KR20200024120A

KR20200024120A - 모르피난 유도체의 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 관련 질환의 치료를 위한 사용

Info

Publication number: KR20200024120A
Application number: KR1020197010645A
Authority: KR
Inventors: 히로시 나가세; 히데아키 후지이; 아키요시 사이토; 에리코 나카타; 마사아키 히로세; 이사오 오오이; 고헤이 하야시다
Original assignee: 닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Priority date: 2016-09-16
Filing date: 2017-09-15
Publication date: 2020-03-06
Also published as: CA3040445A1; EP3513792B1; CN110248658B; CN117122598A; US20190328725A1; JPWO2018052114A1; JP7477580B2; US20230132191A1; AU2017327304B2; KR102605763B1; JP2023012520A; JP6840155B2; CN110248658A; AU2017327304A1; EP3513792A1; US11633392B2; AU2017327304B9; WO2018052114A1; JP7171793B2; JP2021080266A

Abstract

본 발명은, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 작용을 발휘하는 모르피난 유도체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여함으로써, 오피오이드 δ 수용체 관련 질환 (예를 들어, 두통) 이 치료되거나 또는 예방될 수 있다.

Description

모르피난 유도체의 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 관련 질환의 치료를 위한 사용

본 발명은, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 작용을 갖는 모르피난 유도체의 사용, 예를 들어 두통 치료를 위한 사용에 관한 것이다.

본원은, 2016년 9월 16일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2016-203925 에 근거하여 우선권을 주장하고, 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 편입된다.

오피오이드는, 오피오이드 수용체에 결합하여 효과를 발휘하고, 오피오이드 수용체에는, μ, δ, κ 의 3 개의 서브타입이 존재한다. μ, δ, κ 의 3 개의 서브타입 모두, 그 아고니스트가 진통 작용을 갖는 것이 알려져 있다.

이 중에서, 오피오이드 δ 수용체를 선택적으로 활성화하는 아고니스트는, 오피오이드 μ 수용체나 오피오이드 κ 수용체의 활성화를 통하여 나타나는 부작용을 갖지 않거나 거의 갖지 않는 것이 기대되고 있다.

지금까지, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트로는, 여러 가지 화합물이 보고되어 있고, 그 진통 작용, 항우울 작용 및 항불안 작용이 실증되어 있다 (특허문헌 1 ∼ 6, 비특허문헌 1 ∼ 3). 두통에 관해서는, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 만성 및 급성의 두통에 유효한 점, 두통의 전조를 억제하는 점에서, 두통의 예방에 유효하다는 것이 나타나 있다 (비특허문헌 4).

일본 공표특허공보 2006-522775 WO 2001/046192 WO 2008/001859 WO 2013/035833 WO 2014/021273 WO 2014/136305

Tetrahedron, 2011, 67, 6682 European Journal of Pharmacology 276 (1995) 131-135 European Journal of Pharmacology 322 (1997) 27-30 British Journal of Pharmacology 171 (2014) 2375-2384

본 발명의 과제는, 오피오이드 δ 수용체 관련 질환 (예를 들어, 두통) 의 치료 또는 예방에 유용한 의약을 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위하여 예의 검토를 실시한 바, 모르피난 유도체를 포함하는 의약 조성물이 오피오이드 δ 수용체 관련 질환 (예를 들어, 두통) 의 치료 또는 예방에 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

본 발명은, 하나의 측면에 있어서, 다음의 일반식 (I) :

[화학식 1]

(식 중, R¹ 은 수소 ; C_1-10 알킬 ; C_6-10 아릴 ; C_2-6 알케닐 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ; C_3-6 시클로알킬 ; 또는 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬을 나타내고,

R² 는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조 (組) 는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리를 나타내고,

여기서, R² 는 R² 의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 Y 와 결합하고,

R³, R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_6-10 아릴옥시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 니트로 ; 아미노 ; C_1-8 알킬아미노 ; C_6-10 아릴아미노 또는 아실 부분의 탄소 원자수가 2 ∼ 6 인 아실아미노를 나타내고,

R^6a 및 R^6b 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 불소 또는 하이드록시를 나타내거나, 또는 R^6a 및 R^6b 가 하나로 되어 =O 를 나타내고,

R⁷ 및 R⁸ 은 동일 또는 상이하고, 수소 ; 불소 또는 하이드록시를 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-6 알킬 ; C_6-10 아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ; 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 또는 C_2-6 알케닐을 나타내고,

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

단, R¹ 의 C_1-10 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분 ; 그리고 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 알킬렌 부분은,

1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; C_1-6 알콕시 ; C_6-10 아릴옥시 ; C_1-6 알카노일 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 카르복실 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ; 아미노술포닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

그리고, R¹ 의 C_6-10 아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; R³, R⁴ 및 R⁵ 의 C_6-10 아릴옥시의 아릴 부분 ; 및 C_6-10 아릴아미노의 아릴 부분 ; 그리고 R⁹ 및 R¹⁰ 의 C_6-10 아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; 및 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은,

C_1-6 알킬 ; C_1-6 알콕시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹ 의 C_6-10 아릴이 가지고 있어도 되는 치환기를 가지고 있어도 되고,

또한 R¹ 이 C_1-10 알킬인 경우, NR¹¹R¹² 로 치환되어 있어도 되고, 여기서 R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-10 알킬 ; 혹은 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬이거나, 또는 R¹¹ 과 R¹² 와, R¹¹ 및 R¹² 가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나로 되어 5 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고,

그리고 또 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.)

로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.

또, 본 발명은, 하나의 측면에 있어서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 오피오이드 δ 수용체 관련 질환 (예를 들어, 두통) 의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제공한다.

본 발명에 의해, 오피오이드 δ 수용체 관련 질환 (예를 들어, 두통) 의 치료 또는 예방 등에 유용한 의약이 제공된다.

도 1 은 화합물 1 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다. 세로축은 벽이 없는 주행로에서의 체재 시간의 비율을 나타내고, 가로축은 피험약물과 그 투여량을 나타낸다.
도 2 는 화합물 7 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다. 세로축은 벽이 없는 주행로에서의 체재 시간의 비율을 나타내고, 가로축은 피험약물과 그 투여량을 나타낸다.
도 3 은 화합물 3 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다. 세로축은 벽이 없는 주행로에서의 체재 시간의 비율을 나타내고, 가로축은 피험약물과 그 투여량을 나타낸다.
도 4 는 화합물 9 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다. 세로축은 벽이 없는 주행로에서의 체재 시간의 비율을 나타내고, 가로축은 피험약물과 그 투여량을 나타낸다.
도 5 는 화합물 10 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다. 세로축은 벽이 없는 주행로에서의 체재 시간의 비율을 나타내고, 가로축은 피험약물과 그 투여량을 나타낸다.
도 6 은 화합물 3, 7, 10 에 관한 래트 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다. 세로축은 벽이 없는 주행로에서의 체재 시간의 비율을 나타내고, 가로축은 피험약물과 그 투여량을 나타낸다.

다음으로 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

(1)

본 발명은, 하나의 측면에 있어서, 다음의 일반식 (I) :

[화학식 2]

R² 는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리를 나타내고,

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

단, R¹ 의 C_1-10 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분 ; 그리고 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; C_1-6 알콕시 ; C_6-10 아릴옥시 ; C_1-6 알카노일 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 카르복실 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ; 아미노술포닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

또한 R¹ 이 C_1-10 알킬인 경우, NR¹¹R¹² 로 치환되어 있어도 되고, 여기서 R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-10 알킬 ; 혹은 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬이거나, 또는 R¹¹ 과 R¹² 와, R¹¹ 및 R¹² 가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나로 되어 5 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고, 그리고 또 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.)

하나의 실시양태로서, 상기 (1) 의 본 발명이 제공하는 의약 조성물에서 사용되는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 이하의 (2) ∼ (58) :

(2)

R¹ 이 C_1-10 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 (1) 의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(3)

R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(4)

R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6 알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ; 또는 C_1-6 알콕시로 치환된 C_2-6 알킬인 (1) 의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(5)

R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인 (1) 의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(6)

R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리인 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(7)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(8)

R² 가 피리딘 1-옥사이드인 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(9)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(10)

R² 가 피리딘-2(1H)-온 ; 1-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온 ; 또는 6-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(11)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(12)

R² 가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6 알킬피리딘-4(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(13)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(14)

R² 가 피리다진-3(2H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (13) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(15)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(16)

R² 가 피라진-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(17)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(18)

R² 가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (17) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(19)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(20)

R² 가 퀴놀린-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(21)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(22)

R²가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (21) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(23)

X 가 CH₂ 인, 상기 (1) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(24)

R³ 및 R⁴ 중, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(25)

R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시이고, R⁵ 가 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(26)

R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6 알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(27)

R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(28)

R³, R⁴ 및 R⁵ 가 모두 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(29)

R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 모두 수소인, 상기 (1) ∼ (28) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(30)

R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 수소이고,

R¹ 이 수소 ; C_1-6 알킬 ; C_2-6 알케닐 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수는 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 아르알킬이고,

R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_6-10 아릴옥시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고,

X 가 CH₂ 이고,

그리고, Y 가 C(=O) 이고,

단, R¹ 의 C_1-6 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은,

그리고, R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; R³ 및 R⁴ 의 C_6-10 아릴옥시의 아릴 부분은,

R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분이 가지고 있어도 되는 치환기를 가지고 있어도 되고,

또한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 (1) 의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(31)

R¹ 이 C_1-6 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 (1) 또는 (30) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(32)

R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인, (1), (30) 또는 (31) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(33)

R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6 알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ; 또는 C_1-6 알콕시로 치환된 C_2-6 알킬인, (1) 또는 (30) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(34)

R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인, (1) 또는 (30) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(35)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드, 피리딘-2(1H)-온, 피리딘-4(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피라진-2(1H)-온, 4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 (1) 또는 (30) ∼ (34) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(36)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(37)

R² 가 피리딘 1-옥사이드인, (1) 또는 (30) ∼ (36) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(38)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(39)

R² 가 피리딘-2(1H)-온 ; 1-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온 ; 또는 6-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(40)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(41)

R² 가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6 알킬피리딘-4(1H)-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (40) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(42)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(43)

R² 가 피리다진-3(2H)-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (42) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(44)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(45)

R² 가 피라진-2(1H)-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (44) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(46)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(47)

R² 가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (46) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(48)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(49)

R² 가 퀴놀린-2(1H)-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (48) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(50)

R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(51)

R² 가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (50) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(52)

R³ 및 R⁴ 중, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인, (1) 또는 (30) ∼ (51) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(53)

R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시인, (1) 또는 (30) ∼ (51) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(54)

R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6 알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소인, (1) 또는 (30) ∼ (51) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(55)

R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소인, (1) 또는 (30) ∼ (51) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(56)

R³ 및 R⁴ 가 수소인, (1), (30) ∼ (51) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 ;

(57)

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리다진-3(2H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-2H-피란-2-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-4H-피란-4-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-4(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-아세톡시-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-4(3H)-온 및

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 화합물, 상기 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물; 또는

(58)

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸-3-온,

5-클로로-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 중 어느 것이어도 된다.

본건 명세서에 있어서,

C_1-6 알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 혹은 헥실 등을 들 수 있다.

C_1-10 알킬로는, 상기 C_1-6 알킬로 예시한 것 외에, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다.

1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬로는, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필 등을 들 수 있다.

C_2-6 알케닐로는, 2-프로페닐 또는 3-메틸-2-부테닐 등을 들 수 있다.

시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등의 C_3-6 시클로알킬로 치환된 메틸, 에틸 등을 들 수 있다.

아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 아르알킬로는, 벤질기 또는 페네틸기를 들 수 있다.

C_3-6 시클로알킬로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 들 수 있다.

C_6-10 아릴로는, 페닐 또는 나프틸 등을 들 수 있다.

N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴로는, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴 등을 들 수 있다.

헤테로아릴은 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬로는, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, (푸란-2-일)메틸, (푸란-3-일)메틸, (이미다졸-2-일)메틸, (이미다졸-4-일)메틸, (이미다졸-5-일)메틸, (티아졸-2-일)메틸, (티아졸-4-일)메틸, (티아졸-5-일)메틸, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피라졸-1-일)에틸, 2-(티오펜-2-일)에틸, 또는 2-(티오펜-3-일)에틸 등을 들 수 있다.

C_1-6 알카노일로는, 아세틸 또는 프로피오닐 등을 들 수 있다.

C_1-6 알콕시로는, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 등을 들 수 있다.

C_1-6 알카노일옥시로는, 아세톡시 등을 들 수 있다.

알콕시 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐로는, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 등을 들 수 있다.

할로겐으로는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등을 들 수 있다.

1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시로는, 플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등을 들 수 있다.

1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시로는, 상기 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시 외에, 테트라플루오로에톡시 등을 들 수 있다.

알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬로는, 벤질 등을 들 수 있다.

C_6-10 아릴옥시로는, 페녹시 등을 들 수 있다.

C_1-8 알킬아미노로는, 메틸아미노, 에틸아미노 등을 들 수 있다.

아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노로는, 아세틸아미노 등을 들 수 있다.

C_6-10 아릴아미노로는, 페닐아미노 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일로는, 에틸카르바모일 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일로는, 디에틸카르바모일 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐로는, 메틸술포닐 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐로는, 메틸술피닐 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오로는, 메틸티오 등을 들 수 있다.

아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐로는, 벤조일 등을 들 수 있다.

R¹¹ 과 R¹² 와, R¹¹ 및 R¹² 가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나로 되어 형성해도 되는 5 ∼ 7 원 고리로는, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등을 들 수 있다.

R² 의 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고,

또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리로는,

(A) 피리딘 1-옥사이드, 2-메틸피리딘 1-옥사이드 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드,

(B) 피리딘-2(1H)-온, 1-메틸피리딘-2(1H)-온, 1-에틸피리딘-2(1H)-온, 6-메틸피리딘-2(1H)-온, 6-에틸피리딘-2(1H)-온 또는 6-트리플루오로메틸피리딘-2(1H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온,

(C) 피리딘-4(1H)-온, 1-메틸피리딘-4(1H)-온, 1-에틸피리딘-4(1H)-온 또는 1-(플루오로에틸)피리딘-4(1H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온,

(D) 피리다진-3(2H)-온, 2-메틸피리다진-3(2H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온,

(E) 피라진-2(1H)-온, 1-메틸피라진-2(1H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온

(F) 4H-피란-4-온, 3-메틸-4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온, 5-메틸-2H-피란-2-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온

(G) 퀴놀린-2(1H)-온, 6-메틸퀴놀린-2(1H)-온, 퀴놀린-1-옥사이드, 4-메틸퀴놀린-1-옥사이드 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온, 퀴놀린-1-옥사이드,

(H) 피리미딘-4(3H)-온, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리미딘-4(3H)-온, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 등을 들 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 호변 이성체로는, 상기 R² 의 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리에 있어서의 호변 이성체를 들 수 있고, 예를 들어 R² 의 2-피리돈(락탐) 과 대응하는 2-하이드록시피리딘 (락팀형) 이 해당한다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 있어서, 약학적으로 허용되는 염으로는, 바람직하게는 산부가염을 들 수 있고, 산부가염으로는, 염산염, 황산염, 푸마르산, 옥살산염, 메탄술폰산염, 캄퍼 술폰산염 등의 유기산 또는 무기산과의 염을 들 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 있어서, 입체 이성체로는 시스, 트랜스 이성체, 라세미체나 광학 활성체 등을 들 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 있어서, 용매화물로는, 본 발명의 화합물 또는 그 염의 의약상 허용되는 용매화물이고, 수화물도 포함한다.

또 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에는, 체내 혹은 목표 부위에 도달하고 나서 약리 활성 물질로 변환되고, 약리 효과를 발휘 (활성화) 하도록 화학적으로 수식된 프로드러그여도 된다.

이러한 프로드러그로는, 예를 들어 프로드러그를 구성하는 기가 수산기에 존재하는 경우, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기 등의 통상적인 수산기의 보호기를 들 수 있고, 질소 원자에 존재하는 경우, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기 등의 통상적인 아미노기의 보호기, 혹은 카르복실산 부위에 도입되는 프로드러그기, 예를 들어 피발로일옥시메틸 (tBu-C(O)O-CH2-) 기, 메독소밀 (Medoxomil) 기, 실렉세틸기 등을 들 수 있다.

또한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에는, 중수소 등의 안정 동위체로 치환되어 있어도 된다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법을 다음에 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 약호는 이하와 같다.

약호표

Boc : tert-부톡시카르보닐

CPM : 시클로프로필메틸

DMA : N,N-디메틸아세트아미드

DMAP : N,N-디메틸-4-아미노피리딘

DMF : N,N-디메틸포름아미드

DMSO : 디메틸술폭사이드

HATU : 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트

HOAt : 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸

HOBT : 1-하이드록시벤조트리아졸

Me : 메틸

Ms : 메실

Ph : 페닐

TBS : tert-부틸디메틸실릴

THF : 테트라하이드로푸란

TLC : 박층 크로마토그래피

Ts : 토실

WSC : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염

(제조 방법)

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이고, R ⁵ , R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ 및 R ¹⁰ 이 수소인 본 발명이 제공하는 화합물

본 발명이 제공하는 화합물인 하기 화합물 (I) 은, 예를 들어 하기 화합물 (I-A) 로부터 화합물 (I) 로의 탈보호 반응에 의해 얻을 수 있다.

[화학식 3]

[식 중, R^1a, R^2a, R^3a 및 R^4a 는, 탈보호 반응에 의해 각각 상기 일반식 (I) 의 R¹, R², R³ 및 R⁴ 로 변환 가능한 임의의 관능기이고, 또 R^1a는 그 자체가 R¹ 이고, R^2a 는 그 자체가 R² 이고, R^3a 는 그 자체가 R³ 이고, 또 R^4a 는 그 자체가 R⁴ 인 경우도 있을 수 있다. 그 밖의 기호는 상기와 동의로 한다.]

상기 제조 방법에 있어서, 상기 화합물 (I) 은 상기 화합물 (I-A) 에 대해 필요에 따라 적당한 공지된 일반적인 탈보호 반응에 의해 R^1a 를 R¹ 로 변환, R^2a 를 R² 로 변환, R^3a 를 R³ 으로 변환 혹은 R^4a 를 R⁴ 로 변환함으로써 유도할 수 있다. 예를 들어 상기 화합물 (I-A) 중의 R^1a, R^2a, R^3a 혹은 R^4a 가 메틸기로 보호된 수산기를 포함하는 경우에는, 상기 화합물 (I-A) 에 대해, (1) 디클로로메탄 중, 3 브롬화붕소를 작용시키는 방법, 혹은 (2) 상기 화합물 (I-A) 를 대과잉의 피리딘염산염과 함께 무용매 중에서 가열하는 방법에 의해 보호기인 메틸기를 제거할 수 있어 상기 화합물 (I) 로 유도할 수 있다.

또, 상기 화합물 (I-A) 중의 R^1a, R^2a, R^3a 혹은 R^4a 가 tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 기로 보호된 수산기를 포함하는 경우에는, 상기 화합물 (I-A) 에 대해 (3) 적당한 용매에 용해한 암모니아를 작용시키는 방법, 혹은 (4) 적당한 용매에 용해한 염화수소를 작용시키는 방법, 혹은 (5) THF 중, 불화테트라부틸암모늄을 작용시키는 등의 방법에 의해 보호기인 TBS 기를 제거할 수 있어 상기 화합물 (I) 로 유도할 수 있다.

R^1a, R^2a, R^3a 혹은 R^4a 가 각각 기타 보호기로 보호된 관능기를 포함하는 경우에는, 예를 들어 Peter G. M. Wuts 저 「Green's Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition ; A John Wiley & Son's, Inc, Pubication) 에 해설되어 있는 일반적인 탈보호 조건에 의해 상기 화합물 (I-A) 를 상기 화합물 (I) 로 유도할 수 있다.

이들 R^1a, R^2a, R^3a 및 R^4a 가 각각, 상이한 보호기를 가지고 있고, 그들이 각각 상이한 조건하에서 제거될 필요가 있는 경우에는, 각각의 보호기의 제거에 적절한 상이한 조건을 연속하여 실시해, 다단계의 탈보호 반응으로서 상기 화합물 (I-A) 를 상기 화합물 (I) 로 유도하는 경우도 있을 수 있다.

상기 화합물 (I-A) 는, 예를 들어 이하에 나타내는 반응식 중의 하기 화합물 (I-B) 에 대한 일반적인 아실화 반응에 의해 얻을 수 있다.

[화학식 4]

[식 중, R^1a, R^2a, R^3a 및 R^4a 는, 탈보호 반응에 의해 각각 상기 일반식 (I) 의 R¹, R², R³ 및 R⁴로 변환 가능한 임의의 관능기이고, 또 R^1a 는 그 자체가 R¹ 이고, R^2a 는 그 자체가 R² 이고, R^3a 는 그 자체가 R³이고, 또 R^4a 는 그 자체가 R⁴ 인 경우도 있을 수 있다. L¹ 은 일반적인 아실화제의 탈리기를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동의로 한다.]

상기 제조 방법에 있어서, 필요에 따라 HOBT, DMAP 등의 첨가제, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에서 상기 화합물 (I-B), 카르복실산 (R^2aCOOH) 및 HATU, WSC 등의 축합제를 작용시킴으로써 상기 화합물 (I-A) 를 얻을 수 있다.

또, 상기 화합물 (I-B) 와 카르복실산클로라이드 (R^2aCOCl ; 식 중의 L¹= Cl) 혹은 카르복실산 무수물 (식 중의 L¹= -OC(O)R^2a) 을, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 혹은 피리딘 등의 염기의 존재하에서 작용시킴으로써 상기 화합물 (I-A) 를 얻을 수 있다.

R^3a 가 수산기 (OH) 인 경우에는, 상기 도식 중의 아실화 반응에 있어서 원하는 아미드화 반응에 추가하여, R^3a 수산기에 대한 아실화가 부반응으로서 진행되어, 반응계 중에서 상기 화합물 (I-A) 에 있어서의 R^3a= -OC(O)R^2a 가 되는 생성물이 일시적으로 부생하지만, 반응 용액을 2 규정 암모니아/메탄올 용액 등으로 처리함으로써, 후처리 과정에서 R^3a= OH 로 재변환되고, 결과적으로 상기 화합물 (I-B) 에 있어서의 제 2 급 아민으로의 선택적인 아미드화가 진행된 상기 화합물 (I-A) 를 얻을 수 있다.

그 외에도 Christian A. G. N. Montalbetti, et al, Tetrahedron, 61(46), 2005, 10827-10852. 에서 해설되어 있는 축합 반응에 의해서도 상기 화합물 (I-B) 및 대응하는 카르복실산 (R^2a-COOH) 으로부터 상기 화합물 (I-A) 를 합성할 수 있다.

상기 화합물 (I-B) 는, 예를 들어 특허문헌 WO2013/035833 에 기재된 화합물 8 (실시예 4 : R^1a= CPM, X = O, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 33 (실시예 29 : R^1a= Me, X = O, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 67 (실시예 60 : R^1a= CPM, X = O, R^3a= H, R^4a= OH), 화합물 77 (실시예 67 : R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 116 (실시예 101 : R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= H, R^4a= OH), 화합물 130 (실시예 106 : R^1a= PhCF₂CH₂, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 185 (실시예 143 : R^1a= TBSOCH₂CH₂, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 189 (실시예 144 : R^1a= (R)-MeCH(OH)CH₂, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 350 (실시예 261 : R^1a= (S)-MeCH(OH)CH₂, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 291 (실시예 224 : R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= H, R^4a= OMe), 화합물 297 (실시예 228 : R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= H, R^4a= H), WO2014/136305 에 기재된 화합물 29 (실시예 27 : R^1a= BocNHCH₂CH₂, X = CH₂, R^3a= OTBS, R^4a= H), 혹은 화합물 68 (실시예 34 : R^1a= Boc, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H) 을 사용하거나, 혹은 상기 특허문헌에 기재된 방법에 의해 공지된 관능기 변환 및 탈보호 반응을 조합함으로써, 원하는 상기 화합물 (I-A) 를 합성할 수 있다.

하기 화합물 (I-A) 는, 예를 들어 이하에 나타내는 반응식 중의 하기 화합물 (I-C) 에 대한 일반적인 알킬화 반응에 의해서도 얻을 수 있다.

[화학식 5]

[식 중, R^1a, R^2a, R^3a 및 R^4a 는, 탈보호 반응에 의해 각각 상기 일반식 (I) 의 R¹, R², R³ 및 R⁴ 로 변환 가능한 임의의 관능기이고, 또 R^1a 는 그 자체가 R¹ 이고, R^2a 는 그 자체가 R² 이고, R^3a 는 그 자체가 R³ 이고, 또 R^4a 는 그 자체가 R⁴ 인 경우도 있을 수 있다. L² 는 일반적인 알킬화 반응의 탈리기를 나타낸다. R^1'a 는 R^1'a-CH₂=R^1a 가 되는 치환기를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동의로 한다.]

상기 제조 방법에 있어서, 상기 화합물 (I-C) 에 대해, 필요에 따라 아세트산 등의 첨가제의 존재하, 대응하는 알데하이드 (R^1'a-CHO ; R^1'a 는 R^1'a-CH₂= R^1a 가 되는 치환기를 나타낸다.) 와 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 혹은 시아노수소화붕소나트륨 등의 환원제를 적절한 용매 중에서 작용시킴으로써 상기 화합물 (I-A) 를 합성할 수 있다.

또, DMF 혹은 알코올 등의 극성 용매 중에서 상기 화합물 (I-C) 에 대해, 대응하는 알킬화제 (R^1a-L² : L² 는 Cl, Br, I 등의 할로겐 혹은 OMs, OTs 등의 적당한 탈리기를 나타낸다.) 를 탄산칼륨 등의 염기 존재하에서 작용시킴으로써 상기 화합물 (I-A) 를 합성할 수 있다.

그 외에도 상기 화합물 (I-C) 에 대한 R^1a기의 도입은 상기에 기재하는 반응에 한정하는 일 없이, 다단계 반응을 포함하는 공지된 일반적인 아미노기에 대한 알킬기의 도입 반응을 적용하여 상기 화합물 (I-C) 를 상기 화합물 (I-A) 로 유도할 수 있다.

상기 화합물 (I-C) 는, 예를 들어 특허문헌 WO2013/035833 에 기재된 화합물 11 (실시예 7 : R^2a= Ph, X = O, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 81 (실시예 71 : R^2a= Ph, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 121 (실시예 104 : R^2a= Ph, X = CH₂, R^3a= OTBS, R^4a= H), 화합물 149 (실시예 120 : R^2a= 2-pyridil, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 116 (실시예 101 : R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 217 (실시예 163 : R^2a= CF₃, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H) 의 합성법에 준한 방법에 따라, 상기 문헌에 기재된 적절한 출발 원료로부터 공지된 관능기 변환 및 탈보호 반응을 조합함으로써 합성할 수 있다.

본 발명이 제공하는 화합물인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 기타 화합물에 대해서도, 상기 제조 방법, 후기 실시예에 기재된 방법, 나아가서는 상기 특허문헌 4 ∼ 6, 및 비특허문헌 1 등을 조합함으로써 제조할 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, μ 및 κ 오피오이드 수용체와 비교해, 오피오이드 δ 수용체에 대해 우수한 작동 활성 및 선택성을 나타낸다.

따라서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 작용을 발휘하는 의약 조성물에 이용 가능하다.

또, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, hERG (인간 ether-a-go-go 관련 유전자) 칼륨 채널에 대해, 약한 저해 작용밖에 나타내지 않는다.

따라서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 인간에 있어서의 심실재분극의 지연 및 QT 간격 연장의 리스크가 낮은 의약 조성물에 이용 가능하다.

또한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 인간 간 미크로솜에 의한 대사에 대해 우수한 안정성을 나타낸다.

따라서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 경구투여용 의약 조성물에 이용 가능하다.

또, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 우울, 불안 등의 동물 모델에서 뇌내에 작용하여 약효를 발휘하기 때문에, 뇌내 이행성이 양호하다고 생각된다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 인간 또는 기타 포유 동물에 경구 또는 비경구로 투여되고, 비경구 투여의 예로는, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 경점막 투여, 경피 투여, 경비 투여, 직장 투여, 수강내 투여를 들 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을, 그대로, 또는 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 부형제 (예를 들어, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 활택제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탤크), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca)), 희석제 (예를 들어, 주사용수, 생리 식염수), 및 필요한 경우에는 첨가제 (예를 들어, pH 조정제, 계면 활성제, 용해 보조제, 보존제, 유화제, 등장화제, 안정화제) 와 혼합하여 조제되어도 되고, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제제일 수 있다. 예를 들어, 정제로 하려면, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을, 부형제 (예를 들어, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca)), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탤크) 등과 혼합하여 제제화되어도 된다. 예를 들어, 주사제로 하려면, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을, 분산제 (예를 들어, Tween80 등의 계면 활성제, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히알루론산 등의 다당류, 폴리소르베이트), 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 포도당), pH 조정제 (예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨) 등과 혼합하여 제제화되어도 된다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 오피오이드 δ 수용체 관련 질환 (예를 들어, 두통) 의 치료 또는 예방에 유효한 양의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함할 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 투여량은, 염의 종류, 투여 방법, 투여 대상의 증상, 연령 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 예를 들어, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 인간에 경구 투여하는 경우에는, 1 ㎍ ∼ 10 g/일, 바람직하게는 0.01 ∼ 2000 mg/일, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 100 mg/일 투여되어도 되고, 인간에 정맥내 투여하는 경우에는, 0.1 ㎍ ∼ 1 g/일, 바람직하게는 0.001 ∼ 200 mg/일 투여되어도 된다. 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여되어도 된다.

또, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 그 밖의 약제 (예를 들어, 진통약 (예를 들어, 비스테로이드성 항염증약), 항우울약·항불안약 (예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 저해약) 과 병용할 수 있다. 병용은, 동시 투여 (예를 들어, 배합제로서 투여), 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간을 두고 투여 (예를 들어, 별개 제제화된 것을 투여) 함으로써 달성되어도 된다.

본 명세서에 있어서, 오피오이드 δ 수용체 관련 질환이란, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트에 의해 치료 또는 예방이 가능한 질환이고, 예를 들어 하기에 기재하는 질환이고, 한정은 되지 않지만, 우울, 불안, 동통 (예를 들어, 두통, 섬유근통증), 녹내장, 요실금, 심근허혈, 뇌허혈, 만성 기침, 고혈압, 약물 의존증, 알코올 의존증, 위염, 조루, 설사, 기능성 위장 장애, 또는 신경 변성 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 간질, 알츠하이머병) 을 포함한다.

하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 우울 또는 불안의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있고, DSM-5 (미국 정신의학회 : 정신 장애의 진단과 통계 매뉴얼 제5판) 에 기재된, 억울 장애군, 불안 장애군 (예를 들어, 사교 불안 장애 (사교 공포), 패닉 장애, 광장 공포증, 전반성 불안 장애), 쌍극성 장애군, 강박성 장애 및 관련 장애군, 심적 외상 및 스트레스인 관련 장애군 (예를 들어, 심적 외상 후 스트레스 장애) 등에 포함되는 정신 질환의 예방 및/또는 치료약 (항우울약, 항불안약 등) 으로서, 또 요실금, 심근허혈, 뇌허혈, 만성 기침, 고혈압, 약물 의존증, 알코올 의존증, 위염, 조루, 설사, 기능성 위장 장애, 또는 신경 변성 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 간질, 알츠하이머병) 의 예방 및/또는 치료약으로서 사용할 수 있다.

하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 우울의 치료용 의약 조성물로서, 약효 발현 (온세트) 이 빠른 의약 조성물이다. 또, 하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 우울의 치료용 의약 조성물로서, 연속 투여에 의해 내성을 일으키지 않는 의약 조성물이다.

하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 알츠하이머병의 수반 증상인 우울의 예방 및 치료약으로서 사용할 수 있다.

또, IOVS, March 2013, Vol.54, No.3 ; J. Neurochem. (2009) 108, 741-754 등에 기재되어 있는 바와 같이 오피오이드 δ 수용체 아고니스트는 녹내장에 대한 적용이 제안되어 있다. 따라서, 하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 녹내장의 예방 또는 치료약으로서 사용할 수 있다.

본 명세서에 있어서, 우울이란, 억울감, 비애감, 고독감 등의 기분 장애, 활동 의욕의 저하, 사고의 정체, 비관적 관념, 또한 수면의 장애, 식욕의 저하 등의 자율 신경의 장애를 겸비하는 상태일 수 있다. 또, 본 명세서에 있어서 불안이란, 분명하게 확인할 수 있는 자극에 결부되지 않는데, 불온, 긴장, 빈맥, 호흡 곤란 등을 수반하여, 위험이나 공포를 느끼는 상태일 수 있다. 우울, 불안에는, 상기 DSM-5 에 기재된 정신 질환에서 보이는, 우울, 불안의 증상 (예를 들어, 쌍극성 장애군에서 보이는 우울 증상, PTSD 에서 보이는 우울, 불안 증상), DSM-5 에 있어서 기재된 억울 장애군보다 증상이 가볍지만 어느 정도 지속되는 억울적 상태, 및 DSM-5 에 있어서 기재된 불안 장애군보다 증상이 가벼운 상태가 어느 정도 지속되는 상태가 포함된다.

하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 진통제로서, 동통 전반의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

동통에는 여러 가지 분류가 있지만, 기간이나 성질의 관점에서는, 급성 동통과 만성 동통으로 나누어진다. 급성 동통은, 상해의 강도나 범위에 대한 가장 중요한 생물학적 신호이고, 급성 동통의 예로는, 조직의 상해나 염증 등에 의해 방출되는 발통 물질에 의해 야기되고, 손상의 치료와 함께 해제되는 침해 수용성 동통을 들 수 있다. 만성 동통은, 급성 질환의 통상적인 경과 혹은 창상의 치유에 필요한 타당한 시간을 초과하여 지속되는 통증이고, 만성 동통의 예로는, 대상포진 후 동통, 당뇨병성 신경장애에 수반하는 동통 등의 신경장애성 동통, 섬유근통증을 들 수 있다. 원인의 관점으로부터는, 동통은, 침해 수용성 동통, 신경장애성 동통 및 심인성 동통으로 나누어진다. 침해 수용성 동통은, 견관절 주위염, 건초염, 관절 류머티즘, 두통, 치통, 타박, 자상 등을 들 수 있다. 신경장애성 동통은, 신경이 장애됨으로써 일어나는 통증이고, 대상포진 후 동통, 당뇨병성 신경장애에 수반하는 동통, 좌골 신경통, 항암제 복용에 의한 말초 신경 장애에 수반하는 동통 등의 말초 신경 장애성 동통과, 뇌졸중 후 동통이나 척수 손상 후 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통 등의 중추 신경 장애성 동통을 들 수 있다. 심인성 동통은, 불안이나 사회 생활에서 받는 스트레스 등, 심리·사회적인 요인으로 일어나는 통증이다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물이 치료 및/또는 예방에 유용한 동통 및 동통을 수반하는 질환의 구체예를 이하에 든다 : 환지통, 단단통, 복합성 국소 동통 증후군, 폴리뉴로파티, 당뇨병성 신경장애에 수반하는 동통, HIV 감염에 의한 동통, 방종양성 동통, 설인신경통, 후두신경통, 신경근 상해, 신경총 손상, 수술 후 반흔 증후군, 내장통, 화상 (햇볕에 타는 것을 포함한다), 협심통, 수절 또는 늑간 신경통, 화학 요법 유도 신경장애로부터 발생하는 동통, 관절 류머티즘에 수반하는 통증, 변형성 관절증에 수반하는 통증, 두통, 편두통, 구강 안면통, 치통, 혀통증, 악관절증에 수반하는 통증, 삼차 신경통, 견통, 추간판 헤르니아에 수반하는 통증, 변형성 경추증에 수반하는 통증, 척주관 협착증에 수반하는 통증, 흉곽 출구 증후군에 수반하는 통증, 완신경총 견열 증후군에 수반하는 통증, 견수 증후군, 경추부염좌에 수반하는 통증, 흉통, 복통, 산통, 담석증에 수반하는 통증, 췌염에 수반하는 통증, 요로 결석증, 과민성 장증후군에 수반하는 통증, 요배부통, 좌골 신경통, 골절에 수반하는 통증, 골다공증에 수반하는 통증, 관절통, 통풍에 수반하는 통증, 마미 증후군에 수반하는 통증, 강직성 척추염증에 수반하는 통증, 근육통, 유통성 경련, 근근막통 증후군, 섬유근통증, 복합성 국소 동통 증후군, 폐색성 동맥경화증에 수반하는 통증, 버거병에 수반하는 통증, 레이노 현상에 수반하는 통증, 대상포진 후 동통, 카우살지아, 교액성 신경장애에 수반하는 통증, 수근관 증후군에 수반하는 통증, 당뇨병에 수반하는 통증, 길랭바레 증후군에 수반하는 통증, 한센병에 수반하는 통증, 약물 요법에 수반하는 통증, 방사선 요법에 수반하는 통증, 척수 손상 후 동통, 척수 공동증에 수반하는 통증, 뇌졸중 후 동통 (시상통을 포함한다), 구심로 차단통, 교감신경 의존성 동통, ABC 증후군, 다발성 경화증, 피부 질환에 수반하는 통증, 암성 동통, 수술통, 수술후통, 외상에 수반하는 통증, 괴저에 수반하는 통증, 신체 표현성 장애에 수반하는 통증, 신체화 장애에 수반하는 통증, 우울병에 수반하는 통증, 파킨슨병에 수반하는 통증, 슬관절통, 관절염에 수반하는 통증, 생리통, 중간통, 진통, 분만통, 염증성 동통, 침해 수용성 동통, 심인성 동통, 과활동 방광, 방광염, 전립선염, 전립선통, 요통.

바람직하게는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 당뇨병성 말초 신경 장애에 수반하는 동통, 대상포진 후 동통, 척수 손상 후 동통, 뇌졸중 후 동통, 다발성 경화증에 수반하는 동통, 만성 요통증에 수반하는 동통 및 섬유근통증, 두통의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 두통은, 만성 두통, 급성 두통을 포함하고, 두통은, 바람직하게는 편두통이고, 예를 들어 일과성의 편두통 (episodic migraine) 또는 전조가 있는 편두통이다. 또, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 두통에 수반하는 우울 및/또는 불안의 증상의 치료에 유용하다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 항우울 및/또는 항불안 효과를 갖는 점에서, 상기 동통의 경감 및/또는 완화에 추가하여, 동통에 수반하는, 우울 및/또는 불안의 증상의 관해에도 유용하다. 따라서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 동통에 수반하는, 우울 및/또는 불안의 증상의 치료 또는 예방용 의약 조성물일 수 있다.

예를 들어, 섬유근통증은, 전신의 참기 힘든 만성 동통을 핵심 증상으로 하고 우울이나 불안 등의 감정 장애를 수반 증상으로서 수반한다. 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 섬유근통증의 동통의 경감 및/또는 완화에 추가하여, 동통에 수반하는, 우울 및/또는 불안의 증상의 관해에도 유용하다. 따라서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 섬유근통증의 우울 및/또는 불안의 증상의 치료 또는 예방용 의약 조성물일 수 있다.

또, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 파킨슨병 및 과활동 방광에 있어서, 그 중핵 증상의 치료 또는 예방에 유효하지만, 그것에 추가하여, 이들 질환에 수반하는 동통의 치료 또는 예방에도 유효하다. 따라서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 파킨슨병 또는 과활동 방광에 수반하는 동통의 치료 또는 예방용 의약 조성물일 수 있다.

하나의 실시양태로서, 본 발명은, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기에서 설명한 질환의 예방 또는 치료의 방법을 제공한다.

하나의 실시양태로서, 본 발명은, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 사용으로서, 상기에서 설명한 질환의 예방 또는 치료에 대한 사용을 제공한다.

하나의 실시양태로서, 본 발명은, 상기 (1) ∼ (58) 에 기재된 어느 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기에서 설명한 질환의 예방 또는 치료의 방법을 제공한다.

하나의 실시양태로서, 본 발명은, 상기 (1) ∼ (58) 에 기재된 어느 화합물의 사용으로서, 상기에서 설명한 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 사용을 제공한다.

본 발명은, 또 이하의 1) ∼ 88) 의 실시양태를 제공한다 :

1)

포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의 동통 또는 동통을 수반하는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 동통 또는 동통을 수반하는 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상에 유효량의 일반식 (I) :

[화학식 6]

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

단, R¹ 의 C_1-10 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분 ; 그리고 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의

할로겐 ; 하이드록시 ; C_1-6 알콕시 ; C_6-10 아릴옥시 ; C_1-6 알카노일 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 카르복실 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ; 아미노술포닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

또한 R¹ 이 C_1-10 알킬인 경우, NR¹¹R¹² 로 치환되어 있어도 되고, 여기서 R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-10 알킬 ; 혹은 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬이거나, 또는 R¹¹과 R¹² 와, R¹¹ 및 R¹² 가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나로 되어 5 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고, 그리고 또 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.)

로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법 ;

2)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 당뇨병성 신경장애에 수반하는 동통, 두통, 섬유근통증, 척수 손상 후 동통, 뇌졸중 후 동통 (시상통을 포함한다), 다발성 경화증, 수술 후 동통 또는 요통인, 1) 에 기재된 방법.

3)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 두통인, 1) 또는 2) 에 기재된 방법 ;

4)

두통이, 편두통인, 3) 에 기재된 방법 ;

5)

두통이, 일과성의 편두통 또는 전조가 있는 편두통인, 3) 또는 4) 에 기재된 방법 ;

6)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 섬유근통증인, 1) 또는 2) 에 기재된 방법 ;

7)

포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의 동통에 수반하는 우울 또는 불안의 치료 또는 예방 방법으로서, 동통에 수반하는 우울 또는 불안의 치료 또는 예방이 필요한 대상에 유효량의 일반식 (I) :

[화학식 7]

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

8)

동통에 수반하는 우울 또는 불안이, 두통에 수반하는 우울 또는 불안, 또는 섬유근통증에 수반하는 우울 또는 불안인, 7) 에 기재된 방법 ;

9)

동통 또는 동통을 수반하는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 일반식 (I) :

[화학식 8]

R^6a 및 R^6b는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 불소 또는 하이드록시를 나타내거나, 또는 R^6a 및 R^6b 가 하나로 되어 =O 를 나타내고,

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

R₂ 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹ 의 C_6-10 아릴이 가지고 있어도 되는 치환기를 가지고 있어도 되고,

로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물의 사용 ;

10)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 당뇨병성 신경장애에 수반하는 동통, 두통, 섬유근통증, 척수 손상 후 동통, 뇌졸중 후 동통 (시상통을 포함한다), 다발성 경화증, 수술 후 동통 또는 요통인, 9) 에 기재된 사용 ;

11)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 두통인, 9) 또는 10) 에 기재된 사용 ;

12)

두통이, 편두통인, 11) 에 기재된 사용 ;

13)

두통이, 일과성의 편두통 또는 전조가 있는 편두통인, 11) 또는 12) 에 기재된 사용 ;

14)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 섬유근통증인, 9) 또는 10) 에 기재된 사용 ;

15)

동통에 수반하는 우울 또는 불안의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 일반식 (I) :

[화학식 9]

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

16)

동통에 수반하는 우울 또는 불안이, 두통에 수반하는 우울 또는 불안, 또는 섬유근통증에 수반하는 우울 또는 불안인, 15) 에 기재된 사용 ;

17)

동통 또는 동통을 수반하는 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제조하기 위한, 일반식 (I) :

[화학식 10]

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용 ;

18)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 당뇨병성 신경장애에 수반하는 동통, 두통, 섬유근통증, 척수 손상 후 동통, 뇌졸중 후 동통 (시상통을 포함한다), 다발성 경화증, 수술 후 동통 또는 요통인, 17) 에 기재된 사용 ;

19)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 두통인, 17) 또는 18) 에 기재된 사용 ;

20)

두통이, 편두통인, 19) 에 기재된 사용 ;

21)

두통이, 일과성의 편두통 또는 전조가 있는 편두통인, 19) 또는 20) 에 기재된 사용 ;

22)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 섬유근통증인, 17) 또는 18) 에 기재된 사용 ;

23)

동통에 수반하는 우울 또는 불안의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제조하기 위한, 일반식 (I) :

[화학식 11]

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

24)

동통에 수반하는 우울 또는 불안이, 두통에 수반하는 우울 또는 불안, 또는 섬유근통증에 수반하는 우울 또는 불안인, 23) 에 기재된 사용 ;

25)

동통 또는 동통을 수반하는 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 일반식 (I) :

[화학식 12]

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물 ;

26)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 당뇨병성 신경장애에 수반하는 동통, 두통, 섬유근통증, 척수 손상 후 동통, 뇌졸중 후 동통 (시상통을 포함한다), 다발성 경화증, 수술 후 동통 또는 요통인, 25) 에 기재된 의약 조성물 ;

27)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 두통인, 25) 또는 26) 에 기재된 의약 조성물 ;

28)

두통이, 편두통인, 27) 에 기재된 사용 ;

29)

두통이, 일과성의 편두통 또는 전조가 있는 편두통인, 27) 또는 28) 에 기재된 사용 ;

30)

동통 또는 동통을 수반하는 질환이, 섬유근통증인, 25) 또는 26) 에 기재된 의약 조성물 ;

31)

동통에 수반하는 우울 또는 불안의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 일반식 (I) :

[화학식 13]

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

32)

동통에 수반하는 우울 또는 불안이, 두통에 수반하는 우울 또는 불안, 또는 섬유근통증에 수반하는 우울 또는 불안인, 31) 에 기재된 의약 조성물 ;

33)

일반식 (I) 에 있어서, R¹ 이 C_1-10 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인, 1) ∼ 32) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

34)

일반식 (I) 에 있어서, R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인, 1) ∼ 33) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

35)

일반식 (I) 에 있어서, R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6 알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ; 또는 C_1-6 알콕시로 치환된 C_2-6 알킬인, 1) ∼ 32) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

36)

일반식 (I) 에 있어서, R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인, 1) ∼ 32) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

37)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리인, 1) ∼ 36) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물.

38)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드인, 1) ∼ 37) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

39)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리딘 1-옥사이드인, 1) ∼ 38) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

40)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인, 1) ∼ 37) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

41)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리딘-2(1H)-온 ; 1-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온 ; 또는 6-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온인, 1) ∼ 37), 40) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

42)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인, 1) ∼ 37) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

43)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6 알킬피리딘-4(1H)-온인, 1) ∼ 37), 42) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

44)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인, 1) ∼ 37) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

45)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리다진-3(2H)-온인, 1) ∼ 37), 44) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

46)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 C_1-10 알킬 및 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인, 1) ∼ 37) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

47)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피라진-2(1H)-온인, 1) ∼ 37), 46) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

48)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, 1) ∼ 37) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

49)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, 1) ∼ 37), 48) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

50)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인, 1) ∼ 37) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

51)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 퀴놀린-2(1H)-온인, 1) ∼ 37), 50) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

52)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, 1) ∼ 37) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

53)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 1) ∼ 37), 52) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

54)

일반식 (I) 에 있어서, X 가 CH₂ 인 1) ∼ 53) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

55)

일반식 (I) 에 있어서, R³ 및 R⁴ 중, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인, 1) ∼ 54) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

56)

일반식 (I) 에 있어서, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시이고, R⁵ 가 수소인, 1) ∼ 54) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

57)

일반식 (I) 에 있어서, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6 알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인, 1) ∼ 54) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

58)

일반식 (I) 에 있어서, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인, 1) ∼ 54) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

59)

일반식 (I) 에 있어서, R³, R⁴ 및 R⁵ 가 모두 수소인, 1) ∼ 54) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

60)

일반식 (I) 에 있어서, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 모두 수소인, 1) ∼ 59) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

61)

R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 수소이고,

X 가 CH₂ 이고,

그리고, Y 가 C(=O) 이고,

단, R¹ 의 C_1-6 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의

또한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 1) ∼ 32) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

62)

일반식 (I) 에 있어서, R¹ 이 C_1-6 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 1) ∼ 32), 61) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

63) 일반식 (I) 에 있어서, R¹ 이 시클로알킬알킬이고, 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인, 1) ∼ 32), 61), 62) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

64)

일반식 (I) 에 있어서, R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6 알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ; 또는 C_1-6 알콕시로 치환된 C_2-6 알킬인, 1) ∼ 32), 61) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

65)

일반식 (I) 에 있어서, R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인, 1) ∼ 32), 61) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

66)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드, 피리딘-2(1H)-온, 피리딘-4(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피라진-2(1H)-온, 4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 65) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

67)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 C_1-10 알킬 및 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

68)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리딘 1-옥사이드인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 67) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

69)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 C_1-10 알킬 및 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

70)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리딘-2(1H)-온 ; 1-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온 ; 또는 6-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

71)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

72)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6 알킬피리딘-4(1H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

73)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

74)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리다진-3(2H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66), 73) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

75)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

76)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피라진-2(1H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66), 75) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

77)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

78)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66), 77) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

79)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

80)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 퀴놀린-2(1H)-온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66), 79) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

81)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

82)

일반식 (I) 에 있어서, R² 가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 66), 81) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

83)

일반식 (I) 에 있어서, R³ 및 R⁴ 중, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 82) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

84)

일반식 (I) 에 있어서, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 82) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

85)

일반식 (I) 에 있어서, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6 알카노일옥시이고, R⁴가 수소인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 82) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

86)

일반식 (I) 에 있어서, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 82) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

87)

일반식 (I) 에 있어서, R³ 및 R⁴ 가 수소인, 1) ∼ 32), 61) ∼ 82) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물 ;

88)

일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 화합물인, 1) ∼ 32) 중 어느 하나에 기재된 방법, 사용 또는 조성물.

다음으로, 참고예, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

실시예 화합물 및 참고예 화합물의 명명은 켐브리지 소프트사 제조 ChemDraw ver.14 를 사용하여 묘화한 구조식을 동일 소프트웨어가 탑재된 명명 알고리즘에 의해 영어명으로서 변환한 후에 일본어 번역하였다.

또한, 실시예 1 ∼ 34 의 NMR 데이터, 질량 분석의 실측값 (ESI＋ 또는 ESI-) 은 표 1 ∼ 5 에 기재하였다.

실시예

참고예 1-1

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올의 합성

[화학식 14]

300 mL 의 환저 플라스크에 특허문헌 WO2013/035833 실시예 67 의 방법으로 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌 (372 mg, 1.02 mmol) 을 첨가하고, 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 20 분간 격렬하게 교반한 후, 1.0 M 3 브롬화붕소/디클로로메탄 용액 (5 mL, 5 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올 (10 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다.

반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름 (50 mL) 에 현탁하고, 6 ％ 암모니아 수용액 (20 mL) 으로 세정하였다. 수층을 클로로포름 (30 mL) 으로 2 회 추출하고, 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (356 mg, 100 ％) 을 갈색 폼으로서 얻었다.

[별법]

500 mL 의 환저 플라스크에 특허문헌 WO2013/035833 실시예 67 의 방법으로 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌 (3.58 g, 9.82 mmol) 및 염산피리딘 (87 g, 753 mmol) 을 첨가하고, 200 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 후 실온으로 되돌리고, 생성된 고체에 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 용해시키고, 아세트산에틸 및 클로로포름으로 추출하고, 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (3.30 g, 96 ％) 을 갈색 폼으로서 얻었다.

참고예 1-2

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌의 합성

[화학식 15]

200 mL 의 환저 플라스크에 참고예 1-1 의 방법으로 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (694 mg, 1.98 mmol) 을 첨가하고, DMF (20 mL) 에 용해하고, 실온에서 이미다졸 (241 mg, 3.54 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (498 mg, 3.31 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액 중에 원료의 잔존이 확인되었기 때문에, 이미다졸 (529 mg, 7.77 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (503 mg, 3.34 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (150 m) 을 첨가하고 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매 (1 : 1,100 mL) 로 추출하였다. 수층에 6 ％ 암모니아수 (30 mL) 를 첨가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매 (1 : 1,100 mL) 로 2 회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올/클로로포름 (농도 구배 0-50 ％) 이어서 10 ％ 의 진한 암모니아수를 포함한 메탄올/클로로포름 (농도 구배 20-50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25 g) 로 정제하여 표제 화합물 (456 mg, 50 ％) 을 황색 시럽으로서, 또 원료의 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (265 mg, 38 ％) 을 얻었다.

실시예 1

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드의 합성

[화학식 16]

50 mL 의 환저 플라스크에 참고예 1 에서 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (31 mg, 87 μmol), 2-카르복시피리딘 1-옥사이드 (32 mg, 0.23 mmol), 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol) 를 첨가하고, THF (1.5 mL) 에 현탁한 후 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 DMA (200 μL) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다.

반응액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액 (2 mL) 을 첨가하여 동일 온도에서 1 시간 교반하였다.

반응 용액을 감압하, 농축하여 얻어진 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-50 ％) 을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하여, 표제 화합물 (18 mg, 44 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 2

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드의 합성

[화학식 17]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (36 mg, 0.10 mmol), 4-카르복시피리딘 1-옥사이드 (42 mg, 0.30 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (108 mg, 0.28 mmo) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액을 직접 메탄올 및 5 ％ 의 트리에틸아민을 함유한 아세트산에틸 (농도 구배 : 10 ％-50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제하였다. 얻어진 시럽을 메탄올에 용해 후, 클로로포름 및 tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화 후, 여과 채취하여 표제 화합물 (30 mg, 62 ％) 을 미갈색 고체로서 얻었다.

실시예 3

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 18]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (39 mg, 0.11 mmol), 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (39 mg, 0.28 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (130 mg, 0.34 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하여 잔류물을 직접 메탄올 및 5 ％ 의 트리에틸아민을 함유한 아세트산에틸 (농도 구배 : 10 ％-50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제하였다. 얻어진 잔류물을 6 ％ 암모니아수로부터 분말화하여 표제 화합물 (13 mg, 25 ％) 을 담황색 분말로서 얻었다.

실시예 4

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드의 합성

[화학식 19]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (34 mg, 97 μmol), 3-카르복시피리딘 1-옥사이드 (40 mg, 0.29 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하여 잔류물을 직접 0.1 규정 암모니아/메탄올 용액 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25 g) 에 제공하여 정제하였다. 얻어진 시럽을 메탄올에 용해 후, tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화한 후, 여과 채취하여 표제 화합물 (14 mg, 31 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 5

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 20]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (34 mg, 96μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.29 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (132 mg, 0.35 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 직접 0.1 규정 암모니아/메탄올 용액 및 클로로포름 (농도 구배 : 1 ％-50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제하였다. 불순물을 제거하기 위해서 얻어진 화합물을 클로로포름에 현탁 후, 6 ％ 암모니아수로 세정하였다. 수층을 클로로포름으로 추출 후, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조 후, 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (14 mg, 30 ％) 을 담황색 분말로서 얻었다.

참고예 2

1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 21]

본 화합물은 WO2006/107254 에 기재된 방법에 준한 방법으로 합성하였다.

50 mL 의 환저 플라스크에 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (500 mg, 3.59 mmol) 을 첨가하고, 메탄올 (5 mL) 및 물 (0.8 mL) 에 현탁시킨 후, 수산화칼륨 (400 mg, 7.13 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 15 분 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 요오드메탄 (2.6 mL, 41.8 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 45 분 교반한 후, 감압하, 용매량이 절반이 될 때까지 농축하였다. 반응 용액에 3 규정 염산 (20 mL) 을 첨가하여 생성된 고체를 여과하고, 물 및 아세토니트릴로 세정한 후, 감압하 건조시킴으로써 표제 화합물 (64.9 mg, 12 ％) 을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 6

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 22]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (30 mg, 86 μmol), 참고예 2 에서 합성한 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol), 디이소프로필에틸아민 (75 μL, 0.43 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.19 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액-클로로포름 (농도 : 5 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (26.2 mg, 63 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 7

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 23]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (66 mg, 0.19 mmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (83 mg, 0.59 mmol), 트리에틸아민 (150 μL, 1.10 mmol) 및 HATU (262 mg, 0.69 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 직접 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제하였다. 얻어진 시럽을 메탄올에 용해하고 tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화하여 표제 화합물 (83 mg, 94 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 8

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 24]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (19 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF 와 DMA 대신에 DMF 를 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하고, 잔류물을 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액-클로로포름 (농도 : 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여 정제한 후, 또한 불순물을 제거하기 위해서 얻어진 고체를 포화 탄산칼륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조 후, 무기물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하, 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 생물 활성 시험에 제공하기 위해서 실시예 32 에 따라 염산염으로 하였다.

실시예 9

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 25]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (30 mg, 86 μmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol), 디이소프로필에틸아민 (75 μL, 0.43 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.19 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (31.1 mg, 75 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

참고예 3

1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성

[화학식 26]

50 mL 의 환저 플라스크에 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (500 mg, 3.59 mmol) 을 첨가하고, 메탄올 (5 mL) 및 물 (0.8 mL) 에 현탁시킨 후, 수산화칼륨 (400 mg, 7.13 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 15 분 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 되돌리고, 요오드메탄 (2.6 mL, 41.8 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 감압하, 용매량이 절반이 될 때까지 농축하였다. 반응 용액에 3 규정 염산을 첨가하여 생성된 고체를 여과하고, 물 및 아세토니트릴로 세정한 후, 감압하 건조시켜 표제 화합물 (339 mg, 62 ％) 을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 10

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 27]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (30 mg, 86 μmol), 참고예 3 의 방법으로 합성한 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol), 디이소프로필에틸아민 (75 μL, 0.43 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.19 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (32.7 mg, 79 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 11

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 28]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (54 mg, 0.15 mmol), 2-메톡시이소니코틴산 (54 mg, 0.35 mmol), 트리에틸아민 (140 μL, 1.00 mmol) 및 HATU (195 mg, 0.51 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 클로로포름에 현탁 후, 6 ％ 암모니아수로 세정하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 10 ％ 의 진한 암모니아수를 함유한 메탄올 및 클로로포름을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하여 ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-일)(2-메톡시피리딘-4-일)메탄온 (61 mg, 82 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

100 mL 환저 플라스크에 상기에서 얻어진 ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-일)(2-메톡시피리딘-4-일)메탄온 (48 mg, 98 μmol), 및 피리딘염산염 (2.88 g, 25 mmol) 을 첨가하고, 200 ℃ 에서 10 분간, 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 6 ％ 암모니아수에 현탁하고 아세트산에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공하여 표제 화합물 (35 mg, 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 12

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성

[화학식 29]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (32 mg, 90 μmol), 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복실산·1 수화물 (35 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.30 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하고, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하여 얻어진 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁하고, 클로로포름과 메탄올의 5 : 1 혼합 용액으로 3 회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 10 ％ 의 진한 암모니아수를 함유한 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 25 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (16 mg, 35 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 13

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온의 합성

[화학식 30]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (32 mg, 90 μmol), 4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (28 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.30 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하고, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 10 ％ 의 진한 암모니아수를 함유한 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 15 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (19 mg, 44 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 14

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온의 합성

[화학식 31]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (32 mg, 90 μmol), 4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (28 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.30 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하고, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁하고, 클로로포름과 메탄올의 5 : 1 혼합 용액으로 3 회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 10 ％ 의 진한 암모니아수를 함유한 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 15 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (8 mg, 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 15

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 32]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (32 mg, 90 μmol), 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카르복실산 (31 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.30 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하고, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁하고, 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 5 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (41 mg, 94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 16

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리다진-3(2H)-온의 합성

[화학식 33]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (30 mg, 85.9 μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 3-카르복실산 (31 mg, 0.22 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (129 mg, 0.34 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하여 표제 화합물 (27 mg, 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 17

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-온의 합성

[화학식 34]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (33 mg, 95 μmol), 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-카르복실산 (50 mg, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (128 mg, 0.34 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하여 표제 화합물 (28 mg, 56 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 18

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-2H-피란-2-온의 합성

[화학식 35]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 2-옥소-2H-피란-5-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용하였다. 반응 개시 1 시간 후에 반응 용액에 1 규정 염산을 첨가하고 또한 교반하였다. 반응 용액에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 5 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (4.0 mg, 15 ％) 을 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 19

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-4H-피란-4-온의 합성

[화학식 36]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용하였다. 반응 용액에 2 규정 메틸아민/메탄올 용액 (0.3 mL, 0.6 mmol) 을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (4.4 mg, 16 ％) 을 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 20

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-4(1H)-온의 합성

[화학식 37]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용하였다. 반응 용액에의 2 규정 메틸아민/메탄올 용액 (3.0 mL, 6.0 mmol) 을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산칼륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-10 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공하여, 표제 화합물 (19 mg, 68 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 21

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온의 합성

[화학식 38]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 탄산칼륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 5 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여, 표제 화합물 (12.2 mg, 45 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 22

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-아세톡시-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드의 합성

[화학식 39]

10 mL 의 시험관에 실시예 1 에서 합성한 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드 (52 mg, 0.11 mmol) 를 첨가하여 THF (1 mL) 에 현탁한 후, 트리에틸아민 (45 μL, 0.32 mmol) 및 염화아세틸 (15 μL, 0.21 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액 중에 원료의 잔존이 확인되었기 때문에 다시 트리에틸아민 (45 μL, 0.32 mmol) 및 염화아세틸 (15 μL, 0.21 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 20 분간 격렬하게 교반한 후, 수층을 분리하고 아세트산에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (51 mg, 89 ％) 을 황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 23

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 40]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, 특허문헌 WO2013/035833 에 기재된 화합물 297 (실시예 228) 의 방법으로 조정한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌 (27 mg, 79μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (18 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (50 μL, 0.36 mmol) 및 HATU (70 mg, 0.18 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-20 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공하였다. 얻어진 화합물을 메탄올에 용해하고, tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화하여 표제 화합물 (24 mg, 67 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

참고예 4

3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카르복실산의 합성

[화학식 41]

본 화합물은 특허문헌 WO2009/033084 의 방법으로 합성하고 1H NMR 스펙트럼은 문헌 Syn. Commun. 2010. 40(20). 2988-2999 에 기재된 데이터와 일치하였다.

50 mL 의 환저 플라스크에 3-아미노피라진-2-카르복실산 (300 mg, 2.17 mmol) 및 진한 황산 (1.3 mL) 을 첨가하고, 빙욕하, 진한 황산 (1.6 mL) 에 녹인 아질산나트륨 (149 mg, 2.16 mmol) 을 적하한 후, 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 첨가하고, 격렬하게 교반하여 생긴 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 감압하, 60 ℃ 에서 1 시간 건조시킴으로써 표제 화합물 (166 mg, 55 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

실시예 24

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온의 합성

[화학식 42]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 참고예 4 에서 합성한 3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol) 을 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 트리에틸아민 대신에 HOAt (17 mg, 0.13 mmol), HATU 대신에 WSC (24 mg, 0.13 mmol), 및 용매로서 THF 대신에 DMF 를 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 염화암모니아 수용액 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 20 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (5.9 mg, 22 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 25

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성

[화학식 43]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.13 mmol) 을 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 트리에틸아민 대신에 HOAt (17 mg, 0.13 mmol), HATU 대신에 WSC (24 mg, 0.13 mmol), 및 용매로서 THF 대신에 DMF 를 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 5 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하였다. 불순물을 제거하기 위해서 얻어진 화합물을 클로로포름 및 암모니아수에 현탁시킨 후 여과 채취하여 표제 화합물 (2.5 mg, 9 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

참고예 5

1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성

[화학식 44]

30 mL 의 환저 플라스크에 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (129 mg, 925 μmol) 및 1,1-디에톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.5 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 0 ％-20 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산에틸 (104 mg, 58 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

상기에서 얻어진 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산에틸 (104 mg, 533 μmol) 을 50 mL 의 환저 플라스크에 첨가하고 에탄올 (3 mL) 에 용해한 후, 5 규정 수산화나트륨 수용액 (200 μL, 1.0 mmol) 을 첨가하고, 55 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방랭 후, 5 규정 염산 (400 μL, 2.0 mmol) 을 첨가하여 산성으로 한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (3 mL) 을 첨가하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (3 mL) 에 현탁한 후, 불용물을 여과 분리하고 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (48 mg, 54 ％) 을 무색 결정성 고체로서 얻었다.

실시예 26

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 45]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (32 mg, 92 μmol), 참고예 5 에서 합성한 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (33 mg, 0.19 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (136 mg, 0.36 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-20 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공하였다. 얻어진 화합물을 메탄올에 용해하고, tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화하여 표제 화합물 (35 mg, 76 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 27

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-4(3H)-온의 합성

[화학식 46]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌 (30 mg, 65 μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol) 을 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 트리에틸아민 대신에 HOAt (19 mg, 0.14 mmol), HATU 대신에 WSC (27 mg, 0.14 mmol), 및 용매로서 THF 대신에 DMF 를 사용하였다. 잔류물을 물에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-10 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하였다.

100 mL 환저 플라스크에 상기에서 얻어진 고체, 메탄올 (2 mL), 및 암모니아 수용액을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 잔류물을 클로로포름에 현탁 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 20 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (1.7 mg, 6 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

참고예 6

1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 47]

디클로로메탄 (3.3 mL) 및 THF (3.3 mL) 에 용해시킨 2-옥소-2H-피란-5-카르복실산 (200 mg, 1.43 mmol) 및 DMAP (17.5 mg, 143 μmol) 에 대해, WSC (274 mg, 1.43 mmol) 및 벤질알코올 (148 μL, 1.43 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 불용물을 여과 분리 후, 헥산으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고 여과액을 감압하에서 농축하였다.

얻어진 잔류물을 에틸아민 염산염 (112 mg, 1.37 mmol) 과 함께 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (520 μL, 3.73 mmol) 을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 후 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산 (농도 구배 10 ％60 ％) 을 용출 용매로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10 g) 에 제공하여 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 벤질 (126 mg, 2 스텝 34 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

상기에서 얻어진 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 벤질을 메탄올 (2 mL) 및 아세트산에틸 (2 mL) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐카본을 첨가한 후, 수소 분위기하 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후 불용물을 셀라이트 여과하여 얻어진 용액을 농축하여, 표제 화합물 (73 mg, 89 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 28

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 48]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (15 mg, 43 μmol), 참고예 6 에서 합성한 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (16 mg, 94 μmol), 디이소프로필에틸아민 (37 μL, 0.21 mmol) 및 HATU (36 mg, 94 μmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF 만을 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 0 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 표제 화합물 (13.3 mg, 62 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 29

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드 염산염의 합성

[화학식 49]

50 mL 의 환저 플라스크에 실시예 1 에서 합성한 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR, 11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드 (79 mg, 0.17 mmol) 를 첨가하고, 에탄올 (2 mL) 에 용해한 후, 2 규정 염산 (1 mL) 을 첨가하여 얻어진 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 감압하, 80 ℃ 에서 18 시간 건조시켜 표제 화합물 (85 mg, 99 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 30

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 염산염의 합성

[화학식 50]

50 mL 의 환저 플라스크에 실시예 3 에서 합성한 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 (44 mg, 93 μmol) 을 첨가하여 2 규정 염산 (2 mL) 에 용해하고, 얻어진 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 감압하, 100 ℃ 에서 18 시간 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 84 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 31

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염의 합성

[화학식 51]

10 mL 의 시험관에 실시예 6 에서 합성한 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (26 mg, 54 μmol) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 1 규정 염산을 사용하여 추출하고, 수층을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 감압하, 60 ℃ 에서 1 시간 건조시켜 표제 화합물 (23 mg, 83 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 32

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염의 합성

[화학식 52]

10 mL 의 시험관에 실시예 8 에서 합성한 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 및 아세트산에틸을 첨가하고, 1 규정 염산을 사용하여 추출하고, 수층을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 감압하 건조시켜 표제 화합물 (11 mg, 실시예 8 에서 2 공정 39 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 33

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염의 합성

[화학식 53]

10 mL 의 시험관에 실시예 9 에서 합성한 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (31 mg, 64 μmol) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 1 규정 염산을 사용하여 추출하고, 수층을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 감압하, 60 ℃ 에서 2 시간 건조시켜 표제 화합물 (22 mg, 67 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 34

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염의 합성

[화학식 54]

10 mL 의 시험관에 실시예 10 에서 합성한 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (33 mg, 67 μmol) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 1 규정 염산을 사용하여 추출하고, 수층을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 감압하, 60 ℃ 에서 2 시간 건조시켜 표제 화합물 (33 mg, 94 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

참고예 7-1

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸의 합성

[화학식 55]

100 mL 의 가지형 플라스크에 WO2014136305, 실시예 34 (1) 에 기재된 방법으로 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-메톡시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 (972.7 mg, 2.00 mmol) 을 첨가하고, 염화메틸렌(20 mL) 에 용해하였다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각한 후, 격렬하게 교반하면서 1 M 3 브롬화붕소/염화메틸렌 용액 (6 mL) 을 첨가한 후, 실온까지 승온시키면서 1 시간 교반하였다.

반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 을 첨가한 후, 클로로포름 (20 mL x 3) 으로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (1.04 g, ＞ 100 ％) 을 백색 폼상 물질로서 얻었다. 미정제 생성물은 이 이상의 정제를 실시하지 않고 이대로 다음의 반응에 사용하였다.

참고예 7-2

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸의 합성

[화학식 56]

100 mL 의 가지형 플라스크에 참고예 7-1 에서 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르복실산 2,2,2-트리 클로로에틸 (1.04 g) 을 첨가하고, THF (20 mL) 에 용해하였다. 얻어진 용액에 트리에틸아민 (2.79 mL, 20 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (1.41 mL, 10 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL) 으로 희석한 후, 아세트산에틸 (30 mL x 2) 로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (1.46 g, ＞ 100 ％) 을 백색 폼상 물질로서 얻었다. 미정제 생성물은 이 이상의 정제를 실시하지 않고 이대로 다음의 반응에 사용하였다.

참고예 7-3

2,2,2-트리플루오로-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-14-일)에탄-1-온의 합성

[화학식 57]

100 mL 의 가지형 플라스크에 참고예 7-2 에서 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 (1.46 g) 을 첨가하고, 아세트산 (25 mL) 에 용해하였다. 얻어진 용액에 아연 분말 (1.31 g, 20 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하여 과잉량의 아연 분말을 증류 제거하였다. 여과액을 감압하 농축한 후, 톨루엔과 공비하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 으로 희석한 후, 클로로포름 (30 mL x 3) 으로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 및 메탄올 (농도 구배 0 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔 : 16 g) 에 제공하여, 표제 화합물 (215 mg, 3 공정 통산 수율 27 ％) 을 담황색 폼상 물질로서 얻었다.

참고예 8-1

3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸의 합성

[화학식 58]

본 화합물의 합성은 WO2011/090935 에 기재된 방법에 따라 합성하였다.

500 mL 의 가지형 플라스크에 20 ％ 나트륨에톡사이드/에탄올 용액 (60 mL) 및 2-(에톡시메틸렌)말론산에틸 (10.5 mL, 524 mmol) 을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 하이드라진 1 수화물 (5.1 mL, 104 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 18 시간 가열 교반한 후, 얻어진 황색의 현탁액을 0 ℃ 로 냉각하였다. 격렬하게 교반한 반응액에 동일 온도에서 1 N 염산 (180 mL) 을 천천히 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 아세트산에틸 (150 mL) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸 (100 mL x 2) 로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산을 사용하여 결정화하여 표제 화합물 (2.82 g, 35 ％) 을 황색 결정 (호변 이성체의 혼합물) 으로서 얻었다. 질량 분석 ES M-H = 155

참고예 8-2

3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성

[화학식 59]

50 mL 의 환저 플라스크에 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 (200 mg, 1.28 mmol), 요오드메탄 (397 μL, 6.40 mmol) 및 DMF (5 mL) 를 첨가하고, 수소화나트륨 (60 ％, 유동 파라핀에 분산) (256 mg, 6.40 mmol) 을 첨가하여 실온에서 22 시간 교반하였다. 빙랭하, 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산 (농도 구배 5 ％-60 ％) 을 용출 용매로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25 g) 에 제공하여 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 (51 mg, 22 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

50 mL 의 환저 플라스크에 상기에서 얻어진 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 (51 mg, 0.279 mmol) 을 첨가하고, 에탄올 (1 mL) 에 용해시킨 후, 5 규정 수산화나트륨 수용액 (0.5 mL, 2.50 mmol) 을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 용액에 1 규정 염산 (2.7 mL) 을 첨가하여 용액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 THF 에 녹이고, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축함으로써 표제 화합물 (43 mg, 100 ％) 을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 35

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 60]

10 mL 의 시험관에 참고예 7-3 에서 합성한 2,2,2-트리플루오로-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-14-일)에탄-1-온 (54 mg, 136 μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (67 mg, 0.48 mmol), 및 HATU (197 mg, 0.52 mmol) 를 첨가하고, THF (2 mL) 에 현탁한 후 트리에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol) 및 DMA (100 μL) 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다.

반응액에 에탄올아민 (100 μL) 및 메탄올 (2 mL) 을 첨가하여 동일 온도에서 1 시간 교반하였다.

반응 용액을 감압하, 농축하여 얻어진 잔류물을 클로로포름 (30 mL) 에 용해하고, 6 ％ 암모니아수 (10 mL x 3) 로 세정하였다. 모은 수층을 클로로포름 (20 mL) 으로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 10 ％-30 ％) 을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하여, 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 (M ＋ H = 514.26) 을 백색 폼상 물질로서 얻었다.

상기에서 얻어진 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온을 100 mL 의 가지형 플라스크 중, 메탄올 (5 mL) 에 용해하고, 수소화붕소나트륨 (124 mg, 3.26 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하, 농축하여 잔류물을 6 ％ 암모니아수 (20 mL) 에 현탁하고, 클로로포름 (20 mL x 2) 으로 세정하였다. 수층을 감압하에서 농축하고 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 10 ％-30 ％) 을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 12 g) 에 제공하여 정제해, 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온과 표제 화합물 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 혼합물을 얻었다.

얻어진 상기 혼합물을 50 mL 의 가지형 플라스크 중, 진한 암모니아수 (3 mL) 에 용해하고, 고무마개를 이용하여 봉관 상태에서 80 ℃, 18 시간 가열 교반하였다.

반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 : 10 ％-50 ％) 을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 7 g) 에 제공하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올 (0.2 mL) 및 t-부틸메틸에테르 (3 mL) 를 사용하여 분말화하여 표제 화합물 (23 mg, 41 ％) 을 얻었다.

실시예 36

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸-3-온의 합성

[화학식 61]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (30 mg, 86 μmol), 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol), 디이소프로필에틸아민 (75 μL, 0.43 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.19 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF (2 mL) 만을 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 포화 중조수에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 아세트산에틸 (농도 구배 : 0 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제해 ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-일)(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온 (33.3 mg, 80 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

30 mL 환저 플라스크에 상기에서 얻어진 ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-일)(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온 (15 mg, 31 μmol) 을 첨가하고, 염화메틸렌 (1 mL) 에 용해하고, 빙랭하 1.0 M 3 브롬화붕소/염화메틸렌 용액 (153 μL, 0.15 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 포화 중조수에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 암모니아수 함유 메탄올 및 클로로포름 (농도 : 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (10.6 mg, 73 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 37

5-클로로-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 62]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (22 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하였다. 단, 용매로서 THF (1 mL) 만을 사용하였다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 포화 중조수에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 아세트산에틸 (농도 구배 : 0 ％-80 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공하여 정제해 표제 화합물 (11.6 mg, 40 ％) 을 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 38

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성

[화학식 63]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-10-올 (35 mg, 98 μmol), 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복실산 (35 mg, 0.19 mmol), 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU (145 mg, 0.38 mmol) 를 사용하여 반응을 실시한 후, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하였다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수 (20 mL) 에 현탁하고, 아세트산에틸 (15 mL x 2) 로 추출하였다. 모은 유기층을 포화 식염수(10 mL) 로 세정 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 아세트산에틸 (농도 구배 : 0 ％-30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제하였다. 얻어진 시럽상 물질을 메탄올 (0.2 mL) 에 용해 후, t-부틸메틸에테르 (3 mL) 를 첨가하여 분말화한 후, 여과 채취하여 표제 화합물 (39 mg, 76 ％) 을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 39

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 64]

실험은 실시예 1 과 동일한 수법에 따라 실시하였다.

WO2013035833 에 기재된 실시예 67 의 방법에 따라 조정한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌 (82 mg, 0.23 mmol), 트리에틸아민 (200 μL, 1.43 mmol) 및 HATU (167 mg, 0.44 mmol) 를 사용하여 반응을 실시한 후, 반응 용액에 에탄올아민 (200 μL) 및 메탄올 (1 mL) 을 첨가하여 반응을 정지 후, 아세트산에틸 (50 mL) 로 희석한 후, 6 ％ 암모니아수 (50 mL) 로 세정하였다. 수층을 클로로포름 (30 mL x 2) 으로 추출하고, 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 아세트산에틸 (농도 구배 : 10 ％-50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 7 g) 에 제공하여 정제하였다. 얻어진 시럽상 물질을 메탄올 (0.2 mL) 에 용해 후, t-부틸메틸에테르 (3 mL) 를 첨가하여 분말화하였다. 얻어진 분말을 100 ℃ 에서 16 시간 감압하 건조시켜, 표제 화합물 (87 mg, 100 ％) 을 백색 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.

실시예 40

오피오이드 수용체 기능 시험

본 발명이 제공하는 화합물의 μ, δ 및 κ 오피오이드 수용체에 대한 기능 활성을 조사하였다.

방법 : Lance Ultra cAMP kit (퍼킨 엘머사) 를 이용하여, 소정의 방법에 따라 실시하였다. 아고니스트 활성의 평가에서는, 각 인간 오피오이드 수용체 (δ, μ 및 κ : 액세션 번호와 카탈로그 번호는 하기) 발현 CHO 세포와 피험 화합물을 각각 10 μM 포스콜린 존재하에서, 어세이 버퍼 (1×HBSS, 1M HEPES, pH 7.4, 250 mM IBMX (Isobutylmethylxanthine), 7.5 ％ BSA) 중에서 30 분간 반응시켰다. 계속해, 키트 중의 cAMP 검출 시약을 첨가하고, 1 시간 후에 EnVision 플레이트 리더 (퍼킨 엘머사) 를 사용하여 시간 분해 형광 측정을 실시하였다. 피험 화합물 및 각 대조약 (δ : SNC80, μ : DAMGO, κ : U-69593) 은 10^-12 ∼ 10^-5 M 의 농도 범위에서 평가를 실시하고, 665 nm 의 형광값으로부터 피험 화합물의 용량 반응 곡선을 구하고, EC₅₀ 값 및 E_max 값을 산출하였다. E_max 값은 각 대조약의 최대 반응을 100 ％ 로 했을 때의, 피험 화합물의 최대 반응의 비율로 구하였다.

SNC80 :

(＋)-4-[(αR)-α-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-3-메톡시벤질]-N,N-디에틸벤즈아미드

DAMGO :

[D-Ala²,N-MePhe⁴,Gly-ol]enkephalin

U-69593 :

(＋)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4.5]데시-8-일]벤젠아세트아미드

액세션 번호 및 카탈로그 번호

δ : Catalog No.CT4607, accession No.NM_000911.2

μ : Catalog No.CT4605, accession No.NM_000914

κ : Catalog No.CT4606, accession No.NM_000912

(ChanTestCorporation)

N. C. : 최고 농도 (10 μM) 에 있어서 최대 반응에 도달하여 있지 않았기 때문에, ED₅₀ 값은 산출하지 않았다.

* : 최고 농도에 있어서 최대 반응에 도달하여 있지 않았기 때문에, 참고값으로서 최고 농도에서의 반응률을 나타냈다.

표 6 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 오피오이드 δ 수용체에 대해 강력한 아고니스트 활성을 갖고, 또한 μ 및 κ 수용체에 대해서는 아고니스트 활성을 갖지 않거나, 또는 매우 약한 아고니스트 활성밖에 나타내지 않는 것이 확인되었다.

실시예 41

마우스 고가식 십자 미로 시험

(시험 방법)

시험에는 5-6 주령의 C57BL/6N 계 웅성 마우스를 사용하였다. 벽이 없는 주행로 (폭 6 cm, 길이 30 cm) 및 벽이 있는 주행로 (폭 6 cm, 길이 30 cm, 벽의 높이 15 cm) 로 이루어지는 높이 40 cm 의 십자 미로 장치에, 마우스를 벽이 있는 주행로 측을 향하여 두고, 자발적으로 십자 미로에 침입시켰다. 피험 물질은, saline 또는 0.005 N HCl-saline 에 용해하고, 시험 개시 30 분 전에 배부 (背部) 피하에 투여하였다. 시험 개시 시에 비디오 카메라의 녹화를 개시하고, 마우스가 십자 미로에 침입한 시점을 시험 개시로 하고, 5 분간의 탐색 행동을 촬영 기록하였다. 영상을 기초로, 각 주행로에서의 체재 시간을 구하고, 벽이 없는 주행로 체재 시간율 (％) 을 산출하였다.

(시험 결과)

도 1 및 2 에 나타내는 바와 같이, 본 실험에 있어서, 화합물 1 (실시예 1 에 기재된 화합물) 및 7 (실시예 7 에 기재된 화합물) 은, 각각 3 mg/kg 및 10 mg/kg 피하 투여로 유의하게 벽이 없는 주행로 체재 시간율을 증가시켜, 항불안 유사 작용을 나타내는 것이 확인되었다. 또, 화합물 3 (실시예 3 에 기재된 화합물), 9 (실시예 9 에 기재된 화합물) 및 10 (실시예 10 에 기재된 화합물) 에 대해서는, 벽이 없는 주행로 체재 시간율의 연장 경향이 인정되었다 (도 3 ∼ 5).

실시예 42

래트 고가식 십자 미로 시험

본 발명이 제공하는 화합물의 항불안 작용에 대해 래트 고가식 십자 미로 시험을 사용하여 조사하였다.

(시험 방법)

시험에는 7-9 주령의 Wistar 계 웅성 래트를 사용하였다. 벽이 없는 주행로 (폭 10 cm, 길이 50 cm) 및 벽이 있는 주행로 (폭 10 cm, 길이 50 cm, 벽의 높이 30 cm) 로 이루어지는 높이 50 cm 의 십자 미로 장치에, 래트를 벽이 있는 주행로 측을 향하여 두고, 자발적으로 십자 미로에 침입시키고, 5 분간의 탐색 행동을 관찰하였다. 피험 물질은 4.5 ％ 시클로덱스트린 수용액에 용해하고, 시험 개시 2 시간 전에 경구 투여하였다. 시험 데이터는 비디오 화상 행동 해석 소프트웨어 (PanLab 사 제조 Smart3.0, PanLab S.L.) 를 사용하여 자동 해석하고, 벽이 없는 주행로 체재 시간율 (％) 을 산출하였다.

(시험 결과)

도 6 에 나타내는 바와 같이, 본 실험에 있어서, 화합물 7 (실시예 7 에 기재된 화합물), 3 (실시예 3 에 기재된 화합물) 및 10 (실시예 10 에 기재된 화합물) 은, 3 mg/kg 경구 투여로 유의하게 벽이 없는 주행로 체재 시간율을 증가시켜,항불안 유사 작용을 나타내는 것이 확인되었다.

실시예 43

hERG (인간 ether-a-go-go 관련 유전자) 칼륨 채널 저해 시험

(시험 방법)

시험은, hERG 채널 안정 발현 CHO 세포 (Channelopathy Foundation 사로부터 구입) 를 사용하여, Port-a-Patch 오토 패치 클램프 장치 (Nanion Technologies) 에 의해 실시하였다. hERG 전류는, 세포의 막 전위를 -80 mV 로 유지 후, ＋20 mV 1.5 초간의 탈분극 펄스에 이어지는 -50 mV 1.5 초간의 테스트 펄스를 10 초에 1 회의 빈도로 주고, 테스트 펄스에 의해 유도되는 테일 전류에 의해 확인하였다. 피험 화합물은, 세포외액 (137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM D(＋)-글루코오스, 10 mM HEPES, pH 7.4) 에 용해하고, 5 분간, 실온에서 환류하였다. 저해율은, 화합물 적용 전의 최대 테일 전류값을 100 ％ 로 했을 때의 화합물 적용 후의 테일 전류값의 비율로부터 구하였다. 시험에는, 테일 전류의 피크값 300 pA 이상, 테일 전류의 런다운 (run-down) 이 전류 초기값의 10 ％ 미만, 리크 전류가 200 pA 미만인 세포를 사용하였다.

(시험 결과)

표 7 에 시험 결과를 나타낸다.

표 중, 화합물 1, 3, 7, 9, 10 은 각각 실시예 1, 3, 7, 9, 10 에 기재된 화합물이다.

표 7 로부터 분명한 바와 같이 시험 화합물은 모두 약한 저해 작용밖에 나타내지 않았다.

한편, WO 2013/35833 (특허문헌 4) 에 기재된 화합물에는, hERG 저해 작용이 강한 화합물이 존재하고 있는 것이 판명되었다.

비교 화합물 1 : WO 2013/35833 의 실시예 93 (화합물 104)

비교 화합물 2 : WO 2013/35833 의 실시예 205 (화합물 267)

실시예 44

후구 적출 모델 (OBX) 래트에 있어서의 정동 과다 반응 억제 시험

(시험 방법)

사이토 등의 방법 (Saitoh A, Yamada M, Yamada M, Takahashi K, Yamaguchi K, Murasawa H, Nakatani A, Tatsumi Y, Hirose N, Kamei J : Antidepressant-like effects of the delta-opioid receptor agonist SNC80 ([(+) -4-[(alphaR)-alpha-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(2-propenyl)-1-piperazinyl]-(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide) in an olfactory bulbectomized rat model. Brain Res. 2008 1208 : 160-169.] 에 따라, OBX 래트는, 래트 후구 부위를 적출 수술 후, 격리 사육을 함으로써 제작하였다. 정동 과다 반응성의 평가는, 수술 후 14 일째의 군 분류 전, 및 투여 1, 4, 7, 10, 14 일째의 투여 2 시간 후에, 고미타 등이 제작한 정동 과다 반응성 평가 기준 (고미타 등 : 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4-(3H,5H:)-dione(Clobazam) 의 행동 약리학적 그리고 뇌파학적 연구 일본 약리학 잡지 82,267 (1983)) 에 따라 평가하였다. 약물은, 1 일 1 회, 피하에 14 일간 연속 투여하였다. 또한, 양성 대조약으로서 선택적 세로토닌 재흡수 저해약 (SSRI) 인 플루옥세틴을 사용하였다. 또, 용매에는 1 ％ 시클로덱스트린 (CD) 을 사용하였다.

(시험 결과)

피험 물질 (상기 실시예 7 에 기재된 화합물) 0.1 mg/kg 투여로, OBX 래트의 정동 과다 반응성을, 투여 4 일째부터 용매 투여군과 비교하여 유의하게 저하시키고, 투여 7 일째에는 위(僞)수술군 래트와 동일한 정도의 레벨로까지 회복시켰다. 피험 물질 1 mg/kg 투여에서는, OBX 래트의 정동 과다 반응성을, 투여 1 일째부터 용매 투여군과 비교해 유의하게 저하시키고, 투여 4 일째에는 위수술군 래트와 동일한 정도의 레벨로까지 회복시켰다. 또, 이들 효과는 14 일째까지 지속하였다. 한편, 플루옥세틴 10 mg/kg 투여에서는, OBX 래트의 정동 과다 반응성을, 투여 14 일째에 용매 투여군과 비교하여 유의하게 저하시켰다.

이상의 검토로부터 피험 물질은, SSRI 와 달리 단회 투여로부터 항우울 유사 작용을 나타낼 가능성이 나타난 점에서, 피험 물질은 SSRI 와 비교해, 항우울 작용의 발현이 빠른 것이 시사되었다. 또한, 피험 물질의 항우울 유사 작용에는, 내성을 발생시키지 않을 가능성이 시사되었다.

실시예 45

레세르핀 (Reserpine) 유발 파킨슨병 모델 마우스

(시험 방법)

ICR 계 웅성 마우스 (5 주령 : 일본 SLC) 를 입수하고, 순화 기간 (5-12 일간) 을 설정한 후에 사용하였다.

PD 모델의 제작은 Hille 등의 보고 (Exp Neurol. 2001, 172 : 189) 를 참고로 제작하였다. 시험 개시 18-24 시간 전에 레세르핀 (5 mg/kg) 을 복강 내 처치함으로써 제작하였다. 시험은, 당일 피험 화합물을 피하 투여하고, 즉시 자발 운동 활성 케이지에 넣어 60 분간의 이동 거리를 측정함으로써 실시하였다.

(시험 결과)

피험 물질 (상기 실시예 7 에 기재된 화합물) 10 mg/kg 투여로, 탐색 행동의 유의한 증가 작용을 나타내고, 또 유의하지 않지만 (P = 0.16) 기립 행동의 증가 경향을 나타낸 점에서, 피험 물질은 파킨슨병의 치료 효과가 시사되었다.

실시예 46

래트 뇌경색 유발 과활동 방광 모델을 사용한 평가

(시험 방법)

8 주령의 SD 계 웅성 래트를 이용하여, 이소플루란 흡입 마취하에서 일과성 중대뇌동맥 폐색 모델을 제작하였다. 다음날, 다시 이소플루란 흡입 마취하에서 경부를 소절개하고, 경정맥에 투여용의 카테터를 유치하고, 배부로 유도하였다. 또, 시스토메트리 수술을 실시하여, 방광 내에 삽입한 캐뉼라의 타단을 배부로 유도하여, 시벨에 접속하였다.

뇌허혈 수술로부터 4 일 후, 무마취 무구속하에서의 시스토메트리 측정을 실시하였다. 방광 내압은 안정 기간 측정 후, 매체를 정맥 내 투여하고, 피험 물질 투여 전 값을 약 30 분간 측정하였다. 그 후, 약 30 분 간격으로 피험 물질을 저용량으로부터 순서대로 누적 정맥 내 투여하고, 각 투여 후 값을 약 30 분간 측정하였다. 투여 전 측정에 있어서, 빈뇨 (배뇨 간격이 10 분 이하) 라고 판단된 동물을 채용하고, 각 시점의 정지 시 압력, 배뇨 시 압력, 배뇨 간격 및 1 회 배뇨량을 산출하였다.

(시험 결과)

측정 결과를 표 8 에 나타낸다.

표 8 로부터 분명한 것 바와 같이 피험 물질 (상기 실시예 7 에 기재된 화합물) 은, 어느 용량에 있어서도 정지 시 압력 및 배뇨 시 압력에는 영향을 주지 않았다. 한편, 배뇨 간격 및 1 회 배뇨량은 용량 의존적으로 증가하는 경향을 나타낸 점에서, 피험 물질의 빈뇨 개선 작용이 시사되었다.

Mean ± S.E. (n = 5)

실시예 47

대사 안정성 시험

(시험 방법)

인간 간 미크로솜과 피험 물질을 일정 시간 (0 ∼ 60 분) 반응시키고, 반응 시료 중의 피험 물질의 미변화체 잔존량을 측정하고, 잔존율을 구하였다. 반응 시간 0 시간에 있어서의 미변화체 잔존율을 100 ％ 로 하고, 인큐베이션 후의 잔존율을 시간에 대해 log-linear 플롯하고, 회귀 직선 (y = 100e^-kt, k = 직선의 기울기 : 소실 속도 정수) 을 구하고, 이하의 식을 이용하여 대사 클리어런스 CL_int (mL/min/kg) 를 산출하였다.

CL_int* = k(-min) × 52.5 (mg MS 단백질/g 간) × 26 (g 간/kg)/MS 단백질 (mg MS 단백질/mL)

* : Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10(7) : 1093-1095, 1993.

(시험 결과)

시험 결과를 표 9 에 나타낸다.

비교 화합물 1 : WO 2013/35833 의 실시예 93 (화합물 104)

표 9 로부터 분명한 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 대사 안정성을 갖는 것이 밝혀졌다. 한편, WO 2013/35833 (특허문헌 4) 에 기재된 화합물에는, 대사 안정성이 나쁜 화합물이 존재하고 있는 것이 판명되었다.

Claims

다음의 일반식 (I) :

(식 중, R¹ 은 수소 ; C_1-10 알킬 ; C_6-10 아릴 ; C_2-6 알케닐 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ; C_3-6 시클로알킬 ; 또는 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬을 나타내고,
R² 는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리를 나타내고,
여기서, R² 는 R² 의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 Y 와 결합하고,
R³, R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_6-10 아릴옥시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 니트로 ; 아미노 ; C_1-8 알킬아미노 ; C_6-10 아릴아미노 또는 아실 부분의 탄소 원자수가 2 ∼ 6 인 아실아미노를 나타내고,
R^6a 및 R^6b 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 불소 또는 하이드록시를 나타내거나, 또는 R^6a 및 R^6b 가 하나로 되어 =O 를 나타내고,
R⁷ 및 R⁸ 은 동일 또는 상이하고, 수소 ; 불소 또는 하이드록시를 나타내고,
R⁹ 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-6 알킬 ; C_6-10 아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ; 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 또는 C_2-6 알케닐을 나타내고,
X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,
그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.
단, R¹ 의 C_1-10 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분 ; 그리고 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; C_1-6 알콕시 ; C_6-10 아릴옥시 ; C_1-6 알카노일 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 카르복실 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ; 아미노술포닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
그리고, R¹ 의 C_6-10 아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; R³, R⁴ 및 R⁵ 의 C_6-10 아릴옥시의 아릴 부분 ; 및 C_6-10 아릴아미노의 아릴 부분 ; 그리고 R⁹ 및 R¹⁰ 의 C_6-10 아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; 및 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은,
C_1-6 알킬 ; C_1-6 알콕시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹ 의 C_6-10 아릴이 가지고 있어도 되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
또한 R¹ 이 C_1-10 알킬인 경우, NR¹¹R¹² 로 치환되어 있어도 되고, 여기서 R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-10 알킬 ; 혹은 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬이거나, 또는 R¹¹ 과 R¹² 와, R¹¹ 및 R¹² 가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나로 되어 5 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고, 그리고 또 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.)
로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 C_1-10 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6 알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ; 또는 C_1-6 알콕시로 치환된 C_2-6 알킬인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리딘 1-옥사이드인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리딘-2(1H)-온 ; 1-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온 ; 또는 6-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6 알킬피리딘-4(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리다진-3(2H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 C_1-10 알킬 및 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피라진-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
X 가 CH₂ 인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 및 R⁴ 중, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시이고, R⁵ 가 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6 알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 하이드록시이고, R⁴가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³, R⁴ 및 R⁵ 가 모두 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 모두 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 수소이고,
R¹ 이 수소 ; C_1-6 알킬 ; C_2-6 알케닐 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수는 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 아르알킬이고,
R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리를 나타내고,
여기서, R² 는 R² 의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 Y 와 결합하고,
R³ 및 R⁴ 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_6-10 아릴옥시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고,
X 가 CH₂ 이고,
그리고, Y 가 C(=O) 이고,
단, R¹ 의 C_1-6 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; C_1-6 알콕시 ; C_6-10 아릴옥시 ; C_1-6 알카노일 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 카르복실 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ; 아미노술포닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
그리고, R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; R³ 및 R⁴ 의 C_6-10 아릴옥시의 아릴 부분은,
C_1-6 알킬 ; C_1-6 알콕시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분이 가지고 있어도 되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
또한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항에 있어서,
R¹ 이 C_1-6 알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항, 제 30 항, 또는 제 31 항에 있어서,
R¹ 이 시클로알킬알킬이고, 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항에 있어서,
R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6 알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ; 또는 C_1-6 알콕시로 치환된 C_2-6 알킬인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항에 있어서,
R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드, 피리딘-2(1H)-온, 피리딘-4(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피라진-2(1H)-온, 4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 C_1-10 알킬 및 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리딘 1-옥사이드인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 C_1-10 알킬 및 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리딘-2(1H)-온 ; 1-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온 ; 또는 6-C_1-6 알킬피리딘-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항, 제 30 항 내지 제 35 항 또는 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6 알킬피리딘-4(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항, 제 30 항 내지 제 35 항 또는 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리다진-3(2H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항, 제 30 항 내지 제 35 항 또는 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피라진-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항, 제 30 항 내지 제 35 항 또는 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항, 제 30 항 내지 제 35 항 또는 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10 알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10 알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항, 제 30 항 내지 제 35 항 또는 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 및 R⁴ 중, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6 알콕시 ; C_1-6 알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6 알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 30 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 및 R⁴ 가 수소인 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리다진-3(2H)-온,
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-온,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-2H-피란-2-온,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-4H-피란-4-온,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-4(1H)-온,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-아세톡시-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-4(3H)-온 및
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매합물을 포함하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
동통의 치료용 또는 예방용의 의약 조성물인, 의약 조성물.
제 58 항에 있어서,
동통이 두통인, 의약 조성물.
제 59 항에 있어서,
두통이, 편두통인, 의약 조성물.
제 58 항에 있어서,
동통이 섬유근통증인, 의약 조성물.
제 61 항에 있어서,
섬유근통증의 우울 또는 불안 증상을 치료 또는 예방하는, 의약 조성물.