CN107903213A - 5‑甲基‑1h‑吡唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑甲基‑1H‑吡唑衍生物及其制备方法和应用。该类化合物具有如通式(I)所示的结构。本发明还提供该化合物的制备方法及应用。本发明的化合物对前列腺癌细胞表现出了良好的生长抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及5-甲基-1H-吡唑衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
前列腺癌(Prostate Cancer，PCa)是常见的男性肿瘤，其发病率最高，致死率居第二位。目前针对前列腺癌的标准疗法为雄激素去除疗法(Androgen Deprivation Therapy，ADT)，通过手术或化学去势手段，阻断雄激素受体(Androgen receptor，AR)信号通路，抑制肿瘤生长。雄激素去除疗法在应用初期效果通常良好，但一段时期之后，绝大多数患者病情将会复发，此时肿瘤进展为去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistance ProstateCancer，CRPC)。研究表明，CRPC的发病机制与雄激素受体信号通路的再度激活有关，因此AR成为了CRPC治疗领域的关键靶点。雄激素受体拮抗剂是治疗前列腺癌的靶向药物，通过竞争性接合AR，阻断雄性激素对AR信号通路的激活。目前在临床上，第一代AR拮抗剂如氟他胺(Flutamide)和比卡鲁胺(Bicalutamide)由于长期应用已普遍出现耐药现象，第二代AR拮抗剂如恩杂鲁胺(Enzalutamide，Enz)目前也有耐药性报道出现，研究表明，AR拮抗剂耐药性与AR蛋白配体结合域的多个位点氨基酸突变有关，因此设计合成具有新型骨架结构的AR拮抗剂对于应对上市AR拮抗剂的耐药问题具有重要意义。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种5-甲基-1H-吡唑衍生物，本发明还提供该类衍生物的制备方法及其在制药中的用途。
本发明的技术方案为：
一、5-甲基-1H-吡唑衍生物
5-甲基-1H-吡唑衍生物，其药学上可接受的盐，具有如下通式(I)所示的结构：
其中，R1为氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或甲氧基；R2为取代胺基。
优选的，R1为3-氟、4-氟、3-氯、4-氯、3-溴、4-溴、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3-氰基、4-氰基、3,4-二氟、3-氯-4-氟、3-溴-4-氟或3,4-二甲氧基；R2为甲胺基，乙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或2-吗啉基乙胺基。
进一步优选的，本发明的5-甲基-1H-吡唑衍生物包括但不限于下列化合物之一：
N-(叔丁基)-4-((3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A1)、
N-(叔丁基)-4-((3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A2)、
4-((3-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(I-A3)、
N-(叔丁基)-4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A4)、
N-(叔丁基)-4-((5-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A5)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A6)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A7)、
N-(叔丁基)-4-((5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A8)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A9)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A10)、
4-((3-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(I-A11)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A12)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(I-A13)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺(I-A14)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(I-A15)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-A16)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺(I-A17)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(I-A18)、
4-(5-甲基-1-(4-(吡咯烷-1-酰基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(I-A19)、
4-(5-甲基-1-(4-(哌啶-1-酰基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(I-A20)、
4-(5-甲基-1-(4-(吗啉-4-酰基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(I-A21)或者
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺(I-A22)。
上述优选的22个化合物名称后括号中为其相应代号，为叙述方便，上述括号中代号在本说明书以下内容中将被直接应用。
二、5-甲基-1H-吡唑衍生物的制备方法
本发明5-甲基-1H-吡唑衍生物的制备方法，以取代苯甲醛(1)为原料，经羟醛缩合、成环得中间体3，以4-溴甲基苯甲酸(4)为另一起始原料，经缩合得中间体5，中间体3和5经取代得通式(I)目标化合物。
合成路线如下：
其中：
R1、R2为上述通式(I)中所述。
试剂与反应条件：(a)丙酮，吗啉三氟乙酸盐，80～90℃；(b)对甲苯磺酰肼，氢氧化钠，60～70℃；(c)草酰氯，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，20～30℃；胺，三乙胺，四氢呋喃，0～5℃；(d)氢氧化钠，乙腈，20～40℃。
根据本发明优选的，5-甲基-1H-吡唑衍生物的制备方法步骤如下：
(a)称取取代苯甲醛(1)、吗啉三氟乙酸盐，加入丙酮，密封后加热至80～90℃反应24～36小时；冷却至室温，蒸除过量丙酮，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，震荡后静置分层，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，加入饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得淡黄色-黄色固体中间体2；所述取代苯甲醛和吗啉三氟乙酸盐的摩尔比为1：(0.2～0.3)；
(b)称取中间体化合物2和对甲苯磺酰肼，加入乙腈溶解，室温下搅拌反应3～5小时；称取氢氧化钠加入，加热至60～70℃反应12～18小时；将反应液降至室温，加入乙酸乙酯/水萃取，水相加乙酸乙酯洗涤，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩；柱层析分离，得中间体化合物3，洗脱剂成分为体积比5：1的石油醚/乙酸乙酯；所述中间体化合物2、对甲苯磺酰肼及氢氧化钠的摩尔比为1：(1.2～1.4)：(1.2～1.4)；
(c)称取4-溴甲基苯甲酸(4)，依次加入二氯甲烷，草酰氯，N,N-二甲基甲酰胺，20～30℃下搅拌反应至浊液溶清，减压蒸除溶剂，得白色固体备用；称取适当胺、三乙胺，加入四氢呋喃，0～5℃下搅拌；将前述白色固体用四氢呋喃溶解后逐滴加入，滴毕继续搅拌反应0.5～1.5小时；加入乙酸乙酯/水萃取，水相加入乙酸乙酯萃取1～3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得类白色或白色固体中间体5；所述4-溴甲基苯甲酸、草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：(4～6)：(0.05～0.1)；
(d)称取中间体3、中间体5、氢氧化钠，，加入乙腈，20～40℃下搅拌反应5～10小时，TLC检测反应，中间体3反应完全后，加入乙酸乙酯/水萃取，水相加入乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。柱层析分离，得目标化合物I，洗脱剂为体积比5：1～2：1的石油醚/乙酸乙酯；所述中间体3、中间体5及氢氧化钠的摩尔比为1：(1.05～1.15)：(1.5～1.75)。
优选的，上述步骤(a)中，所述取代苯甲醛为3-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、3-氰基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、3-三氟甲基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3,4-二氟苯甲醛、3-氯-4-氟苯甲醛、3-溴-4-氟苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛；
优选的，上述步骤(b)中，所述中间体化合物2为(E)-4-(3-氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(4-氯苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(4-溴苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-3-(3-氧代丁-1-烯-1-基)苯甲腈、(E)-4-(3-氧代丁-1-烯-1-基)苯甲腈、(E)-4-(3-三氟甲基苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(4-三氟甲基苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(3,4-二氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(3-氯-4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(3-溴-4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮；
优选的，上述步骤(c)中，所述适当胺为甲胺、乙胺、异丙胺、叔丁胺、二甲胺、二异丙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、N-(2-氨基乙基)吗啉；
优选的，上述步骤(d)中，所述中间体3为3-(3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈、4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈、3-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑；所述中间体(5)为4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N-乙基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N-异丙基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺、(4-(溴甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、(4-(溴甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮、(4-(溴甲基)苯基)(吗啉基)甲酮、4-(溴甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺。
三、5-甲基-1H-吡唑衍生物的应用
本发明的5-甲基-1H-吡唑衍生物，尤其是I-A1、I-A2、I-A3、I-A4、I-A10、I-A13、I-A14、I-A15、I-A18、I-A19、I-A20、I-A21、I-A22对前列腺癌LNCaP细胞表现出了良好的生长抑制活性，优于阳性对照药物恩杂鲁胺，I-A14对前列腺癌PC-3细胞表现出了良好的生长抑制活性，I-A4、I-A5、I-A6、I-A13、I-A14、I-A15表现出了良好的雄激素受体拮抗活性，这些化合物均可用于制备抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明的优良效果为：本发明合成了结构不同的5-甲基-1H-吡唑衍生物，创新点在于得到了具有雄激素受体拮抗作用和前列腺细胞生长抑制作用的结构全新的吡唑衍生物。采用四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)对前列腺癌细胞生长抑制活性进行评价，采用雄激素受体荧光素酶报告基因实验对雄激素受体拮抗活性进行评价，结果如表1所示。
活性实验结果显示，本发明的5-甲基-1H-吡唑衍生物，部分化合物对前列腺癌LNCaP细胞表现出了较强的生长抑制活性，化合物I-A14对前列腺癌PC-3细胞表现出了较强的生长抑制作用，部分化合物表现出了较强的雄激素受体拮抗活性。吡唑母核3位苯环上的取代基为4-氟、4-氯、4-溴、4-氰基，3-氯-4-氟时，化合物表现出了较强的前列腺癌LNCaP细胞生长抑制活性，取代基为4-氰基、4-三氟甲基、3-氟时，化合物表现出了较强的雄激素受体拮抗活性。吡唑母核1位取代基末端的酰胺侧链为甲胺基、乙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、羟乙胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、2-吗啉代乙胺基取代时，化合物表现出了较强的前列腺癌LNCaP细胞生长抑制活性，取代基为甲胺基、乙胺基、异丙胺基时，化合物表现出了较强的雄激素受体拮抗活性。对前列腺癌PC-3细胞，吡唑母核1位苄基为4-乙胺酰基取代且3位苯环为4-氰基取代的化合物I-A14表现出了较强的生长抑制活性。
因此，本发明提供5-甲基-1H-吡唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，所述的肿瘤为前列腺癌。
本发明还提供一种适于口服或胃肠外给药的药物组合物，包含本发明所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。实施例中未详细描述的方法、试剂等，均为所属领域常规方法、试剂。
实施例1、中间体化合物2的制备
称取取代苯甲醛(5mmol)，吗啉三氟乙酸盐(201mg，1mmol)，加入丙酮20ml，密封后加热至80～90℃反应24～36小时。冷却至20～30℃，蒸除过量丙酮，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，震荡后静置分层，分液，水相用乙酸乙酯洗(50ml×3)，合并有机相，加入饱和食盐水(50ml)洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得淡黄色-黄色固体中间体2。
所用取代苯甲醛原料为4-溴苯甲醛，相应的，所得(E)-4-(4-溴苯基)丁-3-烯-2-酮，具体如下：浅黄色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.683(d,J＝8.4Hz,2H),7.650-7.586(m,3H),6.842(d,J＝16.4Hz,1H),2.335(s,3H)。
实施例2、中间体化合物3的制备
称取中间体2(5mmol)，对甲苯磺酰肼(1.02g，5.5mmol)，投入150ml圆底反应瓶中，加入乙腈20ml溶解，60～70℃下搅拌反应3～5小时；称取220mg(5.5mmol)氢氧化钠加入，60～70℃下继续反应12～18小时。将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)萃取，水相加入乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩；柱层析分离，得中间体3，洗脱剂成分为石油醚/乙酸乙酯体积比为5：1。
所用中间体2为4-(3-羰基-1-丁烯-1-基)苯甲腈，相应的，所得4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯腈；所用中间体2为(E)-4-(3,4-二氟苯基)丁-3-烯-2-酮，相应的，所得3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑，具体如下：
4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯腈：浅黄色固体，产率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.845(br s,1H),7.944(d,J＝8.4Hz,2H),7.841(d,J＝8.4Hz,2H),6.611(s,1H),2.274(s,3H)。
3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑：黄色固体，产率55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.757(ddd,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,J3＝2.0Hz,1H),7.612-7.580(m,1H),7.443(dt,J1＝10.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.500(s,1H),2.253(s,3H)。
实施例3、中间体化合物5的制备
称取4-溴甲基苯甲酸(1.08g，5mmol)投入150ml单口圆底瓶中，加入二氯甲烷20ml，草酰氯2ml，N,N-二甲基甲酰胺2滴，20～30℃下搅拌反应至浊液溶清，减压蒸除溶剂，得白色酰氯中间体备用。称取适当胺(5.5mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)投入150ml圆底瓶中，加入四氢呋喃20ml，降温至0～5℃下搅拌；将酰氯中间体用30ml四氢呋喃溶解后逐滴加入，滴毕继续搅拌反应0.5～1.5小时。加入乙酸乙酯100ml和水50ml萃取，水相加入乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得类白色/白色固体中间体5。
所用适当胺为异丙胺，相应的，所得4-(溴甲基)-N-异丙基苯甲酰胺；所用适当胺为叔丁胺，相应的，所得4-(溴甲基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺；所用适当胺为二甲胺，相应的，所得4-(溴甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；所用适当胺为吗啉，相应的，所得(4-(溴甲基)苯基)(吗琳基)甲酮；具体如下：
4-(溴甲基)-N-异丙基苯甲酰胺：白色固体，产率87％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),4.74(s,2H),4.14–4.05(m,1H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H)。
4-(溴甲基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺：白色固体，产率91％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),4.74(s,2H),1.37(s,9H)。
4-(溴甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺：白色固体，产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),4.74(s,2H),2.98(s,3H),2.89(s,3H)。
(4-(溴甲基)苯基)(吗琳基)甲酮：白色固体，产率77％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),4.80(s,2H),3.61(br s,8H)。
实施例4、目标化合物I的合成
称取中间体3(5mmol)，5(5mmol)和氢氧化钠(300mg，7.5mmol)，投入150ml圆底瓶中，加入乙腈25ml，20～40℃下搅拌反应5～10小时，TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯100ml和水50ml萃取，水相加入乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比为5：1～2：1。
所用中间体3为3-(3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈、4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈、3-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑；所用中间体5为4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N-乙基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N-异丙基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺、(4-(溴甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、(4-(溴甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮、(4-(溴甲基)苯基)(吗啉基)甲酮、4-(溴甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺；经不同原料组合后，已合成得到以下22个目标化合物：
N-(叔丁基)-4-((3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A1)：白色固体，产率62％。Mp:155–158℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82-7.77(m,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(s,1H),7.24-7.18(m,4H),6.54(s,1H),5.39(s,2H),2.23(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.52,163.27,160.85,148.74,140.64,140.54,135.60,130.55,130.52,128.16,127.36,127.28,126.96,115.99,115.78,103.29,52.32,51.20,29.03,11.26。
N-(叔丁基)-4-((3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A2)：白色固体，产率。Mp:161–163℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),6.58(s,1H),5.40(s,2H),2.24(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.52,148.49,140.77,140.44,135.63,132.84,132.22,129.08,128.17,127.09,126.99,103.53,52.39,51.21,29.03,11.27。
4-((3-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(I-A3)：类白色固体，产率52％。Mp:132–134℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.58(s,1H),5.39(s,2H),2.24(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.51,148.51,140.79,140.42,135.62,133.18,131.99,128.17,127.42,126.99,120.75,103.53,52.40,51.21,29.03,11.27。
N-(叔丁基)-4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A4)：类白色固体，产率57％。Mp:172–174℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),6.73(s,1H),5.43(s,2H),2.26(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.50,147.96,141.20,140.19,138.32,135.69,133.17,128.20,127.04,125.96,119.49,109.99,104.45,52.58,51.21,29.03,11.29。
N-(叔丁基)-4-((5-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A5)：白色固体，产率58％。Mp:152–155℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝3.5Hz,2H),7.73(d,J＝3.4Hz,2H),7.70(s,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(s,1H),5.43(s,2H),2.26(s,3H),1.35(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.50,148.17,141.05,140.30,137.83,135.66,128.19,127.02,126.07,126.03,125.89,123.51,104.15,52.51,51.21,29.03,11.29。
N-(叔丁基)-4-((3-(3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A6)：白色固体，产率54％。Mp:100–102℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(ddd,J＝10.6,2.5,1.5Hz,1H),7.42(td,J＝8.0,6.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),7.13-7.08(m,1H),6.63(s,1H),5.40(s,2H),2.24(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.51,164.26,161.85,148.50,148.48,140.79,140.41,136.47,136.38,135.63,131.13,131.04,128.17,126.98,121.45,121.43,114.52,114.31,111.95,111.73,103.82,52.42,51.21,29.03,11.28。
N-(叔丁基)-4-((3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A7)：白色固体，产率66％。Mp:110–112℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(s,1H),8.12-8.09(m,1H),7.76-7.73(m,3H),7.70(s,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),6.71(s,1H),5.42(s,2H),2.25(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.50,147.71,141.05,140.27,135.67,135.14,131.30,130.44,129.86,128.65,128.19,127.03,119.24,112.32,103.97,52.50,51.21,29.03,11.31。
N-(叔丁基)-4-((5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A8)：白色固体，产率75％。Mp:117–120℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.07-8.05(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.64-7.63(m,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.73(s,1H),5.44(s,2H),2.26(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.49,148.13,141.03,140.35,135.63,134.94,130.29,130.15,129.83,129.27,129.26,128.18,126.94,126.07,124.25,124.21,123.36,121.44,121.40,103.88,52.47,51.20,29.02,11.29。
N-(叔丁基)-4-((3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A9)：白色固体，产率49％。Mp:165–167℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78-7.73(m,3H),7.70(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.44(dt,J＝10.6,8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.62(s,1H),5.40(s,2H),2.24(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.51,151.46,151.33,150.53,150.41,149.03,148.90,148.09,147.97,147.78,140.92,140.36,135.64,131.77,131.73,131.70,131.67,128.18,126.98,122.10,122.07,122.04,122.00,118.30,118.13,114.22,114.04,103.71,52.40,51.20,29.02,11.26。
N-(叔丁基)-4-((3-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A10)：类白色固体，产率53％。Mp:160–162℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.78-7.74(m,3H),7.70(s,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(s,1H),5.40(s,2H),2.24(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.51,158.21,155.76,147.51,140.95,140.35,135.64,131.92,131.88,128.18,127.05,127.00,125.91,125.84,120.39,120.21,117.75,117.54,103.70,52.41,51.21,29.03,11.28。
4-((3-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(I-A11)：浅黄色固体，产率53％。Mp:162–165℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.5,4.8,2.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,3H),7.40(t,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.64(s,1H),5.40(s,2H),2.24(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.51,159.24,156.81,147.39,140.93,140.37,135.60,132.20,132.17,129.83,128.20,126.99,126.60,126.52,117.59,117.36,108.94,108.73,103.70,52.38,51.20,29.01,11.29。
N-(叔丁基)-4-((3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A12)：浅黄色固体，产率68％。Mp:75–77℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(s,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(s,1H),5.38(s,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),2.21(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.52,149.69,149.32,148.83,140.78,140.34,135.52,128.14,126.96,126.79,117.93,112.38,109.04,103.08,55.99,55.94,52.21,51.20,29.03,11.25。
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(I-A13)：白色固体，产率63％。Mp:201–204℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(d,J＝4.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(s,2H),6.74(s,1H),5.45(s,2H),2.77(d,J＝4.5Hz,3H),2.27(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.73,147.98,141.26,140.55,138.28,134.24,133.19,127.92,127.23,125.96,119.51,109.97,104.46,52.49,26.69,11.30。
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺(I-A14)：白色固体，产率71％。Mp:196–197℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(t,J＝5.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.74(s,1H),5.44(s,2H),3.30-3.23(m,2H),2.26(s,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.03,147.97,141.24,140.52,138.28,134.42,133.19,127.98,127.21,125.96,119.50,109.97,104.46,52.52,34.47,15.27,11.30。
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(I-A15)：类白色固体，产率82％。Mp:195–197℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),6.73(s,1H),5.44(s,2H),4.08(dq,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.26(s,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.52,147.98,141.22,140.42,138.32,134.65,133.17,128.10,127.16,125.97,119.48,109.99,104.45,52.57,41.43,22.78,11.29。
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-A16)：类白色固体，产率69％。Mp:152–155℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),6.75(s,1H),5.44(s,2H),2.96(s,3H),2.87(s,3H),2.28(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.22,147.98,141.27,138.82,138.28,136.10,133.20,127.84,127.15,125.96,119.51,109.96,104.47,52.46,35.17,11.32。
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺(I-A17)：类白色固体，产率74％。Mp:192–193℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.75(s,1H),5.42(s,2H),3.59(br s,2H),2.29(s,3H),1.40(br s,6H),1.07(br s,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.88,147.96,141.25,138.54,138.29,137.93,133.19,127.42,126.21,125.95,119.51,109.96,104.44,52.45,20.79,11.35。
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(I-A18)：白色固体，产率66％。Mp:167–170℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(t,J＝5.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝6.4Hz,2H),7.82(d,J＝6.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),6.73(s,1H),5.44(s,2H),4.71(t,J＝5.6Hz,1H),3.50(q,J＝6.1Hz,2H),3.32(q,overlapped with water,J＝6.0Hz,2H),2.26(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.44,147.99,141.25,140.58,138.31,134.32,133.18,128.07,127.20,125.98,119.49,110.00,104.47,60.22,52.55,42.62,11.30。
4-(5-甲基-1-(4-(吡咯烷-1-酰基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(I-A19)：浅黄色固体，产率63％。Mp:150–152℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),6.75(s,1H),5.44(s,2H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.88-1.74(m,4H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.28,147.98,141.26,139.18,138.28,136.83,133.19,127.95,127.07,125.95,119.50,109.97,104.46,52.48,49.35,46.37,26.41,24.36,11.31。
4-(5-甲基-1-(4-(哌啶-1-酰基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(I-A20)：类白色固体，产率61％。Mp:170–172℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),6.74(s,1H),5.43(s,2H),3.55(br s,2H),3.23(br s,2H),2.28(s,3H),1.59–1.43(m,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.98,147.99,141.25,138.72,138.29,136.15,133.16,127.51,127.28,125.96,119.48,109.97,104.44,52.47,24.48,11.32。
4-(5-甲基-1-(4-(吗啉-4-酰基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(I-A21)：类白色固体，产率72％。Mp:121–123℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(s,1H),5.44(s,2H),3.60-3.31(m,overlapped with water,8H),2.28(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.19,148.01,141.29,139.14,138.27,135.17,133.20,127.97,127.32,125.96,119.51,109.98,104.46,66.52,52.43,11.33。
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺(I-A22)：浅黄色固体，产率57％。Mp:150–152℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(t,J＝5.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),6.73(s,1H),5.44(s,2H),3.57-3.54(m,4H),3.39-3.34(m,2H),2.46-2.40(m,6H),2.27(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.27,148.01,141.25,140.62,138.30,134.33,133.17,128.00,127.26,125.98,119.48,110.00,104.46,66.66,57.80,53.75,52.53,37.01,11.30。
实施例5、四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测肿瘤细胞生长抑制活性
将对数生长期细胞以每孔3000个细胞接种到96孔板中，每孔200μl完全培养基，置于37℃、5％CO2培养箱中培养；待细胞贴壁后，加入不同浓度梯度的化合物(终浓度为1.25–80μM)，设置空白对照组(不加细胞)、溶剂对照组(不加药物)，每组3个复孔，置于37℃、5％CO2培养箱中继续培养96小时；然后每孔加入20μl MTT溶液，置于培养箱中，4小时后，2500rpm离心20分钟，弃去培养液，每孔加入200μl DMSO，振荡约15分钟使结晶颗粒甲瓒完全溶解，置于酶标仪中测定570nm处吸光度(OD)，计算抑制率及半数抑制浓度(IC50)。结果见表1。
实施例6、荧光素酶报告基因实验法检测化合物对雄激素受体拮抗活性
L-15培养基(Hyclone)中加入10％FBS(Hyclone)，L-谷氨酰胺(Hyclone)，丙酮酸钠(Hyclone)和链霉素(Hyclone)，将AR阳性人类乳腺癌MDA-Kb2细胞于37℃下培养。将细胞以3×104/孔接种到96孔板(Nunc)中，孵育24小时，将培养基置换为添加10nM DHT和浓度依次为0.01μM、0.1μM、1μM待测化合物的培养基，继续孵育24小时，将细胞用报告基因裂解缓冲液裂解，荧光素酶水平通过荧光素酶分析试剂盒(Promega)用TD 20/20光度计(TurnerDesigns,USA)测定。结果见表1。
表1、5-甲基-1H-吡唑衍生物的编号、结构及活性测试结果
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.5-甲基-1H-吡唑衍生物，其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式(I)所示的结构：
其中，R1为氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或甲氧基；R2为取代胺基。
2.如权利要求1所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物，其特征在于，R1为3-氟、4-氟、3-氯、4-氯、3-溴、4-溴、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3-氰基、4-氰基、3,4-二氟、3-氯-4-氟、3-溴-4-氟或3,4-二甲氧基；R2为甲胺基，乙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或2-吗啉基乙胺基。
3.如权利要求1或2所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物，其特征在于，为下列化合物之一：
N-(叔丁基)-4-((3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A1)、
N-(叔丁基)-4-((3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A2)、
4-((3-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(I-A3)、
N-(叔丁基)-4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A4)、
N-(叔丁基)-4-((5-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A5)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A6)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A7)、
N-(叔丁基)-4-((5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A8)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A9)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A10)、
4-((3-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(I-A11)、
N-(叔丁基)-4-((3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-A12)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(I-A13)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺(I-A14)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-异丙基苯甲酰胺(I-A15)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-A16)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺(I-A17)、
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(I-A18)、
4-(5-甲基-1-(4-(吡咯烷-1-酰基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(I-A19)、
4-(5-甲基-1-(4-(哌啶-1-酰基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(I-A20)、
4-(5-甲基-1-(4-(吗啉-4-酰基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(I-A21)或者
4-((3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺(I-A22)。
4.如权利要求1或2所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，以取代苯甲醛(1)为原料，经羟醛缩合、成环得中间体3，以4-溴甲基苯甲酸(4)为另一起始原料，经缩合得中间体5，中间体3和5经取代得通式(I)目标化合物；
合成路线如下：
其中：
R1、R2为权利要求1或2通式(I)中所述；
试剂与反应条件：(a)丙酮，吗啉三氟乙酸盐，80～90℃；(b)对甲苯磺酰肼，氢氧化钠，60～70℃；(c)草酰氯，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，20～30℃；适当胺，三乙胺，四氢呋喃，0～5℃；(d)氢氧化钠，乙腈，20～40℃。
5.如权利要求4所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(a)称取取代苯甲醛(1)、吗啉三氟乙酸盐，加入丙酮，密封后加热至80～90℃反应24～36小时；冷却至室温，蒸除过量丙酮，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，震荡后静置分层，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，加入饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得淡黄色-黄色固体中间体2；所述取代苯甲醛和吗啉三氟乙酸盐的摩尔比为1：(0.2～0.3)；
(b)称取中间体化合物2和对甲苯磺酰肼，加入乙腈溶解，室温下搅拌反应3～5小时；称取氢氧化钠加入，加热至60～70℃反应12～18小时；将反应液降至室温，加入乙酸乙酯/水萃取，水相加乙酸乙酯洗涤，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩；柱层析分离，得中间体化合物3，洗脱剂成分为体积比5：1的石油醚/乙酸乙酯；所述中间体化合物2、对甲苯磺酰肼及氢氧化钠的摩尔比为1：(1.2～1.4)：(1.2～1.4)；
(c)称取4-溴甲基苯甲酸(4)，依次加入二氯甲烷，草酰氯，N,N-二甲基甲酰胺，20～30℃下搅拌反应至浊液溶清，减压蒸除溶剂，得白色固体备用；称取适当胺、三乙胺，加入四氢呋喃，0～5℃下搅拌；将前述白色固体用四氢呋喃溶解后逐滴加入，滴毕继续搅拌反应0.5～1.5小时；加入乙酸乙酯/水萃取，水相加入乙酸乙酯萃取1～3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得类白色或白色固体中间体5；所述4-溴甲基苯甲酸、草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：(4～6)：(0.05～0.1)；
(d)称取中间体3、中间体5、氢氧化钠，，加入乙腈，20～40℃下搅拌反应5～10小时，TLC检测反应，中间体3反应完全后，加入乙酸乙酯/水萃取，水相加入乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩；柱层析分离，得目标化合物I，洗脱剂为体积比5：1～2：1的石油醚/乙酸乙酯；所述中间体3、中间体5及氢氧化钠的摩尔比为1：(1.05～1.15)：(1.5～1.75)。
6.如权利要求5所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述取代苯甲醛为3-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、3-氰基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、3-三氟甲基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3,4-二氟苯甲醛、3-氯-4-氟苯甲醛、3-溴-4-氟苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛。
7.如权利要求5所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述中间体化合物2为(E)-4-(3-氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(4-氯苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(4-溴苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-3-(3-氧代丁-1-烯-1-基)苯甲腈、(E)-4-(3-氧代丁-1-烯-1-基)苯甲腈、(E)-4-(3-三氟甲基苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(4-三氟甲基苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(3,4-二氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(3-氯-4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(3-溴-4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮、(E)-4-(3,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮。
8.如权利要求5所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述适当胺为甲胺、乙胺、异丙胺、叔丁胺、二甲胺、二异丙胺、四氢吡咯、哌啶、吗啉、N-(2-氨基乙基)吗啉；步骤(d)中，所述中间体3为3-(3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈、4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈、3-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3-溴-4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑、3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑；所述中间体(5)为4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N-乙基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N-异丙基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N-叔丁基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺、4-(溴甲基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺、(4-(溴甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、(4-(溴甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮、(4-(溴甲基)苯基)(吗啉基)甲酮、4-(溴甲基)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺。
9.如权利要求1-3任一所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，优选的，所述的肿瘤为前列腺癌。
10.一种适于口服或胃肠外给药的药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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