CN110903253B - 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用，以EGFR、VEGFR‑2和FGFR1三种激酶为靶标，以查尔酮为先导物，基于苯氧乙酰苯胺结构，而且其结构中不存在α，β‑不饱和羰基共轭结构片段。在苯氧乙酰苯胺结构母核的基础上，引入多靶标RTKs抑制剂吉非替尼分子结构中的喹唑啉酮结构作为多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，采用生物电子等排原理将氨基替换为羰基结构得到喹唑啉酮结构，作为新型多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，同时在末端苯胺上开展结构多样性研究，合成了一系列喹唑啉酮类化合物。通过活性筛选发现同时抑制三种受体酪氨酸激酶的多靶标抑制剂。激酶筛选试验表明大部分化合物都具有较好激酶抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
天然产物作为新药发现的先导化合物越来越引起药学家的兴趣。查尔酮是一种重要的黄酮类活性天然产物，其结构为1,3-二苯基-2-丙烯基-1-酮，广泛存在于甘草、红花等药用植物中。研究证实查尔酮具有抗真菌、抗炎、抗肿瘤等广泛的生物活性，其中抗肿瘤活性主要是基于对受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases，RTKs)的选择性抑制。RTK在肿瘤发生、发展过程中发挥关键的作用，特别体现在肿瘤细胞的恶性增殖、迁移、分化和代谢过程中。其中，EGFR、VEGFR-2和FGFR1三种RTKs的表达异常与多种肿瘤的发生、发展密切相关，这三种RTK的活性已经成为抗肿瘤药物研究的有效靶标。尤为重要的是，这三种RTKs具有高度保守的一级序列和三维结构，其配体结合位点和酪氨酸激酶催化区域也高度相似，使得设计同时针对这三种RTKs的多靶标抑制剂成为可能，也有利于解决单靶标抑制剂易出现耐药性的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种喹唑啉酮类化合物，该化合物的结构式如下：
其中，R1为-Br或H，X为3-CF3、2-F、3-F、4-Br、3-Cl-4-F或3-Cl-4-Cl。
本发明进一步的改进在于，R1和X具体如下：
一种如上所述的喹唑啉酮类化合物的制备方法，R1为H，X为3-Cl-4-F时，制备过程如下：
将5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺加入到容器中，加入水，搅拌打浆形成混悬液，加入硫代硫酸钠，加热至50℃，反应1.5h，然后加热至70℃，滴加盐酸，滴加完毕后继续反应2h，得到2-氨基-5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；
将2-氨基-5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺溶于甲酸中，搅拌至澄清，然后加入甲酰胺，搅拌下回流反应5h，进行后处理，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)乙酰胺。
本发明进一步的改进在于，5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺通过以下过程制得：将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯)-氧代乙酰胺溶于无水DMSO，加入无水碳酸钾，在搅拌下加热至50℃，并在50℃滴加双氧水，滴加完毕后继续反应2h，进行后处理，得到5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺。
本发明进一步的改进在于，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯)-氧代乙酰胺通过以下过程制得：将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-氧代乙酰胺溶于冰醋酸中，搅拌均匀，在冰浴条件下，滴加硫酸与硝酸的混合溶液，滴加完毕后，加热至室温，反应12h，进行后处理，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯)-氧代乙酰胺。
本发明进一步的改进在于，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-氧代乙酰胺通过以下过程制得：将3-羟基-4-甲氧基苄腈溶于无水乙醇溶液中，加入碳酸钾和氯乙酰-3-氯-4-氟苯胺，加热回流反应2h，进行后处理，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-氧代乙酰胺。
本发明进一步的改进在于，3-羟基-4-甲氧基苄腈通过以下过程制得：将异香草醛溶于甲酸中，搅拌均匀，再加入甲酸钠，加热至90℃，加入硫酸羟胺，继续在90℃下反应5h，进行后处理，得到3-羟基-4-甲氧基苄腈。
一种如上所述的喹唑啉酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步的改进在于，抗肿瘤药物为具有抑制EGFR、VEGFR-2和FGFR1激酶活性的药物。
本发明进一步的改进在于，抗肿瘤药物为具有抗肿瘤细胞增殖活性的药物。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：本发明基于查尔酮具有抗真菌、抗炎、抗肿瘤等广泛的生物活性，其中抗肿瘤活性主要是基于对受体酪氨酸激酶(ReceptorTyrosine Kinases，RTKs)的选择性抑制。RTK在肿瘤发生、发展过程中发挥关键的作用，特别体现在肿瘤细胞的恶性增殖、迁移、分化和代谢过程中。其中，EGFR、VEGFR-2和FGFR1三种RTKs的表达异常与多种肿瘤的发生、发展密切相关，这三种RTK的活性已经成为抗肿瘤药物研究的有效靶标。尤为重要的是，这三种RTKs具有高度保守的一级序列和三维结构，其配体结合位点和酪氨酸激酶催化区域也高度相似，使得设计同时针对这三种RTKs的多靶标抑制剂有利于解决单靶标抑制剂易出现耐药性的缺陷。激酶筛选试验表明本发明中的喹唑啉酮类化合物中大部分化合物都具有较好激酶抑制活性，其中，R1为H，X为3-Cl-4-Cl或F时的喹唑啉酮化合物同时对三种激酶有较好的抑制活性。细胞增殖试验表明本发明中的喹唑啉酮类化合物中大部分化合物都具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性，活性结果实验证实化合物R1为H，X为3-Cl-4-Cl或F时的喹唑啉酮化合物对3株肿瘤细胞有很强的抑制活性。构效关系分析发现：喹唑啉酮结构片段对化合物的抑制活性具有重要作用，可以提高化合物与受体的亲和力及抑制活性，该化合物具有抑制V EGFR、VEGFR-2和FGFR1激酶活性的作用和抗肿瘤细胞增殖活性的作用，能够应用在制备抗肿瘤药物中，作为多靶标抑制剂设计的新型药效片段。
本发明喹唑啉酮类化合物(Chalcone-QZO)的设计是基于与查尔酮的结构母核类似的苯氧乙酰苯胺结构，而且其结构中不存在α，β-不饱和羰基共轭结构片段。在苯氧乙酰苯胺结构母核的基础上，引入多靶标RTKs抑制剂吉非替尼分子结构中的喹唑啉胺结构作为多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，采用生物电子等排原理将氨基替换为羰基结构得到喹唑啉酮结构，作为新型多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，同时在末端苯胺上开展结构多样性研究，重点考察不同取代基对生物活性的影响。
本发明以异香草醛为原料，首先将醛基氰基化为苯甲腈中间体，再经过威廉姆森醚化引入卤素取代的苯胺；然后经过硝化引入硝基，将腈基水解为酰胺，硝基还原为氨基，最后环合形成喹唑啉类化合物，该化合物为具有全新结构的小分子多靶标抑制剂，并通过HRMS、NMR等手段表征了目标化合物的结构。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。其中，反应条件：(a)HCOOH,HCOONa,(HONH3)2SO4,(b)CH2Cl2,Chloroacetyl chloride,Triethanolamine,(c)K2CO3,EtOH,(d)H2SO4,CH3COOH,HNO3,(e)H2O2,K2CO3,DMSO,(f)Na2S2O2,H2O,(g)HCOOH,HCONH2,(h)Fe,NaOAc,AcOH,Br2。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行详细说明。
以查尔酮为新型先导化合物，基于肿瘤发生过程中具有关键作用的三种RTKs(EGFR/VEGFR-2/FGFR1)为多靶标，首先利用计算机工具分析查尔酮分子结构特征，精确解析受体活性位点的三维结构，并模拟查尔酮与三种受体活性位点的结合模式；分析三种RTKs高度保守的活性构象及与共同底物(ATP)的作用模式，寻找其共有结构特征元素；采用生物电子等排和原位装配等药物设计策略引入不同取代基作为新型铰链区结合基团，将药效片段库中作用于同一结构域的片段组合优化，以期满足共性结构域对抑制剂的构象要求；设计能够满足三种受体酪氨酸激酶活性位点对抑制剂药效团共同构象要求的衍生物；针对查尔酮结构中α，β-不饱和共轭双键的代谢缺陷，基于多聚药理学的原理构建同时靶向EGFR/VEGFR-2/FGFR1的抑制剂化合物库，合成结构多样性的不含α，β-共轭双键查尔酮衍生物作为多靶标抑制剂，以期能够同时抑制三种肿瘤相关RTKs的活性，在活性筛选的基础上利用计算机工具进行构效关系研究，用于指导新一轮的化合物的设计与合成，并通过活性筛选发现理化性质改善、生物活性提高的新型查尔酮衍生物类抗肿瘤药物。
本发明喹唑啉酮类化合物(Chalcone-QZO)的设计是基于与查尔酮的结构母核类似的苯氧乙酰苯胺结构，而且其结构中不存在α，β-不饱和羰基共轭结构片段。在苯氧乙酰苯胺结构母核的基础上，引入多靶标RTKs抑制剂吉非替尼分子结构中的喹唑啉胺结构作为多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，采用生物电子等排原理将氨基替换为羰基结构得到喹唑啉酮结构，作为新型多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，同时在末端苯胺上开展结构多样性研究，重点考察不同取代基对生物活性的影响。
参见图1，本发明的喹唑啉酮类化合物的结构式为：
其中，R1为-Br或H，X为3-CF3、2-F、3-F、4-Br、3-Cl-4-F或3-Cl-4-Cl。
表1本发明的喹唑啉酮化合物具体结构
表1中的X中的数字是表示X基团在苯环上的位置。
参见图1，本发明的具体的制备过程如下：
2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成：将异香草醛(20.01g,132.00mmol)溶于120.4mL冰醋酸中，加入0.68g铁粉和21.59g的无水乙酸钠，逐滴加入7.04mL液溴的冰醋酸溶液(50mL)。控制反应温度在23-25℃之间，滴加完毕，控制反应温度在23-26℃之间，反应3h，TLC监测反应进程。反应完全后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌30min后过滤，水洗至无冰醋酸味，得粗产物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，真空干燥得产物(24.59g,81.13％)。
3-羟基-4-甲氧基苄腈的合成：将异香草醛溶于甲酸中，室温条件下搅拌使其溶解，再加入甲酸钠，加热反应液至90℃，在30min向反应液中分6次加入硫酸羟胺，继续靠控温至90℃反应5h，反应完全后，将反应液冷却至室温，倒入饱和氯化钠溶液中，冷却搅拌析出白色针状固体，抽滤，用少量水洗涤固体，干燥，得到白色固体即为3-羟基-4-甲氧基苄腈；具体过程如下：
将异香草醛(10.04g,65.72mmol)溶于59.5mL甲酸(133.20mmol)中，室温条件下搅拌使其溶解，再加入13.67g甲酸钠，加热反应液至90℃，在30min向反应液中分6次加入6.47g硫酸羟胺，继续靠控温至90℃反应5h，TLC监测反应完全。停止反应，将反应液冷却至室温，倒入300mL的饱和氯化钠溶液中，冷却搅拌析出白色针状固体，抽滤，用少量水洗涤固体，干燥，得到白色固体8.50g，收率87.94％，熔点130～132℃。
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-氧代乙酰胺的合成：N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-氧代乙酰胺的合成：将3-羟基-4-甲氧基苄腈溶于无水乙醇溶液中，依次加入碳酸钾和氯乙酰-3-氯-4-氟苯胺，加热回流反应2h，反应完全后，减压蒸干溶剂，向残留物中加入水，在冰浴下搅拌15min，析出白色针状固体，抽滤，用少量水洗涤，干燥，得白色细针状固体即为N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-氧代乙酰胺；具体过程如下：
将3-羟基-4-甲氧基苄腈(8.00g,53.84mmol)溶于140.3mL无水乙醇溶液中，依次加入13.30g碳酸钾(94.07mmol)，氯乙酰-3-氯-4-氟苯胺(17.90g,80.40mmol)，加热回流反应2h，TLC检测至原料反应完全，减压蒸干溶剂，向残留物中加入200mL水，在冰浴下搅拌15min，析出白色针状固体，抽滤，用少量水洗涤，干燥，得白色细针状固体14.78g，收率81.20％，熔点193～194℃。
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯)-氧代乙酰胺的合成：将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-氧代乙酰胺溶于冰醋酸中，室温条件下搅拌使其溶解，然后将浓硫酸(质量浓度98％)和浓硝酸(质量浓度68％)混合冷却到10℃以下，在冰浴条件下，将混酸溶液缓慢滴加至溶液混合物中，滴加期间控制反应温度在10℃以下。滴加完毕后，将反应混合物缓慢加热至室温，反应过夜。反应完全后，向反应混合物中加水，用50％的NaOH溶液的调节pH至11，有大量黄色絮状固体析出，抽滤，用大量水洗涤滤饼，至滤饼颜色较浅。合并滤液和反应液，用二氯甲烷提取，用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸干溶剂得到黄色絮状固体即为N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯)-氧代乙酰胺；具体过程如下：
将化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-氧代乙酰胺(10.03g,36.19mmol)溶于25.7mL冰醋酸中，室温条件下搅拌使其溶解，然后将25.1mL浓硫酸(98％)和5.2mL浓硝酸(68％)混合冷却到10℃以下，在冰浴条件下，将混酸溶液缓慢滴加至溶液混合物中，滴加期间控制反应温度在10℃以下。滴加完毕后，将反应混合物缓慢加热至室温，反应过夜。TLC监测反应完全，向反应混合物中加入200mL水，用50％的NaOH溶液的调节pH至11，有大量黄色絮状固体析出，抽滤，用大量水洗涤滤饼，至滤饼颜色较浅。合并滤液和反应液，用CH2Cl2提取3次(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸干溶剂得到黄色絮状固体。共得到8.70g，收率71.21％，熔点187～189℃。
5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺合成：将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯)-氧代乙酰胺溶于无水DMSO，加入无水碳酸钾，在搅拌下加热至50℃，向反应混合物中滴加30％的双氧水，期间保持反应液温度在50℃左右，滴加完毕后继续反应2h，TLC监测大部分原料反应完毕，将反应液中加入冰水，搅拌，用二氯甲烷提取，加入氯化钠饱和溶液洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色粘稠液体，低温放置过夜析出黄色雪花状固体，干燥粗品，用乙酸乙酯和石油醚混合溶液重结晶，得到絮状浅黄色固体即为5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；具体过程如下：
将化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯)-氧代乙酰胺(8.34g,22.01mmol)溶于30mLDMSO，加入1.71g(11.60mmol)无水碳酸钾，在搅拌下加热至50℃，向反应混合物中滴加30％的双氧水16.78mL，期间保持反应液温度在50℃左右，滴加完毕后继续反应2h，TLC监测大部分原料反应完毕，将反应液中加入120mL冰水，搅拌，用CH2Cl2(50mL×6)提取至水相无产物点，加入100mL氯化钠饱和溶液洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色粘稠液体，低温放置过夜析出黄色雪花状固体，干燥粗品，用乙酸乙酯和石油醚混合溶液重结晶，得到絮状浅黄色固体6.30g，收率84.10％，熔点178～179℃.
2-氨基-5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺合成：将5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺加入到三颈瓶中，向其中加入水，搅拌打浆形成混悬液，缓慢加入硫代硫酸钠，加热至50℃，反应1.5h，反应完全后。将反应液加热至70℃，向反应液中缓慢滴加37％HCl水溶液，滴加完毕后继续反应2h。将反应液冷却至室温，用的NaOH水溶液调节pH至10，用二氯甲烷提取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得微红白色絮状固体，用乙酸乙酯重结晶得精致针状固体即为2-氨基-5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；具体过程如下：
将5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(4.76g，12.01mmol)加入到100mL三颈瓶中，向其中加入35mL水，搅拌打浆形成混悬液，缓慢加入7.20g Na2S2O2，加热至50℃，反应1.5h，TLC监测反应完全。将反应液加热至70℃，向反应液中缓慢滴加37％HCl溶液，滴加完毕后继续反应2h。将反应液冷却至室温，用2mmol/LNaOH调节pH至10，用CH2Cl2(50mL×6)提取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得微红白色絮状固体，用乙酸乙酯重结晶得精致针状固体4.25g，产率63.01％，熔点171℃。
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)乙酰胺(QZO1)合成：
将2-氨基-5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺溶解于10mL的甲酸(质量浓度88％)溶液中，室温搅拌30min，至反应液澄清，然后加入20mL的甲酰胺溶液，搅拌回流反应5h，TLC监测反应完全，停止反应后将反应液冷却至室温，加入20mL水，在冰浴条件下，用浓氨水调节pH至9，有大量白色固体析出，继续在冰浴下搅拌30min，抽滤得白色粉末状固体，用CH2Cl2(30mL×3)萃取滤液，用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸干溶剂得微黄色固体，乙醇重结晶，得白色固体1.54g，产率84.01％，mp:168-169℃.EI-MS(m/z):377.1(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.92(s,3H),4.58(s,2H),7.15-7.20(m,1H),7.33(s,1H),7.35-7.40(m,1H),7.55(s,1H),7.87-7.92(m,1H),7.99(s,1H).
化合物QZO2～QZO14制备方法与QZO1相同，3-羟基-4-甲氧基苄腈或2-溴-3-羟基-4-甲氧基苄腈与含不同取代基的氯乙酰苯胺通过威廉姆森醚化反应得到关键中间体，然后经硝化、水解、还原、环合反应得到化合物QZO2～QZO14。
喹唑啉酮类化合物QZO2～QZO14熔点、质谱及氢谱解析数据如下：
化合物2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(QZO2)的结构表征：
mp:183-184℃.EI-MS(m/z):393.1(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.93(s,3H),4.59(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.57(s,1H),7.73-7.75(m,1H),7.92(s,1H),8.15(s,1H).
化合物N-(3,4-二氯苯基)-2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)乙酰胺(QZO3)的结构表征：
mp:147-149℃.EI-MS(m/z):393.0(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.96(s,3H),4.68(s,2H),7.13(s,1H),7.49-7.60(m,3H),7.93(s,1H),8.18(s,1H).
化合物2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)-N-(4-(甲氧基)苯基)乙酰胺(QZO4)的结构表征：
mp:134-136℃.EI-MS(m/z):355.1(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.81(s,3H),3.97(s,3H),4.65(s,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(s,1H),6.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(s,1H),8.17(s,1H).
化合物N-(4-溴苯基)-2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)乙酰胺(QZO5)的结构表征：
mp:197-199℃.EI-MS(m/z):403.0(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.95(s,3H),4.67(s,2H),7.14(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(s,1H),8.19(s,1H).
化合物N-(2-氟苯基)-2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)乙酰胺(QZO6)的结构表征：
mp:187-189℃.EI-MS(m/z):343.1(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.96(s,3H),4.62(s,2H),7.01-7.15(m,4H),7.49(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(s,1H).
化合物N-(3-氟苯基)-2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)乙酰胺(QZO7)的结构表征：
mp:163-165℃.EI-MS(m/z):343.1(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.95(s,3H),4.61(s,2H),7.02-7.17(m,4H),7.51(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(s,1H).
化合物2-((5-溴-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺(QZO8)的结构表征：
mp:151-152℃.EI-MS(m/z):455.0(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.81(s,3H),4.65(s,2H),7.01(s,1H),7.37-7.45(m,2H),7.81(s,1H),8.20(s,1H).
化合物2-((5-溴-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(QZO9)的结构表征：
mp:196-198℃.EI-MS(m/z):471.0(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.82(s,3H),4.68(s,2H),7.05(s,1H),7.39-7.65(m,3H),7.87(s,1H),8.23(s,1H).
化合物2-((5-溴-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)-N-(3,4-二氯苯基)乙酰胺(QZO10)的结构表征：
mp:177-178℃.EI-MS(m/z):470.9(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.80(s,3H),4.67(s,2H),7.05(s,1H),7.47-7.53(m,2H),7.87(s,1H),8.22(s,1H).
化合物2-((5-溴-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(QZO11)的结构表征：
mp:145-148℃.EI-MS(m/z):432.9(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.83(s,3H),3.87(s,3H),4.66(s,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),8.19(s,1H).
化合物2-((5-溴-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)-N-(4-溴苯基)乙酰胺(QZO12)的结构表征：
mp:205-207℃.EI-MS(m/z):482.9(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.84(s,3H),4.65(s,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),8.20(s,1H).
化合物2-((5-溴-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)-N-(2-氟苯基)乙酰胺(QZO13)的结构表征：
mp:172-174℃.EI-MS(m/z):421.0(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.85(s,3H),4.63(s,2H),7.07-7.20(m,4H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(s,1H).
化合物2-((5-溴-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧代)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(QZO14)的结构表征：
mp:161-163℃.EI-MS(m/z):421.0(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.84(s,3H),4.63(s,2H),7.08-7.21(m,4H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(s,1H).
下面为本发明喹唑啉酮类化合物的药理活性如下：
对EGFR、VEGFR-2和FGFR1三种RTKs抑制活性：
表2喹唑啉酮类化合物对EGFR、VEGFR-2和FGFR1的抑制活性IC50(nM)
ND＝未测定。
由表2可以看出，喹唑啉酮类化合物对EGFR、VEGFR-2和FGFR1三种RTKs抑制活性较好，主要是由于喹唑啉酮基团的引入，使其能够与三种RTKs的铰链区形成较好的氢键相互作用。在对EGFR抑制活性中，共有6个化合物对EGFR有高效的抑制活性(IC50小于20nM)，分别是QZO2(IC50＝12.19nM)，QZO3(IC50＝10.33nM)，QZO5(IC50＝8.35nM)，QZO7(IC50＝12.45nM)，QZO8(IC50＝17.38nM)和QZO9(IC50＝12.48nM)；其中化合物QZO5对EGFR的抑制活性最高，这个化合物的结构特征是结构母核为喹唑啉酮，末端苯胺为4-溴苯胺；喹唑啉酮结构可以作为EGFR的铰链区结合基团，而卤代苯胺对EGFR的抑制活性是必需的；对于VEGFR-2的抑制结果，共有6个化合物对VEGFR-2有高效的抑制活性(IC50小于20nM)，分别是QZO2(IC50＝19.71nM)，QZO3(IC50＝15.02nM)，QZO5(IC50＝13.78nM)，QZO7(IC50＝15.94nM)，QZO8(IC50＝16.46nM)和QZO13(IC50＝17.15nM)；其中化合物QZO5对VEGFR-2的抑制活性最高，这个化合物的结构特征是结构母核为喹唑啉酮，末端苯胺为4-溴苯胺；说明喹唑啉酮结构可以作为VEGFR-2的铰链区结合基团，而卤代苯胺对VEGFR-2的抑制活性是必需的。对于FGFR1抑制活性结果，有4个化合物对FGFR1具有高效的抑制活性，分别是，QZO5(IC50＝18.42nM)，QZO6(IC50＝17.38nM)，QZO7(IC50＝13.97nM)和QZO9(IC50＝10.88nM)；其中化合物QZO9对FGFR1的抑制活性最高，这个化合物的结构特征是结构母核为喹唑啉酮，末端苯胺为3-三氟甲基苯胺。从整体活性结果显示，该系列化合物中大部分对EGFR、VEGFR-2和FGFR1的具有较好的抑制活性，且对三个靶标具有同时抑制的作用，说明喹唑啉酮结构是理想的多靶标酪氨酸激酶抑制剂铰链区结合基团。
在化合物对RTKs抑制活性筛选的基础上，进行了肿瘤细胞增殖抑制活性筛选。药理活性筛选试验表明大多数的化合物对肿瘤细胞有体外增殖抑制活性。在乳腺癌细胞(MCF-7)，非小细胞肺癌细胞(A549)，白血病细胞(K562)上进行试验时，发现具有一定程度的肿瘤细胞增殖抑制活性，参见表3。
表3喹唑啉酮类化合物肿瘤细胞增殖抑制活性IC50(μM)
喹唑啉酮类化合物对MCF-7、A549和K562三种肿瘤细胞均具表现出增殖抑制活性，其中活性最高的化合物是QZO3和QZO6，其结构特征为喹唑啉酮结构母核上不含溴取代基，末端苯胺3,4-二氯苯胺和2-氟苯胺。其中QZO3对MCF-7、A549和K562三种肿瘤细胞增殖抑制活性IC50值分别为9,72μM，9.49μM，5.28μM。QZO6对MCF-7、A549和K562三种肿瘤细胞增殖抑制活性IC50值分别为9.27μM，9.89μM，7.61μM。对于不含溴的喹唑啉酮类衍生物，活性最高的是是QZO3和QZO6，对三株肿瘤细胞的抑制活性均最高。对于含溴的喹唑啉酮类衍生物，活性最高的是QZO9(末端为3-三氟甲基苯胺)，对三种肿瘤细胞增殖抑制活性IC50值分别为15.6μM，24.3μM，17.63μM；该系列中对MCF-7抑制活性最高的是QZO10(末端为3,4-二氯苯胺)。说明喹唑啉酮结构母核是一个较为理想的结构母核，有利于提高化合物的抗肿瘤活性。
本发明中化合物QZ3和QZ6对EGFR、VEGFR-2和FGFR1三种激酶和MCF-7、A549和K562三种肿瘤细胞均显示较好的抑制活性。
本发明以在肿瘤发生、发展过程中发挥关键作用的EGFR、VEGFR-2和FGFR1三种激酶为靶标，以查尔酮为先导物，基于与查尔酮的结构母核类似的苯氧乙酰苯胺结构，而且其结构中不存在α，β-不饱和羰基共轭结构片段。在苯氧乙酰苯胺结构母核的基础上，引入多靶标RTKs抑制剂吉非替尼分子结构中的喹唑啉酮结构作为多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，采用生物电子等排原理将氨基替换为羰基结构得到喹唑啉酮结构，作为新型多靶标RTKs抑制剂的铰链区结合基团，同时在末端苯胺上开展结构多样性研究，设计并合成了一系列喹唑啉酮类化合物。通过活性筛选发现同时抑制三种受体酪氨酸激酶的多靶标抑制剂。激酶筛选试验表明大部分化合物都具有较好激酶抑制活性，肿瘤细胞增殖试验表明大部分化合物都具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性，该类化合物具有抑制EGFR、VEGFR-2和FGFR1激酶活性的作用和抗肿瘤细胞增殖活性的作用，能够应用在制备抗肿瘤药物中。
Claims (9)
1.一种喹唑啉酮类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下：
其中，R1为-Br或H，X为3-CF3、2-F、3-F、4-Br、3-Cl-4-F或3-Cl-4-Cl。
2.根据权利要求1所述的一种喹唑啉酮类化合物，其特征在于，R1和X具体如下：
3.一种如权利要求1所述的喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，R1为H，X为3-Cl-4-F时，制备过程如下：
将5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺加入到容器中，加入水，搅拌打浆形成混悬液，加入硫代硫酸钠，加热至50℃，反应1.5h，然后加热至70℃，滴加盐酸，滴加完毕后继续反应2h，得到2-氨基-5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；
将2-氨基-5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺溶于甲酸中，搅拌至澄清，然后加入甲酰胺，搅拌下回流反应5h，进行后处理，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-((7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)乙酰胺。
4.根据权利要求3所述的喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺通过以下过程制得：将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-乙酰胺溶于无水DMSO，加入无水碳酸钾，在搅拌下加热至50℃，并在50℃滴加双氧水，滴加完毕后继续反应2h，进行后处理，得到5-(2-((3-氯-4-氟苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺。
5.根据权利要求4所述的喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-乙酰胺通过以下过程制得：将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺溶于冰醋酸中，搅拌均匀，在冰浴条件下，滴加硫酸与硝酸的混合溶液，滴加完毕后，加热至室温，反应12h，进行后处理，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-乙酰胺。
6.根据权利要求5所述的喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺通过以下过程制得：将3-羟基-4-甲氧基苄腈溶于无水乙醇溶液中，加入碳酸钾和氯乙酰-3-氯-4-氟苯胺，加热回流反应2h，进行后处理，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-氰基-2-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺。
7.根据权利要求6所述的喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，3-羟基-4-甲氧基苄腈通过以下过程制得：将异香草醛溶于甲酸中，搅拌均匀，再加入甲酸钠，加热至90℃，加入硫酸羟胺，继续在90℃下反应5h，进行后处理，得到3-羟基-4-甲氧基苄腈。
8.一种如权利要求1-2中任意一项所述的喹唑啉酮类化合物在制备具有抑制EGFR、VEGFR-2和FGFR1激酶活性的药物中的应用。
9.一种如权利要求1-2中任意一项所述的喹唑啉酮类化合物在制备具有抗MCF-7、A549和K562肿瘤细胞增殖活性的药物中的应用。
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