CN103965106A - 含有锌结合基的喹啉基egfr酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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CN103965106A CN201310044751.9A CN201310044751A CN103965106A CN 103965106 A CN103965106 A CN 103965106A CN 201310044751 A CN201310044751 A CN 201310044751A CN 103965106 A CN103965106 A CN 103965106A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（I）所示的含有锌结合基的喹啉基EGFR酪氨酸激酶抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、W、X、L、T和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

Description

含有锌结合基的喹啉基EGFR酪氨酸激酶抑制剂
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有锌结合基的喹啉基EGFR酪氨酸激酶抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
2、背景技术
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral, v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(human epidermalgrowth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤中都有过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP 竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡而发挥治疗作用。
目前上市的药物包括选择性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinb, Iressa, ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib, Tarceva, OSI-774)以及EGFR/HER2 双重抑制剂拉帕替尼 (Lapatinib, Tykerb,GW572016)，用于多种实体瘤的治疗。然而，由于肿瘤的分子异质性，它们的药效限于对小部分的特定病人。另外，使用这些酪氨酸激酶抑制剂治疗后肿瘤会快速对其产生耐药。因此，急需更加有效的药物用于主要肿瘤的治疗。
HDAC 抑制剂是新型的抗肿瘤靶向药物，是一种表观遗传调控剂，涉及到肿瘤发生和发展的各方面，包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤转移和调节免疫系统功能等。可用于多种血液瘤和实体瘤的治疗。目前上市的HDAC抑制剂有伏立诺他(Vorinostat, SAHA, Zolinza)和Romidepsin (FK-228, Istodax)。研究发现，HDAC抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂以任意比例联用均具有协同增效作用。而与EGFR/HER2抑制剂和HDAC抑制剂联合用药相比，单分子EGFR/Her2/HDAC抑制剂的优点在于减小了药物-药物相互作用和毒副作用，提高了病人顺从性和降低了药物成本。Curis公司研发的单分子EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制剂CUDC-101，目前处于临床Ib期研究，用于肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和头颈癌的治疗。临床前研究表明它在体内外均具有很好的抗肿瘤活性，与酪氨酸激酶抑制剂相比，提高了药效、克服了耐药性的产生。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了单分子EGFR/HER2/HDAC多靶点抑制作用的化合物。
3、发明内容
本发明的具体技术方案如下：
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-14元杂环基，7-12元螺环基或7-12元桥环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6烷基羰基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰氨基；
R2为氢原子，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰氨基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基，吡啶基，呋喃基，咪唑基或噻唑基，
Q2为卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R6和R7分别为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
X为键，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-CONH-，-NHCO-，-SO2NH-或-NHSO2-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q3取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基中的碳原子可以被O、S、S(O)、SO2、NRa或CO所替换，Ra为氢原子或C1-6烷基，
Q3为卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
L为键，-C1-6烷基-O-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-N(CH3)-或-C(O)-；
T为键，-C(O)-或-C(R’R’’)-，R’和R’’分别为氢或C1-6烷基。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3-8元环烷基，5-6元杂环基，7-12元螺环基或7-12元桥环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，C1-6烷基羰基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰氨基；
R2为氢原子，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰氨基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基，吡啶基，呋喃基，咪唑基或噻唑基，
Q2为卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7分别为氢原子，C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
X为键，-O-，-S-，-SO2-，-CONH-，-NHCO-，-SO2NH-或-NHSO2-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q3取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基中的碳原子可以被O、NRa或CO所替换，Ra为氢原子或C1-6烷基，
Q3为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基；
L为键，-O-，-C1-4烷基-O-，-S-或-NH-；
T为键或-C(R’R’’)-，R’和R’’分别为氢或C1-4烷基。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的C1-4烷基，5-6元环烷基，5-6元杂环基，7-10元螺环基或7-10元桥环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基或C1-4烷基磺酰氨基；
R2为卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，氟代C1-4烷基，氟代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰氨基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基、吡啶基或噻唑基；
Q2为卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氟代C1-4烷基，氟代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7分别为氢原子，C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
X为键，-O-，-S-，-CONH-，-NHCO-，-SO2NH-或-NHSO2-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q3取代的C1-8烷基、C2-8烯基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基中的碳原子可以被O、NRa或CO所替换，Ra为氢原子或C1-6烷基，
Q3为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；
L为键，-C1-4烷基-O-，-O-或-S-；
T为键或-C(R’R’’)-，R’和R’’分别为氢或甲基。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的甲基，乙基，5-6元环烷基，5-6元杂环基或7-10元螺环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基或二乙基氨基；
R2为卤素，氰基，硝基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，甲氧基羰基，乙酰氧基，乙酰氨基或甲基磺酰氨基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基，吡啶基或噻唑基；
Q2为卤素，羟基，氨基，氰基，甲基，甲氧基，甲氨基，乙基，乙氨基，二甲基氨基或二乙基氨基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6和R7分别为氢原子，甲基，乙基或乙酰基；
X为键，-O-，-S-，-CONH-或-NHCO-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q3取代的C2-8烷基，且所述C2-8烷基中的碳原子可以被O、NRa或CO所替换，Ra为氢原子或C1-4烷基，
Q3为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；
L为键，-O-或-C1-4烷基-O-；
T为键。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的甲基，乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基或
Q1为卤素，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2为氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙烯基，乙炔基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基或吡啶基；
Q2为卤素，甲基或乙基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4，R5，R6和R7分别为氢原子；
X为-O-，-CONH-或-NHCO-；
W为C5-7烷基，且所述C5-7烷基中的碳原子可以被O或CO所替换；
L为-O-，-C1-4烷基-O-；
T为键。
通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的甲基，乙基，环丙基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡咯烷基，或,
Q1为氟原子，氯原子，羟基，氨基，甲基或乙基；
R2为氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙炔基，n为1，2或3，且n ≥2时，R2可以相同或不同；
R3，R4，R5，R6和R7分别为氢原子；
X为-O-，-CONH-或-NHCO-；
W为C5-7烷基，且所述C5-7烷基中的碳原子可以被CO所替换；
L为-O-或-CH2-O-；
T为键。
本发明所述的“C1-8烷基”表示直链或支链的含有1-8个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,4-二甲基戊基、正辛基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、2,4-二甲基己基等。本发明所述的“C1-6烷基”指上述实例中的含有1-6个碳原子的具体实例。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。本发明所述的“C4-8烷基”指上述“C1-8烷基”中的含有4-8个碳原子的具体实例。本发明所述的“C5-7烷基”指上述“C1-8烷基”中的含有5-7个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有双键的碳原子数为2-8的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等，优选为“C2-6烯基”，指上述实例中的含有2-6个碳原子的具体实例，更优选为“C2-4烯基”，指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-庚炔基、5-甲基-2-庚炔基、2-辛炔基、3-辛炔基等，优选为“C2-6炔基”，指上述实例中的含有2-6个碳原子的具体实例，更优选为“C2-4炔基”，指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指以C1-6烷基-O-方式连接的基团，C1-6烷基如上文所定义。如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指以C1-6烷基-S-方式连接的基团，C1-6烷基如上文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”指C1-4烷基-S-方式连接的基团，C1-4烷基如上文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基胺基”、“二(C1-6烷基)胺基”、“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”、“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基胺基甲酰基”是指以C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO-、C1-6烷基-SO2-NH-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-NH-C(O)- 方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-4烷基胺基”、“二(C1-4烷基)胺基”、“C1-4烷基羰氧基”、“C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基亚磺酰基”、“C1-4烷基磺酰胺基”、“C1-4烷基酰胺基”、“C1-4烷基胺基甲酰基”是指以C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基-C(O)-O-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-SO2-、C1-4烷基-SO-、C1-4烷基-SO2-NH-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-NH-C(O)- 方式连接的基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-6烷基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-4烷基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-6烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-6烷氧基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷氧基”指一至多个“卤素”原子取代“C1-4烷氧基”所衍生的基团，所述“卤素”和“C1-4烷氧基”如前文所定义。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷、环辛烷、甲基环丙烷、二甲基环丙烷、甲基环丁烷、二甲基环丁烷、甲基环戊烷、二甲基环戊烷、甲基环己烷、二甲基环己烷等。本发明所述的“5-6元环烷基”，指上述实例中的含有5-6个碳原子的具体事实例，如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基等。
本发明所述“7-12元螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的环状结构，所述的杂原子选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。其中包括例如“7-10元螺环基”、“7-9元螺环基”、“7-8元螺环基”等。具体实例包括但不仅限于： 等。优选为7-10元螺环基。
本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的环状结构，所述的杂原子选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。其中包括例如“7-10元桥环基”、“7-9元桥环基”、“7-8元桥环基”等。其实例包括但不限于例如：
等。优选为7-10元桥环基。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。包括3-8元杂环基和6-14元杂环基。
3-8元杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环基，优选5-6元杂环基，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
本发明所述的“3-8元环烷基”、 “3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基”还可以被氧代或者硫代，所述的氧代是指环上的一个或多个原子被-C(O)-替换，例如2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、2H-吡喃-2-酮基、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮基、吗啉-3-酮基等。所述的硫代是指环上的一个或多个原子被-C(S)-替换。
本发明的部分化合物：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
反应方程式：
反应步骤：
（1）中间体1的制备
将原料1、钯碳加入四氢呋喃和水和混合液中，氢气氛围下搅拌过夜，反应完毕后过滤钯碳，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得中间体1。
（2）中间体2的制备
将中间体1加入到甲苯中，然后加入原料2，搅拌反应，反应完毕，冷却至室温，蒸干，得中间体2。
（3）中间体3的制备
将中间体加入二苯醚-联苯共晶中，在氮气保护下加热至回流，搅拌，冷却，加入正己烷，析出固体，在真空干燥箱中干燥得中间体3。
（4）中间体4的制备
将中间体3加入到三氯氧磷中，加入回流，反应完毕，蒸除三氯氧磷，得中间体4。
（5）中间体5的制备
将中间体4、原料3、三乙胺加入到异丙醇中，加入回流，反应完毕，蒸干，过柱纯化，得中间体5。
（6）式（I）的制备
将原料4在冰浴下加入到中间体5的甲醇溶液中，搅拌，反应完毕，用制备液相纯化，萃取，蒸干得式（I）。
上反应方程式中的R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、W、X、L、T、Z和n如前文所定义。必要时，可对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团；必要时，根据化合物的性质，可对某些化合物进行制备，例如原料1的制备。
本发明要求保护式（I）化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
本发明要求保护式（I）化合物的“立体异构体”，当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生対映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺/反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些异构体及混合物都本发明的范畴。
本发明要求保护式（I）化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘（符号为D）部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。
本发明式（I）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明进一步要求保护式（I）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。本发明式（I）化合物能阻止细胞的进一步异常增殖、分化或存活（例如，可有效阻止肿瘤尺寸增加或阻止肿瘤达到转移状态），还可以停止癌症的发展或诱导肿瘤凋亡或抑制肿瘤血管生成。
本发明所述的“肿瘤”包括但不限于
（1）淋巴造血系统瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤等；
（2）髓造血系统瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病、骨髓瘤等；
（3）间质来源的瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、间皮瘤等；
（4）其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤等。
（5）恶性肿瘤，主要是指癌症，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、胃癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
（1）本发明的单分子EGFR/Her2/HDAC多靶点抑制剂，在体内外均具有很强的抗肿瘤活性，包括对酪氨酸激酶抑制剂耐药的肿瘤细胞。
（2）本发明化合物减少了耐药性的产生；
（3）本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 7-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基庚酰胺的制备（化合物1）
（1）2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯的制备
将三乙氧基甲烷(16.65 mL, 0.1 mol)和二氰基乙酸乙酯(10.65mL, 0.1 mol)溶于乙酸酐(80 mL)溶液，150-160 ℃条件下反应5小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，得产物(13.5 g，产率80%)。
（2）7-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)庚酸乙酯的制备
将7-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)庚酸甲酯(17 g, 0.05 mol)溶于THF/H2O (体积比1:1, 200 mL)混合液中，加入钯碳(8 g)，在氢气氛围下搅拌20小时，过滤，滤液减压浓缩得产物(14 g，产率94.8%)。
（3）(Z)-7-(4-(2-氰基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基氨基)-2-甲氧基苯氧基)庚酸乙酯的制备
将7-(4-氨基-2-甲氧基苯氧基)庚酸乙酯(1 g, 3.4 mmol)加入100mL甲苯中，然后加入2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.57 g, 3.4mmol)，升温至100 ℃搅拌1小时，然后升温至125 ℃搅拌15分钟，反应完毕，冷却至室温，蒸干，得粗品(0.8 g，产率56.2 %)。
（4）7-(3-氰基-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基氧基)庚酸乙酯的制备
将(Z)-7-(4-(2-氰基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基氨基)-2-甲氧基苯氧基)庚酸乙酯(0.8 g, 1.9 mmol)溶于二苯醚(100 mL)中，氮气保护下加热回流3小时，反应液冷却至50 ℃后用正己烷稀释，混合液减压浓缩得到粗品(0.8 g)。
（5）7-(4-氯-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基氧基)庚酸乙酯的制备
将7-(3-氰基-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基氧基)庚酸乙酯(0.8 g, 2.1 mmol)加入三氯氧磷(50 mL)，在回流条件下反应3小时，减压蒸馏除去过量的三氯氧磷，残余物溶于二氯甲烷，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到产物(0.8 g, 产率97 %)。
（6）7-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基氧基)庚酸乙酯的制备
将7-(4-氯-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基氧基)庚酸乙酯(0.8 g, 2mmol)和3-氯-4-氟苯胺(0.3 g, 2 mmol)溶于异丙醇(100 mL)中，搅拌回流反应4 h，将反应液冷却至室温，将析出的沉淀过滤、异丙醇和乙醚洗涤、干燥得到产物(0.55 g，产率55 %)。
（7）7-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基氧基)庚酸的制备
将7-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基氧基)庚酸乙酯(0.55 g, 1.1 mmol)溶于甲醇(50 mL)中，加入氢氧化钾(0.6g, 11 mmol)，于65 ℃下搅拌反应3 h。反应完成后，反应液用1M 盐酸调pH至6-7，减压蒸干溶剂得到产物(0.51 g，产率98 %)。
（8）7-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)庚酸异丙基碳酸酐的制备
将7-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基氧基)庚酸(0.6 g, 1.3 mmol)和氯甲酸异丙酯(0.22 g, 1.8 mmol)溶于四氢呋喃(50 mL)中，滴加三乙胺(0.2 g, 1.8 mmol)后室温下搅拌反应1小时，反应液直接用于下一步反应。
（9）7-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基氧基)-N-羟基庚酰胺的合成
在上述反应液中加入羟氨盐酸盐(0.19 g, 2.7 mmol)和甲醇钠(0.15 g, 2.8 mmol)的甲醇溶液，室温下搅拌反应18小时，反应完成后用制备色谱提纯产物得到(100 mg，最后两步的产率15.8 %)。
分子式：C24H24ClFN4O4 分子量：486.9 LC-MS(m/e): 488.1 (M+H)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.32 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (s, 1H),7.49-7.53(m, 1H), 7.43 (t, J=8Hz, 1H), 7.33 (s, 1H),7.25-7.29 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.94 (s,3H), 1.94(t, J=7.2Hz, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.50(t, J=8Hz, 2H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.28-1.31 (m, 2H).
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：

Claims (9)

1.通式（I）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，3-14元杂环基，7-12元螺环基或7-12元桥环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6烷基羰基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰氨基；
R2为氢原子，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰氨基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基，吡啶基，呋喃基，咪唑基或噻唑基，
Q2为卤素，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
R6和R7分别为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
X为键，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-CONH-，-NHCO-，-SO2NH-或-NHSO2-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q3取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基中的碳原子可以被O、S、S(O)、SO2、NRa或CO所替换，Ra为氢原子或C1-6烷基，
Q3为卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基，C1-6烷基磺酰氨基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
L为键，-C1-6烷基-O-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NH-，-N(CH3)-或-C(O)-；
T为键，-C(O)-或-C(R’R’’)-，R’和R’’分别为氢或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3-8元环烷基，5-6元杂环基，7-12元螺环基或7-12元桥环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，C1-6烷基羰基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰氨基；
R2为氢原子，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰氨基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基，吡啶基，呋喃基，咪唑基或噻唑基，
Q2为卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7分别为氢原子，C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
X为键，-O-，-S-，-SO2-，-CONH-，-NHCO-，-SO2NH-或-NHSO2-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q3取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基中的碳原子可以被O、NRa或CO所替换，Ra为氢原子或C1-6烷基，
Q3为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基；
L为键，-O-，-C1-4烷基-O-，-S-或-NH-；
T为键或-C(R’R’’)-，R’和R’’分别为氢或C1-4烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的C1-4烷基，5-6元环烷基，5-6元杂环基，7-10元螺环基或7-10元桥环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基或C1-4烷基磺酰氨基；
R2为卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，氟代C1-4烷基，氟代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基甲酰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰氨基，C1-4烷基磺酰氨基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基、吡啶基或噻唑基；
Q2为卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4和R5分别为氢原子，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氟代C1-4烷基，氟代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7分别为氢原子，C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
X为键，-O-，-S-，-CONH-，-NHCO-，-SO2NH-或-NHSO2-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q3取代的C1-8烷基、C2-8烯基，且所述C1-8烷基、C2-8烯基中的碳原子可以被O、NRa或CO所替换，Ra为氢原子或C1-6烷基，
Q3为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；
L为键，-C1-4烷基-O-，-O-或-S-；
T为键或-C(R’R’’)-，R’和R’’分别为氢或甲基。
4.如权利要求3所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为氢原子，未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的甲基，乙基，5-6元环烷基，5-6元杂环基或7-10元螺环基，
Q1为卤素，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基或二乙基氨基；
R2为卤素，氰基，硝基，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰基，甲氧基羰基，乙酰氧基，乙酰氨基或甲基磺酰氨基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基，吡啶基或噻唑基；
Q2为卤素，羟基，氨基，氰基，甲基，甲氧基，甲氨基，乙基，乙氨基，二甲基氨基或二乙基氨基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4和R5分别为氢原子；
R6和R7分别为氢原子，甲基，乙基或乙酰基；
X为键，-O-，-S-，-CONH-或-NHCO-；
W为未被取代或被1~3个相同或不同的Q3取代的C2-8烷基，且所述C2-8烷基中的碳原子可以被O、NRa或CO所替换，Ra为氢原子或C1-4烷基，
Q3为卤素，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，氟代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；
L为键，-O-或-C1-4烷基-O-；
T为键。
5.如权利要求4所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的甲基，乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基或
Q1为卤素，羟基，氨基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2为氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙烯基，乙炔基，未被取代或被1~2个相同或不同的Q2取代的苯基或吡啶基；
Q2为卤素，甲基或乙基，n为1，2或3，且n ≥ 2时，R2可以相同或不同；
R3，R4，R5，R6和R7分别为氢原子；
X为-O-，-CONH-或-NHCO-；
W为C5-7烷基，且所述C5-7烷基中的碳原子可以被O或CO所替换；
L为-O-，-C1-4烷基-O-；
T为键。
6.如权利要求4所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1为未被取代或被1~3个相同或不同的Q1取代的甲基，乙基，环丙基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡咯烷基，或,
Q1为氟原子，氯原子，羟基，氨基，甲基或乙基；
R2为氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙炔基，n为1，2或3，且n ≥2时，R2可以相同或不同；
R3，R4，R5，R6和R7分别为氢原子；
X为-O-，-CONH-或-NHCO-；
W为C5-7烷基，且所述C5-7烷基中的碳原子可以被CO所替换；
L为-O-或-CH2-O-；
T为键。
7.如权利要求6所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中化合物选自：
8.含有权利要求1～7任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.如权利要求1～7任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113620873A (zh) * 2020-05-07 2021-11-09 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101535279A (zh) * 2006-09-11 2009-09-16 柯瑞斯公司 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂
US20090264427A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Wyeth 3-Cyanoquinolines, Methods for Preparation and Use as Insulin-like Growth Factor Inhibitors
CN101659658A (zh) * 2008-08-29 2010-03-03 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
CN101659657A (zh) * 2008-08-29 2010-03-03 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101535279A (zh) * 2006-09-11 2009-09-16 柯瑞斯公司 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂
US20090264427A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Wyeth 3-Cyanoquinolines, Methods for Preparation and Use as Insulin-like Growth Factor Inhibitors
CN101659658A (zh) * 2008-08-29 2010-03-03 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
CN101659657A (zh) * 2008-08-29 2010-03-03 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARMI C.等: "Irreversible Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Activity by 3-Aminopropanamides", 《J. MED. CHEM.》, vol. 55, 26 January 2012 (2012-01-26), pages 2251 - 2264 *
TSOU H. R.等: "Optimization of 6,7-Disubstituted-4-(arylamino)quinoline-3-carbonitriles as Orally Active, Irreversible Inhibitors of Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Kinase Activity", 《J. MED. CHEM.》, vol. 48, 27 January 2005 (2005-01-27), pages 1107 - 1131 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113620873A (zh) * 2020-05-07 2021-11-09 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途
CN113620873B (zh) * 2020-05-07 2023-12-08 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途

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