KR20140094590A - 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 - Google Patents

아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20140094590A
KR20140094590A KR1020147014945A KR20147014945A KR20140094590A KR 20140094590 A KR20140094590 A KR 20140094590A KR 1020147014945 A KR1020147014945 A KR 1020147014945A KR 20147014945 A KR20147014945 A KR 20147014945A KR 20140094590 A KR20140094590 A KR 20140094590A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
substituted
mmol
heteroaryl
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020147014945A
Other languages
English (en)
Inventor
시옹 카이
하이시아오 차이
쳉-중 라이
창겡 퀴안
Original Assignee
쿠리스 인코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쿠리스 인코퍼레이션 filed Critical 쿠리스 인코퍼레이션
Publication of KR20140094590A publication Critical patent/KR20140094590A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 출원은 아연 결합 모이어티(moiety) 기반의 유도체를 갖는 데아자퓨린, 티에노피리미딘 및 퓨로피리미딘, 및 포스포이노시티드 3-키나제 관련 질병 및 장애, 예를 들어, 암의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 출원은 추가로 히스톤 데아세틸라제 및 포스포이노시티드 3-키나제 둘 모두와 관련된 히스톤 데아세틸라제 관련 장애 및 질병의 치료에 관한 것이다.

Description

아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 {PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITORS WITH A ZINC BINDING MOIETY}
관련 출원
본 출원은 2009년 1월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 61/143,271호, 및 2009년 4월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 61/172,580호를 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 배경
포스파티딜이노시톨의 인산화 유도체인 포스포이노시티드(PI)는 진핵생물 세포에서 필수적이며, 이는 핵 과정, 세포골격 동역학, 신호전달 및 막 트래피킹(trafficking)을 조절한다. PI 물질대사와 관련된 효소 중, PI3-키나제(PI3K)가 특히 주의를 끄는데, 이는 이의 종양발생 특성 및 약물 표적으로서의 잠재성 때문이다. PI3-키나제는 이노시톨 고리의 3-위치에서 포스파티딜이노시톨 또는 PI을 인산화시킨다(Lindmo et. al. Journal of Cell Science 119, 605-614, 2006). PI3K 활성에 의해 발생된 3-인산화된 인지질은 단백질 키나제 B(PKB)의 플렉스트린 상동성(pleckstrin homology, PH) 도메인에 결합하여, 세포막으로의 PKB의 전위 및 이후의 PKB의 인산화를 야기시킨다. 인산화된 PKB는 아폽토시스 유도 단백질, 예를 들어, FKHR, Bad, 및 카스파제(caspase)를 억제하고, 암 발달에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. PI3K는 클래스 I-III로 나뉘어지고, 클래스 I은 추가로 클래스 Ia 및 Ib로 하위분류된다. 상기 이소형(isoform) 중에서, 클래스 Ia 효소가 성장 인자-티로신 키나제 경로 활성화에 대한 세포 증식에서 가장 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(Hayakawa et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 6847-6858, 2006). 암에서 3개의 빈번한 돌연변이가 PI3Kα를 구성적으로 활성화시키고, 세포에서 발현되는 경우, 이들은 암 세포에서 통상적으로 관찰되는 PKB, S6K 및 4E bp1과 같은 분자에 의한 다운스트림 신호전달의 만성 활성화 및 종양발생 전환을 유도한다(Stephens et. al., Current Opinion in Pharmacology, 5(4) 357-365, 2005). 이와 같이, PI3-키나제는 증식 질병의 치료를 위한 매력적인 표적이다.
Wortmannin 및 LY294002를 포함하는 여러 공지된 PI3-키나제 억제제가 존재한다. wortmannin은 낮은 나노몰의 IC50 값을 갖는 효능있는 PI3K 억제제이나, 이는 낮은 생체내 항종양 활성을 갖는다(Hayakawa et al, Bioorg Med Chem 14(20), 6847-6858 (2006)). 최근에, 모르폴린 치환된 퀴나졸린, 피리도피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물의 군이 PI3 키나제 p110α를 억제하는데 효과적인 것으로 보고되었다(Hayakawa, 6847-6858). 모르폴린 치환된 티에노피리미딘 화합물(GDC-0941)의 경구 투여량은 생체내에서 교모세포종 이종이식편에서 종양 억제를 나타내었다(Folkes et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 51, 5522-5532, 2008). 하기 간행물은 일련의 티에노피리미딘, 피리도피리미딘 및 퀴나졸린 기반의 PI3-키나제 억제제를 개시한다: WO 2008/073785; WO 2008/070740; WO 2007/127183; U.S. 특허 공보 20080242665.
Figure pat00001
히스톤 아세틸화는 가역적 변형이며, 탈아세틸화는 히스톤 데아세틸라제(HDAC)로 언급되는 효소 족에 의해 촉매된다. HDAC는 인간에서 18개의 유전자에 의해 표현되고, 4개의 별개의 부류로 나뉘어진다(J Mol Biol, 2004, 338:1, 17-31). 포유동물에서, 클래스 I HDAC(HDAC1-3, 및 HDAC8)는 효모 RPD3 HDAC와 관련이 있고, 클래스 2(HDAC4-7, HDAC9 및 HDAC10)는 효모 HDA1, 클래스 4(HDAC11), 및 클래스 3(효모 Sir2와 관련된 시르투인(sirtuin)을 포함하는 별개의 클래스)과 관련이 있다.
문헌[Csordas, Biochem. J., 1990, 286: 23-38]에는 히스톤이 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(HAT1)에 의해 촉매되는 반응인 N-말단 리신 잔기의 ε-아미노기의 번역후 아세틸화에 필요한 것이 교시되어 있다. 아세틸화는 리신 측쇄의 양성 전하를 중화시키고, 이는 크로마틴 구조에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 또한, 크로마틴 주형으로의 전사 인자의 접근은 히스톤 과아세틸화에 의해 향상되며, 저아세틸화된 히스톤 H4에서의 부화(enrichment)가 유전체의 전사 침묵 영역에서 발견되었다(Taunton et al., Science, 1996, 272:408-411). 종양 억제인자 유전자의 경우, 히스톤 변형으로 인한 전사 침묵은 종양발생 전환 및 암을 야기시킬 수 있다.
현재 여러 부류의 HDAC 억제제가 임상 연구에 의해 평가되고 있다. 예로는 히드록삼산 유도체, 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA), PXD101 및 LAQ824를 포함하며, 이들은 현재 임상 개발중이다. HDAC 억제제의 벤즈아미드 부류에서, MS-275, MGCD0103 및 CI-994가 임상 시험에 도달하였다. 문헌[Mourne et al. (Abstract #4725, AACR 2005)]에는 벤즈아미드의 티오페닐 변형이 HDAC1에 대한 HDAC 억제 활성이 현저히 향상되는 것이 입증되어 있다.
라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)은 PI3K/Akt 경로를 포함하는 다수의 신호전달 경로의 하류인 신호전달 경로이다. mTOR을 통한 세포 신호전달은 영양소 및 성장 인자에 대한 반응을 포함하는 다양한 세포 반응을 조절한다. mTOR 억제제는 이식 거부의 예방을 위해 현재 임상적으로 사용된다. 그러나, 종양을 수축시키는 상기 화합물의 능력이 항암제로서의 이의 용도를 암시한다. 암세포에 대한 mTOR 억제제의 효과는 PI3/Akt 경로의 억제로부터 발생할 수 있다. mTOR의 억제는 또한 VEGF 수준을 감소시켜, 종양 수축에도 기여할 수 있는 항혈관신생 효과를 발생시킨다. 최근의 연구는 PI3K/Akt 경로에서의 다수의 표적의 억제가 개선된 항암 활성을 제공하는 것을 암시한다. 따라서, PI3K 및 mTOR 둘 모두를 억제하는 화합물이 요망된다.
특정 암이 상기 조합 방법으로 효과적으로 치료되어 왔으나, 세포독성 약물의 칵테일(cocktail)을 이용한 치료 요법은 용량 제한 독성 및 약물-약물 상호작용에 의해 제한된다. 분자적으로 표적화된 약물을 이용한 보다 최근의 진척은 암에 대한 조합 치료에 대한 신규한 방법을 제공하여, 다수의 표적화된 작용제가 동시에 사용되거나, 용량 제한 독성에 도달함이 없이 결과를 개선시키기 위해 표준 화학요법제 또는 방사선과 상기 요법을 조합시키는 것을 가능케 하였다. 그러나, 현재 상기 조합을 사용하는 능력은 양립가능한 약리학적 및 약역학 특성을 나타내는 약물에 제한된다. 또한, 조합 요법의 안전성 및 효능을 나타내기 위한 조절 필요조건은 보다 비용이 많이 들 수 있고, 해당 단일 작용제 시험보다 긴 시간이 필요하다. 승인 후, 조합 방법은 또한 요구되는 보다 복잡한 투여 범례로 인해 환자에 대해 증가된 비용, 및 환자 순응도 감소와 관련이 있을 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 아연-결합 모이어티 기반의 유도체를 갖는 데아자퓨린, 티에노피리미딘 및 퓨로피리미딘, 및 PI3K 관련 질병 및 장애, 예를 들어, 암의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 아연 이온에 결합하는 능력에 의해 HDAC 또는 기질 금속단백분해효소(MMP) 억제제로 추가로 작용할 수 있다. 놀랍게도, 이러한 화합물은 다수의 치료 표적에서 활성이고, 질병 치료에 효과적이다. 또한, 일부 경우에서, 더욱 놀랍게도 상기 화합물이 PI3-키나제 및 HDAC 활성을 개별적으로 갖는 별개의 분자의 조합물의 활성에 비해 향상된 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 즉, 하나의 분자로의 PI3-키나제 및 HDAC 억제제의 조합물은 PI3-키나제에 비해 상승작용적 효과를 제공할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 특정 화합물은 또한 PI3-키나제 및 HDAC 활성을 갖는 것 외에 mTor를 억제한다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 하기 화학식 (Ⅰ)을 갖는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pat00002
상기 식에서,
Figure pat00003
는 단일 또는 이중 결합이고;
q, r 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고, 여기서 q, r 및 s 중 하나 이상은 1이고, 바람직하게는 q, r 및 s 중 하나는 1이고, 나머지는 0이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이고;
t는 0 또는 1이고, 바람직하게는 s는 1이고, t는 0이고;
X 및 Y는 독립적으로 CR1, N(R8), S 또는 O이고, 여기서 X 및 Y 중 하나가 CR1인 경우, 나머지는 N(R8), S 또는 O이고, 바람직하게는 X는 S이고, Y는 CR1이고;
G1은 CR1, S, O, NR10 또는 NS(O)2R10이고;
G2는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭이고;
G3는 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C8 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C8 알키닐이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이고;
각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
Ra는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
Rb는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나;
Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기를 형성하고;
R10은 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이고;
B는 링커이고;
C는 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되며:
(a)
Figure pat00004
; 여기서, W는 O 또는 S이고; J는 O, NH 또는 NCH3이고; R31은 수소 또는 저급 알킬이고;
(b)
Figure pat00005
; 여기서, W는 O 또는 S이고; Y2는 존재하지 않거나, N, 또는 CH이고; Z는 N 또는 CH이고; R32 및 R34는 독립적으로 수소, 히드록시, 지방족 기이고, 단, R32 및 R34가 둘 모두 존재하는 경우, R32 또는 R34 중 하나는 히드록시이어야 하고, Y2가 존재하지 않는 경우, R34는 히드록시이어야 하고; R33는 수소 또는 지방족 기이고;
(c)
Figure pat00006
; 여기서, W는 O 또는 S이고; Y1 및 Z1는 독립적으로 N, C 또는 CH이고;
(d)
Figure pat00007
; 여기서, Z, Y2 및 W는 상기 정의된 바와 같고; R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 지방족으로부터 선택되고; R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭; 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 치환된 헤테로시클릴알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태는 PI3 키나제와 유효 억제량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 토토머(tautomer), 용매화물, 대사물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 접촉시킴으로써 PI3 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물의 첫번째 구체예는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 용매화물이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ) 또는 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00008
상기 식에서,
Figure pat00009
는 단일 또는 이중 결합이고; G1, G2, G3, R1, R2, X, Y, n, p, q, r, s, B 및 C는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물에서, q는 1이고, r은 0이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그이다:
Figure pat00010
상기 식에서,
Figure pat00011
는 단일 또는 이중 결합이고; G1, G2, R1, R2, R8, n, p, q, r, s, B 및 C는 상기 정의된 바와 같고; G4는 NR8, S 또는 O, 바람직하게는 S이다. 바람직하게는, G1은 O이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물, 및 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그이다:
Figure pat00012
상기 식에서,
Figure pat00013
는 단일 또는 이중 결합이고; G1, G4, R1, R2, R8, n, p, q, r, s, B 및 C는 상기 정의된 바와 같고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; R3는 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그이다:
Figure pat00014
상기 식에서,
Figure pat00015
는 단일 또는 이중 결합이고; G1, G4, R1, R2, R3, R8, n, m, p, q, s, B 및 C는 상기 정의된 바와 같고; o는 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물의 바람직한 구체예에서, q 및 r은 0이고, s는 1이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, q는 1이고, r 및 s는 0이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, q 및 s는 0이고, r은 1이다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물의 바람직한 구체예에서, r은 0이고, q는 1이다.
화학식 (Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 화합물의 바람직한 구체예에서, q는 1이고, s는 0이다.
한 바람직한 구체예에서, B는 C1-C8 알킬이고, 여기서 하나 이상의 CH2는 O, S, SO2, NR8 또는 -CONH-에 의해 임의로 대체될 수 있고, C는 -C(O)N(H)OH이고, G1은 O이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, B는 C1-C8 알킬이고, 여기서 하나 이상의 CH2는 O, S, SO2, NR8 또는 -CONH-에 의해 임의로 대체될 수 있고, C는 -C(O)N(H)OH이고, G1은 -NS(O)2CH3이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, B는 아릴, 헤테로아릴, C1-C10-알킬아릴, C1-C10-알킬헤테로아릴기, C1-C10-알킬헤테로시클릴아릴, C1-C10-알킬헤테로시클릴헤테로아릴, C1-C10-알킬헤테로시클릴아릴-C1-C10-알킬, 또는 C1-C10-알킬헤테로시클릴헤테로아릴-C1-C10-알킬기이고, 여기서 하나 이상의 CH2는 O, S, SO2, NR8 또는 -CONH-에 의해 임의로 대체될 수 있고, G1은 -O 또는 -NS(O)2CH3이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ⅹ) 및 (ⅩⅠ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00016
상기 식에서,
Figure pat00017
는 단일 또는 이중 결합이고; G1, G2, G4, Ra, Rb, R1, R2, n, p, q, s, B 및 C는 상기 정의된 바와 같고; o는 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직한 구체예에서, G2는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 인다졸릴, 피리도피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅡ) 및 (ⅩⅢ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00018
상기 식에서,
Figure pat00019
는 단일 또는 이중 결합이고; G1, G4, Ra, Rb, R1, R2, R3, R8, n, p, q, r, s, B 및 C는 상기 정의된 바와 같고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; o는 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 (Ⅹ)-(ⅩⅢ)의 화합물의 한 바람직한 구체예에서, q는 0이고, s는 1이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, q는 1이고, s는 0이다. 한 바람직한 구체예에서, B는 C1-C8 알킬이고, 여기서 하나 이상의 CH2는 O, S, SO2, NR8 또는 -CONH-에 의해 임의로 대체될 수 있고, C는 -C(O)N(H)OH이고, G1은 -O이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, B는 C1-C8 알킬이고, 여기서 하나 이상의 CH2는 O, S, SO2, NR8 또는 -CONH-에 의해 임의로 대체될 수 있고, C는 -C(O)N(H)OH이고, G1은 -NS(O)2CH3이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅣ) 및 (ⅩⅤ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00020
상기 식에서, G1, G2, n, p, B, C, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 구체예에서, G2는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 인다졸릴, 피리도피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅥ) 및 (ⅩⅦ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00021
상기 식에서, G1, n, m, p, B, C, R1, R2, R3 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (Ⅸ)-(ⅩⅦ)의 화합물의 한 바람직한 구체예에서, B는 C1-C8 알킬이고, 여기서 하나 이상의 CH2는 O, S, SO2, N(R8), -CONH-, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기에 의해 임의로 대체될 수 있고, C는 -C(O)N(H)OH이고, G1은 O이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, B는 C1-C8 알킬이고, 여기서 하나 이상의 CH2는 O, S, SO2, NR8, -CONH-, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기에 의해 임의로 대체될 수 있고, C는 -C(O)N(H)OH이고, G1은 -NS(O)2CH3이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅧ) 또는 (ⅩⅨ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00022
상기 식에서, n, m, p, B, C, R1, R2, R3 및 R8는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅩ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00023
상기 식에서, n, p, Y2, W, Z, G1, G4, G2, R1, R2, R3, R32, R33 및 R34는 상기 정의된 바와 같고; M1은 존재하지 않거나, O, S, NR8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, SO, SO2 또는 C=O이고; M2는 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, O, NR8, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C=O이고; M3는 존재하지 않거나, O, NR8, S, SO, SO2, CO, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; M4는 존재하지 않거나, O, NR8, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 아릴이고; M5는 존재하지 않거나, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8알키닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 아릴이다. 바람직한 구체예에서, G2는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 인다졸릴, 피리도피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 벤조이미다졸릴이다. 더욱 바람직한 구체예에서, G2는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인다졸릴, 피롤릴 또는 벤즈이미다졸릴이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅩⅠ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00024
상기 식에서, n, m, p, Y2, W, Z, G1, G4, R1, R2, R3, R8, R32, R33, R34 및 M1-M5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅩⅡ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00025
상기 식에서, G1, G2, G4, n, p, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같고; t, v 및 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; u는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; G5는 존재하지 않거나, C1-C8 알킬, 또는 하나 이상의 O, S, S(O), SO2, N(R8) 또는 C(O)에 의해 중단되는 C1-C8 알킬이고; 바람직하게는 G5는 -N(R8)-C1-C4-알킬이고, t는 1이고, u는 0이고;
G6는 CR1 또는 NR8으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R8은 상기 정의된 바와 같고;
G7은 -CR1, -NR8, S 또는 O로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R8는 상기 정의된 바와 같거나;
G7은 -C(R1)2, 및 -N으로부터 선택되고; R5 및 R6는, 독립적으로, 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, G2는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 인다졸릴, 피리도피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이다. 더욱 바람직한 구체예에서, G2는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인다졸릴, 피롤릴 또는 벤즈이미다졸릴이다. 바람직하게는, G7가 CR1 또는 N인 경우, 피리미딘 고리는 G7에 직접 결합된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅩⅢ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00026
상기 식에서, G1, G4, n, m, p, R1, R2, R3, R8, t, v, w, u, G5, G6, 및 G7은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅩⅣ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00027
상기 식에서, G1, G2, G4, G5, n, p, w, u, R1, R2, R3 및 R6는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 구체예에서, G2는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 인다졸릴, 피리도피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이다. 더욱 바람직한 구체예에서, G1은 O이고, G2는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인다졸릴, 피롤릴 또는 벤즈이미다졸릴이고, G5는 -N(R8)-C1-C4-알킬이고, u는 0이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (ⅩⅩⅤ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그이다:
Figure pat00028
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅹ), (ⅩⅠ), (ⅩⅣ), (ⅩⅤ), (ⅩⅧ), (ⅩⅩ), (ⅩⅩⅡ) 및 (ⅩⅩⅣ)의 화합물의 더욱 바람직한 구체예에서, G2는 하기 화학식의 군으로부터 선택된다:
Figure pat00029
바람직하게는, 이러한 군에서, m은 1이고, R3는 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, 아실아미노, 예를 들어, 아세틸아미노, 또는 메틸아미노이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, G2는 하기 제시된 화학식의 군으로부터 선택된다:
Figure pat00030
상기 식에서, R3, R8 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅹ), (ⅩⅠ), (ⅩⅣ), (ⅩⅤ), (ⅩⅧ), (ⅩⅩ), (ⅩⅩⅡ) 및 (ⅩⅩⅣ)의 화합물의 특정한 바람직한 구체예에서, G2는 치환되거나 비치환된 모노아릴 또는 모노헤테로아릴기이다. 더욱 바람직한 구체예에서, G2는 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 피롤릴이고, 여기서 하나 이상의 치환기는 히드록실, 히드록시메틸, 아미노 및 치환된 아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않고; G1은 O이고, G5는 -N(R8)-C1-C4-알킬이고, u는 0이다. 예를 들어, G2는 히드록실, 히드록시메틸, 아세틸아미노, 아미노 또는 메틸아미노기에 의해 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 피롤릴일 수 있다. 이러한 화합물은 mTOR 뿐만 아니라 PI3 키나제 및 HDAC에 대해 유의한 억제 활성을 갖는다.
C에 대한 가장 바람직한 구체예는
Figure pat00031
이고, 여기서 R33 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된다.
한 바람직한 구체예에서, 2가 B는 직접적인 결합 또는 선형 또는 분지형의 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 알키닐헤테로시클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 또는 알키닐헤테로아릴(하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O)에 의해 중단되거나 종결될 수 있음), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭이고; 이러한 2가 B 링커는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로시클릴아릴, 알킬헤테로시클릴아릴알킬, 알킬헤테로시클릴헤테로아릴, 알킬헤테로시클릴헤테로아릴알킬, 알콕시아릴, 알킬아미노아릴, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 알킬헤테로시클로알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬아미노, N(R8)알케닐, N(R8)알키닐, N(R8)알콕시알킬, N(R8)알킬아미노알킬, N(R8)알킬아미노카르보닐, N(R8)알킬아릴, N(R8)알케닐아릴, N(R8)알키닐아릴, N(R8)알콕시아릴, N(R8)알킬아미노아릴, N(R8)시클로알킬, N(R8)아릴, N(R8)헤테로아릴, N(R8)헤테로시클로알킬, N(R8)알킬헤테로시클로알킬, 알콕시, O-알케닐, O-알키닐, O-알콕시알킬, O-알킬아미노알킬, O-알킬아미노카르보닐, O-알킬아릴, O-알케닐아릴, O-알키닐아릴, O-알콕시아릴, O-알킬아미노아릴, O-시클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-헤테로시클로알킬, O-알킬헤테로시클로알킬, C(O)알킬, C(O)-알케닐, C(O)알키닐, C(O)알킬아릴, C(O)알케닐아릴, C(O)알키닐아릴, C(O)알콕시알킬, C(O)알킬아미노알킬, C(O)알킬아미노카르보닐, C(O)시클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로시클로알킬, CON(R8), CON(R8)알킬, CON(R8)알케닐, CON(R8)알키닐, CON(R8)알킬아릴, CON(R8)알케닐아릴, CON(R8)알키닐아릴, CON(R8)알콕시알킬, CON(R8)알킬아미노알킬, CON(R8)알킬아미노카르보닐, CON(R8)알콕시아릴, CON(R8)알킬아미노아릴, CON(R8)시클로알킬, CON(R8)아릴, CON(R8)헤테로아릴, CON(R8)헤테로시클로알킬, CON(R8)알킬헤테로시클로알킬, N(R8)C(O)알킬, N(R8)C(O)알케닐, N(R8)C(O)알키닐, N(R8)C(O)알킬아릴, N(R8)C(O)알케닐아릴, N(R8)C(O)알키닐아릴, N(R8)C(O)알콕시알킬, N(R8)C(O)알킬아미노알킬, N(R8)C(O)알킬아미노카르보닐, N(R8)C(O)알콕시아릴, N(R8)C(O)알킬아미노아릴, N(R8)C(O)시클로알킬, N(R8)C(O)아릴, N(R8)C(O)헤테로아릴, N(R8)C(O)헤테로시클로알킬, N(R8)C(O)알킬헤테로시클로알킬, NHC(O)NH, NHC(O)NH-알킬, NHC(O)NH-알케닐, NHC(O)NH-알키닐, NHC(O)NH-알킬아릴, NHC(O)NH-알케닐아릴, NHC(O)NH-알키닐아릴, NHC(O)NH-알콕시아릴, NHC(O)NH-알킬아미노아릴, NHC(O)NH-시클로알킬, NHC(O)NH-아릴, NHC(O)NH-헤테로아릴, NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(O)NH-알킬헤테로시클로알킬, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-알콕시알킬, S-알킬아미노알킬, S-알킬아릴, S-알킬아미노카르보닐, S-알킬아릴, S-알키닐아릴, S-알콕시아릴, S-알킬아미노아릴, S-시클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-헤테로시클로알킬, S-알킬헤테로시클로알킬, S(O)알킬, S(O)알케닐, S(O)알키닐, S(O)알콕시알킬, S(O)알킬아미노알킬, S(O)알킬아미노카르보닐, S(O)알킬아릴, S(O)알케닐아릴, S(O)알키닐아릴, S(O)알콕시아릴, S(O)알킬아미노아릴, S(O)시클로알킬, S(O)아릴, S(O)헤테로아릴, S(O)헤테로시클로알킬, S(O)알킬헤테로시클로알킬, S(O)2알킬, S(O)2알케닐, S(O)2알키닐, S(O)2알콕시알킬, S(O)2알킬아미노알킬, S(O)2알킬아미노카르보닐, S(O)2알킬아릴, S(O)2알케닐아릴, S(O)2알키닐아릴, S(O)2알콕시아릴, S(O)2알킬아미노아릴, S(O)2시클로알킬, S(O)2아릴, S(O)2헤테로아릴, S(O)2헤테로시클로알킬, S(O)2알킬헤테로시클로알킬, S(O)2헤테로시클릴알킬, S(O)2헤테로시클릴알케닐, S(O)2헤테로시클릴알키닐, SO2NH, SO2NH-알킬, SO2NH-알케닐, SO2NH-알키닐, SO2NH-알킬아릴, SO2NH-알케닐아릴, SO2NH-알키닐아릴, SO2NH-시클로알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-헤테로시클로알킬, SO2NH-알킬헤테로시클로알킬, 알킬아릴옥시알콕시, 알킬아릴옥시알킬아미노, 알킬아릴아미노알콕시, 알킬아릴아미노알킬아미노, 알킬아릴알킬아미노알콕시, 알킬아릴알킬아미노알콕시, 알케닐아릴옥시알콕시, 알케닐아릴옥시알킬아미노, 알케닐아릴아미노알콕시, 알케닐아릴아미노알킬아미노, 알케닐아릴알킬아미노알콕시, 알케닐아릴알킬아미노알킬아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
더욱 바람직한 한 구체예에서, B는 직쇄의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 알키닐헤테로시클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 또는 알키닐헤테로아릴이다. 하나 이상의 메틸렌은 -O-, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)N(R8)-, 또는 -C(O)O-에 의해 중단되거나 종결될 수 있다. 바람직하게는, C기는 B 내의 지방족 모이어티를 통해 B에 결합된다.
한 구체예에서, 링커 B는 1 내지 24개의 원자, 바람직하게는 4 내지 24개의 원자, 바람직하게는 4 내지 18개의 원자, 더욱 바람직하게는 4 내지 12개의 원자, 가장 바람직하게는 약 4 내지 10개의 원자이다.
한 바람직한 구체예에서, B는 직쇄의 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, 알콕시C1-C10알콕시, C1-C10 알킬아미노, 알콕시C1-C10알킬아미노, C1-C10 알킬카르보닐아미노, C1-C10 알킬아미노카르보닐, 아릴옥시C1-C10알콕시, 아릴옥시C1-C10알킬아미노, 아릴옥시C1-C10알킬아미노 카르보닐, C1-C10-알킬아미노알킬아미노카르보닐, C1-C10 알킬(N-알킬)아미노알킬-아미노카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르보닐아미노알킬아미노, 알킬(N-알킬)아미노알킬아미노, (N-알킬)알킬카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬아미노알킬, 알킬피페라지노알킬, 피페라지노알킬, 알킬피페라지노, 알케닐아릴옥시C1-C10알콕시, 알케닐아릴아미노C1-C10알콕시, 알케닐아릴알킬아미노C1-C10알콕시, 알케닐아릴옥시C1-C10알킬아미노, 알케닐아릴옥시C1-C10알킬아미노카르보닐, 피페라지노알킬아릴, 헤테로아릴C1-C10알킬, 헤테로아릴C2-C10알케닐, 헤테로아릴C2-C10알키닐, 헤테로아릴C1-C10알킬아미노, 헤테로아릴C1-C10알콕시, 헤테로아릴옥시C1-C10알킬, 헤테로아릴옥시C2-C10알케닐, 헤테로아릴옥시C2-C10알키닐, 헤테로아릴옥시C1-C10알킬아미노, 헤테로아릴옥시C1-C10알콕시로부터 선택된다. 가장 바람직한 구체예에서, C기는 B 내의 지방족 모이어티 탄소 사슬, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 통해 B에 결합된다.
특히 바람직한 한 구체예에서, B는 아릴, 헤테로아릴, C1-C10-알킬아릴, C1-C10-알킬헤테로아릴기, C1-C10-알킬헤테로시클릴아릴, C1-C10-알킬헤테로시클릴헤테로아릴, C1-C10-알킬헤테로시클릴아릴-C1-C10-알킬, 또는 C1-C10-알킬헤테로시클릴헤테로아릴-C1-C10-알킬기이다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 등이 추가로 치환될 수 있는 것이 이해된다.
화학식 (Ⅰ)-(ⅩⅨ)의 화합물의 특정 구체예에서, B는 하기 화학식의 군으로부터 선택된다:
Figure pat00032
또 다른 구체예에서, B는
Figure pat00033
이다.
상기 화학식에서, d 및 e는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; R100은 수소, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택된 기이다. 바람직한 알킬기는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -C(CH3)2CH3, -C(CH3)3이다. 바람직하게는, R100은 수소 또는 메틸이다.
본 발명에 따른 대표적 화합물은 하기 표 A로부터 선택된 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그이다:
표 A
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
Figure pat00054
Figure pat00055
Figure pat00056
Figure pat00057
Figure pat00058
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
Figure pat00067
Figure pat00068
Figure pat00069
Figure pat00070
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
Figure pat00077
본 발명은 추가로 세포의 이상 증식, 분화 또는 생존과 관련된 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 세포의 이상 증식, 분화 또는 생존과 관련된 질병을 정지시키거나 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 질병은 암이다. 한 구체예에서, 본 발명은 암을 치료하는 것이 필요한 피검체에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 상기 피검체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "암"은 악성 신생물 세포의 증식에 의해 야기되는 임의의 암, 예를 들어, 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등을 의미한다. 예를 들어, 암은 중피종, 백혈병 및 림프종, 예를 들어, 피부 T 세포 림프종(CTCL), 비피부성 말초 T 세포 림프종, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 예를 들어, 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), B 세포 림프종, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 및 다발골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T 세포 백혈병 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 또는 간세포 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 예는 골수형성이상 증후군, 유년기 고형 종양, 예를 들어, 뇌 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 골 종양, 및 연조직 육종, 성인의 흔한 고형 종양, 예를 들어, 두경부암(예를 들어, 경구, 후두, 코인두 및 식도), 비뇨생식기 암(예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐암(예를 들어, 소세포 및 비소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부 암, 위암, 뇌 종양, 골린 증후군과 관련된 종양(예를 들어, 수모세포종, 수막종 등), 및 간암을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암의 추가의 예시적 형태는 골격근 또는 평활근의 암, 위암, 소장암, 직장 암종, 타액선 암, 자궁내막암, 신장암, 항문암, 직장암, 부갑상선암, 및 뇌하수체암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물로 예방하고, 치료하고, 연구하는데 유용할 수 있는 추가적인 암은, 예를 들어, 결장 암종, 가족성 선종성 용종증 암종 및 유전성 비용종증 직장결장암, 또는 흑색종이다. 추가로, 암은 입술 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 혀 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 갑상선 암(골수 및 유두 갑상선 암종, 신장 암종, 신장 실질 암종, 경부 암종, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 고환 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌종양, 예를 들어, 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 담낭 암종, 기관지 암종, 다발골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종(choroidea melanoma), 고환종, 횡문근육종, 머리인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종, 및 형질세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 한 양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 세포의 추가 이상 증식, 분화 또는 생존을 예방하는 약제의 제조에서의 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 크기 증가 또는 전이 상태로부터 종양을 예방하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 암의 진행 또는 발달을 중시키기거나, 종양 아폽토시스를 유도하거나, 종양 혈관신생을 억제하기 위해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명은 암의 재발을 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 추가로 세포 증식 장애, 예를 들어, 과다형성, 형성이상 및 전암성 병변의 치료 또는 예방을 포함한다. 형성이상은 병리학자에 의해 생검에서 인지가능한 전암성 병변의 가장 이른 형태이다. 본 발명의 화합물은 연속적으로 확장되거나 암성이 되는 것으로부터 상기 과다형성, 형성이상 또는 전암성 병변을 예방하기 위해 투여될 수 있다. 전암성 병변의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 경부 피내 조직에서 발생할 수 있다.
"조합 요법"은 다른 생물학적 활성 성분(비제한적인 예로, 제 2의 상이한 항신생물 작용제) 및 비-약물 요법(비제한적인 예로, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합되는 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 약학적 활성 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 조합하여 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 요법과 동시(단일 제조물 또는 별개의 제조물로 투여)에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 단일 주기 또는 요법 과정 동안 2종 이상의 약물의 투여가 계획된다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 다양한 질병 상태와 관련된 단백질 키나제를 조절하는 하나 이상의 별개의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 키나제의 예는 세린/트레오닌 특이적 키나제, 수용체 티로신 특이적 키나제 및 비-수용체 티로신 특이적 키나제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 세린/트레오닌 키나제는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), 감수분열 특이적 키나제(MEK), RAF 및 오로라(aurora) 키나제를 포함한다. 수용체 키나제 족의 예는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)(예를 들어, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); 섬유모세포 성장 인자(FGF) 수용체(예를 들어, FGF-R1,GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); 간세포 성장/분산 인자 수용체(HGFR)(예를 들어, MET, RON, SEA, SEX); 인슐린 수용체(예를 들어, IGFI-R); Eph(예를 들어, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Axl(예를 들어, Mer/Nyk, Rse); RET; 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)(예를 들어, PDGFα-R, PDGβ-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1)를 포함한다. 비수용체 티로신 키나제 족은 BCR-ABL(예를 들어, p43abl, ARG); BTK(예를 들어, ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK 및 SYK를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 비-키나제 생물학적 표적 또는 과정을 조절하는 하나 이상의 별개의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 표적은 히스톤 데아세틸라제(HDAC), DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT), 열충격 단백질(예를 들어, HSP90), 및 프로테오솜을 포함한다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 생물학적 표적을 억제하는 항신생물 작용제(예를 들어, 소분자, 모노클로날 항체, 안티센스 RNA, 및 융합 단백질), 예를 들어, 졸리나(Zolinza), 타르세바(Tarceva), 이레싸(Iressa), 티커브(Tykerb), 글리벡(Gleevec), 수텐트(Sutent), 스프리셀(Sprycel), 넥사바르(Nexavar), 소라피니브(Sorafinib), CNF2024, RG108, BMS387032, 어피니탁(Affinitak), 아바스틴(Avastin), 허셉틴(Herceptin), 에르비툭스(Erbitux), AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322, 오바토닥스(Obatodax), ABT737 및 AEE788과 조합될 수 있다. 이러한 조합물은 작용제 중 어느 하나 단독에 의해 달성되는 효능에 비해 치료 효능을 향상시킬 수 있고, 내성 돌연변이 변이체의 출현을 방지하거나 지연시킬 수 있다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제와 조합하여 투여된다. 화학요법제는 종양학 분야에서 광범위한 치료적 치료제를 포함한다. 이러한 작용제는 종양을 수축시키고/시키거나, 수술 후에 존재하는 잔여 암 세포를 파괴하고/하거나, 완화를 유도하고/하거나, 완화를 유지시키고/시키거나, 암 또는 이의 치료와 관련된 증상을 경감시키기 위해 질병의 여러 단계에서 투여된다. 상기 작용제의 예는 알킬화 작용제, 예를 들어, 머스타드 가스 유도체(메클로르에타민, 실로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드), 에틸렌이민(티오테파, 헥사메틸멜라닌), 알킬술포네이트(부술판), 히드라진 및 트리아진(알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신), 이포스파미드 및 금속염(카르보플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리플라틴); 식물 알칼로이드, 예를 들어, 포도필로톡신(에토포시드 및 테니소피드), 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 및 캄프토테칸 유사체(이리노테칸 및 토포테칸); 항종양 항생제, 예를 들어, 크로모마이신(닥티노마이신 및 플리카마이신), 안트라시클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 발루비신 및 이다루비신), 및 이종혼합(miscellaneous) 항생제, 예를 들어, 미토마이신, 악티노마이신 및 블레오마이신; 항대사물질, 예를 들어, 폴산 길항제(메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 아미노프테린), 피리미딘 길항제(5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈, 카페시타빈, 및 젬시타빈), 퓨린 길항제(6-머캅토퓨린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 데아미나제 억제제(클라드리빈, 플루다라빈, 머캅토퓨린, 클로파라빈, 티오구아닌, 넬라라빈 및 펜토스타틴); 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제, 예를 들어, 토포이소머라제 I 억제제(이로노테칸, 토포테칸) 및 토포이소머라제 II 억제제(암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드); 모노클로날 항체(알렘투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 리툭시맙, 트라스투주맙, 이브리투모맙 티옥세탄, 세툭시맙, 파니투무맙, 토시투모맙, 베바시주맙); 및 이종혼합 항신생물제, 예를 들어, 리보누클레오티드 환원효소 억제제(히드록시우레아); 부신피질 스테로이드 억제제(미토탄); 효소(아스파라기나제 및 페가스파르가제); 항미세소관 작용제(에스트라무스틴); 및 레티노이드(벡사로텐, 이소트레티노인, 트레티노인(ATRA)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학보호제와 조합하여 투여된다. 화학보호제는 신체를 보호하거나 화학요법의 부작용을 최소화시키는 작용을 한다. 상기 작용제의 예는 암포스틴, 메스나, 및 덱스라족산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 방사선은 통상적으로 내부적(암 부위 근처의 방사능 물질의 이식) 또는 광자(x-선 또는 감마선) 또는 입자 방사선을 이용하는 기계로부터 외부적으로 전달된다. 조합 요법이 추가로 방사선 치료를 포함하는 경우, 방사선 치료는 치료제 및 방사선 치료의 조합의 공동 작용으로부터 이로운 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 방사선 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거되는 경우에 아마 수일 또는 수주까지 이로운 효과가 여전히 달성된다.
본 발명의 화합물이 면역치료제와 조합하여 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 면역요법의 한 형태는 종양으로부터 떨어진 부위의 백신 조성물의 투여에 의한 숙주 기원의 활성 전신 종양 특이적 면역 반응의 발생이다. 분리된 종양-항원 백신 및 항-이디오타입(anti-idiotype) 백신을 포함하는 다양한 유형의 백신이 제안되었다. 또 다른 방법은 치료되는 피검체로부터의 종양 세포, 또는 이러한 세포의 유도체를 사용하는 것이다(Schirrmacher et al . (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487에 개관됨). 미국 특허 제5,484,596호에서, 한나 주니어 등(Hanna Jr. et al .)은 종양을 외과술로 분리시키고, 콜라게나제를 이용하여 세포를 분산시키고, 세포에 방사선 조사하고, 약 107개 세포의 3회 이상의 연속적 투여로 환자를 백신접종시키는 것을 포함하는, 재발 또는 전이를 예방하기 위해 절제가능한 암종을 치료하는 방법을 청구하고 있다.
본 발명의 화합물이 유리하게는 하나 이상의 보조 치료제와 함께 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 보조 치료에 적합한 작용제의 예는 5HT1 효능제, 예를 들어, 트립탄(예를 들어, 수마트립탄 또는 나라트립탄); 아데노신 A1 효능제; EP 리간드; NMDA 조정자, 예를 들어, 글리신 길항제; 나트륨 채널 차단제(예를 들어, 라모트리진); 물질 P 길항제(예를 들어, NK1 길항제); 카나비노이드; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD(예를 들어, 메토트렉세이트); 가바펜틴 및 관련 화합물; 트리시클릭 항우울제(예를 들어, 아미트립틸린); 뉴런 안정화 항간질 약물; 모노-아민능계통(mono-aminergic) 흡수 억제제(예를 들어, 벤라팍신); 기질 금속단백분해효소 억제제; 산화질소 신타제(NOS) 억제제, 예를 들어, iNOS 또는 nNOS 억제제; 방출 또는 종양 괴사 인자 .알파.의 작용의 억제제; 항체 요법제, 예를 들어, 모노클로날 항체 요법제; 항바이러스제, 예를 들어, 누클레오시드 억제제(예를 들어, 라미부딘) 또는 면역계 조정자(예를 들어, 인터페론); 아편양진통제; 국소 마취제; 자극제, 예를 들어, 카페인; H2-길항제(예를 들어, 라니티딘); 양성자 펌프 억제제(예를 들어, 오메프라졸); 제산제(예를 들어, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘); 항팽만제(예를 들어, 시메티콘); 충혈제거제(예를 들어, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시에페드린); 진해제(예를 들어, 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄, 또는 데스트라메토르판); 이뇨제; 또는 진정성 또는 비진정성 항히스타민을 포함한다.
기질 금속단백분해효소(MMP)는 본질적으로 모든 기질 성분을 분해할 수 있는 집합적인 아연-의존성 중성 엔도펩티다제의 족이다. 20개가 넘는 MMP 조정 작용제가 약제 개발중이며, 이의 거의 절반이 암에 대한 것이다. 토론토 대학의 연구자들은 HDAC가 3T3 세포에서 MMP 발현 및 활성을 조절하는 것을 보고하였다. 특히, 종양형성 및 전이를 예방하는 것으로 밝혀진 트리코스타틴 A(TSA)에 의한 HDAC의 억제는 mRNA 뿐만 아니라 겔라티나제 A의 자이모그래피(zymography) 활성(MMP2; 타입 IV 콜라게나제), 자체가 종양형성 및 전이와 관련된 기질 금속단백분해효소(Ailenberg M., Silverman M., Biochem Biophys Res Commun . 2002 , 298:110-115)를 감소시킨다. HDAC 및 MMP의 상관관계를 논의하는 또 다른 최근의 기사는 문헌[Young D.A., et al., Arthritis Research & Therapy, 2005, 7: 503]에서 발견될 수 있다. 또한, HDAC 및 MMP 억제제 사이의 공통성은 이들의 아연 결합 작용이다. 따라서, 본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 MMP 억제제로 사용될 수 있고, MMP의 조절이상에 관한 장애 또는 조절이상과 관련된 장애의 치료에 사용될 수 있다. MMP의 과다발현 및 활성화는 조직 파괴를 유도하는 것으로 공지되어 있고, 이는 또한 류머티스 관절염, 치주 질병, 암 및 죽상경화증을 포함하는 다수의 특정 질병과 관련이 있다.
화합물은 또한 히스톤 데아세틸라제(HDAC)의 조절이상을 포함하거나, 이에 관해서이거나, 이와 관련된 장애의 치료에 사용될 수 있다. HDAC 활성이 관련되거나, HDAC 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 것으로 공지된 다수의 장애가 존재하고, 여기서 HDAC 활성은 질병 발생을 촉발시키는데 역할을 하는 것으로 공지되어 있거나, 상기 질병의 증상은 HDAC 억제제에 의해 경감되는 것으로 공지되거나 밝혀졌다. 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 적용될 수 있는 것으로 예상되는 상기 유형의 장애는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 항증식 장애(예를 들어, 암); 신경변성 질병, 예를 들어, 헌팅턴병, 폴리글루타민 질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 발작, 선조체 흑질계 변성, 진행성 핵상마비, 염전근이긴장증, 연축성 사경 및 운동이상, 가족성 진전, 질 드 라 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 미만성 루이 소체 질병, 진행성 핵상마비, 피크 병, 대뇌내 출혈, 원발성 측삭경화증, 척수 근위축, 근위축성 측색 경화증, 비후성 간질성 다발성신경병, 색소성 망막염, 유전성 시신경 위축, 유전성 연축성 대마비, 진행성 운동 실조 및 샤이-드래거 증후군; 대사성 질병, 예를 들어, 타입 2 당뇨병; 안구의 퇴행성 질병, 예를 들어, 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 신생혈관 녹내장; 염증 질병 및/또는 면역계 장애, 예를 들어, 류머티스 관절염(RA), 골관절염, 연소성 만성 관절염, 이식편대 숙주병, 건선, 천식, 척추관절병증, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 알코올성 간염, 당뇨병, 쇼그랜 증후군, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 막 사구체병증, 추간판성 동통, 전신성 홍반성 루푸스; 혈관신생과 관련된 질병, 예를 드렁, 암, 건선, 류머티스 관절염; 심리 장애, 예를 들어, 양극성 질병, 정신 분열증, 조증, 우울증 및 치매; 심혈관 질병, 예를 들어, 허혈 관련 또는 재관류 관련 혈관 및 심근 조직 손상, 심부전, 재협착 및 동맥경화의 예방 및 치료; 섬유성 질병, 예를 들어, 간 섬유증, 낭성 섬유증 및 혈관섬유종; 감염성 질병, 예를 들어, 진균 감염, 예를 들어, 칸디다증 또는 칸디다 알비칸스, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 예를 들어, 단순헤르페스, 폴리오바이러스, 리노바이러스 및 콕사키바이러스, 원생동물 감염, 예를 들어, 말라리아, 리슈만편모충 감염, 트리파노소마 브루세이 감염, 톡소포자충증 및 콕시디아증 및 조혈 장애, 예를 들어, 지중해빈혈증, 빈혈 및 겸상적혈구빈혈.
화합물은 또한 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)의 조절이상을 포함하거나, 이에 관한 것이거나, 이와 관련된 장애의 치료에 사용될 수 있다. mTOR 조절이상은 다양한 장애와 관련되거나, 이와 관련된 것으로 밝혀졌다. 특정 경우에, mTOR 활성은 질병 발생을 촉발시키는 것과 관련되고, 다른 경우에, 증상은 mTOR 활성의 억제제에 의해 경감되는 것으로 공지되거나 경감되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 것으로 예상되는 상기 유형의 장애는 유방암, 전립선암, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 및 소세포 폐암, 췌장암, 다발성 골수종, 뇌암, 예를 들어, 다형성 교모세포종, 악성 신경교종 및 신경아교육종, 피부암, 예를 들어, 흑색종, 신장암, 예를 들어, 신세포 암종, 위암, 직장결장암, 결장암, 림프종, 백혈병, 난소암, 방광암, 자궁암, 자궁내막암 및 섬세포 암종을 포함하는 암, 재협착, 죽상경화증, 뼈 장애, 관절염, 당뇨망막병증, 건선, 양성 전립선 비대증, 죽상경화증, 염증, 혈관신생, 면역학적인 장애, 췌장염 및 신장 질병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화합물은 또한 PI3 키나제의 조절이상을 포함하거나, 이에 관한 것이거나, 이와 관련된 장애의 치료에 사용될 수 있다. PI3 키나제 활성은 다양한 장애와 관련되거나, 이와 관련된 것으로 밝혀졌다. 특정 경우에, PI3 키나제 활성은 질병 발생을 촉발시키는 것과 관련되고, 다른 경우에, 증상은 PI3 키나제 활성의 억제제에 의해 경감되는 것으로 공지되거나 경감되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 것으로 예상되는 상기 유형의 장애는 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 위암 및 뇌암을 포함하는 암, 재협착, 죽상경화증, 뼈 장애, 관절염, 당뇨망막병증, 건선, 양성 전립선 비대, 죽상경과증, 염증, 혈관신생, 면역학적 장애, 췌장염 및 신장 질병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 정상적인 발달 및 항상성에 중요한 생리학적 세포 사멸 과정인 아폽토시스를 유도하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 아폽토시스 경로의 변경은 다양한 인간 질병의 발병기전에 기여한다. 아폽토시스의 조정자로서의 본 발명의 화합물은 암(특히, 비제한적인 예로, 소포림프종, p53 돌연변이를 갖는 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양, 및 전암 병변, 예를 들어, 가족성 선종성 용종증), 바이러스 감염(비제한적인 예로, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스 포함), 자가면역 질병(비제한적인 예로, 전신 홍반 루푸스, 면역 매개 사구체신염, 류머티스 관절염, 건선, 염증성 장 질병, 및 자가면역 당뇨병 포함), 신경변성 장애(비제한적인 예로, 알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 색소성 망막염, 척수근위축증 및 소뇌 변성 포함), AIDS, 골수형성이상 증후군, 재생불량빈혈, 심근경색증과 관련된 허혈 손상, 뇌졸중 및 뇌졸중 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소 유발 또는 알코올 유발 간 질병, 혈액 질병(비제한적인 예로, 만성 빈혈 및 재생불량빈혈 포함), 근골격계의 변성 질병(비제한적인 예로, 골다공증 및 관절염 포함), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성섬유증, 다발경화증, 신장 질병, 및 암 동통을 포함하는, 아폽토시스의 이상과 관련된 다양한 인간 질병의 치료에 유용할 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 면역 반응 또는 면역 매개 반응 및 질병의 치료 및/또는 예방, 예를 들어, 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 혈관, 폐, 췌장, 장, 수족, 근육, 신경 조직, 십이지장, 소장, 췌장 섬세포, 예를 들어, 이종이식편 등과 같은 조직의 기능의 전부 또는 일부를 대체하기 위한 합성 또는 유기 이식 물질, 세포, 기관 또는 조직의 이식 후의 거부를 예방하거나 치료하고; 이식편대 숙주병, 자가면역 질병, 예를 들어, 류머티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 갑상선염, 하시모토 갑상선염, 다발경화증, 중증근무력증, 타입 I 당뇨병, 포도막염, 유년기 발생 또는 최근-발생 당뇨병, 포도막염, 그레이브스병, 건선, 아토피 피부염, 크론병, 궤양성 대장염, 혈관염, 자가항체 매개 질병, 재생불량빈혈, 에반스 증후군, 자가면역 용혈 빈혈 등을 치료하거나 예방하고; 이상 면역 반응 및/또는 활성화를 야기시키는 감염성 질병, 예를 들어, B형 간염 및 C형 간염, HIV, 스태필로코쿠스 아우레우스 감염, 바이러스 뇌염, 패혈증, 염증 반응에 의해 손상이 유도되는 기생충 질병(예를 들어, 나병)에 의해 야기되는 것을 포함하는 외상 또는 병원체 유발 면역 조절이상을 야기시키는 감염성 질병을 추가로 치료하고; 순환기 질병, 예를 들어, 동맥경화증, 죽상경화증, 혈관염, 결절성 다발동맥경화염 및 심근염을 예방하거나 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 유전자 요법 치료와 조합된 면역 반응, 예를 들어, 외래 유전자의 자가 세포로의 도입 및 엔코딩되는 생성물의 발현을 예방/억제하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 면역 반응 질병 또는 장애 또는 면역 매개 반응 또는 장애를 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 면역 반응 질병 또는 장애 또는 면역 매개 반응 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 총망라된 것은 아닌 목록의 다양한 신경변성 질병의 치료에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다: I. 다른 현저한 신경학적 증상의 부재하에서의 진행성 치매를 특징으로 하는 장애, 예를 들어, 알츠하이머병; 알츠하이머 유형의 노인성 치매; 및 피크병(뇌엽위축); II. 다른 현저한 신경학적 비정상을 갖는 진행성 치매와 조합된 증후군, 예를 들어, A) 성인에서 주로 나타나는 증후군(예를 들어, 헌팅턴병, 실조 및/또는 파킨슨병의 증상을 갖는 치매와 결합된 다계통위축, 진행성 핵상마비(스틸-리차드슨-올스제위스키), 미만성 루이 소체 질병, 및 코르티코덴테이토니그럴 변성(corticodentatonigral degeneration); 및 B) 아동 또는 청년에서 주로 나타나는 증후군(예를 들어, 할러보르덴-슈파츠병 및 진행성 가족성 미오클로누스성 간질); III. 자세 및 운동의 비정상이 점진적으로 발달하는 증후군, 예를 들어, 진전 마비(파킨슨병), 선조체흑질 변성, 진행성 핵상마비, 염전근이긴장증(염전성 경련; 변형근육긴장이상증), 연축사경 및 다른 운동이상증, 가족성 진전, 및 질 드 라 뚜렛 증후군; IV. 진행성 실조의 증후군, 예를 들어, 소뇌 변성(예를 들어, 소뇌 피질 변성 및 올리브교소뇌위축(OPCA)); 및 척수소뇌변성(프리이드라이히 운동실조 및 관련 장애); V. 중추 자율신경계 부전의 증후군(샤이-드라거 증후군); VI. 감각 변화가 없는 근육 약화 및 소모 증후군(운동 뉴런 질병, 예를 들어, 근육위축가쪽경화증, 척수근육위축증(예를 들어, 영아 진행성 척수성 근위축증(베르드니히-호프만), 소아 척수 근육 위축증(볼파르트-쿠겔베르크-벨란더) 및 가족성 척수 근육 위축증의 다른 형태), 원발성가쪽경화증, 및 유전성 연축성 대마비; VII. 감각 변화를 갖는 근육 약화 및 소모와 결합된 증후군(진행성 신경 근육 위축증; 만성 가족성 다발신경병증), 예를 들어, 비골근 위축증(샤르코-마리-투스), 비후성 간질 다발신경병증(데제린-소타), 및 만성 진행성 신경병증의 혼합 형태; VIII. 진행성 시각 상실 증후군, 예를 들어, 망막색소변성(색소성 망막염), 및 유전성 시신경위축(레베르병). 또한, 본 발명의 화합물은 염색질 재조정과 관련될 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물, 및 상기 용매화물, 예를 들어, 수화물, 메탄올레이트 또는 에탄올레이트를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 결정 격자 내에 용매 분자의 존재를 포함하는 화합물의 고체, 바람직하게는 결정성 형태를 의미한다. 제공된 용매를 포함하는 화합물의 용매화물은 통상적으로 용매로부터의 화합물의 결정화에 의해 제조된다. 용매화물은 물, 메탄올 및 에탄올을 포함하는 다양한 용매를 포함할 수 있다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 용매화물을 의미하며, 이는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 추가로 결정성 및 결정성 용매화물 형태를 포함하는 본 발명의 화합물의 임의의 고체 또는 액체 물리적 형태를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 예를 들어, 화합물은 결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있고, 임의의 입자 크기를 가질 수 있다. 입자는 미분화되거나, 응집될 수 있고, 미립자 과립, 분말, 오일, 오일성 현탁액 또는 고체 또는 액체 물리 형태의 임의의 다른 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 유도체, 단편, 유사체, 동족체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 투여에 적합한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 치료적 유효량의 상기 화합물 중 임의의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직하게는, 암을 치료하는 경우 유효량은 적합한 신생물 세포의 말단 분화를 선택적으로 유도하기에 효과적이고, 환자에서 독성을 야기시키는 양보다 적은 양이다.
본 발명의 화합물은 비경구, 정맥내, 근내, 피하, 이식, 경구, 설하, 협측, 비내, 폐내, 경피, 국소, 질내, 직장내, 및 경점막 투여 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예를 들어, 경피 패치 또는 이온이동법(iontophoresis) 장치의 사용을 포함할 수 있다. 약학적 제조물은 선택 투여 방식에 적합한, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 제조물(정제, 펠렛, 트로키(troche), 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 분말, 액체, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 주사 등)을 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여되고, 이에 따라 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고체 또는 액체 제조물로 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환약, 과립, 펠렛, 샤세(sachet) 및 발포제, 분말 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 캡슐 내에 제형화된다. 이러한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 활성 화합물 외에 비활성 담체 또는 희석제, 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
담체 또는 희석제로 통상적으로 사용되는 임의의 비활성 부형제, 예를 들어, 검(gum), 전분, 당, 셀룰로오스 물질, 아크릴레이트 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 제형에서 사용될 수 있다. 바람직한 희석제는 미정질 셀룰로오스이다. 조성물은 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로오스 소듐) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함할 수 있고, 결합제, 완충제, 프로테아제 억제제, 계면활성제, 가용화제, 가소제, 유화제, 안정화제, 점성도 증가제, 감미제, 필름 형성제, 또는 이들의 임의의 조합물로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 조절 방출 또는 즉시 방출 제형의 형태일 수 있다.
액체 제형에 대해, 약학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트이다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액, 예를 들어, 염수 및 완충 매질을 포함한다. 오일의 예는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 올리브유, 해바라기유, 및 생선-간 오일이다. 용액 또는 현탁액은 또한 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 소듐 비술파이트; 킬레이트제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성을 조정하기 위한 작용제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로오스. pH는 산 또는 염기, 예를 들어, 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
또한, 조성물은 결합제(예를 들어, 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로오스, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈), 붕해제(예를 들어, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카르멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 소듐 전분 글리콜레이트, 프리모겔(Primogel)), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충제(예를 들어, 트리스-HCI., 아세테이트, 포스페이트), 표면으로의 흡착을 방지하는 첨가제, 예를 들어, 알부민 또는 젤라틴, 세제(예를 들어, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산염), 프로테아제 억제제, 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트), 투과 향상제, 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 활택제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트, 부틸화된 히드록시아니솔), 안정화제(예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 점도 증가제(예를 들어, 카르보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로오스, 구아 검), 감미제(예를 들어, 수크로오스, 아스파탐, 시트르산), 착향제(예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 착향제), 보존제(예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트), 유동-보조제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 가소제(예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예를 들어, 카르보머, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 라우릴 술페이트), 중합체 코팅(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 애쥬번트를 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 활성 화합물은 이식 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 제형과 같은 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조된다. 생분해성의 생체적합성 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 상기 제형을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation)사 및 노바 파마슈티컬스, 인크(Nova Pharmaceuticals, Inc.)사에서 구입할 수 있다. 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체를 이용하여 감염된 세포에 표적화된 리포솜 포함)이 또한 약학적으로 허용되는 담체로 사용될 수 있다. 이들은 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여 용이성 및 투여의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여 단위 형태는 치료되는 피검체에 대해 단일 투여량으로 적합된 물리적으로 별개의 단위를 의미하며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 회합된 요망되는 치료 효과를 생성시키기 위해 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 명세는 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성되는 특정 치료 효과, 및 개체의 치료를 위해 상기 활성 화합물을 배합하는 당 분야 고유의 제한에 의해 지정되며, 상기에 의해 직접 좌우된다.
약학적 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.
일일 투여는 수일 내지 수년의 기간 동안 연속적으로 반복될 수 있다. 경구 치료는 1주 내지 환자의 생애 동안 지속될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 5일 연속 동안 수행할 수 있으며, 이 기간 후 환자는 추가 투여가 필요한지 결정하기 위해 평가될 수 있다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있고, 예를 들어, 다수의 연속적인 수일 후에 휴지 기간이 있을 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료 첫번째 날에 정맥내 투여될 수 있고, 치료 둘째날 및 이후의 연속적인 모든 날에 경구 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조는 당 분야에 널리 이해되어 있으며, 예를 들어, 혼합, 과립화, 또는 정제 형성 방법이 있다. 활성 치료 성분은 종종 약학적으로 허용되고 활성 성분과 양립되는 부형제와 혼합된다. 경구 투여를 위해, 활성제는 상기 목적을 위한 통상적인 첨가제, 예를 들어, 비히클, 안정화제, 또는 비활성 희석제와 혼합되고, 상기 기재된 바와 같이 통상적인 방법에 의해 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액 등으로 전환된다.
환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자에서 독성을 발생시키는 양 미만이다. 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자의 혈장 내의 화합물의 농도가 화합물의 독성 수준과 동등하거나 이를 초과하도록 하는 양 미만이다. 바람직하게는, 환자의 혈장 내의 화합물의 농도는 약 10 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장 내의 화합물의 농도는 약 25 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장 내의 화합물의 농도는 약 50 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장 내의 화합물의 농도는 약 100 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장 내의 화합물의 농도는 약 500 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장 내의 화합물의 농도는 약 1000 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장 내의 화합물의 농도는 약 2500 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장 내의 화합물의 농도는 약 5000 nM로 유지된다. 본 발명의 실시에서 환자에게 투여되는 화합물의 최적량은 사용되는 특정 화합물 및 치료되는 암의 유형에 좌우될 것이다.
정의
하기 기재는 본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의이다. 이러한 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부로 달리 특정 예로 제한되지 않는 경우 본 명세서 및 청구항 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
"지방족 기" 또는 "지방족"은 포화(예를 들어, 단일 결합)될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는 비방향족 모이어티이다. 지방족 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 사슬일 수 있고, 탄소, 수소 또는 임의의 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 링커로 사용되는 경우 지방족 기는 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4개 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 12개의 원자, 더욱 통상적으로 약 4 내지 약 8개의 원자를 함유한다. 치환기로 사용되는 경우 지방족 기는 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 8개의 원자, 더욱 통상적으로 약 1 내지 약 6개의 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소 기 외에, 지방족 기는, 예를 들어, 폴리알콕시알킬, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족 기는 추가로 치환될 수 있다. 지방족 기는 본원에 기재된 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 기를 포함할 수 있음이 이해된다.
용어 "치환된 카르보닐"은 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티, 및 이의 토토머 형태를 포함한다. 치환된 카르보닐을 함유하는 모이어티의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다. 용어 "카르보닐 모이어티"는 알킬기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알킬카르보닐"기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알키닐카르보닐"기, 아릴기가 카르보닐기에 공유 결합된 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 의미한다. 또한, 상기 용어는 하나 이상의 헤테로 원자가 카르보닐 모이어티에 공유 결합된 기를 의미한다. 예를 들어, 상기 용어는, 예를 들어, 아미노카르보닐 모이어티(여기서, 질소 원자는 카르보닐기의 탄소에 결합됨, 예를 들어, 아미드)와 같은 모이어티를 포함한다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 시클로알킬, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 헤테로사이클, 아릴, 및 카르보닐기로 치환된 헤테로아릴을 의미한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6)알카노일(예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸 등), (C3-C6)시클로알킬카르보닐(예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등), 헤테로시클릭 카르보닐(예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐 등), 아로일(예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일(예를 들어, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3-카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피로일-2-카르보닐, 1H-피로일-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐 등)과 같은 기를 포함한다. 또한, 아실기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각의 정의에 기재된 기 중 어느 하나일 수 있다. "치환되거나 비치환된"으로 표현되는 경우, 아실기는 비치환되거나, "치환된"에 대한 정의에서 하기 나열된 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(통상적으로, 1 내지 3개의 치환기)로 치환되거나 비치환될 수 있거나, 아실기의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환기의 바람직한 목록 및 더욱 바람직한 목록에서 상기 기재된 바와 같이 각각 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소 원자의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 약 20개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소 원자의 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형의 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 알키닐 라디칼의 예는 프로파르길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴, 2-부티닐 및 1-펜티닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 가장 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 부분적으로 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 2개의 이중 결합(컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있음)을 함유하는 부분적으로 포화된 카르보시클릭 라디칼인 시클로알케닐 라디칼은 "시클로알킬디에닐"로 언급될 수 있다. 더욱 바람직한 시클로알케닐 라디칼은 4 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 시클로알케닐" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지형의 옥시 함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 터트-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 라디칼에 부착되어 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼을 포함한다.
단독 또는 조합된 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 상기 고리는 펜던트(pendent) 방식으로 함께 부착되거나, 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화된 헤테로원자를 함유하는 고리 형태의 라디칼을 포함하며, 이는 또한 각각 "헤테로시클릴", "헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로아릴"로 언급될 수 있고, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원의 헤테로모노시클릭기(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원의 헤테로모노시클릭기(예를 들어, 모르폴리닐 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원의 헤테로모노시클릭기(예를 들어, 티아졸리디닐 등)를 포함한다. 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼은 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼에서와 같은 5가 질소를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로시클"은 또한 헤테로시클릴 라디칼이 아릴 또는 시클로알킬 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 이러한 융합된 바이시클릭 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화 헤테로시클릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등; 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릴기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐(예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등) 등; 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릴기(예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릴기(예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등) 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로 치환 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로시클로알킬 라디칼은 헤테로시클로 라디칼에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 헤테로시클로알킬" 라디칼이다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 결합된 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼인 알킬 라디칼을 갖는다. 가장 바람직한 것은 1 내지 약 8개의 탄소 원자의 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼이다. 이러한 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 치환 알킬 라디칼, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸 및 디페닐에틸을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아르알킬 라디칼이다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬"이다. 가장 바람직한 것은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 아미노알킬 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환되는 아미노기를 나타낸다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노"이다. 가장 바람직한 것은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 저급 알킬아미노는 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 N,N-알킬아미노, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "링커"는 화합물의 두 부분을 연결하는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 통상적으로 직접적인 결합 또는 산소 또는 황과 같은 원자, NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH와 같은 단위, 또는 원자의 사슬, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐, 알키닐헤테로시클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴을 포함하고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭에 의해 중단되거나 종결될 수 있고; 여기서 R8는 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 한 구체예에서, 링커 B는 1 내지 24의 원자, 바람직하게는 4 내지 24개의 원자, 바람직하게는 4 내지 18개의 원자, 더욱 바람직하게는 4 내지 12개의 원자, 가장 바람직하게는 약 4 내지 10개의 원자이다. 일부 구체예에서, 링커는 C(O)NH(알킬) 사슬 또는 알콕시 사슬이다. 비대칭 링커, 예를 들어, 알킬아릴이 두개의 가능한 배향 중 어느 한 배향으로 2개의 구조적으로 별개의 모이어티를 연결할 수 있음이 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 제공된 구조에서의 하나 이상의 수소 라디칼의, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 아릴술포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 히드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아실, 아르알콕시카르보닐, 카르복실산, 술폰산, 술포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 지방족을 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정한 치환기의 라디칼로의 대체를 의미한다. 치환기가 추가로 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.
간단히, 전체에 걸쳐 정의되고 언급된 화학 모이어티는 당업자에게 명백한 적절한 구조적 상황하에서 1가 화학 모이어티(예를 들어, 알킬, 아릴 등) 또는 다가 모이어티일 수 있다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 1가 라디칼(예를 들어, CH3-CH2-)을 의미할 수 있거나, 다른 예에서, 2가 연결 모이어티는 "알킬"일 수 있고, 이러한 경우 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 2가 라디칼(예를 들어, -CH2-CH2-)이 됨을 이해할 것이다. 유사하게, 2가 모이어티가 요구되고, "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로시클릭", "알킬", "알케닐", "알키닐", "지방족" 또는 "시클로알킬"로 언급되는 상황에서, 당업자는 용어 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로시클릭", "알킬", "알케닐", "알키닐", "지방족" 또는 "시클로알킬"이 상응하는 2가 모이어티를 의미하는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "이상 증식"은 비정상적인 세포 성장을 의미한다.
구 "보조 요법"은, 예를 들어, 항암 약물, 예를 들어, 골 재흡수 억제제, 심근보호 작용제의 독성 효과를 감소시키거나, 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 관련된 구역 및 구토의 발생을 예방하거나 감소시키거나, 골수억제 항암 약물의 투여와 관련된 감염의 발생을 감소시키는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 본 발명의 조합 요법과 관련된 부작용을 감소시키거나 회피시키는 작용제를 이용한 피검체의 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관신생"은 혈관의 형성을 의미한다. 특히, 혈관신생은 내피 세포가 국소적으로 퇴화되고 이의 기저막을 통해 침입하고, 간질 기질을 통해 혈관신생 자극을 향해 이동하고, 이동 첨단 근위에서 증식하고, 혈관으로 조직화되고, 새로 합성된 기저막에 재유착되는 다단계의 과정이다(Folkman et al., Adv. Cancer Res., Vol. 43, pp. 175-203 (1985) 참조). 항혈관신생 작용제는 상기 과정을 방해한다. 상기 단계 중 여러 단계를 방해하는 작용제의 예는 트롬보스폰딘-1, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 인터페론 알파 및 이후에 새로 형성되는 혈관에 대한 경로를 개척하고 생성시키는 효소의 작용을 차단하는 화합물, 예를 들어, 기질 금속단백분해효소(MMP) 억제제; 혈관 세포가 모 혈관과 종양 사이를 연결하기 위해 사용하는 분자를 방해하는 화합물, 예를 들어, .알파.v.베타.3 억제제; 새로운 혈관을 형성하는 세포의 성장을 방지하는 작용제, 예를 들어, 특정 COX-2 억제제; 및 상기 표적 중 여러 표적을 동시에 방해하는 단백질 기반의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아폽토시스"는 노화되거나 세포 건강 및 조건의 상태가 기술되는 경우에 정상적으로 기능하는 인간 및 동물 세포에서 핵에 의해 신호전달됨에 따른 프로그램화된 세포 사멸을 의미한다. "아폽토시스 유도 작용제"는 프로그램화된 세포 사멸의 과정을 촉발시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 세포의 조절되지 않는 분열, 및 상기 세포가 침습을 통한 인접 조직으로의 직접적인 성장 또는 전이에 의한 원위의 부위로의 이식에 의해 다른 조직을 침습하는 능력을 특징으로 하는 질병 또는 장애의 부류를 나타낸다.
용어 "화합물"은 본원에 기재된 화학식을 갖는 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형태, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 등을 포함하는 것으로 본원에서 정의된다.
용어 "장치"는 특정 기능을 수행하기 위해 설계된, 보통 기계적이거나 전기적인 임의의 기구를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "형성이상"은 비정상적인 세포 성장을 의미하며, 통상적으로 병리학자에 의해 생검에서 인지가능한 전암성 병변의 가장 이른 형태를 의미한다.
본 발명의 치료 방법과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "유효량의 본 발명의 화합물"은 요망되는 용량 치료계획의 일부로서 전달되는 경우에, 예를 들어, 세포의 세포 증식 속도 및/또는 분화 속도 및/또는 생존률의 임상적으로 허용되는 기준으로 변화시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 추가로, 1) 암 세포 수의 감소; 2) 종양 크기의 감소; 3) 말초 기관으로의 암세포 침윤의 억제(즉, 다소 느리게 하거나, 바람직하게는 정지시킴); 4) 종양 전이의 억제(즉, 다소 느리게 하거나, 바람직하게는 정지시킴); 5) 종양 성장의 다소의 억제; 6) 장애와 관련된 증상 중 하나 이상의 다소의 경감 또는 감소; 및/또는 7) 항암제의 투여와 관련된 부작용의 감소 또는 경감을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물 장애의 증상 중 하나 이상을 다소 경감시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "과다형성"은 과도한 세포 분열 또는 성장을 의미한다.
구 "면역요법제"는 면역 공여자, 예를 들어, 또 다른 사람 또는 동물의 면역성을 접종에 의해 숙주에 전달하기 위해 사용되는 작용제를 의미한다. 상기 용어는 또 다른 개체 또는 동물에 의해 생성된 수행 항체를 함유하는 혈청 또는 감마 글로불린; 비특이적 전신 접종; 애쥬번트; 특정 활성 면역요법; 및 입양 면역요법의 사용을 포함한다. 입양 면역요법은 감작된 림프구, 전달 인자, 면역 RNA, 또는 혈청 또는 감마 글로불린 내의 항체를 포함하는 요법 또는 작용제에 의한 질병의 치료를 의미한다.
신생물, 종양 성장 또는 종양 세포 성장의 상황에서의 용어 "억제"는 특히 원발성 또는 속발성 종양의 지연 출현, 원발성 또는 속발성 종양의 발달 지체, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질병의 이차 효과의 지체되거나 감소된 중증도, 종양 성장의 억제 및 종양의 회귀에 의해 평가될 수 있다. 극단적으로, 완전한 억제는 본원에서 예방 또는 화학예방으로 언급된다.
본원에서 사용되는 용어 "전이"는 혈관 및 림프관을 통해 본래의 종양 부위로부터 암세포가 이동하여 다른 조직에 암을 발생시키는 것을 의미한다. 전이는 또한 원위에서의 속발성 암 성장에 사용되는 용어이다.
본원에서 사용되는 용어 "신생물"은 과도한 세포 분열로부터 발생하는 비정상적인 부피의 조직을 의미한다. 신생물은 양성(암성이 아님) 또는 악성(암성)일 수 있고, 또한 종양으로 언급될 수 있다. 용어 "신생물"은 종양 형성을 발생시키는 병리학적 과정이다.
본원에서 사용되는 용어 "전암"은 악성이 아니지만, 치료되지 않고 방치되는 경우 악성이 될 가능성이 높은 질환을 의미한다.
용어 "증식"은 유사분열을 겪는 세포를 의미한다.
구 "PI3 키나제 관련 질병 또는 장애"는 부적절한 포스포이노시티드-3-키나제 활성 또는 포스포이노시티드-3-키나제의 과다활성을 특징으로 하는 질병 또는 장애를 의미한다. 부적절한 활성은, (i) 정상적으로는 PI3 키나제를 발현하지 않는 세포에서의 PI3 키나제 발현; (ii) 원치않는 세포 증식, 분화 및/또는 성장을 발생시키는 증가된 PI3 키나제 발현; 또는, (iii) 세포 증식, 분화 및/또는 성장에서의 원치않는 감소를 발생시키는 감소된 PI3 키나제 발현을 의미한다. PI3 키나제의 과다활성은 특히 PI3 키나제를 엔코딩하는 유전자의 증폭 또는 세포 증식, 분화 및/또는 성장 장애와 관련될 수 있는 PI3 키나제 활성의 수준(즉, PI3 키나제의 수준이 증가함에 따라, 세포 장애의 증상 중 하나 이상의 중증도가 증가함)의 발생을 의미한다.
구 "방사성 치료제"는 신생물의 치료에서의 전자기 또는 미립자 방사선의 사용을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "재발"은 완화 기간 후 암의 복귀를 의미한다. 이는 최초의 암으로부터의 세포의 불완전한 제거로 인한 것일 수 있으며, 국소적(최초 암과 동일 부위), 국부적(최초 암의 근접 부위, 아마 림프절 또는 조직 내), 및/또는 전이의 결과로서 원위에 발생할 수 있다.
용어 "치료"는 인간을 포함하는 포유동물이 포유동물의 질환을 직접적 또는 간접적으로 개선시키기 위해 의학적 보조제에 적용되는 임의의 과정, 작용, 적용, 요법 등을 의미한다.
용어 "백신"은 환자의 면역계가 종양 관련 항원(Teas)을 발현하는 세포를 공격함으로써 종양에 대한 면역 반응을 개시하도록 유도하는 작용제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 충분한 의학적 판단의 범위에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비에 상응하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al.]에는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 상술된 약학적으로 허용되는 염이 기재되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 인 시츄(in situ)로 제조될 수 있거나, 자유 베이스(base) 작용기와 적합한 유기산 또는 무기산과 접촉시킴으로써 별개로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 락토비온산 또는 말론산과 같은 유기산을 이용하거나, 이온 교환과 같은 당 분야에서 사용되는 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노기의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 적절한 경우 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되고, 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함하는 에스테르를 의미한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알카노산, 알케노산, 시클로알카노산 및 알칸디오산으로부터 유래된 것을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "약학적으로 허용되는 프로드러그"는 충분한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 갖는 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비에 상응하는 본 발명의 화합물의 프로드러그, 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 물질대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 본 발명의 화합물로 생체내에서 전환되는 화합물을 의미한다. 프로드러그의 다양한 형태가 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 논의되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적 투여와 양립가능한 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등 중 어느 하나 및 모두, 예를 들어, 멸균 발열원 비함유 물을 포함한다. 적합한 담체는 당 분야에서 표준적인 참고서인 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 가장 최신판에 기재되어 있다. 상기 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 염수, 핑거액(finger's solution), 덱스트로오스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리포솜 및 비수성 비히클, 예를 들어, 고정유가 또한 사용될 수 있다. 약학적 활성 물질에 대한 상기 매질 및 작용제의 사용은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 양립되지 않는 경우를 제외하고는, 조성물에서의 이의 용도가 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "전암"은 악성은 아니지만, 치료하지 않고 방치하는 경우에 악성이 될 확률이 높은 질환을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 피검체는 또한, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 어류, 조류 등을 의미한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적절한 작용기를 부착시킴으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 당 분야에 공지되어 있으며, 제공된 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 가능케 하도록 용해도를 증가시키고, 물질대사를 변경시키고, 배출 속도를 변경시키는 것을 포함할 수 있다.
합성 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 추가로 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 정제될 수 있다. 당업자에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계가 요망되는 화합물을 생성시키기 위해 대안적 차례 또는 순서로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)이 당 분야에 공지되어 있고, 이는, 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 이의 이후의 판에 기재된 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 이에 따라 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-과 같이 절대 입체화학과 관련하여 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 발생시킨다. 본 발명은 모든 상기 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 이성질체는 상기 기재된 절차에 의하거나 라세미 혼합물을 분해시킴으로써 이의 각각의 광학적으로 활성인 전구체로부터 제조될 수 있다. 상기 분해는 당업자에게 공지된 크로마토그래피 또는 반복 결정화, 또는 상기 기술의 일부 조합에 의해 분해 작용제의 존재하에서 수행될 수 있다. 분해에 관한 추가 세부사항은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates , and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 발견될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합, 다른 불포화, 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두 및/또는 시스- 및 트랜스-이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태가 또한 포함된다. 본원에서 나타내는 임의의 탄소-탄소 이중결합의 형태는 단지 편의를 위해 선택되며, 본문에서 지정하지 않는 한 특정 형태를 지정하지 않으며, 이에 따라 트랜스로 본원에 임의로 도시된 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-헤테로원자 이중결합은 시스, 트랜스, 또는 임의의 비율의 상기 시스 및 트랜스의 혼합물일 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 임의의 유형의 비독성의 비활성의 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 시클로덱스트린, 예를 들어, 알파-(α), 베타-(β) 및 감마-(γ) 시클로덱스트린; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트래거캔쓰; 맥아; 젤라틴; 탤크; 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 잇꽃 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어, 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 인산염 완충 용액이며, 또한 다른 비독성의 혼화성 윤활제, 예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제 및 항산화제도 제형 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장내, 비내, 협측내, 질내 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixir)를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 투여 형태는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 점오일(germ oil), 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 애쥬번트, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제조물, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당 분야에서 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 편리하게 이용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 주사용 제조물에 올레산과 같은 지방산이 사용된다.
주사용 제형이, 예를 들어, 박테리아 보전 필터를 통한 여과에 의하거나, 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 멸균 작용제를 포함시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 요망된다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 약물의 흡수 속도는 차례로 결정 크기 및 결정형에 좌우될 수 있는 용해 속도에 좌우된다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에 약물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성시킴으로써 이루어진다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 양립되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 엔트래핑(entrapping)시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물과, 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강에서는 용해되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체를 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 비활성의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 사차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 밀크 슈가(milk sugar)와 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 투여 형태는 약학적 제형화 분야에 널리 공지된 장용 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이는 또한 임의로 지연 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)만 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매화된 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 요구될 수 있는 완충제와 혼합된다. 안약 제형, 귀 점적제, 안구 연고, 분말 및 용액이 또한 고려되며, 이는 본 발명의 범위에 해당한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 외에 부형제, 예를 들어, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔쓰, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 외에 부형제, 예를 들어, 락토오스, 탤크, 규산, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상적인 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로히드로카본을 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로 화합물의 조절된 전달을 제공할 수 있는 추가 장점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해시키거나 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 가로지르는 화합물의 유출을 증가시키기 위해 흡수 향상제가 또한 사용될 수 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시킴으로써 속도가 조절될 수 있다.
폐 전달을 위해, 본 발명의 치료 조성물이 제형화되고, 직접적인 투여, 예를 들어, 호흡계로의 흡입에 의해 고체 또는 액체 미립자 형태로 환자에 투여된다. 본 발명을 실시하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡가능한 크기의 미립자, 즉, 흡입 후 구강 및 후두를 통해 기관지 및 폐의 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 미립자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달이 당 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,767,068호(VanDevanter et al.), 미국 특허 제5,508,269호(Smith et al .), 및 WO 98/43650호(Montgomery)호 참조, 이들 모두는 참조로서 본원에 포함됨). 항생제의 폐 전달의 논의가 또한 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 제6,014,969호에서 발견된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 치료되는 피검체에 치료 효과를 제공하는 화합물의 양을 의미한다.
치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함) 또는 주관적(즉, 피검체가 효과 표시 또는 느낌을 제공함)일 수 있다. 상기 기재된 유효량의 화합물은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. 유효량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 작용제의 공동 사용의 가능성에 따라 변할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 투여량은 충분한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정되는 것이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료적 유효량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다.
단일 용량 또는 나누어진 용량으로 인간 또는 다른 동물에 투여되는 본 발명의 화합물의 전체 일일 용량은, 예를 들어, 0.01 내지 50 mg/kg 체중 또는 더욱 일반적으로 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양일 것이다. 단일 용량 조성물은 일일 용량을 제조하기 위해 상기 양 또는 이의 분할수(submultiple)를 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료계획은 치료를 필요로 하는 환자에게 단일 또는 다수의 용량으로 하루당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화학식의 화합물은, 예를 들어, 4 내지 120 시간마다 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중의 투여량, 대안적으로 1 mg 내지 1000 mg/용량의 투여량으로, 또는 특정 약물의 필요조건에 따라, 주사, 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근내, 또는 피하; 또는 경구, 협측내, 비내, 점막내, 국소, 안약 제조물 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원의 방법은 요망되거나 언급된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물을 투여하는 것을 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 하루당 약 1 내지 약 6회 또는 대안적으로 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성시키기 위해 약학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 통상적인 제조물은 약 5% 내지 약 95%(w/w)의 활성 성분을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제조물은 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 것이다.
상기 언급된 것보다 적거나 많은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질병, 질환 또는 증상의 중증도 및 경과, 환자의 질병, 질환 또는 증상에 대한 성향, 및 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다.
환자의 질환의 개선 후, 필요시 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량이 투여될 수 있다. 이후, 증상의 작용에 따라, 증상이 요망되는 수준으로 경감되는 경우에 개선된 질환이 유지되는 수준으로 투여량 또는 투여 빈도, 또는 투여량 및 투여 빈도 둘 모두가 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질병 증상의 임의의 재발 후 장기간을 기초로 하여 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응과 관련하여 더욱 이해될 것이며, 이는 예시 목적일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
반응식 1
Figure pat00078
반응식 2
Figure pat00079
반응식 3
Figure pat00080
반응식 4
Figure pat00081
반응식 5
Figure pat00082
반응식 6
Figure pat00083
반응식 7
Figure pat00084
반응식 8
Figure pat00085
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 더욱 이해될 것이며, 이는 단지 예시이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 기재된 구체예에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 비제한적으로 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제형 및/또는 방법과 관련된 것을 포함하는 상기 변화 및 변형이 본 발명의 사상 및 첨부된 청구항의 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
실시예 1: N-히드록시-5-(4-(6-((4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)펜탄아미드(화합물 3)의 제조
단계 1a: 1-(메틸티오페록시)피페라진 트리플루오로아세트산 염(화합물 0103)
CH2Cl2(50 mL) 중의 화합물 0101(10.0 g, 54 mmol), 메탄술포닐 클로라이드(6.5 g, 57 mmol) 및 트리에틸아민의 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜, 화합물 0102를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
CH2Cl2(100 mL) 중의 화합물 0102 및 트리플루오로아세트산(15 mL)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 0103(9.7 g, 66%)을 생성시켰다.
LCMS: 165 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.99 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 8.95 (br s, 2H).
단계 1b: 4-브로모-1H-인다졸(화합물 0106-3)
클로로포름(5 mL) 중의 3-브로모-2-메틸 아닐린(0104)(0.50 g, 2.69 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트(0.28 g, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음물 배쓰로 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(0.50 mL, 5.37 mmol)을 여기에 첨가하였다. 이후, 얼음물 배쓰를 제거하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이 시간 후에 백색의 젤라틴성의 고체가 형성되었다. 이후, 18-크라운-6(0.14 g, 0.54 mmol)을 첨가한 후, 이소아밀 니트라이트(0.80 mL, 5.90 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 18시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 두어, 클로로포름(3×10 mL)과 포화된 수성 탄산수소나트륨(10 mL) 사이에 분배시켰다. 결합된 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 에틸 아세테이트, 10% v/v)로 정제시켜, 오렌지색 고체로서 1-(4-브로모인드라졸-1-일)에타논(0105)(0.31 g, 49%), 및 엷은 오렌지색 고체로서 4-브로모-1H-인다졸(0106-3)(0.21 g, 40%)을 생성시켰다. 화합물 0105: LCMS: 239 [M+1]+ ; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 2.80 (s, 3H), 7.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H). 화합물 0106: LCMS: 197 [M+1]+ ; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
메탄올(5.0 mL) 중의 화합물 0105(0.30g, 1.29 mmol)의 용액에 6N 수성 HCl(3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 EtOAc(2×50 mL)와 물(5.0 mL) 사이에 분배시켰다. 결합된 유기층을 염수(5.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 4-브로모-1H -인다졸(0106-3)(0.24 g, 94%)을 생성시켰다.
단계 1c: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(화합물 0107-3)
DMSO(20 mL) 중의 화합물 0106(500 mg, 2.54 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(968 mg, 3.81 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 아세테이트(747 mg, 7.61 mmol) 및 PdCl2(dppf)2(3 mol%, 62 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 40시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 두고, 물(50 mL)과 에테르(3×50 mL) 사이에 분배시켰다. 결합된 유기층을 분리시키고, 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 미정제 물질을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 에틸 아세테이트, 20% v/v)로 정제하여, 회백색 고체로서 화합물 0107-3(370 mg, 60%)을 생성시켰다: LCMS: 245 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.41 (s, 12H), 7.40 (dd, J = 6.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
단계 1d: 티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 0109)
메틸 3-아미노-2-티오펜카르복실레이트(0108)(13.48 g, 85.85 mmol) 및 우레아(29.75 g, 0.43 mol)의 혼합물을 2시간 동안 190℃에서 가열하였다. 고온의 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액에 붓고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 이후, 혼합물을 2N HCl 용액으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 0109(9.62 g, 67%)을 생성시켰다: LCMS: 169 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.0 Hz , 1H), 11.19 (d, J = 14.0 Hz , 1H), 11.60 (s, 1H).
단계 1e: 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 0110)
화합물 0109(9.49 g, 56.49 mmol) 및 인 옥시염화물(150 mL)의 혼합물을 10시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이후, 용매를 제거하고, 잔여물을 강한 교반과 함께 얼음/물에 부어, 백색 고체로서 표제 화합물 0110(8.62 g, 74%)을 생성시켰다: LCMS: 205 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz , 1H).
단계 1f: 4-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린(화합물 0111)
메탄올(150 mL) 중의 화합물 0110(8.68 g, 42.34 mmol) 및 모르폴린(8.11 mL, 93.15 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 물(50 mL x 3) 및 메탄올(50 mL x 1)로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물 0111(11.04 g, 100%)을 생성시켰다: LCMS: 256 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.41(d, J = 5.6 Hz , 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz , 1H).
단계 1g: 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(화합물 0112)
-78℃에서 건조 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 화합물 0111(1.75 g, 6.85 mmol)의 현탁액에 THF/헥산(20.55 mL, 41.1 mmol) 중의 LDA의 2.0M 용액을 첨가하였다. 1시간의 교반 후, 건조 N,N-디메틸포름아미드(3.2 mL, 41.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 가온시켰다. 실온에서 10시간 동안 추가 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜, 잔여물을 남기고, 이를 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 세척하여, 황색 고체로서 표제 화합물 0112(0.66 g, 35%)을 생성시켰다: LCMS: 284 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 8.29(s, 1H), 10.21 (s, 1H).
단계 1h: 4-(2-클로로-6-((4-(메틸티오페록시)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린(화합물 0113)
클로로포름(30 ml) 중의 화합물 0112(1.10 g, 3.89 mmol), 0103(2.20 g, 7.78 mmol), 트리에틸아민(471 mg, 4.7 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로판올레이트(1.30 g, 4.67 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에서 교반하였다. 이후, 용매를 제거하고, 1,2-디클로로에탄(40 mL) 및 소듐 시안보로히드라이드(368 mg, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 고체를 에탄올로 재결정화시켜, 황색 고체로서 표제 화합물 0113(800 mg, 48%)을 생성시켰다: LCMS: 432 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.89(s, 3H), 3.13 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz , 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.31 (s, 1H).
단계 1i: 4-(2-클로로-6-((4-(메틸티오페록시)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d] 피리미딘-4-일)모르폴린(화합물 0114)
톨루엔(20 mL), 에탄올(12 mL) 및 물(5.6 mL) 중의 화합물 0113(800 mg, 1.86 mmol), 0107-3(500 mg, 2.04 mmol), 탄산수소나트륨(470 mg, 5.58 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 클로라이드(80 mg, 0.093 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱(flushing)시키고, 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로롤메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄, 2%, v/v)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 0114(350 mg, 37%)을 생성시켰다. mp 148-149℃. LCMS: 514 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.81(s, 3H), 3.13 (t, J = 4.4 Hz , 4H), 3.92 (m, 6H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 9.00 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H).
단계 1j: 에틸 5-(4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2H-인다졸-2-일)펜타노에이트(화합물 0116-3) 및 에틸 5-(4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)펜타노에이트(화합물 0115-3)
아세토니트릴(50 mL) 중의 화합물 0114(370 mg, 0.72 mmol), 에틸 5-브로모펜타노에이트(181 mg, 0.87 mmol) 및 탄산칼륨(199 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 58시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 0115-3(80 mg, 17%) 및 0116-3(60 mg, 13%)을 생성시켰다.
화합물 0115-3: 백색 고체; LCMS: 642 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.23 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.84 (m, 6H), 4.01 (m, 6H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.81 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.2, 161.6, 159.5, 157.1, 147.8, 139.3, 133.7, 131.2, 125.0, 123.0, 121.4, 120.8, 112.1, 109.7, 65.8 (2C), 59.3, 56.3, 51.4, 47.5 (2C), 45.6 (2C), 44.8 (2C), 33.5, 32.8, 28.6, 21.2, 13.2.
화합물 0116-3: 백색 고체; LCMS: 642 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.24 (s, 4H), 3.84 (m, 6H), 4.04 (m, 6H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.1, 161.5, 159.5, 156.9, 148.8, 147.4, 130.0, 124.6, 123.1, 122.2, 119.0, 118.8, 112.0, 65.8 (2C), 59.4, 56.3, 52.4, 51.4 (2C), 45.5 (2C), 44.8 (2C), 33.5, 32.7, 28.6, 21.1, 13.1.
단계 1k: N-히드록시-5-(4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티엔-[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)펜탄아미드(화합물 3)
0℃에서 메탄올(24 mL) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드(4.67 g, 67 mmol)의 교반된 용액에 메탄올(14 mL) 중의 수산화칼륨(5.61 g, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 여과액을 자유 히드록실아민 용액으로 제조하였다.
상기 새로 제조된 히드록실아민 용액(4.00 mL)을 10 mL 플라스크에 두었다. 화합물 0115-3(80 mg, 0.12 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 15분 동안 0-10℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 여과시켰다. 수거된 고체를 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 3(45 mg, 58%)을 생성시켰다: mp 139-143℃. LCMS: 629 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.47 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.84 (s, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.36 (s, 1H).
실시예 2: N-히드록시-3-(4-(6-((4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)프로판아미드(화합물 4)의 제조
단계 2a: 에틸 6-(4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2H-인다졸-2-일)헥사노에이트(화합물 0116-4) 및 에틸 3-(4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)프로파노에이트(화합물 0115-4)
아세토니트릴(50 mL) 중의 화합물 0114(160 mg, 0.31 mmol), 에틸 6-브로모헥사노에이트(83 mg, 0.37 mmol) 및 탄산칼륨(85 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 prep-HPLC으로 정제하여, 표제 화합물 0116-4(40 mg, 20%) 및 0115-4(70 mg, 34%)를 생성시켰다.
화합물 0116-4: 오일; LCMS: 657 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 4.00 (m, 6H), 4.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.4, 161.7, 159.6, 156.7, 148.6, 147.5, 130.1, 124.6, 123.1, 122.1, 119.2, 118.8, 112.0, 65.8, 59.4, 56.4, 52.6, 51.2, 45.3, 44.8, 33.3, 32.9, 29.3, 25.1, 23.4, 13.4.
화합물 0115-4: 오일; LCMS: 657 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.83 (m, 6H), 4.00 (m, 6H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.81 (s, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.6, 161.7, 159.8, 157.1, 147.7, 139.2, 133.5, 131.2, 124.9, 123.2, 121.4, 120.7, 112.1, 109.7, 65.8 (2C), 59.2, 56.3, 51.4, 47.7, 45.6, 44.8, 33.5, 33.0, 28.6, 23.5, 19.8, 13.2.
단계 2b: N-히드록시-3-(4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)프로판아미드(화합물 4)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0115-4(210 mg, 0.32 mmol)로부터 표제 화합물 4를 황색 고체(45 mg, 22%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(5.0 mL)을 새로 제조하였다: mp 186-187℃. LCMS: 643 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.22 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.99- 4.01 (m, 4H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
실시예 3: N-히드록시-7-(4-(6-((4-( 메틸술포닐 )피페라진- 1-일) 메틸 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)헵탄아미드(화합물 5)의 제조
단계 3a: 에틸 7-(4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2H-인다졸-2-일)헵타노에이트(화합물 0116-5) 및 에틸 7-(4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)헵타노에이트(화합물 0115-5)
화합물 0115-3 및 화합물 0116-3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 아세토니트릴(25 mL) 중의 0114(280 mg, 0.55 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트(133 mg, 0.65 mmol) 및 탄산칼륨(152 mg, 1.10 mmol)으로부터 표제 화합물 0115-5(110 mg, 27%) 및 0116-5(60 mg, 16%)를 제조하였다:
화합물 0115-3: 백색 고체; LCMS: 670 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (m, 6H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz 1H), 8.86 (s, 1H).
화합물 0116-3: 백색 고체; LCMS: 670 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (m, 6H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.8 Hz 1H), 9.02 (s, 1H).
단계 3b: N-히드록시-7-(4-(6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-일)헵탄아미드(화합물 5)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0115-5(100 mg, 0.15 mmol)로부터 표제 화합물 5를 백색 고체(70 mg, 71%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4.0 mL)을 새로 제조하였다: mp 127-130℃. LCMS: 657 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.26 (s, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (m, 4H), 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.5 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
실시예 4: N-히드록시-5-(4-(6-((4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2H-인다졸-2-일)펜탄아미드(화합물 7)의 제조
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0116-3(60 mg, 0.12 mmol)로부터 표제 화합물 7을 백색 고체(35 mg, 47%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4.0 mL)을 새로 제조하였다: mp 146-169℃. LCMS: 629 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.57 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.23 (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.04 (m, 4H), 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H).
실시예 5: N-히드록시-6-(4-(6-((4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2H-인다졸-2-일)헥산아미드(화합물 8)의 제조
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0116-4(140 mg, 0.21 mmol)로부터 표제 화합물 8을 황색 고체(15 mg, 11%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(5.0 mL)을 새로 제조하였다: mp 124-125℃. LCMS: 643 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.23 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.99- 4.01 (m, 4H), 4.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (s, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
실시예 6: N-히드록시-7-(4-(6-((4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-2H-인다졸-2-일)헵탄아미드(화합물 9)의 제조
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0116-5(60 mg, 0.09 mmol)로부터 표제 화합물 9를 백색 고체(45 mg, 76%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4.0 mL)을 새로 제조하였다: mp 123-126℃. LCMS: 657 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (s, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
실시예 7: 5-(4-((2-(1 H - 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노 [3,2- d ] 피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N-히드록시펜탄아미드(화합물 11)의 제조
단계 7a: 터트-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 0201)
디클로로포름(50 mL) 중의 0112(4.0 g, 14.10 mmol) 및 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(3.94 g, 21.15 mmol)의 혼합물에 테트라이소필 티타네이트(4.81 g, 16.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 ClCH2CH2Cl(60 mL)에 용해시키고, NaBH3CN(1.33 g, 21.15 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, NaHCO3 용액으로 희석시켰다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 농축시켜, 생성물 0201(5.2 g, 81%)을 생성시켰다: LCMS: 454 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.49 (s, 4H), 3.47 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.17 (s, 1H).
단계 7b: 4-(2-클로로-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일) 모르폴린(화합물 0202)
N2 하에서 디옥산 중의 0201(5.2 g, 11.45 mmol)의 혼합물에 4N HCl/디옥산(30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜, 생성물 0202(3.0 g, 74%)를 생성시켰다: LCMS: 354 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 2.52 (s, 4H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 7.16 (s, 1H).
단계 7c: 에틸 5-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)펜타노에이트(화합물 0203-11)
DMF(3 mL) 중의 0202(0.3 g, 0.85 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(0.61 g, 1.87 mmol) 및 에틸 5-브로모펜타노에이트(0.2 g, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물(10 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 물(10 mL x 5) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 회색 고체로서 생성물 0203-11(0.36 g, 80%)을 생성시켰다: LCMS: 482 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.69 (m, 6H), 2.30-2.37 (s, 2H), 2.55 (m, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H).
단계 7d: 에틸 5-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)펜타노에이트(화합물 0204-11)
톨루엔(4.8 mL), 에탄올(2.5 mL) 및 물(1.3 mL) 중의 0203-11(250 mg, 0.52 mmol), 0107-3(140 mg, 0.57 mmol), NaHCO3(131 mg, 1.56 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(18 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 N2로 플러싱시키고, 2시간 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 실리카 겔 컬럼(디클로로메탄 중의 메탄올 5% v/v)으로 정제하여, 백색 고체로서 표제 생성물 0204-11(62 mg, 21%)을 생성시켰다: LCMS: 565 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.23 (m, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
단계 7e: 5-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N-히드록시펜탄아미드(화합물 11)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0204-11(129 mg, 0.23 mmol)로부터 표제 화합물 11을 백색 고체(21 mg, 17%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(1.0 mL, 1.77 mol/L)을 새로 제조하였다:
m.p. 125-127℃, LCMS: 552 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6) δ 1.23 (s, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz,, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 3.86 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 8: 6-(4-((2-(1 H - 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2- d ]피리미딘 -6-일)메틸)피페라진-1-일)-N-히드록시헥산아미드(화합물 12)의 제조
단계 8a: 에틸 6-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일) 메틸)피페라진-1-일)헥사노에이트(화합물 0203-12)
화합물 0203-11에 대해 기재된 것(실시예 7)과 유사한 절차를 이용하여 0202(0.5 g, 1.41 mmol), Cs2CO3(0.92 g, 2.82 mmol) 및 에틸 6-브로모헥사노에이트(0.35 g, 1.55 mmol)로부터 표제 화합물 0203-12를 회색 고체(0.57 g, 82%)로 제조하였다: LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.25 (m, 4H), 1.34 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.60 (m, 8H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H).
단계 8b: 에틸 6-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헥사노에이트(화합물 0204-12)
화합물 0204-11에 대해 기재된 것(실시예 7)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5.6 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 0203-12(295 mg, 0.61 mmol), 0107-3(164 mg, 0.67 mmol), NaHCO3(150 mg, 1.79 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(23 mg, 0.031 mmol)로부터 표제 화합물 0204-12를 백색 고체(56 mg, 16%)로 제조하였다: LCMS: 579 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (m, 8H), 3.61 (m, 2H), 3.96 (m, 5H), 4.13 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
단계 8c: 6-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘- 6-일)메틸)피페라진-1-일)-N-히드록시헥산아미드(화합물 12)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0204-12(120 mg, 0.21 mmol)로부터 표제 화합물 12를 백색 고체(15 mg, 13%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(1.0 mL, 1.77 mol/L)을 새로 제조하였다: m.p. 123-124℃, LCMS: 565 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6) δ 1.23 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.85 (m, 6H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
실시예 9: 7-(4-((2-(1 H - 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2- d ]피리미딘 -6-일)메틸)피페라진-1-일)-N-히드록시헵탄아미드(화합물 13)의 제조
단계 9a: 에틸 7-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헵타노에이트(화합물 0203-13)
화합물 0203-11에 대해 기재된 것(실시예 7)과 유사한 절차를 이용하여 0202(0.5 g, 1.41 mmol), Cs2CO3(0.92 g, 2.82 mmol) 및 에틸 6-브로모헥사노에이트(0.35 g, 1.55 mmol)로부터 표제 화합물 0203-13을 회색 고체(0.55 g, 76%)로 제조하였다: 512 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6) δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (m, 4H), 3.05 (m, 6H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.04 (q, J = 14 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H).
단계 9b: 에틸 7-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헵타노에이트(화합물 0204-13)
화합물 0204-11에 대해 기재된 것(실시예 7)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5.5 mL), EtOH(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 0203-13(300 mg, 0.60 mmol), 0107-3(162 mg, 0.67 mmol), NaHCO3(151 mg, 1.80 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(21 mg, 0.03 mmol)로부터 표제 화합물 0204-13을 백색 고체(56 mg, 16%)로 제조하였다: LCMS: 592 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.25 (m, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.64 (m,, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 4.12 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
단계 9c: 7-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6- yl)메틸)피페라진-1-일)-N-히드록시헵탄아미드(화합물 13)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0204-13(68 mg, 0.11 mmol)로부터 표제 화합물 13을 백색 고체(25 mg, 37%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(0.5 mL, 1.77 mol/L)을 새로 제조하였다: m.p. 119-122℃, LCMS: 580 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6) δ 1.27 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.06 (m, 6H), 3.85 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.02 (m, 6H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
실시예 10: 2-(4-((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)피페라진-1-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 14)의 제조
단계 10a: (Z)-에틸-2-(에톡시메틸)-3-메톡시아크릴레이트(화합물 0302)
실온에서 소듐(13.8 g)을 벤젠(200 mL) 및 에탄올(27 g)의 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 상기 혼합물에 에틸 포르메이트(45.0 g, 0.61 mol) 및 에틸 3-에톡시프로피오네이트(44.0 g, 0.30 mol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 디메틸술페이트(76.0 g, 0.61 mol)를 첨가하고, 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 트리에틸암모늄 클로라이드(40.0 g, 0.29 mol) 및 수산화나트륨(7.00 g, 0.175 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 여과시켰다. 여과액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 진공하에서 증류시켜, 화합물 0302(18.8 g, 33%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 6H), 3.48 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 4.20 (m, 2H).
단계 10b: 에틸 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0303)
에탄올(300 mL) 중의 화합물 0302(21.4 g, 0.11 mol), 우레아(5.70 g, 0.095 mol), 및 농축된 염산(36%~38%, 5 mL)의 혼합물을 밤새 환류하에서 가열하였다. 증발 후, 잔여물을 에탄올로부터 재결정화시켜, 무색 프리즘으로 화합물 0303(7.80 g, 65%)을 생성시켰다: LCMS: 171 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 4.19 (m, 4H), 5.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H).
단계 10c: 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0304)
아세트산(55 mL) 중의 화합물 0303(2.50 g, 14.7 mmol) 및 브롬(2.40 g, 15 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 화합물 0304(3.60 g, 99%)를 생성시켰고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다:. LCMS: 169 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 8.85 (s, 2H), 12.19 (ds, 2H).
단계 10d: 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0305)
화합물 0304(3.60 g, 21 mmol), 옥시염화인(25 mL), 및 N,N-디메틸아닐린(2.5 mL)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매의 제거 후, 얼음물(10 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 2N NaOH(90 ml)에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 5% v/v)로 정제하여, 화합물 0305(1.20 g, 30%)를 생성시켰다: LCMS: 187 [M+1]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J = 7.5 Hz , 3H), 4.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 9.15 (s, 2H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 9.18 (s, 2H).
단계 10e: 에틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0306)
DMF(50 mL) 중의 화합물 0305(1.10 g, 5.9 mmol) 및 피페라진(1.02 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 화합물 0306(1.20 g, 86%)을 생성시켰다: LCMS: 237 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H).
단계 10f: 에틸 2-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일) 메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0307)
디클로로포름(40 mL) 중의 화합물 0112(500 mg, 1.77 mmol) 및 화합물 0306(376 mg, 1.59 mmol)의 혼합물에 테트라이소필 티타네이트(754 mg, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 1,2-디클로로에탄(50 mL) 및 소듐 시안보로히드라이드(168 mg, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 증발시켜, 혼합물을 생성시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트 10% v/v)로 정제하여, 황색 고체로 화합물 0307(270 mg, 34%)을 생성시켰다: LCMS: 504 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.62 (s, 4H), 3.85 (m, 6H), 4.00 (m, 8H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.84 (s, 2H).
단계 10g: 에틸 2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0308)
화합물 0204-11에 대해 기재된 것(실시예 7)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(4.7 mL), 에탄올(2.8 mL) 및 물(1.2 mL) 중의 0307(220 mg, 0.44 mmol), 0107-3(161 mg, 0.66 mmol), NaHCO3(111 mg, 1.32 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(19 mg, 0.022 mmol)로부터 표제 화합물 0308을 황색 고체(60 mg, 23%)로 제조하였다: LCMS: 586 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 4H), 3.93 (m, 6H), 4.01 (m, 4H), 4.11 (m, 4H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H), 9.01 (s, 1H).
단계 10h: 2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 14)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0308(60 mg, 0.10 mmol)로부터 표제 화합물 14를 황색 고체(30 mg, 52%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(3.0 mL, 1.77 mol/L)을 새로 제조하였다: mp 209-221℃. LCMS: 573 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.59 (s, 4H), 3.85 (m, 8H), 3.95 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 13.19(s, 1 H).
실시예 11: 2-(4-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 15)의 제조
단계 11a: 에틸 2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0401)
2-(디메틸아미노)아세트아미드(50 mL) 중의 0405(1.10 g, 5.9 mmol), 피페리딘-4-일메탄아민(1.35 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매의 제거 후, 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 CH3OH 6% v/v)로 정제하여 요망되는 생성물 0401(1.27 g, 81%)을 생성시켰다: LCMS: 265 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (m, 2H), 1.22(m, 5H), 1.36 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.42 Hz, 2H), 2.94 (ds, J = 12.8 Hz, J = 2.4 Hz ,2H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 8.82 (s, 2H).
단계 11b: 에틸 2-(4-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0402-15)
클로로포름(50 mL) 중의 화합물 0112(589 mg, 2.08 mmol) 및 화합물 0401 500 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 테트라이소필 티타네이트(644 mg, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 1,2-디클로로에탄(30 mL) 및 소듐 시안보로히드라이드(179 mg, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼(석유 에테르 중 에틸 아세테이트 10% v/v)을 정제하여, 화합물 0402(630 mg, 57%)을 생성시켰다. LCMS: 533 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.05-1.14 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.85 (m, 3H), 2.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (brs, 1H), 2.98 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 13 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.74 (s, 2H).
단계 11c: 에틸 2-(4-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0403-15)
화합물 0204-11에 대해 기재된 것(실시예 7)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(11 mL), 에탄올(6.6 mL) 및 물(3.1 mL) 중의 0402(630 mg, 1.18 mmol), 0107-3(580 mg, 2.37 mmol), NaHCO3(297 mg, 3.54 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(25 mg, 0.036 mmol)으로부터 표제 화합물 0403을 백색 고체(120 mg, 17%)로 제조하였다: LCMS: 614 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09-1.14 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.87 (m, 3H), 3.00 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.07 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 13 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
단계 11d: 2-(4-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 15)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0403(50 mg, 0.08 mmol)로부터 표제 화합물 15를 백색 고체(30 mg, 63%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(3.0 mL, 1.77 mol/L)을 새로 제조하였다: mp 170-172℃. LCMS: 601 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.05-1.13 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 3H), 2.95 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.84 (s, 4H), 4.01 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 4.71 (d, J = 13 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
실시예 12: 2-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 54)의 제조
단계 12a: (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올(화합물 0501)
메탄올(10 mL) 중의 화합물 0112(500 mg, 1.77 mmol)의 혼합물에 소듐 보로히드라이드(200 mg, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 미정제 화합물 0501(500 mg, 99%)을 수득하였다: LCMS: 286 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6). δ 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H).
단계 12b: 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린(화합물 0502)
디클로로메탄(100 mL) 중의 화합물 0501(1.6 g, 5.6 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.2 g, 6.7 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.75 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트 20% v/v)로 정제하여, 황색 고체로 표제 화합물 0502(1.16 mg, 60%)를 생성시켰다: LCMS: 348 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6). δ 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.79 (s, 2H), 7.21 (s, 1H).
단계 12c: (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민(화합물 0503-54)
화합물 0502(190 mg) 및 메탄아민 알코올 용액(50 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 12% v/v)로 정제하여, 황색 고체로 표제 화합물 0503-54(190 mg, 54%)를 생성시켰다: LCMS: 299 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.06 (s, 3H), 2.93 (s, 1H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
단계 12d: 에틸 2-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0504-54)
아세토니트릴(30 mL) 중의 화합물 0503-54(215 mg, 0.72 mmol), 화합물 0305(336 mg, 1.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(20 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체로 표제 화합물 0504-54(210 mg, 65%)를 생성시켰다: LCMS: 531 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.4 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4 Hz, 4H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.97 (s, 2H).
단계 12e: 에틸 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0505)
톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(1.3 mL) 중의 화합물 0504(210 mg, 0.47 mmol), 0107-3(171 mg, 0.7 mmol), 탄산수소나트륨(118 mg, 1.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(α) 클로라이드(16 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수거하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 디클로로메탄으로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물 0505-54(130 mg, 52%)을 수득하였다: LCMS: 449 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.95 (dd, J 1 = 8 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H), 13.28 (s, 1H).
단계 12f: 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 54)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0505-54(120 mg, 0.22 mmol)로부터 표제 화합물 54를 백색 고체(17 mg, 15%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4.0 mL, 1.77 mol/L)을 새로 제조하였다:
m.p. 197-200℃. LCMS: 518 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.26 (s, 3H), 3.86 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
실시예 13: 2-((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 53)의 제조
단계 13a: (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄아민(화합물 0503-53)
메탄올(20 mL) 중의 화합물 0502(1.5g, 4.3 mmol)의 용액에 NH3.H2O(20mL)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 50% v/v)로 정제하여, 황색 고체로 표제 화합물 0503-53(270 mg, 22%)을 생성시켰다: LCMS: 285 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.06 (s, 2H), 7.22 (s,1H).
단계 13b: 에틸 2-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0504-53)
아세토니트릴(10 mL) 중의 화합물 0503-53(270 mg, 0.95 mmol), 화합물 0305(353 mg, 1.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 침전물을 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로 표제 화합물 0504-53(160 mg, 39%)을 생성시켰다: LCMS: 435 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.27 (dd, J 1= 14.0 Hz, J 2= 6.8 Hz ,2H), 4.88 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H).
단계 13c: 에틸 2-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0505-53)
톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(1.3 mL) 중의 화합물 0504-53(160 mg, 0.37 mmol), 0107-3(135 mg, 0.55 mmol), 탄산수소나트륨(93 mg, 1.11 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(α) 클로라이드(13 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 디클로로메탄으로 세척하여, 백색 고체로 표제 화합물 0505-53(80 mg, 42%)을 생성시켰다: LCMS: 517 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.27 (dd, J 1= 14.0 Hz, J 2= 6.8 Hz ,2H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m,2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 13.2 (s, 1H).
단계 13d: 2-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 53)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0505-53(80 mg, 0.15 mmol)으로부터 표제 화합물 53을 밝은 황색 고체(19 mg, 24%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(5.0 mL, 1.77 mol/L)을 새로 제조하였다: m.p. 234-237℃. LCMS: 504 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.09 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
실시예 14: 2-(4-((((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 16)의 제조
단계 14a: 에틸 2-(4-((((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0402-16)
0402-15(510 mg, 0.96 mmol) 및 파라포름알데히드(58 mg, 1.92 mmol)의 화합물을 메탄올(20 mL)에 용해시킨 후, NaBH3CN(121 mg, 1.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 잔여물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔여물을 컬럼(석유 에테르 중 에틸 아세테이트 40% v/v)으로 정제하여, 황색 고체로 화합물 0402-16(265 mg, 51%)을 수득하였다. LCMS: 546 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.04 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2, 3H), 1.84-1.88 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.75 (s, 2H).
단계 14b: 에틸 2-(4-((((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0403-16)
톨루엔(5 mL), 에탄올(2.9 mL) 및 물(1.3 mL) 중의 화합물 0402-16(246 mg, 0.45 mmol), 0107-3(221 mg, 0.90 mmol), 탄산수소나트륨(12.6 mg, 1.5 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(19 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 2시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄 중의 메탄올(2%, v/v)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로 표제 화합물 0403-16(200 mg, 71%)을 생성시켰다. LCMS: 628 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.94-1.97 (m, 3H), 2.34- 2.36 (m, 5H), 2.97 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 4.10 (m, 4H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
단계 14c: 2-(4-((((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 16）
0℃에서 메탄올(24 mL) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드(4.67 g, 67 mmol)의 교반된 용액에 메탄올(14 mL) 중의 수산화칼륨(5.61 g, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 저온에서 방치시켰다. 생성된 침전물을 분리시키고, 용액을 제조하여, 자유 히드록실아민을 생성시켰다.
상기 새로 제조된 히드록실아민 용액(10.00 mL)을 100 mL 플라스크에 두었다. 화합물 111-47-2(200 mg, 0.32 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 15분 동안 0℃에서 탈기시켰다. 반응 과정을 TLC로 모니터하였다. 혼합물을 드라이아이스로 중화시키고, 여과시키고, 물, 메탄올 및 DCM으로 세척하여, 황색 고체로 표제 화합물 111-47(130 mg, 66%)을 생성시켰다: mp 174-175℃. LCMS: 616 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.03 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 3H), 2.27- 2.31 (m, 5H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 4.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
실시예 15: 4-((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸아미노)-N-히드록시부탄아미드(화합물 41)의 제조
단계 15a: 에틸 4-(터트-부톡시카르보닐((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)부타노에이트(화합물 0404-41)
15a-1: 에틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)부타노에이트
에틸 4-아미노부타노에이트 히드로클로라이드(1.97 g, 11.77 mmol)를 클로로포름(30 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민으로 혼합물의 pH를 8~9로 조정한 후, 화합물 0112(1.66 g, 5.88 mmol) 및 테트라이소필 티타네이트(2.01 g, 7.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 1,2-디클로로에탄(50 mL) 및 소듐 시안보로히드라이드(1.48 g, 23.53 mmol)를 첨가한 후, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 컬럼(석유 에테르 중 에틸 아세테이트 50% v/v)으로 정제하여, 황색 고체로 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)부타노에이트(1.38 g, 59%)를 수득하였다. LCMS: 399 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H).
15a-2: 에틸 4-(터트-부톡시카르보닐((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)부타노에이트(0404-41)
THF(10 mL) 중의 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)부타노에이트(400 mg, 1.0 mmol)의 용액에 (Boc)2O(218 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트 75% v/v)를 이용하여 정제하여, 무색 액체로 표제 화합물 0404-41(330 mg, 66%)을 생성시켰다. LCMS: 499 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.30 (s, 1H).
단계 15b. 에틸 4-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(터트-부톡시카르보닐)아미노)부타노에이트(화합물 0405-41)
톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 화합물 0404-41(386 mg, 0.78 mmol), 0107-3(378 mg, 1.55 mmol), 탄산수소나트륨(196 mg, 2.33 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(α) 클로라이드(27 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄 중의 메탄올(2-5%, v/v)로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 백색 고체로 표제 화합물 0405-41(396 mg, 79%)을 생성시켰다. LCMS: 581 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (m, 4H), 4.03 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
단계 15c: 4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-히드록시부탄아미드(화합물 41)
0℃에서 메탄올(24 mL) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드(4.67 g, 67 mmol)의 교반된 용액에 메탄올(14 mL) 중의 수산화칼륨(5.64 g, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 저온에서 방치시켰다. 생성된 침전물을 분리시키고, 용액을 제조하여, 자유 히드록실아민을 생성시켰다.
새로 제조된 히드록실아민 용액(6.00 mL)을 50 mL 플라스크에 두었다. 화합물 0405-41(300 mg, 0.51 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 30분 동안 실온에서 탈기시켰다. 반응 과정을 TLC로 모니터하였다. 혼합물을 드라이아이스로 중화시키고, 여과시키고, 침전물을 메탄올 및 물로 세척하여, 백색 고체로 터트-부틸 (2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸(4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸)카르바메이트(267 mg, 91%)를 생성시켰다. LCMS: 568 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.45 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
이후, 상기 제조된 화합물을 새로 제조된 이소프로판올 수소 클로라이드 용액(7.00 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물에 용해시켰다. 이후, 혼합물을 0℃에서 암모니아로 중화시키고, 여과시키고, 침전물을 메탄올 및 물로 세척하여, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 pre-HPLC로 정제시켰다. 화합물 41을 오렌지색 고체(50 mg, 24%)로 수득하였다: m.p. 149-152℃. LCMS: 468 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.55 (m, 2H), 1.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.86 (m, 6H), 3.96 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 13.06 (s, 1H).
실시예 16: 5-((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸아미노)-N-히드록시펜탄아미드(화합물 42)의 제조
단계 16a: 메틸 5-(터트-부톡시카르보닐((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)펜타노에이트(화합물 0404-42)
화합물 0404-41에 대해 기재된 것(실시예 15)과 유사한 절차를 이용하여 0112(1.2 g, 4.24 mmol), 5-아미노펜타노에이트 히드로클로라이드(1.416 g, 8.48 mmol)로부터 표제 화합물 0404-42(0.75 g, 33.3%)를 추가 정제 없이 백색 고체로 제조하였다: LCMS: 399 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.39-1.47 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 7.23 (s, 1H). 화합물 0404-42: LCMS: 499 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.23 (s, 9H),1.47-1.49 (m, 4H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.31 (s, 1H).
단계 16b: 메틸 5-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(터트-부톡시카르보닐)아미노)펜타노에이트(화합물 0405-42)
화합물 0404-42에 대해 기재된 것(실시예 15)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 0404-42(400 mg, 0.803 mmol), 0107-3(216 mg, 0.884 mmol), 탄산수소나트륨(202.4 mg, 2.41 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(α) 클로라이드(30 mg, 0.0402 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0405-42(260 mg, 55.8%)을 제조하였다: LCMS: 581 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.44 (s, 9H), 1.50-1.52 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.83 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 4.00-4.10 (m, 6H), 4.69 (s, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
단계 16c: 5-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-히드록시펜탄아미드(화합물 42)
화합물 41에 대해 기재된 것(실시예 15)과 유사한 절차를 이용하여 0405-42(260 mg, 0.45 mmol)로부터 표제 화합물 42를 백색 고체(23 mg, 13.9%)로 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8.0 mL)을 새로 제조한 후, 탈보호시켰다: m.p 145-147℃. LCMS: 482 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.54-1.63 (m, 4H), 1.99 (t, J =7.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.05 (m, 4H), 4.58 (t, J =4.4 Hz, 2H), 7.49 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J =8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.24 (d, J =10.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.11 (s, 2H),10.42 (s, 1H), 13.28 (s, 1 H).
실시예 17: 6-((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸아미노)-N-히드록시헥산아미드(화합물 43)의 제조
단계 17a: 에틸 6-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)헥사노에이트(화합물 0404-43)
화합물 0404-41에 대해 기재된 것(실시예 15)과 유사한 절차를 이용하여 0112(0.6 g, 2.12 mmol) 및 에틸 6-아미노헥사노에이트 히드로클로라이드(0.83 g, 4.24 mmol)으로부터 표제 화합물 0404-43(343 mg, 38%)을 황색 고체로 제조하였다: LCMS: 427 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz 2H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.99(s, 2H), 4.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H).
단계 17b: 에틸 6-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)헥사노에이트(화합물 0405-43)
톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 화합물 0404-43(343 mg, 0.80 mmol), 0107-3(294 mg, 1.2 mmol), 탄산수소나트륨(294 mg, 2.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(α) 클로라이드(29 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄 중의 메탄올(2-5%, v/v)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로 표제 화합물 0405-43(120 mg, 29%)을 생성시켰다. LCMS: 509 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.35(m, 2H), 1.42-1.57 (m, 4H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (t, , J = 4.0 Hz, 4H), 3.97-4.06 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
단계 17c: 6-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-히드록시헥산아미드(43)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0405-43(120 mg, 0.24 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 43(17 mg, 15%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 128-130℃. LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.23-1.32 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.06 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H).
실시예 18: 7-((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸아미노)-N-히드록시헵탄아미드(화합물 44)의 제조
단계 18a: 에틸 7-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)헵타노에이트(화합물 0404-44)
화합물 0404-41에 대해 기재된 것(실시예 15)과 유사한 절차를 이용하여 0112(1 g, 3.5 mmol) 및 7-아미노헵타노에이트 히드로클로라이드(1.5 g, 7.0 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0404-44(700 mg, 45%)를 제조하였다: LCMS: 442 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.27 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.00-4.06 (m, 4H), 7.23 (s, 1H).
단계 18b: 에틸 7-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)헵타노에이트(화합물 0405-44)
화합물 0405-43에 대해 기재된 것(실시예 17)과 유사한 절차를 이용하여 0404-44(350 mg, 0.79 mmol) 및 0107-3(290 mg, 1.19 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0405-44(260 mg, 63%)를 제조하였다: LCMS: 523 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16(t, J = 6 Hz, 3H), 1.26-1.31(m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.56 (t, , J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (t, , J = 4.8 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4Hz , 1H), 8.22 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
단계 18c: 7-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-히드록시헵탄아미드(화합물 44)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0405-44(160 mg, 0.31 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 44(37 mg, 24%)를 제조되고, 히드록실아민 메탄올 용액(3.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 188-190℃. LCMS: 510 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.19-1.33 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H).
실시예 19: 4-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시부탄아미드(화합물 101)의 제조
단계 19a: 에틸 4-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)부타노에이트(화합물 0404-101)
메탄올(5 mL) 중의 에틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)부타노에이트(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 폴리포름알데히드(15 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(32 mg, 0.50 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 또 다른 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 물(5 mL)을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하여, 황색 고체로 0404-101(85 mg, 83%)을 생성시켰다. LCMS: 413 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H).
단계 19b: 에틸 4-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)부타노에이트(화합물 111-48-3)
화합물 0405-43에 대해 기재된 것(실시예 17)과 유사한 절차를 이용하여 0404-101(300 mg, 0.73 mmol) 및 0107-3(356 mg, 1.46 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0405-101(200 mg, 56%)을 제조하였다: LCMS: 495 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (m, 6H), 4.02 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
단계 19c: 4-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시부탄아미드(화합물 101)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0405-101(187 mg, 0.38 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 101(160 mg, 88%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(6.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 115-118℃. LCMS: 482 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.72 (m, 2H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (m, 6H), 4.01 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.26 (s, 1H).
실시예 20: 5-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시펜탄아미드(화합물 102)의 제조
단계 20a: 메틸 5-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)펜타노에이트(화합물 0404-102)
화합물 0404-101에 대해 기재된 것(실시예 19)과 유사한 절차를 이용하여 메탄올(30 mL) 및 NaBH3CN(221 mg, 3.52 mmol) 중의 메틸 5-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)펜타노에이트(700 mg, 1.76 mmol), 파라포름알데히드(106 mg, 3.52 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0404-102(0.62 g, 86%)를 제조하였다: LCMS: 413 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.45-1.59 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H).
단계 20b: 메틸 5-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)펜타노에이트(화합물 0405-102)
화합물 0405-43에 대해 기재된 것(실시예 17)과 유사한 절차를 이용하여 0404-102(350 mg, 0.85 mmol) 및 0107-3(311 mg, 1.27 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0405-102(305 mg, 61.7%)를 제조하였다: LCMS: 495 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.48-1.57 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H),3.84 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 3.97-4.04 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
단계 20c: 5-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시펜탄아미드(화합물 102)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0405-102(240 mg, 0.48 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 102(60 mg, 25%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 120-122℃. LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.48-1.54 (m, 4H), 1.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.01 (s, 4H), 7.46 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 13.18 (s, 1 H).
실시예 21: 6-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시헥산아미드(화합물 103)의 제조
단계 21a: 에틸 6-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)헥사노에이트(화합물 0404-103)
화합물 0404-101에 대해 기재된 것(실시예 19)과 유사한 절차를 이용하여 0404-43(0.67 g, 1.57 mmol), 파라포름알데히드(94 mg, 3.14 mmol) 및 NaBH3CN(197 mg, 3.14 mmol)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 0404-103(0.62 g, 86%)을 제조하였다: LCMS: 441 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H).
단계 21b: 에틸 6-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)헥사노에이트(화합물 0405-103)
화합물 0405-43에 대해 기재된 것(실시예 17)과 유사한 절차를 이용하여 0404-103(300 mg, 0.68 mmol) 및 0107-3(199 mg, 0.82 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0405-103(190 mg, 54%)을 제조하였다: LCMS: 523 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.16(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.35(m, 2H), 1.47-1.57 (m, 4H), 2.27 (m, 5H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.04 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz , 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 8.89 (s, 1H), 13.21(s, 1H).
단계 21c: 6-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시헥산아미드(화합물 103)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0405-103(190 mg, 0.22 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 103(75 mg, 41%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 115-118℃. LCMS: 510 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.23-1.27 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H).
실시예 22: 7-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시헵탄아미드(화합물 104)의 제조
단계 22a: 에틸 7-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)헵타노에이트(화합물 0404-104)
화합물 0404-101에 대해 기재된 것(실시예 19)과 유사한 절차를 이용하여 0404-44(0.67 g, 1.52 mmol), 파라포름알데히드(91 mg, 3.04 mmol) 및 NaBH3CN(191 mg, 3.04 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0404-104(670 mg, 95%)를 제조하였다: LCMS: 455 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H).
단계 22b: 에틸 7-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)헵타노에이트(화합물 0405-104)
화합물 0405-43에 대해 기재된 것(실시예 17)과 유사한 절차를 이용하여 0404-104(330 mg, 0.73 mmol) 및 0107-3(176 mg, 0.73 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0405-104(260 mg, 67%)를 제조하였다: LCMS: 537 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.41 (m, 4H), 1.49-1.55 (m, 4H), 2.25 (m, 5H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (m, 6H), 4.01 (m, 6H), 7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 8.87 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
단계 22c: 7-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시헵탄아미드(화합물 104)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0405-104(120 mg, 0.22 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 104(65 mg, 55%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 131-133℃. LCMS: 524 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.21-1.27 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 4H), 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.43(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H).
실시예 23: 2-(((2-(6- 플루오로 -1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 69)의 제조
단계 23a: 3-브로모-5-플루오로-2-메틸벤젠아민(화합물 0104-69)
트리플루오로아세트산(40 mL) 중의 4-플루오로-2-니트로톨루엔(10.0 g, 64.4 mmol)의 용액에 농축된 황산(12.5 mL)을 첨가한 후, NBS(17.2 g, 96.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 및 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일로 화합물 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠(15.0 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.41 (s, 3H), 7.96 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H). MeOH(150 mL) 및 물(30 mL) 중의 상기 제조된 화합물(15.0 g, 64.4 mmol), Fe(18.0 g, 0.32 mol), 농축된 HCl(2 mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 NaOH 수용액을 이용하여 pH 12로 조정하고, 여과시켰다. 용매를 제거하고, 물로 희석시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 7%)로 정제하여, 황색 오일로 화합물 0104-69(5.8 g, 44%)를 수득하였다. LCMS: 204 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.12 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H).
단계 23b: 4-브로모-6-플루오로-1H-인다졸(화합물 0106-69)
화합물 0106-3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0104-69(5.8 g, 28.4 mmol), 포타슘 아세테이트(2.93 g, 29.8 mmol), Ac2O(5.8 g, 56.8 mmol) 및 이소-아밀 니트라이트(7.32 g, 62.5 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0106-69(3.7 g, 61%)를 제조한 후, 수성 염산(6N, 35 mL)으로 가수분해시켰다: LCMS: 215 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37-7.44 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 13.54 (s, 1H).
단계 23c: 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(화합물 107-69)
화합물 0107-3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 디옥산(40 mL) 중의 0106-69(1.0 g, 4.65 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.77 g, 6.98 mmol), PdCl2(dppf)2(380 mg, 0.47 mmol) 및 건조된 포타슘 아세테이트(1.37 g, 14.0 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0107-69(700 mg, 57%)를 제조하였다: LCMS: 263 [M+1]+.
단계 23d: 에틸 2-(((2-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0505-69)
톨루엔(8 mL), 에탄올(5mL) 및 물(2 mL) 중의 화합물 0504-54(200 mg, 0.45 mmol), 0107-69(135 mg, 0.5 mmol), 탄산수소나트륨(115 mg, 1.3 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(15 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 5시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 황색 고체로 표제 화합물 0505-69(100 mg, 41%)를 수득하였다. LCMS: 549 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.94 (m, 3H), 13.27 (s, 1H).
단계 23e: 2-(((2-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 69)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0505-69(100 mg, 0.18 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 69(24 mg, 25%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 215-217℃. LCMS: 536 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.26 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 13.28 (s, 1H).
실시예 24: 2-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(네오펜틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 83)의 제조
단계 24a: N-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민(화합물 0503-83)
CHCl3/MeOH(8 mL/4 mL) 중의 화합물 0503-53(600 mg, 2.1 mmol), 피발알데히드(912 mg, 10.6 mmol) 및 Ti(OEt)4(958 mg, 4.2 mmol)의 용액을 20시간 동안 35℃에서 교반하였다. 이후, NaBH3CN(530 mg, 8.4 mmol)을 첨가하고, 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이러한 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 0503-83(631 mg, 85%)을 수득하였다. LCMS: 355 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.95 (s, 9H), 2.29 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 7.23 (s, 1H).
단계 24b: 에틸 2-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(네오펜틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0504-83)
MeCN(8 mL) 중의 화합물 0503-83(400 mg, 1.13 mmol), 0305(846 mg, 4.52 mmol) 및 DIPEA(1.5 g, 11.3 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 교반하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 10% v/v)로 정제하여, 황색 고체로 화합물 0504-83(530 mg, 93%)을 생성시켰다. LCMS: 505 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.97 (s, 9H), 1.29 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.84 (s, 2H).
단계 24c: 에틸 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(네오펜틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0505-83)
톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 화합물 0504-83(300 mg, 0.6 mmol), 0107-3(176 mg, 0.72 mmol), NaHCO3(152 mg, 1.8 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(22 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클롤로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 2-5% v/v)를 이용하여 정제하여, 백색 고체로 표제 화합물 0505-83(300 mg, 85%)을 생성시켰다. LCMS: 587 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.99 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
단계 24d: 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(네오펜틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 83)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0505-83(300 mg, 0.51 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 83(191 mg, 65%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 240-242℃. LCMS: 574 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.99 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 25: 2-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(프로필)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 84)의 제조
단계 25a: N-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)프로판-1-아민(화합물 0503-84)
화합물 0502(500 mg, 1.43 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 프로판-1-아민(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 교반하고, 반응 과정을 TLC로 모니터하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하고, 침전물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 1.7% v/v)로 정제하여, 밝은 황색 고체로 표제 화합물 0503-84(412 mg, 88%)를 생성시켰다. LCMS: 327 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.39-1.48 (m, 2H), 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.00 (s, 2H), 7.23 (s, 1H).
단계 25b: 에틸 2-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(프로필)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0504-84)
화합물 0504-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 아세토니트릴(30 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3 mL) 중의 0503-84(412 mg, 1.26 mmol) 및 0305(353 mg, 1.89 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0504-84(477 mg, 79%)를 제조하였다: LCMS: 477 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57-1.66 (m, 2H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H),4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.86 (s, 2H).
단계 25c: 에틸 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(프로필)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0505-84)
화합물 0505-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 0504-84(250 mg, 0.52 mmol), 0107-3(154 mg, 0.63 mmol), 탄산수소나트륨(132 mg, 1.57 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(18.5 mg, 0.026 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0505-84(240 mg, 82%)를 제조하였다: LCMS: 559 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 3.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 3H), 13.20 (s, 1H).
단계 25d: 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(프로필)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 84)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0505-84(240 mg, 0.43 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 84(189 mg, 81%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(16.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 224-226℃. LCMS: 546 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.60-1.69 (m, 2H), 3.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 26: 2-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(부틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 85)의 제조
단계 26a: N-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)부탄-1-아민(화합물 0503-85)
화합물 0503-84에 대해 기재된 것(실시예 25)과 유사한 절차를 이용하여 메탄올(30 mL) 중의 0502(500mg, 1.43 mmol) 및 부탄-1-아민(5mL)으로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 0503-85(430 mg, 88%)를 제조하였다: LCMS: 341 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.33-1.42 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 3.81-3.82 (m, 4H), 3.94-3.95 (d, 4H), 4.07 (s, 2H), 7.30 (s, 1H).
단계 26b: 에틸 2-(부틸((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0504-84)
화합물 0504-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 아세토니트릴(30 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3 mL) 중의 0503-85(430 mg, 1.26 mmol) 및 (353 mg, 1.89 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0504-85(519 mg, 84%)를 제조하였다: LCMS: 491 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 5H), 1.55-1.62 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 6H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.86 (s, 2H).
단계 26c: 에틸 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0505-85)
화합물 0505-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 0504-85(250 mg, 0.51 mmol), 0107-3(149 mg, 0.61 mmol), 탄산수소나트륨(128 mg, 1.53 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(α) 클로라이드(17.8 mg, 0.025 mmol)로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 0505-85(255 mg, 87%)를 제조하였다: LCMS: 573 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.43-1.48 (m, 5H), 1.73-1.81 (m, 2H), 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.10 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 3H), 13.34 (s, 1H).
단계 26d: 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(부틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 85)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0505-85(255 mg, 0.45 mmol)로부터 회백색 고체로 표제 화합물 85(131 mg, 53%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(16.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 234-236℃. LCMS: 560 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 4.02 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.26 (s, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).
실시예 27: 2-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(2-히드록시에틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 86)의 제조
단계 27a: 2-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)에탄올(화합물 0503-86)
화합물 0503-84에 대해 기재된 것(실시예 25)과 유사한 절차를 이용하여 메탄올(60 mL) 중의 0502(600 mg, 1.72 mmol) 및 2-아미노에탄올(6 mL)로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 0503-86(230 mg, 41%)을 제조하였다: LCMS: 329 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 3.47 (dd, J 1= 11.2 Hz, J 2= 6.0 Hz ,2H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.04 (s,2H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s,1H).
단계 27b: 에틸 2-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0504-86)
화합물 0504-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 아세토니트릴(20 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4 mL) 중의 0503-86(230 mg, 0.7 mmol) 및 0305(157 mg, 0.84 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0504-86(170 mg, 51%)을 제조하였다: LCMS: 479 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.62 (dd, J 1= 11.2 Hz, J 2= 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.27 (dd, J 1= 13.6 Hz, J 2= 6.8 Hz ,2H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.85 (s, 2H).
단계 27c: 에틸 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(0505-86)
화합물 0505-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(4 mL), 에탄올(2.5 mL) 및 물(1 mL) 중의 0504-86(170 mg, 0.35 mmol), 0107-3(104 mg, 0.43 mmol), 탄산수소나트륨(89 mg, 1.06 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(α) 클로라이드(13 mg, 0.02 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0505-86(120 mg, 60%)을 제조하였다: LCMS: 561 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.66 (dd, J 1= 10.8 Hz, J 2= 5.6 Hz ,2H), 3.78-3.83 (m, 6H), 3.95 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.28 (dd, J 1 = 14.4 Hz, J 2= 7.2 Hz ,2H), 4.88 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 3H), 13.2 (s, 1H).
단계 27d: 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(2-히드록시에틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(86)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0505-86(120 mg, 0.21 mmol)으로부터 회백색 고체로 표제 화합물 86(42 mg, 36%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 190-194℃. LCMS: 548 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.64 (dd, J 1= 10.8 Hz, J 2= 5.6 Hz ,2H), 3.79 (dd, J 1= 8.4 Hz, J 2= 4.4 Hz, H), 3.95 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 28: 2-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 90)
단계 28a: N-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-메톡시에탄아민(화합물 0503-90)
화합물 0503-84에 대해 기재된 것(실시예 25)과 유사한 절차를 이용하여 메탄올(20 mL) 중의 0502(520 mg, 1.5 mmol) 및 2-메톡시에탄아민(1.1 g. 10.0 mmol)으로부터 오일로 표제 화합물 0503-90(410 mg, 80%)을 제조하였다: LCMS: 343 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.858 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.12 (s, 2H), 7.16 (s, 1H).
단계 28b: 에틸 2-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0504-90)
화합물 0504-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 아세토니트릴(20 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(400mg, 3.3 mmol) 중의 0503-90(342 mg, 1.0 mmol) 및 0305(205 mg, 1.1 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0504-90(400 mg, 81%)을 제조하였다: LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (brs, 4H), 3.82 (brs, 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
단계 28c: 에틸 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0505-90)
화합물 0505-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8.0 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(3 mL) 중의 0504-90(246 mg, 0.5 mmol), 0107-3(146 mg, 0.6 mmol), 탄산수소나트륨(126 mg, 1.5 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(α) 클로라이드(18 mg, 0.025 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0505-90(260 mg, 90%)를 제조하였다: LCMS: 575 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO6) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.02 (m, 6H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 13.29 (s, 1H).
단계 28d: 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 90)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0505-90(260 mg, 0.45 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 90(180 mg, 71%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(15.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 219-222℃. LCMS: 482 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 3.26 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H), 11.12 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
실시예 29: 2-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(이소부틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 93)의 제조
단계 29a: N-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-2-메틸프로판-1-아민(화합물 0503-93)
화합물 0503-84에 대해 기재된 것(실시예 25)과 유사한 절차를 이용하여 MeOH(5 mL) 중의 0502(694 g, 2.0 mmol), 2-메틸프로판-1-아민(1.5 g, 20 mmol) 및 DIPEA(2.6 g, 20 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0503-93(0.6 g, 88%)을 제조하였다: LCMS: 341 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.69 (m, 1H), 2.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 7.23 (s, 1H).
단계 29b: 에틸 2-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(이소부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0504-93)
화합물 0504-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 아세토니트릴(8 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 g, 9 mmol) 중의 0503-93(613 mg, 1.8 mmol) 및 0305(675 mg, 3.6 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0504-93(500 mg, 57%)을 제조하였다: LCMS: 491 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.17 (m, 1H), 3.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.85 (s, 2H).
단계 29c: 에틸 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(이소부틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0505-93)
화합물 0505-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(4.0 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 0504-93(245 mg, 0.5 mmol), 0107-3(147 mg, 0.6 mmol), 탄산수소나트륨(126 mg, 1.5 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(α) 클로라이드(18 mg, 0.025 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0505-93(257 mg, 91%)을 제조하였다: LCMS: 573 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 3.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 13.22(s, 1H).
단계 29d: 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(이소부틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 93)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0505-93(357 mg, 0.6 mmol)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 93(90mg, 26%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20.0 mL)을 새로 제조하였다: m.p. 196-198℃. LCMS: 560 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.20 (m, 1H), 3.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).
실시예 30: 6-((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸아미노)-N-히드록시니코틴아미드(화합물 76)의 제조
단계 30a: 이소프로필 6-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)니코티네이트(화합물 0309-76)
톨루엔(50 mL) 중의 0112(3.4 g, 12 mmol) 및 에틸 6-아미노니코티네이트(912 mg, 6 mmol)의 현탁액에 테트라이소프로필 티타네이트(2 g, 7.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. NaBH(OAc)3(1.9 g, 9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(10 mL X 2)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 NaHCO3(aq., 20 mL), 염수(20 mL X 2)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 20% v/v)로 정제하여, 백색 고체로 0309-76(1.5 g, 28%)을 수득하였다. LCMS: 448 [M+1]+; 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.29 (d, J = 6 Hz, 6H) 3.73 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 4.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
단계 30b: 메틸 6-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)니코티네이트(화합물 0310-76)
화합물 0505-83에 대해 기재된 것(실시예 24)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 0309-76(200 mg, 0.462 mmol), 0107-3(124 mg, 0.51 mmol), 탄산수소나트륨(120 mg, 1.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(16 mg, 0.0231 mmol)로부터 황색 고체로 이소프로필 6-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-니코티네이트(200 mg, 82%)를 제조하였다: LCMS: 530 [M+1]+ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.28 (d, J = 6 Hz, 6H) 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.677 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
MeOH(8 mL) 중의 상기 화합물(200 mg, 0.378 mmol)의 혼합물에 농축 H2SO4(2 ml)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 증발시켜 미정제 메틸 에스테르, 0310-76(140 mg, 75%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 502 [M+1]+ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 3.77 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.677 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
단계 30c: 6-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-히드록시니코틴아미드(화합물 76)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0310-76-2(140 mg, 0.28 mmol)로부터 갈색 고체로 표제 화합물 76(23 mg, 16%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10.0 mL)을 새로 제조하였다. m.p 218-220℃. LCMS: 503 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ): δ 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
실시예 31: 4-((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸아미노)-N-히드록시벤즈아미드(화합물 78)의 제조
단계 31a: 에틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)벤조에이트(화합물 0309-78)
화합물 0309-76에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 에틸 4-아미노벤조에이트(256 mg, 1.55 mmol), 0112(400 mg, 1.41 mmol) 및 테트라이소필 티타네이트(480 mg, 1.69 mmol)로부터 오렌지색 고체로 표제 화합물 0309-78(580 mg, 95%)을 제조하였다. LCMS: 433 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 31b: 에틸 4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)벤조에이트(화합물 0310-78)
화합물 0310-76에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(4.0 mL), 에탄올(2.5 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 0309-78(216 mg, 0.5 mmol), 0107-3(256 mg, 0.53 mmol), 탄산수소나트륨(126 mg, 1.5 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(18 mg, 0025 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0310-78(85 mg, 33%)을 제조하였다. LCMS: 515 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
단계 31c: 4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)-N-히드록시벤즈아미드(화합물 78)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0310-78(150 mg, 0.29 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 78(41 mg, 28%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10.0 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 180-183℃. LCMS: 502 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.80 (br s, 4H), 3.96 (t, 4H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
실시예 32: (E)-3-(4-((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)페닐)-N-히드록시아크릴아미드(화합물 80)의 제조
단계 32a: (E)-에틸 3-(4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)페닐)아크릴레이트(화합물 0309-80)
화합물 0309-76에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 (E)-에틸 3-(4-아미노페닐)아크릴레이트(623 mg, 3.26 mmol), 0112(840 mg, 2.96 mmol), 및 테트라이소필 티타네이트(1 g, 3.55 mmol)로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 0309-80(968 mg, 71%)을 제조하였다. LCMS: 459 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz,1H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
단계 32b: (E)-에틸 3-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)페닐)아크릴레이트(화합물 0310-80)
화합물 0310-76에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(16.0 mL), 에탄올(10 mL) 및 물(4 mL) 중의 0309-80(600 mg, 1.31 mmol), 0107-3(383 mg, 1.57 mmol), 탄산수소나트륨(329 mg, 3.92 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(46 mg, 0.065 mmol)로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 0310-80(490 mg, 69%)을 제조하였다. LCMS: 541 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.82 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
단계 32c: (E)-3-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)페닐)-N-히드록시아크릴아미드(화합물 80)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0310-80(490 mg, 0.91 mmol)으로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 80(71 mg, 15%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20.0 mL)을 새로 제조하였다. m.p. >300℃. LCMS: 528 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 10.60 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).
실시예 33: (E)-3-(4-(((2-(1H- 인다졸 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)페닐)-N-히드록시아크릴아미드(화합물 81)의 제조
단계 33a: (E)-에틸 3-(4-(((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴레이트(화합물 0309-81)
건조 CH3CN/DMF 용액(5 mL/5 mL) 중의 화합물 0309-80(1.0 g, 2.2 mmol), CH3I(6.2 g, 44 mmol), 및 Cs2CO3(1.44 g, 4.4 mmol)의 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. CH3I 및 CH3CN을 진공하에서 제거하고, 잔여물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 20% v/v)로 정제하여, 황색 고체로 0309-81(0.3 g, 30%)을 수득하였다. LCMS: 473 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.53 (m, 3H).
단계 33b: (E)-에틸 3-(4-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴레이트(화합물 0310-81)
화합물 0310-76에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 0309-81(240 mg, 0.5 mmol), 0107-3(135 mg, 0.55 mmol), NaHCO3(126 mg, 1.5 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(18 mg, 0.025 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0310-81(200 mg, 71%)을 제조하였다. LCMS: 555 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.23 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21(s, 1H).
단계 33c: (E)-3-(4-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)페닐)-N-히드록시아크릴아미드(화합물 81)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0310-81(250 mg, 0.45 mmol)로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 81(24 mg, 10%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20.0 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 188-190℃. LCMS: 542 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.14 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 6.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 8.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).
실시예 34: (2-(((2-(3- 아세트아미도페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 107)의 제조
단계 34a: N-(3-브로모페닐)아세트아미드(화합물 0601-107)
0℃에서 CH2Cl2(50 mL) 중의 3-브로모아닐린(6.3 g, 63.7mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(3.75 g, 47.7 mmol) 및 TEA(7.4 g, 73.4 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 갈색 고체로 표제 화합물 0601-107(7.8 g, 99.3%)을 생성시켰다. LCMS: 215 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.05 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
단계 34b: N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(화합물 0602-107)
디옥산(100 mL) 중의 화합물 0601-107(2.5 g, 11.6 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(4.4 g, 17.5 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(3.4 g, 35 mmol) 및 PdCl2(dppf)2(0.95 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 15% v/v)로 정제하여, 분홍색 고체로 화합물 0602-107(1.55 g, 51%)을 생성시켰다. LCMS: 262 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (s, 12H), 2.03 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H).
단계 34c: 에틸 2-(((2-(3-아세트아미도페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-107)
화합물 0310-76에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL) 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(130 mg, 0.30 mmol), 0602-107(84 mg, 0.7 mmol), 탄산수소나트륨(74 mg, 0.88 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(12 mg, 0.014 mmol)로부터 회색 고체로 표제 화합물 0603-107(160 mg, 99%)을 제조하였다. LCMS: 548 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.08 (s, 1H).
단계 34d: 2-(((2-(3-아세트아미도페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 107)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-107(130 mg, 0.23 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 107(64 mg, 50%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4.0 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 183-185℃. LCMS: 535 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.07 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
실시예 35: 2-(((2-(3-(디메틸아미노) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 108)의 제조
단계 35a: 에틸 6-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일아미노)헥사노에이트(화합물 0602-108)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 3-브로모-N,N-디메틸아닐린(600 mg, 3.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.14 g, 4.5 mmol), 아세트산칼륨(882 g, 9.0 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(245 mg, 0.3 mmol)로부터 오일로 표제 화합물 0602-108(600 mg, 80%)을 제조하였다. LCMS: 248 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.34 (s, 12H), 2.97 (s, 6H), 7.19 (m, 2H), 7.26 (m 2H).
단계 35b: 에틸 2-(((2-(3-(디메틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-108)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 0504-54(224 mg, 0.5 mmol), 0602-108(490 mg, 2.0 mmol), NaHCO3(126 mg, 1.5 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(18 mg, 0.025 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-108(245 mg, 91%)을 제조하였다. LCMS: 534 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H).
단계 35c: 2-(((2-(3-(디메틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 108)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-108(130 mg, 0.23 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 108(35 mg, 15%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 172-175℃. LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.96 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H).
실시예 36: N-히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2-(피리딘-3-일) 티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 109)의 제조
단계 36a: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-109)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL) 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(135 mg, 0.30 mmol), 3-피리딜보론산(41 mg, 0.60 mmol), NaHCO3(76 mg, 0.90 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(11 mg, 0.015 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-109(140 mg, 94%)를 제조하였다. LCMS: 492 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.66 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.51 (s, 1H).
단계 36b: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-(피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 109)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-109(70 mg, 0.14 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 109(30 mg, 44%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. mp: 160-164℃. LCMS: 479 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.94 (s, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.67 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.15 (s, H).
실시예 37: 2-(((2-(6- 아미노피리딘 -3-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 110)의 제조
단계 37a: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(화합물 0602-110)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 2-아미노-5-브로모피리딘(1.73 g, 10 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(3.81 g, 15 mmol), 아세트산칼륨(3 g, 30 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(408 mg, 5 mmol) 로부터 오일로 표제 화합물 0602-110(500 mg, 23%)을 제조하였다. LCMS: 221 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 (s, 12H), 6.30 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
단계 37b: 에틸 2-(((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-110)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 0602-110(300 mg, 0.67 mmol), 0504-54(176 mg, 0.8 mmol), NaHCO3(172 mg, 2mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(23 mg, 0.0335 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-110(200 mg, 59%)을 제조하였다. LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.327 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).
단계 37c: 2-(((2-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 110)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-110(200 mg, 0.4 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 110(25 mg, 13%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 175-181℃. LCMS: 494 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.29 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.327 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.195 (s, 1H).
실시예 38: 2-(((2-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 115)의 제조
단계 38a: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(화합물 0602-115)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 2-아미노-5-브로모피리미딘(865 mg, 5.0 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(2.54 g, 10 mmol), 아세트산칼륨(1.47 g, 15 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(204 mg, 0.25 mmol)로부터 오일로 표제 화합물 0602-115(120 mg, 11%)를 제조하였다. LCMS: 222 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.26 (s, 12H), 7.04 (s, 2H), 8.37 (s, 2H).
단계 38b: 에틸 2-(((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘- 6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-115)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 0602-115(120 mg, 0.54 mmol), 0504-54(200 mg, 0.45 mmol), NaHCO3(114 mg, 1.35 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(16 mg, 0.0225 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-115(110 mg, 51%)를 제조하였다. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.31 (s, 2H).
단계 38c: 2-(((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 115)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-115(110 mg, 0.2 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 115(25 mg, 23%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 175-181℃. LCMS: 495 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.02 (br s, 1H), 9.10 (s, 2H), 11.13 (br s, 1H).
실시예 39: N-히드록시-2-(메틸((2-(2-( 메틸아미노 )피리미딘-5-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 116)의 제조
단계 39a: 5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민(화합물 0601-116) 및 5-브로모-N,N-디메틸피리미딘-2-아민(화합물 0601-117)
5-브로모피리미딘-2-아민(3.48 g, 20 mmol) 및 DMF(20 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 NaH(60%, 1.44 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 아이오도메탄(5 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 10% v/v)로 정제하여, 2개의 화합물을 생성시켰다: 백색 고체의 화합물 0601-116(0.76 g, 20%), LCMS: 190 [M+2]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H); 황색 고체의 화합물 0601-117(1.96 g, 49%), LCMS: 202 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.12 (s, 6H), 8.43 (s, 2H).
단계 39b: N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(화합물 0602-116)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민(0.56 g, 3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.14 g, 4.5 mmol), 아세트산칼륨(0.88 g, 9 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2(490 mg, 0.6 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-116(350 mg, 50%)을 제조하였다. LCMS: 236 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.47 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.45 (m, 1H).
단계 39c: 에틸 2-(메틸((2-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-116)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL) 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(135 mg, 0.30 mmol), 0602-116(106 mg, 0.45 mmol), NaHCO3(76 mg, 0.90 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(11 mg, 0.015 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-116(100 mg, 64%)을 제조하였다. LCMS: 522 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.26 (s, 2H).
단계 39d: N-히드록시-2-(메틸((2-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 116)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-116(96 mg, 0.13 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 116(50 mg, 54%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(5 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 183-187℃. LCMS: 509 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.88 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.13 (m, 2H), 11.13 (s, 1H).
실시예 40: 2-(((2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 117)의 제조
단계 40a: N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(화합물 0602-117)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 5-브로모-N,N-디메틸피리미딘-2-아민(0.61 g, 3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.14 g, 4.5 mmol), 아세트산칼륨(0.88 g, 9 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2(490 mg, 0.6 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-117(194 mg, 26%)을 제조하였다. LCMS: 168 [M-81]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 3.14 (s, 6H), 8.47 (s, 2H).
단계 40b: 에틸 2-(((2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(0603-117)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL) 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(135 mg, 0.30 mmol), 0602-117(112 mg, 0.45 mmol), NaHCO3(76 mg, 0.90 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(11 mg, 0.015 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-117(100 mg, 64%)을 제조하였다. LCMS: 536 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.30 (s, 2H).
단계 40c: 2-(((2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 117)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-117(93 mg, 0.17 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 117(60 mg, 66%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(5 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 200-206℃. LCMS: 523 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.18 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.90 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.19 (s, 2H).
실시예 41: N-히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2-(피리미딘-5-일) 티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 119)의 제조
단계 41a: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-119)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(3 mL) 중의 0504-54(314 mg, 0.7 mmol), 피리미딘-2-일보론산(175 mg, 1.4 mmol), NaHCO3(176 mg, 2.1 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(24 mg, 0.03 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-119(160 mg, 46%)를 제조하였다. LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.31 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 0.5H), 7.59 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 9.34 (s, 0.5H), 9.67 (s, 1H).
단계 41b: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-(피리미딘-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 119)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-119(150 mg, 0.3 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 119(60 mg, 40%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(5 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 159-160℃. LCMS: 480 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.40 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 4.13 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H).
실시예 42: N-히드록시-2-(메틸((2-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 120)의 제조
단계 42a: 5-브로모-2-메틸피리미딘(화합물 0601-120)
소듐(356 mg, 15.5 mmol)을 에탄올(5.9 mL)에 조심스럽게 첨가하여, 에탄올 중의 소듐 에톡시드 용액을 제조하였다. 상기 새로 제조된 에탄올 중의 소듐 에톡시드 용액(3.5 mL)을 아세트아미딘 히드로클로라이드(0.91 g, 9.69 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온시킨 후, 가열 배쓰를 제거하고, 에탄올 중의 무코브롬산(mucobromic acid)(1 g, 3.87 mmol) 용액을 일정한 온도가 유지되는 속도로 적가한 후, 추가의 에탄올 중의 소듐 에톡시드 용액(2 mL)을 적가하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과시키고, 증발시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 염산(2 M x 2.4 mL)과 함께 강하게 진탕시켰다. 갈색 침전물을 여과시키고, 냉수로 세척한 후, 동결 건조시켜, 갈색 고체로 5-브로모-2-메틸피리미딘-4-카르복실산(350 mg, 42%)을 생성시켰다. LCMS: 218 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.62 (s, 3H), 9.03 (s, 1H).
크실렌(5 mL) 중의 화합물 5-브로모-2-메틸피리미딘-4-카르복실산(350 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 컬럼에 직접 적용시키고, 이를 석유 에테르, 이후 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(5% v/v)로 용리시켜, 백색 고체로 화합물 0601-120(170 mg, 61%)을 생성시켰다. LCMS: 173 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.59 (s, 3H), 8.87 (s, 2H).
단계 42b: 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(화합물 0602-120)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-120(150 mg, 0.87 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(331 mg, 1.3 mmol), PdCl2(dppf)2(21 mg, 0.026 mmol) 및 건조 아세트산칼륨(256 mg, 2.62 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-120(100 mg, 52%)을 제조하였다. LCMS: 221 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.32 (s, 12H), 2.64 (s, 3H), 8.81 (s, 2H).
단계 42c: 에틸 2-(메틸((2-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-120)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5mL) 및 물(2 mL) 중의 0504-54(250 mg, 0.56 mmol), 0602-120(880 mg, 4 mmol), 탄산수소나트륨(168 mg, 2 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(23 mg, 0.03 mmol)로부터 회백색 고체로 표제 화합물 0603-120(210 mg, 74%)를 제조하였다. LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.48 (s, 2H).
단계 42d: N-히드록시-2-(메틸((2-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 120)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-120(210 mg, 0.41 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 120(150 mg, 73%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(5 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 184-186℃. LCMS: 494 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.69 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.9.48 (s, 2H), 11.14 (s, 1H).
실시예 43: 2-(((2-(2- 에틸피리미딘 -5-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 121)의 제조
단계 43a: 5-브로모-2-에틸피리미딘(0601-121)
무수 에탄올(100 mL)에 프로피오니트릴(38 g, 0.69 mol)을 용해시킨 후, 4시간 동안 0℃에서 HCl 가스를 버블링(bubbling)시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 과량의 HCl 가스 및 에탄올을 진공하에서 제거하였다. 에테르(100 mL)를 첨가하고, 고체 물질을 여과시키고, 에테르(100 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시킨 후, 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 0℃에서 NH3 가스를 버블링시키고, 용액을 여과시키고, 여과액을 본래 부피의 절반으로 농축시키고, 고체를 여과시켰다. 이에 의해 수득된 고체 물질을 다시 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 백색 고체로 프로피온이미드아미드 히드로클로라이드(34 g, 45%)를 생성시켰다. GCMS: 71 [M-1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 8.79 (s, 2H), 9.09 (s, 2H).
소듐(356 mg, 15.5 mmol)을 에탄올(5.9 mL)에 조심스럽게 첨가하여 에탄올 중의 소듐 에톡시드 용액을 제조하였다. 상기 새로 제조된 에탄올 용액(3.5 mL)을 프로피온이미드아미드 히드로클로라이드(1.05 g, 9.69 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온시킨 후, 가열 배쓰를 제거하고, 에탄올 중의 무코브롬산(1 g, 3.87 mmol) 용액을 일정한 온도가 유지되는 속도로 적가한 후, 추가 소듐 에톡시드 용액(2 mL)을 적가하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과시키고, 증발시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 염산(2 M x 2.4 mL)과 함께 강하게 진탕시켰다. 갈색 침전물을 여과시키고, 냉수로 세척한 후, 동결 건조시켜, 황색 고체로 5-브로모-2-에틸피리미딘-4-카르복실산(330 mg, 37%)을 생성시켰다. LCMS: 231 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 9.05 (s, 1H).
크실렌(50 mL) 중의 5-브로모-2-에틸피리미딘-4-카르복실산(5.6 g, 24.3 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 컬럼에 직접 적용시키고, 이를 석유 에테르, 이후 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(5%)로 용리시켜, 황색 액체로 화합물 0601-121(1.7 g, 38%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 8.90 (s, 2H).
단계 43b: 2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(화합물 0602-121)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-121(1.7 g, 9.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(3.5 g, 13.6 mmol), PdCl2(dppf)2(222 mg, 0.27 mmol) 및 아세트산칼륨(2.7 g, 27 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-121(미정제 3.7 g)을 제조하였다. LCMS: 235 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 8.84 (s, 2H).
단계 43c: 에틸 2-(((2-(2-에틸피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-121)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 0504-54(250 mg, 0.56 mmol), 0602-121(3.7 g, 미정제), 탄산수소나트륨 (168 mg, 2 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(23 mg, 0.03 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-121(120 mg, 41%)을 제조하였다. LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29-1.36 (m, 6H), 3.00 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.51(s, 2H).
단계 43d: N-히드록시-2-(메틸((2-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 121)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-121(120 mg, 0.23 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 121(66 mg, 56%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 153-156℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.95 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.52 (s, 2H), 11.13 (s, 1H).
실시예 44: 2-(((2-(2-아미노-4- 메틸피리미딘 -5-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 125)의 제조
단계 44a: 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-아민(화합물 0601-125)
클로로포름(100 mL) 중의 2-아미노-4-메틸피리미딘(4.0 g, 36.7 mmol), NBS(7.18 g, 40.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과시켰다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로 화합물 0601-125(6.3 g, 91%)를 수득하였다. LCMS: 188 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.32 (s, 3H), 6.79 (s, 2H), 8.21 (s, 1H).
단계 44b: 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(화합물 0602-125)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-125(500 mg, 2.66 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.01 g, 4.0 mmol), PdCl2(dppf)2(217.2 mg, 0.27 mmol), 아세트산칼륨(783 mg, 7.98 mmol)으로부터 회색 고체로 표제 화합물 0602-125(430 mg, 69%)을 제조하였다. LCMS: 236 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 2.37 (s, 3H), 6.89 (s, 2H), 8.30 (s, 1H).
단계 44c: 에틸 2-(((2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-125)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 0504-54(376 mg, 0.84 mmol), 0602-125(130 mg, 0.56 mmol), CsF(256 mg, 1.68 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(59 mg, 0.084 mmol)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-125(160 mg, 55%)를 제조하였다. LCMS: 522 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (s, 2H).
단계 44d: 2-(((2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 125)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-125(150 mg, 0.29 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 125(92 mg, 62%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 195-198℃. LCMS: 509 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.62 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
실시예 45: N-히드록시-2-(((2-(3- 메톡시페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 130)의 제조
단계 45a: 2-(3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 0602-130)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 1-브로모-메톡시벤젠(930 mg, 5.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.54 g, 10 mmol), 아세트산칼륨(1.47 g, 15 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(204 mg, 0.25 mmol)으로부터 오일로 표제 화합물 0602-130(800 mg, 68%)을 제조하였다. LCMS: 235 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.34 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 7.0 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 45b: 에틸 2-(((2-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-130)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL), 및 물(2 mL) 중의 0602-130(126 mg, 0.54 mmol), 0504-54(200 mg, 0.45 mmol), NaHCO3(114 mg, 1.35 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(16 mg, 0.0225 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-130(120 mg, 51%)을 제조하였다. LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.29(q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz,1H), 8.82 (s, 1H).
단계 45c: N-히드록시-2-(((2-(3-메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 130)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-130(110 mg, 0.2 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 130(15 mg, 15%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 179-181℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.0 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.02 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H).
실시예 46: N-히드록시-2-(((2-(3- 히드록시페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 132)의 제조
단계 46a: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(화합물 0602-132)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 3-브로모페놀(700 mg, 4.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.5 g, 6 mmol), 아세트산칼륨(1.2 g, 12 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(163 mg, 0.2 mmol)로부터 오일로 표제 화합물 0602-132(600 mg, 68%)를 제조하였다. LCMS: 221 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 12H), 5.37 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 46b: 에틸 2-(((2-(3-히드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-132)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 0602-132(300 mg, 0.67 mmol), 0504-54(176 mg, 0.8 mmol), NaHCO3(172 mg, 2mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(23 mg, 0.0335 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-132(160 mg, 47%)를 제조하였다. LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.84 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.49 (s, 1H).
단계 46c: N-히드록시-2-(((2-(3-히드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 132)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-132(160 mg, 0.32 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 132(53 mg, 34%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 175-181℃. LCMS: 494 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.51 (br s, 1H).
실시예 47: 2-(((2-(3- 아미노페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 134)의 제조
단계 47a: 에틸-2-(((2-(3-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-134)
50℃에서 THF(10 mL) 중의 0603-107(170 mg, 0.31 mmol)의 용액에 HCl 수용액(6M, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 백색 고체로 표제 화합물 0603-134(130 mg, 83%)을 생성시켰다. LCMS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.40(s, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.24(s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
단계 47b: 2-(((2-(3-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 134)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-134(130 mg, 0.25 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 134(35 mg, 28%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 179-182℃. LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
실시예 48: 2-(((2-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 135)의 제조
단계 48a: N-(4-브로모벤질)아세트아미드(화합물 0601-135)
0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-브로모벤질아민 히드로클로라이드(1.2 g, 5.4 mmol) 및 Et3N(5.5 g, 54 mmol)의 용액에 CH3COCl(555 mg, 7.02 mmol)을 첨가하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 0601-135(1.3 g, 100%)를 수득하였다. LCMS: 228 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.00 (s, 3H), 4.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 48b: N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아세트아미드(화합물 0602-135)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-135(1.2 g, 5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.9 g, 7.5 mmol), 아세트산칼륨(1.47 g, 15 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2(410 mg, 0.5 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-135(825 mg, 60%)를 제조하였다. LCMS: 276 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 1.87 (s, 3H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 48c: 메틸 2-(((2-(4-(아미노메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-135)
톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 화합물 0602-135(200 mg, 0.73 mmol), 0504-54(261 mg, 0.58 mmol), NaHCO3(184 mg, 2.2 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(52 mg, 0.073 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 2시간 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 2-5% v/v)로 정제하여, 백색 고체로 에틸 2-(((2-(4-(아세트아미도메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(300 mg, 92%)를 생성시켰다. LCMS: 562 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.36 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 4.36 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.94 (s, 2H).
상기 에틸 에스테르(250 mg, 0.45 mmol)를 THF(8 mL)에 용해시킨 후, HCl 수용액(6M, 12 mL)을 첨가하고, 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0℃에서 NaOH를 이용하여 pH 4로 조정하고, 여과시키고, CH2Cl2로 세척하여, 백색 고체로 2-(((2-(4-(아미노메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(200 mg, 91%)을 수득하였다. 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: 492 [M+1]+.
상기 산(230 mg, 0.47 mmol)을 MeOH(10mL)에 용해시켰다. 0℃에서 SOCl2(5 mL)를 상기 용액에 첨가하고, 환류하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액을 이용하여 pH8로 조정하고, CH2Cl2로 추출하고, 진공하에서 증발시켜, 황색 고체로 화합물 0603-135(210 mg, 88%)를 수득하였다. LC-MS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.28 (s, 3H), 3.83 (m, 9H), 3.97 (m, 4H), 5.20 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 8.34 (m, 2H), 8.86 (m, 2H).
단계 48d: 2-(((2-(4-(아미노메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 135)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-135(200 mg, 0.40 mmol)로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 135(60 mg, 30%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 184-186℃. LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.93 (m, 6H), 5.20 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H).
실시예 49: 2-(((2-(3-( 아미노메틸 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 137)의 제조
단계 49a: N-(3-브로모벤질)아세트아미드(화합물 0601-137)
0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 3-브로모벤질아민 히드로클로라이드(1.2 g, 5.4 mmol) 및 Et3N(5.5 g, 54 mmol)의 용액에 CH3COCl(555mg, 7.02 mmol)을 첨가하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 0601-137(1.2 g, 98%)을 수득하였다. LCMS: 228 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.88 (s, 3H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.39 (s, 1H).
단계 49b: N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아세트아미드(화합물 0602-137)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-137(1.2 g, 5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.9 g, 7.5 mmol), 아세트산칼륨(1.47 g, 15 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2(410 mg, 0.5 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-137(1.0 g, 72%)을 제조하였다. LCMS: 276 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (s, 12H), 1.85 (s, 3H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 49c: 메틸 2-(((2-(3-(아미노메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-137)
톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 0602-137(400 mg, 1.46 mmol), 0504-54(522 mg, 1.16 mmol), NaHCO3(368 mg, 4.4 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(104 mg, 0.146 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 2시간 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 2-5% v/v)로 정제하여, 백색 고체로 에틸 2-(((2-(3-(아세트아미도메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(580 mg, 89%)를 생성시켰다. LCMS: 562 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.27 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.87 (s, 2H).
상기 에틸 에스테르(300 mg, 0.53 mmol)를 THF(8 mL)에 용해시킨 후, HCl 수용액(6M, 12 mL)을 첨가하고, 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃에서 NaOH를 이용하여 pH 4로 조정하고, 여과시키고, CH2Cl2로 세척하여, 백색 고체로 2-(((2-(3-(아미노메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(245 mg, 93%)을 수득하였다. LC-MS: 492 [M+1]+.
산(300 mg, 0.61 mmol)을 MeOH(10mL)에 용해시켰다. 0℃에서 SOCl2(5 mL)를 상기 용액에 첨가하고, 환류하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, NaHCO3를 이용하여 PH 8로 조정하고, CH2Cl2로 추출하고, 진공하에서 증발시켜, 황색 고체로 화합물 0603-137(260 mg, 84%)을 수득하였다. LC-MS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (m, 6H), 5.24 (s, 2H), 7.45 (m, 3H), 8.31 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.88 (m, 2H).
단계 49d: 2-(((2-(3-(아미노메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 137)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-137(250 mg, 0.5 mmol)로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 137(46 mg, 18%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 173-176℃. LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.75 (s, 2H).
실시예 50: N-히드록시-2-(((2-(3-( 히드록시메틸 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 138)의 제조
단계 50a: (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(화합물 0602-138)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 m-브로모벤질 알코올(0.56 g, 3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.14 g, 4.5 mmol), 아세트산칼륨(1.32 g, 9 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2(490 mg, 0.6 mmol)로부터 황색 오일로 표제 화합물 0602-138(300 mg, 43%)을 제조하였다. LCMS: 252 [M+18]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 12H), 1.66 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
단계 50b: 에틸 2-(((2-(3-(히드록시메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(0603-138)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL), 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(135 mg, 0.30 mmol), 0602-138(105 mg, 0.45 mmol), NaHCO3(76 mg, 0.90 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2(11 mg, 0.015 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-138(140 mg, 90%)을 제조하였다. LCMS: 521 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
단계 50c: N-히드록시-2-(((2-(3-(히드록시메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 138)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-138(70 mg, 0.13 mmol)로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 138(30 mg, 44%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. mp 160-164℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 8.27 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H).
실시예 51: N-히드록시-2-(((2-(3-( 메톡시메틸 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 139)의 제조
단계 51a: 1-브로모-3-(메톡시메틸)벤젠(화합물 0601-139)
0℃에서 THF(10 mL) 중의 m-브로모벤질 알코올(1.0 g, 5.3 mmol)의 용액에 NaH(0.26 g, 10.6 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(1.1 g, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 오일로 표제 화합물 0601-139(1.0 g, 93%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.30 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 51b: 2-(3-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 0602-139)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-139(1.1 g, 5.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.1 g, 8.1 mmol), 아세트산칼륨(1.6 g, 16.3 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(45 mg, 0.05 mmol)로부터 오일로 표제 화합물 0602-139(1.2 g, 97%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.28 (s, 12H), 3.28 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H).
단계 51c: 에틸-2-(((2-(3-(메톡시메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-139)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(2 mL), 및 물(1 mL) 중의 0504-54(210 mg, 0.46 mmol), 0602-139(174 mg, 0.7 mmol), 탄산수소나트륨(118 mg, 1.4 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(16 mg, 0.02 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-139(180 mg, 71%)를 제조하였다. LCMS: 535 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.87 (m, 2H).
단계 51d: N-히드록시-2-(((2-(3-(메톡시메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 139)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-139(120 mg, 0.22 mmol)로부터 오렌지색 고체로 표제 화합물 139(56 mg, 47%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 178-181℃. LCMS: 522 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.24 (s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
실시예 52: N-히드록시-2-(((2-(4-( 히드록시메틸 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 140)의 제조
단계 52a: (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(화합물 0602-140)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 (4-브로모페닐)메탄올(0.56 g, 3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.14 g, 4.5 mmol), 아세트산칼륨(1.32 g, 9 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(490 mg, 0.6 mmol)로부터 오일로 표제 화합물 0602-140(670 mg, 94%)을 제조하였다. LCMS: 217 [M-OH]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (s, 12H), 4.51(d, , J=5.6 Hz 2H), 5.23 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 2H).
단계 52b: 에틸 2-(((2-(4-(히드록시메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-140)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL), 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(135 mg, 0.30 mmol), 0602-140(105 mg, 0.45 mmol), NaHCO3(76 mg, 0.90 mmol), 및 (PPh3)PdCl2(11 mg, 0.015 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-140(120 mg, 77%)을 제조하였다. LCMS: 521 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.74 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.90 (t, J=7.2 Hz, 4H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.26 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.85 (s, 2H).
단계 52c: N-히드록시-2-(((2-(4-(히드록시메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 140)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-140(100 mg, 0.19 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 140(61 mg, 63%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 218-223℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.91 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 4.56 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
실시예 53: N-히드록시-2-(((2-(2-( 히드록시메틸 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 141)의 제조
단계 53a: 2-브로모벤질 아세테이트(화합물 0601-141)
0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 o-브로모벤질 알코올(2.0 g, 10.7 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(1.1 g, 13.9 mmol) 및 TEA(2.16 g, 21.4 mmol)를 첨가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 고체로 표제 화합물 0601-141(2.4 g, 97%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.09 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 53b: 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(화합물 0602-141)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(화합물 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-141(2.4 g, 10.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(4.1 g, 16.3 mmol), 아세트산칼륨(3.2 g, 32.7 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(89 mg, 0.11 mmol)로부터 오일로 표제 화합물 0602-141(2.3 g, 80%)을 제조하였다. LCMS: 277 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.28 (s, 12H), 2.03 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 53c: 에틸 2-(((2-(2-(히드록시메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-141)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(4 mL), 및 물(2 mL) 중의 0504-54(420 mg, 0.92 mmol), 0602-141(386 mg, 1.4 mmol), 탄산수소나트륨(236 mg, 2.8 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(32 mg, 0.04 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-141(80 mg, 17%)을 제조하였다. LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
단계 53d: N-히드록시-2-(((2-(2-(히드록시메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 141)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-141(160 mg, 0.3 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 141(58 mg, 37%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 173-176℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.23 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.05(s, 1H), 11.12 (s, 1H).
실시예 54: 2-(((2-(3- 카르바모일페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 142)의 제조
단계 54a: 3-브로모벤즈아미드(화합물 0601-142)
0℃에서 DMSO(6 mL) 중의 m-브로모벤조니트릴(2 g, 10 mol)의 용액에 30% H2O2(5 g, 13 mmol) 및 K2CO3를 제조하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 여과시키고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로 화합물 0601-142(1.8 g, 82%)를 수득하였다. LCMS: 200 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.70(dd, J 1 ,2 = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
단계 54b: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(화합물 0602-142)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-142(500 mg, 2.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(952 mg, 3.75 mmol), 아세트산칼륨(735 mg, 7.5 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(61 mg, 0.075 mmol)로부터 고체로 표제 화합물 0602-142(450 mg, 73%)를 제조하였다. LCMS: 248 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.31 (s, 12H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
단계 54c: 에틸 2-(((2-(3-카르바모일페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-142)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 ml), 및 물(1.3 ml) 중의 0504-54(305 mg, 0.68 mmol), 0602-142(200 mg, 0.81 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(21 mg, 0.03 mmol), 및 NaHCO3(171 mg, 2.04 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-142(180 mg, 50%)를 제조하였다. LCMS: 534 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.77 (br, 1H), 6.37 (br, 1H), 7.39(s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.93 (s, 2H).
단계 54d: 2-(((2-(3-카르바모일페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 142).
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-142(150 mg, 0.28 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 142(65 mg, 44%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.25 (s, 3H), 2.77-3.79 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 9.03 (br, 1H), 10.93 (br, 1H).
실시예 55: N-히드록시-2-(메틸((2-(3-( 메틸카르바모일 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 144)의 제조
단계 55a: 3-브로모-N-메틸벤즈아미드(화합물 0601-144)
무수 CH2Cl2(50 mL) 중의 MeNH2.HCl(1.85 g, 27 mmol) 및 Et3N(4.6 g, 45 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, m-브로모벤조일 클로라이드(2 g, 9 mmol)를 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체로 화합물 0601-144(1.9 g, 97%)를 생성시켰다. LCMS: 214 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
단계 55b: N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(화합물 0602-144)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-144(500 mg, 2.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(890 mg, 3.5 mmol), 아세트산칼륨(687 mg, 7 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(57.2 mg, 0.07 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0602-144(480 mg, 82%)를 제조하였다. LCMS: 262 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.21 (s, 12H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.51 (m, 1H).
단계 55c: 에틸 2-(메틸((2-(3-(메틸카르바모일)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-144)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(1.3 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 화합물 0602-144(349 mg, 1.34 mmol), NaHCO3(168 mg, 2.0 mmol), (Ph3P)2PdCl2(23 mg, 0.03 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-144(250 mg, 68%)을 제조하였다. LCMS: 548 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 6.8Hz, 3H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.88 (s,1H).
단계 55d: N-히드록시-2-(메틸((2-(3-(메틸카르바모일)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 144)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-144(250 mg, 0.45 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 144(116 mg, 48%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 215-217℃. LCMS: 535 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.82 (s,1H).
실시예 56: 2-(((2-(4- 아미노페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 150)의 제조
단계 56a: N-(4-브로모페닐)아세트아미드(화합물 0601-150)
0℃에서 CH2Cl2(50 mL) 중의 4-브로모아닐린(6.3 g, 63.7mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(3.75 g, 47.7 mmol) 및 TEA(7.4 g, 73.4 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 갈색 고체로 표제 화합물 0601-150(3.6 g, 46%)을 생성시켰다. LCMS: 214 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6). δ 2.05 (s, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H).
단계 56b: N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(화합물 0602-150)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-150(2.0 g, 9.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(4.4 g, 17.5 mmol), 아세트산칼륨(3.5 g, 14 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(76 mg, 0.088 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0602-150(2.3 g, 94%)을 제조하였다. LCMS: 262 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 2.04 (s, 3H), 7.58 (s, 4H), 10.03 (s, 1H).
단계 56c: 에틸 2-(((2-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-150)
톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 화합물 0504-54(210 mg, 0.46 mmol), 0602-150(159 mg, 0.60 mmol), 탄산수소나트륨(118 mg, 1.4 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(17 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱시키고, 2시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로 세척하여, 백색 고체로 에틸 2-(((2-(4-아세트아미도페닐)-4-모르폴리노티에노-[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(136 mg, 53%)를 수득하였다. LCMS: 548 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.06 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.45 (s, 1H),7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
40℃에서 THF(10 mL) 중의 상기 에틸 에스테르(280 mg, 0.51 mmol)의 용액에 HCl 수용액(6M, 15 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 NaHCO3로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 2% v/v)로 정제하여, 백색 고체로 표제 화합물 0603-150(180 mg, 48%)을 생성시켰다. LCMS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.73(m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86(s, 1H).
단계 56d: 2-(((2-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 150)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-150(170 mg, 0.3 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 150(43 mg, 26%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(4 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 183-186℃. LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.22 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
실시예 57: 2-(((2-(4- 아세트아미도페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 157)의 제조
단계 57a: 2-(((2-(4-아세트아미도페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 157)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 에틸 2-(((2-(4-아세트아미도페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(170 mg, 0.3 mmol)로부터 회색 고체로 표제 화합물 157(104 mg, 61%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 228-230℃. LCMS: 535 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.07 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
실시예 58: 2-(((2-(1 H - 인다졸 -4-일)-4-( 페닐아미노 ) 티에노 [3,2- d ]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 164)의 제조
단계 58a: 2-클로로-N-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(화합물 0701-164)
실온에서 CH3CN(100 mL) 중의 화합물 0110(4.00 g, 19.608 mmol)의 현탁액에 Et3N(4.00 g, 39.216 mmol) 및 아닐린(2.00 g, 21.581 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 20%-30% v/v)로 정제하여, 담황색 고체로 화합물 0701-164(2.00 g, 39%)를 수득하였다. LCMS: 262 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).
단계 58b: 터트-부틸 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일(페닐)카르바메이트(화합물 0702-164)
실온에서 THF(100 mL) 중의 화합물 0701-164(5.60 g, 21.456 mmol) 및 (Boc)2O(5.60 g, 25.747 mmol)의 용액에 DMAP(130 mg, 1.073 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 15%-30% v/v)로 정제하여, 백색 고체로 화합물 0702-164(6.20 g, 80%)를 수득하였다. LCMS: 362 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.44 (s, 9H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 58c: 터트-부틸 2-클로로-6-포르밀티에노[3,2-d]피리미딘-4-일(페닐)카르바메이트(화합물 0703-164)
화합물 0702-164(2.90 g, 8.033 mmol)를 THF(80 mL)에 현탁시키고, -50℃로 냉각시켰다. 온도를 -30℃ 아래로 유지시키면서 혼합물에 LDA 용액(2M, 12 mL, 24.099 mmol)을 적가하고, 1시간 동안 교반한 후, -50℃에서 DMF(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 -50 내지 -60℃에서 적가하였다. 에틸 아세테이트(300 mL)를 혼합물에 첨가하고, 포화 수성 NH4Cl(2 x 100 mL), 물(2 x 100 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸, 20%-50% v/v)로 정제하여, 황색을 띤 고체로 화합물 0703-164(900 mg, 29%)를 수득하였다. LCMS: 390 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.46 (s, 9H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
단계 58d: 터트-부틸 2-클로로-6-(히드록시메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일(페닐)카르바메이트(화합물 0704-164)
실온에서 MeOH/THF(10/5 mL) 중의 0703-164(900 mg, 2.314 mmol)의 용액에 NaBH4(176 mg, 4.627 mmol)를 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 물로 세척하고, 여과시켜, 백색 고체로 0704-164(800 g, 88%)를 수득하였다. LCMS: 392 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.44 (s, 9H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
단계 58e: (4-(터트-부톡시카르보닐(페닐)아미노)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 메탄술포네이트(화합물 0705-164)
얼음 배쓰 온도에서 THF(20 mL) 중의 0704-164(500 mg, 1.279 mmol) 및 Et3N(2 mL)의 용액에 MsCl(175 mg, 1.534 mmol)을 첨가하였다. 백색 고체를 갖는 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 물로 세척하고, 여과시켜, 백색 고체로 0705-164(600 mg, 83%)를 수득하였다. LCMS: 470 [M+1]+.
단계 58f: 2-클로로-6-((메틸아미노)메틸)-N-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(화합물 0706-164)
화합물 0705-164(600 mg, 1.279 mmol)를 MeOH(5 mL) 중의 32% MeNH2의 용액에 용해시켰다. 이 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 물로 세척하고, 여과시켜, 백색 고체로 0706-164(300 mg, 77%)를 수득하였다. LCMS: 305 [M+1]+.
단계 58g: 에틸 2-(((2-클로로-4-(페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0707-164)
실온에서 CH3CN(5 mL) 중의 화합물 0706-164(260mg, 0.855 mmol) 및 화합물 0305(159 mg, 0.855 mmol)의 용액에 Et3N(0.5 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔여물을 물로 세척하고, 여과시켜, 백색 고체로 화합물 0707-164(200 mg, 52%)를 수득하였다. LCMS: 455 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.31 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.15 (t, J = 6.0 Hz. 1H), 7.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.98 (s, 1H).
단계 58h: 에틸 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-(페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0708-164)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5.6 mL), 에탄올(3.5 mL), 및 물(1.4 mL) 중의 0706-164(200 mg, 0.440 mmol), 화합물 0107-3(118 mg, 0.484 mmol), NaHCO3(110 mg, 1.320 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(15 mg, 0.022 mmol)로부터 백색 고체로 표재 화합물 0708-164(210 mg, 89%)를 제조하였다. LCMS: 537 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.66 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
단계 58i: 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-(페닐아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 164)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0708-164(210 mg, 0.392 mmol)로부터 엷은 백색 고체로 표제 화합물 164(100 mg, 49%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 232-235℃; LCMS: 524 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.27 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
실시예 59: 2-(((2-(1 H - 인다졸 -4-일)-4-(피리딘-2- 일아미노 ) 티에노 [3,2- d ]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 168)의 제조
단계 59a: 2-클로로-N-(피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(화합물 0701-168)
실온에서 THF(200 mL) 중의 화합물 0110(5.00 g, 24.510 mmol)의 현탁액에 t-BuOK(4.19 g, 36.765 mmol) 및 피리딘-2-아민(2.30 g, 24.510 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반한 후, 혼합물을 석유에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리(20%로부터 40%, v/v)하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로 화합물 0701-168(3.00 g, 47%)을 수득하였다. LCMS: 263 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.18 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
단계 59b: 터트-부틸 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일(피리딘-2-일)카르바메이트(화합물 0702-168)
화합물 0702-164에 대해 기재된 것(실시예 58)과 유사한 절차를 이용하여 0701-168(2.40 g, 9.160 mmol), (Boc)2O(3.00 g, 13.740 mmol), 및 DMAP(56 mg, 0.458 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0702-168(2.80 g, 100%)을 제조하였다. LCMS: 363 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.44 (s, 9H), 7.36 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 59c: 터트-부틸 2-클로로-6-포르밀티에노[3,2-d]피리미딘-4-일(피리딘-2-일)카르바메이트(화합물 0703-168)
화합물 0703-164에 대해 기재된 것(실시예 58)과 유사한 절차를 이용하여 0702-168(3.69 g, 10.199 mmol), LDA 용액(2M, 15.3 mL, 30.597 mmol), 및 DMF(4 mL)로부터 밝은 황색 고체로 표제 화합물 0703-168(1.90 g, 48%)을 제조하였다. LCMS: 391 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.46 (s, 9H), 7.41 (m, 1H), 77.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
단계 59d: 터트-부틸 2-클로로-6-(히드록시메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일(피리딘-2-일)카르바메이트(화합물 0704-168)
화합물 0704-164에 대해 기재된 것(실시예 58)과 유사한 절차를 이용하여 0703-168(1.9 g, 4.870 mmol) 및 NaBH4(277 mg, 7.31 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0704-168(1.9 g, 100%)을 제조하였다. LCMS: 393 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.44 (s, 9H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H).
단계 59e: (4-(터트-부톡시카르보닐(피리딘-2-일)아미노)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 메탄술포네이트(화합물 0705-168)
화합물 0705-164에 대해 기재된 것(실시예 58)과 유사한 절차를 이용하여 0704-168(1.90 g, 4.847 mmol), Et3N(2 mL), 및 MsCl(1.10 g, 9.694 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0705-168(2.10 g, 92%)을 제조하였다. LCMS: 471 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.44 (s, 9H), 3.31 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H).
단계 59f: 2-클로로-6-((메틸아미노)메틸)-N-(피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(화합물 0706-168)
화합물 0706-164에 대해 기재된 것(실시예 58)과 유사한 절차를 이용하여 MeOH(5 mL) 중의 0705-168(2.00 g, 4.255 mmol) 및 32% MeNH2로부터 백색 고체로 표제 화합물 0706-168(1.80 g, 100%)을 제조하였다. LCMS: 306 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.32 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.71 (s, 1H).
단계 59g: 에틸 2-(((2-클로로-4-(피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0707-168)
화합물 0707-164에 대해 기재된 것(실시예 58)과 유사한 절차를 이용하여 0706-168(400 mg, 1.311 mmol) 및 화합물 0305(244 mg, 1.311 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0707-168(410 mg, 69%)을 제조하였다. LCMS: 456 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.84 (s, 1H).
단계 59h: 에틸 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-(피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0708-168)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL), 및 물(2 mL) 중의 0707-168(200 mg, 0.440 mmol), 화합물 0107-3(118 mg, 0.484 mmol), NaHCO3(110 mg, 1.320 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(15 mg, 0.022 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0708-168(200 mg, 85%)을 제조하였다. LCMS: 538 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.7.57 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.39 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
단계 59i: 2-(((2-(1H-인다졸-4-일)-4-(피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 168)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0708-168(100 mg, 0.186 mmol)로부터 엷은 백색 고체로 표제 화합물 168(80 mg, 82%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 200-203℃; LCMS: 525 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.34 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 13.25 (s, 1H).
실시예 60: 5-(4-(2-(1H- 인다졸 -4-일)-6-((4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-히드록시펜탄아미드(화합물 30)의 제조
단계 60a: 터트-부틸 4-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 0801-30)
메탄올(400 mL) 중의 화합물 0110(20 g, 98 mmol), 터트-부틸 1-피페라진카르복실레이트(21.9 g, 118 mmol), 및 트리에틸아민(14.8 g, 147 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜, 첫번째 배치(batch)의 미정제 생성물로서 고체를 생성시켰다. 모액(mother liquid)을 농축시키고, 물(500 mL)로 희석시켜, 두번째 배치의 미정제 생성물로 고체를 수득하였다. 결합된 생성물을 건조시켜, 황색 고체로 화합물 0801-30(22 g, 63%)을 생성시켰다. LCMS: 355 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.43 (s, 9H), 3.53 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 7.41(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 60b: 터트-부틸 4-(2-클로로-6-포르밀티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 0802-30)
화합물 0801-30(10 g, 28.2 mmol)을 THF(200 mL)에 현탁시키고, -70℃로 냉각시킨 후, LDA 용액(2M, 71 mL)을 적가하고, 반응 온도를 -65℃ 아래로 유지시켰다. 이후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 -65℃ 아래로 유지시키면서 DMF(15 mL)를 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, -50 내지 -60℃에서 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NH4HCO3(2 x 300 mL), 물(2 x 500 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 2% v/v)로 정제하여, 밝은 황색 고체로 화합물 0802-30(4.9 g, 45%)을 생성시켰다. LCMS: 383 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.43 (s, 9H), 3.55 (m, 4H), 3.99 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
단계 60c: 터트-부틸 4-(2-클로로-6-(히드록시메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 0803-30)
10분 내에 0℃에서 MeOH(20 mL) 중의 화합물 0802-30(3.73 g, 9.764 mmol)의 현탁액에 NaBH4(1.11 g, 29.293 mmol)를 천천히 첨가하였다. 형성된 투명한 용액을 10분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔여물을 물로 세척하고, 여과시켜, 백색 고체로 화합물 0803-30(3.10 g, 83%)을 수득하였다. LCMS: 385 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.43 (s, 9H), 3.52 (br s, 4H), 3.92 (br s, 4H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.96 (t, J ＝ 5.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H).
단계 60d: 터트-부틸 4-(6-(브로모메틸)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 0804-30)
실온에서 디클로로메탄(30 mL) 중의 화합물 0803-30(3.10 g, 8.073 mmol) 및 PPh3(2.54 g, 9.687 mmol)의 현탁액에 NBS(1.72 g, 9.687 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 디클로로메탄, 10% to 50% v/v)로 정제하여 백색 고체로 화합물 0804-30(2.60 g, 72%)을 수득하였다. LCMS: 447 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.42 (s, 9H), 3.52 (br s, 4H), 3.90 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.49 (s, 1H).
단계 60e: 터트-부틸 4-(2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 0805-30)
아세토니트릴(35 mL) 및 DMF(17 mL) 중의 화합물 0804-30(3.5 g, 미정제 생성물), 화합물 0103(1.14 g, 4.1 mmol), 및 K2CO3(1.58 g, 11.4 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(5 x 200 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 미정제 생성물, 화합물 0805-30(3.9 g, 약간의 Ph3PO를 가짐)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계의 반응에 사용하였다. LCMS: 531 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.42 (s, 9H), 2.59 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.91 (m, 6H), 7.31 (s, 1H).
단계 60f: 2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-(피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 0806-30)
THF(50 mL) 중의 화합물 0805-30(5 g)의 용액에 농축된 염산(10 mL)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 0.1M 수성 HCl(100 mL)로 세척한 후에 폐기하였다. 수성층을 고체 NaHCO3를 이용하여 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 추출 동안, 용액의 색이 오렌지색으로부터 무색으로 변할때까지 소량의 메탄올을 첨가하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 화합물 0806-30(1.9 g, 두 단계에서 76%)을 생성시켰다. LCMS: 431 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 7.28 (s, 1H).
단계 60g: 에틸 5-(4-(2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)펜타노에이트(화합물 0807-30)
DMF(8 mL) 중의 화합물 0806-30(450 mg, 1.04 mmol), 에틸 5-브로모펜타노에이트(327 mg, 1.6 mmol), 및 트리에틸아민(211 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반과 함께 물(100 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수득하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 2% v/v)로 정제하여, 밝은 황색 고체로 화합물 0807-30(500 mg, 86%)을 생성시켰다. LCMS: 560 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.88 (m, 6H), 4.05 (q, J =7.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
단계 60h: 에틸 5-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)펜타노에이트(화합물 0808-30)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL), 및 물(1.3 mL) 중의 0807-30(300 mg, 0.54 mmol), 화합물 0107-3(157 mg, 0.64 mmol), NaHCO3(135 mg, 1.61 mmol), (Ph3P)2PdCl2(19 mg, 0.03 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0808-30(250 mg, 73%)을 제조하였다. LCMS: 641 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 1.56(m, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.58 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.06 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
단계 60i: 5-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-히드록시펜탄아미드(화합물 30)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0808-30(250 mg, 0.39 mmol)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 30(95 mg, 39%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(6 mL)을 새로 제조하였다. mp 142-145℃. LCMS: 628 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.53 (m, 4H), 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.02(m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 61: 6-(4-(2-(1H- 인다졸 -4-일)-6-((4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-히드록시헥산아미드(화합물 31)의 제조
단계 61a: 에틸 6-(4-(2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)헥사노에이트(화합물 0807-31)
화합물 0807-30에 대해 기재된 것(실시예 60)과 유사한 절차를 이용하여 0806(400 mg, 0.928 mmol), 에틸 6-브로모헥사노에이트(310 mg, 1.39 mmol), 및 트리에틸아민(187 mg, 1.86 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0807-31(290 mg, 44%)을 제조하였다. LCMS: 573 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.88 (m, 6H), 4.05 (q, J =7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
단계 61b: 에틸 6-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)헥사노에이트(화합물 0808-31)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(1.3 mL) 중의 0807-31(290 mg, 0.506 mmol), 화합물 0107-3(185 mg, 0.607 mmol), NaHCO3(128 mg, 1.52 mmol), (Ph3P)2PdCl2(18 mg, 0.025 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0808-31(300 mg, 91%)을 제조하였다. LCMS: 655 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.58 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
단계 61c: 6-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-히드록시헥산아미드(화합물 31)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0808-31(300 mg, 0.46 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 31(41 mg, 14%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(5 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 140-145℃. LCMS: 642 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 62: 7-(4-(2-(1H- 인다졸 -4-일)-6-((4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-히드록시헵탄아미드(화합물 32)의 제조
단계 62a: 에틸 7-(4-(2-클로로-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)헵타노에이트(화합물 0807-32)
화합물 0807-30에 대해 기재된 것(실시예 60)과 유사한 절차를 이용하여 0806(500 mg, 1.16 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트(412 mg, 1.74 mmol), 트리에틸아민(235 mg, 2.3 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0807-32(550 mg, 81%)를 제조하였다. LCMS: 587 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28(m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.29(m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.89 (m, 6H), 4.05 (q, J =7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
단계 62b: 에틸 7-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)헵타노에이트(화합물 0808-32)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 30)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL), 및 물(1.3 mL) 중의 0807-32(300 mg, 0.51 mmol), 화합물 0107-3(150 mg, 0.61 mmol), NaHCO3(129 mg, 1.53 mmol), (Ph3P)2PdCl2(18 mg, 0.026 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0808-32(220 mg, 63%)를 제조하였다. LCMS: 669 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.30(m, 4H), 1.52(m, 2H), 1.55(m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.57 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.06 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
단계 62c: 7-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-히드록시헵탄아미드(화합물 32)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0808-32(220 mg, 0.33 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 32(80 mg, 37%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(6 mL)을 새로 제조하였다. mp 131-134℃. LCMS: 656 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.29 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.95 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 63: 2-(((2-(6- 아세트아미도피리딘 -3-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 112)의 제조
단계 63a: N-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 0601-112)
실온에서 THF(10 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘(0.50 g, 2.9 mmol)의 용액에 피리딘(343 mg, 4.3 mmol) 및 아세트산 무수물(295 mg, 2.9 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체로 표제 화합물(0.58 g, 92%)을 생성시켰다. LCMS: 215 [M+2]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.09 (s, 3H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H).
단계 63b: N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 0602-112)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-112(0.57 g, 2.7 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.00 g, 4.0 mmol), 아세트산칼륨(0.78 g, 8.0 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(217 mg, 0.3 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-112(400 mg, 57%)를 제조하였다. LCMS: 263 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (s, 12H), 2.10 (s, 3H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51(d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H).
단계 63c: 에틸 2-(((2-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-112)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL) 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(135 mg, 0.30 mmol), 0602-112(157 mg, 0.60 mmol), NaHCO3(76 mg, 0.90 mmol), (Ph3P)2PdCl2(11 mg, 0.015 mmol)로부터 회백색 고체로 표제 화합물 0603-112(120 mg, 73%)를 제조하였다. LCMS: 549 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.70 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 63d: 2-(((2-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 112)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-112(108 mg, 0.20 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 112(20 mg, 19%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 197-201℃. LCMS: 536 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.13 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예 64: 2-(((2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 114)의 제조
단계 64a: 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민(화합물 0601-114)
0℃에서 THF(25 mL) 중의 5-브로모피리딘-2-아민(1.0 g, 5.8 mmol)의 용액에 NaH(0.92 g, 23.1 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, CH3I(1 mL, 16 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 10% v/v)로 정제하여, 백색 고체로 표제 화합물(1.1 g, 94%)을 생성시켰다. LCMS: 203 [M+2]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.99 (s, 6H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 64b: N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(화합물 0602-114)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-114(1.0 g, 5.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.90 g, 7.5 mmol), 아세트산칼륨(1.46 g, 14.9 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(1.90 g, 7.5 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-114(0.81 g, 67%)를 제조하였다. LCMS: 167 [M-81]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 3.05 (s, 6H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
단계 64c: 에틸 2-(((2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-114)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL) 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(135 mg, 0.30 mmol), 0602-114(149 mg, 0.60 mmol), NaHCO3(76 mg, 0.90 mmol), (Ph3P)2PdCl2(11 mg, 0.015 mmol)로부터 회백색 고체로 표제 화합물 0603-114(98 mg, 61%)를 제조하였다. LCMS: 535 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (d, J = 9.2, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 64d: 2-(((2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 114)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-114(93 mg, 0.17 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 114(75 mg, 82%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(5 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 190-195℃. LCMS: 522 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.10 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 11.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
실시예 65: 2-(((2-(2-( 아미노메틸 )피리미딘-5-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 124)의 제조
단계 65a: 터트-부틸 (5-브로모피리미딘-2-일)메틸카르바메이트(화합물 0601-124)
테트라클로로메탄(10 mL) 중의 5-브로모-2-메틸피리미딘(100 mg, 0.58 mmol), NBS(103 mg, 0.58 mmol), 디벤조일 퍼옥시드(10 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 36시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 1% v/v)로 정제하여, 백색 고체로 5-브로모-2-(브로모메틸)피리미딘(70 mg, 48%)을 생성시켰다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (s, 2H), 8.72 (s, 2H).
메탄올(5 mL) 중의 5-브로모-2-(브로모메틸)피리미딘(350 mg, 1.4 mmol)의 용액을 암모니아 수용액(25-28%, 10 mL)에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 에탄올(20 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물에 디클로로메탄(10 mL), 트리에틸아민(379 mg, 3.72 mmol), Boc2O(603 mg, 2.79 mmol), DMAP(22 mg, 0.19 nmmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로 0601-124(380 mg, 82%)를 생성시켰다. LCMS: 232 [M-56]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.38 (s, 9H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 2H).
단계 65b: 터트-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)메틸카르바메이트(화합물 0602-124)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-124(380 mg, 1.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(0.50 g, 2.0 mmol), 아세트산칼륨(388 mg, 4.0 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(108 mg, 0.1 mmol)로부터 황색 오일로 표제 화합물 0602-124(410 mg, 93%)를 제조하였다. LCMS: 198 [M-137]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.32 (s, 12H), 1.39 (s, 9H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
단계 65c: 에틸 2-(((2-(2-(아미노메틸)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-124)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3.2 mL) 및 물(1.4 mL) 중의 0504-54(270 mg, 0.6 mmol), 0602-124(395 mg, 1.2 mmol), NaHCO3(152 mg, 1.8 mmol), (Ph3P)2PdCl2(21 mg, 0.03 mmol)로부터 백색 고체로 화합물 에틸 2-(((2-(2-((터트-부톡시카르보닐아미노)메틸)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(248 mg, 66%)를 제조하였다. LCMS: 622 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 3.33 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.62 (s, 2H).
CH2Cl2(3 mL) 중의 상기 화합물(247 mg, 0.4 mmol)의 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, CH2Cl2(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(50% v/v)로부터 재결정화시켜, 회백색 고체로 0603-124(300 mg, 100%)를 생성시켰다. LCMS: 522 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.54 (s, 2H).
단계 65d: 2-(((2-(2-(아미노메틸)피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 124)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-124(300 mg, 0.6 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 124(110 mg, 54%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(16 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: >300℃. LCMS: 509 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.17 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 9.53 (s, 2H).
실시예 66: N-히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2- 페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 129)의 제조
단계 66a: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-일) 메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-129)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 0504-54(358 mg, 0.80 mmol), 페닐보론산(195 mg, 1.60 mmol), Cs2CO3(520 mg, 1.60 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(65 mg, 0.08 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-129(250 mg, 64%)를 제조하였다. LCMS: 491 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.47- 7.50 (m, 4H), 8.38-8.41 (m, 2H), 8.89 (s, 2H).
단계 66b: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 129)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-129(200 mg, 0.41 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 129(140 mg, 72%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(15 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 199-200℃. LCMS: 478 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.93 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.47 (m, 4H), 8.39 (m, 2H), 8.75 (s, 2H).
실시예 67: N-히드록시-2-(((2-(4- 메톡시페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 131)의 제조
단계 67a: 에틸 2-(((2-(4-메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-131)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL), 및 물(1.3 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 4-메톡실페닐보론산(204 mg, 1.34 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(24 mg, 0.03 mmol), NaHCO3(202 mg, 2.01 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-131(230 mg, 66%)을 제조하였다. LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.29 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
단계 67b: N-히드록시-2-(((2-(4-메톡시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 131)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-131(230 mg, 0.44 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 131(60 mg, 23%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 247℃(분해); LCMS: 509 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.90-3.92 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.08 (br, 1H), 11.12 (br, 1H).
실시예 68: N -히드록시-2-(((2-(4- 히드록시페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2- d ]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 133)의 제조
단계 68a: 에틸 2-(((2-(4-히드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-133)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 에탄올(2.3 mL), 톨루엔 (4 mL), 및 물(1 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 4-히드록실페닐보론산(111 mg, 0.802 mmol), NaHCO3(168 mg, 2.00 mmol), (Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.0334 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-133(170 mg, 50%)을 제조하였다. LCMS: 507 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.81 (s, 1H).
단계 68b: N-히드록시-2-(((2-(4-히드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 133)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-133(170 mg, 0.336 mmol)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 133(69 mg, 42%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. mp. 185-195℃. LCMS: 494 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.90 (s, 2H).
실시예 69: 2-(((2-(4-( 아세트아미도메틸 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 136)의 제조
단계 69a: 2-(((2-(4-(아세트아미도메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 136)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 에틸 2-(((2-(4-(아세트아미도메틸)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(250 mg, 0.45 mmol, 실시예 48)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 136(75 mg, 31%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 178-180℃. LCMS: 549 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.89 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.34 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).
실시예 70: 2-(((2-(4- 카르바모일페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 143)의 제조
단계 70a: 4-브로모벤즈아미드(화합물 0601-143)
0℃에서 DMSO(6 mL) 중의 4-브로모벤조니트릴(2 g, 10 mol)의 용액에 30% H2O2(5 g, 13 mmol) 및 K2CO3를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과시켰다. 수거된 고체를 물로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로 화합물 0601-143(2.1 g, 96%)을 수득하였다. LCMS: 200 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H).
단계 70b: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(화합물 0602-143)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-143(500 mg, 2.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(952 mg, 3.75 mmol), 아세트산칼륨(735 mg, 7.5 mmol), 및 PdCl2(dppf)2(61 mg, 0.075 mmol)로부터 표제 화합물 0602-143(570 mg, 92%)을 제조하였다. LCMS: 248 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.31 (s, 12H), 7.43 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H).
단계 70c: 에틸 2-(((2-(4-카르바모일페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-143)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(1.3 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 0602-143(330 mg, 1.34 mmol), NaHCO3(168 mg, 2.0 mmol), (Ph3P)2PdCl2(23 mg, 0.03 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-143(300 mg, 84%)을 제조하였다. LCMS: 534 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 6.8Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H),8.07 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
단계 70d: 2-(((2-(4-카르바모일페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 143)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-143(300 mg, 0.47 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 143(183 mg, 63%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. mp 200-202℃. LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.25 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.76 (s,1H).
실시예 71: 2-(((2-(4- 시아노페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 146)의 제조
단계 71a: 에틸 2-(((2-(4-시아노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-146)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(1.3 mL) 중의 0504-54(500 mg, 1.1 mmol), 4-시아노페닐보론산(245 mg, 1.67 mmol), NaHCO3(280 mg, 3.34 mmol), (Ph3P)2PdCl2(39 mg, 0.05 mmol)로부터 회백색 고체로 표제 화합물 0603-146(400 mg, 70%)을 제조하였다. LCMS: 516 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.93 (s, 2H).
단계 71b: 2-(((2-(4-시아노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일) 메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 146)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-146(400 mg, 0.77 mmol)으로부터 회백색 고체로 표제 화합물 146(40 mg, 10%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(12 mL)을 새로 제조하였다. mp 214-216℃. LCMS: 503 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.75 (s,2H), 9.13 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
실시예 72: 2-(((2-(4- 클로로페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 147)의 제조
단계 72a: 에틸 2-(((2-(4-클로로페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-147)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3mL), 및 물(1.3 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 4-클로로페닐보론산(209 mg, 1.34 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(24 mg, 0.03 mmol), NaHCO3(202 mg, 2.01 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-147(250 mg, 73%)을 제조하였다. LCMS: 525 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6) δ 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.29 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
단계 72b: 2-(((2-(4-클로로페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일) 메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 147)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-147(250 mg, 0.48 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 147(69 mg, 29%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. mp. 153-153℃; LCMS: 512 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.91-3.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.07 (br, 1H), 11.14 (br, 1H).
실시예 73: N-히드록시-2-(((2-(4- 이소프로필페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 148)의 제조
단계 73a: 에틸 2-(((2-(4-이소프로필페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-148)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3mL), 및 물(1.3 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 4-이소프로필페닐보론산(220 mg, 1.34 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(24 mg, 0.03 mmol), NaHCO3(202 mg, 2.01 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-148(250 mg, 73%)을 제조하였다. LCMS: 533 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6) δ 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.29 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
단계 73b: N-히드록시-2-(((2-(4-이소프로필페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 148)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-148(250 mg, 0.47 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 148(58 mg, 27%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. mp. 155℃(분해); LCMS: 520 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.91-3.93 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.08 (br, 1H), 11.10 (br, 1H).
실시예 74: N-히드록시-2-(메틸((2-(4-( 메틸술포닐 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 149)의 제조
단계 74a: 에틸 2-(메틸((2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-149)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3mL), 및 물(1.3 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 4-(메탄술포닐)페닐보론산(268 mg, 1.34 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(24 mg, 0.03 mmol), NaHCO3(202 mg, 2.01 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-149(250 mg, 77%)를 제조하였다. LCMS: 569 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d 6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
단계 74b: N-히드록시-2-(메틸((2-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 149)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-149(250 mg, 0.44 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 149(160 mg, 65%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. mp. 206-208℃; LCMS: 556 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (br, 1H), 11.13 (br, 1H).
실시예 75: 2-(((2-(4- 플루오로페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 200)의 제조
단계 75a: 에틸 2-(((2-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-200)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL), 및 물(2 mL) 중의 0504-54(350 mg, 0.78 mmol), 4-플루오로페닐보론산(164 mg, 1.17 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(27 mg, 0.039 mmol), NaHCO3(196 mg, 2.34 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-200(300 mg, 76%)을 제조하였다. LCMS: 509 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H) 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 8.86 (s, 2H).
단계 75b: 2-(((2-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 200)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-200(300 mg, 0.59 mmol)으로부터 회백색 고체로 표제 화합물 200(240 mg, 82%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(16 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 168-170℃. LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
실시예 76: N-히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2-p- 톨릴티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 201)의 제조
단계 76a: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-p-톨릴티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-201)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL), 및 물(2 mL) 중의 0504-54(350 mg, 0.78 mmol), 4-메틸페닐보론산(212 mg, 1.56 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(27 mg, 0.039 mmol), NaHCO3(196 mg, 2.34 mmol)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-201(306 mg, 78%)을 제조하였다. LCMS: 505 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
단계 76b: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-p-톨릴티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 201)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-201(306 mg, 0.61 mmol)로부터 회백색 고체로 표제 화합물 201(27 mg, 9%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(16 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 170-172℃. LCMS: 492 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.35 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
실시예 77: N-히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 202)의 제조
단계 77a: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-202)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL), 및 물(2 mL) 중의 0504-54(350 mg, 0.78 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐보론산(296 mg, 1.56 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(27 mg, 0.039 mmol), NaHCO3(196 mg, 2.34 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-202(527 mg, 미정제)를 제조하였다. LCMS: 559 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
단계 77b: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐) 티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 202)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-202(527 mg, 미정제)로부터 회백색 고체로 표제 화합물 202(162 mg, 38%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(16 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 222-223℃. LCMS: 546 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
실시예 78: N -히드록시-2-(메틸((2-(4-( 메틸아미노 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 151)의 제조
단계 78a: 4-브로모-N-메틸벤젠아민(화합물 0601-151) 및 4-브로모-N,N-디메틸벤젠아민(화합물 0601-152)
실온에서 THF(30 mL) 중의 4-브로모벤젠아민(3 g, 17.4 mmol) 및 K2CO3(3.62 g, 26.2 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드(2.2 ml, 34.8 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물(6 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 10% v/v)로 정제하여, 백색 고체로 0601-151(840 mg, 26%)을 생성시키고, LCMS: 187 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.63 (s, 3H), 5.85 (br, 1H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 백색 고체로 0601-152(680 mg, 20%)를 생성시켰다. LCMS: 201 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.87 (s, 6H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 78b: N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠아민(화합물 0602-151)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-151(400 mg, 2.15 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(819 mg, 3.23 mmol), 아세트산칼륨(632 mg, 6.4 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(351 mg, 0.43 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0602-151(301 mg, 60%)을 제조하였다. LCMS: 234 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.24 (s, 12H), 2.67 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 6.04 (br, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 78c: 에틸 2-(메틸((2-(4-(메틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-151)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL), 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(135 mg, 0.3 mmol), 0602-151(100 mg, 0.42 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(10.5 mg, 0.015 mmol), NaHCO3(76 mg, 0.9 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-151(100 mg, 64%)을 제조하였다. LCMS: 520 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
단계 78d: N-히드록시-2-(메틸((2-(4-(메틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 151)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-151(100 mg, 0.19 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 151(40 mg, 42%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(6 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 218-220℃. LCMS: 507 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (br, 1H).
실시예 79: 2-(((2-(4-(디메틸아미노) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2- d ]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 152)의 제조
단계 79a: N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠아민(화합물 0602-152)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-152(480 mg, 2.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(914 mg, 3.6 mmol), 아세트산칼륨(706 mg, 7.2 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (390 mg, 0.48 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0602-152(360 mg, 61%)를 제조하였다. LCMS: 248 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 (s, 12H), 2.93 (s, 6H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 79b: 에틸 2-(((2-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-152)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(2.5 mL), 에탄올(1.6 mL), 및 물(0.7 mL) 중의 0504-54(161 mg, 0.36 mmol), 0602-152(150 mg, 0.61 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(13 mg, 0.018 mmol), NaHCO3(91 mg, 1.08 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-152(100 mg, 53%)를 제조하였다. LCMS: 534 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.22 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.14 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
단계 79c: 2-(((2-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 152)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-152(100 mg, 0.19 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 152(30 mg, 30%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(6 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 208-210℃. LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.98 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (br, 1H).
실시예 80: 2-(((2-(4-( 에틸아미노 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2- d ]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 153)의 제조
단계 80a: 4-브로모-N-에틸벤젠아민(화합물 0601-153)
CH3CN(50 mL) 중의 4-브로모벤젠아민(2.00 g, 11.67 mmol) 및 아이오도에탄(5.50 g, 35.28 mmol)의 용액에 K2CO3(6.48 g, 47.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트, 0%-10% v/v)로 정제하여, 밝은 황색 오일로 화합물 0601-153(800 mg, 38%)을 생성시켰다. LCMS: 200 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.97 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 6.48(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 80b: N-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠아민(화합물 0602-153)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-153(884 mg, 4.420 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.68 g, 6.630 mmol), 아세트산칼륨(1.30 g, 13.3mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(362 mg, 0.44 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0602-153(640 mg, 72%)을 제조하였다. LCMS: 248 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.13 (m, 15H), 3.03 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 80c: 에틸 2-(((2-(4-(에틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-153)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL), 및 물(2 mL) 중의 0504-54(240 mg, 0.53 mmol), 0602-153(172 mg, 0.69 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(37 mg, 0.053 mmol), NaHCO3(134 mg, 1.6 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-153(200 mg, 71%)을 제조하였다. LCMS: 534 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.73 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H). P49
단계 80d: 2-(((2-(4-(에틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 153)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-153(200 mg, 0.38 mmol)으로부터 회백색 고체로 표제 화합물 153(110 mg, 56%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 185-187℃; LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.75 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
실시예 81: 2-(((2-(4-( 디에틸아미노 ) 페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2- d ]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 154)의 제조
단계 81a: 4-브로모-N,N-디에틸벤젠아민(화합물 0601-154)
시작 물질로 4-브로모벤젠아민(2.00 g, 11.67 mmol) 및 아이오도에탄(5.50 g, 35.28 mmol)을 이용하여 화합물 0601-153을 제조하는 합성 절차에 따라 표제 화합물 0601-154(1.10 g, 40%)를 합성하였다. LCMS: 228 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.30 (m, 4H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 81b: N,N-디에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠아민(화합물 0602-154)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-154(1.21 g, 5.33 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.03 g, 8.00 mmol), 아세트산칼륨 및 Pd(dppf)2Cl2로부터 백색 고체로 표제 화합물 0602-154(860 mg, 63%)를 제조하였다. LCMS: 276 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (s, 12H), 3.34 (m, 4H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 81c: 에틸 2-(((2-(4-(디에틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-154)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(8 mL), 에탄올(5 mL), 및 물(2 mL) 중의 0504-54(240 mg, 0.53 mmol), 0602-154(220 mg, 0.8 mmol), Pd(PPh3)2Cl2, NaHCO3로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-154(260 mg, 85%)를 제조하였다. LCMS: 562 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.74 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H).
단계 81d: 2-(((2-(4-(디에틸아미노)페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 154)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-154(260 g, 0.463 mmol)로부터 회백색 고체로 표제 화합물 154(180 mg, 71%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 192-196℃; LCMS: 549 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.75 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
실시예 82: N -히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2-(4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ) 티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 155)의 제조
단계 82a: 1-(4-브로모페닐)피롤리딘(화합물 0601-155)
DMF(20 mL) 중의 4-브로모아닐린(1 g, 5.81 mmol), Cs2CO3(5.68 g, 17.44 mmol), 1,4-디브로모부탄(1.88 g, 8.72 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(3 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 무색 오일로 화합물 0601-155(720 mg, 46%)를 생성시켰다. LCMS: 226 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.94 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 82b: 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리디니에이트(화합물 0602-155)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-155(720 mg, 3.18 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.21 g, 4.78 mmol), AcOK(938 mg, 9.56 mmol), PdCl2(dppf)2(78 mg, 0.0956 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-155(500 mg, 57%)를 제조하였다. LCMS: 274 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.25 (s, 12H), 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 82c: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-155)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 에탄올(2.3 mL), 톨루엔(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.668 mmol), 0602-155(219 mg, 0.80 mmol), NaHCO3(168 mg, 2.00 mmol), (Ph3P)2PdCl2(23 mg, 0.033 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-155(320 mg, 86%)를 제조하였다. LCMS: 560 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.98 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
단계 82d: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 155)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-155(200 mg, 0.49 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 155(55 mg, 28%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. mp. 187-192℃. LCMS: 547 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.97 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
실시예 83: 2-(((2-(3,4- 디아미노페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 156)의 제조
단계 83a: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민(화합물 0602-156)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 4-브로모벤젠-1,2-디아민(1.87 g, 10 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(3.9 g, 15 mmol), Pd(dppf)2Cl2(817 mg, 1 mmol) 및 AcOK(2.9 g, 30 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-156(1.0 g, 43%)을 제조하였다. LCMS: 235 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.23 (s, 12H), 4.38 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
단계 83b: 에틸 2-(((2-(3,4-디아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-156)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 0602-156(190 mg, 0.80 mmol), NaHCO3(169 mg, 2.0 mmol), CsF(203 mg, 1.34 mmol), (Ph3P)2PdCl2(47 mg, 0.067 mmol)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 0603-156(300 mg, 86%)을 제조하였다. LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H).
단계 83c: 2-(((2-(3,4-디아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 156)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-156(300 mg, 0.58 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 156(128 mg, 44%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 222-225℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.73 (s, 2H).
실시예 84: 2-(((2-(1 H -인돌-4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 176)의 제조
단계 84a: 터트-부틸 4-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(화합물 0601-176)
MeCN(6 mL) 중의 4-브로모인돌(394 mg, 2.00 mmol), (Boc)2O(523 mg, 2.40 mmol), DMAP(293 mg, 2.4 mmol) 및 Et3N(0.4 mL)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 용해시키고, 물(3 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여, 무색 오일로 화합물 0601-176(508 mg, 85%)을 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.64 (s, 9H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H).
단계 84b: 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(화합물 0602-176)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-176(503 mg, 1.69 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(644 mg, 2.54 mmol), Pd(dppf)2Cl2(138 mg, 0.17 mmol) 및 AcOK(497 mg, 5.07 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0602-176(448 mg, 77%)을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.34 (s, 12H), 1.64 (s, 9H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
단계 84c: 에틸 2-(((2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-176)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 0504-54(448 mg, 1.00 mmol), 0602-176(343 mg, 1.00 mmol), Cs2CO3(652 mg, 2.00 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(82 mg, 0.10 mmol)로부터 백색 고체로 화합물 터트-부틸 4-(6-(((5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(368 mg, 59%)를 제조하였다. LCMS: 630 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (s, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.88 (s, 2H).
트리플루오로아세트산(4 mL) 중의 상기 고체(368 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 10% 수성 NaOH를 이용하여 pH 7로 조정하고, CH2Cl2(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 화합물 0603-176(312 mg, 100%)을 수득하였다. LCMS: 530 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 11.23 (s, 1H).
단계 84d: 2-(((2-(1H-인돌-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일) 메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 176)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-176(318 mg, 0.60 mmol)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 176(78 mg, 25%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 200-212℃. LCMS: 517 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6 ) δ 3.26 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
실시예 85: N -히드록시-2-(((2-( 인돌린 -4-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 177)의 제조
단계 85a: 터트-부틸 4-브로모인돌린-1-카르복실레이트(화합물 0601-177)
THF(2 M, 40 mL) 중의 4-브로모옥시인돌(2.77 g, 0.01 mol) 및 BH3의 용액의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30 mL의 메탄올로 희석시킨 후, 12 N HCl(7.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 10% 수성 NaOH를 이용하여 pH 8-9로 조정하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼(석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (10%))을 통해 세척하였다. 미정제 생성물을 10% HCl(3 x 10 mL)에 용해시켰다. 수성층을 NaHCO3를 이용하여 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 오일로 4-브로모인돌린(1.16 g, 45%)을 수득하였다. LCMS: 200 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 2.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
MeCN(8 mL) 중의 상기 수득된 4-브로모인돌린(759 mg, 3.81 mmol), 및 (Boc)2O(976 mg, 4.48 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 증발시킨 후, 잔여물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 용해시키고, 물(3 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로 0601-177(840 mg, 74%)을 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.50 (s, 9H), 3.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.56 (m, 1H).
단계 85b: 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카르복실레이트(화합물 0602-177)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-177(840 mg, 2.81 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.07 g, 4.21 mmol), Pd(dppf)2Cl2(229 mg, 0.28 mmol) 및 AcOK(826 mg, 8.43 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 0602-177(814 mg, 84%)을 제조하였다. LCMS: 290 [M-55]+; 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.35 (s, 12H), 1.57 (s, 9H), 3.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.88 (m, 1H).
단계 85c: 에틸 2-(((2-(인돌린-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-177)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 0504-54(448 mg, 1.00 mmol), 0602-177(345 mg, 1.00 mmol), Cs2CO3(652 mg, 2.00 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(82 mg, 0.10 mmol)로부터 백색 고체로 화합물 터트-부틸 4-(6-(((5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)인돌린-1-카르복실레이트(463 mg, 73%)를 제조하였다. LCMS: 632 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.94 (m, 6H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.87 (s, 2H).
상기 생성물(463 mg, 0.73 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4 mL)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 NaOH를 이용하여 pH 7로 조정하고, CH2Cl2(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 회백색 고체로 0603-177(283 mg, 73%)을 생성시켰다. LCMS: 532 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 8.88 (s, 2H).
단계 85d: N-히드록시-2-(((2-(인돌린-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 177)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-177(273 mg, 0.51 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 177(130 mg, 49%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 146-156℃. LCMS: 519 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
실시예 86: 2-(((2-(3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -6-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 182)의 제조
단계 86a: 터트-부틸 6-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트(화합물 0601-182)
에탄올(10 mL) 중의 화합물 4-브로모-2-니트로페놀(1 g, 4.59 mmol) 및 SnCl2(5.2 g, 22.9 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(100 mL)을 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 회색 고체로 2-아미노-4-브로모페놀(770 mg, 89%)을 생성시켰다. LCMS: 188 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.79 (s, 2H), 6.48 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H).
DMF(10 mL) 중의 생성물 2-아미노-4-브로모페놀(500 mg, 2.66 mmol), 1,2-디브로모에탄(2.5 g, 13.3 mmol) 및 K2CO3(1.84 g, 13.3 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(3 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 중 에틸 아세테이트, 10% v/v)로 정제하여, 황색 고체로 5-브로모-2-(2-브로모에톡시)벤젠아민(250 mg, 37%)을 생성시켰다. LCMS: 294 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.63 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
DMF(5 mL) 중의 생성물 5-브로모-2-(2-브로모에톡시)벤젠아민(250 mg, 0.848 mmol) 및 K2CO3(234 mg, 1.695 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(3 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 농축시켜, 황색 오일로 6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(170 mg, 94%)을 생성시켰다. LCMS: 214 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.26 (m, 2H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
THF(27 mL) 중의 생성물 6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.37 g, 6.4 mmol), Boc2O(1.676 g, 7.68 mmol), Et3N(970 mg, 9.6 mmol), DMAP(78 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일로 화합물 0601-182(1.3 g, 65%)를 생성시켰다. LCMS: 258 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.49 (s, 9H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H).
단계 86b: 터트-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트(화합물 0602-182)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-182(1.16 g, 3.69 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.41 g, 5.54 mmol), Pd(dppf)2Cl2(90 mg, 0.111 mmol) 및 AcOK(1.09 g, 11.07 mmol)로부터 오일로 표제 화합물 0602-182(1.4 g, 98%)를 제조하였다. LCMS: 306 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 1.49 (s, 9H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H).
단계 86c: 에틸 2-(((2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-182)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 에탄올(2.3 mL), 톨루엔(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.668 mmol), 0602-182(290 mg, 0.802 mmol), NaHCO3(168 mg, 2.00 mmol), (Ph3P)2PdCl2(23 mg, 0.0334 mmol)로부터 황색 고체로 화합물 터트-부틸 6-(6-(((5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)메틸)-4-모르폴리노티에오[3,2-d]피리미딘-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트(250 mg, 58%)를 제조하였다. LCMS: 648 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.28 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
디클로로메탄(25 ml) 중의 상기 제조된 화합물(250 mg, 0.386mmol)의 용액에 CF3COOH(2.5 mL)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL), 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 0603-182(200 mg, 95%)를 생성시켰다. LCMS: 548 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
단계 86d: 2-(((2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 182)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-182(200 mg, 0.365 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 182(72 mg, 37%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. mp. 170-183℃. LCMS: 535 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
실시예 87: 2-(((2-(1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -5-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2- d ]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 187)의 제조
단계 87a: 터트-부틸 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(화합물 0601-187)
DMF(22 mL) 중의 4-브로모벤젠-1,2-디아민(3 g, 16 mmol)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트(44 mL) 및 농축된 HCl(1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 pH 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 회백색 고체로 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(3.25 g, 100%)을 생성시켰다. LCMS: 197 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 7.6 Hz, J = 40 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.61 (d, J = 25.6 Hz, 1H).
THF(65 mL) 중의 상기 제조된 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(3.25 g, 22.1 mmol)의 용액에 Boc2O(5.79 g, 26.5 mmol), Et3N(3.35, 33.15 mmol) 및 DMAP(270 mg, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 물(200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 오일로 0601-187(4.8 g, 98%)을 생성시켰다. LCMS: 241 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.65 (s, 9H), 7.57 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 20 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 35.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 87b: 터트-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(화합물 0602-187)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-187(1 g, 3.37 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.28 g, 5.05 mmol), Pd(dppf)2Cl2(82 mg, 0.101 mmol) 및 AcOK(991 mg, 10.1 mmol)로부터 무색 오일로 표제 화합물 0602-187(0.94 g, 81%)을 제조하였다. LCMS: 289 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.32 (s, 12H), 1.65 (s, 9H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 0.5H), 8.69 (d, J = 18.8 Hz, 1H).
단계 87c: 에틸 2-(((2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-187)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 에탄올(2.3 mL), 톨루엔(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.668 mmol), 0602-187(276 mg, 0.8 mmol), NaHCO3(168 mg, 2.00 mmol), (Ph3P)2PdCl2(23 mg, 0.0334 mmol)로부터 황색 고체로 화합물 0603-187(260 mg, 62%)을 제조하였다. LCMS: 531 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 12.59 (s, 1H).
단계 87d: 2-(((2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 187)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-187(260 mg, 0.49 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 187(34 mg, 13%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. mp. 231-239℃. LCMS: 518 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.25 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 47.2 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.64 (d, J = 44.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 12.59 (s, 1H).
실시예 88: N-히드록시-2-(메틸((2-(2- 메틸 -3H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 199)의 제조
단계 88a: N,N'-(4-브로모-1,2-페닐렌)디아세트아미드(화합물 0601-199)
0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 4-브로모벤젠-1,2-디아민(1.87 g, 10 mmol) 및 Et3N(10.1 g, 100 mmol)의 용액에 CH3COCl(1.73 g, 22 mmol)을 첨가하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 0601-199(1.4 g, 52%)를 생성시켰다. LCMS: 271 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.08 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 7.28 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.38 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
단계 88b: N,N'-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-페닐렌)디아세트아미드(화합물 0602-199)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-199(1.4 g, 5.2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.0 g, 7.8 mmol), Pd(dppf)2Cl2(425 mg, 0.52 mmol) 및 AcOK(1.53 g, 15.6 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-189(1.0 g, 63%)를 제조하였다. LCMS: 319 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (s, 12H), 2.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.36 (d, J = 9.6 Hz, 2H).
단계 88c: 에틸 2-(메틸((2-(2-메틸-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-199)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 0504-54(261 mg, 0.58 mmol), 0602-199(240 mg, 0.75 mmol), NaHCO3(147 mg, 1.8 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(41 mg, 0.058 mmol)로부터 백색 고체로 화합물 에틸 2-(((2-(3,4-디아세트아미도페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(260 mg, 75%)를 제조하였다. LCMS: 605 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.88 (m, 2H), 8.45 (m, 2H).
THF(8 mL) 중의 상기 제조된 화합물(360 mg, 0.6 mmol)의 용액에 6M HCl(12 mL)을 첨가하고, 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 Na2CO3를 이용하여 pH 8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 2-5 v/v)로 정제하여, 백색 고체로 표제 화합물 0603-199(160 mg, 50%)를 생성시켰다. LC-MS: 545 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 4.01 (m, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.92 (s, 2H).
단계 88d: N-히드록시-2-(메틸((2-(2-메틸-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 199)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-199(160 mg, 0.30 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 199(38 mg, 24%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 230-233℃. LCMS: 532 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.51 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 42.8, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 42.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
실시예 89: N-히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 186)의 제조
단계 89a: 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(화합물 0601-186)
1,4-디옥산(20 mL) 중의 4-브로모벤젠-1,2-디아민(3.74 g, 20 mmol), CDI(3.9 g, 24 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 석유 에테르 및 디클로로메탄으로 세척하여, 백색 고체로 화합물 0601-186(3.0 g, 70%)을 수득하였다. LCMS: 213 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06(m, 1 H), 7.08 (m, 1H), 10.77 (s, 2H).
단계 89b: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(화합물 0602-186)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-186(1.3 g, 6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.3 g, 9 mmol), Pd(dppf)2Cl2(490 mg, 0.6 mmol) 및 AcOK(1.8 g, 18 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-186(340 mg, 21%)을 제조하였다. LCMS: 261 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
단계 89c: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-186)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 0504-54(261 mg, 0.58 mmol), 0602-186(197 mg, 0.75 mmol), NaHCO3(147 mg, 1.8 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(41 mg, 0.058 mmol)로부터 표제 화합물 0603-186(214 mg, 68%)을 제조하였다. LCMS: 547 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
단계 89d: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 186)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-186(214 mg, 0.40 mmol)으로부터 백색 고체로 표제 화합물 186(75 mg, 36%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(20 mL)을 새로 제조하였다. m.p. 272-275℃. LCMS: 534 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 90: N -히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2-(2- 옥소인돌린 -5-일) 티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 194)의 제조
단계 90a: 5-브로모인돌린-2-온(화합물 0601-194)
5-브로모인돌-2,3-디온(2.25 g, 10 mmol), 에틸렌글리콜(45 mL) 및 히드라진 히드레이트(1.06 g, 21.10 mmol)의 혼합물에 KOH(1.68 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 냉수에 붓고, 혼합물을 12N 염산을 이용하여 pH 1-2로 조정하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 물(5 mL)로 세척하고, 건조시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 메탄올, 0.5% v/v)로 정제하여, 황색 고체로 0601-194(785 mg, 37%)를 생성시켰다. LCMS: 214 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 3.51 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 10.49 (s, 1H).
단계 90b: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(화합물 0602-194)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 0601-194(317 mg, 1.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(572 mg, 2.25 mmol), Pd(dppf)2Cl2(126 mg, 0.15 mmol) 및 AcOK(441 mg, 4.5 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-194(323 mg, 83%)를 제조하였다. LCMS: 260 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 12H), 3.46 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 10.54 (s, 1H).
단계 90c: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-(2-옥소인돌린-5-일)티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-194)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 0504-54(358 mg, 0.80 mmol), 0602-194(207 mg, 0.80 mmol), Cs2CO3(522 mg, 1.60 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(65 mg, 0.08 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-194(350 mg, 80%)를 제조하였다. LCMS: 546 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 10.59 (s, 1H).
단계 90d: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-(2-옥소인돌린-5-일)티에노 [3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 194)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-194(350 mg, 0.64 mmol)로부터 백색 고체로 표제 화합물 194(85 mg, 25%)를 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(7.5 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 270℃(분해). LCMS: 533 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 10.52 (s, 1H).
실시예 91: N-히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2-(1H- 피라졸 -4-일) 티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 196)의 제조
단계 91a: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(화합물 0602-196)
화합물 0602-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 4-브로모피라졸(1 g, 6.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.6 g, 10.2 mmol), Pd(dppf)2Cl2(166 mg, 0.2 mmol) 및 AcOK(g, 20.4 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0602-196(400 mg, 30%)을 제조하였다. LCMS: 195 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 (s, 12H), 7.93 (s, 2H), 13.09 (s, 1H).
단계 91b: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-196)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(1.3 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 0602-196(259 mg, 1.33 mmol), NaHCO3(168 mg, 2.0 mmol), (Ph3P)2PdCl2(23 mg, 0.03 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-196(150 mg, 47%)을 제조하였다. LCMS: 481 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 13.07(s,1H).
단계 91c: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 196)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-196(150 mg, 0.31 mmol)으로부터 황색 고체로 표제 화합물 196(59 mg, 41%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(8 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 214-217℃. LCMS: 468 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 13.07 (s,1H).
실시예 92: N -히드록시-2-(메틸((4- 모르폴리노 -2-(1 H -피롤-3-일) 티에노 [3,2- d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 197)의 제조
단계 92a: 3-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤(화합물 0601-197)
N2 대기 하에서 -78℃에서 THF(2.5 M, 19.6 mL, 49 mmol) 중의 n-BuLi의 용액을 무수 THF(20 mL) 중의 피롤(3 g, 44.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 10분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 클로로트리이소프로필실란(10.5 g, 44.7mmol)을 교반과 함께 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 30분 동안 교반하고, 물(200 mL)로 희석시키고, 에테르(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 오일로 미정제 1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤(11 g, 100%)을 생성시켰다. LCMS: 224 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98 (m, 18H), 1.40 (m 3H), 6.20 (m, 2H), 6.80 (m, 2H).
-78℃에서 THF(50 mL) 중의 상기 제조된 1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤(5.85 g, 26.2 mmol)의 용액에 NBS(4.66 g, 26.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유)로 정제하여, 무색 오일로 화합물 0601-197(6.8 g, 63%)을 생성시켰다. LCMS: 302 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98 (m, 18H), 1.47 (m 3H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.89 (m, 1H).
단계 92b: 1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일보론산(화합물 0602-197)
N2 대기 하에서 -78℃에서 THF(2.5 M, 1.58 mL, 3.96 mmol) 중의 n-BuLi 용액을 무수 THF(20 mL) 중의 0601-197(1 g, 3.31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물에 트리메틸 보레이트(687 mg, 6.6mmol)를 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 오일로 미정제 화합물 0602-197(280 mg, 32%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 268 [M+1]+.
단계 92c: 에틸 2-(메틸((4-모르폴리노-2-(1H-피롤-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-197)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 톨루엔(5 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(1 mL) 중의 0504-54(300 mg, 0.67 mmol), 0602-197(0.8 g), NaHCO3(168 mg, 2.0 mmol), (Ph3P)2PdCl2(23 mg, 0.03 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-197(260 mg, 81%)을 제조하였다. LCMS: 480 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 11.07 (s, 1H).
단계 92d: N-히드록시-2-(메틸((4-모르폴리노-2-(1H-피롤-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드(화합물 197)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-197(260 mg, 0.54 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 197(63 mg, 25%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(10 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 175-189℃. LCMS: 467 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.21 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.30 (s,1H), 7.46 (s, 1H), 8.73 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
실시예 93: 2-((2-(4- 아미노페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 211)의 제조
단계 93a: 에틸 2-((2-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 0603-211)
화합물 0603-107에 대해 기재된 것(실시예 34)과 유사한 절차를 이용하여 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 0504-53(256 mg, 0.59 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페닐아민(155 mg, 0.71 mmol), Cs2CO3(577 mg, 1.77 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(48 mg, 0.06 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 0603-211(65 mg, 22%)을 제조하였다. LCMS: 492 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.83 (m, 3H).
단계 93b: 2-((2-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일) 메틸아미노)-N-히드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 211)
화합물 3에 대해 기재된 것(실시예 1)과 유사한 절차를 이용하여 0603-211(65 mg, 0.13 mmol)로부터 황색 고체로 표제 화합물 211(28 mg, 45%)을 제조하고, 히드록실아민 메탄올 용액(6 mL)을 새로 제조하였다. m.p.: 217-223℃. LCMS: 479 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d 6 ) δ 3.76 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
생물학적 검정:
PI3 키나제의 억제제임을 확인하기 위해 하기 검정을 이용하여 본 발명의 화합물의 IC50을 결정하였다:
(a) PI3K α를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
PI3Kα의 활성을 형광 편광 검정을 이용하여 측정하였다. P13Kα, N-말단 히스티딘-태깅된 재조합 전장 인간 p110α 및 태깅되지 않은 재조합 전장 인간 p85α의 복합체를 배큘로바이러스 감염된 Sf9 세포 발현 시스템(GenBank Accession No., p110α에 대해 U79143; p85α에 대해 XM_043865)에서 공동 발현시켰다. 글루타티온-아가로오스를 이용하여 1-단계 친화성 크로마토그래피로 단백질을 정제하였다. 정제된 재조합 PI3Kα(p110α/p85α)의 존재하에서 PIP2로부터 생성된 PIP3의 양을 측정하기 위해 경쟁 검정을 수행하였다. PI3Kα를 30℃에서 1시간 동안 반응 완충액(20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 10 μM ATP 및 1% DMSO) 중에서 10 μM PIP2 기질과 함께 인큐베이션시켰다. 이후, 반응 생성물을 PIP3 검출자 단백질 및 형광 PIP3 프로브와 혼합하였다. PIP3 검출자로의 형광 프로브 결합이 효소 활성에 의해 생성된 PIP3로 대체됨에 따라 편광(mP) 값이 감소하고, 혼합물 내의 결합되지 않은 형광 프로브의 양이 증가하였다. 백그라운드 공제와 함께 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 편광도(Polarization degree)(mP) 값을 결정하였다.
(b) PI3K β를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
균일 시분해 형광(homogenous time resolved fluorescence, HTRF) 기술을 이용하는 시분해 형광 공명 에너지 전달(time-resolved fluorescence resonance energy transfer, TR-FRET) 검정을 이용하여 PI3Kβ의 활성을 측정하였다. P13Kβ, N-말단 히스티딘-태깅된 재조합 전장 인간 p110β 및 태깅되지 않은 재조합 전장 인간 p85α의 복합체를 배큘로바이러스 감염된 Sf21 세포 발현 시스템(GenBank Accession No., p110β에 대해 NM_006219; p85α에 대해 XM_043865)에서 공동 발현시켰다. 글루타티온-아가로오스를 이용하여 1-단계 친화성 크로마토그래피로 단백질을 정제하였다. 정제된 재조합 PI3K베타(p110β/p85α)의 존재하에서 PIP2로부터 생성된 PIP3의 양을 측정하기 위해 경쟁 검정을 수행하였다. PI3Kβ를 30℃에서 30분 동안 반응 완충액(20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 10 μM ATP 및 1% DMSO) 중에서 10 μM PIP2 기질과 함께 인큐베이션시켰다. 이후, 반응 생성물을 PIP3 검출자 단백질, 유로퓸-라벨링된 항체, 비오틴-라벨링된 PIP3 프로브 및 알로피코시아닌-라벨링된 스트렙타비딘과 혼합하였다. 반응 혼합물에서 안정적인 TR-FRET 신호를 발생시키는 센서 복합체가 형성되었다. PIP3 검출자로의 비오틴-라벨링된 프로브 결합이 효소 활성에 의해 생성된 PIP3로 대체됨에 따라 상기 신호 강도가 감소하고, 혼합물 내의 결합되지 않은 비오틴-라벨링된 PIP3 프로브의 양이 증가하였다. 백그라운드 공제와 함께 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 TR-FRET 신호를 결정하였다.
(c) PI3K δ를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
PI3Kδ의 활성을 형광 편광 검정을 이용하여 측정하였다. P13Kδ, N-말단 히스티딘-태깅된 재조합 전장 인간 p110δ 및 태깅되지 않은 재조합 전장 인간 p85α의 복합체를 배큘로바이러스 감염된 Sf9 세포 발현 시스템(GenBank Accession No., p110δ에 대해 NM_005026)에서 공동 발현시켰다. 글루타티온-아가로오스를 이용하여 1-단계 친화성 크로마토그래피로 단백질을 정제하였다. 정제된 재조합 PI3Kδ(p110δ/p85α)의 존재하에서 PIP2로부터 생성된 PIP3의 양을 측정하기 위해 경쟁 검정을 수행하였다. PI3Kδ를 30℃에서 1시간 동안 반응 완충액(20 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 10 μM ATP 및 1% DMSO) 중에서 10 μM PIP2 기질과 함께 인큐베이션시켰다. 이후, 반응 생성물을 PIP3 검출자 단백질 및 형광 PIP3 프로브와 혼합하였다. PIP3 검출자로의 형광 프로브 결합이 효소 활성에 의해 생성된 PIP3로 대체됨에 따라 편광(mP) 값이 감소하고, 혼합물 내의 결합되지 않은 형광 프로브의 양이 증가하였다. 백그라운드 공제와 함께 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 편광도(mP) 값을 결정하였다.
(d) PI3K γ를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
균일 시분해 형광(HTRF) 기술을 이용하는 시분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 검정을 이용하여 PI3Kγ의 활성을 측정하였다. N-말단 히스티딘-태깅된 인간 P13Kδ를 배큘로바이러스 감염된 Sf9 세포 발현 시스템(GenBank Accession AF327656)에서 발현시켰다. 글루타티온-아가로오스를 이용하여 1-단계 친화성 크로마토그래피로 단백질을 정제하였다. 정제된 재조합 PI3Kγ(p120γ)의 존재하에서 PIP2로부터 생성된 PIP3의 양을 측정하기 위해 경쟁 검정을 수행하였다. PI3Kγ(2 nM)를 30℃에서 30분 동안 반응 완충액(20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 10 μM ATP 및 1% DMSO) 중에서 10 μM PIP2 기질과 함께 인큐베이션시켰다. 이후, 반응 생성물을 PIP3 검출자 단백질, 유로퓸-라벨링된 항체, 비오틴-라벨링된 PIP3 프로브 및 알로피코시아닌-라벨링된 스트렙타비딘과 혼합하였다. 반응 혼합물에서 안정적인 TR-FRET 신호를 발생시키는 센서 복합체가 형성되었다. PIP3 검출자로의 비오틴-라벨링된 프로브 결합이 효소 활성에 의해 생성된 PIP3로 대체됨에 따라 상기 신호 강도가 감소하고, 혼합물 내의 결합되지 않은 비오틴-라벨링된 PIP3 프로브의 양이 증가한다. 백그라운드 공제와 함께 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 TR-FRET 신호를 결정하였다.
(e) HDAC 효소 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
Biomol Color de Lys 시스템(AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA)을 이용하여 HDAC 억제 활성을 평가하였다. 간단히, HeLa 세포 핵 추출물을 HDAC의 공급원으로 사용하였다. 시험 화합물의 다양한 농도를 디메틸술폭시드(DMSO)에 연속으로 희석시키고, 비색 인공 기질의 존재하에서 HeLa 세포 핵 추출물에 첨가하였다. 최종 검정 조건은 50 mM Tris/Cl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 1 mM MgCl2를 함유하였다. 1시간 동안 실온(25℃)에서 반응을 수행하고, 종료를 위해 디벨로퍼(developer)를 첨가하였다. WALLAC 빅터(WALLAC Victor) II 1420 마이크로플레이트 판독기에서 형광 강도로서 상대 효소 활성을 측정하였다(여기: 350-380 nm; 방출: 440-460 nm). IC50 계산을 위해 적합된 S자형 용량 반응 곡선과 함께 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(v4.0a)을 이용하여 데이터를 분석하였다.
(f) mTor 세린/트레오닌 단백질 키나제를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
mTor 활성을 억제하는 화합물의 능력을 키나제에 대한 표준 방사성동위원소 검정을 이용하여 검정하였다. 간단히, FLAG-태깅된 재조합 전장 인간 mTor(GenBank accession No. NM_004958)을 Sf21 세포에서의 배큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 발현시키고, 항체 친화성 컬럼을 이용하여 정제하였다. 정제된 효소를 ATP의 존재하에서의 기질로서 p70S6K의 c-말단 단편과 함께 인큐베이션하였다. p33 ATP 트레이서(tracer)를 효소 활성을 모니터하기 위해 검정에 포함시켰다. 최종 검정 조건은 50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 0.01% Tween 20, 2 mg/ml 기질, 3 mM 망간 클로라이드 및 70uM의 ATP를 이용하였고, 40분 동안 실온에서 수행하였다. 이후, 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 10 ul의 반응물을 P30 필터맷(filtermat)에 스포팅(spotting)하고, 75 mM 인산에서 5분 동안 3회, 및 메탄올에서 1회 세척하고, 건조시키고, 신틸레이션(scintillation) 계산을 수행하였다. 상이한 농도의 화합물을 반응물에 첨가하여 mTor 키나제를 억제하는 화합물의 활성을 평가하였다. IC50을 S자형의 용량 반응 곡선 적합화와 함께 프리즘 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
하기 표 B는 본 발명의 대표적 화합물, 및 HDAC, PI3K 및 m-TOR 검정에서의 이의 활성을 나열한다. 상기 검정에서, 하기 등급화를 이용하였다: IC50에 대해 I > 10 μM, 10 μM ≥ II ≥ 1 μM , 1 μM ≥ III ≥ 0.1 μM, 및 IV < 0.1 μM.
표 B
Figure pat00086
Figure pat00087
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
세포 증식 검정:
암세포주를 다양한 농도의 화합물과 함께 96-웰 편평 바닥 플레이트에 웰당 5,000 내지 10,000개로 플레이팅하였다. 세포를 0.5% 우태아 혈청의 존재하에서 72시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) ATPlite 키트를 이용하여 아데노신 트리포스페이트(ATP) 함량 검정에 의해 성장 억제를 평가하였다. ATPlite는 개똥벌레 루시퍼라아제를 기초로 하는 ATP 모니터링 시스템이다. 간단히, 25 ㎕의 포유동물 세포 용해 용액을 웰당 50 ㎕의 페놀 레드를 함유하지 않는 배지에 첨가하여 세포를 용해시키고, ATP를 안정화시켰다. 이후, 25 ㎕의 기질 용액을 웰에 첨가한 후, 발광을 측정하였다.
하기 표 C는 본 발명의 대표적 화합물, 및 세포 기반 검정에서의 이의 항증식 활성을 나열한다. 상기 검정에서, 하기 등급화를 이용하였다: IC50에 대해 I > 10 μM, 10 μM ≥ II ≥ 1 μM , 1 μM ≥ III ≥ 0.1 μM, 및 IV < 0.1 μM.
표 C
Figure pat00091
Figure pat00092
본원에 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용가능한 지식을 수립한다. 본원에 인용된 모든 미국 특허 및 공개되거나 공개되지 않은 미국 특허 출원은 참조로서 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 참조로서 본원에 포함된다. 본원에 인용된 모든 다른 공개된 참고문헌, 문헌, 원고 및 과학 문헌은 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 특히 이의 바람직한 구체예를 참조로 하여 제시되고 기재되었으나, 형태 및 세부사항에서의 다양한 변화가 첨부된 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그:
    Figure pat00093

    상기 식에서,
    Figure pat00094
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    q, r 및 s는 독립적으로 0 또는 1이고, 여기서 q, r 및 s 중 하나 이상은 1이고;
    t는 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    X 및 Y는 독립적으로 CR1, N(R8), S 또는 O이고, 여기서 X 및 Y 중 하나가 CR1인 경우, 나머지는 N(R8), S 또는 O이고;
    G1은 CR1, S, O, NR10 또는 NS(O)2R10이고;
    G2는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭이고;
    G3는 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C8 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C8 알키닐이고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이고;
    각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    Ra는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    Rb는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나;
    Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R10은 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    B는 링커이고;
    C는 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되며:
    (a)
    Figure pat00095
    ; 여기서, W는 O 또는 S이고; J는 O, NH 또는 NCH3이고; R31은 수소 또는 저급 알킬이고;
    (b)
    Figure pat00096
    ; 여기서, W는 O 또는 S이고; Y2는 존재하지 않거나, N, 또는 CH이고; Z는 N 또는 CH이고; R32 및 R34는 독립적으로 수소, 히드록시, 지방족 기이고, 단, R32 및 R34가 둘 모두 존재하는 경우, R32 또는 R34 중 하나는 히드록시이어야 하고, Y2가 존재하지 않는 경우, R34는 히드록시이어야 하고; R33는 수소 또는 지방족 기이고;
    (c)
    Figure pat00097
    ; 여기서, W는 O 또는 S이고; Y1 및 Z1는 독립적으로 N, C 또는 CH이고;
    (d)
    Figure pat00098
    ; 여기서, Z, Y2 및 W는 본 청구항에서 상기 정의된 바와 같고; R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 지방족으로부터 선택되고; R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, B가 직쇄 C1-C10알킬, C1-C10알케닐, C1-C10알키닐, C1-C10알콕시, 알콕시C1-C10알콕시, C1-C10알킬아미노, 알콕시C1-C10알킬아미노, C1-C10알킬카르보닐아미노, C1-C10알킬아미노카르보닐, 아릴옥시C1-C10알콕시, 아릴옥시C1-C10알킬아미노, 아릴옥시C1-C10알킬아미노 카르보닐, C1-C10알킬아미노알킬아미노카르보닐, C1-C10알킬(N-알킬)아미노알킬아미노카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르보닐아미노알킬아미노, 알킬(N-알킬)아미노알킬아미노, (N-알킬)알킬카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬아미노알킬, 알킬피페라지노알킬, 피페라지노알킬, 알킬피페라지노, 알케닐아릴옥시C1-C10알콕시, 알케닐아릴아미노C1-C10알콕시, 알케닐아릴알킬아미노C1-C10알콕시, 알케닐아릴옥시C1-C10알킬아미노, 알케닐아릴옥시C1-C10알킬아미노카르보닐, 피페라지노알킬아릴, 헤테로아릴C1-C10알킬, 헤테로아릴C2-C10알케닐, 헤테로아릴C2-C10알키닐, 헤테로아릴C1-C10알킬아미노, 헤테로아릴C1-C10알콕시, 헤테로아릴옥시C1-C10알킬, 헤테로아릴옥시C2-C10알케닐, 헤테로아릴옥시C2-C10알키닐, 헤테로아릴옥시C1-C10알킬아미노 및 헤테로아릴옥시C1-C10알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물:
    Figure pat00099

    상기 식에서, X, Y, G1 , G2, R1, R2, R8, n, p, q, r, s, B 및 C는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 3항에 있어서, G2가 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인다졸릴, 피롤릴 또는 벤즈이미다졸릴인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, G2가 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인다졸릴, 피롤릴 또는 벤즈이미다졸릴기이고, 상기 기가 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, 아실아미노, 아세틸아미노 또는 메틸아미노기에 의해 치환되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그:
    Figure pat00100

    상기 식에서,
    Figure pat00101
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    G1, G2, R1, R2, R8, n, p, q, r, s, B 및 C는 제 1항에서 정의된 바와 같고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G4는 NR8, S 또는 O이고;
    R3는 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
  7. 제 6항에 있어서, G2가 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00102

    상기 식에서, R3, R8 및 m은 제 6항에 기재된 의미를 갖는다.
  8. 제 7항에 있어서, m이 1이고, R3가 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아실아미노, 아세틸아미노 및 메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ⅹ), (ⅩⅠ), (ⅩⅡ) 또는 (ⅩⅢ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그:
    Figure pat00103

    상기 식에서,
    Figure pat00104
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    G1, G2, R1, R2, R8 , n, p, q, r, s, B 및 C는 제 1항에서 정의된 바와 같고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3는 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    G4는 NR8, S 또는 O이고;
    o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
  10. 제 9항에 있어서, G2가 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00105

    상기 식에서, R3, R8 및 m은 제 9항에 기재된 의미를 갖는다.
  11. 제 10항에 있어서, m이 1이고, R3가 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아실아미노, 아세틸아미노 및 메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (ⅩⅣ), (ⅩⅤ), (ⅩⅥ) 또는 (ⅩⅦ)의 화합물:
    Figure pat00106

    상기 식에서,
    G1, G2, n, p, B, C, R1, R2 및 R8는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3는 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
  13. 제 12항에 있어서, G2가 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00107

    상기 식에서, R3, R8 및 m은 제 6항에 기재된 의미를 갖는다.
  14. 제 13항에 있어서, m이 1이고, R3가 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아실아미노, 아세틸아미노 및 메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (ⅩⅧ) 또는 (ⅩⅨ)의 화합물:
    Figure pat00108

    상기 식에서,
    G2, n, p, B, C, R1, R2 및 R8는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3는 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
  16. 제 15항에 있어서, G2가 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00109

    상기 식에서, R3, R8 및 m은 제 6항에 기재된 의미를 갖는다.
  17. 제 16항에 있어서, m이 1이고, R3가 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아실아미노, 아세틸아미노 및 메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 1항, 제 3항, 제 6항, 제 9항, 제 12항 또는 제 15항에 있어서, B가 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00110

    상기 식에서, d 및 e는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; R100은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 및 C3-C8 시클로알킬로부터 선택된다.
  19. 제 15항에 있어서, C가 -C(O)N(H)OH인 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (ⅩⅩ) 또는 (ⅩⅩⅠ)의 화합물:
    Figure pat00111

    상기 식에서,
    n, m, p, Y2, W, Z, G1, G2, G4, R1, R2, R3, R8, R32, R33 및 R34는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    G4는 NR8, S 또는 O이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R3는 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    M1은 존재하지 않거나, O, S, NR8, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, SO, SO2 또는 C=O이고; M2는 존재하지 않거나, C1-C6 알킬, O, NR8, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C=O이고; M3는 존재하지 않거나, O, NR8, S, SO, SO2, CO, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고; M4는 존재하지 않거나, O, NR8, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 아릴이고; M5는 존재하지 않거나, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 아릴이다.
  21. 제 20항에 있어서, G2가 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00112

    상기 식에서, R3, R8 및 m은 제 6항에 기재된 의미를 갖는다.
  22. 제 21항에 있어서, m이 1이고, R3가 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아실아미노, 아세틸아미노 및 메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (ⅩⅩⅡ) 또는 (ⅩⅩⅢ)의 화합물:
    Figure pat00113

    상기 식에서,
    G1, G2, n, p, R1, R2, R3, R8는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    t, v 및 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    u는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G4는 NR8, S 또는 O이고;
    G5는 존재하지 않거나, O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O) 중 하나 이상에 의해 중단된 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알킬이고;
    G6는 CR1 또는 NR8로부터 선택되고;
    G7은 -CR1, -NR8, S 또는 O로부터 선택되고;
    R5 및 R6는, 독립적으로, 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
  24. 제 23항에 있어서, G2가 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00114

    상기 식에서, R3, R8 및 m은 제 6항에 기재된 의미를 갖는다.
  25. 제 24항에 있어서, m이 1이고, R3가 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아실아미노, 아세틸아미노 및 메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (ⅩⅩⅣ) 또는 (ⅩⅩⅤ)의 화합물:
    Figure pat00115

    상기 식에서,
    G1, G2, n, p, R1, R2 및 R8은 제 1항에 정의된 바와 같고;
    w 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    u는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    G4는 NR8, S 또는 O이고;
    G5는 존재하지 않거나, O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O) 중 하나 이상에 의해 중단된 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 알킬이고;
    R3 및 R4는, 독립적으로, 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고;
    R6는 존재하지 않거나, 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 술포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
  27. 제 26항에 있어서, G2가 하기 화학식의 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00116

    상기 식에서, R3, R8 및 m은 제 6항에 기재된 의미를 갖는다.
  28. 제 27항에 있어서, m이 1이고, R3가 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아실아미노, 아세틸아미노 및 메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 1항에 있어서, 하기 표 A에 기재된 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그로부터 선택되는 화합물:
    표 A
    Figure pat00117

    Figure pat00118

    Figure pat00119

    Figure pat00120

    Figure pat00121

    Figure pat00122

    Figure pat00123

    Figure pat00124

    Figure pat00125

    Figure pat00126

    Figure pat00127

    Figure pat00128

    Figure pat00129

    Figure pat00130

    Figure pat00131

    Figure pat00132

    Figure pat00133

    Figure pat00134

    Figure pat00135

    Figure pat00136

    Figure pat00137

    Figure pat00138

    Figure pat00139

    Figure pat00140

    Figure pat00141

    Figure pat00142

    Figure pat00143

    Figure pat00144

    Figure pat00145

    Figure pat00146

    Figure pat00147

    Figure pat00148

    Figure pat00149

    Figure pat00150

    Figure pat00151

    Figure pat00152

    Figure pat00153

    Figure pat00154

    Figure pat00155

    Figure pat00156

    Figure pat00157

    Figure pat00158

    Figure pat00159

    Figure pat00160
  30. 활성 성분으로서 제 1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  31. PI3K 관련 질병 또는 장애를 치료할 필요가 있는 피검체의 PI3K 관련 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제 30항의 약학적 조성물을 상기 피검체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질병 또는 장애가 세포 증식 장애인 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 세포 증식 장애가 유두종, 블라스토글리오마(blastoglioma), 카포시 육종, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 성상세포종, 두부암, 경부암(neck cancer), 방광암, 유방암, 폐암, 직장결장암, 갑상선암, 췌장암, 위암, 간세포암종, 백혈병, 림프종, 호지킨병 및 버킷병으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제 30항의 약학적 조성물을 mTOR-매개 질병을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, mTOR-매개 질병을 치료하는 방법.
  35. 제 30항의 약학적 조성물을 HDAC-매개 질병을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, HDAC-매개 질병을 치료하는 방법.
  36. 제 30항의 약학적 조성물을 PI3K-매개 질병 및 HDAC-매개 질병 둘 모두를 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, PI3K-매개 질병 및 HDAC-매개 질병 둘 모두를 치료하는 방법.
KR1020147014945A 2009-01-08 2010-01-08 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 KR20140094590A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14327109P 2009-01-08 2009-01-08
US61/143,271 2009-01-08
US17258009P 2009-04-24 2009-04-24
US61/172,580 2009-04-24
PCT/US2010/020495 WO2010080996A1 (en) 2009-01-08 2010-01-08 Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117018181A Division KR101430424B1 (ko) 2009-01-08 2010-01-08 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140094590A true KR20140094590A (ko) 2014-07-30

Family

ID=42316830

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147014945A KR20140094590A (ko) 2009-01-08 2010-01-08 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제
KR1020117018181A KR101430424B1 (ko) 2009-01-08 2010-01-08 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117018181A KR101430424B1 (ko) 2009-01-08 2010-01-08 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제

Country Status (26)

Country Link
US (10) US8367663B2 (ko)
EP (1) EP2385832B1 (ko)
JP (3) JP5452617B2 (ko)
KR (2) KR20140094590A (ko)
CN (1) CN102341108B (ko)
AU (1) AU2010203512C1 (ko)
BR (1) BRPI1004899B8 (ko)
CA (1) CA2749228C (ko)
CY (1) CY1116797T1 (ko)
DK (1) DK2385832T3 (ko)
EA (1) EA024252B1 (ko)
ES (1) ES2550032T3 (ko)
HK (1) HK1164113A1 (ko)
HR (1) HRP20150947T1 (ko)
HU (1) HUE027615T2 (ko)
IL (2) IL213976A (ko)
ME (1) ME02230B (ko)
MX (1) MX2011007326A (ko)
PL (1) PL2385832T3 (ko)
PT (1) PT2385832E (ko)
RS (1) RS54230B1 (ko)
SG (2) SG172908A1 (ko)
SI (1) SI2385832T1 (ko)
SM (1) SMT201500226B (ko)
TW (1) TWI558710B (ko)
WO (1) WO2010080996A1 (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG172908A1 (en) 2009-01-08 2011-08-29 Curis Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety
CN102625708A (zh) * 2009-09-09 2012-08-01 阿维拉制药公司 Pi3激酶抑制剂及其用途
EP2557923A4 (en) * 2010-04-16 2013-10-23 Curis Inc TREATMENT OF CANCER DISORDERS WITH K-RAS MUTATIONS
WO2012031563A1 (zh) * 2010-09-10 2012-03-15 杭州本生药业有限公司 杂环氨基小檗胺衍生物、其制备方法和应用
US8614223B2 (en) 2010-11-16 2013-12-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
JP5927201B2 (ja) 2010-12-16 2016-06-01 カルチャン リミテッド Ａｓｋ１阻害ピロロピリミジン誘導体
US9708299B2 (en) 2011-01-03 2017-07-18 Genentech, Inc. Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
WO2012103524A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of mtor kinasa as anti- viral agents
WO2012118978A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods for treating oncovirus positive cancers
CA2830822C (en) 2011-04-01 2018-10-02 Curis, Inc. A thienopyrimidine phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
US20130102595A1 (en) * 2011-04-15 2013-04-25 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP3048106B1 (en) * 2011-11-23 2019-11-06 Cancer Research Technology Limited Thienopyrimidine as inhibitors of atypical protein kinase c
CA2914132A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
CA2914415A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
US9403779B2 (en) 2013-10-08 2016-08-02 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either Her2 inhibitors or PI3K inhibitors
EP3055299B1 (en) 2013-10-10 2021-01-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP3060217B1 (en) 2013-10-24 2022-06-08 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
ES2806258T3 (es) 2013-12-03 2021-02-17 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y fármacos inmunomoduladores
CN104725301A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
EA201790142A1 (ru) 2014-07-07 2017-07-31 Эситайлон Фармасьютикалз, Инк. Лечение лейкоза ингибиторами гистондеацетилазы
PL3177612T3 (pl) 2014-08-04 2022-08-08 Nuevolution A/S Opcjonalnie skondensowane pochodne pirymidyny podstawione heterocyklilem, użyteczne w leczeniu chorób zapalnych, metabolicznych, onkologicznych i autoimmunologicznych
CN104292242B (zh) * 2014-09-18 2017-05-17 广州必贝特医药技术有限公司 噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用
CN107438436A (zh) 2014-12-05 2017-12-05 摩德纳和雷焦艾米利亚大学 用于治疗淋巴瘤的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和苯达莫司汀的组合
MY188946A (en) * 2014-12-11 2022-01-14 Natco Pharma Ltd 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl methyl thieno [2, 3-c] pyridine derivatives as anticancer drugs
EP3287459B1 (en) * 2015-04-21 2020-09-02 Guizhou Bailing Enterprise Group Pharmaceutical Co., Ltd. Purinyl-n-hydroxyl pyrimidine formamide derivatives, preparation method therefor and use thereof
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
CN105037345B (zh) * 2015-06-09 2019-01-25 天津渤海职业技术学院 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
EP3380476B1 (en) * 2015-11-23 2020-09-30 Council of Scientific and Industrial Research Fused pyrimidines as isoform selective phosphoinositide-3-kinase-alpha inhibitors and process for preparation thereof
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
CA3034010A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
AU2017355385A1 (en) * 2016-11-02 2019-05-30 Curis, Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
EP4424311A2 (en) * 2016-11-18 2024-09-04 Cystic Fibrosis Foundation Pyrrolopyrimidines as cftr potentiators
WO2018102552A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Case Western Reserve University Combinations of 15-pgdh inhibitors with corcosteroids and/or tnf inhibitors and uses thereof
CN118480009A (zh) 2017-02-06 2024-08-13 卡斯西部储备大学 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
CN108623491B (zh) * 2017-03-24 2020-12-22 联化科技股份有限公司 一种卤代苯甲酰胺化合物的制备方法
CN107163061A (zh) * 2017-04-14 2017-09-15 江西科技师范大学 含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用
WO2020055840A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 Curis Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
BR112021015353A2 (pt) 2019-02-06 2021-10-05 Venthera, Inc. Inibidores de fosfoinositídeo 3-cinase tópicos
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2022152229A1 (zh) * 2021-01-15 2022-07-21 深圳微芯生物科技股份有限公司 一类吗啉衍生物及其制备方法和应用
JPWO2022209916A1 (ko) * 2021-03-29 2022-10-06
CN113754680B (zh) * 2021-09-28 2022-07-22 云白药征武科技(上海)有限公司 一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用
EP4410795A1 (en) * 2021-09-30 2024-08-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pikfyve kinase inhibitor

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US6777217B1 (en) * 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
WO2000022551A1 (en) * 1998-10-13 2000-04-20 Chris Cheah Method and system for controlled distribution of information over a network
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
DE60144322D1 (de) 2000-04-27 2011-05-12 Astellas Pharma Inc Kondensierte heteroarylderivate
OA12789A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
CA2476586C (en) 2002-03-13 2011-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4725945B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
KR101074462B1 (ko) * 2003-01-29 2011-10-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 티에노피리미딘 화합물 및 그 용도
US8076338B2 (en) * 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US7218492B2 (en) * 2004-09-17 2007-05-15 Electronic Polymers, Inc. Devices and systems for electrostatic discharge suppression
JP4862654B2 (ja) 2004-10-08 2012-01-25 アステラス製薬株式会社 芳香環縮合ピリミジン誘導体
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP1855760A2 (en) 2005-02-03 2007-11-21 TopoTarget UK Limited Combination therapies using hdac inhibitors
DK1885710T3 (en) 2005-05-18 2015-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
US7731753B2 (en) * 2005-09-01 2010-06-08 Spinal Kinetics, Inc. Prosthetic intervertebral discs
WO2007050436A2 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Biomet 3I, Inc. Methods for manufacturing dental implant components
JP2007151829A (ja) * 2005-12-05 2007-06-21 Bridgestone Sports Co Ltd ゴルフクラブヘッド
AU2007206941B2 (en) 2006-01-19 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2402213T3 (es) 2006-01-19 2013-04-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa
JP5302186B2 (ja) 2006-04-26 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジン誘導体
AR060632A1 (es) * 2006-04-26 2008-07-02 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3- quinasa y metodos de uso
AR060631A1 (es) 2006-04-26 2008-07-02 Piramed Ltd Derivados de pirimidina y su uso como inhibidores de fosfatidilnositol 3-quinasa (pi3k)
AU2007243457B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
WO2007131364A1 (en) 2006-05-16 2007-11-22 Mcgill University Hybrid molecules having mixed vitamin d receptor agonism and histone deacetylase inhibitory properties
WO2008033743A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Substituted 2-indolinone as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
SG174774A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2061469B8 (en) * 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033744A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Dna methyl transferase inhibitors containing a zinc binding moiety
US7547781B2 (en) * 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033746A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
US20080221132A1 (en) * 2006-09-11 2008-09-11 Xiong Cai Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
CN101573333B (zh) 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CN101675053B (zh) * 2006-12-07 2014-03-12 健泰科生物技术公司 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法
JP5284977B2 (ja) * 2006-12-07 2013-09-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法
KR20090110913A (ko) 2007-02-15 2009-10-23 노파르티스 아게 Ｌｂｈ589와 암을 치료하기 위한 다른 치료제와의 조합물
WO2008115263A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036057A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Antiproliferative agents containing a zinc binding moiety
TW200922564A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036020A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Mek inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
MX338504B (es) 2007-09-12 2016-04-20 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso.
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
CA2702838A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
ES2439705T3 (es) * 2007-10-25 2014-01-24 Genentech, Inc. Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina
WO2009058895A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
WO2009086012A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Curis, Inc. Aurora inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2311842A3 (en) 2008-06-24 2011-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited PI3K/M TOR inhibitors
WO2009155659A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 The University Of Queensland Combination therapy
SG172908A1 (en) * 2009-01-08 2011-08-29 Curis Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety
KR101781654B1 (ko) 2009-03-12 2017-09-25 제넨테크, 인크. 조혈 악성종양의 치료를 위한 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
EP2557923A4 (en) * 2010-04-16 2013-10-23 Curis Inc TREATMENT OF CANCER DISORDERS WITH K-RAS MUTATIONS
CA2830822C (en) 2011-04-01 2018-10-02 Curis, Inc. A thienopyrimidine phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
US20130102595A1 (en) 2011-04-15 2013-04-25 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations

Also Published As

Publication number Publication date
EA024252B1 (ru) 2016-08-31
CN102341108A (zh) 2012-02-01
CN102341108B (zh) 2015-05-27
AU2010203512A1 (en) 2011-08-11
US20230227467A1 (en) 2023-07-20
BRPI1004899B8 (pt) 2021-05-25
HUE027615T2 (en) 2016-10-28
US20210214370A1 (en) 2021-07-15
BRPI1004899B1 (pt) 2020-08-18
US20150203509A1 (en) 2015-07-23
US20120088764A1 (en) 2012-04-12
EP2385832A4 (en) 2012-07-25
US20190352310A1 (en) 2019-11-21
EP2385832A1 (en) 2011-11-16
RS54230B1 (en) 2015-12-31
US20170362251A1 (en) 2017-12-21
TWI558710B (zh) 2016-11-21
JP5452617B2 (ja) 2014-03-26
JP2012514650A (ja) 2012-06-28
CA2749228A1 (en) 2010-07-15
PT2385832E (pt) 2015-11-02
US8461157B2 (en) 2013-06-11
US20140155595A1 (en) 2014-06-05
AU2010203512B2 (en) 2013-03-14
KR101430424B1 (ko) 2014-08-14
US8367663B2 (en) 2013-02-05
EP2385832B1 (en) 2015-07-15
US9725461B2 (en) 2017-08-08
IL213976A0 (en) 2011-08-31
KR20110112404A (ko) 2011-10-12
US11261195B2 (en) 2022-03-01
IL237727A0 (en) 2015-05-31
WO2010080996A1 (en) 2010-07-15
US10676482B2 (en) 2020-06-09
CY1116797T1 (el) 2018-03-07
IL213976A (en) 2015-03-31
SI2385832T1 (sl) 2015-10-30
CA2749228C (en) 2016-05-17
US8906909B2 (en) 2014-12-09
US20220402934A1 (en) 2022-12-22
JP2015187145A (ja) 2015-10-29
SG172908A1 (en) 2011-08-29
DK2385832T3 (en) 2015-09-21
HK1164113A1 (en) 2012-09-21
JP2014058571A (ja) 2014-04-03
TW201030009A (en) 2010-08-16
EA201101053A1 (ru) 2012-02-28
US20100222343A1 (en) 2010-09-02
US20200339593A1 (en) 2020-10-29
US10894795B2 (en) 2021-01-19
MX2011007326A (es) 2011-10-19
ES2550032T3 (es) 2015-11-04
JP5762520B2 (ja) 2015-08-12
US10336770B2 (en) 2019-07-02
SG196815A1 (en) 2014-02-13
BRPI1004899A2 (pt) 2016-04-05
AU2010203512C1 (en) 2013-10-17
ME02230B (me) 2016-02-20
SMT201500226B (it) 2015-10-30
PL2385832T3 (pl) 2016-01-29
HRP20150947T1 (hr) 2015-10-09
US11597732B2 (en) 2023-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101430424B1 (ko) 아연 결합 모이어티를 갖는 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제
AU2011239537A1 (en) Treatment of cancers having K-ras mutations
US20130102595A1 (en) Treatment of cancers having k-ras mutations
AU2013206342A1 (en) Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid