CN101842357A - 取代的吡唑衍生物 - Google Patents

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伊藤光博
须崎智彦
山本哲史
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Abstract

本发明提供新的吡唑衍生物和包含该吡唑衍生物的雄激素受体拮抗剂。本发明提供式(I’)表示的化合物或其盐，其中R1为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团，或经由硫原子连接的基团；R2为具有氰基的苯基(该苯基还可进一步具有除了氰基外的取代基)；R3为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团，或经由硫原子连接的基团；R4为任选具有取代基的环状基团；且X为任选具有取代基的亚甲基，或CO。

Description

取代的吡唑衍生物
技术领域
本发明涉及新的吡唑衍生物和包含该衍生物的雄激素受体拮抗剂，更具体地，本发明涉及对依赖雄激素的疾病具有预防或治疗效果的新的吡唑衍生物以及包含该衍生物的雄激素受体拮抗剂，所述吡唑衍生物通过拮抗男性荷尔蒙雄激素的受体(AR)而起作用，且该雄激素受体拮抗作用不受变异等的影响。
背景技术
本发明的申请人提供的专利文献1至4公开了具有抑制雄激素受体结合作用的吡咯衍生物。
此外，专利文献5至14和非专利文献1至4描述了取代的吡唑衍生物。
专利文献1：WO 03/57669
专利文献2：WO 2006/064944
专利文献3：JP 2006-163636
专利文献4：PCT/JP2007/062194
专利文献5：JP-A-4-189183
专利文献6：JP-A-2000-305295
专利文献7：特表2003-502329号公报
专利文献8：WO01/07413
专利文献9：特表2004-502772号公报
专利文献10：特表2005-516934号公报
专利文献11：特表2005-532291号公报
专利文献12：US-A-2005/277647
专利文献13：WO2007/027842
专利文献14：WO2007/052943
非专利文献1：Journal of Chemical Research，Synopses(1998)，(11)，690-691，2946-2957
非专利文献2：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)，4949-4953
非专利文献3：J.Med.Chem.2004，47，4645-4648
非专利文献4：Archiv der Pharmazie(Weinheim Germany)(2006)，339(6)，305-312
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的主要目的是提供具有优异的雄激素受体拮抗作用的新的吡唑衍生物。
解决问题的手段
本发明者对具有雄激素受体拮抗作用的吡唑衍生物进行了各种研究，发现以下新的吡唑衍生物出人意料地显示优异的雄激素受体拮抗作用、优异的药代动力学等、或降低的毒性，从而完成了本发明。
因此，本发明提供
[1]式(I’)表示的化合物(下文有时缩写为化合物(I’))
Figure GPA00001126035300021
其中
R1为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团，或经由硫原子连接的基团；
R2为具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有除了氰基外的取代基)；
R3为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团，或经由硫原子连接的基团；
R4为任选具有取代基的环状基团；和
X为CO或任选具有取代基的亚甲基，
或其盐；
[2]上述[1]的化合物或盐，其中R4表示的任选具有取代基的环状基团为苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡嗪基，5-嘧啶基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，4-噁唑基，1，2，3-三唑-4-基，5-噻二唑基，3-吲哚基，6-喹啉基，5-苯并三唑基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，噻吩并吡唑-5-基，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，哌啶-3-基，4-二氢苯并呋喃基，7-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300031
-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300032
-7-基，二氢异吲哚-5-基，1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300033
-6-基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300034
-7-基；
[3]式(IA)表示的化合物(下文有时缩写为化合物(IA))
Figure GPA00001126035300035
其中
环A为任选进一步具有除了氰基外的取代基的苯环；
环B为任选具有取代基的芳香烃环或任选具有取代基的杂环；
R5和R6相同或不同且各自为氢原子，氰基，任选具有取代基的C1-6烷基，-COORa，-CONRaRb或-NRaCORb；
Ra和Rb相同或不同且各自为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，C3-7环烷基或任选具有取代基的苯基；和
R7为氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基，或任选具有取代基的苯基，
或其盐；
[4]上述[3]的化合物或盐，其中环A为任选进一步具有除了氰基外的取代基的苯环，所述取代基选自卤素原子，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，和-ORc；其中Rc为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或C3-7环烷基；
[5]上述[3]的化合物或盐，其中环B为任选具有取代基的苯环，任选具有取代基的吡啶环，任选具有取代基的噻唑环或任选具有取代基的吡唑环；
[6]上述[3]的化合物或盐，其中环B为苯环，吡啶环，噻唑环或吡唑环，所述环任选具有选自以下的取代基：卤素原子，任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C2-6烯基，任选具有取代基的C2-6炔基，硝基，任选具有取代基的苯基，任选具有取代基的杂环基，氰基，-CONRdRe，-CO2Rd，-NRdCORe，-SO2NRdRe，-NRdSO2Re，-C(OH)RdRe，-NRdRe，-ORd和-SRd；其中Rd和Re相同或不同且各自为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，C3-7环烷基或任选具有取代基的苯基；
[7]上述[3]的化合物或盐，其中R5和R6相同或不同且各自为氢原子，氰基，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，-CONRaRb或-NRaCORb；
[8]3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，或其盐；
[9]4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，或其盐；
[10]5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酰胺，或其盐；
[11]5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺，或其盐；
[12]5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，或其盐；
[13]4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺，或其盐；
[14]2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈，或其盐；
[15]4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丙基苯甲酰胺，或其盐；
[16]5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺，或其盐；
[17]5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺，或其盐；
[18]4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰胺，或其盐；
[19]4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，或其盐；
[20]2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈，或其盐；
[21]上述[1]或[3]的化合物或盐的前药；
[22]药物，其包含上述[1]或[3]的化合物或盐或其前药；
[23]上述[22]的药物，其为雄激素受体拮抗剂；
[24]上述[22]的药物，其中该雄激素受体为正常雄激素受体和/或变异雄激素受体；
[25]上述[22]的药物，其为预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症的药物；
[26]上述[22]的药物，其为预防或治疗前列腺癌的药物；
[27]拮抗雄激素受体的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]或[3]的化合物或盐或其前药；
[28]预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症的方法，包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]或[3]的化合物或盐或其前药；
[29]预防或治疗前列腺癌的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]或[3]的化合物或盐或其前药；
[30]上述[1]或[3]的化合物或盐或其前药在制备雄激素受体拮抗剂中的用途；
[31]上述[1]或[3]的化合物或盐或其前药在制备用于预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症的药物中的用途；和
[32]上述[1]或[3]的化合物或盐或其前药在制备预防或治疗前列腺癌的药物中的用途。
本发明还提供
[1]下式表示的化合物(下文有时缩写为化合物(I))
Figure GPA00001126035300061
其中
R1为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团，或经由硫原子连接的基团；
R2为具有氰基的环状基团(该环状基团任选进一步具有除了氰基外的取代基)；
R3为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团，或经由硫原子连接的基团；
R4为任选具有取代基的环状基团；和
X为CO，SO2或任选具有取代基的亚甲基，
或其盐；
[2]上述[1]的化合物或盐的前药；
[3]药物，其包含上述[1]的化合物或其盐或其前药；
[4]上述[3]的药物，其为雄激素受体拮抗剂；
[5]上述[4]的药物，其中该雄激素受体为正常雄激素受体和/或变异雄激素受体；
[6]上述[3]的药物，其为预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症的药物；
[7]上述[3]的药物，其为预防或治疗前列腺癌的药物；
[8]拮抗雄激素受体的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或其盐或其前药；
[9]预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或其盐或其前药；
[10]预防或治疗前列腺癌的方法，包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或其盐或其前药；
[11]上述[1]的化合物或其盐或其前药在制备雄激素受体拮抗剂中的用途；
[12]上述[1]的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症的药物中的用途；和
[13]上述[1]的化合物或其盐或其前药在制备预防或治疗前列腺癌的药物中的用途。
当化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐在结构中包含不对称的碳时，所有旋光形式和外消旋化合物都包含在本发明的范围内，且这些化合物及其盐可为水合物或无水物。
发明效果
本发明的化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)及其盐不仅显示对天然雄激素受体的强拮抗活性，而且显示对变异雄激素受体的高拮抗作用。而且，这些化合物可口服给药，显示极低的毒性，且具有雄激素受体拮抗作用，可用作例如在激素非依赖期对前列腺癌有效的药物。
发明详述
在本说明书中，“经由碳原子连接的基团”的实例包括
(1)氰基，
(2)任选具有取代基的烷基(C1-6烷基)，
(3)任选具有取代基的烯基(C2-6烯基)，
(4)任选具有取代基的炔基(C2-6炔基)，
(5)任选具有取代基的环烷基(C3-8环烷基)，
(6)任选具有取代基的环烯基(C3-8环烯基)，
(7)任选具有取代基的芳基(C6-10芳基)，
(8)酰基，
(9)任选具有取代基的杂环基(其在碳原子上具有键)，
等。
上述“任选具有取代基的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
上述“任选具有取代基的C1-6烷基”中的“取代基”的实例包括选自以下取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
取代基组A：由以下组成的取代基组
(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)；
(2)氰基；
(3)硝基；
(4)羟基；
(5)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等)；
(6)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等)；
(7)任选具有1至3个选自卤素原子、N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基和2-喹啉基的取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等)；
(8)任选具有1至3个卤素原子的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基，丙烯基氧基，丁烯基氧基，戊烯基氧基，己烯基氧基等)；
(9)任选具有1至3个卤素原子的C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基，丙炔基氧基，丁炔基氧基，戊炔基氧基，己炔基氧基等)；
(10)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基-氧基(例如，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等)；
(11)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烯基氧基(例如，环丙烯基氧基，环丁烯基氧基，环戊烯基氧基，环己烯基氧基等)；
(12)任选具有1至3个卤素原子的C6-10芳基氧基(例如，苯基氧基，1-萘基氧基，2-萘基氧基等)；
(13)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基-C1-6烷氧基(例如，环丙基甲基氧基，环丙基乙基氧基，环丁基甲基氧基，环戊基甲基氧基，环己基甲基氧基，环己基乙基氧基等)；
(14)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烯基-C1-6烷氧基(例如，环戊烯基甲基氧基，环己烯基甲基氧基，环己烯基乙基氧基，环己烯基丙基氧基等)；
(15)任选具有1至3个卤素原子的C6-10芳基-C1-6烷氧基(例如，苯基甲基氧基，苯基乙基氧基等)；
(16)任选具有羟基的C1-6烷基-氨基磺酰基(例如，甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，丙基氨基磺酰基，异丁基氨基磺酰基，叔丁基氨基磺酰基等)；
(17)二-C1-6烷基-氨基磺酰基(例如，二甲基氨基磺酰基，二乙基氨基磺酰基，二丙基氨基磺酰基等)；
(18)氨基甲酰基；
(19)任选具有取代基的C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，丙基氨基羰基，异丁基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，己基氨基羰基等)，该取代基选自(i)羟基，(ii)C3-8环烷基，(iii)氰基，(iv)羧基，(v)C1-6烷氧基-羰基，(vi)氨基甲酰基，(vii)C1-6烷基-氨基羰基，(viii)二-C1-6烷基-氨基羰基，和(ix)5-或6-元单环芳族杂环(该杂环可被氰基或氧代基取代)；
(20)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二丙基氨基羰基等)；
(21)甲酰基；
(22)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基等)；
(23)C2-6烯基-羰基(例如，乙烯基羰基，丙烯基羰基，丁烯基羰基，戊烯基羰基，己烯基羰基等)；
(24)C2-6炔基-羰基(例如，乙炔基羰基，丙炔基羰基，丁炔基羰基，戊炔基羰基，己炔基羰基等)；
(25)C3-8环烷基-羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基等)；
(26)C3-8环烯基-羰基(例如，环丙烯基羰基，环丁烯基羰基，环戊烯基羰基，环己烯基羰基等)；
(27)C6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘基羰基，2-萘基羰基等)；
(28)C3-8环烷基-C1-6烷基-羰基(例如，环丙基甲基羰基，环丙基乙基羰基，环丁基甲基羰基，环戊基甲基羰基，环己基甲基羰基，环己基乙基羰基等)；
(29)C3-8环烯基-C1-6烷基-羰基(例如，环戊烯基甲基羰基，环己烯基甲基羰基，环己烯基乙基羰基，环己烯基丙基羰基等)；
(30)C6-10芳基-C1-6烷基-羰基(例如，苄基羰基，苯基乙基羰基等)；
(31)5-或6-元单环芳族杂环基-羰基(例如，呋喃基羰基，噻吩基羰基，吡咯基羰基，噁唑基羰基，异噁唑基羰基，噻唑基羰基，异噻唑基羰基，咪唑基羰基，吡啶基羰基，吡唑基羰基等)；
(32)8-至12-元稠合芳族杂环基-羰基(例如，苯并呋喃基羰基，异苯并呋喃基羰基，苯并噻吩基羰基，异苯并噻吩基羰基，吲哚基羰基，异吲哚基羰基，1H-吲唑基羰基，苯并咪唑基羰基，苯并噁唑基羰基等)；
(33)4-至6-元非芳族杂环基-羰基(例如，氧杂环丙烷基羰基，氮杂环丁烷基羰基，氧杂环丁烷基羰基，硫杂环丁烷基羰基，吡咯烷基羰基，四氢呋喃基羰基，四氢噻吩基羰基，哌啶基羰基，吗啉基羰基等)；
(34)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基等)；
(35)C2-6烯基磺酰基(例如，乙烯基磺酰基，丙烯基磺酰基等)；
(36)C2-6炔基磺酰基(例如，乙炔基磺酰基，丙炔基磺酰基，丁炔基磺酰基，戊炔基磺酰基，己炔基磺酰基等)；
(37)C3-8环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基，环丁基磺酰基等)；
(38)C3-8环烯基磺酰基(例如，环丙烯基磺酰基，环丁烯基磺酰基等)；
(39)C6-10芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基等)；
(40)C3-8环烷基-C1-6烷基-磺酰基(例如，环丙基甲基磺酰基等)；
(41)C3-8环烯基-C1-6烷基-磺酰基(例如，环戊烯基甲基磺酰基等)；
(42)C6-10芳基-C1-6烷基-磺酰基(例如，苄基磺酰基等)；
(43)5-或6-元单环芳族杂环基-磺酰基(例如，呋喃基磺酰基，噻吩基磺酰基，吡啶基磺酰基等)；
(44)8-至12-元稠合芳族杂环基-磺酰基(例如，苯并呋喃基磺酰基，异苯并呋喃基磺酰基等)；
(45)任选具有羟基的4-至6-元非芳族杂环基-磺酰基(例如，氧杂环丙烷基磺酰基，氮杂环丁烷基磺酰基，吡咯烷基磺酰基，吗啉代磺酰基等)；
(46)氨基；
(47)单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，叔丁基氨基等)；
(48)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，二异丁基氨基，二叔丁基氨基等)；
(49)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基等)；
(50)任选具有1至3个卤素原子的单-(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，乙酰基氨基，乙基羰基氨基，丙基羰基氨基，叔丁基羰基氨基等)；
(51)单-(C3-8环烷基-羰基)氨基(例如，环丙基羰基氨基，环丁基羰基氨基，环戊基羰基氨基，环己基羰基氨基等)；
(52)任选具有1至3个卤素原子的单-(C6-10芳基-羰基)氨基(例如，苯甲酰基氨基等)；
(53)单-(5-或6-元单环芳族杂环基-羰基)氨基(例如，呋喃基羰基氨基，噻吩基羰基氨基，吡咯基羰基氨基，噁唑基羰基氨基，异噁唑基羰基氨基，噻唑基羰基氨基，异噻唑基羰基氨基，咪唑基羰基氨基，吡啶基羰基氨基，吡唑基羰基氨基等)；
(54)单-(8-至12-元稠合芳族杂环基-羰基)氨基(例如，苯并呋喃基羰基氨基，异苯并呋喃基羰基氨基，苯并噻吩基羰基氨基，异苯并噻吩基羰基氨基等)；
(55)单-(5-或6-元非芳族杂环基-羰基)氨基(例如，氧杂环丙烷基羰基氨基，氮杂环丁烷基羰基氨基，氧杂环丁烷基羰基氨基等)；
(56)巯基；
(57)C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基等)；
(58)C2-6烯基硫基(例如，乙烯基硫基，丙烯基硫基等)；
(59)C2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基，丙炔基硫基，丁炔基硫基，戊炔基硫基，己炔基硫基等)；
(60)C3-8环烷基硫基(例如，环丙基硫基，环丁基硫基等)；
(61)C3-8环烯基硫基(例如，环丙烯基硫基，环丁烯基硫基等)；
(62)C6-10芳基硫基(例如，苯基硫基等)；
(63)C3-8环烷基-C1-6烷基-硫基(例如，环丙基甲基硫基等)；
(64)C3-8环烯基-C1-6烷基-硫基(例如，环戊烯基甲基硫基等)；
(65)任选具有(i)任选具有1至3个卤素原子或羟基的C1-6烷基，(ii)羧基，(iii)氨基甲酰基，或(iv)C1-6烷氧基-羰基的5-或6-元单环芳族杂环基(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，三唑基，噁二唑基等)；
(66)8-至12-元稠合芳族杂环基(例如，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等)；
(67)任选具有1或2个氧代基的5-或6-元非芳族杂环基(例如，氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，吗啉基，异噻唑烷基等)；
(68)5-或6-元单环芳族杂环基-氧基(例如，呋喃基氧基，噻吩基氧基，吡咯基氧基，噁唑基氧基，异噁唑基氧基，噻唑基氧基，异噻唑基氧基，咪唑基氧基，吡啶基氧基，吡唑基氧基等)；
(69)8-至12-元稠合芳族杂环基-氧基(例如，苯并呋喃基氧基，异苯并呋喃基氧基，苯并噻吩基氧基，异苯并噻吩基氧基，吲哚基氧基，异吲哚基氧基，1H-吲唑基氧基，苯并咪唑基氧基，苯并噁唑基氧基等)；
(70)5-或6-元非芳族杂环基-氧基(例如，氧杂环丙烷基氧基，氮杂环丁烷基氧基，氧杂环丁烷基氧基，硫杂环丁烷基氧基，吡咯烷基氧基，四氢呋喃基氧基，四氢噻吩基氧基，哌啶基氧基等)；
(71)氧代基；
(72)C1-6烷基亚硫酰基(例如，甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基等)；
(73)C2-6烯基亚硫酰基(例如，乙烯基亚硫酰基，丙烯基亚硫酰基等)；
(74)C2-6炔基亚硫酰基(例如，乙炔基亚硫酰基，丙炔基亚硫酰基，丁炔基亚硫酰基，戊炔基亚硫酰基，己炔基亚硫酰基等)；
(75)C3-8环烷基亚硫酰基(例如，环丙基亚硫酰基，环丁基亚硫酰基等)；
(76)C3-8环烯基亚硫酰基(例如，环丙烯基亚硫酰基，环丁烯基亚硫酰基等)；
(77)C6-10芳基亚硫酰基(例如，苯基亚硫酰基等)；
(78)C3-8环烷基-C1-6烷基-亚硫酰基(例如，环丙基甲基亚硫酰基等)；
(79)C3-8环烯基-C1-6烷基-亚硫酰基(例如，环戊烯基甲基亚硫酰基等)；
(80)C1-6烷基-氨基硫代羰基(例如，甲基氨基硫代羰基，乙基氨基硫代羰基，丙基氨基硫代羰基等)；
(81)二-C1-6烷基-氨基硫代羰基(例如，二甲基氨基硫代羰基，二乙基氨基硫代羰基，二丙基氨基硫代羰基等)；
(82)羧基；
(83)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等)；
(84)C2-6烯基氧基-羰基(例如，乙烯基氧基羰基，丙烯基氧基羰基，丁烯基氧基羰基，戊烯基氧基羰基，己烯基氧基羰基等)；
(85)C2-6炔基氧基-羰基(例如，乙炔基氧基羰基，丙炔基氧基羰基，丁炔基氧基羰基，戊炔基氧基羰基，己炔基氧基羰基等)；
(86)C3-8环烷基-氧基-羰基(例如，环丙基氧基羰基，环丁基氧基羰基，环戊基氧基羰基，环己基氧基羰基等)；
(87)C3-8环烯基氧基-羰基(例如，环丙烯基氧基羰基，环丁烯基氧基羰基，环戊烯基氧基羰基，环己烯基氧基羰基等)；
(88)C6-10芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基，1-萘基氧基羰基，2-萘基氧基羰基等)；
(89)C3-8环烷基-C1-6烷氧基-羰基(例如，环丙基甲基氧基羰基，环丙基乙基氧基羰基，环丁基甲基氧基羰基，环戊基甲基氧基羰基，环己基甲基氧基羰基，环己基乙基氧基羰基等)；
(90)C3-8环烯基-C1-6烷氧基-羰基(例如，环戊烯基甲基氧基羰基，环己烯基甲基氧基羰基，环己烯基乙基氧基羰基，环己烯基丙基氧基羰基等)；
(91)C6-10芳基-C1-6烷氧基-羰基(例如，苯基甲基氧基羰基，苯基乙基氧基羰基等)；
(92)C3-8环烷基-氨基羰基(例如，环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基等)；
(93)氨基磺酰基；
(94)磺基；
(95)卤化的磺酰基(例如，氯磺酰基等)；
(96)C6-10芳基氧基-磺酰基(例如，苯基氧基磺酰基等)；
(97)C3-6环烷基-氨基磺酰基(例如，环丙基氨基磺酰基等)；
(98)C1-6烷基(C1-6烷氧基羰基)氨基磺酰基(例如，甲基(叔丁氧基羰基)氨基磺酰基等)；
(99)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基，丙基磺酰基氨基，异丙基磺酰基氨基等)；
(100)任选具有1至3个卤素原子的C6-10芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基等)；
(101)C1-6烷基(C1-6烷基磺酰基)氨基(例如，甲基(异丙基磺酰基)氨基等)；
(102)氨基硫代甲酰基(チオカルバモイル)；和
(103)肼基羰基
在本说明书中，“卤代-C1-6烷基”为上述“任选具有取代基的C1-6烷基”中的被1至5(优选1至3)个卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基。
上述“任选具有取代基的C2-6烯基”的“C2-6烯基”的实例包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
上述“任选具有取代基的C2-6烯基”的“取代基”的实例包括选自取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C2-6炔基”的“C2-6炔基”的实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
上述“任选具有取代基的C2-6炔基”的“取代基”的实例包括选自取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C3-8环烷基”的“C3-8环烷基”的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。在本说明书中，“C3-7环烷基”为上述“C3-8环烷基”中的具有碳数为3至7的环烷基。
上述“任选具有取代基的C3-8环烷基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C3-8环烯基”的“C3-8环烯基”的实例包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基等。
上述“任选具有取代基的C3-8环烯基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C6-10芳基”的“C6-10芳基”的实例包括苯基，1-萘基，2-萘基等。
上述“任选具有取代基的C6-10芳基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
在本说明书中，所述“酰基”包括
(1)甲酰基，
(2)任选具有取代基的烷基-羰基(C1-6烷基-羰基)，
(3)任选具有取代基的烯基-羰基(C2-6烯基-羰基)，
(4)任选具有取代基的炔基-羰基(C2-6炔基-羰基)，
(5)任选具有取代基的环烷基-羰基(C3-8环烷基-羰基)，
(6)任选具有取代基的环烯基-羰基(C3-8环烯基-羰基)，
(7)任选具有取代基的芳基-羰基(C6-10芳基-羰基)，
(8)任选具有取代基的杂环基-羰基，
(9)羧基，
(10)任选具有取代基的烷氧基-羰基(C1-6烷氧基-羰基)，
(11)任选具有取代基的烯基氧基-羰基(C2-6烯基氧基-羰基)，
(12)任选具有取代基的炔基氧基-羰基(C2-6炔基氧基-羰基)，
(13)任选具有取代基的环烷基氧基-羰基(C3-8环烷基氧基-羰基)，
(14)任选具有取代基的环烯基氧基-羰基(C3-8环烯基氧基-羰基)，
(15)任选具有取代基的环炔基氧基-羰基(C3-8环炔基氧基-羰基)，
(16)任选具有取代基的芳基氧基-羰基(C6-10芳基氧基-羰基)，
(17)任选具有取代基的杂环基-氧基-羰基，
(18)任选具有取代基的氨基甲酰基，
等。
上述“任选具有取代基的C1-6烷基-羰基”的“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基，异丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基，戊基羰基，己基羰基等。
上述“任选具有取代基的C1-6烷基-羰基”的“取代基”的实例包括选自取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C2-6烯基-羰基”的“C2-6烯基-羰基”的实例包括乙烯基羰基，丙烯基羰基，丁烯基羰基，戊烯基羰基，己烯基羰基等。
上述“任选具有取代基的C2-6烯基-羰基”的“取代基”的实例包括选自取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C2-6炔基-羰基”的“C2-6炔基-羰基”的实例包括乙炔基羰基，丙炔基羰基，丁炔基羰基，戊炔基羰基，己炔基羰基等。
上述“任选具有取代基的C2-6炔基-羰基”的“取代基”的实例包括选自取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C3-8环烷基-羰基”的“C3-8环烷基-羰基”的实例包括环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环辛基羰基等。
上述“任选具有取代基的C3-8环烷基-羰基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C3-8环烯基-羰基”的“C3-8环烯基-羰基”的实例包括环丙烯基羰基，环丁烯基羰基，环戊烯基羰基，环己烯基羰基，环庚烯基羰基，环辛烯基羰基等。
上述“任选具有取代基的C3-8环烯基-羰基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C6-10芳基-羰基”的“C6-10芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基等。
上述“任选具有取代基的C6-10芳基-羰基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的杂环基-羰基”的“杂环”的实例包括(1)5-或6-元单环芳族杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，咪唑，吡啶，吡唑等)，(2)8-至12-元稠合芳族杂环(例如，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，吲哚，异吲哚，1H-吲唑，苯并咪唑，苯并噁唑等)，(3)5-或6-元非芳族杂环(例如，氧杂环丙烷，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，吡咯烷，四氢呋喃，四氢噻吩，哌啶等)等。
上述“任选具有取代基的杂环基-羰基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C1-6烷氧基-羰基”的“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，己基氧基羰基等。
上述“任选具有取代基的C1-6烷氧基-羰基”的“取代基”的实例包括选自取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C2-6烯基氧基-羰基”的“C2-6烯基氧基-羰基”的实例包括乙烯基氧基羰基，丙烯基氧基羰基，丁烯基氧基羰基，戊烯基氧基羰基，己烯基氧基羰基等。
上述“任选具有取代基的C2-6烯基氧基-羰基”的“取代基”的实例包括选自取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C2-6炔基氧基-羰基”的“C2-6炔基氧基-羰基”的实例包括乙炔基氧基羰基，丙炔基氧基羰基，丁炔基氧基羰基，戊炔基氧基羰基，己炔基氧基羰基等。
上述“任选具有取代基的C2-6炔基氧基-羰基”的“取代基”的实例包括选自取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C3-8环烷基氧基-羰基”的“C3-8环烷基氧基-羰基”的实例包括环丙基氧基羰基，环丁基氧基羰基，环戊基氧基羰基，环己基氧基羰基，环庚基氧基羰基，环辛基氧基羰基等。
上述“任选具有取代基的C3-8环烷基氧基-羰基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C3-8环烯基氧基-羰基”的“C3-8环烯基氧基-羰基”的实例包括环丙烯基氧基羰基，环丁烯基氧基羰基，环戊烯基氧基羰基，环己烯基氧基羰基，环庚烯基氧基羰基，环辛烯基氧基羰基等。
上述“任选具有取代基的C3-8环烯基氧基-羰基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C3-8环炔基氧基-羰基”的“C3-8环炔基氧基-羰基”的实例包括环丙炔基氧基羰基，环丁炔基氧基羰基，环戊炔基氧基羰基，环己炔基氧基羰基，环庚炔基氧基羰基，环辛炔基氧基羰基等。
上述“任选具有取代基的C3-8环炔基氧基-羰基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的C6-10芳基氧基-羰基”的“C6-10芳基氧基-羰基”的实例包括苯氧基羰基，1-萘基氧基羰基，2-萘基氧基羰基等。
上述“任选具有取代基的C6-10芳基氧基-羰基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的杂环基-氧基-羰基”的“杂环”的实例包括(1)5-或6-元单环芳族杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，咪唑，吡啶，吡唑等)，(2)8-至12-元稠合芳族杂环(例如，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，吲哚，异吲哚，1H-吲唑，苯并咪唑，苯并噁唑等)，(3)5-或6-元非芳族杂环(例如，氧杂环丙烷，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，吡咯烷，四氢呋喃，四氢噻吩，哌啶等)等。
上述“任选具有取代基的杂环基-氧基-羰基”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
上述“任选具有取代基的氨基甲酰基”为任选具有1或2个取代基的氨基甲酰基，该取代基选自上述任选具有取代基的烷基(C1-6烷基)，任选具有取代基的烯基(C2-6烯基)，任选具有取代基的炔基(C2-6炔基)，任选具有取代基的环烷基(C3-8环烷基)，任选具有取代基的环烯基(C3-8环烯基)和任选具有取代基的芳基(C6-10芳基)。
上述“任选具有取代基的杂环基(其在碳原子上具有键)”的实例包括芳族杂环基(例如，单环芳族杂环基，稠合芳族杂环基)，非芳族杂环基等。
单环芳族杂环基的实例包括5-至7-元单环芳族杂环基，其包含(除了碳原子)1至4个选自氧原子、硫原子、氮原子的杂原子作为成环原子，等。
单环芳族杂环基的具体实例包括呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基，噁唑基(例如，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，异噁唑基，噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噁二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-5-基)，三嗪基等。
稠合芳族杂环基的实例包括5-至7-元单环芳族杂环基和C6-10芳基等稠合的基团，该单环芳族杂环基包含(除了碳原子)1至4个选自氧原子、硫原子、氮原子的杂原子作为成环原子，等；上述5-至7-元单环芳族杂环基之间等稠合的基团。
稠合芳族杂环基的具体实例包括喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基，5-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-3-基，吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)，苯并异噁唑基，苯并三唑基，吡唑并吡啶基，吡唑并噻吩基，吡唑并三嗪基等。
非芳族杂环基的实例包括3-至8-元(优选5-或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)非芳族杂环基等。
非芳族杂环基的具体实例包括氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，四氢吡喃基，硫杂环己烷基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂环庚烷基，硫氮杂环庚烷基，氮杂环辛烷基，氧杂环辛烷基，硫杂环辛烷基，氧氮杂环辛烷基，硫氮杂环辛烷基，二氧杂环己二烯基等。
上述“任选具有取代基的杂环基(其在碳原子上具有键)”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
在本说明书中，“经由氮原子连接的基团”的实例包括(1)硝基，和(2)任选具有1或2个上述“经由碳原子连接的基团”的氨基。
在本说明书中，“经由氧原子连接的基团”的实例包括任选具有一个上述“经由碳原子连接的基团”的羟基。
在本说明书中，“经由硫原子连接的基团”的实例包括任选具有一个上述“经由碳原子连接的基团”或上述“经由氮原子连接的基团”的巯基，且该基团任选被氧化。
在本说明书中，“具有氰基的环状基团(该环状基团任选进一步具有除了氰基外的取代基)”和“任选具有取代基的环状基团”中的“环状基团”的实例包括芳香烃基，芳族杂环基(例如，单环芳族杂环基，稠合芳族杂环基)，非芳族环状烃基，非芳族杂环基，它们稠合的环基等。
芳香烃基的实例包括C6-10芳基等。具体地，可提及苯基，1-萘基，2-萘基等。
单环芳族杂环基的实例包括5-至7-元单环芳族杂环基，其包含(除了碳原子)1至4个选自氧原子、硫原子、氮原子的杂原子作为成环原子，等。
单环芳族杂环基的具体实例包括呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基，噁唑基(例如，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，异噁唑基(例如，4-异噁唑基，5-异噁唑基)，噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噁二唑-2-基)，噻二唑基(例如，5-噻二唑基如1，3，4-噻二唑-2-基等)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基等。
稠合芳族杂环基的实例包括5-至7-元单环芳族杂环基和C6-10芳基等稠合的基团，该5-至7-元单环芳族杂环基包含(除了碳原子)1至4个选自氧原子、硫原子、氮原子的杂原子作为成环原子，等；上述5-至7-元单环芳族杂环基之间等稠合的基团。
稠合芳族杂环基的具体实例包括喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基，异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基，5-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-3-基，吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)，苯并异噁唑基，苯并三唑基(例如，5-苯并三唑基)，吡唑并吡啶基，吡唑并噻吩基(例如，噻吩并吡唑-5-基)，吡唑并三嗪基等。
非芳族环状烃基的实例包括环烷基、环烯基、环二烯基等，它们任选与苯环稠合。
非芳族环状烃基的具体实例包括C3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基)，C3-8环烯基(例如，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基)，C4-10环二烯基(例如，环丁间二烯基，环戊二烯基，环己二烯基，环庚二烯基，环辛二烯基，环壬二烯基，环癸二烯基)，上述基团与苯环稠合的稠合环基团(例如，茚满基(例如，1-茚满基)，四氢萘基(例如，1，2，3，4-四氢萘1-基)，芴基(例如，9-芴基)等)等。
非芳族杂环基的实例包括3-至8-元(优选5-或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)非芳族杂环基等。
非芳族杂环基的具体实例包括氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基(例如，2-四氢呋喃基)，四氢噻吩基，哌啶基(例如，哌啶-3-基)，四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基)，四氢噻喃基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂环庚烷基，硫氮杂环庚烷基，氮杂环辛烷基，氧杂环辛烷基，硫杂环辛烷基，氧氮杂环辛烷基，硫氮杂环辛烷基，二氧杂环己二烯基，二氢苯并呋喃基(例如，4-二氢苯并呋喃基，7-二氢苯并呋喃基)，苯并二氧杂环戊烯基(例如，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)，苯并二氧杂环己烯基(例如，1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)，苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300221
基(ベンゾジオキセピニル)(例如，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300222
-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300223
-7-基)，二氢异吲哚基(例如，二氢异吲哚-5-基)，四氢酞嗪基(例如，1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基)，二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)，二氢苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300231
基(例如，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300232
-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300233
-7-基)等。
在本说明书中，“任选具有取代基的杂环基”的实例包括作为上述“任选具有取代基的杂环基(其在碳原子上具有键)”列举的那些。然而，键的位置不限于碳原子且可为构成环的杂原子。
在本说明书中，“任选具有取代基的芳香烃环”的“烃环”的实例包括C6-10芳香烃环如苯环，萘环等，等。
在本说明书中，“任选具有取代基的杂环”的“杂环”的实例包括(1)5-或6-元单环芳族杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，咪唑，吡啶，吡唑等)，(2)8-至12-元稠合芳族杂环(例如，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，吲哚，异吲哚，1H-吲唑，苯并咪唑，苯并噁唑等)，(3)5-或6-元非芳族杂环(例如，氧杂环丙烷，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，吡咯烷，四氢呋喃，四氢噻吩，哌啶等)等。
在本说明书中，“具有氰基的环状基团(该环状基团任选进一步具有除了氰基外的取代基)”，“具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有除了氰基外的取代基)”，“任选进一步具有除了氰基外的取代基的苯环”，“任选具有取代基的苯环”，“任选具有取代基的吡啶环”，“任选具有取代基的噻唑环”，“任选具有取代基的吡唑环”，“任选具有取代基的芳香烃环”，“任选具有取代基的杂环”和“任选具有取代基的环状基团”的“取代基”的实例包括(1)任选具有1至3个取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，该取代基选自羟基，卤素原子(例如，氟原子)和二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，(2)C2-6炔基(例如，乙炔基等)，(3)C6-10芳基-C1-6烷基(例如，苄基)，(4)任选具有C6-10芳基(例如，苯基)的C2-6烯基(例如，乙烯基)，该C6-10芳基任选具有C1-6烷基(例如，甲基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)和(5)选自取代基组A的取代基。取代基的数量没有特别限制，只要该取代基数量是可取代的数量，但其优选为1至5个，更优选1至3个。
在本说明书中，“任选具有取代基的亚甲基”的实例包括任选具有1或2个取代基的亚甲基，该取代基选自(1)任选具有1至3个选自卤素原子和氰基的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等)，和(2)选自取代基组A(氧代基除外)的取代基。
化合物(I)在以下详细解释。
在化合物(I)中，R1为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团。
优选地，R1为氢原子或经由碳原子连接的基团，特别优选氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。这些之中，优选氢原子或C1-6烷基(特别是甲基)。
在化合物(I)中，R2为具有氰基的环状基团。
优选地，R2为具有氰基的芳香烃基(该芳香烃基任选进一步具有取代基)，具有氰基的非芳族杂环基(该非芳族杂环基任选进一步具有取代基)，特别优选具有氰基的C6-10芳基(该C6-10芳基任选进一步具有1或2个选自(1)卤素原子和(2)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基的取代基)，具有氰基的6-元非芳族杂环基(该6-元非芳族杂环基可具有C1-6烷基和氧代集团)。
作为R2，特别优选4-氰基苯基，3-氯-4-氰基苯基，3-氰基-4-氯苯基，4-氰基-3-氟苯基，4-氰基-3-(三氟甲基)苯基，5-氯-4-氰基-2-氟苯基，3-氰基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-基等。
在化合物(I)中，R3为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团。
优选地，R3为氢原子或经由碳原子连接的基团，特别优选氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。这些之中，优选氢原子或C1-6烷基(特别是甲基)。
在化合物(I)中，R4为任选具有取代基的环状基团。优选地，R4为任选具有取代基的C6-10芳基，任选具有取代基的5-或6-元芳族杂环基，任选具有取代基的稠合芳族杂环基，任选具有取代基的5-或6-元非芳族杂环基和任选具有取代基的非芳族稠合杂环基。特别地，优选
(A)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代
(1)任选具有1至3个选自羟基和卤素原子(例如，氟原子)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基，具体地，甲基，三氟甲基，1-羟基-1-甲基乙基，叔丁基)，
(2)C2-6炔基(例如，乙炔基)
(3)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，
(4)氰基，
(5)硝基，
(6)C6-10芳基(例如，苯基)，
(7)任选具有1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)、N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基和2-喹啉基的取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)，(具体地，甲氧基，三氟甲氧基，2-(N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基)乙氧基，喹啉-2-基甲氧基)，
(8)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(9)C6-10芳基-C1-6烷氧基(例如，苄基氧基)，
(10)氨基甲酰基，
(11)任选具有羟基的C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基)，(具体地，甲基氨基甲酰基，2-羟基乙基氨基甲酰基)，
(12)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(13)5-或6-元非芳族杂环基-羰基(例如，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-1-基羰基)，
(14)氨基，
(15)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(16)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基，叔丁基羰基氨基)，
(17)C3-6环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，
(18)C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基)，
(19)5-元单环芳族杂环基(例如，咪唑基，吡唑基，三唑基)，
(20)6-元非芳族杂环基(例如，1-吗啉基)，
(21)羧基，和
(22)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)，
(B)5-或6-元芳族杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡嗪基，5-吡嗪基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，4-噁唑基，4-三唑基，5-噻二唑基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代
(1)任选具有1至3个选自羟基、卤素原子(例如，氟原子)和二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，丙基，异丙基，叔丁基，具体地，甲基，羟基甲基，三氟甲基，二甲基氨基甲基，丙基，1-羟基-1-甲基乙基，叔丁基)，
(2)C6-10芳基-C1-6烷基(例如，苄基)，
(3)任选具有C6-10芳基(例如，苯基)的C2-6烯基(例如，乙烯基，具体地，2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)，该C6-10芳基任选具有C1-6烷基(例如，甲基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(4)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，
(5)氰基，
(6)硝基，
(7)任选具有1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和硝基的取代基的C6-10芳基(例如，苯基，具体地，苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基)，
(8)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C1-6烷氧基(例如，乙氧基)，(具体地，2，2，2-三氟乙氧基)，
(9)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(10)氨基甲酰基，
(11)C6-10芳基-C1-6烷氧基(例如，苄基氧基)，
(12)C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(13)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(14)5-或6-元非芳族杂环基-羰基(例如，吡咯烷-1-基羰基，吗啉-1-基羰基)，
(15)氨基，
(16)任选具有C1-6烷基(例如，甲基)的5-或6-元芳族杂环基(例如，2-噻吩基，2-吡啶基，4-噻唑基，具体地，2-噻吩基，2-吡啶基，5-三氟甲基-2-吡啶基，2-甲基噻唑-4-基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(17)5-或6-元非芳族杂环基(例如，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吗啉基)，
(18)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基)和
(19)羧基，
(C)稠合芳族杂环基(例如，3-吲哚基，6-喹啉基，5-苯并三唑基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，噻吩并吡唑-5-基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代：
(1)C1-6烷基(例如，甲基)和
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(D)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5-或6-元非芳族杂环基(例如，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，哌啶-3-基)，
(E)非芳族稠合杂环基(例如，4-二氢苯并呋喃基，7-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300271
-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300272
-7-基，二氢异吲哚-5-基，1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300273
-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300274
-7-基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(3)氧代基。
在化合物(I)中，X为CO，SO2或任选具有取代基的亚甲基。优选地，X为任选具有取代基的亚甲基。特别地，优选X为任选具有一个取代基的亚甲基，该取代基选自(1)C1-6烷基(例如，甲基)，(2)C3-8环烷基(例如，环丙基)和(3)任选具有1至3个卤素原子(例如，氯)的C6-10芳基(例如，苯基，4-氯苯基等)，特别是亚甲基。
优选地，化合物(I)为以下化合物，其中
R1为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
R2为具有氰基的芳香烃基(该芳香烃基任选进一步具有取代基)，具有氰基的非芳族杂环基(该非芳族杂环基任选进一步具有取代基)；
R3为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
R4为任选具有取代基的C6-10芳基，任选具有取代基的5-或6-元芳族杂环基，任选具有取代基的稠合芳族杂环基，任选具有取代基的5-或6-元非芳族杂环基，任选具有取代基的非芳族稠合杂环基；和
X为任选具有取代基的亚甲基。
而且，优选地，化合物(I)为以下化合物，其中
R1为氢原子或甲基；
R2为具有氰基的C6-10芳基(该C6-10芳基可进一步具有1或2个选自(1)卤素原子和(2)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基的取代基)，具有氰基的6-元非芳族杂环基(该6-元非芳族杂环基可具有C1-6烷基和氧代基)；
R3为氢原子或甲基；
R4为
(A)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代
(1)任选具有1至3个选自羟基和卤素原子(例如，氟原子)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基，具体地，甲基，三氟甲基，1-羟基-1-甲基乙基，叔丁基)，
(2)C2-6炔基(例如，乙炔基)，
(3)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，
(4)氰基，
(5)硝基，
(6)C6-10芳基(例如，苯基)，
(7)任选具有1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)、N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基和2-喹啉基的取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，具体地，甲氧基，三氟甲氧基，2-(N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基)乙氧基，喹啉-2-基甲氧基)，
(8)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(9)C6-10芳基-C1-6烷氧基(例如，苄基氧基)，
(10)氨基甲酰基，
(11)任选具有羟基的C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，特别是甲基氨基甲酰基，2-羟基乙基氨基甲酰基)，
(12)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(13)5-或6-元非芳族杂环基-羰基(例如，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-1-基羰基)，
(14)氨基，
(15)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(16)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基，叔丁基羰基氨基)，
(17)C3-6环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，
(18)C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基)，
(19)5-元单环芳族杂环基(例如，咪唑基，吡唑基，三唑基)，
(20)6-元非芳族杂环基(例如，1-吗啉基)，
(21)羧基，和
(22)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)，
(B)5-或6-元芳族杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡嗪基，5-吡嗪基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，4-噁唑基，4-三唑基，5-噻二唑基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)任选具有1至3个选自羟基、卤素原子(例如，氟原子)和二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，丙基，异丙基，叔丁基，具体地，甲基，羟基甲基，三氟甲基，二甲基氨基甲基，丙基，1-羟基-1-甲基乙基，叔丁基)，
(2)C6-10芳基-C1-6烷基(例如，苄基)，
(3)任选具有C6-10芳基(例如，苯基)的C2-6烯基(例如，乙烯基，具体地，2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)，该C6-10芳基任选具有C1-6烷基(例如，甲基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(4)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，
(5)氰基，
(6)硝基，
(7)任选具有1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和硝基的取代基的C6-10芳基(例如，苯基，具体地，苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基)，
(8)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C1-6烷氧基(例如，乙氧基，具体地，2，2，2-三氟乙氧基)，
(9)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(10)氨基甲酰基，
(11)C6-10芳基-C1-6烷氧基(例如，苄基氧基)，
(12)C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基)，
(13)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(14)5-或6-元非芳族杂环基-羰基(例如，吡咯烷-1-基羰基，吗啉-1-基羰基)，
(15)氨基，
(16)任选具有C1-6烷基(例如，甲基)的5-或6-元芳族杂环基(例如，2-噻吩基，2-吡啶基，4-噻唑基，具体地，2-噻吩基，2-吡啶基，5-三氟甲基-2-吡啶基，2-甲基噻唑-4-基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(17)5-或6-元非芳族杂环基(例如，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吗啉基)，
(18)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基)，和
(19)羧基，
(C)稠合芳族杂环基(例如，3-吲哚基，6-喹啉基，5-苯并三唑基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，噻吩并吡唑-5-基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(D)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5-或6-元非芳族杂环基(例如，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，哌啶-3-基)，
(E)非芳族稠合杂环基(例如，4-二氢苯并呋喃基，7-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300301
-6-基，1，5-苯并二氧杂-7-基，二氢异吲哚-5-基，1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300303
-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300304
-7-基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(3)氧代；且
X为任选具有一个取代基的亚甲基，该取代基选自(1)C1-6烷基(例如，甲基)，(2)C3-8环烷基(例如，环丙基)和(3)任选具有1至3个卤素原子(例如，氯)的C6-10芳基(例如，苯基，4-氯苯基等)。
更具体地，优选以下化合物及其盐。
(1)2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(实施例71)
(2)2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(实施例72)
(3)5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酰胺(实施例77)
(4)5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(实施例106)
(5)5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈(nicotinonitrile)(实施例118)
(6)4-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰胺(实施例35)
(7)2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈(实施例42)
(8)4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例66)
(9)4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(实施例69)
(10)5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-糠酰胺(实施例73)
(11)2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(实施例101)
(12)2-氯-4-(1-{[6-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(实施例124)
(13)4-{[4-(4-氯-3-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(实施例268)
化合物(I’)将在以下详细描述。
在化合物(I’)中，R1为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团。
优选地，R1为氢原子或经由碳原子连接的基团，更优选氢原子，氰基，任选具有取代基的C1-6烷基、或酰基(特别地，羧基，任选具有取代基的C1-6烷氧基-羰基，任选具有取代基的氨基甲酰基)。这些之中，优选氢原子，氰基，C1-6烷基(特别是甲基)，羧基，C1-6烷氧基-羰基(特别是乙氧基羰基)和氨基甲酰基。
R1的具体实例包括氰基，甲基，羧基，乙氧基羰基，氨基甲酰基等。
在化合物(I’)中，R2为具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有除了氰基外的取代基)。
优选地，R2为具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有1或2个除了氰基外的取代基，该取代基选自(1)卤素原子，(2)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基和(3)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基等))，且R2更优选为具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有1或2个除了氰基的取代基，该取代基选自(1)卤素原子，(2)具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，和(3)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基等))。这些之中，R2优选具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有1或2个除了氰基的取代基，其选自氟原子，氯原子，三氟甲基和甲氧基)。
R2的具体实例包括4-氰基苯基，3-氯-4-氰基苯基，3-氰基-4-氯苯基，4-氰基-3-氟苯基，4-氰基-3-(三氟甲基)苯基，5-氯-4-氰基-2-氟苯基，4-氰基-3-氯-2-氟苯基，3-甲氧基-4-氰基苯基等。
在化合物(I’)中，R3为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团或经由硫原子连接的基团。
优选地，R3为氢原子或经由碳原子连接的基团，且更优选为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。这些之中，优选氢原子和C1-6烷基(特别是甲基)。
在化合物(I’)中，R4为任选具有取代基的环状基团。
优选地，R4为任选具有取代基的C6-10芳基，任选具有取代基的5-或6-元芳族杂环基，任选具有取代基的稠合芳族杂环基，任选具有取代基的5-或6-元非芳族杂环基，任选具有取代基的非芳族稠合杂环基，且更优选为苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡嗪基，5-嘧啶基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，4-噁唑基，1，2，3-三唑-4-基，5-噻二唑基，3-吲哚基，6-喹啉基，5-苯并三唑基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，噻吩并吡唑-5-基，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，哌啶-3-基，4-二氢苯并呋喃基，7-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300321
-6-基，1，5-苯并二氧杂-7-基，二氢异吲哚-5-基，1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300331
-6-基和3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300332
-7-基，上述各基团任选具有取代基。
特别优选地，R4为
(A)C6-10芳基(例如，苯基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)任选具有1至3个选自羟基和卤素原子(例如，氟原子)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基，具体地，甲基，三氟甲基，1-羟基-1-甲基乙基，叔丁基)，
(2)C2-6炔基(例如，乙炔基)
(3)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，
(4)氰基，
(5)硝基，
(6)C6-10芳基(例如，苯基)，
(7)任选具有1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)、N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基和2-喹啉基的取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，具体地，甲氧基，三氟甲氧基，2-(N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基)乙氧基，喹啉-2-基甲氧基)，
(8)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(9)C6-10芳基-C1-6烷氧基(例如，苄基氧基)，
(10)氨基甲酰基，
(11)任选具有1至3个取代基的C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基，2-乙基丁基氨基甲酰基)，(具体地，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基，2-乙基丁基氨基甲酰基，2-羟基乙基氨基甲酰基，1-羟基环丙基甲基氨基甲酰基，甲氧基羰基甲基氨基甲酰基，2-羟基-2-乙基丁基氨基甲酰基，羧基甲基氨基甲酰基，氨基甲酰基甲基氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基，氰基甲基氨基甲酰基，2-吡啶基甲基氨基甲酰基，3-吡啶基甲基氨基甲酰基，4-吡啶基甲基氨基甲酰基，2-噻吩基甲基氨基甲酰基，(1-氧代吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基，(6-氰基吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)；所述取代基选自氰基，羟基，C3-8环烷基(例如，环丙基)，羧基，C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)，氨基甲酰基，C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基)，二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，和5-或6-元芳族杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基；该芳族杂环基可被氰基或氧代基取代)，
(12)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(13)C3-8环烷基-氨基羰基(例如，环丙基氨基甲酰基，环丁基氨基甲酰基)，
(14)4-至6-元非芳族杂环基-羰基(例如，氮杂环丁烷-1-基羰基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-1-基羰基)，
(15)氨基，
(16)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(17)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基，叔丁基羰基氨基)，
(18)C3-6环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，
(19)C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基)，
(20)任选具有取代基的5-元单环芳族杂环基(例如，咪唑基，吡唑基，噻唑基，三唑基，1，3，4-噁二唑基)，(具体地，4-羧基-1，3-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基，4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基，4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基，4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基，1，3，4-噁二唑-2-基，5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，该取代基选自任选具有羟基的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)，羧基，C1-6烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)和氨基甲酰基，
(21)任选具有1或2个氧代的5-或6-元非芳族杂环基(例如，1，1-二氧化异噻唑烷-2-基，1-吗啉基)，
(22)羧基，
(23)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，叔丁氧基羰基)，
(24)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(25)氨基磺酰基，
(26)任选具有羟基的C1-6烷基-氨基磺酰基(例如，甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，异丁基氨基磺酰基，叔丁基氨基磺酰基)，(具体地，2-羟基乙基氨基磺酰基，2-羟基-2-甲基丙基氨基磺酰基)，
(27)C3-6环烷基-氨基磺酰基(例如，环丙基氨基磺酰基)，
(28)任选具有羟基的4-至6-元非芳族杂环基-磺酰基(例如，氮杂环丁烷-1-基磺酰基，吡咯烷-1-基磺酰基，吗啉-4-基磺酰基)，(具体地，3-羟基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)，
(29)C1-6烷基(C1-6烷氧基羰基)氨基磺酰基(例如，甲基(叔丁氧基羰基)氨基磺酰基)，
(30)磺基，
(31)C6-10芳基氧基-磺酰基(例如，苯基氧基磺酰基)，
(32)卤化的磺酰基(例如，氯磺酰基)，
(33)任选具有1至3个卤素原子(例如，氯原子)的C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基，丙基磺酰基氨基，异丙基磺酰基氨基)，(具体地，3-氯丙基磺酰基氨基)，
(34)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C6-10芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基，具体地，4-氟苯基磺酰基氨基)，
(35)C1-6烷基(C1-6烷基磺酰基)氨基(例如，甲基(异丙基磺酰基)氨基)，和
(36)氨基硫代甲酰基，
(B)5-或6-元芳族杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡嗪基，5-嘧啶基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，4-噁唑基，1，2，3-三唑-4-基，5-噻二唑基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)任选具有1至3个选自羟基、卤素原子(例如，氟原子)和二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，丙基，异丙基，叔丁基，具体地，甲基，羟基甲基，三氟甲基，二甲基氨基甲基，丙基，1-羟基-1-甲基乙基，叔丁基)，
(2)C6-10芳基-C1-6烷基(例如，苄基)，
(3)任选具有C6-10芳基(例如，苯基)的C2-6烯基(例如，乙烯基，具体地，2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)，该C6-10芳基任选具有C1-6烷基(例如，甲基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(4)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，
(5)氰基，
(6)硝基，
(7)任选具有1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和硝基的取代基的C6-10芳基(例如，苯基，具体地，苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基)，
(8)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C1-6烷氧基(例如，乙氧基，具体地，2，2，2-三氟乙氧基)，
(9)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(10)氨基甲酰基，
(11)C6-10芳基-C1-6烷氧基(例如，苄基氧基)，
(12)任选具有羟基的C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，具体地，2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)，
(13)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(14)C3-8环烷基-氨基羰基(例如，环丙基氨基甲酰基，环丁基氨基甲酰基)，
(15)5-或6-元非芳族杂环基-羰基(例如，吡咯烷-1-基羰基，吗啉-1-基羰基)，
(16)氨基，
(17)任选具有C1-6烷基(例如，甲基)的5-或6-元芳族杂环基(例如，2-噻吩基，2-吡啶基，4-噻唑基，1，3，4-噁二唑-2-基，具体地，2-噻吩基，2-吡啶基，5-三氟甲基-2-吡啶基，2-甲基噻唑-4-基，5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(18)5-或6-元非芳族杂环基(例如，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吗啉基)，
(19)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基)，
(20)羧基，和
(21)肼基羰基，
(C)稠合芳族杂环基(例如，3-吲哚基，6-喹啉基，5-苯并三唑基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，噻吩并吡唑-5-基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(D)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5-或6-元非芳族杂环基(例如，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，哌啶-3-基)，或
(E)非芳族稠合杂环基(例如，4-二氢苯并呋喃基，7-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300371
-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300372
-7-基，二氢异吲哚-5-基，1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300373
-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300374
-7-基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(3)氧代基。
在化合物(I’)中，X为CO或任选具有取代基的亚甲基。
优选地，X为任选具有取代基的亚甲基。具体地，优选地，X为任选具有一个取代基的亚甲基，该取代基选自(1)C1-6烷基(例如，甲基)，(2)C3-8环烷基(例如，环丙基)和(3)任选具有1至3个杂原子(例如，氯)的C6-10芳基(例如，苯基，4-氯苯基等)，且X特别优选为亚甲基。
优选地，化合物(I’)为以下化合物，其中
R1为氢原子或经由碳原子连接的基团；
R2为具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有1或2个除了氰基的取代基，所述取代基选自(1)卤素原子，(2)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，和(3)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基等))；
R3为氢原子或经由碳原子连接的基团；
R4为任选具有取代基的C6-10芳基，任选具有取代基的5-或6-元芳族杂环基，任选具有取代基的稠合芳族杂环基，任选具有取代基的5-或6-元非芳族杂环基或任选具有取代基的非芳族稠合杂环基；和
X为任选具有取代基的亚甲基。
而且，优选地，化合物(I’)为以下化合物，其中
R1为氢原子，氰基，任选具有取代基的C1-6烷基，或酰基(特别地，羧基，任选具有取代基的C1-6烷氧基-羰基，任选具有取代基的氨基甲酰基)；
R2为具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有1或2个除了氰基的取代基，其选自(1)卤素原子，(2)具有1至3个卤素原子的C1-6烷基和(3)C1-6烷氧基)；
R3为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
R4为苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡嗪基，5-嘧啶基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，4-噁唑基，1，2，3-三唑-4-基，5-噻二唑基，3-吲哚基，6-喹啉基，5-苯并三唑基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，噻吩并吡唑-5-基，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，哌啶-3-基，4-二氢苯并呋喃基，7-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基，1，5-苯并二氧杂-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300382
-7-基，二氢异吲哚-5-基，1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300383
-6-基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300384
-7-基，上述各基团任选具有取代基；且
X为任选具有一个取代基的亚甲基，该取代基选自(1)C1-6烷基(例如，甲基)，(2)C3-8环烷基(例如，环丙基)和(3)任选具有1至3个卤素原子(例如，氯)的C6-10芳基(例如，苯基，4-氯苯基等).
特别优选地，化合物(I’)为以下化合物，其中
R1为氢原子，氰基，C1-6烷基(特别是甲基)，羧基，C1-6烷氧基-羰基(特别是乙氧基羰基)或氨基甲酰基；
R2为具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有1或2个除了氰基的取代基，其选自氟原子，氯原子，三氟甲基和甲氧基)；
R3为氢原子或甲基；
R4为
(A)C6-10芳基(例如，苯基)，其为任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)任选具有1至3个选自羟基和卤素原子(例如，氟原子)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基，叔丁基，具体地，甲基，三氟甲基，1-羟基-1-甲基乙基，叔丁基)，
(2)C2-6炔基(例如，乙炔基)
(3)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，
(4)氰基，
(5)硝基，
(6)C6-10芳基(例如，苯基)，
(7)任选具有1至3个取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，具体地，甲氧基，三氟甲氧基，2-(N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基)乙氧基，喹啉-2-基甲氧基)，该取代基选自卤素原子(例如，氟原子)，N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基，和2-喹啉基，
(8)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(9)C6-10芳基-C1-6烷氧基(例如，苄基氧基)，
(10)氨基甲酰基，
(11)任选具有1至3个取代基的C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基，2-乙基丁基氨基甲酰基)，(具体地，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基，2-乙基丁基氨基甲酰基，2-羟基乙基氨基甲酰基，1-羟基环丙基甲基氨基甲酰基，甲氧基羰基甲基氨基甲酰基，2-羟基-2-乙基丁基氨基甲酰基，羧基甲基氨基甲酰基，氨基甲酰基甲基氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基，氰基甲基氨基甲酰基，2-吡啶基甲基氨基甲酰基，3-吡啶基甲基氨基甲酰基，4-吡啶基甲基氨基甲酰基，2-噻吩基甲基氨基甲酰基，(1-氧代吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基，(6-氰基吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)；所述取代基选自氰基，羟基，C3-8环烷基(例如，环丙基)，羧基，C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基)，氨基甲酰基，C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基)，二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，和5-或6-元芳族杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基；该芳族杂环基可被氰基或氧代基取代)，
(12)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(13)C3-8环烷基-氨基羰基(例如，环丙基氨基甲酰基，环丁基氨基甲酰基)，
(14)4-至6-元非芳族杂环基-羰基(例如，氮杂环丁烷-1-基羰基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-1-基羰基)，
(15)氨基，
(16)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)，
(17)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基，叔丁基羰基氨基)，
(18)C3-6环烷基-羰基氨基(例如，环丙基羰基氨基)，
(19)C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基)，
(20)任选具有取代基的5-元单环芳族杂环基(例如，咪唑基，吡唑基，噻唑基，三唑基，1，3，4-噁二唑基)，(具体地，4-羧基-1，3-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基，4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基，4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基，4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基，1，3，4-噁二唑-2-基，5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)；该取代基选自任选具有羟基的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)，羧基，C1-6烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)和氨基甲酰基，
(21)5-或6-元非芳族杂环基(例如，1，1-二氧化异噻唑烷-2-基，1-吗啉基)，其任选具有1或2个氧代基，
(22)羧基，
(23)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，叔丁氧基羰基)，
(24)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(25)氨基磺酰基，
(26)任选具有羟基的C1-6烷基-氨基磺酰基(例如，甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，异丁基氨基磺酰基，叔丁基氨基磺酰基)，(具体地，2-羟基乙基氨基磺酰基，2-羟基-2-甲基丙基氨基磺酰基)，
(27)C3-6环烷基-氨基磺酰基(例如，环丙基氨基磺酰基)，
(28)任选具有羟基的4-至6-元非芳族杂环基-磺酰基(例如，氮杂环丁烷-1-基磺酰基，吡咯烷-1-基磺酰基，吗啉-4-基磺酰基)，(具体地，3-羟基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)，
(29)C1-6烷基(C1-6烷氧基羰基)氨基磺酰基(例如，甲基(叔丁氧基羰基)氨基磺酰基)，
(30)磺基，
(31)C6-10芳基氧基-磺酰基(例如，苯基氧基磺酰基)，
(32)卤化的磺酰基(例如，氯磺酰基)，
(33)任选具有1至3个卤素原子(例如，氯原子)的C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基，丙基磺酰基氨基，异丙基磺酰基氨基，具体地，3-氯丙基磺酰基氨基)，
(34)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C6-10芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基，具体地，4-氟苯基磺酰基氨基)，
(35)C1-6烷基(C1-6烷基磺酰基)氨基(例如，甲基(异丙基磺酰基)氨基)，和
(36)氨基硫代甲酰基，
(B)5-或6-元芳族杂环基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡嗪基，5-嘧啶基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，4-噁唑基，1，2，3-三唑-4-基，5-噻二唑基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)任选具有1至3个选自羟基、卤素原子(例如，氟原子)和二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，丙基，异丙基，叔丁基，特别是甲基，羟基甲基，三氟甲基，二甲基氨基甲基，丙基，1-羟基-1-甲基乙基，叔丁基)，
(2)C6-10芳基-C1-6烷基(例如，苄基)，
(3)任选具有C6-10芳基(例如，苯基)的C2-6烯基(例如，乙烯基)(具体地，2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)，该C6-10芳基任选具有C1-6烷基(例如，甲基)，所述C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(4)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子)，
(5)氰基，
(6)硝基，
(7)任选具有1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和硝基的取代基的C6-10芳基(例如，苯基，具体地，苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基)，
(8)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C1-6烷氧基(例如，乙氧基，具体地，2，2，2-三氟乙氧基)，
(9)C6-10芳基氧基(例如，苯氧基)，
(10)氨基甲酰基，
(11)C6-10芳基-C1-6烷氧基(例如，苄基氧基)，
(12)任选具有羟基的C1-6烷基-氨基羰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，具体地，2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)，
(13)二-C1-6烷基-氨基羰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(14)C3-8环烷基-氨基羰基(例如，环丙基氨基甲酰基，环丁基氨基甲酰基)，
(15)5-或6-元非芳族杂环基-羰基(例如，吡咯烷-1-基羰基，吗啉-1-基羰基)，
(16)氨基，
(17)任选具有C1-6烷基(例如，甲基)的5-或6-元芳族杂环基(例如，2-噻吩基，2-吡啶基，4-噻唑基，1，3，4-噁二唑-2-基，具体地，2-噻吩基，2-吡啶基，5-三氟甲基-2-吡啶基，2-甲基噻唑-4-基，5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)，该C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)，
(18)5-或6-元非芳族杂环基(例如，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吗啉基)，
(19)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基)，
(20)羧基，和
(21)肼基羰基，
(C)稠合芳族杂环基(例如，3-吲哚基，6-喹啉基，5-苯并三唑基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，噻吩并吡唑-5-基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(D)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的5-或6-元非芳族杂环基(例如，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，哌啶-3-基)，或
(E)非芳族稠合杂环基(例如，4-二氢苯并呋喃基，7-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300421
-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300422
-7-基，二氢异吲哚-5-基，1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035300423
-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-7-基)，其任选被1至3个选自以下的取代基取代，
(1)C1-6烷基(例如，甲基)，
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(3)氧代；和
X为亚甲基。
更具体地，优选地，化合物(I’)为以下化合物或其盐。
(1)3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(实施例68)，
(2)4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(实施例69)，
(3)5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酰胺(实施例77)，
(4)5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺(实施例105)，
(5)5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(实施例106)，
(6)4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺(实施例282)，
(7)2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈(实施例286)，
(8)4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丙基苯甲酰胺(实施例304)，
(9)5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺(实施例310)，
(10)5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例311)，
(11)2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈(实施例319)，
(12)4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰胺(实施例322)，
(13)4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(实施例337)。
化合物(IA)将在以下详细描述。
在化合物(IA)中，环A为任选进一步具有除了氰基外的取代基的苯环。
优选地，环A为任选进一步具有1或2个除了氰基的取代基的苯环，该取代基选自(1)卤素原子，(2)C1-6烷基，(3)卤代-C1-6烷基，和(4)-ORc，其中Rc为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基或C3-7环烷基，且环A更优选为任选进一步具有1或2个除了氰基的取代基的苯环，该取代基选自氟原子，氯原子，三氟甲基和甲氧基。
环A的具体实例，以衍生自环A的苯基表示的话，例如4-氰基苯基，3-氯-4-氰基苯基，3-氰基-4-氯苯基，4-氰基-3-氟苯基，4-氰基-3-(三氟甲基)苯基，5-氯-4-氰基-2-氟苯基，4-氰基-3-氯-2-氟苯基，3-甲氧基-4-氰基苯基等。
在化合物(IA)中，环B为任选具有取代基的芳香烃环或任选具有取代基的杂环.
优选地，环B为任选具有取代基的苯环，任选具有取代基的吡啶环，任选具有取代基的噻唑环或任选具有取代基的吡唑环。环B更优选为苯环，吡啶环，噻唑环或吡唑环，并且所述各基团任选具有1至5(优选1至3)个取代基，该取代基选自(1)卤素原子，(2)任选具有取代基的C1-6烷基，(3)任选具有取代基的C2-6烯基，(4)任选具有取代基的C2-6炔基，(5)硝基，(6)任选具有取代基的苯基，(7)任选具有取代基的杂环基，(8)氰基，(9)-CONRdRe，(10)-CO2Rd，(11)-NRdCORe，(12)-SO2NRdRe，(13)-NRdSO2Re，(14)-C(OH)RdRe，(15)-NRdRe，(16)-ORd，和(17)-SRd，其中Rd和Re相同或不同且各自为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，C3-7环烷基或任选具有取代基的苯基。
上述苯环、吡啶环、噻唑环和吡唑环的取代基的具体实例包括甲基，丙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，羟基甲基，1-羟基-1-甲基乙基，乙炔基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基，硝基，苯基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，2-(N-甲基-N-(2-吡嗪基)氨基)乙氧基，喹啉-2-基甲氧基，苯氧基，苄基氧基，氨基甲酰基，氨基硫代甲酰基，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基，2-乙基丁基氨基甲酰基，2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基，2-羟基乙基氨基甲酰基，1-羟基环丙基甲基氨基甲酰基，甲氧基羰基甲基氨基甲酰基，2-羟基-2-乙基丁基氨基甲酰基，羧基甲基氨基甲酰基，氨基甲酰基甲基氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基，氰基甲基氨基甲酰基，2-吡啶基甲基氨基甲酰基，3-吡啶基甲基氨基甲酰基，4-吡啶基甲基氨基甲酰基，2-噻吩基甲基氨基甲酰基，(1-氧代吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基，(6-氰基吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，环丙基氨基甲酰基，环丁基氨基甲酰基，氮杂环丁烷-1-基羰基，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，吗啉-1-基羰基，氨基，叔丁氧基羰基氨基，乙酰基氨基，叔丁基羰基氨基，环丙基羰基氨基，甲基硫基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，三唑基，1，3，4-噁二唑基，4-羧基-1，3-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基，4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基，4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基，4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基，1，3，4-噁二唑-2-基，5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基，1，1-二氧代异噻唑烷-2-基，1-吗啉基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲基磺酰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，异丁基氨基磺酰基，叔丁基氨基磺酰基，2-羟基乙基氨基磺酰基，2-羟基-2-甲基丙基氨基磺酰基，环丙基氨基磺酰基，氮杂环丁烷-1-基磺酰基，吡咯烷-1-基磺酰基，吗啉-4-基磺酰基，3-羟基氮杂环丁烷-1-基磺酰基，甲基(叔丁氧基羰基)氨基磺酰基，磺基，苯基氧基磺酰基，氯磺酰基，甲基磺酰基氨基，丙基磺酰基氨基，异丙基磺酰基氨基，3-氯丙基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，4-氟苯基磺酰基氨基，甲基(异丙基磺酰基)氨基，二甲基氨基甲基，苄基，乙烯基，2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，2，2，2-三氟乙氧基，肼基羰基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，2-噻吩基，2-吡啶基，4-噻唑基，5-三氟甲基-2-吡啶基，2-甲基噻唑-4-基等。
在化合物(IA)中，R5和R6相同或不同且各自为氢原子，氰基，任选具有取代基的C1-6烷基，-COORa，-CONRaRb或-NRaCORb，其中Ra和Rb相同或不同且各自为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，C3-7环烷基或任选具有取代基的苯基。
R5和R6相同或不同且各自为优选氢原子，氰基，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，-CONRaRb或-NRaCORb。
R5和R6的具体实例包括氰基，甲基，羧基，乙氧基羰基，氨基甲酰基等。
在化合物(IA)中，R7为氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基或任选具有取代基的苯基。
优选地，R7为氢原子。
优选地，化合物(IA)为以下化合物，其中
环A为任选进一步具有1或2个除了氰基外的取代基的苯环，该取代基选自(1)卤素原子，(2)C1-6烷基，(3)卤代-C1-6烷基和(4)-ORc，其中Rc为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基或C3-7环烷基；
环B为任选具有取代基的苯环，任选具有取代基的吡啶环，任选具有取代基的噻唑环或任选具有取代基的吡唑环；
R5和R6相同或不同且各自为氢原子，氰基，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，-CONRaRb或-NRaCORb；和
R7为氢原子。
而且，优选地，化合物(IA)为以下化合物，其中
环A为任选进一步具有1或2个除了氰基外的取代基的苯环，该取代基选自氟原子、氯原子、三氟甲基和甲氧基；
环B为苯环，吡啶环，噻唑环或吡唑环，其每一个任选具有1至5(优选1至3)个选自以下的取代基：(1)卤素原子，(2)任选具有取代基的C1-6烷基，(3)任选具有取代基的C2-6烯基，(4)任选具有取代基的C2-6炔基，(5)硝基，(6)任选具有取代基的苯基，(7)任选具有取代基的杂环基，(8)氰基，(9)-CONRdRe，(10)-CO2Rd，(11)-NRdCORe，(12)-SO2NRdRe，(13)-NRdSO2Re，(14)-C(OH)RdRe，(15)-NRdRe，(16)-ORd，和(17)-SRd，其中Rd和Re相同或不同且各自为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，C3-7环烷基或任选具有取代基的苯基；
R5和R6相同或不同且各自为氢原子，氰基，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，-CONRaRb或-NRaCORb；和
R7为氢原子。
更具体地，优选地，化合物(IA)为实施例68，实施例69，实施例77，实施例105，实施例106，实施例282，实施例286，实施例304，实施例310，实施例311，实施例319，实施例322和实施例337的化合物或其盐。
作为本发明化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)的盐，可提及例如，金属盐，铵盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。作为金属盐的优选实例，碱金属盐如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐，钡盐等；铝盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己基胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，酞酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐。与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。
在这些之中，优选药物可接受的盐。例如，当化合物在其中具有酸性官能团时，可提及无机盐如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，钡盐等)等，铵盐等。当化合物在其中具有碱性官能团时，可提及与无机酸的盐如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等，和与有机酸的盐如乙酸，酞酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)的前药是指是指在生理条件下在活体内由于酶、胃酸等反应而转化为化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)的化合物，即，根据酶通过氧化、还原、水解等转化为化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)的化合物；由于胃酸通过水解等转化为化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)的化合物，等。化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)的前药可为通过将化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)中的氨基进行二十烷酰化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰基氧基甲基化和叔丁基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)中的羟基进行酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)中的羟基进行乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰基化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)中的羧基进行乙基酯化，苯基酯化，羧基甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰基氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化得到的化合物，等)等。任意这些化合物可通过本身已知的方法从化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)制备。
化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)的化合物，如描述于如描述于HIROKAWASHOTEN(1990)出版的医药品的开发(Development of Pharmaceuticals)，卷7，Design of Molecures，163-198页的那些。
化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐的制备方法将在以下阐述。
在以下各制备方法中，当烷基化反应，水解，胺化反应，酯化反应，酰胺化反应，醚化反应，氧化反应，还原反应等进行时，这些反应根据本身已知的方法进行。这些方法的实例包括描述于ORGANIC FUNCTIONALGROUP PREPARATIONS，第二版，ACADEMIC PRESS，INC.，1989；Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc.，1989等的方法等。
此外，所得产物可直接作为反应混合物或粗纯化产物用于下一反应。燃煤也可根据常规方法从反应混合物分离，且可容易通过一般分离手段制备(例如，重结晶，蒸馏，色谱法等)。
制备方法
本发明的化合物(I)或其盐可通过以下反应流程1所示的方法或其类似方法等，或已知方法或其类似方法等而获得。式(V)表示的化合物包括本身在式(I)表示的化合物中。也可以通过将式(V)的化合物的官能团通过本身已知的方法或其类似方法(例如，还原反应，酰化反应，磺酰化反应，氧化反应，烷基化反应，水解，酰胺化反应，氰化反应，羰基化反应，库尔修斯重排反应，硫化反应等)进行转化，也可得到式(I)包括的化合物。当化合物(V)具有保护基时，化合物(I)可由本身已知的方法或其类似方法通过消除保护基而获得。
反应流程中的化合物包括形成盐的形式，且盐的实例包括类似于化合物(I)的盐的那些等。
制备方法中的醚的实例包括乙醚，二噁烷，四氢呋喃等。
制备方法中的饱和烃的实例包括己烷，戊烷等。
制备方法中的卤代烃的实例包括二氯甲烷，氯仿等。
制备方法中的酰胺的实例包括N，N-二甲基甲酰胺等。
制备方法中的芳香烃的实例包括苯，甲苯等。
制备方法中的醇的实例包括甲醇，乙醇，2-丙醇等。
制备方法中的酮的实例包括丙酮，甲基乙基酮等。
制备方法中的腈的实例包括乙腈等。
制备方法中的酯的实例包括乙酸乙酯等。
制备方法中的芳族胺的实例包括苯胺等。
制备方法中的杂环的实例包括吡啶等。
制备方法中的有机酸的实例包括甲酸，乙酸等。
制备方法中的亚砜的实例包括二甲亚砜等。
反应流程1
Figure GPA00001126035300491
其中Y1和Y2各自为卤素原子，任选取代的甲硼烷基，任选取代的甲锡烷基，Y3为卤素原子或羟基(条件是当Y1为卤素原子时，则Y2应为任选具有取代基的甲硼烷基或任选具有取代基的甲锡烷基；且当Y1为任选具有取代基的甲硼烷基或任选具有取代基的甲锡烷基时，则Y2应为卤素原子)，R4’为任选具有取代基的环状基团，且其它符号如上定义。
卤素原子的实例包括氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。
任选取代的甲硼烷基的实例包括二羟基甲硼烷基，二乙基甲硼烷基，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基。
任选取代的甲锡烷基的实例包括三甲基甲锡烷基，三(正丁基)甲锡烷基。
对于R4’，“任选具有取代基的环状基团”的实例包括类似于R4的“任选具有取代基的环状基团”的那些。
用作原料的化合物(II)，(III)，(IV)，(VI)和(VII)可根据已知方法或其类似方法合成。例如，它们可根据下述参考例的方法制备。此外，当它们可商购时，也可原样使用商购的产品。
[步骤A]
化合物(III)或化合物(V)可通过将化合物(II)或化合物(IV)与化合物(VI)进行通常用于有机合成的偶合反应而合成，如Suzuki偶合反应，Stille偶合反应等。当化合物(II)或化合物(IV)具有保护基时，化合物(III)或化合物(V)可根据本身已知的方法或其类似方法通过去除保护基而获得。
该反应可根据描述于以下文献的方法(Suzuki等人，Synth.Commum.1981，Vol.11，第513页或Stille等人，J.Am.Chem.Soc.1987，Vol.109，第5478页)，或其类似方法而进行。
反应温度为约20℃至约150℃，优选约60℃至约120℃。反应时间为约1小时至约50小时。
[步骤B]
化合物(VII)的Y3为卤素原子时，化合物(IV)或(V)可通过将化合物(II)或(III)与化合物(VII)在碱的存在下根据常规方法反应而合成。
碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等；氨基碱金属如氨基钠等；叔丁醇钾，碳酸钾等。
使用的碱的量为约1.0至约10mol，优选约1.0至3.0mol，每1.0mol化合物(II)或(III)。
使用的化合物(VII)的量为约1.0至约10mol，优选约1.0至2.0mol，每1.0mol化合物(II)或(III)。
该反应温度通常为约-70℃至约100℃，优选约0℃至约50℃。反应时间通常为约5分钟至约48小时，优选约5分钟至约24小时。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，例如，可使用醚，饱和烃，卤代烃，酰胺，芳香烃等。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
当化合物(VII)的Y3为羟基时，化合物(IV)或(V)可通过将化合物(VII)与化合物(II)或(III)在膦化合物和偶氮二羧酸(azodicarboxylic acid)衍生物的存在下，或在正膦化合物的存在下进行Mitsunobu反应(光延反应)而合成。
膦化合物的实例包括三芳基膦如三苯基膦等；三烷基膦如三丁基膦等；烷基芳基膦如二环己基苯基膦等；树脂支持的膦试剂如二苯基膦基聚苯乙烯树脂等等。
膦化合物使用的量为约1.0至约10mol，优选约1.0至3.0mol，每1.0mol化合物(II)或(III)。
偶氮二羧酸衍生物的实例包括偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯等；偶氮二甲酰胺(azodicarboxylic amide)如1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)等。
偶氮二羧酸衍生物的使用量为约1.0至约10mol，优选约1.0至3.0mol，每1.0mol化合物(II)或(III)。
正膦化合物的实例包括以下化合物，如描述于文献(Tsunoda等人，Tetrahedron.Lett.1995，Vol.36，第2531页)的氰基亚甲基三(正丁基)正膦等。
正膦化合物的使用量为约1.0至约10mol，优选约1.0至3.0mol，每1.0mol化合物(II)或(III)。
化合物(VII)的使用量为约0.5至约10mol，优选约1.0至3.0mol，每1.0mol化合物(II)或(III)。
当使用膦化合物和偶氮二羧酸衍生物时，反应温度通常为约-70℃至约100℃，优选约0℃至约50℃。反应时间通常为约5分钟至约48小时，优选约5分钟至约20小时。
当使用正膦化合物时，反应温度为约20℃至约150℃，优选约60℃至约120℃。反应时间为约1小时至约50小时。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醚，饱和烃，芳香烃等。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
[官能团的转换]
还原反应可使用通常用于有机合成的还原剂而进行，如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化锂，氢化铝锂等。此外，可添加金属盐如氯化钙等。还原剂的使用量为约1.0至约10mol，优选约1.0至5.0mol，每1.0mol化合物(V)。金属盐的使用量为约0.5至约10mol，优选约1.0至3.0mol，每1.0mol化合物(V)。
反应温度通常为约-70℃至约100℃，优选约0℃至约50℃。反应时间通常为约30分钟至约50小时，优选30分钟至约20小时。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醇，醚，饱和烃，芳香烃等。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
酰化反应可使用酰化剂如有机酸，酰卤，酸酐等，视需要在碱的存在下，根据通常用于有机合成的方法而进行。
作为碱，可使用例如，碱金属盐如氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等，和有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等。
酰化剂的使用量通常为1至20mol，优选2至10mol，每1.0mol化合物(V)。碱的使用量通常为1至10mol，优选1至5mol，每1.0mol化合物(V)。当使用有机碱(例如，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等)时，也可使用过量的作为溶剂。
反应温度通常为0至120℃，优选20至100℃。反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醚，饱和烃，卤代烃，芳香烃，酮，腈，酰胺，酯，芳族胺，杂环等。其优选实例包括醚，烃，卤代烃，酰胺，芳族胺和杂环。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
磺酰化反应可使用磺酰化剂如磺酰卤，磺酸酐等，视需要在碱的存在下，根据通常用于有机合成的方法而进行。
作为碱，可使用例如，碱金属盐如氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等；和有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等。
磺酰化剂的使用量通常为1至20mol，优选2至10mol，每1.0mol化合物(IV)或(VI)。碱的使用量通常为1至10mol，优选1至5mol，每1.0mol化合物(V)。当使用有机碱(例如，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等)时，也可使用过量作为溶剂。
反应温度通常为0至120℃，优选20至100℃。反应时间通常为0.5至100小时，优选1至48小时。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醚，烃，卤代烃，酮，腈，酰胺，酯，芳族胺，杂环等。其优选实例包括醚，烃，卤代烃，酰胺，芳族胺和杂环。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
氧化反应可使用通常用于有机合成的氧化剂，如锰化合物(例如，高锰酸钾，二氧化锰等)，铬化合物(例如，铬酸等)，硫化合物(例如，二甲亚砜等)，铈化合物(例如，硝酸铈(IV)二铵等)，在不会不利影响反应的溶剂中，视需要在酸、碱的存在下等进行。溶剂的实例包括水，饱和烃，芳香烃，卤代烃，醇，酮，有机酸，酰胺，酯，亚砜，腈等。其优选实例包括水，烃，卤代烃，酮，有机酸，酰胺，酯，亚砜和腈。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
作为酸，可使用例如，无机酸如硫酸等，有机酸如乙酸等，等。作为碱，可使用例如，碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠等，胺如三乙胺，二异丙基乙基胺，哌啶等。当需要时，可添加脱水剂如二环己基碳二亚胺等，草酰氯，吡啶硫三氧化物等。
氧化剂的使用量通常为1至20mol，优选1至10mol，每1.0mol化合物(V)。当使用二甲亚砜时，也可使用过量的作为溶剂。酸或碱的使用量通常为1至20mol，优选1至10mol，每1.0mol化合物(V)。其它添加剂的使用量通常为1至20mol，优选1至10mol，每1.0mol化合物(V)。
反应温度通常为-70至120℃，优选-70至100℃。反应时间通常为0.1至100小时，优选0.1至48小时。
烷基化反应可通过将化合物(V)与烷化剂如烷基卤等在碱的存在下根据常规方法反应而进行。
作为碱，可使用例如，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等；氨基碱金属如氨基钠等；叔丁醇钾，碳酸钾等。
碱的使用量为约1.0至约10mol，优选约1.0至2.0mol，每1.0mol化合物(V)。
烷化剂的使用量为约1.0至约10mol，优选约1.0至2.0mol，每1.0mol化合物(V)。
反应温度通常为约-70℃至约100℃，优选约0℃至约50℃。反应时间通常为约5分钟至约48小时，优选约5分钟至约20小时。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，例如，可使用醚，饱和烃，卤代烃，酰胺，芳香烃等。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
羰基的烷基化反应可通过将化合物(V)与烷化剂在不会不利影响反应的溶剂中，视需要在添加剂如氯化铈(III)等的存在下反应而进行。
作为烷化剂，可使用例如，有机镁试剂如卤化烷基镁等；有机锂试剂如烷基锂等，等。
作为溶剂，可使用例如，烃，醚等。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
有机镁试剂或有机锂试剂的使用量通常为1至20mol，优选1至10mol，每1.0mol化合物(V)。添加剂的使用量通常为0.1至10mol，优选1.0至5.0mol，每1.0mol化合物(V)。
反应温度通常为约-70至约100℃，优选约-70至约50℃。反应时间通常为约0.5至约24小时。
水解通常使用通常用于有机合成的酸或碱进行。
作为酸，可使用例如，无机酸如盐酸等；Lewis酸如三溴化硼等；Lewis酸和硫醇或硫化物的组合；有机酸如三氟乙酸，对甲苯磺酸等，等。
作为碱，可使用例如，金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡等；碱性盐如碳酸钠，碳酸钾等；金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；有机碱如三乙胺，咪唑，甲脒等，等。
酸或碱的使用量通常为0.1至约50mol，优选约1至约20mol，每1.0mol化合物(V)。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醇，醚，芳香烃，饱和烃，卤代烃，亚砜，或水，它们两种或多种的混合物等。
反应时间通常为约10分钟至约50小时，优选约30分钟至约12小时。反应温度通常为约0至约200℃，优选约20至约120℃。
酰胺化反应可根据通常用于有机合成的方法进行，其包括用活化剂处理羧酸衍生物或磺酸衍生物以得到活化的衍生物，并视需要在碱或添加剂的存在下将该活化的衍生物与芳族或脂族胺反应。该酰胺化反应可通过视需要在碱或添加剂的存在下将酯衍生物与芳族或脂族胺反应而进行。
作为活化剂，可使用例如，通常用于有机合成的氯化剂，如亚硫酰氯，草酰氯等；通常用于有机合成的酰化剂，如酸酐，酰基氯等；通常用于有机合成的缩合剂，如1，3-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，二乙基磷酰基氰化物，N，N-羰基二咪唑等，等。
作为添加剂，可使用例如，N-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺等。
作为碱，可使用例如，有机碱如二异丙基乙基胺，三乙胺，吡啶等，等。
芳族或脂族胺的使用量通常为0.5至5.0mol，优选0.8至2.0mol，每1.0mol化合物(V)。活化剂的使用量通常为1至10mol，优选1至5mol，每1.0mol化合物(V)。添加剂的使用量通常为1至20mol，优选2至10mol，每1.0mol化合物(V)。碱的使用量通常为1至10mol，优选1至5mol，每1.0mol化合物(V)。此外，也可使用过量的作为溶剂。
反应时间通常为约10分钟至约50小时，优选约30分钟至约12小时。反应温度通常为约0至约100℃，优选约20至约80℃.
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醚，烃，卤代烃，酮，腈，酰胺，杂环等。其优选实例包括醚，烃，卤代烃和酰胺。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
氰化反应通过视需要在金属催化剂的存在下通过通常用于有机合成的方法将芳族碘化物、溴化物或氯化物与金属氰化物反应而进行。
作为金属催化剂，可使用例如，钯试剂如四(三苯基膦)合钯等。
作为金属氰化物，可使用例如，氰化锌，氰化铜，氰化钠，氰化钾等。
金属催化剂的使用量通常为0.01-0.2mol，优选0.05-0.1mol，每1.0mol化合物(V)。金属氰化物的使用量通常为1-20mol，优选2-10mol，每1.0mol化合物(V)。
反应时间通常为约10分钟至约50小时，优选约30分钟至约12小时。反应温度通常为约0至约100℃，优选约20至约80℃。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醚，烃，卤代烃，酮，腈，酰胺，杂环等。其优选实例包括醚，烃，卤代烃和酰胺。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
羰基化反应在金属催化剂和碱以及视需要的醇如甲醇、乙醇等的存在下通过通常用于有机合成的方法将芳族碘化物、溴化物或氯化物与一氧化碳反应而进行。
作为金属催化剂，例如，当需要时，钯试剂如乙酸钯等可与合适的配体如二(二苯基膦基)二茂铁等组合使用。
作为碱，可使用例如，有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等。
作为一氧化碳，可通过直接向反应体系中引入气体一氧化碳而使用气体一氧化碳。此外，也可使用在系统中产生一氧化碳的试剂，如六羰基钼等。
使用的金属催化剂和配体的量各自通常为0.01-0.5mol，优选0.1-0.3mol，每1.0mol化合物(V)。使用的醇和碱的量各自通常为1-20mol，优选2-10mol，每1.0mol化合物(V)。
反应时间通常为约10分钟至约50小时，优选约30分钟至约12小时。反应温度通常为约0至约100℃，优选约20至约80℃。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醚，烃，卤代烃，酮，腈，酰胺，杂环等。其优选实例包括醚，烃，卤代烃和酰胺。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
库尔修斯重排反应可通过将芳族羧酸与叠氮化物化合物如二苯基磷酰基叠氮化物等在碱的存在下，视需要在醇的存在下，根据通常用于有机合成的方法反应而进行。
作为碱，可使用例如，有机碱如三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶等。作为醇，可使用例如，2-甲基-2-丙醇，乙醇，苄醇等。
叠氮化物化合物的使用量通常为0.5至5.0mol，优选1.0至2.0mol，每1.0mol化合物(V)。碱的使用量通常为1.0至10mol，优选1.0至3.0mol，每1.0mol化合物(V)。醇的使用量通常为1.0至50mol，优选1.0至10mol，每1.0mol化合物(V)。
反应时间通常为约10分钟至约50小时，优选约30分钟至约12小时。反应温度通常为约0至约100℃，优选约20至约80℃。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醚，烃，卤代烃，酮，腈，酰胺，杂环等。其优选实例包括醚，烃，卤代烃和酰胺。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
化合物(V)的硫化反应使用五硫化磷(一种Lawesson试剂)等进行。
该反应可在不会不利影响反应的溶剂中进行。作为溶剂，可使用例如，醚，芳香烃，饱和烃，卤代烃或它们两种或多种的混合物等。
五硫化磷，Lawesson试剂等的使用量通常为0.5至30mol，优选0.5至10mol，每1.0mol化合物(V)。
反应温度通常为约0-约150℃，优选约20至约120℃。反应时间通常为10分钟至约50小时，优选约30分钟至约12小时。
当保护基为叔丁基，三苯基甲基，叔丁氧基羰基，苄基氧基羰基，四氢吡喃基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基等时，脱保护可通过，例如，在不会不利影响反应的溶剂中用酸处理化合物(V)而进行。作为溶剂，可使用例如，醚，饱和烃，芳香烃，卤代烃，酮，腈，酰胺，酯，有机酸等。其优选实例包括醚，烃和卤代烃。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。作为酸，可使用例如，无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸等；有机酸如甲酸，乙酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸等；Lewis酸如三溴化硼等；和硅胶。这些酸可单独使用或以它们两种或多种的混合物使用。
酸的使用量通常为1至100mol，优选1至50mol，每1.0mol化合物(V)。此外，也可使用过量的作为溶剂。
反应温度通常为-72至100℃，优选0至60℃。反应时间通常为0.5至100小时，优选0.5至48小时。
当保护基为苄基氧基羰基，苄基，苄基氧基甲基等时，脱保护可通过将化合物(V)进行催化氢化反应而进行。催化氢化反应通过将化合物(V)与氢在通常用于有机合成的金属催化剂(如钯-碳，铂-碳等)的存在下反应而进行。此外，可添加无机酸(例如，盐酸等)，有机酸(例如，乙酸等)等。
金属催化剂的使用量通常为约0.01至约1mol，优选约0.01至0.5mol，每1.0mol化合物(V)。
无机酸(例如，盐酸)，有机酸(例如，乙酸)等的使用量通常为约1.0至约50mol，优选约1.0至5.0mol，每1.0mol化合物(V)。
反应温度通常为约-10℃至约100℃，优选约0℃至约50℃。反应时间通常为约30分钟至约50小时，优选30分钟至约20小时。
该反应通常在不会不利影响反应的有机溶剂中进行。作为不会不利影响反应的有机溶剂，可使用例如，醇，醚，饱和烃，芳香烃等。这些溶剂可单独使用或以合适比例的两种或多种的混合物使用。
化合物(I’)和化合物(IA)可根据上述化合物(I)的制备方法制备。
当目标产物通过上述反应获得为游离形式时，其可根据常规方法转化为盐。当其作为盐获得时，其也可根据常规方法转化为游离形式或其它盐。
通过上述制备方法获得的化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐可通过已知的手段分离和纯化，如溶剂萃取，液体转化，相转移，结晶，重结晶，色谱法等。
当化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐包含旋光异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体时，它们也包含在化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐中，且可通过本身已知的合成方法和分离方法获得为单一产物。例如，化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐包含旋光异构体，从该化合物分解的旋光异构体也包含在化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐中。
在此，该旋光异构体可通过本身已知的方法制备。
化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐可为溶剂化物或非溶剂化物。
化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐可用同位素(例如，3H，14C，35S)等标记。
化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐可为晶体。
化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐的晶体(下文有时缩写为本发明的晶体)可通过使用本身已知的结晶方法通过结晶化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐而制备。
因为本发明的化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐显示优异的雄激素受体拮抗作用等，低毒性和较少的副作用，它们可用作安全药物产品、雄激素受体拮抗剂等。
因为包含本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐的药物组合物在哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴，人等)中显示优异的雄激素受体拮抗作用和/或抑制前列腺特异性抗原(PSA)产生的作用，和优异的(口服)吸收性、优异的(代谢)稳定性等，其可用作用于预防或治疗雄激素受体相关的疾病的药物，例如，在雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期中的激素敏感性疾病，特别是雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期中的激素敏感性癌症(例如，前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌，激素非依赖性前列腺癌等)，子宫癌，乳腺癌(包括进行性乳腺癌，例如，浸润性导管癌，非浸润性导管癌，炎性乳腺癌等)，脑下垂体瘤，肝癌(例如，原发性肝癌，肝外胆管癌等)等)，和性激素敏感性疾病如前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤，早期青春期，痛经，闭经，经前期综合征，多囊性卵巢综合征等，避孕药(或者，当利用停药后的回跳效果时，可用于预防或治疗不孕)等。
特别地，因为本发明的化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐对正常雄激素受体和/或变异受体显示拮抗作用，它们可在雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期对激素敏感性癌症显示优异的预防或治疗效果。
在雄激素受体拮抗剂中，对变异雄激素受体显示拮抗作用的药物或对增强了敏感性的雄激素受体显示拮抗作用的药物对预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症也有用。
包含本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐的药物可安全地口服或肠胃外给药(例如，局部的，直肠的，静脉内给药等)，例如，在根据本身已知的方法将本发明的雄激素受体拮抗剂与药理可接受的载体混合以得到药物组合物如片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)，粉末，颗粒，胶囊(包括软胶囊)，液体，注射剂，栓剂，缓释剂等后。注射剂可静脉内，肌内，皮下或器官内给药或直接给药于损伤。
可用于制备本发明的药物的药理可接受的载体的实例包括通常用作制剂材料的各种有机或无机载体。例如，可提及用于固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂，或用于液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂，安抚剂等。而且，当需要时，可按需要使用适当量的常规防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸附剂，湿润剂等。
赋形剂的实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等。
粘合剂的实例包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠等。
崩解剂的实例包括淀粉，羧基甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉钠，L-羟基丙基纤维素等。
溶剂的实例包括注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。
增溶剂的实例包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苄基苯甲酸酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。
悬浮剂的实例包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，甘油单硬脂酸酯，等；亲水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素等。
等渗剂的实例包括葡萄糖，D-山梨醇，氯化钠，甘油，D-甘露醇等。
缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲溶液。
安抚剂的实例包括苄醇等。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯(paraoxybenzoates)，氯丁醇，苄醇，苯乙基醇，脱氢乙酸，山梨酸等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐，抗坏血酸，α-生育酚等。
本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐在本发明的药物中的含量可按照给药对象、给药途径、疾病等而适当确定。例如，其通常为约0.01至100％重量，优选约0.1至50％重量，还优选约0.5至20％重量，基于整个制剂，但根据制剂的形式可进行改变。
尽管添加剂如载体等在本发明的药物组合物中的含量根据制剂的形式而改变，其通常为约1至99.99％重量，优选约10至90％重量，基于整个制剂。
本发明的化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐是低毒性的且可安全使用。其日剂量根据化合物的种类、患者的年龄、体重和症状、剂型、给药方法等而改变。对于静脉内给药于患者，例如，用于治疗前列腺癌，成人(体重约60kg)的日剂量为约0.01-约1000mg/kg，优选约0.01-约100mg/kg，更优选约0.1-约100mg/kg，特别是约0.1-约50mg/kg，尤其约1.5-约30mg/kg，其一天静脉内给药一次或一天给药几部分。无需说明的是该剂量根据上述不同条件而改变。因此，在一些情况下小于上述剂量的剂量可是足够的或可能需要过量的剂量。
作为可与本发明的化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐同时使用的药物，可使用例如，激素治疗剂，抗癌剂(例如，化学治疗剂，免疫治疗剂(包括疫苗)，抗体，基因治疗药物，抑制细胞生长因子及其受体的作用的药物，抑制血管发生的药物)等(下文缩写为并用药物)。
本发明中化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或其盐即使作为简单药物使用时也显示优异的抗癌作用，或其作用可通过将其与一种或多种上述并用药物组合使用而增强(多个药物共同给药)。
作为“激素治疗剂”的实例，可使用磷雌酚，己烯雌酚，氯烯雌醚，醋酸甲羟孕酮，乙酸甲地孕酮，乙酸氯地孕酮，乙酸环丙孕酮，达那唑，地诺孕素，asoprisnil，烯丙雌醇，孕三烯酮，诺美孕酮，太得恩，美帕曲星，雷洛昔芬，奥美昔芬，左美洛昔芬，抗雌激素(例如，柠檬酸他莫昔芬，柠檬酸托瑞米芬等)，ER减量调节剂(例如，氟维司群等)，人绝经后促性腺素，促滤泡素，丸制剂(pill preparation)，美雄烷，testrolactone，氨鲁米特，LH-RH衍生物(例如，LH-RH激动剂(例如，乙酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林等)，LH-RH拮抗剂)，屈洛昔芬，环硫雄醇，炔雌醇磺酸酯，芳香酶抑制剂(例如，盐酸法倔唑，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，伏氯唑，福美坦等)，抗雄激素(例如，氟他胺，bicartamide，尼鲁米特等)，5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺，度他雄胺，爱普列特等)，皮质类固醇药物(例如，地塞米松，泼尼松龙，倍他米松，曲安西龙等)，雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙等)，类维生素A和延缓类维生素A代谢的药物(例如，利阿唑等)等。
作为“化学治疗剂”的实例，可使用烷化剂，抗代谢物，抗癌抗生素，植物衍生的抗癌剂，和其它化学治疗剂等。
“烷化剂”包括氮芥，氮芥-N-氧化物盐酸盐，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，塞替派，卡波醌，英丙舒凡甲苯磺酸盐，白消安，尼莫司汀盐酸盐，二溴甘露醇，美法仑，达卡巴嗪，雷莫司汀，雌氮芥磷酸钠，曲他胺，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，哌泊溴烷，依托格鲁，卡铂，顺铂，米铂，奈达铂，奥沙利铂，六甲蜜胺，氨莫司汀，二溴螺铵盐酸盐(dibrospidium hydrochloride)，福莫司汀，泼尼莫司汀，嘌嘧替派，盐酸苯达莫司汀，替莫唑胺，曲奥舒凡，氯乙环磷酰胺，净司他丁斯酯，卡波醌，阿多来新，半胱胺亚硝脲，比折来新等。
“抗代谢物”包括疏基嘌呤，6-疏基嘌呤核苷，硫代肌苷，甲氨蝶呤，依诺他滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)，安西他滨盐酸盐，5-FU药物(例如，氟尿嘧啶，替加氟，UFT，去氧氟尿苷，卡莫氟，加洛他滨，乙嘧替氟等)，氨蝶呤钠，亚叶酸钙，tabloid，甘氨硫嘌呤，亚叶酸钙，左亚叶酸钙，克拉屈滨，乙嘧替氟，氟达拉滨，吉西他滨，羟基脲，喷司他丁，吡曲克辛，碘苷，米托胍腙，thiazophrine，和氨莫司汀等。
“抗癌抗生素”的实例放线菌素-D，放线菌素-C，丝裂霉素-C，色霉素-A3，盐酸博来霉素，硫酸博来霉素，硫酸培洛霉素，盐酸柔红霉素，盐酸多柔比星，盐酸阿柔比星，盐酸吡柔比星，盐酸表柔比星，新制癌菌素，光神霉素，肉瘤霉素，嗜癌霉素，米托坦，盐酸佐柔比星，盐酸米托蒽醌，盐酸伊达比星，等。
“植物衍生的抗肿瘤剂”包括依托泊苷，磷酸依托泊苷，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，硫酸长春地辛，替尼泊苷，紫杉醇，多西紫杉醇，长春瑞滨，伊立替康，拓扑替康等。
作为“其它化学治疗剂”，可使用例如索布佐生等。
“免疫治疗剂(BRM)”包括溶链菌素，云星，西佐喃，蘑菇多糖，乌苯美司，干扰素，白介素，巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素，淋巴毒素，短小棒状杆菌，左旋咪唑，多糖K，丙考达唑等。作为疫苗，使用BCG疫苗，PROVENGE，Onyvax-P，PROSTVAC-VF，GVAX，DCVax-前列腺，SAPOIMMUNE，VPM-4-001等。
作为“抗体”，使用抗EpiCAM的抗体，抗PSCA的抗体，抗PSMA的抗体。
“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物”中的“细胞生长因子”包括任何促进细胞增殖的物质，其通常为分子量不大于20,000的肽，且能够通过结合至受体以低浓度显示其活性，其包括(1)EGF(表皮生长因子)或与其具有基本相同活性的物质[例如，EGF，heregulin TGF-α，HB-EGF等]，(2)胰岛素或与其具有基本相同活性的物质[例如，胰岛素，IGF(胰岛素样生长因子)-1，IGF-2，等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或与其具有基本相同活性的物质[例如，酸性FGF，碱性FGF，KGF(角质形成细胞生长因子)，FGF-10，等]，(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(集落刺激因子)，EPO(红细胞生成素)，IL-2(白介素-2)，NGF(神经生长因子)，PDGF(血小板-衍生的生长因子)，TGFβ(转化生长因子β)，HGF(肝细胞生长因子)，VEGF(血管内皮细胞生长因子)，等]，等。
“细胞生长因子受体”包括任何能结合至上述细胞生长因子的受体，且具体地，可提及EGF受体，和与EGF受体属于相同家族的HER2、HER3和HER4，胰岛素受体，IGF受体，FGF受体-1，FGF受体-2等。
“抑制细胞增殖因子活性的药物”包括曲妥单抗(Herceptin(商标)：(HER2抗体))，甲磺酸伊马替尼，ZD1839，西妥昔单抗，吉非替尼，埃罗替尼等。
作为“抑制血管发生的药物”，可使用抗VEGF的抗体(例如，贝伐单抗)，抗VEGF受体的抗体，VEGF受体激酶抑制剂(例如，SU11248等)，PDGF受体激酶抑制剂，Tie2激酶抑制剂，沙利度胺等。
除了上述药物，可使用L-门冬酰胺酶，醋葡醛内酯，盐酸丙卡巴肼，原卟啉-钴络合物盐，汞血卟啉-钠，分化诱导剂(例如，类维生素A，维生素D，等)，α-阻断剂(例如，盐酸坦洛新，萘哌地尔，乌拉地尔，阿夫唑嗪，特拉唑嗪，哌唑嗪，西罗多辛等)丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如，阿曲生坦等)，蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米等)，Hsp 90抑制剂(例如，17-AAG等)，螺内酯，米诺地尔，11α-羟孕酮，骨再吸收抑制转移抑制剂(例如，唑来膦酸，阿仑磷酸，帕米磷酸，依替膦酸，伊班膦酸，氯膦酸)等。
特别优选的并用药物为，例如，LH-RH衍生物等。
LH-RH衍生物包括对激素依赖性疾病，特别是对性激素依赖性疾病如性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌，子宫癌，乳腺癌，脑下垂体瘤，肝癌等)，前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤，性早熟，痛经，闭经，经前期综合征，多囊性卵巢综合征等和避孕(或当利用停止药物后的回跳作用时，治疗不孕)有效的LH-RH衍生物或其盐。此外，还包括对性激素非依赖性的但为LH-RH敏感良性或恶性肿瘤有效的LH-RH衍生物或其盐。
LH-RH衍生物或其盐的具体实例包括描述于Treatment with GnRHanalogs：Controversies and perspectives(The Parthenon Publishing Group Ltd.，公开于1996)，JP-A-3-503165，JP-A-3-101695，JP-A-7-97334，JP-A-8-259460等的肽。
LH-RH衍生物包括LH-RH激动剂和LH-RH拮抗剂。LH-RH拮抗剂包括例如，下式表示的生理活性的肽：
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
其中X为N(4H2-糠酰基)Gly或NAc，A为选自NMe Tyr，Tyr，Aph(Atz)和NMeAph(Atz)的残基，B为选自DLys(Nic)，DCit，DLys(AzaglyNic)，DLys(AzaglyFur)，DhArg(Et2)，DAph(Atz)和DhCi的残基，和C为Lys(Nisp)、Arg或hArg(Et2)或其盐，等。
该LH-RH激动剂包括，例如，下式表示的生理活性的肽
5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[其中Y为选自DLeu，DAla，DTrp，DSer(tBu)，D2Nal和DHis(ImBzl)的残基，且Z为NH-C2H5或Gly-NH2]或其盐等。具体地，优选以下肽，其中Y为DLeu且Z为NH-C2H5(即，5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5表示的肽A；亮丙瑞林)或其盐(例如，乙酸盐)。
组合包含本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐和并用药物的药物(下文称为本发明的组合药物)是低毒性的且可安全地口服或肠胃外给药(例如，局部的，直肠的，静脉内给药等)，例如，在根据本身已知的方法将本发明的雄激素受体拮抗剂和/或上述并用药物与药理可接受的载体混合以得到药物组合物如片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)，粉末，颗粒，胶囊(包括软胶囊)，液体，注射剂，栓剂，缓释剂等后。注射剂可静脉内，肌内，皮下或器官内给药或直接给药于损伤。
可用于制备本发明的组合药物的药理可接受的载体的实例包括通常用作制剂材料的各种有机或无机载体。例如，可提及用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，或用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等。而且，当需要时，可按需要使用适当量的常规防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸附剂，湿润剂等。
赋形剂的实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等。
粘合剂的实例包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠等。
崩解剂的实例包括淀粉，羧基甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉钠，L-羟基丙基纤维素等。
溶剂的实例包括注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。
增溶剂的实例包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苄基苯甲酸酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。
悬浮剂的实例包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素等等。
等渗剂的实例包括葡萄糖，D-山梨醇，氯化钠，甘油，D-甘露醇等。
缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液等。
安抚剂的实例包括苄醇等。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸盐，氯丁醇，苄醇，苯乙基醇，脱氢乙酸，山梨酸等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐，抗坏血酸，α-生育酚等。
本发明的雄激素受体拮抗剂和并用药物在本发明的组合药物中的混合比例可根据给药对象、给药途径、疾病等而适当确定。
例如，本发明的雄激素受体拮抗剂在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而改变，且通常为约0.01％重量至99.9％重量，优选约0.1％重量至50％重量，更优选约0.5％重量至20％重量，相对整个制剂。
并用药物在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而改变，且通常为约0.01％重量至99.9％重量，优选约0.1％重量至50％重量，更优选约0.5％重量至20％重量，相对整个制剂。
添加剂如载体等在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而改变，且通常为约1％重量至99.98％重量，优选约10％重量至90％重量，相对整个制剂。
当本发明的雄激素受体拮抗剂和并用药物单独配制时，可采用相同含量。
这些制剂可通过通常在药物制备过程中使用的本身已知的方法而制备。
例如，本发明的雄激素受体拮抗剂和组合药物可与以下物质一起制成水性注射剂：分散剂(例如，Tween 80(由Atlas Powder，US制备)，HCO 60(由Nikko Chemicals制备)，聚乙二醇，羧基甲基纤维素，藻酸钠，羟基丙基甲基纤维素，糊精等)，稳定剂(例如，抗坏血酸，焦亚硫酸钠，等)，表面活性剂(例如，聚山梨酯80，聚乙二醇等)，增溶剂(例如，甘油，乙醇等)，缓冲剂(例如，磷酸和其碱金属盐，柠檬酸和其碱金属盐，等)，等渗剂(例如，氯化钠，氯化钾，甘露醇，山梨醇，葡萄糖等)，pH调节剂(例如，盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯，苯甲酸，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苄醇等)，溶解剂(例如，浓缩甘油，葡甲胺等)，增溶剂(例如，丙二醇，蔗糖等)，安抚剂(例如，葡萄糖，苄醇等)，等，或可将它们溶解、悬浮或乳化于植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等或增溶剂如丙二醇中并加工它们以制备成油性注射剂。
在用于口服给药的制剂的情况下，本发明的雄激素受体拮抗剂和组合药物可根据本身已知的方法，将赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，淀粉等)，崩解剂(例如，淀粉，碳酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素等)，润滑剂(例如，滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000等)等添加至本发明的化合物或组合药物中，且对该混合物进行压制和模塑，然后如果需要，该模塑产品可通过本身已知的方法包衣用于掩蔽味觉、肠溶特性或缓释性，以得到口服给药的制剂。成膜剂包括例如，羟基丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙二醇，Tween 80，Pluronic F68，邻酞酸乙酸纤维素，羟基丙基甲基纤维素邻酞酸酯，乙酸琥珀酸羟基甲基纤维素，Eudoragit(甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物，由Rohm，DE制备)，色素(例如，氧化铁红，二氧化钛，等)等。用于口服给药的制剂可为速释制剂和缓释制剂的任一种。
例如，在栓剂的情况下，本发明的雄激素受体拮抗剂和组合药物can be可根据本身已知的方法制备为油性或水性固体、半固体或液体栓剂。用于上述组合物的油性底物，包括例如，高级脂肪酸[例如，可可脂，Witepsols(由Dynamit Nobel，Germany制备)，等]、中链脂肪酸[例如，Miglyols(由DynamitNobel，Germany制备)，等]的甘油酯，或植物油(例如，芝麻油，大豆油，棉籽油等)，等。而且，水性底物包括，例如，聚乙二醇和丙二醇，且水性凝胶底物，包括例如，天然胶，纤维素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸聚合物等。
上述缓释剂包括缓释微胶囊，等。
为得到缓释微胶囊，可采用本身已知的方法。例如，优选成形为如以下[2]中所示的缓释制剂。
本发明的雄激素受体拮抗剂优选成形为口服给药制剂如固体制剂(例如，粉末，颗粒，片剂，胶囊)等，或成形为直肠给药制剂如栓剂。具体地，优选口服给药制剂。
并用药物可根据药物种类制备为上述药物形式。
在下文，将会具体说明[1]本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐或并用药物的注射剂，及其制备，[2]本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐或并用药物的速释制剂或缓速释制剂，及其制备，和[3]本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐或并用药物的舌下片剂、口腔或口内快速崩解剂，及其制备。
[1]注射剂及其制备
优选通过将本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐或并用药物溶解于水制备的注射剂。该注射剂可包含苯甲酸盐和/或水杨酸盐。
该注射剂通过将本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐或组合药物，和视需要的苯甲酸盐和/或水杨酸盐溶解于水中而获得。
上述苯甲酸和水杨酸的盐，包括例如，碱金属如钠、钾等的盐，碱土金属如钙、镁等的盐，铵盐，葡甲胺盐，有机酸盐，如氨丁三醇(tromethamol)等。
本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐或并用药物的浓度为0.5至50w/v％，优选约3至20w/v％。苯甲酸盐或/和水杨酸盐的浓度为0.5至50w/v％，优选3至20w/v％。
在本发明的制剂中，可适当添加注射剂通常使用的添加剂，添加剂的实例包括，稳定剂(例如，抗坏血酸，焦亚硫酸钠等)，表面活性剂(例如，聚山梨酯80，聚乙二醇等)，增溶剂(例如，甘油，乙醇等)，缓冲剂(例如，磷酸和其碱金属盐，柠檬酸和其碱金属盐，等)，等渗剂(例如，氯化钠，氯化钾等)，分散剂(例如，羟基丙基甲基纤维素，糊精)，pH调节剂(例如，盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯，苯甲酸等)，溶解剂(例如，浓缩甘油，葡甲胺等)，增溶剂(例如，丙二醇，蔗糖等)，安抚剂(例如，葡萄糖，苄醇等)，等。这些添加剂通常以注射剂通常使用的比例混合。
有利地是通过添加pH调节剂将注射剂的pH控制在pH 2至12，优选pH 2.5至8.0。
注射剂通过将本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐或并用药物，和视需要的苯甲酸盐和/或水杨酸盐，和视需要的上述添加剂溶解于水中而获得。这些物质可以任何顺序溶解，且可以与制备注射剂的常规方法相同的方式适当溶解。
有利地将用于注射剂的水溶液加热，或者例如，可以与通常的注射剂相同的方式进行过滤灭菌、高压加热灭菌等，以提供注射剂。
有利地是将注射用水溶液在100至121℃进行高压加热灭菌5至30分钟。
而且，也可制备赋予溶液抗菌特性的制剂，从而其可用作划分开和多次给药的制剂。
[2]缓释制剂或速释制剂，及其制备
优选以下缓释制剂，如果可取的话，其通过将含本发明的化合物(I)、化合物(I’)或化合物(IA)或它们的盐或并用药物的核用成膜试剂如水不溶性物质、膨胀性聚合物等包衣而获得。例如，优选每天口服给药一次的缓释制剂。
成膜试剂中使用的水不溶性物质包括，例如，纤维素醚如乙基纤维素，丁基纤维素等，纤维素酯如纤维素乙酸酯，纤维素丙酸酯等，聚乙烯基酯如聚乙酸乙烯酯，聚丁酸乙烯酯等；丙烯酸聚合物如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙氧基乙基甲基丙烯酸酯/cinnamoethyl甲基丙烯酸酯/氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，具体地，Eudoragit(Rohm Pharma制备)如Eudoragit RS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL-PO，RS-PO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/氯化三甲基甲基丙烯酸酯/乙基铵的共聚物)，Eudoragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)，等，氢化油如氢化蓖麻油(例如，Lovely蜡(FreundCorporation)等)等，蜡如巴西棕榈蜡，甘油脂肪酸酯，石蜡等，聚甘油脂肪酯，等。
膨胀性聚合物优选为具有酸性离解基团(acidic dissociating group)且显示pH依赖性膨胀特性的聚合物，且优选具有酸性离解基团，且在酸性区域如胃中显示较小膨胀且在中性区域如小肠和大肠中显示较大膨胀的聚合物。
该具有酸性离解基团且显示pH依赖性膨胀特性的聚合物，包括例如可交联聚丙烯酸聚合物如，例如，Carbomer 934P，940，941，974P，980，1342等，聚卡波非，聚卡波非钙(后两个由BF Goodrich制备)，Hiviswako 103，104，105，304(均由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制备)，等。
缓释制剂中使用的成膜试剂可进一步包含亲水性物质。
亲水性物质包括例如，任选具有硫酸基的多糖如支链淀粉，糊精，碱金属藻酸盐等，具有羟基烷基或羧基烷基的多糖如羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠等；甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇等。
水不溶性物质在缓释制剂的成膜试剂中的含量为约30至约90％(w/w)，优选约35至约80％(w/w)，还优选约40至约75％(w/w)，膨胀性聚合物的含量为约3至约30％(w/w)，优选约3至约15％(w/w)。成膜试剂可进一步包含亲水性物质，且在该情况下，亲水性物质在成膜试剂中的含量为约50％(w/w)或更少，优选约5％(w/w)至约40％(w/w)，还优选约5％(w/w)至35％(w/w)。该％(w/w)表示基于通过从成膜试剂溶液去除溶剂(例如，水，低级醇如甲醇，乙醇等)获得的成膜试剂组合物的％重量。
该缓释制剂通过以下制备，制备包含药物的核，然后用通过将水不溶性物质、膨胀性聚合物等热溶解或将其溶解或分散于溶剂制备的成膜试剂溶液包衣所得核，如下所示。
I.制备包含药物的核
待用成膜试剂包衣的包含药物的核(下文有时简称为核)的形式没有特别限制，且优选地，该核成形为颗粒如颗粒或细颗粒。
当核由颗粒或细颗粒组成时，其平均颗粒尺寸优选为约150至约2000μm，还优选地，约500至约1400μm。
核的制备可通过通常的制备方法进行。例如，其可通过将合适的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等与药物混合，且将混合物进行湿式挤出造粒方法，流化床造粒方法等制备。
核中的药物含量为约0.5至约95％(w/w)，优选约5.0至约80％(w/w)，还优选约30至约70％(w/w)。
核中包含的赋形剂，包括例如，糖如蔗糖，乳糖，甘露醇，葡萄糖等，淀粉，结晶纤维素，磷酸钙，玉米淀粉等。其中，优选结晶纤维素，玉米淀粉。
粘合剂包括例如，聚乙烯醇，羟基丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，Pluronic F68，阿拉伯胶，明胶，淀粉等。崩解剂包括例如，羧基甲基纤维素钙(ECG505)，交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)，交联聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)，低取代的羟基丙基纤维素(L-HPC)等。其中，优选羟基丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，低取代的羟基丙基纤维素。润滑剂和凝固抑制剂包括例如，滑石，硬脂酸镁及其无机盐。润滑剂包括聚乙二醇等。稳定剂包括酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等。
除了上述制备方法，核也可通过例如，辊压粒化方法(其中药物或药物与赋形剂、润滑剂等的混合物分批添加至惰性载体颗粒，该惰性载体颗粒为核的核心，同时喷涂溶于合适溶剂如水、低级醇(例如，甲醇，乙醇等)等中的粘合剂)，锅包衣方法，流化床包衣方法或熔融粒化方法制备。惰性载体颗粒包括例如，由蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素或蜡制备的那些，且其平均颗粒尺寸优选为约100μm至约1500μm。
为将成膜试剂与核中包含的药物分离，核的表面可用保护剂包衣。保护剂包括例如，上述亲水性物质、水不溶性物质等。保护剂包括，优选聚乙二醇，和具有羟基烷基或羧基烷基的多糖，更优选地，羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素。该保护剂可包含稳定剂，如酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等，和润滑剂如滑石等。当使用保护剂时，包衣的量为约1％(w/w)至约15％(w/w)，优选约1％(w/w)至约10％(w/w)，还优选约2％(w/w)至约8％(w/w)，基于核。
保护剂可通过一般的包衣方法包衣，且具体地，可通过将保护剂喷涂在核上而包衣，通过流化床包衣方法、锅包衣方法等。
II.用成膜试剂包衣核
将上述步骤I获得的核用成膜试剂液体包衣，该成膜试剂液体通过热溶解上述水不溶性物质和pH-依赖性膨胀性聚合物，和亲水性物质，或通过将它们溶解或分散于溶剂中而获得，以得到缓释制剂。
用成膜试剂液体包衣核的方法，包括例如，喷涂包衣方法等。
水不溶性物质、膨胀性聚合物或亲水性物质在成膜试剂液体中的组成比例适当选择，以使这些成分在包衣膜中的含量分别为上述含量。
成膜试剂的包衣量为约1至约90％(w/w)，优选约5至约50％(w/w)，还优选约5至约35％(w/w)，基于核(不包括保护剂的包衣量)。
成膜试剂液体中的溶剂包括水或有机溶剂，可单独使用或以其混合物使用。在混合使用时，水与有机溶剂的混合比(水/有机溶剂：重量比)可在1至100％的范围内变化，且优选为1至约30％。该有机溶剂没有特别限制，只要其溶解水不溶性物质，且例如，其包括低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，低级酮如丙酮等，乙腈，氯仿，二氯甲烷等。其中，优选低级醇，且特别优选乙醇和异丙醇。水，以及水与有机溶剂的混合物优选用作成膜试剂的溶剂。在该情况下，如果需要的话，也可将酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸，马来酸等添加至成膜试剂液体以稳定成膜试剂液体。
通过喷涂进行的包衣操作可通过一般的包衣方法进行，且特别是，其可通过流化床包衣方法、锅包衣方法等将成膜试剂液体喷涂至核而进行。在该情况下，如果需要的话，也可将滑石，氧化钛，硬脂酸镁，硬脂酸钙，轻质无水硅酸等作为润滑剂添加，且也可将甘油脂肪酸酯，氢化蓖麻油，柠檬酸三乙酯，鲸蜡醇，硬脂醇等作为增塑剂添加。
在用成膜试剂包衣后，如果需要的话，可混合抗静电剂如滑石等。
该速释制剂可为液体(溶液，悬浮液，乳剂等)或固体(颗粒，丸剂，片剂等)。其可为口服药物或肠胃外药物如注射剂等，且优选口服药物。
该速释制剂通常除了活性成分药物还可包含制剂领域通常使用的载体、添加剂和赋形剂(下文有时缩写为赋形剂)。该可使用的制剂赋形剂没有特别限制，只要其是制剂赋形剂通常使用的赋形剂。例如，口服固体制剂的赋形剂包括乳糖，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素(Avicel PH101，由Asahi KaseiCorporation制备，等)，粉末糖，砂糖，甘露醇，轻质无水硅酸，碳酸镁，碳酸钙，L-半胱氨酸等，且优选地，玉米淀粉和甘露醇等。这些赋形剂可单独使用或组合使用两种或多种。赋形剂的含量为，例如，约4.5至约99.4w/w％，优选约20至约98.5w/w％，还优选约30至约97w/w％，基于速释制剂的总量。
速释制剂中药物的含量可适当地选自约0.5至约95％的范围，优选约1至约60％，基于速释制剂的总量。
当该速释制剂为口服固体制剂时，除了上述成分，其通常还包含崩解剂。该崩解剂包括例如，羧基甲基纤维素钙(ECG-505，由Gotoku Yakuhin制备)，交联羧甲基纤维素钠(例如，Actisol，由Asahi Kasei Corporation制备)，聚乙烯聚吡咯烷酮(例如，Kollidon CL，由BASF制备)，低取代的羟基丙基纤维素(由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制备)，羧基甲基淀粉(由MatsutaniKagaku K.K.制备)，羧基甲基淀粉钠(Exprotab，由Kimura Sangyo制备)，部分α-淀粉(PCS，由Asahi Kasei Corporation制备)，等，且例如，包括通过与水接触吸附水，引起膨胀，或在构成核的有效成分和赋形剂之间形成通道而崩解颗粒的那些。这些崩解剂可单独使用或组合两种或多种而使用。待使用的崩解剂的量根据使用的药物的种类和混合量、释放性质的制剂设计等而适当选择，且例如，为约0.05至约30w/w％，优选约0.5至约15w/w％，基于速释制剂的总量。
当该速释制剂为口服固体制剂时，如果需要，其除了上述组合物还可包含固体制剂中的常规添加剂。这种添加剂包括例如，粘合剂(例如，蔗糖，明胶，阿拉伯胶粉末，甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，支链淀粉，糊精等)，润滑剂(例如，聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石，轻质无水硅酸(例如，Aerosil(Nippon Aerosil))，表面活性剂(例如，阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠等，非离子表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)，着色剂(例如，焦油色料(tar coloring matter)，焦糖，氧化铁红，氧化钛，核黄素)，如果需要的话，美味剂(例如，甜味剂，增味剂等)，吸附剂，防腐剂，湿润剂，抗静电剂，等。而且，还可添加稳定剂，如有机酸如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸等。
上述粘合剂优选包括羟基丙基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等。
该速释制剂可通过以下制备，基于制备制剂的一般技术，混合上述成分，且视需要，进一步捏和混合物，并使之成形。上述混合通过通常使用的方法进行，例如，混合、捏和等。具体地，当速释制剂成形为例如颗粒时，其可根据与上述制备缓释制剂的核的方法相同的手段制备，通过使用垂直制粒机、通用捏和机(由Hata Iron Works Co.，Ltd.制备)、流化床制粒机FD-5S(由Powrex Corporation制备)等混合该成分，然后，使该混合物进行湿挤出粒化方法、流化床粒化方法等。
所得速释制剂和缓释制剂可通过普通方法本身制备为产物或适当地与制剂赋形剂等单独制备为产物，然后，可同时给药或以任何给药间隔组合给药，或它们可以本身制备为一种口服给药制剂(例如，颗粒、细颗粒、片剂、胶囊等)或与制剂赋形剂等一起制备为一种口服给药制剂。还可以将它们制备为颗粒或细颗粒，并填充进相同的胶囊，以用作口服给药的制剂。
[3]舌下、口腔或口内快速崩解剂及其制备
舌下、口腔或口内快速崩解剂可为固体制剂如片剂等，或可为口腔粘膜贴片(膜)。
舌下、口腔或口内快速崩解剂优选为含本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物和赋形剂的制剂。其也可包含助剂如润滑剂，等渗剂，亲水性载体，水分散性聚合物，稳定剂等。而且，为易于吸收且增加生物利用度，也可包含β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如，羟基丙基-β-环糊精等)等。
上述赋形剂包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸，等。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅，等，且特别优选地，硬脂酸镁和胶体二氧化硅。等渗剂包括氯化钠，葡萄糖，果糖，甘露醇，山梨醇，乳糖，蔗糖，甘油，尿素，等，且特别优选地，甘露醇。亲水性载体包括膨胀性亲水载体如结晶纤维素，乙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，轻质无水硅酸，硅酸，磷酸二钙，碳酸钙等，且特别优选地，结晶纤维素(例如，微晶纤维素，等)。水分散性聚合物包括胶(例如，黄蓍胶，阿拉伯胶，瓜尔胶)，藻酸盐(例如，藻酸钠)，纤维素衍生物(例如，甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素)，明胶，水性淀粉，聚丙烯酸(例如，Carbomer)，聚甲基丙烯酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚卡波非，抗坏血酸盐，棕榈酸盐，等，且优选地，羟基丙基甲基纤维素，聚丙烯酸，藻酸盐，明胶，羧基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，等，特别优选地，羟基丙基甲基纤维素。稳定剂包括半胱氨酸，硫代山梨醇，酒石酸，柠檬酸，碳酸钠，抗坏血酸，甘氨酸，亚硫酸钠，等，且特别优选地，柠檬酸和抗坏血酸。
该舌下、口腔或口内快速崩解剂可通过本身已知的方法混合本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物和赋形剂而制备。而且，如果需要的话，可混合助剂如润滑剂，等渗剂，亲水性载体，水分散性聚合物，稳定剂，着色剂，甜味剂，防腐剂等。该舌下、口腔或口内快速崩解剂通过以下获得，同时或以一定时间间隔混合上述成分，然后将混合物在压力下进行压片成形。为得到合适的硬度，可以使用溶剂如水、醇等视需要在压片过程前和后润湿材料，且在成形后，干燥材料以得到产物。
在成形为粘膜贴片(膜)的情况下，将本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物和上述水分散性聚合物(优选地，羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素)、赋形剂等溶于溶剂如水等，且将所得溶液流延以得到膜。而且，也可添加添加剂如增塑剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，着色剂，缓冲剂，甜味剂等。为向膜赋予合适的弹性，可加入二醇如聚乙二醇、丙二醇等，或为增强膜与口腔内粘膜衬里(lining)的粘着，还可加入生物粘附聚合物(例如，聚卡波非，卡波普)。在流延(casting)过程中，将溶液倾倒于非粘着表面，通过涂敷工具如刮刀等铺展成均匀厚度(优选地，约10至1000微米)，然后，将溶液干燥形成膜。有利地是可将形成的膜在室温或在加热下干燥，并切成所需面积。
口内快速崩解剂优选为由包含本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物的网状体和水溶性或水扩散性载体构成的固体快速分散制剂，该水溶性或水扩散性载体对本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物是惰性的。该网状体通过将溶剂从组合物升华而获得，该组合物由通过将本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物溶解于合适的溶剂制成的溶液构成。
优选口内快速崩解剂的组合物除了本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物还包含基质形成剂(matrix forming agent)和次级组份。
基质形成剂包括动物蛋白或植物蛋白如明胶，糊精，大豆，小麦和欧车前子蛋白等；橡胶物质如阿拉伯胶，瓜尔胶，琼脂，黄原胶(xanthane)等；多糖；海藻酸；羧基甲基纤维素；鹿角菜胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮等；衍生自明胶-阿拉伯胶复合物的物质等。而且，其包括糖如甘露醇，右旋糖，乳糖，半乳糖，海藻糖等；环状糖如环糊精等；无机盐如磷酸钠，氯化钠和硅酸铝等；具有2至12个碳原子的氨基酸如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟基脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸，L-苯基丙氨酸等。
可在固化前将一种或多种基质形成剂引入溶液或悬浮液。如除了表面活性剂可存在该基质形成剂，或当不包括表面活性剂时存在基质形成剂。该基质形成剂除了帮助形成基质外，还有助于本发明的雄激素受体拮抗剂the组合药物在溶液或悬浮液中保持扩散的状态。
该组合物可包含次级组份如防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂，增稠剂，着色剂，pH控制剂，增味剂，甜味剂，食品味觉掩蔽剂等。合适的着色剂包括红、黑和黄氧化铁，和Ellis和Everard制备的FD&C染料如FD&C Blue 2，FD&C Red 40等。合适的增味剂的实例包括薄荷，覆盆子，甘草，橙，柠檬，葡萄柚，焦糖，香草，樱桃，葡萄香精及其组合。合适的pH控制剂的实例包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。合适的甜味剂的实例包括阿司帕坦，乙酰舒泛K和索马汀等。合适的食品味觉掩蔽剂的实例包括碳酸氢钠，离子交换树脂，环糊精包合物，吸附剂物质和微囊化的阿扑吗啡。
该制剂包含的本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物的量通常为约0.1至约50％重量，优选约0.1至约30％重量，且优选为可在约1至约60分钟，优选约1至约15分钟，更优选约2至约5分钟的时间范围内溶解90％或更多本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物(溶于水)的制剂(如上述舌下试剂，含剂等)，和在置于口腔后在1至60秒，优选1至30秒，还优选1至10秒内崩解的口内快速崩解制剂。
上述赋形剂在整个制剂中的含量为约10至约99％重量，优选约30至约90％重量。β-环糊精或β-环糊精衍生物在整个制剂中的含量为0至约30％重量。润滑剂在整个制剂中的含量为约0.01至约10％重量，优选约1至约5％重量。等渗剂在整个制剂中的含量为约0.1至约90％重量，优选地，约10至约70％重量。亲水性载体在整个制剂中的含量为约0.1至约50％重量，优选地，约10至约30％重量。水分散性聚合物在整个制剂中的含量为约0.1至约30％重量，优选地，约10至约25％重量。稳定剂在整个制剂中的含量为约0.1至约10％重量，优选地，约1至5％重量。上述制剂可视需要进一步包含添加剂如着色剂，甜味剂，防腐剂等。
本发明的组合制剂的剂量根据化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)的种类，年龄，体重，状态，药物形式，给药方法，给药时间等而不同，且例如，对于前列腺癌患者(成人，体重：约60kg)，该组合制剂静脉内给药的剂量为约0.01至约1000mg/kg/天，优选约0.01至约100mg/kg/天，更优选约0.1至约100mg/kg/天，特别约0.1至约50mg/kg/天，尤其约1.5至约30mg/kg/天，分别基于本发明的雄激素受体拮抗剂或组合药物，一天给药一次或分成几次给药。当然，因为剂量如上所述根据不同条件而改变，有时少于上述剂量的量是足够的，而且，有时必须给药超过上述范围的量。
组合药物的量可设定为任何值，除非副作用有问题。组合药物的日剂量根据症状的严重性、年龄、性别、体重、受试者的敏感性差异、给药时间和间隔、以及药物制剂的性质、处方、种类，有效成分的种类等而不同，且没有特别限制，且在口服给药的情况下，药物的剂量通常为约每1kg哺乳动物0.001至2000mg，优选约0.01至500mg，还优选约0.1至100mg，且其通常一天给药一次至四次(分成几分)。
在本发明的组合药物的给药中，可以给药组合药物后再给药本发明的雄激素受体拮抗剂，或给药本发明的雄激素受体拮抗剂后再给药组合药物，但它们可以同时给药。当以一定时间间隔给药时，该间隔根据待给予的有效成分、药物形式和给药方法而不同。例如，当首先给药组合药物时，在给药组合药物后，本发明的雄激素受体拮抗剂在1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时的时间范围内给药。当首先给药本发明的雄激素受体拮抗剂时，在给药本发明的雄激素受体拮抗剂后，组合药物在1分钟至1天，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时的时间范围内给药。
在优选的给药方法中，例如，配制在口服给药制剂中的组合药物口服给药的日剂量为约0.001至200mg/kg，且15分钟后，配制在口服给药制剂中的本发明的雄激素受体拮抗剂口服给药的日剂量为约0.005至100mg/kg。
实施例
本发明通过以下参考例、实施例、制备例和实验例进行详细阐述，其不解释为限制本发明。
以下参考例中的“室温”是指通常约10℃至35℃的温度。除非另有所述，“％”是指重量％，产率为mol/mol％。
NMR光谱通过质子NMR显示，且使用四甲基硅烷作为内标，使用200MHz或300MHz光谱计；δ值以ppm表示。
在本说明书中，熔点是指测量值，例如，使用微量熔点测量设备(Yanaco，Buchi，B-545等)或DSC(差示扫描量热法)装置(SEIKO，EXSTAR6000等)等测定的熔点。
通常，熔点可根据测量装置、测量条件等改变。在本说明书中的晶体可显示与在本说明书中所述的熔点不同的值，只要它们在一般误差范围内。
说明书中使用的其它缩写是指以下。
s：单峰
brs：宽单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
ddd：双重双重双峰
dt：双重三重峰
td：三重双峰
m：多重峰
br：宽峰
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
CD3OD：氘代甲醇
1H-NMR：质子核磁共振
Me：甲基
Et：乙基
i-Pr：异丙基
boc：叔丁基氧基羰基
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
AIBN：2，2’-偶氮二(异丁腈)
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DMT-MM：氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓
HOBt：1-羟基苯并三唑
参考例1
3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
将3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.05g)溶于乙腈(80mL)，且添加N，N-二甲基氨基吡啶(1.09g)和二叔丁基焦碳酸酯(4.1mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。添加饱和盐水，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物用己烷-二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(3.40g)，其为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(12H，s)，1.55(9H，s)，2.21(3H，s)，2.59(3H，s).
参考例2
4-碘-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001126035300781
以与参考例1相同的方式，使用4-碘-3，5-二甲基-1H-吡唑作为原料，获得该标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64(9H，s)，2.28(3H，s)，2.55(3H，s).
参考例3
3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure GPA00001126035300782
将3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.95g)溶于THF(45mL)，且添加3，4-二氢-2H-吡喃(3.05mL)和TFA(1.99mL)。将反应混合物在回流下加热搅拌8小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物用二异丙基醚-己烷(1∶2)洗涤，得到标题化合物(5.34g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(12H，s)，1.45-1.59(4H，m)，1.83-1.92(1H，m)，2.00-2.14(1H，m)，2.35(3H，s)，2.45(3H，s)，3.52-3.75(1H，m)，3.95-4.16(1H，m)，5.18(1H，dd).
参考例4
2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035300791
(合成方法1)将参考例1中合成的3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.70g)，4-溴-2-氯苄腈(1.14g)，四(三苯基膦)合钯(0)(0.58g)，碳酸钠(1.4g)，1，2-二甲氧基乙烷(40mL)和水(7mL)的混合物在90℃搅拌4小时。将水和乙酸乙酯添加至反应混合物，且分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，且将各级分悬浮于二异丙基醚并通过过滤收集，得到标题化合物(193mg)和4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(620mg)，其为固体。将4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(600mg)和TFA的混合物在室温搅拌3小时，用饱和氢氧化钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(328mg)，其为无色晶体。
(合成方法2)将参考例3合成的3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(28.3g)，4-溴-2-氯苄腈(22.9g)和三乙胺(25.8mL)溶于THF-水(6∶1)(217mL)，且在氮气氛下添加二氯化1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(2.26g)。将反应混合物在回流下加热搅拌24小时，并浓缩。将所得残余物倒入饱和氯化铵水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化以得到2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苄腈(20.0g)，其为无色晶体。将所得2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]苄腈(18.7g)和10％盐酸甲醇溶液(180mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入冰冷却的1mol/L氢氧化钠水溶液以停止反应，蒸馏甲醇且所得水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(13.7g)，其为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33(6H，s)，7.24-7.30(1H，m)，7.42(1H，d)，7.70(1H，d).
参考例5
4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035300801
(合成方法1)以与参考例4相同的方式，并使用参考例3合成的3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯和4-溴代苄腈作为原料，获得该标题化合物。
(合成方法2)将参考例1合成的3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(14.4g)，4-溴代苄腈(8.13g)和碳酸钠(11.8g)溶于二甲氧基乙烷-水(6∶1)，且在氮气氛下添加四(三苯基膦)合钯(0)(5.16g)。将反应混合物在90℃搅拌4小时，倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得残余物采用柱色谱法去除杂质，从而获得4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯和标题化合物的混合物。将TFA(50mL)添加至所得混合物，且将混合物在室温搅拌15分钟。浓缩反应混合物，并与甲苯共沸。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙醚-己烷重结晶，得到标题化合物(2.00g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.33(6H，s)，7.39(2H，d)，7.71(2H，d).
参考例6
4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄腈
Figure GPA00001126035300802
以与参考例4的合成方法2相同的方式，并使用参考例3合成的3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和4-溴-2-氟苄腈作为原料，获得该标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.33(6H，s)，7.13(1H，dd)，7.17(1H，dd)，7.65(1H，dd).
参考例7
4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基苄腈
Figure GPA00001126035300811
以与参考例4合成方法2相同的方式，并使用参考例3合成的3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和4-溴-2-三氟甲基苄腈作为原料，获得该标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(6H，s)，7.57(1H，dd)，7.69(1H，dd)，7.88(1H，dd).
参考例8
2-氯-5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035300812
以与参考例4合成方法1相同的方式，并使用参考例2合成的4-碘-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯和(4-氯-3-氰基苯基)硼酸作为原料，获得该标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(6H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.52-7.57(2H，m).
参考例9
1-(4-氟苄基)-3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure GPA00001126035300821
向3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.19g)在DMF(40mL)中的溶液中添加氢化钠(60％油分散体，0.26g)，且将该混合物在室温搅拌20分钟后，添加4-氟苄基溴(0.80mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，将反应混合物倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物用乙醚洗涤，得到标题化合物(1.14g)，其为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(12H，s)，2.32(3H，s)，2.36(3H，s)，5.17(2H，s)，6.94-7.09(4H，m).
参考例10
5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈
Figure GPA00001126035300822
向5-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(507mg)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.66g)和碘甲烷(0.19mL)，且将混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(317mg)，其为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.61(3H，s)，7.69(1H，d)，7.85(1H，d).
参考例11
4-溴-2-氯-5-氟苯甲酰胺
将4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸(1.69g)和HOBt铵盐(1.52g)溶于DMF(30mL)，且添加WSC(1.92g)。将反应混合物在室温搅拌40分钟，倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(1.48g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.89(1H，brs)，6.46(1H，brs)，7.65(1H，d)，7.67(1H，d).
参考例12
4-溴-2-氯-5-氟苄腈
Figure GPA00001126035300832
将4-溴-2-氯-5-氟苯甲酰胺(1.48g)和吡啶(1.48mL)溶于DMF(30mL)，在冰浴中冷却，滴加草酰氯(1.02mL)。将反应混合物在相同温度搅拌15分钟，倒入水中，并用乙醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到标题化合物(1.16g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43(1H，d)，7.77(1H，d).
参考例13
2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈
Figure GPA00001126035300833
以与参考例4合成方法2相同的方式，并使用参考例3中合成的3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和4-溴-2-氯-5-氟苄腈作为原料，获得该标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(6H，d)，7.40(1H，d)，7.49(1H，d).
参考例14
2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035300841
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.53g)，4-溴-2-氯苄腈(1.43g)和三乙胺(1.45mL)溶于THF-水(6∶1，11.7mL)，且在氮气氛下添加二氯化1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯甲烷络合物(1，1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium(II)dichloridedichloromethane complex)(1∶1)(127.4mg)。将反应混合物在回流下加热搅拌3小时，且将混合物冷却至室温并添加TFA(20mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，并浓缩。将1mol/L氢氧化钠水溶液添加至所得残余物，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(808.6mg)，其为淡橙色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.05(1H，d)，8.22(1H，brs)，8.44(1H，brs)，13.27(1H，brs).
参考例15
2-(溴甲基)-1，3-噻唑
Figure GPA00001126035300842
将2-(羟基甲基)-1，3-噻唑(337.6mg)溶于DMF(15mL)，且添加三苯基膦(923.2mg)和NBS(626.5mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时，倒入饱和亚硫酸钠水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将己烷-乙酸乙酯(3∶1)添加至所得残余物，且将沉淀的三苯基氧化膦过滤掉。浓缩滤液，且所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(249.3mg)，其为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.77(2H，s)，7.39(1H，d)，7.76(1H，d).
参考例16
2-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐
Figure GPA00001126035300851
将2-溴-5-(羟基甲基)吡啶(2.64g)溶于THF(70mL)，且冰冷却后，滴加亚硫酰氯(5.11mL)。将反应混合物在相同温度搅拌30分钟，并浓缩。所得残余物用乙醚洗涤，得到标题化合物(2.65g)，其为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(2H，s)，7.52(1H，d)，7.63(1H，dd)，8.40(1H，d).
参考例17
3-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐
Figure GPA00001126035300852
以与参考例16相同的方式，并使用3-溴-5-(羟基甲基)吡啶作为原料，获得该标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.77(2H，s)，8.51(1H，s)，8.82(1H，d)，8.93(1H，d).
参考例18
4-甲酰基-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure GPA00001126035300861
将4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.00g)，三苯基氯甲烷(8.71g)，三乙胺(6.2mL)，4-二甲基氨基吡啶(0.38g)和二氯甲烷(50mL)的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和盐水中，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到标题化合物(7.01g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t)，4.42(2H，q)，7.08-7.15(6H，m)，7.31(1H，s)，7.32-7.37(8H，m)，7.96(1H，s)，10.39(1H，s).
参考例19
4-(羟基甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure GPA00001126035300862
将参考例18合成的4-甲酰基-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.0g)，硼氢化钠(0.45g)，THF(20mL)和甲醇(20mL)的混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到标题化合物(4.26g)，其为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t)，3.75(1H，t)，4.38(2H，q)，4.62(2H，d)，7.10-7.16(6H，m)，7.24(1H，s)，7.32(9H，td).
参考例20
4-(碘甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure GPA00001126035300871
将参考例19合成的4-(羟基甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.30g)，三苯基膦(1.61g)，碘(1.56g)，咪唑(0.42g)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物分配于饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯且将有机层用饱和盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，并浓缩。将残余物悬浮于乙醚并过滤，得到标题化合物(1.12g)，其为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)：1.40(3H，t)，4.39(2H，q)，4.59(2H，s)，7.08-7.15(6H，m)，7.32(9H，td)，7.37(1H，s).
参考例21
4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001126035300872
按与参考例4的合成方法2相同的方式，并使用参考例3合成的3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(6.19g)和4-溴-2-甲氧基苄腈(4.72g)作为原料，获得该标题化合物(1.05g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(6H，s)，3.96(3H，s)，6.87(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.60(1H，d).
参考例22
2-氯-3-氟-4-碘苄腈
Figure GPA00001126035300881
将浓硫酸(60mL)倒入冰(60g)中且将4-氨基-2-氯-3-氟苄腈在乙腈中的溶液(5.62g/60mL)在冰冷却下缓慢滴加至所得混合物。然后，在冰冷却下缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(4.58g/40mL)。在冰冷却下将所得溶液倒入另外制备的碘化钾水溶液(21.4g/60mL)中。在室温搅拌40分钟后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯，碱性硅胶)，得到标题化合物(5.73g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.22(1H，dd)，7.80(1H，dd).
参考例23
2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苄腈
Figure GPA00001126035300882
按与参考例4的合成方法2相同的方式，并使用参考例3合成的3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.29g)和参考例22合成的2-氯-3-氟-4-碘苄腈(1.50g)作为原料，获得该标题化合物(700.6mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(6H，d)，7.21-7.30(1H，m)，7.52(1H，dd).
参考例24
4-溴-1-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure GPA00001126035300891
将4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(25.5g)溶于DMF(500mL)，冰冷却，然后添加叔丁醇钾(14.7g)。将反应混合物搅拌10分钟，并缓慢滴加4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯在DMF中的溶液(14.7g/50mL)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，倒入饱和氯化铵水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到两种位置异构体。将高极性化合物用二异丙基醚-己烷洗涤，得到标题化合物(11.6g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t)，1.58(9H，s)，2.16(3H，s)，4.45(2H，q)，5.45(2H，s)，7.13(2H，d)，7.95(2H，d).
参考例25
2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈
Figure GPA00001126035300892
将4-溴-2-氯苄腈(19.43g)，4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(25.08g)，乙酸钾(26.5g)和二氯化1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(2.20g)溶于DMSO(300mL)，且将混合物在80℃搅拌14小时。将饱和盐水添加至反应混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得残余物悬浮于二异丙基醚-己烷并过滤，得到标题化合物(17.74g)，其为棕色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(12H，s)，7.63-7.68(1H，m)，7.72-7.80(1H，m)，7.91(1H，s).
实施例1
4-[1-(4-氟苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300901
向参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈在DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％油分散体，37mg)，且在室温搅拌20分钟后，添加4-氟苄基溴(106μL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取，并将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)并从乙醚结晶，得到标题化合物(203mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，5.25(2H，s)，6.99-7.08(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.35(2H，d)，7.69(2H，d).
实施例2
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300902
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，5.41(2H，s)，6.99(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.24-7.28(1H，m)，7.41(1H，d)，7.65-7.73(2H，m)，8.58(1H，d).
实施例3
2-氯-4-[1-(4-氟苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300911
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-氟苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，5.25(2H，s)，7.03(2H，t)，7.11-7.14(1H，m)，7.15(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例4
4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001126035300912
按与实施例1相同的方式，并使用参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，3.91(3H，s)，5.34(2H，s)，7.19(2H，d)，7.36(2H，d)，7.69(2H，d)，8.01(2H，d).
实施例5
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure GPA00001126035300921
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(0.60g)和参考例20合成的4-(碘甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.49g)作为原料，获得4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-三苯甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.21g)。将获得的以上化合物(1.20g)和TFA(20mL)的混合物在室温搅拌20小时。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得残余物悬浮于乙醚并过滤，得到标题化合物(427mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t)，2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，4.45(2H，q)，5.49(2H，s)，7.23-7.29(1H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.69(1H，d)，11.59(1H，s).
实施例6
2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸
Figure GPA00001126035300922
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(600mg)和5-(溴甲基)-2-氯烟酸乙酯(870mg)作为原料，获得为油状物的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸乙酯(435mg)。将以上获得的化合物(431mg)溶于乙醇(2mL)，添加1mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)，且将混合物在50℃搅拌2小时。将反应溶液用1mol/L盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，悬浮于乙醚并过滤，得到标题化合物(357mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.19(3H，s)，2.32(3H，s)，5.41(2H，s)，7.48(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.99(1H，d)，8.08(1H，d)，8.42(1H，d)，13.86(1H，s).
实施例7
2-氯-4-[1-(4-氰基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300931
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，5.33(s，2H)，7.19-7.25(3H，m)，7.39(1H，d)，7.64(2H，d)，7.70(1H，d).
实施例8
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.91(3H，s)，5.34(2H，s)，7.19(2H，d)，7.22-7.27(1H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，8.01(2H，d).
实施例9
2-氯-4-[1-(4-氯苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300941
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-氯苄基氯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，5.25(2H，s)，7.08(2H，d)，7.24(1H，dd)，7.31(2H，d)，7.38(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例10
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300942
将4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(83.5mg)溶于DMF(2.3mL)，在冰浴中冷却，并添加氢化钠(50％油分散体，48.9mg)。随后，添加参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(119.0mg)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，添加氢化钠(50％油分散体，24.5mg)和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(15.2mg)，且将混合物进一步搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(69.6mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，5.29(2H，s)，7.01(2H，d)，7.26(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.71(1H，d)，8.58(2H，d).
实施例11
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
按与实施例10相同的方式获得，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，5.30(2H，s)，7.24(1H，dd)，7.27-7.32(1H，m)，7.38(1H，d)，7.50(1H，dt)，7.69(1H，d)，8.47(1H，d)，8.56(1H，dd).
实施例12
2-氯-4-[1-(4-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
按与实施例1相同的方式获得，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-甲氧基苄基氯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，3.79(3H，s)，5.22(2H，s)，6,87(2H，d)，7.11(2H，d)，7.23(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.68(1H，d).
实施例13
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300953
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和参考例15合成的2-(溴甲基)-1，3-噻唑作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.32(3H，s)，5.58(2H，s)，7.23(1H，d)，7.33(1H，d)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.76(1H，s).
实施例14
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300961
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.29(6H，s)，4.40(2H，q)，5.61(2H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d)，8.14(1H，s).
实施例15
2-氯-4-[1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300962
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和2-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，5.49(2H，s)，7.06(1H，d)，7.24-7.29(1H，m)，7.37-7.46(2H，m)，7.57(1H，dt)，7.70(2H，s).
实施例16
2-氯-4-[1-(3-氰基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035300971
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和3-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，5.31(2H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.37-7.43(3H，m)，7.48(1H，dt)，7.57-7.63(1H，m)，7.71(1H，d).
实施例17
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035300972
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，5.34(2H，s)，7.22-7.27(1H，m)，7.30(2H，d)，7.40(1H，d)，7.65-7.75(3H，m)，8.10(1H，s)，8.53(1H，s).
实施例18
4-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035300973
将参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.24g)和参考例16合成的2-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.43g)溶于DMF(2.5mL)，在冰浴中冷却，并添加氢化钠(50％油分散体，513.6mg)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。搅拌后，将混合物倒入水中，并用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(2.02g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，5.24(2H，s)，7.23(1H，dd)，7.37(2H，d)，7.45-7.50(1H，d)，7.70(1H，d)，8.24(1H，s).
实施例19
4-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035300981
按与实施例18相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和参考例17合成的3-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，5.27(2H，s)，7.21-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.66(1H，t)，7.70(1H，d)，8.38(1H，d)，8.63(1H，d).
实施例20
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001126035300982
将实施例18得到的4-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈(1.41g)和三乙胺(0.59mL)溶于甲醇(35mL)，且在氮气氛下添加二氯化1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)。烧瓶内部用一氧化碳替代，且将混合物在60℃搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.94g)，其为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，4.01(3H，s)，5.37(2H，s)，7.23(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.70(1H，d)，8.12(1H，d)，8.57(1H，d).
实施例21
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001126035300991
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和2-(氯甲基)苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.32(3H，s)，3.95(3H，s)，5.76(2H，s)，6.51(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.35(1H，t)，7.40-7.49(2H，m)，7.71(1H，d)，8.05(1H，dd).
实施例22
3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001126035300992
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，3.92(3H，s)，5.33(2H，s)，7.22-7.28(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.37-7.46(2H，m)，7.69(1H，d)，7.88(1H，s)，7.97(1H，d).
实施例23
4-[1-(4-氰基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301001
按与实施例1相同的方式，并使用参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，5.34(2H，s)，7.23(2H，d)，7.36(2H，d)，7.64(2H，d)，7.70(2H，d).
实施例24
3-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苄腈
Figure GPA00001126035301002
按与实施例1相同的方式，并使用参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和3-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，5.31(2H，s)，7.34-7.43(4H，m)，7.47(1H，t)，7.60(1H，d)，7.71(2H，d).
实施例25
4-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301011
按与实施例18相同的方式，并使用参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和参考例16合成的2-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，5.26(2H，d)，7.29-7.41(3H，m)，7.44-7.53(1H，m)，7.67-7.73(2H，m)，8.25(1H，dd).
实施例26
4-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例18相同的方式，并使用参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和参考例17合成的3-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，5.27(2H，d)，7.36(2H，d)，7.65-7.67(1H，m)，7.70(2H，d)，8.39(1H，d)，8.63(1H，d).
实施例27
2-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
Figure GPA00001126035301021
按与实施例1相同的方式，并使用参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和2-(溴甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.28(3H，s)，2.30(3H，s)，4.44(2H，q)，5.61(2H，s)，7.35(2H，d)，7.70(2H，d)，8.14(1H，s).
实施例28
4-[1-(4-氰基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氟苄腈
Figure GPA00001126035301022
按与实施例1相同的方式，并使用参考例6合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄腈和4-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，5.34(2H，s)，7.11(1H，dd)，7.14(1H，dd)，7.23(2H，d)，7.62-7.69(3H，m).
实施例29
4-{3，5-二甲基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}-2-氟苄腈
Figure GPA00001126035301031
以与实施例1相同的方式，并使用参考例6合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄腈和1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-吡唑作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.32(3H，s)，5.31(2H，s)，6.47(1H，t)，7.06-7.17(2H，m)，7.25(2H，d)，7.63(1H，d)，7.67(2H，d)，7.72(1H，d)，7.90(1H，d).
实施例30
4-{[4-(4-氰基-3-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301032
按与实施例1相同的方式，并使用参考例6合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄腈和4-(氯甲基)苯甲酰胺作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，5.34(2H，s)，5.64(1H，brs)，5.98(1H，brs)，7.11(1H，dd)，7.14(1H，dd)，7.22(2H，d)，7.65(1H，dd)，7.79(2H，d).
实施例31
2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001126035301041
按与实施例18相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和5-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，3.93(3H，s)，5.26(2H，s)，7.18(1H，dd)，7.24(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.43(1H，d)，7.67(1H，d)，7.70(1H，d).
实施例32
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯
Figure GPA00001126035301042
按与实施例18相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，3.93(3H，s)，5.27(2H，s)，7.12(1H，dd)，7.22-7.26(1H，m)，7.27-7.34(1H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.79(1H，dd).
实施例33
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}酞酸二甲酯
Figure GPA00001126035301051
按与实施例18相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-(溴甲基)酞酸二甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，5.33(2H，s)，7.22-7.30(2H，m)，7.39(1H，d)，7.52(1H，d)，7.70(1H，d)，7.73(1H，d).
实施例34
4-[1-(4-氰基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001126035301052
按与实施例1相同的方式，并使用参考例7合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，5.35(2H，s)，7.24(2H，d)，7.55(1H，dd)，7.63-7.69(3H，m)，7.88(1H，d).
实施例35
4-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301061
按与实施例1相同的方式，并使用参考例7合成的4-(3，5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(氯甲基)苯甲酰胺作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.32(3H，s)，5.35(2H，s)，5.56(1H，brs)，6.00(1H，brs)，7.23(2H，d)，7.55(1H，dd)，7.66(1H，s)，7.80(2H，d)，7.87(1H，d).
实施例36
2-氯-4-[1-(4-氰基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-5-氟苄腈
Figure GPA00001126035301062
按与实施例1相同的方式，并使用参考例13合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈和4-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(3H，d)，2.23(3H，d)，5.34(2H，s)，7.22(2H，d)，7.37(1H，d)，7.47(1H，d)，7.65(2H，d).
实施例37
4-{[4-(5-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301071
按与实施例1相同的方式，并使用参考例13合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈和4-(氯甲基)苯甲酰胺作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(3H，d)，2.23(3H，d)，5.34(2H，s)，5.60(1H，brs)，5.99(1H，brs)，7.21(2H，d)，7.37(1H，d)，7.46(1H，d)，7.79(2H，d).
实施例38
4-[1-(3-氰基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001126035301072
按与实施例1相同的方式，并使用参考例7合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈和3-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，5.32(2H，s)，7.38-7.45(2H，m)，7.49(1H，dd)，7.56(1H，dd)，7.59-7.63(1H，d)，7.68(1H，d)，7.89(1H，d).
实施例39
4-[1-(2-氰基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001126035301073
按与实施例1相同的方式，并使用参考例7合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈和2-氰基苄基溴作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，5.51(2H，s)，7.09(1H，d)，7.44(1H，d)，7.52-7.62(2H，m)，7.68(1H，s)，7.71(1H，dd)，7.88(1H，d).
实施例40
4-[1-(4-氯苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001126035301081
按与实施例1相同的方式，并使用参考例7合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-氯苄基氯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，5.26(2H，s)，7.10(2H，d)，7.32(2H，d)，7.54(1H，d)，7.65(1H，d)，7.87(1H，d).
实施例41
4-[3，5-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)苄腈
按与实施例18相同的方式，并使用参考例7合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，5.31(2H，s)，7.28-7.34(m，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.65(1H，d)，7.87(1H，d)，8.48(1H，s)，8.57(1H，d).
实施例42
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301091
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-吡唑作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，5.31(2H，s)，6.47(dd，1H)，7.22-7.28(m，3H)，7.39(1H，d)，7.64-7.74(4H，m)，7.90(1H，d).
实施例43
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-糠酸乙酯
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和5-氯甲基-2-糠酸乙酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t)，2.25(3H，s)，2.36(3H，s)，4.35(2H，q)，5.29(2H，s)，6.33(1H，d)，7.10(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d).
实施例44
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯
Figure GPA00001126035301101
按与实施例18相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，3.92(3H，s)，5.31(2H，s)，6.86(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.26(1H，dd)，7.40(1H，d)，7.70(1H，d)，7.92(1H，t).
实施例45
2-溴-4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001126035301102
按与实施例18相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-(溴甲基)-2-溴苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，3.92(3H，s)，5.27(2H，s)，7.11(1H，dd)，7.25(1H，dd)，7.40(1H，d)，7.46(1H，d)，7.70(1H，d)，7.77(1H，d).
实施例46
4-{1-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)苄腈
按与实施例1相同的方式，并使用参考例7合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.39(3H，s)，5.03(2H，s)，7.53(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.89(1H，d).
实施例47
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035301112
按与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，5.37(2H，s)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.67-7.68(2H，m)，7.71(1H，d)，8.57(1H，s).
实施例48
4-{[4-(4-氯-3-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001126035301121
按与实施例1相同的方式，并使用参考例8合成的2-氯-5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H，s)，2.27(3H，s)，3.91(3H，s)，5.33(2H，s)，7.19(2H，d)，7.38-7.45(1H，m)，7.52-7.57(2H，m)，8.01(2H，d).
实施例49
4-{1-[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸
Figure GPA00001126035301122
将参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(389.1mg)和4-(1-溴乙基)苯甲酸乙酯(647.9mg)溶于DMF(1.9mL)，在冰浴中冷却，并添加氢化钠(50％油分散体，96.8mg)。将反应混合物在室温搅拌2.5天。搅拌后，将混合物倒入1mol/L氢氧化钠水溶液，并用乙醚洗涤。将水层用1mol/L盐酸中和，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(434.5mg)，其为无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.80(3H，d)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，5.72(1H，q)，7.35(2H，dd)，7.46(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.90(2H，d)，7.98(1H，d).
实施例50
4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001126035301131
将实施例4合成的4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(151.5mg)溶于乙醇(2mL)，添加1mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)，且将混合物在50℃搅拌2小时。将反应溶液用1mol/L盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物用乙醚洗涤并过滤，得到标题化合物(357mg)，其为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，5.39(2H，s)，7.28(2H，d)，7.51(2H，d)，7.86(2H，d)，7.89-7.95(2H，m)12.93(1H，s).
实施例51
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸
Figure GPA00001126035301132
按与实施例50相同的方式，并使用实施例5合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，5.38(2H，s)，7.30-7.42(1H，m)，7.47(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.99(1H，d)，13.27(1H，s).
实施例52
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001126035301141
按与实施例50相同的方式，并使用实施例8合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，5.39(2H，s)，7.27(2H，d)，7.48(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.92(2H，d)，7.98(1H，d)，12.94(1H，s).
实施例53
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure GPA00001126035301142
按与实施例50相同的方式，并使用实施例14合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，5.63(2H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.39(1H，d)，7.71(1H，d)，8.26(1H，s).
实施例54
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸
Figure GPA00001126035301151
将实施例20合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯(688.2mg)溶于甲醇(7.2mL)，并添加1mol/L氢氧化钠水溶液(3.61mL)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，并用氯化铵(250mg)中和。过滤掉不溶成分且浓缩滤液，并与甲苯共沸。所得残余物用乙醚洗涤，得到标题化合物(881.4mg，包含氯化钠作为杂质)，其为浅橙色粉末。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，5.49(2H，s)，7.50(1H，dd)，7.62-7.74(2H，m)，7.91(1H，d)，8.05(1H，d)，8.46(1H，s).
实施例55
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001126035301152
按与实施例50相同的方式，并使用实施例21合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，5.61(2H，s)，6.79(1H，d)，7.22-7.30(1H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.44-7.53(1H，m)，7.72(1H，d)，8.03(1H，dd).
实施例56
3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001126035301161
按与实施例50相同的方式，并使用实施例22合成的3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.31(3H，s)，5.35(2H，s)，7.22-7.28(1H，m)，7.33-7.41(2H，m)，7.46(1H，t)，7.70(1H，d)，7.94-8.08(2H，m).
实施例57
2-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure GPA00001126035301162
按与实施例50相同的方式，并使用实施例27合成的2-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，5.63(2H，s)，7.37(2H，d)，7.72(2H，d)，8.27(1H，s).
实施例58
2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001126035301171
按与实施例50相同的方式，并使用实施例31合成的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，2.27(3H，s)，5.35(2H，s)，7.30(1H，dd)，7.48(1H，dd)，7.53(1H，d)，7.67(2H，d)，7.98(1H，d)，13.48(1H，brs).
实施例59
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001126035301172
按与实施例50相同的方式，并使用实施例32合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，5.34(2H，s)，7.30(1H，dd)，7.39-7.45(1H，m)，7.47(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.98(1H，d).
实施例60
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}酞酸
按与实施例50相同的方式，并使用实施例33合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}酞酸二甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.27(3H，s)，5.40(2H，s)，7.34(1H，dd)，7.49(1H，dd)，7.54(1H，s)，7.64-7.74(2H，m)，7.99(1H，d).
实施例61
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-糠酸
Figure GPA00001126035301182
按与实施例50相同的方式，并使用实施例43合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-糠酸乙酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，2.37(3H，s)，5.32(2H，s)，6.40(1H，d)，7.24(2H，m)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d).
实施例62
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001126035301191
按与实施例50相同的方式，并使用实施例44合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，5.33(2H，s)，6.89(1H，dd)，7.01(1H，dd)，7.26(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.71(1H，d)，7.99(1H，t).
实施例63
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氰基苯甲酸
按与实施例50相同的方式，并使用实施例122合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氰基苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，5.45(2H，s)，7.46-7.57(2H，m)，7.70(1H，d)，7.78(1H，s)，8.00(1H，d)，8.08(1H，d).
实施例64
4-{[4-(4-氯-3-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001126035301201
按与实施例50相同的方式，并使用实施例48合成的4-{[4-(4-氯-3-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，5.38(2H，s)，7.28(2H，d)，7.66(1H，dd)，7.75-7.80(1H，m)，7.90-7.95(3H，s)，12.95(1H，s).
实施例65
4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301202
将实施例50合成的4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(92mg)，WSC(80mg)和HOBt铵盐(63mg)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌20小时。将反应溶液用1mol/L盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物用乙醚洗涤并过滤，得到标题化合物(53mg)，其为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，5.35(2H，s)，7.24(2H，d)，7.35(1H，s)，7.51(2H，d)，7.81-7.89(4H，m)，7.93(1H，s).
实施例66
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001126035301211
按与实施例65相同的方式，并使用实施例51合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，5.42(2H，s)，7.27(1H，s)，7.42-7.51(2H，m)，7.55(1H，s)，7.65(1H，d)，7.98(1H，d)，13.19(1H，s).
实施例67
2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酰胺
Figure GPA00001126035301212
按与实施例65相同的方式，并使用实施例6合成的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.19(3H，s)，2.32(3H，s)，5.38(2H，s)，7.48(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.73(1H，d)，7.79(1H，s)，7.99(1H，d)，8.06(1H，s)，8.34(1H，d).
实施例68
3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301221
按与实施例65相同的方式，并使用实施例56合成的3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，5.32(2H，s)，5.60(1H，brs)，6.05(1H，brs)，7.22-7.27(1H，m)，7.30(1H，d)，7.39(1H，d)，7.43(1H，t)，7.63-7.74(3H，m).
实施例69
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301222
按与实施例65相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，5.34(2H，s)，5.61(1H，brs)，5.98(1H，brs)，7.18-7.27(3H，m)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d)，7.79(2H，d).
实施例70
2-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺
按与实施例65相同的方式，并使用实施例57合成的2-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.32(3H，s)，5.54(2H，s)，5.57(1H，brs)，7.08(1H，brs)，7.36(2H，d)，7.70(2H，d)，8.13(1H，s).
实施例71
2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
按与实施例65相同的方式，并使用实施例58合成的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，5.27(2H，s)，5.87(1H，brs)，6.41(1H，brs)，7.17(1H，dd)，7.24(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.40(1H，d)，7.67(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例72
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301241
按与实施例65相同的方式，并使用实施例55合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，5.48(2H，s)，5.74(1H，brs)，6.91-6.99(1H，m)，7.22-7.29(1H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.61-7.75(3H，m).
实施例73
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-糠酰胺
Figure GPA00001126035301242
按与实施例65相同的方式，并使用实施例61合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-糠酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，2.33(3H，s)，5.27(2H，s)，5.50(1H，brs)，6.19(1H，brs)，6.38(1H，d)，7.11(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.70(1H，d).
实施例74
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301251
按与实施例65相同的方式，并使用实施例62合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，5.32(2H，s)，5.74(1H，brs)，6.64(1H，brs)，6.88(1H，d)，7.06(1H，d)，7.23-7.29(1H，m)，7.40(1H，s)，7.71(1H，d)，8.12(1H，t).
实施例75
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氰基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301252
按与实施例65相同的方式，并使用实施例63合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氰基苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，5.35(2H，s)，5.86(1H，brs)，6.29(1H，brs)，7.26(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.46-7.51(2H，m)，7.72(1H，d)，7.93(1H，d).
实施例76
4-{1-[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰胺
按与实施例65相同的方式，并使用实施例49合成的4-{1-[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.96(3H，d)，2.15(3H，s)，2.32(s，3H)，5.45(1H，q)，5.57(1H，brs)，6.05(1H，brs)，7.20-7.28(3H，m)，7.37(1H，d)，7.68(1H，d)，7.78(2H，d).
实施例77
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301262
按与实施例65相同的方式，并使用实施例64合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.28(3H，s)5.29(2H，s)，5.79(1H，brs)，5.79(1H，brs)，7.13(1H，dd)，7.24(1H，dd)，7.28-7.32(1H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，8.00(1H，dd).
实施例78
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301271
将实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(129.4mg)溶于THF(1.8mL)，冰冷却，且添加亚硫酰氯(0.13mL)和DMF(9.2μL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并浓缩以得到4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯(136.2mg)。将所得4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯(68.0mg)溶于THF(1.77mL)，在冰冷却下添加2mol/L甲基胺THF溶液。将反应混合物在相同温度搅拌5分钟。搅拌后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到标题化合物(55.2mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.26(3H，s)2.77(3H，d)，5.35(2H，s)，7.25(2H，d)，7.48(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.79(2H，d)，7.99(1H，d)，8.39(1H，d).
实施例79
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301281
按与实施例78相同的方式，并使用2mol/L二甲基胺-THF溶液和4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯(68.0mg)作为原料，获得标题化合物(46.1mg)。该4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯是按与实施例78相同的方式，由实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸制备得到的。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.27(3H，s)2.89(3H，s)，2.96(3H，s)，5.35(2H，s)，7.23(2H，d)，7.38(2H，d)，7.48(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.98(1H，d).
实施例80
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301282
将实施例55合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基苯甲酸(125.6mg)和2mol/L甲基胺THF溶液(0.21mL)溶于THF(1.7mL)，并添加WSC(79.2mg)。将反应混合物在室温搅拌25分钟。搅拌后，将混合物倒入1mol/L盐酸并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)并从乙酸乙酯-庚烷重结晶，得到标题化合物(57.8mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，3.01(3H，d)，5.41(2H，s)，6.87-6.98(1H，m)，7.21-7.30(1H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.40(1H，d)，7.47(1H，brs)，7.53-7.59(m，1H)，7.70(1H，d).
实施例81
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
按与实施例80相同的方式，并使用实施例55合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸和2mol/L二甲基胺THF溶液作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.79(3H，s)，3.05(3H，s)，5.30(2H，s)，6.97-7.03(1H，m)，7.20-7.28(2H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例82
3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301301
按与实施例80相同的方式，并使用实施例56合成的3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸和2mol/L二甲基胺THF溶液作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，2.95(3H，s)，3.10(3H，s)，5.30(2H，s)，7.16(1H，d)，7.21-7.29(2H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.69(1H，d).
实施例83
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035301302
将实施例54合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸(纯度75％，包含氯化钠作为杂质，128.4mg)悬浮于THF(1.3mL)，并添加亚硫酰氯(95.8μL)和DMF(6.8μL)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。搅拌后，浓缩混合物以去除过量亚硫酰氯。将所得残余物溶于THF(1.3mL)，添加2mol/L二甲基胺THF溶液，且将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯-甲醇)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(45.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，3.09(3H，s)，3.14(3H，s)，5.33(2H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.39(1H，d)，7.54-7.60(1H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.70(1H，d)，8.41(1H，d).
实施例84
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基烟酰胺
Figure GPA00001126035301311
按与实施例83相同的方式，并使用实施例270合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸和2mol/L二甲基胺THF溶液作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(3H，s)，2.28(3H，s)，3.03(3H，s)，3.15(3H，s)，5.41(2H，s)，7.21-7.28(1H，m)，7.40(1H，d)，7.72(1H，d)，7.94(1H，s)，8.55(1H，s)，8.68(1H，s).
实施例85
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[2-(吗啉-4-基羰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301321
按与实施例80相同的方式，并使用实施例55合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸和吗啉作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，2.27(3H，s)，3.18-3.83(8H，m)，5.33(2H，s)，7.04(1H，dd)，7.19-7.30(2H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.70(1H，d).
实施例86
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[3-(吗啉-4-基羰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例80相同的方式，并使用实施例56合成的3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸和吗啉作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，2.27(3H，s)，3.18-3.83(8H，m)，5.33(2H，s)，7.04(1H，dd)，7.19-7.30(2H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.70(1H，d).
实施例87
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035301331
按与实施例83相同的方式，并使用实施例270合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸和吗啉作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.27(3H，s)，3.31-3.91(8H，m)，5.32(2H，s)，7.17-7.30(1H，m)，7.39(1H，d)，7.60(1H，s)，7.71(1H，d)，8.51(1H，s)，8.60(1H，s).
实施例88
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
按与实施例83相同的方式，并使用实施例54合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸和吗啉作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，3.65-3.71(4H，m)，3.78-3.83(4H，m)，5.33(2H，s)，7.17-7.30(1H，m)，7.39(1H，d)，7.57-7.62(1H，m)，7.67-7.73(2H，d)，8.40(1H，d).
实施例89
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基烟酰胺
Figure GPA00001126035301341
按与实施例83相同的方式，并使用实施例270合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸和2mol/L甲基胺THF溶液作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，3.04(3H，d)，5.34(2H，s)，6.32(1H，brs)，7.20-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d)，7.92-8.10(1H，m)，8.49-8.66(1H，m)，8.89-8.98(1H，m).
实施例90
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(吗啉-4-基羰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301342
按与实施例78相同的方式，并使用4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯和吗啉作为原料，获得标题化合物。该4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯按是按照与实施例78相同的方式，由实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸制备得到的。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，3.23-4.01(8H，m)，5.31(2H，s)，7.13-7.29(3H，m)，7.34-7.42(3H，m)，7.69(1H，d).
实施例91
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301351
按与实施例78相同的方式，并使用4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯和2-氨基乙醇作为原料，获得标题化合物。该4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯是按照与实施例78相同的方式，由实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸制备得到的。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.54-3.70(2H，m)，3.79-3.90(2H，m)，5.33(2H，s)，7.18-7.25(3H，m)，7.39(1H，m)，7.69(1H，d)，7.76(2H，d).
实施例92
3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301361
按与实施例80相同的方式，并使用实施例56合成的3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸和2mol/L甲基胺THF溶液作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，3.01(3H，d)，5.31(2H，s)，6.14(1H，brs)，7.20-7.30(2H，m)，7.35-7.46(2H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.69(1H，d).
实施例93
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基-2-糠酰胺
Figure GPA00001126035301362
将实施例61合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-糠酸(344.5mg)，WSC(57.0mg)和HOBt(26.8mg)溶于DMF(1mL)，并添加2mol/L甲基胺THF溶液(0.15mL)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时，倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(54.2mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(3H，s)，2.32(3H，s)，2.97(3H，d)，5.25(2H，s)，6.31(1H，brs)，6.36(1H，d)，7.04(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.70(1H，d).
实施例94
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
按与实施例93相同的方式，并使用实施例74合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.32(3H，s)，3.05(3H，dd)，5.32(2H，s)，6.70(1H，brs)，6.87(1H，dd)，7.06(1H，dd)，7.28(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.72(1H，d)，8.12(1H，t).
实施例95
2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基烟酰胺
Figure GPA00001126035301372
将实施例6合成的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸，N，N-羰基二咪唑(3mL)和THF(1mL)的混合物在0℃搅拌30分钟，添加1mol/L甲基胺THF溶液(1mL)，且将混合物在相同温度搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和盐水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(26mg)，其为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，3.05(3H，d)，5.29(2H，s)，6.51(1H，s)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.70(1H，d)，7.97(1H，d)，8.30(1H，d).
实施例96
2-氯-4-(1-{[6-氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-3-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
按与实施例95相同的方式，并使用实施例6合成的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸和吡咯烷作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.89-2.03(4H，m)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，3.19-3.27(2H，m)，3.61-3.69(2H，m)，5.28(2H，s)，7.23(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.54(1H，d)，7.71(1H，d)，8.27(1H，d).
实施例97
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001126035301391
按与实施例78相同的方式，并使用2mol/L甲基胺THF溶液和2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰氯作为原料，获得标题化合物。该2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰氯是按照与实施例78相同的方式，由参考例53合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸制备得到的。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.32(3H，s)，3.01(3H，dd)，5.52(2H，s)，7.22-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d)，8.08(1H，s).
实施例98
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001126035301392
按与实施例78相同的方式，并使用2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰氯和28％氨水作为原料，获得标题化合物。该2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰氯是按照与实施例78相同的方式，由实施例53合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸制备得到的。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.33(3H，s)，5.54(2H，s)，5.60(1H，brs)，7.07(1H，brs)，7.20-7.29(1H，m)，7.39(1H，d)，7.71(1H，d)，8.14(1H，s).
实施例99
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301401
按与实施例78相同的方式，并使用4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯和吡咯烷作为原料，获得标题化合物。该4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯是按照与实施例78相同的方式，由实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸制备得到的。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-2.00(4H，m)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.31-3.48(2H，m)，3.54-3.72(2H，m)，5.30(2H，s)，7.02-7.30(3H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.49(2H，d)，7.69(1H，d).
实施例100
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(哌啶-1-基羰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301402
按与实施例78相同的方式，并使用4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯和哌啶作为原料，获得标题化合物。该4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯是按照与实施例78相同的方式，由实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸制备得到的。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.54(2H，m)，1.61-1.72(4H，m)，2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，3.25-3.42(2H，m)，3.61-3.79(2H，m)，5.30(2H，s)，7.15(2H，d)，7.25(1H，m)，7.37(2H，d)，7.40(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例101
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001126035301411
按与实施例78相同的方式，并使用2mol/L二甲基胺THF溶液和2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰氯作为原料，获得标题化合物。该2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰氯是按照与实施例78相同的方式，由实施例53合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸制备得到的。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(3H，s)，2.32(3H，s)，3.11(3H，s)，3.24(3H，s)，5.55(2H，s)，7.22-7.27(1H，m)，7.70(2H，d)，7.84(1H，s).
实施例102
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酰胺
Figure GPA00001126035301421
按与实施例83相同的方式，并使用实施例270合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸和氨水作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，5.35(2H，s)，5.74(1H，brs)，6.17(1H，brs)，7.24(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.61(1H，dd)，8.95(1H，d).
实施例103
2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035301422
按与实施例78相同的方式，并使用2mol/L甲基胺THF溶液和2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯作为原料，获得标题化合物。该2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰氯是按照与实施例78相同的方式，由实施例58合成的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸制备得到的。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.03(3H，d)，5.25(2H，s)，6.27(1H，brs)，7.13(1H，dd)，7.22-7.26(1H，m)，7.33-7.41(2H，m)，7.53(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例104
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
按与实施例78相同的方式，并使用2mol/L甲基胺THF溶液和5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酰氯作为原料，获得标题化合物。该5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酰氯是按照与实施例78相同的方式，由实施例59合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酸制备得到的。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.04(3H，dd)，5.29(2H，s)，6.74(1H，brs)，7.08(1H，d)，7.12(1H，d)，7.22-7.26(1H，m)，7.38(1H，d)，7.69(1H，d)，7.97(1H，dd).
实施例105
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035301432
按与实施例93相同的方式，并使用实施例54合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，5.36(2H，s)，5.52(1H，brs)，7.22-7.27(1H，m)，7.39(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.78(1H，brs)，8.19(1H，d)，8.41(1H，d).
实施例106
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035301441
按与实施例83相同的方式，并使用实施例54合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸和2mol/L甲基胺THF溶液作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.03(3H，d)，5.35(2H，s)，7.22-7.28(m，1H)，7.39(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.94(1H，brs)，8.18(1H，d)，8.38(1H，dd).
实施例107
4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001126035301442
按与实施例1相同的方式，并使用参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(0.21g)和参考例20合成的4-(碘甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.52g)作为原料，获得包含4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-三苯甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的混合物。将TFA(2mL)添加至以上获得的混合物中，且将混合物在室温搅拌20小时。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物悬浮于乙醚且过滤以得到4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(99mg)。按与实施例50相同的方式，并使用4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(90mg)作为原料，获得4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸(73mg)。按与实施例65相同的方式，并使用4-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸(71mg)作为原料，获得标题化合物(17mg)，其为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17(3H，s)，2.29(3H，s)，5.41(2H，s)，7.29(1H，s)，7.45-7.53(3H，m)，7.56(1H，s)，7.86(2H，d)13.20(1H，s).
实施例108
2-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲腈
Figure GPA00001126035301451
将实施例70合成的2-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺(90.9mg)和吡啶(32.6μL)溶于DMF(1.3mL)，在冰浴中冷却，并滴加草酰氯(28.2μL)。将反应混合物在相同温度搅拌1小时，添加水以停止反应，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(34.1mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(3H，s)，2.33(3H，s)，5.58(2H，s)，7.37(2H，d)，7.73(2H，d)，8.00(1H，s).
实施例109
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲腈
Figure GPA00001126035301461
按与实施例108相同的方式，并使用实施例98合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，5.55(2H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.39(1H，d)，7.71(1H，d)，7.99(1H，s).
实施例110
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(2-甲基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
将实施例60合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}酞酸(940.3mg)和乙酸酐(11.5mL)的混合物在60℃搅拌15分钟，浓缩并与甲苯共沸。所得残余物从己烷结晶以得到2-氯-4-{1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈(606.8mg)。将所得2-氯-4-{1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈(220.2mg)溶于THF(3mL)，且添加2mol/L甲基胺THF溶液(0.30mL)。在室温搅拌5分钟后，添加乙酸酐(0.11mL)和三乙胺(0.16mL)。将反应混合物在60℃搅拌20分钟。搅拌后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(145.8mg)，其为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，3.18(3H，s)，5.40(2H，s)，7.27(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.71(1H，d)，7.83(1H，d).
实施例111
N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)环丙烷甲酰胺
Figure GPA00001126035301471
将实施例114合成的4-[1-(4-氨基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈(50.5mg)和三乙胺(31.4μL)溶于THF(0.7mL)，且添加环丙烷甲酰氯(16.3μL)。在室温搅拌10分钟后，将其倒入饱和氯化铵水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-甲醇-己烷重结晶，得到标题化合物(145.8mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-0.90(2H，m)，1.04-1.13(2H，m)，1.49(1H，d)，2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，5.23(2H，s)，7.12(2H，d)，7.23(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.48(2H，d)，7.68(1H，d).
实施例112
N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酰胺
Figure GPA00001126035301481
按与实施例111相同的方式，并使用实施例114合成的4-[1-(4-氨基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈和特戊酰氯(pivalic acid chloride)作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(9H，s)，2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，5.24(2H，s)，7.13(2H，d)，7.23(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.50(2H，d)，7.68(1H，d).
实施例113
(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(460.6mg)和三乙胺(0.22mL)溶于甲苯(5mL)，并添加叠氮化磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)(0.31mL)。在室温搅拌30分钟后，将叔丁醇(0.35mL)添加至反应混合物，且将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(277.0mg)，其为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，d)，2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，5.22(2H，s)，6.46(1H，brs)，7.10(2H，d)，7.23(1H，dd)，7.33(2H，d)，7.37(1H，d)，7.68(1H，d).
实施例114
4-[1-(4-氨基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035301491
将实施例113合成的(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(241.3mg)和TFA(1mL)的混合物在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，用1mol/L氢氧化钠水溶液中和，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到标题化合物(186.2mg)，其为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，5.17(2H，s)，6.66(2H，d)，7.00(2H，d)，7.23(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.67(1H，d).
实施例115
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈
Figure GPA00001126035301501
将实施例18合成的4-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈(103.2mg)溶于DMF(1mL)，且在氮气氛下添加氰化锌和四(三苯基膦)合钯(0)。将反应混合物在氮气氛下在100℃搅拌5小时，倒入水中，且将混合物用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(23.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，5.35(2H，s)，7.20-7.27(1H，m)，7.38(1H，d)，7.58-7.63(1H，m)，7.65-7.73(2H，m)，8.56(1H，s).
实施例116
5-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈
Figure GPA00001126035301502
按与实施例115相同的方式，并使用实施例25合成的4-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，5.36(2H，s)，7.35(2H，d)，7.58-7.63(1H，m)，7.67(1H，d)，7.71(2H，d)，8.56(1H，s).
实施例117
5-{[4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈(nicotinonitrile)
Figure GPA00001126035301511
按与实施例115相同的方式，并使用实施例26合成的4-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，5.34(2H，s)，7.36(2H，d)，7.71(2H，d)，7.72-7.74(1H，m)，8.69(1H，d)，8.83(1H，d).
实施例118
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟腈
Figure GPA00001126035301512
按与实施例115相同的方式，并使用实施例19合成的4-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，5.33(2H，s)，7.22-7.28(1H，m)，7.40(1H，d)，7.66-7.75(2H，m)，8.69(1H，d)，8.83(1H，d).
实施例119
N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)乙酰胺
Figure GPA00001126035301521
将实施例114合成的4-[1-(4-氨基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈(50.2mg)、吡啶(0.50mL)和乙酸酐(0.25mL)的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入1mol/L盐酸，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物从乙酸乙酯-甲醇-己烷重结晶，得到标题化合物(36.4mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，5.24(2H，s)，7.09-7.15(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.47(2H，d)，7.68(1H，d).
实施例120
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸甲酯
Figure GPA00001126035301522
按与实施例20相同的方式，并使用实施例19合成的4-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，3.96(3H，s)，5.34(2H，s)，7.24(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d)，8.13(1H，dd)，8.61(1H，d)，9.16(1H，d).
实施例121
2-氯-4-{1-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301531
将通过实施例110的方法由实施例60合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}酞酸制备得到的2-氯-4-{1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈(150.0mg)溶于THF(2mL)，且添加2，4-二甲氧基苄基胺(62.3μL)。将混合物在室温搅拌1小时，并添加乙酸酐(72.4μL)和三乙胺(0.10mL)。将反应混合物在60℃搅拌3小时，倒入饱和氯化铵水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)以得到白色粉末(175.5mg)。将所得化合物(123.3mg)溶于乙腈-水(4∶1)(1.2mL)，并添加硝酸铈(IV)二铵(cerium(IV)diammonium nitrate)(624.8mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时，倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(13.5mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.30(3H，s)，5.42(2H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.41(1H，d)，7.52-7.61(2H，m)，7.71(1H，d)，7.86(1H，d).
实施例122
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氰基苯甲酸甲酯
将实施例45合成的2-溴-4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(450.2mg)溶于NMP(5mL)，且添加氰化亚铜(I)。将反应混合物在180℃搅拌1小时，倒入水中，添加10％氨水，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用10％氨水洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(368.1mg)，其为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，4.00(3H，s)，5.36(2H，s)，7.27(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.72(1H，d)，8.14(1H，d).
实施例123
2-氯-4-{1-[(1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301542
将通过实施例110的方法由实施例60合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}酞酸制备得到的2-氯-4-{1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈(120.5mg)溶于THF(1mL)，并添加肼一水合物。在室温搅拌17小时后，添加乙酸(0.1mL)，且将混合物进一步在回流下加热搅拌5小时。将反应混合物倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯-甲醇)，并从乙酸乙酯-甲醇-己烷重结晶，得到标题化合物(105.1mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(6H，s)，5.56(2H，s)，7.45(1H，dd)，7.61(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.84(1H，d)，7.90(1H，d)，8.18(1H，d).
实施例124
2-氯-4-(1-{[6-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035301551
将实施例6合成的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸乙酯(0.15g)溶于THF，且在0℃滴加溴化甲基镁(3mol/L乙醚溶液，0.6mL)。将反应混合物在相同温度搅拌2小时，倒入冰水中，并用柠檬酸中和。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙醚结晶，得到标题化合物(30mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(6H，s)，2.25(3H，s)，2.27(3H，s)，5.28(2H，s)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.70(1H，d)，7.99(1H，d)，8.08(1H，d).
实施例125
2-氯-4-(1-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035301561
按与实施例124相同的方式，并使用实施例5合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(6H，s)，2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，5.31(2H，s)，6.20(1H，s)，7.20(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.40(1H，s)，7.68(1H，d).
实施例126
2-氯-4-{1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301562
按与实施例124相同的方式，并使用实施例8合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物(45.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(6H，s)，2.21(3H，s)，2.30(3H，s)5.27(2H，s)，7.13(2H，d)，7.21-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.46(2H，d)，7.68(1H，d).
实施例127
2-氯-4-(1-{[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035301571
按与实施例124相同的方式，并使用实施例14合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(6H，s)，2.20(3H，s)，2.30(3H，s)5.52(2H，s)，7.25(1H，s)，7.36(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.78(1H，d).
实施例128
2-氯-4-{1-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301572
按与实施例124相同的方式，并使用实施例21合成的2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(6H，s)，2.24(3H，s)，2.32(3H，s)4.98(1H，s)，5.73(2H，s)，6.90(1H，dd)，7.13-7.31(3H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.68(1H，d).
实施例129
2-氯-4-{1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301581
按与实施例124相同的方式，并使用实施例22合成的3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(6H，s)，1.70(1H，s)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)5.29(2H，s)，6.97(1H，d)，7.21-7.43(5H，m)，7.36-7.69(1H，d).
实施例130
2-氯-4-{1-[4-氯-3-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301582
按与实施例124相同的方式，并使用实施例31合成的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(6H，s)，2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，5.25(2H，s)，6.86-6.97(1H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.31(1H，d)，7.39(1H，d)，7.57(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例131
2-氯-4-(1-{[6-氯-5-(羟基甲基)吡啶-3-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
在室温向硼氢化钠(67mg)和氯化钙(198mg)在THF(12mL)中的悬浮液中添加乙醇(6mL)，且将混合物在室温搅拌10分钟。将实施例6合成的2-氯-5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸乙酯(0.38g)添加至上述混合物，且将混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物分配于饱和柠檬酸水溶液和乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取，并将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙醚结晶，得到标题化合物(169mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.27(3H，s)，4.77(2H，s)，5.28(2H，s)，7.23(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.70(1H，d)，7.75-7.79(1H，m)，8.14(1H，d).
实施例132
5-[1-(4-氟苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈
Figure GPA00001126035301592
将参考例9合成的1-(4-氟苄基)-3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.43g)、参考例10合成的5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(0.28g)、四(三苯基膦)合钯(0)(174mg)、碳酸钠(0.34g)、1，2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(3mL)的混合物在90℃搅拌4小时。将水和乙酸乙酯添加至反应混合物，且分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(233mg)，其为固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(3H，s)，2.21(3H，s)，3.65(3H，s)，5.22(2H，s)，6.99-7.06(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.39(1H，d)，7.71(1H，d).
实施例133
2-氯-4-{1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301601
将树脂试剂(PS-三苯基膦)(约130mg)装进装配有滤器和帽的聚丙烯管，并在其中预先处理。然后，添加(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲醇在THF中的溶液(0.42mol/L，0.357mL)和参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈在THF中的溶液(0.28mol/L，0.357mL)，且搅拌该混合物。添加偶氮二羧酸二叔丁酯(di-tert-Butyl azodicarboxylate)(约60mg)且将混合物在室温搅拌18小时。通过过滤去除树脂试剂且洗涤该反应混合物。浓缩滤液。将残余物通过反相制备性HPLC纯化(Gilson，UniPoint系统，YMCODS柱30×75mm，含0.1％TFA的乙腈-水(5∶95-100∶0))，得到标题化合物(26.3mg).
MS(ESI+，m/e)357(M+1)
1H-NMR(CD3OD)δ：2.28(3H，s)，2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，2.65(3H，s)，5.45(2H，s)，7.43(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.87(1H，d).
实施例134
2-氯-4-[1-(4-氯-2-甲基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
按与实施例133相同的方式，并使用4-氯-2-甲基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)370(M+1)
1H-NMR(CD3OD)δ：2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，2.40(3H，s)，5.35(2H，s)，6.57(1H，d)，7.15-7.29(2H，m)，7.48(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.89(1H，d).
实施例135
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035301612
按与实施例133相同的方式，并使用[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)380(M+1)
1H-NMR(CD3OD)δ：2.29(3H，s)，2.37(3H，s)，5.43(2H，s)，6.56(1H，s)，7.46(1H，dd)，7.61(1H，d)，7.87(1H，d).
实施例136
2-氯-4-[1-(2-呋喃基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
将树脂试剂(PS-三苯基膦)(约140mg)装进Miniblock反应装置(Bohdan公司)中，并在其中预先处理。然后，添加糠醇在THF中的溶液(0.25mol/L，0.50mL)和参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈在THF中的溶液(0.20mol/L，0.50mL)且搅拌该混合物。添加偶氮二羧酸二叔丁酯在THF中的溶液(0.42mol/L，0.50mL)且将混合物在室温搅拌18小时。通过过滤去除树脂试剂且洗涤该反应混合物。浓缩滤液。将残余物通过反相制备性HPLC纯化(Gilson，UniPoint系统，YMC ODS柱30×75mm，含0.1％TFA的乙腈-水(5∶95-100∶0))，得到标题化合物(9.2mg)。
MS(ESI+，m/e)312(M+1)
实施例137
2-氯-4-[1-(3-呋喃基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301622
按与实施例136相同的方式，并使用3-呋喃甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)312(M+1)
实施例138
 2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301631
按与实施例136相同的方式，并使用四氢糠醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)316(M+1)
实施例139
4-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035301632
按与实施例136相同的方式，并使用苄醇作为原料，获得标题化合物。MS(ESI+，m/e)322(M+1)
实施例140
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301633
按与实施例136相同的方式，并使用吡嗪-2-基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)324(M+1)
实施例141
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301641
按与实施例136相同的方式，并使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)326(M+1)
实施例142
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(2-噻吩基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301642
按与实施例136相同的方式，并使用噻吩-2-甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)328(M+1)
实施例143
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(3-噻吩基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301651
按与实施例136相同的方式，并使用3-噻吩甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)328(M+1)
实施例144
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(1，3-噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301652
按与实施例136相同的方式，并使用噻唑-5-甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)329(M+1)
实施例145
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301661
按与实施例136相同的方式，并使用四氢吡喃-2-甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)330(M+1)
实施例146
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301662
按与实施例136相同的方式，并使用3-甲基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)336(M+1)
实施例147
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301671
按与实施例136相同的方式，并使用4-甲基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)336(M+1)
实施例148
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用DL-1-苯基乙醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)336(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95(3H，d)，2.15(3H，s)，2.32(3H，s)，5.43(1H，q)，7.16-7.35(5H，m)，7.23(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.68(1H，d).
实施例149
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301681
按与实施例136相同的方式，并使用(S)-(-)-1-苯基乙醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)336(M+1)
实施例150
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301682
按与实施例136相同的方式，并使用6-甲基-2-吡啶甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)337(M+1)
实施例151
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用(2-甲基吡啶-3-基)-甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)337(M+1)
实施例152
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(1-吡啶-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301691
按与实施例136相同的方式，并使用(+/-)-1-(4-吡啶基)乙醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)337(M+1)
实施例153
2-氯-4-[1-(3-氟苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用3-氟苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS 340(ESI+，m/e)(M+1)
实施例154
2-氯-4-{1-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301701
按与实施例136相同的方式，并使用(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)340(M+1)
实施例155
2-氯-4-{1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035301702
按与实施例136相同的方式，并使用(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)340(M+1)
实施例156
2-氯-4-{1-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301711
按与实施例136相同的方式，并使用2-氟-4-吡啶甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)341(M+1)
实施例157
2-氯-4-{1-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301712
按与实施例136相同的方式，并使用(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)341(M+1)
实施例158
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301721
按与实施例136相同的方式，并使用1-甲基哌啶-3-甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)343(M+1)
实施例159
2-氯-4-[1-(2-乙炔基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301722
按与实施例136相同的方式，并使用2-乙炔基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)346(M+1)
实施例160
2-氯-4-[1-(4-乙炔基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301723
按与实施例136相同的方式，并使用4-乙炔基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)346(M+1)
实施例161
2-氯-4-[1-(2-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301731
按与实施例136相同的方式，并使用2-甲氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)352(M+1)
实施例162
2-氯-4-[1-(3-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301732
按与实施例136相同的方式，并使用3-甲氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)352(M+1)
实施例163
2-氯-4-[1-(3-氯苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301741
按与实施例136相同的方式，并使用3-氯苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)356(M+1)
实施例164
2-氯-4-[1-(2，4-二氟苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301742
按与实施例136相同的方式，并使用2，4-二氟苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)358(M+1)
实施例165
2-氯-4-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301751
按与实施例136相同的方式，并使用吲哚-3-甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)361(M+1)
实施例166
2-氯-4-{1-[环丙基(苯基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301752
按与实施例136相同的方式，并使用α-环丙基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)362(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.41-0.57(2H，m)，0.74-0.91(2H，m)，1.88-1.97(1H，m)，2.13(3H，s)，2.32(3H，s)，4.42(1H，d)，7.28-7.36(5H，m)，7.24(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.68(1H，d).
实施例167
4-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035301761
按与实施例136相同的方式，并使用胡椒基醇(piperonyl alcohol)作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)366(M+1)
实施例168
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301762
按与实施例136相同的方式，并使用3-硝基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)367(M+1)
实施例169
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301763
按与实施例136相同的方式，并使用4-硝基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)367(M+1)
实施例170
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(甲硫基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用4-(甲硫基)苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)368(M+1)
实施例171
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301772
按与实施例136相同的方式，并使用喹啉-6-基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)373(M+1)
实施例172
2-氯-4-[1-(2-氯-4-氟苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用2-氯-4-氟苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)374(M+1)
实施例173
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301782
按与实施例136相同的方式，并使用(1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)377(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.32(3H，s)，3.50(3H，s)，5.48(2H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.39(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.73(1H，d).
实施例174
4-[1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035301791
按与实施例136相同的方式，并使用1-苯并噻吩-2-基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)378(M+1)
实施例175
4-[1-(4-叔丁基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035301792
按与实施例136相同的方式，并使用4-叔丁基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)378(M+1)
实施例176
2-氯-4-[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301801
按与实施例136相同的方式，并使用2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)380(M+1)
实施例177
2-氯-4-[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301802
按与实施例136相同的方式，并使用2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)380(M+1)
实施例178
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}异烟酸甲酯
Figure GPA00001126035301811
按与实施例136相同的方式，并使用2-(羟基甲基)异烟酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)381(M+1)
实施例179
2-氯-4-[1-(2，3-二甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301812
按与实施例136相同的方式，并使用2，3-二甲氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)382(M+1)
实施例180
2-氯-4-[1-(2，4-二甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301821
按与实施例136相同的方式，并使用2，4-二甲氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)382(M+1)
实施例181
2-氯-4-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301822
按与实施例136相同的方式，并使用3，4-二甲氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)382(M+1)
实施例182
2-氯-4-[1-(2-氟-5-硝基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用2-氟-5-硝基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)385(M+1)
实施例183
2-氯-4-[1-(4-氟-3-硝基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301832
按与实施例136相同的方式，并使用4-氟-3-硝基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)385(M+1)
实施例184
2-氯-4-[1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301841
按与实施例136相同的方式，并使用4-氯-2-甲氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)386(M+1)
实施例185
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301842
按与实施例136相同的方式，并使用(2-甲基喹啉-6-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)387(M+1)
实施例186
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301843
按与实施例136相同的方式，并使用(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)388(M+1)
实施例187
2-氯-4-{1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301851
按与实施例136相同的方式，并使用[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)388(M+1)
实施例188
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(5-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301852
按与实施例136相同的方式，并使用(5-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)389(M+1)
实施例189
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基异噁唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301861
按与实施例136相同的方式，并使用(3-苯基-5-异噁唑基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)389(M+1)
实施例190
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301862
按与实施例136相同的方式，并使用3-(三氟甲基)苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)390(M+1)
实施例191
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用4-(三氟甲基)苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)390(M+1)
实施例192
2-氯-4-[1-(2，4-二氯苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301872
按与实施例136相同的方式，并使用2，4-二氯苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)390(M+1)
实施例193
2-氯-4-[1-(2，5-二氯苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301873
按与实施例136相同的方式，并使用2，5-二氯苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)390(M+1)
实施例194
2-氯-4-[1-(3，5-二氯苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301881
按与实施例136相同的方式，并使用3，5-二氯苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)390(M+1)
实施例195
2-氯-4-{1-[(5，6-二氯吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301882
按与实施例136相同的方式，并使用5，6-二氯-3-吡啶甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)391(M+1)
实施例196
2-氯-4-{1-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301891
按与实施例136相同的方式，并使用(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)392(M+1)
实施例197
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301892
按与实施例136相同的方式，并使用(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)392(M+1)
实施例198
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301901
按与实施例136相同的方式，并使用(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)392(M+1)
实施例199
2-氯-4-[1-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035301902
-6-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301903
按与实施例136相同的方式，并使用3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure GPA00001126035301904
-6-基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)394(M+1)
实施例200
2-氯-4-[1-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-7-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301911
按与实施例136相同的方式，并使用3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-7-基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)394(M+1)
实施例201
2-氯-4-{1-[(3，5-二甲基-4-硝基吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301913
按与实施例136相同的方式，并使用3，5-二甲基-2-羟基甲基-4-硝基吡啶作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)396(M+1)
实施例202
2-氯-4-(1-{[1，3-二甲基-1H-噻吩并(2，3-c)吡唑-5-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035301921
按与实施例136相同的方式，并使用[1，3-二甲基-1H-噻吩并(2，3-c)吡唑-5-基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)396(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.33(3H，s)，2.41(3H，s)，3.86(3H，s)，5.36(2H，s)，6.84(1H，s)，7.23(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例203
2-氯-4-[1-(3-甲氧基-4-硝基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301922
按与实施例136相同的方式，并使用3-甲氧基-4-硝基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)397(M+1)
实施例204
2-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-硝基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301931
按与实施例136相同的方式，并使用4-甲氧基-3-硝基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)397(M+1)
实施例205
4-[1-(联苯-4-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035301932
按与实施例136相同的方式，并使用4-联苯基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)398(M+1)
实施例206
2-氯-4-[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035301933
按与实施例136相同的方式，并使用二苯基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)398(M+1)
实施例207
4-[1-(4-溴苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用4-溴苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)400(M+1)
实施例208
4-{1-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035301942
按与实施例136相同的方式，并使用(5-溴吡啶-2-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)401(M+1)
实施例209
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(2-甲基-5-苯基-3-呋喃基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301951
按与实施例136相同的方式，并使用(2-甲基-5-苯基-3-呋喃基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)402(M+1)
实施例210
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301952
按与实施例136相同的方式，并使用(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)402(M+1)
实施例211
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301961
按与实施例136相同的方式，并使用(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)402(M+1)
实施例212
4-{1-[(1-苄基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用1-苄基-5-羟基甲基-1H-咪唑作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)232(M+1)
实施例213
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用(3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)403(M+1)
实施例214
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301972
按与实施例136相同的方式，并使用(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)403(M+1)
实施例215
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用(5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)403(M+1)
实施例216
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035301982
按与实施例136相同的方式，并使用(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)405(M+1)
实施例217
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)405(M+1)
实施例218
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲基]-1H-唑-4-基}苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用(4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)406(M+1)
实施例219
2-氯-4-[1-(2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯(annulen)-5-基)-3，5-二甲基-1H-唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035302001
按与实施例136相同的方式，并使用2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)406(M+1)
实施例220
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(2-哌啶-1-基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用(2-哌啶-1-基吡啶-3-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)406(M+1)
实施例221
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(2-吗啉-4-基苄基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035302011
按与实施例136相同的方式，并使用(2-吗啉-4-基苯基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)408(M+1)
实施例222
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(4-吗啉-4-基苄基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用(4-吗啉-4-基苯基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)407(M+1)
实施例223
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302021
按与实施例136相同的方式，并使用(6-吗啉代-3-吡啶基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)408(M+1)
实施例224
4-[1-(2，2’-联噻吩-5-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302022
按与实施例136相同的方式，并使用2，2’-联噻吩-5-基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)410(M+1)
实施例225
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035302031
按与实施例136相同的方式，并使用[2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)411(M+1)
实施例226
2-氯-4-{1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302032
按与实施例136相同的方式，并使用(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)412(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.33(3H，s)，5.48(2H，s)，7.12(1H，s)，7.25(1H，dd)，7.36(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d)，7.78(1H，d)，7.84(1H，d).
实施例227
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(3-苯氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用3-苯氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)414(M+1)
实施例228
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(4-甲基-2-苯基嘧啶-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302042
按与实施例136相同的方式，并使用(4-甲基-2-苯基嘧啶-5-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)414(M+1)
实施例229
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302051
按与实施例136相同的方式，并使用(6-苯氧基吡啶-3-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)415(M+1)
实施例230
4-[1-(4-溴-2-氟苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302052
按与实施例136相同的方式，并使用4-溴-2-氟苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)418(M+1)
实施例231
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302061
按与实施例136相同的方式，并使用(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)419(M+1)
实施例232
2-氯-4-(1-{[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035302062
按与实施例136相同的方式，并使用[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)420(M+1)
实施例233
2-氯-4-{1-[(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302071
按与实施例136相同的方式，并使用(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)422(M+1)
实施例234
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure GPA00001126035302072
按与实施例136相同的方式，并使用4-(羟基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)425(M+1)
实施例235
3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-硝基苯甲酸甲酯
按与实施例136相同的方式，并使用3-(羟基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)425(M+1)
实施例236
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-噻吩基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035302082
按与实施例136相同的方式，并使用[5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-噻吩基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)425(M+1)
实施例237
4-{1-[3-(苄基氧基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302091
按与实施例136相同的方式，并使用3-苄基氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)428(M+1)
实施例238
4-{1-[4-(苄基氧基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302092
按与实施例136相同的方式，并使用4-苄基氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)428(M+1)
实施例239
4-(1-{[3-(苄基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302101
按与实施例136相同的方式，并使用[3-(苄基氧基)-2-吡啶基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)429(M+1)
实施例240
4-(1-{[5-(苄基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302102
按与实施例136相同的方式，并使用[5-(苄基氧基)-2-吡啶基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)429(M+1)
实施例241
4-[1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302111
按与实施例136相同的方式，并使用5-溴-2-甲氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)430(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，3.86(3H，s)，5.26(2H，s)，6.77(1H，d)，6.87(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.37(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.71(1H，d).
实施例242
4-(1-{[5-(苄基氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302112
按与实施例136相同的方式，并使用[5-(苄基氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)432(M+1)
实施例243
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035302121
按与实施例136相同的方式，并使用[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)435(M+1)
实施例244
2-氯-4-{1-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302122
按与实施例136相同的方式，并使用3-氯-4-(三氟甲氧基)苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)440(M+1)
实施例245
4-{1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302131
按与实施例136相同的方式，并使用3，5-二(三氟甲基)苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)458(M+1)
实施例246
4-[1-(2-溴-4，5-二甲氧基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302132
按与实施例136相同的方式，并使用2-溴-4，5-二甲氧基苄醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)460(M+1)
实施例247
4-{1-[二(4-氯苯基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302141
按与实施例136相同的方式，并使用4，4’-二氯二苯基甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)466(M+1)
实施例248
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-({3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035302142
按与实施例136相同的方式，并使用{3-甲基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)471(M+1)
实施例249
2-氯-4-[3，5-二甲基-1-(4-{2-[甲基(嘧啶-2-基)氨基]乙氧基}苄基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035302151
按与实施例136相同的方式，并使用(4-{2-[甲基(嘧啶-2-基)氨基]乙氧基}苯基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)473(M+1)
实施例250
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[1-(4-硝基苯基)-5-丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
按与实施例136相同的方式，并使用[1-(4-硝基苯基)-5-丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)476(M+1)
实施例251
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302161
按与实施例136相同的方式，并使用[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)479(M+1)
实施例252
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302162
按与实施例136相同的方式，并使用(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)483(M+1)
实施例253
4-{1-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302171
将树脂试剂(PS-三苯基膦)(约220mg)装进装配有滤器和帽的聚丙烯管，并在其中预先处理。然后，添加(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇在THF中的溶液(0.42mol/L，0.643mL)和参考例5合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈在THF中的溶液(0.28mol/L，0.643mL)且搅拌该混合物。添加偶氮二羧酸二叔丁酯在THF中的溶液(0.70mol/L，0.643mL)且将混合物在室温搅拌24小时。通过过滤去除树脂试剂且洗涤该反应混合物。浓缩滤液。将残余物施加于反相制备性HPLC(Gilson，UniPoint系统，YMC ODS柱30×75mm，含0.1％TFA的乙腈-水(5∶95-100∶0))且将洗脱的级分在减压下浓缩，且所得残余物进一步通过硅胶柱色谱法纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(17.8mg)。
MS(ESI+，m/e)306(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，3.79(3H，s)，5.32(2H，s)，5.87(1H，s)，7.49(2H，d)，7.86(2H，d).
实施例254
4-{1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302172
按与实施例253相同的方式，并使用(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)306(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，3.79(3H，s)，5.32(2H，s)，5.87(1H，s)，7.49(2H，d)，7.86(2H，d).
实施例255
4-{3，5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302181
将树脂试剂(PS-三苯基膦)(约87mg)装进Miniblock反应装置(Bohdan社)，并在其中预先处理。然后，添加(1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)甲醇在THF中的溶液(0.15mol/L，0.75mL)和参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈在THF中的溶液(0.15mol/L，0.50mL)且搅拌该混合物。添加偶氮二羧酸二叔丁酯在THF中的溶液(0.375mol/L，0.50mL)且将混合物在室温搅拌43小时。通过过滤去除树脂试剂且洗涤该反应混合物。浓缩滤液。将残余物通过反相制备性HPLC纯化(Gilson，UniPoint系统，YMC ODS柱30×75mm，含0.1％TFA的乙腈-水(2∶98-100∶0))，得到标题化合物(5.4mg).
MS(ESI+，m/e)343(M+1)
实施例256
4-{1-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302182
按与实施例255相同的方式，并使用(5-溴吡啶-2-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)367(M+1)
实施例257
4-{1-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302191
按与实施例255相同的方式，并使用(6-氨基-3-吡啶基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)338(M+1)
实施例258
2-氯-4-[1-({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035302192
按与实施例255相同的方式，并使用5-(二甲基氨基甲基)糠醇盐酸盐作为原料并添加约1.2当量的N-甲基咪唑作为碱，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)369(M+1)
实施例259
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
按与实施例255相同的方式，并使用(2-吗啉代-3-吡啶基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)408(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，3.10(4H，t)，3.79(4H，t)，5.31(2H，s)，7.01-7.07(2H，m)，7.49(1H，dd)，7.69(1H，d)，8.00(1H，d)，8.23(1H，dd).
实施例260
4-{1-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302202
按与实施例255相同的方式，并使用2-氟-4-吡啶甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)307(M+1)
实施例261
4-{1-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302211
按与实施例255相同的方式，并使用(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)307(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(3H，s)，2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，2.36(3H，s)，5.08(2H，s)，7.48(2H，d)，7.86(2H，d).
实施例262
4-[3，5-二甲基-1-(1，3-噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035302212
将参考例5获得的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈在THF中的溶液(0.090mol/L，2.0mL)添加至噻唑-5-甲醇(35.6mg)且搅拌该混合物。添加氰基亚甲基三正丁基正膦(Cyanomethylene tri-N-butylphosphorane)(约230mg)，且将混合物在60℃加热搅拌32小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷)，且进一步通过反相制备性HPLC纯化(Gilson，UniPoint系统，YMC ODS柱30×75mm，含0.1％TFA的乙腈-水(5∶95-100∶0))，且将洗脱的级分通过离子交换树脂，从而该TFA盐转化为游离形式，得到标题化合物(29.6mg).
MS(ESI+，m/e)295(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.18(3H，s)，2.31(3H，s)，5.56(2H，s)，7.48(2H，d)，7.85(2H，d)，7.92(1H，d)，9.04(1H，d).
实施例263
4-{3，5-二甲基-1-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302221
按与实施例262相同的方式，并使用(2-甲基吡啶-3-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)303(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.54(3H，s)，5.34(2H，s)，6.95(1H，dd)，7.18(1H，dd)，7.53(2H，d)，7.88(2H，d)，8.35(1H，dd).
实施例264
4-[3，5-二甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
Figure GPA00001126035302222
将参考例5获得的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈在THF中的溶液(0.090mol/L，2.2mL)添加至吡嗪-2-基甲醇(37.1mg)且搅拌该混合物。添加氰基亚甲基三正丁基正膦(约250mg)，且将混合物在60℃加热搅拌31小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷，0-30％甲醇/乙酸乙酯)，且进一步通过反相制备性HPLC纯化(Gilson，UniPoint系统，YMC ODS柱30×75mm，含0.1％TFA的乙腈-水(5∶95-100∶0))，且将洗脱的级分通过离子交换树脂，从而该TFA盐转化为游离形式，得到标题化合物(23.1mg).
MS(ESI+，m/e)290(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.16(3H，s)，2.33(3H，s)，5.47(2H，s)，7.51(2H，d)，7.87(2H，d)，8.52(1H，d)，5.89-8.63(2H，m).
实施例265
4-{3，5-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302231
按与实施例264相同的方式，并使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)292(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(3H，s)，2.31(3H，s)，3.68(3H，s)，5.30(2H，s)，6.90(1H，s)，7.47(2H，d)，7.57(1H，s)，7.85(2H，d).
实施例266
4-{1-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302232
将参考例5合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈在THF中的溶液(0.10mol/L，2.0mL)添加至2-氟-4-吡啶甲醇(53.9mg)且搅拌该混合物。添加氰基亚甲基三正丁基正膦(约260mg)，且将混合物在60℃加热搅拌41小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)，且进一步通过反相制备性HPLC纯化(Gilson，UniPoint系统，YMC ODS柱30×75mm，含0.1％TFA的乙腈-水(5∶95-100∶0))，且将洗脱的级分通过离子交换树脂，从而该TFA盐转化为游离形式，得到标题化合物(18.3mg).
MS(ESI+，m/e)307(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，5.43(2H，s)，6.88(1H，brs)，7.07(1H，dd)，7.54(2H，d)，7.88(2H，d)，8.22(1H，d).
实施例267
4-{1-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302241
按与实施例266相同的方式，并使用(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲醇作为原料，获得标题化合物。
MS(ESI+，m/e)307(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(3H，s)，2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，2.36(3H，s)，5.08(2H，s)，7.48(2H，d)，7.86(2H，d).
实施例268
4-{[4-(4-氯-3-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302242
按与实施例65相同的方式，并使用实施例64合成的4-{[4-(4-氯-3-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，5.34(2H，s)，7.24(2H，d)，7.35(1H，s)，7.60-7.68(1H，m)，7.73-7.80(1H，m)，7.83(2H，d)，7.89-7.95(2H，m).
实施例269
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯硫代甲酰胺(benzenecarbothioamide)
Figure GPA00001126035302251
将实施例69合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(599.3mg)悬浮于甲苯(8.2mL)，且添加Lawesson试剂。将反应混合物在回流下加热搅拌2小时且通过过滤收集所得沉淀物。将沉淀物用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(626.1mg)，其为黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.27(3H，s)，5.35(2H，s)，7.21(2H，d)，7.49(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.84(2H，d)，7.99(1H，d)，9.48(1H，brs)，9.86(1H，brs).
实施例270
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸
Figure GPA00001126035302252
以与实施例54相同的方式，并使用实施例120合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}烟酸甲酯作为原料，获得标题化合物(包含氯化钠作为杂质)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(6H，s)，5.36(2H，s)，7.21-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.71(1H，d)，8.26(1H，d)，8.63(1H，d)，9.20(1H，d).
实施例271
2-氯-4-[1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基]苄腈
将参考例14合成的2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苄腈(99.2mg)溶于DMF(2.4mL)，且添加叔丁醇钾(82.0mg)。将反应混合物在室温搅拌5分钟且添加4-氰基苄基溴(105.0mg)。将反应混合物进一步在室温搅拌40分钟。搅拌后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷)，并从乙酸乙酯-甲醇-己烷重结晶，得到标题化合物(114.8mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.42(2H，s)，7.33(2H，d)，7.44(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.62-7.77(3H，m)，7.76(1H，d)，7.89(1H，d).
实施例272
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302262
按与实施例271相同的方式，并使用参考例14合成的2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苄腈和4-(氯甲基)苯甲酰胺作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.42(2H，s)，7.33(2H，d)，7.77(1H，dd)，7.85(2H，d)，7.94(1H，d)，8.03(1H，d)，8.18(1H，s)，8.59(1H，s).
实施例273
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302271
将实施例269合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯硫代甲酰胺(101.9mg)悬浮于乙醇(1.3mL)，并添加溴丙酮(24.7μL)。将反应混合物在回流下加热搅拌4小时，倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(46.9mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.31(3H，s)，2.50(3H，d)，5.32(2H，s)，6.88(1H，d)，7.20(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.90(2H，d).
实施例274
2-氯-4-{1-[4-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302281
按与实施例269相同的方式，并使用实施例269合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯硫代甲酰胺和3-溴-2-丁酮作为原料，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，2.38(3H，s)，2.39(3H，s)，5.30(2H，s)，7.17(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.83(2H，d).
实施例275
2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
Figure GPA00001126035302282
根据实施例273的方法，并使用实施例269合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯硫代甲酰胺(343.9mg)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.11mL)作为原料，获得标题化合物(246.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t)，2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，4.45(2H，q)，5.33(2H，s)，7.20-7.28(3H，m)，7.40(1H，d)，7.70(1H，d)，7.99(2H，d)，8.15(1H，s).
实施例276
2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure GPA00001126035302291
将实施例275合成的2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(135.8mg)溶于甲醇(1.4mL)，且添加1mol/L氢氧化钠水溶液(0.57mL)。将反应混合物在50℃搅拌3小时，然后倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到标题化合物(135.8mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，5.35(2H，s)，7.22-7.30(3H，m)，7.40(1H，d)，7.70(1H，d)，7.95(2H，d)，8.24(1H，s).
实施例277
2-氯-4-(1-{4-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苄基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035302292
以与实施例124相同的方式，并使用实施例275合成的2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(82.3mg)作为原料，获得标题化合物(46.6mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64(6H，s)，2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，5.32(2H，s)，7.09(1H，s)，7.18-7.27(3H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.92(2H，d).
实施例278
2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001126035302301
将实施例276合成的2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸(101.4mg)和1-羟基苯并三唑铵盐(51.6mg)溶于DMF(1.1mL)，且添加WSC(65.0mg)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时，然后倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(64.5mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，5.34(2H，s)，5.68(1H，brs)，7.20-7.29(4H，m)，7.40(1H，d)，7.70(1H，d)，7.93(2H，d)，8.15(1H，s).
实施例279
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-[(1-羟基环丙基)甲基]苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302311
将实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(102.1mg)和1-(氨基甲基)环丙醇(29.2mg)溶于DMF(1.4mL)，且添加WSC(64.2mg)和HOBt(45.3mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(86.2mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64-0.74(2H，m)，0.82-0.92(2H，m)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.08(1H，s)，3.59(2H，d)，5.33(2H，s)，6.59(1H，brs)，7.15-7.28(3H，m)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d)，7.79(2H，d).
实施例280
N-[(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)羰基]甘氨酸甲酯
Figure GPA00001126035302312
将实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(477.4mg)，甘氨酸甲酯盐酸盐(196.6mg)和三乙胺(0.27mL)溶于DMF(6.5mL)，且添加WSC(301.0mg)和HOBt(212.1mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(467.6mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.81(3H，s)，4.25(2H，d)，5.33(2H，s)，6.60(1H，brs)，7.17-7.28(3H，m)，7.40(1H，d)，7.70(1H，d)，7.79(2H，d).
实施例281
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302321
将实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(202.6mg)和甲酰肼(formic acid hydrazide)(39.9mg)溶于THF/异丙醇(1∶1)(5.6mL)，且添加DMT-MM(196.0mg)。将反应混合物在室温搅拌22小时，倒入饱和氯化铵水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得残余物(269.1mg)、甲苯磺酸一水合物(tosylic acid monohydrate)(105.4mg)和甲苯(2.8mL)的混合物在加热回流下搅拌4小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(13.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，5.36(2H，s)，7.24-7.31(3H，m)，7.41(1H，d)，7.70(1H，d)，8.07(2H，d)，8.47(1H，s).
实施例282
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
以与实施例279相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(460.5mg)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(123.4mg)作为原料，获得标题化合物(382.4mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，s)，2.08(1H，brs)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.47(2H，d)，5.33(2H，s)，6.53(1H，t)，7.21(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.77(2H，d).
实施例283
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(2-乙基-2-羟基丁基)苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302332
将实施例280合成的N-[(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)羰基]甘氨酸甲酯(90.2mg)溶于THF(1.1mL)，冰冷却，然后添加3mol/L乙基溴化镁THF溶液(0.34mL)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(29.2mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(6H，t)，1.54(4H，q)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.48(2H，d)，5.33(2H，s)，6.48(1H，brs)，7.15-7.29(3H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.77(2H，d).
实施例284
2-氯-4-(1-{[6-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035302341
将实施例105合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺(122.0mg)悬浮于甲苯(1.6mL)，且添加Lawesson试剂(80.9mg)。将反应混合物在回流下加热搅拌1.5小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物用乙醚-己烷洗涤以得到5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-硫代甲酰胺(65.2mg)，其为黄色晶体。将所得晶体悬浮于乙醇(0.9mL)，且添加3-溴-2-丁酮(20.0μL)。将反应混合物在回流下加热搅拌过夜。搅拌后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(40.3mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，2.39(3H，s)，2.42(3H，s)，5.31(2H，s)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.70(1H，d)，8.09(1H，d)，8.36(1H，d).
实施例285
N-[(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)羰基]甘氨酸
Figure GPA00001126035302351
将实施例280合成的N-[(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)羰基]甘氨酸甲酯(250.3mg)溶于甲醇(2.8mL)，且添加1mol/L氢氧化钠水溶液(1.15mL)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，倒入1mol/L盐酸中且添加氯化钠，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物用二异丙基醚洗涤，得到标题化合物(230.6mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，3.91(2H，d)，5.38(2H，s)，7.28(2H，d)，7.49(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.84(2H，d)，7.99(1H，d)，8.81(1H，t)，12.53(1H，brs).
实施例286
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302352
将实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(111.2mg)和乙酰基肼(acetohydrazide)(27.0mg)溶于THF/异丙醇(1∶1)(1.5mL)，且添加DMT-MM(107.5mg)。将反应混合物在室温搅拌22.5小时，且添加乙酰基肼(27.0mg)和DMT-MM(107.5mg)。将反应混合物进一步在室温搅拌5小时，然后倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得残余物(117.8mg)、甲苯磺酸一水合物(53.1mg)和甲苯-DMF(7∶1，1.6mL)的混合物在回流下加热搅拌15小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(56.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，2.62(3H，s)，5.35(2H，s)，7.20-7.31(3H，m)，7.41(1H，d)，7.70(1H，d)，8.01(2H，d).
实施例287
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302361
以与实施例278相同的方式，并使用实施例285合成的N-[(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)羰基]甘氨酸(803.8mg)作为原料，获得标题化合物(584.9mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，4.16(2H，d)，5.34(2H，s)，5.45(1H，brs)，5.89(1H，brs)，6.87(1H，brs)，7.19-7.27(3H，m)，7.40(1H，d)，7.70(1H，d)，7.80(2H，d).
实施例288
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺
以与实施例280相同的方式，并使用实施例285合成的N-[(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)羰基]甘氨酸(68.3mg)和二甲基胺盐酸盐(15.8mg)作为原料，获得标题化合物(17.1mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.04(3H，s)，3.04(3H，s)，4.22(2H，d)，5.33(2H，s)，7.16-7.27(3H，m)，7.40(1H，d)，7.69(1H，d)，7.82(2H，d).
实施例289
1-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure GPA00001126035302372
将参考例24合成的4-溴-1-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.78g)，参考例25合成的2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈(2.21g)和三乙胺(1.17mL)溶于THF-水(6∶1)(9.8mL)，且在氮气氛下添加二氯化1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁合钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(343.0mg)。将反应混合物在回流下加热搅拌8小时，倒入饱和氯化铵水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.10g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t)，1.57(9H，s)，2.09(3H，s)，4.33(2H，q)，5.49(2H，s)，7.20(2H，d)，7.29(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.68(1H，d)，7.98(2H，d).
实施例290
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(氰基甲基)苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302381
将实施例287合成的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺(46.5mg)和吡啶(28.0μL)溶于DMF(0.55mL)，在冰浴中冷却，且滴加草酰氯(19.2μL)。将反应混合物在相同温度搅拌30分钟。搅拌后，将混合物倒入盐酸，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(28.3mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，4.39(2H，d)，5.34(2H，s)，6.44(1H，brs)，7.19-7.29(3H，m)，7.40(1H，d)，7.70(1H，d)，7.76(2H，d).
实施例291
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
将实施例289合成的1-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(271.6mg)和TFA(2.8mL)的混合物在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，且将残余物溶于乙酸乙酯。所得溶液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(226.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t)，2.12(3H，s)，4.33(2H，q)，5.52(2H，s)，7.26(2H，d，)，7.31(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.69(1H，d)，8.09(2H，d).
实施例292
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure GPA00001126035302392
以与实施例278相同的方式，并使用实施例291合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(203.6mg)作为原料，获得标题化合物(201.5mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t)，2.11(3H，s)，4.33(2H，q)，5.49(2H，s)，5.63(1H，brs)，6.01(1H，brs)，7.25(2H，d)，7.30(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.69(1H，d)，7.81(2H，d).
实施例293
1-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
Figure GPA00001126035302401
将实施例289合成的1-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.05g)悬浮于甲醇(8.8mL)，并添加1mol/L氢氧化钠水溶液(4.38mL)。将反应混合物在50℃搅拌7小时，且倒入柠檬酸水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)以得到两种化合物。将它们分别从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(500.0mg)和实施例294的化合物1-(4-羧基苄基)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(226.3mg)，均为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(9H，s)，2.14(3H，s)，5.46(2H，s)，7.22(2H，d)，7.32(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.68(1H，d)，7.99(2H，d).
实施例294
1-(4-羧基苄基)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
Figure GPA00001126035302402
该标题化合物通过实施例293所述的反应获得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.19(3H，s)，5.56(2H，s)，7.32(2H，d)，7.49(1H，dd)，7.74(1H，d)，7.95(2H，d)，7.98(1H，d)，12.87(2H，brs).
实施例295
1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GPA00001126035302411
以与实施例278相同的方式，并使用实施例294合成的1-(4-羧基苄基)-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(105.6mg)、HOBt铵盐(81.3mg)、和作为缩合剂的WSC(102.3mg)作为原料，获得标题化合物(57.4mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，5.49(2H，s)，7.28(1H，brs)，7.30(2H，d)，7.38(1H，brs)，7.48(1H，dd)，7.55(1H，brs)，7.71(1H，d)，7.86(2H，d)，7.95(1H，d)，7.96(1H，brs).
实施例296
4-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)苄腈
Figure GPA00001126035302412
以与实施例18相同的方式，并使用参考例7合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苄腈(1.00g)和参考例16合成的2-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.10g)作为原料，获得标题化合物(750.9mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，5.25(2H，s)，7.40(1H，dd)，7.48(1H，m)，7.53(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.88(1H，d)，8.26(1H，d).
实施例297
4-{[3-氨基甲酰基-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸叔丁酯
Figure GPA00001126035302421
以与实施例278相同的方式，并使用实施例293合成的1-[4-(叔丁氧基羰基)苄基]-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(500.0mg)作为原料，获得标题化合物(365.5mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(9H，s)，2.14(3H，s)，5.39(2H，s)，5.41(1H，brs)，6.82(1H，brs)，7.19(2H，d)，7.36(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.65(1H，d)，7.99(2H，d).
实施例298
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺
以与实施例280相同的方式，并使用实施例285合成的N-[(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)羰基]甘氨酸(92.9mg)和甲基胺盐酸盐(17.8mg)作为原料，获得标题化合物(26.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，2.87(3H，d)，4.09(2H，d)，5.33(2H，s)，5.93(1H，brs)，6.91(1H，brs)，7.21(2H，d)，7.23-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.79(2H，d).
实施例299
5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001126035302431
以与实施例20相同的方式，并使用实施例296合成的4-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-(三氟甲基)苄腈(715.7mg)作为原料，获得标题化合物(444.2mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.30(3H，s)，4.01(3H，s)，5.38(2H，s)，7.53(1H，dd)，7.59-7.69(2H，m)，7.88(1H，d)，8.13(1H，d)，8.59(1H，d).
实施例300
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3-氰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸叔丁酯
Figure GPA00001126035302441
以与实施例290相同的方式，并使用实施例297合成的4-{[3-氨基甲酰基-4-(3-氯-4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸叔丁酯(324.6mg)作为原料，获得标题化合物(115.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(9H，s)，2.29(3H，s)，5.44(2H，s)，7.23(1H，d)，7.23(2H，d)，7.43(1H，dd)，7.52(1H，d)，8.00(2H，d).
实施例301
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-乙基苯甲酰胺
以与实施例280相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(150.0mg)和乙基胺盐酸盐(40.1mg)作为原料，获得标题化合物(104.2mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.42-3.57(2H，m)，5.32(2H，s)，6.03(1H，brs)，7.19(2H，d)，7.22-7.29(1H，m)，7.39(1H，s)，7.70(1H，d)，7.73(2H，d).
实施例302
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-丙基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302451
以与实施例279相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(153.7mg)和丙基胺(41.1μL)作为原料，获得标题化合物(86.4mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，t)，1.58-1.71(2H，m)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.30-3.58(2H，m)，5.32(2H，s)，6.06(1H，brs)，7.19(2H，d)，7.24(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.73(2H，d).
实施例303
N-叔丁基-4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302452
以与实施例279相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(146.3mg)和叔丁基胺(50.4μL)作为原料，获得标题化合物(99.9mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，5.32(2H，s)，5.88(1H，brs)，7.18(2H，d)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.69(3H，d).
实施例304
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丙基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302461
以与实施例279相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(2.98g)和环丙基胺(0.68mL)作为原料，获得标题化合物(2.88g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56-0.65(2H，m)，0.83-0.92(2H，m)，2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，2.84-2.94(1H，m)，5.32(2H，s)，6.20(1H，brs)，7.18(2H，d)，7.24(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.71(2H，d).
实施例305
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丁基苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302462
以与实施例279相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(157.7mg)和环丁基胺(39.4μL)作为原料，获得标题化合物(108.6mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.83(2H，m)，1.86-1.99(2H，m)，2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，2.37-2.51(2H，m)，4.49-4.65(1H，m)，5.32(2H，s)，6.16(1H，d)，7.19(2H，d)，7.22-7.29(1H，m)，7.39(1H，d)，7.62-7.77(3H，m).
实施例306
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3-氰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸
Figure GPA00001126035302471
以与实施例291相同的方式，并使用实施例300合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3-氰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸叔丁酯(99.5mg)作为原料，获得标题化合物(86.6mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38(3H，s)，5.64(2H，s)，7.35(2H，d)，7.67(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.95(2H，d)，8.13(1H，d)，13.03(1H，brs).
实施例307
4-{1-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
Figure GPA00001126035302472
以与实施例280相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(111.0mg)和氮杂环丁烷盐酸盐(34.1mg)作为原料，获得标题化合物(34.8mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，2.28-2.42(2H，m)，4.15-4.34(4H，m)，5.31(2H，s)，7.15(2H，d)，7.22-7.29(1H，m)，7.40(1H，s)，7.61(2H，d)，7.69(1H，d).
实施例308
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3-氰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302481
以与实施例278相同的方式，并使用实施例306合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3-氰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(82.1mg)作为原料，获得标题化合物(65.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，s)，5.45(2H，s)，5.62(1H，brs)，5.99(1H，brs)，7.28(2H，d)，7.43(1H，dd)，7.53(1H，d)，7.77(1H，d)，7.83(2H，d).
实施例309
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-乙基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035302482
将实施例54合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸(132.7mg)和DMT-MM(127.9mg)溶于DMF(1.8mL)，且添加乙基胺盐酸盐(35.4mg)和三乙胺(60.5μL)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(22.6mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.32-3.64(2H，m)，5.35(2H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.39(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.93(1H，brs)，8.18(1H，d)，8.37(1H，d).
实施例310
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035302491
将实施例54合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸(127.5mg)和DMT-MM(122.9mg)溶于DMF(1.8mL)，且添加环丙基胺(28.9μL)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(30.2mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.59-0.69(2H，m)，0.83-0.93(2H，m)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.86-3.00(1H，m)，5.34(2H，s)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.96(1H，brs，)，8.18(1H，d)，8.34(1H，d).
实施例311
5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035302501
将实施例299合成的5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(456.9mg)溶于甲醇(5.5mL)，且添加1mol/L氢氧化钠水溶液(1.32mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并浓缩。将残余物用饱和氯化铵水溶液中和，并用异丁基醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物用乙醚洗涤以得到5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-羧酸(396.0mg)。以与实施例78相同的方式，并使用所得5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-羧酸(121.9mg)和氨水(0.5mL)作为原料，获得标题化合物(44.3mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，5.38(2H，s)，5.55(1H，brs)，7.55(1H，d)，7.63-7.69(2H，m)，7.77(1H，brs)，7.88(1H，d)，8.20(1H，d)，8.43(1H，d).
实施例312
5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035302511
以与实施例78相同的方式，并使用实施例311合成的中间体5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-羧酸(116.5mg)和2mol/L甲基胺THF溶液(0.5mL)作为原料，获得标题化合物(59.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，3.03(3H，d)，5.36(2H，s)，7.54(1H，dd)，7.60-7.68(2H，m)，7.88(1H，d)，7.94(1H，brs)，8.19(1H，d)，8.39(1H，d).
实施例313
4-{[4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302512
以与实施例271相同的方式，并使用参考例21合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苄腈(158.9mg)和4-(氯甲基)苯甲酰胺(130.5mg)作为原料，获得标题化合物(119.8mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.31(3H，s)，3.94(3H，s)，5.34(2H，s)，5.60(1H，brs)，6.02(1H，brs)，6.82(1H，d)，6.89(1H，dd)，7.23(2H，d)，7.58(1H，d)，7.79(2H，d).
实施例314
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302521
以与实施例279相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(112.9mg)和1-吡啶-2-基甲胺(40.1mg)作为原料，获得标题化合物(17.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，4.76(2H，d)，5.34(2H，s)，7.17-7.29(4H，m)，7.32(1H，d)，7.39(1H，d)，7.60(1H，brs)，7.65-7.75(2H，m)，7.86(2H，d)，8.55(1H，d).
实施例315
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
以与实施例279相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(102.8mg)和1-吡啶-3-基甲胺(40.1mg)作为原料，获得标题化合物(24.1mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，4.67(2H，d)，5.33(2H，s)，6.43(1H，brs)，7.17-7.33(4H，m)，7.38(1H，d)，7.66-7.74(2H，m)，7.77(2H，d)，8.52-8.74(2H，m).
实施例316
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302531
以与实施例279相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(110.2mg)和1-吡啶-4-基甲胺(39.1mg)作为原料，获得标题化合物(31.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，4.67(2H，d)，5.34(2H，s)，6.47(1H，brs)，7.21-7.33(5H，m)，7.39(1H，d)，7.70(1H，d)，7.80(2H，d)，8.52-8.63(2H，m).
实施例317
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺
以与实施例279相同的方式，并使用实施例52合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸(104.5mg)和1-噻吩-2-基甲胺(38.8mg)作为原料，获得标题化合物(25.5mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，4.81(2H，d)，5.32(2H，s)，6.35(1H，brs)，6.93-701(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.19(2H，d)，7.21-7.28(2H，m)，7.38(1H，d)，7.69(1H，d)，7.76(2H，d).
实施例318
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[6-(1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035302541
将实施例336合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-卡巴肼(carbohydrazide)(106.4mg)、甲苯磺酸一水合物(5.3mg)和原甲酸三乙酯(triethyl orthoformate)(1mL)的混合物在140℃搅拌15.5小时。冷却后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯，碱性硅胶)并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(26.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，2.29(3H，s)，5.39(2H，s)，7.21-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.66-7.74(2H，m)，8.27(1H，d)，8.56(1H，s)，8.62(1H，d).
实施例319
2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035302551
以与实施例318相同的方式，并使用实施例336合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-卡巴肼(179.7mg)和原乙酸三乙酯(2mL)作为原料，获得标题化合物(54.5mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.66(3H，s)，5.38(2H，s)，7.22-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.66(1H，dd)，7.71(1H，d)，8.22(1H，dd)，8.59(1H，d).
实施例320
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035302552
将实施例54合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸(152.1mg)和DMT-MM(44.4mg)溶于THF/异丙醇(1∶1)(2.2mL)，且添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(44.4mg)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(35.6mg)，其为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，s)，2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，2.40(1H，brs)，3.48(2H，d)，5.36(2H，s)，7.19-7.28(1H，m)，7.39(1H，s)，7.64(1H，d)，7.70(1H，d)，8.18(1H，d)，8.37(1H，brs)，8.40(1H，s).
实施例321
4-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基苄腈
Figure GPA00001126035302561
根据实施例18的方法，并使用参考例21合成的4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苄腈(1.43g)和参考例16合成的2-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.84g)作为原料，并用乙醚-己烷洗涤，获得标题化合物(1.04g)，其为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，3.94(3H，s)，5.24(2H，s)，6.80(1H，s)，6.87(1H，dd)，7.40(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.58(1H，d)，8.23(1H，d).
实施例322
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰胺
Figure GPA00001126035302562
以与实施例271相同的方式，并使用参考例2合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(310.5mg)和4-(溴甲基)苯磺酰胺(225.6mg)作为原料，获得标题化合物(25.9mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，4.74(2H，brs)，5.35(2H，s)，7.22-7.30(3H，m)，7.40(1H，d)，7.70(1H，d)，7.91(2H，d).
实施例323
5-{[4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯
Figure GPA00001126035302571
根据实施例20的方法，并使用实施例321合成的4-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-甲氧基苄腈(811.7mg)作为原料，获得标题化合物(609.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，3.94(3H，s)，4.01(3H，s)，5.37(2H，s)，6.81(1H，d)，6.87(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.63(1H，dd)，8.12(1H，d)，8.56(1H，d).
实施例324
5-{[4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
将实施例323合成的5-{[4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯(112.5mg)溶于甲醇(1.5mL)，且添加2mol/L甲基胺THF溶液(0.75mL)。将反应混合物在回流下加热搅拌16小时，然后倒入水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(64.4mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.03(3H，d)，3.94(3H，s)，5.35(2H，s)，6.82(1H，d)，6.88(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.94(1H，brs)，8.18(1H，d)，8.38(1H，d).
实施例325
5-{[4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035302581
根据实施例324的方法，并使用实施例323合成的5-{[4-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯(112.8mg)和8mol/L氨甲醇溶液(0.19mL)作为原料，获得标题化合物(49.3mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.95(3H，s)，5.36(2H，s)，5.54(1H，brs)，6.82(1H，s)，6.88(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.77(1H，brs)，8.19(1H，d)，8.42(1H，d).
实施例326
6-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-3-羧酸甲酯
以与实施例20相同的方式，并使用实施例208合成的4-{1-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈(601.4mg)作为原料，获得标题化合物(784.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，3.95(3H，s)，5.46(2H，s)，7.05(1H，d)，7.27(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.70(1H，d)，8.26(1H，dd)，9.17(1H，d).
实施例327
6-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
以与实施例278相同的方式，并使用实施例356合成的6-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-3-羧酸(118.3mg)作为原料，获得标题化合物(35.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，5.45(2H，s)，5.68(1H，brs)，5.98(1H，brs)，7.10(1H，d)，7.26(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.70(1H，d)，8.12(1H，dd)，8.97(1H，d).
实施例328
6-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure GPA00001126035302601
以与实施例279相同的方式，并使用实施例356合成的6-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-3-羧酸(91.5mg)和2mol/L甲基胺THF溶液(0.19mL)作为原料，获得标题化合物(33.5mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，3.04(3H，d)，5.44(2H，s)，6.09(1H，brs)，7.06(1H，d)，7.26(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.70(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.91(1H，d).
实施例329
6-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure GPA00001126035302602
以与实施例279相同的方式，并使用实施例356合成的6-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-3-羧酸(90.4mg)和2mol/L二甲基胺THF溶液(0.19mL)作为原料，获得标题化合物(47.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，3.01(3H，s)，3.13(3H，s)，5.43(2H，s)，7.03(1H，d)，7.26(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.70(1H，d)，7.74(1H，dd)，8.64(1H，d).
实施例330
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N，N-二甲基苯磺酰胺
Figure GPA00001126035302611
以与实施例1相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(129.1mg)和4-(溴甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(232.5mg)作为原料，获得标题化合物(38.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，2.71(6H，s)，5.37(2H，s)，7.23-7.30(3H，m)，7.41(1H，d)，7.71(1H，d)，7.76(2H，d).
实施例331
[(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1的方法，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(135.3mg)和{[4-(溴甲基)苯基]磺酰基}甲基氨基甲酸叔丁酯(255.6mg)作为原料，获得标题化合物(199.2mg)，其为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(9H，s)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.34(3H，s)，5.36(2H，s)，7.22-7.28(3H，m)，7.39(1H，d)，7.71(1H，d)，7.88(2H，d).
实施例332
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基苯磺酰胺
将实施例331合成的[(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸叔丁酯(154.6mg)和TFA(1.5mL)的混合物在室温搅拌10分钟且倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残余物用甲醇洗涤，得到标题化合物(89.1mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H s)，2.28(3H，s)，2.40(3H，d)，5.41(2H，s)，7.38(1H，d)，7.45(1H，q)，7.49(2H，dd)，7.68(1H，d)，7.76(2H，d)，7.99(1H，d).
实施例333
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-[(1-氧代(oxide)吡啶-2-基)甲基]苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302631
将实施例314合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(206.7mg)悬浮于乙腈(2.3mL)，冰冷却，且添加间氯过苯甲酸(纯度70％，134.1mg)。将反应混合物在室温搅拌4天，进一步添加间氯过苯甲酸(纯度70％，134.1mg)且将混合物搅拌6小时。将反应混合物倒入饱和碳酸钠水溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯-甲醇)，得到标题化合物(64.4mg)，其为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，4.81(2H，d)，5.31(2H，s)，7.17(2H，d)，7.24(1H，dd)，7.28-7.33(2H，m)，7.38(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.77(2H，d)，7.88(1H，t)，8.25(1H，dd).
实施例334
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基]苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302641
将实施例333合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-[(1-氧代(oxido)吡啶-2-基)甲基]苯甲酰胺(105.2mg)和三乙胺(0.12mL)溶于乙腈(1.12mL)，且添加氰化三甲基硅烷(trimethylsilyl cyanide)(83.7μL)。将反应混合物在回流下加热搅拌18小时，进一步添加氰化三甲基硅烷(83.7μL)且将混合物在相同温度搅拌6小时，进一步添加氰化三甲基硅烷(83.7μL)，且将混合物搅拌16小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(10.8mg)，其为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.31(3H，s)，4.81(2H，d)，5.35(2H，s)，7.20-7.28(4H，m)，7.34(1H，d)，7.40(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.70(1H，d)，7.84(2H，d).
实施例335
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302642
以与实施例271相同的方式，并使用参考例4合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1123.0mg)和1-(溴甲基)-4-(甲基磺酰基)苯(145.5mg)作为原料，获得标题化合物(115.4mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，3.04(3H，s)，5.37(2H，s)，7.26(1H，dd)，7.32(2H，d)，7.40(1H，d)，7.71(1H，d)，7.93(2H，d).
实施例336
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-卡巴肼
Figure GPA00001126035302651
将实施例20合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯(5.96g)溶于甲醇(80mL)，且添加肼一水合物(3.80mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，且添加乙醚(160mL)。将反应混合物在冰冷却下静置20分钟，且通过过滤收集所得晶体。用少量乙醚洗涤，得到标题化合物(4.86mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，4.07(2H，d)，5.35(2H，s)，7.20-7.33(1H，m)，7.39(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.70(1H，d)，8.14(1H，d)，8.38(1H，d)，8.89(1H，t).
实施例337
4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001126035302652
以与实施例271相同的方式，并使用参考例23合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苄腈(700.6mg)和4-(氯甲基)苯甲酰胺(569.9mg)作为原料，获得标题化合物(600.3mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H，d)，2.23(3H，d)，5.34(2H，s)，5.61(1H，brs)，6.00(1H，brs)，7.17-7.25(3H，m)，7.52(1H，dd)，7.79(2H，d).
实施例338
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-丙基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035302661
将实施例20合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯(103.1mg)和1-丙基胺(1.4mL)的混合物在回流下加热搅拌15.5小时，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(83.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t)，1.58-1.75(2H，m)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.43(2H，q)，5.35(2H，s)，7.20-7.29(1H，m)，7.39(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.98(1H，brs)，8.18(1H，d)，8.37(1H，d).
实施例339
5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丁基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001126035302671
以与实施例338相同的方式，并使用实施例20合成的5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯(111.5mg)和环丁基胺(1.5mL)作为原料，获得标题化合物(101.1mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.87(2H，m)，1.92-2.09(2H，m)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，2.36-2.50(2H，m)，4.47-4.72(1H，m)，5.35(2H，s)，7.24(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.70(1H，d)，8.07(1H，d)，8.16(1H，d)，8.37(1H，d).
实施例340
N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲磺酰胺
Figure GPA00001126035302672
将实施例114合成的4-[1-(4-氨基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈(111.3mg)和三乙胺(69.0μL)溶于THF(1.7mL)，冰冷却，然后添加甲烷磺酰氯(30.9μL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(49.6mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，3.01(3H，s)，5.26(2H，s)，6.33(1H，brs)，7.12-7.22(4H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例341
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酸苯酯
Figure GPA00001126035302681
以与实施例271相同的方式，并使用参考例23合成的2-氯-4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苄腈(949.7mg)和4-(溴甲基)苯磺酸苯酯(1.61g)作为原料，获得标题化合物(1.18g)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，5.37(2H，s)，6.96-7.02(2H，m)，7.19-7.34(6H，m)，7.40(1H，d)，7.71(1H，d)，7.81(2H，d).
实施例342
N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-4-氟苯磺酰胺
Figure GPA00001126035302682
将实施例114合成的4-[1-(4-氨基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈(105.7mg)溶于吡啶(1.6mL)，且添加4-氟苯磺酰氯(73.3mg)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用1mol/L盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(104.3mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.17(3H，s)，2.28(3H，s)，5.21(2H，s)，6.48(1H，s)，7.02(4H，s)，7.12(2H，t)，7.20-7.28(1H，m)，7.38(1H，s)，7.69(1H，d)，7.73-7.81(2H，m).
实施例343
N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙烷-2-磺酰胺
Figure GPA00001126035302691
以与实施例342相同的方式，并使用实施例114合成的4-[1-(4-氨基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈(223.0mg)和异丙基磺酰氯(113.3mg)作为原料，获得标题化合物(169.3mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(6H，d)，2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，3.17-3.39(1H，m)，5.24(2H，s)，6.22(1H，brs)，7.07-7.21(4H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例344
3-氯-N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙烷-1-磺酰胺
Figure GPA00001126035302692
以与实施例342相同的方式，并使用实施例114合成的4-[1-(4-氨基苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-氯苄腈(250.4mg)和3-氯丙烷-1-磺酰氯(157.9mg)作为原料，获得标题化合物(236.1mg)，其为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，s)，2.24-2.36(5H，m)，3.27(2H，t)，3.65(2H，t)，5.26(2H，s)，6.39(1H，brs)，7.11-7.21(4H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例345
N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺
Figure GPA00001126035302701
将实施例343合成的N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙烷-2-磺酰胺(113.7mg)溶于DMF，冰冷却，然后添加氢化钠(60％油分散体，12.3mg)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，且添加碘甲烷(24.0μL)。在室温搅拌20分钟后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯，碱性硅胶)，得到标题化合物(80.7mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(6H，d)，2.24(3H，s)，2.31(3H，s)，3.24-3.36(1H，m)，3.37(3H，s)，5.29(2H，s)，7.16(2H，d)，7.25-7.30(1H，m)，7.35-7.44(3H，m)，7.71(1H，d).
实施例346
2-氯-4-{1-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}苄腈
将实施例344合成的3-氯-N-(4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)丙烷-1-磺酰胺(201.5mg)溶于DMF，冰冷却，且添加氢化钠(60％油分散体，12.3mg)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(135.9mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，2.48-2.60(2H，m)，3.39(2H，t)，3.76(2H，t)，5.24(2H，s)，7.14-7.27(5H，m)，7.38(1H，d)，7.69(1H，d).
实施例347
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丙基苯磺酰胺
Figure GPA00001126035302712
将实施例357合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰氯(81.3mg)溶于THF(1mL)，且添加环丙基胺(40.2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(25.4mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56-0.66(4H，m)，2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，4.76-4.85(1H，m)，5.37(2H，s)，7.23-7.31(3H，m)，7.41(1H，d)，7.71(1H，d)，7.88(2H，d).
实施例348
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酸
将实施例341合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酸苯酯(3.78g)、8mol/L氢氧化钠水溶液(4.94mL)和甲醇(40mL)的混合物在加热回流下搅拌45分钟。浓缩反应混合物以去除甲醇，且添加2mol/L盐酸(25mL)。将乙酸乙酯添加至所得水溶液且通过过滤收集所得晶体，得到标题化合物(2.82g)，其为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，2.26(3H，s)，5.30(2H，s)，6.32(1H，brs)，7.15(2H，d)，7.48(1H，dd)，7.56(2H，d)，7.68(1H，d)，7.97(1H，d).
实施例349
N-叔丁基-4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰胺
Figure GPA00001126035302722
将实施例357合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰氯(97.5mg)和三乙胺(97.0μL)溶于THF(1.2mL)，且添加叔丁基胺(36.6μL)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后倒入1mol/L盐酸中，且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯，碱性硅胶)，并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(32.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(9H，s)，2.19(3H，s)，2.31(3H，s)，4.42(1H，s)，5.35(2H，s)，7.21(2H，d)，7.23-7.29(1H，m)，7.40(1H，d)，7.71(1H，d)，7.86(2H，d).
实施例350
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
以与实施例349相同的方式，并使用实施例357合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰氯(97.5mg)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(32.1mg)作为原料，获得标题化合物(58.5mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(6H，s)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，2.88(2H，d)，4.80(1H，t)，5.35(2H，s)，7.21-7.29(3H，m)，7.41(1H，d)，7.71(1H，d)，7.83(2H，d).
实施例351
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺
Figure GPA00001126035302741
以与实施例349相同的方式，并使用实施例357合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰氯(129.3mg)和2-氨基乙醇(27.8μL)作为原料，获得标题化合物(55.1mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79(1H，brs)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，3.06-3.17(2H，m)，3.71(2H，t)，4.86(1H，t)，5.35(2H，s)，7.22-7.29(3H，m)，7.41(1H，d)，7.71(1H，d)，7.85(2H，d).
实施例352
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302742
以与实施例349相同的方式，并使用实施例357合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰氯(100.6mg)和吡咯烷(30.0μL)作为原料，获得标题化合物(64.8mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.81(4H，m)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，3.20-3.29(4H，m)，5.36(2H，s)，7.22-7.29(3H，m)，7.41(1H，d)，7.71(1H，d)，7.81(2H，d).
实施例353
2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈
Figure GPA00001126035302751
以与实施例349相同的方式，并使用实施例357合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰氯(98.7mg)和吗啉(30.8μL)作为原料，获得标题化合物(82.0mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，2.95-3.03(4H，m)，3.70-3.79(4H，m)，5.37(2H，s)，7.23-7.33(3H，m)，7.41(1H，d)，7.68-7.77(3H，m).
实施例354
4-{1-[4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苄基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2-氯苄腈
以与实施例349相同的方式，并使用实施例357合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰氯(108.1mg)和氮杂环丁烷(20.0mg)作为原料，获得标题化合物(57.5mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03-2.15(2H，m)，2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，3.79(4H，t)，5.39(2H，s)，7.25-7.32(3H，m)，7.42(1H，d)，7.71(1H，d)，7.82(2H，d).
实施例355
2-氯-4-(1-{4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]苄基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈
Figure GPA00001126035302761
以与实施例349相同的方式，并使用实施例357合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰氯(108.1mg)和氮杂环丁烷-3-醇(26.0mg)作为原料，获得标题化合物(41.9mg)，其为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04(1H，d)，2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，3.55-3.62(2H，m)，4.00-4.07(2H，m)，4.44-4.59(1H，m)，5.38(2H，s)，7.27(1H，dd)，7.31(2H，d)，7.41(1H，d)，7.71(1H，d)，7.83(2H，d).
实施例356
6-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-3-羧酸
Figure GPA00001126035302762
将实施例326合成的6-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-3-羧酸甲酯(570.4mg)溶于甲醇(7.5mL)，且添加1mol/L氢氧化钠水溶液(3.0mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时并浓缩。所得水层用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。将水层用饱和氯化铵水溶液中和并用异丁醇萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得残余物溶于THF，过滤掉不溶成分，并浓缩滤液。所得残余物用醚洗涤，得到标题化合物(547.5mg)，其为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，5.41(2H，s)，7.04(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.68(1H，d)，8.00(1H，d)，8.16(1H，d)，8.96(1H，s).
实施例357
4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰氯
Figure GPA00001126035302771
将实施例348合成的4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酸(2.77g)溶于亚硫酰氯(35mL)，且添加DMF(0.2mL)。将反应混合物在80℃搅拌30分钟，并浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤两次并用饱和盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物通过硅胶柱纯化，得到标题化合物(2.83g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，5.40(2H，s)，7.26(1H，dd)，7.36(2H，d)，7.41(1H，d)，7.72(1H，d)，8.03(2H，d).
[制剂例1]
(1)实施例69的化合物   50mg
(2)乳糖               34mg
(3)玉米淀粉           10.6mg
(4)玉米淀粉(糊状)     5mg
(5)硬脂酸镁           0.4mg
(6)羧甲基纤维素钙     20mg
总共                  120mg
将上述(1)-(6)根据常规方法混合且通过压片机压片以得到片剂。
[制剂例2]
(1)实施例77的化合物     50mg
(2)乳糖                 34mg
(3)玉米淀粉             10.6mg
(4)玉米淀粉(糊状)       5mg
(5)硬脂酸镁             0.4mg
(6)羧甲基纤维素钙       20mg
总共                    120mg
将上述(1)-(6)根据常规方法混合且通过压片机压片以得到片剂。
[制剂例3]
(1)实施例310的化合物           50mg
(2)乳糖                        34mg
(3)玉米淀粉                    10.6mg
(4)玉米淀粉(糊状)              5mg
(5)硬脂酸镁                    0.4mg
(6)羧甲基纤维素钙              20mg
总共                           120mg
将上述(1)-(6)根据常规方法混合且通过压片机压片以得到片剂。
实验例1：AR-结合抑制测试(野生型和LNCaP型)
向野生型或LNCaP型变异体雄激素受体(AR)的溶液中添加3nM放射性标记的米勃酮(Mibolerone)和最终浓度为1μM的化合物。该混合物在4℃培养3小时，且B(结合的)和F(游离的)米勃酮通过葡聚糖/活性炭方法分离。测量B的标记计数且计算化合物的抑制率。结果示于表1。
表1
1μM时的抑制率(％)
Figure GPA00001126035302781
从表1可清楚看出，本发明的化合物对野生型和LNCaP型变异体雄激素受体都显示强亲和力。
实验例2：通过本发明的化合物在各种(包括变异体)前列腺癌细胞中的前列腺特异性抗原(PSA)生成抑制测试
人前列腺癌细胞LNCaP-FGC以40000细胞/1000μL/孔铺板于24孔板，在第二天添加且睾酮(最终浓度0.1ng/m)和化合物(1μM)。通过ELISA测量从添加开始3天后在培养物上清液中的PSA的浓度，且以不添加睾酮的组作为100％和添加睾酮的组作为0％计算PSA生成抑制率。结果示于表2。
表2
1μM时的抑制率(％)
Figure GPA00001126035302792
从表2可清楚看出，本发明的化合物显示强的PSA生成抑制性。
实验例3：AR转录抑制测试
将Cos-7细胞(5,000,000细胞)接种至瓶中，并在培养基(DMEM+10％葡聚糖炭(DCC)-胎牛血清(FBS)和2mM谷氨酰胺)中培养24小时。然后，含变异体AR(W741C)的载体DNA和含萤光素酶基因的载体DNA通过脂质体方法共转染，该萤光素酶基因结合在雄激素响应启动子(androgenresponsive promoter)的下游。4小时后，更换培养基，且培养3小时后，添加最终浓度为0.1μM的DHT(二氢睾酮)和最终浓度为1μM的化合物。进一步培养24小时后，测量萤光素酶活性，且检测化合物的AR转录抑制活性。结果以相对对照(0.1μM DHT)的抑制率(％)示于表3。
表3
在1μM时变异体AR的抑制率(％)
Figure GPA00001126035302802
从表3可清楚看出，比卡鲁胺对变异体AR没有显示转录抑制活性。然而，本发明的化合物显示优异的转录抑制活性。
工业应用
本发明的化合物(I)、化合物(I’)和化合物(IA)或它们的盐对正常雄激素受体和/或变异体雄激素受体具有优异的拮抗作用，且用作在雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期预防或治疗激素敏感性癌症等的药物。
本申请基于日本提交的专利申请号2007-224910，其内容在此全部引入作为参考。

Claims (32)

1.式(I’)表示的化合物或其盐
其中
R1为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团，或经由硫原子连接的基团；
R2为具有氰基的苯基(该苯基任选进一步具有除了氰基外的取代基)；
R3为氢原子，经由碳原子连接的基团，经由氮原子连接的基团，经由氧原子连接的基团，或经由硫原子连接的基团；
R4为任选具有取代基的环状基团；和
X为CO或任选具有取代基的亚甲基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4表示的任选具有取代基的环状基团为：苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡嗪基，5-嘧啶基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，4-噁唑基，1，2，3-三唑-4-基，5-噻二唑基，3-吲哚基，6-喹啉基，5-苯并三唑基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，噻吩并吡唑-5-基，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，哌啶-3-基，4-二氢苯并呋喃基，7-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基，1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure FPA00001126035200012
-6-基，1，5-苯并二氧杂
Figure FPA00001126035200013
-7-基，二氢异吲哚-5-基，1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure FPA00001126035200014
-6-基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure FPA00001126035200015
-7-基。
3.式(IA)表示的化合物或其盐
Figure FPA00001126035200021
其中
环A为苯环，其任选进一步具有除了氰基外的取代基；
环B为任选具有取代基的芳香烃环，或任选具有取代基的杂环；
R5和R6相同或不同且各自为氢原子，氰基，任选具有取代基的C1-6烷基，-COORa，-CONRaRb或-NRaCORb；
Ra和Rb相同或不同且各自为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基，C3-7环烷基或任选具有取代基的苯基；和
R7为氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基，或任选具有取代基的苯基。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中环A为任选进一步具有除了氰基外的取代基的苯环，所述取代基选自卤素原子，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，和-ORc；其中Rc为氢原子，任选具有取代基的C1-6烷基或C3-7环烷基。
5.权利要求3所述的化合物或其盐，其中环B为任选具有取代基的苯环，任选具有取代基的吡啶环，任选具有取代基的噻唑环或任选具有取代基的吡唑环。
6.权利要求3所述的化合物或其盐，其中环B为苯环，吡啶环，噻唑环或吡唑环，上述各环任选具有选自以下的取代基：卤素原子，任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C2-6烯基，任选具有取代基的C2-6炔基，硝基，任选具有取代基的苯基，任选具有取代基的杂环基，氰基，-CONRdRe，-CO2Rd，-NRdCORe，-SO2NRdRe，-NRdSO2Re，-C(OH)RdRe，-NRdRe，-ORd和-SRd；其中Rd和Re相同或不同且各自为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、C3-7环烷基或任选具有取代基的苯基。
7.权利要求3所述的化合物或其盐，其中R5和R6相同或不同且各自为氢原子，氰基，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，-CONRaRb或-NRaCORb。
8.3-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，或其盐。
9.4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，或其盐。
10.5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-氟苯甲酰胺，或其盐。
11.5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺，或其盐。
12.5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，或其盐。
13.4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺，或其盐。
14.2-氯-4-{3，5-二甲基-1-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}苄腈，或其盐。
15.4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丙基苯甲酰胺，或其盐。
16.5-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺，或其盐。
17.5-({4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺，或其盐。
18.4-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯磺酰胺，或其盐。
19.4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺，或其盐。
20.2-氯-4-(3，5-二甲基-1-{[6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)苄腈，或其盐。
21.权利要求1或3的化合物或其盐的前药。
22.药物，其包含权利要求1或3的化合物或其盐或它们的前药。
23.权利要求22的药物，其为雄激素受体拮抗剂。
24.权利要求22的药物，其中该雄激素受体为正常雄激素受体和/或变异雄激素受体。
25.权利要求22的药物，其为预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症的药物。
26.权利要求22的药物，其为预防或治疗前列腺癌的药物。
27.拮抗雄激素受体的方法，包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1或3的化合物或其盐，或它们的前药。
28.预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症的方法，包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1或3的化合物或其盐，或它们的前药。
29.预防或治疗前列腺癌的方法，包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1或3的化合物或其盐，或它们的前药。
30.权利要求1或3的化合物或其盐或它们的前药在制备雄激素受体拮抗剂中的用途。
31.权利要求1或3的化合物或其盐或它们的前药在制备用于预防或治疗雄激素依赖期和/或雄激素非依赖期的激素敏感性癌症的药物中的用途。
32.权利要求1或3的化合物或其盐或它们的前药在制备用于预防或治疗前列腺癌的药物中的用途。
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