KR20100046275A - 치환 피라졸 유도체 - Google Patents

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도모히코 스자키
사토시 야마모토
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

신규 피라졸 유도체, 및 상기 피라졸 유도체를 함유하는 안드로겐 수용체 길항제가 개시되어 있다. 하기 화학식 (Ⅰ') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 특히 개시되어 있다.
Figure pct00392

(식 중,
R1 은 수소 원자, 결합손으로서 작용하는 탄소 원자를 갖는 기, 결합손으로서 작용하는 질소 원자를 갖는 기, 결합손으로서 작용하는 산소 원자를 갖는 기, 또는 결합손으로서 작용하는 황 원자를 갖는 기를 나타내고; R2 는 시아노를 갖는 페닐기 (이는 시아노 이외의 치환기를 추가로 가질 수 있음) 를 나타내고; R3 은 수소 원자, 결합손으로서 작용하는 탄소 원자를 갖는 기, 결합손으로서 작용하는 질소 원자를 갖는 기, 결합손으로서 작용하는 산소 원자를 갖는 기, 또는 결합손으로서 작용하는 황 원자를 갖는 기를 나타내고; R4 는 임의 치환된 시클릭기를 나타내며; X 는 임의 치환된 메틸렌 또는 CO 를 나타냄).

Description

치환 피라졸 유도체 {SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 신규 피라졸 유도체 및 상기 유도체를 포함하는 안드로겐 수용체 길항제에 관한 것이고, 더욱 특히, 예방ㆍ치료 효과가 안드로겐의 수용체 (AR), 안드로겐 호르몬의 저해로부터 기인하고 변이의 영향이 없는 안드로겐 수용체 길항 작용을 나타내는 등의 안드로겐 의존성 질환에 대한 예방ㆍ치료 효과를 갖는 신규 피라졸 유도체, 및 상기 유도체를 포함하는 안드로겐 수용체 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 출원인의 특허 문헌 1 내지 4 에는 안드로겐 수용체 결합 저해 작용을 갖는 피롤 유도체가 개시되어 있다.
또한, 특허 문헌 5 내지 14 및 비특허 문헌 1 내지 4 에는 치환 피라졸 유도체가 기재되어 있다.
특허 문헌 1: WO 03/57669
특허 문헌 2: WO 2006/064944
특허 문헌 3: JP 2006-163636
특허 문헌 4: PCT/JP2007/062194
특허 문헌 5: JP-A-4-189183
특허 문헌 6: JP-A-2000-305295
특허 문헌 7: 국제 특허 출원의 국내 공개공보 제 2003-502329 호
특허 문헌 8: WO01/07413
특허 문헌 9: 국제 특허 출원의 국내 공개공보 제 2004-502772 호
특허 문헌 10: 국제 특허 출원의 국내 공개공보 제 2005-516934 호
특허 문헌 11: 국제 특허 출원의 국내 공개공보 제 2005-532291 호
특허 문헌 12: US-A-2005/277647
특허 문헌 13: WO2007/027842
특허 문헌 14: WO2007/052943
비특허 문헌 1: Journal of Chemical Research, Synopses (1998), (11), 690-691, 2946-2957
비특허 문헌 2: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004), 4949-4953
비특허 문헌 3: J. Med. Chem. 2004, 47, 4645-4648
비특허 문헌 4: Archiv der Pharmazie (Weinheim Germany) (2006), 339(6), 305-312
본 발명의 주요 목적은 우수한 안드로겐 수용체 길항 작용을 나타내는 신규 피라졸 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 안드로겐 수용체 길항 작용을 갖는 피라졸 유도체에 대해 다양한 연구를 수행하였고, 예상치 못하게 하기 신규 피라졸 유도체가 우수한 안드로겐 수용체 길항 작용, 우수한 약물동태 등, 또는 독성 감소를 나타낸다는 것을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
[1] 하기 화학식 (Ⅰ') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00001
(식 중,
R1 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기, 또는 황 원자를 개재하는 기이고;
R2 는 시아노를 갖는 페닐기 (페닐기는 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 가짐) 이고;
R3 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기, 또는 황 원자를 개재하는 기이고;
R4 는 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기이며;
X 는 CO, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌임 (이하, 종종 화합물 (Ⅰ') 로 약술됨));
[2] R4 에 대한 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피라질, 5-피리미딜, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 4-옥사졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 5-티아디아졸릴, 3-인돌릴, 6-퀴놀릴, 5-벤조트리아졸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 티에노피라졸-5-일, 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 피페리딘-3-일, 4-디히드로벤조푸라닐, 7-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-7-일, 디히드로이소인돌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일 또는 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일인, 상기 [1] 의 화합물;
[3] 하기 화학식 (ⅠA) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00002
(식 중,
고리 A 는 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 갖는 벤젠 고리이고;
고리 B 는 임의로 치환기(들)를 갖는 방향족 탄화수소 고리 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로사이클이고;
R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 시아노기, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, -COORa, -CONRaRb 또는 -NRaCORb 이고;
Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, C3 -7 시클로알킬기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기이며;
R7 은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -7 시클로알킬기, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기임 (이하, 종종 화합물 (ⅠA) 로 약술됨));
[4] 고리 A 가 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 갖는 벤젠 고리이고, 상기 치환기가 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로게노-C1 -6 알킬기 및 -ORc (식 중, Rc 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -7 시클로알킬기임) 로부터 선택되는, 상기 [3] 의 화합물;
[5] 고리 B 가 임의로 치환기(들)를 갖는 벤젠 고리, 임의로 치환기(들)를 갖는 피리딘 고리, 임의로 치환기(들)를 갖는 티아졸 고리 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 피라졸 고리인, 상기 [3] 의 화합물;
[6] 고리 B 가 벤젠 고리, 피리딘 고리, 티아졸 고리 또는 피라졸 고리이고, 임의로 할로겐 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, 임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐기, 임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐기, 니트로기, 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기, 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기, 시아노기, -CONRdRe, -CO2Rd, -NRdCORe, -SO2NRdRe, -NRdSO2Re, -C(OH)RdRe, -NRdRe, -ORd 및 -SRd (식 중, Rd 및 Re 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, C3 -7 시클로알킬기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기임) 로부터 선택되는 치환기(들)를 갖는, 상기 [3] 의 화합물;
[7] R5 및 R6 이 동일 또는 상이하고, 각각이 수소 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, 할로게노-C1 -6 알킬기, -CONRaRb 또는 -NRaCORb 인, 상기 [3] 의 화합물;
[8] 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드, 또는 이의 염;
[9] 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드, 또는 이의 염;
[10] 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 염;
[11] 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복스아미드, 또는 이의 염;
[12] 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드, 또는 이의 염;
[13] 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드, 또는 이의 염;
[14] 2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴, 또는 이의 염;
[15] 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로프로필벤즈아미드, 또는 이의 염;
[16] 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로프로필피리딘-2-카르복스아미드, 또는 이의 염;
[17] 5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘-2-카르복스아미드, 또는 이의 염;
[18] 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술폰아미드, 또는 이의 염;
[19] 4-{[4-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드, 또는 이의 염;
[20] 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴, 또는 이의 염;
[21] 상기 [1] 또는 [3] 의 화합물의 프로드러그;
[22] 상기 [1] 또는 [3] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 의약;
[23] 안드로겐 수용체 길항제인, 상기 [22] 의 의약;
[24] 안드로겐 수용체가 정상 안드로겐 수용체 및/또는 변이 안드로겐 수용체인, 상기 [22] 의 의약;
[25] 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방 또는 치료제인, 상기 [22] 의 의약;
[26] 전립선암의 예방 또는 치료제인, 상기 [22] 의 의약;
[27] 유효량의 상기 [1] 또는 [3] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체의 길항 방법;
[28] 유효량의 상기 [1] 또는 [3] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방ㆍ치료 방법;
[29] 유효량의 상기 [1] 또는 [3] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 예방ㆍ치료 방법;
[30] 안드로겐 수용체 길항제의 제조를 위한, 상기 [1] 또는 [3] 의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도;
[31] 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방ㆍ치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 또는 [3] 의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도; 및
[32] 전립선암의 예방ㆍ치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 또는 [3] 의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.
본 발명은 또한 하기를 제공한다:
[1] 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00003
(식 중,
R1 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기, 또는 황 원자를 개재하는 기이고;
R2 는 시아노를 갖는 시클릭기 (시클릭기는 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 가짐) 이고;
R3 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기, 또는 황 원자를 개재하는 기이고;
R4 는 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기이며;
X 는 CO, SO2, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌임 (이하, 종종 화합물 (Ⅰ) 로 약술됨));
[2] 상기 [1] 의 화합물의 프로드러그;
[3] 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 의약;
[4] 안드로겐 수용체 길항제인, 상기 [3] 의 의약;
[5] 안드로겐 수용체가 정상 안드로겐 수용체 및/또는 변이 안드로겐 수용체인, 상기 [4] 의 의약;
[6] 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방 또는 치료제인, 상기 [3] 의 의약;
[7] 전립선암의 예방 또는 치료제인, 상기 [3] 의 의약;
[8] 유효량의 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체의 길항 방법;
[9] 유효량의 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방ㆍ치료 방법;
[10] 유효량의 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 예방ㆍ치료 방법;
[11] 안드로겐 수용체 길항제의 제조를 위한, 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도;
[12] 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방ㆍ치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도; 및
[13] 전립선암의 예방ㆍ치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도.
화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA), 또는 이의 염이 구조에 비대칭 탄소를 함유하는 경우, 모든 광학 활성 형태 및 라세미체는 본 발명의 범주에 포함되고, 이러한 화합물 및 이의 염은 수화물 또는 무수물일 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 및 이의 염은 천연 안드로겐 수용체에 대한 강한 길항 활성뿐만 아니라 변이 안드로겐 수용체에 대한 높은 길항 작용을 나타낸다. 더욱이, 이러한 화합물은 예를 들어 호르몬 비의존기의 전립선암에 대해 효과적인 의약 (이는 경구 투여될 수 있음) 으로서 유용하고, 매우 낮은 독성을 나타내며, 안드로겐 수용체 길항 작용을 가진다.
본 명세서에서, "탄소 원자를 개재하는 기"의 예에는 하기가 포함된다:
(1) 시아노기,
(2) 임의로 치환기(들)를 갖는 알킬 (C1 -6 알킬),
(3) 임의로 치환기(들)를 갖는 알케닐 (C2 -6 알케닐),
(4) 임의로 치환기(들)를 갖는 알키닐 (C2 -6 알키닐),
(5) 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알킬 (C3 -8 시클로알킬),
(6) 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알케닐 (C3 -8 시클로알케닐),
(7) 임의로 치환기(들)를 갖는 아릴 (C6 -10 아릴),
(8) 아실,
(9) 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기 (이는 탄소 원자에서 결합을 가짐) 등.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬"의 "C1 -6 알킬"의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬"의 "치환기"의 예에는 하기 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
치환기 군 A: 하기로 이루어진 치환기 군:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등);
(2) 시아노;
(3) 니트로;
(4) 히드록시;
(5) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C3 -8 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등);
(6) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등);
(7) 할로겐 원자, N-메틸-N-(2-피라질)아미노 및 2-퀴놀릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등);
(8) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C2 -6 알케닐옥시 (예, 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시 등);
(9) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C2 -6 알키닐옥시 (예, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시 등);
(10) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C3 -8 시클로알킬옥시 (예, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등);
(11) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C3 -8 시클로알케닐옥시 (예, 시클로프로페닐옥시, 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥세닐옥시 등);
(12) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C6 -10 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등);
(13) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알콕시 (예, 시클로프로필메틸옥시, 시클로프로필에틸옥시, 시클로부틸메틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시, 시클로헥실메틸옥시, 시클로헥실에틸옥시 등);
(14) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알콕시 (예, 시클로펜테닐메틸옥시, 시클로헥세닐메틸옥시, 시클로헥세닐에틸옥시, 시클로헥세닐프로필옥시 등);
(15) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시 (예, 페닐메틸옥시, 페닐에틸옥시 등);
(16) 임의로 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬-아미노술포닐 (예, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐 등);
(17) 디-C1 -6 알킬-아미노술포닐 (예, 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 디프로필아미노술포닐 등);
(18) 카르바모일;
(19) 임의로 (ⅰ) 히드록시, (ⅱ) C3 -8 시클로알킬, (ⅲ) 시아노, (ⅳ) 카르복시, (ⅴ) C1 -6 알콕시-카르보닐, (ⅵ) 카르바모일, (ⅶ) C1 -6 알킬-아미노카르보닐, (ⅷ) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 및 (ⅸ) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 시아노 또는 옥소로 치환될 수 있음) 로부터 선택되는 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, 헥실아미노카르보닐 등);
(20) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐 등);
(21) 포르밀;
(22) C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐 등);
(23) C2 -6 알케닐-카르보닐 (예, 에테닐카르보닐, 프로페닐카르보닐, 부테닐카르보닐, 펜테닐카르보닐, 헥세닐카르보닐 등);
(24) C2 -6 알키닐-카르보닐 (예, 에티닐카르보닐, 프로피닐카르보닐, 부티닐카르보닐, 펜티닐카르보닐, 헥시닐카르보닐 등);
(25) C3 -8 시클로알킬-카르보닐 (예, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등);
(26) C3 -8 시클로알케닐-카르보닐 (예, 시클로프로페닐카르보닐, 시클로부테닐카르보닐, 시클로펜테닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐 등);
(27) C6 -10 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프틸카르보닐, 2-나프틸카르보닐 등);
(28) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 시클로프로필메틸카르보닐, 시클로프로필에틸카르보닐, 시클로부틸메틸카르보닐, 시클로펜틸메틸카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 시클로헥실에틸카르보닐 등);
(29) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 시클로펜테닐메틸카르보닐, 시클로헥세닐메틸카르보닐, 시클로헥세닐에틸카르보닐, 시클로헥세닐프로필카르보닐 등);
(30) C6 -10 아릴-C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 페닐에틸카르보닐 등);
(31) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴카르보닐 (예, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 이소티아졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 피라졸릴카르보닐 등);
(32) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 벤조푸릴카르보닐, 이소벤조푸릴카르보닐, 벤조티에닐카르보닐, 이소벤조티에닐카르보닐, 인돌릴카르보닐, 이소인돌릴카르보닐, 1H-인다졸릴카르보닐, 벤즈이미다졸릴카르보닐, 벤족사졸릴카르보닐 등);
(33) 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 옥시라닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 옥세타닐카르보닐, 티에타닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 테트라히드로푸릴카르보닐, 티올라닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐 등);
(34) C1 -6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등);
(35) C2 -6 알케닐술포닐 (예, 에테닐술포닐, 프로페닐술포닐 등);
(36) C2 -6 알키닐술포닐 (예, 에티닐술포닐, 프로피닐술포닐, 부티닐술포닐, 펜티닐술포닐, 헥시닐술포닐 등);
(37) C3 -8 시클로알킬술포닐 (예, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐 등);
(38) C3 -8 시클로알케닐술포닐 (예, 시클로프로페닐술포닐, 시클로부테닐술포닐 등);
(39) C6 -10 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐 등);
(40) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알킬-술포닐 (예, 시클로프로필메틸술포닐 등);
(41) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알킬-술포닐 (예, 시클로펜테닐메틸술포닐 등);
(42) C6 -10 아릴-C1 -6 알킬-술포닐 (예, 벤질술포닐 등);
(43) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예, 푸릴술포닐, 티에닐술포닐, 피리딜술포닐 등);
(44) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예, 벤조푸릴술포닐, 이소벤조푸릴술포닐 등);
(45) 임의로 히드록시를 갖는 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예, 옥시라닐술포닐, 아제티디닐술포닐, 피롤리디닐술포닐, 모르폴리노술포닐 등);
(46) 아미노;
(47) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노 등);
(48) 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디-tert-부틸아미노 등);
(49) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노 등);
(50) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 모노-(C1 -6 알킬-카르보닐)아미노 (예, 아세틸아미노, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노 등);
(51) 모노-(C3 -8 시클로알킬-카르보닐)아미노 (예, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노 등);
(52) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 모노-(C6 -10 아릴-카르보닐)아미노 (예, 벤조일아미노 등);
(53) 모노-(5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노 (예, 푸릴카르보닐아미노, 티에닐카르보닐아미노, 피롤릴카르보닐아미노, 옥사졸릴카르보닐아미노, 이속사졸릴카르보닐아미노, 티아졸릴카르보닐아미노, 이소티아졸릴카르보닐아미노, 이미다졸릴카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노, 피라졸릴카르보닐아미노 등);
(54) 모노-(8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노 (예, 벤조푸릴카르보닐아미노, 이소벤조푸릴카르보닐아미노, 벤조티에닐카르보닐아미노, 이소벤조티에닐카르보닐아미노 등);
(55) 모노-(5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노 (예, 옥시라닐카르보닐아미노, 아제티디닐카르보닐아미노, 옥세타닐카르보닐아미노 등);
(56) 티올;
(57) C1 -6 알킬술파닐 (예, 메틸술파닐, 에틸술파닐 등);
(58) C2 -6 알케닐술파닐 (예, 에테닐술파닐, 프로페닐술파닐 등);
(59) C2 -6 알키닐술파닐 (예, 에티닐술파닐, 프로피닐술파닐, 부티닐술파닐, 펜티닐술파닐, 헥시닐술파닐 등);
(60) C3 -8 시클로알킬술파닐 (예, 시클로프로필술파닐, 시클로부틸술파닐 등);
(61) C3 -8 시클로알케닐술파닐 (예, 시클로프로페닐술파닐, 시클로부테닐술파닐 등);
(62) C6 -10 아릴술파닐 (예, 페닐술파닐 등);
(63) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알킬-술파닐 (예, 시클로프로필메틸술파닐 등);
(64) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알킬-술파닐 (예, 시클로펜테닐메틸술파닐 등);
(65) 임의로 (ⅰ) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시를 갖는 C1-6 알킬, (ⅱ) 카르복시, (ⅲ) 카르바모일 또는 (ⅳ) C1 -6 알콕시-카르보닐을 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 등);
(66) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릭기 (예, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴 등);
(67) 임의로 1 또는 2 개의 옥소를 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 이소티아졸리디닐 등);
(68) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시 (예, 푸릴옥시, 티에닐옥시, 피롤릴옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피리딜옥시, 피라졸릴옥시 등);
(69) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로시클릴옥시 (예, 벤조푸릴옥시, 이소벤조푸릴옥시, 벤조티에닐옥시, 이소벤조티에닐옥시, 인돌릴옥시, 이소인돌릴옥시, 1H-인다졸릴옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 벤족사졸릴옥시 등);
(70) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴옥시 (예, 옥시라닐옥시, 아제티디닐옥시, 옥세타닐옥시, 티에타닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라히드로푸릴옥시, 티올라닐옥시, 피페리디닐옥시 등);
(71) 옥소;
(72) C1 -6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등);
(73) C2 -6 알케닐술피닐 (예, 에테닐술피닐, 프로페닐술피닐 등);
(74) C2 -6 알키닐술피닐 (예, 에티닐술피닐, 프로피닐술피닐, 부티닐술피닐, 펜티닐술피닐, 헥시닐술피닐 등);
(75) C3 -8 시클로알킬술피닐 (예, 시클로프로필술피닐, 시클로부틸술피닐 등);
(76) C3 -8 시클로알케닐술피닐 (예, 시클로프로페닐술피닐, 시클로부테닐술피닐 등);
(77) C6 -10 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐 등);
(78) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알킬-술피닐 (예, 시클로프로필메틸술피닐 등);
(79) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알킬-술피닐 (예, 시클로펜테닐메틸술피닐 등);
(80) C1 -6 알킬-아미노티오카르보닐 (예, 메틸아미노티오카르보닐, 에틸아미노티오카르보닐, 프로필아미노티오카르보닐 등);
(81) 디-C1 -6 알킬-아미노티오카르보닐 (예, 디메틸아미노티오카르보닐, 디에틸아미노티오카르보닐, 디프로필아미노티오카르보닐 등);
(82) 카르복시;
(83) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등);
(84) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐 (예, 에테닐옥시카르보닐, 프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐, 헥세닐옥시카르보닐 등);
(85) C2 -6 알키닐옥시-카르보닐 (예, 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐, 펜티닐옥시카르보닐, 헥시닐옥시카르보닐 등);
(86) C3 -8 시클로알킬옥시-카르보닐 (예, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등);
(87) C3 -8 시클로알케닐옥시-카르보닐 (예, 시클로프로페닐옥시카르보닐, 시클로부테닐옥시카르보닐, 시클로펜테닐옥시카르보닐, 시클로헥세닐옥시카르보닐 등);
(88) C6 -10 아릴옥시-카르보닐 (예, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등);
(89) C3 -8 시클로알킬-C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 시클로프로필메틸옥시카르보닐, 시클로프로필에틸옥시카르보닐, 시클로부틸메틸옥시카르보닐, 시클로펜틸메틸옥시카르보닐, 시클로헥실메틸옥시카르보닐, 시클로헥실에틸옥시카르보닐 등);
(90) C3 -8 시클로알케닐-C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 시클로펜테닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐메틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐에틸옥시카르보닐, 시클로헥세닐프로필옥시카르보닐 등);
(91) C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 페닐메틸옥시카르보닐, 페닐에틸옥시카르보닐 등);
(92) C3 -8 시클로알킬-아미노카르보닐 (예, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐 등);
(93) 아미노술포닐;
(94) 술포;
(95) 할로겐화 술포닐 (예, 클로로술포닐 등);
(96) C6 -10 아릴옥시-술포닐 (예, 페닐옥시술포닐 등);
(97) C3 -6 시클로알킬-아미노술포닐 (예, 시클로프로필아미노술포닐 등);
(98) C1 -6 알킬 (C1 -6 알콕시카르보닐)아미노술포닐 (예, 메틸(tert-부톡시카르보닐)아미노술포닐 등);
(99) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노 등);
(100) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C6 -10 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노 등);
(101) C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬술포닐)아미노 (예, 메틸(이소프로필술포닐)아미노 등);
(102) 티오카르바모일; 및
(103) 히드라지노카르보닐.
본 명세서에서, "할로게노-C1 -6 알킬"은 상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬" 중으로부터 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 치환된 C1 -6 알킬이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐"의 "C2 -6 알케닐"의 예에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐"의 "치환기"의 예에는 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐"의 "C2 -6 알키닐"의 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐"의 "치환기"의 예에는 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알킬"의 "C3 -8 시클로알킬"의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다. 본 명세서에서, "C3 -7 시클로알킬"은 상기 "C3 -8 시클로알킬" 중으로부터 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알킬"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알케닐"의 "C3 -8 시클로알케닐"의 예에는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알케닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴"의 "C6 -10 아릴"의 예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
본 명세서에서, "아실"에는 하기가 포함된다:
(1) 포르밀,
(2) 임의로 치환기(들)를 갖는 알킬-카르보닐 (C1 -6 알킬-카르보닐),
(3) 임의로 치환기(들)를 갖는 알케닐-카르보닐 (C2 -6 알케닐-카르보닐),
(4) 임의로 치환기(들)를 갖는 알키닐-카르보닐 (C2 -6 알키닐-카르보닐),
(5) 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알킬-카르보닐 (C3 -8 시클로알킬-카르보닐),
(6) 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알케닐-카르보닐 (C3 -8 시클로알케닐-카르보닐),
(7) 임의로 치환기(들)를 갖는 아릴-카르보닐 (C6 -10 아릴-카르보닐),
(8) 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릴-카르보닐,
(9) 카르복실,
(10) 임의로 치환기(들)를 갖는 알콕시-카르보닐 (C1 -6 알콕시-카르보닐),
(11) 임의로 치환기(들)를 갖는 알케닐옥시-카르보닐 (C2 -6 알케닐옥시-카르보닐),
(12) 임의로 치환기(들)를 갖는 알키닐옥시-카르보닐 (C2 -6 알키닐옥시-카르보닐),
(13) 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알킬옥시-카르보닐 (C3 -8 시클로알킬옥시-카르보닐),
(14) 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알케닐옥시-카르보닐 (C3 -8 시클로알케닐옥시-카르보닐),
(15) 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알케닐옥시-카르보닐 (C3 -8 시클로알키닐옥시-카르보닐),
(16) 임의로 치환기(들)를 갖는 아릴옥시-카르보닐 (C6 -10 아릴옥시-카르보닐),
(17) 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릴옥시-카르보닐,
(18) 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일 등.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬-카르보닐"의 "C1 -6 알킬-카르보닐"의 예에는 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐-카르보닐"의 "C2 -6 알케닐-카르보닐"의 예에는 에테닐카르보닐, 프로페닐카르보닐, 부테닐카르보닐, 펜테닐카르보닐, 헥세닐카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐-카르보닐"의 "C2 -6 알키닐-카르보닐"의 예에는 에티닐카르보닐, 프로피닐카르보닐, 부티닐카르보닐, 펜티닐카르보닐, 헥시닐카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알킬-카르보닐"의 "C3 -8 시클로알킬-카르보닐"의 예에는 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알킬-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알케닐-카르보닐"의 "C3 -8 시클로알케닐-카르보닐"의 예에는 시클로프로페닐카르보닐, 시클로부테닐카르보닐, 시클로펜테닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐, 시클로헵테닐카르보닐, 시클로옥테닐카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알케닐-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴-카르보닐"의 "C6 -10 아릴-카르보닐"의 예에는 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릴-카르보닐"의 "헤테로사이클"의 예에는 (1) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피리딘, 피라졸 등), (2) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로사이클 (예, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 등), (3) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클 (예, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티오란, 피페리딘 등) 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릴-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알콕시-카르보닐"의 "C1 -6 알콕시-카르보닐"의 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알콕시-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐옥시-카르보닐"의 "C2 -6 알케닐옥시-카르보닐"의 예에는 에테닐옥시카르보닐, 프로페닐옥시카르보닐, 부테닐옥시카르보닐, 펜테닐옥시카르보닐, 헥세닐옥시카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐옥시-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐옥시-카르보닐"의 "C2 -6 알키닐옥시-카르보닐"의 예에는 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐, 부티닐옥시카르보닐, 펜티닐옥시카르보닐, 헥시닐옥시카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐옥시-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알킬옥시-카르보닐"의 "C3 -8 시클로알킬옥시-카르보닐"의 예에는 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 시클로헵틸옥시카르보닐, 시클로옥틸옥시카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알킬옥시-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알케닐옥시-카르보닐"의 "C3 -8 시클로알케닐옥시-카르보닐"의 예에는 시클로프로페닐옥시카르보닐, 시클로부테닐옥시카르보닐, 시클로펜테닐옥시카르보닐, 시클로헥세닐옥시카르보닐, 시클로헵테닐옥시카르보닐, 시클로옥테닐옥시카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알케닐옥시-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알키닐옥시-카르보닐"의 "C3 -8 시클로알키닐옥시-카르보닐"의 예에는 시클로프로피닐옥시카르보닐, 시클로부티닐옥시카르보닐, 시클로펜티닐옥시카르보닐, 시클로헥시닐옥시카르보닐, 시클로헵티닐옥시카르보닐, 시클로옥티닐옥시카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C3 -8 시클로알키닐옥시-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴옥시-카르보닐"의 "C6 -10 아릴옥시-카르보닐"의 예에는 페녹시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴옥시-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릴옥시-카르보닐"의 "헤테로사이클"의 예에는 (1) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피리딘, 피라졸 등), (2) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로사이클 (예, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 등), (3) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클 (예, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티오란, 피페리딘 등) 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릴옥시-카르보닐"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일"은 상기 임의로 치환기(들)를 갖는 알킬 (C1 -6 알킬), 임의로 치환기(들)를 갖는 알케닐 (C2 -6 알케닐), 임의로 치환기(들)를 갖는 알키닐 (C2 -6 알키닐), 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알킬 (C3 -8 시클로알킬), 임의로 치환기(들)를 갖는 시클로알케닐 (C3-8 시클로알케닐), 및 임의로 치환기(들)를 갖는 아릴 (C6 -10 아릴)로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일이다.
"임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기 (탄소 원자에서 결합을 가짐)"의 예에는 방향족 헤테로시클릭기 (예, 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 축합 방향족 헤테로시클릭기), 비방향족 헤테로시클릭기 등이 포함된다.
모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 예에는 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 등이 포함된다.
모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 특정예에는 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴, 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 등이 포함된다.
축합 방향족 헤테로시클릭기의 예에는 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 등 및 C6 -10 아릴 등의 축합기; 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 등의 축합기가 포함된다.
축합 방향족 헤테로시클릭기의 특정예에는 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살릴), 벤조푸릴 (예, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 인돌릴 (예, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일), 인다졸릴 (예, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리딜 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일), 이미다조피라지닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 벤즈이속사졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸로피리딜, 피라졸로티에닐, 피라졸로트리아지닐 등이 포함된다.
비방향족 헤테로시클릭기의 예에는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비방향족 헤테로시클릭기 등이 포함된다.
비방향족 헤테로시클릭기의 특정예에는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 아조카닐, 옥소카닐, 티오카닐, 옥사조카닐, 티아조카닐, 디옥시닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기 (탄소 원자에서 결합을 가짐)"의 "치환기"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
본 명세서에서, "질소 원자를 개재하는 기"의 예에는 (1) 니트로, 및 (2) 1 또는 2 개의 상기 "탄소 원자를 개재하는 기"를 임의로 갖는 아미노가 포함된다.
본 명세서에서, "산소 원자를 개재하는 기"의 예에는 임의로 하나의 상기 "탄소 원자를 개재하는 기"를 갖는 히드록실이 포함된다.
본 명세서에서, "황 원자를 개재하는 기"의 예에는 임의로 하나의 상기 "탄소 원자를 개재하는 기" 또는 "질소 원자를 개재하는 기"를 갖는 티올이 포함되고, 상기 기는 산화될 수 있다.
본 명세서에서, "시아노를 갖는 시클릭기 (상기 시클릭기는 임의로 시아노기 이외의 치환기(들)를 추가로 가짐)" 및 "임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기"의 "시클릭기"의 예에는 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로시클릭기 (예, 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 축합 방향족 헤테로시클릭기), 비방향족 시클릭 탄화수소기, 비방향족 헤테로시클릭기, 이의 축합 고리기 등이 포함된다.
방향족 탄화수소기의 예에는 C6 -10 아릴 등이 포함된다. 특히, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 언급될 수 있다.
모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 예에는 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 등이 포함된다.
모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 특정예에는 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴, 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일 등과 같은 5-티아디아졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 등이 포함된다.
축합 방향족 헤테로시클릭기의 예에는 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 등 및 C6 -10 아릴 등의 축합기; 상기 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 등의 축합기가 포함된다.
축합 방향족 헤테로시클릭기의 특정예에는 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살릴), 벤조푸릴 (예, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 인돌릴 (예, 인돌-1-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일), 인다졸릴 (예, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리딜 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일), 이미다조피라지닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 벤즈이속사졸릴, 벤조트리아졸릴 (예, 5-벤조트리아졸릴), 피라졸로피리딜, 피라졸로티에닐 (예, 티에노피라졸-5-일), 피라졸로트리아지닐 등이 포함된다.
비방향족 시클릭 탄화수소기의 예에는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등이 포함되고, 이들 각각은 벤젠 고리와 축합될 수 있다.
비방향족 시클릭 탄화수소기의 특정예에는 C3 -8 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), C3 -8 시클로알케닐 (예, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), C4 -10 시클로알카디에닐 (예, 시클로부타디에닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타디에닐, 시클로옥타디에닐, 시클로노나디에닐, 시클로데카디에닐), 이러한 기가 벤젠 고리와 축합되는 축합 고리기 (예, 인다닐 (예, 1-인다닐), 테트라히드로나프틸 (예, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일), 플루오레닐 (예, 9-플루오레닐) 등) 등이 포함된다.
비방향족 헤테로시클릭기의 예에는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비방향족 헤테로시클릭기 등이 포함된다.
비방향족 헤테로시클릭기의 특정예에는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴 (예, 2-테트라히드로푸릴), 티올라닐, 피페리디닐 (예, 피페리딘-3-일), 테트라히드로피라닐 (예, 2-테트라히드로피라닐), 티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 아조카닐, 옥소카닐, 티오카닐, 옥사조카닐, 티아조카닐, 디옥시닐, 디히드로벤조푸라닐 (예, 4-디히드로벤조푸라닐, 7-디히드로벤조푸라닐), 벤조디옥솔릴 (예, 1,3-벤조디옥솔-5-일), 벤조디옥사닐 (예, 1,4-벤조디옥산-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일), 벤조디옥세피닐 (예, 1,5-벤조디옥세핀-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-7-일), 디히드로이소인돌릴 (예, 디히드로이소인돌-5-일), 테트라히드로프탈라지닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일), 디히드로벤조디옥세피닐 (예, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일) 등이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기"의 예에는 상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기 (탄소 원자에서 결합을 가짐)"로서 예시된 것들이 포함된다. 그러나, 결합의 위치는 탄소 원자에만 제한되는 것은 아니고, 고리를 이루는 헤테로 원자일 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환기(들)를 갖는 방향족 탄화수소 고리"의 "방향족 탄화수소 고리"의 예에는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 등과 같은 C6 -10 아렌 고리 등이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로사이클"의 "헤테로사이클"의 예에는 (1) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피리딘, 피라졸 등), (2) 8- 내지 12-원 축합 방향족 헤테로사이클 (예, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 등), (3) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클 (예, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티오란, 피페리딘 등) 등이 포함된다.
본 명세서에서, "시아노를 갖는 시클릭기 (상기 시클릭기는 임의로 시아노기 이외의 치환기(들)를 추가로 가짐)", "시아노를 갖는 페닐기 (상기 페닐기는 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 가짐)", "임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 갖는 벤젠 고리", "임의로 치환기(들)를 갖는 벤젠 고리", "임의로 치환기(들)를 갖는 피리딘 고리", "임의로 치환기(들)를 갖는 티아졸 고리", "임의로 치환기(들)를 갖는 피라졸 고리", "임의로 치환기(들)를 갖는 방향족 탄화수소 고리", "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로사이클" 및 "임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기"의 "치환기"의 예에는 (1) 히드록시, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 디-C1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등), (2) C2 -6 알키닐 (예, 에티닐 등), (3) C6 -10 아릴-C1 -6 알킬 (예, 벤질), (4) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐) 을 임의로 갖는 C2 -6 알케닐 (예, 에테닐) 및 (5) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기가 포함된다. 치환기의 수는 표기된 수의 치환기가 치환가능한 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다.
본 명세서에서, "임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌"의 예에는 (1) 할로겐 원자 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등) 및 (2) 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기 (옥소 제외) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 메틸렌이 포함된다.
화합물 (Ⅰ) 을 하기에 상세히 설명한다.
화합물 (Ⅰ) 에서, R1 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기 또는 황 원자를 개재하는 기이다.
R1 로서, 수소 원자 또는 탄소 원자를 개재하는 기가 바람직하고, 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬이 특히 바람직하다. 이 중에서, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 (특히 메틸) 이 바람직하다.
화합물 (Ⅰ) 에서, R2 는 시아노를 갖는 시클릭기이다.
R2 로서, 시아노를 갖는 방향족 탄화수소기 (상기 방향족 탄화수소기는 임의로 치환기(들)를 추가로 가짐), 시아노를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기 (상기 비방향족 헤테로시클릭기는 임의로 치환기(들)를 추가로 가짐) 가 바람직하고, 시아노를 갖는 C6 -10 아릴 (상기 C6 -10 아릴은 임의로 (1) 할로겐 원자 및 (2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 추가로 가짐), 시아노를 갖는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (상기 6-원 비방향족 헤테로시클릭기는 C1 -6 알킬 및 옥소를 가질 수 있음) 가 특히 바람직하다.
R2 로서, 4-시아노페닐, 3-클로로-4-시아노페닐, 3-시아노-4-클로로페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐, 5-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐, 3-시아노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일 등이 특히 바람직하다.
화합물 (Ⅰ) 에서, R3 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기 또는 황 원자를 개재하는 기이다.
R3 으로서, 수소 원자 또는 탄소 원자를 개재하는 기가 바람직하고, 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬이 특히 바람직하다. 이 중에서, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 (특히 메틸) 이 바람직하다.
화합물 (Ⅰ) 에서, R4 는 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기이다. R4 로서, 임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴, 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 축합 방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 및 임의로 치환기(들)를 갖는 비방향족 축합 헤테로사이클기가 바람직하다. 특히, 하기 (A) 내지 (E) 가 바람직하다:
(A) 하기 (1) 내지 (22) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴 (예, 페닐):
(1) 히드록시 및 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 특히, 메틸, 트리플루오로메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, tert-부틸),
(2) C2 -6 알키닐 (예, 에티닐)
(3) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(4) 시아노,
(5) 니트로,
(6) C6 -10 아릴 (예, 페닐),
(7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), N-메틸-N-(2-피라질)아미노 및 2-퀴놀릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 특히, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-(N-메틸-N-(2-피라질)아미노)에톡시, 퀴놀린-2-일메톡시),
(8) C6 -10 아릴옥시 (예, 페녹시),
(9) C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시 (예, 벤질옥시),
(10) 카르바모일,
(11) 임의로 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 특히, 메틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일),
(12) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일),
(13) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 모르폴린-1-일카르보닐),
(14) 아미노,
(15) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),
(16) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노, tert-부틸카르보닐아미노),
(17) C3 -6 시클로알킬-카르보닐아미노 (예, 시클로프로필카르보닐아미노),
(18) C1 -6 알킬술파닐 (예, 메틸술파닐),
(19) 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴),
(20) 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 1-모르폴리닐),
(21) 카르복시 및
(22) C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐),
(B) 하기 (1) 내지 (19) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피라질, 5-피라질, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 4-옥사졸릴, 4-트리아졸릴, 5-티아디아졸릴):
(1) 히드록시, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 특히, 메틸, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노메틸, 프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, tert-부틸),
(2) C6 -10 아릴-C1 -6 알킬 (예, 벤질),
(3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐) 을 임의로 갖는 C2 -6 알케닐 (예, 에테닐, 특히, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐),
(4) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(5) 시아노,
(6) 니트로,
(7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 니트로로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐, 특히, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐),
(8) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 에톡시, 특히, 2,2,2-트리플루오로에톡시),
(9) C6 -10 아릴옥시 (예, 페녹시),
(10) 카르바모일,
(11) C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시 (예, 벤질옥시),
(12) C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일),
(13) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일),
(14) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴린-1-일카르보닐),
(15) 아미노,
(16) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 2-피리딜, 4-티아졸릴, 특히, 2-티에닐, 2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 2-메틸티아졸-4-일),
(17) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐),
(18) C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐) 및
(19) 카르복시,
(C) 하기 (1) 및 (2) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 축합 방향족 헤테로시클릭기 (예, 3-인돌릴, 6-퀴놀릴, 5-벤조트리아졸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 티에노피라졸-5-일):
(1) C1 -6 알킬 (예, 메틸) 및
(2) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),
(D) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 피페리딘-3-일),
(E) 하기 (1) 내지 (3) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 축합 헤테로사이클기 (예, 4-디히드로벤조푸라닐, 7-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-5-일, 1,5-벤조디옥센-6-일, 1,5-벤조디옥센-7-일, 디히드로이소인돌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일):
(1) C1 -6 알킬 (예, 메틸),
(2) C1 -6 알콕시 (예, 메톡시) 및
(3) 옥소.
화합물 (Ⅰ) 에서, X 는 CO, SO2 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌이다. X 로서, 임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌이 바람직하다. 특히, X 로서, (1) C1 -6 알킬 (예, 메틸), (2) C3 -8 시클로알킬 (예, 시클로프로필) 및 (3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 염소) 를 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐, 4-클로로페닐 등) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 메틸렌이 바람직하고, 특히 메틸렌이 바람직하다.
화합물 (Ⅰ) 로서,
R1 이 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬이고;
R2 가 시아노를 갖는 방향족 탄화수소기 (상기 방향족 탄화수소기는 임의로 치환기(들)를 추가로 가짐), 시아노를 갖는 비방향족 헤테로시클릭기 (상기 비방향족 헤테로시클릭기는 임의로 치환기(들)를 추가로 가짐) 이고;
R3 이 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬이고;
R4 가 임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴, 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 축합 방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 비방향족 축합 헤테로사이클기이며;
X 가 임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌인 화합물이 바람직하다.
더욱이, 화합물 (Ⅰ) 로서,
R1 이 수소 원자 또는 메틸이고;
R2 가 시아노를 갖는 C6 -10 아릴 (상기 C6 -10 아릴은 (1) 할로겐 원자 및 (2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6 알킬로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 추가로 가질 수 있음), 시아노를 갖는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (상기 6-원 비방향족 헤테로시클릭기는 C1 -6 알킬 및 옥소를 가질 수 있음) 이고;
R3 이 수소 원자 또는 메틸이고;
R4 가
(A) 하기 (1) 내지 (22) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴 (예, 페닐):
(1) 히드록시 및 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 특히, 메틸, 트리플루오로메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, tert-부틸),
(2) C2 -6 알키닐 (예, 에티닐),
(3) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(4) 시아노,
(5) 니트로,
(6) C6 -10 아릴 (예, 페닐),
(7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), N-메틸-N-(2-피라질)아미노 및 2-퀴놀릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 특히, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-(N-메틸-N-(2-피라질)아미노)에톡시, 퀴놀린-2-일메톡시),
(8) C6 -10 아릴옥시 (예, 페녹시),
(9) C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시 (예, 벤질옥시),
(10) 카르바모일,
(11) 임의로 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 특히 메틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일),
(12) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일),
(13) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 모르폴린-1-일카르보닐),
(14) 아미노,
(15) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),
(16) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노, tert-부틸카르보닐아미노),
(17) C3 -6 시클로알킬-카르보닐아미노 (예, 시클로프로필카르보닐아미노),
(18) C1 -6 알킬술파닐 (예, 메틸술파닐),
(19) 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴),
(20) 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 1-모르폴리닐),
(21) 카르복시, 및
(22) C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐),
(B) 하기 (1) 내지 (19) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피라질, 5-피라질, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 4-옥사졸릴, 4-트리아졸릴, 5-티아디아졸릴):
(1) 히드록시, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 특히, 메틸, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노메틸, 프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, tert-부틸),
(2) C6 -10 아릴-C1 -6 알킬 (예, 벤질),
(3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐) 을 임의로 갖는 C2 -6 알케닐 (예, 에테닐, 특히, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐),
(4) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(5) 시아노,
(6) 니트로,
(7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 니트로로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐, 특히, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐),
(8) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 에톡시, 특히, 2,2,2-트리플루오로에톡시),
(9) C6 -10 아릴옥시 (예, 페녹시),
(10) 카르바모일,
(11) C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시 (예, 벤질옥시),
(12) C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일),
(13) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일),
(14) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴린-1-일카르보닐),
(15) 아미노,
(16) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 2-피리딜, 4-티아졸릴, 특히, 2-티에닐, 2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 2-메틸티아졸-4-일),
(17) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐),
(18) C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐) 및
(19) 카르복시,
(C) 하기 (1) 및 (2) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 축합 방향족 헤테로시클릭기 (예, 3-인돌릴, 6-퀴놀릴, 5-벤조트리아졸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 티에노피라졸-5-일):
(1) C1 -6 알킬 (예, 메틸), 및
(2) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),
(D) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 피페리딘-3-일),
(E) 하기 (1) 내지 (3) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 축합 헤테로시클릭기 (예, 4-디히드로벤조푸라닐, 7-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-5-일, 1,5-벤조디옥센-6-일, 1,5-벤조디옥센-7-일, 디히드로이소인돌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일):
(1) C1 -6 알킬 (예, 메틸),
(2) C1 -6 알콕시 (예, 메톡시) 및
(3) 옥소이며;
X 가 (1) C1 -6 알킬 (예, 메틸), (2) C3 -8 시클로알킬 (예, 시클로프로필) 및 (3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 염소) 를 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐, 4-클로로페닐 등) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 갖는 메틸렌인 화합물이 바람직하다.
더욱 특히, 하기 화합물 및 이의 염이 바람직하다.
(1) 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (실시예 71)
(2) 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (실시예 72)
(3) 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤즈아미드 (실시예 77)
(4) 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 106)
(5) 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코티노니트릴 (실시예 118)
(6) 4-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)벤즈아미드 (실시예 35)
(7) 2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴 (실시예 42)
(8) 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 66)
(9) 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (실시예 69)
(10) 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-푸라미드 (실시예 73)
(11) 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 (실시예 101)
(12) 2-클로로-4-(1-{[6-클로로-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (실시예 124)
(13) 4-{[4-(4-클로로-3-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (실시예 268)
이제 화합물 (Ⅰ') 를 하기에 상세히 설명한다.
화합물 (Ⅰ') 에서, R1 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기 또는 황 원자를 개재하는 기이다.
R1 로서, 수소 원자 또는 탄소 원자를 개재하는 기가 바람직하고, 수소 원자, 시아노기, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬 또는 아실 (특히, 카르복실, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알콕시-카르보닐, 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일) 이 더욱 바람직하다. 이 중에서, 수소 원자, 시아노기, C1 -6 알킬 (특히 메틸), 카르복실, C1 -6 알콕시-카르보닐 (특히 에톡시카르보닐) 및 카르바모일이 바람직하다.
R1 의 특정예에는 시아노, 메틸, 카르복실, 에톡시카르보닐, 카르바모일 등이 포함된다.
화합물 (Ⅰ') 에서, R2 는 시아노를 갖는 페닐기 (상기 페닐기는 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 가짐) 이다.
R2 로서, 시아노를 갖는 페닐기 (상기 페닐기는 임의로 시아노 이외의 1 또는 2 개의 치환기를 추가로 가지고, 상기 치환기는 (1) 할로겐 원자, (2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6 알킬 및 (3) C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등) 로부터 선택됨) 가 바람직하고, 시아노를 갖는 페닐기 (상기 페닐기는 임의로 시아노 이외의 1 또는 2 개의 치환기를 추가로 가지고, 상기 치환기는 (1) 할로겐 원자, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 알킬 및 (3) C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등) 로부터 선택됨) 가 더욱 바람직하다. 이 중에서, 시아노를 갖는 페닐기 (상기 페닐기는 임의로 시아노 이외의 1 또는 2 개의 치환기를 추가로 가지고, 상기 치환기는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택됨) 가 바람직하다.
R2 의 특정예에는 4-시아노페닐, 3-클로로-4-시아노페닐, 3-시아노-4-클로로페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐, 5-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐, 4-시아노-3-클로로-2-플루오로페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐 등이 포함된다.
화합물 (Ⅰ') 에서, R3 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기 또는 황 원자를 개재하는 기이다.
R3 으로서, 수소 원자 또는 탄소 원자를 개재하는 기가 바람직하고, 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬이 더욱 바람직하다. 이 중에서, 수소 원자 및 C1 -6 알킬 (특히 메틸) 이 바람직하다.
화합물 (Ⅰ') 에서, R4 는 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기이다.
R4 로서, 임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴, 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 축합 방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 비방향족 축합 헤테로시클릭기가 바람직하고, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피라질, 5-피리미딜, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 4-옥사졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 5-티아디아졸릴, 3-인돌릴, 6-퀴놀릴, 5-벤조트리아졸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 티에노피라졸-5-일, 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 피페리딘-3-일, 4-디히드로벤조푸라닐, 7-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-7-일, 디히드로이소인돌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일 및 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일이 더욱 바람직하며, 이들 각각은 임의로 치환기(들)를 가진다.
R4 로서, 하기 (A) 내지 (E) 가 특히 바람직하다:
(A) 하기 (1) 내지 (36) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴 (예, 페닐):
(1) 히드록시 및 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 특히, 메틸, 트리플루오로메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, tert-부틸),
(2) C2 -6 알키닐 (예, 에티닐)
(3) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(4) 시아노,
(5) 니트로,
(6) C6 -10 아릴 (예, 페닐),
(7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), N-메틸-N-(2-피라질)아미노 및 2-퀴놀릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 특히, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-(N-메틸-N-(2-피라질)아미노)에톡시, 퀴놀린-2-일메톡시),
(8) C6 -10 아릴옥시 (예, 페녹시),
(9) C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시 (예, 벤질옥시),
(10) 카르바모일,
(11) 시아노, 히드록시, C3 -8 시클로알킬 (예, 시클로프로필), 카르복실, C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐), 카르바모일, C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일), 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일) 및 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐; 상기 방향족 헤테로시클릭기는 시아노 또는 옥소로 치환될 수 있음) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소부틸카르바모일, tert-부틸카르바모일, 2-에틸부틸카르바모일, 특히, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 2-히드록시-2-메틸프로필카르바모일, tert-부틸카르바모일, 2-에틸부틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 1-히드록시시클로프로필메틸카르바모일, 메톡시카르보닐메틸카르바모일, 2-히드록시-2-에틸부틸카르바모일, 카르복시메틸카르바모일, 카르바모일메틸카르바모일, 메틸카르바모일메틸카르바모일, 디메틸카르바모일메틸카르바모일, 시아노메틸카르바모일, 2-피리딜메틸카르바모일, 3-피리딜메틸카르바모일, 4-피리딜메틸카르바모일, 2-티에닐메틸카르바모일, (1-옥시도피리딘-2-일)메틸카르바모일, (6-시아노피리딘-2-일)메틸카르바모일),
(12) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일),
(13) C3 -8 시클로알킬-아미노카르보닐 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일),
(14) 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 모르폴린-1-일카르보닐),
(15) 아미노,
(16) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),
(17) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노, tert-부틸카르보닐아미노),
(18) C3 -6 시클로알킬-카르보닐아미노 (예, 시클로프로필카르보닐아미노),
(19) C1 -6 알킬술파닐 (예, 메틸술파닐),
(20) 임의로 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 이소프로필), 카르복실, C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 특히, 4-카르복시-1,3-티아졸-2-일, 4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일),
(21) 임의로 1 또는 2 개의 옥소를 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일, 1-모르폴리닐),
(22) 카르복시,
(23) C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐),
(24) C1 -6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐),
(25) 아미노술포닐,
(26) 임의로 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬-아미노술포닐 (예, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐, 특히, 2-히드록시에틸아미노술포닐, 2-히드록시-2-메틸프로필아미노술포닐),
(27) C3 -6 시클로알킬-아미노술포닐 (예, 시클로프로필아미노술포닐),
(28) 임의로 히드록시를 갖는 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예, 아제티딘-1-일술포닐, 피롤리딘-1-일술포닐, 모르폴린-4-일술포닐, 특히, 3-히드록시아제티딘-1-일술포닐),
(29) C1 -6 알킬 (C1 -6 알콕시카르보닐)아미노술포닐 (예, 메틸(tert-부톡시카르보닐)아미노술포닐),
(30) 술포,
(31) C6 -10 아릴옥시-술포닐 (예, 페닐옥시술포닐),
(32) 할로겐화 술포닐 (예, 클로로술포닐),
(33) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 염소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, 특히, 3-클로로프로필술포닐아미노),
(34) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C6 -10 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 특히, 4-플루오로페닐술포닐아미노),
(35) C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬술포닐)아미노 (예, 메틸(이소프로필술포닐)아미노) 및
(36) 티오카르바모일,
(B) 하기 (1) 내지 (21) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피라질, 5-피리미딜, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 4-옥사졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 5-티아디아졸릴):
(1) 히드록시, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 특히, 메틸, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노메틸, 프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, tert-부틸),
(2) C6 -10 아릴-C1 -6 알킬 (예, 벤질),
(3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐) 을 임의로 갖는 C2 -6 알케닐 (예, 에테닐, 특히, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐),
(4) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(5) 시아노,
(6) 니트로,
(7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 니트로로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐, 특히, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐),
(8) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 에톡시, 특히, 2,2,2-트리플루오로에톡시),
(9) C6 -10 아릴옥시 (예, 페녹시),
(10) 카르바모일,
(11) C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시 (예, 벤질옥시),
(12) 임의로 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소부틸카르바모일, 특히, 2-히드록시-2-메틸프로필카르바모일),
(13) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일),
(14) C3 -8 시클로알킬-아미노카르보닐 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일),
(15) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴린-1-일카르보닐),
(16) 아미노,
(17) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 2-피리딜, 4-티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 특히, 2-티에닐, 2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 2-메틸티아졸-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일),
(18) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐),
(19) C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(20) 카르복시 및
(21) 히드라지노카르보닐,
(C) 하기 (1) 및 (2) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 축합 방향족 헤테로시클릭기 (예, 3-인돌릴, 6-퀴놀릴, 5-벤조트리아졸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 티에노피라졸-5-일):
(1) C1 -6 알킬 (예, 메틸) 및
(2) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),
(D) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 피페리딘-3-일), 또는
(E) 하기 (1) 내지 (3) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 축합 헤테로사이클기 (예, 4-디히드로벤조푸라닐, 7-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-7-일, 디히드로이소인돌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일):
(1) C1 -6 알킬 (예, 메틸),
(2) C1 -6 알콕시 (예, 메톡시) 및
(3) 옥소.
화합물 (Ⅰ') 에서, X 는 CO 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌이다.
X 로서, 임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌이 바람직하다. 특히, X 로서, (1) C1 -6 알킬 (예, 메틸), (2) C3 -8 시클로알킬 (예, 시클로프로필) 및 (3) 임의로 1 내지 3 개의 헤테로 원자 (예, 염소) 를 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐, 4-클로로페닐 등) 로부터 선택되는 하나의 치환기(들)를 임의로 갖는 메틸렌이 바람직하고, 메틸렌이 특히 바람직하다.
화합물 (Ⅰ') 로서,
R1 이 수소 원자 또는 탄소 원자를 개재하는 기이고;
R2 가 시아노를 갖는 페닐기 (상기 페닐기는 임의로 시아노 이외의 1 또는 2 개의 치환기를 추가로 갖고, 상기 치환기는 (1) 할로겐 원자, (2) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6 알킬 및 (3) C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등) 로부터 선택됨) 이고;
R3 이 수소 원자 또는 탄소 원자를 개재하는 기이고;
R4 가 임의로 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴, 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 축합 방향족 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)를 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 비방향족 축합 헤테로시클릭기이며;
X 가 임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌인 화합물이 바람직하다.
더욱이, 화합물 (Ⅰ') 로서,
R1 이 수소 원자, 시아노기, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬, 또는 아실 (특히, 카르복실, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알콕시-카르보닐, 임의로 치환기(들)를 갖는 카르바모일) 이고;
R2 가 시아노를 갖는 페닐기 (상기 페닐기는 임의로 시아노 이외의 1 또는 2 개의 치환기를 추가로 가지고, 상기 치환기는 (1) 할로겐 원자, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6 알킬 및 (3) C1 -6 알콕시로부터 선택됨) 이고;
R3 이 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬이고;
R4 가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피라질, 5-피리미딜, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 4-옥사졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 5-티아디아졸릴, 3-인돌릴, 6-퀴놀릴, 5-벤조트리아졸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 티에노피라졸-5-일, 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 피페리딘-3-일, 4-디히드로벤조푸라닐, 7-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-7-일, 디히드로이소인돌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일 또는 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일 (이들 각각은 임의로 치환기(들)를 가짐) 이며;
X 가 임의로 (1) C1 -6 알킬 (예, 메틸), (2) C3 -8 시클로알킬 (예, 시클로프로필) 및 (3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 염소) 를 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐, 4-클로로페닐 등) 로부터 선택되는 하나의 치환기를 갖는 메틸렌인 화합물이 바람직하다.
화합물 (Ⅰ') 로서,
R1 이 수소 원자, 시아노기, C1 -6 알킬 (특히 메틸), 카르복실, C1 -6 알콕시-카르보닐 (특히 에톡시카르보닐) 또는 카르바모일이고;
R2 가 시아노를 갖는 페닐기 (상기 페닐기는 임의로 시아노 이외의 1 또는 2 개의 치환기를 추가로 갖고, 상기 치환기는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택됨) 이고;
R3 이 수소 원자 또는 메틸이고;
R4 가
(A) 하기 (1) 내지 (36) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6 -10 아릴 (예, 페닐):
(1) 히드록시 및 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 특히, 메틸, 트리플루오로메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, tert-부틸),
(2) C2 -6 알키닐 (예, 에티닐)
(3) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(4) 시아노,
(5) 니트로,
(6) C6 -10 아릴 (예, 페닐),
(7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), N-메틸-N-(2-피라질)아미노 및 2-퀴놀릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 특히, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-(N-메틸-N-(2-피라질)아미노)에톡시, 퀴놀린-2-일메톡시),
(8) C6 -10 아릴옥시 (예, 페녹시),
(9) C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시 (예, 벤질옥시),
(10) 카르바모일,
(11) 시아노, 히드록시, C3 -8 시클로알킬 (예, 시클로프로필), 카르복실, C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐), 카르바모일, C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일), 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일) 및 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐; 상기 방향족 헤테로시클릭기는 시아노 또는 옥소로 치환될 수 있음) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소부틸카르바모일, tert-부틸카르바모일, 2-에틸부틸카르바모일, 특히, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 2-히드록시-2-메틸프로필카르바모일, tert-부틸카르바모일, 2-에틸부틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 1-히드록시시클로프로필메틸카르바모일, 메톡시카르보닐메틸카르바모일, 2-히드록시-2-에틸부틸카르바모일, 카르복시메틸카르바모일, 카르바모일메틸카르바모일, 메틸카르바모일메틸카르바모일, 디메틸카르바모일메틸카르바모일, 시아노메틸카르바모일, 2-피리딜메틸카르바모일, 3-피리딜메틸카르바모일, 4-피리딜메틸카르바모일, 2-티에닐메틸카르바모일, (1-옥시도피리딘-2-일)메틸카르바모일, (6-시아노피리딘-2-일)메틸카르바모일),
(12) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일),
(13) C3 -8 시클로알킬-아미노카르보닐 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일),
(14) 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 모르폴린-1-일카르보닐),
(15) 아미노,
(16) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, tert-부톡시카르보닐아미노),
(17) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노, tert-부틸카르보닐아미노),
(18) C3 -6 시클로알킬-카르보닐아미노 (예, 시클로프로필카르보닐아미노),
(19) C1 -6 알킬술파닐 (예, 메틸술파닐),
(20) 임의로 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 이소프로필), 카르복실, C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 갖는 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 특히, 4-카르복시-1,3-티아졸-2-일, 4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일),
(21) 임의로 1 또는 2 개의 옥소를 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일, 1-모르폴리닐),
(22) 카르복시,
(23) C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐),
(24) C1 -6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐),
(25) 아미노술포닐,
(26) 임의로 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬-아미노술포닐 (예, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐, 특히, 2-히드록시에틸아미노술포닐, 2-히드록시-2-메틸프로필아미노술포닐),
(27) C3 -6 시클로알킬-아미노술포닐 (예, 시클로프로필아미노술포닐),
(28) 임의로 히드록시를 갖는 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릴-술포닐 (예, 아제티딘-1-일술포닐, 피롤리딘-1-일술포닐, 모르폴린-4-일술포닐, 특히, 3-히드록시아제티딘-1-일술포닐),
(29) C1 -6 알킬 (C1 -6 알콕시카르보닐)아미노술포닐 (예, 메틸(tert-부톡시카르보닐)아미노술포닐),
(30) 술포,
(31) C6 -10 아릴옥시-술포닐 (예, 페닐옥시술포닐),
(32) 할로겐화 술포닐 (예, 클로로술포닐),
(33) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 염소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, 특히, 3-클로로프로필술포닐아미노),
(34) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C6 -10 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 특히, 4-플루오로페닐술포닐아미노),
(35) C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬술포닐)아미노 (예, 메틸(이소프로필술포닐)아미노) 및
(36) 티오카르바모일,
(B) 하기 (1) 내지 (21) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피라질, 5-피리미딜, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 4-옥사졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 5-티아디아졸릴):
(1) 히드록시, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 특히 메틸, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노메틸, 프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, tert-부틸),
(2) C6 -10 아릴-C1 -6 알킬 (예, 벤질),
(3) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐) 을 임의로 갖는 C2 -6 알케닐 (예, 에테닐, 특히, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐),
(4) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(5) 시아노,
(6) 니트로,
(7) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 니트로로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -10 아릴 (예, 페닐, 특히, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐),
(8) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 에톡시, 특히, 2,2,2-트리플루오로에톡시),
(9) C6 -10 아릴옥시 (예, 페녹시),
(10) 카르바모일,
(11) C6 -10 아릴-C1 -6 알콕시 (예, 벤질옥시),
(12) 임의로 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소부틸카르바모일, 특히, 2-히드록시-2-메틸프로필카르바모일),
(13) 디-C1 -6 알킬-아미노카르보닐 (예, 디메틸카르바모일),
(14) C3 -8 시클로알킬-아미노카르보닐 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일),
(15) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 피롤리딘-1-일카르보닐, 모르폴린-1-일카르보닐),
(16) 아미노,
(17) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 을 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 2-피리딜, 4-티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 특히, 2-티에닐, 2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 2-메틸티아졸-4-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일),
(18) 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐),
(19) C1 -6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(20) 카르복시 및
(21) 히드라지노카르보닐,
(C) 하기 (1) 및 (2) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 축합 방향족 헤테로시클릭기 (예, 3-인돌릴, 6-퀴놀릴, 5-벤조트리아졸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 티에노피라졸-5-일):
(1) C1 -6 알킬 (예, 메틸) 및
(2) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),
(D) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬 (예, 메틸) 로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 피페리딘-3-일) 또는
(E) 하기 (1) 내지 (3) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 축합 헤테로시클릭기 (예, 4-디히드로벤조푸라닐, 7-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-7-일, 디히드로이소인돌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일):
(1) C1 -6 알킬 (예, 메틸),
(2) C1 -6 알콕시 (예, 메톡시) 및
(3) 옥소이고;
X 가 메틸렌인 화합물이 특히 바람직하다.
더욱 특히, 화합물 (Ⅰ') 로서, 하기 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
(1) 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (실시예 68),
(2) 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (실시예 69),
(3) 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤즈아미드 (실시예 77),
(4) 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 105),
(5) 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 106),
(6) 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드 (실시예 282),
(7) 2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴 (실시예 286),
(8) 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로프로필벤즈아미드 (실시예 304),
(9) 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로프로필피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 310),
(10) 5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 311),
(11) 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (실시예 319),
(12) 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술폰아미드 (실시예 322),
(13) 4-{[4-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (실시예 337).
이제 화합물 (ⅠA) 를 하기에 상세히 설명한다.
화합물 (ⅠA) 에서, 고리 A 는 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 갖는 벤젠 고리이다.
고리 A 로서, 임의로 시아노 이외의 1 또는 2 개의 치환기 (이는 (1) 할로겐 원자, (2) C1 -6 알킬기, (3) 할로게노-C1 -6 알킬기 및 (4) -ORc (식 중, Rc 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -7 시클로알킬기임) 로부터 선택됨) 를 추가로 갖는 벤젠 고리가 바람직하고, 임의로 시아노 이외의 1 또는 2 개의 치환기 (이는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택됨) 를 추가로 갖는 벤젠 고리가 더욱 바람직하다.
고리 A 의 특정예에는 고리 A 유래의 페닐기로서 4-시아노페닐, 3-클로로-4-시아노페닐, 3-시아노-4-클로로페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐, 5-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐, 4-시아노-3-클로로-2-플루오로페닐, 3-메톡시-4-시아노페닐 등이 포함된다.
화합물 (ⅠA) 에서, 고리 B 는 임의로 치환기(들)를 갖는 방향족 탄화수소 고리 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로사이클이다.
고리 B 로서, 임의로 치환기(들)를 갖는 벤젠 고리, 임의로 치환기(들)를 갖는 피리딘 고리, 임의로 치환기(들)를 갖는 티아졸 고리 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 피라졸 고리가 바람직하고, 벤젠 고리, 피리딘 고리, 티아졸 고리 또는 피라졸 고리 (이들 각각은 임의로 (1) 할로겐 원자, (2) 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, (3) 임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐기, (4) 임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐기, (5) 니트로기, (6) 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기, (7) 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기, (8) 시아노기, (9) -CONRdRe, (10) -CO2Rd, (11) -NRdCORe, (12) -SO2NRdRe, (13) -NRdSO2Re, (14) -C(OH)RdRe, (15) -NRdRe, (16) -ORd 및 (17) -SRd (식 중, Rd 및 Re 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, C3-7 시클로알킬기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기임) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 가짐) 가 더욱 바람직하다.
상기 벤젠 고리, 피리딘 고리, 티아졸 고리 및 피라졸 고리의 치환기의 특정예에는 메틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 에티닐, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노, 니트로, 페닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2-(N-메틸-N-(2-피라질)아미노)에톡시, 퀴놀린-2-일메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 카르바모일, 티오카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소부틸카르바모일, tert-부틸카르바모일, 2-에틸부틸카르바모일, 2-히드록시-2-메틸프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 1-히드록시시클로프로필메틸카르바모일, 메톡시카르보닐메틸카르바모일, 2-히드록시-2-에틸부틸카르바모일, 카르복시메틸카르바모일, 카르바모일메틸카르바모일, 메틸카르바모일메틸카르바모일, 디메틸카르바모일메틸카르바모일, 시아노메틸카르바모일, 2-피리딜메틸카르바모일, 3-피리딜메틸카르바모일, 4-피리딜메틸카르바모일, 2-티에닐메틸카르바모일, (1-옥시도피리딘-2-일)메틸카르바모일, (6-시아노피리딘-2-일)메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일, 아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 모르폴린-1-일카르보닐, 아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 아세틸아미노, tert-부틸카르보닐아미노, 시클로프로필카르보닐아미노, 메틸술파닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 4-카르복시-1,3-티아졸-2-일, 4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸-2-일, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일, 1-모르폴리닐, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐, 2-히드록시에틸아미노술포닐, 2-히드록시-2-메틸프로필아미노술포닐, 시클로프로필아미노술포닐, 아제티딘-1-일술포닐, 피롤리딘-1-일술포닐, 모르폴린-4-일술포닐, 3-히드록시아제티딘-1-일술포닐, 메틸(tert-부톡시카르보닐)아미노술포닐, 술포, 페닐옥시술포닐, 클로로술포닐, 메틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, 3-클로로프로필술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, 4-플루오로페닐술포닐아미노, 메틸(이소프로필술포닐)아미노, 디메틸아미노메틸, 벤질, 에테닐, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 히드라지노카르보닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2-티에닐, 2-피리딜, 4-티아졸릴, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 2-메틸티아졸-4-일 등이 포함된다.
화합물 (ⅠA) 에서, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 시아노기, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, -COORa, -CONRaRb 또는 -NRaCORb (식 중, Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1-6 알킬기, C3 -7 시클로알킬기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기임) 이다.
R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 바람직하게는 수소 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, 할로게노-C1 -6 알킬기, -CONRaRb 또는 -NRaCORb 이다.
R5 및 R6 의 특정예에는 시아노, 메틸, 카르복시, 에톡시카르보닐, 카르바모일 등이 포함된다.
화합물 (ⅠA) 에서, R7 은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -7 시클로알킬기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기이다.
R7 로서, 수소 원자가 바람직하다.
화합물 (ⅠA) 로서,
고리 A 가 임의로 시아노 이외에 (1) 할로겐 원자, (2) C1 -6 알킬기, (3) 할로게노-C1 -6 알킬기 및 (4) -ORc (식 중, Rc 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -7 시클로알킬기임) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 벤젠 고리이고;
고리 B 가 임의로 치환기(들)를 갖는 벤젠 고리, 임의로 치환기(들)를 갖는 피리딘 고리, 임의로 치환기(들)를 갖는 티아졸 고리 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 피라졸 고리이고;
R5 및 R6 이 동일 또는 상이하고, 각각이 수소 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, 할로게노-C1 -6 알킬기, -CONRaRb 또는 -NRaCORb 이며;
R7 이 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
더욱이, 화합물 (ⅠA) 로서,
고리 A 가 임의로 시아노 이외에 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 추가로 갖는 벤젠 고리이고;
고리 B 가 벤젠 고리, 피리딘 고리, 티아졸 고리 또는 피라졸 고리 (이들 각각은 임의로 (1) 할로겐 원자, (2) 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, (3) 임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐기, (4) 임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐기, (5) 니트로기, (6) 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기, (7) 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기, (8) 시아노기, (9) -CONRdRe, (10) -CO2Rd, (11) -NRdCORe, (12) -SO2NRdRe, (13) -NRdSO2Re, (14) -C(OH)RdRe, (15) -NRdRe, (16) -ORd 및 (17) -SRd (식 중, Rd 및 Re 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, C3 -7 시클로알킬기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기임) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 가짐) 이고,
R5 및 R6 이 동일 또는 상이하고, 각각이 수소 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, 할로게노-C1 -6 알킬기, -CONRaRb 또는 -NRaCORb 이며;
R7 이 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
더욱 특히, 화합물 (ⅠA) 로서, 실시예 68, 실시예 69, 실시예 77, 실시예 105, 실시예 106, 실시예 282, 실시예 286, 실시예 304, 실시예 310, 실시예 311, 실시예 319, 실시예 322 및 실시예 337 의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 의 염으로서, 예를 들어, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 언급될 수 있다. 금속염의 바람직한 예로서, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등이 언급될 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다. 유기산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
이 중에서, 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 거기에 산성 관능기를 갖는 경우, 알칼리 금속염 (예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등과 같은 무기염, 암모늄염 등이 언급될 수 있다. 화합물이 거기에 염기성 관능기를 갖는 경우, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 의 프로드러그는 생체내에서의 생리적 조건 하에서 효소, 위산 등으로 인한 반응에 의해 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 로 변환되는 화합물, 즉 효소에 따라 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 로 변환되는 화합물; 위산 등으로 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 로 변환되는 화합물을 의미한다. 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 의 프로드러그는 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화에 적용시켜 수득된 화합물 (예, 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화 등에 적용시켜 수득된 화합물); 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕산화에 적용시켜 수득된 화합물 (예, 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등에 적용시켜 수득된 화합물); 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용시켜 수득된 화합물 (예, 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 의 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화 등에 적용시켜 수득된 화합물) 등일 수 있다. 임의의 이러한 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 의 프로드러그는 또한 생리적 조건 하에서 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 로 변환되는 것, 예컨대 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, pp. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기재되어 있는 것일 수 있다.
화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염의 제조 방법을 이제 하기에 설명한다.
하기 각각의 제조 방법에서, 알킬화 반응, 가수분해, 아미노화 반응, 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 에테르화 반응, 산화 반응, 환원 반응 등이 수행되는 경우, 이러한 반응은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행된다. 각각의 방법의 예에는 [ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, ACADEMIC PRESS,INC., 1989]; [Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989] 등에 기재되어 있는 방법 등이 포함된다.
또한, 생성물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물로서 직접 다음 반응에 사용될 수 있다. 이들은 또한 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 일반적인 분리 수단 (예, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등) 에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 이의 염은 하기 반응식 1 에 나타내는 방법 또는 이와 유사한 방법 등, 또는 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법 등에 의해 수득될 수 있다. 화학식 (Ⅴ) 로 표시되는 화합물은 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 포함된다. 화학식 (Ⅴ) 의 화합물의 관능기를 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법 (예, 환원 반응, 아실화 반응, 술포닐화 반응, 산화 반응, 알킬화 반응, 가수분해, 아미드화 반응, 시안화 반응, 카르보닐화 반응, Curtius 전위 반응, 황화 반응 등) 에 의해 변환시킴으로써, 화학식 (Ⅰ) 에 포함되는 화합물을 또한 수득할 수 있다. 화합물 (Ⅴ) 가 보호기를 갖는 경우, 화합물 (Ⅰ) 은 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 보호기를 제거시켜 수득될 수 있다.
반응식 중 화합물에는 염이 포함되고, 상기 염의 예에는 화합물 (Ⅰ) 의 염과 유사한 염 등이 포함된다.
제조 방법 중 에테르의 예에는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등이 포함된다.
제조 방법 중 포화 탄화수소의 예에는 헥산, 펜탄 등이 포함된다.
제조 방법 중 할로겐화 탄화수소의 예에는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 포함된다.
제조 방법 중 아미드의 예에는 N,N-디메틸포름아미드 등이 포함된다.
제조 방법 중 방향족 탄화수소의 예에는 벤젠, 톨루엔 등이 포함된다.
제조 방법 중 알코올의 예에는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등이 포함된다.
제조 방법 중 케톤의 예에는 아세톤, 메틸에틸케톤 등이 포함된다.
제조 방법 중 니트릴의 예에는 아세토니트릴 등이 포함된다.
제조 방법 중 에스테르의 예에는 에틸 아세테이트 등이 포함된다.
제조 방법 중 방향족 아민의 예에는 아닐린 등이 포함된다.
제조 방법 중 헤테로사이클의 예에는 피리딘 등이 포함된다.
제조 방법 중 유기산의 예에는 포름산, 아세트산 등이 포함된다.
제조 방법 중 술폭시드의 예에는 디메틸 술폭시드 등이 포함된다.
반응식 1
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(식 중, Y1 및 Y2 는 각각 할로겐 원자, 임의 치환된 보릴, 임의 치환된 스탄닐이고, Y3 은 할로겐 원자 또는 히드록시이고 (단, Y1 이 할로겐 원자인 경우, Y2 는 임의로 치환기(들)를 갖는 보릴 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 스탄닐이어야 하고; Y1 이 임의로 치환기(들)를 갖는 보릴 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 스탄닐인 경우, Y2 는 할로겐 원자여야 함), R4' 는 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기이며, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음).
할로겐 원자의 예에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자가 포함된다.
임의 치환된 보릴의 예에는 디히드록시보릴, 디에틸보릴, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일이 포함된다.
임의 치환된 스탄닐의 예에는 트리메틸스탄닐, 트리(n-부틸)스탄닐이 포함된다.
R4' 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기"의 예에는 R4 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기"와 유사한 것들이 포함된다.
출발 물질로서 사용되는 화합물 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ) 은 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, 이들은 하기에 언급되는 참고예의 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 이들이 시판되는 경우, 시판품을 또한 그 자체로 사용할 수 있다.
[공정 A]
화합물 (Ⅲ) 또는 화합물 (Ⅴ) 는 스즈키 커플링 반응, Stille 커플링 반응 등과 같은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 커플링 반응에 화합물 (Ⅱ) 또는 화합물 (Ⅳ) 를 화합물 (Ⅵ) 과 적용시켜 합성될 수 있다. 화합물 (Ⅱ) 또는 화합물 (Ⅳ) 가 보호기를 갖는 경우, 화합물 (Ⅲ) 또는 화합물 (Ⅴ) 는 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 보호기를 제거시켜 수득될 수 있다.
반응은 참조 문헌 ([Suzuki 등, Synth. Commum. 1981, Vol. 11, pp 513] 또는 [Stille 등, J. Am. Chem. Soc. 1987, Vol. 109, pp 5478]) 에 기재되어 있는 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
반응 온도는 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 120 ℃ 이다. 반응 시간은 약 1 시간 내지 약 50 시간이다.
[공정 B]
화합물 (Ⅶ) 의 Y3 이 할로겐 원자인 경우, 화합물 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ) 는 통상의 방법에 따라 염기의 존재 하에 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 과 화합물 (Ⅶ) 을 반응시켜 합성될 수 있다.
염기의 예에는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 나트륨 아미드 등과 같은 알칼리 금속 아미드; 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨 등이 포함된다.
염기의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 1.0 mol 당 약 1.0 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 mol 이다.
화합물 (Ⅶ) 의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 1.0 mol 당 약 1.0 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 mol 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -70 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 5 분 내지 약 24 시간이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 에테르, 포화 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 아미드, 방향족 탄화수소 등이 사용될 수 있다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (Ⅶ) 의 Y3 이 히드록시인 경우, 화합물 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ) 는 포스핀 화합물 및 아조디카르복실산 유도체의 존재 하에, 또는 포스포란 화합물의 존재 하에 화합물 (Ⅶ) 을 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 과 Mitsunobu 반응시켜 합성될 수 있다.
포스핀 화합물의 예에는 트리페닐포스핀 등과 같은 트리아릴포스핀; 트리부틸포스핀 등과 같은 트리알킬포스핀; 디시클로헥실페닐포스핀 등과 같은 알킬아릴포스핀; 디페닐포스피노폴리스티렌 수지 등과 같은 수지 지지된 포스핀 시약 등이 포함된다.
포스핀 화합물의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 1.0 mol 당 약 1.0 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 mol 이다.
아조디카르복실산 유도체의 예에는 디에틸 아조디카르복실레이트 등과 같은 아조디카르복실레이트; 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등과 같은 아조디카르복실 아미드가 포함된다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 1.0 mol 당 약 1.0 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 mol 이다.
포스포란 화합물의 예에는 참조 문헌 (Tsunoda 등, Tetrahedron. Lett. 1995, Vol. 36, pp 2531) 에 기재되어 있는 시아노메틸렌 트리(n-부틸)포스포란 등과 같은 화합물이 포함된다.
포스포란 화합물의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 1.0 mol 당 약 1.0 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 mol 이다.
화합물 (Ⅶ) 의 사용량은 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 1.0 mol 당 약 0.5 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 mol 이다.
포스핀 화합물 및 아조디카르복실산 유도체가 사용되는 경우, 반응 온도는 일반적으로 약 -70 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 5 분 내지 약 20 시간이다.
포스포란 화합물이 사용되는 경우, 반응 온도는 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 120 ℃ 이다. 반응 시간은 약 1 시간 내지 약 50 시간이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 에테르, 포화 탄화수소, 방향족 탄화수소 등이 사용될 수 있다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
[관능기의 변환]
환원 반응은 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화 리튬 알루미늄 등과 같은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 염화칼슘 등과 같은 금속염이 첨가될 수 있다. 환원제의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 약 1.0 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 mol 이다. 금속염의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 약 0.5 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 mol 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -70 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 30 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 30 분 내지 약 20 시간이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 알코올, 에테르, 포화 탄화수소, 방향족 탄화수소 등이 사용될 수 있다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
아실화 반응은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 방법에 따라 필요 시 염기의 존재 하에 유기산, 아실 할라이드, 산 무수물 등과 같은 아실화제를 사용하여 수행될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등과 같은 알칼리 금속염, 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다.
아실화제의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 2 내지 10 mol 이다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다. 유기 염기 (예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등) 가 사용되는 경우, 과량이 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 에테르, 포화 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드, 에스테르, 방향족 아민, 헤테로사이클 등이 사용될 수 있다. 이의 바람직한 예에는 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 아미드, 방향족 아민 및 헤테로사이클이 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
술포닐화 반응은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 방법에 따라 필요 시 염기의 존재 하에 술포닐할라이드, 술폰산 무수물 등과 같은 술포닐화제를 사용하여 수행될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등과 같은 알칼리 금속염; 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다.
술포닐화제의 사용량은 화합물 (Ⅳ) 또는 (Ⅵ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 2 내지 10 mol 이다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다. 유기 염기 (예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등) 가 사용되는 경우, 과량이 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 1 내지 48 시간이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드, 에스테르, 방향족 아민, 헤테로사이클 등이 사용될 수 있다. 이의 바람직한 예에는 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 아미드, 방향족 아민 및 헤테로사이클이 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
산화 반응은 필요 시 산, 염기 등의 존재 하에, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매에서, 망간 화합물 (예, 과망간산칼륨, 이산화망간 등), 크롬 화합물 (예, 크롬산 등), 황 화합물 (예, 디메틸술폭시드 등), 세륨 화합물 (예, 질산이암모늄세륨 (Ⅳ) 등) 과 같은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 용매의 예에는 물, 포화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 케톤, 유기산, 아미드, 에스테르, 술폭시드, 니트릴 등이 포함된다. 이의 바람직한 예에는 물, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 유기산, 아미드, 에스테르, 술폭시드 및 니트릴이 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
산으로서, 예를 들어, 황산 등과 같은 광산, 아세트산 등과 같은 유기산 등이 사용될 수 있다. 염기로서, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등과 같은 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘 등과 같은 아민이 사용될 수 있다. 필요 시, 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제, 옥살릴 클로라이드, 피리딘 삼산화황 등이 첨가될 수 있다.
산화제의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 1 내지 10 mol 이다. 디메틸술폭시드가 사용되는 경우, 과량이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 산 또는 염기의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 1 내지 10 mol 이다. 기타의 첨가제의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 1 내지 10 mol 이다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 120 ℃, 바람직하게는 -70 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 48 시간이다.
알킬화 반응은 통상의 방법에 따라 염기의 존재 하에 알킬할라이드 등과 같은 알킬화제와 화합물 (Ⅴ) 를 반응시켜 수행될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 나트륨 아미드 등과 같은 알칼리 금속 아미드; 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨 등이 사용될 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 약 1.0 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 mol 이다.
알킬화제의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 약 1.0 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 mol 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -70 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 5 분 내지 약 20 시간이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 에테르, 포화 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 아미드, 방향족 탄화수소 등이 사용될 수 있다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
카르보닐의 알킬화 반응은 필요 시 염화세륨 (Ⅲ) 등과 같은 첨가제의 존재 하에, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매에서, 알킬화제와 화합물 (Ⅴ) 를 반응시켜 수행될 수 있다.
알킬화제로서, 예를 들어, 알킬마그네슘 할라이드 등과 같은 유기 마그네슘 시약; 알킬리튬 등과 같은 유기 리튬 시약 등이 사용될 수 있다.
용매로서, 예를 들어, 탄화수소, 에테르 등이 사용될 수 있다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
유기 마그네슘 시약 또는 유기 리튬 시약의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 1 내지 10 mol 이다. 첨가제의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 0.1 내지 10 mol, 바람직하게는 1.0 내지 5.0 mol 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -70 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -70 내지 약 50 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
가수분해는 유기 합성에 일반적으로 사용되는 산 또는 염기를 사용하여 수행된다.
산으로서, 예를 들어, 염산 등과 같은 광산; 삼브롬화붕소 등과 같은 루이스 산; 루이스 산과 티올 또는 황화물의 조합; 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산 등이 사용될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등과 같은 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기성 염; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드; 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등과 같은 유기 염기 등이 사용될 수 있다.
산 또는 염기의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 0.1 내지 약 50 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 mol 이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 알코올, 에테르, 방향족 탄화수소, 포화 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 술폭시드, 또는 물, 또는 이들 2 종 이상의 혼합물 등이 사용될 수 있다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 120 ℃ 이다.
아미드화 반응은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 방법에 따라 수행될 수 있고, 상기 방법은 카르복실산 유도체 또는 술폰산 유도체를 활성화제로 처리하여 활성화 유도체를 생성하고, 필요 시 염기 또는 첨가제의 존재 하에 상기 활성화 유도체를 방향족 또는 지방족 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 아미드화 반응은 또한 필요 시 염기 또는 첨가제의 존재 하에 에스테르 유도체를 방향족 또는 지방족 아민과 반응시켜 수행될 수 있다.
활성화제로서, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 같은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 염소화제; 산 무수물, 산 염화물 등과 같은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 아실화제; 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디에틸포스포릴 시아나이드, N,N-카르보닐디이미다졸 등과 같은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 축합제 등이 사용될 수 있다.
첨가제로서, 예를 들어, N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등이 사용될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기 등이 사용될 수 있다.
방향족 또는 지방족 아민의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 0.5 내지 5.0 mol, 바람직하게는 0.8 내지 2.0 mol 이다. 활성화제의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다. 첨가제의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 20 mol, 바람직하게는 2 내지 10 mol 이다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 10 mol, 바람직하게는 1 내지 5 mol 이다. 또한, 과량이 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃ 이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드, 헤테로사이클 등이 사용될 수 있다. 이의 바람직한 예에는 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 아미드가 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
시안화 반응은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 방법에 의해 필요 시 금속 촉매의 존재 하에 방향족 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물을 금속 시안화물과 반응시켜 수행될 수 있다.
금속 촉매로서, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등과 같은 팔라듐 시약이 사용될 수 있다.
금속 시안화물로서, 예를 들어, 시안화아연, 시안화구리, 시안화나트륨, 시안화칼륨 등이 사용될 수 있다.
금속 촉매의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 0.01 - 0.2 mol, 바람직하게는 0.05 - 0.1 mol 이다. 금속 시안화물의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 - 20 mol, 바람직하게는 2 - 10 mol 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃ 이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드, 헤테로사이클 등이 사용될 수 있다. 이의 바람직한 예에는 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 아미드가 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
카르보닐화 반응은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 방법에 의해 금속 촉매 및 염기, 및 필요 시, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올의 존재 하에, 방향족 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물을 일산화탄소와 반응시켜 수행될 수 있다.
금속 촉매로서, 예를 들어, 팔라듐 아세테이트 등과 같은 팔라듐 시약이 필요 시 비스(디페닐포스피노)페로센 등과 같은 적합한 리간드와 조합되어 사용될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다.
일산화탄소로서, 기체 일산화탄소는 반응계에 이를 직접 도입시켜 사용될 수 있다. 또한, 반응계에서 일산화탄소를 생성하는 시약, 예컨대 몰리브덴 헥사카르보닐 등이 또한 사용될 수 있다.
금속 촉매 및 리간드의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 각각 일반적으로 0.01 - 0.5 mol, 바람직하게는 0.1 - 0.3 mol 이다. 알코올 및 염기의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 각각 일반적으로 1 - 20 mol, 바람직하게는 2 - 10 mol 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃ 이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드, 헤테로사이클 등이 사용될 수 있다. 이의 바람직한 예에는 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 아미드가 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
Curtius 전위 반응은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 방법에 따라, 필요 시 알코올의 존재 하에, 염기의 존재 하에서, 방향족 카르복실산을 디페닐포스포릴아지드 등과 같은 아지드 화합물과 반응시켜 수행될 수 있다.
염기로서, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. 알코올로서, 예를 들어, 2-메틸-2-프로판올, 에탄올, 벤질 알코올 등이 사용될 수 있다.
아지드 화합물의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 0.5 내지 5.0 mol, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mol 이다. 염기의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1.0 내지 10 mol, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 mol 이다. 알코올의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1.0 내지 50 mol, 바람직하게는 1.0 내지 10 mol 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃ 이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드, 헤테로사이클 등이 사용될 수 있다. 이의 바람직한 예에는 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 아미드가 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (Ⅴ) 의 황화 반응은 오황화인, Lawesson 시약 등을 사용하여 수행된다.
상기 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매에서 수행될 수 있다. 용매로서, 예를 들어, 에테르, 방향족 탄화수소, 포화 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 또는 이들 2 종 이상의 혼합물 등이 사용될 수 있다.
오황화인, Lawesson 시약 등의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 0.5 내지 30 mol, 바람직하게는 0.5 내지 10 mol 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 약 150 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 120 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 12 시간이다.
보호기가 t-부틸, 트리페닐메틸, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 테트라히드로피라닐, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 등인 경우, 탈보호는, 예를 들어, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매에서 화합물 (Ⅴ) 를 산으로 처리하여 수행될 수 있다. 용매로서, 예를 들어, 에테르, 포화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 니트릴, 아미드, 에스테르, 유기산 등이 사용될 수 있다. 이의 바람직한 예에는 에테르, 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 산으로서, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 등과 같은 광산; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산; 삼브롬화붕소 등과 같은 루이스 산; 및 실리카 겔이 사용될 수 있다. 이러한 산은 단독으로 또는 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
산의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 1 내지 100 mol, 바람직하게는 1 내지 50 mol 이다. 또한, 과량이 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -72 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 60 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 0.5 내지 48 시간이다.
보호기가 벤질옥시카르보닐, 벤질, 벤질옥시메틸 등인 경우, 탈보호는 화합물 (Ⅴ) 를 촉매 수소화 반응에 적용시켜 수행될 수 있다. 촉매 수소화 반응은 팔라듐-탄소, 백금-탄소 등과 같은 유기 합성에 일반적으로 사용되는 금속 촉매의 존재 하에 화합물 (Ⅴ) 를 수소와 반응시켜 수행될 수 있다. 또한, 광산 (예, 염산 등), 유기산 (예, 아세트산 등) 등이 첨가될 수 있다.
금속 촉매의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 약 0.01 내지 약 1 mol, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mol 이다.
광산 (예, 염산), 유기산 (예, 아세트산) 등의 사용량은 화합물 (Ⅴ) 1.0 mol 당 일반적으로 약 1.0 내지 약 50 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 mol 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 30 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 30 분 내지 약 20 시간이다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 미치지 않는 유기 용매로서, 예를 들어, 알코올, 에테르, 포화 탄화수소, 방향족 탄화수소 등이 사용될 수 있다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적절한 비율의 이들 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 는 화합물 (Ⅰ) 의 상기 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
목표 생성물이 상기 반응에 의해 유리 형태로 수득되는 경우, 통상의 방법에 따라 염으로 변환될 수 있다. 염으로서 수득되는 경우, 또한 통상의 방법에 따라 유리 형태 또는 다른 염으로 변환될 수 있다.
상기 제조 방법에 의해 수득되는 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염은 용매 추출, 액체 변환, 상 전이, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체 또는 회전 이성질체를 함유하는 경우, 이들은 또한 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염에 포함될 뿐만 아니라, 그 자체로 공지된 합성 방법 및 분리 방법에 의해 단일 생성물로 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 화합물로부터 분해된 광학 이성질체는 또한 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염에 포함된다.
본원에서, 광학 이성질체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염은 용매화물 또는 비용매화물일 수 있다.
화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염을 동위원소 (예, 3H, 14C, 35S) 등으로 표지화시킬 수 있다.
화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염은 결정일 수 있다.
화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염의 결정 (이하, 종종 본 발명의 결정으로 약술됨) 은 그 자체로 공지된 결정화 방법을 적용시킴으로써 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염이 우수한 안드로겐 수용체 길항 작용 등, 저독성 및 소수의 부작용을 나타내기 때문에, 이들은 안전한 약학적 생성물, 안드로겐 수용체 길항제 등으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염이 포유동물 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서 우수한 안드로겐 수용체 길항 작용 및/또는 전립선 특이적 항원 (PSA) 생성 저해 작용, 및 우수한 (경구) 흡수성, 우수한 (대사) 안정성 등을 나타내기 때문에, 안드로겐 수용체-관련 질환, 예를 들어, 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 질환, 특히 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암 (예, 전립선암 (예, 호르몬-의존성 전립선암, 호르몬 비의존성 전립선암 등), 자궁암, 유방암 (진행성 유방암, 예를 들어, 침윤성 유방암, 비-침윤성 유방암, 염증 유방암 등 포함), 뇌하수체 종양, 간암 (예, 1 차 간암, 간외담관암 등) 등), 및 전립선비대, 자궁내막증, 자궁근종, 성 조숙증, 월경곤란증, 무월경증, 월경전 증후군, 다낭성 난소 증후군 등과 같은 성 호르몬 감수성 질환의 예방 또는 치료제, 피임약 (또는 약물 중단 후 반동 효과가 적용될 때 불임의 예방 또는 치료제) 에 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염이 정상 안드로겐 수용체 및/또는 변이 수용체에 대한 길항 작용을 나타내기 때문에, 이들은 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암에 대한 우수한 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
안드로겐 수용체 길항제 중에서, 변이 안드로겐 수용체에 대한 길항 작용을 나타내는 약물 및 감수성이 향상된, 안드로겐 수용체에 대한 길항 작용을 나타내는 약물이 또한 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염을 함유하는 의약은, 예를 들어 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제를 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 그 자체로 공지된 방법에 따라 정제 (당의정 및 필름-코팅 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사제, 좌제, 서방제 (sustained-release agent) 등과 같은 약학 조성물을 생성한 후, 안전하게 경구 또는 비경구 (예, 국부, 직장, 정맥내 투여 등) 투여될 수 있다. 주사제를 정맥내, 근육내, 피하 또는 장기내 투여 또는 병변에 직접 투여할 수 있다.
본 발명의 의약의 제조에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체의 예에는 제제 물질로 통상 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 포함된다. 예를 들어, 고형 제제용 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제, 또는 액상 제제용 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 언급될 수 있다. 더욱이, 필요 시, 적절량의 통상의 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등이 적절히 사용될 수 있다.
부형제의 예에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 포함된다.
윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등이 포함된다.
결합제의 예에는 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등이 포함된다.
붕괴제의 예에는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸전분, L-히드록시프로필셀룰로오스 등이 포함된다.
용매의 예에는 주사용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골 (macrogol), 참기름, 옥수수유, 올리브유 등이 포함된다.
용해보조제의 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등이 포함된다.
현탁화제의 예에는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체가 포함된다.
등장화제의 예에는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등이 포함된다.
완충제의 예에는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등의 완충액이 포함된다.
무통화제의 예에는 벤질 알코올 등이 포함된다.
방부제의 예에는 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
산화방지제의 예에는 아질산염, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 포함된다.
본 발명의 의약 중 본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염의 함량은 투여 대상, 투여 경로, 질환 등을 고려하여 적절히 결정될 수 있다. 예를 들어, 이는 전체 제제에 대해 통상적으로는 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이지만, 제제의 형태에 따라 변한다.
본 발명의 약학 조성물 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 변하지만, 전체 제제에 대해 통상적으로는 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염은 독성이 낮고, 안전하게 사용될 수 있다. 이의 1 일 투여량은 화합물의 종류, 환자의 연령, 체중 및 증상, 투여 형태, 투여 방법 등에 따라 변한다. 예를 들어 전립선암을 치료하기 위해 환자에게 정맥내 투여하는 경우, 성인 (체중 약 60 ㎏) 의 1 일 투여량은 약 0.01 - 약 1000 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.01 - 약 100 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.1 - 약 100 ㎎/㎏, 특히 약 0.1 - 약 50 ㎎/㎏, 특히 약 1.5 - 약 30 ㎎/㎏ 이고, 이는 하루 1 회 또는 하루 수 회로 나누어 정맥내 투여된다. 상기와 같은 다양한 조건에 따라 투여량이 변한다는 것은 당연하다. 그러므로, 상기 투여량보다 적은 투여량이 충분할 수 있거나, 또는 과량의 투여량이 일부 경우에 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염과 병용될 수 있는 약물로서, 예를 들어, 호르몬 요법제, 항암제 (예, 화학요법제, 면역요법제 (백신 포함), 항체, 유전자 요법약, 세포 증식 인자 및 이의 수용체의 작용을 저해하는 의약, 혈관신생을 저해하는 의약) 등 (이하, 병용 약물로 약술됨) 이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염이 단일 약제로서 사용되는 경우에도 우수한 항암 작용을 나타내지만, 이의 효과는 하나 이상의 상기 병용 약물(들)과 병용되어 (다-제 공투여) 향상될 수 있다.
"호르몬 요법제"의 예로서, 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 디에노게스트, 아소프리스닐, 알릴레스트레놀, 게스트리논, 노메게스트롤, 타데난, 메파르트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항-에스트로겐 (예, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트 등), ER 다운-조절제 (예, 풀베스트란트 등), 인간 폐경기 성선 자극 호르몬, 폴리트로핀, 환약 제제, 메피티오스탄, 테스트롤락톤, 아미노글루테티마이드, LH-RH 유도체 (예, LH-RH 효능제 (예, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등), LH-RH 길항제), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 에티닐에스트라디올 술포네이트, 아로마테아제 저해제 (예, 파드로졸 히드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄 등), 항-안드로겐 (예, 플루타미드, 비카르타미드, 닐루타미드 등), 5α-환원효소 저해제 (예, 피나스테라이드, 두타스테라이드, 에프리스테라이드 등), 아드레노코르티코호르몬 약물 (예, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론 등), 안드로겐 합성 저해제 (예, 아비라테론 등), 레티노이드 및 레티노이드 대사를 지연시키는 약물 (예, 리아로졸 등) 등이 사용될 수 있다.
"화학요법제"의 예로서, 알킬화제, 대사길항제, 항암성 항생물질, 식물 유래 항암제, 및 기타의 화학요법제가 사용될 수 있다.
"알킬화제"에는 질소 머스터드, 질소 머스터드 N-옥사이드 히드로클로라이드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보퀀, 임프로술판 토실레이트, 부술판, 니무스틴 히드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 데카르바진, 라니무스틴, 나트륨 에스트라무스틴 포스페이트, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피듐 히드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신 등이 포함된다.
"대사길항제"에는 메르캡토퓨린, 6-메르캡토퓨린 리보사이드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 히드로클로라이드, 5-FU 약물 (예, 플루오로우라실, 테가퍼, UFT, 독시플루리딘, 카르모퍼, 갈로시타빈, 에미테퍼 등), 아미노프테린, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트 칼슘, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에미테퍼, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조프린 및 암바무스틴 등이 포함된다.
"항암성 항생물질"에는 악티노마이신-D, 악티노마이신-C, 미토마이신-C, 크로모마이신-A3, 블레오마이신 히드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 술페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 히드로클로라이드, 미톡산트론 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드 등이 포함된다.
"식물 유래 항암제"에는 에토포사이드, 에토포사이트 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 설페이트, 테니포사이드, 파클리탁셀, 도케탁셀, 비노렐빈, 이리노테칸, 토포테칸 등이 포함된다.
"기타의 화학요법제"로서, 예를 들어, 소부족산 등이 사용될 수 있다.
"면역요법제 (BRM)"에는 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식세포 콜로니-자극 인자, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리스로포이에틴, 림포톡신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미솔, 다당류 K, 프로코다졸 등이 포함된다. 백신으로서, BCG 백신, PROVENGE, Onyvax-P, PROSTVAC-VF, GVAX, DCVax-Prostate, SAPOIMMUNE, VPM-4-001 등이 사용될 수 있다.
"항체"로서, EpiCAM 에 대한 항체, PSCA 에 대한 항체, PSMA 에 대한 항체 등이 사용된다.
"세포 증식 인자 또는 세포 증식 인자 수용체의 활성을 저해하는 약물"의 "세포 증식 인자"에는, 통상적으로 수용체에 결합함으로써 저농도에서 활성을 나타낼 수 있는 20,000 이하의 분자량을 갖는 펩티드인, 세포 증식을 촉진하는 임의의 물질이 포함되고, 상기 물질에는 (1) EGF (상피세포 증식 인자) 또는 그 자체로 동일한 활성을 실질적으로 갖는 물질 [예, EGF, 헤레굴린, TGF-α, HB-EGF 등], (2) 인슐린 또는 그 자체로 동일한 활성을 실질적으로 갖는 물질 [예, 인슐린, IGF (인슐린-형 증식 인자)-1, IGF-2 등], (3) FGF (섬유아세포 증식 인자) 또는 그 자체로 동일한 활성을 실질적으로 갖는 물질 [예, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (케라티노사이트 증식 인자), FGF-10 등], (4) 기타의 세포 증식 인자 [예, CSF (콜로니 자극 인자), EPO (에리스로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 증식 인자), PDGF (혈소판-유도 증식 인자), TGF β (형질전환 증식 인자 β), HGF (간세포 증식 인자), VEGF (혈관내피 증식 인자) 등] 등이 포함된다.
"세포 증식 인자 수용체"에는 상기 세포 증식 인자에 결합할 수 있는 임의의 수용체가 포함되고, 특히, EGF 수용체 및 동일 계통에 속하는 수용체인 HER2, HER3 및 HER4, 인슐린 수용체, IGF 수용체, FGF 수용체-1, FGF 수용체-2 등이 언급될 수 있다.
"세포 증식 인자의 활성을 저해하는 약물"에는 트라스투주맙 (Herceptin (상표): (HER2 항체)), 이마티닙 메실레이트, ZD1839, 세툭시맙, 게피티닙, 에르로티닙 등이 포함된다.
"혈관신생을 저해하는 의약"으로서, VEGF 에 대한 항체 (예, 베바시주맙), VEGF 수용체에 대한 항체, VEGF 수용체 키나아제 저해제 (예, SU11248 등), PDGF 수용체 키나아제 저해제, Tie2 키나아제 저해제, 탈리도미드 등이 사용될 수 있다.
상기 약물에 더해, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로토포르핀-코발트 착물 염, 수은 헤마토포르피린-나트륨, 분화 유도제 (예, 레티노이드, 비타민 D 등), α-차단제 (예, 탐술로신 히드로클로라이드, 나프토피딜, 우라피딜, 알푸조신, 테라조신, 프라조신, 실로도신 등), 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 엔도텔린 수용체 길항제 (예, 아트라센탄 등), 프로테아좀 저해제 (예, 보르테조밉 등), Hsp 90 저해제 (예, 17-AAG 등), 스피로놀락톤, 미녹시딜, 11α-히드록시프로게스테론, 골 흡수 저해ㆍ전이 억제제 (예, 졸레드론산, 알렌드론산, 파미드론산, 에티드론산, 이반드론산, 클로드론산) 등이 사용될 수 있다.
특히 바람직한 병용 약물은, 예를 들어, LH-RH 유도체 등이다.
LH-RH 유도체에는 호르몬 의존성 질환, 특히 성 호르몬 의존성 암 (예, 전립선암, 자궁암, 유방암, 하수체 종양, 간암 등), 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 근종, 사춘기 조숙증, 월경곤란증, 무월경증, 월경전 증후군, 다낭성 난소 증후군 등과 같은 성 호르몬 의존성 질환, 및 피임 (또는 약물 중단 후 반동 효과가 적용될 때 불임) 에 대해 효과적인 LH-RH 유도체 또는 이의 염이 포함된다. 또한, 성 호르몬-비의존적이고 LH-RH 감수성인 양성 종양 또는 악성 종양에 대해 효과적인 LH-RH 유도체 또는 이의 염이 포함된다.
LH-RH 유도체 또는 이의 염의 특정예에는 The Parthenon Publishing Group Ltd. 에서 1996 년에 발행된 "Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives", PCT 일본 번역 특허 출원 제 3-503165 호, JP-A 3-101695, JP-A 7-97334 및 JP-A 8-259460 등에 기재되어 있는 펩티드가 포함된다.
LH-RH 유도체에는 LH-RH 효능제 및 LH-RH 길항제가 포함된다. LH-RH 길항제에는, 예를 들어, 하기 식으로 표시되는 생리학적으로 활성인 펩티드 또는 이의 염 등이 포함된다:
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
[식 중, X 는 N(4H2-푸로일)Gly 또는 NAc 이고, A 는 NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) 및 NMeAph(Atz) 로부터 선택되는 잔기이고, B 는 DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) 및 DhCi 로부터 선택되는 잔기이며, C 는 Lys(Nisp), Arg 또는 hArg(Et2) 임].
LH-RH 효능제에는, 예를 들어, 하기 식으로 표시되는 생리학적으로 활성인 펩티드 또는 이의 염 등:
5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
[식 중, Y 는 DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal 및 DHis(ImBzl) 로부터 선택되는 잔기이고, Z 는 NH-C2H5 또는 Gly-NH2 임], 특히, 적합하게는, Y 가 DLeu 이고 Z 가 NH-C2H5 인 펩티드 (즉, 5-옥소-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 로 표시되는 펩티드 A: 류프로렐린) 또는 이의 염 (예, 아세테이트) 이 포함된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염 또는 병용 약물을 조합하여 함유하는 의약 (이하, 본 발명의 복합약) 은 독성이 낮고, 예를 들어, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 및/또는 상기 병용 약물과 약리학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 그 자체로 공지된 방법에 따라 정제 (당의정 및 필름-코팅 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사제, 좌제, 서방제 등과 같은 약학 조성물을 생성한 후, 안전하게 경구 또는 비경구 (예, 국부, 직장, 정맥내 투여 등) 투여될 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하 또는 장기내 투여에 의해, 또는 병변에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 복합약의 제조에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체의 예에는 제제 물질로 통상 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 포함된다. 예를 들어, 고형 제제용 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제, 또는 액상 제제용 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 언급될 수 있다. 더욱이, 필요 시, 적절량의 통상의 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등이 적절히 사용될 수 있다.
부형제의 예에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 포함된다.
윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등이 포함된다.
결합제의 예에는 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등이 포함된다.
붕괴제의 예에는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필셀룰로오스 등이 포함된다.
용매의 예에는 주사용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등이 포함된다.
용해보조제의 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등이 포함된다.
현탁화제의 예에는 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등이 포함된다.
등장화제의 예에는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등이 포함된다.
완충제의 예에는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충액 등이 포함된다.
무통화제의 예에는 벤질 알코올 등이 포함된다.
보존제의 예에는 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
산화방지제의 예에는 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 포함된다.
본 발명의 복합약 중 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제와 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 복합약 중 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제의 함량은 제제의 형태에 따라 변하고, 총 제제에 대해 통상적으로는 약 0.01 중량% 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 20 중량% 이다.
본 발명의 복합약 중 병용 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 변하고, 총 제제에 대해 통상적으로는 약 0.01 중량% 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 20 중량% 이다.
본 발명의 복합약 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 변하고, 총 제제에 대해 통상적으로는 약 1 중량% 내지 99.98 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 90 중량% 이다.
본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 및 병용 약물이 개별적으로 제제화되는 경우, 동일한 함량이 채택될 수 있다.
이러한 제제는 약학 제조 방법에 통상 사용되는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 및 병용 약물은, 분산제 (예, Tween 80 (Atlas Powder, US 사제), HCO 60 (Nikko Chemicals Co., Ltd. 사제), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 덱스트린 등), 안정화제 (예, 아스코르브산, 나트륨 피로설파이트 등), 계면활성제 (예, Polysorbate 80, 마크로골 등), 용해보조제 (예, 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예, 인산 및 이의 알칼리 금속염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속염 등), 등장화제 (예, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), pH 조절제 (예, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (예, 에틸 파라옥시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올 등), 용해제 (예, 농축 글리세린, 메글루민 등), 용해보조제 (예, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 무통화제 (예, 글루코오스, 벤질 알코올 등) 등과 함께 수성 주사제, 또는 올리브유, 참기름, 면실유, 옥수수유 등과 같은 식물성유 또는 프로필렌 글리콜과 같은 용해보조제에 이들을 용해, 현탁 또는 유화시키고 이들을 가공하여 제조한 유성 주사제와 같은 주사제로서 제조될 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 및 병용 약물은, 그 자체로 공지된 방법에 따라 부형제 (예, 락토오스, 수크로오스, 전분 등), 붕괴제 (예, 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 등), 윤활제 (예, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 첨가하고, 혼합물을 압축 및 성형시킨 후, 원하는 경우, 맛 차폐성, 장용성 또는 서방성을 위해 그 자체로 공지된 방법에 의해 성형 생성물을 코팅함으로써, 경구 투여용 제제로서 제조될 수 있다. 필름 형성제에는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (메타크릴산/아크릴산 공중합체, Rohm, DE 사제), 안료 (예, 산화철 레드, 이산화티탄 등) 등이 포함된다. 경구 투여용 제제는 속방성 제제 또는 서방성 제제일 수 있다.
예를 들어, 좌제의 경우, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 및 병용 약물은, 그 자체로 공지된 방법에 따라 유성 또는 수성 고형, 반고형 또는 액상 좌제로 제조될 수 있다. 상기 조성물에 사용되는 유성 베이스에는, 예를 들어, 고급 지방산의 글리세리드 [예, 카카오 버터, Witepsol (Dynamite Nobel, DE 사제) 등], 중쇄 지방산 [예, Miglyol (Dynamite Nobel, DE 사제) 등], 또는 식물성유 (예, 참기름, 대두유, 면실유 등) 등이 포함된다. 또한, 수성 베이스에는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함되고, 수성 겔 베이스에는, 예를 들어, 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등이 포함된다.
상기 서방제에는 서방성 마이크로캡슐 등이 포함된다.
서방성 마이크로캡슐을 수득하기 위해, 그 자체로 공지된 방법이 채택될 수 있다. 예를 들어, 하기 [2] 에 나타내는 서방성 제제로 성형시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 안드로겐 수용체 길항제는 바람직하게는 고형 제제 (예, 분말, 과립, 정제, 캡슐 등) 등과 같은 경구 투여 제제로 성형되거나, 또는 좌제와 같은 직장 투여 제제로 성형된다. 특히, 경구 투여 제제가 바람직하다.
병용 약물은 약물의 종류에 따라 상기 약물 형태로 제조될 수 있다.
하기에서, 특히 [1] 본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염 또는 병용 약물의 주사제 및 이의 제조, [2] 본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염 또는 병용 약물의 속방성 제제 또는 서방성 제제 및 이의 제조 및 [3] 본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염 또는 병용 약물의 설하정, 협측 (buccal) 또는 구강내 속붕괴제 및 이의 제조를 상세하게 나타낼 것이다.
[1] 주사제 및 이의 제조
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염 또는 병용 약물을 물에 용해시켜 주사제를 제조하는 것이 바람직하다. 상기 주사제는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염 또는 병용 약물, 및 원하는 경우, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 물에 용해시켜 주사제를 수득한다.
상기 벤조산 및 살리실산의 염에는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속의 염, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속의 염, 암모늄염, 메글루민염, 트로메타몰과 같은 유기산염 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염 또는 병용 약물의 농도는 0.5 w/v% 내지 50 w/v%, 바람직하게는 약 3 w/v% 내지 약 20 w/v% 이다. 벤조산의 염 또는/및 살리실산의 염의 농도는 0.5 w/v% 내지 50 w/v%, 바람직하게는 3 w/v% 내지 20 w/v% 이다.
주사제에 사용되는 통상의 첨가제는 본 발명의 제제에 적절히 첨가될 수 있다. 첨가제의 예에는 안정화제 (예, 아스코르브산, 나트륨 피로설파이트 등), 계면활성제 (예, Polysorbate 80, 마크로골 등), 용해보조제 (예, 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예, 인산 및 이의 알칼리 금속염, 시트르산 및 이의 알칼리 금속염 등), 등장화제 (예, 염화나트륨, 염화칼륨 등), 분산제 (예, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 덱스트린), pH 조절제 (예, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (예, 에틸 파라옥시벤조에이트, 벤조산 등), 용해제 (예, 농축 글리세린, 메글루민 등), 용해보조제 (예, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 무통화제 (예, 글루코오스, 벤질 알코올 등) 등이 포함된다. 상기 첨가제는 주사제에 일반적으로 사용되는 통상의 비율로 배합된다.
주사제의 pH 가 pH 조절제의 첨가로 pH 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 8.0 으로 조절되는 것이 유리하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염 또는 병용 약물, 및 원하는 경우, 벤조산의 염 및/또는 살리실산의 염, 및 필요 시 상기 첨가제를 물에 용새시켜 주사제를 수득한다. 이들은 임의의 순서로 용해될 수 있고, 통상의 주사제 제조 방법과 동일한 방식으로 적절히 용해될 수 있다.
주사제용 수용액은 유리하게는 가열될 수 있고, 대안적으로는, 예를 들어, 필터 멸균, 고압 가열 멸균 등을 통상의 주사제에 대해서와 동일한 방식으로 수행하여 주사제를 제공할 수 있다.
주사제용 수용액이 100 ℃ 내지 121 ℃ 에서 5 분 내지 30 분 동안 고압 가열 멸균에 적용되는 것이 유리할 수 있다.
또한, 용액에 항균성이 부여된 제제를 또한 제조할 수 있어서, 수 회 분리 및 투여되는 제제로서 사용될 수 있다.
[2] 서방성 제제 또는 속방성 제제, 및 이의 제조
원하는 경우 본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 또는 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염 또는 병용 약물을 함유하는 코어를 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등과 같은 필름 형성제로 코팅하여 수득되는 서방성 제제가 바람직하다. 예를 들어, 1 일 1 회 경구 투여용 서방성 제제가 바람직하다.
필름 형성제에 사용되는 수불용성 물질에는, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 부틸 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 에테르; 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 등과 같은 셀룰로오스 에스테르; 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 부티레이트 등과 같은 폴리비닐 에스테르; 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬 아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리메타크릴 아미드, 아미노 알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 특히 Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (에틸 아실레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸 클로라이드 메타크릴레이트/암모늄 에틸의 공중합체), Eudragit NE-30D (메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트의 공중합체) 등과 같은 Eudragit (Rohm Pharma 사제) 등과 같은 과 같은 아크릴산 중합체; 경화 피마자유 (예, Lovely wax (Freund Corporation) 등) 등과 같은 수소화 오일; 카나우바 왁스, 지방산 글리세린 에스테르, 파라핀 등과 같은 왁스; 폴리글리세린 지방산 에스테르 등이 포함된다.
팽윤성 중합체는 바람직하게는 산성 해리기 및 pH-의존성 팽윤성을 갖는 중합체, 및 위와 같은 산성 영역에서 거의 팽윤하지 않고 소장 또는 대장과 같은 중성 영역에서 크게 팽윤하는 산성 해리기를 갖는 중합체이다.
산성 해리기 및 pH-의존성 팽윤성을 갖는 중합체에는, 예를 들어, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등과 같은 가교성 폴리아크릴 중합체, 폴리카르보필, 칼슘 폴리카르보필 (모두 BF Goodrich. 사제), Hibiswako 103, 104, 105, 304 (모두 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 사제) 등이 포함된다.
서방성 제제에 사용되는 필름 형성제는 추가로 친수성 물질을 함유할 수 있다.
친수성 물질에는, 예를 들어, 풀룰란, 덱스트린, 아르긴산 알칼리 금속염 등과 같은 황산기를 임의로 갖는 다당류; 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 등과 같은 히드록시알킬기 또는 카르복시알킬기를 갖는 다당류; 메틸 셀룰로오스; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리에틸렌 글리콜; 등이 포함된다.
서방성 제제의 필름 형성제 중 수불용성 물질의 함량은 약 30 % (w/w) 내지 약 90 % (w/w), 바람직하게는 약 35 % (w/w) 내지 약 80 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 40 % (w/w) 내지 약 75 % (w/w) 이다. 팽윤성 중합체의 함량은 약 3 % (w/w) 내지 약 30 % (w/w), 바람직하게는 약 3 % (w/w) 내지 약 15 % (w/w) 이다. 필름 형성제는 추가로 친수성 물질을 함유할 수 있고, 이 경우, 필름 형성제 중 친수성 물질의 함량은 약 50 % (w/w) 이하, 바람직하게는 약 5 % (w/w) 내지 약 40 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 % (w/w) 내지 약 35 % (w/w) 이다. 상기 % (w/w) 는 필름 형성제 액체로부터 용매 (예, 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 저급 알코올) 를 제거하여 수득된 필름 형성제 조성물에 대한 중량% 를 나타낸다.
서방성 제제는 약물을 함유하는 코어를 제조한 후, 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등을 가열 및 용해시키거나, 하기에 예시된 바와 같이 이를 용매에 용해 또는 분산시켜 제조된 필름 형성제 액체로 생성된 코어를 코팅시킴으로써 제조된다.
Ⅰ. 약물 함유 코어의 제조
필름 형성제로 코팅되는 약물을 함유하는 코어 (이하, 종종 간단하게 코어로 칭함) 의 형태는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 코어는 과립 또는 미립자와 같은 입자로 형성된다.
코어가 과립 또는 미립자로 구성되는 경우, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 바람직하게는 약 150 내지 약 2,000 ㎛, 더욱 바람직하게는, 약 500 ㎛ 내지 약 1,400 ㎛ 이다.
코어의 제조는 통상의 제조 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 안정화제 등을 약물과 혼합하고, 혼합물을 습식 압출 과립화 방법 또는 유동층 과립화 방법 등에 적용하여 제조될 수 있다.
코어 중 약물의 함량은 약 0.5 % (w/w) 내지 약 95 % (w/w), 바람직하게는 약 5.0 % (w/w) 내지 약 80 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 30 % (w/w) 내지 약 70 % (w/w) 이다.
코어에 함유된 부형제에는, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등과 같은 당류, 전분, 결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 옥수수 전분 등이 포함된다. 이들 중에서, 결정질 셀룰로오스, 옥수수 전분이 바람직하다.
결합제에는, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, Pluronic F68, 아라비아 고무, 젤라틴, 전분 등이 포함된다. 붕괴제에는, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 (ECG505), 크로스카멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol), 가교성 폴리비닐 피롤리돈 (크로스포비돈), 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 등이 포함된다. 이 중에서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하다. 윤활제 또는 응집 저해제에는, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 이의 무기염이 포함된다. 윤활제에는 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 안정화제에는 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산이 포함된다.
상기 제조 방법에 더해, 코어는 또한, 예를 들어, 물, 저급 알코올 (예, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 적합한 용매에 용해된 결합제를 분무하면서 코어의 코어인 불활성 담체 입자 상에 약물 또는 약물과 부형제, 윤활제 등의 혼합물을 조금씩 첨가하는 롤링 과립화 방법, 팬 코팅 방법, 유동층 코팅 방법 또는 용융 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 불활성 담체 입자에는, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 전분, 결정질 셀룰로오스 또는 왁스로 제조된 것들이 포함되고, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 약 1,500 ㎛ 이다.
코어에 함유된 약물을 필름 형성제로부터 분리시키기 위해, 코어의 표면을 보호제로 코팅할 수 있다. 보호제에는, 예를 들어, 상기 친수성 물질, 수불용성 물질 등이 포함된다. 보호제에는, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 및 히드록시알킬 또는 카르복시알킬을 갖는 다당류, 더욱 바람직하게는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스가 포함된다. 보호제는 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산과 같은 안정화제, 및 탈크 등과 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 보호제가 사용되는 경우, 코팅량은 코어에 대해 약 1 % (w/w) 내지 약 15 % (w/w), 바람직하게는 약 1 % (w/w) 내지 약 10 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 2 % (w/w) 내지 약 8 % (w/w) 이다.
보조제의 코팅은 통상의 코팅 방법으로 수행될 수 있고, 특히, 코팅은 유동층 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등에 의해 보호제를 코어 상에 분무시켜 수행될 수 있다.
Ⅱ. 필름 형성제를 이용한 코어의 코팅
상기 수불용성 물질 및 pH-의존성 팽윤성 중합체 및 친수성 물질을 가열 및 용해시키거나 이들을 용매에 용해 또는 분산시켜 수득된 필름 형성제 액체로 상기 공정 Ⅰ 에서 수득된 코어를 코팅시켜, 서방성 제제를 생성한다.
필름 형성제 액체를 이용한 코어의 코팅 방법에는, 예를 들어, 분무 코팅 방법 등이 포함된다.
필름 형성제 액체 중 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 및 친수성 물질의 조성비는 코팅 필름 중 상기 성분의 함량이 각각 상기 함량이 되도록 적절히 선택된다.
필름 형성제의 코팅량은 코어 (보호제의 코팅량은 제외) 에 대해 약 1 % (w/w) 내지 약 90 % (w/w), 바람직하게는 약 5 % (w/w) 내지 약 50 % (w/w), 더욱 바람직하게는 약 5 % (w/w) 내지 35 % (w/w) 이다.
필름 형성제 액체 중 용매는 물 또는 유기 용매를 단독으로 또는 이들의 혼합물로 포함한다. 혼합물로 사용되는 경우, 물 대 유기 용매의 혼합비 (물/유기 용매: 중량비) 는 1 내지 100 %, 바람직하게는 1 % 내지 약 30 % 의 범위에서 변할 수 있다. 유기 용매는 수불용성 물질을 용해시키는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올 등과 같은 저급 알코올, 아세톤 등과 같은 저급 알카논, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등이 포함된다. 이들 중에서, 저급 알코올이 바람직하고, 에틸 알코올 및 이소프로필 알코올이 특히 바람직하다. 물, 및 물과 유기 용매의 혼합물은 바람직하게는 필름 형성제용 용매로 사용된다. 이 경우, 필요 시, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산은 또한 필름 형성제 액체를 안정화시키기 위해 필름 형성제 액체에 첨가될 수 있다.
분무 코팅에 의한 코팅 작업은 통상의 코팅 방법에 의해 수행될 수 있고, 특히, 예를 들어, 유동층 코팅 방법, 팬 코팅 방법 등에 의해 필름 형성제 액체를 코어 상에 분무-코팅시켜 수행될 수 있다. 이 경우, 필요 시, 탈크, 산화티탄, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 경질 무수 규산 등이 또한 윤활제로서 첨가될 수 있고, 글리세린 지방산 에스테르, 수소화 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 등이 또한 가소제로 첨가될 수 있다.
필름 형성제로 코팅한 후, 필요 시, 탈크 등과 같은 대전방지제가 혼합될 수 있다.
속방성 제제는 액상 (용액, 현탁액, 에멀젼 등) 또는 고형 (입자, 환약, 정제 등) 일 수 있다. 경구제, 또는 주사제 등과 같은 비경구제, 바람직하게는 경구제일 수 있다.
속방성 제제는, 통상적으로는, 활성 성분 약물 이외에, 또한 제제 분야에서 통상 사용되는 담체, 첨가제 및 부형제 (이하, 종종 부형제로 약술됨) 를 함유할 수 있다. 사용되는 제제 부형제는 제제 부형제로서 통상 사용되는 부형제인 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 경구 고형 제제용 부형제에는 락토오스, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스 (Asahi Kasei Corporation 사제 Avicel PH101 등), 분당, 과립화된 당, 만니톨, 경질 무수 규산, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, L-시스테인 등, 바람직하게는, 옥수수 전분 및 만니톨 등이 포함된다. 이러한 부형제는 단독으로 또는 2 종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 부형제의 함량은, 예를 들어, 속방성 제제의 총량에 대해 약 4.5 w/w% 내지 약 99.4 w/w%, 바람직하게는 약 20 w/w% 내지 약 98.5 w/w%, 더욱 바람직하게는 약 30 w/w% 내지 약 97 w/w% 이다.
속방성 제제 중 약물의 함량은 속방성 제제의 총량에 대해 약 0.5 % 내지 약 95 % 의 범위, 바람직하게는 약 1 % 내지 약 60 % 의 범위에서 적절히 선택될 수 있다.
속방성 제제가 경구 고형 제제인 경우, 통상적으로 상기 성분 이외에 붕괴제를 함유한다. 붕괴제에는, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 (GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD. 사제 ECG-505), 크로스카멜로오스 나트륨 (예, Asahi Kasei Corporation 사제 acjizol), 크로스포비돈 (예, BASF 사제 colidone CL), 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제), 카르복시메틸전분 (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제), 카르복시메틸전분 나트륨 (Kimura Sangyo 사제 Exprotab), 부분 α-전분 (Asahi Kasei Corporation 사제 PCS) 등이 포함되고, 예를 들어, 물과 접촉하여 물을 흡수하거나, 팽윤을 일으키거나, 코어와 부형제로 이루어진 유효 성분 사이의 채널을 생성함으로써 과립을 붕괴시키는 것들이 포함된다. 이러한 붕괴제는 단독으로 또는 2 종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 붕괴제의 사용량은 사용 약물의 종류 및 배합량, 방출 특성에 대한 제제 디자인 등에 따라 적절히 선택되고, 예를 들어, 속방성 제제의 총량에 대해 약 0.05 w/w% 내지 약 30 w/w%, 바람직하게는 약 0.5 w/w% 내지 약 15 w/w% 이다.
속방성 제제가 경구 고형 제제인 경우, 원하는 경우, 상기 조성물에 더해 고형 제제에 통상적인 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 첨가제에는, 예를 들어, 결합제 (예, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아 고무 분말, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복실메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀룰란, 덱스트린 등), 윤활제 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경질 무수 규산 (예, aerosil (Nippon Aerosil)), 계면활성제 (예, 나트륨 알킬술페이트 등과 같은 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 파마자유 유도체 등), 착색제 (예, 타르 색소, 카라멜, 산화철 레드, 산화티탄, 리보플라빈), 필요 시, 교정약 (예, 감미제, 향미료 등), 흡착제, 방부제, 습윤제, 대전방지제 등이 포함된다. 또한, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 등과 같은 유기산과 같은 안정화제가 또한 첨가될 수 있다.
상기 결합제에는 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.
속방성 제제는 상기 성분을 혼합하고, 필요 시, 추가로 혼합물을 혼련시키고, 통상의 제제 생성 기술을 바탕으로 성형하여 제조될 수 있다. 상기 혼합은 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들어, 혼합, 혼련 등으로 수행된다. 특히, 속방성 제제가 예를 들어 입자로 형성되는 경우, 버티칼 과립화기, 유니버설 혼련기 (Hata Iron Works Co., Ltd. 사제), 유동층 과립화기 FD-5S (Powrex Corporation 사제) 등을 사용하여 성분을 혼합한 후, 혼합물을 습식 압출 과립화 방법, 유동층 과립화 방법 등에 적용시킴으로써, 상기 서방성 제제의 코어 제조 방법과 동일한 방식에 따라 제조될 수 있다.
이와 같이 수득된 속방성 제제 및 서방성 제제는 그들 자체가 생성물로 제조되거나, 통상의 방법에 의해 개별적으로 제제 부형제 등과 함께 적절히 생성물로 제조된 다음, 동시에 투여될 수 있거나, 또는 임의의 투여 간격으로 조합되어 투여될 수 있거나, 이들은 그들 자체로 하나의 경구 투여 제제 (예, 과립, 미립자, 정제, 캡슐 등) 로 제조되거나 제제 부형제 등과 함께 하나의 경구 투여 제제로 제조될 수 있다. 또한, 이들이 과립 또는 미립자로 제조되고, 경구 투여용 제제로 사용되는 동일한 캡슐에 충전되는 것이 허용가능할 수 있다.
[3] 설하, 협측 또는 구강내 속붕괴제 및 이의 제조
설하, 협측 또는 구강내 속붕괴제는 정제 등과 같은 고형 제제일 수 있거나, 또는 구강점막 패치 (필름) 일 수 있다.
설하, 협측 또는 구강내 속붕괴제는 바람직하게는 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물 및 부형제를 함유하는 제제이다. 이는 또한 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 용이한 흡수 및 증가된 생체이용성을 위해, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체 (예, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등) 등을 또한 함유할 수 있다.
상기 부형제에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 포함된다. 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등, 특히 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드 실리카가 포함된다. 등장화제에는 염화나트륨, 글루코오스, 프럭토오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 사카로오스, 글리세린, 우레아 등, 특히 바람직하게는, 만니톨이 포함된다. 친수성 담체에는 결정질 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 가교성 폴리비닐피롤리돈, 경질 무수 규산, 규산, 인산이칼슘, 탄산칼슘 등과 같은 팽윤성 친수성 담체, 특히 바람직하게는, 결정질 셀룰로오스 (예, 미세결정질 셀룰로오스 등) 가 포함된다. 수분산성 중합체에는 고무 (예, 트라거캔스 고무, 아카시아 고무, 구아 고무), 알기네이트 (예, 나트륨 알기네이트), 셀룰로오스 유도체 (예, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 젤라틴, 수성 전분, 폴리아크릴산 (예, 카르보머), 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카르보필, 아스코르베이트, 팔미테이트 등, 바람직하게는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등, 특히 바람직하게는, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 포함된다. 안정화제에는 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 탄산나트륨, 아스코르브산, 글리신, 아황산나트륨 등, 특히 바람직하게는, 시트르산 및 아스코르브산이 포함된다.
설하, 협측 또는 구강내 속붕괴제는 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물 및 부형제를 그 자체로 공지된 방법에 의해 혼합하여 제조될 수 있다. 추가로, 원하는 경우, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 보조제를 혼합할 수 있다. 상기 성분을 동시에 또는 시간 간격을 두고 혼합한 후, 혼합물을 압력 하에 정제-제조 성형에 적용시켜 설하, 협측 또는 구강내 속붕괴제를 수득한다. 적합한 경도를 수득하기 위해, 원하는 경우 정제 제조 공정 전후에 물, 알코올 등과 같은 용매를 사용하여 물질을 적시고, 성형 후, 물질을 건조시켜 생성물을 수득하는 것이 또한 허용가능할 수 있다.
점막 패치 (필름) 로 성형하는 경우, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물 및 상기 수분산성 중합체 (바람직하게는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 부형제 등을 물 등과 같은 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 캐스팅시켜 필름을 생성한다. 또한, 가소제, 안정화제, 산화방지제, 방부제, 착색제, 완충제, 감미제 등과 같은 첨가제를 또한 첨가할 수 있다. 필름에 적합한 탄성을 부여하기 위해, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등과 같은 글리콜을 함유할 수 있거나, 또는 구강내 점막 내벽에 대한 필름의 접착성을 증강시키기 위해, 생-접착성 중합체 (예, 폴리카르보필, 카르보폴) 가 또한 함유될 수 있다. 캐스팅에 있어서, 용액을 비접착성 표면에 붓고, 닥터 블레이드 등과 같은 도포 기구에 의해 균일한 두께 (바람직하게는, 약 10 마이크론 내지 약 1,000 마이크론) 로 분산시킨 후, 용액을 건조시켜 필름을 형성한다. 형성된 필름이 실온에서 또는 가열 하에 건조되고, 소정의 면적으로 절단되는 것이 유리할 수 있다.
구강내 속붕괴 제제는 바람직하게는 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물을 포함하는 망상체, 및 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물에 불활성인 수용성 또는 수확산성 담체로 구성된 고형의 속확산 제제이다. 상기 망상체는, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물을 적합한 용매에 용해시켜 제조된 용액으로 이루어진 조성물로부터 용매를 승화시켜 수득된다.
구강내 속붕괴제의 조성물은 바람직하게는 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물에 더해 매트릭스 형성제 및 제 2 차 성분을 함유한다.
매트릭스 형성제에는 젤라틴, 덱스트린, 대두, 소맥 및 차전자씨 단백질 등과 같은 동물성 단백질 또는 식물성 단백질; 아라비아 고무, 구아 고무, 한천, 크산탄 등과 같은 고무질 물질; 다당류; 알긴산; 카르복시메틸 셀룰로오스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 젤라틴-아라비아 고무 복합물 유래의 물질 등이 포함된다. 또한, 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스, 트레할로오스 등과 같은 당류; 시클로덱스트린 등과 같은 시클릭 당류; 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄 등과 같은 무기염; 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌 등과 같은 탄소 원자수 2 내지 12 의 아미노산이 포함된다.
하나 이상의 매트릭스 형성제(들)는 응고 전에 용액 또는 현탁액에 도입될 수 있다. 이러한 매트릭스 형성제는 계면활성제에 더해 존재할 수 있거나, 또는 계면활성제 없이 존재할 수 있다. 매트릭스 형성제는 매트릭스 형성에 더해 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물이 용액 또는 현탁액에 확산되어 있는 상태를 유지하는 것을 도울 수 있다.
조성물은 보존제, 산화방지제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조절제, 향미료, 감미제, 식품 맛 차폐제 등과 같은 2 차 성분을 함유할 수 있다. 적합한 착색제에는, 레드, 블랙 및 옐로우 산화철, 및 Elis and Eberald 사제 FD & C Blue 2, FD & C Red 40 등과 같은 FD & C 염료가 포함된다. 적합한 향미료의 예에는 민트, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 카라멜, 바닐라, 체리, 포도맛 및 이들의 조합이 포함된다. 적합한 pH 조절제의 예에는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산이 포함된다. 적합한 감미제의 예에는 아스파르탐, 아세설팜 K 및 타우마틴 등이 포함된다. 적합한 식품 맛 차폐제의 예에는 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린-포함 화합물, 흡착제 물질 및 마이크로캡슐 아포모르핀이 포함된다.
제제는 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물을 통상적으로는 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량% 의 양으로 함유하고, 바람직하게는 약 1 분 내지 약 60 분의 범위, 바람직하게는 약 1 분 내지 15 분의 범위, 더욱 바람직하게는 약 2 분 내지 약 5 분의 범위의 시간 내에 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물 90 % 이상을 (물에) 용해시킬 수 있는 제제 (예컨대, 상기 설하제, 협측 등), 및 구강에 놓인 후 1 초 내지 60 초의 범위, 바람직하게는 1 내지 30 초의 범위, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 초의 범위 내에 붕괴되는 구강내 속붕괴 제제이다.
전체 제제 중 상기 부형제의 함량은 약 10 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 90 중량% 이다. 전체 제제 중 β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 함량은 0 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제 중 윤활제의 함량은 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량% 이다. 전체 제제 중 등장화제의 함량은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는, 약 10 중량% 내지 약 70 중량% 이다. 전체 제제 중 친수성 담체의 함량은 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제 중 수분산성 중합체의 함량은 약 0.1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 25 중량% 이다. 전체 제제 중 안정화제의 함량은 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량% 이다. 상기 제제는 필요 시 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 복합 제제의 투여량은 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 의 종류, 연령, 체중, 상태, 약물 형태, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 상이하고, 예를 들어, 전립선암 환자 (성인, 체중: 약 60 ㎏) 의 경우, 복합 제제는 1 일 1 회 또는 수 회로 나누어, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제 또는 병용 약물에 대해 각각 약 0.01 내지 약 1,000 ㎎/㎏/1일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏/1일, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏/1일, 특히 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏/1일, 특히 약 1.5 내지 약 30 ㎎/㎏/1일의 투여량으로 정맥내 투여된다. 물론, 상기 투여량이 다양한 조건에 따라 변하기 때문에, 종종 상기 투여량보다 적은 양으로 투여되는 것이 충분할 수 있고, 또한 그보다 많은 양으로 투여되는 것이 필요할 수 있다.
병용 약물의 양은 부작용이 문제되지 않는 한 임의의 값으로 설정될 수 있다. 병용 약물에 대한 1 일 투여량은 증상의 중증도, 연령, 성별, 체중, 대상의 감수성 차이, 투여 시간 및 간견, 특성, 처방전, 및 약학 제제의 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 상이하고, 특별히 제한되지 않으며; 예를 들어, 경구 투여의 경우, 약물의 투여량은 포유동물 체중 1 ㎏ 당 통상적으로는 약 0.001 ㎎ 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎ 이고, 통상적으로는 1 일 1 회 내지 4 회로 나누어 투여된다.
본 발명의 복합 제제의 투여에서, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제는 병용 약물의 투여 후 투여될 수 있거나, 또는 병용 약물은 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제의 투여 후 투여될 수 있지만, 동시에 투여될 수도 있다. 시간 간격을 두고 투여되는 경우, 간격은 투여될 유효 성분, 약물 형태 및 투여 방법에 따라 상이하다. 예를 들어, 병용 약물이 우선 투여되는 경우, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제는 병용 약물의 투여 후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 범위의 시간 내에 투여된다. 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제가 우선 투여되는 경우, 병용 약물은 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제의 투여 후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 범위의 시간 내에 투여된다.
바람직한 투여 방법에서, 예를 들어, 경구 투여 제제로 제제화된 병용 약물은 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 200 ㎎/㎏ 의 1 일 투여량으로 경구 투여되고, 15 분 후, 경구 투여 제제로 제제화된 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제는 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 의 1 일 투여량으로 경구 투여된다.
실시예
본 발명은 참고예, 실시예, 제제예 및 시험예를 참고하여 하기에 상세히 설명되고, 이에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
하기 참고예에서 "실온"은 일반적으로 약 10 ℃ 내지 35 ℃ 의 온도를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "%" 는 중량% 를 의미하고, 수율은 mol/mol% 이다.
NMR 스펙트럼을, 200 MHz 또는 300 MHz 분광분석기를 사용하여 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하는 프로톤 NMR 로 나타내고; δ 값은 ppm 으로 표시된다.
본 명세서에서, 융점은 예를 들어 미량 융점 측정기 (Yanaco, Buchi, B-545 등) 또는 DSC (시차 주사 열량분석) 장치 (SEIKO, EXSTAR6000 등) 등을 사용하여 측정된 것을 의미한다.
일반적으로, 융점은 측정 기기, 측정 조건 등에 따라 변할 수 있다. 본 명세서에서 결정은 일반적인 오차 범위내에 있는 한 본 명세서에 기재되어 있는 융점과 상이한 값을 나타낼 수 있다.
명세서에 사용되는 기타의 약어는 하기를 의미한다.
s: 단일항
brs: 넓은 단일항
d: 이중항
t: 삼중항
q: 사중항
ddd: 이중 이중 이중항
dt: 이중 삼중항
td: 삼중 이중항
m: 다중항
br: 넓은
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
CD3OD: 중수소화 메탄올
1H-NMR: 프로톤 핵자기공명
Me: 메틸
Et: 에틸
i-Pr: 이소프로필
boc: tert-부틸옥시카르보닐
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
AIBN: 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)
DMF: N,N-디메틸포름아미드
NMP: N-메틸피롤리돈
NBS: N-브로모숙신이미드
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
DMT-MM: 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린-4-이움 클로라이드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
참고예 1
tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure pct00005
3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3.05 g) 을 아세토니트릴 (80 ㎖) 에 용해시키고, N,N-디메틸아미노피리딘 (1.09 g) 및 디-tert-부틸 비카보네이트 (4.1 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 식염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 헥산-디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (3.40 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (12H, s), 1.55 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.59 (3H, s).
참고예 2
tert-부틸 4-요오도-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트
Figure pct00006
4-요오도-3,5-디메틸-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.55 (3H, s).
참고예 3
3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00007
3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4.95 g) 을 THF (45 ㎖) 에 용해시키고, 3,4-디히드로-2H-피란 (3.05 ㎖) 및 TFA (1.99 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 8 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르-헥산 (1:2) 으로 세정하여 표제 화합물 (5.34 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (12H, s), 1.45-1.59 (4H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.52-3.75 (1H, m), 3.95-4.16 (1H, m), 5.18 (1H, dd).
참고예 4
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00008
(합성 방법 1) 참고예 1 에서 합성한 tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.70 g), 4-브로모-2-클로로벤조니트릴 (1.14 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.58 g), 탄산나트륨 (1.4 g), 1,2-디메톡시에탄 (40 ㎖) 및 물 (7 ㎖) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 각 분획을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 여과하여 수집함으로써 표제 화합물 (193 ㎎) 및 tert-부틸 4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (620 ㎎) 를 고체로서 산출하였다. tert-부틸 4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (600 ㎎) 와 TFA 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (328 ㎎) 을 무색 결정으로 산출하였다.
(합성 방법 2) 참고예 3 에서 합성한 3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (28.3 g), 4-브로모-2-클로로벤조니트릴 (22.9 g) 및 트리에틸아민 (25.8 ㎖) 을 THF-물 (6:1)(217 ㎖) 에 용해시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1)(2.26 g) 을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 24 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴 (20.0 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다. 수득한 2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴 (18.7 g) 과 10 % 염산 메탄올 용액 (180 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시킨 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액에 부어 반응을 정지시키고, 메탄올을 증발시키고, 수득한 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (13.7 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (6H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.70 (1H, d).
참고예 5
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00009
(합성 방법 1) 참고예 3 에서 합성한 tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 및 4-브로모벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 4 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
(합성 방법 2) 참고예 1 에서 합성한 tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (14.4 g), 4-브로모벤조니트릴 (8.13 g) 및 탄산나트륨 (11.8 g) 을 디메톡시에탄-물 (6:1) 에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.16 g) 을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 불순물을 제거함으로써, tert-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트와 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 수득한 혼합물에 TFA (50 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (2.00 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (6H, s), 7.39 (2H, d), 7.71 (2H, d).
참고예 6
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00010
참고예 3 에서 합성한 3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 4 의 합성 방법 2 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (6H, s), 7.13 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 7.65 (1H, dd).
참고예 7
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴
Figure pct00011
참고예 3 에서 합성한 3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 4-브로모-2-트리플루오로메틸벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 4 의 합성 방법 2 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (6H, s), 7.57 (1H, dd), 7.69 (1H, dd), 7.88 (1H, dd).
참고예 8
2-클로로-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00012
참고예 2 에서 합성한 tert-부틸 4-요오도-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 및 (4-클로로-3-시아노페닐)보론산을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 4 의 합성 방법 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (6H, s), 7.40 - 7.46 (1H, m), 7.52 - 7.57 (2H, m).
참고예 9
1-(4-플루오로벤질)-3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00013
3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.19 g) 의 DMF (40 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (60 % 오일 분산액, 0.26 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한 후, 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.80 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (1.14 g) 을 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (12H, s), 2.32 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.94 - 7.09 (4H, m).
참고예 10
5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00014
5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (507 ㎎) 의 DMF (5 ㎖) 용액에 탄산세슘 (1.66 g) 및 메틸 요오다이드 (0.19 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (317 ㎎) 을 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.61 (3H, s), 7.69 (1H, d), 7.85 (1H, d).
참고예 11
4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤즈아미드
Figure pct00015
4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조산 (1.69 g) 및 HOBt 암모늄염 (1.52 g) 을 DMF (30 ㎖) 에 용해시키고, WSC (1.92 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분간 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (1.48 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.89 (1H, brs), 6.46 (1H, brs), 7.65 (1H, d), 7.67 (1H, d).
참고예 12
4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00016
4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤즈아미드 (1.48 g) 및 피리딘 (1.48 ㎖) 을 DMF (30 ㎖) 에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (1.02 ㎖) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 교반한 후, 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.16 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43 (1H, d), 7.77 (1H, d).
참고예 13
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00017
참고예 3 에서 합성한 3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 4 의 합성 방법 2 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (6H, d), 7.40 (1H, d), 7.49 (1H, d).
참고예 14
2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00018
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.53 g), 4-브로모-2-클로로벤조니트릴 (1.43 g) 및 트리에틸아민 (1.45 ㎖) 을 THF-물 (6:1, 11.7 ㎖) 에 용해시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1)(127.4 ㎎) 을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, TFA (20 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (808.6 ㎎) 을 살구색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.22 (1H, brs), 8.44 (1H, brs), 13.27 (1H, brs).
참고예 15
2-(브로모메틸)-1,3-티아졸
Figure pct00019
2-(히드록시메틸)-1,3-티아졸 (337.6 ㎎) 을 DMF (15 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (923.2 ㎎) 및 NBS (626.5 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 아황산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물에 헥산-에틸 아세테이트 (3:1) 를 첨가하고, 석출된 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (249.3 ㎎) 을 갈색 오일로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.77 (2H, s), 7.39 (1H, d), 7.76 (1H, d).
참고예 16
2-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드
Figure pct00020
2-브로모-5-(히드록시메틸)피리딘 (2.64 g) 을 THF (70 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉시킨 후, 티오닐 클로라이드 (5.11 ㎖) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (2.65 g) 을 황색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55 (2H, s), 7.52 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 8.40 (1H, d).
참고예 17
3-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드
Figure pct00021
3-브로모-5-(히드록시메틸)피리딘을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 16 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.77 (2H, s), 8.51 (1H, s), 8.82 (1H, d), 8.93 (1H, d).
참고예 18
에틸 4-포르밀-1-트리틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00022
에틸 4-포르밀-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (5.00 g), 트리페닐클로로메탄 (8.71 g), 트리에틸아민 (6.2 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (0.38 g) 및 디클로로메탄 (50 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (7.01 g) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t), 4.42 (2H, q), 7.08 - 7.15 (6H, m), 7.31 (1H, s), 7.32 - 7.37 (8H, m), 7.96 (1H, s), 10.39 (1H, s).
참고예 19
에틸 4-(히드록시메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00023
참고예 18 에서 합성한 에틸 4-포르밀-1-트리틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (4.0 g), 수소화붕소나트륨 (0.45 g), THF (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체 (4.26 g) 로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t), 3.75 (1H, t), 4.38 (2H, q), 4.62 (2H, d), 7.10 - 7.16 (6H, m), 7.24 (1H, s), 7.32 (9H, td).
참고예 20
에틸 4-(요오도메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00024
참고예 19 에서 합성한 에틸 4-(히드록시메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.30 g), 트리페닐포스핀 (1.61 g), 요오드 (1.56 g), 이미다졸 (0.42 g) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 (무수 황산마그네슘), 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물 (1.12 g) 을 무색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.40 (3H, t), 4.39 (2H, q), 4.59 (2H, s), 7.08 - 7.15 (6H, m), 7.32 (9H, td), 7.37 (1H, s).
참고예 21
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00025
참고예 3 에서 합성한 3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (6.19 g) 및 4-브로모-2-메톡시벤조니트릴 (4.72 g) 을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 4 의 합성 방법 2 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.05 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.87 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 7.60 (1H, d).
참고예 22
2-클로로-3-플루오로-4-요오도벤조니트릴
Figure pct00026
진한 황산 (60 ㎖) 을 얼음 (60 g) 에 붓고, 수득한 혼합물에 4-아미노-2-클로로-3-플루오로벤조니트릴의 아세토니트릴 용액 (5.62 g/60 ㎖) 을 빙냉하에서 서서히 적하하였다. 이어서, 아질산나트륨 수용액 (4.58 g/40 ㎖) 을 빙냉하에서 서서히 적하하였다. 수득한 용액을 별도로 제조한 요오드화칼륨 수용액 (21.4 g/60 ㎖) 에 빙냉하에서 부었다. 실온에서 40 분간 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 염기성 실리카 겔) 로 정제하여 표제 화합물 (5.73 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, dd), 7.80 (1H, dd).
참고예 23
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로벤조니트릴
Figure pct00027
참고예 3 에서 합성한 3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3.29 g) 및 참고예 22 에서 합성한 2-클로로-3-플루오로-4-요오도벤조니트릴 (1.50 g) 을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 4 의 합성 방법 2 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (700.6 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (6H, d), 7.21-7.30 (1H, m), 7.52 (1H, dd).
참고예 24
에틸 4-브로모-1-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00028
에틸 4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (25.5 g) 를 DMF (500 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉시킨 후, 칼륨 tert-부톡시드 (14.7 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반하고, tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트의 DMF 용액 (14.7 g/50 ㎖) 을 서서히 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 2 종의 위치 이성질체를 산출하였다. 고 극성 화합물을 디이소프로필 에테르-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (11.6 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t), 1.58 (9H, s), 2.16 (3H, s), 4.45 (2H, q), 5.45 (2H, s), 7.13 (2H, d), 7.95 (2H, d).
참고예 25
2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure pct00029
4-브로모-2-클로로벤조니트릴 (19.43 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (25.08 g), 칼륨 아세테이트 (26.5 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1)(2.20 g) 을 DMSO (300 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르-헥산에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물 (17.74 g) 을 갈색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (12H, s), 7.63 - 7.68 (1H, m), 7.72 - 7.80 (1H, m), 7.91 (1H, s).
실시예 1
4-[1-(4-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00030
참고예 5 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 DMF (5 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 37 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반한 후, 4-플루오로벤질 브로마이드 (106 ㎕) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (203 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.99 - 7.08 (2H, m), 7.10 - 7.15 (2H, m), 7.35 (2H, d), 7.69 (2H, d).
실시예 2
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00031
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 7.24 - 7.28 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.65 - 7.73 (2H, m), 8.58 (1H, d).
실시예 3
2-클로로-4-[1-(4-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00032
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 4-플루오로벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.03 (2H, t), 7.11 - 7.14 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 4
메틸 4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00033
참고예 5 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.01 (2H, d).
실시예 5
에틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00034
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (0.60 g) 및 참고예 20 에서 합성한 에틸 4-(요오도메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.49 g) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 에틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1-트리틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.21 g) 를 수득하였다. 상기 수득한 화합물 (1.20 g) 과 TFA (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물 (427 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.45 (2H, q), 5.49 (2H, s), 7.23 - 7.29 (1H, m), 7.37 - 7.43 (2H, m), 7.69 (1H, d), 11.59 (1H, s).
실시예 6
2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴산
Figure pct00035
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (600 ㎎) 및 에틸 5-(브로모메틸)-2-클로로니코티네이트 (870 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 에틸 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코티네이트 (435 ㎎) 를 오일로서 수득하였다. 상기 수득한 화합물 (431 ㎎) 을 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 mol/ℓ 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물 (357 ㎎) 을 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.48 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.42 (1H, d), 13.86 (1H, s).
실시예 7
2-클로로-4-[1-(4-시아노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00036
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 4-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.33 (s, 2H), 7.19-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.64 (2H, d), 7.70 (1H, d).
실시예 8
메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00037
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.22-7.27 (1H, m), 7.39(1H, d), 7.69 (1H, d), 8.01 (2H, d).
실시예 9
2-클로로-4-[1-(4-클로로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00038
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 4-클로로벤질 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.08 (2H, d), 7.24 (1H, dd), 7.31 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 10
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00039
4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (83.5 ㎎) 를 DMF (2.3 ㎖) 에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 수소화나트륨 (50% 오일 분산액, 48.9 ㎎) 을 첨가하였다. 이어서, 참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (119.0 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 수소화나트륨 (50% 오일 분산액, 24.5 ㎎) 및 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (15.2 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (69.6 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.01 (2H, d), 7.26 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.58 (2H, d).
실시예 11
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00040
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 10 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.24 (1H, dd), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.50 (1H, dt), 7.69 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.56 (1H, dd).
실시예 12
2-클로로-4-[1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00041
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 4-메톡시벤질 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.23 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.68 (1H, d).
실시예 13
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00042
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 참고예 15 에서 합성한 2-(브로모메틸)-1,3-티아졸을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.23 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.69(1H, d), 7.76 (1H, s).
실시예 14
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00043
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 에틸 2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.29 (6H, s), 4.40 (2H, q), 5.61 (2H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.14 (1H, s).
실시예 15
2-클로로-4-[1-(2-시아노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00044
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 2-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.06 (1H, d), 7.24-7.29 (1H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.57 (1H, dt), 7.70 (2H, s).
실시예 16
2-클로로-4-[1-(3-시아노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00045
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 3-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.24-7.29 (1H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.48 (1H, dt), 7.57-7.63 (1H, m), 7.71 (1H, d).
실시예 17
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00046
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 1-[4-(브로모메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.22-7.27 (1H, m), 7.30 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.65-7.75 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.53 (1H, s).
실시예 18
4-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00047
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (1.24 g) 및 참고예 16 에서 합성한 2-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (1.43 g) 를 DMF (2.5 ㎖) 에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 수소화나트륨 (50% 오일 분산액, 513.6 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (2.02 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.23 (1H, dd), 7.37 (2H, d), 7.45-7.50 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.24 (1H, s).
실시예 19
4-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00048
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 참고예 17 에서 합성한 3-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.70 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.63 (1H, d).
실시예 20
메틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00049
실시예 18 에서 수득한 4-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴 (1.41 g) 및 트리에틸아민 (0.59 ㎖) 을 메탄올 (35 ㎖) 에 용해시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1) 을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 플라스크 내부를 일산화탄소로 치환하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.94 g) 을 황색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.23 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.57 (1H, d).
실시예 21
메틸 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00050
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 메틸 2-(클로로메틸)벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.76 (2H, s), 6.51 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.35 (1H, t), 7.40-7.49 (2H, m), 7.71 (1H, d), 8.05 (1H, dd).
실시예 22
메틸 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00051
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.22-7.28 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.69 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, d).
실시예 23
4-[1-(4-시아노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00052
참고예 5 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 4-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.23 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.70 (2H, d).
실시예 24
3-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조니트릴
Figure pct00053
참고예 5 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 3-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.34-7.43 (4H, m), 7.47 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.71 (2H, d).
실시예 25
4-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00054
참고예 5 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 참고예 16 에서 합성한 2-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 5.26 (2H, d), 7.29-7.41 (3H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 8.25 (1H, dd).
실시예 26
4-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00055
참고예 5 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 참고예 17 에서 합성한 3-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.27 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.65-7.67 (1H, m), 7.70 (2H, d), 8.39 (1H, d), 8.63 (1H, d).
실시예 27
에틸 2-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00056
참고예 5 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 에틸 2-(브로모메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t), 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.44 (2H, q), 5.61 (2H, s), 7.35 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.14 (1H, s).
실시예 28
4-[1-(4-시아노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00057
참고예 6 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 및 4-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.11 (1H, dd), 7.14 (1H, dd), 7.23 (2H, d), 7.62-7.69 (3H, m).
실시예 29
4-{3,5-디메틸-1-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00058
참고예 6 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 및 1-[4-(브로모메틸)페닐]-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용하여, 참고예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.32 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.47 (1H, t), 7.06-7.17 (2H, m), 7.25 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.72 (1H, d), 7.90 (1H, d).
실시예 30
4-{[4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00059
참고예 6 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 및 4-(클로로메틸)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.64 (1H, brs), 5.98 (1H, brs), 7.11 (1H, dd), 7.14 (1H, dd), 7.22 (2H, d), 7.65 (1H, dd), 7.79 (2H, d).
실시예 31
메틸 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00060
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 메틸 5-(브로모메틸)-2-클로로벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.18 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.70 (1H, d).
실시예 32
메틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조에이트
Figure pct00061
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.12 (1H, dd), 7.22-7.26 (1H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.79 (1H, dd).
실시예 33
디메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}프탈레이트
Figure pct00062
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 디메틸 4-(브로모메틸)프탈레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.22-7.30 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.73 (1H, d).
실시예 34
4-[1-(4-시아노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00063
참고예 7 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.24 (2H, d), 7.55 (1H, dd), 7.63-7.69 (3H, m), 7.88 (1H, d).
실시예 35
4-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)벤즈아미드
Figure pct00064
참고예 7 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(클로로메틸)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.32 (3H, s), 5.35 (2H, s), 5.56 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 7.23 (2H, d), 7.55 (1H, dd), 7.66 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.87 (1H, d).
실시예 36
2-클로로-4-[1-(4-시아노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00065
참고예 13 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤조니트릴 및 4-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, d), 2.23 (3H, d), 5.34 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.65 (2H, d).
실시예 37
4-{[4-(5-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00066
참고예 13 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로벤조니트릴 및 4-(클로로메틸)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, d), 2.23 (3H, d), 5.34 (2H, s), 5.60 (1H, brs), 5.99 (1H, brs), 7.21 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.79 (2H, d).
실시예 38
4-[1-(3-시아노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00067
참고예 7 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 3-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.38-7.45 (2H, m), 7.49 (1H, dd), 7.56 (1H, dd), 7.59-7.63 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.89 (1H, d).
실시예 39
4-[1-(2-시아노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00068
참고예 7 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 2-시아노벤질 브로마이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.09 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.52-7.62 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.71 (1H, dd), 7.88 (1H, d).
실시예 40
4-[1-(4-클로로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00069
참고예 7 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-클로로벤질 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.87 (1H, d).
실시예 41
4-[3,5-디메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00070
참고예 7 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 3-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.65 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, d).
실시예 42
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00071
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 1-[4-(브로모메틸)페닐]-1H-피라졸을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.47 (dd, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.39 (1H, d), 7.64-7.74 (4H, m), 7.90 (1H, d).
실시예 43
에틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-푸로에이트
Figure pct00072
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 에틸 5-클로로메틸-2-푸로에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t), 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.35 (2H, q), 5.29 (2H, s), 6.33 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d).
실시예 44
메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조에이트
Figure pct00073
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 메틸 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.86 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.26 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.92 (1H, t).
실시예 45
메틸 2-브로모-4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00074
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 메틸 4-(브로모메틸)-2-브로모벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.11 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.77 (1H, d).
실시예 46
4-{1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00075
참고예 7 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.53 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.89 (1H, d).
실시예 47
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00076
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.67-7.68 (2H, m), 7.71 (1H, d), 8.57 (1H, s).
실시예 48
메틸 4-{[4-(4-클로로-3-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00077
참고예 8 에서 합성한 2-클로로-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.38 - 7.45 (1H, m), 7.52 - 7.57 (2H, m), 8.01 (2H, d).
실시예 49
4-{1-[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조산
Figure pct00078
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (389.1 ㎎) 및 에틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트 (647.9 ㎎) 를 DMF (1.9 ㎖) 에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 수소화나트륨 (50% 오일 분산액, 96.8 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 일간 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액에 붓고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성층을 1 mol/ℓ 염산으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (434.5 ㎎) 을 무색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 5.72 (1H, q), 7.35 (2H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.90 (2H, d), 7.98 (1H, d).
실시예 50
4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산
Figure pct00079
실시예 4 에서 합성한 메틸 4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트 (151.5 ㎎) 를 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 mol/ℓ 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고, 여과하여 표제 화합물 (357 ㎎) 을 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.28 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.86 (2H, d), 7.89 - 7.95 (2H, m), 12.93 (1H, s).
실시예 51
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산
Figure pct00080
실시예 5 에서 합성한 에틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.30 - 7.42 (1H, m), 7.47 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.99 (1H, d), 13.27 (1H, s).
실시예 52
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산
Figure pct00081
실시예 8 에서 합성한 메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.27 (2H, d), 7.48 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.92 (2H, d), 7.98 (1H, d), 12.94 (1H, s).
실시예 53
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산
Figure pct00082
실시예 14 에서 합성한 에틸 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.26 (1H, s).
실시예 54
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실산
Figure pct00083
실시예 20 에서 합성한 메틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (688.2 ㎎) 를 메탄올 (7.2 ㎖) 에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (3.61 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 염화암모늄 (250 ㎎) 으로 중화시켰다. 불용성 성분을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (881.4 ㎎, 불순물로서 염화나트륨을 함유) 을 살구색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.50 (1H, dd), 7.62-7.74 (2H, m), 7.91 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.46 (1H, s).
실시예 55
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산
Figure pct00084
실시예 21 에서 합성한 메틸 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.79 (1H, d), 7.22-7.30 (1H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.03 (1H, dd).
실시예 56
3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산
Figure pct00085
실시예 22 에서 합성한 메틸 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.22-7.28 (1H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.46 (1H, t), 7.70 (1H, d), 7.94-8.08 (2H, m).
실시예 57
2-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산
Figure pct00086
실시예 27 에서 합성한 에틸 2-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.37 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.27 (1H, s).
실시예 58
2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산
Figure pct00087
실시예 31 에서 합성한 메틸 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.30 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.98 (1H, d), 13.48 (1H, brs).
실시예 59
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조산
Figure pct00088
실시예 32 에서 합성한 메틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.30 (1H, dd), 7.39-7.45 (1H, m), 7.47 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.98 (1H, d).
실시예 60
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}프탈산
Figure pct00089
실시예 33 에서 합성한 디메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}프탈레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.34 (1H, dd), 7.49 (1H, dd), 7.54 (1H, s), 7.64-7.74 (2H, m), 7.99 (1H, d).
실시예 61
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-푸로산
Figure pct00090
실시예 43 에서 합성한 에틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-푸로에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.40 (1H, d), 7.24 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d).
실시예 62
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조산
Figure pct00091
실시예 44 에서 합성한 메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.89 (1H, dd), 7.01 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.99 (1H, t).
실시예 63
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-시아노벤조산
Figure pct00092
실시예 122 에서 합성한 메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-시아노벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.46-7.57 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.78 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.08 (1H, d).
실시예 64
4-{[4-(4-클로로-3-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산
Figure pct00093
실시예 48 에서 합성한 메틸 4-{[4-(4-클로로-3-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.28 (2H, d), 7.66 (1H, dd), 7.75 - 7.80 (1H, m), 7.90 - 7.95 (3H, s), 12.95 (1H, s).
실시예 65
4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00094
실시예 50 에서 합성한 4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (92 ㎎), WSC (80 ㎎) 및 HOBt 암모늄염 (63 ㎎) 의 DMF (5 ㎖) 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1 mol/ℓ 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고, 여과하여 표제 화합물 (53 ㎎) 을 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.24 (2H, d), 7.35 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.81-7.89 (4H, m), 7.93 (1H, s).
실시예 66
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00095
실시예 51 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.42 - 7.51 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.98 (1H, d), 13.19 (1H, s).
실시예 67
2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴아미드
Figure pct00096
실시예 6 에서 합성한 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.48 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.34 (1H, d).
실시예 68
3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00097
실시예 56 에서 합성한 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.32 (2H, s), 5.60 (1H, brs), 6.05 (1H, brs), 7.22-7.27 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.63-7.74 (3H, m).
실시예 69
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00098
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.61 (1H, brs), 5.98 (1H, brs), 7.18-7.27 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.79 (2H, d).
실시예 70
2-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00099
실시예 57 에서 합성한 2-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 5.54 (2H, s), 5.57 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.36 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.13 (1H, s).
실시예 71
2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00100
실시예 58 에서 합성한 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.87 (1H, brs), 6.41 (1H, brs), 7.17 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 72
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00101
실시예 55 에서 합성한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.48 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 6.91-6.99 (1H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 7.61-7.75 (3H, m).
실시예 73
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-푸라미드
Figure pct00102
실시예 61 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-푸로산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.50 (1H, brs), 6.19 (1H, brs), 6.38 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d).
실시예 74
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤즈아미드
Figure pct00103
실시예 62 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.32 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 6.64 (1H, brs), 6.88 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.23-7.29 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.71 (1H, d), 8.12 (1H, t).
실시예 75
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-시아노벤즈아미드
Figure pct00104
실시예 63 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-시아노벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.35 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 6.29 (1H, brs), 7.26 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.46-7.51 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.93 (1H, d).
실시예 76
4-{1-[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]에틸}벤즈아미드
Figure pct00105
실시예 49 에서 합성한 4-{1-[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (3H, d), 2.15 (3H, s), 2.32 (s, 3H), 5.45 (1H, q), 5.57 (1H, brs), 6.05 (1H, brs), 7.20-7.28 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.78 (2H, d).
실시예 77
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤즈아미드
Figure pct00106
실시예 64 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.29 (2H, s), 5.79 (1H, brs), 5.79 (1H, brs), 7.13 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.28-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.00 (1H, dd).
실시예 78
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00107
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (129.4 ㎎) 을 THF (1.8 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉시킨 후, 티오닐 클로라이드 (0.13 ㎖) 및 DMF (9.2 ㎕) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 농축시켜 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조일 클로라이드 (136.2 ㎎) 를 산출하였다. 수득한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조일 클로라이드 (68.0 ㎎) 를 THF (1.77 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하에서 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 5 분간 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (55.2 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s) 2.77 (3H, d), 5.35 (2H, s), 7.25 (2H, d), 7.48 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.39 (1H, d).
실시예 79
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00108
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조일 클로라이드 (68.0 ㎎) 및 2 mol/ℓ 디메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (46.1 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.96 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.23 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.48 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.98 (1H, d).
실시예 80
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00109
실시예 55 에서 합성한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸벤조산 (125.6 ㎎) 및 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액 (0.21 ㎖) 을 THF (1.7 ㎖) 에 용해시키고, WSC (79.2 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25 분간 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (57.8 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.01 (3H, d), 5.41 (2H, s), 6.87-6.98 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.40 (1H, d), 7.47 (1H, brs), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.70 (1H, d).
실시예 81
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00110
실시예 55 에서 합성한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 및 2 mol/ℓ 디메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 80 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.05 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.97-7.03 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 82
3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00111
실시예 56 에서 합성한 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 및 2 mol/ℓ 디메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 80 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.10 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.16 (1H, d), 7.21-7.29 (2H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.69 (1H, d).
실시예 83
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N,N-디메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00112
실시예 54 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실산 (순도 75%, 불순물로서 염화나트륨을 함유, 128.4 ㎎) 을 THF (1.3 ㎖) 에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 (95.8 ㎕) 및 DMF (6.8 ㎕) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 농축시켜 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (1.3 ㎖) 에 용해시키고, 2 mol/ℓ 디메틸아민-THF 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (45.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.14 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.54-7.60 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.41 (1H, d).
실시예 84
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure pct00113
실시예 270 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴산 및 2 mol/ℓ 디메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 83 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.15 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.68 (1H, s).
실시예 85
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[2-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00114
실시예 55 에서 합성한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 및 모르폴린을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 80 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.18-3.83 (8H, m), 5.33 (2H, s), 7.04 (1H, dd), 7.19-7.30 (2H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 7.70 (1H, d).
실시예 86
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00115
실시예 56 에서 합성한 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 및 모르폴린을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 80 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.18-3.83 (8H, m), 5.33 (2H, s), 7.04 (1H, dd), 7.19-7.30 (2H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 7.70 (1H, d).
실시예 87
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00116
실시예 270 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴산 및 모르폴린을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 83 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.31-3.91 (8H, m), 5.32 (2H, s), 7.17-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.71 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.60 (1H, s).
실시예 88
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[6-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00117
실시예 54 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실산 및 모르폴린을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 83 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.65-3.71 (4H, m), 3.78-3.83 (4H, m), 5.33 (2H, s), 7.17-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.57-7.62 (1H, m), 7.67-7.73 (2H, d), 8.40 (1H, d).
실시예 89
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00118
실시예 270 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴산 및 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 83 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.04 (3H, d), 5.34 (2H, s), 6.32 (1H, brs), 7.20-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.92-8.10 (1H, m), 8.49-8.66 (1H, m), 8.89-8.98 (1H, m).
실시예 90
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00119
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조일 클로라이드 및 모르폴린을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.23-4.01 (8H, m), 5.31 (2H, s), 7.13-7.29 (3H, m), 7.34-7.42 (3H, m), 7.69 (1H, d).
실시예 91
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드
Figure pct00120
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조일 클로라이드 및 2-아미노에탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.54-3.70 (2H, m), 3.79-3.90 (2H, m), 5.33 (2H, s), 7.18-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.76 (2H, d).
실시예 92
3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00121
실시예 56 에서 합성한 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 및 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 80 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.01 (3H, d), 5.31 (2H, s), 6.14 (1H, brs), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.69 (1H, d).
실시예 93
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸-2-푸라미드
Figure pct00122
실시예 61 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-푸로산 (344.5 ㎎), WSC (57.0 ㎎) 및 HOBt (26.8 ㎎) 를 DMF (1 ㎖) 에 용해시키고, 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액 (0.15 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (54.2 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.97 (3H, d), 5.25 (2H, s), 6.31 (1H, brs), 6.36 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d).
실시예 94
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00123
실시예 74 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 93 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.05 (3H, dd), 5.32 (2H, s), 6.70 (1H, brs), 6.87 (1H, dd), 7.06 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.12 (1H, t).
실시예 95
2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00124
실시예 6 에서 합성한 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴산, N,N-카르보닐디이미다졸 (3 ㎖) 및 THF (1 ㎖) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 1 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (26 ㎎) 을 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.05 (3H, d), 5.29 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.30 (1H, d).
실시예 96
2-클로로-4-(1-{[6-클로로-5-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-3-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00125
실시예 6 에서 합성한 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴산 및 피롤리딘을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 95 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89 - 2.03 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.19 - 3.27 (2H, m), 3.61 - 3.69 (2H, m), 5.28 (2H, s), 7.23 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.27 (1H, d).
실시예 97
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00126
참고예 53 에서 합성한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르보닐 클로라이드 및 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.01 (3H, dd), 5.52 (2H, s), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.08 (1H, s).
실시예 98
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00127
실시예 53 에서 합성한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르보닐 클로라이드 및 28% 암모니아수를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.54 (2H, s), 5.60 (1H, brs), 7.07 (1H, brs), 7.20-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.14 (1H, s).
실시예 99
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00128
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조일 클로라이드 및 피롤리딘을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-2.00 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.31-3.48 (2H, m), 3.54-3.72 (2H, m), 5.30 (2H, s), 7.02-7.30 (3H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.49 (2H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 100
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00129
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조일 클로라이드 및 피페리딘을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.54 (2H, m), 1.61-1.72 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.25-3.42 (2H, m), 3.61-3.79 (2H, m), 5.30 (2H, s), 7.15 (2H, d), 7.25 (1H, m), 7.37 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 101
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N,N-디메틸-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00130
실시예 53 에서 합성한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르보닐 클로라이드 및 2 mol/ℓ 디메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.24 (3H, s), 5.55 (2H, s), 7.22-7.27 (1H, m), 7.70 (2H, d), 7.84 (1H, s).
실시예 102
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴아미드
Figure pct00131
실시예 270 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴산 및 암모니아수를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 83 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ:, 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.35 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 6.17 (1H, brs), 7.24 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 8.61 (1H, dd), 8.95 (1H, d).
실시예 103
2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00132
실시예 58 에서 합성한 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조일 클로라이드 및 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.03 (3H, d), 5.25 (2H, s), 6.27 (1H, brs), 7.13 (1H, dd), 7.22-7.26 (1H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 104
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00133
실시예 59 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조산으로부터 실시예 78 과 동일한 방식으로 제조한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤조일 클로라이드 및 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.04 (3H, dd), 5.29 (2H, s), 6.74 (1H, brs), 7.08 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.22-7.26 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.97 (1H, dd).
실시예 105
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00134
실시예 54 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 93 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.52 (1H, brs), 7.22-7.27 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.78 (1H, brs), 8.19 (1H, d), 8.41 (1H, d).
실시예 106
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00135
실시예 54 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실산 및 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 83 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.03 (3H, d), 5.35 (2H, s), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.39 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.94 (1H, brs), 8.18 (1H, d), 8.38 (1H, dd).
실시예 107
4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00136
참고예 5 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (0.21 g) 및 참고예 20 에서 합성한 에틸 4-(요오도메틸)-1-트리틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.52 g) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 에틸 4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1-트리틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 함유하는 혼합물을 수득하였다. 상기 수득한 혼합물에 TFA (2 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하여 에틸 4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (99 ㎎) 를 산출하였다. 에틸 4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (90 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 50 과 동일한 방식으로 4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산 (73 ㎎) 을 수득하였다. 4-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산 (71 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (17 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.45 - 7.53 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.86 (2H, d), 13.20 (1H, s).
실시예 108
2-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르보니트릴
Figure pct00137
실시예 70 에서 합성한 2-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 (90.9 ㎎) 및 피리딘 (32.6 ㎕) 을 DMF (1.3 ㎖) 에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (28.2 ㎕) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (34.1 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.37 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.00 (1H, s).
실시예 109
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르보니트릴
Figure pct00138
실시예 98 에서 합성한 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 108 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.55 (2H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.99 (1H, s).
실시예 110
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00139
실시예 60 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}프탈산 (940.3 ㎎) 과 아세트산 무수물 (11.5 ㎖) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 15 분간 교반하고, 농축시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 수득한 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 2-클로로-4-{1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴 (606.8 ㎎) 을 산출하였다. 수득한 2-클로로-4-{1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴 (220.2 ㎎) 을 THF (3 ㎖) 에 용해시키고, 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액 (0.30 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후, 아세트산 무수물 (0.11 ㎖) 및 트리에틸아민 (0.16 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (145.8 ㎎) 을 무색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.18 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.27 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.83 (1H, d).
실시예 111
N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00140
실시예 114 에서 합성한 4-[1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴 (50.5 ㎎) 및 트리에틸아민 (31.4 ㎕) 을 THF (0.7 ㎖) 에 용해시키고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (16.3 ㎕) 를 첨가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (145.8 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.90 (2H, m), 1.04-1.13 (2H, m), 1.49 (1H, d), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.12 (2H, d), 7.23 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.68 (1H, d).
실시예 112
N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-2,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00141
실시예 114 에서 합성한 4-[1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴 및 피발산 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 111 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.13 (2H, d), 7.23 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.68 (1H, d).
실시예 113
tert-부틸 (4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)카르바메이트
Figure pct00142
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (460.6 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.22 ㎖) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 용해시키고, 디페닐포스포릴아지드 (0.31 ㎖) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 tert-부탄올 (0.35 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (277.0 ㎎) 을 무색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, d), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.46 (1H, brs), 7.10 (2H, d), 7.23 (1H, dd), 7.33 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.68 (1H, d).
실시예 114
4-[1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00143
실시예 113 에서 합성한 tert-부틸 (4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)카르바메이트 (241.3 ㎎) 와 TFA (1 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (186.2 ㎎) 을 담황색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.66 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.23 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.67 (1H, d).
실시예 115
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00144
실시예 18 에서 합성한 4-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴 (103.2 ㎎) 을 DMF (1 ㎖) 에 용해시키고, 시안화아연 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (23.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.27 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.20-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.58-7.63 (1H, m), 7.65-7.73 (2H, m), 8.56 (1H, s).
실시예 116
5-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00145
실시예 25 에서 합성한 4-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 115 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.35 (2H, d), 7.58-7.63 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.71 (2H, d), 8.56 (1H, s).
실시예 117
5-{[4-(4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코티노니트릴
Figure pct00146
실시예 26 에서 합성한 4-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 115 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.36 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.72-7.74 (1H, m), 8.69 (1H, d), 8.83 (1H, d).
실시예 118
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코티노니트릴
Figure pct00147
실시예 19 에서 합성한 4-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 115 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.22-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.66-7.75 (2H, m), 8.69 (1H, d), 8.83 (1H, d).
실시예 119
N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)아세트아미드
Figure pct00148
실시예 114 에서 합성한 4-[1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴 (50.2 ㎎), 피리딘 (0.50 ㎖) 및 아세트산 무수물 (0.25 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (36.4 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.09-7.15 (3H, m), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.68 (1H, d).
실시예 120
메틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코티네이트
Figure pct00149
실시예 19 에서 합성한 4-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 20 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.24 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 8.61 (1H, d), 9.16 (1H, d).
실시예 121
2-클로로-4-{1-[(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00150
실시예 60 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}프탈산으로부터 실시예 110 의 방법으로 제조한 2-클로로-4-{1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴 (150.0 ㎎) 을 THF (2 ㎖) 에 용해시키고, 2,4-디메톡시벤질아민 (62.3 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 아세트산 무수물 (72.4 ㎕) 및 트리에틸아민 (0.10 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 분말 (175.5 ㎎) 을 산출하였다. 수득한 화합물 (123.3 ㎎) 을 아세토니트릴-물 (4:1) (1.2 ㎖) 에 용해시키고, 질산이암모늄세륨 (Ⅳ) (624.8 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 아황산나트륨 수용액, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (13.5 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.24-7.29 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.52-7.61 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.86 (1H, d).
실시예 122
메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-시아노벤조에이트
Figure pct00151
실시예 45 에서 합성한 메틸 2-브로모-4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트 (450.2 ㎎) 를 NMP (5 ㎖) 에 용해시키고, 시안화구리 (Ⅰ) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 180 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 10% 암모니아수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10% 암모니아수 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (368.1 ㎎) 을 무색 분말로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.27 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.14 (1H, d).
실시예 123
2-클로로-4-{1-[(1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00152
실시예 60 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}프탈산으로부터 실시예 110 의 방법으로 제조한 2-클로로-4-{1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴 (120.5 ㎎) 을 THF (1 ㎖) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물을 첨가하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 아세트산 (0.1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하면서 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (105.1 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (6H, s), 5.56 (2H, s), 7.45 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.18 (1H, d).
실시예 124
2-클로로-4-(1-{[6-클로로-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00153
실시예 6 에서 합성한 에틸 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코티네이트 (0.15 g) 를 THF 에 용해시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (3 mol/ℓ 디에틸 에테르 용액, 0.6 ㎖) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 빙수에 붓고, 시트르산으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (30 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.08 (1H, d).
실시예 125
2-클로로-4-(1-{[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00154
실시예 5 에서 합성한 에틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 124 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.20 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.68 (1H, d).
실시예 126
2-클로로-4-{1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00155
실시예 8 에서 합성한 메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 124 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (45.2 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s) 5.27 (2H, s), 7.13 (2H, d), 7.21-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.68 (1H, d).
실시예 127
2-클로로-4-(1-{[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00156
실시예 14 에서 합성한 에틸 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 124 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.52 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.36 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.78 (1H, d).
실시예 128
2-클로로-4-{1-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00157
실시예 21 에서 합성한 메틸 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 124 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.98 (1H, s), 5.73 (2H, s), 6.90 (1H, dd), 7.13-7.31 (3H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.68 (1H, d).
실시예 129
2-클로로-4-{1-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00158
실시예 22 에서 합성한 메틸 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 124 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (6H, s), 1.70 (1H, s), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.97 (1H, d), 7.21-7.43 (5H, m), 7.36-7.69 (1H, d).
실시예 130
2-클로로-4-{1-[4-클로로-3-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00159
실시예 31 에서 합성한 메틸 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 124 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.86-6.97 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 131
2-클로로-4-(1-{[6-클로로-5-(히드록시메틸)피리딘-3-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00160
수소화붕소나트륨 (67 ㎎) 및 염화칼슘 (198 ㎎) 의 THF (12 ㎖) 현탁액에 에탄올 (6 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 상기 혼합물에 실시예 6 에서 합성한 에틸 2-클로로-5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코티네이트 (0.38 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 분액하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (169 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.23 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.75 - 7.79 (1H, m), 8.14 (1H, d).
실시예 132
5-[1-(4-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00161
참고예 9 에서 합성한 1-(4-플루오로벤질)-3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.43 g), 참고예 10 에서 합성한 5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (0.28 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(174 ㎎), 탄산나트륨 (0.34 g), 1,2-디메톡시에탄 (15 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (233 ㎎) 을 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.65 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.99 - 7.06 (2H, m), 7.09 - 7.16 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.71 (1H, d).
실시예 133
2-클로로-4-{1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00162
필터ㆍ캡이 부착된 폴리프로필렌 튜브에 수지 시약 (PS-트리페닐포스핀) (약 130 ㎎) 을 충전하고, 내부에서 사전조건화시켰다. 이어서, (2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올의 THF 용액 (0.42 mol/ℓ, 0.357 ㎖) 및 참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 THF 용액 (0.28 mol/ℓ, 0.357 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (약 60 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 세정하여 수지 시약을 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (Gilson, UniPoint system, YMC ODS column 30x75 mm, 0.1% TFA 함유 아세토니트릴-물 (5:95 - 100:0)) 로 정제하여 표제 화합물 (26.3 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+, m/e) 357 (M+1)
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.43 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.87 (1H, d).
실시예 134
2-클로로-4-[1-(4-클로로-2-메틸벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00163
4-클로로-2-메틸벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 133 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 370 (M+1)
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.57 (1H, d), 7.15-7.29 (2H, m), 7.48 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.89 (1H, d).
실시예 135
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00164
[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 133 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 380 (M+1)
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.29 (3H, s), 2.37 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.87 (1H, d).
실시예 136
2-클로로-4-[1-(2-푸릴메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00165
미니블록 반응 장치 (Bohdan) 에 수지 시약 (PS-트리페닐포스핀) (약 140 ㎎) 을 충전하고, 내부에서 사전조건화시켰다. 이어서, 푸르푸릴 알코올의 THF 용액 (0.25 mol/ℓ, 0.50 ㎖) 및 참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 THF 용액 (0.20 mol/ℓ, 0.50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트의 THF 용액 (0.42 mol/ℓ, 0.50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 세정하여 수지 시약을 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (Gilson, UniPoint system, YMC ODS column 30x75 mm, 0.1% TFA 함유 아세토니트릴-물 (5:95 - 100:0)) 로 정제하여 표제 화합물 (9.2 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
실시예 137
2-클로로-4-[1-(3-푸릴메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00166
3-푸란메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 312 (M+1)
실시예 138
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00167
테트라히드로푸르푸릴 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 316 (M+1)
실시예 139
4-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00168
벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 322 (M+1)
실시예 140
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(피라진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00169
피라진-2-일메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 324 (M+1)
실시예 141
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00170
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 326 (M+1)
실시예 142
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(2-티에닐메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00171
티오펜-2-메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 328 (M+1)
실시예 143
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(3-티에닐메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00172
3-티오펜메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 328 (M+1)
실시예 144
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(1,3-티아졸-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00173
티아졸-5-메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 329 (M+1)
실시예 145
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00174
테트라히드로피란-2-메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 330 (M+1)
실시예 146
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00175
3-메틸벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 336 (M+1)
실시예 147
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00176
4-메틸벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 336 (M+1)
실시예 148
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00177
DL-1-페닐에탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 336 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95 (3H, d), 2.15 (3H, s), 2.32 (3H, s), 5.43 (1H, q), 7.16-7.35 (5H, m), 7.23 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.68 (1H, d).
실시예 149
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00178
(S)-(-)-1-페닐에탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 336 (M+1)
실시예 150
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00179
6-메틸-2-피리딘메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 337 (M+1)
실시예 151
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00180
(2-메틸피리딘-3-일)-메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 337 (M+1)
실시예 152
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(1-피리딘-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00181
(+/-)-1-(4-피리딜)에탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 337 (M+1)
실시예 153
2-클로로-4-[1-(3-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00182
3-플루오로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS 340 (ESI+, m/e) (M+1)
실시예 154
2-클로로-4-{1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00183
(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 340 (M+1)
실시예 155
2-클로로-4-{1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00184
(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 340 (M+1)
실시예 156
2-클로로-4-{1-[(2-플루오로피리딘-4-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00185
2-플루오로-4-피리딘메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 341 (M+1)
실시예 157
2-클로로-4-{1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00186
(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 341 (M+1)
실시예 158
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00187
1-메틸피페리딘-3-메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 343 (M+1)
실시예 159
2-클로로-4-[1-(2-에티닐벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00188
2-에티닐벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 346 (M+1)
실시예 160
2-클로로-4-[1-(4-에티닐벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00189
4-에티닐벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 346 (M+1)
실시예 161
2-클로로-4-[1-(2-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00190
2-메톡시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 352 (M+1)
실시예 162
2-클로로-4-[1-(3-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00191
3-메톡시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 352 (M+1)
실시예 163
2-클로로-4-[1-(3-클로로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00192
3-클로로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 356 (M+1)
실시예 164
2-클로로-4-[1-(2,4-디플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00193
2,4-디플루오로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 358 (M+1)
실시예 165
2-클로로-4-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00194
인돌-3-카르비놀을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 361 (M+1)
실시예 166
2-클로로-4-{1-[시클로프로필(페닐)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00195
α-시클로프로필벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 362 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.57 (2H, m), 0.74-0.91 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.42 (1H, d), 7.28-7.36 (5H, m), 7.24 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.68 (1H, d).
실시예 167
4-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00196
피페로닐 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 366 (M+1)
실시예 168
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(3-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00197
3-니트로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 367 (M+1)
실시예 169
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00198
4-니트로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 367 (M+1)
실시예 170
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(메틸티오)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00199
4-(메틸티오)벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 368 (M+1)
실시예 171
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00200
퀴놀린-6-일메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 373 (M+1)
실시예 172
2-클로로-4-[1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00201
2-클로로-4-플루오로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 374 (M+1)
실시예 173
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00202
(1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 377 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.73 (1H, d).
실시예 174
4-[1-(1-벤조티엔-2-일메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00203
1-벤조티오펜-2-일메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 378 (M+1)
실시예 175
4-[1-(4-tert-부틸벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00204
4-tert-부틸벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 378 (M+1)
실시예 176
2-클로로-4-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00205
2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 380 (M+1)
실시예 177
2-클로로-4-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00206
2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 380 (M+1)
실시예 178
메틸 2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}이소니코티네이트
Figure pct00207
메틸 2-(히드록시메틸)이소니코티네이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 381 (M+1)
실시예 179
2-클로로-4-[1-(2,3-디메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00208
2,3-디메톡시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 382 (M+1)
실시예 180
2-클로로-4-[1-(2,4-디메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00209
2,4-디메톡시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 382 (M+1)
실시예 181
2-클로로-4-[1-(3,4-디메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00210
3,4-디메톡시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 382 (M+1)
실시예 182
2-클로로-4-[1-(2-플루오로-5-니트로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00211
2-플루오로-5-니트로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 385 (M+1)
실시예 183
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-3-니트로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00212
4-플루오로-3-니트로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 385 (M+1)
실시예 184
2-클로로-4-[1-(4-클로로-2-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00213
4-클로로-2-메톡시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 386 (M+1)
실시예 185
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(2-메틸퀴놀린-6-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00214
(2-메틸퀴놀린-6-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 387 (M+1)
실시예 186
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(2-페닐-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00215
(2-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 388 (M+1)
실시예 187
2-클로로-4-{1-[4-(1H-이미다졸-1-일)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00216
[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 388 (M+1)
실시예 188
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00217
(5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 389 (M+1)
실시예 189
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(3-페닐이속사졸-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00218
(3-페닐-5-이속사졸릴)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 389 (M+1)
실시예 190
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00219
3-(트리플루오로메틸)벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 390 (M+1)
실시예 191
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00220
4-(트리플루오로메틸)벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 390 (M+1)
실시예 192
2-클로로-4-[1-(2,4-디클로로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00221
2,4-디클로로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 390 (M+1)
실시예 193
2-클로로-4-[1-(2,5-디클로로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00222
2,5-디클로로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 390 (M+1)
실시예 194
2-클로로-4-[1-(3,5-디클로로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00223
3,5-디클로로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 390 (M+1)
실시예 195
2-클로로-4-{1-[(5,6-디클로로피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00224
5,6-디클로로-3-피리딘메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 391 (M+1)
실시예 196
2-클로로-4-{1-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00225
(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 392 (M+1)
실시예 197
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00226
(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 392 (M+1)
실시예 198
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(5-메틸-1-벤조티엔-2-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00227
(5-메틸-1-벤조티엔-2-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 392 (M+1)
실시예 199
2-클로로-4-[1-(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00228
3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 394 (M+1)
실시예 200
2-클로로-4-[1-(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00229
3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 394 (M+1)
실시예 201
2-클로로-4-{1-[(3,5-디메틸-4-니트로피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00230
3,5-디메틸-2-히드록시메틸-4-니트로피리딘을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 396 (M+1)
실시예 202
2-클로로-4-(1-{[1,3-디메틸-1H-티에노(2,3-c)피라졸-5-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00231
[1,3-디메틸-1H-티에노(2,3-c)피라졸-5-일]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 396 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 203
2-클로로-4-[1-(3-메톡시-4-니트로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00232
3-메톡시-4-니트로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 397 (M+1)
실시예 204
2-클로로-4-[1-(4-메톡시-3-니트로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00233
4-메톡시-3-니트로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 397 (M+1)
실시예 205
4-[1-(비페닐-4-일메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00234
4-비페닐메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 398 (M+1)
실시예 206
2-클로로-4-[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00235
벤즈히드롤을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 398 (M+1)
실시예 207
4-[1-(4-브로모벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00236
4-브로모벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 400 (M+1)
실시예 208
4-{1-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00237
(5-브로모피리딘-2-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 401 (M+1)
실시예 209
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(2-메틸-5-페닐-3-푸릴)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00238
(2-메틸-5-페닐-3-푸릴)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 402 (M+1)
실시예 210
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00239
(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 402 (M+1)
실시예 211
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00240
(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 402 (M+1)
실시예 212
4-{1-[(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00241
1-벤질-5-히드록시메틸-1H-이미다졸을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 232 (M+1)
실시예 213
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00242
(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 403 (M+1)
실시예 214
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00243
(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 403 (M+1)
실시예 215
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00244
(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 403 (M+1)
실시예 216
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 405 (M+1)
실시예 217
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(5-피리딘-2-일-2-티에닐)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00246
(5-피리딘-2-일-2-티에닐)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 405 (M+1)
실시예 218
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00247
(4-페닐-1,2,3-티아디아졸-5-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 406 (M+1)
실시예 219
2-클로로-4-[1-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00248
2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 406 (M+1)
실시예 220
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(2-피페리딘-1-일피리딘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00249
(2-피페리딘-1-일피리딘-3-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 406 (M+1)
실시예 221
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일벤질)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00250
(2-모르폴린-4-일페닐)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 408 (M+1)
실시예 222
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(4-모르폴린-4-일벤질)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00251
(4-모르폴린-4-일페닐)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 407 (M+1)
실시예 223
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00252
(6-모르폴리노-3-피리디닐)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 408 (M+1)
실시예 224
4-[1-(2,2'-비티엔-5-일메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00253
2,2'-비티엔-5-일메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 410 (M+1)
실시예 225
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00254
[2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 411 (M+1)
실시예 226
2-클로로-4-{1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00255
(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 412 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.25 (1H, dd), 7.36 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.84 (1H, d).
실시예 227
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(3-페녹시벤질)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00256
3-페녹시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 414 (M+1)
실시예 228
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(4-메틸-2-페닐피리미딘-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00257
(4-메틸-2-페닐피리미딘-5-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 414 (M+1)
실시예 229
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(6-페녹시피리딘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00258
(6-페녹시피리딘-3-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 415 (M+1)
실시예 230
4-[1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00259
4-브로모-2-플루오로벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 418 (M+1)
실시예 231
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00260
(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 419 (M+1)
실시예 232
2-클로로-4-(1-{[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00261
[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 420 (M+1)
실시예 233
2-클로로-4-{1-[(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00262
(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 422 (M+1)
실시예 234
메틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-3-니트로벤조에이트
Figure pct00263
메틸 4-(히드록시메틸)-3-니트로벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 425 (M+1)
실시예 235
메틸 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-5-니트로벤조에이트
Figure pct00264
메틸 3-(히드록시메틸)-5-니트로벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 425 (M+1)
실시예 236
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-티에닐]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00265
[5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-2-티에닐]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 425 (M+1)
실시예 237
4-{1-[3-(벤질옥시)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00266
3-벤질옥시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 428 (M+1)
실시예 238
4-{1-[4-(벤질옥시)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00267
4-벤질옥시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 428 (M+1)
실시예 239
4-(1-{[3-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00268
[3-(벤질옥시)-2-피리디닐]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 429 (M+1)
실시예 240
4-(1-{[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00269
[5-(벤질옥시)-2-피리디닐]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 429 (M+1)
실시예 241
4-[1-(5-브로모-2-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00270
5-브로모-2-메톡시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 430 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.77 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.37 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.71 (1H, d).
실시예 242
4-(1-{[5-(벤질옥시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00271
[5-(벤질옥시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 432 (M+1)
실시예 243
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00272
[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 435 (M+1)
실시예 244
2-클로로-4-{1-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00273
3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 440 (M+1)
실시예 245
4-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00274
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
실시예 246
4-[1-(2-브로모-4,5-디메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00275
2-브로모-4,5-디메톡시벤질 알코올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 460 (M+1)
실시예 247
4-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00276
4,4'-디클로로벤즈히드롤을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 466 (M+1)
실시예 248
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-({3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00277
{3-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일}메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 471 (M+1)
실시예 249
2-클로로-4-[3,5-디메틸-1-(4-{2-[메틸(피리미딘-2-일)아미노]에톡시}벤질)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00278
(4-{2-[메틸(피리미딘-2-일)아미노]에톡시}페닐)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)
실시예 250
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[1-(4-니트로페닐)-5-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00279
[1-(4-니트로페닐)-5-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 476 (M+1)
실시예 251
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00280
[4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐]메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 479 (M+1)
실시예 252
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00281
(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}-1,3-옥사졸-4-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 136 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 483 (M+1)
실시예 253
4-{1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00282
필터ㆍ캡이 부착된 폴리프로필렌 튜브에 수지 시약 (PS-트리페닐포스핀) (약 220 ㎎) 을 충전하고, 내부에서 사전조건화시켰다. 이어서, (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올의 THF 용액 (0.42 mol/ℓ, 0.643 ㎖) 및 참고예 5 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 THF 용액 (0.28 mol/ℓ, 0.643 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트의 THF 용액 (0.70 mol/ℓ, 0.643 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 세정하여 수지 시약을 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (Gilson, UniPoint system, YMC ODS column 30x75 mm, 0.1% TFA 함유 아세토니트릴-물 (5:95 - 100:0)) 에 적용하고, 용출한 분획을 감압하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (17.8 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.32 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.86 (2H, d).
실시예 254
4-{1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00283
(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 253 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.32 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.86 (2H, d).
실시예 255
4-{3,5-디메틸-1-[(1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00284
미니블록 반응 장치 (Bohdan) 에 수지 시약 (PS-트리페닐포스핀) (약 87 ㎎) 을 충전하고, 내부에서 사전조건화시켰다. 이어서, (1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메탄올의 THF 용액 (0.15 mol/ℓ, 0.75 ㎖) 및 참고예 5 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 THF 용액 (0.15 mol/ℓ, 0.50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트의 THF 용액 (0.375 mol/ℓ, 0.50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 43 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 세정하여 수지 시약을 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC (Gilson, UniPoint system, YMC ODS column 30x75 mm, 0.1% TFA 함유 아세토니트릴-물 (2:98 - 100:0)) 로 정제하여 표제 화합물 (5.4 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+, m/e) 343 (M+1)
실시예 256
4-{1-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00285
(5-브로모피리딘-2-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 255 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 367 (M+1)
실시예 257
4-{1-[(6-아미노피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00286
(6-아미노-3-피리디닐)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 255 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 338 (M+1)
실시예 258
2-클로로-4-[1-({5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00287
5-(디메틸아미노메틸)푸르푸릴알코올 히드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하고, 약 1.2 당량의 N-메틸이미다졸을 염기로서 첨가하여, 실시예 255 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 369 (M+1)
실시예 259
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[(2-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00288
(2-모르폴리노-3-피리디닐)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 255 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 408 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.10 (4H, t), 3.79 (4H, t), 5.31 (2H, s), 7.01-7.07 (2H, m), 7.49 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.23 (1H, dd).
실시예 260
4-{1-[(2-플루오로피리딘-4-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00289
2-플루오로-4-피리딘메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 255 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 307 (M+1)
실시예 261
4-{1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00290
(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 255 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 307 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.86 (2H, d).
실시예 262
4-[3,5-디메틸-1-(1,3-티아졸-5-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00291
티아졸-5-메탄올 (35.6 ㎎) 에 참고예 5 에서 수득한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 THF 용액 (0.090 mol/ℓ, 2.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 시아노메틸렌 트리-N-부틸포스포란 (약 230 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 32 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 및 추가로 역상 분취 HPLC (Gilson, UniPoint system, YMC ODS column 30x75 mm, 0.1% TFA 함유 아세토니트릴-물 (5:95 - 100:0)) 로 정제하고, 용출한 분획을 이온 교환 수지에 통과시킴으로써, TFA 염을 유리 형태로 변환시켜 표제 화합물 (29.6 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+, m/e) 295 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.56 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.85 (2H, d), 7.92 (1H, d), 9.04 (1H, d).
실시예 263
4-{3,5-디메틸-1-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00292
(2-메틸피리딘-3-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 262 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 303 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.54 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.95 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 7.53 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.35 (1H, dd).
실시예 264
4-[3,5-디메틸-1-(피라진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00293
피라진-2-일메탄올 (37.1 ㎎) 에 참고예 5 에서 수득한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 THF 용액 (0.090 mol/ℓ, 2.2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 시아노메틸렌 트리-N-부틸포스포란 (약 250 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 31 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 - 100% 에틸 아세테이트/헥산, 0 - 30% 메탄올/에틸 아세테이트) 및 추가로 역상 분취 HPLC (Gilson, UniPoint system, YMC ODS column 30x75 mm, 0.1% TFA 함유 아세토니트릴-물 (5:95 - 100:0)) 로 정제하고, 용출한 분획을 이온 교환 수지에 통과시킴으로써, TFA 염을 유리 형태로 변환시켜 표제 화합물 (23.1 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+, m/e) 290 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.16 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.52 (1H, d), 5.89-8.63 (2H, m).
실시예 265
4-{3,5-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00294
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 264 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 292 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.85 (2H, d).
실시예 266
4-{1-[(2-플루오로피리딘-4-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00295
2-플루오로-4-피리딘메탄올 (53.9 ㎎) 에 참고예 5 에서 수득한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 THF 용액 (0.10 mol/ℓ, 2.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 시아노메틸렌 트리-N-부틸포스포란 (약 260 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 41 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 - 100% 에틸 아세테이트/헥산) 및 추가로 역상 분취 HPLC (Gilson, UniPoint system, YMC ODS column 30x75 mm, 0.1% TFA 함유 아세토니트릴-물 (5:95 - 100:0)) 로 정제하고, 용출한 분획을 이온 교환 수지에 통과시킴으로써, TFA 염을 유리 형태로 변환시켜 표제 화합물 (18.3 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+, m/e) 307 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.88 (1H, brs), 7.07 (1H, dd), 7.54 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.22 (1H, d).
실시예 267
4-{1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00296
(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메탄올을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 266 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/e) 307 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.48 (2H, d), 7.86 (2H, d).
실시예 268
4-{[4-(4-클로로-3-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00297
실시예 64 에서 합성한 4-{[4-(4-클로로-3-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 65 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.24 (2H, d), 7.35 (1H, s), 7.60 - 7.68 (1H, m), 7.73 - 7.80 (1H, m), 7.83 (2H, d), 7.89 - 7.95 (2H, m).
실시예 269
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠카르보티오아미드
Figure pct00298
실시예 69 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (599.3 ㎎) 를 톨루엔 (8.2 ㎖) 에 현탁시키고, Lawesson 시약을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 2 시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 침전물을 에틸 아세테이트-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (626.1 ㎎) 을 황색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.49 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.84 (2H, d), 7.99 (1H, d), 9.48 (1H, brs), 9.86 (1H, brs).
실시예 270
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코틴산
Figure pct00299
실시예 120 에서 합성한 메틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}니코티네이트를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 54 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (불순물로서 염화나트륨을 함유) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (6H, s), 5.36 (2H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.63 (1H, d), 9.20 (1H, d).
실시예 271
2-클로로-4-[1-(4-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일]벤조니트릴
Figure pct00300
참고예 14 에서 합성한 2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (99.2 ㎎) 을 DMF (2.4 ㎖) 에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (82.0 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하고, 4-시아노벤질 브로마이드 (105.0 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 40 분간 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (114.8 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.42 (2H, s), 7.33 (2H, d), 7.44 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.62-7.77 (3H, m), 7.76 (1H, d), 7.89 (1H, d).
실시예 272
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00301
참고예 14 에서 합성한 2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 및 4-(클로로메틸)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 271 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.42 (2H, s), 7.33 (2H, d), 7.77 (1H, dd), 7.85 (2H, d), 7.94 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.59 (1H, s).
실시예 273
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00302
실시예 269 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠카르보티오아미드 (101.9 ㎎) 를 에탄올 (1.3 ㎖) 에 현탁시키고, 브로모아세톤 (24.7 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 4 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (46.9 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.50 (3H, d), 5.32 (2H, s), 6.88 (1H, d), 7.20 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.90 (2H, d).
실시예 274
2-클로로-4-{1-[4-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00303
실시예 269 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠카르보티오아미드 및 3-브로모-2-부타논을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 269 와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.17 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.83 (2H, d).
실시예 275
에틸 2-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00304
실시예 269 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠카르보티오아미드 (343.9 ㎎) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (0.11 ㎖) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 273 의 방법에 따라 표제 화합물 (246.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t), 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.45 (2H, q), 5.33 (2H, s), 7.20-7.28 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.99 (2H, d), 8.15 (1H, s).
실시예 276
2-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산
Figure pct00305
실시예 275 에서 합성한 에틸 2-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (135.8 ㎎) 를 메탄올 (1.4 ㎖) 에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (0.57 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (135.8 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.95 (2H, d), 8.24 (1H, s).
실시예 277
2-클로로-4-(1-{4-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤질}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00306
실시예 275 에서 합성한 에틸 2-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (82.3 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 124 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (46.6 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.18-7.27 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.92 (2H, d).
실시예 278
2-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00307
실시예 276 에서 합성한 2-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (101.4 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (51.6 ㎎) 을 DMF (1.1 ㎖) 에 용해시키고, WSC (65.0 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (64.5 ㎎) 을 백색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.31 (3H,s), 5.34 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 7.20 - 7.29 (4H, m), 7.40 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.93 (2H, d), 8.15 (1H, s).
실시예 279
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]벤즈아미드
Figure pct00308
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (102.1 ㎎) 및 1-(아미노메틸)시클로프로판올 (29.2 ㎎) 을 DMF (1.4 ㎖) 에 용해시키고, WSC (64.2 ㎎) 및 HOBt (45.3 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (86.2 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64-0.74 (2H, m), 0.82-0.92 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.08 (1H, s), 3.59 (2H, d), 5.33 (2H, s), 6.59 (1H, brs), 7.15-7.28 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.79 (2H, d).
실시예 280
메틸 N-[(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)카르보닐]글리시네이트
Figure pct00309
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (477.4 ㎎), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (196.6 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.27 ㎖) 을 DMF (6.5 ㎖) 에 용해시키고, WSC (301.0 ㎎) 및 HOBt (212.1 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (467.6 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.25 (2H, d), 5.33 (2H, s), 6.60 (1H, brs), 7.17-7.28 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.79 (2H, d).
실시예 281
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00310
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (202.6 ㎎) 및 포름산 히드라지드 (39.9 ㎎) 를 THF/이소프로판올 (1:1)(5.6 ㎖) 에 용해시키고, DMT-MM (196.0 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물 (269.1 ㎎), 토실산 1수화물 (105.4 ㎎) 및 톨루엔 (2.8 ㎖) 의 혼합물을 가열 환류하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (13.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.07 (2H, d), 8.47 (1H, s).
실시예 282
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드
Figure pct00311
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (460.5 ㎎) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (123.4 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (382.4 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, s), 2.08 (1H, brs), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.47 (2H, d), 5.33 (2H, s), 6.53 (1H, t), 7.21 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.77 (2H, d).
실시예 283
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(2-에틸-2-히드록시부틸)벤즈아미드
Figure pct00312
실시예 280 에서 합성한 메틸 N-[(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)카르보닐]글리시네이트 (90.2 ㎎) 를 THF (1.1 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉시킨 후, 3 mol/ℓ 에틸마그네슘 브로마이드 THF 용액 (0.34 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (29.2 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, t), 1.54 (4H, q), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.48 (2H, d), 5.33 (2H, s), 6.48 (1H, brs), 7.15-7.29 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.77 (2H, d).
실시예 284
2-클로로-4-(1-{[6-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00313
실시예 105 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복스아미드 (122.0 ㎎) 를 톨루엔 (1.6 ㎖) 에 현탁시키고, Lawesson 시약 (80.9 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 1.5 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에테르-헥산으로 세정하여 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르보티오아미드 (65.2 ㎎) 를 황색 결정으로서 산출하였다. 수득한 결정을 에탄올 (0.9 ㎖) 에 현탁시키고, 3-브로모-2-부타논 (20.0 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (40.3 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.36 (1H, d).
실시예 285
N-[(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)카르보닐]글리신
Figure pct00314
실시예 280 에서 합성한 메틸 N-[(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)카르보닐]글리시네이트 (250.3 ㎎) 를 메탄올 (2.8 ㎖) 에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (1.15 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (230.6 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.91 (2H, d), 5.38 (2H, s), 7.28 (2H, d), 7.49 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.84 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.81 (1H, t), 12.53 (1H, brs).
실시예 286
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00315
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (111.2 ㎎) 및 아세토히드라지드 (27.0 ㎎) 를 THF/이소프로판올 (1:1)(1.5 ㎖) 에 용해시키고, DMT-MM (107.5 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22.5 시간 동안 교반하고, 아세토히드라지드 (27.0 ㎎) 및 DMT-MM (107.5 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물 (117.8 ㎎), 토실산 1수화물 (53.1 ㎎) 및 톨루엔-DMF (7:1, 1.6 ㎖) 의 혼합물을 환류하에서 가열하면서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (56.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.62 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.01 (2H, d).
실시예 287
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00316
실시예 285 에서 합성한 N-[(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)카르보닐]글리신 (803.8 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 278 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (584.9 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.16 (2H, d), 5.34 (2H, s), 5.45 (1H, brs), 5.89 (1H, brs), 6.87 (1H, brs), 7.19-7.27 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.80 (2H, d).
실시예 288
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure pct00317
실시예 285 에서 합성한 N-[(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)카르보닐]글리신 (68.3 ㎎) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (15.8 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 280 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (17.1 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.22 (2H, d), 5.33 (2H, s), 7.16-7.27 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.82 (2H, d).
실시예 289
에틸 1-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00318
참고예 24 에서 합성한 에틸 4-브로모-1-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.78 g), 참고예 25 에서 합성한 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (2.21 g) 및 트리에틸아민 (1.17 ㎖) 을 THF-물 (6:1)(9.8 ㎖) 에 용해시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1)(343.0 ㎎) 을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 8 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (1.10 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t), 1.57 (9H, s), 2.09 (3H, s), 4.33 (2H, q), 5.49 (2H, s), 7.20 (2H, d), 7.29 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.98 (2H, d).
실시예 290
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(시아노메틸)벤즈아미드
Figure pct00319
실시예 287 에서 합성한 N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (46.5 ㎎) 및 피리딘 (28.0 ㎕) 을 DMF (0.55 ㎖) 에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (19.2 ㎕) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (28.3 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.39 (2H, d), 5.34 (2H, s), 6.44 (1H, brs), 7.19-7.29 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.76 (2H, d).
실시예 291
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산
Figure pct00320
실시예 289 에서 합성한 에틸 1-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (271.6 ㎎) 와 TFA (2.8 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 수득한 용액을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (226.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t), 2.12 (3H, s), 4.33 (2H, q), 5.52 (2H, s), 7.26 (2H, d), 7.31 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.09 (2H, d).
실시예 292
에틸 1-(4-카르바모일벤질)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00321
실시예 291 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (203.6 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 278 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (201.5 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t), 2.11 (3H, s), 4.33 (2H, q), 5.49 (2H, s), 5.63 (1H, brs), 6.01 (1H, brs), 7.25 (2H, d), 7.30 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.81 (2H, d).
실시예 293
1-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00322
실시예 289 에서 합성한 에틸 1-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.05 g) 를 메탄올 (8.8 ㎖) 에 현탁시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (4.38 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 7 시간 동안 교반한 후, 시트르산 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 2 종의 화합물을 산출하였다. 이들을 각각 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (500.0 ㎎) 및 실시예 294 의 화합물 1-(4-카르복시벤질)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (226.3 ㎎) 을 모두 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 2.14 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.32 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.99 (2H, d).
실시예 294
1-(4-카르복시벤질)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00323
실시예 293 에 기재한 반응에 의해서 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (3H, s), 5.56 (2H, s), 7.32 (2H, d), 7.49 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.95 (2H, d), 7.98 (1H, d), 12.87 (2H, brs).
실시예 295
1-(4-카르바모일벤질)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00324
실시예 294 에서 합성한 1-(4-카르복시벤질)-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (105.6 ㎎), HOBt 암모늄염 (81.3 ㎎), 및 축합제로서 WSC (102.3 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 278 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (57.4 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.28 (1H, brs), 7.30 (2H, d), 7.38 (1H, brs), 7.48 (1H, dd), 7.55 (1H, brs), 7.71 (1H, d), 7.86 (2H, d), 7.95 (1H, d), 7.96 (1H, brs).
실시예 296
4-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00325
참고예 7 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (1.00 g) 및 참고예 16 에서 합성한 2-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (1.10 g) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 18 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (750.9 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.40 (1H, dd), 7.48 (1H, m), 7.53 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, d), 8.26 (1H, d).
실시예 297
tert-부틸 4-{[3-카르바모일-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00326
실시예 293 에서 합성한 1-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (500.0 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 278 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (365.5 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 2.14 (3H, s), 5.39 (2H, s), 5.41 (1H, brs), 6.82 (1H, brs), 7.19 (2H, d), 7.36 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.99 (2H, d).
실시예 298
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드
Figure pct00327
실시예 285 에서 합성한 N-[(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)카르보닐]글리신 (92.9 ㎎) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (17.8 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 280 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (26.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.87 (3H, d), 4.09 (2H, d), 5.33 (2H, s), 5.93 (1H, brs), 6.91 (1H, brs), 7.21 (2H, d), 7.23-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.79 (2H, d).
실시예 299
메틸 5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00328
실시예 296 에서 합성한 4-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (715.7 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 20 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (444.2 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.53 (1H, dd), 7.59-7.69 (2H, m), 7.88 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.59 (1H, d).
실시예 300
tert-부틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트
Figure pct00329
실시예 297 에서 합성한 tert-부틸 4-{[3-카르바모일-4-(3-클로로-4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트 (324.6 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 290 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (115.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 2.29 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.23 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.43 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 8.00 (2H, d).
실시예 301
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-에틸벤즈아미드
Figure pct00330
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (150.0 ㎎) 및 에틸아민 히드로클로라이드 (40.1 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 280 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (104.2 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.42-3.57 (2H, m), 5.32 (2H, s), 6.03 (1H, brs), 7.19 (2H, d), 7.22-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.73 (2H, d).
실시예 302
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-프로필벤즈아미드
Figure pct00331
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (153.7 ㎎) 및 프로필아민 (41.1 ㎕) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (86.4 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t), 1.58-1.71 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.30-3.58 (2H, m), 5.32 (2H, s), 6.06 (1H, brs), 7.19 (2H, d), 7.24 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.73 (2H, d).
실시예 303
N-tert-부틸-4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00332
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (146.3 ㎎) 및 tert-부틸아민 (50.4 ㎕) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (99.9 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.32 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 7.18 (2H, d), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.69 (3H, d).
실시예 304
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로프로필벤즈아미드
Figure pct00333
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (2.98 g) 및 시클로프로필아민 (0.68 ㎖) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (2.88 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56-0.65 (2H, m), 0.83-0.92 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.84-2.94 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.20 (1H, brs), 7.18 (2H, d), 7.24 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.71 (2H, d).
실시예 305
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로부틸벤즈아미드
Figure pct00334
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (157.7 ㎎) 및 시클로부틸아민 (39.4 ㎕) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (108.6 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.83 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37-2.51 (2H, m), 4.49-4.65 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.16 (1H, d), 7.19 (2H, d), 7.22-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.62-7.77 (3H, m).
실시예 306
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산
Figure pct00335
실시예 300 에서 합성한 tert-부틸 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조에이트 (99.5 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 291 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (86.6 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (3H, s), 5.64 (2H, s), 7.35 (2H, d), 7.67 (1H, dd), 7.90 (1H, d), 7.95 (2H, d), 8.13 (1H, d), 13.03 (1H, brs).
실시예 307
4-{1-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00336
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (111.0 ㎎) 및 아제티딘 히드로클로라이드 (34.1 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 280 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (34.8 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.28-2.42 (2H, m), 4.15-4.34 (4H, m), 5.31 (2H, s), 7.15 (2H, d), 7.22-7.29 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 308
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00337
실시예 306 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (82.1 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 278 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (65.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, s), 5.45 (2H, s), 5.62 (1H, brs), 5.99 (1H, brs), 7.28 (2H, d), 7.43 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.83 (2H, d).
실시예 309
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-에틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00338
실시예 54 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실산 (132.7 ㎎) 및 DMT-MM (127.9 ㎎) 을 DMF (1.8 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아민 히드로클로라이드 (35.4 ㎎) 및 트리에틸아민 (60.5 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (22.6 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t), 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.32-3.64 (2H, m), 5.35 (2H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.93 (1H, brs), 8.18 (1H, d), 8.37 (1H, d).
실시예 310
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로프로필피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00339
실시예 54 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실산 (127.5 ㎎) 및 DMT-MM (122.9 ㎎) 을 DMF (1.8 ㎖) 에 용해시키고, 시클로프로필아민 (28.9 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (30.2 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.69 (2H, m), 0.83-0.93 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.86-3.00 (1H, m), 5.34 (2H, s), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.96 (1H, brs), 8.18 (1H, d), 8.34 (1H, d).
실시예 311
5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00340
실시예 299 에서 합성한 메틸 5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (456.9 ㎎) 를 메탄올 (5.5 ㎖) 에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (1.32 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시키고, 이소부틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 세정하여 5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘-2-카르복실산 (396.0 ㎎) 을 산출하였다. 수득한 5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘-2-카르복실산 (121.9 ㎎) 및 암모니아수 (0.5 ㎖) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (44.3 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.38 (2H, s), 5.55 (1H, brs), 7.55 (1H, d), 7.63-7.69 (2H, m), 7.77 (1H, brs), 7.88 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.43 (1H, d).
실시예 312
5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00341
실시예 311 에서 합성한 중간체 5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘-2-카르복실산 (116.5 ㎎) 및 2M 메틸아민-THF 용액 (0.5 ㎖) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 78 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (59.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.03 (3H, d), 5.36 (2H, s), 7.54 (1H, dd), 7.60-7.68 (2H, m), 7.88 (1H, d), 7.94 (1H, brs), 8.19 (1H, d), 8.39 (1H, d).
실시예 313
4-{[4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00342
참고예 21 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시벤조니트릴 (158.9 ㎎) 및 4-(클로로메틸)벤즈아미드 (130.5 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 271 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (119.8 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.60 (1H, brs), 6.02 (1H, brs), 6.82 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 7.23 (2H, d), 7.58 (1H, d), 7.79 (2H, d).
실시예 314
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00343
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (112.9 ㎎) 및 1-피리딘-2-일메탄아민 (40.1 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (17.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.76 (2H, d), 5.34 (2H, s), 7.17-7.29 (4H, m), 7.32 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.60 (1H, brs), 7.65-7.75 (2H, m), 7.86 (2H, d), 8.55 (1H, d).
실시예 315
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00344
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (102.8 ㎎) 및 1-피리딘-3-일메탄아민 (40.1 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (24.1 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.67 (2H, d), 5.33 (2H, s), 6.43 (1H, brs), 7.17-7.33 (4H, m), 7.38 (1H, d), 7.66-7.74 (2H, m), 7.77 (2H, d), 8.52-8.74 (2H, m).
실시예 316
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00345
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (110.2 ㎎) 및 1-피리딘-4-일메탄아민 (39.1 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (31.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.67 (2H, d), 5.34 (2H, s), 6.47 (1H, brs), 7.21-7.33 (5H, m), 7.39 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.80 (2H, d), 8.52-8.63 (2H, m).
실시예 317
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(티오펜-2-일메틸)벤즈아미드
Figure pct00346
실시예 52 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤조산 (104.5 ㎎) 및 1-티오펜-2-일메탄아민 (38.8 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (25.5 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.81 (2H, d), 5.32 (2H, s), 6.35 (1H, brs), 6.93-7.01 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.19 (2H, d), 7.21-7.28 (2H, m), 7.38 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.76 (2H, d).
실시예 318
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00347
실시예 336 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르보히드라지드 (106.4 ㎎), 토실산 1수화물 (5.3 ㎎) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (1 ㎖) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 염기성 실리카 겔) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (26.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.66-7.74 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.56 (1H, s), 8.62 (1H, d).
실시예 319
2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00348
실시예 336 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르보히드라지드 (179.7 ㎎) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (2 ㎖) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 318 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (54.5 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.66 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.59 (1H, d).
실시예 320
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00349
실시예 54 에서 합성한 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실산 (152.1 ㎎) 및 DMT-MM (44.4 ㎎) 을 THF/이소프로필 알코올(1:1)(2.2 ㎖) 에 용해시키고, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (44.4 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (35.6 ㎎) 을 무색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.40 (1H, brs), 3.48 (2H, d), 5.36 (2H, s), 7.19-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.37 (1H, brs), 8.40 (1H, s).
실시예 321
4-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00350
참고예 21 에서 합성한 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시벤조니트릴 (1.43 g) 및 참고예 16 에서 합성한 2-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (1.84 g) 를 출발 물질로서 사용하고, 에테르-헥산으로 세정하여, 실시예 18 의 방법에 따라서 표제 화합물 (1.04 g) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.87 (1H, dd), 7.40 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.23 (1H, d).
실시예 322
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술폰아미드
Figure pct00351
참고예 2 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (310.5 ㎎) 및 4-(브로모메틸)벤젠술폰아미드 (225.6 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 271 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (25.9 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.74 (2H, brs), 5.35 (2H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.91 (2H, d).
실시예 323
메틸 5-{[4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00352
실시예 321 에서 합성한 4-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-메톡시벤조니트릴 (811.7 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 20 의 방법에 따라서 표제 화합물 (609.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.81 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.56 (1H, d).
실시예 324
5-{[4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00353
실시예 323 에서 합성한 메틸 5-{[4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (112.5 ㎎) 를 메탄올 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액 (0.75 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 16 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (64.4 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.94 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.82 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.94 (1H, brs), 8.18 (1H, d), 8.38 (1H, d).
실시예 325
5-{[4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00354
실시예 323 에서 합성한 메틸 5-{[4-(4-시아노-3-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (112.8 ㎎) 및 8 mol/ℓ 암모니아 메탄올 용액 (0.19 ㎖) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 324 의 방법에 따라서 표제 화합물 (49.3 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.54 (1H, brs), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.77 (1H, brs), 8.19 (1H, d), 8.42 (1H, d).
실시예 326
메틸 6-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00355
실시예 208 에서 합성한 4-{1-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴 (601.4 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 20 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (784.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.27 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.26 (1H, dd), 9.17 (1H, d).
실시예 327
6-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00356
실시예 356 에서 합성한 6-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-3-카르복실산 (118.3 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 278 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (35.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.45 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 5.98 (1H, brs), 7.10 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.97 (1H, d).
실시예 328
6-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00357
실시예 356 에서 합성한 6-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-3-카르복실산 (91.5 ㎎) 및 2 mol/ℓ 메틸아민-THF 용액 (0.19 ㎖) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (33.5 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.04 (3H, d), 5.44 (2H, s), 6.09 (1H, brs), 7.06 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 8.91 (1H, d).
실시예 329
6-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N,N-디메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00358
실시예 356 에서 합성한 6-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-3-카르복실산 (90.4 ㎎) 및 2 mol/ℓ 디메틸아민-THF 용액 (0.19 ㎖) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 279 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (47.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.13 (3H, s), 5.43 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 8.64 (1H, d).
실시예 330
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00359
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (129.1 ㎎) 및 4-(브로모메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (232.5 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (38.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.71 (6H, s), 5.37 (2H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.76 (2H, d).
실시예 331
tert-부틸 [(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)술포닐]메틸카르바메이트
Figure pct00360
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (135.3 ㎎) 및 tert-부틸 {[4-(브로모메틸)페닐]술포닐}메틸카르바메이트 (255.6 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1 의 방법에 따라서 표제 화합물 (199.2 ㎎) 을 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.34 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.22-7.28 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.88 (2H, d).
실시예 332
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00361
실시예 331 에서 합성한 tert-부틸 [(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (154.6 ㎎) 와 TFA (1.5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 빙냉시킨 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올로 세정하여 표제 화합물 (89.1 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H s), 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, d), 5.41 (2H, s), 7.38 (1H, d), 7.45 (1H, q), 7.49 (2H, dd), 7.68 (1H, d), 7.76 (2H, d), 7.99 (1H, d).
실시예 333
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00362
실시예 314 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아미드 (206.7 ㎎) 를 아세토니트릴 (2.3 ㎖) 에 현탁시키고, 빙냉시킨 후, m-클로로퍼벤조산 (순도 70%, 134.1 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하고, m-클로로퍼벤조산 (순도 70%, 134.1 ㎎) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (64.4 ㎎) 을 무색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.81 (2H, d), 5.31 (2H, s), 7.17 (2H, d), 7.24 (1H, dd), 7.28-7.33 (2H, m), 7.38 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.77 (2H, d), 7.88 (1H, t), 8.25 (1H, dd).
실시예 334
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-[(6-시아노피리딘-2-일)메틸]벤즈아미드
Figure pct00363
실시예 333 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]벤즈아미드 (105.2 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.12 ㎖) 을 아세토니트릴 (1.12 ㎖) 에 용해시키고, 트리메틸실릴 시아나이드 (83.7 ㎕) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열하면서 18 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 시아나이드 (83.7 ㎕) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 시아나이드 (83.7 ㎕) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (10.8 ㎎) 을 무색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.81 (2H, d), 5.35 (2H, s), 7.20-7.28 (4H, m), 7.34 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.84 (2H, d).
실시예 335
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(메틸술포닐)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00364
참고예 4 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴 (1123.0 ㎎) 및 1-(브로모메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠 (145.5 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 271 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (115.4 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.04 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.26 (1H, dd), 7.32 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.93 (2H, d).
실시예 336
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르보히드라지드
Figure pct00365
실시예 20 에서 합성한 메틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (5.96 g) 를 메탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (3.80 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에테르 (160 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 20 분간 정치시키고, 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 소량의 에테르로 세정하여 표제 화합물 (4.86 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.07 (2H, d), 5.35 (2H, s), 7.20-7.33 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.89 (1H, t).
실시예 337
4-{[4-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드
Figure pct00366
참고예 23 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로벤조니트릴 (700.6 ㎎) 및 4-(클로로메틸)벤즈아미드 (569.9 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 271 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (600.3 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, d), 2.23 (3H, d), 5.34 (2H, s), 5.61 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 7.17-7.25 (3H, m), 7.52 (1H, dd), 7.79 (2H, d).
실시예 338
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-프로필피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00367
실시예 20 에서 합성한 메틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (103.1 ㎎) 와 1-프로필아민 (1.4 ㎖) 의 혼합물을 환류하에서 가열하면서 15.5 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (83.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t), 1.58-1.75 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.43 (2H, q), 5.35 (2H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.98 (1H, brs), 8.18 (1H, d), 8.37 (1H, d).
실시예 339
5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로부틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00368
실시예 20 에서 합성한 메틸 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 (111.5 ㎎) 및 시클로부틸아민 (1.5 ㎖) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 338 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (101.1 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.87 (2H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.36-2.50 (2H, m), 4.47-4.72 (1H, m), 5.35 (2H, s), 7.24 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.37 (1H, d).
실시예 340
N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00369
실시예 114 에서 합성한 4-[1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴 (111.3 ㎎) 및 트리에틸아민 (69.0 ㎕) 을 THF (1.7 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉시킨 후, 메탄술포닐 클로라이드 (30.9 ㎕) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (49.6 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.01 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.33 (1H, brs), 7.12-7.22 (4H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 341
페닐 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포네이트
Figure pct00370
참고예 23 에서 합성한 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로벤조니트릴 (949.7 ㎎) 및 페닐 4-(브로모메틸)벤젠술포네이트 (1.61 g) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 271 과 동일한 방식으로 표제 화합물 (1.18 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.96-7.02 (2H, m), 7.19-7.34 (6H, m), 7.40 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.81 (2H, d).
실시예 342
N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-4-플루오로벤젠술폰아미드
Figure pct00371
실시예 114 에서 합성한 4-[1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴 (105.7 ㎎) 을 피리딘 (1.6 ㎖) 에 용해시키고, 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (73.3 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 mol/ℓ 염산 및 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (104.3 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.02 (4H, s), 7.12 (2H, t), 7.20-7.28 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.73-7.81 (2H, m).
실시예 343
N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)프로판-2-술폰아미드
Figure pct00372
실시예 114 에서 합성한 4-[1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴 (223.0 ㎎) 및 이소프로필술포닐 클로라이드 (113.3 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 342 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (169.3 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (6H, d), 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.17-3.39 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.22 (1H, brs), 7.07-7.21 (4H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 344
3-클로로-N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)프로판-1-술폰아미드
Figure pct00373
실시예 114 에서 합성한 4-[1-(4-아미노벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-2-클로로벤조니트릴 (250.4 ㎎) 및 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (157.9 ㎎) 를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 342 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (236.1 ㎎) 을 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.24-2.36 (5H, m), 3.27 (2H, t), 3.65 (2H, t), 5.26 (2H, s), 6.39 (1H, brs), 7.11-7.21 (4H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 345
N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)-N-메틸프로판-2-술폰아미드
Figure pct00374
실시예 343 에서 합성한 N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)프로판-2-술폰아미드 (113.7 ㎎) 를 DMF 에 용해시킨 후, 빙냉시키고, 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 12.3 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분간 교반하고, 메틸 요오다이드 (24.0 ㎕) 를 첨가하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 염기성 실리카 겔) 로 정제하여 표제 화합물 (80.7 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (6H, d), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.24-3.36 (1H, m), 3.37 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.16 (2H, d), 7.25-7.30 (1H, m), 7.35-7.44 (3H, m), 7.71 (1H, d).
실시예 346
2-클로로-4-{1-[4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00375
실시예 344 에서 합성한 3-클로로-N-(4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}페닐)프로판-1-술폰아미드 (201.5 ㎎) 를 DMF 에 용해시키고, 빙냉시킨 후, 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 12.3 ㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (135.9 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.48-2.60 (2H, m), 3.39 (2H, t), 3.76 (2H, t), 5.24 (2H, s), 7.14-7.27 (5H, m), 7.38 (1H, d), 7.69 (1H, d).
실시예 347
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로프로필벤젠술폰아미드
Figure pct00376
실시예 357 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포닐 클로라이드 (81.3 ㎎) 를 THF (1 ㎖) 에 용해시키고, 시클로프로필아민 (40.2 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (25.4 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.56-0.66 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.76-4.85 (1H, m), 5.37 (2H, s), 7.23-7.31 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.88 (2H, d).
실시예 348
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술폰산
Figure pct00377
실시예 341 에서 합성한 페닐 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포네이트 (3.78 g), 8 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (4.94 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 의 혼합물을 가열 환류하에서 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 2 mol/ℓ 염산 (25 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 수용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물 (2.82 g) 을 백색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.32 (1H, brs), 7.15 (2H, d), 7.48 (1H, dd), 7.56 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.97 (1H, d).
실시예 349
N-tert-부틸-4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술폰아미드
Figure pct00378
실시예 357 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포닐 클로라이드 (97.5 ㎎) 및 트리에틸아민 (97.0 ㎕) 을 THF (1.2 ㎖) 에 용해시키고, tert-부틸아민 (36.6 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 염기성 실리카 겔) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (32.0 ㎎) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.42 (1H, s), 5.35 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.23-7.29 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.86 (2H, d).
실시예 350
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00379
실시예 357 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포닐 클로라이드 (97.5 ㎎) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (32.1 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 349 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (58.5 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.88 (2H, d), 4.80 (1H, t), 5.35 (2H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.83 (2H, d).
실시예 351
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00380
실시예 357 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포닐 클로라이드 (129.3 ㎎) 및 2-아미노에탄올 (27.8 ㎕) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 349 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (55.1 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (1H, brs), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.06-3.17 (2H, m), 3.71 (2H, t), 4.86 (1H, t), 5.35 (2H, s), 7.22-7.29 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.85 (2H, d).
실시예 352
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(피롤리딘-1-일술포닐)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00381
실시예 357 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포닐 클로라이드 (100.6 ㎎) 및 피롤리딘 (30.0 ㎕) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 349 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (64.8 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.81 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.20-3.29 (4H, m), 5.36 (2H, s), 7.22-7.29 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.81 (2H, d).
실시예 353
2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(모르폴린-4-일술포닐)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴
Figure pct00382
실시예 357 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포닐 클로라이드 (98.7 ㎎) 및 모르폴린 (30.8 ㎕) 을 출발 물질로 사용하여, 실시예 349 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (82.0 ㎎) 을 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.95-3.03 (4H, m), 3.70-3.79 (4H, m), 5.37 (2H, s), 7.23-7.33 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.68-7.77 (3H, m).
실시예 354
4-{1-[4-(아제티딘-1-일술포닐)벤질]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-2-클로로벤조니트릴
Figure pct00383
실시예 357 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포닐 클로라이드 (108.1 ㎎) 및 아제티딘 (20.0 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 349 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (57.5 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.15 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.79 (4H, t), 5.39 (2H, s), 7.25-7.32 (3H, m), 7.42 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.82 (2H, d).
실시예 355
2-클로로-4-(1-{4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)술포닐]벤질}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴
Figure pct00384
실시예 357 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포닐 클로라이드 (108.1 ㎎) 및 아제티딘-3-올 (26.0 ㎎) 을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 349 와 동일한 방식으로 표제 화합물 (41.9 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04 (1H, d), 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.55-3.62 (2H, m), 4.00-4.07 (2H, m), 4.44-4.59 (1H, m), 5.38 (2H, s), 7.27 (1H, dd), 7.31 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.83 (2H, d).
실시예 356
6-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-3-카르복실산
Figure pct00385
실시예 326 에서 합성한 메틸 6-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-3-카르복실레이트 (570.4 ㎎) 를 메탄올 (7.5 ㎖) 에 용해시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 (3.0 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 수성층을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시키고, 이소부틸 알코올로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 THF 에 용해시키고, 불용성 성분을 여과하여 제거시키고, 여과액을 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에테르로 세정하여 표제 화합물 (547.5 ㎎) 을 무색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.96 (1H, s).
실시예 357
4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술포닐 클로라이드
Figure pct00386
실시예 348 에서 합성한 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술폰산 (2.77 g) 을 티오닐 클로라이드 (35 ㎖) 에 용해시키고, DMF (0.2 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2 회 및 포화 식염수로 1 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제시켜 표제 화합물 (2.83 g) 을 백색 고체로 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.26 (1H, dd), 7.36 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.03 (2H, d).
[제제예 1]
(1) 실시예 69 의 화합물 50 ㎎
(2) 락토오스 34 ㎎
(3) 옥수수전분 10.6 ㎎
(4) 옥수수전분 (페이스트) 5 ㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 ㎎
(6) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 20 ㎎
총 120 ㎎
상기 (1) - (6) 을 통상의 방법에 따라서 혼합하고 타정기에 의해 정제화시켜 정제를 산출하였다.
[제제예 2]
(1) 실시예 77 의 화합물 50 ㎎
(2) 락토오스 34 ㎎
(3) 옥수수전분 10.6 ㎎
(4) 옥수수전분 (페이스트) 5 ㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 ㎎
(6) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 20 ㎎
총 120 ㎎
상기 (1) - (6) 을 통상의 방법에 따라서 혼합하고, 타정기에 의해 정제화시켜 정제를 산출하였다.
[제제예 3]
(1) 실시예 310 의 화합물 50 ㎎
(2) 락토오스 34 ㎎
(3) 옥수수전분 10.6 ㎎
(4) 옥수수전분 (페이스트) 5 ㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 ㎎
(6) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 20 ㎎
총 120 ㎎
상기 (1) - (6) 을 통상의 방법에 따라서 혼합하고 타정기에 의해 정제화시켜 정제를 산출하였다.
시험예 1: AR -결합 저해 시험 (야생형 및 LNCaP 형)
야생형 또는 LNCaP 형 변이 안드로겐 수용체 (AR) 의 용액에 3 nM 방사선-표지 Mibolerone 및 최종 농도 1 μM 의 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션시키고, 덱스트란/차콜 방법으로 B (결합) 및 F (유리) Mibolerone 을 분리시켰다. B 의 표지 카운트를 측정하고, 화합물의 저해율을 계산하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00387
상기 표 1 에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 야생형 및 LNCaP 형 변이 안드로겐 수용체 모두에 대해 강한 친화성을 나타냈다.
시험예 2: 다양한 (변이 포함) 전립선암 세포에서의 본 발명의 화합물에 의한 전립선 특이적 항원 (PSA) 생성 저해 시험
인간 전립선암 세포 LNCaP-FGC 를 40000 세포/1000 ㎕/웰로 24 웰 플레이트에 심고, 테스토스테론 (최종 농도 0.1 ng/m) 및 화합물 (1 μM) 을 다음 날 첨가하였다. 첨가로부터 3 일 후 배양 상청액 중 PSA 의 농도를 ELISA 로 측정하고, PSA 생성 억제율을 테스토스테론 비첨가 군을 100 % 로 그리고 테스토스테론 첨가 군을 0 % 로 계산하였다. 결과를 하기 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00388
상기 표 2 에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강한 PSA 생성 억제 활성을 나타냈다.
시험예 3: AR 전사 저해 시험
Cos-7 세포 (5,000,000 세포) 를 플라스크에 접종시키고, 배양 배지 (DMEM + 10 % 덱스트란 차콜 (DCC)-소 태아 혈청 (FBS) 및 2 mM 글루타민) 에서 24 시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 벡터 DNA 번식 변이 AR (W741C), 및 안드로겐 응답성 촉진제의 하류에 결합된 루시페라아제 유전자를 함유한 벡터 DNA 를 리포솜 방법으로 코트랜스펙션시켰다. 4 시간 후, 매질을 변화시키고, 3 시간 동안 배양한 후, 최종 농도가 0.1 μM 인 DHT (디히드로테스토스테론) 및 최종 농도가 1 μM 인 화합물을 첨가하였다. 24 시간 동안 추가로 배양한 후, 루시페라아제 활성을 측정하고, 화합물의 AR 전사 저해 활성을 시험하였다. 결과를 대조군 (0.1 μM DHT) 에 대한 저해율 (%) 로 하기 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00389
상기 표 3 에서 명백한 바와 같이, 비카르타미드는 변이 AR 에 대한 전사 저해 활성을 나타내지 않았다. 그러나, 본 발명의 화합물은 우수한 전사 저해 활성을 나타냈다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅰ') 및 화합물 (ⅠA) 또는 이의 염은 정상 안드로겐 수용체 및/또는 변이 안드로겐 수용체에 대한 길항 작용이 우수하고, 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방 또는 치료제 등으로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2007-224910 호를 기초로 하고, 이 전문은 참고로서 본원에 포함된다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00390

    (식 중,
    R1 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기, 또는 황 원자를 개재하는 기이고;
    R2 는 시아노를 갖는 페닐기 (페닐기는 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 가짐) 이고;
    R3 은 수소 원자, 탄소 원자를 개재하는 기, 질소 원자를 개재하는 기, 산소 원자를 개재하는 기, 또는 황 원자를 개재하는 기이고;
    R4 는 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기이며;
    X 는 CO, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 메틸렌임).
  2. 제 1 항에 있어서, R4 에 대한 임의로 치환기(들)를 갖는 시클릭기가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피라질, 5-피리미딜, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 4-옥사졸릴, 1,2,3-트리아졸-4-일, 5-티아디아졸릴, 3-인돌릴, 6-퀴놀릴, 5-벤조트리아졸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 티에노피라졸-5-일, 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 피페리딘-3-일, 4-디히드로벤조푸라닐, 7-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-6-일, 1,5-벤조디옥세핀-7-일, 디히드로이소인돌-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-6-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일 또는 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일인 화합물.
  3. 하기 화학식 (ⅠA) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00391

    (식 중,
    고리 A 는 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 갖는 벤젠 고리이고;
    고리 B 는 임의로 치환기(들)를 갖는 방향족 탄화수소 고리 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로사이클이고;
    R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 시아노기, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1-6 알킬기, -COORa, -CONRaRb 또는 -NRaCORb 이고;
    Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기이며;
    R7 은 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기임).
  4. 제 3 항에 있어서, 고리 A 가 임의로 시아노 이외의 치환기(들)를 추가로 갖는 벤젠 고리이고, 상기 치환기가 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, 할로게노-C1 -6 알킬기 및 -ORc (식 중, Rc 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기 또는 C3 -7 시클로알킬기임) 로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, 고리 B 가 임의로 치환기(들)를 갖는 벤젠 고리, 임의로 치환기(들)를 갖는 피리딘 고리, 임의로 치환기(들)를 갖는 티아졸 고리 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 피라졸 고리인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, 고리 B 가 벤젠 고리, 피리딘 고리, 티아졸 고리 또는 피라졸 고리이고, 임의로 할로겐 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, 임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알케닐기, 임의로 치환기(들)를 갖는 C2 -6 알키닐기, 니트로기, 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기, 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기, 시아노기, -CONRdRe, -CO2Rd, -NRdCORe, -SO2NRdRe, -NRdSO2Re, -C(OH)RdRe, -NRdRe, -ORd 및 -SRd (식 중, Rd 및 Re 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, C3 -7 시클로알킬기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐기임) 로부터 선택되는 치환기(들)를 갖는 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, R5 및 R6 이 동일 또는 상이하고, 각각이 수소 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, 할로게노-C1 -6 알킬기, -CONRaRb 또는 -NRaCORb 인 화합물.
  8. 3-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드, 또는 이의 염.
  9. 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드, 또는 이의 염.
  10. 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-2-플루오로벤즈아미드, 또는 이의 염.
  11. 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}피리딘-2-카르복스아미드, 또는 이의 염.
  12. 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드, 또는 이의 염.
  13. 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드, 또는 이의 염.
  14. 2-클로로-4-{3,5-디메틸-1-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질]-1H-피라졸-4-일}벤조니트릴, 또는 이의 염.
  15. 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로프로필벤즈아미드, 또는 이의 염.
  16. 5-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}-N-시클로프로필피리딘-2-카르복스아미드, 또는 이의 염.
  17. 5-({4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일}메틸)피리딘-2-카르복스아미드, 또는 이의 염.
  18. 4-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤젠술폰아미드, 또는 이의 염.
  19. 4-{[4-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]메틸}벤즈아미드, 또는 이의 염.
  20. 2-클로로-4-(3,5-디메틸-1-{[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴, 또는 이의 염.
  21. 제 1 항 또는 제 3 항의 화합물의 프로드러그.
  22. 제 1 항 또는 제 3 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 의약.
  23. 제 22 항에 있어서, 안드로겐 수용체 길항제인 의약.
  24. 제 22 항에 있어서, 안드로겐 수용체가 정상 안드로겐 수용체 및/또는 변이 안드로겐 수용체인 의약.
  25. 제 22 항에 있어서, 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방 또는 치료제인 의약.
  26. 제 22 항에 있어서, 전립선암의 예방 또는 치료제인 의약.
  27. 유효량의 제 1 항 또는 제 3 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체의 길항 방법.
  28. 유효량의 제 1 항 또는 제 3 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방ㆍ치료 방법.
  29. 유효량의 제 1 항 또는 제 3 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 예방ㆍ치료 방법.
  30. 안드로겐 수용체 길항제의 제조를 위한, 제 1 항 또는 제 3 항의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.
  31. 안드로겐 의존기 및/또는 안드로겐 비의존기의 호르몬 감수성 암의 예방ㆍ치료제의 제조를 위한, 제 1 항 또는 제 3 항의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.
  32. 전립선암의 예방ㆍ치료제의 제조를 위한, 제 1 항 또는 제 3 항의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.
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