوم قبل القياسات في‎ (wakopuce chemical industries, Itd,) diethyl ether ‏إيثر‎ Ji) ‏تم نقل الفأر‎ oxazolone ‏النهاية بمجرد تحفيز السلوك الجكاكى بواسطة وضع الاوكسازولون‎ ‏سم) مع سل كموصل ملفوف ثم بعد ذلك تم قياس‎ VA ‏سم وارتفاع‎ ١١ : ‏إلى حجرة (قطر‎ ‏بواسطة حركة المغناطيس الموجود في رجل كل فأر‎ electric current ‏التيار الكهربى المحفز‎ ٠

Sitch ‏وذلك لفترة معينة من الوقت الشكل الموجب المميز الذى يعكس سلوك الحكة (الهرش)‎ ‏التردد الظاهر للشكل الموجى الذي تم قياسه تم حسابه‎ . Micro act ‏قياسه بواسطة جهاز ال‎ . scratching behaviors ‏كعدد السلوك الحكية للهرش‎

Jie ‏تم تحضيرهم‎ YY ‏و‎ Yeo) 5-7-0- 4-١ ‏تحضير مواد الاختبار مركبات أمثلة‎ ‏(اسيتون‎ solvent ‏هذه المواد له تركيز من 601 - 70.7 اعتماداً على تركيز خليط من مذيب‎ Vo )١٠: ١ = ethanol ‏ايثانول‎ : acetone ‏مجموعة‎ )١( : ‏باعتبار مجموعات مواد الاختبار تم تحديد المجموعات الخمس التاليه‎ ‏مجموعة‎ )١ : ١ = ethanol ‏ايثانول‎ : solvent acetone ‏طبيعية - خليط من مذيب اسيتون‎ : (acetone ‏(اسيتون‎ solvent ‏تطبيقية مستعملة و(7) مجموعة ضابطه خليط من مذيب‎ ‏و‎ ١ ‏مجموعة تطبيقية و () مجموعة تطبيقة لمركب مثال‎ )١ : ١ = ethanol Jel) ٠ ‏مجموعة تطبيقية لمركب مثال ؛ ومجموعة تطبيقية لمركب مثال 5 بالاضافة تم تحديد الخمس‎ ‏ايثانول‎ - acetone ‏(اسيتون‎ solvent ‏مجموعة طبيعية خليط من مذيب‎ )١( : ‏مجموعات التاليه‎ ‏و‎ v4 solvent ‏مجموعة ضابطه — خليط من مذيب‎ (V) ‏مجموعة تطبيقية‎ )١ : ١ = ethanol ‏مجموعة تطبيقية و (©) المجموعة التطبيقية‎ )١ : ١ = ethanol ‏إيثانول‎ : acetone ‏(اسيتون‎ ‏و (*) المجموعة التطبيقية لمركب‎ ١6 ‏و )€( المجموعة التطبيقية لمركب مثال‎ ١ ‏لمركب مثال‎ ‏مجموعة طبيعية خليط من مذيب‎ )١( : ‏وأيضاً تم تحديد المجموعات الثلاثة التالية‎ YY ‏مثال‎ ‏مجموعة تطبيقية و(7) مجموعة‎ )١ : ١ = cthanol ‏ايثانول‎ : acetone ‏(أسيتون‎ solvent © ‏مجموعة‎ )١ : ١ = ethanol ‏ايثانول‎ tacetone ‏(اسيتون‎ solvent ‏ضابطه خليط من مذيب‎ ‏تم تقسيم الفثران إلى كل مجموعة بالتالي‎ . 7١ ‏تطبيقة و (©) المجموعة التطبيقية لمركب مثال‎ atopic ‏أصبح متماتل اعتماداً على عدد التصرفات الحكية‎ itch ‏عدد سلوك الحكة (الهرش)‎

التي تم الحصول عليها خلال التحفيز الثنائى . ‎Ye‏ تقدير ‎Bale‏ الاختبار : ‎٠١‏ ميكرو لتر من ‎sale‏ الاختبار (فقط الخليط من المذيب ‎acetone Osa) solvent‏ : ايثانول ‎)١ : ١ = ethanol‏ تم اعطائها إلى المجموعة الطبيعية والمجموعة الحكية) تم تناولها قبل ساعة من التحفيز الثالث بواسطة الاوكسازولون ‎oxazolone‏ ‏وتم تقدير مادة الاختبار بأستخدام ككاشف عند التصرفات الحكية (الهرش) ‎itch‏ الذى تم الحصول عليه خلال ساعتين بعد التحفيز نتيجة للتحفيز الثالث بواسطة الاوكسازولون ‎oxazolone ٠‏ (خليط من مذيب ‎solvent‏ - اسيتون ‎acetone‏ - إيثانول ‎ethanol‏ - بنسبة ‎١‏ :

. ‏تم اعطائها إلى المجموعة الطبيعية)‎ )١ ‏بالاضافة تم اجراء تقدير آخر اعتماداً على الاعرارض الجلدية واعتباراً للتصرفات‎ ‏(الهرش) الذى تم الحصول عليها قبل التحفيز الثالث بواسطة الاوكسازولون‎ itch ‏الحكية‎ ‏الحك‎ )١( ‏ويوم واحد أو 4 أيام قبل التحفيز واعتباراً إلى كل واحد من عناصر‎ oxazolone ‏(الجرذ) تتراوح من‎ rating ‏التأكل 0 و ءٌ مراحل من‎ / bleeding ‏الترق‎ )١( abrasion | ٠٠ ‏إلى ؟ (لا أعراض و١ : اعراض خفيفة و ؟ : اعراض متوسطه و ؟ : اعراض شديدة ) تم‎ ٠ ‏اجرائها . بالتالى بأستخدام الفرق في النقاط قبل وبعد التحفيز بواسطة الاوكسازولون‎ ‏ااا‎

As ‏تم اجراثه لكل‎ rating ‏أخذ المعدلات‎ Jie itch ‏كمحفز تم تقدير السلوك الحكة‎ oxazolone ‏عنصر والنقاط الكلية تم تعريفها كنقاط لكل فرد.‎ : ‏نتائج الاختبار‎ ‏كما وضحت‎ pruritic ‏التي تم قياسها اعتباراً لعدد السلوك (التصرفات) الحكية‎ جئاتنلا_)١(‎ ١7 - ‏والمجموعات الأخرى : م‎ ١١ = 8 : ‏(مجموعة طبيعية‎ VY ‏و‎ ٠.4 ‏في أشكال‎ ° . )١١ ‏في أشكال 4 و‎ « - ٠١ : ‏و كل مجموعة‎ )١( ‏في شكل‎ “VY ‏النتائج الذي تم قياسها اعتباراً للأعراض الجلدية تم توضحها في أشكال‎ (Y) 06-١ ‏يعتبروا رسم بياني يعتمد على القيمة الذي تم الحصول عليها بطرح‎ ١“ ‏و‎ ٠١-١ ‏أشكال‎ ‏مقدار الخدش الذي تم الحصول عليها قبل التعاطي من مقدار الخدش الذي تم الحصول عليه‎ ٠ ‏يعتبروا رسم بياني تم اجرائه اعتماداً على القيمة‎ VE ‏و‎ ١١ ‏بعد يوم واحد من التعاطي وأشكال‎ ‏الذي تم الحصول عليها بطرح مقدار الخدش الذي تم الحصول عليه قبل التعاطي من مقدار‎ n= A: ‏الطرح الذي تم الحصول عليه بعد ؛ أيام من التعاطي . مجموعة طبيعية‎ ‏و‎ ١“ ‏في أشكال‎ « - A ‏وكل مجموعة‎ ١١ ‏و‎ ٠١ ‏والمجموعات الأخرى : 0-9 في أشكال‎

. ( Y¢ ١ ‏من هذه النتائج وجد أن مركبات الاختراع الحالي تثبط السلوك الحكية (الهرش) وأيضاً‎ ‏معنى هذا انه له تأثير ممتاز‎ itch ‏يثبط الاعراض الجلدية المسببه يمثل هذا السلوك الحكة‎ ‏الذى يقوم بأيض‎ metabolizing enzyme ‏كعامل مضاد الحساسية تجربة لتقدير التحفزية للأنزيم‎

العقار ‎CYP‏ باستخدام خلايا الكبد البشرية المحفوظة بالثلج . عملية الاختبار : ‎Wa‏ الكبد البشرية ‎(XenoTeck)‏ المحفوظة عن طريق الثلج ‎xenoteck‏ ثم اذابتهم سريعاً عند ‎TV‏ درجة مئوية وتم الحصول على ‎WA‏ حية ‎viable cells‏ باستخدام ‎le‏ فصل لعل

ف الخلايا الكبدية ‎noson corporation‏ بعد تحضير الخلايا 5 تم تخفيفهم بواسطة وسط ‎williami's‏ البارد المتلج )+ )7 ‎PSG, FBS‏ +) وذلك لإعطاء تركيز © ‎٠١ X‏ درجة من الخلايا الحيه / مللى وتم زرع الخلايا في طبق مغطى بالكولاجين ‎4lcollagen‏ 58 عين (فتحة )) ‎BD‏ ‎die Biosciences‏ تركيز ‎٠١ XV‏ درجة خلايا ‎[cells‏ سم ؟ وتم زرعهم عند ‎TV‏ درجة مئوية © في 259 ثانى اكسيد الكربون ‎COp‏ لمدة ‎YE‏ ساعة ثم تم تبديل الوسط ب :

(+GFF, PSG, -FBS) (registered trademark : BD Bio sciences) Hepato- STIM

وتم ايضا زرع الخلايا مرة أخرى عند ‎TV‏ درحة مئوية في 75 ثانى أكسيد الكربون ‎CO,‏ ‏لمدة ‎YE‏ ساعة . ‎(+FGF, PSG, - FBS) Hepato- STIM‏ تم استخدمه كوسط للزرع تم تحضين الخلايا ‎cells 0٠‏ بأستخدام وسط للزرع يحتوي على مركب الاختبار بيتا — نافثوفلافون ‎BNF‏ (تم اختصارهم ‎(SDIGMA, BNF‏ يستخدم كضابط ايجابى ل ‎CYPA‏ البشري أو ريفامبسين ‎rifampicin‏ (تم اختصاره ل ‎(ltd, wako pure chemical industries, RIF‏ يستخدم كضابط إيجابي ل ‎Cyp3ad‏ ‏البشري عند ‎TV‏ درجة مئوية في 75 ثاني أكسيد الكربون ‎CO,‏ لمدة ‎£A‏ ساعة . وسط الزرع يحتوى على مركب الاختراع ‎RIF, BONF‏ يتم تبديلهم كل ‎YE‏ ساعة . مركب الاختبار ‎RIF, B-‏ ‎NF ve‏ تم إذابة كل متهم في داى ميثيل سلفركسيد ‎dimethyl sulfoxide DMSO: wako‏ ‎(purechemical inustires, lid‏ : ووسط الزرع الذي يحتوي على مركب الإختبار (التركيزات النهائية و ‎٠١7‏ و ‎٠١‏ ميكرو متر) ‎B-NFy‏ (التركيزات النهائية : ‎٠١‏ ميكرومتر) أو ‎RIF‏ ‏(التركيزات النهاثئية و١٠‏ ميكرو ‎(Jie‏ تم تحضيرهم عن طريق اضافتهم إلى ‎Hepato — stim‏ ‎(+EGF, PSG, FBS)‏ بالترتيب . التركيز النهائي لل ‎DMSO‏ تم ضبطه ليصبح ‎7000٠‏ ووسط ‎٠‏ الزرع الذي يحتوي على 7001 ‎DMSO‏ تم استخدم كضابط . بعد اكتمال المعالجة تم غسل الخلايا ‎cells‏ بواسطة ال ‎PBS‏ وتم تنقية ال ‎RNA‏ على الكلى بأستخدام طقم تتقية ‎RNA‏ الكلى ‎Appled boigystens‏ ال ‎RNA‏ الكلى المنقي تم تريضه إلى تفاعل النسخ العكسى باستخدام ااا

AY

‏تم‎ Cus CDNA ‏وذلك تصنيع ال‎ Appled boigystens ‏للنسخ العكسى‎ Taq man ‏كواشف‎ ‎Yo ‏عند‎ 537500 Gene apper ‏كبادئ. تم إجراء التفاعل بأستخدام نظم ال‎ oligodt ‏استخدام ال‎ ‏دقيقة ثم تم تثبيط إنزيم النسخ‎ Te ‏درجة مئوية لمدة‎ EA ‏درجة مئوية لمدة عشر دقائق يليه عند‎ ‏تم‎ GAPDH cyp'a’ ‏الل‎ mRNA ‏دقائق ومستويات ال‎ ٠١ ‏العكسي عند 90 درجة مئوية لمدة‎ (Appled boigystens) SYBR Hreen PCR cat reagents ‏معرفة كميتها بأستخدام طقم ال‎ ©

Appled boigystenS — ‏تم قياسهم بأستخدام طقم ال‎ CYP3A4 ‏وذلك ل 070182 وتلك ل‎

Appled boigystens — abi prism 7900 ‏ونظام العرف على‎ Tqman per core reagents

MRNA ‏المستخدم لمعرفة كمية كل‎ PCR ‏(البادئ) وظروف ال‎ Primer ‏تتابع البريم‎ sequence ‏بالترتيب.‎ )١( ‏و‎ )١( ‏تم ذكرهم في جداول‎ -Primer sequences ‏تتابع البريم (البادئ)‎ - Ye ‏لاه‎

AY

‏التتابع الاسم الهدف‎

CYP1Al hCYPIAI FI tggtctcecttetetacactettgt (SEQ ID NO: 1) hCYPIAL RI attttccctattacattaaatcaatggttct (SEQ ID

NO:2)

CYP1A2 hCYPIA2 F EJCP gttcctgeagaaaacagtcea (SEQ ID NO:3) hCYP1A2 R EJCP ctgtgcttgaacagggcac (SEQ ID NO:4) hCYP1A2 probe EJ agcactatcaggactttgacaagaacagtgtct (SEQ ID

CP NO:5)

CYP3A4 hCYP3A4 F m gcaggaggaaattgatgeagtt (SEQ ID NO:6) hCYP3A4 R x gicaagatactccatetgtageacagt (SEQ ID NO:7) hCYP3A4 probe m Acccaataaggcaccacccacctalga (SEQ ID

NO:8) hGAPDH R gaagatggtgatgggatttc (SEQ ID NO: 10)

PCR ‏ظروف ال‎ - ‏جدول (؟)‎ ‏اناما‎

Ag ‏مره.‎ 9٠0 ‏دورة مكونه من تشويه (تغير الطبيعة) إحماء وتفاعل استطالة وتم تكرارها‎ : CYP ‏حساب المقدرة لتحفيز ال‎ : ‏مقدرة مركب الاختبار لتحفيز 070181 تم حسابه كالاتي‎ : mRNA ‏مقدرة مركب الاختبار لتحفيز ال 670181 (7) = 1[ كمية ال‎ - ° - 1 070181 في الخلايا وااه» التى تم علاجها بمركب الإختبار ( / ( كمية ال 11008 ل 71 في الخلايا ‎cells‏ المعالجة بمركب الاختبار) ] / [ ) كمية ال ‎Mma‏ ل ‎CYPIAL‏ في الخلايا ‎cells‏ الضابطة) / ( كمية ال ‎mRNA‏ ل ‎GAPDH‏ في الخلايا ‎cells‏ الضابطة ]- ‎{vy‏ / ([ كمية ال ‎mRNA‏ ل 07011 في الخلايا ‎cells‏ المعالجة ‎treated cells‏ الضابطة الإيجابية )] / [(كمية ال ‎mRNA‏ ل ‎CYPIAL‏ في الخلايا cells Wall ‏في‎ GAPDH ‏ل‎ mRNA ‏600001)/(كمية ال‎ cells ‏الضابطة‎ 5 Ye

Ve ex ]١-])هطباضلا‎ ‏بنفس الطريقة التى سبق‎ CYP3A4 , CYPIA2 ‏تم حساب المقدره على تحفيز ال‎ . ‏وصفها‎ ‎: ‏نتائج الاختبار‎ ‏تم توضيحهم في‎ 7١ ‏و‎ Ye Im) 47-0-471١ ‏النتائج اعتباراً لمركبات أمثلة‎ vo ‏تم‎ WO 545 [ 77777 ‏في‎ )١( Jie ‏كمثال مثارن المركب الذي تم وصفه في‎ (Y) ‏جدول‎ ‏بنزيل أمينو فينيل ) 7.6 - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين)‎ =F) -6( ‏استخدام‎ ‎.(4-(3-benzoylaminophenyl)-6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinalozine) ‎CYPS J ‏أظهرت النتائج أن مركبات الاختراع الحالي لا تظهر أى مقدره تحفيزية على‎ . ‏في المثال المقارن‎ CYPS ‏بينما تم ملاحظة المقدرة التحفيزية على ال‎ Ye ٠ ‏جدول رقم‎ ) 96 ( ‏قدرة الحث بالمقارنة مع الضبط الايجابي‎ 7 ‏با حم‎

Ao oon oom [oon el] ese | kn ee] ‏ال‎

B-naphthoflavone a ‏ماه | مير اد | ع اعت‎ ‏ا ا‎ ae ce | ‏ا‎ | ese ee | ‏يرا ب‎ | vm

Yolv

AT

‏افير‎ ‎fi. ‎ela | ‏طلا 0 | لير‎ ‏اد الت‎ ear ‏ال ماين‎ ‏ومواد غير‎ crystals ‏للمسحوق من بلورات‎ Xray ‏تم قياس أنماط حيود الأشعة السينية‎ ‏يتم إجراء هذا القياس وفقاً لطريقة‎ . 7١7 ‏إلى‎ 77١ ‏محصلة في الأمثلة رقم‎ amorphous ‏مبلورة‎ ‏للمسحوق الموصوفة في الاختبارات العامة في دستور‎ Xeray ‏قياس حيود الأشعة السينية‎ ‏؛ تحت الظروف التالية.‎ Japanese Pharmacopoeia ‏الأدوية الياباني‎ (Ged) 0-٠٠ ‏(صنع بواسطة شركة ريجاكو‎ RINT-2000 7٠٠٠-تنر‎ : Xeray DTA ‏نظام ريجاكو‎ (Rigaku corporation ‏كوربوريشن‎ ‏(طريقة التشغيل)‎ ‏تم طحن عينة في هاون العقيق ؛ ومن ثم تؤخذ العينات فوق لوح نحاسي . فيما بعد ؛‎ . ‏يتم إجراء القياس تحت الظروف التالية‎ ٠ .cukarcy : ‏المستخدم‎ X-ray ‏د‎

AY

‏كيلو فولت.‎ 5 ٠ ‏الجهد الكهربى للأنبوب:‎ ‏درجة الشق‎ deg ‏(درجة الانحدار) : نصف‎ Divergent slit ‏امبير‎ ٠8 : ‏تيار الأنبوب‎ . ‏مم‎ ٠.7 : ‏المستقبل‎ ‎. ‏الشق المنتشر : نصف درجة عل‎ . ‏دقيقة‎ ١/ 7 : ‏معدل الفحص‎ ٠ . ‏درجة‎ 4 : © : (OF) scan ‏نسبة المسح‎ 7 ١ : ‏خطوة الفحص‎ ‏والمواد غير المتقلوره الذي‎ crystals ‏لمسحوق البلورات‎ Xray ‏طريقة نظم حيود الأشعة السينية‎ ‏تم توضيحهم في أشكال من * إلى 8 . بالاضافة‎ YY ‏تم الحصول عليه في أمثلة 77 إلى‎ (£) ‏القمم المميزه لزوايا الحيود (20) تم تلخيصهم في جدول‎ )4( ‏جدول‎ ٠ ‏خاي‎

Claims (1)

1. AA ‏عناصر الحماية‎ ‏مشتقة منه ؛‎ hydrate ‏مركب ممثل بالصيغة )1( ؛ ملح مشتق منه أو هيدرات‎ -١ ١ (0 ‏(الصيغة‎ Y 2 0 H | { Pe 8 0 H,CO + NSN 0) ‏ا‎ ‏اناا‎ ie oN H 7 Cro alkoxy ‏كربون‎ 83 3-١ ‏و ألكوكسي مكون من‎ hydroxyl ‏حيث أن 8 تمثل هيدروكسيل‎ 8 ‏؛ أو أمينو مستبدل إختيارياً‎ ©, alkoxy ‏كربون‎ 853 1-١ ‏مستبدل اختيارياً بألكوكسي مكون من‎ © ‏ذرة كربون انوللة ي0.‎ 1-١ ‏بواسطة ألكيل مكون من‎ 0 hydrate thereof ‏أو الهيدرات المشتقة منه‎ ¢ salt thereof ‏المركب ؛ الملح المشتق منه‎ -” ١ ¢ hydroxyl ‏تمثل هيدروكسيل‎ R ‏بها‎ R-C=(0) ‏؛ حيث أن‎ ١ ‏طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ " ‏مستبدل اختيارياً بواسطة ألكوكسي مكون‎ © alkoxy ‏ذرة كربون‎ 1-١ ‏الكوكسي مكون من‎ " =) ‏مستبدل اختيارياً بألكيل مكون من‎ amino ‏ى© ؛ أو أمينو‎ alkoxy ‏ذرة كربون‎ 1-١ ‏من‎ 4 .para ‏أو الموضع بارا‎ meta Ge ‏مرتبط في الموضع‎ Crealkyl ‏ذرة كربون‎ © ‏طبقاً‎ hydrate thereof ‏أو الهيدرات المشتقة منه‎ ¢ salt thereof ‏المركب ؛ الملح المشتق منة‎ -* ١ Y=) ‏و ألكوكسي مكون من‎ hydroxyl ‏تمثل هيدروكسيل‎ R ‏؛ حيث أن‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم‎ " ‏أو‎ » © alkoxy ‏ذرةٍ كربون)‎ 7-١( ‏مستبدل اختيارياً بواسطة ألكوكسي‎ Cys alkoxy ‏ذرة كربون‎ " Crs alkyl ‏مستبدل اختيارياً بواسطة ألكيل (١-؟ ذرةٍ كربون)‎ amino ‏؛ أمينو‎ 7 ‏بأ ادم‎

   ف ‎١‏ 4؛- المركب ؛ الملح المشتق منه ‎salt thereof‏ ¢ أو هيدرات مشتقة منه ‎hydrate thereof‏ طبقاً ‎ "‏ لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث أن 8 تمثل هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ وميثوكسي ‎methoxy‏ ‏7 وايثوكسي ‎ethoxy‏ و ‎-١‏ بروبوكسى ‎l-propoxy‏ « 7- بروبوكسى ‎2-propoxy‏ ؛ ميتوكسي ‎amino suds + methoxyethoxy Salt‏ وميثيل أمينو ‎methylamino‏ وداى ميثيل أمينو ‎dimethylamino ©‏ وايثيل أمينو ‎ethylamino‏ أو داى إيثيل أمينو ‎.diethylamino‏ ‎١‏ ‎١‏ #- مركب ميثيل ان = [*- ‎V1)‏ = داى ميثوكسي -7- ميثيل أمينو كوينازولين = 4- يل) " فينيل] تيرى فتثالميك اسيد ‎Methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyllterephthalamic acid ¥‏ ¢ ملح ‎(ide‏ منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات مشتقة ‎ale‏ ‎chydrate thereof ~~ ¢‏ ‎٠‏ ايثيل ان - [©- ‎Va)‏ - داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين - ‎=f‏ يل) فينيل] ‎olds gn 1‏ اسيد ‎ethyl ~~ N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyl]terephthalamic acid ~~ Vv‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات مشتقة ‎hydrate 4ie‏ ‎g thereof A‏ 1 ان - [؟- ‎v.37)‏ - داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين - 4 - يل) فينيل] ان ‎٠‏ | ميثيل تيرى فتالميك سيد ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]-‏ ‎N’-methylterephthalamide ١‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات مشتقة منه ‎hydrate‏ ‎thereof VY‏ و ‎A‏ ايزوبروبيل ان - [؟- ‎V7)‏ = داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين - 4- يل) ‎٠4‏ فينيل] تيرى فتثالميك أسيد ‎isopropyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ل die ‏أو هيدرات مشتقة‎ salt thereof ‏وملح مشتق منه‎ yl)phenyl]jterephthalamic ‏انعم‎ ٠ ¢ hydrate thereof 1

   ‎١‏ أيزو بروبيل ان - ‎V3) =F]‏ - داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين - ؛- يل) ‎A‏ فينيل] إيزو فتثاليك اسيد ‎isopropyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yhphenyl]isophthalic acid ~~ 1?‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات مشتقة منه ‎hydrate‏ ‎thereof ٠‏

   ‎١‏ ان - ‎V1) =F]‏ - داى ميثوكسي -1- ميثيل أمينو كوينازولين - ؛- يل) فينيل] تيرى ‎١"‏ كفثالميك أسيد 7- ميثوكسي ‎Ji}‏ إستير ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-‏ ‎4-yl)phenyl]terephthalamic acid 2-methoxyethyl ester ~~ YY‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو ‎VE‏ هيدرات مشتقة منه ‎hydrate thereof‏ ‎vo‏ ان - [7- ‎v.71)‏ - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين - ‎=f‏ يل) فينيل] أيزو ‎١‏ كتالميك اسيد ‎—Y‏ مثوكسى إيثيل إستير ‎N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyl]isophthalamic acid 2-methoxyethyl ester ~~ YY‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو ‎YA‏ هيدرات مشتقة منه ‎.hydrate thereof‏

   ‎١‏ +- مركب ميثيل ان - [؟- ‎V1)‏ = داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين = - يل) ‎Y‏ فينيل] تيرى فتثالميك أسيد ‎Methyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎yl)phenyljterephthalamic acid ~~ ©‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات مشتقة منه ‎hydrate‏ ‎«thereof ¢‏ را أ م اا

   ‎١‏ لا مركب إيثيل ان = [؟- (7.4 - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين - ‎(Jf‏ ‎Y‏ فينيل] ‎gyn‏ فتثالميك أسيد ‎Ethyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-‏ ‎acid ~~ ¥‏ عندسملمطاطم*16[ال60م(1ا» وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات مشتقة ‎hydrate 4ie‏ ‎thereof ¢‏ ‎=A ١‏ مركب ان - [؟- ‎V1)‏ = داى ميثوكسى -؟- ميثيل أمينو كوينازولين - 4 - يل) فينيل] " ان ‎gyn Jie‏ فتثالميك ‎N-[3-(6,7-Dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4- aul‏ ‎yl)phenyl]-N’-methylterephthalamide ~~ V‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو هيدرات مشتقة منه ‎hydrate thereof ~~ ¢‏ ‎LE‏ مركب أيزو بروبيل أن - ‎VT) SY]‏ - داى ميثوكسي -؟- ميثيل أمينو كوينازولين - ‎(dr —E 0"‏ فينيل] ‎gn‏ فثالميك أسيد ‎Isopropyl ~~ N-[3-(6,7-dimethoxy-2-‏ ‎methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid v‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ ؛ أو هيدرات مشتقة منه ‎.hydrate thereof‏ ‎-٠١ ١‏ مركب أيزو بروبيل ان = ]= ‎VT)‏ - داى ميثوكسى -7- ميثيل أمينو كوينازولين - " ؛- ‎[dud (be‏ إيزو فتالميك. أسيد ‎Isopropyl N-[3-(6,7-dimethoxy-2-‏ ‎methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]isophthalic acid V‏ وملح مشتق منه ‎salt thereof‏ أو ‎Shaw £‏ مشتقة ‎.hydrate thereof 4s‏

   لخم ay ‏داى ميثوكسي -7- ميثيل أمينو كوينازولين = ؛- يل)‎ - V3) -©[ - ‏مركب ان‎ -١١ ١ N-[3-(6,7-Dimethoxy-2- ‏إستر‎ Jit ‏؟- _ميثوكسى‎ ديسأ‎ chads (gyn ]لينيف‎ _ " ‏وملح‎ methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]terephthalamic acid 2-methoxyethyl ester v .hydrate thereof ‏أو هيدرات مشتقة منه‎ salt thereof ‏؛ مشتق منه‎ ‏كوينازولين - ؛- يل)‎ sid ‏داى ميثوكسي -1- ميثيل‎ - VT) -©[ = ‏مركب ان‎ -١ ١ N-[3-(6,7-Dimethoxy-2- ‏استير‎ Jf) ‏_ميثوكسى‎ -7 ديسأ‎ lal وزيإ‎ [das . " ‏وملح‎ methylaminoquinazolin-4-yl)phenyl]isophthalamic acid 2-methoxyethyl ester 7 .hydrate thereof ‏أو هيدرات مشتقة منه‎ salt thereof ‏؛ مشتق منه‎ ١ ‏يشمل كمكون نشط على المركب ؛‎ pharmaceutical composition ‏مستحضر صيدلي‎ -١؟‎ ١ ‏طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ hydrate thereof ‏أو هيدرات مشتقة منه‎ salt thereof ‏ملح مشتق منه‎ " HD 7 atopic disease ‏للأمراض الإستشرائية(التأتوبية)‎ anti-pruritic ‏العامل المضاد للحكة‎ -١40 ١ hydrate ‏أو هيدرات مشتقة منه‎ salt thereof ‏تشمل كمكون نشط على المركب وملح مشتق منه‎ " .١ ‏طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ thereof V ‏؛ حيث أن‎ VE ‏طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ anti-pruritic ‏العامل (المادة) المضاد للحكة‎ - ١ .atopic dermatitis ‏هو التهاب جلدى إستشرائي‎ atopic disease ‏المرض الاستشرائي‎ Y

   لخد 7 ay ‏و/ أو العامل‎ steroid ‏حيث أن عقار الستيرويد‎ anti-pruritic ‏العامل المضاد للحكة‎ -١١ ١ ‏يكون غير فعال « ويشمل كمكون نشط على المركب وملح‎ anti-histamine ‏المضاد للهستامين‎ " ١ ‏طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ hydrate thereof ‏أو هيدرات مشتقة منه‎ salt thereof ‏مشتق منه‎ |" ‏لخم‎