TWI495470B - 含鋅結合位之喹唑啉表皮生長因子受體抑制劑 - Google Patents

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Description

含鋅結合位之喹唑啉表皮生長因子受體抑制劑 [相關申請案]
本申請案基於提申於2006年9月11日之美國臨時申請案編號60/843,644及提申於2007年3月20日之美國臨時申請案編號60/895,873，主張優惠，其內容引入於此作為參照。
本發明係有關於含鋅結合位之喹唑啉系衍生物，其具有增進及作為表皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR－TK)抑制劑的性質，且更有關於治療EGFR－TK相關疾病及病症，例如癌症。該衍生物更可作為HDAC抑制劑。
表皮生長因子受體(EGFR、Erb－B1)屬於蛋白質家族，涉及正常及惡性細胞之增生(Artega,C.L.,J.Clin Oncol 19 ,2001,32－40)。過度表現表皮生長因子受體(EGFR)，出現於至少70%的人類癌症(Seymour,L.K.,Curr Drug Targets 2 ,2001,117－133)，例如，非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、膠質瘤(glioma)、頭及頸之鱗狀細胞癌，及前列腺癌症(Raymondet al. ,Drugs 60 Suppl 1 ,2000,discussion 41－2；Salomonet al. ,Crit Rev Oncol Hematol 19 ,1995,183－232；Voldborget al. ,Ann Oncol 8 ,1997,1197－1206)。EGFR－TK因而被廣泛認為是一種具吸引力的標靶，用於設計及開發能夠專一性地結合並抑制酪胺酸激酶活性及其在癌細胞中之信號傳遞路徑之化合物，並因而能作為診斷或治療藥劑之功能。例如，EGFR酪胺酸激酶(EGFR－TK)可逆性抑制劑，Tarceva，最近被美國食品藥物管理局核准用於治療NSCLC及進展性胰臟癌。其他抗EGFR標靶分子也已被核准，例如Iressa。
即使Tarceva已早期地成功，但已明瞭選擇性地標靶於個別的激酶，可能導致發展出抗藥性的腫瘤。已產生突變的細胞在藥物/激酶結合囊中，會顯示在藥物存在下的生長優勢，最終導致疾病進展。目前的臨床策略目標在於結合此等分子性標靶的藥物以及標準的化療、放療或其他標靶藥劑，來產生新穎的策略以改善整體的回應率及增加完全緩解(remission)的數目。再者，對於複雜以及多因子本性的涉及多重致病途徑及許多分子成分之各種疾病的解明，啟示多標靶治療可能相較於單一治療更為有好處。最近在腫瘤學、傳染病、心血管疾病及其他複雜致病的利用2種以上藥劑組合療法，證明了組合的方式，相較於個別成分，可以提供克服抗藥性、減少毒性，及某些情形下，協同的療效的優點。
某些癌症已能有效地以此種組合性方式治療，然而使用細胞毒性藥物之組合的治療療程，常會受制於劑量限制毒性以及藥物交互作用。最近在分子性標靶藥物的進展，已提供新方法來組合癌症治療，係容許多重標靶藥物同時使用，或將新的療法與標準的化學或放療組合，以改善結果，而不會到達劑量限制毒性。然而，目前使用此等組合之能力，限制於顯示相容性藥理及藥效性質之藥物。此外，要證明組合療法之安全及效力的法令要求，可能較對應之單一藥劑實驗更為耗費成本及耗時。一旦核准，組合策略又可能對病患帶來增加的花費，以及因為需要更為複雜的投藥實施，而使病人的配合度降低。
於蛋白質及多肽系治療的領域，製備包含2種不同蛋白質/多肽之幾乎或所有胺基酸序列的結合物或融合蛋白質，且能保留各別分離的蛋白質/多肽的結合能力已是平常的。此方法係藉由獨立地使成分蛋白質結構域折疊，以及能使得成分能以本質上獨立方式結合其細胞標靶之大結合體，而成為可能。然而此方式並不一律適用於小分子療法，其中，甚至微小的結構修飾亦可能造成標靶結合及/或得到分子之藥動/藥效性質的重大改變。
使用EGFR抑制劑與組蛋白去乙醯基酶(HDAC)之方法，已顯示能產生協同效果。組蛋白乙醯化為一可逆的修飾，去乙醯化係由一家族的酵素所催化，稱為HDAC。HDAC，係由人類的X基因提示，並分成4個不同的類型(J Mol Biol ,2004,338：1,17－31)。於哺乳動物類型I HDAC(HDAC1－3及HDAC8)，係相關於酵母菌RPD3 HDAC，類型2(HDAC4－7、HDAC9及HDAC10)相關於酵母菌HDA1，類型4(HDAC11)，及類型3(不同的類型，其包含與酵母菌Sir2a相關的Sirtuin)。
Csordas,Biochem.J. ,1990,286：23－38教示組蛋白有關於N末端離胺酸殘基之ε－胺基之後轉譯乙醯化，其係由組蛋白乙醯基轉移酶(HAT1)所催化之反應。乙醯化中和離胺酸側鏈之正電荷，並且被認為影響染色質結構。的確，轉錄因子接近染色質模板，會由於組蛋白高度乙醯化而增進，且低度乙醯化組蛋白H4之增加，已被發現在基因體之轉錄沉默區域(Tauntonet al. ,Science ,1996,272：408－411)。於腫瘤抑制子基因之情形，由於組蛋白修飾造成之轉錄沉默，可能造成致癌性的轉形以及癌症。
目前有數種類型的HDAC抑制劑，被鄰床研究人員評估中。第1個FDA核准的HDAC抑制劑為辛二醯基醯替苯胺羥肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA,Zolinza)用於治療皮膚性T細胞淋巴癌(CTCL)。其他的HDAC抑制劑，包括羥肟酸衍生物；PXD101及LAQ824，且目前正在臨床開發中。於苄醯胺類型之HDAC抑制劑，MS－275,mgCD0103及CI－994已到達臨床試驗階段。Mourneet al. (Abstract #4725,AACR 2005)，證明苄醯胺之硫苯基修飾，會顯著地增進HDAC對抗HDAC1之抑制活性。
最近的進展，顯示EGFR－TK抑制劑與HDAC抑制劑組合，可能在治療癌症提供有力的結果。例如，共同以SAHA處理，顯著地增加對於BT－474及SKBR－3細胞之EGFR2抗體trastuzumab－誘發性細胞凋亡，以及對於乳癌細胞之誘發性的協同細胞毒性效果(Bali,Clin.Cancer Res. ,2005,11,3392)。HDAC抑制劑，例如SAHA，已被證明在頭部及頸部癌細胞株中，包括對於gefitinib單一治療具有抗藥性之細胞株，當與gefitinib組合使用時，具有協同性的抗增生及細胞凋亡作用(Bruzzese et al.,Proc.AACR,2004)。將gefitinib抗藥性細胞株以HDAC抑制劑MS－275預處理，會導致類似於在gefitinib敏感性NSCLC細胞株中，包括庇護EGFR突變，看到之gefitinib之生長抑制及細胞凋亡之效果，(Witta S.E.,et al. ,Cancer Res 66：2,2006,944－50)。HDAC抑制劑PXD101已經顯示與EGFR1抑制劑Tarceva(erlotinib)(WO2006082428A2)協同性地抑制增生。
目前在上述形式之療法，著重在以投予多重的藥劑來改善抗藥性問題。然而，多重藥劑因為標靶外的副作用造成之組合毒性以及藥物交互作用，常會限制此方法之效果。再者，通常難以將具有不同藥動學的化合物組合成單一劑形，需要在不同時間點服用多重藥物會導致病人配合度的問題，而降低藥物組合的效果。此外，組合療法之健康保養花費可能高於單一分子療法的花費。再者，組合療法可能難以得到法令上的核准，因為證明組合2種藥物之活性/安全性的負擔高於對於單一藥劑者(Dancey J & Chen H、Nat.Rev.Drug Dis. ,2006,5：649)。開發新穎之藥劑，能夠選擇性而非交互作用的針對多重治療標靶，且為合理設計的，將能協助改善病人結果並同時避免限制。因此，仍有許多人致力將目標放在開發選擇性抗癌症藥物，以及對於已知抗癌藥物之新的及更有效的組合。
本發明係關於包含鋅結合位之喹唑啉系衍生物，其具有增強及無法預期之性質能抑制一種以上表皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR－TK)，本發明之化合物尚作用為HDAC或基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑及HER2抑制劑。令人意外地，此等化合物對於多重治療性標靶為有活性的，且治療相關於EGFR－TK活性、HDAC活性及/或HER2活性，例如癌症及增殖性疾病方面為有效的。再者，更令人意外地，該等化合物相較於各別的具有EGFR－TK及HDAC活性的分子及該等的組合，具有增強的活性。換言之，藥效團(pharmacophore)組合到單一分子，可能提供相較於各別藥效團而言，為協同的效果。更具體而言，已發現能夠製備出同時包含一分子之多個部分，包含：一第1部分，能結合鋅離子，並因此抑制HDAC及/或基質金屬蛋白酶(MMP)活性；及至少一第2部分，能結合至一分離且不同的抑制EGFR－TK之標靶，因此能提供治療用處。較佳地，本發明化合物抑制EGFR－TK、HER2及HDAC活性。
因此，本發明提供一化合物，具有通式I：
或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、其藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物，其中Ar為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；Q為不存在或經取代或未經取代之烷基；X為O、S、NH或烷基胺基；B為直接鍵結，或直鏈或分支鏈的經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環，環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、或炔基雜芳基，其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：O、S、S(O)、SO2 、N(R8 )、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中R8 為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族；於一具體例，該連結基B介於1－24個原子，較佳為4－24個原子，較佳為4－18個原子，更佳為4－12個原子，最佳為約4－10個原子。
C擇自於：(a)；其中W為O或S；Y為不存在、N,或CH；Z為N或CH；R7 及R9 獨立地為氫，OR’或脂肪族基團，其中R’為氫、脂肪族、經取代之脂肪族或醯基；惟，若R7 及R9 皆存在，則R7 或R9 其中之一必需為OR’，且若Y為不存在，R9 必為OR’；及R8 為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族；(b)；其中W為O或S；J為O NH或NCH3 ；及R10 為氫或低級烷基；(c)；其中W為O或S；Y1 及Z1 獨立地為N、C或CH；且(d)；其中Z、Y及W同前面的定義；R11 及R12 獨立地擇自於：氫或脂肪族；R1 、R2 及R3 獨立地擇自於：氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基胺基、經取代之烷基胺基、二烷基胺基、經取代之二烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、CF3 、CN、N3 、NO2 、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環；R4 獨立地擇自於：氫、羥基、胺基、鹵素、CF3 、CN、N3 、NO2 、磺醯基、醯基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環,環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、或炔基雜環炔基，其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結O、S、S(O)、SO2 、N(R8 )、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中R8 為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族。
於本發明化合物之一第1具體例，為如上以式(I)表示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物。
於本發明化合物之一第2具體例，為以下式(II)所示之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中Q、X、B、Y、W、Z、Ar、R4 、R7 、R8 及R9 同前面的定義。
於本發明化合物之一第3具體例，為以下式(III)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中Q、X、B、Y、Ar、R’、R4 、R7 及R8 同前面的定義。
於本發明化合物之一第4具體例，為以下式(IV)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中B1 為不存在、O、S、芳基、雜芳基、雜環、NH或烷基胺基；B2 為不存在、C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、芳基、雜芳基、雜環、CO、SO,或SO2 ；B3 為不存在,O、NH、烷基胺基、C1 －C6 烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、芳基、雜芳基或雜環；B4 為不存在、C1 －C8 烷基、C2－C8烯基、C2－C8炔基、雜環、雜芳基或芳基；R20 、R21 、R22 獨立地擇自於：R1 ；Q、Y、R’、R4 、R7 及R8 同前面的定義。
於本發明化合物之第5具體例為以下式(V)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中B1 為不存在、O、S、芳基、雜芳基、雜環、NH或烷基胺基；B2 為不存在、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、芳基、雜芳基、雜環、CO、SO,或SO2 ；B3 為不存在、O、NH、烷基胺基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、芳基、雜芳基或雜環；B4 為不存在、C1 －C8 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、雜環、雜芳基或芳基；M1 為不存在、C1 －C6 烷基、O、S、SO、SO2 、NH、烷基胺、CO、芳基、雜芳基；M2 為不存在、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、或C2 －C6 炔基；M3 為不存在、C1 －C6 烷基、O、S、SO、SO2 、NH、烷基胺、芳基、雜芳基；M4 為不存在、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、或C2 －C6 炔基；M5 為OH、SH、NR7 R8 、CO2 R8 、SOR8 、SO2 R8 、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、芳基、雜芳基或雜環；R20 、R21 、R22 獨立地擇自於：R1 ；Q、Y、R’、R7 及R8 同前面的定義。
於本發明化合物之第6具體例為以下式(VI)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中B1 為不存在、O、S、芳基、雜芳基、雜環、NH或烷基胺基；B2 為不存在、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、芳基、雜芳基、雜環、CO、SO,或SO2 ；B3 為不存在、O、NH、烷基胺基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、芳基、雜芳基或雜環；B4 為不存在、C1 －C8 烷基、C2 －C8 烯基、C2 －C8 炔基、雜環、雜芳基或芳基；M1 為不存在、C1 －C6 烷基、O、S、SO、SO2 、NH、烷基胺、CO、芳基、雜芳基；M2 為不存在、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、或C2 －C6 炔基；M3 為不存在、C1 －C6 烷基、O、S、SO、SO2 、NH、烷基胺、芳基、雜芳基；M4 為不存在、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、或C2 －C6 炔基；M5 為OH、SH、NR7 R8 、CO2 R8 、SOR8 、SO2 R8 ,C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、芳基、雜芳基或雜環；R20 、R21 、R22 獨立地擇自於：R1 ；Q、Y、R’、R7 及R8 同前面的定義。
於以上各項，B1 可不存在或為氧，B2 為不存在或為一烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基(例如呋喃基，例如2,5－呋喃基)，B3 為不存在、雜芳基(例如呋喃基)，及/或B4 為一烷基、烯基或炔基，其中，各項中，烷基、烯基或炔基可被以下所中斷或終結：O、S、NH或烷基胺基。
於本發明化合物之第7具體例為以下式(VII)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物 ，其中Ar為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；Q為不存在或經取代或未經取代之烷基；X為O、S、NH或烷基胺基；B為直接鍵結，或直鏈或分支鏈的經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環,烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、或炔基雜環炔基、其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：O、S、S(O)、SO2 、N(R8 )、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中R8 為氫或脂肪族基團；C擇自於：(a)；其中W為O或S；Y為不存在、N，或CH；Z為N或CH；R7 及R9 獨立地為氫、羥基、脂肪族基團，惟，若R7 及R9 皆存在，則R7 或R9 其中之一必為羥基，且若Y為不存在，則R9 必為羥基；及R8 為氫或脂肪族基團；(b)；其中W為O或S；J為ONH或NCH3 ；及R10 為氫或低級烷基；(c)；其中W為O或S；Y1 及Z1 獨立地為N,C或CH；且(d)；其中Z、Y及W同前面的定義；R11 及R12 獨立地擇自於：氫或脂肪族；R1 、R2 及R3 獨立地擇自於：氫、羥基、胺基、鹵素、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、CF3 、CN、NO2 、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環；R4 獨立地擇自於：氫、羥基、胺基、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、(例如烷氧基烷氧基)、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、CF3 、CN、NO2 、磺醯基、醯基、脂肪族及經取代之脂肪族。
於本發明化合物之第8具體例為以下式(VIII)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中Ra 及Rb 為氫或與該等所附著之碳一起形成一羰基；n為0－9；R20 、R21 、R22 獨立地擇自於：R1 ；X1 為O、S或NH；Q、Y、R4 、R7 及R8 同前面的定義。
於本發明化合物之第9具體例為以下式(IX)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物：
其中Ra 及Rb 為氫或與該等所附著之碳一起形成一羰基；n為0－9；R20 、R21 、R22 獨立地擇自於：R1 ；X1 為O、S或NH；Q、Y、R4 、R8 及R9 同前面的定義。
於本發明化合物之第10具體例為以下式(X)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：
其中Ra 及Rb 為氫或與該等所附著之碳一起形成一羰基；Rc 為不存在或擇自於烷基、烯基及炔基；n為0－7；X1 為O、S或NH；G is Ar1 ,Ar1 －X2 或Ar1 －烷基－X2 ,其中Ar1 為獨立地選擇的Ar且X2 為O、S或NH；R20 、R21 、R22 獨立地擇自於：R1 ；Q、R4 、R8 及R9 同前面的定義。
於本發明化合物之第11具體例為以下式(XI)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：
其中Ra 及Rb 為氫或與該等所附著之碳一起形成一羰基；n為0－9；X1 為O、S或NH；Q、X、Y、Ar、R1 、R2 、R3 、R4 、R11 及R12 同前面的定義。
於本發明化合物之第12具體例為以下式(XII)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：
其中Ra 及Rb 為氫或與該等所附著之碳一起形成一羰基；n為0－9；X1 為O、S或NH；Q、Y、R20 、R21 、R22 、R1 、R2 、R3 、R4 、R11 及R12 同前面的定義。
依照本發明之代表性化合物有擇自於下表A之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：
於一尤佳具體例，本發明係關於化合物12及18之幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物。
本發明尚提供用於預防或治療涉及細胞異常增殖、分化或生存之疾病或狀態的方法。於一具體例，本發明尚提供使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以終止或減少涉及細胞異常增殖、分化或生存之疾病或狀態。於較佳具體例中，該疾病為癌症。於一具體例，本發明係關於一種治療需要治療之個體中的癌症的方法，包含對於該個體投予一治療上有效量的本發明之化合物。
用語「癌症」係指任何由於惡性腫瘤細胞增生造成的癌症，該等細胞例如腫瘤(tumor)、腫瘍(neoplasms)，癌(carcinomas)，肉瘤(sarcomas)、白血病(leukemias)，淋巴瘤(lymphomas)等。例如癌症，包括但不限於：間皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如，皮膚T－細胞淋巴瘤((CTCL)、非皮膚性外周血T－細胞淋巴瘤、與人類T－細胞嗜淋巴性病毒(HTLV)相關的淋巴瘤，例如成人T－細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B－細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病，淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(non－Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓系白血病(AML)、慢性粒細胞性白血病(CML)，或肝細胞癌。進一步的例子，包括：骨髓發育不良症狀(myelodisplastic syndrome)、童年固體腫瘤，例如，腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、Wilms氏腫瘤、骨腫瘤及軟組織肉瘤，成人的普通固體腫瘤，例如頭部及頸部癌症(例如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌)、消化泌尿癌症(例如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌)、肺癌(例如小細胞癌及非小細胞癌)、乳癌、胰臟癌、黑色素癌及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤，與Gorlin氏症狀相關的腫瘤(例如髓母細胞瘤、腦膜瘤等)，及肝癌。其他可藉由個體化合物治療的癌症形式例，包括但不限於：骨骼肌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌、唾液腺癌、子宮內膜癌、腎上腺癌、肛門癌、直腸癌、副甲狀腺癌，及腦垂體癌。
其他此處所述化合物可以預防、治療及研究的額外的癌症，例如：結腸癌、家族性腺瘤息肉癌，及遺傳性非息肉結腸癌症，或黑色素癌。再者，癌症包括但不限於：唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌(延髓和乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌(urinary carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤、星形細胞瘤(astrocytoma)、腦膜瘤、髓母細胞瘤及周圍神經外胚腫瘤、膽癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌(basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、脈絡膜黑色素瘤(choroidea melanoma)、精母細胞瘤(seminoma)、橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)、顱咽管瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤(myosarcoma)、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文肉瘤(Ewing sarcoma)，及漿細胞瘤(plasmocytoma)。於本發明之一態樣，本發明提供使用一或多種本發明之化合物於製造治療癌症之藥劑。
於一具體例，本發明包括使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以預防進一步的細胞異常增殖、分化或生存。例如本發明之化合物對於預防腫瘤大小變大或達到轉移狀態為有用的。該個體化合物可以被投予以終止癌症的進展或者發展，或誘發腫瘤細胞凋亡或者抑制腫瘤血管新生。此外，本發明包括使用該個體化合物於預防癌症再發。
本發明尚包括治療或預防細胞增殖性病症，例如增生(hyperplasias)、骨性(Dysplasia)及癌前病變。骨性病變為能由病理學家從切片辨識之癌前病變最早期的形式。該個體化合物可以被投予以用來預防該增生、骨性及癌前病變以免擴張或變成癌化。癌前病變之例，可能發生於皮膚、食道癌組織中，乳房及子宮頸內上皮組織。
「組合療法」，包括將該個體化合物與其他生物學上活性成分(例如但不限於一第2且不同的抗腫瘤藥劑)，及非藥物療法(例如，但不限於外科手術或放射治療)組合投予。例如，本發明之化合物可以與其他製藥上活性的化合物組合投予，較佳為能增強本發明功效的化合物。本發明之化合物可以與其他藥物療法同時(製成單一製備物或分離製備物)或依序地投予。一般而言，組合療法展望在療法的單一循環或療程，投予2種以上的藥物。
於本發明之一態樣，該個體化合物可以與一或多種分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節涉及各種疾病狀態的蛋白質激酶。此等激酶之例，可包括但不限於：絲胺酸/蘇胺酸專一性激酶、受體酪胺酸專一性激酶，及非受體酪胺酸專一性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括：絲裂原(mitogen)活化蛋白質激酶(MAPK)、減數分裂專一性激酶(MEK)、RAF及aurora激酶。受體激酶家族之例，包括表皮生長因子受體(EGFR)(例HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；纖維母細胞生長因子(FGF)受體(例FGF－R1、GFF－R2/BEK/CEK3、FGF－R3/CEK2、FGF－R4/TKF、KGF－R)；肝細胞成長/散布因子受體(HGFR)(例如， MET、RON、SEA、SEX)；胰島素受體(例IGFI－R)；Eph(例CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK－1、EHK－2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；Axl(例Mer/Nyk、Rse)；RET；及血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)(例PDGF α－R、PDG β－R、CSF1－R/FMS、SCF－R/C－KIT、VEGF－R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK－1)。非受體酪胺酸激酶家族，包括但不限於BCR－ABL(例p43ab1 、ARG)；BTK(例ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK及SYK。
於本發明另一態樣，該個體化合物可以與一或多種藥劑組合投予，該等藥劑調節非激酶之生物學標靶或程序。此等標靶包括組蛋白去乙醯基酶(HDAC)、DNA甲基轉移酶(DNMT)、熱休克蛋白質(例HSP90)，及蛋白酶體(proteosome)。
於一較佳具體例，個體化合物可以與抗腫瘤藥劑組合(例如：小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質)，該等抗腫瘤藥劑抑制一或多個生物學標靶，例如有Zolinza、Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Sprycel、Nexavar、Sorafinib、CNF2024、RG108、BMS387032、Affinitak、Avastin、Herceptin、Erbitux、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737及AEE788。此種組合可能增強治療效力至大過將任一藥劑單獨使用時之效力，且能預防或延緩產生突變耐性變異體。
於某些較佳具體例，本發明之化合物係與一化療藥劑組合投予。化療藥劑在腫瘤學領域中，包含廣泛的治療處理。該等藥劑在疾病的不同階段被投予，以使腫瘤萎縮、摧毀在外科手術後殘餘之癌症細胞、誘發緩解(remission)、維持緩解，及/或減輕與該癌症或其治療相關的症狀。該等藥劑之例，包括但不限於：烷基化劑，例如芥子氣衍生物(Mechlorethamine、Cylophosphamide、Chlorambucil、melphalan、ifosfamide)、次乙亞胺(thiotepa、hexamethylmelanine)、烷基磺酸酯(Busulfan)、肼及三(Altretamine、Procarbazine、Dacarbazine及Temozolomide)、亞硝基脲(Carmustine、Lomustine及Streptozocin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)及金屬鹽(Carboplatin、Cisplatin及Oxaliplatin)；植物鹼，例如Podophyllotoxins(Etoposide及Tenisopide)、紫杉烷(Taxane)(Paclitaxel及Docetaxel)、長春生物鹼(Vincaalkaloid)(Vincristine、Vinblastine、Vindesine及Vinorelbine)及Camptothecan類似物(Irinotecan及Topotecan)；抗腫瘤抗生素，例如色黴素(Chromomycin)(Dactinomycin及Plicamycin)、四環黴素(Anthracycline)(Doxorubicin、Daunorubicin、Epirubicin、Mitoxantrone、Valrubicin and Idarubicin)，及其他抗生素，例如絲裂黴素(Mitomycin)、放線菌素(Actinomycin)及博來黴素(Bleomycin)；抗代謝物，例如葉酸拮抗劑(Methotrexate,Pemetrexed、Raltitrexed,Aminopterin)、嘧啶拮抗劑(5－fluorouracil、Floxuridine、Cytarabine、Capecitabine及Gemcitabine)、嘌呤拮抗劑(6－巰嘌呤及6－硫鳥嘌呤)及腺苷去胺酶抑制劑(Cladribine、Fludarabine、Mercaptopurine、Clofarabine、硫鳥嘌呤、Nelarabine及Pentostatin)；拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸異構酶I抑制劑(Ironotecan、topotecan)及拓樸異構酶II抑制劑(Amsacrine、etoposide、etoposide phosphate、teniposide)；單株抗體(Alemtuzumab、Gemtuzumab ozogamicin、Rituximab、Trastuzumab、Ibritumomab Tioxetan、Cetuximab、Panitumumab、Tositumomab、Bevacizumab)；及各種抗腫瘤劑，例如核苷酸還原酶抑制劑(羥基脲)；皮質類固醇抑制劑(Mitotane)；酵素(天冬醯胺酸酶及Pegaspargase)；抗微小管藥劑(Estramustine)；及類視色素(Retinoid)(Bexarotene、Isotretinoin、Tretinoin(ATRA)。
於某些較佳具體例，本發明之化合物與一化學保護性藥劑組合投予。化學保護性藥劑之作用為保護身體或使化療的副作用極小化。此等藥劑之例，包括但不限於amfostine、mesna，dexrazoxane。
於本發明之一態樣，該個體化合物係與放射療法組合投予。放射線通常係以內部傳送(植入放線性材料在癌症部位附近)或從外部由能放射光子(x光或γ射線)或粒子輻射之機器傳送。當該組合療法尚包含放射療法，該放射療法可在能由於組合治療劑之共同作用而獲致有益效果及達成放射治療的任意適當時間實施。例如，於適當案例中，即使當放射處理從投予治療藥劑中移走數天或甚至數星期，仍保持有益的效果。
應瞭解本發明之化合物可以與一免疫治療藥劑組合使用。免疫治療之一形式，為產生宿主起源的活化的全身性腫瘤專一性免疫反應，係藉由在遠離腫瘤之處投予一疫苗組合物而產生。已有各種疫苗被提出，包括隔離的腫瘤－抗原疫苗，及抗特形(anti－idiotype)疫苗。其他方法，係使用來自欲治療之個體的腫瘤細胞或該等細胞的衍生物細胞(參見Schirrmacheret al. (1995)J.Cancer Res.Clin.Oncol.121：487)。於美國專利號碼5,484,596,Hanna Jr.等人要求一種用於治療 可切除癌症以預防再發或轉移之方法，包含以外科手術移除該腫瘤、將該細胞以膠原蛋白酶分散，照射該細胞，並且對於該病患以至少3種約107 細胞之連續劑量接種疫苗。
應瞭解本發明之化合物與一或多種附屬之治療藥劑同時使用，可能會有好處。用於附屬療法之適當藥劑，包括：一5HT1 協同劑，例如一triptan(例sumatriptan或naratriptan)；一腺苷A1協同劑；一EP配體；一NMDA調節劑，例如一甘胺酸拮抗劑；一鈉通道阻斷劑(例lamotrigine)；一物質P拮抗劑(例如，一NK1 拮抗劑)；大麻；對乙醯胺基酚(acetaminophen)或非那烯丁(phenacetin)；5－脂氧化酶(lipoxygenase)抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例，甲氨蝶呤)；gabapentin及相關化合物；三環抗抑鬱藥(例amitryptilline)；神經安定抗癲癇藥物；單胺類攝取抑制劑(例venlafaxine)；基質金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑，例如iNOS或nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子α釋出、作用之抑制劑；抗體療法，例如單株抗體療法；抗病毒性藥劑，例如核苷抑制劑(例lamivudine)或免疫系統調節劑(例，干擾素)；類鴉片麻醉劑；局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因；H2 －拮抗劑(例ranitidine)；質子幫浦抑制劑(例omeprazole)；制酸劑(例，氫氧化鋁或鎂；抗脹氣藥(例simethicone)；充血劑(例，福林(phenylephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素、萘甲嘧啶唑啉(naphazoline)、賽洛唑(xylometazoline)、環已丙甲胺(propylhexedrine)，或levo－desoxyephedrine)；止咳劑(例，可待因(codeine)、hydrocodone、Carmiphen、Carbetapentane或dextramethorphan)；利尿劑；或瀉或非瀉抗組織胺。
基質金屬蛋白酶(MMP)為一鋅依存性中性內切肽解酶之家族，共同地能分解基本上的所有基質成分。於藥學發展有多於20種MMP調節藥劑，幾乎一半為癌症指示。多倫多大學的研究人員已報告，於3T3細胞中，HDAC調節MMP之表現及活性。尤其，藉由trichostatin A(TSA)，已知能預防腫瘤新生及轉移，能抑制HDAC，減少明膠酶(gelatinase)A(MMP2；Type IV膠原蛋白酶)，一種基質金屬蛋白酶之mRNA以及明膠酶譜(zymographic)活性，該基質金屬蛋白酶本身暗示著腫瘤新生及轉移(Ailenberg M.,Silverman M.,Biochem Biophys Res Commun. 2002,298：110－115)。另一討論HDAC及MMP關連性的最近文章，可見Young D.A.,et al.,Arthritis Research & Therapy ,2005,7：503。再者，HDAC與MMP抑制劑之共通點在於其鋅結合功能。因此，於本發明之一態樣，本發明之化合物可使用於作為MMP抑制劑，且可用於治療與MMP失調相關或關連的病症。過度表現及活化MMP，已知會引起組織破壞，且與一些特定的疾病有關連，包括類風濕性關節炎、牙周病、癌症，及動脈硬化。
該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於組蛋白去乙醯基酶(histone deacetylase，簡稱HDAC)失調之病症。已有一些病症暗示或至少部分由HDAC活性所媒介，其中，HDAC活性已知扮演觸發病發之角色，或者其症狀已知或已顯示能藉由於HDAC抑制劑而減輕。可期待以本發明之化合物治療之類型之病症，包括以下但不限於：抗增殖性病症(例癌症)；神經退化性疾病，包括：亨廷頓氏病(Huntington’s Disease)、聚麩醯胺病(Polyglutamine disease)、帕金森症、阿爾茨海默氏症、癲癇、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙、家族性震顫、抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)、瀰漫路易體病(Diffuse Lewy body disease)、漸進性核上神經麻痺(Progressive supranuclear palsy)、皮克氏病(Pick’s disease)、腦出血、原發性側索硬化症、脊髓性肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半身麻痺(Hereditary spastic paraplegia)、漸進性運動失調，及Shy－Drager症狀；代謝性疾病，包括：第2型糖尿病；眼之退化性疾病，包括：青光眼、老年性黃斑變性、紅眼性青光眼(rubeotic Glaucoma)；發炎性疾病及/或免疫系統病症，包括：類風濕性關節炎(RA)、關節炎、幼年型慢性關節炎、移植物抗宿主病、銀屑病、哮喘、脊柱關節病變(Spondyloarthropathy)、克羅恩病(Crohn’s Disease)、發炎性腸病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病，Sjoegrens氏症候群、多發性硬化症、僵直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis)、膜性腎病、椎間盤疼痛、全身性紅斑狼瘡；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、銀屑病、類風濕關節炎；心理病症，包括雙極疾病、精神分裂症、躁狂症、抑鬱症和癡呆；心血管疾病，包括心臟衰竭、狹窄和動脈硬化；纖維化疾病包括治肝纖維化、囊性纖維化和血管纖維化(angiofibroma)；傳染病包括真菌感染，例如念珠菌(Candida Albicans)、細菌性感染、病毒性感染，例如皰疹(Herpes Simplex)、原蟲感染，例如瘧疾、利甚曼感染(Leishmania infection)、布氏錐蟲感染(Trypanosoma brucei infection)、弓漿蟲(Toxoplasmosis)及coccidlosis，以及造血障礙性病症，包括地中海貧血(thalassemia)、貧血和鐮狀細胞性貧血。
於一具體例，本發明之化合物可用於誘發或抑制細胞凋亡，一種在正長發育及恆定上關鍵的生理細胞死亡程序。細胞凋亡的路徑改變會導致各種人類疾病的致病。本發明之化合物，作為細胞凋亡之調節子，對於治療由於細胞凋亡異常導致的人類疾病為有用的，該等疾病包括癌症(尤其，但不限於：濾泡性淋巴瘤、帶有p53基因突變之腫瘤、激素依賴性乳房腫瘤、前列線及卵巢，以及癌前病變，例如家族性腺瘤息肉病),病毒性感染(包括但不限於皰疹病毒、痘病毒、依波(EB)病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒)，自體免疫疾病(包括但不限於系統性紅斑狼瘡(systemic lupus)、紅斑狼瘡(erythematosus)，免疫調節性腎炎、類風濕性關節炎、銀屑病、發炎性腸病、自身免疫性糖尿病)、神經退化性病症(包括但不限於阿爾茨海默病、與愛滋病相關的癡呆症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症、色素性視網膜炎、脊髓肌肉萎縮症和小腦退化)、AIDS、骨髓增生異常症狀，再生障礙性貧血，炔血性損傷合併心肌梗塞、中風、再灌注損傷、心律失常、動脈硬化、毒素誘導或酒精引起的肝病、血液系統疾病(包括但不限於慢性貧血和再生障礙性貧血)、骨骼肌系統的退化疾病(包括但不限於骨質疏鬆症和關節炎)、阿司匹林敏感鼻竇炎、囊性纖維化、多發性硬化症、腎病及癌症痛。
於本發明之一態樣，提供使用本發明之化合物以治療及/或預防免疫反應或免疫調節之反應及疾病，例如預防或治療移殖合成或有機性移殖材料、細胞、器官或組織以取代部分或全部的組織功能，例如心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、血管、肺、胰腺、小腸、肢體、肌肉、神經組織、十二指腸、小腸、胰腺－胰島細胞，包括異種移植等後產生的排斥；治療或預防移植物對抗寄主疾病(graft－versus－host disease)、自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、第I型糖尿病膜炎、幼年發病或最近發病糖尿病、膜炎(uveitis)，格雷夫斯病(Graves disease)，銀屑病(psoriasis)，皮炎(atopic dermatitis)，克隆氏病(Crohn’s disease),潰瘍性結腸炎、血管炎、自身抗體媒介的疾病、再生障礙性貧血、依文氏症狀(Evan’s syndrome)，自身免疫性溶血性貧血等；並進一步治療會導致異常免疫反應及/或活化之傳染病，例如外傷或病原誘導免疫失調，包括：例如B型及C型肝炎感染、HIV、金黃色葡萄球菌感染、病毒性腦炎、敗血症，寄生蟲病，其中損傷係由於發炎反應所引起(例如痲瘋)；以及預防或治療循環系統疾病，例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、血管炎，多發性結節及心肌炎。此外，本發明可用於預防/抑制與基因治療處理相關連的免疫反應，例如將外來基因引入體細胞並表現此編碼的產物。因此，於一具體例，本發明係關於一種治療需要治療的個體的免疫反應疾病或病症或免疫調節性反應或病症的方法，包含對於該個體投予一治療有效量之本發明之化合物。
於本發明一態樣，提供使用本發明之化合物治療各種神經退化性疾病，該神經退化性疾病之非窮舉的(non－exhaustive)列表，包括：I.病症，沒有其他明顯的神經信號下，特徵為漸進性癡呆，例如，阿爾茨海默病；阿爾茨海默型的老年性癡呆；及皮克氏症(Pick’s disease)(腦葉萎縮)；II.結合其他明顯神經異常的漸進性癡呆症狀，例如A)主要出現在成人的症狀(例如亨廷頓氏病、多系統萎縮合併癡呆及運動失調，及/或帕金森病的表現、漸進性上眼神經核麻痺(Steel－Richardson－Olszewski)、瀰漫性路易體病，及皮質基底節(Corticodentatonigral)退化)；且B)主要出現在兒童或年輕人的症狀(例如Hallervorden－Spatz病及漸進性家族肌痙攣性癲癇)；III.逐漸發展異常姿勢和運動之症狀，例如震顫麻痺(帕金森氏病)、紋狀體黑質退化症(Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙(扭轉痙攣；肌張力不全肌肉萎縮扭曲症(Dystonia musculorum deformans)),痙攣性斜頸及其他障礙家族性震顫，及抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)；IV.漸進性運動失調之症狀，例如，小腦退化(例如小腦皮質退化及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA))；且脊髓小腦退化(Friedreich氏運動失調及相關病症)；V.中央自律神經系統衰退症狀(Shy－Drager症狀)；VI.合併肌肉弱化及無知覺變化的荒廢的症狀(運動神經元疾病，例如肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌萎縮(例如小兒脊髓性肌肉萎縮症(Werdnig－Hoffman)、少年型脊肌萎縮症(Wohlfart－Kugelberg－Welander)和其他形式的家族性脊髓性肌萎縮)、原發性側索硬化症、遺傳性痙攣性下半身麻痺；VII.合併肌肉弱化及知覺變化的荒廢的症狀(漸進神經肌肉萎縮；慢性家族性多發性神經病變)，例如腓肌萎縮症(Charcot－Marie－Tooth)，肥厚性間質性神經病變(Dejerine－Sottas)，以及各種形式的慢性漸進性神經病變；VIII漸進性視力喪失之症狀，例如視網膜色素性退化(retinitis pigmentosa)，以及遺傳性視神經萎縮(Leber氏病)。再者，本發明之化合物能用在核染質(chromatin)重新模式化。
本發明提供藥學組合物，包含如上所述本發明化合物之藥學上可接受之鹽或與其之複合體。適當鹽或複合體之例，包括但不限於：氫氯酸鈉、檸檬酸鹽或酒石酸鹽，較佳為酒石酸鹽。本發明尚提供藥學組合物，包含本發明化合物之溶劑合物(solvate)或水合物。用語「水合物」，包括但不限於：半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。於又另一具體例，本發明係關於化合物12之酒石酸鹽或與化合物12之複合體。於另一具體例，本發明為化合物12之L－酒石酸鹽或與化合物12之複合體。
本發明之酒石酸鹽或複合體，包括L－酒石酸鹽(L－(R,R)－(＋)－酒石酸鹽)、D－酒石酸鹽(D－((S,S)－(－)－酒石酸鹽)、D,L－酒石酸鹽及內消旋(meso－)酒石酸鹽(2R,3S－酒石酸鹽)。於另一具體例，該酒石酸鹽為無水鹽。於又一具體例，該酒石酸鹽為一水合鹽。用語「水合物」，包括但不限於：半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。
於又一具體例，本發明係關於本發明化合物所代表之化合物的L－酒石酸鹽或與此化合物之複合體。於又另一具體例，本發明為擇自於上表A之化合物之L－酒石酸鹽或與該等中之一化合物的複合體。於尚一具體例，本發明為本發明為擇自於化合物12及化合物18所構成之族群之L－酒石酸鹽或與該等中之一化合物的複合體。於又一具體例，本發明為化合物12之L－酒石酸鹽或與化合物12的複合體。
於尚一具體例，本發明係關於以式I、II、III或IV代表之化合物之D－酒石酸鹽或與該等中之一的複合體。於又另一具體例，本發明為擇自於上表A之化合物之D－酒石酸鹽或與該等中之一化合物的複合體。於尚一具體例，本發明為本發明為擇自於化合物12及化合物18所構成之族群之D－酒石酸鹽或與該等中之一化合物的複合體。於又一具體例，本發明為化合物12之D－酒石酸鹽或與化合物12的複合體。
於又一具體例，本發明係關於本發明化合物所代表之化合物的D,L－酒石酸鹽或與此化合物之複合體。於又另一具體例，本發明為擇自於上表A之化合物之D,L－酒石酸鹽或與該等中之一化合物的複合體。於尚一具體例，本發明為本發明為擇自於化合物12及化合物18所構成之族群之D,L－酒石酸鹽或與該等中之一化合物的複合體。於又一具體例，本發明為化合物12之D,L－酒石酸鹽或與化合物12的複合體。
於又另一具體例，本發明係關於本發明化合物所代表之化合物的內消旋(meso－)－酒石酸鹽或與此化合物之複合體。於又另一具體例，本發明為擇自於上表A之化合物之內消旋(meso－)酒石酸鹽或與該等中之一化合物的複合體。於尚一具體例，本發明為本發明為擇自於化合物12及化合物18所構成之族群之內消旋(meso－)酒石酸鹽或與該等中之一化合物的複合體。於又一具體例，本發明為化合物12之內消旋(meso－)酒石酸鹽或與化合物12的複合體。
於一具體例，本發明係關於一藥學組合物，包含：一治療上有效量之本發明之化合物酒石酸鹽或與其之複合體，及一藥學上可接受的擔體。於另一具體例，該藥學組合物為一液體配方。於又另一具體例，該藥學組合物為一水性配方。於又另一具體例，該液體配方為一非口服配方。於又另一具體例，該配方為一經靜脈內配方。本發明尚提供藥學組合物，包含本發明化合物之任意固體或液體實體形式。該微粒可微粉碎化，或為經凝集之顆粒、粉末、油、油狀懸浮物，或任意其他固體或液體物理形式。
本發明之化合物，及其衍生物、片段、類似物、同源物、藥學上可接受之鹽或水合物，可以與一藥學上可接受之擔體或賦形劑，一同包含在適於投予之藥學組合物。此種組合物一般包含：一治療有效量之以上任意化合物，以及一藥學上可接受之擔體。較佳地，治療癌症之有效量，為一選擇性引發適當腫瘤細胞之終端分化的有效量，且低於會對於病患造成毒性之量。
本發明之化合物可以藉由任意適當方式投予，包括但不限於：非經口、經靜脈、肌內、皮下、植入、口服、舌下、頰、鼻、肺、穿皮、局部、陰道、直腸，透過黏膜投予等。局部投予亦可涉及使用穿皮投予，例如穿皮貼片或離子電滲透裝置(iontophoresis device)。製藥製備物，包括含有本發明之化合物作為一有效成分的一固體、半固體或液體製備物(錠劑、丸粒、片劑、膠囊、栓劑、軟膏、藥膏、氣溶膠、粉末、液體、乳劑、懸浮、糖漿，注射劑等)，係適於以經選擇的模式投予。於一具體例，該藥學組合物係以口服投予，因此配方為適於口服投予之形式，亦即固體或液體製備物。適當之固體口服配方物，包括：錠劑、膠囊、藥片、顆粒劑、丸粒，小袋(sachet)及泡騰(effervescent)，粉末等。適當的液體口服配方物，包括：溶液、懸浮液、分散液、乳劑、油等。於本發明一具體例，該組合物配方為一膠囊。依照此具體例，本發明之組合物除活性化合物以外，尚包含鈍性的擔體或稀釋劑，一硬明膠膠囊。
通常用作為擔體或稀釋劑的鈍性賦形劑，例如，膠(gum)、澱粉、糖、纖維素性材料、丙烯酸酯或其混合物，可用於本發明之配方物。較佳的稀釋劑，為微結晶纖維素。該組合物可以進一步包含崩散劑(例如交聯羥甲纖維素鈉)，及一潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)，以及可額外地包含一種以上擇自於以下的添加劑：黏結劑、緩衝劑、蛋白酶抑制劑、界面活性劑、溶解劑、增塑劑、乳化劑、穩定劑、黏度增加劑、甜味劑、成膜劑，或其任意的組合。再者，本發明之組合物可為控制性釋放或立即釋放配方的形式。
針對液體配方物，藥學上可接受之擔體可為水性或非水性溶液、懸浮液、乳劑或油。非水性溶劑之例，有：丙二醇、聚乙二醇，以及可注射的有機酯，例如油酸乙酯。水性擔體，包括水、醇性/水性溶液、乳劑或懸浮液，包括鹽水及經緩衝介質。油之例，有石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油及魚肝油。溶液或懸浮液也可包括以下成分：無菌稀釋劑，例如：注射用水、鹽液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸酯，及用於調整滲透壓的藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖。pH可以用酸或鹼調整，例如鹽酸或氫氧化鈉。
此外，該組合物可尚包含黏結劑(例如，刺槐豆膠(acacia)、玉米澱粉、明膠、卡波姆(Carbomer)、乙基纖維素、瓜爾膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮)、崩散劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸、二氧化矽、交聯羥甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾豆膠，澱粉鈉乙醇酸、Primogel)、各種pH及離子強度的緩衝劑(例如tris－HCI、乙酸鹽、磷酸鹽)，添加劑，例如，白蛋白或明膠，以防止吸附到表面，洗滌劑(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)、通透增強劑、溶解化劑(例如，甘油、聚乙二醇)、流動助劑(例如，膠體二氧化矽)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯甲醚)、安定化劑(例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素)、增稠劑(例如，卡波姆(Carbomer)、膠體二氧化矽、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(例如，蔗糖、阿司巴甜(aspartame)、檸檬酸)、風味劑(例如，薄荷、水楊酸甲酯，或柳橙風味)、保存劑(例如，硫柳汞(Thimerosal)、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(parabens))、潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)、流動助劑(例如膠體二氧化矽)、塑化劑(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳劑(例如卡波姆(Carbomer)、羥基丙基纖維素、月桂基硫酸鈉)、聚合物覆膜(例如，洛沙姆(poloxamer)或洛沙明(poloxamine))、覆膜及成膜劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)及/或佐劑。
於一具體例，該活性化合物，係與將保護此化合物免於迅宿從身體消失的擔體一起製備，例如控制性釋放的配方，包括植入物以及微膠囊化的遞送系統。可使用生物可降解、生體可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚無水物、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酯，及聚乳酸。製備此種配方物之方法，對於熟悉此技術之人士為明顯的。此等材料亦可由Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals,Inc.購得。微脂體懸浮液(包括含有單株抗體以將目標朝向受感染細胞之病毒抗原的微脂體)，亦可作為藥學上可接受之擔體。此等可依熟悉此項技術之人士所知的方法製備，例如美國專利號4,522,811所敘述者。
將口服用組合物配方為易投予及均勻劑量之劑量單位尤為有益。此處使用之劑量單位形式，係指針對欲治療之個體之物理上分離之單一劑量；各單位包含既定量之活性化合物，經計算會與必需的製藥擔體一起產生所望之療效。本發明之劑量單位形式的規格，係由該活性化合物之獨特特性、欲達成之特定療效、治療個體時之活性化合物在配方技術上的固有限制，所指定並直接依存。
於一較佳具體例，該化合物可配方在水性溶液中，以用於靜脈內注射。於一具體例，可適當採用溶解化劑。特定之較佳的溶解化劑，包括環糊精及改性環糊精，例如磺酸取代的β－環糊精衍生物或其鹽。
於一尤佳具體例，該包含複合體含有一環糊精及一化合物，該化合物擇自於以下所構成之族群：化合物12及化合物18或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物。
環糊精為葡萄糖之環狀寡聚物，帶有截斷的錐狀結構，該結構由一親水性之外部及疏水性的內腔所構成。環糊精可以與客分子藉由複合全部或一部分的疏水性客分子在其內腔而形成一包含複合體(例如美國專利號碼4,727,064敘述者，其內容引入於此作為參考)。該內腔之大小由環糊精中之吡喃葡萄糖單元數目而定。α、β及γ環糊精為最平常的環糊精，各具有6、7及8個吡喃葡萄糖單元。因為天然的環糊精水溶性相當地低，且與毒性相關。因此已開發出經化學修飾之環糊精衍生物克服此等限制。此種環糊精衍生物一般而言在2、3或6位之羥基，具有化學修飾。環糊精衍生物已敘述於例如美國專利號碼5,134,127、5,376,645、5,571,534、5,874,418、6,046,177及6,133,248，其內容引入於此作為參照，並作為一部分。此處使用之用語「環糊精、α－環糊精、β－環糊精及γ－環糊精，係用來包含未經修飾之環糊精以及其經化學修飾的衍生物。
本發明之組合物含有環糊精，及化合物式(I)、(II)、(III)或(IV)之包含複合體。於又另一具體例，該組合物包含一治療上有效的濃度的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。於又一具體例，該組合物尚包含一藥學上可接受之賦形劑或擔體。
於本發明之一具體例，該組合物包含一環糊精，係擇自於以下所構成之族群：α－環糊精、β－環糊精及γ－環糊精。於又另一具體例，該環糊精為一β－環糊精及γ－環糊精。於又一具體例，該環糊精為一β－環糊精。於又一具體例，該環糊精擇自於以下所構成之族群：2－羥基丙基－β－環糊精(Pithaetal,J Pharm Sci,84(8),927－32(1995))及磺丁基衍生－β－環糊精(敘述於例如在美國專利號碼5,134,127、5,376,645、5,874,418、6,046,177及6,133,248)。於另一具體例，該環糊精為一磺丁基衍生－β－環糊精。一種像這樣的磺丁基衍生－β－環糊精為磺丁基醚－7－β－環糊精，由CyDex公司以商品名CAPTISOL販售。於本發明之又另一具體例，該環糊精為磺丁基醚－7－β－環糊精。
該環糊精以能增加活性化合物在組合物中之溶解度之量被包含。於一具體例，包含在組合物中之環糊精之量，為需要將藥物溶解在組合物中之最小量。於又另一具體例，包含在組合物中之環糊精量，為需要將藥物溶解之最小量的約5%以內。於又一具體例，該組合物為一非口服配方，且包含在該配方中之環糊精量，為需要使該藥物溶解之最小環糊精量。為了決定需要溶解式I－IV之化合物的環糊精最小量，可製作化合物溶解度對環糊精濃度之圖。藉由從該圖內插或者外插，可以製備出包含需要溶解所欲活性化合物量之最小量環糊精的組合物。
於一具體例，該組合物包含至少約0.5或1%(w/v)的環糊精。於另一具體例，該組合物包含至少約5%的環糊精。於又另一具體例，該組合物包含至少約15%的環糊精。於又一具體例，該組合物包含約0.5至約50%的環糊精。於又另一具體例，該組合物包含約0.5%至約40%的環糊精。於另一具體例，該組合物包含約0.5%至約35%的環糊精。於又另一具體例，該組合物包含約30%的環糊精。
於另一具體例，該組合物包含至少約0.5或1%(w/v)的磺丁基衍生－β－環糊精。於另一具體例，該組合物包含至少約5%的磺丁基衍生－β－環糊精。於又另一具體例，該組合物包含至少約15%的磺丁基衍生－β－環糊精。於又一具體例，該組合物包含約0.5至約50%的磺丁基衍生－β－環糊精。於又另一具體例，該組合物包含約0.5%至約40%的磺丁基衍生－β－環糊精。於另一具體例，該組合物包含約0.5%至約35%的磺丁基衍生－β－環糊精。於又另一具體例，該組合物包含約30%的磺丁基衍生－β－環糊精。
於一具體例，該組合物包含至少約0.5或1%(w/v)CAPTISOL。於另一具體例，該組合物包含至少約5% CAPTISOL。於又另一具體例，該組合物包含至少約15% CAPTISOL。於又一具體例，該組合物包含約0.5至約50% CAPTISOL。於又另一具體例，該組合物包含約0.5%至約40% CAPTISOL。於另一具體例，該組合物包含約0.5%至約35% CAPTISOL。於又另一具體例，該組合物包含約30% CAPTISOL。
於又一具體例，該組合物更包含一種以上酸或鹼。於一具體例，該酸或鹼之加入量為0.5至1.5莫耳當量，較佳為1至1.3莫耳當量，以配方該化合物。可包含在該組合物中之酸，包括無機酸，例如鹽酸、硫酸及磷酸，較佳為鹽酸，有機酸例如檸檬酸、L(－)－蘋果酸，及L(＋)－酒石酸，較佳為L(＋)－酒石酸。可包括在組合物中之鹼之例，包括氫氧化鈉及氫氧化鉀，較佳為氫氧化鈉。
於又一具體例，該組合物任意地包含葡聚糖。於又另一具體例，該組合物包含葡聚糖，量為約1%至約5% w/v。於又一具體例，該組合物包含約2至約4% w/v葡聚糖。
該組合物在對於病患投予之前可先予保存。於一具體例，該組合物保存為隨時可使用(ready－to－use)之配方。於又另一具體例，該組合物保存成具有經稀釋濃度的活性化合物。該組合物可以用任何適當的賦形劑稀釋，例如葡聚糖或水。於又一具體例，該組合物保存為具有較高濃度之活性化合物，以便於之後在投予之前稀釋。這種溶解化劑之例子，有商品名CAPTISOL(CyDex公司販售)。CAPTISOL為一多陰離子性－環糊精衍生物，具有一由丁基醚間隔基或磺丁基醚(SBE)而與親水性內腔分離的磺酸鈉鹽(例如敘述於美國專利號碼5,134,127，其內容引入於此作為參考)。選擇SBE7－－CD作為具有最好的安全譜及藥物承載性質的環糊精，係基於評估單、四及七取代的製備物(SBE1、SBE4及SBE7)。CAPTISOL為CyDex之SBE7－－CD產品的商品名。
關於－環糊精，較佳的溶解化劑，例如CAPTISOL，能提供優良的水溶性，超過70，較佳為90克/100ml。
於一具體例，該溶解化劑以一介於0.5%至50%之量添加在水溶液中，例如約0.5%~40%，或約0.5%~35%，較佳為約5%~30%，更佳為介於約15~30%，例如約30% w/v。額外的任意的賦形劑，可包括葡聚糖之量小於約10%，例如小於約5% w/v，例如約5% w/v或約2至4% w/v。
可以額外添加酸或鹼量為約0.5至1.5莫耳當量，較佳為介於約1至1.3莫耳當量，以進一步地促進該化合物之溶解。此等酸可包括無機酸，例如鹽酸、硫酸，及磷酸，較佳為鹽酸，及有機酸，例如檸檬酸、L(－)－蘋果酸，及L(＋)－酒石酸，較佳為L(＋)－酒石酸；鹼可包括氫氧化鈉，及氫氧化鉀，較佳為氫氧化鈉。
該藥學組合物可以包含在一容器、袋或者分配器，並附加投予的說明書。
每日投予可以連續地重複數日至數年的期間。口服治療可連續進行1週至該病患終身。較佳為投予連續5天後，評估此病患以決定是否需要再投予。投予可以連續或間歇，例如連續治療數天後，接著是休息期。本發明之化合物可以在治療的第1天以靜脈內投予，在第2天及往後的所有連續的時日以口服投予。
製備含有活性成分之藥學組合物為該技術領域為人所知的，例如，藉由混合、造粒或打錠的處理。該活性治療成分，通常係與藥學上可接受且與該活性成分相容的賦形劑混合。針對口服投予，活性藥劑係與本用途用之添加物混合，例如載體、安定化劑或鈍性的稀釋劑，並且以慣常的方法轉換成適於投予的形式，例如，錠劑、膜衣錠、硬或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液等上所詳述者。
該化合物投予給病患之量，小於會對於病患造成毒性的量。於特定具體例，該化合物對病患的投予量，小於使得在病患血漿中之化合物濃度等於或超過該化合物毒性水平之量。較佳地，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約10nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約25nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約50nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約100nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約500nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約1000nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約2500nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約5000nM。在本發明實施時，該化合物對病患投予之最適量，取決於所使用之特定化合物，以及欲治療的癌症類型。
定義
以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用語之定義，除非在個別或一較大群之一部分特殊情況中指明以外，定義適用於本份說明書及申請專利範圍。
「脂肪族基團」或「脂肪族」，為非芳香族結構，其可為飽和的(例如單鍵)或包含1個以上不飽和的單元，例如雙及/或參鍵。脂肪族基團可為直鏈，分支鏈或含碳環、氫，任意地，一個以上雜原子且可為經取代或未經取代的。脂肪族基團較佳為包含約1至約24個原子，更佳為介於約4至約24個原子，更佳為介於約4－12個原子，更一般地為，介於約4至約8個原子。
用語「醯基」，係指氫、烷基，部分飽和的或完全飽和的環烷基、部分飽和的或完全飽和的雜環、芳基，及雜芳基取代的羰基。例如醯基，包括：例如(C1 －C6 )烷醯基(例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、第三丁基乙醯基等)、(C3 －C6 )環烷基羰基(例如，環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等)、雜環羰基(例如，吡咯啶基羰基、吡咯啶－2－酮－5－羰基、六氫吡啶基羰基、吡羰基、四氫呋喃基羰基等)、芳醯基(例如苯甲醯基)，及雜芳醯基(例如硫苯基－2－羰基、硫苯基－3－羰基、呋喃基－2－羰基、呋喃基－3－羰基、1H－吡咯基－2－羰基、1H－吡咯基－3－羰基、苯并[b]硫苯基－2－羰基等)。此外，醯基之該烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可為在各定義中所述任一基團。當敘及為「任意地經取代」，則該醯基可為未經取代或任意地獨立地經取代以擇自於下列針對「經取代之」取代基中之族群中的1個以上取代基(一般而言，為1至3個取代基)，或者醯基之該烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可各經以上較佳及更佳之取代基列表取代。
用語「烷基」代表具有1至約20個碳原子，或更佳為1至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烷基基團，為具有1至約10個碳原子之「低級烷基」基團。最佳者為具有1至約8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例，包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。
用語「烯基」，代表具有至少1個碳碳雙鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烯基基團為具有2至約10個碳原子，較佳為約2至約8個碳原子之「低級烯基」基團。烯基基團之例，包括：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4－甲基丁烯基。用語「烯基」及「低級烯基」，代表具有「順式」及「反式」方向，或者「E」及「Z」方向的基團。
用語「炔基」，代表具有至少1個碳碳參鍵之2至約20個碳原子，或更佳為2至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之炔基基團為具有2至約10個碳原子，較佳為約2至約8個碳原子之「低級炔基」基團。炔基基團之例，包括：炔丙基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基，以及1－戊炔基。
用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。用語「環烷基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。更佳的環烷基基團，為具有3至約8個碳原子之「低級環烷基」基團。此種基團之例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
用語「環烯基」，代表具有3至12個碳原子之部分不飽和的碳環基團。具有2個雙鍵(可為或不為共軛)之部分不飽和碳環基團之環烯基基團，可稱為「環烷基二烯基」。更佳的環烯基基團為具有4至約8個碳原子的「低級環烯基」基團。此種基團之例包括環丁烯基、環戊烯基，及環己烯基。
用語「烷氧基」，代表直鏈或分支鏈含氧基團，各具有1至約20個碳原子，較佳地，1至約12個碳原子的烷基部分。更佳的烷氧基基團，為具有1至約10個，更佳為具有1至約8個碳原子的「低級烷氧基」基團。此種基團之例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，及第三丁氧基。
用語「烷氧基烷基」為烷基基團，具有1個以上烷氧基基團附著於此烷基基團，以形成單烷氧基烷基及二烷氧基烷基基團。
用語「芳基」單獨或組合，意指一碳環芳香族系統，包含了一、2或3個環，其中此等環可以突出的(pendent)方式附著，或者稠合。用語「芳基」，代表芳香族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯苯基。
用語「羰基」單獨或與其他用與組合使用，例如「烷氧基羰基」，代表(C＝O)。
用語「carbanoyl」單獨或與其他用與組合使用，例如「芳基carbanoyl烷基」，代表C(O)NH。
用語「雜環(heterocyclyl,heterochcle,heterocyclic,heterocyclo)，代表飽和的、部分不飽和的，及不飽和的含雜原子的環狀基團，其亦可各稱為「雜環」、「雜環烯基」及「雜芳基」，其中雜原子可擇自於擇自於：氮、硫及氧。飽和的雜環基團例，包括含1至4個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團(例如吡咯啶基、咪唑啶基、六氫咯啶基、六氫吡基等)；包括1至2個氧個原子及1至3個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團(例如嗎啉基等)；包括1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團(例如噻唑啶基等)。部分不飽和的雜環基團之例，包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃及二氫噻唑。雜環基團可包括1個五價的氮，例如四唑陽離子及吡啶陽離子基團。
用語「雜環」亦包含雜環基團與芳基或環烷基基團稠合成的基團。此種稠合的二環基團，包括苯并呋喃、苯并噻吩等。
用語「雜芳基」，代表不飽和的雜環基團。雜芳基基團之例，包括不飽和的包含1至4個氮原子的3至6員之雜單環基團，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三唑基(例如4H－1,2,4－三唑基、1H－1,2,3－三唑基、2H－1,2,3－三唑基等)、四唑基(例如1H－四唑基、2H－四唑基等)等；包括1至5個氮原子不飽和的縮合雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并嗒基(例如四唑并[1,5－b]嗒基等)等；含一個氧原子之不飽和的3至6員雜單環基團，例如吡喃基、呋喃基等；含硫原子之不飽和3至6員雜單環基團，例如噻吩基等；含1至2個氧原子及1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環基團，例如唑基、異唑基、二唑基(例如1,2,4－二唑基、1,3,4－二唑基、1,2,5－二唑基等)等；含1至2個氧原子及1至3個氮原子不飽和的縮合雜環基團(例如苯并唑基、苯并二唑基等)；含1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和3至6員雜單環基團，例如噻唑基、噻二唑基(例如1,2,4－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基等)等；含1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和縮合雜環基團(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。
用語「雜環烷基」，代表經雜環取代之烷基基團。更佳的雜環烷基基團為具有1至6個碳原子在雜環基團中的「低級雜環烷基」基團。
用語「烷硫基」，代表包含將具有1至約10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基基團附著於1個二價硫原子的基團。較佳的烷硫基基團，具有1至約20個碳原子或較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的烷硫基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷硫基」基團。最佳的烷硫基基團具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。此種低級烷硫基基團之例，為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基，及己硫基。
用語「芳烷基」或「芳基烷基」，代表經芳基取代之烷基基團，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基，及二苯基乙基。
用語「芳氧基」，代表經由氧原子附著於其他基團的芳基基團。
用語「芳烷氧基」或「芳基烷氧基」，係指經由氧原子附著於其他基團的芳烷基基團。
用語「胺基烷基」，代表經胺基基團取代之烷基基團。較佳的胺基烷基基團，具有包含約1至約20個碳原子，較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的胺基烷基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級胺基烷基」。最佳的胺基烷基基團，具有1至8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例包括胺基甲基、胺基乙基等。
用語「烷基胺基」代表經取1或2個烷基基團取代的胺基。較佳的烷基胺基基團具有約1至約20個碳原子，更佳地至約12個碳原子之烷基基團。更佳的烷基胺基基團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷基胺基」。最佳的烷基胺基基團，具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。適當的低級烷基胺基，可為單取代之N－烷基胺基或二取代之N,N－烷基胺基，例如N－甲基胺基、N－乙基胺基、N,N－二甲基胺基、N,N－二乙基胺基等。
用語「連結基團」意指一有機結構，其連接一化合物的2部分。連結基團一般而言包含一直接鍵結，或原子例如氧或硫、一單元例如NR8 、C(O)、C(O)NH、SO、SO2 、SO2 NH或一原子鏈，例如經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環,環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基、其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：O、S、S(O)、SO2 、N(R8 )、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中R8 為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族。於一具體例，該連結基團B介於1－24個原子，較佳為4－24個原子，較佳為4－18個原子，更佳為4－12個原子，最佳為約4－10個原子。
用語「經取代的」，係指將一給定構造中的一或多個氫取代為一特定取代基的基團，包括但不限定於：鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烷基硫烷基、芳基硫烷基,烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、胺基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、鹵烷基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基胺基、芳基胺基、烷基胺基烷基、芳基胺基烷基、胺基烷基胺基、羥基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、胺基羰基烷基、醯基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺醯基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環，及脂肪族基。應瞭解此取代基可進一步經取代。
為求簡化，本說明書定義及指出之化學結構，在對於熟悉此項技術領域之人士明白的適當結構情形，可為單價化學結構(例如烷基、芳基等)，或者多價。例如「烷基」結構可指單價基團(例如CH3 －CH2 －)，或於其他情形，「烷基」為一雙價連結構造，其中，熟悉此項技藝之人士將瞭解此烷基為一雙價基團(例如－CH2 －CH2 －)，等同於用語「亞烷基」。同樣地，有些情形雙價結構是需要的並敘述為「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」，熟悉此項技藝之人士將瞭解用語「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」係指其對應的雙價構造。
此處使用之用語「鹵素或鹵」，係指擇自於氟、氯、溴及碘的原子。
此處使用之用語「異常增生」係指不正常細胞生長。
詞組「附屬療法」，包含以藥劑治療一個體，而減輕或防止與本發明之組合療法相關連的副作用，包括但不限於該等藥劑，例如減少抗癌藥物之毒性，例如骨再吸收抑制劑、心臟保護性藥劑；防止或減少發生與化療、放療或手術相關連之噁心及嘔吐；或減少發生與投予骨髓抑制性(myelosuppressive)抗癌藥物相關連的感染。
此處使用之用語「血管新生」，係指形成血管。具體而言，血管新生為一多步驟過程，其中，內皮細胞於病灶分解並通過其基底膜侵入，通過腸基質朝向血管新生刺激源遷移，在遷移尖端的近側增生，組成血管，並再附著於新合成的基底膜(參見Folkmanet al. ,Adv.癌症Res.,Vol.43,pp.175－203(1985))。抗血管新生藥劑，妨礙此過程。妨礙此等步驟中之一些步驟的藥劑例，包括：thrombospondin－1、angiostatin、endostatin、干擾素α，及化合物，例如阻斷清除並建立新形成的血管遵循的路徑的酵素活性之基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，其；化合物，例如.α.v.β.3抑制劑，其妨礙血管細胞用來橋接母血管及腫瘤間的分子；藥劑，例如特別的COX－2抑制劑，其阻止形成新血管之細胞生長；及蛋白質系化合物，其同時地妨礙多個此等標靶。
此處使用之用語「細胞凋亡」，係指計畫性的細胞死亡，係由當年齡或細胞健康狀態及情形支配，由正常功能的人類及動物細胞的細胞核發出信號。「細胞凋亡誘發藥劑」觸發計畫性化的細胞死亡的過程。
此處使用之用語「癌症」，指一類疾病或病症，特徵為不受控制的細胞分裂及此等細胞入侵其他組織之能力，係藉由侵入而直接生長在鄰近組織內，或以轉移而植入到遠處的部位。
此處使用之用語「化合物」，包括具有此處所示之式之化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、同質異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物等。
此處使用之用語「裝置」，係指一種設備，通常為機械性或電性，用來實形一特定功能。
此處使用之用語「發育障礙」係指不正常細胞生長，且通常係指病理學家在切片中能認定之癌前病變早期形式。
此處使用之用語關於治療之個體方法的「有效量之個體化合物」，係指該個體化合物量，當以一部分劑量療程傳遞時，會造成相關於臨床可接受之標準的例如細胞增生及/或分化狀態及/或細胞生存率改變。此量可進一步放寬至某程度，一或多種瘤形成病症之症狀，包括但不限於：1)減少癌細胞數；2)減少腫瘤大小；3)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)癌細胞滲透到周邊器官；3)抑制(亦即減慢至某個程度，較佳為停止)腫瘤轉移；4)抑制，到某個程度，的腫瘤生長；5)減輕或減少與該病症相關連之一或多種症狀；及/或6)減輕或減少與投予抗癌藥劑相關連的副作用。
此處使用之用語「增殖(hyperplasia)」，係指過度的細胞分裂或生長。
詞組「免疫治療藥劑」，係指利用接種，將用於轉送免疫提供者，例如，其他人或動物之免疫性，給宿主的藥劑。用語包含使用含有其他個體或動物產生之抗體的血清或γ球蛋白；非專一性全身性刺激；佐劑；活性專一性免疫療法；及過繼(adoptive)免疫療法。過繼免疫療法，係指藉由包括對宿主接種經敏感化之淋巴球、轉送因子、免疫RNA，或血清或γ球蛋白中之抗體，治療疾病的療法或藥劑。
在瘤形成、腫瘤生長或腫瘤細胞生長上下文的用語「抑制」，可理解為尤其，使初級及次級腫瘤出現延遲，減緩初級及次級腫瘤發育，減少發生初級及次級腫瘤、減慢或減少疾病之二次效果嚴重度、阻止腫瘤生長，及腫瘤退化。極端地，完全抑制，在此表示為防止(prevention)或化學防止(Chemoprevention)。
此處使用之用語「轉移」，係指癌細胞從原來的腫瘤部位經由血管及淋巴管而遷移到其他部分，而在其他組織產生癌症。轉移也用於指在遠處部位生長的二次癌症。
此處使用之用語「腫瘍(neoplasm)」，係指由於過度細胞分裂造成的不正常組織。腫瘍可為良性(非癌化)，或惡性(癌化)，且亦可稱為腫瘤。用語「瘤形成」，為造成腫瘤形成的致病過程。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若放著不處理可能會變成惡性。
用語「增生」意指細胞歷經有絲分裂。
詞組「EGFR－TK相關之疾病或病症」係指，疾病或病症之特徵為具有不適當的EGFR－TK活性或EGFR－TK過多活性。不適當的活性，係指；(i)在正常下不表現EGFR－TK之細胞中表現EGFR－TK；或(ii)由於增加之EGFR－TK表現造成不欲之細胞增生、分化及/或生長；或(iii)減少的EGFR－TK表現造成不欲之減少細胞增生、分化及/或生長。EGFR－TK過多活性，係指，編碼為一特定EGFR－TK之基因放大，或產生一水平之EGFR－TK活性，能相關於細胞增生、分化及/或生長病症(即，隨著EGFR－TK增加，細胞性病症之一或多種症狀的嚴重度增加)。過度活性，亦可為配體依存性或由於突變所造成結構性活化，例如刪除一用於配體結合之EGFR－TK片段，的結果。
詞組「放射治療藥劑」，係指使用電磁或粒子放射以治療瘤形成。
此處使用之用語「再發」，係指一段時間的緩解(remission)後，癌症又再回復。此可能係由於未將起始癌症中的細胞完全移除，且可能發生於局部(與起始癌症相同部位)、區域性(起始癌症之鄰近，可能為淋巴結或組織)，及/或由於轉移而在遠處。
用語「治療」，係指任何過程、行為、應用、療法等，其中將哺乳動物，包括人類，施以醫療幫助，以直接或間接地改善該哺乳動物的情況。
用語「疫苗」，包括誘發病患之免疫系統藉由攻擊表現腫瘤關聯性抗原(Teas)之細胞以發動對抗該腫瘤之免疫反應的藥劑。
此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」，係指該等鹽位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技術領域者為熟知的。例如：S.M.Berge,et al. 詳述藥學上可接受之鹽於J.Pharmaceutical Sciences,66：1－19(1977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原位地製備，或分開地藉由將游離鹼與適當之有機酸反應而製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無毒酸加成鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥基－乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2－萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子例如氯化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級銨及胺陽離子。
此處使用之用語「藥學上可接受之酯」，係指在體內水解之酯，並包括在人體內輕易崩解而離開其母化合物或其鹽之酯。適當之酯包括例如：衍生自藥學上可接受之脂肪族羧酸者，尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之例，包括但不限於：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。
此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍內，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩性離子。此處使用之「前驅藥」，意指在體內藉由代謝(例如水解)可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之前驅藥在本技術領域為已知的，例如：討論於Bundgaard,(ed.),Design of Prodrug, Elsevier(1985)；Widder,et al.(ed.)、Methods in Enzymology,vol.4,Academic Press(1985)；Krogsgaard－Larsen,et al.,(ed)、"Design and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5、113－191(1991)；Bundgaard,et al.,Journal of Drug DeliverReviews,8：1－38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77：285 et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrug as Novel Drug Delivery System,American Chemical Society(1975)；及Bernard Testa & Joachimmayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrugmetabolism：Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
此處之用語「藥學上可接受之擔體」，意欲包括任意及所有溶劑、分散介質、覆膜、抗細菌性及抗真菌性藥劑、等張及吸收延遲劑等與製藥投予相容者，例如，無菌無熱原水。適當之擔體敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版本，為本領域的標準參考文件，引入於此作為參考。較佳之此種擔體或稀釋劑之例，包括但不限於：水、鹽水、finger’s溶液、葡萄糖溶劑，以及5%人類血清白蛋白。微脂體及非水性載體，例如固定油，也可使育。使用此種介質及藥劑在製藥上活性物質，在本技術領域係為人所知的。除非任意習知介質或藥劑與該活性物質不相容，可以考量其於該組合物之使用。附帶的活性化合物也可包含於該組合物中。
此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若不治療可能變成惡性。
此處使用之用語「個體」，意指一動物，該動物較佳為一哺乳動物。更佳為該哺乳動物為人類。一個體亦指例如：犬、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、魚、鳥等。
本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修飾以增強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知且可包括增加對於一既定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)之生物穿透性、增加口服性、增加溶解性以便能以注射投予、改變代謝性及改變排泄速率。
該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及保護基方法學(保護及脫保護)，為此技術領域之人士所周知，包括例如：敘述於R.Larock,comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser andm.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及之後的版本。
此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化學定義為(R)－或(S)－，或胺基酸，定義為(D)－或(L)－。本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之更細節可見Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(John Wiley & Sons,1981)。當此處所述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中心，且除非有特別指明，則意指化合物包含E及Z幾何異構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也包含在內。此處所示任何碳－碳雙鍵之構造，係就方便而選，除非在本文中有如此敘述，其並非用來指定一特定的構造；因此，此處任意碳－碳雙鍵或碳－雜原子雙鍵描繪為反式者，可能為順式、反式或此兩種以任意比例之混合物。
於一些具體例，本發明化合物為結晶型或非晶形。於另一具體例，本發明化合物為2種以上結晶化型之混合物。於又一具體例，本發明為化合物12之2種以上結晶化型之混合物。化合物12之結晶化型，可用以下實施例8(方法2)敘述之方法實體地製備。
化學化合物之不同結晶化型(或多晶型)各展現不同的物理、化學、分光及/或結晶學性質。於一具體例，本發明之結晶化型，與依照工作實施例8(方法2)製備之結晶，在X光粉末繞射(XRPD)圖形，具有至少共同的3、4、5、6、7或8個主要峰部。一主要峰部為XRPD峰部，相對強度大於約25%；相對強度係由關注峰部之強部與最大峰部之強度比例來計算出。此處所使用之結晶化型峰部，在XRPD圖案上，與依照實施例8(方法2)製備之結晶，若落於0.5° 2 θ之峰部位置內，則為相同。於另一具體例，化合物12之結晶化型，如同依照實施例8(方法2)製備之結晶，具有一約1.0℃內的吸熱過渡帶。於又另一具體例，化合物12之結晶化型，如同依照實施例8(方法2)製備之結晶，具有約0.5℃內之吸熱過渡帶(由差示掃描熱量計觀察)，並與依照實施例8(方法2)製備之化合物，在XRPD圖案，具有至少3、4、5、6、7或8個共同的主要峰部。於又一具體例，化合物12之結晶化型，與依照實施例8(方法2)製備之化合物，在差示掃描熱量計圖形實質上相同。
藥學組合物
本發明之藥學組合物，包含一治療上有效量之本發明化合物，與1種以上藥學上可接受之擔體或賦形劑一起配方。
此處使用之用語「藥學上可接受之擔體或賦形劑」，，意指一無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊化材料，或任意類型之配方輔材。一些可作為藥學上可接受之擔體之例子，為糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如，羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；粉末化黃著樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油，例如花生油、綿籽油、紅花油、蔴油、橄欖油、玉米及黃豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝藥劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無致熱原水；等張鹽液；林格氏液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，及其他無毒性之可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放藥劑、覆膜劑、甜味劑、風味劑及芳香藥劑、保存劑及抗氧化劑，視配方者之判斷，亦能存在於本組合物中。
本發明之藥學組合物，可經由口服、非口服、吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存器，較佳為經口投予或經由注射投予。本發明之藥學組合物，可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之擔體、佐劑(adjuvant)或載體。於一些情形，配方之pH可以用藥學上可接受之酸、鹼或緩衝液予以調整，以增強配方化合物或其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口服(parenteral)，包括：皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、關節滑液內、不連胸骨內、腱鞘內、病灶內，及顱內注射或灌流技術。
口服投予之液體劑型，包括藥學上可接受之之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如：水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3－丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其，綿籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、篦麻油及蔴油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，例如濕化劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。
注射用之製備物，例如：無菌注射用水性或含油懸浮液，可依照已知技術，使用適當分散或濕化劑及懸浮劑來配方。該無菌之注射用製備物，可為一無菌之注射用溶液、懸浮液或乳化液，溶於無毒之非口服之可接受的稀釋劑或溶劑，例如：為1,3－丁二醇中之溶液。於可接受之載體及溶劑之中，可採用者有水、林格氏液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌之固定油習知用作為溶劑或懸浮媒體。針對此用途，可採用各種品牌的固定油，包括合成之單或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如，油酸，被用在製備注射用物。
該注射用之配方可藉由以細菌不能通過之過濾膜而過濾，或將殺菌劑包含於無菌的固體組合物中以除菌，該無菌固體組合物可在使用前以無菌水或其他無菌之注射用媒體溶解或分散。
為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉內注射對於藥物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化或之非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率視溶解之速率而定，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸－聚羥基乙酸(polylactide－polyglycolide)而達成。視藥物與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚(原酯)及聚(無水物)。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。
直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或擔體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性化合物。
口服投予用的固體劑型，包括膠囊、錠劑、藥片、藥粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物與至少一種鈍性的藥學上可接受的賦形劑或擔體混合，例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或：a)充填劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及矽酸(silicic acid)、b)黏結劑，例如：羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠(acacia)、c)濕潤劑，例如甘油、d)崩散劑，例如瓊脂－瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉(tapioca澱粉)、藻酸、某些矽酸鹽，及碳酸鈉、e)溶液阻滯劑，例如石蠟、f)吸收加速劑，例如四級銨化合物、g)濕化劑，例如鯨蠟醇，以及甘油單硬脂酯、h)吸收劑，例如高嶺土及皂黏土(bentonite clay)，及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及該等之混合物。於膠囊、錠劑以及藥片之情形，該劑型尚可包含緩衝劑。
相似類型之固體組合物，也可採用為軟及硬殼填充明膠膠囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。
該固體劑形錠劑、藥片(dragee)、膠囊、藥片(pill)及顆粒，可以採用製藥配方技術領域中為人周知的方法，製成帶有覆膜及殼，例如腸覆膜及其他覆膜。其可任意地包含不透明藥劑，且亦可為僅釋放活性成分的組合物，或較佳地，任意地以一延遲的方式，在某一部分的腸道釋放。可使用之嵌入組合物之例，包括聚合物質及蠟。
本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括：油膏(ointment)、糊劑、乳霜(cream)、乳液(lotion)、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌條件與藥學上可接受之擔體以及視需要的保存劑或緩衝液混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認為在本發明範圍以內。
在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
在本發明化合物以外，粉末及噴霧劑可包括賦形劑，例如：乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣，及聚醯胺粉末或其混合物。噴霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氯氟碳氫化物。
穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於一聚合物母體或凝膠而控制。
針對經肺的遞送，本發明之治療組合物，係以固體或液體顆粒形配方並投予至該病患，以藉由直接投予，例如吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固體或液體顆粒形式的活性化合物，包括可吸入大小的顆粒：即，小至足以在吸入時通過口及喉頭，並進入支氣管及肺泡的大小。傳送氣溶膠化治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域中為人所知的(例如，參見美國專利號碼5,767,068至VanDevanteret al. ,美國專利號碼5,508,269至Smithet al.及 WO 98/43,650，Montgomery，全部引入於此作為參考)。討論抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼6,014,969，引入於此作為參考。
此處所使用，本發明化合物「治療有效量」之用語，意指一化合物能提供欲治療個體一治療效果，於可適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例內。該療效可為客觀的(亦即，以某些測試或標記測量)或主觀的(亦即，個體指出徵狀或效果的感覺)。上述有效量之該化合物，可介於約0.1mg/Kg至約500mg/Kg，較佳為約1至約50mg/Kg。有效劑量取決於投予途徑以及是否能與其他藥劑共同使用而異。然應瞭解到，本發明之化合物及組合物的每日總使用量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍內決定。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫學領域為人所知的，包含：欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使用的特定化合物的活性、使用的特定組合物；病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及該使用的特定化合物的排泄速率；處理的期間；與所使用的特定化合物組合或同時使用的藥物等。
本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的每日總劑量，例如為0.01~50mg/kg體重，或更通常為0.1至25mg/kg體重。單一劑量組合物可包含此量或多次量以達到該每日劑量。一般而言，於本發明之治療療程，包含對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約10mg至約1000mg的本發明化合物。
此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈內、經動脈內、經皮下(subdermally)、經腹腔、經肌肉內，或經真皮下(subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏膜、局部，眼用製備物，或吸入，劑量為約0.1至約500mg/kg體重，或者介於1mg及1000mg/劑量，各4至120小時，或依照特定藥物之需要投予。此處之方法，係投予有效量的化合物或化合物組合物，以達到所望的或所述效果。一般而言，本發明之藥學組合物，係每天投予約1至約6次，或者，連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。可以與製藥上賦形劑或擔體組合以製程單一劑型之活性成分量，視欲治療之主體及特定的投予模式而定。一般的製備物包含約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此等製備物可包含約20%至約80%活性化合物。
較以上所指劑量較低或較高之劑量可能是需要的。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，包含：所使用的特定化合物的活性、病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投予時間、排泄速率、藥物組合、疾病的嚴重度及病程、病狀及症狀、病患對該疾病之意向、主治醫師之判斷。
當病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至一所望水平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善後之情況。然而，病患可能需要長期間歇的治療以防任何病狀再發生。
合成方法
式I之喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受之鹽，可藉由已知可應用於製備化學相關化合物之處理製備。製備某些中間體之適當處理，包括例如說明於歐洲專利申請案號0520722,0566226,0602851,0635498,0635507、美國專利號碼5457105,5,770599、美國專利申請案公開案號2003/0158408，參考文獻，例如J.Med Chem. 2004,47,871－887。需要的起始原料可利用有機化學的標準程序得到。起始材料之製備敘述於以下非限制的實施例中。或者，所需的起始材料，可利用所述落於化學家的通常技能內之類似程序得到。
本發明化合物及處理，將由以下代表性的合成流程(scheme)而更佳地被瞭解，本發明化合物可由以下方法製備。該等僅用於說明，並非限制本發明範圍。
 實施例
本發明化合物及處理將通過以下實施例而被更加地瞭解，此等實施例係用來說明，並非限制本發明範圍。對於熟悉此項技藝之人士，各種改變及修飾為顯明的，且此等改變及修飾，包括但不限於：本發明化學構造、取代基、衍生物、配方及/或方法，可在不悖離本發明精神及附屬的申請專利範圍之範圍內實施。
實施例1：製備2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基乙醯胺(化合物1)
步驟1a. 6,7－二甲氧基喹唑啉－4(3H)－酮(化合物0102)將甲基2－胺基－4,5－二甲氧基苯甲酸0101(2.1g,10mmol)、甲酸銨(0.63g,10mmol)及甲醯胺(7ml)之混合物加以攪拌，並加熱至190~200℃2小時。然後將該混合物冷卻至室溫。分離沉澱物，以水清洗，並乾燥，得到標題化合物0102棕色固體(1.8g,84.7%)：LCMS：m/z 207[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 3.87(s,3H),3.89(s,3H),7.12(s,1H),7.43(s,1H),7.97(s,1H),12.08(bs,1H)。
步驟1b. 6－羥基－7－甲氧基喹唑啉－4(3H)－酮(化合物0103)將6,7－二甲氧基喹唑啉－4(3H)－酮(0102)(10.3g,50mmol)分次地添加於攪拌中的甲烷磺酸(68ml)。接著添加L－甲硫胺酸(8.6g,57.5mmol)，並將得到的混合物加熱至150~160℃5小時。將該混合物冷卻至室溫並倒入於水及冰的混合物(250ml)。將該混合物藉由添加氫氧化鈉水溶液(40%)中和。分離該沉澱物，以水清洗，並乾燥，以得到標題化合物0103灰色固體(10g、粗製)：LCMS：m/z 193[M＋1]＋ 。
步驟1c. 3,4－二氫－7－甲氧基－4－氧代喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0104)將6－羥基－7－甲氧基喹唑啉－4(3H)－酮(0103)(10g粗製)、乙酸酐(100ml)及吡啶(8ml)之混合物，攪拌並加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫，並倒入冰與水之混合物中(250ml)。將沉澱物分離並乾燥以得到該標題產物0104灰色固體(5.8g,2步驟整體產率50%)：LCMS：m/z 235[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 2.27(s,3H),3.89(s,3H),7.28(s,1H),7.72(s,1H),8.08(d,1H),12.20(bs,1H)。
步驟1d. 4－氯－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0105)將3,4－二氫－7－甲氧基－4－氧代喹唑啉－6－基乙酸酯(0104)(2.0g,8.5mmol)及磷醯三氯(phosphoryl trichloride)(20ml)之混合物，加以攪拌並加熱回流3小時。當得到澄清溶液，則於減壓下移除多餘的磷醯三氯。將殘渣溶解於二氯甲烷(50ml)，並將有機層以NaHCO3 水溶液(20ml×2)及濃鹽水(20ml×1)清洗，以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，得到標題產物0105黃色固體(1.4g,65%)：LCMS：m/z 249[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 2.40(s,3H),4.03(s,3H),7.44(s,1H),7.90(s,1H),8.95(bs,1H)。
步驟1e. 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯氯化氫(化合物0108)將4－氯－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯(0105)(1.3g,5.1mmol)及3－氯－4－氟苯胺0106(1.5g,10.2mmol)於異丙醇(45ml)中之混合物，加以攪拌並加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫，並分離得到的沉澱物。接著將固體乾燥，得到標題化合物0108淡黃色固體(1.6g,79%)：LCMS：m/z 362[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 2.36(s,3H),3.98(s,3H),7.49(s,1H),7.52(d,1H),7.72(m,1H),8.02(dd,1H),8.71(s,1H),8.91(s,1H),11.4(bs,1H)。
步驟1f. 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0109)將化合物(0107)(1.41g,3.5mmol)、LiOH H2 O(0.5g,11.7mmol)於甲醇(100ml)及H2 O(100ml)中之混合物，於室溫攪拌0.5小時。將該混合物藉由添加稀乙酸中和。分離該沉澱物並乾燥，得到標題化合物0109灰色固體(1.06g,94%)：LCMS：m/z 320[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 3.99(s,3H),7.20(s,1H),7.38(t,1H),7.75(s,1H),7.81(m,1H),8.20(m,1H),8.46(s,1H),9.46(s,1H),9.68(s,1H)。
步驟1g. 2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)乙酸乙酯(化合物0110－1)將化合物0109(300mg,0.94mmol)及2－溴乙酸乙酯(163mg,0.98mmol)及碳酸鉀(323mg,2.35mmol)於N,N－二甲基甲醯胺(6ml)中的混合物，攪拌並加熱至40° 30分鐘。以TLC監控反應過程。過濾該混合物。將過濾物於減壓中濃縮。將殘渣以二乙醚清洗，並乾燥，以得到標題化合物0110－1黃色固體(280mg,74%)：LCMS：m/z 406[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 1.23(t,3H),3.96(s,3H),4.20(q,2H),4.95(s,2H),7.24(s,1H),7.44(t,1H),7.75(m,1H),7.82(s,1H),8.10(dd,1H),8.51(s,1H),9.54(s,1H)。
步驟1h. 2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基乙醯胺(化合物1)對於攪拌中的羥基胺鹽酸(4.67g,67mmol)於甲醇(24ml)於0℃的溶液，添加氫氧化鉀(5.61g,100mmol)溶於甲醇(14ml)之溶液。添加後將該混合物於0℃攪拌30分鐘並維持在低溫。將得到之沉澱物分離，該溶液製備以得到游離羥基胺。
將上述新鮮製備的羥基胺溶液(1.4ml,2.4mmol)置於5ml燒瓶。添加化合物0110－1(250mg,0.6mmol)於此溶液，於0℃攪拌10分鐘並升溫至室溫。反應過程以TLC監控。將混合物以乙酸中和。將混合物於減壓下濃縮。將殘渣以製備HPLC精製。得到標題化合物1灰色固體(50mg,21%)：LCMS：m/z 393[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 3.96(s,3H),4.62(s,2H),7.24(s,1H),7.45(t,1H),7.78(m,1H),7.86(s,1H),8.10(dd,1H),8.52(s,1H),9.07(s,1H),9.57(s,1H),10.80(s,1H)
實施例2：製備4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基丁醯胺(化合物3)
步驟2a. 4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)丁酸乙酯(化合物0110－3)標題化合物0110－3，係從來自於步驟1f之化合物0109(200mg,0.63mmol)，以及4－溴丁酸乙酯(135mg,0.69mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(220mg,80.5%)：LCMS：m/z 434[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.36(t,3H),2.23(m,2H),2.57(t,2H),4.03(s,3H),4.32(m,4H),7.15(t,1H),7.25(m,1H),7.87(s,1H),8.00(m,2H),8.15(bs,1H),8.57(s,1H)。
步驟2b. 4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基丁醯胺(化合物3)標題化合物3係從化合物0110－3(200mg,0.23mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備為灰色固體(25mg,12%)：LCMS：m/z 421[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)：δ 2.06(m,2H),2.22(t,2H),3.95(s,3H),4.15(t,2H),7.21(s,1H),7.43(t,1H),7.83(s,2H),8.14(dd,1H),8.51(s,1H),8.75(s,1H),9.56(s,1H),10.50(s,1H)。
實施例3：製備7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基己醯胺(化合物5)
步驟3a. 6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0110－5)：標題化合物0110－5，係從來自於步驟1f之化合物0109(510mg,1.6mmol)，以及6－溴乙酸乙酯(430mg,1.9mmol))，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(510mg,68%)：LCMS：m/z 462[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.24(t,3H),1.55(m,2H),1.74(m,2H),1.91(m,2H),2.38(m,2H),3.97(s,3H),4.13(m,4H),7.15(t,1H),7.25(m,2H),7.60(m,1H),7.86(m,1H),7.91(dd,1H),8.61(s,1H)。
步驟3b. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基己醯胺(化合物5)標題化合物5係從化合物0110－5(305mg,0.66mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備為灰色固體(100mg,34%)：m.p.206.6~207.1℃(dec)；LCMS：m/z 449[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 1.44(m,2H),1.64(m,2H),1.82(m,2H),1.99(t,2H),3.93(s,3H),4.12(t,2H),7.19(s,1H),7.43(t,1H),7.79(m,2H),8.12(dd,1H),8.49(s,1H),8.68(s,1H),9.53(s,1H),10.37(s,1H)。
實施例4：製備7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基庚醯胺(化合物6)
步驟4a. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0110－6)標題化合物0110－6，係從來自於步驟1f之化合物0109(512mg,1.6mmol)，以及7－溴庚酸乙酯(438mg,1.8mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(390mg,53%)：LCMS：m/z 476[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.24(t,3H),1.43(m,4H),1.66(m,2H),1.88(m,2H),2.32(t,2H),3.97(s,3H),4.07(t,2H),4.12(q,2H),7.15(t,1H),7.23(t,2H),7.66(m,1H),7.75(m,1H),7.87(dd,1H),8.65(s,1H)。
步驟4b. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基庚醯胺(化合物6)標題化合物6係從化合物0110－6(323mg,0.68mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成灰色固體(80mg,25%)：m.p.180.8~182.3℃(dec)；LCMS：m/z 463[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 1.34(m,2H),1.50(m,4H),1.81(m,2H),1.96(t,2H),3.92(s,3H),4.11(t,2H),7.18(s,1H),7.43(t,1H),7.78(m,2H),8.12(dd,1H),8.48(s,1H),8.64(s,1H),9.50(s,1H),10.33(s,1H)。
實施例5：製備2－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基乙醯胺(化合物7)
步驟5a. 4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯氯化氫(化合物0111)將4－氯－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯(0105)(2.6g,10.2mmol)及3－乙炔基苯胺(0107)(2.4g,20.5mmol)於異丙醇(100ml)之混合物，攪拌並加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫。將沉澱物分離，並乾燥以得到標題化合物0111黃色固體(2.6g,68%)：LCMS：m/z 334[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 2.39(s,3H),3.17(s,1H),3.98(s,3H),7.35(m,1H),7.40(s,1H),7.47(m,1H),7.72(m,1H),7.90(s,1H),8.57(s,1H),8.87(s,1H),10.99(bs,1H)。
步驟5b. 4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0112)將化合物0111(2.0g,5.4mmol)及LiOH H2 O(0.75g,17.9mmol)於甲醇(100ml)及H2 O(100ml)之混合物，於室溫攪拌0.5小時。將該混合物藉由添加稀乙酸中和。將沉澱物分離並乾燥，得到標題化合物0112灰色固體(1.52g,96%)：LCMS：m/z 292[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 3.17(s,1H),3.98(s,3H),7.18(d,1H),7.21(s,1H),7.37(t,1H),7.80(s,1H),7.90(d,1H),8.04(m,1H),8.47(s,1H),9.41(s,1H),9.68(bs,1H)。
步驟5c. 2－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)乙酸乙酯(化合物0113－7)標題化合物0113－7係從化合物0112(500mg,1.72mmol)及2－溴乙酸乙酯(300mg,1.8mmol)使用類似於對化合物0110－1(實施例1)敘述之程序製備成黃色固體(450mg,69%)：LCMS：m/z 378[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 1.22(t,3H),3.97(s,3H),4.21(q,2H),4.97(t,2H),7.22(d,1H),7.24(s,1H),7.42(t,1H),7.84(m,2H),7.86(d,1H),7.96(s,1H),8.51(s,1H)。
步驟5d. 2－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基乙醯胺(化合物7)標題化合物7係從化合物0113－7(448mg,1.2mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成灰色固體(100mg,23%)from：LCMS：m/z 365[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 4.00(s,3H),4.26(s,1H),4.65(s,2H),7.27(s,1H),7.37(d,1H),7.49(t,1H),7.73(d,1H),7.85(s,1H),8.03(s,1H),8.78(s,1H),9.17(bs,1H),10.60(s,1H),10.85(s,1H)。
實施例6：製備4－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基丁醯胺(化合物9)
步驟6a. 4－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)丁酸乙酯(化合物0113－9)標題化合物0113－9，係從化合物01112(500mg,1.72mmol)，以及4－溴丁酸乙酯(349mg,1.8mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(438mg,59%)：LCMS：m/z 406[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.37(t,3H),2.34(m,2H),2.56(t,2H),3.07(s,1H),4.03(s,3H),4.32(m,4H),7.21(m,1H),7.25(s,1H),7.36(t,1H),7.94(s,1H),7.97(m,1H),8.20(s,1H),8.28(m,1H),8.70(s,1H)。
步驟6b. 4－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基丁醯胺(化合物9)標題化合物9係從化合物0113－9(200mg,0.49mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成灰色固體(60mg,31%)from：LCMS：m/z 393[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 2.06(m,2H),2.22(t,2H),3.30(s,1H),3.95(s,3H),4.16(t,2H),7.19(m,2H),7.40(t,1H),7.85(s,1H),7.91(d,1H),8.02(s,1H),8.51(s,1H),8.74(s,1H),9.49(s,1H),10.49(s,1H)。
實施例7：製備6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基己醯胺(化合物11)
步驟7a. 6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0113－11)標題化合物0113－11，係從來自於步驟5b之化合物01112(500mg,1.72mmol)，以及6－溴乙酸乙酯(401mg,1.8mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(543mg,73%)：LCMS：m/z 434[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.24(t,3H),1.53(m,2H),1.72(m,2H),1.90(m,2H),2.37(t,3H),3.08(s,1H),3.97(s,3H),4.10(m,4H),7.19(s,1H),7.25(m,2H),7.34(t,1H),7.67(s,1H),7.78(m,1H),7.84(m,1H),8.67(s,1H)。
步驟7b. 6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基己醯胺(化合物11)標題化合物11係從化合物0113－11(275mg,0.63mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成灰色固體(110mg,41%)：m.p.193.4~195.8℃(dec)；LCMS：m/z 421[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO)δ 1.44(m,2H),1.60(m,2H),1.84(m,2H),1.99(t,2H),3.93(s,3H),4.13(t,2H),4.19(s,1H),7.19(m,2H),7.40(t,1H),7.81(s,1H),7.88(d,1H),7.98(s,1H),8.49(s,1H),8.68(s,1H),9.47(s,1H),10.39(s,1H)。
實施例8：製備7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基庚醯胺(化合物12)
步驟8a. 6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0113－12)標題化合物0113－12，係從來自於步驟5b之化合物01112(247mg,0.85mmol)，以及7－溴庚酸乙酯(211mg,0.89mmol)，使用類似於化合物0110－1(實施例1)所述程序製備成黃色固體(305mg,84%)：LCMS：448[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.15(t,J ＝7.5Hz,3H),1.33－1.60(m,6H),1.81(m,2H),2.28(t,J ＝7.5Hz,2H),3.92(s,3H),4.03(q,J ＝7.2Hz,2H),4.12(t,J ＝6.6Hz,2H),4.18(s,1H),7.19(m,2H),7.39(t,J ＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.89(d,J ＝8.1Hz,1H),7.97(s,1H),8.48(s,1H),9.44(s,1H)。
步驟8b. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基庚醯胺(化合物12)標題化合物12係從化合物0113－12(250mg,0.56mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成灰色固體(100mg,41%)：m.p.171.8~177.2℃(dec)；LCMS：435[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.36(m,2H),1.52(m,4H),1.83(m,2H),1.97(m,2H),3.94(s,3H),4.14(t,J ＝6.3Hz,2H),4.20(s,1H),7.21(m,2H),7.41(t,J ＝8.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.90(d,J ＝8.1Hz,1H),8.00(s,1H),8.50(s,1H),8.66(s,1H),9.48(s,1H),10.35(s,1H)。
實施例8(方法2)：製備7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物12)
步驟8a’. 3－羥基－4－甲氧基苯甲酸乙酯(化合物0402－12)對於3,4－二羥基苯甲酸乙酯0401(12.52g,68.7mmol)溶於DMF(50mL)之溶液，添加碳酸鉀(9.48g,68.7mmol)。於將該混合物攪拌15分鐘後，滴加碘甲烷(9.755g,68.7mmol)溶於DMF(10mL)之溶液。將該反應混合物於20℃攪拌24小時。反應後，將該反應物過濾，並將該過濾物濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗。將該有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空中濃縮，得到粗製產品。將該粗製產品以管柱層析精製，以得到標題化合物0402－12白色固體(7.1g,53%)：LCMS：197[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.29(t,J ＝6.6Hz,3H),3.83(s,3H),4.25(q,J ＝6.6Hz,2H),7.00(d,J ＝8.4Hz,1H),7.38(d,J ＝1.8Hz,1H),7.43(dd,J ＝8.4Hz,2.1Hz,1H),9.36(s,1H)。
步驟8b’. 3－(7－乙氧基－7－氧代庚氧基)－4－甲氧基苯甲酸乙酯(化合物0403－12)將化合物0402－12(6.34g,32.3mmol)、7－溴庚酸乙酯(7.66g,32.3mmol)及碳酸鉀(13.38g,96.9mmol)溶於DMF(80mL)之混合物，於60℃攪拌3小時。於反應後，將混合物過濾。將濾液於真空中濃縮，並將該殘渣溶解於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗2次。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以得到標題產物0403－12白色固體(9.87g,86.7%)：LCMS：353[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝6.9Hz,3H),1.31(t,J ＝7.2Hz,3H)1.39(m,4H),1.54(m,2H),1.72(m,2H),2.29(t,J ＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.98(t,J ＝7.2Hz,2H),4.06(q,J ＝6.9Hz,2H),4.29(q,J ＝7.2Hz,2H),7.06(d,J ＝8.4Hz,1H),7.42(d,J ＝1.8Hz,1H),7.57(dd,J ＝8.4Hz,1.8Hz,1H)。
步驟8c’. 5－(7－乙氧基－7－氧代庚氧基)－4－甲氧基－2－硝基苯甲酸乙酯(化合物0404－12)將化合物0403－12(9.87g,28.0mmol)溶解於乙酸(20mL)，並於20℃攪拌。緩慢滴加發煙硝酸(17.66g,280.0mmol)。將該混合物於20℃攪拌1小時。於反應後，將該混合物倒入冰－水，並以二氯甲烷萃取2次。將合併的有機相以濃鹽水、NaHCO3 水溶液，及濃鹽水清洗。將合併的有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以得到標題產物0404－12黃色固體(10.75g,96.4%)：LCMS：398[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝7.2Hz,3H),1.27(t,J ＝7.2Hz,3H),1.38(m,4H),1.53(m,2H),1.74(m,2H),2.29(t,J ＝7.2Hz,2H),3.91(s,3H),4.03(q,J ＝7.2Hz,2H),4.08(t,J ＝6.3Hz,2H),4.30(q,J ＝7.2Hz,2H),7.29(s,1H),7.63(s,1H)。
步驟8d’. 2－胺基－5－(7－乙氧基－7－氧代庚氧基)－4－甲氧基苯甲酸乙酯(化合物0405－12)將0404－12(10.75g27.0mmol)、乙醇(120mL)、水(40mL)及氯化氫(4mL)之混合物，攪拌形成澄清的溶液。分批添加鐵粉(15.16g,27.0mmol)。將該混合物回流攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫，以10%氫氧化鈉溶液調整pH至8，並過濾。將濾液濃縮以移除乙醇，並以二氯甲烷萃取2次。將合併的有機相以濃鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到標題產物0405－12黃色固體(8.71g,87.8%)：LCMS：368[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝7.2Hz,3H),1.28(t,J ＝7.2Hz,3H),1.37(m,4H),1.53(m,2H),1.66(m,2H),2.29(t,J ＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.78(t,J ＝6.9Hz,2H),4.06(q,J ＝7.2Hz,2H),4.22(q,J ＝7.2Hz,2H),6.35(s,1H),6.44(s,2H),7.15(s,1H)。
步驟8e’. 7－(7－甲氧基－4－氧代－3,4－二氫喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0406－12)將化合物0405－12(8.71g,23.7mmol)、甲酸銨(1.48g,23.7mmol)及甲醯胺(40mL)之混合物，於180℃攪拌3小時。反應後，將該混合物冷卻至室溫。將甲醯胺於減壓下移除，並將殘渣溶解於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題產物0406－12灰白色固體(8.18g,99%)：LCMS：349[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝6.9Hz,3H),1.38(m,4H),1.55(m,2H),1.75(m,2H),2.29(t,J ＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),4.05(m,4H),7.13(s,1H),7.42(s,1H),7.97(d,J ＝3.6Hz,1H),12.07(s,1H)。
步驟8f’. 7－(4－氯－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0407－12)將產物0406－12(8.18g,23.5mmol)及磷醯三氯(50mL)，攪拌回流4小時。於反應後，將多餘的磷醯三氯於減壓下移除。將殘渣溶於二氯甲烷。並以水、NaHCO3 水溶液及濃鹽水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到標題產物0407－12黃色固體(5.93g,69.7%)：LCMS：367[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.17(t,J ＝6.9Hz,3H),1.38(m,4H),1.54(m,2H),1.81(m,2H),2.30(t,J ＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),4.06(q,J ＝6.9Hz,2H),4.18(t,J ＝6.3Hz,2H),7.37(s,1H),7.45(s,1H),8.87(s,1H)。
步驟8g’. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0408－12)將產物0407－12(5.93g,16.4mmol)及3－乙炔基苯胺(1.92g,16.4mmol)於異丙醇(80mL)之混合物，回流攪拌4小時。反應後將該混合物冷卻至室溫，分離得到之沉澱物，以異丙醇及醚清洗，並乾燥以得到標題化合物0408－12黃色固體(4.93g,67.1%)：LCMS：448[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.16(t,J ＝7.2Hz,3H),1.36－1.59(m,6H),1.80(m,2H),2.29(t,J ＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),4.04(q,J ＝6.9Hz,2H),4.13(t,J ＝6.6Hz,2H),4.19(s,1H),7.20(m,2H),7.39(t,J ＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.89(d,J ＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),8.48(s,1H),9.45(s,1H)。
步驟8h’. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物12)將新鮮製備的羥基胺溶液(30mL,110mmol)置於50mL燒瓶。將化合物0408－12(4.93g,11.0mmol)添加於此溶液並於25℃攪拌24小時。反應後將混合物以乙酸中和，並將得到之沉澱物分離，以水清洗並乾燥得到標題化合物12白色固體(3.99g,83.6%)：mp 174.1~177.2℃.LCMS：435[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.36(m,2H),1.52(m,4H),1.83(m,2H),1.98(m,2H),3.94(s,3H),4.14(t,J ＝6.6Hz,2H),4.20(s,1H),7.21(m,2H),7.41(t,J ＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.90(d,J ＝7.8Hz,1H),8.00(s,1H),8.50(s,1H),8.66(s,1H),9.48(s,1H),10.35(s,1H)。
實施例9：製備2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基乙醯胺(化合物13)
步驟9a. 6－羥基喹唑啉－4(3H)－酮(化合物0202)將2－胺基－5－羥基苯甲酸0201(30.6g,0.2mol)溶於甲醯胺之溶液，攪拌並加熱至190℃ 0.5小時。使該混合物冷卻至室溫。將沉澱物分離，以醚清洗，並乾燥，以得到標題化合物0202(32g、棕色固體，產率：99%)：LC－MSm/z 163[M＋1]；1 H NMR(DMSO)δ 7.25(dd,1H),7.40(d,1H),7.46(d,1H),7.88(s,1H)。
步驟9b. 3,4－二氫－4－氧代喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0203)將化合物0202(30.0g,0.185mol)及吡啶(35ml)於乙酸酐(275ml)之混合物，攪拌並於100℃加繞2小時。將反應混合物倒入冰及水(500ml)混合物。分離沉澱物，以水清洗，並乾燥，得到標題化合物0203(24g，灰白色固體，產率：61%)：LC－MSm/z 205[M＋1]；1H－NMR(DMSO)δ 2.32(s,3H),7.50(dd,1H),7.80(d,1H),7.98(s,1H),8.02(s,1H)。
步驟9c. 4－氯喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0204)將化合物0203(20.0g,0.1mol)於POCl3 (150ml)之混合物，攪拌並加熱回流2小時。將反應物蒸發並將殘渣於乙酸乙酯及飽和NaHCO3 水溶液間分相。將有機相以水清洗，以Na2 SO4 乾燥並蒸發。將該混合物以管柱層析精製(矽膠，洗提液：1：2＝乙酸乙酯/石油)，得到標題化合物0204(7.5g，白色固體，產率：35%)：LC－MSm/z 223[M＋1]；1 H－NMR(CDCl3)δ 2.40(s,3H),7.74(dd,1H),8.00(d,1H),8.09(d,1H),9.05(s,1H)。
步驟9d. 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0207)將0204(1.0g,4.5mmol)及3－氯－4－氟苯胺0205(0.7g,5.0mmol)於異丙醇(45ml)之混合物，攪拌並於90℃加熱1小時。將該反應冷卻至室溫，並分離沉澱物。將固體依序以異丙醇及甲醇清洗，乾燥，以得到標題化合物0207(1.3g，淡黃色固體，產率：87%)：LC－MSm/z 332[M＋1]；1H－NMR(DMSO)δ 2.37(s,3H),7.54(t,1H),7.75(m,1H),7.94(dd,1H),7.99(s,1H),8.02(m,1H),8.64(s,1H),8.95(s,1H)。
步驟9e. 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－醇(化合物0209)將0207(0.8g,2.6mmol)及氫氧化鋁單水合物(0.13g,3.2mmol)於甲醇(10ml)/水(15ml)之混合物，於室溫攪拌1小時。將pH以乙酸調整為4，並過濾。將收集的黃色固體以水清洗，並乾燥，以得到標題化合物0209(0.6g，黃色固體，產率：88%)：LC－MSm/z 290[M＋1]；1 H－NMR(DMSO)δ 7.42(s,1H),7.45(m,1H),7.70(d,1H),7.76(s,1H),7.86(m,1H),8.24(q,1H),8.48(s,1H),9.61(s,1H)。
步驟9f. 2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)乙酸乙酯(化合物0210－13)將0209(0.2g,0.77mmol)、3－溴丙酸乙酯(0.14g,0.85mmol)及K2 CO3 (0.8g,5.8mmol)於DMF(15ml)之混合物，攪拌並加熱至80℃ 2小時。將反應物過濾並將濾液蒸發。將產生的固體以醚清洗，以得到標題化合物0210－13(0.2g，黃色固體，產率：75%)：mp161－163℃；LC－MSm/z 376[M＋1]；1H－NMR(DMSO)δ 1.20(t,3H),4.20(q,2H),4.96(s,2H),7.45(t,1H),7.55(dd,1H),7.78(m,2H),7.94(d,1H),8.16(dd,1H),8.54(s,1H),9.69(s.1H)。
步驟9g. 2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基乙醯胺(化合物13)對於攪拌中的羥基胺鹽酸(4.67g,67mmol)溶於甲醇(24ml)，於0℃添加氫氧化鉀(5.61g,100mmol)溶於甲醇(14ml)之溶液。添加後將該混合物於0℃攪拌30分鐘並維持在低溫。將得到之沉澱物分離，並將此溶液製備以得到游離的羥基胺。
取上述溶液(1.4ml,2.4mmol)於5ml燒瓶。將化合物0210－13(0.1g,0.29mmol)添加於此溶液並於0℃攪拌10分鐘，並使接著回溫至室溫。反應過程以TLC監控。將該混合物以乙酸調整pH至6，並接著於減壓下濃縮。將殘渣以製備HPLC精製，以甲醇/水洗提。收集含有產物的譜帶。將溶劑蒸發以得到標題化合物13(30mg、Yellow solid、產率：29%)：LC－MSm/z 363[M＋1]；1H－NMR(DMSO)δ 4.64(s,2H),7.46(t,1H),7.58(d,1H),7.79(d,2H),7.7(s,1H),8.11(s,1H),8.52(s,1H),9.02(s,1H),9.67(s,1H),10.96(s,1H)。
實施例10：製備4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基丁醯胺(化合物15)
標題化合物15(20mg)從來自於步驟9e之化合物0209及4－溴丁酸乙酯使用類似於對化合物13(實施例9)所述程序製備：mp128－132℃；LC－MSm/z 391[M＋1]；1 H－NMR(DMSO＋D2O)δ 2.05(m.2H),2.24(t,2H),4.21(t,2H)7.46(t,1H),7.54(dd,1H),7.65(m,1H),7.76(d,1H),7.82(m 1H),7.99(m,1H),8.43(s,1H)。
實施例11：製備6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基己醯胺(化合物17)
步驟11a. 6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0210－17)標題化合物0210－17(0.2g)，係從化合物0209 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－醇及6－溴己酸乙酯，使用類似於製備化合物0210－13(實施例9)之程序製備：LC－MSm/z 433[M＋1],1 H－NMR(DMSO)δ 1.13(t,3H),1.45(m,2H),1.60(m,2H)1.76(m,2H),2.30(t,2H),4.05(q,2H),4.11(t,2H),7.41(d,1H),7.45(dd,1H),7.68(d,1H),7.80(m,1H),7.86(m,1H),8.13(dd,1H),8.48(s,1H)。
步驟11b. 6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基己醯胺(化合物17)標題化合物17(30mg)，係從化合物0210－17使用類似於對化合物13(實施例9)所述程序製備：LC－MS[M＋1]4191 H－NMR(DMSO)δ 1.28(m,2H),1.60(m,2H)1.73(m,2H),2.05(t,2H),4.17(t,2H),7.25(d,1H),7.47(t,1H),7.55(dd,1H)7.76(d,1H)7.73(m,1H),8.05(m,1H),8.48(s,1H)。
實施例12：製備7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基庚醯胺(化合物18)
步驟12a.乙基7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚酸酯(化合物0210－18)標題化合物0210－18(0.2g)，係從步驟9e之化合物2－6 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－醇(0209)，以及7－溴庚酸乙酯，使用類似於對化合物0210－13(實施例9)所述程序製備：LC－MS m/z 420[M＋1],1 H－NMR(DMSO)δ 1.13(t,3H),1.36(m,2H),1.46(m,2H),1.54(m,2H)1.78(m,2H),2.27(t,2H),4.05(q,2H),4.11(t,2H),7.41(d,1H),7.47(dd,1H),7.70(d,1H),7.81(m,1H),7.84(m,1H),8.13(dd,1H),8.50(s,1H)。
步驟12b. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基庚醯胺(化合物18)標題化合物18(20mg)，係從化合物7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧－庚酸乙酯(0210－18)使用類似於對化合物13(實施例9)所述程序製備：LC－MSm/z 433[M＋1],mp145－149℃，1 H－NMR(DMSO)δ 1.32(m,2H),1.47(m,4H)1.88(m,2H),1.94(t,2H),4.12(t,2H),7.43(t,1H),7.51(dd,1H),7.71(d,1H)7.80(m,1H)7.86(d,1H),8.15(dd,1H),8.51(s,1H)。
實施例13：製備2－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基乙醯胺(化合物19)
步驟13a. 4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0208)標題化合物0208(0.8g、產率：73%)，係從4－氯喹唑啉－6－基乙酸酯0204及3－乙炔基苯胺0206，使用類似於對化合物0207(實施例9)所述程序製備：LC－MSm/z 304[M＋1],1 H－NMR(DMSO)δ 2.36(s,3H),4.26(s,1H),7.43(d,1H),7.53(t,1H),7.77(d,1H),7.95(m,2H),8.02(d,1H),8.71(s,1H),8.96(s,1H).
步驟13b. 4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－醇(化合物0211)標題化合物0211(0.6g、產率：88%)使用類似於對化合物0209(實施例9)所述程序製備：LC－MSm/z 262[M＋1],1H－NMR(DMSO)δ 4.17(s,1H),7.19(d,1H),7.36(t,1H),7.43(dd,1H),7.65(d,1H),.82(d,1H),.95(d,1H),8.10(s,1H),.48(s,1H)。
步驟13c. 乙基2－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)乙酸酯(化合物0212－19)標題化合物0212－19(0.2g、產率：75%，係從4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－醇0211及2－溴乙酸乙酯使用類似於對化合物0210－13(實施例9)所述程序製備：LC－MSm/z 322[M＋1],mp181－182℃)1 H－NMR(DMSO)δ 1.28(t.3H),4.20(q,2H),4.25(s,1H)4.32(s,2H),7.23(d,1H),7.41(t,1H),7.57(dd,1H),7.74(d,1H),7.91(d,1H),7.95(m,1H),8.10(s,1H),8.48(s,1H)。
步驟13d. 2－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基乙醯胺(化合物19)標題化合物12(40mg)，係從2－(4－(3－乙炔基苯基胺基)uinazolin－6－基氧)乙酸乙酯0212－19使用類似於對化合物13(實施例9)所述程序製備：LC－MSm/z 335[M＋1],mp：189－191℃，1 H－NMR(DMSO)δ 4.27(s.1H),4.69(s,2H),7.39(d,1H),7.49(t,1H),7.76(m,2H),7.83(m,2H),7.88(s,1H),8.10(s,1H),8.82(m,1H)。
實施例14：製備4－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基丁醯胺(化合物21)
步驟14a. 4－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)丁酸乙酯(化合物0212－21)標題化合物0212－21(0.2g,78%)，係從化合物4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－醇(0211)及4－溴丁酸乙酯，使用類似於對化合物0210－13(實施例9)所述程序製備：LC－MSm/z 376[M＋1],1 H－NMR(DMSO)δ 1.12(t.3H),1.79(m,2H),2.32(t,2H),4.04(q,2H),4.16(t,2H),4.21(s,1H),7.02(dd,1H),7.21(d,1H),7.39(dd,1H),7.70(t,1H),7.88(s,1H),8.00(m,1H),8.51(s,1H),8.65(s,1H)。
步驟14b. 4－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基丁醯胺(化合物21)標題化合物21(50mg)，係從乙基4－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)丁酸酯(0212－21)使用類似於對化合物13(實施例9)所述程序製備：LC－MS m/z 363[M＋1],mp182－186℃，1 H－NMR(DMSO)δ 2.02(m,2H),2.20(t,2H),4.16(t,2H),4.20(s,1H),7.24(d,1H),7.43(t,1H),7.52(dd,1H),7.75(d,1H),7.94(m,2H),8.06(s,1H),8.53(s,1H)。
實施例15：製備6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基己醯胺(化合物23)
步驟15a. 6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)己酸酯(化合物0212－23)標題化合物乙基6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)己酸酯(0212－23)(0.3g,64%)係從化合物4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－醇(0211)及6－溴己酸乙酯使用類似於對化合物0210－13(實施例9)所述程序製備：LC－MSm/z 404[M＋1]。
步驟15b. 6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基己醯胺(化合物23)標題化合物23(50mg)係從6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(0212－23)使用類似於對化合物13(實施例9)所述程序製備：LC－MSm/z 391[M＋1]，mp176－182℃，1 H－NMR(DMSO)δ 1.46(m,2H),1.60(m,2H),1.81(m,2H),2.00(t,2H),4.15(t,2H),4.20(s,1H),7.24(d,1H),7.43(t,1H),7.52(dd,1H),7.72(d,1H),7.92(m,2H),8.04(s,1H),8.53(s,1H)。
實施例16：4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基丁醯胺(化合物4)
步驟16a. 4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)丁酸乙酯(化合物0110－4)標題化合物0110－4係從來自於步驟1f之化合物0109(500mg,1.56mmol)，以及5－溴戊酸甲酯(320mg,1.64mmol)使用類似於對化合物0110－1(實施例1)敘述之程序製備成黃色固體(600mg,88.4%)：LCMS：434[M＋1]＋ ；1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.80~1.97(m,4H),2.48(t,J ＝6.6Hz,2H),3.67(s,3H),3.97(s,3H),4.18(t,J ＝7.2Hz,2H),7.14(t,J ＝8.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.29(s,1H),7.66~7.11(m,1H),7.96(dd,J ＝6.9Hz,2.7Hz,1H),8.03(s,1H),8.66(s,1H)。
步驟16b. 4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N 羥基丁醯胺(化合物4)標題化合物4係從化合物0110－4(400mg,0.92mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成白色固體(140mg,35%)：LCMS：435[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.69~1.84(m,4H),2.07(t,J ＝6.6Hz,2H),3.94(s,3H),4.15(t,J ＝6.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.45(t,J ＝9.0Hz,1H),7.78~7.83(m,2H),8.13(dd,J ＝6.9Hz,2.4Hz,1H),8.03(s,1H),8.50(s,1H),8.72(s,1H),9.54(s,1H),10.41(s,1H)。
實施例17：5－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基戊醯胺(化合物10)
步驟17a. 5－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)戊酸甲酯(化合物0113－10)標題化合物0113－10係從化合物0112(500mg,1.7mmol)及5－溴戊酸甲酯(211mg,0.89mmol)使用類似於對化合物0110－1(實施例1)敘述之程序製備黃色固體(500mg,72%)：LCMS：406[M＋1]＋ 。
步驟17b. 5－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基戊醯胺(化合物10)標題化合物10係從化合物0113－10(500mg,1.23mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成白色固體(200mg,40%)：LCMS：407[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.71~1.85(m,4H),2.07(t,J ＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),4.16(t,J ＝6.3Hz,2H),4.20(s,1H),7.19(m,2H),7.41(t,J ＝8.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.90(dd,J ＝8.4Hz,1.2Hz,1H),8.00(t,J ＝1.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.72(s,1H),9.48(s,1H),10.40(s,1H)。
實施例18：製備5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N －羥基戊醯胺(化合物16)
步驟18a. 5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)戊酸乙酯(化合物0210－16)標題化合物0210－16(0.2g,68%)係從化合物0209 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－醇(0.2g,0.69mmol)及甲基5－溴戊酸酯(0.14g,0.69mmol)使用類似於對化合物0210－13(實施例9)所述程序製備：LCMS 376[M＋1]＋ 。
步驟18b. 5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N －羥基戊醯胺(化合物16)標題化合物16(24mg,67%)係從化合物0210－16(37mg,0.09mmol)使用類似於對化合物13(實施例9)所述程序製備：mp：85.9℃；LCMS 405[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.74(m,4H),2.04(t,J ＝7.5Hz,2H),4.14(t,J ＝6Hz,2H),7.44(t,J ＝9Hz,1H),7.51(dd,J ＝9Hz,J ＝2.4Hz,1H),7.73(d,J ＝8.7Hz,1H),7.82(m,1H),7.88(d,J ＝2.4,1H)8.16(dd,J ＝6.9Hz,J ＝2.7Hz 1H),8.52(s,1H),8.69(s,1H),9.67(s,1H),10.38(s,1H)。
實施例19：製備7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物24)
步驟19a. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0212－24)標題化合物0212－24(0.21g,58%)係從化合物4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－醇(0211)(0.23g,0.86mmol)及7－溴庚酸乙酯(0.20g,0.86mmol)使用類似於對化合物0210－13(實施例9)所述程序製備：LCMS 418[M＋1]＋ 。
步驟19b. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物24)標題化合物24(50mg,42%)係從化合物0212－24(123mg,0.29mmol)使用類似於對化合物13(實施例9)所述程序製備：LCMS 405[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.44(m,2H),1.48(m,2H),1.59(m,2H),1.67(m,2H),2.11(t,J ＝7.2Hz,2H),3.50(s,1H),4.17(t,J ＝6.3Hz,2H),7.28(d,J ＝7.5Hz,1H),7.37(t,J ＝6.9Hz,1H),7.48(d,J ＝9.0Hz,1H),7.78(dd,J ＝21.3Hz,J ＝7.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.92(m,2H),8.45(s,1H)。
實施例20：實施例1：合成7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物30)
步驟20a. 3－羥基－4－(2－甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物0402－30)對於0401(1.82g,10.0mmol)溶於N,N －二甲基甲醯胺(20mL)之溶液，添加碳酸鉀(1.38g,10.0mmol)。將混合物攪拌15分鐘，接著緩慢滴加2－甲氧基乙基4－甲基苯磺酸酯(2.30g,10.0mmol)溶於N,N －二甲基甲醯胺(5mL)之溶液。將混合物於室溫攪拌48小時並過濾。將濾液於真空中濃縮並將殘渣溶解於乙酸乙酯(30mL)接著將有機層以濃鹽水清洗(20mL×3)並以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發以得到標題產物0402－30白色固體(1.2g,50%)：LCMS：241[M＋1]＋ .1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.26(t,J ＝7.5Hz,3H),3.65(m,J ＝1.5Hz,2H),4.11(m,J ＝4.5Hz,2H),4.21(m,J ＝4.5Hz,2H),7.00(d,J ＝9Hz,1H),7.37(m,J ＝2Hz,2H),9.40(s,1H)。
步驟20b. 3－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－4－(2－甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物0403－30)將化合物0402－30(204.0mg,0.85mmol)及7－溴庚酸乙酯(201.0mg,0.85mmol)及碳酸鉀(353.0mg,2.50mmol)於N,N－二甲基甲醯胺(5mL)中於60℃攪拌3小時。將混合物過濾。將濾液於真空中濃縮並將殘渣溶解於乙酸乙酯(30mL)接著將有機層以濃鹽水清洗(20mL×3)並以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發以得到標題產物0403－30黃色固體(325mg,96%)：LCMS：397[M＋1]＋ 。
步驟20c. 5－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－4－(2－甲氧基乙氧基)－2－硝基苯甲酸乙酯(化合物0404－30)將化合物0403－30(325.0mg,0.82mmol)溶解於乙酸(2mL)並於室溫攪拌。接著，緩慢滴加發煙硝酸(0.39g,6.0mmol)。將混合物於室溫攪拌2小時。倒入冰水(50mL)，並以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層以NaHCO3 水溶液(10mL×3)及濃鹽水(10mL×3)清洗，並以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到標題產物0404－30黃色油(330mg,100%)：LCMS：442[M＋1]＋ 。
步驟20d. 2－胺基－5－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－4－(2－甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物0405－30)將0404－30(370.0mg0.82mmol)、乙醇(4.4mL)、水(3mL)及鹽酸(0.08mL)的混合物，攪拌形成澄清溶液，添加鐵粉(459.0mg,8.2mmol)。將該混合物攪拌回流30分鐘，並冷卻至室溫，以10%氫氧化鈉溶液於冰水浴中調整pH至8。將混合物過濾，並將濾液濃縮以移除乙醇，並以乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層以濃鹽水(10mL×3)清洗，並以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到標題產物0405－30黃色油(315mg,93%)：LCMS：412[M＋1]＋ 。
步驟20e. 7－(7－(2－甲氧基乙氧基)－4－oxo－3,4－二氫喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0406－30)將化合物0405－30(315.0mg,0.76mmol)、甲酸銨(48.0mg,0.76mmol)及甲醯胺(2.46mL)之混合物，於190℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫。將甲醯胺於減壓下移除，並將殘渣溶解於乙酸乙酯(30mL)。將有機層以濃鹽水(10mL×5)清洗，並以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到標題產物0406－30白色固體(235mg,98%)：LCMS：393[M＋1]＋ 。
步驟20f. 7－(4－氯－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0407－30)將產物0406－30(235.0mg,0.6mmol)及磷醯三氯(3mL)之混合物，攪拌回流4小時。當得到了澄清的溶液，將多餘的磷醯三氯於減壓下移除。將殘渣溶解於乙酸乙酯(30mL)，並將有機層依序以水(10mL×2)、NaHCO3 水溶液(10mL×2)及濃鹽水(20mL×1)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到標題產物0407－30黃色固體(233mg,94%)：LCMS：411[M＋1]＋ 。
步驟20g. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)－喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0408－30)將產物0407－30(117.0mg,0.28mmol)及3－氯－4－氟苯胺(50.0mg,0.34mmol)於異丙醇(3mL)之混合物，回流攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫，將得到的沉澱物分離，以異丙醇及醚清洗。將固體乾燥，得到標題化合物0408－30黃色固體(102mg,70%)：LCMS：520[M＋1]＋ 。
步驟20h. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物30)將新鮮製備的羥基胺溶液(3mL,2.0mmol)置於25mL燒瓶。添加化合物408－30(102.0mg,0.2mmol)並於室溫攪拌24小時。將混合物以乙酸/甲醇中和。將混合物於減壓下濃縮。將殘渣以製備HPLC精製，得到標題化合物30黃色固體(85mg,84%)：LCMS：507[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.33(m,2H),1.50(m,4H),1.79(s,2H),1.94(t,2H),3.29(s,3H),3.72(s,2H),4.11(s,2H),4.25(s,2H),7.19(s,1H),7.42(t,1H),7.79(s,1H),8.10(d,1H),8.47(s,1H),8.65(s,1H),9.52(s,1H),10.33(s,1H)。
實施例21：製備7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物36)
步驟21a. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0408－36)將產物0407－30(102.0mg,0.25mmol)及3－乙炔基苯胺(35.0mg,0.3mmol)於異丙醇(3mL)中之混合物攪拌回流整夜。將混合物冷卻至室溫，並分離得到的沉澱物，以異丙醇及醚清洗。將固體乾燥，得到標題化合物0408－36黃色固體(88mg,72%)：LCMS：491[M＋1]＋ 。
步驟21b. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物36)將新鮮製備的羥基胺溶液(3mL,2mmol)置於25mL燒瓶。將化合物0408－36(88.0mg,0.18mmol)添加於此溶液，並於室溫攪拌24小時。將混合物以乙酸/甲醇中和，並於減壓下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製，得到標題化合物36白色固體(40mg,47%)：LCMS：479[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.33(m,2H),1.50(m,4H),1.79(s,1H),1.94(t,2H),3.72(s,2H),4.11(s,2H),4.25(s,2H),7.19(s,1H),7.42(t,1H),7.79(s,1H),8.10(d,1H),8.47(s,1H),8.65(s,1H),9.52(s,1H),10.33(s,1H)。
實施例22：製備N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 5 －羥基戊二醯胺(化合物38)
步驟22a. 7－氯喹唑啉－4(3H )－酮(化合物0302)將化合物0301(17.2g,100mmol)及甲醯胺(20mL)之混合物，於130℃攪拌30分鐘，並於190℃攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫。接著倒入冰水混合物中。將沉澱物分離，以水清洗，並乾燥，得到標題化合物0302(15.8g,87.7%).1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 7.65(dd,1H),7.72(d,1H),8.12(d,1H),8.36(s,1H)。
步驟22b. 7－氯－6－硝基喹唑啉－4(3H )－酮(化合物0303)將化合物0302(18.0g,100mmol)逐批地添加於攪拌中的0℃的濃硫酸(60mL)及發煙硝酸(60mL)的混合物，將混合物於室溫攪拌1小時，並加熱至45℃整夜。將混合物倒入冰及水的混合物。分離沉澱物，以水清洗並乾燥。從乙酸再結晶，得到標題化合物0303(14.1g,62.7%).1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 8.00(s,1H),8.27(s,1H),8.65(s,1H),12.70(s,1H)。
步驟22c. 7－甲氧基－6－硝基喹唑啉－4(3H )－酮(化合物0304)將化合物0303(4.0g,18.0mmol)及鈉(2.4g,45mmol)於甲醇(50mL)之混合物，於密封的壓力容器中於100℃加熱20小時。將溶液以乙酸中和，並以水稀釋，得到標題化合物0304(3.0g,77%).1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 4.10(s,3H),7.40(s,1H),8.24(s,1H),8.50(s,1H),12.67(s,1H)。
步驟22d. 4－氯－7－甲氧基－6－硝基喹唑啉(化合物0305)將化合物0304(3.8g,17.2mmol)懸浮於POCl3 (75mL)，將此混合物加熱回流4小時。將額外的POCl3 於真空中移除。將殘渣溶解於二氯甲烷(50mL)及NaHCO3 (50mL)水溶液中。將有機層乾燥，並將溶劑移除，以得到標題化合物0305(3.4g,83%)，1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 4.05(s,3H),7.44(s,1H),8.27(s,1H),8.53(s,1H)。
步驟22e.N －(3－氯－4－氟苯基)－7－甲氧基－6－硝基喹唑啉－4－胺鹽酸(化合物0307)將化合物0305(3.4g,14,2mmol)及3－氯－4－氟苯胺(0406)(2.2g,15.2mmol)及異丙醇(120mL)之混合物回流攪拌3小時。將該混合物冷卻至常溫，並分離沉澱物，以甲醇及醚清洗，並乾燥，得到標題化合物0307(4.66g,85%).1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 4.10(s,3H),7.55(dd,2H),7.74(m,1H),8.07(dd,1H),8.90(s,1H),9.55(s,1H),11.6(s,1H)。
步驟22f.N －(3－氯－4－氟苯基)－7－甲氧基－6－硝基喹唑啉－4－胺(化合物0308)將化合物0307(3.5g,10.0mmol)及鐵粉(11.2g,200.0mmol)、乙醇(100mL)及濃鹽酸(2mL)及水(30mL)之混合物，加熱回流1小時。以過濾移除鐵粉。將濾液濃縮為1/5體積。分離沉澱物並乾燥，得到標題化合物0308(2.2g,69%)。1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 3.97(s,3H),5.38(s,2H),7.10(s,1H),7.36(s,1H),7.39(t,1H),7.80(m,1H),8.08(dd,1H),8.38(s,1H),9.39(s,1H)。
步驟22g.甲基3－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基胺基甲醯基)丙酸酯(化合物0310－38)將化合物0308(500.0mg,1.57mmol)及三乙基胺(165.0mg,1.65mmol)溶於二氯甲烷(50mL)。將該混合物冷卻至0℃，並將5－氯－5－氧戊酸甲酯(270mg,1.65mmol)溶於二氯甲烷(5mL)之溶液，於0℃在20分鐘內滴加在上述混合物中。使該反應混合物在常溫攪拌1小時。將混合物以水(50mL×2)及濃鹽水(50mL)清洗。將有機層以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物0310－38(550mg,78%),LCMS：448[M＋1]＋ 。
步驟22h.N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 5 －羥基戊二醯胺(化合物38)對一攪拌中之羥基胺鹽酸(4.67g,67mmol)溶於甲醇(24mL)之溶液，於0℃添加氫氧化鉀(5.61g,100mmol)溶於甲醇(14mL)之溶液。添加後將該混合物於0℃攪拌30分鐘，並維持在低溫。將得到之沉澱物分離，並製備溶液以得到游離的羥基胺。
將上述新鮮製備的羥基胺溶液(5.6mL,10.0mmol)置於10mL燒瓶。將化合物0310－38(550.0mg,1.23mmol)添加於此溶液，並於0℃攪拌10分鐘，並回溫至室溫。反應過程以TLC監控。將混合物以乙酸中和。將混合物於減壓下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製，得到標題化合物38灰色固體(250mg,45%)：LCMS：448[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.85(m,2H),2.06(t,J ＝7.5Hz,2H),2.48(t,J ＝7.2Hz,2H),4.00(s,3H),7.24(s,1H),7.42(t,J ＝9.0Hz,1H),7.80(m,1H),8.10(dd,J ＝7.2Hz,2.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.70(s,1H),8.82(s,1H),9.48(s,1H).9.79(s,1H),10.40(s,1H)。
實施例23：製備N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 8 －羥基辛二醯胺(化合物40)
步驟23a. 8－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基胺基)－8－氧辛酸甲酯(化合物0310－40)標題化合物0310－40，係從化合物0308(319mg,1.0mmol)及8－氯－8－氧辛酸甲酯(227mg,1.1mmol)，使用類似於針對化合物0310－38(實施例22)所述程序製備成黃色固體(350mg,78%)：LCMS：489[M＋1]＋ 。
步驟23b.N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 8 －羥基辛二醯胺(化合物40)標題化合物40，係從化合物0310－38(400mg,0.8mmol)使用類似於針對化合物38(實施例22)所述程序製備成黃色固體(120mg,30%)。LCMS：490[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.29(m,4H),1.48(m,2H),1.59(m,2H),1.93(t,J ＝7.2Hz,2H),2.45(t,J ＝7.2Hz,2H),4.00(s,3H),4.18(s,1H),7.26(s,1H),7.41(t,J ＝9.0Hz,1H),7.74(m,1H),8.08(d,J ＝1.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.66(s,1H),8.83(s,1H),9.46(s,1H),9.95(s,1H),10.33(s,1H)。
實施例24：製備N 1 －(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 5 －羥基戊二醯胺(化合物42)
步驟24a.N －(3－乙炔基苯基)－7－甲氧基－6－硝基喹唑啉－4－胺鹽酸(化合物0307－42)標題化合物0307－42，係從化合物0305(350mg,0.78mmol)及3－乙炔基苯胺(2.34g,20.0mmol)使用類似於針對化合物0306－38(實施例22)所述程序製備為黃色固體(4.7g,84.5%)：LCMS：321[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 4.11(s,3H),4.24(s,1H),7.42(d,1H),7.50(t,1H),7.61(s,1H),7.79(d,1H),7.93(m,1H),8.93(s,1H),9.57(s,1H),11.56(bs,1H)。
步驟24b.N 4 －(3－乙炔基苯基)－7－甲氧基喹唑啉－4,6－二胺(化合物0309－42)標題化合物0309－42係從化合物0307－42(3.2g,10.0mmol)使用類似於針對化合物0308－38(實施例22)所述程序製備成黃色固體(2.0g,69%)：LCMS：291[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 3.95(s,3H),4.14(s,1H),5.33(s,2H),7.08(m,2H),7.34(m,2H),7.88(m,1H),8.04(s,1H),8.36(s,1H),9.29(s,1H)。
步驟24c.甲基5－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基胺基)－5－氧戊酸酯(化合物0311－42)標題化合物0311－42係從化合物0309－42(407mg,1.4mmol)及5－氯－5－氧戊酸甲酯(254mg,1.54mmol)，使用類似於針對化合物0310－38(實施例22)所述程序製備黃色固體(450mg,77%)：LCMS：419[M＋1]＋ 。
步驟24d.N 1 －(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 5 －羥基戊二醯胺(化合物42)標題化合物42係從化合物0311－42(211mg,0.5mmol)使用類似於針對化合物38(實施例22)所述程序製備為黃色固體(100mg,47%)。
實施例25：製備N 1 －(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 6 －羥基己二醯胺(化合物43)
步驟25a. 6－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基胺基)－6－氧己酸甲酯(化合物0311－43)標題化合物0311－43係從化合物0309－42(500mg,1.72mmol)及6－氯－6－氧己酸甲酯(323mg,1.81mmol)使用類似於針對化合物0311－42(實施例24)所述程序製備成黃色固體(530mg,71%)：LCMS：433[M＋1]＋ 。
步驟25b.N 1 －(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 6 －羥基己二醯胺(化合物43)標題化合物43係從化合物0311－43(432mg,1.0mmol)使用類似於針對化合物42(實施例24)所述程序製備黃色固體(105mg,24%)：m.p.：191.2~196.7℃；LCMS：434[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.58(m,4H),1.98(t,J ＝6.3Hz,2H),2.44(m,2H),3.99(s,3H),4.16(s,1H),7.18(d,J ＝7.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.37(t,J ＝8.1Hz,1H),7.84(d,J ＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),8.51(s,1H),8.66(s,1H),8.82(s,1H),9.42(s,1H),9.73(s,1H),10.35(s,1H)。
實施例26：N 1 －(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 8 －羥基辛二醯胺(化合物44)
步驟26a. 8－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基胺基)－8－氧辛酸甲酯(化合物0311－44)標題化合物0311－44，係從化合物0309－42(120mg,0.4mmol)及8－氯－8－氧辛酸甲酯(91mg,0.44mmol)，使用類似於針對化合物0311－42(實施例24)所述程序製備為黃色固體(150mg,78%)：LCMS：461[M＋1]＋ 。
步驟26b.N 1 －(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N 8 －羥基辛二醯胺(化合物44)標題化合物44係從化合物0311－44(150mg,0.3mmol)使用類似於針對化合物42(實施例24)所述程序製備為黃色固體(30mg,20%)：LCMS：462[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.30(m,4H),1.51(m,2H),1.62(m,2H),1.95(t,J ＝7.2Hz,2H),2.45(t,J ＝7.2Hz,2H),4.00(s,3H),4.18(s,1H),7.19(d,J ＝7.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.38(t,J ＝7.8Hz,1H),7.86(d,J ＝7.8Hz,1H),7.99(s,1H),8.52(s,1H),8.83(s,1H),9.44(s,1H)。
實施例27：製備(E )－3－(4－(2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)乙氧基)苯基)－N －羥基丙烯醯胺(化合物66)
步驟27a.(E )－甲基3－(4－羥基苯基)丙烯酸酯(化合物0501－66)將4－羥基肉桂酸(8.2g,50mmol)及一滴H2 SO4 於甲醇(30mL)的混合物，加熱回流整夜。將後將溶劑蒸發，將殘渣溶於乙酸乙酯，以飽和的NaHCO3 溶液清洗2次、濃鹽水清洗，以MgSO4 乾燥，濃縮得到標題化合物0501－66白色固體(8.7g,98%)：LCMS：179[M＋1]＋ 。
步驟27b.(E )－甲基3－(4－(2－(甲苯磺醯基氧)乙氧基)苯基)丙烯酸酯(化合物0502－66)將化合物0501－66(5.0g,28.0mmol)及2－溴乙醇(3.9g,62.0mmol)及碳酸鉀於N,N －二甲基甲醯胺之混合物，於80℃攪拌24小時。將反應過程以TLC監控。將該混合物過濾。將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二乙醚清洗，並乾燥，以得到(E )－甲基3－(4－(2－羥基乙氧基)苯基)－丙烯酸酯黃色固體(1.6g,26.0%)：LCMS：223[M＋1]＋ 。
於三乙基胺(0.3g,3mol)及二氯甲烷(20mL)之混合物中，分批添加甲苯磺醯氯(285mg,1.5mmol)，並攪拌0.5小時。將化合物(E )－甲基3－(4－(2－羥基乙氧基)苯基)丙烯酸酯(333mg,1.5mmol)加入上述混合物，並加熱回流24小時。於反應混合物中加入飽和的氯化銨溶液，將有機層分離並以濃鹽水清洗，以(MgSO4 )乾燥，蒸發以得到化合物0502－66白色固體(200mg,36%)：LCMS：377[M＋1]＋ 。
步驟27c.(E )－甲基3－(4－(2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)乙氧基)苯基)丙烯酸酯(化合物0503－66)將化合物0109(176mg,0.55mmol)及0502－66(152mg,0.94mmol)及碳酸鉀於N,N －二甲基甲醯胺之混合物，於80℃攪拌24小時。反應過程以TLC監控。將該混合物過濾。將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二乙醚清洗，並乾燥，得到標題化合物0503－66 as黃色固體(281mg,98%)：LCMS：524[M＋1]＋ 。
步驟27d.(E )－3－(4－(2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)乙氧基)苯基)－N－羥基丙烯醯胺(化合物66)標題化合物66，係從化合物0503－66(346.0mg,0.66mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成白色固體(65mg,19%)from：LCMS：525[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 3.93(s,3H),4.48(s,4H),6.31(d,J ＝16.2Hz,1H),7.05(d,J ＝8.1Hz,2H),7.21(s,1H),7.44(t,J ＝9.0Hz,1H),7.52(d,J ＝8.1Hz,2H),7.78(d,J ＝10.2Hz,1H),7.88(m,1H),8.12(dd,J ＝6.6Hz,2.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.96(s,1H),8.50(s,1H),9.56(s,1H),10.65(s,1H)。
實施例28：製備N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基)－N 5 －羥基戊二醯胺(化合物68)
步驟28a. 7－(2－甲氧基乙氧基)－6－硝基喹唑啉－4(3H )－酮(化合物0304－68)將鈉(2.07g,90mmol)於0℃添加於2－甲氧基乙醇(125mL)直到鈉溶解。添加化合物0303(6.77g,30.0mmol)於此溶液。將該混合物於90℃攪拌24小時，並以乙酸調整為pH7。添加水(50mL)於此混合物，並分離得到的黃色沉澱物，以水清洗並乾燥以得到標題化合物0304－68黃色固體(7.003g,88%)：LCMS：266[M＋1]＋ 。
步驟28b. 4－氯－7－(2－甲氧基乙氧基)－6－硝基喹唑啉(化合物0305－68)將產物0304－68(5.30g,20.0mmol)及磷醯三氯(50mL)之混合物回流攪拌5小時。將得到澄清溶液，將多餘的磷醯三氯於減壓下移除。將殘渣溶於乙酸乙酯(100mL)，並將有機層依序以水(30mL×2)、NaHCO3 水溶液(20mL×2)及濃鹽水(20mL×1)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到標題產物0305－68黃色固體(5.31g,94%)：LCMS：284[M＋1]＋ 。
步驟28c.N －(3－氯－4－氟苯基)－7－(2－甲氧基乙氧基)－6－硝基喹唑啉－4－胺(化合物0306－68)將產物0305－68(5.31g,18.7mmol)及3－氯－4－氟苯胺(5.45g,37.4mmol)於異丙醇(150mL)之混合物攪拌回流整夜。將該混合物冷卻至室溫，並將得到的沉澱物分離，以甲醇及醚清洗。將固體乾燥，得到標題化合物0306－68黃色固體(5.70g,77%)：LCMS：393[M＋1]＋ 。
步驟28d.N 4 －(3－氯－4－氟苯基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－4,6－二胺(化合物0308－68)將0306－68(5.70g,14.5mmol)、乙醇(165mL)、水(43.5mL)及鹽酸(2.9mL)之混合物攪拌以得到澄清溶液。添加鐵粉(16.24g,290.0mmol)。將該混合物回流攪拌2小時。冷卻至室溫，於冰水浴中以10%氫氧化鈉溶液調整pH至11，並過濾。將濾液濃縮以移除乙醇，並以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，將合併的有機層以濃鹽水(30mL×3)清洗並以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到標題產物0308－68黃色固體(4.92g,93%)：LCMS：363[M＋1]＋ 。
步驟28e. 5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基胺基)－5－氧戊酸甲酯(化合物0310－68)將甲基5－氯－5－氧戊酸酯(0.198g,1.2mmol)添加於化合物0308－68(0.22g,0.6mmol)溶於30mL的二氯甲烷及三乙基胺(0.48g,4.8mmol)的溶液。將此混合物於0℃攪拌2小時。將該反應混合物接著以水清洗並以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發以得到標題產物0310－68棕色油(270mg,92%)：LCMS：491[M＋1]＋ 。
步驟28f.N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基)－N 5 －羥基戊二醯胺(化合物68)於一攪拌中之羥基胺鹽酸(4.67g,67mmol)溶於甲醇(24mL)之溶液，於0℃添加氫氧化鉀(5.61g,100mmol)溶於甲醇(14mL)之溶液。添加後，將該混合物於0℃攪拌30分鐘，並維持在低溫。將得到之沉澱物分離，並製備溶液以得到游離的羥基胺。
將上述新鮮製備的羥基胺溶液(6mL,4.0mmol)置於25mL燒瓶。將化合物0310－68(270mg,0.55mmol)添加於此溶液並於室溫攪拌4小時。將混合物以乙酸/甲醇中和。將混合物於減壓下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製，得到標題化合物68黃色固體(220mg,75%)：LCMS：492[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：1.83(m,J ＝7.5Hz,2H),2.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(t,J ＝6.9Hz,2H),3.31(s,3H),3.76(t,J ＝4.5Hz,2H),4.32(t,J ＝4.2Hz,2H),7.28(s,1H),7.40(t,J ＝9Hz,1H),7.77(m,1H),8.10(m,J ＝2.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.67(s,1H),8.752(s,1H),9.33(s,1H),9.77(s,1H),10.38(s,1H)。
實施例29：製備N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基)－N 6 －羥基己二醯胺(化合物69)
步驟29a. 6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基胺基)－6－氧己酸甲酯(化合物0310－69)將6－氯－6－氧己酸甲酯(0.36g,1.76mmol)添加於化合物0308－68(0.15g,0.4mmol)溶於二氯甲烷25mL及三乙基胺(0.162g,1.6mmol)的溶液。將該反應混合物於0℃攪拌2小時。將該反應產物以水清洗並以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發以得到標題產物0310－69棕色油(185mg,92%)：LCMS：505[M＋1]＋ 。
步驟29b.N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基)－N 6 －羥基己二醯胺(化合物69)將新鮮製備的羥基胺溶液(6mL,4mmol)置於25mL燒瓶。化合物0310－69(185mg,0.38mmol)添加於此溶液並於室溫攪拌4小時。將混合物以乙酸/甲醇中和。將混合物於減壓下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製得到標題化合物69白色固體(150mg,74%)：LCMS：506[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－)：1.58(m,4H),1.98(t,J ＝5.7Hz,2H),2.46(t,2H),3.30(s,3H),3.78(t,J ＝4.2Hz,2H),4.32(t,J ＝5.1Hz,2H),7.28(s,1H),7.39(t,J ＝9Hz,1H),7.79(m,1H),8.11(m,J ＝2.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.64(s,1H),8.75(s,1H),9.25(s,1H),9.76(s,1H),10.33(s,1H)。
實施例30：製備N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基)－N 8 －羥基辛二醯胺(化合物70)
步驟30a. 8－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基胺基)－8－氧辛酸甲酯(化合物0310－70)將8－氯－8－氧辛酸甲酯(0.496g,2.4mmol)添加於化合物0308－68(0.219g,0.6mmol)溶於30mL的二氯甲烷及三乙基胺(0.48g,2.4mmol)的溶液。將該反應物於0℃攪拌2小時。將反應產物以水清洗並以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發以得到標題產物0310－70棕色油(281mg,88%)：LCMS：533[M＋1]＋ .1 H NMR(DMSO－d6 ),1.35(m,4H),1.58(m,2H),1.61(m,2H),2.29(t,J ＝7.2Hz,2H),2.41(t,J ＝7.2Hz,2H),3.35(s,3H),3.77(t,J ＝4.5Hz,2H),4.32(t,J ＝4.5Hz,2H),7.28(s,1H),7.40(t,J ＝9.3Hz,1H),7.78(m,1H),8.11(m,1H),8.50(s,1H),8.74(s,1H),9.24(s,1H),9.76(s,1H)。
步驟30b.N 1 －(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－6－基)－N 8 －羥基辛二醯胺(化合物70)將新鮮製備的羥基胺溶液(6mL,4.0mmol)置於25mL燒瓶。將化合物0310－70(281mg,0.53mmol)添加於此溶液並於室溫攪拌4小時。將混合物以乙酸/甲醇中和。將混合物於減壓下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製得到標題化合物70黃色固體(126mg,40%)：LCMS：506[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 ),1.35(m,4H),1.58(m,J ＝6.9Hz,2H),1.61(m,J ＝7.2Hz,2H),1.93(t,J ＝7.2Hz,2H),2.42(t,J ＝7.5Hz,2H),3.35(s,3H),3.77(t,J ＝4.5Hz,2H),4.32(t,J ＝4.5Hz,2H),7.28(s,1H),7.40(t,J ＝9.3Hz,1H),7.78(m,1H),8.11(m,J ＝2.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.62(d,J ＝1.5Hz,1H),8.75(s,1H),9.25(s,1H),9.76(s,1H),10.31(s,1H)。
實施例31：製備7－(4－(3－乙炔基－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物75)
步驟31a. 2－溴－1－氟－4－硝基苯(化合物0602)於1－溴－2－氟苯(35.0g,200mmol)溶於200mL濃硫酸之溶液中，添加68%硝酸20mL。將該混合物之溫度維持在低於20℃。於反應完成後，將該混合物於10℃攪拌整夜。然後以冰水稀釋。將產生的固體以過濾收集。將該固體從石油醚再結晶，得到標題化合物0602黃色固體(38g,89%)：m.p.55.8－56.7℃,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 7.66(t,J ＝9Hz,1H),8.32(m,1H),8.58(dd,J ＝3Hz,6Hz,1H)。
步驟31b.((2－氟－5－硝基苯基)乙炔基)三甲基矽烷(化合物0603)將化合物0602(11.0g,50mmol)、乙炔基三甲基矽烷(7.5g,75mmol)、三苯基膦(0.5g)及乙酸鈀(II)(0.25g)於經脫氣三乙基胺125mL之混合物，於100℃在氬氣下加熱整夜。將反應產物冷卻並過濾，將濾液濃縮成暗棕色油，並在減壓下蒸餾，以得到標題化合物0603淡棕色固體(4.7g,40%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 0.3(s,9H,SiCH),7.22(t,J ＝9.0Hz,1H),8.2－8.5(m,2H)。
步驟31c. 4－氟－3－((三甲基矽基)乙炔基)苯胺(化合物0604)於甲醇25mL中，混合化合物0603(3.5g,14.8mmol)及鐵屑(4.14g,74.0mmol)。對於此混合物添加濃鹽酸hydrochrolic acid及水，以調整至pH4－5。將該混合物加熱回流3小時，冷卻並經由矽膠過濾。將濾液濃縮得到黃色固體殘渣，然後以醚萃取。將合併的有機相以硫酸鎂乾燥，並濃縮，得到標題化合物0604棕色固體(2.69g,88%)：LCMS 208[M＋1]＋ 。
步驟31d. 3－乙炔基－4－氟苯胺(化合物0605)將上述得到之化合物0604以100mg氫氧化鉀於20mL甲醇在室溫處理整夜。將該溶液濃縮，以水稀釋，使成中性，接著以醚萃取。將合併的有機相以硫酸鎂乾燥，濃縮以得到標題化合物0605棕色油(1.49g,85%)：LCMS 136[M＋1]＋ 。將產物使用在次一步驟而不進一步精製。
步驟31e. 4－(3－乙炔基－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0606)將4－氯－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物0105)(252mg,1.0mmol)及3－乙炔基－4－氟苯胺(605)(200mg,1.5mmol)於異丙醇(10mL)中之混合物，攪拌並加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫，並分離得到的沉澱物。接著將該固體乾燥，得到標題化合物0606(260mg,74.0%)淡黃色固體：LCMS：352[M＋1]＋ 。
步驟31f. 4－(3－乙炔基－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0607)將化合物0606(260mg,0.74mmol)、LiOH H2 O(250mg,5.8mmol)於甲醇(25ml)及H2 O(25ml)中之混合物，於室溫攪拌0.5小時。將該混合物藉由添加稀乙酸中和。將沉澱物分離，並乾燥，得到標題化合物0607(234mg,100%)灰色固體：LCMS：310[M＋1]＋ 。
步驟31g. 7－(4－(3－乙炔基－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0608－75)標題化合物0608－75，係從化合物607(230mg,0.74mmol)及7－溴庚酸乙酯(176mg,0.74mmol)使用類似於對化合物0110－1(實施例1)敘述之程序製備成黃色固體(300mg,87.0%)：LCMS：466[M＋1]＋ 。
步驟31h. 7－(4－(3－乙炔基－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物75)標題化合物75，係從化合物0608(250mg,0.54mmol)使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成白色固體(176mg,70%)：mp 150.4~164.5℃(dec)；LCMS：453[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.33(m,2H),1.48(m,4H),1.80(m,2H),1.94(t,J ＝7.2Hz,2H),3.91(s,3H),4.10(t,J ＝6.0Hz,2H),4.51(s,1H),7.17(s,1H),7.31(t,J ＝7.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.85(m,1H),7.98(m,1H),8.45(s,1H),8.65(s,1H),9.47(s,1H),10.33(s,1H)。
實施例32：製備(R )－N －羥基－6－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)－己醯胺(化合物77)
步驟32a.(R )－7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－醇(化合物0701－77)將化合物0105(2.0g,8.0mmol)、(R )－1－苯基乙胺(2.91g,24.0mmol)及異丙醇(50mL)之混合物，於60℃攪拌整夜。移除異丙醇，並將殘渣以管柱層析精製，得到標題化合物0701－77(1.32g,56%)。LCMS：296[M＋1]＋ 。
步驟32b.(R )－乙基6－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)己酸酯(化合物0702－77)將化合物0701－77(500.0mg,1.69mmol)、K2 CO3 (700.0mg,5.07mmol)、6－溴己酸乙酯(378.0mg,1.69mmol)及DMF(20mL)之混合物，於60℃加熱3小時。將DMF於減壓下移除，將殘渣懸浮於水，將產生的固體收集並乾燥，得到標題化合物0702－77(320mg,43%)。LCMS：438[M＋1]＋ 。
步驟32c.(R )－N －羥基－6－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)－己醯胺(化合物77)將化合物0702－77(320.0mg,0.73mmol)及1.77mol/L NH2 OH/MeOH(4.0mL,6.77mmol)之混合物，於室溫攪拌0.5小時。將該反應混合物以AcOH中和並濃縮。將殘渣懸浮於水，將產生的固體分離，並乾燥，得到粗產物。將該粗產物以製備性－HPLC精製，得到標題化合物77(36mg,12%)。LCMS：425[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.46(m,2H),1.59(m,5H),1.82(m,2H),2.01(t,J ＝8.7Hz,2H),3.90(s,3H),4.10(t,J ＝6.3Hz,2H),5.63(m,1H),7.09(s,1H),7.21(m,1H),7.32(m,2H),7.42(d,J ＝7.2Hz,2H),7.75(s,1H),8.06(d,J ＝8.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.67(s,1H),10.36(s,1H)。
實施例33：製備(R )－N －羥基－6－(4－(1－苯基乙基胺基)－喹唑啉－6－基氧)己醯胺(化合物78)
步驟33a.(R )－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－醇(化合物0701－78)將化合物0204(1.0g,4.5mmol)及(R )－1－(3－氯－4－氟－苯基)乙胺(0.87g,5.0mmol)於異丙醇(45mL)之混合物，於90℃攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫，並將得到之沉澱物分離。將該固體依序以異丙醇及甲醇清洗，乾燥，以得到標題化合物(R )－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基乙酸酯黃色固體(0.62g,61%)：LCMS 308[M＋1]＋ 。
將上述產物(0.7g,2.3mmol)及氫氧化鋰單水合物(0.29g,6.81mmol)於甲醇(10mL)/水(15mL)之混合物，於室溫攪拌1小時。將pH值以乙酸調整為4，並過濾。將收集的黃色固體以水清洗，並乾燥，得到標題化合物0701－78黃色固體(0.42g,62%),LCMS 266[M＋1]＋ 。
步驟33b.(R )－6－(4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)己酸乙酯(化合物0702－78)將化合物0701－78(0.31g,1.2mmol)、6－溴己酸乙酯(0.27g,1.2mmol)及K2 CO3 (0.8g,5.8mmol)於DMF(15mL)之混合物，攪拌並於80℃加熱2小時。將該混合物過濾，並將濾液蒸發。將產生的固體以醚清洗，得到標題化合物0702－78微黃色固體(0.2g,42.5%),LCMS 408[M＋1]＋ 。
步驟33c.(R )－N －羥基－6－(4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)己醯胺(化合物78)標題化合物78，係從化合物0702－78(168mg,0.41mmol)，使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序，製備為微黃色固體(42mg,26%)：LCMS 395[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.47(m,2H),1.52(m,2H)1.65(d,J ＝7.2Hz,3H)1.71(m,2H),2.05(t,J ＝3.9Hz,2H),4.04(t,J ＝6.3Hz,2H),5.56(q,J ＝6.3Hz,1H)7.13(t,J ＝7.2Hz,1H),7.26(t,J ＝7.8Hz,2H),7.32(dd,J ＝2.7,J ＝9.0Hz,1H)7.39(d,J ＝7.2Hz,2H),7.56(d,J ＝7.2Hz,1H),7.65(m,1H),8.26(s,1H)。
實施例34：製備(R )－N －羥基－7－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚醯胺(化合物79)
步驟34a.(R )－7－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0702－79)將化合物0701－79(500mg,1.69mmol)、K2 CO3 (700mg,5.07mmol)、7－溴庚酸乙酯(401mg,1.69mmol)及DMF(20mL)之混合物，於60℃加熱3小時。將DMF於減壓下移除，並將殘渣懸浮於水。將產生的固體收集，並乾燥得到標題化合物0702－79(340mg,44%)。LCMS：452[M＋1]＋ 。
步驟34b.(R )－N －羥基－7－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚醯胺(化合物79)標題化合物79(41mg,12%)係從化合物0702－79(340mg,0.75mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備：LCMS：439[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.34(m,2H),1.52(m,4H),1.58(d,J ＝7.5Hz,2H),1.80(m,2H),1.99(t,J ＝8.7Hz,2H),3.89(s,3H),4.10(t,J ＝6.3Hz,2H),5.62(m,1H),7.08(s,1H),7.20(m,1H),7.31(m,2H),7.41(d,J ＝7.2Hz,2H),7.74(s,1H),8.05(d,J ＝8.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.63(s,1H),10.32(s,1H)。
實施例35：製備(S )－N －羥基－7－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚醯胺(化合物80)
步驟35a.(S )－7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－醇(化合物0701－80)標題化合物0701－80，係從化合物0105(750mg,3.0mmol)及(S )－1－苯基乙胺(1089mg,9.0mmol)使用類似於針對化合物0701－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(556mg,62.8%)：LCMS：296[M＋1]＋ 。
步驟35b.(S )－乙基7－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚酸酯(化合物0702－80)標題化合物0702－80，係從化合物701－80(148mg,0.5mmol)及7－溴庚酸乙酯(120mg,0.5mmol)使用類似於針對化合物0702－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(160mg,70.95%)：LCMS：452[M＋1]＋ 。
步驟35c.(S )－N －羥基－7－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚醯胺(化合物80)標題化合物80，係從化合物0702－80(160mg,0.35mmol)及新鮮的NH2 OH/CH3 OH(3mL,5.31mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體(95mg,61.9%)：m.p.106.7~111.3℃,LCMS：439[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.42(m,6H),1.57(d,J ＝6.6Hz,3H),1.79(m,2H),1.95(t,J ＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),4.08(t,J ＝6.9Hz,2H),5.62(m,J ＝6.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.21(t,J ＝7.5Hz,1H),7.30(t,J ＝7.5Hz,2H),7.41(d,J ＝7.5Hz,2H),7.75(s,1H),8.15(d,J ＝9.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.60(s,1H),10.30(s,1H)。
實施例36：製備(R )－7－(4－(1－(4－氟苯基)乙基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物81)
步驟36a.(R )－4－(1－(4－氟苯基)乙基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0701－81)標題化合物0701－81，係從化合物0105(750mg,3.0mmol)及(R )－1－(4－氟苯基)乙胺(1251mg,9.0mmol)使用類似於針對化合物0701－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(495mg,52.71%)from：LCMS：314[M＋1]＋ 。
步驟36b.(R )－7－(4－(1－(4－氟苯基)乙基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0702－81)標題化合物0702－81，係從化合物0701－81(156mg,0.5mmol)及7－溴庚酸乙酯(120mg,0.5mmol)使用類似於針對化合物0702－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(190mg,81.0%)：LCMS：470[M＋1]＋ 。
步驟36c.(R )－7－(4－(1－(4－氟苯基)乙基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物81)標題化合物81，係從化合物0702－81(190mg,0.40mmol)及新鮮的NH2 OH/CH3 OH(3mL,5.31mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體(100mg,54.12%)from：m.p.118.2－144.3℃,LCMS：457[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.33(m,2H),1.47(m,4H),1.56(d,J ＝7.2Hz,3H),1.78(m,2H),1.95(t,J ＝7.2Hz,2H),3.87(s,1H),4.07(t,J ＝6.0Hz,2H),5.60(m,1H),7.06(s,1H),7.11(t,J ＝9.0Hz,2H),7.44(m,2H),7.71(s,1H),8.04(d,J ＝7.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.65(s,1H),10.33(s,1H)。
實施例37：製備(R )－7－(4－(1－(4－氯苯基)乙基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物82)
步驟37a.(R )－4－(1－(4－氯苯基)乙基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0701－82)標題化合物0701－82，係從化合物0105(1.0g,4mmol)及(R )－1－(4－氯苯基)乙胺(1.87g,12mmol)使用類似於針對化合物0701－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(0.65g,49%)：LCMS：300[M＋1]＋ 。
步驟37b.(R )－7－(4－(1－(4－氯苯基)乙基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0702－82)標題化合物0702－82，係從化合物0701－82(550mg,1.7mmol)及7－溴庚酸乙酯(404mg,1.7mmol)使用類似於針對化合物0702－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(460mg,56%)：LCMS：486[M＋1]＋ .
步驟37c.(R )－7－(4－(1－(4－氯苯基)乙基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物82)標題化合物82係從化合物0702－81510mg,1.05mmol)及新鮮的.77mol/LNH2 OH/MeOH(4.7mL,8.4mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體(145mg,29%)：LCMS：473[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.34(m,2H),1.47(m,4H),1.57(d,J ＝6.9Hz,3H),1.80(m,2H),1.97(t,J ＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),4.10(t,J ＝6.6Hz,2H),5.57(m,1H),7.08(s,1H),7.38(d,J ＝8.4Hz,2H),7.43(d,J ＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),8.04(d,J ＝7.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.64(s,1H),10.33(s,1H)。
實施例38：製備(R )－N －羥基－7－(7－甲氧基－4－(1－(4－甲氧基苯基)乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)－庚醯胺(化合物83)
步驟38a.(R )－7－甲氧基－4－(1－(4－甲氧基苯基)乙基胺基)喹唑啉－6－醇(化合物0701－83)將化合物0105(1.0g,4.0mmol)、(R )－1－(4－甲氧基苯基)乙胺(1.81g,12.0mmol)及異丙醇(25mL)之混合物，於60℃攪拌整夜。移除異丙醇，並將殘渣以管柱層析精製得到標題化合物0701－83(0.81g,62%)。LCMS：326[M＋1]＋ 。
步驟38b.(R )－乙基7－(7－甲氧基－4－(1－(4－甲氧基苯基)乙基胺基)喹唑啉－6－基氧)庚酸酯(化合物0702－83)將化合物0701－83(630mg,1.94mmol)、K2 CO3 (804mg,5.8mmol)、7－溴庚酸乙酯(459mg,1.94mmol)及DMF(20mL)之混合物，加熱至60℃3小時。將DMF於減壓下移除，將殘渣懸浮於水，將固體收集並乾燥，得到標題化合物0703－83(440mg,47%)。LCMS：482[M＋1]＋。
步驟38c.(R )－N －羥基－7－(7－甲氧基－4－(1－(4－甲氧基苯基)乙基胺基)－喹唑啉－6－基氧)－庚醯胺(化合物83)將化合物0702－83(530mg,1.1mmol)及1.77mol/L NH2 OH/MeOH(5mL,8.8mmol)之混合物，於室溫攪拌0.5小時。將反應混合物以AcOH中和，接著將該混合物濃縮，並將殘渣懸浮於水，分離沉澱物並乾燥，以得到粗製產物。將此產物以製備性HPLC精製，得到標題化合物83(151mg,29%)。LCMS：469[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.32(m,2H),1.45(m,4H),1.54(d,J ＝6.9Hz,3H),1.78(m,2H),1.95(t,J ＝7.2Hz,2H),3.69(s,3H),3.87(s,3H),4.07(t,J ＝6.3Hz,2H),5.56(m,1H),6.87(d,J ＝8.7Hz,2H),7.05(s,1H),7.31(d,J ＝8.7Hz,2H),7.70(s,1H),7.96(d,J ＝8.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.62(s,1H),10.31(s,1H)。
實施例39：製備7－(4－(苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物85)
步驟39a. 4－(苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(0701－85)將苄基胺(1.28g,12.0mmol)添加於化合物0105(1.0g,4.0mmol)及2－丙醇(50ml)之混合物。接著將該反應混合物攪拌回流3小時。將該混合物冷卻至室溫並將得到之沉澱物分離。接著將該固體乾燥得到標題化合物0701－85黃色固體(854mg,76%)：LCMS：282[M＋1]＋。
步驟39b.乙基7－(4－(苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸酯(化合物0702－85)標題化合物0702－85係從化合物0701－85(281mg,1.0mmol)及7－溴庚酸乙酯(236mg,1mmol)使用類似於針對化合物0702－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體液體(270mg,62%)：LCMS：438[M＋1]＋。
步驟39c. 7－(4－(苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基庚醯胺(化合物85)標題化合物85係從化合物0702－85(270mg,0.62mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(64mg,24%)：LCMS：425[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.32(m,2H),1.42(m,2H),1.51(m,2H),1.76(m,2H),1.94(t,J ＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),4.03(t,J ＝6.3Hz,2H),4.76(d,J ＝5.4Hz,2H),7.08(s,1H),7.21(t,J ＝6.0Hz,2H),7.30(t,J ＝6.0Hz,2H),7.33(t,J ＝6.6Hz,1H),7.63(s,1H),8.29(s,1H),8.42(t,J ＝6.0Hz,1H),8.64(s,1H),10.32(s,1H)。
實施例40：製備7－(4－(4－氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物86)
步驟40a. 4－(4－氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0701－86)標題化合物0701－86係從化合物0105(750mg,3.0mmol)及(4－氟苯基)m乙胺(1125mg,9.0mmol)使用類似於針對化合物0701－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(489mg,54.5%)：LCMS：300[M＋1]＋。
步驟40b. 7－(4－(4－氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0702－86)標題化合物0702－86係從化合物0701－86(300mg,1.0mmol),7－溴庚酸乙酯(237mg,1.0mmol)使用類似於針對化合物0702－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色液體(408mg,89.67%)：LCMS：456[M＋1]＋。
步驟40c. 7－(4－(4－氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物86)標題化合物86係從化合物0702－86(442mg,0.97mmol)及新鮮的NH2 OH/CH3 OH(4mL,7.08mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體(300mg,69.97%)：LCMS：443[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.31~1.54(m,6H),1.77(m,2H),1.94(t,J ＝7.5Hz,2H),3.88(s,3H),4.03(t,J ＝6.3Hz,2H),4.74(d,J ＝5.4Hz,2H),7.11(m,3H),7.38(m,2H),7.68(s,1H),8.30(s,1H),8.40(m,1H),8.60(s,1H),10.30(s,1H)。
實施例41：製備7－(4－(3,4－二氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物87)
步驟41a. 4－(3,4－二氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0701－87)標題化合物0701－87係從化合物105(750mg,3.0mmol)及(3,4－二氟苯基)甲胺(1072mg,7.5mmol)使用類似於針對化合物0701－77(實施例32)敘述之程序製備成淡黃色固體(500mg,52.6%)：LCMS：318[M＋1]＋。
步驟41b. 7－(4－(3,4－二氟苄基胺基)－7－甲氧基－4a,5－二氫喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0702－87)標題化合物0702－87係從化合物0701－87(160mg,0.5mmol)、7－溴庚酸乙酯(237mg,1.0mmol)使用類似於針對化合物0702－77(實施例32)敘述之程序製備成淡黃色固體(205mg,86.7%)：LCMS：474[M＋1]＋。
步驟41c. 7－(4－(3,4－二氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物87)標題化合物87係從化合物0702－87(173mg,0.366mmol)及新鮮的NH2 OH/CH3 OH(2mL,3.4mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體(75mg,44.5%)：LCMS：461[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.30(m,2H),1.50(m,4H),1.77(m,2H),1.94(t,J ＝7.2Hz,2H),3.88(s,1H),4.03(t,J ＝6.6Hz,2H),4.72(d,J ＝6.0Hz,2H),7.08(s,1H),7.19(s,1H),7.35(m,2H),7.61(s,1H),8.30(s,1H),8.46(t,J ＝6.0Hz,1H),8.64(s,1H),10.32(s,1H)。
實施例42：製備7－(4－(3－氯－4－氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物88)
步驟42a. 4－(3－氯－4－氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0701－88)標題化合物0701－88係從化合物0105(750mg,3.0mmol)及(3－氯－4－氟苯基)甲胺(1435mg,9mmol)使用類似於針對化合物0701－77(實施例32)敘述之程序製備成淡黃色固體(500mg,50.1%)：LCMS：334[M＋1]＋。
步驟42b. 7－(4－(3－氯－4－氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0702－88)標題化合物0702－88係從化合物0701－88(227mg,0.68mmol),7－溴庚酸乙酯(161mg,0.68mmol)使用類似於針對化合物0702－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(306mg,92.02%)：LCMS：490[M＋1]＋。
步驟42c. 7－(4－(3－氯－4－氟苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－羥基庚醯胺(化合物88)標題化合物88係從化合物0702－88(306mg,0.63mmol)及新鮮的NH2 OH/CH3 OH(3mL,5.31mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體(210mg,70.02%)：m.p.143.1℃(分解),LCMS：477[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.31(m,2H),1.48(m,4H),1.77(m,2H),1.94(t,J ＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),4.04(t,J ＝6.6Hz,2H),4.74(d,J ＝5.4Hz,2H),7.09(s,1H),7.35(d,J ＝7.8Hz,2H),7.54(d,J ＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),8.35(s,1H),8.58(m,1H),8.65(s,1H),10.33(s,1H),11.92(s,1H)。
實施例43：製備7－(4－(3－溴苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物89)
步驟43a. 4－(3－溴苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0701－89)標題化合物0701－89係從化合物0105(750mg,3.0mmol)及(3－溴苯基)甲胺(1674mg,9mmol)使用類似於針對化合物0701－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(543mg,50.2%)：LCMS：360[M＋1]＋。
步驟43b. 7－(4－(3－溴苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物0702－89)標題化合物0702－89係從化合物0701－89(180mg,0.5mmol),7－溴庚酸乙酯(120mg,0.5mmol)使用類似於針對化合物0702－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(230mg,89.15%)：LCMS：516[M＋1]＋。
步驟43c. 7－(4－(3－溴苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物89)標題化合物89係從化合物0702－89(200mg,0.39mmol)及新鮮的NH2 OH/CH3 OH(3mL,5.31mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體(105mg,53.96%)：LCMS：503[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.31~1.56(m,6H),1.75(m,2H),1.94(t,J ＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),4.06(t,J ＝6.6Hz,2H),4.75(d,J ＝5.7Hz,2H),7.08(s,1H),7.27(t,J ＝7.5Hz,1H),3.7.33(m,2H),7.42(s,1H),7.61(s,1H),7.93(s,1H),8.30(s,1H),8.41(t,J ＝6.0Hz,1H),8.60(s,1H),10.29(s,1H)。
實施例44：製備4－(2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)乙氧基)－N －羥基苄醯胺(化合物92)
步驟44a. 4－(2－溴乙氧基)苯甲酸甲酯(化合物0502－92)將化合物4－羥基苯甲酸甲酯(457.0mg,3.0mmol)、K2 CO3 (828mg,6mmol)及1,2－二溴乙烷(10mL)之混合物，於130℃加熱8小時。將1,2－二溴乙烷於減壓下移除，並將殘渣懸浮於水。將得到之沉澱物分離，並乾燥得到標題化合物0502－92白色固體(440mg,57%)。LCMS：259[M＋1]＋。
步驟44b. 4－(2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)乙氧基)苯甲酸甲酯(化合物0503－92)將化合物109(384mg,1.2mmol)、K2 CO3 (276mg,2mmol)、化合物0502－92(311mg,1.2mmol)及DMF(10mL)之混合物，於40℃加熱整夜。將DMF於減壓下移除並將殘渣懸浮於水。收集沉澱物並乾燥得到標題化合物0503－92白色固體(430mg,72%)。LCMS：259[M＋1]＋。
步驟44c. 4－(2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)乙氧基)－N －羥基苄醯胺(化合物92)將化合物0502－92(249mg,0.5mmol)及1.77mol/L NH2 OH/MeOH(5mL,8.85mmol)之混合物於室溫攪拌0.5小時。將反應混合物以AcOH中和並將該混合物濃縮，將殘渣懸浮於水。將得到之沉澱物分離並乾燥以得到粗製產物。將該粗製產物以製備性HPLC精製，得到標題化合物92白色固體(80mg,32%)。LCMS：439[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 2.07(s,2H),3.93(s,3H),4.50(s,4H),7.08(d,J ＝8.4Hz,2H),7.22(s,2H),7.44(t,J ＝9.0Hz,1H),7.76(m,3H),7.89(s,1H),8.12(m,1H),8.51(s,1H),8.87(s,1H),9.54(s,1H),11.05(s,1H)。
實施例45：製備7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －甲氧基庚醯胺(化合物95)
將化合物0802(544mg,1.25mmol)及Inodomethane(0804)(177mg,1.25mmol)及碳酸鉀(1.0g,7.25mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(15mL)之混合物，於室溫攪拌12小時。將溶劑於減壓下移除並將殘渣溶於乙酸乙酯(50mL)。將有機層以飽和之NaHCO3 (20mL)水溶液及濃鹽水(20mL)清洗。將有機層以MgSO4 乾燥，並濃縮，得到標題化合物95微黃色固體(500mg,89%)。m.p.195.8~197.0℃；LCMS：449[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.35(m,2H),1.50(m,4H),1.80(m,2H),1.94(t,J ＝7.2Hz,2H),3.54(s,3H),3.92(s,3H),4.12(t,J ＝6.3Hz,2H),4.19(s,1H),7.19(m,2H),7.40(t,J ＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.87(d,J ＝9.6Hz,1H),7.97(s,1H),8.48(s,1H),9.45(s,1H),10.92(s,1H)。
實施例46：製備N －乙醯氧基－7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚醯胺(化合物96)
將化合物0801(50mg,0.108mmol)及Ac2 O(204mg,2.0mmol)及AcOH(2mL)之混合物，於室溫攪拌1小時。將反應混合物以NaHCO3 飽和溶液中和。將沉澱物分離並乾燥，以得到產物96(42mg,77%)。LCMS：505[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.40(m,2H),1.50(m,2H),1.55(m,2H),1.80(m,2H),2.09(s,3H),2.12(m,2H),3.94(s,3H),4.13(t,J ＝6.9Hz,2H),7.20(s,1H),7.43(t,J ＝9.0Hz,1H),7.78(m,1H),7.84(s,1H),8.12(m,1H),8.49(s,1H),9.67(s,1H)。
實施例47：製備N －乙醯氧基－7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚醯胺(化合物97)
標題化合物97係從化合物0802(48mg,0.11mmol)及Ac2 O(204mg,2mmol)使用類似於針對化合物96(實施例46)所述程序製備成固體(45mg,86.0%)：LCMS：476.5[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.40(m,2H),1.46(m,2H),1.58(m,2H),1.80(m,2H),2.12(s,3H),2.13(m,2H),3.94(s,3H),4.14(t,J ＝6.6Hz,2H),4.19(s,1H),7.20(d,J ＝6.3Hz,2H),7.40(t,J ＝7.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.89(d,J ＝7.8Hz,1H),7.99(s,1H),8.49(s,1H),9.50(s,1H),11.55(s,1H)。
實施例48：製備N －(環己烷羰氧基)－7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚醯胺(化合物98)
將化合物0802(218mg,0.5mmol)及三乙基胺(75mg,0.75mmol)溶解於丙酮(20mL)及N,N－二甲基甲醯胺(2mL)。將該反應混合物冷卻至0℃，並將環己烷羰基氯(73mg,0.5mmol)溶於丙酮(5mL)之溶液，滴加於上述溶液。將該反應混合物回溫至常溫，並攪拌1小時。將混合物於減壓下濃縮，並將殘渣以管柱層析精製，得到標題化合物98黃色固體(50mg,18%)：LCMS：545[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.21~1.63(m,15H),1.81(m,4H),2.11(t,J ＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),4.12(t,J ＝7.2Hz,2H),4.17(s,1H),7.19(m,2H),7.39(t,J ＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.88(d,J ＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),8.47(s,1H),9.45(s,1H),11.50(s,1H)。
實施例49：製備7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －(異丁醯氧)庚醯胺(化合物99)
標題化合物99係從化合物0802(195mg,0.45mmol)及異丁醯氯(48mg,0.45mmol)，使用類似於針對化合物98(實施例48)所述程序製備成黃色固體(100mg,44.0%)：LCMS：505[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.10(d,J ＝7.2Hz,6H),1.39(m,2H),1.47(m,2H),1.56(m,2H),1.81(m,2H),2.11(t,J ＝7.5Hz,2H),2.68(m,J ＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),4.12(t,J ＝6.6Hz,2H),4.17(s,1H),7.19(m,2H),7.38(t,J ＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.88(d,J ＝8.7Hz,1H),7.97(s,1H),8.47(s,1H),9.50(s,1H),11.55(s,1H)。
實施例50：製備7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －(丙醯基氧)庚醯胺(化合物100)
標題化合物100係從化合物0802(218mg,0.5mmol)及丙醯氯(47mg,0.5mmol)使用類似於針對化合物98(實施例48)所述程序製備成黃色固體(100mg,41.0%)：LCMS：491[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.05(t,J ＝7.5Hz,3H),1.39(m,2H),1.48(m,2H),1.56(m,2H),1.81(m,2H),2.12(t,J ＝6.6Hz,2H),2.41(q,J ＝7.5Hz,2H),3.92(s,3H),4.12(t,J ＝6.6Hz,2H),4.18(s,1H),7.19(m,2H),7.38(t,J ＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.88(d,J ＝8.1Hz,1H),7.97(s,1H),8.47(s,1H),9.45(s,1H),11.53(s,1H)。
實施例51：製備N －(苯并基氧)－7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚醯胺(化合物101)
標題化合物101係從化合物0802(218mg,0.5mmol)及苯甲醯氯(72mg,0.5mmol)使用類似於針對化合物98(實施例48)所述程序製備成黃色固體(150mg,56.0%)：LCMS：539[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.51(m,4H),1.61(m,2H),1.84(m,2H),2.21(t,J ＝7.5Hz,2H),3.93(s,3H),4.14(t,J ＝6.9Hz,2H),4.19(s,1H),7.19(m,2H),7.38(t,J ＝7.8Hz,1H),7.55(m,2H),7.72(t,J ＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.89(d,J ＝8.7Hz,1H),7.99(m,3H),8.48(s,1H),9.48(s,1H),11.88(s,1H)。
實施例52：製備7－(4－(3－乙炔基苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物90)
步驟52a. 4－(3－乙炔基苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物0701－90)標題化合物701－90係從化合物105(520mg,2.06mmol)及3－乙炔基苄基胺(600mg,4.6mmol)於異丙醇(20mL)，使用類似於針對化合物701－77(實施例32)所述程序製備成淡黃色固體(406mg,65%)：LCMS：306[M＋1]＋。
步驟52b.乙基7－(4－(3－乙炔基苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸酯(化合物0702－90)標題化合物0702－90係從化合物0701－90(406mg,1.33mmol),碳酸鉀及7－溴庚酸乙酯使用類似於針對化合物0702－77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體(350mg,57%)：LCMS：462[M＋1]＋。
步驟52c. 7－(4－(3－乙炔基苄基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物90)標題化合物90係從化合物0702－90(350mg,0.76mmol)及新鮮的NH2 OH/CH3 OH(2mL,3.54mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體(30mg,8.8%)：LCMS：449[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.30－1.53(m,6H),1.74－1.78(m,2H),1.92－1.96(m,2H),3.88(s,3H),4.04(t,J ＝6.6Hz,2H),4.11(s,1H),4.75(d,J ＝4.5Hz,2H),7.08(s,1H),7.33－7.37(m,3H),7.43(s,1H),7.61(s,1H),8.30(s,1H),8.41(t,J ＝6.6Hz,1H),8.60(s,1H),10.29(s,1H)。
實施例53：製備N －(6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己基)－N －羥基乙醯胺(化合物103)
步驟53a. 6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己－1－醇(化合物0901)將化合物0109(1.1g,3.44mmol)及K2 CO3 (1.9g,13.76mmol)於DMF(20mL)之混合物於40℃攪拌10分鐘。添加6－溴己－1－醇(0.64g,3.44mmol)，並將該混合物於60℃攪拌6小時。將DMF於減壓下移除並將殘渣懸浮於水。將產生的固體收集並乾燥以得到產物0901(1.35g,93%)。LC－MS：420[M＋1]＋
步驟53b：N －乙醯氧基乙醯胺(化合物0902－103)將氯化羥基胺(1.39g,20mmol)、乙酸鈉(2.46g,30mmol)及乙酸酐(20.4g,200mmol)於乙酸(40mL)之混合物，加熱回流48小時。將反應混合物過濾並濃縮。將殘渣添加水(20mL)，並以乙酸乙酯(30mL×3)萃取。收集有機層，並以飽和的NaHCO3 水溶液、濃鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )、過濾並濃縮以得到化合物0902－103黃色液體(2.11g,90%)。
步驟53c.N －乙醯氧基－N －(6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己基)乙醯胺(化合物0903－103)將化合物0902－103(117mg,1.0mmol)、化合物0901(210mg,0.5mmol)及PPh3 (524mg,2.0mmol)溶解於無水THF(50mL)。將該反應混合物於室溫攪拌，並緩慢添加(E)－二異丙基二氮烯－1,2－二羧酸酯(404mg,2.0mmol)。將該混合物加熱回流1小時並濃縮。將殘渣(4.53g)以閃式管柱層析在矽膠上，以石油醚：乙酸乙酯＝1：1作為洗提劑精製，以得到化合物0903－103黃色固體(50mg,19%)。
步驟53d.N －(6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己基)－N －羥基乙醯胺(化合物103)於化合物0903(50mg,0.1mmol)於甲醇(2mL)及水(2mL)之混合物中添加LiOH.H2 O(6mg,0.15mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘，並以乙酸中和。將該混合物蒸發以移除甲醇。將產生的固體過濾，以水、二乙醚清洗，得到標題化合物103橙色固體(32mg,70%)。LCMS：477[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.31(m,2H),1.50(m,4H),1.82(m,2H),1.94(s,3H),3.46(t,J ＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),4.14(t,J ＝6.3Hz,2H),7.28(s,1H),7.54(t,J ＝9.0Hz,1H),7.70(m,1H),8.03(dd,1H),8.16(s,1H),8.82(s,1H),9.70(s,1H)。
實施例54：製備N －(6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己基)－N －羥基丙醯胺(化合物106)
步驟54a：N －(丙醯基氧)丙醯胺(化合物0902－106)將氯化羥基胺(1.39g,20mmol)溶於DMF(20mL)及丙酮(20mL)。使此反應物以冰/鹽浴冷卻至－10℃。於此冷溶液中添加Et3 N(20mL,120mmol)，接著緩慢添加丙醯氯(7.4g,80mmol)。添加後，將該混合物回溫至室溫，並攪拌1小時。添加水(50mL)於反應混合物，並以乙酸乙酯(100mL×3)萃取。收集有機層，以飽和的NaHCO3 溶液(20mL×2)及濃鹽水(20mL)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮，以得到標題產物0902－106橙色液體(3.93g,100%)：LCMS：146[M＋1]＋。
步驟54b：7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基－N －甲基庚醯胺(化合物0903－106)對於化合物0902－106(795mg,5.5mmol)、化合物0901－106(419mg,1.0mmol)及PPh3 (1.31g,5.0mmol)於無水THF(40mL)之混合物，於室溫緩慢添加(E)－二異丙基二氮烯－1,2－二羧酸酯(1.01g,5mmol)。將該混合物加熱回流1小時，然後精製以得到粗製產物0903－106(4.53g)，使用於次一步驟而不經進一步精製。
步驟54c：N －(6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)己基)－N －羥基丙醯胺(化合物106)於化合物0903－106(4.53g粗製)，於冰/水浴溫度，添加NH3 /EtOH溶液(20mL)。接著將此反應系回溫至室溫，於室溫攪拌整夜。將該反應產物過濾並將濾液濃縮成殘渣，以閃式管柱層析於矽膠以乙酸乙酯/石油醚(1：1)作為洗提劑精製，得到標題化合物106白色固體(89mg,2步驟總產率19%)：m.p.149.2~158.0℃(dec)；LCMS：491[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 0.92(t,J ＝7.5Hz,3H),1.33(m,2H),1.50(m,4H),1.81(m,2H),2.29(m,2H),3.46(t,J ＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),4.09(t,J ＝5.4Hz,2H),7.16(s,1H),7.41(t,J ＝9.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.78(s,1H),8.07(dd,1H),8.46(s,1H),9.51(s,1H),9.53(s,1H)。
實施例55：製備(R )－N －羥基－5－(5－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)戊－4－炔醯胺(化合物124)
步驟55a.(R )－6－碘－7－甲氧基－N －(1－苯基乙基)喹唑啉－4－胺(化合物1001)將含濃H2 SO4 (7.1g)、乙腈(96mL)、乙酸(96mL)及水(96mL)的化合物0308(3.0g,9.4mmol)的混合物冷卻至0℃，並攪拌0.5小時。該反應混合物變成澄清溶液。於此溶液中，於0℃添加NaNO2 (0.72g,10.4mmol)。將產生的溶液於室溫攪拌0.5小時，並於50℃滴加於KI(4.68g,28mmol)溶於水(96mL)之溶液。反應完成後，將產生的溶液於50℃再攪拌0.5小時。將反應混合物接著冷卻並過濾，以水清洗並乾燥以得到產物1001黃色固體(2.5g,50%產率)。1 H NMR(d 6 －DMS0)δ 10.12(s,1H),9.16(s,1H),8.92(s,1H),8.00(dd,J1 ,J2 ＝6.9Hz,2.4Hz,1H),7.66－7.70(m,1H),7.54(t,J＝9.0Hz,1H),7.20(s,1H)。LC－MS：406(M＋1)。
步驟55b.(R )－6－(呋喃－2－基)－7－甲氧基－N －(1－苯基乙基)喹唑啉－4－胺(化合物1002)將1001(4.29g,10mmol)、2－furanbornic acid(2.2g,20mmol)、Pd(OAc)2 (224mg,1.0mmol)、PPh3 (524mg,2.0mmol)、三乙基胺(10mL)及二甲基甲醯胺(30mL)之混合物，於80℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加水(150mL)。將得到之混合物以乙酸乙酯萃取(120mL×4)，乾燥並蒸發。將殘渣以管柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)精製，以得到產物1002白色固體(2.5g,67%產率)。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.01(s,1H),8.83(s,1H),8.53(s,1H),8.16－8.17(m,1H),7.84－7.86(m,2H),7.41(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.06(s,1H),6.66(s,1H),4.05(s,3H)。LC－MS：370(M＋1)。
步驟55c.(R )－6－(呋喃－2－基)－7－甲氧基－N －(1－苯基乙基)喹唑啉－4－胺(化合物1003)於1002(1.48g,4mmol)於三氟乙酸(2mL)及乙腈(40mL)之溶液，添加NIS(650mg,5mmol)。將此溶液於室溫攪拌10分鐘。將該混合物以Na2 CO3 水溶液中合並濃縮。將得到之混合物以乙酸乙酯萃取，以水清洗、乾燥並濃縮，以得到殘渣，將殘渣以管柱層析精製，以得到1003黃色固體(1.1g,58%產率)。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.08(s,1H),8.72(s,1H),8.55(s,1H),8.15(dd,J1 ,J2 ＝6.9Hz,2.7Hz,1H),7.79－7.83(m,1H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H),6.91(d,J＝3.6Hz,1H),4.06(s,3H).LC－MS：496(M＋1)。
步驟55d.(R )－甲基5－(5－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)ynoate(化合物1004－124)將1003(250mg,0.5mmol)、戊炔－4－酸甲酯(112mg,1.0mmol),Pd(OAc)2 (35mg,0.05mmol)、PPh3 (13mg,0.05mmol)、CuI(10mg,0.05mmol),Et3 N(0.5mL)及DMF(3mL)之混合物，於40℃於氮氣下攪拌16小時。將該混合物以水(120mL)稀釋，並以乙酸乙酯(100mL×4)萃取。將合併的有機層濃縮並以管柱層析精製(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)以提供1004－124黃色固體(180mg,78%產率)。LC－MS：480(M＋1)。
步驟55e.(R )－N －羥基－5－(5－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)戊－4－炔醯胺(化合物124)於含有化合物1004－124(180mg,0.37mmol)之燒瓶，添加羥基胺溶於甲醇(3.0mL)的溶液。將混合物於室溫攪拌0.5小時。然後以乙酸調整為pH7。將該混合物過濾，以甲醇清洗以得到產物124白色固體(100mg,55%產率)。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.52(s,1H),10.13(s,1H),8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.53(s,1H),8.12－8.16(m,1H),7.79－7.83(m,1H),7.43(t,J＝9.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.09(d,J＝3.6Hz,1H),6.85(d,J＝3.6Hz,1H),4.05(s,3H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H)。LC－MS：481(M＋1)。
實施例56：製備(R )－N －羥基－6－(5－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)己－5－炔醯胺(化合物125)
步驟56a.(R )－6－(5－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)己－5－炔酸甲酯(化合物1004－125)標題化合物1004－125係從化合物1003(250mg,0.5mmol)及甲基己－5－炔酸酯(126mg,1.0mmol)使用類似於針對化合物1004－124(實施例55)敘述之程序製備成黃色固體(180mg,77%)：LCMS：494[M＋1]＋。
步驟56b.(R )－N －羥基－6－(5－(7－甲氧基－4－(1－苯基乙基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)己－5－炔醯胺(化合物125)標題化合物125係從化合物1004－125(160mg,0.34mmol)及羥基胺於甲醇(3.0mL)製備成白色固體(60mg,13%)：1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.43(s,1H),10.11(s,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.53(s,1H),8.12－8.15(m,1H),7.77－7.82(m,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.09(d,J＝3.6Hz,1H),6.86(d,J＝3.6Hz,1H),4.05(s,3H),2.52(t,J＝6.6Hz,2H),2.10(t,J＝7.2Hz,2H),1.72－1.82(m,2H)。LC－MS：495(M＋1)。
實施例57：製備5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)戊－4－炔酸甲酯(化合物138)
步驟57a. 5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)戊－4－炔酸甲酯(化合物1101－138)將1001(215mg,0.5mmol)、戊－4－炔酸甲酯(224mg,2.0mmol)、Pd(OAc)2 (140mg,0.2mmol)、PPh3 (52mg,0.2mmol)、CuI(76mg,0.4mmol),Et3 N(2.5mL)及DMF(5mL)之混合物，於80℃攪拌16小時。將水(120mL)加入此反應，並將得到之混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相合併，乾燥，過濾並濃縮，得到一殘渣，將其以管柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)精製，以提供1101黃色固體(160g,77%產率)。LC－MS：414(M＋1)。
步驟57b.甲基5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)戊－4－炔酸酯(化合物138)於含有化合物1101－138(102mg,0.25mmol)之燒瓶中，添加新鮮製備的羥基胺於甲醇(3.0mL)之溶液。將混合物於室溫攪拌0.5小時。然後以乙酸調整至pH7。將產生的沉澱物過濾，並以甲醇清洗以得到產物138白色固體(75mg,74%產率)。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.49(s,1H),9.81(s,1H),8.81(s,1H),8.56(s,1H),8.55(s,1H),8.17－8.20(m,1H),7.79－7.84(m,1H),7.42(t,J＝9.0Hz,1H),7.19(s,1H),3.94(s,3H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H)。LC－MS：415(M＋1)。
實施例58：製備6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N－羥基己－5－炔醯胺(化合物139)
步驟58a.甲基6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)己－5－炔酸酯(化合物1101－139)標題化合物1101－139係從化合物1001(1.7g,3.96mmol)及甲基己－5－炔酸酯(378mg,3.0mmol)使用類似於針對化合物1101－138(實施例57)敘述之程序製備成黃色固體(890mg,53%產率)：LCMS：428[M＋1]＋。
步驟58b. 6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N－羥基己－5－炔醯胺(化合物139)標題化合物139係從化合物1101－139(110mg,0.26mmol)及新鮮製備的羥基胺於甲醇(3.0mL)的溶液，使用類似於針對化合物138(實施例57)敘述之程序製備成白色固體(80mg,73%)：1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.42(s,1H),9.91(s,1H),8.70(s,1H),8.60(s,1H),8.58(s,1H),8.16－8.19(m,1H),7.78－7.85(m,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.20(s,1H),3.95(s,3H),2.51(t,J＝7.2Hz,2H),2.15(t,J＝7.2Hz,2H),1.75－1.84(m,2H)。LC－MS：429(M＋1)。
實施例59：製備5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N－羥基戊醯胺(化合物144)
步驟59a. 6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)己－5－炔酸甲酯(化合物1102－144)於1101－138(500mg,0.21mmol)溶於甲醇(30mL)之溶液中，添加50mg的Pd/C(10%)。將該混合物於室溫在氫氣氛圍中(1 atm)攪拌16小時。將該混合物過濾，將濾液濃縮，以得到粗製的1102－144(480mg,94%產率)，直接用在次一步驟。LC－MS：418(M＋1)。
步驟59b. 5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N－羥基戊醯胺(化合物144)於一包含化合物1102－144(480mg,1.14mmol)之燒瓶中，添加新鮮製備的羥基胺溶於甲醇(5.0mL)的溶液。將混合物於室溫攪拌0.5小時。然後使用乙酸調整為pH7。將產生的固體過濾、以甲醇清洗以得到產物144白色固體(400mg,83%產率)。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.34(s,1H),9.69(s,1H),8.68(s,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),8.19－8.23(m,1H),7.80－7.88(m,1H),7.41(t,J＝9.0Hz,1H),7.17(s,1H),3.94(s,3H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.00(t,J＝7.2Hz,2H),1.58－1.60(m,4H),1.26－1.36(m,2H)。LC－MS：419(M＋1)。
實施例60：製備5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N－羥基戊醯胺(化合物145)
步驟60a.甲基6－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)己－5－炔酸酯(化合物1102－145)標題化合物1102－145係從化合物1101－139(215mg,0.5mmol)，使用類似於針對化合物1102－144(實施例59)敘述之程序製備成粗製產物(210mg,99%產率)：LCMS：432[M＋1]＋。
步驟60b. 5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基)－N－羥基戊醯胺(化合物145)標題化合物145係從化合物1102－145(210mg,0.5mmol)及新鮮製備的羥基胺於甲醇(3.0mL)之溶液，使用類似於針對化合物144(實施例59)敘述之程序製備成白色固體(90mg,43%)：1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.33(s,1H),9.68(s,1H),8.66(s,1H),8.52(s,1H),8.21(s,1H),8.15－8.19(m,1H),7.80－7.85(m,1H),7.41(t,J＝9.0Hz,1H),7.16(s,1H),3.93(s,3H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),1.95(t,J＝7.2Hz,2H),1.50－1.67(m,4H),1.26－1.36(m,2H)。LC－MS：433(M＋1)。
實施例61：製備4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫)－N －羥基丁醯胺(化合物149)
步驟61a. S－4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫苯甲酸酯(化合物1201)將化合物1001(4.8g,11.4mmol)、硫苯甲酸(7.8g,56.9mol)、1,10－菲咯啉(0.45g,2.3mmol)、碘化銅(0.22g,1.1mmol)及DIPEA(2.94g,22.8mmol)於甲苯(20mL)中之混合物，於110℃於氮氣氛圍下攪拌24小時。完成後，將溶劑於減壓下移除，將殘渣以管柱層析精製，以得到粗製的標的化合物棕色固體(1.0g,20%)。LCMS：440[M＋1]＋ 。
步驟61b.乙基2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫)乙酸酯(化合物1202－149)將化合物1201(0.3g,0.68mmol)及K2 CO3 (0.14g,1.0mmol)於DMF之混合物，於50℃於氮氣下攪拌6小時。接著以針筒添加4－溴丁酸乙酯(0.14g,0.71mmol)，並再攪拌3小時。於反應完成後，將溶劑於減壓下移除，將殘渣以管柱層析精製，以得到標的化合物1202－149微黃色固體(50mg,16%)。LCMS：450[M＋1]＋ 。
步驟61c. 4－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫)－N －羥基丁醯胺(化合物149)將化合物1202－149(48mg,0.11mmol)及新鮮製備之NH2 OH甲醇溶液(1.77 M,3.5mL)的混合物，於室溫攪拌30分鐘。將該混合物以AcOH調整至pH＝7.0，並移除溶劑。收集固體，並以管柱層析精製，以得到標的化合物149微黃色粉末(14mg,30%)。LCMS：437.7[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.72(s,1H),9.82(s,1H),8.94(s,1H),8.55(s,1H),8.38(m,1H),8.19(s,1H),8.06(m,1H),7.39(m,1H),7.20(s,1H),3.97(s,3H),3.03(m,2H),2.22(m,2H),1.91(brs,2H)。
實施例62：製備5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫)－N－羥基戊醯胺(化合物151)
步驟62a. 5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫)戊酸乙酯(化合物1202－151)標題化合物1202－151係從化合物1201(300mg,0.68mmol)，使用類似於針對化合物1202－149(實施例61)敘述之程序製備成微黃色固體(90mg,28%產率)：LCMS：464[M＋1]＋。
步驟62b. 5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫)－N－羥基戊醯胺(化合物151)標題化合物151係從化合物1202－151(87mg,0.19mmol)及新鮮製備的羥基胺於甲醇(1.77M,4.0mL)之溶液，使用類似於針對化合物149(實施例61)敘述之程序，製備成微黃色粉末(25mg,29%)：LCMS：451.7[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.74(brs,1H),10.40(s,1H),8.75(s,1H),8.21(s,1H),7.99(m,1H),7.67(m,1H),7.52(m,1H),7.20(s,1H),4.01(s,3H),3.12(brs,2H),2.00(brs,2H),1.67(brs,4H)。
實施例63：製備5－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫)－N－羥基戊醯胺(化合物155)
步驟63a. 2－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫)乙酸乙酯(化合物1202－155)標題化合物1202－155係從化合物1201(300mg,0.68mmol)，使用類似於針對化合物1202－149(實施例61)敘述之程序，製備成微黃色固體(87mg,26%產率)：LCMS：492[M＋1]＋。
步驟63b. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基硫)－N－羥基庚醯胺(化合物155)標題化合物155係從化合物1202－155(85mg,0.19mmol)及新鮮製備的羥基胺於甲醇(1.77M,4.0mL)之溶液，使用類似於針對化合物149(實施例61)敘述之程序，製備成微黃色粉末(28mg,34%)：LCMs：479.7[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.32(brs,1H),9.76(s,1H),8.65(s,1H),8.51(s,1H),8.14(s,1H),8.09(m,1H),7.75(m,1H),7.44(m,1H),7.19(s,1H),3.97(s,3H),3.08(m,2H),1.92(brs,2H),1.64(brs,2H),1.45(m,4H),1.28(m,2H)。
實施例64：製備7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－6－甲氧基喹唑啉－7－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物161)
步驟64a. 4－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－3－羥基苯甲酸乙酯(化合物1301－161)於3,4－二羥基苯甲酸乙酯0401(6.0g,33mmol)溶於DMF(50mL)之溶液，添加碳酸鉀(4.6g,33mmol)。將混合物於室溫攪拌15分鐘，然後滴加7－溴庚酸乙酯(7.821g,33mmol)溶於DMF(10mL)之溶液。將該混合物於20℃攪拌12小時。反應後。將該混合物過濾，並於真空將濾液濃縮。將產生的殘渣溶於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗。收集有機相，並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到粗製產物。將粗製產物以管柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝1：10)精製，以得到標題產物1301－161白色固體(2.44g,22%)：LCMS：338[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.177(t,J ＝7.2Hz,3H),1.247－1.438(m,7H),1.480－1.553(m,2H),1.579－1.754(m,2H),2.245－2.294(t,J ＝7.2Hz,2H),3.972－4.063(m,4H),4.190－4.261(q,J ＝7.2,14.1Hz 2H),6.958－6.986(d,J ＝8.4Hz,1H),7.358－7.404(m,2H),9.36(s,1H)。
步驟64b. 4－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－3－甲氧基苯甲酸乙酯(化合物1302－161)將化合物1301－161(1.2g,3.55mmol)、碘甲烷(0.504g,3.55mmol)及碳酸鉀(1.47g,10.65mmol)於DMF(15mL)之混合物，於80℃攪拌3小時。反應後將該混合物過濾。將濾液於真空中濃縮，並將得到的殘渣溶於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗2次。收集有機相，並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題產物1302－161白色固體(1.2g,97%)：LCMS：353[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.131－1.178(t,J ＝6.9Hz,3H),1.267－1.395(m,7H),1.478－1.574(m,2H),1.665－1.755(m,2H),2.242－2.291(t,J ＝7.2Hz,2H),3.792(s,3H),3.982－4.063(m,4H),4.229－4.300(q,J ＝7.2Hz,2H),7.025－7.052(d,J ＝8.1Hz,1H),7.418－7.424(d,J ＝1.8Hz,1H),7.529－7.562(dd,J ＝8.4Hz,1.8Hz,1H)。
步驟64c. 4－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－5－甲氧基－2－硝基苯甲酸乙酯(化合物1303－161)於攪拌中之化合物1302－161(1.2g,3.47mmol)溶於乙酸(10mL)之溶液，於20℃滴加發煙硝酸(2.18g,34.7mmol)。將反應混合物於20℃攪拌1小時，接著倒入冰－水，並以二氯甲烷萃取2次。將合併的有機相以濃鹽水、NaHCO3 水溶液及濃鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題產物1303－161黃色油(1.375g,98%)：LCMS：398[M＋1]＋。
步驟64d. 2－胺基－4－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－5－甲氧基苯甲酸乙酯(化合物1304－161)將1303－161(1.375g,3.46mmol)、乙醇(30mL)、水(10mL)及鹽酸(1mL)之混合物，攪拌以得到澄清溶液。於上述溶液中分次添加鐵粉(2.0g,34.6mmol)。將該混合物回流攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫。藉由添加10%氫氧化鈉溶液將反應混合物之pH調整為8，並過濾。將濾液濃縮以移除乙醇，並以二氯甲烷萃取2次。將合併的有機相以濃鹽水清洗並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題產物1304－161黃色固體(1.07g,84%)：LCMS：368[M＋1]＋。
步驟64e. 7－(6－甲氧基－4－氧－3,4－二氫喹唑啉－7－基氧)庚酸乙酯(化合物1305－161)將化合物1304－161(1.07g,2.92mmol)、甲酸銨(0.184g,3mmol)及甲醯胺(10mL)之混合物，於180℃攪拌3小時。反應後將該混合物冷卻至室溫。於減壓下移除甲醯胺，並將殘渣溶於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題產物1305－161棕色固體(0.684g,67%)：LCMS：349[M＋1]＋。
步驟64f. 7－(4－氯－6－甲氧基喹唑啉－7－基氧)庚酸乙酯(化合物1306－161)將產物1305－161(0.684g,1.97mmol)及磷醯三氯(20mL)之混合物回流攪拌4小時。反應後，將多餘的磷醯三氯於減壓下移除，並將殘渣溶於二氯甲烷，以水、NaHCO3 水溶液及濃鹽水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題產物1306－161黃色固體(0.59g,82%)：LCMS：367[M＋1]＋。
步驟64g. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－6－甲氧基喹唑啉－7－基氧)庚酸乙酯(化合物1307－161)將1306－161(336mg,0.92mmol)及3－氯－4－氟苯胺(140mg,0.92mmol)於異丙醇(10mL)中之混合物，回流攪拌4小時。反應後將該混合物冷卻至室溫，將產生的沉澱物分離，以異丙醇及醚清洗，乾燥得到標題化合物1307－161黃色固體(389mg,89%)：LCMS：476[M＋1]＋。
步驟64h. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－6－甲氧基喹唑啉－7－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物161)於新鮮製備的羥基胺溶液(2.5mL,3.75mmol)中，添加化合物1307－161(359mg,0.75mmol)。將得到的反應混合物於25℃攪拌24小時。反應後，將混合物以乙酸中和，並分離產生的沉澱物，以水清洗並乾燥得到標題化合物161白色固體(60mg,17%)：mp 238.5~253.4℃,LCMS：463[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.23－1.55(m,6H),1.76－1.8(m,2H),1.96(t,J ＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),4.13(t,J ＝6.3Hz,2H),7.19(s,1H),7.20(m,2H),7.46(t,J ＝9Hz,1H),7.78(d,J ＝7.5Hz,1H),8.12－8.15(dd,J ＝2.4,6.9Hz,1H),8.50(s,1H),8.67(s,1H),9.57(s,1H),10.35(s,1H)。
實施例65：製備7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－6－甲氧基喹唑啉－7－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物162)
步驟65a. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－6－甲氧基喹唑啉－7－基氧)庚酸乙酯(化合物1307－162)標題化合物1307－162係從化合物1306－162(446mg,1.22mmol)、3－乙炔基苯胺(142mg,1.22mmol)及異丙醇(10mL)，使用類似於針對化合物1307－161(實施例64)所述程序製備成黃色固體(253mg,46%產率)：LCMS：448[M＋1]＋。
步驟65b. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－6－甲氧基喹唑啉－7－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物162)標題化合物162係從化合物1307－161(246mg,0.0.55mmol)及新鮮製備的羥基胺於甲醇(2.0mg,2.75mmol)，使用類似於針對化合物161(實施例64)所述程序製備成黃色粉末(20mg,8%)：LCMS：435[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.301－1.541(m,6H),1.740－1.792(m,2H),1.929－1.977(m,2H),3.959(s,3H),4.123(t,J ＝6.6Hz,2H),4.192(s,1H),7.176－7.221(m,2H),7.360－7.427(m,1H),7.831－7.890(m,2H),7.966(m,1H),8.504(s,1H),8.642(s,1H),9.547(s,1H),10.321(s,1H)。
實施例66：製備7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－6－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－7－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物167)
步驟66a. 4－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－3－(2－甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物1302－167)標題化合物1302－167係從化合物1301(1223mg,3.62mmol)、2－甲氧基乙基4－甲基苯磺酸酯(0.834,3.62mmol)、DMF(15mL)及碳酸鉀(1.50g,10.86mmol)，使用類似於針對化合物1302－161(實施例64)所述程序製備成黃色固體(1400mg,97%產率)：LCMS：397[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.152(t,J ＝7.2Hz,3H),1.264－1.405(m,7H),1.478－1.572(m,2H),1.663－1.730(m,2H),2.267(t,J ＝7.2Hz,2H),3.315(s,3H),3.650(t,J ＝5.4Hz,2H),3.990－4.062(m,4H),4.089－4.119(m,3H),4.222－4.293(q,J ＝7.2Hz,2H),7.053(d,J ＝8.1Hz,1H),7.447－7.486(m,1H),7.539－7.567(dd,J ＝8.4Hz,1.8Hz,1H)。
步驟66b. 4－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－5－(2－甲氧基乙氧基)－2－硝基苯甲酸乙酯(化合物1303－167)標題化合物1303－167係從化合物1302－167(1400mg,3.5mmol),乙酸(10mL)及發煙硝酸，使用類似於針對化合物1303－161(實施例64)所述程序製備成黃色油(1510mg,97%產率)：LCMS：442[M＋1]＋。
步驟66c. 2－胺基－4－(7－乙氧基－7－氧庚氧基)－5－(2－甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物1304－167)標題化合物1304－167係從化合物1303－167(1500mg,3.4mmol),鐵粉(1.9g,34mmol),乙醇(30mL)、水(10mL)及鹽酸(1mL)，使用類似於針對化合物1304－161(實施例64)所述程序製備成黃色油(1210mg,97%產率)：LCMS：412[M＋1]＋。
步驟66d. 7－(6－(2－甲氧基乙氧基)－4－oxo－3,4－二氫喹唑啉－7－基氧)庚酸乙酯(化合物1305－167)標題化合物1305－167係從化合物1304－167(1210mg,2.9mmol)、甲酸銨(0.184g,3mmol)及甲醯胺(10mL)，使用類似於針對化合物1305－161(實施例64)所述程序製備成黃色固體(859mg,85%產率)：LCMS：393[M＋1]＋。
步驟66e. 7－(4－氯－6－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－7－基氧)庚酸乙酯(化合物1306－167)標題化合物1306－167係從化合物1305－167(859mg,2.2mmol)及磷醯三氯(20mL)，使用類似於針對化合物1306－161(實施例64)所述程序製備成黃色固體(572mg,63%產率)：LCMS：411[M＋1]＋。
步驟66f. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－6－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－7－基氧)庚酸乙酯(化合物1307－167)標題化合物1307－167係從化合物1306－167(251mg,0.6mmol)、3－氯－4－氟苯胺(90mg,0.6mmol)及異丙醇(5mL)，使用類似於針對化合物1307－161(實施例64)所述程序製備成黃色固體(238mg,76%產率)：LCMS：520[M＋1]＋。
步驟66g. 7－(4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－6－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－7－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物167)標題化合物167係從化合物1307－167(232mg,0.45mmol)及)及新鮮製備的羥基胺溶液(2mL,2.1mmol)，使用類似於針對化合物161(實施例64)所述程序製備成黃色固體(20mg,9%產率)：LCMS：507[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.314－1.539(m,6H),1.754－1.801(m,2H),1.926－1.975(m,2H),3.368(s,3H),3.770(t,J ＝4.8Hz,2H),4.135(t,J ＝6.3Hz,2H),4.267(t,J ＝4.8Hz,2H),7.19(s,1H),7.440(t,J ＝8.4Hz,1H),7.764－7.833(m,2H),8.095－8.126(dd,J ＝2.7,6.9Hz,1H),8.499(s,1H),8.612(s,1H),8.635(s,1H),9.555(s,1H),10.314(s,1H)。
實施例67：製備7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－6－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－7－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物168)
步驟67a. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－6－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－7－基氧)庚酸乙酯(化合物1307－168)標題化合物1307－168係從化合物1307－167(320mg,0.78mmol)、3－乙炔基苯胺(92mg,0.78mmol)、異丙醇(5mL)，使用類似於針對化合物1307－161(實施例64)所述程序，製備成黃色固體(214mg,56%產率)：LCMS：520[M＋1]＋。
步驟67b. 7－(4－(3－乙炔基苯基胺基)－6－(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－7－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物168)標題化合物168係從化合物1307－178(204mg,0.42mmol)及)及新鮮製備的羥基胺溶液(2mL,2.1mmol)，使用類似於針對化合物161(實施例64)所述程序，製備成黃色固體(30mg,15%產率)：LCMS：479[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.314－1.539(m,6H),1.754－1.800(m,2H),1.925－1.975(m,2H),3.370(s,3H),3.771(t,J ＝4.8Hz,2H),4.131(t,J ＝6.3Hz,2H),4.186(s,1H),4.275(t,J ＝4.8Hz,2H),7.19(d,J ＝7.5Hz,2H),7.390(t,J ＝7.8Hz,1H),7.847－7.900(m,2H),7.975(s,1H),8.487(s,1H),8.636(s,1H),9.455(s,1H),10.316(s,1H)。
將2－胺基苯甲酸甲酯(23g,15.2mmol)溶於水200mL及濃鹽酸32mL；將此溶液冷卻至20℃。藉由將碘單氯化物(iodine monochloride)以濃鹽酸28mL及冷水100mL稀釋，製備成其鹽酸溶液，添加正好量的碎冰，將溫度調成5℃，並在單氯化物(25g,15.5mmol)中攪拌約分鐘。將此碘單氯化物快速地攪拌到2－胺基苯甲酸甲酯溶液中。2－胺基－5－碘苯甲酸甲酯幾乎立即分離成顆粒的紫褐色沉澱物。將該混合物攪拌1小時，接著過濾，以冷水清洗，於真空中乾燥，以得到1402－174固體(17.8g,42%)：LC－MS：278[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 3.70(s,3H),6.64(d,J ＝9.0Hz,1H),6.78(b,2H),7.47(dd,J 1 ＝9.0Hz,J 2 ＝1.8Hz,1H),7.90(d,J ＝1.8Hz,1H)。
實施例68：製備3－((5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)甲基胺基)－N －羥基丙醯胺(化合物174)
步驟68a. 2－胺基－5－碘苯甲酸甲酯(化合物1402－174
步驟68b. 6－碘喹唑啉－4(3H )－酮(化合物1403－174)將2－胺基－5－碘苯甲酸甲酯(17.8g,64mmol)於甲醯胺300mL中，於190℃加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，並過濾固體產物，於真空中乾燥。使用形成的產物1403－174而不進一步精製.(10g,56.1%)：LC－MS：273[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 7.46(d,J ＝9.0Hz,1H),8.10(m,2H),8.36(d,J ＝2.1Hz,1H),12.40(s,1H)。
步驟68c. 4－氯－6－碘喹唑啉(化合物1404－174)將6－碘喹唑啉－4(3H)－酮(10g,37mmol)於POCl3 (100mL)回流整夜。接著將POCl3 於真空中移除。將殘渣溶於CH2 Cl2 (500mL)。將有機相以水清洗(100mL)並乾燥(MgSO4 )。接著，將CH2 Cl2 於真空中移除，並得到1404－174(5.7g,53%)：LC－MS：291[M＋1]＋ ,1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.81(d,J ＝9.0Hz,1H),8.21(dd,J 1 ＝9.0Hz,J 2 ＝1.8Hz,1H),8.65(d,J ＝1.8Hz,1H),9.06(s,1H)。
步驟68d.合成N －(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基)－6－碘喹唑啉－4－胺(化合物1405－174)將4－氯－6－碘喹唑啉(5.7g,19.7mmol)及3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯胺(4.9g,19.7mmol)於異丙醇(150mL)中回流整夜。將該混合物冷卻至室溫。固體產物被沉澱，過濾並於真空中乾燥。產物1405－174足夠純，使用而不進一步精製.(7.4g,74.2%)：LC－MS：506[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 5.29(s,2H),7.18(m,1H),7.33(m,3H),7.48(m,1H),7.66(m,1H),7.74(d,J ＝9.0Hz,1H),7.90(d,J ＝2.2Hz,1H),8.37(d,J ＝9.0Hz,1H),8.94(s,1H),9.29(s,1H)。
步驟68e. 5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－甲醛(化合物1406－174)將N－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基)－6－碘喹唑啉－4－胺(387mg,0.77mmol)及5－甲醯基呋喃－2－基有機硼酸(129mg,0.92mmol)於氮氣氛圍下添加到THF(10mL)、乙醇(5mL)及Et3 N(0.3mL)之混合物中。然後，將PdCl2 (dppf)(26mg,0.03mmol)添加到該混合物中。將該混合物回流整夜。然後將此溶劑於真空中移除，將殘渣於矽膠上以乙酸乙酯層析，以得到產物1406－174(240mg,66.2%)：LC－MS：474[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 5.20(s,2H),7.17(m,1H),7.29(m,3H),7.41(m,2H),7.74(m,2H),7.86(d,J ＝9.0Hz,1H),7.97(s,1H),8.31(d,J ＝9.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.96(s,1H),9.66(s,1H),10.11(s,1H)。
步驟68f. 3－((5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)甲基胺基)丙酸乙酯(化合物1407－174)將化合物1406－174(240mg,0.5mmol)及3－胺基丙酸乙酯鹽酸(77mg,0.5mmol)溶解於THF10mL，然後加入Et3 N(0.1mL)。將該混合物攪拌10分鐘。然後將NaBH(AcO)3 (148mg,0.7mmol)添加到該混合物中。將該混合物再攪拌1小時。移除溶劑，並將殘渣在矽膠上以CH2 Cl2 /MeOH(100：5)層析精製，以得到產物1407－174(140mg,47.9%)：LC－MS：575[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.13(t,J ＝6.9Hz,3H),2.43(m,2H),2.80(t,J ＝6.9Hz,3H),3.76(s,2H),4.01(q,J ＝6.9Hz,2H),5.21(s,2H),6.46(s,1H),7.03(m,1H),7.16(m,1H),7.30(m,3H),7.46(m,1H),7.82(m,2H),8.03(m,1H),8.14(m,1H),8.52(s,1H),8.71(s,1H),9.90(s,1H)。
步驟68g. 3－((5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)甲基胺基)－N －羥基丙醯胺(化合物174)將化合物1407－174(110mg,0.19mmol)溶於新鮮製備的NH2 OH甲醇溶液(1mL,1.76mol/L)。將該混合物攪拌30分鐘。並以TLC監控此反應。添加HOAc，將反應混合物之pH調整到7。於真空中移除溶劑，並將殘渣以水清洗(10mL)。將產物以製備性液相層析精製，得到化合物174黃色固體(41mg,37.2%)：Mp.170℃.LC－MS：562[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 2.14(t,J ＝6.9Hz,2H),2.77(t,J ＝6.9Hz,2H),3.79(s,2H),5.25(s,2H),6.45(d,J ＝3.0Hz,1H),7.03(d,J ＝3.0Hz,1H),7.18(m,1H),7.31(m,3H),7.45(m,1H),7.72(m,2H),8.00(m,1H),8.15(d,J ＝7.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.71(s,2H),9.92(s,1H)。
實施例69：製備6－((5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)甲基胺基)－N －羥基己醯胺(化合物177)
步驟69a. 6－((5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)甲基胺基)己酸甲酯(化合物1407－177)標題化合物1407－177(260mg,21.6%產率)係從化合物1406－174(960mg,2.0mmol)及6－胺基己酸甲酯鹽酸(362mg,2mmol)，使用類似於針對化合物1407－174(實施例68)敘述之程序製備：LCMS：603[M＋1]＋。
步驟69b. 6－((5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)甲基胺基)－N－羥基己醯胺(化合物177)標題化合物177係從化合物1407－177(100mg,0.17mmol)及新鮮製備的羥基胺溶液(1mL,1.76mol/L)，使用類似於針對化合物174(實施例68)敘述之程序製備成白色固體(22mg,22%產率)：Mp.121℃.LC－MS：604[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.03(t,J ＝6.0Hz,2H),1.18(m,2H),1.47(m,4H),1.92(t,J ＝6.0Hz,2H),2.54(m,2H),3.41(s,1H),3.78(s,2H),5.26(s,2H),6.40(s,1H),7.02(s,1H),7.17(m,1H),7.29(m,3H),7.46(m,1H),7.76(m,2H),7.99(s,1H),8.16(d,J ＝8.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.70(m,2H),9.90(s,1H),10.33(s,1H)。
實施例70：製備7－((5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)甲基胺基)－N －羥基庚醯胺(化合物178)
步驟70a. 7－((5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)甲基胺基)庚酸乙酯(化合物1407－178)標題化合物1407－178(270mg,21.4%產率)係從化合物1406－174(960mg,2.0mmol)及methyl ethyl 7－aminoheptanoate hydrochloride hydrochloride(418mg,2mmol)，使用類似於針對化合物1407－174(實施例68)敘述之程序製備：LCMS：631[M＋1]＋。
步驟70b. 7－((5－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基)呋喃－2－基)甲基胺基)－N －羥基庚醯胺(化合物178)標題化合物178係從化合物1407－178(110mg,0.17mmol)及新鮮製備的羥基胺溶液(1mL,1.76mol/L)，使用類似於針對化合物174(實施例68)敘述之程序)製備成白色固體(25mg,25%產率)：Mp.120℃.LC－MS：618[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.22(m,4H),1.42(m,4H),1.90(t,J ＝7.5Hz,2H),2.54(m,2H),3.76(s,2H),5.24(s,2H),6.42(d,J ＝3.0Hz,1H),7.01(d,J ＝3.0Hz,1H),,7.19(m,1H),7.31(m,3H),7.44(m,1H),7.70(m,2H),7.99(s,1H),8.14(m,1H),8.52(s,1H),8.69(m,2H),9.89(s,1H),10.30(s,1H)。
實施例71：製備7－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)喹唑啉－6－基氧)－N－羥基庚醯胺(化合物198)
步驟71a. 2－氯－1－(3－氟苄基氧)－4－硝基苯(化合物1502)將2－氯－4－硝基苯酚(35g,0.2mol)、間－氟苄基溴(45.4g,0.24mol),K2 CO3 (55.2g,0.4mol)及丙酮(800mL)之混合物，於30℃攪拌16小時。將得到的混合物過濾，並以丙酮清洗。將濾液濃縮以得到粗製產物，將其以石油醚清洗，並乾燥以得到產物1502黃色固體(55.0g,99%產率)。1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 8.33(d,J＝3.3Hz,1H),8.21－8.26(m,1H),7.42－7.50(m,2H),7.29－7.33(m,2H),7.16－7.22(m,1H),5.39(s,2H)。LC－MS：282(M＋1)。
步驟71b. 3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯胺(化合物1503)將1502(15g,53.4mmol)、鐵粉(30g,0.534mol)、濃鹽酸(5.4mL)、乙醇(360mL)及水(120mL)之混合物，回流2小時。將此熱溶液過濾，並將濾液濃縮，以得到產物1503固體(11.0g,82%產率)。1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 7.37－7.45(m,1H),7.21－7.26(m,2H),7.09－7.16(m,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.63－6.34(m,1H),6.44(dd,J1 ,J2 ＝8.7Hz,1.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.94(s,2H)。LC－MS：252(M＋1)。
步驟71c.乙酸4－[3－氯－4－(3－氟－苄基氧)－苯基胺基]－喹唑啉－6－基酯(化合物1504－198)將化合物0204(流程2)(0.85g,3.8mmol)及3－氯－4－3－氟苄基氧)苯胺(1503)(1.26g,5.0mmol)於異丙醇(20mL)之混合物，攪拌並在90℃加熱20分鐘。將反應系冷卻至室溫，並分離沉澱物。將固體以異丙醇及甲醇清洗，乾燥，以得到標題化合物1504－198暗黃色固體(1.5g,90%)。LC－MS：438[M＋1]＋ 。
步驟71d. 4－[3－氯－4－(3－氟－苄基氧)－苯基胺基]－喹唑啉－6－醇(化合物1505－198)將化合物1504－198(1.5g,3.4mmol)及氫氧化鋰單水合物(0.29g,6.9mmol)於甲醇(40mL)/水(40mL)之混合物，於室溫攪拌4小時。將pH以乙酸調整為4，並過濾。將收集的黃色固體以水清洗並乾燥，得到標題化合物1505－198黃色固體(1.2g,89%)。LC－MS：395[M＋1]]＋
步驟71e. 7－{4－[3－氯－4－(3－氟－苄基氧)－苯基胺基]－喹唑啉－6－基氧}－庚酸乙酯(化合物1506－198)將化合物1505－198(0.12g,0.30mmol)、3－溴丙酸乙酯(72mg,0.30mmol)及K2 CO3 (165mg,1.2mmol)於DMF(5mL)之混合物，攪拌並加熱至60℃整夜。將反應產物過濾並將濾液蒸發。將得到的固體以醚蒸發，並以TLC精製，以得到標題化合物1506－198黃色固體(80mg,48%)。LC－MS：551[M＋1]＋ ：1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.15(t,J ＝7.5Hz,3H),1.46(m,8H),1.79(m,2H),2.29(t,J ＝7.2Hz,2H),3.24(s,1H),4.02(d,J 1 ＝6.6Hz,J 2 ＝14.4Hz,2H),4.12(t,J ＝6.3Hz,2H),5.24(s,2H),7.15(m,1H),7.45(m,3H),7.48(m,2H),7.85(d,J ＝2.7Hz,1H),7.98(d,J ＝2.7Hz,1H),8.47(s,1H),9.57(s,1H)。
步驟71f. 7－{4－[3－氯－4－(3－氟－苄基氧)－苯基胺基]－喹唑啉－6－基氧}－庚酸羥基醯胺(化合物198)對於化合物1506－198(70mg,0.13mmol)添加新鮮製備的羥基胺甲醇溶液(0.5mL,0.89mmol)。將反應過程以TLC監控。於反應完成後，將混合物以乙酸中和並於減壓下濃縮成殘渣，再以水清洗，得到標題化合物198黃色固體(35mg,46%)：LC－MS：539[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.50(m,8H),1.79(t,J ＝6.6Hz,2H),3.24(s,1H),1.95(m,2H),4.12(t,J ＝5.1Hz,2H),5.24(s,2H),7.15(m,1H),7.45(m,3H),7.48(m,2H),7.70(d,J ＝2.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.97(s,1H),8.50(s,1H),8.67(s,1H),9.70(s,1H),10.35(s,1H)。
實施例72：製備7－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N －羥基庚醯胺(化合物199)
步驟72a. 4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基乙酸酯(化合物1504－199)將0105(流程1)(253mg,1.0mmol)及1503(252mg,1.0mmol)於丙醇(10mL)之混合物，攪拌加熱回流1小時。將該混合物冷卻至室溫，並分離得到的沉澱物。將固體乾燥，得到標題化合物1504－199 as a pale固體(420mg,90%)：LCMS：468[M＋1]＋。
步驟72b. 4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－醇(化合物1505－199)將化合物1504－199(418mg,0.89mmol)、LiOH．H2 O(126mg,3.0mmol)於甲醇(20mL)及H2 O(10mL)之混合物，於室溫攪拌10分鐘。將該混合物以稀乙酸中和。分離沉澱物，並乾燥，得到標題化合物1505－199灰白色固體(376mg,99%)：LCMS：426[M＋1]＋ ；1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 3.97(s,3H),5.24(s,2H),7.19(m,3H),7.32(m,2H),7.48(m,1H),7.74(m,2H),8.04(d,J ＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),9.35(s,1H),9.66(s,1H)。
步驟72c. 7－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)庚酸乙酯(化合物1506－199)將化合物1505－199(170mg,0.4mmol)、7－溴庚酸乙酯(95mg,0.4mmol)及碳酸鉀(166mg,1.2mmol)於N,N －二甲基甲醯胺(10mL)之混合物，攪拌並加熱至70℃維持4小時。將反應混合物過濾。將濾液於減壓下濃縮。將殘渣懸浮於水，收集沉澱物，並乾燥得到標題化合物1506－199黃色固體(89mg,38%)：LCMS：582[M＋1]＋。
步驟72d. 7－(4－(3－氯－4－(3－氟苄基氧)苯基胺基)－7－甲氧基喹唑啉－6－基氧)－N－羥基庚醯胺(化合物199)將化合物1506－199(88mg,0.15mmol)及新鮮製備的1.77mol/L NH2 OH/MeOH(3mL,5.3mmol)之混合物，於室溫攪拌0.5小時，將反應混合物以AcOH中和，分離沉澱物，並乾燥得到標題化合物199微黃色固體(48mg,56%)：LCMS：569[M＋1]＋ ,1 H NMR(DMSO－d 6 )：δ 1.35(m,2H),1.50(m,4H),1.83(m,2H),1.98(m,2H),3.94(s,3H),4.13(m,2H),5.26(s,2H),7.19(m,2H),7.36(m,3H),7.48(m,1H),7.69(m,1H),7.80(s,1H),7.95(d,J ＝2.7Hz,1H),8.45(s,1H),8.68(s,1H),9.43(s,1H),10.36(s,1H)。
生物學試驗：如同前述，本發明所定義的衍生物，具有抗增生活性。此等性質可例如使用一種以上下列程序評估：(a)一體外(in vitro) 試驗，決定受測化合物抑制EGFR激酶之能力受測化合物抑制EGFR受體激酶之活性，使用HTScanTM EGF受體激酶試驗套組(Cell Signaling Technologies,Danvers,MA)評估。EGFR酪胺酸激酶以GST－激酶融合蛋白質之形式取得，係使用一桿狀病毒表現系統，具有一構建物其表現具有一胺基末端GST標籤之人類EGFR(His672－Ala1210)(GenBank Accession No.NM_005228)。該蛋白質利用谷胱甘肽－瓊脂以單步驟親和層析精製。抗磷酸化酪胺酸單株抗體，P－Tyr－100，被用於偵測生物素化基質肽之磷酸化(EGFR,Biotin－PTP1B(Tyr66)。酵素活性係於60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3 VO4 、1.5mM肽及50ng EGF受體激酶中測定。已結合抗體，使用DELFIA系統(PerkinElmer,Wellesley,MA)偵測，該系統由DELFIA銪標記抗小鼠IgG(PerkinElmer,#AD0124)、DELFIA增強溶液(PerkinElmer,#1244－105),及DELFIA鏈黴親和素(Streptavidin)包覆之96井盤(PerkinElmer,AAAND－0005)構成。螢光係於WALLAC Victor 2平盤讀取儀測定，並以相對螢光單元(RFU)報告。資料可以使用GraphPad Prism(v4.0a)繪製成圖，並且使用S型(sigmoidal)拋物線劑量－回應曲線適合度演算法，計算IC50。
將受測化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)，以得到20 Mm的工作原濃度。各試驗設定如下：添加100μ l的10mM ATP到1.25ml的6mM基質肽。將該混合物以去離子水稀釋成，以得到2X ATP/基質混合物([ATP]＝400mM,[基質]＝3mM)。立即將酵素從－80℃轉送到冰中。使酵素於冰上解凍。於4℃輕微地微量離心，使液體沉在小試管底部。立即放回冰中。添加10μ l的 DTT(1.25mM)至2.5ml的4X HTScanTM酪胺酸激酶緩衝液(240mM HEPES pH7.5,20mMmgCl2 ,20mM MnCl,12mM NaVO3 )，以配成DTT/激酶緩衝液。將1.25ml的DTT/激酶緩衝液，移到酵素管，以配成4X反應混合物([酵素]＝4ng/μ L於4X反應混合物)。將12.5μ l的4X反應混合物與12.5μ l/井的關注的預稀釋化合物(通常約10μ M)於室溫溫育5分鐘。添加25μ l的2X ATP/基質混合物至25μ l/井的預溫育反應混合物/化合物。將反應平盤在室溫溫育30分鐘。添加50μ l/井的停止緩衝液(50mM EDTA,pH8)，以停止該反應。將各反應25μ l及75μ l去離子水/井，移到96井鏈黴親合物－包覆平盤，並於室溫溫育60分鐘。以200μ l/井PBS/T(PBS,0.05% Tween－20)清洗3次。將初級抗體、磷酸化酪胺酸mAb(P－Tyr－100),1：1000於PBS/T中，以1%牛血清白蛋白(BSA)稀釋。添加100μ l/井的初級抗體。於室溫溫育60分鐘。以200μ l/井PBS/T清洗3次。將銪標記之抗小鼠IgG 1：500於PBS/T，以1%BSA稀釋。添加100μ l/井經稀釋的抗體。於室溫溫育30分鐘。以200μ l/井PBS/T清洗5次。添加100μ l/井DELFIA增強溶液。於室溫溫育5分鐘。以適當的時間－解析(Time－Resolved)平盤讀取儀，偵測發射的615nm螢光。
(b)一體外(invitro) 試驗，其決定受測化合物抑制經EGF刺激之EGFR磷酸化的能力使用標準的組織培養程序使A431細胞生長在T75燒瓶，直到細胞達到接近匯合(confluency)(~1.5x107 )細胞；D－MEM,10% FBS)。於無菌狀態，在96井微平盤的每個井，加入100μ l的細胞懸浮液(x各井的細胞)。接種並監控細胞密度，直到井間一致地達到匯合；大約3天。以抽氣或手動置換，從平盤之井移除完整的培養基。將各井之培養基取代成50μ l的預溫無血清培養基，並溫育4至16小時。使用預溫的D－MEM製備2倍系列稀釋的抑制劑，使得最終抑制劑濃度，落於10μ M至90 pM之範圍。從A431細胞平盤移除培養基。添加100μ l的系列稀釋抑制劑到細胞中，並溫育1至2小時。從平盤之井，以抽氣或手動置換，移除抑制劑。添加無血清培養基使細胞休止(無效(mock))，或帶100ng/ml EGF之無血清培養基。各井使用100μ l的休止/活化培養基。於37℃溫育7.5分鐘。手動或以抽氣移除活化或刺激培養基。立即將細胞以4%甲醛於1X PBS固定。在實驗台上於室溫，不振盪地溫育20分鐘。以含0.1% Triton X－100之1X PBS清洗5次，每次5分鐘。移除固定溶液。使用一多通道分注器，添加200μ l的Triton清洗溶液(1X PBS＋0.1% Triton X－100)。使洗液在室溫，於旋轉器振盪5分鐘。於以手動清洗後，再重覆清洗步驟4次。使用一多通道分注器，藉由添加100μ l的LI－COR Odyssey阻斷緩衝液至各井以阻斷細胞/井。於室溫，在旋轉器上中度地振盪中，阻斷90分鐘。添加2種初級抗體至含有Odyssey阻斷緩衝液之管中。在添加於井前，將初級抗體溶液混合均勻(磷酸化－EGFR Tyr1045,(兔；1：100稀釋；Cell Signaling Technology,2237；總EGFR,小鼠；1：500稀釋；Biosource International,AHR5062)。從阻斷步驟移除阻斷阻斷緩衝液，並添加40μ l的於Odyssey阻斷緩衝液中的所望初級抗體或抗體，以覆蓋各井底部。僅添加100μ l的Odyssey阻斷緩衝液至控制井。於室溫，溫和振盪下，將初級抗體溫育隔夜。將該平盤於室溫、溫和振盪下，以1x PBS＋0.1% Tween－20使用大量緩衝液清洗5次、5分鐘。使用多通道分注器，添加200μ l的Tween清洗溶液。令洗液在旋轉器上於室溫振盪5分鐘。再反複清洗步驟4次。將該螢光標記之二次抗體稀釋於Odyssey阻斷緩衝液(山羊抗小鼠IRDyeTM 680(1：200稀釋；LI－COR Cat.# 926－32220)山羊抗兔子IRDyeTM 800CW(1：800稀釋；LI－COR Cat.# 926－32211)。將抗體溶液充分混合，添加40μ l的二次抗體溶液至各井。於室溫、溫和振盪下，溫育60分鐘。在溫育中，保護平盤免於受光。以1x PBS＋0.1% Tween－20，在室溫、溫和振盪下，使用大量緩衝液清洗5次、5分鐘。使用多通道分注器，添加200μ l的Tween清洗溶液。使洗液在旋轉器上於室溫振盪5分鐘。重複再清洗4次。於最終清洗後，從井完全地移除清洗溶液。反轉該平盤，並且溫合地用紙巾輕拍或擦去微量的清洗緩衝液。使用Odyssey遠紅外影像系統，掃描並偵測此平盤於700及800通道2者(700nm偵測IRDyeTM 680抗體，800nm偵測IRDyeTM 800CW抗體)。使用Odyssey軟體決定全部對經磷酸化蛋白質(700/800)之比例，並在Graphpad Prism(V4.0a)繪製結果。結果可使用GraphPad Prism(v4.0a)繪製，並且使用S型(sigmoidal)劑量－回應曲線適合度演算法，計算IC50。
(c)一體外(in vitro) 試驗，決定受測化合物抑制HDAC酵素活性之能力HDAC抑制劑使用HDAC螢光測量試驗套組(AK－500,Biomol,Plymouth Meeting,PA)篩選。可將受試化合物溶於二甲基亞碸(DMSO)，以得到20mM工作原濃度。螢光使用WALLAC Victor 2平盤讀取儀測定，並以相對螢光單位(RFU)報告。資料使用GraphPad Prism(v4.0a)繪圖，並且使用S型(sigmoidal)劑量－回應曲線適合度演算法，計算IC50。
各試驗設定如下：將所有的套組成分解凍，於使用前保持在冰上。將HeLa核萃取物以1：29稀釋於試驗緩衝液(50mM Tris/Cl,pH8.0,137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl2)。製備TrichostatinA(TSA,positive control)及受測化合物於試驗緩衝液(5x最終濃度)之稀釋物。將Fluor de LysTM基稀釋於試驗緩衝液成100 uM(50倍＝2x最終)。將Fluor de LysTM顯影劑濃縮物(例50μ l＋950μ l試驗緩衝液)於冷試驗緩衝液稀釋20倍。第二，將0.2mM Trichostatin A 100－倍稀釋於1x顯影劑(例10μ l於1ml；最終Trichostatin A濃度於1x顯影劑＝2μ M；添加HDAC/基質反應後之最終濃度＝1μ M)。添加試驗緩衝液、經稀釋trichostatin A或受測抑制劑，至微滴定盤之適當的井。添加經稀釋之HeLa萃取物或其他HDAC樣本，至所有井，除了負控制組。使經稀釋之Fluor de LysTM基質及樣本在微滴定盤中平衡至試驗溫度(例如25或37℃)。藉由添加經稀釋基質(25μ l)至各井並充份混合，以起始化HDAC反應。使HDAC反應進行1小時，接著藉由添加Fluor de LysTM顯影劑(50μ l)使反應停止。將平盤在室溫(25℃)溫育10－15分鐘。在能於波長350－380nm之範圍激發的微滴定盤讀取螢光儀，讀取樣本，並偵測在440－460nm發射之光。
以下表B列舉本發明代表化合物，及其在HDAC及EGFR試驗中之活性。於此等試驗，使用以下的分級IC50 ：I≧10μ M,10μ M>II>1μ M,1μ M>III>0.1μ M,and IV≦0.1μ M。
使用細胞增生試驗分析代表性數量之化合物對抗數種不同細胞株之作用：細胞增生試驗：癌細胞株被接種在具有各種化合物濃度之96井平底盤的各井中，各井5,000~10,000個細胞。將細胞與化合物一起在存在0.5%胎牛血清下，溫育72小時。生長抑制使用Perkin Elmer ATPlite套組，藉由三磷酸腺苷(ATP)含量試驗評估。ATPlite為一ATP監控系統，利用螢火蟲之冷光酶(luciferase)。簡言之，將以每井25μl的哺乳動物細胞溶解溶液，添加於50μl的不含酚紅的培養基，將細胞溶解，並且使ATP安定。接著添加25μl的基質溶液於井中，接著測量發光。
結果如下表C所示。於此等試驗中，採用以下分級，IC50 ：I≧10μ M,10μ M>II>1μ M,1μ M>III>0.1μ M,IV≦0.1μ M。
第1圖顯示本發明之化合物，例如化合物6及12，在EFGR酵素試驗及HDAC酵素試驗，較erlotinib及SAHA更有活性。於EFGR酵素試驗，本發明之化合物，較erlotinib有效約15－20倍。於HDAC酵素試驗，本發明之化合物較SAHA有效約5－10倍。
第2圖顯示化合物12各相較於SAHA及Erlotinib，改善抑制組蛋白乙醯化及EGFR磷酸化之效果。激酶(EGFR)及非激酶(HDAC)癌症之抑制，為化合物12之標靶。
表D顯示本發明化合物之效力。例如，化合物12相較於Erlotinib及SAHA，在多種癌症細胞株(IC50以μ M計)活性較高。來自5大主要癌症(肺癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌及胰臟癌)之細胞株，對於化合物12之回應優於erlotinib及SAHA之組合。令人意外地，本發明化合物對於Tarcevaand Iressa抗藥性細胞株，為有活性的。於此等試驗中，使用以下分級，IC50 ：D≧5μ M,5μ M>C≧0.5μ M,0.5μ M>B≧0.05μ M,A≦0.05μ M。
第3圖顯示對於數種不同癌細胞株之較高抗增生活性之例。第3圖進一步顯示本發明化合物，相較於SAHA單獨、Erlotinib單獨，及SAHA組合Erlotinib，更有效力。
第4圖顯示化合物12在誘發結腸及乳癌細胞之細胞凋亡的效力。化合物12藉由測量到之增加Caspase 3&7活性，誘發高於約4－11倍的細胞凋亡。Erlotinib在濃度<20μ M為不活性。所顯示之化合物12高於Erlotinib之效力，代表本發明化合物可以用於對於處理Erlotinib有抗藥性之治療腫瘤細胞。
第5－10圖顯示化合物12在多種腫瘤異種移植模型中之效力。下表E整理體內(invivo)實驗之結果，此等實驗被進行 以得到第5－10圖之結果。
以下為體內實驗之一代表性實驗步驟：將1－10 x 106 人類癌細胞以真皮下植入去胸腺(nu/nu)小鼠。當腫瘤到達約100mm3 體積，以對於該小鼠尾部靜脈灌流該化合物。例行地，需要5群(每群8－12隻小鼠)進行一般的效力研究，包括一隻負控制，一隻正控制，及三隻測試組，為同樣化合物的3個劑量。通常一般的研究使用7－7－5(開－關－開)的療程。腫瘤大小以電子式卡尺測量，每週2次以磅秤測量體重。在研究結束時，從經安樂死的小鼠移除腫瘤。將各腫瘤的一半冰在乾冰，並保存在－80℃用於PK或西方墨點分析。其他一半以福馬林固定。將經固定的組織處理並包埋在石蠟中，切片以供免疫組織染色。
針對HER2之放射性同位素試驗的實驗步驟將10nM HER2及0.1mg/ml polyEY製於反應緩衝液，最後添加2mM MnCl2 、1μ M ATP及1% DMSO。將該反應混合物於室溫溫育2小時。ATP之轉換率為22%。
HER2(Accession number：GenBank X03363)以如下方式定性：N －末端GST－標籤化、重組、人類HER2胺基酸679－1255，由桿狀病毒於Sf 9昆蟲細胞中表現。依據SDS PAGE及Coomassie藍染色之純度>90%。MW＝91.6kDa。比活性40U/mg，其中一單位活性，定義為，30℃，每分鐘將1nmol的磷酸根包含在30ug/ml Poly(Glu：Tyr)4：1基質，最終ATP濃度100μM的量。酵素處於25mM Tris－HCl、pH8.0、100mM NaCl、0.05% Tween－20、50%甘油、10mM還原的谷胱甘肽及3mM DTT中。
參考文獻：
1. Meyer,M.et al.,EMBO J.18,363－374(1999)2. Rahimi,N.et al.,J.Biol Chem 275,16986－16992(2000)
本發明化合物被發現對抗多種激酶有活性。例如表F顯示化合物12抑制一些激酶試驗之結果。再者，化合物12在Her－2試驗中，遠較Erlotinib更有活性。
Her－2化合物12 IC50＝188nM Erlotinib IC50＝1473nM
實施例73：製備化合物12之Captisol配方
A.製備化合物12於30% Captisol之25,30,40,50及60mg/ml溶液 (i)以酒石酸30% Captisol配方，係藉由添加2.7ml水至含0.9g Captisol之小瓶中製備。接著將該混合物於渦流器(vortexer)上混合，以得到~3ml的澄清溶液。
為了製備化合物12之25mg/ml溶液配方，將1ml的30% Captisol溶液加入於含有25mg的化合物12及酒石酸8.6mg之小瓶中，將得到之混合物在渦流器(vortexer)上混合或於超音波在30℃振盪15至20分鐘，以得到一澄清的黃色溶液。該溶液於室溫為安定的。
為了製備化合物12之30mg/ml溶液配方，於室溫添加1ml的30% Captisol溶液到含有30mg的化合物12及10.4mg酒石酸(1.0當量)的小瓶中。
為了製備化合物12之40mg/ml溶液配方。於36℃添加1ml的30% Captisol溶液到含有40mg的化合物12及17.9mg酒石酸(1.3當量)的小瓶中。
為了製備50mg/ml化合物12於Captisol之配方，於37℃添加1ml的30% Captisol到含有50mg化合物12、22.5mg酒石酸(1.3 eq)之小瓶中。
為了製備60mg/ml化合物12於Captisol之配方，於36℃將30% Captisol添加到含有60mg化合物12及26.9mg酒石酸(1.3當量)之小瓶中。將溶液以1X水及2X D5W稀釋。該稀釋後的溶液在室溫穩定超過12小時。
(ii)以檸檬酸為了製備化合物12之25mg/ml溶液配方，將1ml的30% Captisol溶液添加到含有25mg化合物12及11.1mg檸檬酸(1.0當量)之小瓶中，將得到的混合物在渦流器上混合，或於室溫超音波振盪15至20分鐘，以得到澄清的黃色溶液。
(iii)以鹽酸為了製備化合物12之25mg/ml溶液配方，將1ml的30% Captisol溶液添加到含有25mg化合物12及57.5 μ l鹽酸(1.0當量)之小瓶中，將得到的混合物在渦流器上混合，或於室溫超音波振盪15至20分鐘，以得到澄清的黃色溶液。
(iiii)以鈉鹽為了製備化合物12之7.5mg/ml溶液配方，將1ml的30% Captisol溶液添加到含有7.5mg化合物12鈉鹽之小瓶中，將得到的混合物在渦流器上混合，或於室溫超音波振盪15至20分鐘，以得到澄清的黃色溶液。
B.溶液之過濾 將來自於A(i)之化合物12配方，以0.2－μ m預殺菌過濾膜過濾，回收率>98%。
C.製備凍乾粉劑 將來自A(i)及A(iii)之化合物12(25mg/ml)配方，冷凍乾燥以形成黃色凍乾粉劑 。
來自於A(i)配方之凍乾粉劑，在以下溫度化學上是安定的 ：－20℃、室溫，及40℃至少2週。可在4℃保存大於2週而不分解。來自於A(iii)之凍乾粉劑 ，在－20℃安定至少2週。
D.稀釋研究將來自A(i)之化合物12配方，以D5W(10－、20－，及50倍)稀釋，在化學上穩定，並保持在溶液中而不沉澱(>48小時)。
將來自A(ii)、A(iii)及A(iiii)之化合物12配方，以D5W(10倍)稀釋，保持在溶液中而不沉澱(>12小時)。實施例74：鈉、鹽酸、檸檬酸及酒石酸鹽或化合物12配方在CAPTISOL之複合體之特性
式I之測試化合物之鈉、鹽酸、檸檬酸鹽及酒石酸鹽，係製備於30% CAPTISOL溶液中，並探討如下：表G顯示化合物12之鈉、鹽酸、檸檬酸鹽及酒石酸鹽的生理化學及藥動學(PK)及藥效學(PD)性質。
實施例75：比較化合物12於30% CAPTISOL之組合物、erlotinib、EGFRi原型，在A549 NSCLC異種移植模型中的抗腫瘤活性
投予於30% CAPTISOL之化合物12，會減緩在NSCLC異種移植模型中之腫瘤生長。如第11A圖所示，24小時後，以化合物12處理之動物，顯示腫瘤大小增加150%，然而，以載體處理之動物，顯示腫瘤大小約改變240%。如第11B圖所示，以Erolotinib處理動物，相較於控制組，未顯著地影響腫瘤大小。
實施例76：化合物12於30% Captisol之組合物在HPAC胰臟癌細胞中的功效
將120mg/kg的化合物12於30% CAPTISOL、50mg/kg erlotinib或載體，每日投予給動物，並測量經時(日)的腫瘤大小變化。如圖12A所示，投予120mg/kg化合物12於30% CAPTISOL(iv/ip)之組，相較於erlotinib(po)或載體，對於腫瘤生長之減緩較大。
於小鼠、大鼠及狗中的藥動學研究用於實施例77－83之實驗方法，敘述如下。
動物： PK研究使用小鼠(CD－1,雄,25－30g)、大鼠(Spraque Dawle,260－300g)及狗(米格魯,雄,9－11 kg)。對動物提供任食粒狀食物及水，並維持室溫環境23±1℃、濕度50－70%，及12－小時明亮/12小時黑暗的循環。
藥物製備及投予。將 化合物12以等莫耳濃度的酒石酸或HCl或檸檬酸或NaOH溶於30% CAPTISOL。化合物經由靜脈內(iv)灌流投予。對於各動物之iv灌流條件如下所示：小鼠：20mg/kg及60mg/kg，2分鐘i.v.灌流大鼠：20mg/kg，5分鐘i.v.灌流米格魯：25mg/kg，30分鐘i.v.灌流.
血液及組織樣本收集。在各個時間點，將血液收集在含肝素鈉抗凝劑的管中。以離心分離血漿，並於分析前保存於 －40℃。
血漿樣本萃取。藉由蛋白沉澱製備血漿樣本。於血漿樣本中添加內標。將50 μ l的血漿與150 μ l的乙腈合併，振動混合，並於10000 rpm離心10分鐘。將上清注射入LC/MS/MS。
將樣本與在血漿中作成的標準品比較。此等標準品係以系列稀釋製備。將一內標添加到具有標準品的血漿中。
組織樣本萃取 使用肺及結腸樣本(20－200mg)於萃取。將組織在0.8ml水中均質。將內標加到此組織均質物中。將此均質物以1－ml乙酸乙酯萃取3次。於蒸發後，將殘渣再溶於0.1ml乙腈中，以供LC/MS/MS試驗。
LC/MS/MS分析方法 LC條件如下所示：LC儀器：Agilent HPLC 1100系列自動取樣器：Agilent G1367A自動取樣器分析管柱：YMC Pro C18 S3(3μ ,2.0*50mm,120)防護管柱：YMC Pro C18 S3防護管柱(3μ ,2.0*10mm,120)管柱溫度：常溫移動相：A：乙腈：水：甲酸(5：95：0.1,v/v/v)B：乙腈：水：甲酸(95：5：0.1,v/v/v)LC梯度程式0~1min：移動相A：100% 1~2.5min：移動相A：100%至20% 2.5~3min：移動相A：20% 3~4min：移動相A：20%至100%流速：200μ l/min自動取樣器溫度：常溫注射量：5μ l
質譜儀條件如下：儀器：PE Sciex API 3000界面：Turbo Ion Spray(TIS)極性：正離子掃描：多重反應監控(MRM)
於小鼠及大鼠中之單次或多次劑量毒性研究用於以下毒性研究之實驗方法敘述如下：實驗設計： 1.於小鼠之單次劑量MTD a. CD－1小鼠，雄，24－26克b.劑量0、50、100、200、400mg/kg,iv灌流2分鐘c.每組8隻小鼠2.於大鼠之單次劑量MTD a. Sprague Dawley，雄及雌，240－260克b.劑量0、25、50、100、200mg/kg,iv灌流5分鐘c.每組6隻大鼠(3雄及3雌)3.於小鼠7日多次劑量MTD a. CD－1小鼠、雄、24－26克b.劑量0、50、100、200mg/kg/dip c.每組6隻小鼠d.於第7日最後一次投劑後2小時收集血液及器官，供血液學研究。4.於大鼠7日多次劑量MTD a. Sprague Dawley、雄及雌、220－250克b.劑量25、50、100、200mg/kg/d)iv灌流5分鐘c.每組6隻(3雄及3雌)
於第7日最後一次投劑後2小時收集血液及器官，供血液學研究。
化合物製備 將化合物以等莫耳濃度的酒石酸溶解於30% Captisol。原溶液：25mg/ml酒石酸形於30% Captisol，1ml/vial，保存在－40℃。例如1000mg化合物、345mg酒石酸(每mg化合物0.345mg酒石酸)及40ml 30% Captisol或1000mg化合物、2.3ml 1N HCl(每mg化合物2.3ul 1N HCl)、12克Captisol，添加水到40ml。將原溶液在使用前以30% CAPTISOL稀釋。
實施例77：測試鹽類於靜脈投予後，在血漿、肺及結腸中之藥動學
將化合物12於30% CAPTISOL中之20mg/kg的鹽酸、檸檬酸鹽、鈉及酒石酸鹽，以靜脈內投予給小鼠，以決定靜脈內投予化合物12後，在血漿、肺及結腸中經時(小時)的濃度(ng/ml)。此等研究之結果如圖13所示。如此處所示，對於鈉、鹽酸及酒石酸鹽，觀察到類似的血漿及組織藥動學。
實施例78：化合物12配方於小鼠中之藥動學研究
將化合物12於30% CAPTISOL之20mg/kg及60mg/kg的鹽酸鹽，以靜脈內(iv)及腹膜內(ip)投予給小鼠，並決定半衰期(t1/2)、最大觀察濃度(Cmax)及曲線下面積(AUC)。如下表H所示，當靜脈內投予時，化合物12之濃度與劑量成比例，但腹膜內投予則否。在組織中，化合物12之半衰其大於在血漿中。
實施例79：化合物12配方於大鼠中之藥動學研究
將化合物12於30% CAPTISOL中之20mg/kg及60mg/kg的鹽酸鹽，以靜脈內(iv)投予給大鼠，並測量30小時中的血漿中該化合物濃度(ng/ml)。如圖14所示，在大鼠血漿中之化合物12濃度，與所投予之化合物12劑量成比例。
實施例80：在小鼠中，化合物12配方之單一劑量IV毒性研究
將單一劑量的化合物12(25,50,100,200 or 400mg/kg)於30% CAPTISOL，以靜脈內投予給小鼠，並在9日當中的體重改變，以評估各種劑量化合物12之毒性。如圖15所示，至多投予化合物12200mg/kg未造成體重的顯著變化。
實施例81：於小鼠中使用化合物12配方之7日重複IP毒性研究
在7日中重複將各劑量化合物12(25、50、100、200或400mg/kg)於30% CAPTISOL，以腹膜內投予給小鼠，並測量7日當中的體重改變。如圖16所示，重複投予至多化合物12100mg/kg，未造成體重的顯著變化。
實施例82：於大鼠使用化合物12配方之單一劑量IV毒性研究
將單一劑量之化合物12(25、50、100或200mg/kg)於30% CAPTISOL，以靜脈內投予給大鼠，並在8日中測量體重變化，以評估不同化合物12之不同劑量的毒性。如圖17所示，投予至多200mg/kg未造成體重的顯著變化。
此處參照之專利及科學性文獻建立對於熟悉此象技術之人士可得之知識。所有美國專利及公開或未公開的美國專利申請案，引入於此作為參考。所有此處引用的公開的外國專利及專利申請案，係作為參考。所有此處引用之其他公開的參考文獻、文件、手稿及科學性文獻，係作為參考。
雖然本發明已具體地顯示並參照其較佳具體例說明，但應瞭解，對於熟悉此象技術之人士而言，可在不偏離本發明附屬之專利申請範圍的範疇下，對本發明之形式及細節進行各種改變。
前述及其他本發明的目標、特徵及優點，將由以上本發明較佳具體例參照附圖之更特定敘述而更為顯明。其中同類的參照符號代表不同視點的相同的部分。該等圖式不一定按比例，而是著重於說明本發明的原理。
第1圖：(a)繪示EGFR酵素試驗結果，(b)繪示HDAC酵素試驗結果。
第2圖說明在MDA－MB－468乳癌細胞株中之HDAC及EGFR抑制：(a)Ac－H4累積，(b)Ac－H3累積，(c)EGFR抑制.
第3圖顯示對抗數種不同癌症之抗增生活性比較：(a)胰臟癌(BxPC3)，(b)NSCLC(H1703)，(c)乳癌(MDA－MB－468)，(d)前列腺癌(PC3)。
第4圖說明化合物12在誘發癌症細胞中之細胞凋亡之效力：(a)HCT－116(結腸，24小時),(b)SKBr3(乳房，24小時)。
第5圖顯示化合物12於A431類表皮(Epidermoid)腫瘤異種移植模型(IP投藥)之效力。
第6圖顯示化合物12於H358 NSCLC異種移植模型(2分鐘IV灌流)之效力。
第7圖顯示化合物12於H292 NSCLC異種移植模型(2分鐘IV灌流)之效力。
第8圖顯示化合物12於BxPC3胰臟癌異種移植模型(2分鐘IV灌流)之效力。
第9圖顯示化合物12於PC3前列腺癌異種移植模型(2分鐘IV灌流)之效力。
第10圖顯示化合物12於HCT116結腸癌異種移植模型(2分鐘IV灌流)之效力。
第11A圖顯示在A549 NSCLC異種移植模型中，將動物以化合物12或載體處理時，腫瘤大小的變化百分比。
第11B圖顯示顯示在A549 NSCLC異種移植模型中，將動物以Erlotinib處理，及控制組，腫瘤大小的變化百分比。
第12A圖顯示在HPAC胰臟癌細胞中，將動物以化合物12、Erlotinib或載體處理時，腫瘤大小之變化百分比。
第12B圖顯示顯示在HPAC胰臟癌細胞中，將動物以化合物12、Erlotinib或載體處理時，體重之變化百分比。
第13圖顯示投予化合物12之鹽酸、檸檬酸、鈉及酒石酸鹽後，在血漿、肺及結腸中的化合物12濃度。
第14圖顯示在投予化合物12於30% CAPTISOL之小鼠血漿中，化合物12的濃度。
第15圖顯示投予IV劑量化合物12(25、50、100、200及400mg/kg)於30% CAPTISOL後，小鼠體重變化百分比。
第16圖顯示於重複IP投藥化合物12(25、50、100、200及400mg/kg)於30% CAPTISOL7日後，小鼠體重變化百分比。
第17圖顯示以IV投藥化合物12(25、50、100、200mg/kg)於30% CAPTISOL後，大鼠體重變化百分比。

Claims (17)

  1. 一種化合物，以式(III)表示： 或其藥學上可接受之鹽，其中Ar為苯基、經一個或多個獨立地擇自於下列基團所取代之苯基：羥基、鹵素、C1 -C12 烷氧基具有1至12個原子的脂肪族；Q為不存在或C1 -C8 烷基；X為NH；B為一直接鍵結，直鏈或分支鏈之C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、芳基C1 -C10 烷基、芳基C2 -C10 烯基、芳基C2 -C10 炔基、雜芳基C1 -C10 烷基、雜芳基C2 -C10 烯基、雜芳基C2 -C10 炔基、雜環C1 -C10 烷基、雜環C2 -C10 烯基、雜環C2 -C10 炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、C1 -C10 烷基芳基C1 -C10 烷基、C1 -C10 烷基芳基C2 -C10 烯基、C1 -C10 烷基芳基C2 -C10 炔基、C2 -C10 烯基芳基C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基芳基C2 -C10 烯基、C2 -C10 烯基芳基C2 -C10 炔基、C2 -C10 炔基芳基C1 -C10 烷基、C2 -C10 炔基芳基C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基芳基C2 -C10 炔基、C1 -C10 烷基雜芳基C1 -C10 烷基、C1 -C10 烷基雜芳基C2 -C10 烯基、C1 -C10 烷基雜芳基C2 -C10 炔基、C2 -C10 烯基雜芳基C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基雜芳基C2 -C10 -烯基、C2 -C10 -烯基雜芳基C2 -C10 -炔基、C2 -C10 -炔基雜芳基C1 -C10 烷基、C2 -C10 炔基雜芳基C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基雜芳基C2 -C10 炔基、C1 -C10 烷基雜環C1 -C10 烷基、C1 -C10 烷基雜環C2 -C10 烯基、C1 -C10 烷基雜環C2 -C10 炔基、C2 -C10 烯基雜環C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基雜環C2 -C10 烯基、C2 -C10 烯基雜環C2 -C10 炔基、C2 -C10 炔基雜環C1 -C10 烷基、C2 -C10 炔基雜環C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基雜環C2 -C10 炔基、C1 -C10 烷基芳基、C2 -C10 烯基芳基、C2 -C10 炔基芳基、C1 -C10 烷基雜芳基、C2 -C10 烯基雜芳基、或C2 -C10 炔基雜芳基，其中一或複數個亞甲基可被以下所中斷或終結：O、S、S(O)、SO2 、N(R8 )、C(O)、苯基、或雜環；Y為不存在；R’為氫或醯基；R4 氫、羥基、或C1 -C8 烷基，其中一或複數個亞甲基可被O所中斷或終結；R7 為不存在；以及R8 為氫或具有4至12個原子的脂肪族；其中每一個雜芳基為具有5個或6個員的雜芳基，包括(a)1至4個氮原子；(b)1個氧原子；(c)1個硫原子；(d)1至2個氧原子及1至3個氮原子；或(e)1至2個硫原子及1至3個氮原子；每一個芳基為苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、或聯苯基；每一個雜環為飽和的、部分不飽和的具有3至6個員 的雜環，包括(a)1至4個氮原子；(b)1至2個氧原子及1至3個氮原子；或(c)1至2個硫原子及1至3個氮原子；以及每一個烷基、烯基、炔基、苯基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環可視情況經一或多個擇自下列的取代基所取代：鹵素、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、硫醇基、C1 -C8 烷硫基、烷氧基、鹵烷基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基胺基、及羥基。
  2. 一種化合物，以式(IV)表示： 或其藥學上可接受之鹽，其中B1 為不存在、O、S或NH；B2 為不存在、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基、雜芳基、雜環、CO、SO或SO2 ；B3 為不存在、O、NH、C1 -C8 烷基胺基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、芳基、雜芳基或雜環；B4 為不存在、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、雜環、雜芳基或芳基；R20 、R21 、R22 獨立地擇自於：氫、羥基、鹵素、C1 -C8 烷氧基、具有1至12個原子的脂肪族；Q為不存在或C1 -C8 烷基；Y為不存在；R’為氫或醯基； R4 為氫、羥基、或C1 -C8 烷基，其中一或複數個亞甲基可被O所中斷或終結；R7 為不存在以及R8 為氫。
  3. 一種化合物，以式(Ⅷ)表示： 或其藥學上可接受之鹽，其中Ra 及Rb 為氫或與該等所附著之碳一起形成一羰基；n為0-9；X1 為O、S或NH；R4 為氫、羥基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C8 烷氧基C1 -C8 烷氧基；Q為不存在或C1 -C8 烷基；Y為不存在；R’為氫或醯基；R7 為不存在；以及R8 為氫或具有4至12個原子的脂肪族；以及R20 、R21 、及R22 獨立地擇自於：氫、羥基、鹵素、C1 -C8 烷氧基、具有1至12個原子的脂肪族。
  4. 一種化合物，以下列式子表示： 或其藥學上可接受之鹽，其中：Ar為擇自於3-氯-4-氟苯基及3-乙炔基苯基；R4 為擇自於氫、甲氧基及2-甲氧基乙氧基；以及m為1-6。
  5. 一種化合物，以下列式子表示： 或其藥學上可接受之鹽；其中：Q為不存在及Ar為3-氯-4-氟苯基、3-乙炔基苯基或3-乙炔基-4-氟苯基；Q為-CH2 -及Ar為苯基、3-氯-4-氟苯基、3-乙炔基苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、或3-溴苯基；Q為-CH2 -CH2 -及Ar為苯基；或Q為-CH(CH3 )-及Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基；以及R4 為甲氧基。
  6. 一種化合物，以下列式子表示： 或其藥學上可接受之鹽；其中：Ar為3-氯-4-氟苯基或3-乙炔基苯基；以及R4 為甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
  7. 一種化合物，以下列式子表示： 或其藥學上可接受之鹽。
  8. 一種化合物，擇自於列於表A之化合物或其藥學上可接受之鹽： 。
  9. 一種化合物，擇自於下表中之化合物或其藥學上可接受之鹽： 。
  10. 一種藥學組合物，包含申請專利範圍第1項之化合物作為活性成分，以及一藥學上可接受之擔體。
  11. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物在製造用於治療一需要治療個體中之一細胞增生性疾病或病症的 藥物的用途。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該細胞增生性疾病或病症為一癌症。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該細胞增生性疾病或病症擇自於以下所構成之族群，包括：乳頭狀瘤，神經膠母細胞瘤(blastoglioma)、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、頭癌、頸部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、甲狀腺癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)及伯基特氏病(Burkitt’s disease)。
  14. 一種藥學組合物，包含申請專利範圍第7項之化合物作為活性成分，以及一藥學上可接受之擔體。
  15. 一種如申請專利範圍第7項所述之化合物在製造用於治療一需要治療個體中之一細胞增生性疾病或病症的藥物的用途。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該細胞增生性疾病或病症為一癌症。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該細胞增生性疾病或病症擇自於以下所構成之族群，包括：乳頭狀瘤，神經膠母細胞瘤(blastoglioma)、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、頭癌、頸部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、甲狀腺癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、白血病、 淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)及伯基特氏病(Burkitt’s disease)。
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