NO332976B1

NO332976B1 - Kinazolinderivater samt farmasoytisk preparat

Info

Publication number: NO332976B1
Application number: NO20083980A
Authority: NO
Inventors: Kazuki Miyazaki; Kazutomi Kusano; Yasutaka Takase; Osamu Asano; Manabu Shirato; Hisashi Wakita; Naoto Ishi; Takao Saeki
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2008-09-18
Publication date: 2013-02-11
Also published as: NO20083980L; WO2007097317A1; CA2637573A1; CN101389612A; EP1992622B1; SA07280059B1; MX2008010774A; PL1992622T3; CN101389612B; EP1992622A4; AU2007218725B2; US7939540B2; AU2007218725A1; CA2637573C; EP1992622A1; US20070299094A1; ZA200805756B

Abstract

En forbindelse representert ved formel (I) nedenfor, et salt derav eller et hydrat av hvilke som helst derav, som er i. stand til effektiv undertrykking av kløe ved atopisk sykdom og lignende [I formelen representerer R en hydroksyl, en Ci.6 alkoksygruppe som kan være substituert med en Ci-6 alkoksygruppe, eller en aminogruppe som kan være substituert med en Ci.6 alkylgruppe.]

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, nemlig 4-(3-benzoyl-aminofenyl)-6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolinderivater.

Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

For å behandle kløe bevirket ved atopisk sykdom slik som atopisk dermatitt, anvendes et anti-inflammatorisk legemiddel, slik som et steroid, et anti-histaminmiddel eller lignende som et terapeutisk middel.

Et steroidlegemiddel har imidlertid nesten ikke direkte antipruritisk effekt, og en reduksjon i kløe ved ovennevnte middel er kun en sekundær effekt oppnådd som et resultat av inhiberende virkning av dermal inflammasjon. Følgelig kreves det en bestemt tidsperiode inntil en slik antipruritisk effekt oppnås. I tillegg er effektiviteten av et anti-histaminmiddel diskutabel, og det er ingen rapportert som klart viser dets effektivitet på kløe.

Kløe er et typisk symptom på atomisk dermatitt. Vedvarende kløe bevirker konsentra-sjonstap eller søvnløshet, og svekker derved signifikant QOL. Som beskrevet ovenfor, da et steroidlegemiddel krever en viss tidsperiode for å utvise sin antipruritiske effekt, og da et anti-histaminmiddel er ineffektivt i en rekke tilfeller, er kløe ikke fullstendig regulert ved hjelp av disse legemidler.

Dessuten har et antipruritisk middel som er effektivt ikke bare mot kløe bevirket ved atopisk sykdom, men også mot kløe som er resistent ovenfor steroidlegemiddel og/eller et anti-histaminmiddel, ennå ikke blitt funnet (det vises til ikke-patentdokumenter 1-3).

Det skal nevnes at forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er representert ved formel (I) er innenfor rammen til forbindelsen som angitt i patentdokument 1.

Forbindelsen representert ved formel (I) er imidlertid ikke spesifikt omtalt i det ovennevnte patentdokument 1. Forbindelsen beskrevet i patentdokument 1, som har en struktur lignende den til forbindelsen representert ved formel (I), er forbindelsen representert ved etterfølgende strukturformel:

Det er videre beskrevet at forbindelsen i patentdokument 1 har PDE4-inhiberende virkning og således at den ovennevnte forbindelsen har anti-inflammatorisk virkning basert på PDE4-inhiberende virkning. Patentdokument 1 beskriver således at den ovennevnte forbindelsen er effektiv for behandling av psoriasis basert på den anti-inflammatoriske virkning, men den ovennevnte publikasjon verken beskriver eller foreslår anvendelse av den ovennevnte forbindelse mot kløe bevirket med atopisk sykdom.

Videre verken beskriver eller foreslår patentdokument 1 at forbindelsen beskrevet i publikasjon 1 er effektiv for kløe hvor et steroidlegemiddel eller et anti-histaminmiddel ikke er effektivt.

Ikke-patentdokument 1, Lancet 2003, 361: 90-694.

Ikke-patentdokument 2, Lancet 2003, 361: 151-160.

Ikke-patentdokument 3, Arch. Dermatol., 1999,135: 1522-1525.

Patentdokument 1, WO 99/37622.

Problemer som skal løses i oppfinnelsen

Det er et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en sikker forbindelse som effektivt virker på kløe, bevirket av atopisk sykdom, eller kløe som et steroidlegemiddel eller lignende ikke er effektivt mot, fra et tidlig stadium.

Midler for å løse problemene

Som et resultat av omfattende studier har de foreliggende oppfinnere kommet frem til den foreliggende oppfinnelse. Den foreliggende oppfinnelse vedrører således:

(1) En forbindelse representert ved formel (I), et salt av eller et hydrat derav:

hvor R representerer hydroksyl, Ci_6alkoksy eventuelt substituert med Ci^alkoksy eller amino som eventuelt er substituert med Ci^ alkyl; (2) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav, som angitt i ovennevnte (1), hvor R-C(=0)-, hvor R representerer hydroksyl, Ci.6alkoksy eventuelt substituert med Ci.6alkoksy eller amino eventuelt substituert med Ci^alkyl, er bundet i meta- eller para-stillingen; (3) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav som angitt i ovennevnte punkt (1) eller (2), hvor R representerer hydroksyl, C1.3alkoksy eventuelt substituert med C1.3alkoksy, eller amino eventuelt substituert med C1.3alkyl; (4) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav som angitt i ovennevnte punkt (1) eller (2), hvor R representerer hydroksyl, metoksy, etoksy, 1-propoksy, 2-propoksy, metoksyetoksy, amino, metylamino, dimetylamino, etylamino eller dietylamino; (5) metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinaozlin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav; etyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav; N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-metyltereftalamid, et salt derav eller et hydrat derav; isopropyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav; isopropyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalsyre, et salt derav eller et hydrat derav; N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre-2-metoksy-etylester, et salt derav eller et hydrat derav; eller N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalaminsyre-2-metoksy-etylester, et salt derav eller et hydrat derav; (6) metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav; (7) etyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav; (8) N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-metyltereftalamid, et salt derav eller et hydrat derav; (9) isopropyl-N-[3-(6J-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalamin-syre, et salt derav eller et hydrat derav; (10) isopropyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalsyre, et salt derav eller et hydrat derav; (11) N-[3-(6J-dimetoksy-2-me1ylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre-2-metoksyetylester, et salt derav eller et hydrat derav; (12) N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalsyre-2-metoksy-etylester, et salt derav eller et hydrat derav; (13) et farmasøytisk preparat som omfatter, som en aktiv bestanddel, en forbindelse, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av de ovennevnte punkter (1) til (12); (14) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av de ovennevnte punkter 1 til 12, for behandling av kløe forårsaket av atopisk sykdom; (15) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ovennevnte punkt 14, hvor den atopiske sykdom er atopisk dermatitt; (16) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av de ovennevnte punkter 1 til 12, for behandling av kløe som et steroidlegemiddel og/eller et anti-histaminmiddel ikke er effektive mot; (17) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av de ovennevnte punkter 14 til 16, som administreres eksternt.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også:

(Pl) en forbindelse representert ved formel (II), et salt derav eller et hydrat derav:

hvor R<p>representerer hydroksyl, Ci-6alkoksy eller amino som eventuelt er substituert med Ci.6alkyl;

(P2) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge punkt (Pl) ovenfor, hvor R<p->C(=0)-, hvor R<p>representerer hydroksyl, Ci_6alkoksy eller amino eventuelt substituert med Ci-6alkyl, er bundet i para-stillingen;

(P3) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge punktene (Pl) til (P2) ovenfor hvor R<p>representerer hydroksyl, C1.3alkoksy eller amino som eventuelt er substituert med Ci.3alkyl;

(P4) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge punkt (Pl) eller (P2) ovenfor, hvor R<p>reprensenterer hydroksyl, metoksy, etoksy, amino, metylamino, dimetylamino, etylamino eller dietylamino;

(P5) metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav;

etyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav; eller

N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-metyltereftalamid, et salt derav eller et hydrat derav;

(P6) et farmasøytisk preparat som omfatter, som en aktiv bestanddel, forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge et eller flere av punktene (Pl) til (P5) ovenfor; (P7) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av de ovennevnte punkter (Pl) til (P5), for behandling av kløe forårsaket av atopisk sykdom; (P8) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge punkt (P7), hvor den atopiske sykdom er atopisk dermatitt;

(P9) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av de ovennevnte punkter (Pl) til (P5), for behandling av kløe som et steroidlegemiddel og/eller et anti-histaminmiddel ikke er effektive mot;

(P10) forbindelsen, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av de ovennevnte punkter (P7) til (P9), som administreres eksternt.

Fra resultatene av testene som er beskrevet nedenfor ble det funnet at forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en utmerket antipruritisk effekt og også en utmerket effekt med hensyn til metabolisme. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er følgelig anvendbar som et antipruritisk middel for kløe, bevirket ved atopisk sykdom, blant annet atopisk dermatitt, eller kløe som et steroidlegemiddel og/eller et antihistaminmiddel ikke er effektive mot.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1 viser antallet kløinger hos oksazolon-induserte mus (eksempler 1, 4 og 5). Figur 2 viser resultatene av hudsymptomfunn (etter 1 døgn) hos oksazolon-induserte mus (eksempel 1, 4 og 5). Figur 3 viser pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for krystaller oppnådd i eksempel 22. Figur 4 viser pulver-røntgendiffraksjonsrnønsteret for krystaller oppnådd i eksempel 23. Figur 5 viser pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for krystaller oppnådd i eksempel 24. Figur 6 viser pulver-røntgendiffraksjonsrnønsteret for krystaller oppnådd i eksempel 25. Figur 7 viser pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for krystaller oppnådd i eksempel 26. Figur 8 viser pulver-røntgendiffraksjonsrnønsteret for krystaller oppnådd i eksempel 27. Figur 9 viser antallet kløinger hos oksazolon-induserte mus (eksempler 7, 14 og 21). Figur 10 viser resultatene fra hudsymptomfunn (etter 1 døgn) hos oksazolon-induserte mus (eksempel 7,14 og 21). Figur 11 viser resultatene av hudsymptomfunn (etter 4 døgn) hos oksazolon-induserte mus (eksempel 7, 14 og 21).

Figur 12 viser antallet kløinger hos oksazolon-induserte mus (eksempel 20).

Figur 13 viser resultatene fra hudsymptomfunn (etter 1 døgn) hos oksazolon-induserte mus (eksempel 20). Figur 14 viser resultatene fra hudsymptomfunn (etter 4 døgn) hos oksazolon-induserte mus (eksempel 20).

Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives mer detaljert i det etterfølgende.

I den foreliggende beskrivelse kan strukturformelen til en forbindelse indikere en bestemt type av isomer, for enkelthets skyld. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer alle isomerer dannet på grunn av strukturen til en forbindelse, slik som en geometrisk isomer, en optisk isomer, en stereoisomer eller en tautomer, og en isomerisk blanding. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er således ikke begrenset til beskrivelsen av en formel som er tilveiebrakt av bekvemmelighetshensyn, men den kan være hvilken som helst av slike isomerer eller en blanding derav. Følgelig kan en optisk aktiv form og en racemisk form eksistere i forbindelsen ifølge oppfinnelsen. I den foreliggende oppfinnelse er en slik optisk aktiv form og en racemisk form ikke begrenset, og hvilke som helst av dem er inkludert. I tillegg kan en krystallpolymorfisme også eksistere i forbindelsen ifølge oppfinnelsen. En slik krystallpolymorfisme er heller ikke begrenset, og den foreliggende oppfinnelse kan enten være en enkel krystallform eller en blanding derav. Dessuten inkluderer den foreliggende oppfinnelse også en amorf form, og forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer et anhydrat og et hydrat. Videre inkluderer den foreliggende oppfinnelse også en såkalt metabolitt, som er dannet som et resultat av in vivo-metabolisme (oksidasjon, reduksjon, hydrolyse, konjugering osv.) av forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen. Videre er en forbindelse (såkalt prodrug) som genererer forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen som et resultat av in vivo metabolisme (oksidasjon, reduksjon, hydrolyse, konjugering osv.), også inkludert i den foreliggende oppfinnelse.

Definisjoner av uttrykk, symboler og andre som er anvendt i den foreliggende beskrivelse skal forklares nedenfor, og den foreliggende beskrivelse vil beskrives mer detaljert under.

Betegnelsen "Ci-6alkyl" anvendes i den foreliggende beskrivelse til å bety en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Spesifikke eksempler på Ci_6alkyl kan inkludere metyl, etyl, 1-propyl (n-propyl), 2-propyl (i-propyl), 2-metyl-1-propyl (i-butyl), 2-metyl-2-propyl (t-butyl), 1-butyl (n-butyl), 2-butyl (s-butyl), 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-metyl-1-butyl, 3-metyl-1-butyl, 2-metyl-2-butyl, 3-metyl-2-butyl, 2,2,-dimetyl-1-propyl, 1-heksyl, 2-heksyl, 3-heksyl, 2-metyl-1- pentyl, 3-metyl-1-pentyl, 4-metyl-1-pentyl, 2-metyl-2-pentyl, 3-metyl-2-pentyl, 4-metyl-2-pentyl, 2-metyl-3-pentyl, 3-metyl-3-pentyl, 2,3-dimetyl-l-butyl, 3,3-dimetyl-l-butyl, 2,2-dimetyl- 1-butyl, 2-etyl- 1-butyl, 3,3-dimetyl-2-butyl og 2,3-dimetyl-2-butyl.

Foretrukne eksempler kan inkludere Ci.3alkyl slik som metyl, etyl, 1-propyl (n-propyl), 2- propyl (i-propyl), 2-metyl-1-propyl (i-butyl), 2-metyl-2-propyl (t-butyl), 1-butyl (n-butyl) eller 2-butyl (s-butyl). Mer foretrukne eksempler kan inkludere metyl og etyl. Betegnelsen "Ci_6alkoksy" anvendes i den foreliggende beskrivelse til å bety en oksy-gruppe hvortil den ovenfor definerte "Ci_6alkyl" binder. Spesifikke eksempler på Ci_6alkoksy kan inkludere metoksy, etoksy, 1-propoksy, 2-propoksy, 2-metyl-l-propoksy, 2-metyl-2-propoksy, 1-butoksy, 2-butoksy, 1-pentoksy, 2-pentyloksy, 3-pentyloksy, 2-metyl-1-butoksy, 3-metyl-1-butoksy, 2-metyl-2-butoksy, 3-metyl-2-butoksy, 2,2-dimetyl-1-propoksy, 1-heksyloksy, 2-heksyloksy, 3-heksyloksy, 2-metyl-1-pentoksy, 3-metyl-l-pentyloksy, 4-metyl-1-pentoksy, 2-metyl-2-pentoksy, 3-metyl-2-pentoksy, 4-metyl-2-pentoksy, 2-metyl-3-pentyloksy, 3-metyl-3-pentyloksy, 2,3-dimetyl-1-butoksy, 3,3-dimetyl-l-butoksy, 2,2-dimetyl-1-butoksy, 2-etyl-1-butoksy, 3,3-dimetyl-2-butoksy og 2,3-dimetyl-2-butoksy.

Foretrukne eksempler kan inkludere Ci-3alkoksy slik som metoksy, etoksy, 1-propoksy og 2-propoksy. Et mer foretrukket eksempel er metoksy.

I tillegg kan eksempler på "Ci_6alkoksy eventuelt substituert med Ci_6alkoksy" eller "Ci-3alkoksy eventuelt substituert med Ci.3alkoksy" i definisjonene av R inkludere metoksymetoksy, etoksymetoksy, metoksyetoksy og etoksyetoksy.

Eksempler på "amino eventuelt substituert med Ci.6alkyl" i den foreliggende beskrivelse kan inkludere amino, mono-Ci-6alkylamino som er substituert med ovennevte C1-6alkyl (for eksempel metylamino, etylamino, t-butylamino osv.), og di-C1-6alkylamino (for eksempel dimetylamino, dietylamino, metyletylamino osv.).

Foretrukne eksempler kan inkludere amino, mono-Ci.3alkylamino og di-Ci.3alkylamino. Mer foretrukne eksempler kan inkludere amino og monometylamino.

Typen av et "salt" anvendt i den foreliggende beskrivelse er ikke spesielt begrenset så lenge det danner et salt sammen med forbindelsen ifølge oppfinnelsen og er farma-søytisk aksepterbart. Eksempler på et slikt salt kan inkludere et salt av en uorganisk syre, et salt av en organisk syre, et uorganisk basisk salt, et organisk basisk salt og et salt av en sur eller basisk aminosyre.

Foretrukne eksempler på et salt av en uorganisk syre kan inkludere hydroklorid, hydro-bromid, sulfat, nitrat og fosfat. Foretrukne eksempler på et salt av en organisk syre kan inkludere acetat, suksinat, fumarat, malat, tartrat, citrat, laktat, stearat, benzoat, metan-sulfonat, etansulfonat, p-toluensulfonat og benzensulfonat.

Foretrukne eksempler på et uorganisk basisk salt kan inkludere: alkalimetallsalter slik som et natriumsalt eller et kaliumsalt; jordalkalimetallsalter slik som et kalsiumsalt eller et magnesiumsalt; aluminiumsalter og ammoniumsalter. Foretrukne eksempler på et organisk basisk salt kan inkludere et dietylaminsalt, et dietanolaminsalt, et meglumin-salt og et N,N'-dibenzyletylendiaminsalt.

Foretrukne eksempler på et salt av en sur aminosyre kan inkludere aspartat og glutamat. Foretrukne eksempler på et salt av en basisk aminosyre kan inkludere et argininsalt, et lysinsalt og et ornitinsalt.

I den foreliggende beskrivelse kan R-C(=0) i formel (I) (hvor R representerer hydroksyl, Ci-6alkoksy eventuelt substituert med Ci-6alkoksy eller amino eventuelt substituert med Ci-6alkyl) være bundet i en hvilken som helst substitusjonsstilling, nemlig orto-, meta- eller para-stillingen på en benzenring hvortil den binder. Den er foretrukket bundet i meta- eller para-stillingen. Det vil si at en forbindelse som er representert ved den etterfølgende formel (F) eller (I") foretrukket er:

hvor R har de samme definisjoner som dem beskrevet ovenfor. Mer foretrukne eksempler på en slik forbindelse kan inkludere: metyl-N- [3 -(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav;

etyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav; og

N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-metyltereftalamid, et salt derav eller et hydrat derav.

Betegnelsen "atopisk sykdom" anvendes i den foreliggende beskrivelse til å bety atopisk dermatitt, urtikaria, bronkial astma, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt osv. Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen skal anvendes som et medikament, blir den normalt behandlet med passende farmasøytiske bestanddeler for å fremstille farma-søytiske produkter for anvendelsen. Likevel bør bruken av en legemiddelsubstansform av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som et medikament ikke neglisjeres.

De farmasøytiske bestanddeler kan inkludere eksipienter, bindemidler, smøremidler, desintegrerende midler, fargestoffer, smakskorrigerende midler, emulgeringsmidler, surfaktanter, oppløsningshjelpestoffer, suspensjonsmidler, isotoniserende midler, buffermidler, konserveringsmidler, antioksidanter, stabilisatorer, absorpsjonsøkende midler og lignende, som alle generelt anvendes i forbindelse med medikamenter. Om ønsket kan disse forbindelsene kombineres for bruk.

Eksipientene kan for eksempel inkludere laktose, hvitt raffinert sukker, glukose, maisstivelse, mannitol, sorbitol, stivelse, alfa-stivelse, dekstrin, krystallinsk cellulose, lett kiselsyreanhydrid, aluminiumsilikat, kalsiumsilikat, magnesiumaluminometasilikat, kalsiumhydrogenfosat og lignende.

Bindemidlene kan for eksempel inkludere polyvinylalkohol, metylcellulose, etyl-cellulose, gummi arabikum, tragakant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose-natrium, polyvinylpyrrolidon, makrogol og lignende.

Smøremidlene kan for eksempel inkludere magnesiumsterat, kalsiumstearat, natrium-stearylfumarat, talkum, polyetylenglykol, kolloidal silika og lignende.

De desintegrerende midlene kan for eksempel inkludere krystallinsk cellulose, agar, gelatin, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumcitrat, dekstrin, pektin, lav-substituert hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose-kalsium, kroskarmellose-natrium, karboksymetylstivelse, karboksymetylstivelse-natrium og lignende.

Fargestoffene kan inkludere jern-seskvioksid, gult jern-sekskvioksid, karmin, karamell, beta-karoten, titanoksid, talkum, riboflavin-natriumfosfat, gul aluminiumlakk og lignende, som alle er godkjent som tilsetningsstoffer for medikamenter.

De smakskorrigerende midlene kan inkudere kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, mintolje, borneol, pulverformet kanelbark og lignende.

Emulgeringsmidlene eller surfaktantene kan inkludere stearyltrietanolamin, natrium-laurylsulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, glycerinmonostearat, sukkrose-fettsyreester, glyserin-fettsyreester og lignende.

Oppløsningshjelpestoffene kan inkludere polyetylenglykol, propylenglykol, benzyl-benzoat, etanol, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumcitrat, Polysorbat 80, nikotinamid og lignende.

Suspensjonsmidlene kan inkludere, i tillegg til surfaktantene, hydrofile polymerer slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og hydroksypropylcellulose.

De isotoniserende midlene kan inkludere glukose, natriumklorid, mannitol, sorbitol og lignende.

Buffermidlene kan inkludere bufferne av fosfat, acetat, karbonat, citrat og lignende.

Konserveringsmidlene kan inkludere metylparaben, propylparaben, klorbutanol, benzyl-alkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre og lignende.

Antioksidanter kan inkludere sulfitt, askorbinsyre, alfa-tokoferol og lignende.

Stabilisatorene kan inkludere dem som generelt anvendes i medikamenter.

De absorpsjonsøkende midler kan inkludere dem som generelt anvendes i medikamenter.

De farmasøytiske produkter som beskrevet ovenfor kan inkludere: orale midler slik som

tabletter, pulvere, granuler, kapsler, siruper, drageer og inhalasjonspreparater; eksterne preparater slik som stikkpiller, salver, oftalmiske salver, plastere, oftalmiske oppløs-ninger, nesedråper, øredråper, grøtomslag og lotioner; og injeksjoner. En foretrukket formulering er et eksternt preparat som virker direkte på det rammede området.

De orale midlene kan passende kombineres med hjelpestoffer som beskrevet over for å danne preparater. I tillegg kan overflatene til midlene om nødvendig belegges.

De eksterne preparatene kan passende kombineres med hjelpestoffene, særlig eksipienter, bindemidler, smakskorrigerende midler, emulgeringsmidler, surfaktanter, oppløs-ningshjelpestoffer, suspensjonsmidler, isotoniserende midler, konserveringsmidler, antioksidanter, stabilisatorer eller absorpsjonsøkende midler for å danne preparater.

Injeksjoner kan passende kombineres med hjelpestoffer, særlig emulgeringsmidler, surfaktanter, oppløsningshjelpestoffer, suspensjonsmidler, isotoniserende midler, konserveringsmidler, antioksidanter, stabilisatorer eller absorpsjonsøkende midler for å danne preparatene.

Doseringen av farmasøytika ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av grad av symptomer, alder, kjønn, kroppsvekt, doseringsform, type av salter, forskjell med hensyn til føl-somhet ovenfor middelet, den spesifikke sykdomstype eller lignende. Generelt i tilfellet av oral administrering er doseringen av farmasøytikumet ifølge oppfinnelsen mellom omtrent 30 ug og 10 g (foretrukket mellom 0,1 mg og 100 mg) per voksen per døgn. I tilfellet av et eksternt preparat er den mellom 30 ug og 20 g (foretrukket mellom 100 ug og 10 g) per voksen per døgn. I tilfellet av en injeksjon, er den mellom 30 ug og 1 g (foretrukket mellom 100 ug og 500 mg) per voksen per døgn. Den ovennevnte dosering anvendes per døgn som en enkelt administrering eller oppdeles i 2 til 6 administrering-er.

Råmaterialforbindelser av forskjellige typer av reagenser som anvendes i fremstillingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan danne et salt, et hydrat eller et solvat. Slike råmaterialforbindelser og reagenser er forskjellige avhengige av et utgangsmateriale, et annet løsningsmiddel eller lignende. Typene av slike råmaterialforbindelser og reagenser er ikke spesielt begrenset så lenge de ikke inhiberer reaksjonen. Et løsnings-middel som anvendes er også forskjellig avhengig av utgangsråmaterialene, reagensene og lignende. Følgelig er typen av et slikt løsningsmiddel ikke spesielt begrenset så lenge det ikke inhiberer reaksjonen og at det oppløser utgangsmaterialer i et bestemt omfang. Når forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen er oppnådd i en fri form, kan en slik fri form omdannes til et salt som kan dannes ved den ovennevnte forbindelse (I), eller et hydrat derav, i henhold til vanlige metoder.

Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen oppnås i form av et salt eller et hydrat av forbindelsen (I), idet disse forbindelsene kan omdannes til en fri form av den ovennevnte forbindelsen (I), i henhold til vanlig anvendte metoder.

I tillegg kan forskjellige isomerer (for eksempel en geometrisk isomer, en optisk isomer, en rotasjonsisomer, en stereoisomer, en tautomer osv.) oppnådd i forbindelse med forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen renses og isoleres ved vanlige separasjonsmidler slik som rekrystallisering, metoden med diastereomert salt, enzymoppdelingsmetode, forskjellige typer av kromatografi (for eksempel tynnsjiktkromatografi, kolonnekromato-grafi, gasskromatografi, osv.).

En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er representert ved formel (I) skal nå beskrives.

Forbindelsen representert ved formel (I) kan fremstilles ved metode A, metode B eller metode C, som beskrevet nedenfor. Videre kan forbindelsen også fremstilles ved metode D, som er beskrevet i WO 99/37622.

Metode A, metode B og metode C vil bli beskrevet detaljert nedenfor. Fremstillings-metoden for forbindelsen ifølge oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset dertil.

Metode A

hvor R<1>representerer Ci-6alkyl.

Metode A er en metode hvor en forbindelse (A-3) får reagere med en forbindelse (B-2) som er et syreklorid i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base, for å fremstille forbindelse (I-l) ifølge oppfinnelsen.

Som en slik forbindelse (B-2), kan en kjent forbindelse, en kommersiell tilgjengelig forbindelse eller en forbindelse som lett kan fremstilles fra en kommersiell tilgjengelig forbindelse ved en metode som generelt gjennomføres av en sakkyndig på området, anvendes. Eksempler på en slik forbindelse (B-2) kan inkludere 4-klorkarbonylbenzo-syremetylester og lignende.

Forbindelsen (B-2) kan anvendes i en mengde som er 1 til 10 ganger, og foretrukket 1 til 2 ganger den molare ekvivalenten av forbindelsen (A-3).

Typen av løsningsmiddel som anvendes er ikke begrenset til så lenge det oppløser ut-gangssubstansen i et vist omfang, og at det ikke inhiberer reaksjonen i det foreliggende trinn. Eksempler på et løsningsmiddel kan inkludere: aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen eller xylen, etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller dioksan; halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, 1,2-diklor-etan eller karbontetraklorid; organiske baser slik som pyridin, eller 2-, 3- eller 4-pikolin; vann; og en blanding av disse løsningsmidler. Foretrukne eksempler er tetrahydrofuran eller pyridin.

Typen av en base som anvendes heri er ikke spesielt begrenset, så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås og ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Eksempler på en base kan inkludere: uorganiske baser slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller cesiumkarbonat; og organiske baser slik som pyridin eller trietylamin. Et foretrukket eksempel er pyridin.

Den ovennevnte basen kan anvendes i en mengde fra 1 til 10 ganger, og foretrukket 1 til 4 ganger den molare ekvivalenten av forbindelsen (A-3).

Reaksjonstemperaturen avhenger av det anvendte løsningsmiddel og reagens. Den er generelt mellom -30°C og 180°C, og er foretrukket mellom 0°C og 100°C.

Reaksjonstiden avhenger av et løsningsmiddel som anvendes og reaksjonstemperaturen. Den er generelt mellom 0,5 og 200 timer, og er foretrukket mellom 1 og 100 timer.

Metode B

hvor R<1>har de samme definisjoner som dem som er beskrevet ovenfor, og R representerer Ci.6alkoksy som eventuelt er substituert med Ci.6alkoksy, eller amino som eventuelt er substituert med Ci-6alkyl.

Metode B er en metode som omfatter: trinn 1 for å oppnå en karboksylsyreforbindelse (1-2) som et resultat av hydrolysereaksjonen av en esterforbindelse (I-l); og trinn 2 for forestring og amidering av den ovennevnte karboksylsyreforbindelsen (1-2) for å oppnå forbindelse (1-3) ifølge oppfinnelsen.

Trinn 1: Hydrolysereaksjon

Forbindelse (1-2) oppnås som et resultat av den basiske hydrolysereaksjon av forbindelsen (I-l) i et inert løsningsmiddel.

Typen av løsningsmiddel som anvendes er ikke spesielt begrenset så lenge det oppløser utgangssubstansene i en viss utstrekning og at det ikke inhiberer reaksjonen i det foreliggende trinn. Eksempler på et løsningsmiddel kan inkludere: aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen eller xylen; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller dioksan; alkoholer slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol eller etylenglykol; vann; og en blanding av disse løs-ningsmidler. Foretrukne eksempler er metanol eller tetrahydrofuran.

Typen av en base som anvendt heri et ikke spesielt begrenset så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås og ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Eksempler på en base kan inkludere: uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, cesiumkarbonat eller en vandig løsning derav; og organiske baser slik som pyridin eller trietylamin. Et foretrukket eksempel er en vandig natrium-hydroksidoppløsning.

Den ovennevnte basen kan anvendes i en mengde fra 1 til 100 ganger, foretrukket 1 til 20 ganger den molare ekvivalenten av forbindelsen (I-l).

Reaksjonstemperaturen avhenger av det løsningsmiddel og reagens som anvendes. Den er generelt mellom -30°C og 180°C, og er foretrukket mellom 0°C og 100°C.

Reaksjonstiden avhenger av det anvendte løsningsmiddel og reaksjonstemperaturen. Den er generelt mellom 0,5 og 200 timer og er foretrukket mellom 1 og 100 timer.

Trinn 2: Forestring eller amidering av forbindelse (1-2)

Forbindelsen (1-3) oppnås som et resultat av anvendelse av kondensasjonsreaksjonen av forbindelsen (1-2) med en tilsvarende alkohol eller amin ved å anvende et kondensasjonsmiddel i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base.

Som en slik tilsvarende alkohol eller amin kan en kjent forbindelse, en kommersielt tilgjengelig forbindelse eller en forbindelse som lett kan fremstilles fra en kommersielt tilgjengelig forbindelse ved hjelp av en metode som generelt gjennomføres av en fagkyndig på området, anvendes. Eksempler på en slik forbindelse kan inkludere metanol, etanol og metylamin.

Den ovennevnte alkohol eller amin kan anvendes i en mengde på fra 1 til 10 ganger, og foretrukket fra 1 til 3 ganger den molare ekvivalent av forbindelsen (1-2).

Typen av løsningsmiddel som anvendes er ikke spesielt begrenset så lenge det oppløser utgangssubstansene i en viss utstrekning og så lenge det ikke inhiberer reaksjon i det foreliggende trinn. Eksempler på et løsningsmiddel kan inkludere: aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen eller xylen; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller dioksan; estere slik som metylacetat, etylacetat, propylacetat eller dietylkarbonat; amider slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, heksa-metylfosforamid eller N-metylpyrrolidon; og en blanding av disse løsningsmidler. Et foretrukket eksempel er dimetylformamid.

Typen av et kondensasjonsmiddel som anvendes heri er ikke spesielt begrenset så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Eksempler på et kondensasjonsmiddel kan inkludere: karbodiimider slik som disykloheksylkarbodiimid (DCC) eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (EDC): WSC); og fosfinkondensasjonsmidler slik som benzotriazol-l-yloksy-tris-(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BOP) eller dietylcyanofosfonat (DEPC). Et foretrukket eksempel på et kondensasjonsmiddel anvendt heri er WSC.

Det ovennevnte kondensasjonsmiddel kan anvendes i en mengde fra 1 til 10 ganger, og foretrukket fra 1 til 3 ganger den molare ekvivalenten av forbindelse (1-2).

Typen av en base som anvendes heri er ikke spesielt begrenset så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes.

Eksempler på en base kan inkludere: vandige oppløsninger av uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller cesiumkarbonat; og organiske baser slik som pyridin eller trietylamin. Et foretrukket eksempel er trietylamin.

Den ovennevnte basen kan anvendes i en mengde fra 1 til 10 ganger, foretrukket 1 til 3 ganger den molare ekvivalenten av forbindelse (1-2).

Om ønsket kan 4-dimetylaminopyridin eller 1-hydroksybenzotriazol anvendes som et tilsetningsstoff for å akselerere reaksjonen.

Det ovennevnte tilsetningsstoff kan anvendes i en mengde fra 0,1 til 10 ganger, foretrukket fra 0,1 til 3 ganger den molare ekvivalenten av forbindelse (1-2).

Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset. Den er generelt mellom -30°C og 180°C, og er foretrukket mellom 0°C og 80°C.

Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset. Den er generelt mellom 0,5 og 200 timer, og er foretrukket mellom 1 og 100 timer.

Det skal bemerkes at det foreliggende trinn også kan gjennomføres ved den blandede anhydridmetoden ved å anvende etylklorformat, etylacetat eller lignende.

Metode C

hvor R har de samme definisjoner som dem som er beskrevet ovenfor.

Denne metoden er en metode for å underkaste forbindelsen (A-3) for en kondensa-sjonsreaksjon med den tilsvarende karboksylsyre (B-3) ved å anvende et kondensasjonsmiddel i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base for å fremstille forbindelse (I).

Som en slik forbindelse (B-3), kan en kjent forbindelse, en kommersielt tilgjengelig forbindelse eller en forbindelse som lett kan fremstilles fra den kommersielt tilgjengelige forbindelsen ved hjelp av en metode som generelt gjennomføres av en fagkyndig på området, anvendes. Et eksempel på en slik forbindelse (B-3) er en tereftalsyremono-metylester som lett kan fremstilles fra tereftalsyre.

Forbindelsen (B-3) kan anvendes i en mengde fra 1 til 10 ganger, foretrukket fra 1 til 3 ganger den molare ekvivalenten av forbindelsen (A-3).

Typen av det anvendte løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset så lenge det oppløser utgangssubstansene i en viss utstrekning, og så lenge det ikke inhiberer reaksjonen i det foreliggende trinn. Eksempler på et løsningsmiddel kan inkludere: aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen eller xylen; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller dioksan; estere slik som metylacetat, etylacetat, propylacetat eller dietylkarbonat; amider slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, heksa-metylfosforamid eller N-metylpyrrolidon; og en blanding av disse løsningsmidler. Et foretrukket eksempel er dimetylformamid.

Typen av kondensasjonsmiddel som anvendes heri er ikke spesielt begrenset så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Eksempler på et kondensasjonsmiddel kan inkludere: karbodiimider slik som disykloheksylkarbodiimid (DCC) eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (EDC: WSC); og fosfinkondensasjonsmidler slik som benzotriazol-l-yloksy-tris-(dimetylamino)fosfoniumheksdafluorfosfat (BOP) eller dietylcyanofosfonat (DEPC). Et foretrukket eksempel på et kondensasjonsmiddel som anvendt heri er WSC.

Det ovennevnte tilsetningsstoff kan anvendes i en mengde fra 1 til 10 ganger, foretrukket fra 1 til 3 ganger den molare ekvivalenten av forbindelsen (A-3).

Typen av en base som anvendes heri er ikke spesielt begrenset så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås, og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes.

Den ovennevnte basen kan anvendes i en mengde fra 1 til 10 ganger, foretrukket fra 1 til 3 ganger den molare ekvivalent av forbindelsen (A-3).

Om ønsket, kan 4-dimetylaminopyridin eller 1-hydroksybenzotriazol anvendes som et tilsetningsstoff for å akselerere reaksjonen.

Det ovennevnte tilsetningsstoff kan anvendes i en mengde fra 0,1 til 10 ganger, og foretrukket fra 0,1 til 3 ganger den molare ekvivalent av forbindelsen (A-3).

Reaksjonstemperaturen avhenger av det løsningsmiddel og reagens som anvendes. Den er generelt mellom -30°C og 180°C, og er foretrukket mellom 0°C og 80°C.

Reaksjonstiden avhenger av det løsningsmiddel som anvendes og reaksjonstemperaturen. Den er generelt mellom 0,5 og 200 timer, og er foretrukket mellom 1 og 100 timer.

Fremstillingsmetode for mellomprodukt

Forbindelsen (A-3), som er et mellomprodukt som er vanlig anvendt i metoder A, B og C, kan fremstilles ved metoden som angitt i fremstillingseksempel 7 i WO 99/37622. Foruten den ovennevnte metoden, syntetiseres forbindelsen (A-3) ved den etterfølgende fremstillingsmetode, for eksempel:

hvor E<a>uavhengig representerer hydrogen eller Ci_6alkyl, eller to Ea danner sammen C2-3alkylen som eventuelt er substituert med metyl.

Den foreliggende fremstillingsmetode omfatter: trinn 1 for å underkaste en forbindelse (A-I) og en forbindelse (B-l) som virker som et bormetallreagens, for en koblingsreaksjon som Suzuki-reaksjon i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en palladium(O)-katalysator, under en inert gassatmosfære eller uten slik atmosfære, i nærvær eller fravær av en base og i nærvær eller fravær av tilsetningsstoffer for å oppnå en forbindelse (A-2), og trinn 2 omfatter å omdanne klorgruppen i forbindelsen (A-2) til en metyl-aminogruppe for fremstilling av en forbindelse (A-3) som er mellomproduktet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.

Trinn 1: Koblingsreaksjon

Foreliggende trinn er et trinn for å la forbindelsen (A-I) reagere med forbindelsen (B-l) i et inert løsningsmiddel i nærvær av en palladium(0)-katalysator, i nærvær av en base, i en nærvær eller fråvær av tilsetningsstoffer og under en inert gassatmosfære eller uten en slik atmosfære for å fremstille mellomproduktforbindelsen (A-2).

Det foreliggende trinn kan gjennomføres i overensstemmelse med publikasjoner som beskrevet i S.P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54,263, N. Miyaura, A., Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457 osv. Mer spesielt kan det foreliggende trinn gjennomføres under henvisning til de reaksjonsbetingelser, operasjoner gjennomført etter reaksjonen, en rensemetode osv. som er beskrevet i fremstillingseksempel 1 nedenfor.

Forbindelsen (A-I) er en kjent forbindelse. Et kommersielt tilgjengelig produkt kan kjøpes og anvendes som forbindelsen (A-I).

Typen av forbindelsen (B-l) som anvendes for kobling er ikke spesielt begrenset så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås, og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Eksempler på forbindelse (B-l) kan inkludere 3-aminofenylborsyre, et Vi sulfat derav og et hydrat derav. 3-Aminofenylborsyre-l/2 sulfat anvendes foretrukket.

Forbindelsen (B-l) kan anvendes i en mengde på 0,5 til 10 ganger, foretrukket fra 0,5 til 1,5 ganger den molare ekvivalenten av forbindelsen (A-I).

Typen av et løsningsmiddel som anvendes er ikke spesielt begrenset så lenge det opp-løser utgangssubstansene i en viss utstrekning, og så lenge det ikke inhiberer reaksjonen i det foreliggende trinn. Spesifikke eksempler på et løsningsmiddel kan inkludere: amider slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosfor-triamid eller N-metylpyrrolidon; aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen, xylen eller mesitylen, etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; alkoholer slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glysin, oktanol, sykloheksanol eller metylcellosolv; nitriler slik som acetonitril eller isobutyronitril; sulfoksider slik som dimetylsulfoksid eller sulfolan; estere slik som metylacetat, etylacetat, propylacetat eller dietylkarbonat; vann; og et blandet løsningsmiddel av disse løsningsmidler. Foretrukne eksempler kan inkludere toluen, tetrahydrofuran, etylacetat, vann og et blandet løsningsmiddel av disse løsningsmidler.

Typen av en palladium(0)-katalysator som anvendes er ikke spesielt begrenset så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås, og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Eksempler på en palladium(0)-katalysator kan inkludere tetrakis(trifenylfosfin)palladium, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, bis(dibenzylidenaceton)-palladium, bis(tri-t-butylfosfin)palladium, palladium-sort, forskjellige typer av palladiumkomplekser som blir palladium(0)-forløpere som beskrevet nedenfor og en palladium(0)-katalysator dannet i et reaksjonssystem som et resultat av kombinasjon med forskjellige typer av ligander som beskrevet nedenfor.

Det vil si at typene av de forskjellige typer av palladiumkomplekser som blir palladium(0)-forløpere er ikke spesielt begrenset så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås, og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Spesifikke eksempler på slike palladiumkomplekser kan inkludere palladiumacetat, [1,1 '-bid(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium, diklorbis(tri-o-tolylfosfin)palladium, og diklorbis(trisykloheksylfosfin)palladium. Typen av en ligand er ikke spesielt begrenset så lenge en forbindelse av interesse kan oppnås, og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Spesifikke eksempler på en slik ligand kan inklduere 2,2'-bis(difenyl-fosfino)-l,l'-binaftyl (BINAP), 9,9-dimetyl-4,5-bis(difenylfosfino)xanten (Xantphos), tri-t-butylfosfin, tri(4-metylfenyl)fosfin, tri-2-furylfosfin, 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl, 2-(disykloheksylfosfino)bifenyl, trisykloheksylfosfin, 2-disykloheksylfosfino-2 '-(N,N-dimetylamino)bifenyl, 1,1 '-bis(difenylfosfino)ferrocen, di-t-butylfosfoniumtetrafluor-borat og l,3-bis(2,4,6-trimetylfenyl)imidazol-2-yliden. Et foretrukket eksempel er tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).

Den ovennevnte palladium(0)-katalysatoren kan anvendes i en mengde på 0,01 til 5 ganger, og foretrukket fra 0,01 til 0,1 ganger den molare ekvivalent av forbindelsen (A-1).

Typen av en base som anvendes er ikke spesielt begrenset så lenge forbindelsen av interesse kan oppnås og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Spesifikke eksempler på en base kan inkludere: uorganiske baser slik som trikaliumfosfat, trinatriumfosfat, cesiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumhydrogen-karbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, barium-hydroksid, kaliumhydroksid, kaliumfluorid eller cesiumfluorid; metallalkoksider slik som natriumetoksid eller natrium-t-butoksid; acetater av alkalimetaller slik som natriumacetat eller kaliumacetat; og organiske baser slik som trietylamin. En foretrukket base er natriumkarbonat.

Den ovennevnte basen kan anvendes i en mengde fra 1 til 100 ganger, foretrukket fra 1 til 20 ganger den molare ekvivalenten av forbindelsen (A-I).

Typen av et tilsetningsstoff som anvendes er ikke spesielt begrenset, så lenge som en forbindelse av interesse kan oppnås, og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Spesifikke eksempler på et tilsetningsstoff kan inkludere litiumklorid, natriumklorid, litiumbromid, natriumbromid og tetrabutylammoniumbromid.

Det ovennevnte tilsetningsstoff kan anvendes i en mengde fra 1 til 100 ganger, foretrukket fra 1 til 10 ganger den molare ekvivalenten av forbindelsen (A-I). Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset. Den er generelt mellom -30°C og 180°C, og er foretrukket mellom 0°C og 100°C.

Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset. Den er generelt mellom 0,5 og 200 timer, og foretrukket mellom 1 og 100 timer.

Når reaksjonen gjennomføres under en inert gassatmosfære, er typen av slik inert gass ikke spesielt begrenset så lenge den inhiberer reaksjonen i det foreliggende trinn. Spesifikke eksempler kan inkludere argon eller nitrogen.

Trinn 2

Det foreliggende trinn er et trinn for å la forbindelsen (A-2) reagere med metylamin i et inert løsningsmiddel for å oppnå forbindelsen (A-3).

Det ovennevnte metylamin kan anvendes i en mengde fra 1 til 200 ganger, og foretrukket fra 1 til 40 ganger den molare ekvivalent av forbindelsen (A-2).

Typen av et løsningsmiddel som anvendes er ikke spesielt begrenset, så lenge det oppløser utgangssubstanser i en viss utstrekning, og så lenge det ikke inhiberer reak-sjoner i de foreliggende trinn. Eksempler på et løsningsmiddel kan inkludere: aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen eller xylen; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller dioksan; alkoholer slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol eller etylenglykol; vann; og en blanding av disse løsningsmidler. Foretrukne eksempler er isopropanol og tetrahydrofuran.

Fremgangsmåten som anvendes for å tilsette metylamin er ikke spesielt begrenset så lenge som en forbindelse av interesse kan oppnås og så lenge ikke-separerbare biprodukter ikke dannes. Metylamin kan for eksempel tilsettes i form av gass, en oppløsning slik som metanol, etanol, tetrahydrofuran eller vann, eller et salt slik som hydroklorid. Metylamin tilsettes foretrukket som en metanoloppløsning.

Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset. Den er generelt mellom -30°C og 180°C, og er foretrukket mellom 0°C og 150°C.

I det foreliggende trinn, anvendes generelt en hermetisk forseglet reaktor som er resistent overfor trykk, slik som en reaktor av rustfritt stål.

Krystallene av forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles stabilt i en industriell målestokk ved å fremstille forbindelsen (I), oppløse den ovennevnte forbindelsen ved oppvarming i et spesifikt løsningsmiddel og deretter avkjøle den oppnådde oppløsning under omrøring for krystallisering, eller rekrystallisering av den oppnådde forbindelsen.

Eksempler

Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av de metoder som er beskrevet i de etterfølgende eksempler. I tillegg kan forskjellige modifikasjoner gjennomføres innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen.

Forbindelser hvor navn på publikasjoner eller lignende er forbundet dermed, ble fremstilt i overensstemmelse med publikasjonene eller lignende.

Fremstillingseksempel 1

Syntese av 3-(2-klor-6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-fenylamin

24 g 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin ble suspendert i 2,25 1 av en blandet oppløsning som består av toluen:tetrahydrofuran:en 2N natriumkarbonatoppløsning = 1:1:1. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 21,5 g 3-aminofenylborsyre-l/2 sulfat, og blandingen ble avgasset og atmosfæren i reaksjonsbeholderen ble erstattet med nitrogen. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2,23 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), etterfulgt av omrøring ved 60°C under en nitrogenatmosfære. 18 timer etter initiering av reaksjonen ble 1,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøring-en ble fortsatt. 30 timer senere ble 1,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) videre tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøring ble videre fortsatt. 48 timer etter initiering av reaksjonen ble blandingen avkjølt og den ble overført til en skilletrakt for å separere et organisk lag. Det oppnådde organiske lag ble vasket med 300 ml saltoppløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Et tørkemiddel ble fjernet ved å føre det gjennom 250 g silikagel. 1,5 1 etylacetat og de oppnådde organiske lag ble kombinert og konsentrert til tørrhet. Resten ble triturert med 200 ml etylacetat og det oppnådde faststoff ble deretter filtrert. Faststoffet ble vasket med 100 ml dietyleter og 200 ml av en blandet oppløsning bestående av n-heptan:etylacetat = 1:1 og ble tørket under lufting til å gi 28,2 g av et produkt av interesse. Utbytte: 92,5%.

'H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 3,86 (3H, s), 4,01 (3H, s), 5,40 (2H, br), 6,79 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,93 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, s), 7,43 (1H, s).

Fremstillingseksempel 2

Syntese av [4-(3-aminofenyl)-6,7-dimetoksykinazolin-2-yl] metylamin

14 g 3-(2-klor-6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)fenylamin ble suspendert i 135 ml av en blandet oppløsning bestående av tetrahydrofuran:isopropanol = 2:1. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 89 ml av en metylaminoppløsning i metanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i en trykkresistent forseglet rør-reaktor ved 130°C i 24 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den fortynnet med 300 ml etylacetat og deretter vasket med 300 ml vann. Et vannlag ble ekstrahert med 100 ml etylacetat og det kombinerte organiske laget ble vasket med 100 ml saltvann. Det organiske laget ble separert og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemiddelet ble fjernet ved filtrering, det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og den oppnådde rest ble triturert med et blandet løsningsmiddel bestående av etylacetat: tetrahydrofuran = 3:1. Det oppnådde faststoffet ble filtrert og filtratet ble deretter vasket med etylacetat og tørket under lufting for å gi 10 g av et produkt av interesse. Filtratet ble adsorbert på en 50 g silikagelkolonne og ble deretter fortynnet med en blandet oppløsning bestående av etylacetatmetanol = 9:1 og eluenten ble konsentrert til tørrhet. Resten ble triturert med etylacetat og det oppnådde faststoff ble deretter filtrert. Faststoffet ble vasket med dietyleter og tørket under lufting til å gi 1,4 g av et produkt av interesse. Totalt utbytte: 82,9%.

<J>H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 3,12 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,80 (2H, brs), 3,82 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,30 (lH,br), 6,83 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,04 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz).

Fremstillingseksempel 3

Alternativ metode for syntese av 3-(2-klor-6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)fenylamin

(fremstillingseksempel 1)

Til 634 g natriumkarbonat (5,98 mol) ble det tilsatt 2,91 kg vann under en nitrogenatmosfære fulgt av omrøring for oppløsning. Til oppløsningen ble det tilsatt 3,0 1 tetrahydrofuran, 431 g 3-aminofenylborsyremonohydrat (2,78 mol), 30,4 g trifenylfosfin

(0,116 mol) og 26,0 g diklorpalladium (0,116 mol) i denne rekkefølgen. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin (600 g, 2,32 mol) i tetrahydrofuran (12,0 1) i løpet av 2 timer under omrøring ved 60°C, etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 16 timer. Til blandingen ble det tilsatt 3,0 kg av en 5% natriumkloridoppløsning og 12,0 1 tetrahydrofuran i denne rekkefølge, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time og fikk avkjøle ned til 25°C. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur for å fjerne den uoppløselige substans og filtratet ble overført til en skilletrakt og det organiske laget ble separert. Til det separerte organiske laget ble det tilsatt 150 g vannfritt magnesiumsulfat og 60,0 g aktivert karbon, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time og fikk avkjøle ned til 25°C. Blandingen ble filtrert gjennom

kiselgur for å fjerne den uoppløselige substans og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 6,0 1 vann og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering. De samlede krystaller ble tørket ved 50°C under redusert trykk for å gi 730 g av produktet av interesse. Utbytte: 62,1%.

Fremstillingseksempel 4

Alternativ metode for syntese av [4-(3-aminofenyl)-6,7-dimetoksykinazolin-2-yl] metylamin (fremstillingseksempel 2)

200 g uren 3-(2-klor-6,7-dimetoksykmazolin-4-yl)fenylamin (innhold 124g, 0,394 mol) ble suspendert i en blandet oppløsning bestående av 1,2 1 tetrahydrofuran og 0,6 1 isopropanol. Til blandingen ble det tilsatt 1,2 1 av en metylaminoppløsning i metanol og blandingen ble omrørt i en SUS autoklav ved 90°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle ned til 25°C og ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 1,0 1 vann og 4,0 1 kloroform, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 0,5 timer og fikk avkjøle ned til 25°C. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur for å fjerne den uoppløselige substans og filtratet ble overført til en skilletrakt og det organiske laget ble separert. Til det separerte, organiske laget ble det tilsatt 50,0 g vannfritt magnesiumsulfat og 20,0 g aktivert karbon, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time, og fikk avkjøle ned til 25°C. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur for å fjerne den uopp-løselige substans og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det

tilsatt 904 ml kloroform og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time og ble omrørt over natten etter at varmeapparatet var slått av. Deretter ble blandingen omrørt i et isbad i 2 timer og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering. De samlede krystallene ble tørket ved 50°C under redusert trykk for å gi 76,3 g av et produkt av interesse. Utbytte: 38,7%.

Eksempel 1

Syntese av metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-tereftalaminsyre

Til en oppløsning av 16,8 g [4-(3-aminofenyl)-6,7-dimetoksykinazolin-2-yl]metylamin og 8,6 g pyridin oppløst i 300 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 11,8 g 4-klorkarbonyl- benzosyremetylester ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 24 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 100 ml dimetylsulfoksid, blandingen ble delt mellom et blandet løsningsmiddel bestående av 2000 ml etylacetat og 1000 ml tetrahydrofuran og 1000 ml av en mettet natriurnhydrogenkarbonatoppløsning, og det organiske laget ble separert. Vannlaget ble videre ekstrahert med et blandet løsningsmiddel som består av 500 ml etylacetat og 500 ml tetrahydrofuran. Det kombinerte organiske laget ble deretter vasket med 100 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 1000 ml saltvann i denne rekkefølge, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemiddelet ble fjernet ved filtrering med 100 g av en basisk silikagelpute, etterfulgt av god vasking med 2000 ml etylacetat. Den kombinerte eluent ble konsentrert under redusert trykk og det oppnådde råprodukt ble suspendert og triturert i et blandet løsningsmiddel bestående av 100 ml tetrahydrofuran og 500 ml dietyleter. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket to ganger med 100 ml dietyleter og tørket under lufting ved 50°C i 5 timer til å gi 13,8 g av krystallene av tittelforbindelsen (utbytte: 53,2%).

<!>H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2,88 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,74 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,99 (1H, s), 7,00 (1H, brs), 7,17 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,08 (4H, s), 8,20 (1H, brs), 10,61 (1H, s).

Eksempel 2

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalamin-syrehydroklorid

Til en oppløsning av 2,5 g metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)-fenyl]tereftalaminsyre oppløst i et blandet løsningsmiddel bestående av 50 ml tetrahydrofuran og 25 ml metanol ble det tilsatt 11,3 ml av en 5N natriumhydroksidoppløs- ning, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble innstilt til surhet ved tilsetning av 5N saltsyre og det oppnådde faststoffet ble deretter filtrert, vasket med 10 ml vann og 20 ml eter og tørket under lufting til å gi 2,5 g av et produkt av interesse. Utbytte: 95,3%.

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 3,05 (3H, brs), 3,82 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,32 (1H, s), 7,54 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, brs), 7,61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (4H, s), 8,35 (1H, brs), 10,71 (1H, s).

Eksempel 3

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N',N'-dimetyl-tereftalamid

Til en oppløsning av 100 mg N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-tereftalaminsyrehydroklorid oppløst i 2 ml dimetylformamid ble det tilsatt 60 mg WSC, 41 mg 1-hydroksybenzotriazol, 42 fil trietylamin og 10 mg 4-dimetylaminopyridin etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ul av en dimetylaminoppløsning i tetrahydrofuran, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2 ml tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen ble delt etter tilsetning av en mettet hydrogenkarbonatoppløs-ning. Det organiske laget ble ekstrahert med 10 ml etylacetat, vasket med saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det vannfrie magnesiumsulfat ble fjernet ved filtrering og det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og resten ble triturert med en blandet oppløsning bestående av etylacetat:n-heptan =1:1. Det oppnådde faststoff ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket under lufting til å gi 85 mg av et produkt av interesse. Utbytte: 87%.

'H-NMR (CD3OD) 6 (ppm): 3,01 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,11 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,52 (1H, ddd, J = 1,6, 1,6, 8,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, ddd, J = 1,6,2,0, 8,0 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, t,J = 2,0Hz).

De etterfølgende forbindelser i Eksempler 4-10 ble syntetisert ved metoder lik dem i Eksempel 3 ved å anvende forbindelsen i Eksempel 2 som en utgangssubstans og også anvende den tilsvarende alkohol eller amin.

Eksempel 4

Syntese av etyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftal-aminsyre

<!>H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,00 (1H, brs), 7,17 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,88 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,08 (4H, s), 8,20 (1H, brs), 10,61 (1H, s).

Eksempel 5

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-metyl-tereftalamid

'H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 2,81 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,90 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,99 (1H, s), 7,01 (1H, brs), 7,18 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,59 (1H, br), 10,53 (1H, s).

Eksempel 6

Syntese av propyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-tereftalaminsyre

'H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,76 (2H, m), 2,90 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,11 (4H, s), 8,22 (lH,brs), 10,65 (1H, s).

Eksempel 7

Syntese av isopropyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-tereftalaminsyre

'H-NMR (DMSO-dé) 6 (ppm): 1,35 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,90 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,18 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,09 (4H, s), 8,22 (lH,brs), 10,65 (1H, s).

Eksempel 8

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl]-Nt-etyltereftalamid

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, brs), 8,64 (1H, t, J = 5,6 Hz), 10,55 (1H, s).

Eksempel 9

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-propyl-tereftalamid

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,56 (2H, m), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,25 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, brs), 8,62 (1H, t, J = 6,0 Hz), 10,55 (1H, s).

Eksempel 10

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-isopropyl-tereftalamid

'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,12 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H,

d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, brs), 8,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,55 (1H, s).

Eksempel 11

Syntese av metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalsyre

En blanding av 2,00 g (6,44 mmol) 3-(2-klor-6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)fenylamin, 1,75 g (9,71 mmol) isoftalsyre-monometylester, 2,7 ml trietylamin, 1,00 g 1-hydroksybenzotriazolhydrat og 2,00 g WCS-hydroklorid ble suspendert i 15 ml dimetylformamid etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble resten oppnådd ved løsningsmiddel-destillasjon under redusert trykk, deretter underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-heptan). Deretter ble et faststoff presipitert med etylacetat-heksan samlet ved filtrering og tørket under lufting til å gi 2,65 g av tittelforbindelsen (utbytte: 87%).

'H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,26 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,56 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (1H,S).

Eksempel 12

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalsyre

Til en oppløsning av 2,49 g (5,27 mmol) av forbindelsen i eksempel 11, som oppnådd ovenfor, oppløst i et blandet løsningsmiddel bestående av 40 ml tetrahydrofuran og 40 ml etanol ble det tilsatt 15 ml av en vandig IN natriumhydroksidoppløsning etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 15 ml IN saltsyre og 60 ml vann ble tilsatt dertil. Det presipiterte faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket under varm luft til å gi 3,31 g av tittelforbindelsen.

'H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,20 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,23 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,56 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,65 (1H, s).

De etterfølgende forbindelser i eksempler 13-19 ble syntetisert ved metoder som er tilsvarende dem i eksempel 3, ved å anvende forbindelsen i det ovennevnte eksempel 12 som en utgangssubstans, og også ved å anvende den tilsvarende alkohol eller amin.

Eksempel 13

Syntese av etyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalsyre

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,25 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (1H, s).

Eksempel 14

Syntese av propyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-isoftalsyre

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,76 (2H, qt, J = 7,2, 6,8 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,25 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (1H, s).

Eksempel 15

Syntese av isopropyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-isoftalsyre

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 1,36 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,19 (1H, septett, J = 6,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,21 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,24 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,52 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (1H, s).

Eksempel 16

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-metyl-isoftalamid

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,60 (1H, brq, J = 4,8 Hz), 10,58 (1H, s).

Eksempel 17

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-etyl-isoftalamid

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,63 (1H, brt, J = 5,4 Hz), 10,58 (1H, s).

Eksempel 18

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-propyl-isoftalamid

'H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 (2H, qt, J = 7,2, 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 6,4, 5,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,62 (1H, brt, J = 5,4 Hz), 10,59 (1H, s).

Eksempel 19

Syntese av N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-isopropyl-isoftalamid

'H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm): 1,19 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13 (1H, septett, J = 6,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19

(1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,40 (1H, brd), 8,41 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,59 (1H, s).

Eksempel 20

N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre-2-metoksyetylester

En blanding som har 55 mg (0,11 mmol) N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyrehydroklorid, 40 ul (0,51 mmol) 2-metoksyetanol, 47 ul trietylamin, 17 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat og 35 mg WSC-hydroklorid ble suspendert i 2 ml dimetylformamid, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Resten oppnådd ved filtrering og løsningsmiddeldestillasjon under redusert trykk ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-heptan). Deretter ble et faststoff som var presipitert med etylacetat-heksan samlet ved filtrering og ble tørket under lufting til å gi 40 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 70%).

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,90 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 8,11 (4H, s), 8,12 (1H, t, J=l,8 Hz), 10,65 (1H, s).

Eksempel 21

N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalaminsyre-2-metoksy-etylester

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved en metode som var ekvivalent med en metode tilsvarende til eksempel 3 ved å anvende forbindelsen i eksempel 12 som en utgangssubstans, og også ved å anvende 2-metoksyetanol.

'H-NMR (DMSO-de) 6 (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,46 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, dt, J = 8,0,1,6 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,26 (1H, dt, J = 8,0,1,6 Hz), 8,54 (1H, t, J= 1,6 Hz), 10,68 (1H, s).

Eksempel 22

Vannfrie krystaller 1 av metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)-fenyl]tereftalaminsyre (eksempel 1)

Til 75,28 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 ble det tilsatt 9 ml acetonitril og blandingen ble oppvarmet i et oljebad for oppløsning og fikk avkjøle til romtemperatur. Presipitåtet ble samlet ved filtrering og tørket ved 50°C over natten til å gi tittelkrystallene.

Eksempel 23

Vannfrie krystaller 2 av metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)-fenyl]tereftalaminsyre (eksempel 1)

Til 52,93 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 ble det tilsatt 12 ml 2-propanol og blandingen ble oppvarmet i et oljebad for oppløsning og fikk avkjøle til romtemperatur. Presipi tåtet ble samlet ved filtrering og tørket ved 50°C over natten til å gi tittelkrystallene.

Eksempel 24

Hydratkrystaller 1 av metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)-fenyl]tereftalaminsyre (eksempel 1)

Til 75,71 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 ble det tilsatt 15 ml aceton og blandingen ble oppvarmet i et oljebad for oppløsning og fikk avkjøle ned til romtemperatur. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket ved 50°C over natten for å gi tittelkrystallene.

Eksempel 25

Hydra tkrystaller 2 av metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)-fenyl]tereftalaminsyre (eksempel 1)

Til 75,88 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 ble det tilsatt 16 ml metanol og blandingen ble oppvarmet i et oljebad for oppløsning og fikk avkjøle ned til romtemperatur. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket ved 50°C over natten for å gi tittelkrystallene.

Eksempel 26

Hydra tkrystaller 3 av metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)-fenyl]tereftalaminsyre (eksempel 1)

Til 49,90 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 ble det tilsatt 2 ml tetrahydrofuran blandingen ble oppvarmet i et oljebad for oppløsning og fikk avkjøle ned til romtemperatur. Deretter ble 10 ml vann videre tilsatt til blandingen som fikk stå i ro. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket ved 50°C over natten for å gi tittelkrystallene.

Eksempel 27

Amorf metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalamin-syre (eksempel 1)

Til 36,49 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 ble det tilsatt 0,2 ml dimetylsulfoksid for å oppløse forbindelsen. Deretter ble 10 ml vann videre tilsatt til blandingen som fikk stå i ro. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket ved 50°C over natten for å gi den amorfe tittelsubstansen.

Eksempel 28

Alternativ metode for fremstilling av vannfrie krystaller 1 av metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre (eksempel 1)

En suspensjon bestående av 10,00 g (55,51 mmol) monometyltereftalat og 90 ml 1,2-dimetoksyetan ble omrørt under avkjøling i et kaldt bad ved 10°C. Til suspensjonen ble det tilsatt 2,0 ml N,N-dimetylformamid og 6,61 g (52,75 mmol) tionylklorid i denne rekkefølge. Suspensjonen ble omrørt under oppvarming ved 60°C til 65°C i 1 time, og fikk avkjøle. Deretter ble suspensjonen videre omrørt under avkjøling i et isbad. Deretter ble 6,83 g (52,82 mmol) diisopropyletylamin dråpevis tilsatt til blandingen. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur. 30 minutter etter at den interne temperaturen nådde 20°C, ble omrøring terminert. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i en 200 ml kolbe med eggplante-fasong, etterfulgt av måling for å gi 109,49 av en blandet oppløsning bestående av [monometyltereftalatklorid/diisopropyletylamin]

(innholdet av monometyltereftalatklorid: 8,89 g) som en lett brunaktig oppløsning.

Deretter ble en suspensjon bestående av 9,50 g (30,00 mmol) [4-(3-aminofenyl)-6,7-dimetoksykinazolin-2-yl]metylamin og 380 ml tetrahydrofuran omrørt under avkjøling ved 0°C. Til suspensjonen ble det dråpevis tilsatt i løpet av en 1 time, 80,71 g av den ovennevente blandede oppløsning bestående av monometyltereftalatklorid/diisopropyletylamin (innholdet av monometyltereftalatklorid: 6,55 g, 33,0 mmol). Blandingen ble deretter omrørt ved 0°C i 11 timer. Deretter ble 190 ml etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen under avkjøling ved 0°C og 380 g av en 5% natriumhydrogenkarbonatopp-løsning ble deretter dråpevis tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt og 190 ml etylacetat ble tilsatt. Etter ekstrahering ble det organiske laget separert og vasket med 190 g av en 5% natriumkloridoppløsning og 190 ml vann (to ganger) i denne rekkefølgen. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk ved 40°C. Til resten ble det tilsatt 143 ml metanol og blandingen ble omrørt under oppvarming til 40°C. 33 minutter etter initiering av omrøringen ble temperaturen i oljebadet innstilt ved 75°C. Deretter, 30 minutter etter at den indre temperaturen hadde overskredet 60°C, ble temperaturen på oljebadet innstilt ved 50°C. Når den interne temperaturen var gått ned til 55°C, ble 143 ml 2-propanol tilsatt dråpevis dertil. Deretter ble den interne temperaturen gradvis avkjølt til 27,3°C og blandingen ble deretter omrørt ved 20°C i 17 timer. De presipiterte krystallene ble underkastet vakuumfiltrering og resultatet ble vasket med en blandet oppløsning bestående av 14,3 ml metanol og 14,3 ml 2-propanol. Resultatet ble aspirert med en vakuumledning i 10 minutter for å fjerne væske til å gi 15,72 g av et råprodukt av interesse (våt substans, innhold av et produkt av interesse: 13,31 g) som blekgule krystaller (utbytte: 93,9%).

En suspensjon bestående av 15,48 g av det urene produkt av interesse (våt substans)

(innholdet av produktet av interesse: 13,11 g, 27,00 mmol) og 40 ml dimetylsulfoksid ble omrørt under oppvarming ved 60°C og krystallene ble oppløst. Den oppnådde oppløsning ble underkastet rense-filtrering og ble vasket med 10 ml dimetylsulfoksid. Filtratet ble overført til en 1000 ml 4-halset glasskolbe som på forhånd var blitt oppvarmet med en 60°C varm vannkappe, og resten ble vasket med 10 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble deretter omrørt under oppvarming ved 60°C. Deretter ble 119 ml 2-propanol dråpevis tilsatt til oppløsningen og 49,3 mg av kimkrystaller av produktet av interesse ble anbrakt i blandingen. Deretter ble 60 ml 2-propanol videre dråpevis tilsatt til blandingen. Denne suspensjon ble omrørt ved 60°C i 2 timer, temperaturen i kappen ble innstilt til 80°C og suspensjonen ble kontinuerlig omrørt under oppvarming i 16,5 timer. Deretter ble 120 ml 2-propanol dråpevis tilsatt til suspensjonen, og 3 timer senere ble 362 ml 2-propanol videre dråpevis tilsatt dertil. Deretter ble blandingen gradvis avkjølt til 20°C (10°C/t), og den ble deretter omrørt ved den samme temperatur. 59,5 timer senere, ble de presipiterte krystallene samlet ved filtrering og krystallene ble vasket med en blandet oppløsning bestående av 2,6 ml dimetylsulfoksid og 24 ml 2-propanol. Krystallene ble videre vasket med 40 ml 2-propanol og ble deretter aspirert med en vakuumlinje for å fjerne væsken. De oppnådde krystaller ble tørket under redusert trykk til å gi 9,84 g av et produkt av interesse som gule krystaller (utbytte: 73,7%).

For å bekrefte effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som et antipruritisk middel, har de foreliggende oppfinnere gjennomført den etterfølgende test.

Testeksempel 1

Evaluering av forbindelser i en oksazolon-indusert kløemodell

Testmetode

Som forsøksdyr ble kommersielt tilgjengelige 5 uker gamle NC/Nga-hunnmus (Japan SLC, Inc. og CRJ, Inc.) anvendt. For akklimatisering gjennomgikk musene en innledende oppdrettsperiode på 7 døgn. Deretter ble kun dyr, hvor ingen forandringer ble funnet i en generell tilstand og hvor kroppsvekten var fordelaktig økt, anvendt for testen.

( 1) Sensibilisering og induksjon

Sensibilisering blir gjennomført ved å påføre, en gang, 20 ul av en acetonoppløsning (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) som inneholdt 0,5% 4-etoksymetylen-2-fenyl-2-oksazolin-5-on (heretter forkortet "oksazolon", Sigma) til hver venstre og høyre øre-musling hos 6 uker gamle mus som hadde gjennomgått en akklimatiseringsperiode.

Induksjon ble gjennomført ved å påføre 10 ul 0,3% oksazolon til den venstre øre-musling hos hver mus, totalt 3 ganger, ved intervaller på 2-3 døgn fra den 5. dag etter sensibilisering.

( 2) Måling av adferd med kløing

For objektiv evaluering ble adferden med kløing hos hver mus automatisk målt ved å anvende en Micro Act anordning (NeuroScience, Inc.). Et magnetstykke (diameter: 1 mm, lengde: 3 mm: NeuroScience) ble innført under huden på venstre bakben hos hver mus som var bedøvet med dietyleter (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) senest dagen før målingen. Umiddelbart etter kløing var blitt indusert ved anvendelse av oksazolon, ble musene overført til et kammer (diameter: 11 cm; høyde: 18 cm) med en spole. Deretter ble elektrisk strøm indusert ved bevegelse av magneten innført i benet til musen målt i en bestemt tidsperiode. En karakteristisk bølgeform som reflekterer slik kløing ble detektert ved Micro Act anordningen, og tilsynekomst-hyppigheten av den detekterte bølgeformen ble talt som antall kløinger.

( 3) Evaluering av testsubstansene

Fremstilling av testsubstanser: Forbindelsene i eksempel 1,4, 5, 7, 14,20 og 21 ble fremstilt slik at de hadde en konsentrasjon på 0,1-0,3% basert på konsentrasjonen av et blandet løsningsmiddel (aceton:etanol =1:1).

Med hensyn til gruppene av testsubstanser, ble de følgende 5 grupper bestemt: (1) normal gruppe - gruppe med anvendelse av et blandet løsningsmiddel (aceton:etanol = 1:1); (2) kontrollgruppe - gruppe med anvendelse av et blandet løsningsmiddel (aceton: etanol = 1:1); (3) gruppe med anvendelse av en forbindelse i eksempel 1; (4) gruppe med anvendelse av en forbindelse i eksempel 4; og (5) gruppe med anvendelse av en forbindelse i eksempel 5. I tillegg ble de etterfølgende 5 grupper bestemt: (1) normal gruppe - gruppe med anvendelse av et blandet løsningsmiddel (aceton:etanol =1:1); (2) kontrollgruppe - gruppe med anvendelse av et blandet løsningsmiddel (aceton:etanol = 1:1); (3) gruppe med anvendelse av en forbindelse i eksempel 7; (4) gruppe med anvendelse av en forbindelse i eksempel 14; og (5) gruppe med anvendelse av en forbindelse i eksempel 21. Videre ble det etterfølgende 3 grupper bestemt: (1) normal gruppe - gruppe med anvendelse av et blandet løsningsmiddel (aceton:etanol =1:1); (2) kontrollgruppe - gruppe med anvendelse av et blandet løsningsmiddel (aceton:etanol = 1:1) og (3) gruppe med anvendelse av en forbindelse i eksempel 20. Musene ble opp-delt i hver gruppe slik at antall kløinger ble regelmessige basert på antall kløinger oppnådd under den andre induksjon.

Evaluering av testsubstans: 10 ul av en testsubstans (kun det blandede løsningsmiddel (aceton:etanol = 1:1) ble anvendt på normalgruppen og kontrollgruppen) ble admini-strert 1 time før den 3. påføring av oksazolon. Evaluering av testsubstansen ble gjen-nomført ved å anvende, som en indikator, antall kløinger oppnådd i løpet av 2 timer etter induksjon som skyldes den 3. påføring av oksazolon (det blandede løsningsmiddel (aceton:etanol = 1:1) ble påført på normalgruppen). I tillegg ble en annen evaluering gjennomført basert på kutant symptom. Det vil si, med hensyn til funn vedrørende kløing oppnådd før 3. påføring av oksazolon og fra 1 dag til 4 dager etter påføring, nemlig med hensyn til hvert av punktene (1) abrasjon og (2) blødning/erosjon, ble 4 stadier av vurdering gjennomført som strekker seg fra 0 til 3 (0: ingen symptomer; 1: lett; 2: moderat og 3: alvorlig). Ved å anvende forskjellen i poeng oppnådd før og etter induksjon med oksazol som en indikator, ble således kløeoppførsel evaluert. Slik vurdering ble gjennomført for hvert punkt, og de totale poeng ble definert som poengene for hvert individ.

Testresultater

(1) Måleresultater med hensyn til antall kløinger er vist i figur 1, 9 og 12 (normal gruppe: n = 11; de andre grupper: n = 17 i figur 1; hver gruppe: n = 10 i figurene 9 og 12). (2) Måleresultater med hensyn til kutane symptomer er vist i figur 2,10,11,13 og 14.

Figurer 2,10 og 13 er grafiske fremstillinger basert på verdien oppnådd ved å subtrahere poenget oppnådd før administrering fra poenget oppnådd 1 døgn etter administrering, og figurer 11 og 14 er grafiske fremstillinger basert på verdien oppnådd ved å subtrahere poenger oppnådd før administrering fra poenget oppnådd 4 døgn etter administrering (normal gruppe: n = 11; de andre gruppene: n = 17 i figur 2; normal gruppe: n = 8; de andre gruppene: n = 9 i figur 10 og 11; hver gruppe: n = 8 i figurer 13 og 14).

Fra disse resultatene ble det funnet at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse undertrykker kløing og undertrykker også svekking av kutane symptomer bevirket ved slik kløing, og har derfor en utmerket antipruritisk effekt.

Testeksempel 2

Forsøk for å evaluere induksjonspotens av legemiddelmetaboliserende enzym (CYP) ved anvendelse av kryopreserverte, humane hepatocytter

Testoperasjoner

Kryopreserverte, humane hepatocytter (XenoTeck) ble raskt tint ved 37°C og levedyktige celler ble oppnådd ved å anvende Hepatocytes Isolation Kit (Nosan

Corporation). Etter at de fremstilte cellene var fortynnet med iskaldt Williams Medium E (10% FBS, +PSG) (10% FBS, +PSG) til å gi en konsentrasjon på 5 x 105 levedyktige celler/ml, ble cellene utsådd på en 48-brønn kollagenbelagt plate (BD Biosciences) ved en konsentrasjon på 1 x 10<5>celler/cm<2>og ble dyrket ved 37°C i 5% CO2i 24 timer. Deretter ble mediet erstattet med hepato-STIM (registrert handelsnavn: BD Biosciences) (+EGF, PSG, -FBS), og cellene ble videre dyrket ved 37°C i 5% C02i 24 timer. Hepato-STIM (+EGF, PSG, -FBS) ble anvendt som et dyrkingsmedium og cellene ble inkubert med dyrkingsmedium inneholdende testforbindelse, p-naftoflavon (heretter forkortet som P-NF, Sigma) anvendt som en positiv kontroll for human CYP IA eller rifampicin (heretter forkortet Rif, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) anvendt som en positiv kontroll for human CYP3A4 ved 37°C i 5% CO2i omtrent 48 timer. Dyrkingsmediet som inneholdt testforbindelse, p-NF eller Rif ble erstattet hver 24 time. Testforbindelse, P-NF og Rif ble hver oppløst i dimetylsulfoksid (DMSO: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) og dyrkingsmedium inneholdende testforbindelse (sluttkonsentrasjoner: 1,3 og 10 uM), P-NF (sluttkonsentrasjon: 10 uM) og Rif (sluttkonsentrasjon: 10 uM) ble fremstilt ved å tilsette dem til henholdsvis Hepato-STIM (+EGF, PSG, -FBS). Sluttkonsentrasjon av DMSO ble innstilt til å være 0,1%, og dyrkingsmedium inneholdende 0,1% DMSO ble anvendt for kontroll. Etter endt behandling, ble cellene vasket med PBS en gang og total RNA ble renset ved å anvende Total RNA Purification Kit (Applied Biosystems). Det rensede total-RNA ble underkastet revers transkripsjonsreaksjon ved å anvende TaqMan Reverse Transcription Reagents (Applied Biosystems) for å syntetisere cDNA, hvor oligo dT ble anvendt som en primer. Reaksjonen ble gjennomført ved å anvende Gene Amp PCR-system 9700 ved 25°C i 10 minutter, deretter ved 48°C i 60 minutter. Deretter ble revers transkrip- tase deaktivert ved 95°C i 10 minutter. Nivåene av mRNA for CYP1 Al og GAPDH ble kvantifisert ved å anvende SYBR Green PCR Core Reagents Kit (Applied Biosystems) og dem for CYP1A2 og det for CYP3A4 ble målt ved å anvende Taqman PCR Core Reagents Kit (Applied Biosystems) og ABI Prism 7900 Sequence Detection Systems (Applied Biosystems). Primersekvenser og PCR-betingelser anvendt for kvantifisering av hver mRNA er vist i henholdsvis tabeller 1 og 2.

Primsersekvenser

PCR-betingelser

Beregning av evne til å indusere CYP

En testforbindelses evne til å indusere CYP1A1 ble beregnet som følger:

En testforbindelses evne til å indusere CYP1A1 (%) = {[(mengden av mRNA av CYP1A1 i celler behandlet med testforbindelse) / (mengde av mRNA av GAPDH i celler behandlet med testforbindelse)] / [(mengden av mRNA av CYP1 Al i kontrollceller) / (mengden av mRNA av GAPDH i kontrollceller)] - 1} / {[(mengde av mRNA av CYP1 Al i celler behandlet med positiv kontroll) / (mengde av mRNA av GAPDH i celler behandlet med positiv kontroll)] / [(mengde av mRNA av CYP1A1 i kontrollceller) / (mengde av mRNA av GAPDH i kontrollceller)] - 1} x 100

Evne til å indusere CYP1A2 eller CYP3A4 ble beregnet på samme måte som beskrevet ovenfor.

Testresultater

Resultatene med hensyn til forbindelsene i eksemplene 1,4, 5, 7,14,16, 20 og 21 er vist i tabell 3. Som et sammenligningseksempel, ble forbindelsen beskrevet i eksempel 1 i WO 99/37622 (4-(3-benzoylaminofenyl)-6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin) anvendt.

Resultatene indikerte at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke viser noen induksjonspotens på CYPer, mens induskjonspotensen på CYPer ble observert i sammenlignings-eksempelet.

Pulver-røntgendifrfaksjonsmønstrene for krystallene og amorfe substanser oppnådd i eksempler 22-27 ble målt. Slike målinger ble gjennomført i overensstemmelse med pulver-røntgendiffraksjons-målemetoden som beskrevet i General Tests i Japanese Pharmacopoeia, under de etterfølgende betingelser.

Apparat

Pvigaku Røntgen DTA-system: RINT-2000 (produsert av Rigaku Corporation)

Driftsmetode

En prøve ble malt i en agatmorter og det ble deretter anbrakt prøver på kobberplater. Deretter ble måling gjennomført under de etterfølgende betingelser.

Anvendt røntgen: CuKa-stråle

Rørspenning: 40 kV

Rørstrøm: 200 mA

Divergerende spalte: lA grad

Motlagende spalte: 0,3 mm

Spredningsspalte:<!>4grad

Scanninghastighet: 27min

Scanningtrinn: 0,02°

Scanningområde: (26): 5° til 40°

Pulver-røntgendiffraksjonsmønstrene for krystallene og amorf substans oppnådd i eksempler 22-27, er vist i figur 3-8. I tillegg er de karakteristiske toppene for diffrak-sjonsvinkler (26) oppsummert i tabell 4.

Industriell anvendbarhet

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et middel som er anvendbart ved kløe bevirket ved atopisk sykdom eller lignende.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert vedat den er representert ved formel (I), et salt derav eller et hydrat derav:

hvor R representerer hydroksyl, Ci-6alkoksy som eventuelt er substituert med Ci-6alkoksy eller amino som eventuelt er substituert med Ci-6alkyl.

2. Forbindelse, et salt derav eller et hydrat derav ifølge krav 1, hvor R-C(=0)-, hvor R representerer hydroksyl, Ci-6alkoksy eventuelt substituert med Ci-6alkoksy, eller amino eventuelt substituert med Ci-6alkyl, er bundet i meta- eller para-stillingen.

3. Forbindelse, et salt derav eller et hydrat derav ifølge krav 1 eller 2, hvor R representerer hydroksyl, C1.3alkoksy som eventuelt er substituert med C1.3alkoksy eller amino som eventuelt er substituert med C1.3alkyl.

4. Forbindelse, et salt derav eller et hydrat derav ifølge krav 1 eller 2, hvor R representerer hydroksyl, metoksy, etoksy, 1-propoksy, 2-propoksy, metoksyetoksy, amino, metylamino, dimetylamino, etylamino eller dietylamino.

5. Forbindelse ifølge krav 1, som er valgt fra metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav, etyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav, N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-metyltereftalamid, et salt derav eller et hydrat derav, isopropyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav, isopropyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalsyre, et salt derav eller et hydrat derav, N-[3-(6,7-dimetoksy-2-me1ylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre-2-metoksyetylester, et salt derav eller et hydrat derav, og N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalaminsyre-2-metoksyetylester, et salt derav eller et hydrat derav.

6. Forbindelse ifølge krav 1, som er metyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav.

7. Forbindelse ifølge krav 1, som er etyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav.

8. Forbindelse ifølge krav 1, som er N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]-N'-metyltereftalamid, et salt derav eller et hydrat derav.

9. Forbindelse ifølge krav 1, som er isopropyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre, et salt derav eller et hydrat derav.

10. Forbindelse ifølge krav 1, som er isopropyl-N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalsyre, et salt derav eller et hydrat derav.

11. Forbindelse ifølge krav 1, som er N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]tereftalaminsyre-2-metoksyetylester, et salt derav eller et hydrat derav.

12. Forbindelse ifølge krav 1, som er N-[3-(6,7-dimetoksy-2-metylaminokinazolin-4-yl)fenyl]isoftalaminsyre-2-metoksyetylester, et salt derav eller et hydrat derav.

13. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter, som en aktiv bestanddel, en forbindelse, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av kravene 1 til 12.

14. Forbindelse, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av kravene 1 til 12, for behandling av kløe forårsaket av atopisk sykdom.

15. Forbindelse, et salt derav eller et hydrat derav ifølge krav 14, hvor den atopiske sykdom er atopisk dermatitt.

16. Forbindelse, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av kravene 1 til 12, for behandling av kløe som et steroidlegemiddel og/eller et anti-histaminmiddel ikke er effektive mot.

17. Forbindelse, et salt derav eller et hydrat derav ifølge ett eller flere av kravene 14 til 16, som administreres eksternt.